იანუმეტი 50მგ/1000მგ#56ტ(თურქ)

იანუმეტი შემოგარსული ტაბლეტები 50/850 მგ

MERCK SHARP & DOHME

პროდუქტის მოკლე ინფორმაცია

1. სამკურნალო საშუალების დასახელება

იანუმეტი 50/850 მგ შემოგარსული ტაბლეტები

2. ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

აქტიური ინგრედიენტები

სიტაგლიპტინი 50 მგ (64.25 მგ სიტაგლიპტინის ფოსფატის მონოჰიდრატის სახით)

მეტფორმინის ჰიდროქლორიდი 850 მგ

დამხმარე ნივთიერებები: დამხმარე ნივთიერებებისთვის იხილეთ 6.1.

3. წამლის ფორმა

შემოგარსული ტაბლეტები

ვარდისფერი, აპკით დაფარული შემოგარსული ტაბლეტები ერთ მხარეს წარწერით '515'  და მეორე მხარეს თავისუფალი.

4. კლინიკური მახასიათებლები

4.1.თერაპიული ჩვენებები

გამოყენება ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტის მქონე პაციენტებში

იანუმეტი ნაჩვენებია საწყისი თერაპიის სახით გლიკემიური კონტროლის გასაუმჯობესებლად, როდესაც დიეტა და ვარჯიში ვერ უზრუნველყოფს გლიკემიის ადექვატურ კონტროლს.

იანუმეტი გამოიყენება დიეტასა და ვარჯიშზე დამატებით დამხმარე საშუალების სახით გლიკემიური კონტროლის გასაუმჯობესებლად პაციენტებში, რომლებშიც ვერ მიიღწევა ადეკვატური კონტროლი მხოლოდ მეტფორმინის მაქსიმალური ტოლერანტული დოზირების გამოყენებით ან ამჟამად მკურნალობენ სიტაგლიპტინისა და მეტფორმინის კომბინაციით.

იანუმეტი ასევე ნაჩვენებია სულფონილშარდოვანასთან ერთად (სამმაგი კომბინირებული თერაპია) კომბინაციაში, როგორც დიეტისა და ვარჯიშის დამხმარე საშუალება პაციენტებში, რომლებშიც ვერ მიიღწევა ადეკვატური კონტროლი სულფონილშარდოვანას და მეტფორმინის მაქსიმალური ტოლერანტული დოზის გამოყენებით.

იანუმეტის მეტფორმინის მაქსიმალური ტოლერანტული დოზა და პეროქსიზომის პროლიფერატორით გააქტიურებული გამა - რეცეპტორის (PPARg) გამოყენება ნაჩვენებია PPARg აგონისტებთან (სამმაგი კომბინირებული თერაპია) კომბინაციაში დიეტისა და ვარჯიშის თანხლებით იმ პაციენტებში, რომლებშიც არ მიიღწევა სათანადო კონტროლი აგონისტებით (თიაზოლიდინედიონები).

იანუმეტი ასევე ნაჩვენებია გლიკემიური კონტროლის გასაუმჯობესებლად პაციენტებში, რომლებშიც ვერ მიიღწევა ადექვატური გლიკემიური კონტროლი ინსულინისა და მეტფორმინის სტაბილური დოზით, დიეტასთან და ვარჯიშთან ერთად, როგორც ინსულინზე დამატების სახით (სამმაგი კომბინირებული თერაპია).

4.2.დოზირება და მიღების წესი

დოზირება

მაქსიმალური რეკომენდირებული დღიური დოზირებისას, რომელიც არ აღემატება 100 მგ სიტაგლიპტინს, იანუმეტის ანტიჰიპერგლიკემიური თერაპიის დოზა უნდა შეირჩეს ინდივიდუალურად პაციენტის მიმდინარე მკურნალობის რეჟიმის, ეფექტურობისა და ტოლერანტობის მიხედვით.

გამოყენების მეთოდი

იანუმეტი ჩვეულებრივ ინიშნება დოზის თანდათანობითი გაზრდით, მეტფორმინთან ასოცირებული კუჭ-ნაწლავის (GI) მხრივ გვერდითი მოვლენების შემცირების მიზნით.

მიიღება დღეში ორჯერ ჭამის დროს.

გამოყენების სიხშირე და ხანგრძლივობა

იანუმეტის საწყისი დოზა უნდა დარეგულირდეს პაციენტის აქტუალური მიმდინარე თერაპიის რეჟიმის მიხედვით. იანუმეტი უნდა მიეცეს დღეში ორჯერ ჭამის დროს.

არსებობს შემდეგი დოზირების ფორმები:

• 50 მგ სიტაგლიპტინი/500 მგ მეტფორმინის ჰიდროქლორიდი
• 50 მგ სიტაგლიპტინი/850 მგ მეტფორმინის ჰიდროქლორიდი
• 50 მგ სიტაგლიპტინი/1000 მგ მეტფორმინის ჰიდროქლორიდი

თირკმელების ნორმალური ფუნქციის მქონე მოზრდილები (GFR ³ 90 მლ/წთ)

პაციენტებში, რომლებისთვისაც სათანადო კონტროლი ვერ მიიღწევა მეტფორმინის მონოთერაპიისას

პაციენტებში, რომლებისთვისაც სათანადო კონტროლი ვერ მიიღწევა მხოლოდ მეტფორმინის გამოყენებით, იანუმეტის საწყისი დოზა ჩვეულებრივ უნდა შეადგენდეს ადრე მიღებული მეტფორმინის დოზის ოდენობის ექვივალენტს და 50 მგ სიტაგლიპტინს დღეში ორჯერ (100 მგ დღეში სულ დოზა).

პაციენტები, რომლებიც გადავიდნენ სიტაგლიპტინისა და მეტფორმინის ერთდროულ მიღებაზე

პაციენტებში, რომლებშიც ერთდროულად გამოიყენება სიტაგლიპტინი და მეტფორმინი, იანუმეტზე გადაყვანის დროს, გამოყენებული უნდა იქნეს იგივე დოზირებები, რაც მიიღებოდა ადრე სიტაგლიპტინის და მეტფორმინის გამოყენებისას.

პაციენტები, რომლებშიც ვერ მიიღწევა სათანადო კონტროლი მეტფორმინის მაქსიმალური ტოლერანტული დოზით და სულფონილშარდოვანათი ორმაგი კომბინირებული თერაპიის დროს

იანუმეტის დოზირებამ უნდა უზრუნველყოს სიტაგლიპტინის 50 მგ დოზა დღეში ორჯერ (საერთო დღიური დოზა 100 მგ) და მეტფორმინის დოზა, რომელიც ამჟამად მიღებული დოზის მსგავსია. იანუმეტის სულფონილშარდოვანასთან ერთად მიღებისას გამოყენებული უნდა იქნეს სულფონილშარდოვანას უფრო დაბალი დოზა ჰიპოგლიკემიის რისკის შესამცირებლად (იხ. პუნქტი 4.4).

პაციენტები, რომლებშიც ვერ მიიღწევა სათანადო კონტროლი  ორმაგი კომბინირებული თერაპიით, რომელიც შეიცავს მეტფორმინის მაქსიმალურ ტოლერანტულ დოზას და PPARg აგონისტს

იანუმეტის დოზამ უნდა უზრუნველყოს 50 მგ სიტაგლიპტინის დოზა დღეში ორჯერ (საერთო დღიური დოზა 100 მგ) და მეტფორმინის დოზა, რომელიც მიახლოებულია ამჟამად მიღებულ დოზასთან.

პაციენტები, რომლებშიც ვერ მიიღწევა სათანადო კონტროლი  ორმაგი კომბინირებული თერაპიისას ინსულინის და მეტფორმინის მაქსიმალური ტოლერანტული დოზით

იანუმეტის დოზამ უნდა უზრუნველყოს 50 მგ სიტაგლიპტინის დოზა დღეში ორჯერ (საერთო დღიური დოზა 100 მგ) და მეტფორმინის დოზა, რომელიც მიახლოებულია ამჟამად მიღებულ დოზასთან.

როდესაც იანუმეტი გამოიყენება ინსულინთან ერთად, შეიძლება საჭირო გახდეს ინსულინის უფრო დაბალი დოზა ჰიპოგლიკემიის რისკის შესამცირებლად (იხ. ნაწილი 4.4). მეტფორმინის სხვადასხვა დოზების უზრუნველსაყოფად, იანუმეტი გაიცემა 50 მგ სიტაგლიპტინისა და 500 მგ, 850 მგ ან 1000 მგ მეტფორმინის ჰიდროქლორიდის დოზებში. ყველა პაციენტმა უნდა გააგრძელოს დიეტა ნახშირწყლების მიღების თანაბრად გადანაწილებით მთელი დღის განმავლობაში.

დამატებითი ინფორმაცია სპეციალური პოპულაციების შესახებ

თირკმლის უკმარისობა  

დოზის კორექცია არ არის საჭირო თირკმლის მსუბუქი უკმარისობის მქონე პაციენტებში (გლომერულური ფილტრაციის სიჩქარე [GFR] ³60 მლ/წთ მამაკაცებში).

GFR უნდა შეფასდეს მეტფორმინის შემცველი პროდუქტებით მკურნალობის დაწყებამდე და ყოველწლიურად. თირკმლის ფუნქცია უნდა შეფასდეს უფრო ხშირად (მაგ. ყოველ 3-6 თვეში) პაციენტებში და ხანდაზმულებში, რომლებსაც აქვთ თირკმლის უკმარისობის პროგრესირების გაზრდილი რისკი.

მეტფორმინის მაქსიმალური სადღეღამისო დოზა სასურველია დაიყოს 2-3 დოზად დღეში. მეტფორმინის დაწყებამდე უნდა შეფასდეს ფაქტორები, რომლებმაც შეიძლება გაზარდონ ლაქტური აციდოზის რისკი (იხ. პუნქტი 4.4). თუ იანუმეტის ადექვატური დოზა არ არის ხელმისაწვდომი, თითოეული კომპონენტი უნდა იქნას გამოყენებული ფიქსირებული დოზის კომბინაციის ნაცვლად.

ღვიძლის უკმარისობა

იანუმეტი არ უნდა იქნას გამოყენებული 10-დან 17 წლამდე ასაკის ბავშვებში და მოზარდებში მისი ეფექტურობის შესახებ მონაცემების ნაკლებობის გამო. ამჟამად ხელმისაწვდომი მონაცემები აღწერილია ნაწილში 4.8, 5.1 და 5.2. იანუმეტის გამოყენება 10 წლამდე ასაკის პედიატრიულ პაციენტებში არ არის შესწავლილი.

პედიატრიული პოპულაცია

იანუმეტის გამოყენება არ არის რეკომენდებული 18 წლამდე ასაკის ბავშვებში უსაფრთხოებისა და ეფექტურობის შესახებ მონაცემების ნაკლებობის გამო.

გერიატრიული პოპულაცია

ვინაიდან მეტფორმინი და სიტაგლიპტინი გამოიყოფა თირკმელებით, იანუმეტი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული ასაკის მატებასთან ერთად. თირკმლის ფუნქციის მონიტორინგი უნდა ჩატარდეს მეტფორმინთან ასოცირებული ლაქტური აციდოზის თავიდან ასაცილებლად, განსაკუთრებით ხანდაზმულებში (იხ. პუნქტები 4.3 და 4.4).

4.3.უკუჩვენებები

იანუმეტი უკუნაჩვენებია შემდეგ პირობებში:

• ჰიპერმგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების ან რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ (იხ. პუნქტები 4.4 და 4.8);
• ნებისმიერი ტიპის მწვავე მეტაბოლური აციდოზი (მაგ., ლაქტოაციდოზი, დიაბეტური კეტოაციდოზი);
• დიაბეტური პრე-კომა;
• თირკმლის მძიმე დისფუნქცია (GFR
• მწვავე მდგომარეობები, რომლებიც პოტენციურად იწვევენ თირკმლის ფუნქციის ცვლილებებს, მათ შორის:

-        გაუწყლოება,

-        მძიმე ინფექცია,

-        შოკი,

-        იოდიანი კონტრასტული საშუალებების ინტრავასკულარული შეყვანა (იხ. პუნქტი 4.4);

• მწვავე ან ქრონიკული დაავადებები, მათ შორის:

-        გულის ან სუნთქვის უკმარისობა,

-        ცოტა ხნის წინ გადატანილი მიოკარდიუმის ინფარქტი,

-        შოკი;

• ღვიძლის დისფუნქცია;
• მწვავე ალკოჰოლური ინტოქსიკაცია, ალკოჰოლიზმი;
• ლაქტაციის პერიოდი.

