ქსელოდა 500მგ #120ტ (შვეიც)

პრეპარატის ფორმა:
ფირფიტოვანი გარსით დაფარული 500 მგ-იანი ტაბლეტები

შემადგენლობა:
აქტიური ინგრედიენტი: კაპეციტაბინი capecitabine

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ციტოსტატური პრეპარატი

ფარმაკოლოგიური თვისებები:
მოქმედების მექანიზმი:
კაპეციტაბინი ფტორპირიმიდინ კარბამატის წარმოებულია, რომელიც სიმსივნის საწინააღმდეგო პერორალურ ციტოტოქსიურ პრეპარატს წარმოადგენს. კაპეციტაბინი ინ ვიტრო არ ამჟღავნებს ციტოტოქსიურობას, მაგრამ განსხვავებით ინ ვივო-საგან სადაც იგი ციტოტოქსიურ 5-
ფტორურაცილად (5-ფუ) გარდაიქმნება. ეს პროცესი კატალიზდება სიმსივნის არეში ანგიოგენური ფაქტორით თიმიდინ ფოსფორილაზით. საღი
ქსოვილი არ განიცდის 5-ფტორურაცილის მავნე ზემოქმედებას. სიმსივნეში 5-ფტორურაცილის დონე ბევრად მეტია ვიდრე ჯანმრთელ ქსოვილში, ისევე როგორც თიმიდინ ფოსფორილაზის აქტივობა 4ჯერ მეტია პირველად სიმსივნეში ნორმალურ ქსოვილებთან შედარებით. კვლევის შედეგად დადგენილი იქნა, რომ მკერდის, კუჭის, სწორი ნაწლავის, საშვილოსნოს ყელის, საკვერცხის კიბოს განვითარებისას თიმიდინ ფოსფორილაზას დონე სიმსივნურ ქსოვილში ბევრად მეტია საღ ქსოვილთან შედარებით. 5-ფტორურაცილი მეტაბოლიზდება 5-ფტორ-2-დეოქსიურიდინ მონოფოსფატად და 5- ფტორურიდინ ტრიფოსფატად, როგორც ჯანმრთელ ასევე სიმსივნურ ქსოვილში. ეს მეტაბოლიტები აზიანებს უჯრედს ორი სხვადასხვა მექანიზმით.
- 5-ფტორ-2-დეოქსიურიდინ მონოფოსფატი და N5-10- მეთილენეტეტრაფოლატი უკავშირდება თიმიდილატ სინთაზას, მიიღება კოვალენტური სამმაგი ნაერთი, რომელიც თრგუნავს ურაცილისგან თიმიდილატის მიღებას, ეს უკანასკნელი კი პრეკურსორია თიმიდინ ტრიფოსფატის, რომელიც თავის მხრივ დნმ-ის სინთეზისთვის არის აუცილებელი.
- შესაძლოა უჯრედის ბირთვის ტრანსკრიპციის ფერმენტებმა შეცდომით 5-ფტორურიდინ ტრიფოსფატი ჩართონ ურიდინ ტრიფოსფატის ნაცვლად რნმ-ის სინთეზში, რაც ცილების სინთეზს დაარღვევს. მკერდის კარცინომა: ქსელოდას სიმსივნის საწინააღმდეგო მოქმედება შესწავლილი იქნა IV სტადიის მკერდის კიბოს დროს. რომლის დროსაც პაციენტებში რეფრაქტერულნი იყვნენ მანამდე ჩატარებული პაკლიტაქსელით მკურნალობისადმი. ქსელოდა ინიშნებოდა დღეში ორჯერ 1255მგ/ მ² 2 კვირით შემდგომი 1 კვირიანი შესვენებით. სასურველი შედეგი 20%-ში იქნა მიღებული. (135 პაციენტიდან 27-ში ადგილი ჰქონდა გამოხატულ რემისიას, აქედან 3 სრულად განიკურნა.) სასურველი პასუხი მკურნალობის კურსის შემდეგ საშუალოდ 241 დღე გრძელდებოდა.