4.4.სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას

ზოგადი

იანუმეტის გამოყენება არ შეიძლება I ტიპის დიაბეტის მქონე პაციენტებში და დიაბეტური კეტოაციდოზის სამკურნალოდ.

მწვავე პანკრეატიტი

DPP-4 ინჰიბიტორების გამოყენება ასოცირდება მწვავე პანკრეატიტის განვითარების რისკთან. პაციენტები უნდა იყვნენ ინფორმირებული მწვავე პანკრეატიტის დამახასიათებელი სიმპტომის შესახებ: ძლიერი და მუდმივი მუცლის ტკივილი. სიტაგლიპტინის შეწყვეტის შემდეგ დაფიქსირდა, პანკრეატიტის განკურნება (დამატებითი თერაპიით ან მის გარეშე), მაგრამ დაფიქსირდა ნეკროზული ან ჰემორაგიული პანკრეატიტის და/ან სიკვდილის ძალიან იშვიათი შემთხვევები. თუ პანკრეატიტი საეჭვოა, იანუმეტის და სხვა პოტენციურად საეჭვო სამკურნალო საშუალებების მიღება უნდა შეწყდეს და იანუმეტის გამოყენება არ უნდა განახლდეს, თუ დადასტურებულია მწვავე პანკრეატიტის დიაგნოზი. სიფრთხილეა საჭირო პაციენტებში, რომლებთაც აღენიშნებათ პანკრეატიტი ანამნეზში.

ლაქტოაციდოზი

ლაქტოაციდოზი იშვიათი, მაგრამ სერიოზული მეტაბოლური გართულება, ყველაზე ხშირად ვლინდება თირკმლის ფუნქციის მწვავე გაუარესების ან კარდიორესპირატორული დაავადების ან სეფსისის არსებობისას. მეტფორმინის დაგროვება ხდება თირკმლის ფუნქციის მწვავე გაუარესებისას, რაც ზრდის ლაქტური აციდოზის რისკს. დეჰიდრატაციის შემთხვევაში (ძლიერი ღებინება, ცხელება ან სითხის შემცირებული მიღება) მეტფორმინის მიღება დროებით უნდა შეწყდეს და რეკომენდირებულია სამედიცინო პერსონალთან კონტაქტი.

პაციენტებმა, რომლებიც იღებენ მეტფორმინს, სიფრთხილით უნდა დაიწყონ იმ მედიკამენტების მიღება, რომლებმაც შეიძლება გამოიწვიონ თირკმელების ფუნქციის მწვავე გაუარესება (მაგ. ანტიჰიპერტენზიული საშუალებები, შარდმდენები და არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები). ლაქტური აციდოზის სხვა რისკ-ფაქტორებია ალკოჰოლის გადაჭარბებული მიღება, ღვიძლის უკმარისობა, არაადეკვატურად კონტროლირებადი დიაბეტი, კეტოზი, ხანგრძლივი პერიოდით შიმშილის დიეტა და ჰიპოქსიასთან დაკავშირებული ნებისმიერი მდგომარეობა, აგრეთვე სამკურნალო საშუალებების ერთდროული გამოყენება, რომლებმაც შეიძლება გამოიწვიონ ლაქტური აციდოზი (იხ. პუნქტები 4.3 და 4.5. ).

პაციენტები და/ან მათი მომვლელები უნდა იყვნენ ინფორმირებული ლაქტური აციდოზის რისკის შესახებ. ლაქტოაციდოზს ახასიათებს აციდოზური ქოშინი, მუცლის ტკივილი, კრუნჩხვები, ასთენია და ჰიპოთერმია, რასაც მოჰყვება კომა. საეჭვო სიმპტომების გამოვლენის შემთხვევაში პაციენტმა უნდა შეწყვიტოს მეტფორმინის მიღება და დაუყოვნებლივ მიმართოს ექიმს. დიაგნოსტიკური ლაბორატორიული შედეგები მოიცავენ სისხლის pH-ის დაქვეითებას (<7.35), პლაზმაში ლაქტატის დონის მატებას (>5 მმოლ/ლ) და ანიონის ინტერვალის და ლაქტატის/პირუვატის თანაფარდობის გაზრდას.

თირკმლის ფუნქციის მონიტორინგი

GFR უნდა შეფასდეს თერაპიის დაწყებისას და შემდგომიც რეგულარულად (იხ. ნაწილი 4.2). იანუმეტი უკუნაჩვენებია პაციენტებში, რომლებთაც აღენიშნებათ GFR

ჰიპოგლიკემია

პაციენტები, რომლებიც იღებენ იანუმეტს სულფონილშარდოვანას ან ინსულინთან ერთად, შესაძლოა იმყოფებოდნენ ჰიპოგლიკემიის რისკის ქვეშ. ამიტომ შესაძლოა საჭირო გახდეს სულფონილშარდოვანას ან ინსულინის დოზის შემცირება.

ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები

ჰიპერმგრძნობელობის სერიოზული რეაქციები დაფიქსირდა პოსტმარკეტინგულ პერიოდში პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ სიტაგლიპტინით, რომელიც არის იანუმეტის ერთ-ერთი შემადგენელი კომპონენტი. ეს რეაქციებია ანაფილაქსია, ანგიონევროზული შეშუპება და კანის ექსფოლიაციური რეაქციები სტივენს-ჯონსონის სინდრომის ჩათვლით. რეაქციების დაწყება დაფიქსირდა სიტაგლიპტინით მკურნალობის დაწყებიდან პირველ 3 თვეში, ზოგიერთში პირველი დოზის მიღების შემდეგაც. ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციაზე ეჭვის შემთხვევაში, იანუმეტის მიღება  უნდა შეწყდეს, უნდა შეფასდეს რეაქციების სხვა პოტენციური მიზეზები და აუცილებლობის შემთხვევაში უნდა დაიწყოს ალტერნატიული დიაბეტის საწინააღმდეგო თერაპია (იხ. პუნქტი 4.8).  

ქირურგიული პროცედურები

იანუმეტის გამოყენება უნდა შეწყდეს ოპერაციის დაწყებამდე ზოგადი, სპინალური ან ეპიდურული ანესთეზიის გამოყენებისას. მკურნალობა უნდა დაიწყოს ხელახალი შეფასებიდან და თირკმელების სტაბილური ფუნქციიდან, ოპერაციის შემდეგ ან ორალური კვების განახლების შემდეგ სულ მცირე 48 საათის გასვლის შემდეგ.

იოდის შემცველი კონტრასტული საშუალებების გამოყენება

იოდის შემცველი კონტრასტული საშუალებების ინტრავასკულარულმა შეყვანამ შეიძლება გამოიწვიოს კონტრასტული საშუალებით გამოწვეული ნეფროპათია, რაც იწვევს მეტფორმინის დაგროვებას და ლაქტური აციდოზის გაზრდის რისკს. იანუმეტის მიღება უნდა შეწყდეს გაშუქების პროცედურის დროს ან მის დაწყებამდე და უნდა განახლდეს მისი მიღება თირკმელების ფუნქციის ხელახალი შეფასებიდან და სტაბილურად დადგენიდან სულ მცირე 48 საათის შემდეგ (იხ. პუნქტები 4.2 და 4.5).

ადრე კონტროლირებადი ტიპი 2 დიაბეტისმქონე პაციენტების კლინიკური სტატუსის ცვლილება

ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პაციენტებში, რომლებშიც იანუმეტის წინა თერაპიისას აღნიშნებოდა ეფექტური კონტროლი და რომლებსაც განუვითარდათ პათოლოგიური ლაბორატორიული მაჩვენებლები ან კლინიკური დაავადება (განსაკუთრებით ბუნდოვანი და ცუდად განსაზღვრული დაავადება) დაუყოვნებლივ უნდა ჩატარდეს კეტოაციდოზის და ლაქტოაციდოზის არსებობის შეფასება. ეს შეფასება უნდა მოიცავდეს შრატის ელექტროლიტების და კეტონის, სისხლში გლუკოზას და, საჭიროების შემთხვევაში, სისხლის pH, ლაქტატის, პირუვატის და მეტფორმინის დონეების განსაზღვრას. თუ აციდოზის ორი ფორმადან რომელიმე განვითარდა, მკურნალობა დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს და სხვა შესაბამისი მაკორექტირებელი ზომები უნდა იქნეს მიღებული.

ბულოზური პემფიგოიდი

ბულოზური პემფიგოიდის შემთხვევები, რომლებიც საჭიროებენ ჰოსპიტალიზაციას, დაფიქსირდა პოსტმარკეტინგულ პერიოდში პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ DPP-4 ინჰიბიტორებს. ხშირ შემთხვევაში, პაციენტებში აღინიშნა გაუმჯობესება პრეპარატის შეწყვეტის და სისტემური/ადგილობრივი იმუნოსუპრესიული თერაპიის ჩატარებისას. პაციენტებს უნდა მიეცეთ გაფრთხილება, რომ შეატყობინონ ექიმს ბუშტუკებისა და ეროზიების განვითარების შესახებ, რომლებიც შეიძლება განვითარდეს კანზე იანუმეტის გამოყენებისას. თუ არსებობს ეჭვი ბულოზური პემფიგოიდის რისკზე, იანუმეტის გამოყენება დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს და პაციენტმა უნდა მიმართოს დერმატოლოგს შესაბამისი დიაგნოზის დადგენისათვის და მკურნალობისთვის.

ართრალგია

მძიმე და მოძრაობის შემზღუდველი ართრალგიის პოსტმარკეტინგული შემთხვევები დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ DPP-4 ინჰიბიტორებს. მკურნალობის დაწყებიდან სიმპტომების გამოვლენის დრო მერყეობდა პირველი დღიდან ერთ წლამდე. დაფიქსირდა, რომ სიმპტომები ასევე გაქრა წამლის შეწყვეტისას და სიმპტომების ხელახალი გამოვლენა აღინიშნა, როდესაც იგივე პრეპარატი ან სხვა DPP-4 ინჰიბიტორი ხელახლა გამოყენებული იქნა პაციენტებში. DPP-4 ინჰიბიტორები უნდა ჩაითვალოს სახსრების ძლიერი ტკივილის შესაძლო მიზეზად და საჭიროების შემთხვევაში პრეპარატის გამოყენება უნდა შეწყდეს.

ჰიპოქსიური პირობები

მეტფორმინთან დაკავშირებული ლაქტური აციდოზის უმეტესი შემთხვევები, რომლებიც გამოვლინდა პოსტმარკეტინგულ პერიოდში (განსაკუთრებით მაშინ, როდესაც თან ახლავს ჰიპოპერფუზიას და ჰიპოქსემიას) დაფიქსირდა გულის მწვავე უკმარისობის ფონზე. გულ-სისხლძარღვთა კოლაფსი (შოკი), მიოკარდიუმის მწვავე ინფარქტი, სეფსისი და სხვა ჰიპოქსემიასთან დაკავშირებული დაავადებები ასოცირდება ლაქტური აციდოზთან და ასევე შეიძლება გამოიწვიოს პრერენალური აზოტემია. იანუმეტის გამოყენება უნდა შეწყდეს მსგავსი მოვლენების განვითარებისას.

ალკოჰოლის გადაჭარბებული გამოყენება

ალკოჰოლი აძლიერებს მეტფორმინის ზემოქმედებას ლაქტატის მეტაბოლიზმზე, რამაც შეიძლება გაზარდოს მეტფორმინთან ასოცირებული ლაქტური აციდოზის რისკი. პაციენტებს უნდა მიეცეთ გაფრთხილება, რომ არ მიიღონ ჭარბი რაოდენობით ალკოჰოლი იანუმეტის მიღებისას.

ვიტამინი B12 დეფიციტი

მეტფორმინით 29 კვირიანი კონტროლირებად კლინიკურ კვლევებში პაციენტების დაახლოებით 7%-ს აღენიშნებოდა ვიტამინი B12 დონის დაქვეითება შრატში ადრე ნორმალური დონიდან სუბნორმალურ დონემდე. ეს შემცირება, რომელიც შესაძლოა გამოწვეული იყოს B12-ის შინაგანი ფაქტორის კომპლექსიდან აბსორბციაზე ზემოქმედებით, შეიძლება დაკავშირებული იყოს ანემიასთან, მაგრამ ვლინდება სწრაფი გაუმჯობესება მეტფორმინის შეწყვეტისას ან ვიტამინის B12 დანამატებით მიღებისას. როგორც ჩანს, ზოგიერთ პირები (ისინი, ვინც არასაკმარისი რაოდენობით მოიხმარს ან აღენიშნებათ ვიტამინი B12 ან კალციუმის არასაკმარისი აბსორბცია) მიდრეკილინი არიან ვიტამინ B12-ის ნორმულ ზღვარზე დაბლა მაჩვენებლების არსებობაზე.

პაციენტებში, რომლებიც იყენებენ იანუმეტს უნდა მოხდეს ჰემატოლოგიური პარამეტრების გაზომვა ყოველწლიურად, ვიტამინი B12 უნდა გაიზომოს ყოველ 2-3 წელიწადში ერთხელ და უნდა მოხდეს ყველა ანომალიის კორექცია.

დამხმარე ნივთიერებები

ეს სამკურნალო პროდუქტი შეიცავს 1 მმოლზე ნაკლებ  (23 მგ) ნატრიუმს თითო ტაბლეტზე; რაც ნიშნავს, რომ ძირითადად ,,ნატრიუმისგან თავისუფალია". ამ დოზებით ნატრიუმთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენები მოსალოდნელი არ არის.

4.5. ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და სხვა სახის ურთიერთქმედებები

სიტაგლიპტინის (50 მგ) და მეტფორმინის (1000 მგ) მრავალჯერადი დოზა დღეში ორჯერ არ ცვლიდა მნიშვნელოვნად სიტაგლიპტინის ან მეტფორმინის ფარმაკოკინეტიკას II ტიპის დიაბეტის მქონე პაციენტებში. მიუხედავად იმისა, რომ იანუმეტთან ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედების კვლევები არ ჩატარებულა, ცალკეული კვლევები ჩატარდა სიტაგლიპტინისა და მეტფორმინის გამოყენებით. არ არის რეკომენდებული მათი ერთდროული გამოყენება.

ალკოჰოლი

ალკოჰოლური ინტოქსიკაცია დაკავშირებულია ლაქტური აციდოზის გაზრდილ რისკთან, განსაკუთრებით უზმოზე, არასწორი კვების ან ღვიძლის უკმარისობის შემთხვევაში.

იოდის შემცველი კონტრასტული საშუალებების გამოყენება

იანუმეტის მიღება უნდა შეწყდეს გაშუქების პროცედურის დროს ან მის დაწყებამდე და უნდა განახლდეს მისი მიღება თირკმელების ფუნქციის ხელახალი შეფასებიდან და სტაბილურად დადგენიდან სულ მცირე 48 საათის შემდეგ (იხ. პუნქტები 4.2 და 4.5).

წამლები, რომლებიც გასათვალისწინებელია ერთდროული გამოყენებისას

ზოგიერთმა მედიკამენტმა შეიძლება უარყოფითად იმოქმედოს თირკმლის ფუნქციაზე, გაზარდოს ლაქტური აციდოზის რისკი (მაგალითად, არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები, მათ შორის სელექციური ციკლოოქსიგენაზას (COX) II ინჰიბიტორები, აგფ ინჰიბიტორები, ანგიოტენზინ II რეცეპტორების ანტაგონისტები და დიურეზულები (განსაკუთრებით მარყუჟული დიურეზულები). ამ ტიპის პროდუქტების მეტფორმინთან ერთად მიღებისას ან გამოყენებისას საჭიროა თირკმელების ფუნქციის მონიტორინგი.

თირკმელების მილაკოვან სატრანსპორტო სისტემებში ჩართული წსამლების ერთდროულმა გამოყენებამ, რომლებიც მონაწილეობენ მეთფორმინის თირკმელებით ელიმინაციაში (მაგ., ორგანული კათიონური გადამტანი -2 [OCT2]/მულტი-წამლისა და ტოქსინის ექსტრუზიის [CITE] ინჰიბიტორები, როგორიცაა რანოლაზინი, ვანდეტანიბი, დოლუტეგრავირი და ციმეტიდინი) შეიძლება გაზარდონ მეტფორმინის სისტემური ზემოქმედება და ლაქტოციდოზის რისკი. უნდა შეფასდეს ერთდროული გამოყენების რისკ-სარგებელი. აუცილებელია გლიკემიური კონტროლის მკაცრი მონიტორინგი, ასევე გასათვალისწინებელია დოზის კორექცია რეკომენდებული დოზირების ფარგლებში და დიაბეტური თერაპიის ცვლილებები ასეთი პროდუქტების ერთდროული გამოყენებისას.  

სისტემურად ან ადგილობრივად შეყვანილ გლუკოკორტიკოიდებს, ბეტა-2-აგონისტებს და დიურეტიკებს ახასიათებთ ინტერნული ჰიპერგლიკემიური აქტივობა. ასეთი პრეპარატების გამოყენებისას, განსაკუთრებით მკურნალობის დასაწყისში, საჭიროა პაციენტის ინფორმირება და სისხლში გლუკოზის გაზომვა უფრო ხშირად. საჭიროების შემთხვევაში, ანტიჰიპერგლიკემიური პრეპარატის დოზა უნდა დარეგულირდეს სამკურნალო პროდუქტით მკურნალობის დროს და პრეპარატის მოხსნის შემდეგ.

აგფ ინჰიბიტორებს შეუძლიათ სისხლში გლუკოზის დონის შემცირება. საჭიროების შემთხვევაში, ანტიჰიპერგლიკემიური პრეპარატის დოზა უნდა დარეგულირდეს სხვა პრეპარატთან მკურნალობის დროს და სხვა პრეპარატის შეწყვეტის შემდეგ.

კარბოანჰიდრაზას ინჰიბიტორები

ტოპირამატი ან სხვა კარბოანჰიდრაზას ინჰიბიტორები (მაგ., ზონისამიდი, აცეტაზოლამიდი ან დიქლორფენამიდი) ხშირად იწვევენ შრატში ბიკარბონატის შემცირებას და წარმოქმნიან არაანიონური ინტერვალს, ჰიპერქლორემიულ მეტაბოლურ აციდოზს. ამ პრეპარატების ერთდროულმა გამოყენებამ იანუმეტთან შეიძლება გაზარდოს ლაქტური აციდოზის რისკი. გასათვალისწინებელია ამ პაციენტების უფრო ხშირი დაკვირვება.

ინსულინის სეკრეტაგოგები ან ინსულინი

იანუმეტის ერთდროულმა გამოყენებამ ინსულინის სეკრეტოგოგებთან (მაგ. სულფონილშარდოვანას) ან ინსულინთან ერთად შეიძლება მოითხოვოს ინსულინის სეკრეტოგოგების ან ინსულინის დოზის შემცირება ჰიპოგლიკემიის რისკის შემცირების მიზნით.

მეტფორმინის კომბინაცია სხვა მედიკამენტებთან

ზოგიერთმა მედიკამენტმა შეიძლება გამოიწვიოს ჰიპერგლიკემია, რამაც შესაძლოა გამოიწვიოს გლიკემიის კონტროლის დაკარგვა. ამ პრეპარატებს მიეკუთვნებიან თიაზიდები და სხვა დიურეტიკები, კორტიკოსტეროიდები, ფენოთიაზინები, ფარისებრი ჯირკვლის პროდუქტები, ესტროგენები, ორალური კონტრაცეპტივები, ფენიტოინი, ნიკოტინის მჟავა, სიმპათომიმეზურები, კალციუმის არხის ბლოკატორები და იზონიაზიდი. ასეთი პრეპარატების მიღებისას პაციენტისათვის, რომელიც ღებულობს იანუმეტს, უნდა უზრუნველყოფილი იქნეს ადეკვატური გლიკემიური კონტროლი პაციენტის მკაცრი მონიტორინგის მეშვეობით.

სხვა სამკურნალო საშუალებების ზემოქმედება სიტაგლიპტინზე

ქვემოთ მოყვანილი ინ ვიტრო და კლინიკური მონაცემები მიუთითებს, რომ სიტაგლიპტინთან ერთად შეყვანილ სამკურნალო საშუალებებს აქვთ კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედების დაბალი რისკი.

ინ ვიტრო კვლევებმა აჩვენეს, რომ პირველადი ფერმენტი, რომელიც პასუხისმგებელია სიტაგლიპტინის შეზღუდულ მეტაბოლიზმზე არის CYP3A4 და CYP2C8 ასევე ხელს უწყობს ამ მეტაბოლიზმს. თირკმელების ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტებში მეტაბოლიზმი (მათ შორის მეტაბოლიზმი CYP3A4-ით) უმნიშვნელო როლს თამაშობს სიტაგლიპტინის კლირენსში. პაციენტებში თირკმელების მძიმე უკმარისობით ან თირკმელების ბოლო სტადიის დაავადების (ESRD) მქონე პაციენტებში მეტაბოლიზმმა შეიძლება ითამაშოს უფრო მნიშვნელოვანი როლი სიტაგლიპტინის ელიმინაციაში. ამიტომ შესაძლებელია, რომ ძლიერმა CYP3A4 ინჰიბიტორებმა (მაგ., კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, რიტონავირი, კლარითრომიცინი) შეიძლება შეცვალონ სიტაგლიპტინის ფარმაკოკინეტიკა პაციენტებში თირკმელების მძიმე უკმარისობით ან თირკმელების ბოლო სტადიის დაავადებით. CYP3A4 ინჰიბიტორების ეფექტი თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში არ არის შეფასებული არცერთ კლინიკურ კვლევებში.

ინ ვიტრო სატრანსპორტო კვლევებმა აჩვენა, რომ სიტაგლიპტინი არის p-გლიკოპროტეინის და OAT3-ის (ორგანული ანიონის გადამტანი-3) სუბსტრატი. კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედების დაბალი რისკის მიუხედავად, სიტაგლიპტინის ტრანსპორტი OAT3-ით ინ ვიტრო დათრგუნული იყო პრობენეციდით. OAT3 ინჰიბიტორების ერთდროული გამოყენება არ არის შესწავლილი in vivo.

ციკლოსპორინი: ჩატარდა კვლევა ციკლოსპორინის, P-გლიკოპროტეინის ძლიერი ინჰიბიტორის ეფექტის შესაფასებლად, სიტაგლიპტინის ფარმაკოკინეტიკაზე. ციკლოსპორინის 600 მგ ერთჯერადი პერორალური დოზის და 100 მგ სიტაგლიპტინის ერთჯერადი პერორალური დოზის ერთდროულმა გამოყენებამ გაზარდა სიტაგლიპტინის მრუდის ქვეშ არსებული ფართობი (AUC) და პრეპარატის მაქსიმალური კონცენტრაცია (Cmax) დაახლოებით 29% და 68%-ით, შესაბამისად. სიტაგლიპტინის ფარმაკოკინეტიკური თვისებების ეს ცვლილებები არ განიხილება როგორც კლინიკურად მნიშვნელოვანი. სიტაგლიპტინის თირკმლის კლირენსი მნიშვნელოვნად არ შეცვლილა. ამიტომ, მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება სხვა p-გლიკოპროტეინის ინჰიბიტორებთან მოსალოდნელი არ არის.

სიტაგლიპტინის ზემოქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებზე

დიგოქსინი

გამოვლინდა სიტაგლიპტინის უმნიშვნელო ეფექტი პლაზმაში დიგოქსინის კონცენტრაციაზე. 100 მგ სიტაგლიპტინის 0.25 მგ დიგოქსინთან ერთად მიღების შემდეგ 10 დღის განმავლობაში, დაფიქსირდა პლაზმაში დიგოქსინის AUC საშუალოდ 11%-ით და პლაზმური Cmax საშუალოდ 18%-ით მომატება. არ არის რეკომენდებული დიგოქსინის დოზის კორექცია. თუმცა, სიტაგლიპტინის და დიგოქსინის ერთდროული გამოყენებისას დიგოქსინის ტოქსიკურობის რისკის მქონე პაციენტებში უნდა განხორციელდეს ამ კუთხით დაკვირვება.

ინ ვიტრო მონაცემებმა აჩვენა, რომ სიტაგლიპტინი არვ თრგუნავს CYP450-იზოფერმენტებს  და არც ახდენს მათ წარმოქმნას. კლინიკურ კვლევებში აღმოჩნდა, რომ სიტაგლიპტინი კლინიკურად მნიშვნელოვნად არ ცვლის მეტფორმინის, გლიბურიდის, სიმვასტატინის, როსიგლიტაზონის, ვარფარინის ან ორალური კონტრაცეპტივების ფარმაკოკინეტიკას. ამ კვლევებმა გამოავლინა in vivo მტკიცებულება წამლის ურთიერთქმედების დაბალი მიდრეკილების შესახებ CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 სუბსტრატებთან და ორგანული კათიონების გადამტანებთან (OCT). სიტაგლიპტინი შეიძლება იყოს p-გლიკოპროტეინის მსუბუქი ინჰიბიტორი in vivo.

დამატებითი ინფორმაცია სპეციალური პოპულაციების შესახებ

არ არსებობს მონაცემები სპეციალური პოპულაციების შესახებ.