ფარმაკოკინეტიკა:
აბსორბცია: პრეპარატი პერორალურად მიღებისას სწრაფად შეიწოვება, გარდაიქმნება რა 5-დეოქსი-5-ფტორციტიდინად (5-დფცრ) და 5-დეოქსი-5- ფტორურიდინად (5-დფურ). საკვებთან ერთად მიღება კაპეციტაბინის შეწოვას ამცირებს.
განაწილება: პლაზმაში შემდეგი კონცენტრაციით გვხვდება: კაპეციტაბინი- 54%, 5-დფცრ-10%, 5-დფურ-62%, და 5- ფტორურაცილი-10%. ისინი შეკავშირებულნი არიან პლაზმის ცილებთან, ძირითადათ ალბუმინებთან. მეტაბოლიზმი: კაპეციტაბინი ჯერ მეტაბოლიზდება ღვიძლში
კარბოქსილესთერაზით 5-დფცრ-ად, რომელიც გარდაიქმნება 5-დფურ-ად ციტიდინ დეამინაზით. 5- ფტორურაცილი წარმოიქმნება მხოლოდ სიმსივნის არეში სიმსივნესთან ასოცირებული ანგიოგენური ფაქტორის თიმიდინ ფოსფორილაზით, რის გამოც ჯანმრთელ ქსოვილზე 5-ფტორურაცილის მოქმედება არ ხდება. რეკომენდირებული დოზირებისას კაპეციტაბინის დონე პლაზმაში შეადგენს 7.40მგ.სთ/ლ, 5-დფცრ-ის 5.21 მგ.სთ/ლ, 5-დფურ-ის 21.7 მგ.სთ/ლ, და 5-ფტორურაცილის 1.63 მგ.სთ/ლ. კაპეციტაბინის მეტაბოლიტები ტოქსიური ხდება მხოლოდ 5- ფუ-ად გარდაქმნის შემდეგ.
გამოყოფა: კაპეციტაბინის ფარმაკოკინეტიკა შესწავლი.ლ იქნა 502-3514მგ/ მ²/დღეში დოზის მიღებისას. კაპეციტაბინის, 5-დფცრ-ის და 5-დფურ-ის პარამეტრები 1 და მე-14 დღეს ერთი და იგივე იყო. ხოლო, 5- ფტორურაცილის 30-35%-ით მეტი მე-14 დღეს და არ იზრდებოდა შემდგომ  დღეებში. თერაპიული დოზით მიღებისას კაპეციტაბინის კონცენტრაცია პლაზმაში პიკს აღწევს მიღებიდან 1,5 საათში, ხოლო 5-დფცრ-ის და 5- დფურ-ის-2 საათში. შემდგომში კონცენტრაცია კლებულობს. ნახევრადდაშლის პერიოდი 0,7-1.14 საათია. 5-ფტორურაცილის კატაბოლიტის ალფა-ფტორ-ბეტა-ალანინის კონცენტრაცია პლაზმაში პიკს აღწევს 3 საათში პრეპარატის მიღებიდან და მისი ნახევრადდაშლის პერიოდი შეადგენს 3-4 საათს. პერორალური დანიშვნისას მეტაბოლიტები შარდით გამოიყოფა.
შეუცვლელი სახით შარდში ჩნდება 2,9%5-დფცრ, 7,2% 5-დფურ, 11,1% 5-ფუ. მიღებული პრეპარატის 84% გამოიყოფა შარდით. ღვიძლში მეტასტაზების დროს კაპეციტაბინის ფარმაკოკინეტიკა არ იცვლება, როდესაც ღვიძლის მსუბუქი და საშუალო დონის დაზიანებაა. მძიმე დაზიანების დროს ეფექტი შესწავლილი არ არის. თირკმლების საშუალო ხარისხის და მძიმე დაზიანებისას 5- ფუ არ ზრდის კრეატინინის დონეს. კრეატინინი მატულობს 5-დფურ-ის მოქმედებით  (35%-ით გაზრდა კრეატინინის კლირენსს 50%-ით ამცირებს), და ალფა ფლუორო ბეტა ალანინის მოქმედებით (114%-ით გაზრდა კრეატინინის კლირენსს 50%-ით ამცირებს). ასაკოვან პაციენტებში 5-დფურ-ის და 5-ფუ-ის ფარმაკოკინეტიკა არ იცვლება.
რასობრივი სხვაობა: განსხვავება პრეპარატის ფარმაკოკინეტიკაში თეთრკანიან და ფერადკანიან პოპულაციაში არ შეინიშნება.