პედიატრიული მოსახლეობა

მონაცემები არ არის ხელმისაწვდომი პედიატრიული მოსახლეობის შესახებ.

4.6.ორსულობა და ლაქტაცია

ზოგადი მითითებები

ორსულობის კატეგორია: C.

რეპროდუქციული პოტენციალის ქალები/კონტრაცეფცია

რეპროდუქციული ასაკის ქალებს უნდა მიეცეთ რჩევა, გამოიყენონ კონტრაცეფციის ეფექტური მეთოდი იანუმეტით მკურნალობის დროს.

ორსულობის პერიოდი

სიტაგლიპტინის შესახებ კლინიკური მონაცემები ორსულობის შესახებ არ მოიპოვება. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა რეპროდუქციული ტოქსიკურობა (იხ. ნაწილი 5.3). ორსულ ქალებში მისი გამოყენებით შეზღუდულ მონაცემებზე დაყრდნობით, მეტფორმინის გამოყენება არ იყო დაკავშირებული თანდაყოლილი ანომალიების გაზრდილ რისკთან. ცხოველებზე მეტფორმინის გამოყენებით ჩატარებული კვლევები არასაკმარისია ორსულობის/ემბრიონის/ნაყოფის განვითარებაზე/მშობიარობაზე ან პოსტნატალურ განვითარებაზე ზემოქმედების შესაფასებლად (იხ. პუნქტი 5.3). პოტენციური რისკი ადამიანებისთვის უცნობია. იანუმეტი არ უნდა იქნას გამოყენებული ორსულობის დროს. თუ პაციენტს სურს ბავშვის გაჩენა ან ორსულობა, რეკომენდებულია მკურნალობის შეწყვეტა და პაციენტის გადაყვანა ინსულინით თერაპიაზე რაც შეიძლება მალე.  

ლაქტაციის პერიოდი

არ ჩატარებულა კვლევები მეძუძურ ცხოველებზე ამ სამკურნალო პროდუქტში აქტიური ნივთიერებების კომბინაციის გამოყენებით. ცალკეულ აქტიურ ნივთიერებებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ მეძუძურ ვირთხებში სიტაგლიპტინი და მეტფორმინი გამოიყოფა რძეში. მეტფორმინი მცირე რაოდენობით გამოიყოფა დედის რძეში. უცნობია გამოიყოფა თუ არა სიტაგლიპტინი დედის რძეში. ამიტომ იანუმეტი არ უნდა იქნას გამოყენებული ლაქტაციის პერიოდში (იხ. პუნქტი 4.3).

რეპროდუქციული უნარი/ნაყოფიერება

ცხოველებზე ჩატარებული კვლევების მონაცემები მიუთითებს, რომ სიტაგლიპტინის მკურნალობა არ ახდენს გავლენას მამაკაცისა და ქალის ნაყოფიერებაზე. მონაცემები მისი გამოყენების შესახებ ადამიანებში არ არის საკმარისი.

4.7.ზემოქმედება ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე

იანუმეტის ზეგავლენის შესახებ ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე არ არის ცნობილი. თუმცა, გასათვალისწინებელია, რომ თავბრუსხვევა და ძილიანობა შეიძლება განვითარდეს ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის დროს. გარდა ამისა, პაციენტები უნდა იქნენ გაფრთხილებულნი ჰიპოგლიკემიის რისკის შესახებ, როდესაც ხდება იანუმეტის გამოყენება სულფონილშარდოვანასთან ან ინსულინთან ერთად.

4.8.არასასურველი ეფექტები

იანუმეტით მკურნალობის კლინიკური კვლევები არ ჩატარებულა, მაგრამ ნაჩვენებია იანუმეტის ბიოექვივალენტობა სიტაგლიპტინთან და მეტფორმინთან ერთად (იხ. ნაწილი 5.2). დაფიქსირდა სერიოზული გვერდითი რეაქციები, მათ შორის პანკრეატიტი და ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები.

ჰიპოგლიკემია დაფიქსირდა სულფონილშარდოვანასთან (13.8%) და ინსულინთან (10.9%) კომბინირებული გამოყენებისას.

სიტაგლიპტინი და მეტფორმინი

გვერდითი რეაქციები ჩამოთვლილია ქვემოთ მოცემულ ცხრილში 1 სისტემ-ორგანოთა კლასისა და სიხშირის მიხედვით:

სიხშირეები განისაზღვრება შემდეგნაირად: ძალიან ხშირი (³ 1/10); ხშირი (³ 1/100, < 1/10); არახშირი (³1/1000,<1/100); იშვიათი (³1/10000,<1/1000); ძალიან იშვიათი (<1/10,000) და უცნობია სიხშირე (სიხშირის შეფასება შეუძლებელია არსებული მონაცემების მიხედვით).

ცხრილი 1. გვერდითი რეაქციების სიხშირე, რომლებიც გამოვლენილია პლაცებოკონტროლირებად კლინიკური კვლევებისას სიტაგლიპტინის მონოთერაპიის და მეთფორმინის გამოყენებისას და პოსტმარკეტინგული გამოყენების შემდეგ.

* გვერდითი რეაქციები განისაზღვრა პოსტმარკეტინგული შემდგომი დაკვირვებით.

† იხ. განყოფილება 4.4.

‡ იხილეთ TECOS კარდიოვასკულარული უსაფრთხოების კვლევა ქვემოთ.

შერჩეული არასასურველი ეფექტების აღწერა

ზოგიერთი არასასურველი ეფექტი უფრო ხშირად დაფიქსირდა კვლევებში, რომლებშიც სიტაგლიპტინი და მეტფორმინი გამოიყენებოდა სხვა ანტიდიაბეტურ სამკურნალო საშუალებებთან ერთად, ვიდრე კვლევებში, რომლებშიც სიტაგლიპტინი და მეტფორმინი გამოიყენებოდა ცალკე. ესენია ჰიპოგლიკემია (სიხშირე სულფონილშარდოვანას ან ინსულინთან ერთად), ყაბზობა (ხშირად სულფონილურას დროს), პერიფერიული შეშუპება (ხშირად პიოგლიტაზონთან ერთად) და პირის სიმშრალე თავის ტკივილით (იშვიათად ინსულინთან ერთად).

სიტაგლიპტინი

მონოთერაპიის კვლევებში, რომლებშიც შედარებული იქნა სიტაგლიპტინი 100 მგ მარტო პლაცებოსთან ერთად, პაციენტებში აღწერილი გვერდითი რეაქციები იყო თავის ტკივილი, ჰიპოგლიკემია, ყაბზობა და თავბრუსხვევა. ამ პაციენტებში, გვერდითი მოვლენები, რომლებიც არ იყო დამოკიდებული მოხსენებული წამლის მიზეზობრივზე და აღინიშნა პაციენტების სულ მცირე 5%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ სიტაგლიპტინით, იყო ზედა სასუნთქი გზების ინფექცია და ნაზოფარინგიტი. გარდა ამისა, არახშირად მოხსენებული არასასურველი მოვლენები (რომლებიც >0.5% უფრო ხშირად ვლინდებოდა პაციენტებში, რომლებიც იყენებდნენ სიტაგლიპტინს, ვიდრე საკონტროლო ჯგუფში) იყო ოსტეოართრიტი და კიდურების ტკივილი.

მეტფორმინი

კუჭ-ნაწლავის სიმპტომები ძალიან ხშირად დაფიქსირდა კლინიკურ კვლევებში და მეტფორმინის პოსტმარკეტინგულ გამოყენებაში. კუჭ-ნაწლავის სიმპტომები, როგორიცაა გულისრევა, ღებინება, დიარეა, მუცლის ტკივილი და მადის დაქვეითება, ყველაზე ხშირად ვლინდება მკურნალობის დასაწყისში და უმეტეს შემთხვევაში ქრება სპონტანურად. სხვა არასასურველი ეფექტები, რომლებიც დაკავშირებულია მეტფორმინთან, მოიცავს ლითონის გემოს (ხშირი), ლაქტურ აციდოზს, ღვიძლის დისფუნქციას, ჰეპატიტს, ჭინჭრის ციებას, ერითემას და ქავილს (ძალიან იშვიათად). მეტფორმინთან ხანგრძლივი მკურნალობა დაკავშირებულია ვიტამინის B12 შეწოვის შემცირებასთან, რაც ძალიან იშვიათად იწვევს B12 ვიტამინის კლინიკურად მნიშვნელოვან დეფიციტს (მაგ. მეგალობლასტური ანემია).

სიხშირის კატეგორიები ეფუძნება მეტფორმინის ხელმისაწვდომი პროდუქტის მახასიათებლების შეჯამებაში მოწოდებულ ინფორმაციას.

პედიატრიული მოსახლეობა

იანუმეტის კლინიკურ კვლევებში 10-დან 17 წლამდე ასაკის პედიატრიულ პაციენტებში ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტით, გვერდითი რეაქციების პროფილი ზოგადად შედარებული იყო მოზრდილებში დაფიქსირებულთან. სიტაგლიპტინი ასოცირდება ჰიპოგლიკემიის გაზრდილ რისკთან პედიატრიულ პაციენტებში ინსულინის ფონზე ან მის გარეშე.

TECOS კვლევა კარდიოვასკულარული უსაფრთხოების შესახებ

გულ-სისხლძარღვთა შედეგების სიტაგლიპტინის კვლევაში (TECOS) მონაწილეობდა 7332 პაციენტი, რომლებიც მკურნალობდნენ სიტაგლიპტინის 100 მგ დღიური დოზით (ან 50 მგ დღეში, თუ საწყისი eGFR ³ 30 და

ორივე მკურნალობა HbA1c და CV რისკის ფაქტორებისთვის დაემატა ზოგადი ზრუნვის რეგიონულ სტანდარტებს. სერიოზული გვერდითი მოვლენების საერთო სიხშირე პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ სიტაგლიპტინს, მსგავსი იყო იმ პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს.

Intent-to-Treat-პოპულაციაში მძიმე ჰიპოგლიკემიის სიხშირე შეადგენდა პაციენტების იმ ჯგუფში, რომლებიც თავდაპრველად იტარებდნენ ინსულინით და/ან სულფონილშარდაოვანებით მკურნალობას 2.7% სიტაგლიპტინით ნამკურნალევ პაციენტებში და 2.5% პაციენტებში, რომლებიც არ ოღებდნენ ინსულინს და/ან სულფონილშარდოვანებს, მძიმე ჰიპოგლიკემიის სიხშირე დაფიქსირდა 1.0% სიტაგლიპტინით ნამკურნალევ პაციენტებში და 0.7% პლაცებოს მქონე პაციენტებში.

პანკრეატიტის დადასტურებული დიაგნოზის სიხშირე იყო 0.3% სიტაგლიპტინით ნამკურნალევ პაციენტებში და 0.2% პლაცებოს მქონე პაციენტებში.

საეჭვო გვერდითი რეაქციების შეტყობინება

პრეპარატის ავტორიზაციის შემდეგ სავარაუდო გვერდითი რეაქციების შესახებ შეტყობინებას დიდი მნიშვნელობა აქვს. ამ ინფორმაციის მიწოდება იძლევა წამლის რისკ/სარგებლის ბალანსის მუდმივი მონიტორინგის საშუალებას. ჯანდაცვის თანამშრომლები ვალდებულნი არიან შეატყობინონ ნებისმიერი საეჭვო არასასურველი რეაქციის შესახებ თურქეთის ფარმაკოლოგიურ ცენტრს (TÜFAM) (www.titck.gov.tr: ელ. ფოსტა: [email protected]; ტელ: 0 800 314 00 08; ფაქსი: 0 312 218 35 99)

4.9. დოზის გადაჭარბება და მისი მკურნალობა

ჯანმრთელ სუბიექტებში კონტროლირებად კლინიკურ კვლევებში შეყვანილი იყო სიტაგლიპტინის 800 მგ-მდე ერთჯერადი დოზა. კვლევაში, რომელშიც გამოყენებული იქნა სიტაგლიპტინის 800 მგ დოზით, QTc-ის მინიმალური ზრდა არ ჩაითვალა როგორც კლინიკურად მნიშვნელოვანი. კვლევები ადამიანებში 800 მგ-ზე მეტი დოზების გამოყენებით არ ჩატარებულა. I ფაზის მრავალჯერადი დოზის კვლევებში, დოზასთან დაკავშირებული კლინიკური გვერდითი ეფექტები არ აღინიშნა 600 მგ სიტაგლიპტინის დღეში 10-დღიანი პერიოდის განმავლობაში და 400 მგ დღეში 28 დღის განმავლობაში გამოყენებისას.