ჩვენებები:
ქსელოდა კომბინაციაში დოცეტაქსელთან ნაჩვენებია ლოკალური ან მეტასტაზური ძუძუს კიბოს დროს ციტოტოქსიური ქიმიოთერაპიის უეფექტობის შემდეგ. იგულისხმება რომ ზემოხსენებულ ქიმიოთერაპიაში აუცილებელად უნდა ყოფილიყო გამოყენებული ანტრაციკლინები.
ქსელოდა ასევე ნაჩვენებია როგორც მონოთერაპია ლოკალური ან მეტასტაზური ძუძუს კიბოს დროს ტაქსანების და ანტრაციკლინების შემცველი ქიმიოთერაპიის უეფექტობის შემდგომ ან იმ პაციენტებში რომლებშიც ანტრაციკლინებით შემდგომი მკურნალობა არ არის ნაჩვენები.
ქსელოდა ნაჩვენებია მეტასტაზირებული კოლორექტალური კარცინომის დროს როგორც პირველი რიგის თერაპია.

დოზირების რეჟიმი:
რეკომენდირებული დოზა შეადგენს1250 მგ/მ2-ს დღეში ორჯერ, ხოლო დღიური დოზა კი 2500 მგ/მ2 14 დღის განმავლობაში, შემდგომი 7 დღიანი შესვენებით. ქსელოდა ინიშნება ჭამის შემდეგ არაუგვიანეს 30 წუთისა და მიიღება წყალთან ერთად. ქსელოდას დოზა გამოითვლება სხეულის ზედაპირის სიდიდესთან შეფარდებით:

დოზა 1250 მგ/მ2/2ჯერ დღეში		ტაბლეტების რაოდენობა დილით და საღამოს
სხეულის ზედაპირი	სადღეღამისო დოზა (მგ)*	150 მგ	500 მგ
<1.26	3000	-	3
1.27-1.38	3300	1	3
1.39-1.52	3600	2	3
1.53-1.66	4000	-	4
1.67-1.78	4300	1	4
1.79-1.92	4600	2	4
1.93-2.06	5000	-	5
2.07-2.18	5300	1	5
>2.19	5600	2	5

* - სადღეღამისო დოზა უნდა გაიყოს ორ მიღებაზე- დილით და საღამოს. ტოქსიურობის გამოვლენისას დოზა უნდა შემცირდეს და/ან ჩატარდეს სიმპტომური მკურნალობა. ქსელოდას დოზა უნდა შეიცვალოს ტოქსიურობის 2 და 3 ხარისხის შემთხვევაში და კვლავ დაუბრუნდეს სრულ დოზას ტოქსიურობის 1 ხარისხამდე დაქვეითებისას. ტოქსიურობის მე-4 ხარისხის დროს მკურნალობა წყდება და ტოქსიურობის შემცირების შემდეგ კვლავ აღდგება საწყისი დოზის 50%-ით.

დოზირების რეჟიმი ტოქსიურობის მიხედვით:
- 1 ხარისხი- დოზა უნდა შენარჩუნდეს.
- 2 ხარისხი- 1) პირველი გამოვლენა: წყდება მკურნალობა 0-1 ხარისხამდე შემცირებამდე და სრულად აღდგება შემდგომ. 2) მეორედ გამოვლენა; წყდება მკურნალობა და აღდგება დოზის 75%-ით, 3) მესამედ გამოვლენა: წყდება მკურნალობა და აღდგება დოზის 50%-ით. 4) მეოთხედ გამოვლენა: წყდება მკურნალობა საბოლოოდ.
- 3 ხარისხი- პირველი გამოვლენა: წყდება მკურნალობა და ტოქსიურობის 0-1 ხარისხამდე შემცირებისას აღდგება დოზის 50%-ით. სიფრთხილეა საჭირო ღვიძლის მეტასტაზური დაზიანებისას, მაგრამ დოზის შეცვლა არ არის საჭირო. პრეპარატის მოქმედება ღვიძლის მძიმე
დაზიანების შემთხვევაში შესწავლილი არ არის. თირკმლის საშულო ხარისხის დაზიანებისას (კრეატინინის კლირენსი 30-50 მლ/წთ-ში) რეკომენდირებულია საწყისი დოზის 75%-ის დანიშვნა, თირკმლის მსუბუქი დაზიანებისას დოზის შეცვლა საჭირო არ არის. ქსელოდას ეფექტურობა ბავშვებში შესწავლილი არ არის. ხანდაზმულები პრეპარატის ტოქსიურობის მიმართ მეტად მგრძნობიარენი არიან, რის გამოც მათში საჭიროა მკურნალობის მონიტორინგი.