მეტფორმინის გადაჭარბებულმა დოზირებამ (ან ლაქტური აციდოზის ამჟამინდელი თანმხლები რისკები) შეიძლება გამოიწვიოს ლაქტური აციდოზი, რომელიც საჭოროებს გადაუდებელ სამედიცინო დახმარებას და საჭიროებს ჰოსპიტალიზაციას. ლაქტატისა და მეტფორმინის გამოდევნის ყველაზე ეფექტური გზაა ჰემოდიალიზი.

კლინიკურ კვლევებში გამოვლინდა, რომ მიღებული დოზის დაახლოებით 13.5% გამოიდევნება ჰემოდიალიზით 3-4 საათის შემდეგ. კლინიკური აუცილებლობის შემთხვევაში შეიძლება ჩატარდეს ხანგრძლივი ჰემოდიალიზი. უცნობია შესაძლებელია თუ არა სიტაგლიპტინის გამოდევნა პერიტონეალური დიალიზით.

დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში, მიზანშეწონილია გამოიყენოთ ცნობილი დამხმარე მეთოდები (მაგ., კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან არააბსორბირებული ნივთიერების გამოდევნა) კლინიკური დაკვირვება ელექტროკარდიოგრამის ჩათვლით (ეკგ) და საჭიროების შემთხვევაში შემანარჩუნებელი თერაპია საავადმყოფოში.

5. ფარმაკოლოგიური თვისებები

5.1.ფარმაკოდინამიკური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: პერორალური ანტიდიაბეტური პრეპარატები, ორალური პრეპარატების კომბინაცია, რომლებიც იწვევენ სისხლში გლუკოზის დონის შემცირებას.

ათქ კოდი: A10BD07

იანუმეტი წარმოადგენს ორი ანტიჰიპერგლიკემიური ნივთიერების კომბინაციას, რომელსაც გააჩნია დამატებითი მექანიზმები, რომლებიც უზრუნველყოფენ სისხლში შაქრის კონტროლს II ტიპის დიაბეტის მქონე პაციენტებში: სიტაგლიპტინი, დიპეპტიდილ პეპტიდაზა-4 (DPP-4) ინჰიბიტორი და მეტფორმინის ჰიდროქლორიდი, რომელიც მიეკუთვნება ბიგუანიდების კლასს.

სიტაგლიპტინი

მოქმედების მექანიზმი

სიტაგლიპტინ ფოსფატი არის დიპეპტიდილ პეპტიდაზას ფერმენტის (DPP-4) პერორალურად აქტიური, ძლიერი და მაღალი სელექციური ინჰიბიტორი და გამოიყენება ტიპი 2 დიაბეტის სამკურნალოდ. DPP-4 ინჰიბიტორები მიეკუთვნებიან იმ კლასის ნივთიერებებს, რომლებიც მოქმედებენ როგორც ინკრეტინის გამაძლიერებლები. DPP-4 ფერმენტის ინჰიბირების დახმარებით სიტაგლიპტინი ზრდის ორი ცნობილი აქტიური ინკრეტინის ჰორმონის დონეს: გლუკაგონის მსგავსი პეპტიდ-1 (GLP-1) და გლუკოზადამოკიდებული ინსულინოტროპული პოლიპეპტიდის (GIP). ინკრეტინები წარმოადგენენ ენდოგენური სისტემის ნაწილს, რომელიც პასუხისმგებელია გლუკოზის ჰომეოსტაზის ფიზიოლოგიურ რეგულირებაზე. როდესაც სისხლში გლუკოზის კონცენტრაცია ნორმალურია ან მომატებულია, GLP-1 და GIP ზრდის ინსულინის სინთეზს და გამოყოფას პანკრეასის ბეტა უჯრედებიდან. GLP-1 ასევე ამცირებს გლუკაგონის სეკრეციას პანკრეასის ალფა უჯრედებიდან, რაც იწვევს ღვიძლში გლუკოზის წარმოების შემცირებას.

როდესაც სისხლში გლუკოზის დონე ეცემა, ინსულინის გამოყოფა არ იზრდება და გლუკაგონის სეკრეცია არ ითრგუნება. სიტაგლიპტინი არის DPP-4 ფერმენტის ძლიერი და უაღრესად შერჩევითი ინჰიბიტორი და თერაპიული კონცენტრაციების დროს არ აინჰიბირებს ძალიან მსგავსი ხასიათის DPP-8 ან DPP-9 ფერმენტებს. სიტაგლიპტინი ქიმიური სტრუქტურით და ფარმაკოლოგიური მოქმედებით განსხვავდება GLP-1 ანალოგებისგან, ინსულინის, სულფონილშარდოვანას ან მეგლიტინიდების, ბიგუანიდების, პეროქსისომა პროლიფერატორით გააქტიურებული რეცეპტორების გამა აგონისტების, ალფა გლუკოზიდაზას ინჰიბიტორებისა და ამილინის ანალოგებისგან. ორდღიან კვლევაში, რომელიც ჩატარდა ჯანმრთელ სუბიექტებში, მარტო სიტაგლიპტინმა გამოიწვია GLP-1-ის კონცენტრაციის გაზრდა, ხოლო მხოლოდ მეტფორმინმა გამოიწვია აქტიური და მთლიანი GLP-1-ის კონცენტრაციების გაზარდა ანალოგიურად. დაფიქსირდა სიტაგლიპტინისა და მეტფორმინის დამატებითი ეფექტები GLP-1 კონცენტრაციაზე. სიტაგლიპტინი ზრდის GIP კონცენტრაციას, ხოლო მეტფორმინი არა.

კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება

ზოგადად, სიტაგლიპტინი, როგორც მონოთერაპია ან კომბინირებული თერაპია, აუმჯობესებდა გლიკემიურ კონტროლს 2 ტიპის დიაბეტის მქონე მოზრდილ პაციენტებში.

კლინიკურ კვლევებში, მონოთერაპიის სახით შეყვანილმა სიტაგლიპტინმა გააუმჯობესა გლიკემიური კონტროლი და გამოიწვია ჰემოგლობინის A1c (HbA1c) და უზმოზე და ჭამის შემდეგ გლუკოზის დონის მნიშვნელოვანი შემცირება. უზმოზე პლაზმური გლუკოზის (FPG) შემცირება დაფიქსირდა მე-3 კვირაში FPG პირველადი გაზომვისას. ჰიპოგლიკემიის სიხშირე, რომელიც დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ სიტაგლიპტინით, პლაცებოს მსგავსი იყო. სხეულის წონა არ გაიზარდა საწყისიდან სიტაგლიპტინით მკურნალობისას. ბეტა უჯრედების რეაქციის გაუმჯობესება დაფიქსირდა ბეტა უჯრედების ფუნქციის არაპირდაპირ მარკერებში (HOMA-b (ჰომეოსტაზის მოდელის შეფასება-b), პროინსულინი/ინსულინის თანაფარდობა) და კვების ტოლერანტობის ტესტში, სადაც ნიმუშები აღებული იქნა ხშირი ინტერვალებით.

კვლევები სიტაგლიპტინისა და მეტფორმინის კომბინაციით

24-კვირიან, პლაცებოზე კონტროლირებად კლინიკურ კვლევაში, რომელიც აფასებდა სიტაგლიპტინის ეფექტურობას და უსაფრთხოებას 100 მგ დღეში დამატებული მეტფორმინით მიმდინარე თერაპიას, სიტაგლიპტინმა გამოიწვია მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება გლიკემიურ პარამეტრებში პლაცებოსთან შედარებით. სიტაგლიპტინით ნამკურნალებ პაციენტებში სხეულის წონის საწყისიდან ცვლილება პლაცებოს მსგავსი იყო. ჰიპოგლიკემიის გამოვლენის სიხშირე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ სიტაგლიპტინით ან პლაცებოთი ამ კვლევაში მსგავსი იყო. საწყისი თერაპიის 24-კვირიან, პლაცებოზე კონტროლირებად ფაქტორულ კვლევაში, სიტაგლიპტინმა 50 მგ ორჯერ დღეში და მეტფორმინმა (500 მგ ან 1000 მგ ორჯერ დღეში) მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება გამოიწვია გლიკემიურ პარამეტრებში, თითოეული ნივთიერებით მონოთერაპიასთან შედარებით. სხეულის წონის შემცირება სიტაგლიპტინისა და მეტფორმინის კომბინაციისას მსგავსი იყო მხოლოდ მეტფორმინის ან პლაცებოს გამოყენებასთან; არ იყო ცვლილება საწყისთან შედარებით პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ მხოლოდ სიტაგლიპტინს. ჰიპოგლიკემიის სიხშირე მსგავსი იყო მკურნალობის ყველა ჯგუფში.

კვლევა, რომელშიც გამოკვლეული იქნა სიტაგლიპტინის კომბინაცია მეტფორმინთან და სულფონილშარდოვანასთან

24-კვირიანი, პლაცებოზე კონტროლირებადი კვლევა შემუშავებული იყო გლიმეპირიდში დამატებული სიტაგლიპტინის (100 მგ დღეში ერთხელ) ეფექტურობისა და უსაფრთხოების შესაფასებლად (მარტო ან მეტფორმინთან ერთად). გლიმეპირიდსა და მეტფორმინში სიტაგლიპტინის დამატებამ გამოიწვია გლიკემიური პარამეტრების მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება. სხეულის წონის უმნიშვნელო მატება (+1,1 კგ) პლაცებოსთან შედარებით დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ სიტაგლიპტინით.

კვლევა, რომელიც იკვლევს სიტაგლიპტინის კომბინაციას მეტფორმინთან და PPARg აგონისტთან

26-კვირიანი პლაცებოზე კონტროლირებადი კვლევა შემუშავებული იყო სიტაგლიპტინის (100 მგ დღეში ერთხელ) ეფექტურობისა და უსაფრთხოების შესაფასებლად, რომელიც დაემატა პიოგლიტაზონისა და მეტფორმინის კომბინაციას. სიტაგლიპტინის დამატებამ პიოგლიტაზონსა და მეტფორმინში გამოიწვია გლიკემიური პარამეტრების მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება. სხეულის წონის საწყისიდან ცვლილება მსგავსი იყო პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ სიტაგლიპტინით ან პლაცებოთი. ჰიპოგლიკემიის სიხშირე მსგავსი იყო პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ სიტაგლიპტინით ან პლაცებოთი.

კვლევა, რომელიც იკვლევს სიტაგლიპტინის კომბინაციას მეტფორმინთან და ინსულინთან

24-კვირიანი, პლაცებოზე კონტროლირებადი კვლევა შემუშავებული იყო სიტაგლიპტინის (100 მგ დღეში ერთხელ) ეფექტურობისა და უსაფრთხოების შესაფასებლად, რომელიც დაემატა ინსულინით თერაპიას (სტაბილური დოზით მინიმუმ 10 კვირა) მეტფორმინთან ერთად ან მის გარეშე (მინიმუმ 1500 მგ). საშუალო დღიური დოზა იყო 70.9 U/დღეში პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ წინასწარ შერეულ ინსულინს. პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ არაპრემიქსირებულ ინსულინს (შუალედური/ხანგრძლივი მოქმედების), საშუალო დღიური დოზა იყო 44.3 U/დღეში. მონაცემები პაციენტების 73%-ზე, რომლებიც იღებენ მეტფორმინს, წარმოდგენილია ცხრილში 2.

ინსულინში სიტაგლიპტინის დამატებამ უზრუნველყო გლიკემიური პარამეტრების მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება. არც ერთ ჯგუფში არ დაფიქსირებულა მნიშვნელოვანი ცვლილებები სხეულის წონაში საწყისთან შედარებით.

ცხრილი 2: პლაცებოზე კონტროლირებადი კომბინირებული თერაპიის კვლევების HbA1c- შედეგები, რომლებიც იკვლევენ სიტაგლიპტინს და მეტფორმინს*

* ყველა მკურნალი პაციენტის პოპულაცია (მკურნალობის განზრახვის ანალიზი)

† უმცირესი კვადრატი ნიშნავს კორექტირებულ წინა ანტიჰიპერგლიკემიური თერაპიის სტატუსს და საწყისს

‡ P<0.001 პლაცებოს ან პლაცებოს + კომბინირებული თერაპიის წინააღმდეგ. 24% ყოველკვირეული HbA1c (%)

¶ 26 კვირა HbA1c (%)

§ ინსულინის გამოყენება (წინასწარ შერეული ან არაწინასწარ შერეული [შუალედური ან ხანგრძლივი მოქმედების]) 1 ვიზიტზე და საბაზისო მნიშვნელობის დარეგულირებული მინიმალური კვადრატი.

52-კვირიან კვლევაში, რომელშიც შედარებული იქნა სიტაგლიპტინის 100 მგ დღეში ან გლიპიზიდინის (სულფონილშარდოვანას აგენტი) ეფექტურობა და უსაფრთხოება, რომელიც გამოყენებული იქნა დამატებითი თერაპიის სახით  გლიკემიის არაადეკვატური კონტროლის მქონე პაციენტებში მეტფორმინის მონოთერაპიის დროს, გამოვლინდა სიტაგლიპტინის მსგავსი მაჩვენებლები გლიპიზიდთან HbA1c-ის დაქვეითებისას. (საშუალო ცვლილება საწყისიდან 52 კვირაში  - 0,7% HbA1c -ის საწყისი მაჩვენებლისთვის დაახლოებით 7,5% ორივე ჯგუფში). გლიპიზიდის საშუალო დოზა, რომელიც გამოყენებული იყო შესადარებელ ჯგუფში, შეადგენდა 10 მგ-ს დღეში და პაციენტების დაახლოებით 40%-ს ესაჭიროებოდა £5 მგ გლიპიზიდი დღეში საკვლევ პერიოდში.

თუმცა, პაციენტების რაოდენობა, რომლებმაც შეწყვიტეს მკურნალობა ეფექტურობის ნაკლებობის გამო, სიტაგლიპტინის ჯგუფში უფრო მაღალი იყო, ვიდრე გლიპიზიდის ჯგუფში. პაციენტებს, რომლებიც მკურნალობდნენ სიტაგლიპტინით, აღენიშნებოდათ სხეულის წონის მნიშვნელოვანი შემცირება (-1,5 კგ) საწყისიდან, ხოლო პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ გლიპიზიდით, აღინიშნა წონის მნიშვნელოვანი მომატება (+1,1 კგ). ამ კვლევაში პროინსულინი/ინსულინის თანაფარდობა, ინსულინის სინთეზისა და გამოთავისუფლების მარკერი, გაუმჯობესდა სიტაგლიპტინით და გაუარესდა გლიპიზიდით მკურნალობისას. ჰიპოგლიკემიის სიხშირე სიტაგლიპტინის ჯგუფში (4.9%) მნიშვნელოვნად დაბალი იყო, ვიდრე გლიპიზიდის ჯგუფში (32 %).

24-კვირიანი პლაცებოზე კონტროლირებადი კვლევა 660 პაციენტში შემუშავებული იყო ინსულინ გლარგინში (100 მგ დღეში) სიტაგლიპტინის დამატების ეფექტურობის შესაფასებლად მეტფორმინთან ერთად ან მის გარეშე (მინიმუმ 1500 მგ) ინსულინოთერაპიის გაძლიერების დროს ინსულინის მოთხოვნილების შესამცირებლად და სიტაგლიპტინის უსაფრთხოების შესაფასებლად.

საწყისი HbA1c მნიშვნელობა არის 8.70%, ხოლო ინსულინის საწყისი დოზაა 37 სე/დღეში. პაციენტებს დაევალათ ინსულინის გლარგინის დოზების ტიტრირება თითიდან უზმოზე აღებული ანალიზის გლუკოზის მნიშვნელობების მიხედვით. 24 კვირაში, ინსულინის დღიური დოზის ზრდა შეადგენდა 19 სე/დღეში სიტაგლიპტინით ნამკურნალებ პაციენტებში, პლაცებოს მომხმარებლებში 24 სე/დღეში.

პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ სიტაგლიპტინით და ინსულინით მეტფორმინთან ერთად ან მის გარეშე, HbA1c შემცირება შეადგენდა -1,35%, -0,9% მაჩვენებელთან შედარებით იმ პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს და ინსულინს მეტფორმინთან ერთად ან მის გარეშე, რომლის დროსაც სხვაობა შეადგენდა  -0,45% (95% CI: - 0,62, -0,29). ჰიპოგლიკემიის სიხშირე შეადგენდა 24,9% პაციენტებში, რომლებიც იყენებდნენ სიტაგლიპტინს, მეტფორმინს და ინსულინს, იმ პაციენტების 37,8% შედარებით, რომლებიც იყენებდნენ პლაცებოს, მეტფორმინს და ინსულინს. განსხვავების მთავარი მიზეზი არის ჰიპოგლიკემიის 3 ან მეტი ეპიზოდის მქონე პაციენტების მაღალი პროცენტი პლაცებოს ჯგუფში (9.1% -19.8%-ის წინააღმდეგ). არ იყო განსხვავება მძიმე ჰიპოგლიკემიის სიხშირეში.

მეტფორმინი

მოქმედების მექანიზმი

მეტფორმინი არის ბიგუანიდი, რომელსაც ახასიათებს ანტიჰიპერგლიკემიური ეფექტი და იწვევს გლუკოზის შემცირებას როგორც ბაზალურ, ისე პოსტპრანდიალურ პლაზმაში. მეტფორმინი არ ახდენს ინსულინის სეკრეციის სტიმულირებას და შესაბამისად, ის არ იწვევს ჰიპოგლიკემიას.

მეტფორმინს ახასიათებს მოქმედების სამი მექანიზმი:

• გლუკონეოგენეზის და გლიკოგენოლიზის ინჰიბირებით ამცირებს გლუკოზის გამომუშავებას ღვიძლში
• ზრდის გლუკოზის პერიფერიულ ათვისებას და გამოყენებას კუნთებში ინსულინის მგრძნობელობის ზომიერად გაზრდით
• აყოვნებს გლუკოზის შეწოვას ნაწლავებიდან. მეტფორმინი ასტიმულირებს უჯრედშიდა გლიკოგენის სინთეზს გლიკოგენის სინთეტაზაზე მოქმედებით.

მეტფორმინი ზრდის მემბრანული გლუკოზის გადამტანების სპეციფიკურ ტიპებს (GLUT-1 და GLUT-4).

კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება

ადამიანებში  მეტფორმინი ახდენს დადებით გავლენას ლიპიდურ მეტაბოლიზმზე თავისი გლიკემიაზე ზემოქმედებისგან დამოუკიდებლად. ეს ეფექტები ნაჩვენებია თერაპიულ დოზებში კონტროლირებად, შუალედურ ან ხანგრძლივ კლინიკურ კვლევებში: მეტფორმინი ამცირებს საერთო ქოლესტერინს, LDL-c და ტრიგლიცერიდების დონეს.

პროსპექტიულმა რანდომიზებულმა (UKPDS) კვლევამ აჩვენა სისხლში გლუკოზის ინტენსიური კონტროლის გრძელვადიანი სარგებელი ტიპი 2 დიაბეტის დროს. ჭარბი წონის მქონე პაციენტების შედეგების ანალიზმა, რომლებმაც ვერ შეძლეს მხოლოდ დიეტით კონტროლი და შემდგომ მკურნალობდნენ მეტფორმინით, აჩვენა შემდეგი შედეგი:

• დიაბეტის ნებისმიერი სახის გართულების აბსოლუტური რისკის მნიშვნელოვანი შემცირება  დაფიქსირდა მეტფორმინის ჯგუფში (29.8 მოვლენა/1000 პაციენტი-წელი) მხოლოდ დიეტასთან (43.3 მოვლენა/1000 პაციენტი-წელი; p=0.0023) და კომბინირებულ სულფონილშარდოვანას და ინსულინის მონოთერაპიის ჯგუფებთან (40.1 მოვლენა/1000 პაციენტი-წელი; p=0.0034). 1000 პაციენტის წელი) შედარებით.
• დიაბეტისგან ნებისმიერი სიკვდილიანობის აბსოლუტური რისკის მნიშვნელოვანი შემცირება: მეტფორმინი 7.5 მოვლენა/1000 პაციენტი-წელი, დიეტა მხოლოდ 12.7 მოვლენა/1000 პაციენტი-წელი (p=0.017)
• საერთო სიკვდილიანობის აბსოლუტური რისკის მნიშვნელოვანი შემცირება: 13.5 მოვლენა/1000 პაციენტი-წელი მეტფორმინთან ერთად; 20.6 მოვლენა/1000 პაციენტი-წელი მხოლოდ დიეტით (p=0.011) და 18.9 მოვლენა/1000 პაციენტი-წელი სულფონილშარდოვანას და ინსულინის მონოთერაპიის კომბინირებულ ჯგუფში (p=0.021)
• მიოკარდიუმის ინფარქტის აბსოლუტური რისკის მნიშვნელოვანი შემცირება: მეტფორმინი 11 მოვლენა/1000 პაციენტი-წელი, დიეტა მხოლოდ 18 მოვლენა/1000 პაციენტ-წელი (p=0.01).

TECOS გულ-სისხლძარღვთა Safety Study - კვლევა რანდომიზებული იყო  14,671 პაციენტში,  HbA1c ³ 6.5% - 8.0% გულ-სისხლძარღვთა დაავადებების მქონე intent-to-treat პოპულაციაში, რომლებიც იღებენ 100 მგ სიტაგლიპტინს (7,332) დღეში (50 მგ დღეში, თუ eGFR ³ 30 და <1.7 მლ/წთ) ან პლაცებოს (7,339), რომელიც დაემატა ჩვეულებრივ კლინიკურ დოზას და რომელიც მიზნად ისახავს გულ-სისხლძარღვთა რისკის ფაქტორების რეგიონალურ სტანდარტების გამოკვლევას.

პაციენტები, რომლებთაც აღენიშნებოდათ eGFR

საკვლევი პოპულაცია მოიცავდა 75 წლის და 75 წელზე უფროსი ასაკის 2.004 პაციენტს და ასევე თირკმელების უკმარისობის მქონე 3.324 პაციენტს (eGFR

პირველადი გულ-სისხლძარღვთა საბოლოო წერტილი არის პირველი დაწყებული გულ-სისხლძარღვთა სიკვდილის, მიოკარდიუმის არალეტალური ინფარქტის, არალეტალური ინსულტის ან ჰოსპიტალიზაციის ერთობლიობა არასტაბილური სტენოკარდიის გამო. მეორადი გულ-სისხლძარღვთა საბოლოო წერტილები მოიცავდა პირველი შემთხვევის გულ-სისხლძარღვთა სიკვდილს, მიოკარდიუმის არალეტალური ინფარქტის ან არალეტალური ინსულტის, პირველი შემთხვევის პირველადი კომპოზიტის ცალკეულ კომპონენტებს, ყველა მიზეზით სიკვდილიანობას და ჰოსპიტალიზაციას გულის შეგუბებითი უკმარისობის გამო.

საშუალოდ 3 წლის შემდგომი დაკვირვების შემდეგ, როდესაც სიტაგლიპტინი დაემატა ჩვეულებრივ კლინიკურ დოზას, გულ-სისხლძარღვთა სისტემის ძირითადი გვერდითი მოვლენების რისკი ან ჰოსპიტალიზაცია გულის უკმარისობის გამო არ გაიზარდა ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პაციენტებში, ჩვეულებრივ კლინიკურ დოზასთან შედარებით, რომელიც შეყვანილია სიტაგლიპტინის გარეშე (ცხრილი 3).

ცხრილი 3. გაერთიანებული გულ-სისხლძარღვთა საბოლოო წერტილის და მნიშვნელოვანი მეორადი საბოლოო წერტილის თანაფარდობა

* წლიური ინციდენტის მაჩვენებელი 100 პაციენტზე გამოითვლებოდა როგორც: 100 × (პაციენტთა საერთო რაოდენობა ³ 1 შემთხვევა სულ პაციენტზე შესაბამისი ექსპოზიციის პერიოდში წლიური შემდგომი დაკვირვების დროს).

† რეგიონების მიხედვით სტრატიფიცირებული Cox-ის მოდელზე დაყრდნობით. კომპოზიციური საბოლოო წერტილებისთვის p-მნიშვნელობები შეესაბამება არადაქვემდებარებულ ტესტს, რომელიც ცდილობს აჩვენოს Hazard Ratio 1.3-ზე ნაკლები. ყველა სხვა საბოლოო წერტილისთვის, p-მნიშვნელობები შეესაბამება ტესტირებას რისკის კოეფიციენტებში განსხვავებებში.

‡ გულის უკმარისობის ჰოსპიტალიზაციის ანალიზი გულის უკმარისობის ისტორიის საფუძველზე.

პედიატრიული პოპულაცია

ევროპულმა წამლის სააგენტომ უარი თქვა თავის ვალდებულებაზე იანუმეტით კვლევების შედეგების წარდგენის შესახებ პედიატრიული პოპულაციის ყველა ქვეჯგუფში ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტის დროს (პედიატრიული გამოყენების შესახებ იხ. ნაწილი 4.2).