უკუჩვენებები:
უკუნაჩვენებია კაპეციტაბინის მიმართ ზემგრძნობელობისას,  ფტორურაცილზე და ფტორპირიმიდინებზე ადრე რეაქციების არსებობისას. ქსელოდა არ ანიშნება სორივუდინთან და მის ანალოგებთან (ბრივუდინი) ერთად. არ ინიშნება თირკმლის დაზიანებისას, როდესაც კრეატინინის კლირენსი 30 მლ/წთ ნაკლებია.

სიფრთხილეა საჭირო:
ქსელოდამ შეიძლება მძიმე დიარეა გამოიწვიოს, რომელიც ვლინდება 31-ე დღეზე და გრძელდება საშუალოდ 4-5 დღე. საჭიროა მეთვალყურეობა და დეჰიდრატაციის შემთხევაში სითხეებით და ელექტროლიტებით დატვირთვა. 2, 3 და 4 ხარისხის დიარეის დროს მკურნალობა წყდება დიარეის შეწყვეტამდე და გრძელდება შემცირებული დოზით. ტოქსიური სიმპტომების უმეტესობა შექცევადია და არ საჭიროებს  მკურნალობის შეწყვეტას.
კარდიოტოქსიური სიმპტომები მსგავსია ფლუორირებული პირიმიდინების მიერ გამოწვეული სიმპტომების, როგორიცაა: მიოკარდიუმის ინფარქტი, სტენოკარდია, არითმია, გულის გაჩერება, გულის უკმარისობა და ე.კ.გ ცვლილებები. ცალკეულ შემთხვევებში ვლინდება მძიმე ტოქსიურობა (სტომატიტი, დიარეა, ნეიროპათია, ნეიროტოქსიურობა), რაც გამოწვეულია დიჰიდროპრიმიდინ დეჰიდროგენაზას დაბალი აქტიურობით. 3 და 4 ხარისხის გვერდითი მოვლენები უფრო ხშირია თირკმლების საშუალო დონის დაზიანებისას (კრეატინინის კლირენსი 30-50 მლ/წთ). ამ შემთხვევაში საჭიროა დოზის 75%-ით შემცირება. 60-79 წლის ასაკის პაციენტებში კუჭ-ნაწლავი მხრივ ტოქსიურობა იგივეა რაც საერთო პოპულაციაში. 80 წლის ზემოთ ასაკისას ეს ჩივილები მატულობს.
ქსელოდას შეუძლია ხელის-და-ფეხის სინდრომის (ერითროდიზესთეზია ხელისგულზე და ფეხისგულზე) გამოწვევა, რაც კანზე ტოქსიურობის გამოვლენაა. სინდრომი ჩნდება საშუალოდ 11-360 დღეზე და 1-3 ხარისხისაა. 1ხარისხი ვლინდება დიზესთეზიით, ერითემით. 2 ხარისხი--- მტკივნეული ერითემა ხელის და ფეხის შესივებით, რომელიც პაციენტის აქტიურობას ზღუდავს. 3 ხარისხი--- აღინიშნება დესქვამაცია, დაწყლულება, ხელის და ფეხის ტკივილი, რომელიც ზღუდავს ავადმყოფს. 2 და 3 ხარისხისას ქსელოდას მიღება წყდება სიმპტომების გაქრობამდე, ხოლო 3 ხარისხის დროს ქსელოდას დოზა წამლის აღდგენის შემდეგ უნდა შემცირდეს. ქსელოდას შეუძლია ჰიპერბილირუბინემიის გამოწვევა. მკურნალობა უნდა შეწყდეს ბილირუბინის 3.0 უფრო მეტად და ამინოტრანსფერაზების 2,5-ზე უფრო მეტად მომატებისას. მკურნალობა აღდგება მათი დაქვეითების  შემდეგ. ღვიძლის არამეტასტაზური დაზიანებისას ქსელოდას მოქმედება ღვიძლზე არ არის შესწავლილი.

ორსულობა და ლაქტაცია:
ქსელოდას მოქმედება ორსულებში შესწავლილი არ არის, მაგრამ უნდა ვივარაუდოთ, რომ მას ნაყოფზე არასასურველი ზემოქმედება ექნება ტოქსიურობის გამო. ექსპერიმენტში კაპეციტაბინი ნაყოფის სიკვდილს  იწვევს და ტერატოგენულია. სასურველი არ არის დაფეხმძიმება მკურნალობის პერიოდში. ორსულობისას მისი დანიშვნა არასასურველია. არ არის ცნობილი პრეპარატის დედის რძეში გადასვლის შესახებ. ექსპერიმენტში კაპეციტაბინი გადადის რძეში. ქსელოდათი მკურნალობისას უნდა შეწყდეს ძუძუთი კვება.

გვერდითი მოვლენები:
875 პაციენტიდან 2%-ზე მეტს აღმოაჩნდათ შემდეგი გვერდითი მოვლენები:
- კუჭ- ნაწლავის მხრივ: დიარეა, გულისრევა, ღებინება, მუცლის ტკივილი, ყაბზობა, დისპეპსია, პირის სიმშრალე.
- კანის და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ: ხელ-ფეხის სინდრომი, დერმატიტი, ერითემული გამონაყარი, ალოპეცია, ჰიპერპიგმენტაცია, კანის სიმშრალე.
- ზოგადი ჩივილები: დაღლა, პირექსია, სისუსტე, ასთენია, ლეთარგია.
- ნევროლოგიური ჩივილები: თავის ტკივილი, პარესთეზია, თავბრუსხვევა, უძილობა, გემოს შეცვლა, ენცეფალოპათია, ატაქსია, დიზართრია, კოორდინაციის დარღვევა.
- მეტაბოლური დარღვევები: ანორექსია, მადის დაქვეითება, დეჰიდრატაცია, წონაში დაკლება.
- მხედველობის მხრივ: ცრემლდენის გაძლიერება, კონიუნქტივიტი, თვალის გაღიზიანება.
- სასუნთქი ორგანოების მხრივ: ქოშინი, ხველა. ასევე გვხვდება ართრალგია, წელის ტკივილი, ანემია, პანციტოპენია, დეპრესია.
კუჭ-ნაწლავის მხრივ ჩივილები გამოწვეულია ლორწოვანი გარსის ანთებით და დაწყლულებით. ინფექცია ვითარდება ძვლის ტვინის, იმუნური სისტემის დათრგუნვის და ლოკალურად ლორწოვანი გარსის დარღვევის გამო სისტემური ინფიცირების გამო. ლაბორატორიული მონაცემების ცვლილებები მკურნალობის დროს შემდეგია: ჰემოგლობინის, ნეიტროფილების, გრანულოციტების, ლიმფოციტების, თრომბოციტების დაქვეითება, ბილირუბინის, შრატის კრეატინინის, ტუტე ფოსფატაზის, ამინოტრანსფერაზების მომატება.

სხვა პრეპარატებთან ურთიერთქმედება:
რეკომენდირებული დოზით დანიშვნისას კაპეციტაბინი და მისი მეტაბოლიტები ღვიძლის მიკროსომულ P-450 იზოენზიმებზე არ მოქმედებენ. ქსელოდას და კუმარინის წარმოებული ანტიკოაგულანტების ერთდროულად დანიშვნისას სისხლდენის განვითარების საფრთხე იქმნება, ამიტომ საჭიროა შესაბამისი კონტროლი. ქსელოდა მიიღება საკვების მიღებიდან არაუგვიანეს 30 წუთისა. ანტაციდებთან ერთად დანიშვნისას მცირედ მატულობს მხოლოდ ქსელოდას და 5-დფცრ-ის კონცენტრაცია. პაკლიტაქსელის დანიშვნა არ ცვლის ქსელოდას ფარმაკოკინეტიკას. ასევე ლეუკოვორინი არ მოქმედებს ქსელოდას ფარმაკოკინეტიკაზე. სორივუდინი ზრდის ფტორპირიმიდინის ტოქსიურობას, რასაც ფატალური შედეგი შეიძლება მოყვეს. ამიტომ მისი დანიშვნა ქსელოდასთან ერთად არ შეიძლება.

ჭარბი დოზირება:
ვლინდება გულისრევით, ღებინებით, დიარეით, სისხლდენით და ძვლის ტვინის დეპრესიით. საჭიროა სიმპტომური მკურნალობა შესაძლო გართულებების თავიდან ასცილებლად. შეფუთვა: 500 მგ-იანი ტაბლეტები.

შენახვის პირობები:
ინახება ბავშვებისათვის მიუწვდომელ ადგილზე 30ºC დაბალ ტემპერატურაზე.

ვარგისიანობის ვადა:
2 წელი. დაუშვებელია პრეპარატის გამოყენება კოლოფზე მითითებული გამოყენების ვადის გასვლის შემდეგ.

მწარმოებელი ფირმა:
F.Hoffmann-La Roche LTD, შვეიცარია