სიტაგლიპტინის დამატების უსაფრთხოება და ეფექტურობა 10-დან 17 წლამდე ასაკის პედიატრიულ პაციენტებში მე-2 ტიპის დიაბეტით და არაადეკვატური გლიკემიური კონტროლი მეტფორმინზე ინსულინთან ერთად ან მის გარეშე შეფასებული იყო ორ კვლევაში 54 კვირის განმავლობაში. სიტაგლიპტინის დამატება (შეიყვანება სიტაგლიპტინის + მეტფორმინის ან სიტაგლიპტინის + მეტფორმინის გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების (XR) სახით), შედარებული იყო მეტფორმინის ან პლაცებოს დამატებასთან მეტფორმინ XR-ში.

ამ ორი კვლევის გაერთიანებულ ანალიზში, HbA1c-ის შემცირება დაფიქსირდა სიტაგლიპტინის + მეტფორმინის / სიტაგლიპტინის + მეტფორმინის XR-სთვის. მიუხედავად იმისა, რომ მეტფორმინის უპირატესობა გამოვლინდა მე-20 კვირაში, ინდივიდუალური კვლევების შედეგები არათანმიმდევრულია. გარდა ამისა, სიტაგლიპტინის + მეტფორმინის / სიტაგლიპტინის + მეტფორმინის XR უფრო დიდი ეფექტურობა მეტფორმინთან შედარებით 54 კვირაში არ არის დაფიქსირებული. ამიტომ იანუმეტი არ უნდა იქნას გამოყენებული 10-დან 17 წლამდე ასაკის პედიატრიულ პაციენტებში არასაკმარისი ეფექტურობის გამო (იხ. პედიატრიული გამოყენება).

5.2.ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

ზოგადი მახასიათებლები

იანუმეტი

ჯანმრთელ მოხალისეებში ჩატარებულმა ბიოეკვივალენტურმა კვლევამ აჩვენა, რომ იანუმეტი (სიტაგლიპტინის/მეტფორმინის ჰიდროქლორიდი) კომბინირებული ტაბლეტები ბიოექვივალენტურია სიტაგლიპტინ ფოსფატისა და მეტფორმინის ჰიდროქლორიდის ცალკეული ტაბლეტების სახით ერთდროულად მიღებისას.

შემდეგი ნაწილში მოცემულია იანუმეტის თითოეული აქტიური ინგრედიენტის ფარმაკოკინეტიკური თვისებები.

აბსორბცია

სიტაგლიპტინი

ჯანმრთელ სუბიექტებში 100 მგ პერორალური მიღების შემდეგ, როგორც ჩანს, სიტაგლიპტინი სწრაფად შეიწოვება, აღწევს პლაზმურ პიკურ დონეს (მედიან Tmax) მიღებიდან ერთიდან ოთხ საათში, საშუალო პლაზმური AUC 8,52 μM•სთ, Cmax 950 nM. სიტაგლიპტინის აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა შეადგენს დაახლოებით 87%-ს. ვინაიდან სიტაგლიპტინის მიღება ცხიმიან საკვებთან ერთად არ ახდენს გავლენას პრეპარატის ფარმაკოკინეტიკაზე, სიტაგლიპტინის მიღება შესაძლებელია საკვებთან ერთად ან მის გარეშე.

სიტაგლიპტინის პლაზმური AUC იზრდება დოზის პროპორციულად. დოზის პროპორციულობა არ იყო დადგენილი Cmax-ისთვის და C24hr-ისთვის (Cmax გაიზარდა დოზის პროპორციულად უფრო მეტად და C24h გაიზარდა ნაკლები დოზის პროპორციულად).

მეტფორმინი

მეტფორმინის ერთჯერადი პერორალური მიღების შემდეგ, Tmax მიიღწევა 2,5 საათში. 500 მგ მეტფორმინის ტაბლეტის აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა შეადგენს დაახლოებით 50-60% ჯანმრთელ მოხალისეებში. პერორალური მიღების შემდეგ, ფეკალიებით გამოიყოფა არააბსორბირებული ნივთიერების 20-30%.

პერორალური მიღების შემდეგ, მეტფორმინის აბსორბცია გაჯერებულია და არასრულია. მეტფორმინის შეწოვის ფარმაკოკინეტიკა ითვლება არაწრფივად. მეტფორმინის რეკომენდირებული დოზებისა და დოზირების გრაფიკის დროს პლაზმაში Steady-State-კონცენტრაცია მიიღწევა 24-48 საათში და დონეები ჩვეულებრივ 1 მიკროგრამ/მლ-ზე ნაკლებია. პლაზმაში მეტფორმინის მაქსიმალური დონე (Cmax) არ აღემატებოდა 4 მიკროგრამს/მლ მაქსიმალურ დოზებში კონტროლირებად კლინიკურ კვლევებშიც კი.

საკვები ამცირებს და გარკვეულწილად ანელებს მეტფორმინის შეწოვას. 850 მგ ტაბლეტის პერორალური მიღების შემდეგ დაფიქსირდა პლაზმაში პიკური კონცენტრაციის 40%-ით დაქვეითება, AUC-ის 25%-ით დაქვეითება და პლაზმური კონცენტრაციის პიკამდე დროის გახანგრძლივება 35 წუთით. ამ აღმოჩენების კლინიკური მნიშვნელობა უცნობია.

განაწილება

სიტაგლიპტინი

განაწილების საშუალო წონასწორული მოცულობა სიტაგლიპტინის 100 მგ ერთჯერადი დოზის ინტრავენური შეყვანის შემდეგ ჯანმრთელ სუბიექტებში შეადგენს დაახლოებით 198 ლიტრს. იგი შექცევადად უკავშირდება პლაზმის ცილებს დაბალ წილებში (38%).  

მეტფორმინი

პლაზმის ცილებთან შეკავშირება უმნიშვნელოა. მეტფორმინი ნაწილდება ერითროციტებში. სისხლში პიკური კონცენტრაცია უფრო დაბალია ვიდრე პლაზმური პიკური კონცენტრაცია და ორივე მიიღწევა დაახლოებით ერთსა და იმავე დროს. განაწილების მეორადი ნაწილი, სავარაუდოდ, შედგება სისხლის წითელი უჯრედებისგან. განაწილების საშუალო მოცულობა (Vd) მერყეობს 63-276 ლ.

ბიოტრანსფორმაცია

სიტაგლიპტინი

სიტაგლიპტინი ძირითადად უცვლელი სახით გამოიყოფა შარდით და მეტაბოლიზმი წარმოადგენს მეორეხარისხოვან ბიოტრანსფორმაციის გზას. სიტაგლიპტინის დაახლოებით 79% გამოიყოფა უცვლელი სახით შარდით.  

[¹⁴C]სიტაგლიპტინის პერორალური მიღების შემდეგ, რადიოაქტიურობის დაახლოებით 16% გამოიყოფა სიტაგლიპტინის მეტაბოლიტის სახით. აღმოჩენილია ექვსი მეტაბოლიტის კვალი და სავარაუდოდ მათ არ შეაქვთ წვლილი პლაზმური DPP-4 სიტაგლიპტინის ინჰიბიტორულ ეფექტში. ინ ვიტრო კვლევებმა აჩვენა, რომ ძირითადი ფერმენტის პასუხისმგებლობა სიტაგლიპტინის შეზღუდულ მეტაბოლიზმზე ეკისრება CYP3A4-ს, რომლის დროსაც CYP2C8-ს მიუძღვის წილი.

In vitro მონაცემები მიუთითებს, რომ სიტაგლიპტინი არ არის CYP იზოფერმენტების CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ან 2B6 ინჰიბიტორი და არ ახდენს CYP3A4 და CYP1A2 ინდუცირებას.

მეტფორმინი

მეტფორმინი გამოიყოფა უცვლელი სახით შარდით. ადამიანებში მეტაბოლიტები არ არის გამოვლენილი.

ელიმინაცია

სიტაგლიპტინი

ჯანმრთელ სუბიექტებში [14C]სიტაგლიპტინის პერორალური მიღების შემდეგ, რადიოაქტიურობის დაახლოებით 100% გამოიყოფა განავლით (13%) ან შარდით (87%) დოზის მიღებიდან ერთი კვირის განმავლობაში. სიტაგლიპტინის 100 მგ დოზის პერორალური მიღების შემდეგ აშკარა საბოლოო t½ არის დაახლოებით 12,4 საათი. სიტაგლიპტინის აკუმულაცია აღინიშნება მხოლოდ მინიმალურად მრავალჯერადი დოზებისას. თირკმლის კლირენსი არის დაახლოებით 350 მლ/წთ.  

სიტაგლიპტინი გამოიყოფა ძირითადად თირკმელებით და აქტიური მილაკოვანი სეკრეციით. სიტაგლიპტინი არის ადამიანის ორგანული ანიონის გადამტანი-3 (hOAT-3) სუბსტრატი, რომელსაც შეუძლია როლი შეასრულოს მის თირკმელებით ელიმინაციაში. hOAT-3-ის კლინიკური მნიშვნელობა სიტაგლიპტინის ტრანსპორტში ჯერ არ არის დადასტურებული.

თავად სიტაგლიპტინი წარმოადგენს შესაბამის p-გლიკოპროტეინის სუბსტრატს თირკმელების ექსკრეციის გზით. თუმცა, ციკლოსპორინი, p-გლიკოპროტეინის ინჰიბიტორი, არ ამცირებს სიტაგლიპტინის თირკმელებით ექსკრეციას. სიტაგლიპტინი არ არის სუბსტრატი OCT2, OAT1 ან PEPT1/2 ტრანსპორტირებისთვის. პლაზმური თერაპიული კონცენტრაციების დროს, სიტაგლიპტინი არ თრგუნავს OAT3 (IC50=160 μM) ან p-გლიკოპროტეინს (250 μM-მდე) შუამავლობით ინ ვიტრო ტრანსპორტს. კლინიკურ კვლევაში, სიტაგლიპტინს ჰქონდა მცირე გავლენა პლაზმაში დიგოქსინის კონცენტრაციაზე, რაც მიუთითებს იმაზე, რომ სიტაგლიპტინი შეიძლება იყოს პგლიკოპროტეინის სუსტი ინჰიბიტორი.

მეთფორმინი

მეტფორმინის თირკმლის კლირენსი არის >400 მლ/წთ, რაც მიუთითებს იმაზე, რომ მეტფორმინი გამოიყოფა გლომერულური ფილტრაციით და მილაკოვანი სეკრეციით. პერორალური მიღების შემდეგ აშკარა ტერმინალური ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 6,5 საათს. თირკმელების ფუნქციის დარღვევისას, მეტფორმინის თირკმლის კლირენსი მცირდება კრეატინინის კლირენსის პროპორციულად, რაც იწვევს ნახევარგამოყოფის გახანგრძლივებას, რაც იწვევს მეტფორმინის პლაზმური კონცენტრაციის ზრდას.

მახასიათებლები პაციენტებში

ტიპი 2 დიაბეტი

სიტაგლიპტინის ფოსფატი

სიტაგლიპტინის ფარმაკოკინეტიკა ზოგადად მსგავსია ჯანმრთელ მოხალისეებსა და 2 ტიპის დიაბეტის მქონე პაციენტებში.

მეტფორმინის ჰიდროქლორიდი

არ არსებობს განსხვავება მეტფორმინის ერთჯერადი ან მრავალჯერადი დოზის ფარმაკოკინეტიკაში მე-2 ტიპის დიაბეტის მქონე პაციენტებსა და ნორმალურ სუბიექტებს შორის, როდესაც თირკმელების ფუნქცია ნორმალურია და მეტფორმინის კუმულაცია არ შეინიშნება არცერთ ჯგუფში ჩვეულებრივი კლინიკური დოზების გამოყენებისას.

თირკმლის უკმარისობა

სიტაგლიპტინის ფოსფატი

ერთჯერადი დოზის ღია კვლევაში, სიტაგლიპტინის შემცირებული დოზის (50 მგ დოზა) ფარმაკოკინეტიკა შედარებული იყო ნორმალურ ჯანმრთელ სუბიექტებში და პაციენტებში თირკმელების ქრონიკული უკმარისობის სხვადასხვა ხარისხით. კვლევა მოიცავდა პაციენტებს თირკმელების მსუბუქი, ზომიერი და მძიმე უკმარისობით, ასევე ჰემოდიალიზზე მყოფ ESRD პაციენტებს. გარდა ამისა, თირკმლის უკმარისობის ზემოქმედება სიტაგლიპტინის ფარმაკოკინეტიკაზე შეფასებული იყო პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზების გამოყენებით პაციენტებში ტიპი 2 დიაბეტით და თირკმლის მსუბუქი, საშუალო ან მძიმე უკმარისობით (მათ შორის ESRD).

ჯანმრთელ ნორმალურ საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით, სიტაგლიპტინის პლაზმური AUC გაიზარდა დაახლოებით 1.2-ჯერ პაციენტებში თირკმლის მსუბუქი უკმარისობით (GFR ³ 60-დან

მეტფორმინის ჰიდროქლორიდი

თირკმლის ფუნქციის დაქვეითების მქონე პაციენტებში  (განისაზღვრება გაზომილი კრეატინინის კლირენსით), აღინიშნება მეტფორმინის ნახევარგამოყოფის პერიოდის გახანგრძლივება  პლაზმაში და სისხლში და თირკმლის კლირენსის შემცირება კრეატინინის კლირენსის შემცირების პროპორციულად.

ღვიძლის უკმარისობა

სიტაგლიპტინის ფოსფატი

არ არის საჭირო დოზის კორექცია პაციენტებში ღვიძლის მსუბუქი და ზომიერი უკმარისობით (ჩაილდ-პიუს ქულა £9). არ არის ჩატარებული კლინიკური კვლევები პაციენტებში ღვიძლის მძიმე უკმარისობით (ჩაილდ-პიუს ქულა >9). მისი ძირითადად თირკმელებით ექსკრეციის გამო, სიტაგლიპტინის ფარმაკოკინეტიკა არ იმოქმედებს ღვიძლის მძიმე უკმარისობის დროს.

მეტფორმინის ჰიდროქლორიდი

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში მეტფორმინის ფარმაკოკინეტიკური კვლევები არ ჩატარებულა.

უფროსები

სიტაგლიპტინი

არ არის საჭირო დოზის კორექცია ასაკის მიხედვით. პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკურ ანალიზში, I და II ფაზის კვლევის მონაცემების ჩათვლით, ასაკს არ ჰქონდა კლინიკურად მნიშვნელოვანი გავლენა სიტაგლიპტინის ფარმაკოკინეტიკაზე. ხანდაზმულებს (65-80 წლის) აღენიშნათ 19%-ით მაღალი პლაზმური კონცენტრაცია ახალგაზრდებთან შედარებით.  

მეტფორმინი

ჯანმრთელ ხანდაზმულ სუბიექტებში მეტფორმინის კონტროლირებადი ფარმაკოკინეტიკური კვლევების შეზღუდული მონაცემები მიუთითებს, რომ მეტფორმინის მთლიანი პლაზმური კლირენსი მცირდება, მისი ნახევარგამოყოფის პერიოდი გახანგრძლივებულია და Cmax გაიზარდა ახალგაზრდა ჯანმრთელ სუბიექტებთან შედარებით. ამ მონაცემებზე დაყრდნობით, ჩანს, რომ მეტფორმინის ფარმაკოკინეტიკის ასაკის მატებასთან დაკავშირებული ცვლილება ძირითადად გამოწვეულია თირკმლის ფუნქციის ცვლილებით.

პედიატრიული პოპულაცია

სიტაგლიპტინის (ერთჯერადი დოზა 50 მგ, 100 მგ ან 200 მგ) ფარმაკოკინეტიკა შესწავლილი იყო ტიპის 2 დიაბეტის მქონე პედიატრიულ პაციენტებში (10-დან 17 წლამდე ასაკის). ამ პოპულაციაში, პლაზმაში სიტაგლიპტინის დოზის კორექტირებული AUC დაახლოებით 18%-ით დაბალია 100 მგ დოზის გამოყენებისას, ვიდრე 2 ტიპის დიაბეტის მქონე მოზრდილ პაციენტებში. 10 წლამდე ასაკის პედიატრიულ პაციენტებში სიტაგლიპტინის გამოყენების კვლევები არ ჩატარებულა.

პაციენტების სხვა მახასიათებლები

დოზის შეცვლა არ არის საჭირო სქესის, ეთნიკური წარმომავლობის ან სხეულის მასის ინდექსის მიხედვით. ამ მახასიათებლების კლინიკურად მნიშვნელოვანი გავლენა სიტაგლიპტინის ფარმაკოკინეტიკაზე არ იქნა აღმოჩენილი I და II ფაზის კვლევის მონაცემების პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზისა და I ფაზის ფარმაკოკინეტიკური მონაცემების კომპოზიციური ანალიზის საფუძველზე.

5.3.პრეკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები

იანუმეტით ცხოველებზე კვლევები არ ჩატარებულა. 16-კვირიან კვლევაში, რომელშიც ძაღლები მკურნალობდნენ მხოლოდ მეტფორმინთან ან მეტფორმინისა და სიტაგლიპტინის კომბინაციით, კომბინაციისგან დამატებითი ტოქსიკურობა არ დაფიქსირებულა. ამ კვლევებში დადგინდა, რომ NOEL (აღნიშნული დონე არ აღინიშნება) განისაზღვრა დაახლოებით სიტაგლიპტინის 6-ჯერ მეტი ექსპოზიციისას ადამიანზე  და დაახლოებით მეტფორმინის 2.5-ჯერ მეტი ექსპოზიციისას ადამიანზე.  ქვემოთ მოცემულია მონაცემები მხოლოდ სიტაგლიპტინის ან მეტფორმინის კვლევებიდან.

სიტაგლიპტინი

ღვიძლისა და თირკმელების ტოქსიკურობა დაფიქსირდა მღრღნელებში სისტემური ზემოქმედების დროს, რომელიც 58-ჯერ უფრო მაღალი იყო ვიდრე ადამიანებში გამოყენებული ექსპოზიცია, მაგრამ უეფექტო დონე იყო 19-ჯერ მაღალი ვიდრე ადამიანებში გამოყენებული ექსპოზიცია. ვირთხებში დაფიქსირდა ანომალიები მჭრელ კბილებზე ექსპოზიციის დონეებზე დაკვირვებისას, რომლებიც 67-ჯერ მაღალი იყო კლინიკურ ექსპოზიციასთან შედარებით. 14 კვირიან კვლევაზე დაყრდნობით ვირთხებში ეფექტის გარეშე კონცენტრაცია შეადგენდა ამ ეფექტისთვის 58-ჯერ მაღალ ექსპოზიციას. ამ აღმოჩენების მნიშვნელობა ადამიანებისთვის უცნობია. მკურნალობასთან დაკავშირებული გარდამავალი ფიზიკური ნიშნები, როგორიცაა პირით სუნთქვა, გაძლიერებული ნერწყვდენა, თეთრი ქაფიანი ღებინება, ატაქსია, ტრემორი, დაქვეითებული აქტივობა და/ან დახრილი პოზა, ზოგიერთი მიუთითებს ნერვულ ტოქსიკურობაზე, დაფიქსირდა ძაღლებში ექსპოზიციის დონეზე დაახლოებით 23-ჯერ უფრო მაღალი ვიდრე კლინიკური ექსპოზიციის დონე. გარდა ამისა, ჰისტოლოგიურად ჩონჩხის კუნთების ძალიან მსუბუქი ან ზომიერი დეგენერაცია დაფიქსირდა დოზებით, რომლის დროსაც სისტემური ექსპოზიციის დონე დაახლოებით 23-ჯერ უფრო მაღალი იყო, ვიდრე ადამიანის ექსპოზიცია. ამ აღმოჩენებისას ეფექტის გარეშე დონე 6-ჯერ აღემატებოდა კლინიკური ექსპოზიციის დონეს.

პრეკლინიკურ კვლევებში სიტაგლიპტინი გენოტოქსიური არ არის ნაჩვენები. სიტაგლიპტინი არ არის კანცეროგენი თაგვებში. ღვიძლის ადენომისა და კარცინომის გაზრდილი სიხშირე დაფიქსირდა ვირთხებში სისტემური ექსპოზიცისას, რომელიც 58-ჯერ აღემატებოდა ადამიანის ექსპოზიციას. ღვიძლის სიმსივნეების სიხშირის ეს ზრდა ვირთხებში, სავარაუდოდ, მეორადი იყო ღვიძლის ქრონიკული ტოქსიკურობის გამო ამ მაღალი დოზით, რადგან ღვიძლის ტოქსიკურობა ნაჩვენებია, რომ დაკავშირებულია ვირთხებში ღვიძლის ნეოპლაზიის ინდუქციასთან. უსაფრთხოების მაღალი ზღვარის გამო (19-ჯერ ამ ეფექტის გარეშე დონეზე), ეს ნეოპლასტიკური ცვლილებები არ არის მიჩნეული მნიშვნელოვნად ადამიანებისთვის. ნაყოფიერებაზე არასასურველი ეფექტები არ დაფიქსირებულა მამრ და მდედრ ვირთხებში, რომლებსაც მიიღეს სიტაგლიპტინი შეჯვარებამდე და მის დროს. ვირთხებში პრე/პოსტნატალური განვითარების კვლევაში არასასურველი ეფექტები არ დაფიქსირებულა.

რეპროდუქციული ტოქსიკურობის კვლევებმა აჩვენა ნაყოფის ნეკნების მალფორმაციების (ნეკნების არ არსებობა, ჰიპოპლასტიკური და ტალღოვანი ნეკნები) სიხშირის უმნიშვნელო მატება ვირთხების შთამომავლებში სისტემური ექსპოზიციის დონეზე, რომელიც >29-ჯერ უფრო მაღალი იყო ვიდრე ადამიანის ექსპოზიციის დონე. დედის ტოქსიურობა დაფიქსირდა კურდღლებში ექსპოზიციის დონეზე, რომელიც >29-ჯერ უფრო მაღალი ვიდრე ადამიანის ექსპოზიციის დონე. უსაფრთხოების მაღალი ზღვარის გამო, ეს დასკვნები არ მიუთითებს ადამიანებში რეპროდუქციულ რისკზე. სიტაგლიპტინი მნიშვნელოვანი რაოდენობით გამოიყოფა მეძუძური ვირთხების რძეში (რძის და პლაზმის თანაფარდობა: 4:1).

მეტფორმინი

მეტფორმინის პრეკლინიკური მონაცემები უსაფრთხოების ფარმაკოლოგიის კლასიკურ კვლევებში, განმეორებითი დოზების ტოქსიკურობის, გენოტოქსიურობის, კანცეროგენული პოტენციალისა და რეპროდუქციისთვის ტოქსიკურობის შესახებ არ ავლენს განსაკუთრებულ საფრთხეს ადამიანებისთვის.

6. ფარმაცევტული თვისებები

6.1.დამხმარე ნივთიერებების სია

• მიკროკრისტალური ცელულოზა (E460)
• პოლივინილის პიროლიდონი (E1201)
• ნატრიუმის ლაურილ სულფატი
• ნატრიუმის სტეარილ ფუმარატი
• პოლივინილის სპირტი
• პოლიეთილენ გლიკოლი
• ტალკი (E553b)
• ტიტანის დიოქსიდი (E171)
• წითელი რკინის ოქსიდი (E172)
• შავი რკინის ოქსიდი (E172)

6.2.შეუთავსებლობა

არ აღინიშნება

6.3.შენახვის ვადა

24 თვე

6.4.შენახვის განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები

ინახება ოთახის ტემპერატურაზე არაუმეტეს 30°C ტემპერატურაზე.

6.5.შეფუთვის ფორმა და შემადგენლობა

მედიკამენტი წარმოდგენილია Al/Al ბლისტერულ შეფუთვაში, რომელიც შეიცავს 56 შემოგარსულ ტაბლეტს კოლოფში.

6.6. ადამიანური გამოყენების სამკურნალო პროდუქტის ნარჩენების განადგურება და სხვა სპეციალური ღონისძიებები

გამოუყენებელი პროდუქტები ან ნარჩენები უნდა განადგურდეს "სამედიცინო ნარჩენების კონტროლის რეგულაციების" და "შეფუთვის და შეფუთვის ნარჩენების" რეგულაციების შესაბამისად.

7. ლიცენზიის მფლობელი

Merck Sharp Dohme Pharmaceuticals Ltd. სტი.

მერკ შარფ დომე ფარმასიუტიკალს ლტდ. სტი.

ესენტეპე მაჰ. ბუიუკდერე კად.  

No:199 ლევენტი 199 ოფისი

სართული: 13 ლევენტი 34394 სტამბოლი

ტელ: 0212 336 10 00

ფაქსი: 0212 355 02 02

8. ლიცენზიის ნომერი

2014/560

9. პირველადი ლიცენზიის გაცემის თარიღი/ლიცენზიის განახლების თარიღი

პირველადი ლიცენზიის გაცემის თარიღი: 18.07.2014  

ლიცენზიის განახლების თარიღი: