ფორდია 10მგ #28ტ

  1. მთავარი
  2. ფორდია 10მგ #28ტ
ფორდია 10მგ #28ტ

ფორდია 10მგ #28ტ

52.98 ლარი
ფარმაკოლოგიური ჯგუფი: ნახშირწყლების ცვლის მარეგულირებელი საშუალებები, პერორალური ჰიპოგლიკემიური საშუალებები, ენდოკრინოლოგიური პრეპარატები, პერორალური ჰიპოგლიკემიური საშუალებები, ნივთიერებათა ცვლაზე მოქმედი პრეპარატები
ქვეყანა: თურქეთი
მწარმოებელი: დევა ჰოლდინგი
ჯენერიკი - შეადარეთ ანალოგები: დაპაგლიფლოზინი
გაცემის ფორმა: II ჯგუფი რეცეპტული
კოდი: 164746
გააზიარე:

პროდუქტის მახასიათებლების შეჯამება

1. სამედიცინო პროდუქტის დასახელება

ფორდია 10 მგ შემოგარსული ტაბლეტები

2. თვისორბივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

აქტიური ნივთიერება:

დეპაგლიფლოზინი 10 მგ

დამხმარე ნივთიერებები ცნობილი ეფექტით:

უწყლო ლაქტოზა (მიღებული ძროხის რძისგან) 56.05 მგ

დამხმარე ნივთიერებების სრული ჩამონათვალი იხილეთ ნაწილში 6.1.

3. ფარმაცევტული ფორმა

შემოგარსული ტაბლეტები.

ყვითელი ან მოყვითალო ფერის და ალმასისებრი წახნაგებიანი ფორმის შემოგარსული ტაბლეტები, ერთ მხარეზე ნაბეჭდით ,,10“.

4. 4. კლინიკური მახასიათებლები

4.1. თერაპიული ჩვენებები

ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტი

ფორდია ნაჩვენებია მოზრდილებში არასაკმარისად კონტროლირებადი ტიპის 2 შაქრიანი დიაბეტის სამკურნალოდ როგორც დიეტასა და ვარჯიშზე დანამატის სახით:

- როგორც მონოთერაპია, როდესაც მეტფორმინი მიჩნეულია შეუფერებლად აუტანლობის გამო.

- მეორე ტიპის დიაბეტის სამკურნალო სხვა სამკურნალო საშუალებებთან კომბინაციაში.

კვლევის შედეგების მიხედვით, დაპაგლიფლოზინი ასევე ამცირებს თირკმელების ქრონიკული დაავადების პროგრესირებას და/ან ჰოსპიტალიზაციის რისკს გულის უკმარისობის გამო მოზრდილებში, რომლებსაც აქვთ ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტი და დადასტურებული გულ-სისხლძარღვთა დაავადება ან გულ-სისხლძარღვთა რისკ-ფაქტორები.

კვლევის შედეგები თერაპიის კომბინაციებთან, გლიკემიურ კონტროლზე ეფექტებთან, გულ-სისხლძარღვთა და თირკმელების მოვლენებთან და შესწავლილ პოპულაციებთან დაკავშირებით, შეგიძლიათ იხილოთ ნაწილში 4.4, 4.5 და 5.1.

4.2. დოზირება და მიღების წესი

დოზირება/შეყვანის სიხშირე და ხანგრძლივობა

ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტი

რეკომენდებული დოზაა 10 მგ დაპაგლიფლოზინი დღეში ერთხელ. როდესაც დაპაგლიფლოზინი გამოიყენება ინსულინთან ან ინსულინის სეკრეტაგოგთან კომბინაციაში, როგორიცაა სულფონილშარდოვანა, ინსულინის ან ინსულინის სეკრეტაგოგის უფრო დაბალი დოზა შეიძლება საკმარისი იყოს ჰიპოგლიკემიის რისკის შესამცირებლად (იხ. ნაწილი 4.5 და 4.8).

გამოყენების მეთოდი

ფორდიას მიღება შესაძლებელია პერორალურად დღეში ერთხელ, დღის ნებისმიერ დროს, საკვებთან ერთად ან მის გარეშე. ტაბლეტები უნდა გადაიყლაპოს მთლიანად.

დამატებითი ინფორმაცია განსაკუთრებული პოპულაციების შესახებ

თირკმლის უკმარისობა

შეზღუდული გამოცდილების გამო, არ არის რეკომენდებული დაპაგლიფლოზინით მკურნალობის დაწყება პაციენტებში GFR < 25 მლ/წთ ყველა ჩვენებისთვის.

შაქრიანი დიაბეტის მქონე პაციენტებში დაპაგლიფლოზინის სისხლში გლუკოზის დაქვეითების ეფექტი მცირდება, როდესაც გლომერულური ფილტრაციის სიჩქარე (GFR) არის <45 მლ/წთ და სავარაუდოდ არ არსებობს თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში. ამიტომ, როდესაც GFR ეცემა 45 მლ/წთ-ზე დაბლა, უნდა განიხილებოდეს დამატებითი ჰიპოგლიკემიური მკურნალობა დიაბეტის მქონე პაციენტებში (იხ. ნაწილი 4.4, 4.8, 5.1 და 5.2).

ცხრილი 1. გამოყენების რეკომენდაციები ყველა ჩვენებისთვის eGFR მნიშვნელობების მიხედვით

eGFR

(მლ / წთ / 1,73 მ 2 )

გამოყენების რეკომენდაციები

eGFR ≥ 45

10 მგ პერორალურად დღეში ერთხელ

25 < eGFR < 45

10 მგ პერორალურად დღეში ერთხელ

დაპაგლიფლოზინის გლუკოზის შემცირების ეფექტურობა მცირდება.

eGFR < 25

არ არის რეკომენდებული თერაპიის დაწყება.

დაპაგლიფლოზინის სისხლში შაქრის შემცირების ეფექტი სავარაუდოდ არ ვლინდება.

ღვიძლის უკმარისობა

ღვიძლის მსუბუქი ან ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებში დოზის კორექცია საჭირო არ არის. ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში რეკომენდებულია 5 მგ საწყისი დოზა. თუ ეს კარგად გადაიტანება, დოზა შეიძლება გაიზარდოს 10 მგ-მდე (იხ. ნაწილი 4.4 და 5.2).

პედიატრიული პოპულაცია

დაპაგლიფლოზინის უსაფრთხოება და ეფექტურობა 18 წლამდე ასაკის ბავშვებში ჯერ არ არის დადგენილი. მონაცემები არ არის ხელმისაწვდომი.

გერიატრიული პოპულაცია (≥ 65 წელი)

არ არის რეკომენდებული დოზის კორექცია ასაკის მიხედვით.

4.3 უკუჩვენებები

უკუნაჩვენებია აქტიური ნივთიერების დაპაგლიფლოზინის ან რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ ჰიპერმგრძნობელობის შემთხვევაში, რომელიც ჩამოთვლილია 6.1 ნაწილში.

4.4 სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები

თირკმლის უკმარისობა

შეზღუდული გამოცდილების გამო, არ არის რეკომენდებული დაპაგლიფლოზინით მკურნალობის დაწყება პაციენტებში GFR < 25 მლ/წთ-ით.

დაპაგლიფლოზინის სისხლში გლუკოზის დაქვეითების ეფექტი დამოკიდებულია თირკმელების ფუნქციაზე და მცირდება პაციენტებში eGFR < 45 მლ/წთ და სავარაუდოდ არ ვლინდება პაციენტებში თირკმელების მძიმე უკმარისობით (იხ. ნაწილი 4.2, 5.1 და 5.2).

ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტის და თირკმლის ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტების კვლევაში (GFR < 60 მლ/წთ), გვერდითი ეფექტები, როგორიცაა კრეატინინის, ფოსფორის და პარათირეოიდული ჰორმონის დონის მომატება და ჰიპოტენზია, აღინიშნა დაპაგლიფლოზინით ნამკურნალებ პაციენტების უფრო დიდ ნაწილში პლაცებოსთან შედარებით.

ღვიძლის უკმარისობა

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში არსებობს შეზღუდული გამოცდილება კლინიკურ კვლევებში. დაპაგლიფლოზინის ექსპოზიცია იზრდება ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში (იხ. ნაწილი 4.2 და 5.2).

გამოყენება მოცულობის დაქვეითების და/ან ჰიპოტენზიის რისკის მქონე პაციენტებში

მოქმედების მექანიზმიდან გამომდინარე, დაპაგლიფლოზინი ზრდის დიურეზს, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს არტერიული წნევის ზომიერი დაქვეითება, რაც დაფიქსირდა კლინიკურ კვლევებში (იხ. ნაწილი 5.1). ის შეიძლება უფრო გამოხატული იყოს სისხლში გლუკოზის ძალიან მაღალი კონცენტრაციის მქონე პაციენტებში.

სიფრთხილეა რეკომენდირებული პაციენტებში, რომლებიც შეიძლება იმყოფებოდნენ დაპაგლიფლოზინით გამოწვეული არტერიული წნევის დაქვეითების რისკის ქვეშ, როგორიცაა მაგ., პაციენტები, რომლებიც გადიან ანტიჰიპერტენზიულ თერაპიას და აღენიშნებათ ჰიპოტენზია ანამნეზში ან ხანდაზმულ პაციენტებში.

ინტერკურენტული დაავადების შემთხვევაში, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს მოცულობის შემცირება (მაგ., კუჭ-ნაწლავის დაავადება), რეკომენდებულია მოცულობის მდგომარეობის მკაცრი მონიტორინგი (მაგ. ფიზიკური გამოკვლევა, არტერიული წნევის გაზომვა, ლაბორატორიული ტესტები ჰემატოკრიტისა და ელექტროლიტების ჩათვლით). პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ მოცულობის შემცირება, რეკომენდირებულია დაპაგლიფლოზინით მკურნალობის დროებითი შეწყვეტა მის კორექტირებამდე (იხ. ნაწილი 4.8).

დიაბეტური კეტოაციდოზი

დიაბეტური კეტოაციდოზის (DKA) იშვიათი შემთხვევები, სიცოცხლისათვის საშიში და ფატალური შემთხვევების ჩათვლით, დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ნატრიუმ-გლუკოზის თანატრანსპორტი 2 (SGLT2) ინჰიბიტორებით, მათ შორის დაპაგლიფლოზინით. რიგ შემთხვევებში, მდგომარეობა წარმოდგენილი იყო ატიპიური მხოლოდ ზომიერად მომატებული სისხლში გლუკოზის მაჩვენებლებით, 14 მმოლ/ლ (250 მგ/დლ) ქვემოთ.

დიაბეტური კეტოაციდოზის რისკი უნდა იყოს გათვალისწინებული არასპეციფიკური სიმპტომების შემთხვევაში, როგორიცაა გულისრევა, ღებინება, ანორექსია, მუცლის ტკივილი, გადაჭარბებული წყურვილი, სუნთქვის გაძნელება, დაბნეულობა, უჩვეულო დაღლილობა ან ძილიანობა. ამ სიმპტომების გამოვლენის შემთხვევაში პაციენტები დაუყოვნებლივ უნდა შემოწმდეს კეტოაციდოზზე, სისხლში გლუკოზის დონის მიუხედავად.

პაციენტებში, რომლებშიც DKA არის ეჭვი ან დიაგნოზი, დაპაგლიფლოზინით მკურნალობა დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს.

მკურნალობა უნდა შეწყდეს იმ პაციენტებში, რომლებიც ჰოსპიტალიზირებულნი არიან მძიმე ოპერაციის ან მწვავე სერიოზული დაავადების გამო. ამ პაციენტებში რეკომენდებულია კეტონების მონიტორინგი.

სისხლში კეტონის დონის გაზომვა სასურველია შარდის დონის გაზომვით. დაპაგლიფლოზინით მკურნალობა შეიძლება განახლდეს, როდესაც კეტონის დონე ნორმალურია და პაციენტის მდგომარეობა დასტაბილურდება. დაპაგლიფლოზინით მკურნალობის დაწყებამდე გასათვალისწინებელია ფაქტორები პაციენტის სამედიცინო ისტორიაში, რომლებმაც შეიძლება გამოიწვიოს კეტოაციდოზისადმი მიდრეკილება.

პაციენტები, რომლებიც შეიძლება იყვნენ DKA-ს უფრო მაღალი რისკის ქვეშ, მოიცავს პაციენტებს დაბალი ბეტა უჯრედების რეზერვით (მაგ., პაციენტები ტიპი 2 დიაბეტით და დაბალი C-პეპტიდით ან ლატენტური აუტოიმუნური დიაბეტი მოზრდილებში (LADA) ან პაციენტები პანკრეატიტის ანამნეზში), პაციენტები, რომლებსაც აქვთ საკვების შეზღუდვა ან მძიმე დეჰიდრატაცია. ამ პაციენტებში SGLT2 ინჰიბიტორები სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული. SGLT2 ინჰიბიტორების განახლება პაციენტებში, რომლებსაც განუვითარდათ დიაბეტური კეტოაციდოზი SGLT2 ინჰიბიტორებით მკურნალობის დროს, არ არის რეკომენდებული, თუ სხვა აშკარა გამომწვევი ფაქტორი არ არის გამოვლენილი და არ გამოირიცხება. 1 ტიპის შაქრიანი დიაბეტის კვლევებში დაპაგლიფლოზინის გამოყენებით, DKA დაფიქსირდა მაღალი სიხშირით. დაპაგლიფლოზინი არ უნდა იქნას გამოყენებული 1 ტიპის დიაბეტის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ.

პერინეუმის ნეკროზული ფაშიტიტი (ფურნიეს განგრენა)

პერინეუმის ნეკროზული ფაშიიტის (ასევე ცნობილი, როგორც ფურნიეს განგრენა) პოსტმარკეტინგული შემთხვევები დაფიქსირდა ქალებში და მამაკაცებში, რომლებიც იღებდნენ SGLT2 ინჰიბიტორებს (იხ. ნაწილი 4.8). ეს არის იშვიათი, მაგრამ სერიოზული და პოტენციურად სიცოცხლისათვის საშიში მოვლენა, რომელიც საჭიროებს სასწრაფო ქირურგიულ ჩარევას და ანტიბიოტიკულ მკურნალობას. პაციენტებს უნდა მიეცეთ რჩევა, მიმართონ სამედიცინო დახმარებას, თუ მათ აღენიშნებათ ტკივილის, მგრძნობელობის, ერითემის ან შეშუპების სიმპტომების კომბინაცია სასქესო ორგანოში ან პერინეალურ მიდამოში, ცხელებასთან ან სისუსტესთან ერთად. გაითვალისწინეთ, რომ ურო-გენიტალური ინფექცია ან პერინეალური აბსცესი შეიძლება წინ უსწრებდეს ნეკროზულ ფაშიიტს. თუ ფურნიეს განგრენაზე არსებობს ეჭვი, მაშინ ფორდიას მიღება უნდა შეწყდეს და უნდა დაინიშნოს დროული მკურნალობა (ანტიბიოტიკების და ქირურგიული დებრიდინგის ჩათვლით).

საშარდე გზების ინფექციები

შარდში გლუკოზის გამოყოფა შესაძლოა დაკავშირებული იყოს საშარდე გზების ინფექციის გაზრდილ რისკთან; ამიტომ პიელონეფრიტის ან ურო-სეფსისის მკურნალობისას გასათვალისწინებელია დაპაგლიფლოზინის დროებითი შეწყვეტა.

ხანდაზმული პაციენტები (≥ 65 წელი)

ხანდაზმულ პაციენტებს შეიძლება ჰქონდეთ მოცულობის დაქვეითების უფრო დიდი რისკი და უფრო მეტად მკურნალობენ დიურეზულებით.

ხანდაზმულ პაციენტებს უფრო მეტად აღენიშნებათ თირკმლის ფუნქციის დარღვევა და/ან მკურნალობენ ანტიჰიპერტენზიული საშუალებებით, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს თირკმლის ფუნქციის ცვლილებები, როგორიცაა ანგიოტენზინ-გარდამქმნელი ფერმენტის ინჰიბიტორები (ACE-I) და ანგიოტენზინ II ტიპის 1 რეცეპტორების ბლოკატორები (ARB). თირკმელების ფუნქციის თვალსაზრისით ხანდაზმულ პაციენტებზე ვრცელდება იგივე რეკომენდაციები, როგორც ყველა პაციენტზე (იხ. ნაწილი 4.2, 4.4, 4.8 და 5.1).

გულის უკმარისობა

დაპაგლიფლოზინის გამოყენების გამოცდილება NYHA IV კლასში შეზღუდულია.

თირკმელების ქრონიკული დაავადება

არ არსებობს გამოცდილება დაპაგლიფლოზინით თირკმელების ქრონიკული დაავადების სამკურნალოდ პაციენტებში დიაბეტის გარეშე, რომლებსაც არ აქვთ ალბუმინურია. ალბუმინურიის მქონე პაციენტებმა შეიძლება მიიღონ მეტი სარგებელი დაპაგლიფლოზინით მკურნალობით.

ქვედა კიდურების ამპუტაციები

ქვედა კიდურის ამპუტაციის (ძირითადად ფეხის თითების) შემთხვევების ზრდა დაფიქსირდა ხანგრძლივი პერიოდის კლინიკური კვლევებში ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტის დროს SGLT2 ინჰიბიტორებით. უცნობია წარმოადგენს თუ არა ეს კლასობრივ ეფექტს. მნიშვნელოვანია დიაბეტის მქონე პაციენტების კონსულტაცია ფეხის რუტინული პროფილაქტიკური მოვლის შესახებ.

შარდის ლაბორატორიული შეფასებები

მისი მოქმედების მექანიზმიდან გამომდინარე, პაციენტები, რომლებიც იღებენ ფორდიას, დადებითად იღებენ შარდში გლუკოზას.

ლაქტოზა

ფორდიას შემოგარსული ტაბლეტი შეიცავს ლაქტოზას. პაციენტებმა, რომლებთაც აღენიშნებათ იშვიათი მემკვიდრეობითი პრობლემები, როგორიცაა გალაქტოზას აუტანლობა, ლაპ ლაქტაზას დეფიციტი ან გლუკოზა გალაქტოზას მალაბსორბცია არ უნდა მიიღონ ეს სამკურნალო პროდუქტი.

4.5 ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და სხვა ურთიერთქმედება

ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედება

შარდმდენი საშუალებები

დაპაგლიფლოზინმა შეიძლება გააძლიეროს თიაზიდური და მარყუჟის დიურეზულების დიურეზული მოქმედება და გაზარდოს დეჰიდრატაციისა და ჰიპოტენზიის რისკი (იხ. ნაწილი 4.4).

ინსულინი და ინსულინის სეკრეტოგოგები

ინსულინი და ინსულინის სეკრეტოგოგები, როგორიცაა სულფონილშარდოვანა, იწვევენ ჰიპოგლიკემიას. ამიტომ, დაპაგლიფლოზინთან ერთად გამოყენებისას შეიძლება საჭირო გახდეს ინსულინის ან ინსულინის სეკრეტაგოგის უფრო დაბალი დოზა ჰიპოგლიკემიის რისკის შესამცირებლად ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტის მქონე პაციენტებში (იხ. ნაწილი 4.2 და 4.8).

ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება

დაპაგლიფლოზინის მეტაბოლიზმი ძირითადად ხდება გლუკურონიდის კონიუგაციის გზით, UDP გლუკურონოსილტრანსფერაზას 1A9 (UGT1A9) შუამავლობით.

ინ ვიტრო კვლევებში დაპაგლიფლოზინი არ აინჰიბირებდა ციტოქრომ P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 და არც ახდენდა CYP1A2, CYP2B6 ან CYP3A4 ინდუცირებას. ამიტომ, მოსალოდნელია, რომ დაპაგლიფლოზინი არ ცვლის ამ ფერმენტების მიერ მეტაბოლიზებული ერთდროულად მიღებული სამკურნალო პროდუქტების მეტაბოლურ კლირენსს.

სხვა სამკურნალო საშუალებების მოქმედება დაპაგლიფლოზინზე

ჯანსაღ სუბიექტებზე ჩატარებული ურთიერთქმედების კვლევები, ძირითადად ერთჯერადი დოზის დიზაინის გამოყენებით, ვარაუდობს, რომ დაპაგლიფლოზინის ფარმაკოკინეტიკა არ იცვლება მეტფორმინის, პიოგლიტაზონის, სიტაგლიპტინის, გლიმეპირიდის, ვოგლიბოზის, ჰიდროქლორთიაზიდის, ბუმეტანიდის, ვალსარტანის ან სიმვასტატინის მიერ.

დაპაგლიფლოზინის რიფამპიცინთან (სხვადასხვა აქტიური ტრანსპორტირების და წამლის მეტაბოლური ფერმენტების ინდუქტორი) ერთდროული მიღების შემდეგ დაფიქსირდა დაპაგლიფლოზინის სისტემური ექსპოზიციის (AUC) 22%-ით შემცირება, მაგრამ კლინიკურად მნიშვნელოვანი ეფექტი არ ჰქონდა შარდში გლუკოზის 24-საათიან ექსკრეციაზე.

არ არის რეკომენდებული დოზის კორექცია. კლინიკურად მნიშვნელოვანი ეფექტი სხვა ინდუქტორებთან (მაგ. კარბამაზეპინი, ფენიტოინი, ფენობარბიტალი) მოსალოდნელი არ არის.

დაპაგლიფლოზინის მეფენამის მჟავასთან (UGT1A9 ინჰიბიტორი) ერთდროული მიღების შემდეგ დაფიქსირდა დაპაგლიფლოზინის სისტემური ექსპოზიციის 55%-იანი ზრდა, მაგრამ კლინიკურად მნიშვნელოვანი ეფექტი არ ჰქონდა შარდში გლუკოზის 24-საათიან ექსკრეციაზე. არ არის რეკომენდებული დოზის კორექცია.

დაპაგლიფლოზინის მოქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებზე

დაპაგლიფლოზინმა შეიძლება გაზარდოს თირკმელებით ლითიუმის ექსკრეცია და სისხლში ლითიუმის დონე შეიძლება შემცირდეს. შრატში ლითიუმის კონცენტრაცია უფრო ხშირად უნდა შემოწმდეს დაპაგლიფლოზინით დაწყების და დოზის ცვლილების შემდეგ. გთხოვთ მისცეთ პაციენტს მიმართვა ლითიუმის გამომწერ ექიმთან ლითიუმის შრატში კონცენტრაციის მონიტორინგის მიზნით.

ჯანმრთელ სუბიექტებში ჩატარებული ურთიერთქმედების კვლევებში, ძირითადად ერთჯერადი დოზის დიზაინის გამოყენებით, დაპაგლიფლოზინი არ ცვლის მეტფორმინის, პიოგლიტაზონის, სიტაგლიპტინის, გლიმეპირიდის, ჰიდროქლორთიაზიდის, ბუმეტანიდის, ვალსარტანის, დიგოქსინის ფარმაკოკინეტიკას (P-gp სუბსტრატი) ან ვარფარინის (S-ვარფარინი, CYP2C9 სუბსტრატი) ან ვარფარინის ანტიკოაგულაციურ ეფექტებს, როგორც ეს გაზომილია INR-ით. დაპაგლიფლოზინის 20 მგ ერთჯერადი დოზის და სიმვასტატინის (CYP3A4 სუბსტრატი) კომბინაციამ გამოიწვია სიმვასტატინის AUC 19%-ით და სიმვასტატინის მჟავას AUC 31%-ით ზრდა. სიმვასტატინის და სიმვასტატინის მჟავას ექსპოზიციის ზრდა კლინიკურად რელევანტურად არ ითვლება.

ჩარევა 1,5-ანჰიდროგლუციტოლის (1,5-AG) ანალიზში

გლიკემიური კონტროლის მონიტორინგი 1,5-AG ანალიზით არ არის რეკომენდებული, რადგან 1,5-AG გაზომვები არასანდოა გლიკემიური კონტროლის შესაფასებლად პაციენტებში, რომლებიც იღებენ SGLT2 ინჰიბიტორებს. რეკომენდებულია გლიკემიის კონტროლის ალტერნატიული მეთოდების გამოყენება.

დამატებითი ინფორმაცია სპეციალური პოპულაციების შესახებ

ურთიერთქმედების კვლევები არ ჩატარებულა.

პედიატრიული პოპულაცია

ურთიერთქმედების კვლევები ჩატარდა მხოლოდ მოზრდილებში.

4.6 ნაყოფიერება, ორსულობა და ლაქტაცია

ზოგადი რეკომენდაცია

ორსულობის კატეგორია C.

რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალები / ჩასახვის კონტროლი (კონტრაცეფცია)

დაპაგლიფლოზინსა და ესტროგენ/პროგესტერონის შემცველ კონტრაცეპტივებს შორის არ ჩატარებულა წამლის ურთიერთქმედების სპეციფიკური კვლევები. თუმცა, მეტაბოლიზმის მონაცემებზე დაყრდნობით, არ არის მოსალოდნელი დაპაგლიფლოზინის კლინიკურად მნიშვნელოვანი ეფექტი ესტროგენ/პროგესტერონის შემცველი კონტრაცეპტივების ფარმაკოკინეტიკაზე. რეპროდუქციული ასაკის ქალებში განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები არ არის საჭირო.

ორსულობა

არ არსებობს მონაცემები ორსულ ქალებში დაპაგლიფლოზინის გამოყენების შესახებ. ვირთაგვებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა ტოქსიკურობა თირკმელების განვითარების მხრივ იმ პერიოდში, რომელიც შეესაბამება ადამიანის ორსულობის მეორე და მესამე ტრიმესტრს (იხ. ნაწილი 5.3).

ამიტომ დაპაგლიფლოზინის გამოყენება არ არის რეკომენდებული ორსულობის მეორე და მესამე ტრიმესტრში. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა რეპროდუქციული ტოქსიკურობა (იხ. ნაწილი 5.3). ადამიანებისთვის პოტენციური რისკი უცნობია.

ორსულობის გამოვლენისას დაპაგლიფლოზინით მკურნალობა უნდა შეწყდეს.

ლაქტაცია

უცნობია გამოიყოფა თუ არა დაპაგლიფლოზინი და/ან მისი მეტაბოლიტები დედის რძეში. ცხოველებში არსებული ფარმაკოდინამიკური/ტოქსიკოლოგიური მონაცემები აჩვენებს დაპაგლიფლოზინის/მეტაბოლიტების ექსკრეციას რძეში, ასეცე ავლენს ფარმაკოლოგიურად განპირობებულ ეფექტებს მეძუძური ცხოველების შთამომავლობაში (იხ. ნაწილი 5.3). არ არის გამორიცხული რისკი ახალშობილებისთვის/ჩვილებისთვის. დაპაგლიფლოზინი არ უნდა იქნას გამოყენებული ძუძუთი კვების დროს.

რეპროდუქციული უნარი / ნაყოფიერება

დაპაგლიფლოზინის მოქმედება ადამიანებში ნაყოფიერებაზე არ არის შესწავლილი. მამრ და მდედრ ვირთაგვებში დაპაგლიფლოზინი არ აჩვენებდა ეფექტს ნაყოფიერებაზე შემოწმებული ნებისმიერი დოზის დროს.

4.7 ზეგავლენა ავტომობილის მართვის და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე

ფორდიას არ აქვს ან აქვს მხოლოდ უმნიშვნელო ზეგავლენა ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე. პაციენტები უნდა იყვნენ გაფრთხილებული ჰიპოგლიკემიის რისკის შესახებ, როდესაც დაპაგლიფლოზინი გამოიყენება სულფონილშარდოვანასთან ან ინსულინთან ერთად.

4.8 არასასურველი ეფექტები

უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება

ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტი

ტიპი 2 დიაბეტის კლინიკურ კვლევებში 15000-ზე მეტი პაციენტი მკურნალობდა დაპაგლიფლოზინით.

უსაფრთხოებისა და ტოლერანტობის პირველადი შეფასება ჩატარდა 13 მოკლევადიანი (24 კვირამდე) პლაცებოზე კონტროლირებადი კვლევის წინასწარ განსაზღვრულ გაერთიანებულ ანალიზში 2,360 სუბიექტით, რომლებიც მკურნალობდნენ დაპაგლიფლოზინით 10 მგ და 2,295 მკურნალობდნენ პლაცებოთი.

დაპაგლიფლოზინის გულ-სისხლძარღვთა შედეგების კვლევაში ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტის დროს (DECLARE კვლევა, იხილეთ ნაწილი 5.1), 8,574 პაციენტმა მიიღო დაპაგლიფლოზინი 10 მგ და 8,569 მიიღო პლაცებო 48 თვის მედიანური ექსპოზიციის დროის განმავლობაში. საერთო ჯამში იყო დაპაგლიფლოზინის ზემოქმედების 30,623 პაციენტი-წელი. კლინიკურ კვლევებში ყველაზე ხშირად მოხსენებული გვერდითი რეაქციები იყო გენიტალური ინფექციები.

გულის უკმარისობა

დაპაგლიფლოზინის გულ-სისხლძარღვთა შედეგების კვლევაში, რომელშიც მონაწილეობდნენ გულის უკმარისობით შემცირებული განდევნის ფრაქციის მქონე პაციენტები (DAPA-HF კვლევა), 2,368 პაციენტი მკურნალობდა 10 მგ დაპაგლიფლოზინით და 2,368 პაციენტი პლაცებოთი მედიანური ექსპოზიციის დროით 18 თვე. პაციენტთა პოპულაცია მოიცავდა პაციენტებს ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტით და შაქრიანი დიაბეტის გარეშე და პაციენტებს eGFR ≥ 30 მლ/წთ/1.73 მ2-ით. დაპაგლიფლოზინის საერთო უსაფრთხოების პროფილი გულის უკმარისობის მქონე პაციენტებში შეესაბამებოდა დაპაგლიფლოზინის უსაფრთხოების ცნობილ პროფილს.

თირკმლის ქრონიკული უკმარისობა

დაპაგლიფლოზინის თირკმლის შედეგის კვლევაში თირკმლის ქრონიკული დაავადების მქონე პაციენტებში (DAPA-CKD), 2,149 პაციენტი მკურნალობდა 10 მგ დაპაგლიფლოზინით და 2,149 პაციენტი პლაცებოთი მედიანური ექსპოზიციის დროით 27 თვე. პაციენტთა პოპულაცია მოიცავდა პაციენტებს ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტით და შაქრიანი დიაბეტის გარეშე, eGFR ≥ 25-დან ≤ 75 მლ/წთ/1,73 მ2-ით და ალბუმინურიით (შარდის ალბუმინის კრეატინინის თანაფარდობა [UACR] ≥ 200 და ≤ 5000 მგ/გ). მკურნალობა გაგრძელდა, თუ eGFR დაეცა 25 მლ/წთ/1,73 მ2-ზე ქვემოთ. დაპაგლიფლოზინის საერთო უსაფრთხოების პროფილი თირკმლის ქრონიკული დაავადების მქონე პაციენტებში შეესაბამებოდა დაპაგლიფლოზინის უსაფრთხოების ცნობილ პროფილს.

შემდეგი გვერდითი რეაქციები გამოვლინდა პლაცებოზე კონტროლირებად კლინიკურ კვლევებში და პოსტმარკეტინგულ დაკვირვებებში. არცერთი არ აღმოჩნდა დოზასთან დაკავშირებული. ქვემოთ ჩამოთვლილი გვერდითი რეაქციები კლასიფიცირებულია სიხშირისა და სისტემ- ორგანოთა კლასის მიხედვით. სიხშირის კატეგორიები განისაზღვრება შემდეგი კლასიფიკაციის მიხედვით: ძალიან ხშირი (≥ 1/10), ხშირი (≥ 1/100-დან < 1/10-მდე), არახშირი (≥ 1/1,000-დან < 1/100), იშვიათი (≥ 1/10,000-დან < 1/1,000-მდე), ძალიან იშვიათი (<1/10,000) და უცნობია (არ შეიძლება შეფასდეს არსებული მონაცემებით).

გვერდითი რეაქციები პლაცებოზე კონტროლირებად კლინიკურ კვლევებში და პოსტმარკეტინგულ გამოცდილებაში

ინფექციები და ინვაზიები

ხშირი:* ვულვოვაგინიტი, ბალანიტი და მასთან დაკავშირებული გენიტალური ინფექციები*,b,c, საშარდე გზების ინფექცია*,b,d

არახშირი*: სოკოვანი ინფექციები

ძალიან იშვიათი: პერინეუმის ნეკროზული ფაშიტიტი (ფურნიეს განგრენა) b,I

მეტაბოლიზმის და კვების დარღვევები

ძალიან ხშირი: ჰიპოგლიკემია (SU-სთან ან ინსულინთან ერთად გამოყენებისას)b

არახშირი**: მოცულობის შემცირება b,e, წყურვილი **

იშვიათი: დიაბეტური კეტოაციდოზი (როდესაც გამოიყენება ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტის დროს) b,i,k

ნერვული სისტემის დარღვევები

ხშირი*: ძილიანობა, თავბრუსხვევასთან ერთად

კუჭ-ნაწლავის დარღვევები

არახშირი**: ყაბზობა**, პირის სიმშრალე**

კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევები

საერთო*: გამონაყარიj

ძალიან იშვიათად: ანგიონევროზული შეშუპება

ჩონჩხ-კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები

ხშირი*: ზურგის ტკივილი*

თირკმელებისა და საშარდე გზების დარღვევები

ხშირი*: დიზურია, პოლიურია*,f

არახშირი **: ნოქტურია**

ძალიან იშვიათი: ტუბულოინტერსტიციული ნეფრიტი

რეპროდუქციული სისტემის და სარძევე ჯირკვლების დაავადებები

არახშირი**: ვულვოვაგინალური ქავილი**, გენიტალური ქავილი**

გამოკვლევები

ხშირი*: დისლიპიდემიაh, ჰემატოკრიტის მომატებაg, თირკმლის კრეატინინის კლირენსი დაქვეითება მკურნალობის დაწყების დროს

არახშირი**: სისხლში კრეატინინის მომატება საწყისი მკურნალობისას**,b, სისხლში შარდოვანას გაზრდა**, წონის შემცირება**

a მონაცემები 24 კვირამდე (მოკლევადიანი) გლიკემიური გადარჩენის მიუხედავად.

b დამატებითი ინფორმაციისთვის იხილეთ შესაბამისი ქვეგანყოფილება.

c ვულვოვაგინიტი, ბალანიტი და მასთან დაკავშირებული გენიტალური ინფექციები მოიცავს, მაგ. წინასწარ განსაზღვრულ უპირატეს ტერმინებs: ვულვოვაგინალური მიკოზური ინფექცია, ვაგინალური ინფექცია, ბალანიტი, გენიტალური სოკოვანიინფექცია, ვულვოვაგინალური კანდიდოზი, ვულვოვაგინიტი, ბალანიტი კანდიდოზი, გენიტალური კანდიდოზი, გენიტალური ინფექცია, გენიტალური ინფექცია მამაკაცებში, პენისის ინფექცია, ვულვიტი, ბაქტერიული ვაგინიტი, ვულვის აბსცესი.

d საშარდე გზების ინფექცია მოიცავს შემდეგ უპირატეს ტერმინებს, რომლებიც ჩამოთვლილია მოხსენებული სიხშირის მიხედვით: საშარდე ტრაქტის ინფექცია, ცისტიტი, Escherichia-საშარდე გზების ინფექცია, სასქესო ტრაქტის ინფექცია, პიელონეფრიტი, ტრიგონიტი, ურეთრიტი, თირკმლის ინფექცია და პროსტატიტი.

e მოცულობის შემცირება მოიცავს, მაგ. წინასწარ განსაზღვრულ უპირატეს ტერმინებს: დეჰიდრატაცია, ჰიპოვოლემია, ჰიპოტენზია.

f პოლიურია მოიცავს უპირატეს ტერმინებს: პოლაკიურია, პოლიურია, შარდის გამოყოფის გაზრდა.

g ჰემატოკრიტის საწყისიდან საშუალო ცვლილებები 10 მგ დაპაგლიფლოზინისთვის იყო 2.30%, ხოლო პლაცებოსთვის -0.33%. ჰემატოკრიტის მნიშვნელობები იყო >55% მოხსენებული სუბიექტების 1.3%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ 10 მგ დაპაგლიფლოზინით, ხოლო პლაცებოს სუბიექტების 0.4%-ში.

h საშუალო პროცენტული ცვლილება საწყისიდან 10 მგ დაპაგლიფლოზინის პლაცებოსთან შედარებით, იყო: საერთო ქოლესტერინი 2.5% vs. 0.0%; HDL ქოლესტერინი 6.0% vs. 2.7%; LDL ქოლესტერინი 2.9% vs. 1.0%; ტრიგლიცერიდები -2,7% vs. -0,7%.

i იხილეთ ნაწილი 4.4.

j გვერდითი რეაქცია გამოვლინდა პოსტმარკეტინგული მეთვალყურეობის შედეგად. გამონაყარი მოიცავს შემდეგ უპირატეს ტერმინებს, რომლებიც ჩამოთვლილია სიხშირის მიხედვით კლინიკურ კვლევებში: გამონაყარი, გენერალიზირებული გამონაყარი, გამონაყარი ქავილით, მაკულარული გამონაყარი, მაკულო-პაპულარული გამონაყარი, პუსტულური გამონაყარი, ვეზიკულური და გამონაყარი ერითემატოზული გამონაყარი. აქტიური და პლაცებო კონტროლირებად კლინიკურ კვლევებში (დაპაგლიფლოზინი, N=5936, ყველა კონტროლი, N=3403), გამონაყარის სიხშირე მსგავსი იყო დაპაგლიფლოზინის (1.4%) და ყველა კონტროლისთვის (1.4%), შესაბამისად.

k მოხსენებული იყო კარდიოვასკულური შედეგების კვლევაში 2 ტიპის დიაბეტის მქონე პაციენტებში (DECLARE). სიხშირე ეფუძნება წლიურ განაკვეთს.

* მოხსენებული იყო სუბიექტების ≥ 2%-ში და ≥ 1%-ით მეტ სუბიექტში და სულ მცირე 3 სხვა სუბიექტში, რომლებიც მკურნალობდნენ დაპაგლიფლოზინით 10 მგ პლაცებოსთან შედარებით.

**მკვლევარის მიერ მოხსენებული, როგორც შესაძლო ასოცირებული, სავარაუდოდ ასოცირებული ან ასოცირებული საკვლევ მკურნალობასთან და მოხსენებული ≥ 0.2% სუბიექტებში და ≥ 0.1% მეტ და სულ მცირე 3 სხვა სუბიექტში, რომლებიც მკურნალობდნენ 10 მგ დაპაგლიფლოზინით პლაცებოსთან შედარებით.

შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა

ვულვოვაგინიტი, ბალანიტი და მასთან დაკავშირებული გენიტალური ინფექციები

13-კვლევის უსაფრთხოების ჯგუფში, ვულვოვაგინიტი, ბალანიტი და მასთან დაკავშირებული გენიტალური ინფექციები დაფიქსირდა სუბიექტების 5.5% და 0.6%-ში, რომლებმაც მიიღეს 10 მგ დაპაგლიფლოზინი და პლაცებო, შესაბამისად. ინფექციების უმეტესობა იყო მსუბუქიდან ზომიერამდე და სუბიექტები პასუხობდნენ სტანდარტული მკურნალობის საწყის კურსს და იშვიათად იწვევდნენ დაპაგლიფლოზინით მკურნალობის შეწყვეტას. ეს ინფექციები უფრო ხშირი იყო ქალებში (8.4% და 1.2% დაპაგლიფლოზინისა და პლაცებოსთვის, შესაბამისად), და ადრეული ანამნეზის მქონე სუბიექტებს უფრო მეტად აღენიშნებოდათ ინფექციის რეციდივი.

DECLARE კვლევაში, გენიტალური ინფექციების სერიოზული გვერდითი მოვლენების მქონე პაციენტების რაოდენობა იყო მცირე და დაბალანსებული: 2 პაციენტი დაპაგლიფლოზინისა და პლაცებოს თითოეულ ჯგუფში. კვლევაში არცერთ პაციენტში არ დაფიქსირდა გენიტალური ინფექციების სერიოზული გვერდითი მოვლენები დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში და ერთს აღენიშნა პლაცებოს ჯგუფში. დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში დაფიქსირდა 7 (0.3%) პაციენტი გვერდითი მოვლენებით, რომლებიც მოჰყვა გენიტალური ინფექციების გამო მკურნალობის შეწყვეტას და არცერთი პლაცებოს ჯგუფში.

სხვა კვლევაში გამოვლინდა 3 (0.1%) პაციენტი გენიტალური ინფექციების სერიოზული გვერდითი მოვლენებით დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში და არცერთი პლაცებოს ჯგუფში. დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში დაფიქსირდა 3 (0.1%) პაციენტი გვერდითი რეაქციებით, რამაც გამოიწვია მკურნალობის შეწყვეტა გენიტალური ინფექციების გამო და არცერთი პლაცებოს ჯგუფში.

სერიოზული გვერდითი რეაქციები, როგორიცაა გენიტალური ინფექციები ან გვერდითი რეაქციები, რომლებიც გამოიწვევდა მკურნალობის შეწყვეტას გენიტალური ინფექციების გამო, არ იყო მოხსენებული არცერთ პაციენტში დიაბეტის გარეშე.

პერინეუმის ნეკროზული ფაშიტიტი (ფურნიეს განგრენა)

ფურნიეს განგრენის შემთხვევები დაფიქსირდა პოსტმარკეტინგულ პერიოდში პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ SGLT2 ინჰიბიტორებს, მათ შორის დაპაგლიფლოზინს (იხ. ნაწილი 4.4).

DECLARE კვლევაში, რომელშიც მონაწილეობდა ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტის მქონე 17,160 პაციენტი და მედიანური ექსპოზიციის დრო იყო 48 თვე, დაფიქსირდა ფურნიეს განგრენის სულ 6 შემთხვევა, ერთი დაპაგლიფლოზინით ნამკურნალევ ჯგუფში და 5 პლაცებო ჯგუფში.

ჰიპოგლიკემია

ჰიპოგლიკემიის სიხშირე დამოკიდებული იყო ფონური თერაპიის ტიპზე, რომელიც გამოიყენებოდა კლინიკურ კვლევებში შაქრიანი დიაბეტის დროს.

დაპაგლიფლოზინის კვლევებში მონოთერაპიისას, როგორც მეტფორმინზე ან სიტაგლიპტინზე დანამატის სახით (მეტფორმინთან ერთად ან მის გარეშე), ჰიპოგლიკემიის მცირე ეპიზოდების სიხშირე მსგავსი იყო (< 5%) სამკურნალო ჯგუფებს შორის, პლაცებოს ჩათვლით მკურნალობის 102 კვირამდე. ყველა კვლევაში, ჰიპოგლიკემიის ძირითადი მოვლენები იყო არახშირი და შედარებადი ჯგუფებს შორის, რომლებიც მკურნალობდნენ დაპაგლიფლოზინით ან პლაცებოთი. სულფონილშარდოვანას და დამატებითი ინსულინის თერაპიებით ჩატარებულ კვლევებში აღინიშნა ჰიპოგლიკემიის უფრო მაღალი მაჩვენებელი (იხ. ნაწილი 4.5).

გლიმეპირიდის დამატებით კვლევაში, 24 და 48 კვირაში, ჰიპოგლიკემიის მცირე ეპიზოდები უფრო ხშირად დაფიქსირდა პაციენტების ჯგუფში, რომელშიც მკურნალობდნენ დაპაგლიფლოზინით 10 მგ პლუს გლიმეპირიდით (6.0% და 7.9%, შესაბამისად), ვიდრე პლაცებოს პლუს გლიმეპირიდის ჯგუფში (2.1% და 2.1% შესაბამისად).

ინსულინის დამატებით კვლევაში, ძირითადი ჰიპოგლიკემიის ეპიზოდები დაფიქსირდა სუბიექტების 0.5% და 1.0%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ 10 მგ დაპაგლიფლოზინით პლუს ინსულინით 24 და 104 კვირაში, შესაბამისად, და 0.5% სუბიექტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ პლაცებო და ინსულინის ჯგუფებში 24 და 104 კვირაში. 24 და 104 კვირაში, ჰიპოგლიკემიის მცირე ეპიზოდები დაფიქსირდა, შესაბამისად, სუბიექტების 40.3% და 53.1%, რომლებიც იღებდნენ 10 მგ დაპაგლიფლოზინს პლუს ინსულინს და 34.0% და 41.6% სუბიექტებში, რომლებმაც მიიღეს პლაცებო და ინსულინი.

მეტფორმინის და სულფონილშარდოვანას გამოკვლევის დამატებით, 24 კვირამდე, არ იყო მოხსენებული ძირითადი ჰიპოგლიკემიის ეპიზოდები. ჰიპოგლიკემიის მცირე ეპიზოდები დაფიქსირდა სუბიექტების 12.8%-ში, რომლებმაც მიიღეს 10 მგ დაპაგლიფლოზინი პლუს მეტფორმინი და სულფონილშარდოვანა და სუბიექტების 3.7%-ში, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს პლუს მეტფორმინს და სულფონილშარდოვანას.

DECLARE კვლევაში, პლაცებოსთან შედარებით დაპაგლიფლოზინით თერაპიის დროს ძირითადი ჰიპოგლიკემიის გაზრდილი რისკი არ დაფიქსირებულა. ჰიპოგლიკემიის ძირითადი მოვლენები დაფიქსირდა 58 (0.7%) პაციენტში, რომლებიც მკურნალობდნენ დაპაგლიფლოზინით და 83 (1.0%) პაციენტში, რომლებიც მკურნალობდნენ პლაცებოთი.

ერთ კვლევაში, ჰიპოგლიკემიის ძირითადი მოვლენები დაფიქსირდა 4 (0.2%) პაციენტში, როგორც დაპაგლიფლოზინის, ასევე პლაცებოს სამკურნალო ჯგუფში. ჰიპოგლიკემიის ძირითადი მოვლენები დაფიქსირდა მხოლოდ 2 ტიპის შაქრიანი დიაბეტის მქონე პაციენტებში.

სხვა კვლევაში ჰიპოგლიკემიის ძირითადი მოვლენები დაფიქსირდა 14 (0.7%) პაციენტში დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში და 28 (1.3%) პაციენტში პლაცებოს ჯგუფში და დაფიქსირდა მხოლოდ 2 ტიპის შაქრიანი დიაბეტის მქონე პაციენტებში.

მოცულობის შემცირება

13-კვლევის უსაფრთხოების ჯგუფში მოცულობის დაქვეითებაზე დამახასიათებელი რეაქციები (მათ შორის, დეჰიდრატაციის, ჰიპოვოლემიის ან ჰიპოტენზიის შესახებ შეტყობინებები) მოხსენებული იყო სუბიექტების 1.1% და 0.7%-ში, რომლებმაც მიიღეს 10 მგ დაპაგლიფლოზინი და პლაცებო, შესაბამისად; სერიოზული რეაქციები დაფიქსირდა სუბიექტების < 0.2%-ში, დაბალანსებული 10 მგ დაპაგლიფლოზინის და პლაცებოს შორის (იხ. ნაწილი 4.4).

DECLARE კვლევაში, პაციენტების რიცხვი მოცულობის შემცირებაზე დამახასიათებელი მოვლენებით დაბალანსებული იყო მკურნალობის ჯგუფებს შორის: 213 (2.5%) და 207 (2.4%) დაპაგლიფლოზინის და პლაცებოს ჯგუფში, შესაბამისად. სერიოზული გვერდითი მოვლენები დაფიქსირდა 81-ში (0.9%) და 70-ში (0.8%) დაპაგლიფლოზინის და პლაცებოს ჯგუფში, შესაბამისად. მოვლენები ზოგადად დაბალანსებული იყო მკურნალობის ჯგუფებს შორის ასაკის ქვეჯგუფებში, დიურეზულების გამოყენების, არტერიული წნევის და ანგიოტენზინ გარდამქმნელი ფერმენტის ინჰიბიტორების (ACE-I)/ანგიოტენზინ II ტიპის 1 რეცეპტორების ბლოკატორების (ARB) გამოყენებისას. პაციენტებში eGFR < 60 მლ/წთ/1.73 მ2 საწყის ეტაპზე, დაფიქსირდა სერიოზული გვერდითი მოვლენების 19 შემთხვევა, რომელიც მიუთითებდა მოცულობის შემცირებაზე დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში და 13 შემთხვევა პლაცებოს ჯგუფში.

ერთ კვლევაში, პაციენტების რაოდენობა მოცულობის შემცირებაზე დამახასიათებელი მოვლენებით იყო 170 (7.2%) დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში და 153 (6.5%) პლაცებოს ჯგუფში. დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში (23 [1.0%)) დაფიქსირდა უფრო ნაკლები პაციენტი სერიოზული მოვლენებით ან სიმპტომებით, რომლებიც მიუთითებდნენ მოცულობის შემცირებაზე, ვიდრე პლაცებოს ჯგუფში (38 [1.6%). შედეგები მსგავსი იყო, მიუხედავად დიაბეტის საწყის ეტაპზე და eGFR-ის არსებობისა.

სხვა კვლევაში, პაციენტების რაოდენობა მოცულობის შემცირებაზე დამახასიათებელი მოვლენებით იყო 120 (5.6%) დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში და 84 (3.9%) პლაცებოს ჯგუფში. დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში იყო 16 (0.7%) პაციენტი სერიოზული მოვლენებით ან სიმპტომებით, რომლებიც მიუთითებენ მოცულობის შემცირებაზე და 15 (0.7%) პაციენტი პლაცებოს ჯგუფში.

დიაბეტური კეტოაციდოზი ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტის დროს

DECLARE კვლევაში, მედიანური ექსპოზიციის დროით 48 თვე, DKA მოვლენები დაფიქსირდა 27 პაციენტში დაპაგლიფლოზინის 10 მგ ჯგუფში და 12 პაციენტში პლაცებოს ჯგუფში.

მოვლენები თანაბრად იყო განაწილებული კვლევის პერიოდში. DKA მოვლენების მქონე 27 პაციენტიდან 22 პაციენტი დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში იღებდა თანმხლებ ინსულინის მკურნალობას მოვლენის დროს. ფაქტორები, რომლებმაც შეიძლება გამოიწვიონ DKA, ისეთივე იყო, როგორც მოსალოდნელი იყო ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტის მქონე პოპულაციაში (იხ. ნაწილი 4.4).

ერთ კვლევაში, DKA მოვლენები დაფიქსირდა 3 პაციენტში მე-2 ტიპის შაქრიანი დიაბეტით დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში და არც ერთ პლაცებოს ჯგუფში.

სხვა კვლევაში, DKA მოვლენები არ იყო მოხსენებული არცერთ პაციენტში დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში და 2 ტიპის შაქრიანი დიაბეტის მქონე 2 პაციენტში პლაცებოს ჯგუფში.

საშარდე გზების ინფექციები

13 კვლევის უსაფრთხოების ჯგუფში, საშარდე გზების ინფექციები დაფიქსირდა უფრო ხშირად 10 მგ დაპაგლიფლოზინით, ვიდრე პლაცებოთი (4.7% vs. 3.5%, იხილეთ ნაწილი 4.4). ინფექციების უმეტესობა იყო მსუბუქიდან ზომიერამდე და სუბიექტები პასუხობდნენ საწყის სტანდარტულ მკურნალობას. აღინიშნა დაპაგლიფლოზინით მკურნალობის შეწყვეტის უფრო იშვიათი საჭიროება. ეს ინფექციები უფრო ხშირი იყო ქალებში და ინფექციის ისტორიის მქონე სუბიექტებს უფრო მეტად განუვითარდათ ინფექციის რეციდივი.

DECLARE კვლევაში, საშარდე გზების ინფექციების სერიოზული მოვლენები დაფიქსირდა ნაკლებად ხშირად დაპაგლიფლოზინის 10 მგ პლაცებოსთან შედარებით, 79 (0.9%) მოვლენა vs. 109 (1.3%) მოვლენა, შესაბამისად.

ერთ კვლევაში, საშარდე გზების ინფექციების სერიოზული გვერდითი მოვლენების მქონე პაციენტების რაოდენობა იყო 14 (0.6%) დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში და 17 (0.7%) პლაცებოს ჯგუფში. როგორც დაპაგლიფლოზინის, ასევე პლაცებოს ჯგუფში იყო 5 (0.2%) პაციენტი გვერდითი რეაქციებით, რამაც გამოიწვია მკურნალობის შეწყვეტა საშარდე გზების ინფექციების გამო.

სხვა კვლევაში, საშარდე გზების ინფექციების სერიოზული გვერდითი ეფექტების მქონე პაციენტების რაოდენობა იყო 29 (1.3%) დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში და 18 (0.8%) პლაცებოს ჯგუფში. დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში იყო 8 (0.4%) პაციენტი გვერდითი მოვლენებით, რომლებიც მოჰყვა მკურნალობის შეწყვეტას საშარდე გზების ინფექციების გამო და 3 (0.1%) პლაცებოს ჯგუფში.

კრეატინინის გაზრდა

კრეატინინის მომატებასთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციები დაჯგუფებულია (მაგ., თირკმლის კრეატინინის კლირენსის დაქვეითება, თირკმლის უკმარისობა, სისხლში კრეატინინის მომატება და გლომერულური ფილტრაციის სიჩქარის დაქვეითება). 13 კვლევის უსაფრთხოების ჯგუფში რეაქციების ეს ჯგუფი დაფიქსირდა პაციენტთა 3.2% და 1.8%-ში, რომლებიც იღებდნენ 10 მგ დაპაგლიფლოზინს და პლაცებოს, შესაბამისად. პაციენტებში თირკმელების ნორმალური ფუნქციით ან თირკმელების მსუბუქი უკმარისობით (საწყისი eGFR ≥ 60 მლ/წთ/1.73 მ2) რეაქციების ეს ჯგუფი დაფიქსირდა პაციენტების 1.3% და 0.8%-ში, რომლებიც იღებდნენ 10 მგ დაპაგლიფლოზინს და პლაცებოს, შესაბამისად. ეს რეაქციები უფრო ხშირად აღინიშნებოდა პაციენტებში საწყისი eGFR ≥ 30 და < 60 მლ/წთ/1,73 მ2-ით (18,5% დაპაგლიფლოზინი 10 მგ vs. 9,3% პლაცებო).

თირკმელთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენების მქონე პაციენტების შემდგომმა კვლევამ აჩვენა, რომ შრატის კრეატინინის მნიშვნელობების უმეტესობა შემცირდა ≤ 44 მიკრომოლ/ლ (≤ 0,5 მგ/დლ) საწყისიდან. კრეატინინის მატება ძირითადად გარდამავალი იყო მკურნალობის გაგრძელებისას ან შექცევადი მკურნალობის შეწყვეტისას.

DECLARE კვლევაში, რომელიც მოიცავდა ხანდაზმულ პაციენტებს და პაციენტებს თირკმელების უკმარისობით (eGFR 60 მლ/წთ/1.73 მ2-ზე ნაკლები), eGFR დროთა განმავლობაში შემცირდა ორივე მკურნალობის ჯგუფში. ერთი წლის შემდეგ, საშუალო eGFR იყო ოდნავ დაბალი დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში პლაცებოს ჯგუფთან შედარებით და ოდნავ მაღალი ოთხი წლის შემდეგ.

ერთ კვლევაში, eGFR დროთა განმავლობაში შემცირდა როგორც დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში, ასევე პლაცებოს ჯგუფში. საშუალო eGFR-ის საწყისი შემცირება იყო -4,3 მლ/წთ/1,73 მ2 დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში და -1,1 მლ/წთ/1,73 მ2 პლაცებოს ჯგუფში. 20 თვის შემდეგ, eGFR-ის ცვლილება საწყისიდან მსგავსი იყო ორივე მკურნალობის ჯგუფში: -5.3 მლ/წთ/1.73მ2 დაპაგლიფლოზინისთვის და -4.5 მლ/წთ/1.73 მ2 პლაცებოსთვის.

სხვა კვლევაში, eGFR დროთა განმავლობაში შემცირდა როგორც დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში, ასევე პლაცებოს ჯგუფში. საწყისი (მე-14 დღე) საშუალო eGFR-ის დაქვეითება იყო -4.0 მლ/წთ/1.73 მ2 დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში და -0.8 მლ/წთ/1.73 მ2 პლაცებოს ჯგუფში. 28 თვის შემდეგ, ცვლილება საწყისიდან eGFR-ში იყო -7,4 მლ/წთ/1,73 მ2 დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში და -8,6 მლ/წთ/1,73 მ2 პლაცებოს ჯგუფში.

საეჭვო გვერდითი რეაქციების შესახებ შეტყობინება

საეჭვო გვერდითი რეაქციების შესახებ შეტყობინება მნიშვნელოვანია პრეპარატის ავტორიზაციის შემდეგ. ის იძლევა სამკურნალო პროდუქტის სარგებელი/რისკის ბალანსზე მუდმივი მონიტორინგის საშუალებას. ჯანდაცვის პროფესიონალებს სთხოვენ შეატყობინონ ნებისმიერი საეჭვო გვერდითი რეაქცია ეროვნული მოხსენების სისტემის მეშვეობით.

4.9 ზედოზირება

დაპაგლიფლოზინი არ აჩვენებდა რაიმე ტოქსიკურობას ჯანმრთელ სუბიექტებში 500 მგ-მდე ერთჯერადი პერორალური დოზებით (50-ჯერ მეტი ადამიანის მაქსიმალურ რეკომენდებულ დოზაზე). ამ სუბიექტებში გლუკოზის გამოვლენა შარდში აღინიშნა დოზადამოკიდებული პერიოდის განმავლობაში (მინიმუმ 5 დღე 500 მგ დოზისთვის), თუმცა დეჰიდრატაციის, ჰიპოტენზიის ან ელექტროლიტური დარღვევების გარეშე და კლინიკურად მნიშვნელოვანი ზემოქმედების გარეშე QTc ინტერვალზე. ჰიპოგლიკემიის სიხშირე პლაცებოს მსგავსი იყო. კლინიკურ კვლევებში, რომლებშიც ჯანმრთელ მოხალისეებსა და მე-2 ტიპის დიაბეტის მქონე პაციენტებს მიეცათ 100 მგ-მდე დოზები (ადამიანის მაქსიმალურ რეკომენდებულ დოზაზე 10-ჯერ) დღეში ერთხელ 2 კვირის განმავლობაში, ჰიპოგლიკემიის სიხშირე ოდნავ უფრო მაღალი იყო, ვიდრე პლაცებოსთან შედარებით და არ იყო დოზასთან დაკავშირებული.

არასასურველი რეაქციების სიხშირე, როგორიცაა დეჰიდრატაცია ან ჰიპოტენზია, იყო პლაცებოს მსგავსი და არ იყო კლინიკურად მნიშვნელოვანი დოზებთან დაკავშირებული ცვლილებები ლაბორატორიულ პარამეტრებში, შრატის ელექტროლიტების და თირკმელების ფუნქციის ბიომარკერების ჩათვლით.

დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში უნდა დაიწყოს შესაბამისი დამხმარე მკურნალობა, რომელიც განისაზღვრება პაციენტის კლინიკური მდგომარეობით. დაპაგლიფლოზინის გამოდევნა ჰემოდიალიზით არ არის შესწავლილი.

5. ფარმაკოლოგიური თვისებები

5.1 ფარმაკოდინამიკური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: მედიკამენტები შაქრიანი დიაბეტის სამკურნალოდ, ნატრიუმ-გლუკოზას კო-ტრანსპორტერი 2 (SGLT2) ინჰიბიტორები

ათქ კოდი: A10BK01

მოქმედების მექანიზმი

დაპაგლიფლოზინი არის SGLT2-ის უაღრესად ძლიერი (Ki: 0.55 ნმ), შერჩევითი და შექცევადი ინჰიბიტორი.

დაპაგლიფლოზინის მიერ SGLT2-ის დათრგუნვა ამცირებს გლუკოზის რეაბსორბციას გლომერულური ფილტრატიდან თირკმლის პროქსიმალურ მილაკებში ნატრიუმის რეაბსორბციის თანმხლები შემცირებით, რაც იწვევს შარდში გლუკოზის ექსკრეციას და ოსმოსურ დიურეზს.

ამიტომ დაპაგლიფლოზინი ზრდის ნატრიუმის მიწოდებას დისტალურ მილაკებში, რაც ზრდის ტუბულო-გლომერულურ უკუკავშირს და ამცირებს ინტრაგლომერულ წნევას.

ეს ოსმოსურ დიურეზთან ერთად იწვევს მოცულობის გადატვირთვის შემცირებას, არტერიული წნევის დაქვეითებას და წინადატვირთვისა და შემდგომ დატვირთვის შემცირებას, რამაც შეიძლება სასარგებლო გავლენა მოახდინოს გულის რემოდელირებაზე.

სხვა ეფექტები მოიცავს ჰემატოკრიტის მატებას და სხეულის წონის შემცირებას. დაპაგლიფლოზინის გულის სარგებელი სცილდება სისხლში გლუკოზის შემამცირებელ ეფექტს და არ შემოიფარგლება მხოლოდ დიაბეტით დაავადებულ პაციენტებში, როგორც ეს ნაჩვენებია DAPA-HF კვლევებში.

დაპაგლიფლოზინი აუმჯობესებს გლუკოზის დონეს როგორც უზმოზე, ასევე ჭამის შემდეგ პლაზმაში გლუკოზის რეაბსორბციის შემცირებით, რაც იწვევს შარდში გლუკოზის ექსკრეციას. გლუკოზის ეს ექსკრეცია (გლუკურეზული ეფექტი) შეინიშნება პირველი დოზის მიღების შემდეგ, უწყვეტია 24-საათიანი დოზირების ინტერვალით და შენარჩუნებულია მკურნალობის მთელი პერიოდის განმავლობაში. ამ მექანიზმით თირკმელიდან გამოდევნილი გლუკოზის რაოდენობა დამოკიდებულია სისხლში გლუკოზის კონცენტრაციაზე და გლომერულ ფილტრაციის სიჩქარეზე.

ამიტომ, დაპაგლიფლოზინს აქვს დაბალი მიდრეკილება გამოიწვიოს ჰიპოგლიკემია სისხლში ნორმალური შაქრის მქონე ადამიანებში. დაპაგლიფლოზინი არ მოქმედებს გლუკოზის ნორმალურ ენდოგენურ წარმოებაზე ჰიპოგლიკემიის საპასუხოდ. დაპაგლიფლოზინი მოქმედებს ინსულინის სეკრეციისა და ინსულინის მოქმედებისგან დამოუკიდებლად. დაპაგლიფლოზინით კლინიკურ კვლევებში დაფიქსირდა ჰომეოსტაზის მოდელის გაუმჯობესება ბეტა უჯრედების ფუნქციის (HOMA-ბეტა უჯრედები) შეფასებისთვის.

SGLT2 შერჩევითად გამოხატულია თირკმელებში. დაპაგლიფლოზინი არ აინჰიბირებს გლუკოზის სხვა გადამტანებს, რომლებიც მნიშვნელოვანია პერიფერიულ ქსოვილებში გლუკოზის ტრანსპორტირებისთვის და > 1400-ჯერ უფრო შერჩევითია SGLT2-ისთვის, ვიდრე SGLT1-ისთვის, რომელიც არის ნაწლავში მთავარი გადამტანისთვის, რომელიც პასუხისმგებელია გლუკოზის შეწოვაზე.

ფარმაკოდინამიკური ეფექტები

ჯანმრთელ მოხალისეებში და ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტის მქონე ადამიანებში, დაპაგლიფლოზინის მიღების შემდეგ აღინიშნა შარდში გამოყოფილი გლუკოზის რაოდენობის ზრდა.

დაპაგლიფლოზინის დოზით 10 მგ/დღეში, დაახლოებით 70 გ გლუკოზა დღეში (280 კკალ/დღეში ექვივალენტური) გამოიყოფა შარდში 2 ტიპის შაქრიანი დიაბეტის მქონე სუბიექტებში 12 კვირის განმავლობაში. დაფიქსირდა გლუკოზის მდგრადი ექსკრეციის მტკიცებულება 2 ტიპის შაქრიანი დიაბეტის მქონე სუბიექტებში, რომლებსაც იღებდნენ 10 მგ/დღეში დაპაგლიფლოზინი 2 წლამდე.

შარდში გლუკოზის ეს ექსკრეცია დაპაგლიფლოზინთან ერთად ასევე იწვევს ოსმოსურ დიურეზს და შარდის მოცულობის ზრდას ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტის მქონე პაციენტებში. შარდის მოცულობის ზრდა მე-2 ტიპის შაქრიანი დიაბეტის მქონე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ 10 მგ დაპაგლიფლოზინით, შენარჩუნდა 12 კვირის შემდეგ და იყო დაახლოებით 375 მლ/დღეში. შარდის მოცულობის ზრდა ასოცირებული იყო შარდში ნატრიუმის ექსკრეციის მცირე და გარდამავალ მატებასთან, რასაც არ ახლდა შრატში ნატრიუმის კონცენტრაციის ცვლილებები.

შარდში შარდმჟავას ექსკრეცია ასევე გაიზარდა დროებით (3-7 დღის განმავლობაში) და თან ახლდა შრატში შარდმჟავას კონცენტრაციის მდგრადი შემცირება. 24 კვირაში, შრატში შარდმჟავას კონცენტრაციის შემცირება მერყეობდა -48,3-დან -18,3 მიკრომოლ/ლ-მდე (-0,87-დან -0,33 მგ/დლ-მდე).

კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება

ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტი

გლიკემიური კონტროლის გაუმჯობესება და გულ-სისხლძარღვთა და თირკმელების ავადობისა და სიკვდილიანობის შემცირება ტიპი 2 დიაბეტის მკურნალობის განუყოფელი კომპონენტებია.

დაპაგლიფლოზინის გლიკემიური ეფექტურობისა და უსაფრთხოების შესაფასებლად ჩატარდა თოთხმეტი ორმაგად ბრმა, რანდომიზებული, კონტროლირებადი კლინიკური კვლევა 7056 სუბიექტზე ტიპი 2 დიაბეტით. 4,737 სუბიექტი ამ კვლევებში მკურნალობდა დაპაგლიფლოზინით.

თორმეტ კვლევას ჰქონდა მკურნალობის ხანგრძლივობა 24 კვირა, რვა მათგანს ჰქონდა გრძელვადიანი გახანგრძლივება 24-დან 80 კვირამდე (კვლევის საერთო ხანგრძლივობა 104 კვირამდე), ერთ კვლევას ჰქონდა მკურნალობის ხანგრძლივობა 28 კვირა და ერთ კვლევას ჰქონდა ხანგრძლივობა 52 კვირა გრძელვადიანი ვადის გაგრძელებით 52 და 104 კვირა (საერთო კვლევის ხანგრძლივობა 20 კვირა). დიაბეტის საშუალო ხანგრძლივობა იყო 1.4-დან 16.9 წლამდე. ორმოცდაათ პროცენტს (50%) აღენიშნებოდა თირკმელების მსუბუქი უკმარისობა და 11%-ს ჰქონდა თირკმლის ზომიერი უკმარისობა. მონაწილეთა ორმოცდათერთმეტი პროცენტი (51%) იყო მამაკაცი, 84% თეთრკანიანი, 8% აზიელი, 4% შავკანიანი და 4% სხვა ეთნიკური ჯგუფიდან. სუბიექტების 81 პროცენტს (81%) ჰქონდა სხეულის მასის ინდექსი (BMI) ≥ 27. გარდა ამისა, ჩატარდა ორი 12-კვირიანი პლაცებოზე კონტროლირებადი კვლევა პაციენტებში, რომლებსაც ჰქონდათ არაადეკვატურად კონტროლირებადი ტიპი 2 დიაბეტი და ჰიპერტენზია.

გულ-სისხლძარღვთა შედეგების კვლევა (DECLARE) 10 მგ დაპაგლიფლოზინის პლაცებოსთან შესადარებლად ჩატარდა მე-2 ტიპის შაქრიანი დიაბეტის მქონე 17,160 პაციენტში დადასტურებული გულ-სისხლძარღვთა დაავადებით ან მის გარეშე. კვლევის მიზანი იყო გულ-სისხლძარღვთა და თირკმელების მოვლენებზე ეფექტის შეფასება.

გლიკემიის კონტროლი

მონოთერაპია

ორმაგად ბრმა, პლაცებოზე კონტროლირებადი კვლევა 24 კვირის ხანგრძლივობით (დამატებითი გაფართოების პერიოდით) ჩატარდა დაპაგლიფლოზინის მონოთერაპიის უსაფრთხოებისა და ეფექტურობის შესაფასებლად პაციენტებში არაადექვატურად კონტროლირებადი ტიპის 2 შაქრიანი დიაბეტით. დაპაგლიფლოზინით დღეში ერთხელ მკურნალობამ გამოიწვია HbA1c-ის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი (p <0.0001) შემცირება პლაცებოსთან შედარებით (ცხრილი 2).

გახანგრძლივებულ პერიოდში, HbA1c შემცირება შენარჩუნებული იყო 102 კვირის განმავლობაში (-0.61% და -0.17% კორექტირებული საშუალო ცვლილება საწყისიდან დაპაგლიფლოზინის 10 მგ და პლაცებოსთვის, შესაბამისად).

ცხრილი 2. დაპაგლიფლოზინის, როგორც მონოთერაპიის პლაცებოზე კონტროლირებადი კვლევის შედეგები 24 კვირაში (LOCFa)

 

მონოთერაპია

  
 

დაპაგლიფლოზინი

10 მგ

  

პლაცებო

Nb

70

  

75

HbA1c (%)

      

საწყისი (საშუალო)

8.01

  

7.79

ცვლილება საწყისიდანc

-0.89

  

-0.23

სხვაობა პლაცებოსგანc

-0.66*

    

(95% CIx)

(-0.96, -0.36)

    

სუბიექტები (%), რომლებმაც მიაღწიეს:

      

HbA1c < 7%

      

მორგებულია საწყის მნიშვნელობაზე

50.8§

  

31.6

სხეულის წონა (კგ)

94.13

  

88.77

საწყისი (საშუალო)

-3.16

  

-2.19

ცვლილება საწყისიდანc

-0.97

    

სხვაობა პლაცებოსგანc

(-2.20, 0.25)

    

(95% CIx)

      

a LOCF: ბოლო დაკვირვება (გადარჩენილი სუბიექტების გადარჩენამდე) განხორციელდა

b ყველა რანდომიზებული სუბიექტი, რომლებმაც მიიღეს ორმაგად ბრმა საკვლევი სამკურნალო პროდუქტის მინიმუმ ერთი დოზა მოკლევადიანი ორმაგად ბრმა პერიოდის განმავლობაში

c საბაზისო მნიშვნელობისთვის მორგებული საშუალო კვადრატები

*p-მნიშვნელობა <0.0001 პლაცებოსთან შედარებით

§ არ არის შეფასებული სტატისტიკური მნიშვნელოვნებისთვის მეორადი საბოლოო წერტილების თანმიმდევრული ტესტირების პროცედურის შედეგად

xCI: ნდობის ინტერვალი

დამატებითი კომბინირებული თერაპია

52-კვირიან, აქტიური კონტროლირებად არასრულფასოვნების კვლევაში (52 და 104 კვირის გახანგრძლივებული პერიოდებით), დაპაგლიფლოზინი შეფასებული იყო, როგორც მეტფორმინის დამატებითი თერაპია, სულფონილშარდოვანასთან (გლიპიზიდი) შედარებით, როგორც მეტფორმინის დამატებითი თერაპია პაციენტებში გლიკემიის არაადეკვატური კონტროლით (HbA1c > 6.5% და ≤ 10%).

შედეგებმა აჩვენა HbA1c-ის მსგავსი საშუალო შემცირება საწყისიდან 52 კვირამდე გლიპიზიდთან შედარებით, რითაც დადასტურდა მისი ნაკლები უპირატესობის არ არსებობა (ცხრილი 3). 104 კვირაში, HbA1c-ის საბაზისოდან კორექტირებული საშუალო ცვლილება იყო -0.32% დაპაგლიფლოზიდისთვის და -0.14% გლიპიზიდისთვის. 208 კვირაში, HbA1c-ში დაზუსტებული საშუალო ცვლილება საწყისიდან იყო -0.10% დაპაგლიფლოზინისთვის და 0.20% გლიპიზიდისთვის. 52, 104 და 208 კვირაში, დაპაგლიფლოზინით ნამკურნალებ ჯგუფში პაციენტების მნიშვნელოვნად დაბალ ნაწილში (3.5%, 4.3% და 5.0%, შესაბამისად) დაფიქსირდა ჰიპოგლიკემიის მინიმუმ ერთი მოვლენა, ვიდრე გლიპიზიდით ნამკურნალებ ჯგუფში (40.8%, 47.0% და 50.0%, შესაბამისად). პაციენტების პროპორცია, რომლებიც დარჩნენ კვლევაში 104 კვირაში და 208 კვირაში, იყო 56.2% და 39.7%, შესაბამისად, დაპაგლიფლოზინით ნამკურნალები ჯგუფისთვის და 50.0% და 34.6%, შესაბამისად, გლიპიზიდით ნამკურნალები ჯგუფისთვის.

ცხრილი 3. შედეგები 52 კვირაში (LOCFa) აქტიურ კონტროლირებად კვლევაში, რომელიც ადარებს დაპაგლიფლოზინს გლიპიზიდს მეტფორმინზე დამატების სახით

პარამეტრი

დაპაგლიფლოზინი

+ მეტფორმინი

გლიპიზიდი

+ მეტფორმინი

N b

400

401

HbA1c (%)

    

საწყისი (საშუალო)

7.69

7.74

ცვლილება საწყისიდანc

-0.52

-0.52

სხვაობა გლიპიზიდი+მეტფორმინთანc

0.00d

  

(95% CIx)

(-0.11, 0.11)

  

სხეულის წონა (კგ)

    

საწყისი (საშუალო)

88.44

87.60

ცვლილება საწყისიდანc

-3.22

1.44

სხვაობა გლიპიზიდი+მეტფორმინთანc

-4.65*

  

(95% CIx)

(-5.14, -4.17)

  

a LOCF: ბოლო დაკვირვება განხორციელდა

b რანდომიზებული და ნამკურნალები სუბიექტები საბაზისო და მინიმუმ 1 პოსტბაზისური ეფექტურობის გაზომვით

c საბაზისო მნიშვნელობისთვის მორგებული საშუალო კვადრატები

d არადაქვეითებული გლიპიზიდის + მეტფორმინის მიმართ

* p-მნიშვნელობა < 0.0001

x CI: ნდობის ინტერვალი

დაპაგლიფლოზინი, როგორც დანამატი მეტფორმინთან, გლიმეპირიდთან, მეტფორმინთან და სულფონილშარდოვანასთან, სიტაგლიპტინთან (მეთფორმინთან ან მის გარეშე) ან ინსულინთან, იწვევდა HbA1c-ის სტატისტიკურად მნიშვნელოვან შემცირებას 24 კვირაზე, სუბიექტებთან შედარებით, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს (p <0.0001; ცხრილები 4, 5 და 6).

HbA1c-ის შემცირება დაფიქსირდა 24 კვირაში შენარჩუნებული იყო დამატებით კომბინირებულ კვლევებში (გლიმეპირიდი და ინსულინი) 48-კვირიანი მონაცემებით (გლიმეპირიდი) და 104-კვირიანი მონაცემებით (ინსულინი). 48 კვირაში, სიტაგლიპტინის დამატებით (მეთფორმინთან ერთად ან მის გარეშე), 10 მგ დაპაგლიფლოზინის და პლაცებოსთვის დარეგულირებული საშუალო ცვლილება საწყისიდან იყო -0.30% და 0.38%, შესაბამისად. კვლევაში მეტფორმინთან ერთად, როგორც დამატებითი თერაპია, HbA1c-ის შემცირება შენარჩუნებული იყო 102 კვირის განმავლობაში (-0.78% და 0.02% კორექტირებული საშუალო ცვლილება საწყისიდან 10 მგ და პლაცებოსთვის, შესაბამისად). 104 კვირაში, HbA1c-ის შემცირება ინსულინზე (გლუკოზის დამაქვეითებელი დამატებითი პერორალური მედიკამენტებით ან მის გარეშე) იყო -0.71% და -0.06% დარეგულირებული საშუალო ცვლილება საწყისიდან 10 მგ დაპაგლიფლოზინის და პლაცებოსთვის, შესაბამისად. 48 და 104 კვირაში ინსულინის დოზა რჩებოდა სტაბილური საწყისთან შედარებით იმ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ 10 მგ დაპაგლიფლოზინით საშუალო დოზით 76 სე/დღეში. პლაცებოს ჯგუფში, დაფიქსირდა საშუალო ზრდა 10.5 სე/დღეში და 18.3 სე/დღეში საწყისიდან 48 და 104 კვირაში, შესაბამისად (საშუალო საშუალო დოზა 84 და 92 სე/დღეში). 104 კვირაში დარჩენილი სუბიექტების პროპორცია იყო 72.4% დაპაგლიფლოზინის 10 მგ ჯგუფში და 54.8% პლაცებოს ჯგუფში.

ცხრილი 4. დაპაგლიფლოზინის 24-კვირიანი (LOCFa) პლაცებოზე კონტროლირებადი კვლევების შედეგები მეტფორმინთან ან სიტაგლიპტინთან დამატებით კომბინაციაში (მეტფორმინთან ან მის გარეშე)

 

დამატებითი კომბინაცია
 

მეტფორმინი 1

DPP-4 ინჰიბიტორი

(სიტაგლიპტინი2) ± მეტფორმინი 1
 

დაპაგლიფლოზინი

10 მგ

პლაცებო

დაპაგლიფლოზინი

10 მგ

პლაცებო

N b

135

137

223

224

HbA1c (%)

        

საწყისი (საშუალო)

7.92

8.11

7.90

7.97

ცვლილება საწყისიდანc

-0.84

-0.30

-0.45

0.04

სხვაობა პლაცებოსგანc

-0.54*

  

-0.48*

  

(95% CIx)

(-0.74, -0.34)

  

(-0.62, -0.34)

  

სუბიექტები (%), რომლებმაც მიაღწიეს:

        

HbA1c < 7%

        

მორგებულია საწყის მნიშვნელობაზე

40.6**

25.9

    

სხეულის წონა (კგ)

        

საწყისი (საშუალო)

86.28

87.74

91.02

89.23

ცვლილება საწყისიდანc

-2.86

-0.89

-2.14

-0.26

სხვაობა პლაცებოსგანc

-1.97*

  

-1.89*

  

(95% CIx)

(-2.63, -1.31)

  

(-2.37, -1.40)

  

1 მეტფორმინი ≥ 1500 მგ/დღეში;

2 სიტაგლიპტინი 100 მგ/დღეში

a LOCF: ბოლო დაკვირვება (გადარჩენილი სუბიექტების გადარჩენამდე) განხორციელდა

b ყველა რანდომიზებული სუბიექტი, რომლებმაც მიიღეს ორმაგად ბრმა საკვლევი სამკურნალო პროდუქტის მინიმუმ ერთი დოზა მოკლევადიანი ორმაგად ბრმა პერიოდის განმავლობაში

c საბაზისო მნიშვნელობისთვის მორგებული საშუალო კვადრატები

* p-მნიშვნელობა < 0,0001 პლაცებოსთან შედარებით + პერორალური გლუკოზის დამაქვეითებელი სამკურნალო საშუალება

** p-მნიშვნელობა < 0,05 პლაცებოსთან შედარებით + პერორალური გლუკოზის დამაქვეითებელი სამკურნალო საშუალება

x CI: ნდობის ინტერვალი

ცხრილი 5. დაპაგლიფლოზინის 24-კვირიანი პლაცებოზე კონტროლირებადი კვლევების შედეგები სულფონილშარდოვანასთან (გლიმეპირიდთან) ან მეტფორმინთან და სულფონილშარდოვანასთან დამატებით კომბინაციაში

 

დამატებითი კომბინაცია
 

სულფონილშარდოვანა

(გლიმეპირიდი1)

სულფონილშარდოვანა

+ მეტფორმინი 2
 

დაპაგლიფლოზინი

10 მგ

პლაცებო

დაპაგლიფლოზინი

10 მგ

პლაცებო

N b

151

145

108

108

HbA1c (%)

        

საწყისი (საშუალო)

8.07

8.15

8.08

8.24

ცვლილება საწყისიდანc

-0.82

-0.13

-0.86

-0.17

სხვაობა პლაცებოსგანc

-0.68*

  

-0.69*

  

(95% CIx)

(-0.86, -0.51)

  

(-0.89, -0.49)

  

სუბიექტები (%), რომლებმაც მიაღწიეს:

HbA1c < 7% (LOCF) d

        
       

მორგებულია საწყის მნიშვნელობაზე

31.7*

13.0

31.8*

11.1

სხეულის წონა (კგ)

(LOCF) d

        

საწყისი (საშუალო)

80.56

80.94

88.57

90.07

ცვლილება საწყისიდანc

-2.26

-0.72

-2.65

-0.58

სხვაობა პლაცებოსგანc

-1.54*

  

-2.07*

  

(95% CIx)

(-2.17, -0.92)

  

(-2.79, -1.35)

  

1 გლიმეპირიდი 4 მგ/დღეში;

2 მეტფორმინი (დაუყოვნებლივ ან გახანგრძლივებული გამოშვების ფორმულირებები) ≥1500 მგ/დღეში პლუს მაქსიმალური ტოლერანტული დოზა, რომელიც უნდა იყოს მინიმუმ ნახევარი მაქსიმალური დოზა, სულფონილშარდოვანას ჩართვამდე მინიმუმ 8 კვირით ადრე.

a რანდომიზებული და ნამკურნალები პაციენტები საბაზისო და მინიმუმ 1 პოსტბაზისური ეფექტურობის გაზომვით.

b სვეტები 1 და 2, HbA1c გაანალიზებულია LOCF-ის გამოყენებით (იხ. სქოლიო d); მე-3 და მე-4 სვეტები, HbA1c გაანალიზებულია LRM-ის გამოყენებით (იხ. სქოლიო e)

c საბაზისო მნიშვნელობისთვის მორგებული საშუალო კვადრატები

d LOCF: ბოლო დაკვირვება (გადარჩენილი სუბიექტების გადარჩენამდე) განხორციელდა

e LRM: გრძივი განმეორებითი ზომების ანალიზი

* p-მნიშვნელობა < 0,0001 პლაცებოსთან შედარებით + პერორალური გლუკოზის დამაქვეითებელი სამკურნალო პროდუქტი(ები)

ცხრილი 6. შედეგები 24 კვირაში (LOCFa) დაპაგლიფლოზინის პლაცებოზე კონტროლირებად კვლევაში ინსულინთან ერთად (მარტო ან პერორალური გლუკოზის დამაქვეითებელი სამკურნალო საშუალებებით)

პარამეტრი

დაპაგლიფლოზინი 10 მგ

+ ინსულინი

± პერორალური გლუკოზის დამაქვეითებელი

სამკურნალო პროდუქტები 2

პლაცებო

+ ინსულინი

± პერორალური გლუკოზის დამაქვეითებელი

სამკურნალო პროდუქტები 2

N b

194

193

HbA1c (%)

      

საწყისი (საშუალო)

8.58

8.46

ცვლილება საწყისიდანc

-0.90

-0.30

სხვაობა პლაცებოსგანc

-0.60*

  

(95% CI)

(-0.74, -0.45)

  

სხეულის წონა (კგ)

    

საწყისი (საშუალო)

94.63

94.21

ცვლილება საწყისიდანc

-1.67

0.02

სხვაობა პლაცებოსგანc

-1.68*

  

(95% CI)

(-2.19, -1.18)

  

ინსულინის საშუალო დღიური დოზა (IU) 1

საწყისი (საშუალო)

    

77.96

73.96

ცვლილება საწყისიდანc

-1.16

5.08

სხვაობა პლაცებოსგანc

-6.23*

  

(95% CI)

(-8,84, -3.63)

  

სუბიექტები ინსულინის საშუალო დღიური დოზის შემცირებით მინიმუმ 10% (%)

    

19.7**

11.0

a LOCF: ბოლო დაკვირვება (ინსულინის პირველი ტიტრირების დაწყებამდე ან თარიღამდე, საჭიროების შემთხვევაში) განხორციელებული

b ყველა რანდომიზებული სუბიექტი, რომლებმაც მიიღეს ორმაგად ბრმა საკვლევი სამკურნალო პროდუქტის მინიმუმ ერთი დოზა მოკლევადიანი ორმაგად ბრმა პერიოდის განმავლობაში

c უმცირესი კვადრატების საშუალო რეგულირება საბაზისო მნიშვნელობისთვის და პერორალური გლუკოზის დამაქვეითებელი სამკურნალო პროდუქტის არსებობისთვის

* p-მნიშვნელობა < 0,0001 პლაცებოსთან შედარებით + ინსულინი ± პერორალური გლუკოზის დამაქვეითებელი სამკურნალო საშუალება

** p-მნიშვნელობა < 0,05 პლაცებოსთან შედარებით + ინსულინი ± პერორალური გლუკოზის დამაქვეითებელი სამკურნალო საშუალება

1 ინსულინის სქემების ტიტრირება (მოკლე მოქმედების, შუალედური და ბაზალური ინსულინის ჩათვლით) მხოლოდ იმ შემთხვევაში იყო დაშვებული, თუ სუბიექტები აკმაყოფილებდნენ წინასწარ განსაზღვრულ FPG კრიტერიუმებს.

2 სუბიექტების 50 პროცენტი საწყის ეტაპზე იღებდა ინსულინის მონოთერაპიას; 50% იყო 1 ან 2 პერორალური გლუკოზის დამაქვეითებელი მედიკამენტ(ებ)ი ინსულინის გარდა: ამ უკანასკნელი ჯგუფიდან 80% იღებდა მხოლოდ მეტფორმინს, 12% იღებდა მეტფორმინს პლუს სულფონილშარდოვანას თერაპიას და დანარჩენი იღებდა გლუკოზის დამაქვეითებელ სხვა სამკურნალო საშუალებებს.

მეტფორმინთან კომბინაციაში წამლის მიმართ რეზისტენტულობის მქონე პაციენტებში

სულ 1,236 წამალზე რეაქციის არ მქონე პაციენტმა არაადეკვატურად კონტროლირებადი ტიპის 2 დიაბეტით (HbA1c ≥ 7.5% და ≤ 12%) მიიღო მონაწილეობა ორ აქტიურ კონტროლირებად კვლევაში 24 კვირის ხანგრძლივობით, რათა შეეფასებინათ დაპაგლიფლოზინის (5 მგ ან 10 მგ) ეფექტურობა და უსაფრთხოება მონოთერაპიასთან შედარებით.

დაპაგლიფლოზინით მკურნალობამ 10 მგ მეტფორმინთან ერთად (2000 მგ-მდე დღეში) უზრუნველყო HbA1c-ის მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება ცალკეულ კომპონენტებთან შედარებით (ცხრილი 7) და გამოიწვია უზმოზე პლაზმური გლუკოზის (FPG) (ცალკეულ კომპონენტებთან შედარებით) და სხეულის წონის (მეტფორმასთან შედარებით) უფრო დიდი შემცირება.

ცხრილი 7. შედეგები 24 -ე კვირაში (LOCFa) დაპაგლიფლოზინისა და მეტფორმინის კომბინირებული თერაპიის აქტიური კონტროლირებადი კვლევისას პაციენტებში, რომლებიც არ რეაგირებდნენ წამალზე

პარამეტრი

დაპაგლიფლოზინი 10 მგ +

მეტფორმინი

დაპაგლიფლოზინი 10 მგ

მეტფორმინი

N b

211 b

219 b

208 b

HbA1c (%)

        

საწყისი (საშუალო)

9.10

9.03

9.03

ცვლილება საწყისიდანc

-1.98

-1.45

-1.44

სხვაობა დაპაგლიფლოზინისგანc

-0.53*

    

(95% CI)

(-0.74, -0.32)

    

სხვაობა მეტფორმინისგანc

-0.54*

-0.01

  

(95% CI)

(-0.75, -0.33)

(-0.22, 0.20)

  
         

a LOCF: განხორციელებული ბოლო დაკვირვება (გადარჩენილი პაციენტების გადარჩენამდე).

b ყველა რანდომიზებული პაციენტი, რომლებმაც მიიღეს ორმაგად ბრმა საკვლევი სამკურნალო პროდუქტის მინიმუმ ერთი დოზა მოკლევადიანი ორმაგად ბრმა პერიოდის განმავლობაში

c საბაზისო მნიშვნელობისთვის მორგებული საშუალო კვადრატები.

* p-მნიშვნელობა <0,0001.

კომბინირებული თერაპია ხანგრძლივი გამოთავისუფლების ეგზენატიდთან

28 კვირიან, ორმაგად ბრმა, აქტიურ კონტროლირებად კვლევაში, დაპაგლიფლოზინისა და ხანგრძლივი გამოთავისუფლების ეგზენატიდის (GLP-1 რეცეპტორის აგონისტი) კომბინაცია შედარებული იყო მარტო დაპაგლიფლოზინით და მარტო ხანგრძლივი გამოთავისუფლების ექსნატიდით მკურნალობასთან სუბიექტებში, რომელთა გლიკემიური კონტროლი მხოლოდ მეტფორმინთან ერთად (HbA1c ≥ 8% და ≤ 12%) არაადეკვატური იყო. მკურნალობის ყველა ჯგუფს აღენიშნა HbA1c-ის შემცირება საწყისთან შედარებით. კომბინირებულმა მკურნალობამ 10 მგ დაპაგლიფლოზინით და ხანგრძლივი გამოთავისუფლების ეგზენატიდის ჯგუფთან აჩვენა HbA1c-ის უმაღლესი შემცირება საწყისიდან შედარებით მარტო დაპაგლიფლოზინით და მარტო ხანგრძლივი გამოთავისუფლების ეგზენატიდით მკურნალობასთან შედარებით (ცხრილი 8).

ცხრილი 8. დაპაგლიფლოზინით და ხანგრძლივი გამოთავისუფლების ეგზენატიდით მკურნალობის და მხოლოდ დაპაგლიფლოზინით და ხანგრძლივი გამოთავისუფლების ეგზენატიდით, მეტფორმინთან კომბინაციაში მკურნალობის შედარებითი 28-კვირიანი კვლევის შედეგები. (პაციენტების მკურნალობის მიზნით)

პარამეტრი

დაპაგლიფლოზინი

10 მგ QD+

ხანგრძლივი გამოთავისუფლების ეგზენატიდი 2 მგ QW

დაპაგლიფლოზინი

10 მგ QD +

პლაცებო QW

ხანგრძლივი გამოთავისუფლების ეგზენატიდი 2 მგ QW +

პლაცებო QD
 

228

230

227

HbA1c (%)

      

საწყისი (საშუალო)

9.29

9.25

9.26

ცვლილება საწყისიდანa

-1.98

-1.39

-1.60

საშუალო სხვაობა ცვლილებაში საწყისიდან კომბინირებულ და ცალკეულ სამკურნალო პროდუქტს შორის (95% CI)

-0.53*

    
 

-0.59*

(-0.84, -0.34)

-0.38**

(-0.63, -0.13)

სუბიექტები (%), რომლებმაც მიაღწიეს:

HbA1c < 7%

44.7

19.1

26.9

სხეულის წონა (კგ)

      

საწყისი (საშუალო)

92.13

90.87

89.12

ცვლილება საწყისიდანa

-3.55

-2.22

-1.56

საშუალო სხვაობა ცვლილებაში საწყისიდან კომბინირებულ და ცალკეულ სამკურნალო პროდუქტს შორის (95% CI)

  

-1.33*

(-2.12, -0.55)

-2.00*

(-2.79, -1.20)

QD=დღეში ერთხელ, QW=კვირაში ერთხელ, N=პაციენტთა რაოდენობა, CI=უსაფრთხოების ინტერვალი.

a მორგებული უმცირეს კვადრატების საშუალო (LS საშუალო) და მკურნალობის ჯგუფის სხვაობა(ები) საბაზისო მნიშვნელობებიდან ცვლილებაში 28 კვირაში მოდელირებულია შერეული მოდელის გამოყენებით განმეორებითი ზომებით (MMRM), მათ შორის მკურნალობა, რეგიონი, საწყისი HbA1c ფენა (< 9.0% ან ≥ 9.0%), კვირა და მკურნალობა კვირაში ურთიერთქმედების მიხედვით, როგორც ფიქსირებული ფაქტორები.

*p < 0.001, **p < 0.01.

P-მნიშვნელობები არის ყველა მორგებული p-მნიშვნელობები სიმრავლისთვის.

ანალიზები გამორიცხავს გაზომვებს სამაშველო თერაპიის შემდეგ და საკვლევი სამკურნალო პროდუქტის ნაადრევი შეწყვეტის შემდეგ.

უზმოზე პლაზმური გლუკოზა

დაპაგლიფლოზინით 10 მგ მონოთერაპიის სახით ან მეტფორმინის, გლიმეპირიდის, მეტფორმინის და სულფონილშარდოვანას, სიტაგლიპტინის (მეთფორმინთან ან მის გარეშე) ან ინსულინის დანამატის სახით მკურნალობამ გამოიწვია გამოიწვია FPG-ის (-1.90-დან -1.20 მმოლ/ლ [-34.2-დან -21.7 მგ/დლ-მდე) სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი შემცირება პლაცებოსთან შედარებით (-0.33-დან -0.21 მმოლ/ლ-მდე [-6.0-დან 3.8 მგ/დლ-მდე]). ეს ეფექტი დაფიქსირდა მკურნალობის 1 კვირაში და შენარჩუნდა კვლევებში, რომლებიც გაგრძელდა 104 კვირამდე.

კომბინირებულმა თერაპიამ დაპაგლიფლოზინით 10 მგ და ხანგრძლივი გამოთავისუფლების ეგზენატიდით გამოიწვია უზმოზე გლუკოზის მნიშვნელოვნად უფრო დიდი შემცირება 28 კვირაში: -3,66 მმოლ/ლ (-65,8 მგ/დლ), ხოლო -2,73 მმოლ/ლ (-49,2 მგ/დლ) მხოლოდ დაპაგლიფლოზინისთვის (p <0,001) და -2,54 მმოლ/ლ (-45,8 მგ/დლ) მარტო ეგზენატიდისთვის (p <0,001). სპეციფიკურ კვლევაში დიაბეტით დაავადებულებში eGFR ≥ 45-დან < 60 მლ/წთ/1,73 მ2-მდე, დაპაგლიფლოზინით მკურნალობამ აჩვენა FPG-ის შემცირება 24 კვირაში: -1.19 მმოლ/ლ (-21.46 მგ/დლ), პლაცებოსთან შედარებით -0.27 მმოლ/ლ (-4.87 მგ/დლ) (p=0.001) მაჩვენებლებით.

სადილის შემდგომი გლუკოზა

10 მგ დაპაგლიფლოზინით მკურნალობამ გლიმეპირიდთან დანამატის სახით გამოიწვია 2-საათიანი კვების შემდგომი გლუკოზის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი შემცირება 24 კვირაზე, რომელიც შენარჩუნდა 48 კვირამდე.

10 მგ დაპაგლიფლოზინით მკურნალობამ სიტაგლიპტინზე დამატებით (მეტფორმინთან ერთად ან მის გარეშე) გამოიწვია გლუკოზის 2-საათიანი შემცირება 24 კვირაზე, რომელიც შენარჩუნდა 48 კვირამდე.

10 მგ დაპაგლიფლოზინის კომბინირებული თერაპია და გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ეგზენატიდი იწვევდა 28-ე კვირაში ჭამის შემდეგ გლუკოზის მნიშვნელოვნად უფრო დიდ შემცირებას, ამ რომელიმე მედიკამენტის ცალკე გამოყენებასთან შედარებით.

სხეულის წონა

10 მგ დაპაგლიფლოზინი, როგორც მეტფორმინის, გლიმეპირიდის, მეტფორმინის და სულფონილშარდოვანას, სიტაგლიპტინის (მეტფორმინთან ან მის გარეშე) ან ინსულინის დამატებითი თერაპია, იწვევდა წონის სტატისტიკურად მნიშვნელოვან შემცირებას 24 კვირის შემდეგ (p <0.0001, ცხრილები 4 და 5). ეს ეფექტები შენარჩუნდა გრძელვადიან კვლევებში.

48 კვირის შემდეგ, დაპაგლიფლოზინის სიტაგლიპტინზე (მეტფორმინთან ან მის გარეშე) დამატებითი თერაპიის სახით გამოყენებისას სხვაობა პლაცებოსთან შედარებით იყო -2.22 კგ. 102 კვირის შემდეგ, დაპაგლიფლოზინის მეტფორმინზე დანამატის სახით გამოყენებისას პლაცებოსთან შედარებით და როგორც ინსულინზე დამატებითი სახით გამოყენებისას პლაცებოსთან შედარებით, განსხვავება იყო -2.14 და -2.88 კგ, შესაბამისად.

როგორც მეტფორმინის დამატებითი თერაპია აქტიური კონტროლირებადი არასრულფასოვნების კვლევაში, დაპაგლიფლოზინი იწვევდა სხეულის წონის სტატისტიკურად მნიშვნელოვან შემცირებას გლიპიზიდთან შედარებით -4,65 კგ-ით 52 კვირაზე (p <0,0001, ცხრილი 3), რომელიც შენარჩუნებული იყო 104 და 208 კგ-ზე (-4.3 კგ შესაბამისად).

დაპაგლიფლოზინის 10 მგ-ისა და გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ეგზენატიდის კომბინაციამ აჩვენა წონის მნიშვნელოვნად დიდი შემცირება ცალკეულ მედიკამენტებთან შედარებით (ცხრილი 8).

24-კვირიანმა კვლევამ 182 დიაბეტიან პაციენტებში, რომლის დროსაც გამოყენებული იქნა ორმაგი რენტგენის აბსორბციომეტრია (DXA) სხეულის შემადგენლობის გასაზომად, აჩვენა, რომ 10 მგ დაპაგლიფლოზინით მკურნალობამ პლუს მეტფორმინი გამოიწვია სხეულის წონის ან სხეულის ცხიმის მასის შემცირება პლაცებოსთან და მეტფორმინთან შედარებით, მაგრამ არა კუნთების მასის ან სითხის დაკარგვა (გაზომილი DXA-ით). დაპაგლიფლოზინით პლიუს მეტფორმინით მკურნალობამ აჩვენა ვისცერული ცხიმოვანი ქსოვილის რიცხვითი შემცირება მაგნიტურ-რეზონანსული ტომოგრაფიის ქვეკვლევაში პლაცებოს პლუს მეტფორმინთან შედარებით.

არტერიული წნევა

13 პლაცებოზე კონტროლირებადი კვლევის წინასწარ განსაზღვრულ გაერთიანებულ ანალიზში, 10 მგ დაპაგლიფლოზინით მკურნალობამ გამოიწვია სისტოლური არტერიული წნევის ცვლილება საწყისიდან -3,7 მმ Hg და დიასტოლური არტერიული წნევა -1,8 მმ Hg, ხოლო პლაცებო ჯგუფისთვის –0.5 მმ.ვწყ.სვ. სისტოლური და -0.5მმ.ვწყ.სვ დიასტოლური წნევის, შესაბამისად, 24 კვირაში. მსგავსი შემცირება დაფიქსირდა 104 კვირამდე.

10 მგ დაპაგლიფლოზინის და ხანგრძლივი გამოთავისუფლების ეგზენატიდის კომბინირებულმა თერაპიამ გამოიწვია სისტოლური არტერიული წნევის მნიშვნელოვნად უფრო დიდი შემცირება 28 კვირაში (-4.3 მმ.ვცხ.სვ) მარტო დაპაგლიფლოზინთან შედარებით (-1.8 მმ.ვცხ.სვ, p <0.05) და მხოლოდ გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ეგზენატიდთან შედარებით (-1,2 მმ Hg, p <0,01).

ორ 12-კვირიან, პლაცებოზე კონტროლირებად კვლევაში სულ 1,062 პაციენტს, რომელთაც აღენიშნებოდათ არაადექვატურად კონტროლირებადი ტიპი 2 დიაბეტი და ჰიპერტენზია (მიუხედავად ადრე არსებული სტაბილური მკურნალობისა ACE-I ან ARB ერთ კვლევაში და ACE-I ან ARB პლუს ერთი დამატებითი ანტიჰიპერტენზიული მკურნალობა სხვა კვლევაში) მკურნალობდნენ 10 მგ დაპაგლიფლოზინით ან პლაცებოთი. მე-12 კვირაში, ორივე კვლევისთვის, 10 მგ დაპაგლიფლოზინი პლუს ჩვეულებრივი ანტიდიაბეტური მკურნალობა უზრუნველყოფდა HbA1c-ის გაუმჯობესებას და ამცირებდა პლაცებო-კორექტირებულ სისტოლურ არტერიულ წნევას საშუალოდ 3.1 და 4.3 მმ Hg-ით, შესაბამისად.

სპეციალურ კვლევაში დიაბეტიან პაციენტებში, რომლებთაც აღენიშნებოდათ eGFR ≥ 45-დან < 60 მლ/წთ/1,73 მ2-მდე, დაპაგლიფლოზინით მკურნალობამ აჩვენა მჯდომარე სისტოლური არტერიული წნევის შემცირება 24 კვირაში: -4,8 მმ Hg, ხოლო პლაცებოსთვის -1,7 მმ Hg (p <0,05).

გლიკემიის კონტროლი პაციენტებში თირკმლის ზომიერი უკმარისობით CKD 3A (GFR ≥ 45-დან < 60 მლ/წთ/1.73 მ2)

დაპაგლიფლოზინის ეფექტურობა შეფასებული იყო სპეციალურ კვლევაში დიაბეტიან პაციენტებში, რომლებთაც აღენიშნებოდათ eGFR ≥ 45-დან < 60 მლ/წთ/1.73 მ2-მდე, და ასევე აღენიშნებოდათ გლიკემიის არაადეკვატური კონტროლი ჩვეულებრივი მოვლის დროს.

დაპაგლიფლოზინით მკურნალობამ გამოიწვია HbA1c და სხეულის წონის შემცირება პლაცებოსთან შედარებით (ცხრილი 9).

ცხრილი 9. დაპაგლიფლოზინის პლაცებოზე კონტროლირებადი კვლევის შედეგები 24 კვირაში დიაბეტიან პაციენტებში eGFR ≥ 45-დან < 60 მლ/წთ/1,73 მ2-ით

 

დაპაგლიფლოზინი a

10 მგ

პლაცებოa

N b

159

161

HbA1c (%)

      

საწყისი (საშუალო)

8.35

8.03

ცვლილება საწყისიდანb

-0.37

-0.03

სხვაობა პლაცებოსგანb

-0.34*

  

(95% CI)

(-0.53, -0.15)

  

სხეულის წონა (კგ)

    

საწყისი (საშუალო)

92.51

88.30

ცვლილება საწყისიდანc

-3.42

-2.02

განსხვავება პროცენტულ ცვლილებაში პლაცებოსგანc

-1.43*

  

(95% CI)

(-2.15, -0.69)

  

a მეტფორმინი ან მეტფორმინის ჰიდროქლორიდი იყო ჩვეულებრივი მოვლის ნაწილი პაციენტების 69.4% და 64.0% დაპაგლიფლოზინის და პლაცებოს ჯგუფებისთვის, შესაბამისად.

b უმცირესი კვადრატების საშუალო რეგულირება საბაზისო მნიშვნელობისთვის

c გამომდინარეობს უმცირესი კვადრატებიდან საწყის მნიშვნელობისთვის მორგებული საშუალოდან

* p<0.001

პაციენტები საწყისი HbA1c ≥ 9% მაჩვენებლით

სუბიექტების წინასწარ განსაზღვრულ ანალიზში საწყისი HbA1c ≥ 9.0% მაჩვენებლებით, 10 მგ დაპაგლიფლოზინით მკურნალობამ გამოიწვია HbA1c-ის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი შემცირება 24 კვირაში, როგორც მონოთერაპიის სახით (კორექტირებული საშუალო ცვლილება საწყისიდან: -2.04% და 0.19% დაპაგლიფლოზინის 10 მგ და პლაცებოსთვის, შესაბამისად) და როგორც მეტფორმინის დანამატის სახით (კორექტირებული საშუალო ცვლილება საწყისიდან: -1.32% და -0.53% დაპაგლიფლოზინისა და პლაცებოსთვის, შესაბამისად).

გულ-სისხლძარღვთა და თირკმელების შედეგები

დაპაგლიფლოზინის ეფექტი გულ-სისხლძარღვთა მოვლენებზე (DECLARE) წარმოადგენდა საერთაშორისო, მულტიცენტრულ, რანდომიზებულ, ორმაგად ბრმა, პლაცებოზე კონტროლირებად კლინიკურ კვლევას, რომელიც შექმნილია დაპაგლიფლოზინის ეფექტის დასადგენად პლაცებოსთან შედარებით გულ-სისხლძარღვთა შედეგებზე, როდესაც დაემატა მიმდინარე ფონურ თერაპიას. ყველა პაციენტს ჰქონდა 2 ტიპის შაქრიანი დიაბეტი და სულ მცირე ორი დამატებითი გულ-სისხლძარღვთა რისკის ფაქტორი (ასაკი ≥ 55 წელი მამაკაცებში ან ≥ 60 წელი ქალებში და მინიმუმ ერთი შემდეგი: დისლიპიდემია, ჰიპერტენზია ან თამბაქოს მოხმარება) ან არსებული გულ-სისხლძარღვთა დაავადება.

17160 რანდომიზებული პაციენტიდან 6974-ს (40.6%) ჰქონდა გულ-სისხლძარღვთა დაავადება, ხოლო 10186-ს (59.4%) არ ჰქონდა დადგენილი გულ-სისხლძარღვთა დაავადება. 8,582 პაციენტი რანდომიზირებული იყო დაპაგლიფლოზინის 10 მგ-ზე და 8,578 პლაცებოზე, და მას აკვირდებოდნენ საშუალოდ 4.2 წლის განმავლობაში.

საკვლევი მოსახლეობის საშუალო ასაკი იყო 63.9 წელი, 37.4% იყო ქალი. საერთო ჯამში, 22.4%-ს ჰქონდა დიაბეტი ≤ 5 წლის განმავლობაში, დიაბეტის საშუალო ხანგრძლივობა იყო 11.9 წელი. საშუალო HbA1c იყო 8.3%, ხოლო საშუალო BMI იყო 32.1 კგ/მ2.

საწყის ეტაპზე პაციენტების 10.0%-ს ჰქონდა გულის უკმარისობის ისტორია. საშუალო eGFR იყო 85.2 მლ/წთ/1.73 მ2, პაციენტების 7.4%-ს ჰქონდა eGFR < 60 მლ/წთ/1.73 მ2, ხოლო პაციენტების 30.3%-ს აღენიშნებოდა მიკრო- ან მაკროალბუმინურია (შარდის ალბუმინი და კრეატინინის თანაფარდობა [UACR] ≥0-30-დან ≥0-30-მდე). მგ/გ, შესაბამისად).

პაციენტების უმეტესობა (98%) საწყის ეტაპზე იყენებდა ერთ ან მეტ დიაბეტურ მედიკამენტს, მათ შორის მეტფორმინს (82%), ინსულინს (41%) და სულფონილშარდოვანას (43%).

პირველადი საბოლოო წერტილები იყო დრო გულ-სისხლძარღვთა სიკვდილიანობის, მიოკარდიუმის ინფარქტის ან იშემიური ინსულტის (MACE) პირველ მოვლენამდე და დრო გულის უკმარისობის ან გულ-სისხლძარღვთა სიკვდილის გამო ჰოსპიტალიზაციის მოვლენამდე. მეორადი საბოლოო წერტილები იყო თირკმლის კომპოზიტური საბოლოო წერტილი და სიკვდილიანობის ყველა მიზეზით.

გულ-სისხლძარღვთა ძირითადი გვერდითი მოვლენები

10 მგ დაპაგლიფლოზინმა აჩვენა უპირატესობა პლაცებოსთან მიმართებაში გულ-სისხლძარღვთა სიკვდილისანობის, მიოკარდიუმის ინფარქტის ან იშემიური ინსულტის კომპოზიციური მოვლენების მხრივ (ცალმხრივი p <0.001).

გულის უკმარისობა ან სიკვდილი კარდიოვასკულარული მიზეზების გამო

10 მგ დაპაგლიფლოზინმა აჩვენა უპირატესობა პლაცებოსთან შედარებით ჰოსპიტალიზაციის პრევენციის მხრივ გულის უკმარისობის ან გულ-სისხლძარღვთა სიკვდილიანობსი გამო (სურათი 1). მკურნალობის ეფექტში განსხვავება განპირობებული იყო გულის უკმარისობის გამო ჰოსპიტალიზაციის გამო, ხოლო გულ-სისხლძარღვთა სიკვდილიანობაში არ იყო განსხვავება (სურათი 2).

დაპაგლიფლოზინის მკურნალობის სარგებელი პლაცებოსთან შედარებით დაფიქსირდა პაციენტებში დადასტურებული გულ-სისხლძარღვთა დაავადებით და მის გარეშე, და გულის უკმარისობით და მის გარეშე საწყის ეტაპზე და თანმიმდევრული იყო ყველა ძირითად ქვეჯგუფში, ასაკის, სქესის, თირკმლის ფუნქციის (eGFR) და რეგიონის ჩათვლით.

სურათი 1: დრო ჰოსპიტალიზაციის პირველ შემთხვევამდე გულის უკმარისობის ან გულ-სისხლძარღვთა სიკვდილის გამო

რისკის ქვეშ მყოფი პაციენტები აჩვენებს რისკის ქვეშ მყოფი პაციენტების რაოდენობას პერიოდის დასაწყისში.

HR=საფრთხის კოეფიციენტი

CI = ნდობის ინტერვალი.

პირველადი და მეორადი საბოლოო წერტილების შედეგები ნაჩვენებია სურათზე 2. დაპაგლიფლოზინის უპირატესობა პლაცებოზე არ იყო ნაჩვენები MACE-სთვის (p=0.172). ამიტომ, თირკმლის კომპოზიტური მოვლენის საბოლოო წერტილი და ყველა მიზეზით სიკვდილიანობა არ იყო შემოწმებული, როგორც დამადასტურებელი ტესტირების პროცედურის ნაწილი.

სურათი 2: პირველადი კომპოზიტური საბოლოო წერტილებისა და მათი კომპონენტების და მეორადი საბოლოო წერტილებისა და კომპონენტების სამკურნალო ეფექტი

თირკმლის კომპოზიტური საბოლოო წერტილი განისაზღვრება, როგორც: მდგრადი დადასტურებული ≥ 40% შემცირება eGFR-დან eGFR-მდე <60 მლ/წთ/1,73 მ2 და/ან თირკმელების ბოლო სტადიის დაავადება (დიალიზი ≥ 90 დღე ან თირკმლის ტრანსპლანტაცია, მდგრადი დადასტურებული eGFR < 15 მლ/წთ/1,73 მ2) და/ან თირკმლის ან გულ-სისხლძარღვთა სიკვდილი.

p-მნიშვნელობები პირველადი ბოლო წერტილებისთვის არის ორმხრივი. p მნიშვნელობები მეორადი საბოლოო წერტილებისთვის და ცალკეული კომპონენტებისთვის არის ნომინალური. დრო პირველ მოვლენამდე გაანალიზდა კოქსის პროპორციული საშიშროების მოდელში. პირველი მოვლენების რაოდენობა ცალკეული კომპონენტებისთვის არის პირველი მოვლენების ფაქტობრივი რაოდენობა თითოეული კომპონენტისთვის და არ ემატება მოვლენების რაოდენობას შედგენილ საბოლოო წერტილში. CI = ნდობის ინტერვალი.

ნეფროპატია

დაპაგლიფლოზინმა შეამცირა მოვლენების სიხშირე, რომელიც მოიცავს დადასტურებული შენარჩუნებული eGFR დაქვეითების, თირკმელების ბოლო სტადიის დაავადების, თირკმლის ან გულ-სისხლძარღვთა სიკვდილის კომბინაციას. ჯგუფებს შორის განსხვავება განპირობებული იყო თირკმლის კომპონენტის მოვლენების შემცირებით: მდგრადი eGFR დაქვეითება, თირკმელების ბოლო სტადიის დაავადება და თირკმლის სიკვდილი (სურათი 2).

საშიშროების თანაფარდობა (HR) ნეფროპათიამდე დროისთვის (eGFR-ის მდგრადი დაქვეითება, თირკმელების ბოლო სტადიის დაავადება და თირკმლის უკმარისობა) იყო 0.53 (95% CI 0.43, 0.66) დაპაგლიფლოზინისთვის პლაცებოსთან შედარებით.

გარდა ამისა, დაპაგლიფლოზინმა შეამცირა მდგრადი ალბუმინურიის ახალი დაწყება (HR 0.79 [95% CI 0.72, 0.87]) და გამოიწვია მაკროალბუმინურიის უფრო დიდი შემცირება (HR 1.82 [95% CI 1.51, 2.20]) პლაცებოსთან შედარებით.

გულის უკმარისობა

დაპაგლიფლოზინი და გულის უკმარისობის გვერდითი შედეგების პრევენცია (DAPA-HF) წარმოადგენდა საერთაშორისო, მულტიცენტრულ, რანდომიზებულ, ორმაგად ბრმა, პლაცებოზე კონტროლირებად კვლევას გულის უკმარისობის მქონე პაციენტებში (ნიუ-იორკის გულის ასოციაცია [NYHA] ფუნქციური კლასი II-IV) შემცირებული განდევნის ფრაქციით (მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქცია [LVEF] ≤ 40%) დაპაგლიფლოზინის გულ-სისხლძარღვთა სიკვდილის სიხშირეზე და გულის უკმარისობის გაუარესებაზე ეფექტის დასადგენად პლაცებოსთან შედარებით, ფონურ სტანდარტულ თერაპიაზე დამატების სახით.

4,744 პაციენტიდან, 2,373 რანდომიზირებული იყო 10 მგ დაპაგლიფლოზინზე და 2,371 პლაცებოზე და თვალყურს ადევნებდნენ საშუალოდ 18 თვის განმავლობაში. საკვლევი პოპულაციის საშუალო ასაკი იყო 66 წელი, 77% იყო მამაკაცი.

საწყის ეტაპზე, პაციენტების 67.5% კლასიფიცირებული იყო როგორც NYHA კლასი II, 31.6% როგორც III კლასი და 0.9% როგორც IV კლასი, მედიანური LVEF იყო 32%, გულის უკმარისობის 56% იყო იშემიური, 36% იყო არაიშემიური და 8%-ში ეტიოლოგია უცნობი იყო. თითოეულ სამკურნალო ჯგუფში, პაციენტთა 42%-ს ჰქონდა მე-2 ტიპის შაქრიანი დიაბეტის ისტორია და პაციენტების დამატებით 3% თითოეულ ჯგუფში კლასიფიცირებული იყო, როგორც მე-2 ტიპის შაქრიანი დიაბეტის მქონეები HbA1c ≥ 6.5% დონეზე, როგორც ჩართვის, ასევე რანდომიზაციის მიხედვით. პაციენტები იღებდნენ სტანდარტულ თერაპიას; პაციენტთა 94% მკურნალობდა ACE-I, ARB ან ანგიოტენზინის რეცეპტორების ნეპრილიზინის ინჰიბიტორებით (ARNI, 11%), 96% ბეტა-ბლოკერებით, 71% მინერალოკორტიკოიდული რეცეპტორების 26%-ს ჰქონდა იმპლანტანტი (დეფიბრილატორის ფუნქციით).

პაციენტები eGFR ≥ 30 მლ/წთ/1.73 მ2 მაჩვენებლებით საწყის ეტაპზე ჩართული იყვნენ კვლევაში. საშუალო eGFR იყო 66 მლ/წთ/1,73 მ2, პაციენტების 41%-ს ჰქონდა eGFR < 60 მლ/წთ/1,73 მ2 და 15%-ს ჰქონდა eGFR < 45 მლ/წთ/1,73 მ2.

გულ-სისხლძარღვთა სიკვდილი და გულის უკმარისობის გაუარესება

დაპაგლიფლოზინმა გამოავლინა უპირატესობა პლაცებოს გულ-სისხლძარღვთა სიკვდილის, გულის უკმარისობის ჰოსპიტალიზაციის ან გადაუდებელი გულის უკმარისობის ვიზიტის პირველადი კომპოზიტური საბოლოო წერტილის პრევენციაში (HR 0.74 [95% CI 0.65, 0.85], p <0.0001). ეფექტი დაფიქსირდა ადრეულ პერიოდში და შენარჩუნდა მთელი კვლევის განმავლობაში (სურათი 3).

სურათი 3: დრო გულ-სისხლძარღვთა სიკვდილის კომპოზიტის პირველ გამოვლენამდე, ჰოსპიტალიზაციამდე გულის უკმარისობის გამო ან გადაუდებელ ვიზიტამდე გულის უკმარისობის გამო

გადაუდებელი ვიზიტი გულის უკმარისობის გამო განისაზღვრა, როგორც სასწრაფო, დაუგეგმავი გამოკვლევა ექიმის მიერ, მაგ. გადაუდებელი დახმარების განყოფილებაში და საჭიროებდა მკურნალობას გულის უკმარისობის გაუარესების გამო (უფრო მეტი, ვიდრე მხოლოდ ორალური დიურეზულებით).

რისკის ქვეშ მყოფი პაციენტები აღწერენ იმ პაციენტების რაოდენობას, რომლებიც რისკის ქვეშ არიან პერიოდის დასაწყისში.

პირველადი კომპოზიტური საბოლოო წერტილის სამივე კომპონენტმა ინდივიდუალურად შეუწყო ხელი მკურნალობის ეფექტს (სურათი 4). რამდენიმე გადაუდებელი სამედიცინო ვიზიტები განხორციელდა გულის უკმარისობის გამო.

სურათი 4: პირველადი კომპოზიტური საბოლოო წერტილის მკურნალობის ეფექტები, მისი კომპონენტები და ყველა მიზეზით სიკვდილიანობა

გულის უკმარისობის გამო გადაუდებელი ვიზიტი განისაზღვრა, როგორც სასწრაფო, დაუგეგმავი, ექიმის შეფასება, მაგ., გადაუდებელი დახმარების განყოფილებაში და საჭიროებდა მკურნალობას გულის უკმარისობის გაუარესებისთვის (არა მხოლოდ ორალური დიურეზულებით).

პირველი მოვლენების რაოდენობა თითოეული კომპონენტისთვის არის პირველი მოვლენების რეალური რაოდენობა თითოეული კომპონენტისთვის და არ შეესაბამება მოვლენების რაოდენობას შედგენილ საბოლოო წერტილში. მოვლენის სიხშირე გამოიხატება, როგორც მოვლენის მქონე სუბიექტების რაოდენობა შემდგომი დაკვირვების 100 პაციენტზე წელიწადში. P მნიშვნელობები ცალკეული კომპონენტებისთვის და საერთო სიკვდილიანობა ნომინალურია.

დაპაგლიფლოზინმა ასევე შეამცირა გულის უკმარისობის (პირველი და მორეციდივე) და გულ-სისხლძარღვთა სიკვდილის გამო ჰოსპიტალიზაციის შემთხვევების საერთო რაოდენობა; დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში დაფიქსირდა 567 მოვლენა, ხოლო პლაცებოს ჯგუფში 742 მოვლენა (სიხშირის თანაფარდობა 0.75 [95% CI 0.65, 0.88]; p=0.0002).

დაპაგლიფლოზინის სამკურნალო სარგებელი დაფიქსირდა გულის უკმარისობის მქონე პაციენტებში, როგორც ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტით, ასევე დიაბეტის გარეშე. დაპაგლიფლოზინმა შეამცირა გულ-სისხლძარღვთა სიკვდილის სიხშირის და გულის უკმარისობის გაუარესების პირველადი საბოლოო წერტილი HR 0,75 (95% CI 0,63, 0,90) დიაბეტის მქონე პაციენტებში.

დაპაგლიფლოზინის სამკურნალო სარგებელი პლაცებოსთან შედარებით პირველად საბოლოო წერტილზე ასევე თანმიმდევრული იყო სხვა ძირითად ქვეჯგუფებში, გულის უკმარისობის თანმხლები თერაპიის, თირკმლის ფუნქციის (eGFR), ასაკის, სქესის და რეგიონის ჩათვლით.

პაციენტების მიერ მოხსენებული შედეგები - გულის უკმარისობის სიმპტომები

დაპაგლიფლოზინით მკურნალობის ეფექტი გულის უკმარისობის სიმპტომებზე შეფასდა Total Symptom Score des Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-TSS) კითხვარის გამოყენებით, რომელიც რაოდენობრივად განსაზღვრავს გულის უკმარისობის სიმპტომების სიხშირეს და სიმძიმეს, მათ შორის დაღლილობას, პერიფერიულ შეშუპებას, ქოშინს და ორთოპნოეს. ქულა მერყეობს 0-დან 100-მდე, უფრო მაღალი მნიშვნელობები აღნიშავენ გაუმჯობესებული ჯანმრთელობის სტატუსს.

დაპაგლიფლოზინით მკურნალობას მოჰყვა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი და კლინიკურად მნიშვნელოვანი სარგებლობა პლაცებოსთან შედარებით გულის უკმარისობის სიმპტომებში, რაც გაზომილია საწყისიდან ცვლილებით მე-8 თვეში KCCQ-TSS-ში (Win Ratio 1.18 [95% CI 1.11, 1.26]; p <0.0001). ორივე სიმპტომების სიხშირე და სიმპტომების დატვირთვა ხელს უწყობდა შედეგებს. სარგებელი დაფიქსირდა როგორც გულის უკმარისობის სიმპტომების გაუმჯობესებაში, ასევე გულის უკმარისობის სიმპტომების გაუარესების პრევენციაში.

საპასუხო ანალიზებში, პაციენტების პროპორცია კლინიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება KCCQ-TSS-ზე საწყისიდან 8 თვის განმავლობაში, განსაზღვრული როგორც 5 ქულა ან მეტი, უფრო მაღალი იყო დაპაგლიფლოზინით მკურნალობის ჯგუფში პლაცებოსთან შედარებით. კლინიკურად მნიშვნელოვანი გაუარესების მქონე პაციენტების პროპორცია, განსაზღვრული როგორც 5 ქულა ან მეტი, უფრო დაბალი იყო დაპაგლიფლოზინით მკურნალობის ჯგუფში პლაცებოსთან შედარებით.

დაპაგლიფლოზინით დაფიქსირებული სარგებელი რჩებოდა უფრო კონსერვატიული წყვეტების გამოყენებისას უფრო დიდი კლინიკურად მნიშვნელოვანი ცვლილებისთვის (ცხრილი 10).

ცხრილი 10. პაციენტების რაოდენობა და პროცენტი კლინიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესებით და გაუარესებით KCCQ-TSS-ზე 8 თვეზე

ცვლილება საწყისიდან მე-8 თვეში:

10 მგ დაპაგლიფლოზინი

na=2086

პლაცებო

na=2062

    

გაუმჯობესება

n (%)

გაუმჯობესებულიb

n (%)

გაუმჯობესებულიb

შანსების თანაფარდობაc

(95% CI)

p-მნიშვნელობა f

≥ 5 ქულა

933 (44.7)

794 (38.5)

1.14

(1.06, 1.22)

0.0002

≥ 10 ქულა

689 (33.0)

579 (28.1)

1.13

(1.05, 1.22)

0.0018

≥ 15 ქულა

474 (22.7)

406 (19.7)

1.10

(1.01, 1.19)

0.0300

გაუარესება

n (%)

გაუარესებული d

n (%)

გაუარესებული d

შანსების თანაფარდობაe

(95% CI)

p-მნიშვნელობა f

≥ 5 ქულა

537 (25.7)

693 (33.6)

0.84

(0.78, 0.89)

<0.0001

≥ 10 ქულა

395 (18.9)

506 (24.5)

0.85

(0.79, 0.92)

<0.0001

a პაციენტთა რაოდენობა დაკვირვებული KCCQ-TSS ან რომლებიც გარდაიცვალა 8 თვემდე.

b პაციენტთა რაოდენობა, რომლებსაც აღენიშნებოდათ გაუმჯობესება მინიმუმ 5, 10 ან 15 ქულით საწყისიდან. პაციენტები, რომლებიც გარდაიცვალნენ მოცემულ ვადამდე, ითვლება არა გაუმჯობესებულად.

c გაუმჯობესებისთვის, შანსების კოეფიციენტი > 1 ხელს უწყობს დაპაგლიფლოზინის 10 მგ.

d პაციენტების რაოდენობა, რომლებსაც აღენიშნებოდათ გაუარესება მინიმუმ 5 ან 10 ქულით საწყისიდან. პაციენტები, რომლებიც გარდაიცვალნენ მოცემულ ვადამდე, ითვლება გაუარესებულად.

e გაუარესების შემთხვევაში, შანსების თანაფარდობა < 1 მეტყველებს 10 მგ დაპაგლიფლოზინის სასარგებლოდ.

f p-მნიშვნელობები ნომინალურია.

5.2. ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

ზოგადი თვისებები

აბსორბცია

დაპაგლიფლოზინი სწრაფად და კარგად შეიწოვებოდა პერორალური მიღების შემდეგ. დაპაგლიფლოზინის მაქსიმალური კონცენტრაცია პლაზმაში (Cmax) ჩვეულებრივ მიიღწევა უზმოზე მიღებიდან 2 საათის განმავლობაში. დაპაგლიფლოზინის საშუალო წონასწორული მდგომარეობის გეომეტრიული მნიშვნელობები Cmax და AUCτ დღეში ერთხელ დაპაგლიფლოზინის 10 მგ დოზების შემდეგ იყო 158 ნგ/მლ და 628 ნგ/მლ, შესაბამისად. დაპაგლიფლოზინის აბსოლუტური პერორალური ბიოშეღწევადობა 10 მგ დოზის მიღების შემდეგ არის 78%. მაღალცხიმიან საკვებთან ერთად მიღებამ შეამცირა დაპაგლიფლოზინის Cmax 50%-მდე და გაახანგრძლივა Tmax დაახლოებით 1 საათით, მაგრამ არ შეცვალა AUC უზმოზე მიღებასთან შედარებით. ეს ცვლილებები არ განიხილება როგორც კლინიკურად მნიშვნელოვანი.

ამიტომ, ფორდიას მიღება შესაძლებელია საკვებთან ერთად ან მის გარეშე.

განაწილება

დაპაგლიფლოზინი დაახლოებით 91%-ით უკავშირდება ცილას. პროტეინებთან კავშირი არ შეცვლილა სხვადასხვა დაავადების დროს (მაგ. თირკმლის ან ღვიძლის უკმარისობა). დაპაგლიფლოზინის განაწილების საშუალო წონასწორული მოცულობა იყო 118 ლიტრი.

ბიოტრანსფორმაცია

დაპაგლიფლოზინი ინტენსიურად მეტაბოლიზდება, ძირითადად დაპაგლიფლოზინის 3-O-გლუკურონიდის წარმოქმნით, რომელიც არის არააქტიური მეტაბოლიტი. დაპაგლიფლოზინი 3-O-გლუკურონიდი ან სხვა მეტაბოლიტები არ უწყობს ხელს გლუკოზის შემცირების ეფექტს. დაპაგლიფლოზინის 3-O-გლუკურონიდის წარმოქმნა განპირობებული UGT1A9, ფერმენტით, რომელიც იმყოფება ღვიძლში და თირკმელებში, ხოლო CYP შუამავლობით მეტაბოლიზმი იყო უმნიშვნელო კლირენსის გზა ადამიანებში.

ელიმინაცია

დაპაგლიფლოზინის საშუალო ტერმინალური ნახევარგამოყოფის პერიოდი (t1/2) იყო 12,9 საათი 10 მგ დაპაგლიფლოზინის ერთჯერადი პერორალური დოზის შემდეგ ჯანმრთელ სუბიექტებში. ინტრავენურად შეყვანილი დაპაგლიფლოზინის საშუალო საერთო სისტემური კლირენსი იყო 207 მლ/წთ. დაპაგლიფლოზინი და მასთან დაკავშირებული მეტაბოლიტები ძირითადად გამოიყოფა შარდით 2%-ზე ნაკლები უცვლელი დაპაგლიფლოზინის სახით. 50 მგ [14C]-დაპაგლიფლოზინის დოზის შეყვანის შემდეგ, გამოდევნილი იქნა 96%, 75% შარდში და 21% განავალში. განავლით, დოზის დაახლოებით 15% გამოიყოფა ძირითადი პრეპარატის სახით.

წრფივობა/არაწრფივობა

დაპაგლიფლოზინის ექსპოზიცია იზრდებოდა დაპაგლიფლოზინის დოზის გაზრდის პროპორციულად 0.1-დან 500 მგ-მდე დიაპაზონში და მისი ფარმაკოკინეტიკა არ იცვლებოდა დროთა განმავლობაში განმეორებითი დღიური დოზირებისას 24 კვირამდე.

მახასიათებლები პაციენტებში

თირკმლის უკმარისობა

წონასწორულ მდგომარეობაში (20 მგ დღეში ერთხელ დაპაგლიფლოზინი 7 დღის განმავლობაში), სუბიექტებს ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტით და თირკმელების მსუბუქი, ზომიერი ან მძიმე უკმარისობით (როგორც განსაზღვრულია იოჰექსოლის პლაზმური კლირენსით) ჰქონდათ დაპაგლიფლოზინის საშუალო სისტემური ექსპოზიცია 32%, 60% და 87%-ით მაღალი ვიდრე ტიპი 2 დიაბეტის და თირკმლის ნორმალური ფუნქციის მქონე სუბიექტებს. გლუკოზის სტაბილური 24-საათიანი შარდით ექსკრეცია დიდად იყო დამოკიდებული თირკმელების ფუნქციაზე და 85, 52, 18 და 11 გ გლუკოზა/დღეში გამოიყოფა სუბიექტების მიერ ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტით და თირკმელების ნორმალური ფუნქციით ან თირკმელების მსუბუქი, ზომიერი ან მძიმე უკმარისობით, შესაბამისად. ჰემოდიალიზის გავლენა დაპაგლიფლოზინის ექსპოზიციაზე ცნობილი არ არის. თირკმლის ფუნქციის შემცირების ეფექტი სისტემურ ექსპოზიციაზე შეფასებული იყო პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური მოდელში. წინა შედეგების შესაბამისად, მოდელის პროგნოზირებული AUC უფრო მაღალი იყო თირკმელების ქრონიკული დაავადების მქონე პაციენტებში თირკმლის ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტებთან შედარებით და არსებითად არ განსხვავდებოდა თირკმელების ქრონიკული დაავადების მქონე პაციენტებში ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტით და დიაბეტის გარეშე.

ღვიძლის უკმარისობა

ღვიძლის მსუბუქი ან ზომიერი უკმარისობის მქონე სუბიექტებში (Child-Pugh კლასები A და B), დაპაგლიფლოზინის საშუალო Cmax და AUC იყო 12%-მდე და 36%-მდე მაღალი, შესაბამისად, ჯანსაღი შესატყვის საკონტროლო სუბიექტებთან შედარებით. ეს განსხვავებები არ ჩაითვალა კლინიკურად მნიშვნელოვნად. ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე სუბიექტებში (Child-Pugh კლასი C) დაპაგლიფლოზინის საშუალო Cmax და AUC იყო 40%-ით და 67%-ით მეტი, ვიდრე შესატყვისი ჯანსაღ საკონტროლო სუბიექტებში, შესაბამისად.

გერიატრიული პაციენტები (≥ 65 წელი)

არ არსებობს ექსპოზიციის კლინიკურად მნიშვნელოვანი ზრდა მხოლოდ ასაკის მიხედვით 70 წლამდე ასაკის სუბიექტებში. თუმცა, მოსალოდნელია გაზრდილი ექსპოზიცია თირკმელების ფუნქციის ასაკთან დაკავშირებული დაქვეითების გამო. არ არის საკმარისი მონაცემები 70 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში ექსპოზიციის შესახებ დასკვნების გასაკეთებლად.

პედიატრიული პოპულაცია

ფარმაკოკინეტიკა ჯერ არ არის შესწავლილი პედიატრიულ პოპულაციაში.

სქესი

დაპაგლიფლოზინის საშუალო AUCs ქალებში შეფასებული იყო როგორც დაახლოებით 22%-ით უფრო მაღალი, ვიდრე მამაკაცებში.

ეთნიკური ჯგუფები

არ იყო კლინიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავებები სისტემურ ექსპოზიციაში თეთრ, შავკანიან ან აზიურ წარმომავლობებს შორის.

სხეულის წონა

დაპაგლიფლოზინის ექსპოზიცია მცირდება წონის მატებასთან ერთად. შესაბამისად, დაბალი წონის პაციენტებს შეიძლება ჰქონდეთ გარკვეულწილად გაზრდილი ექსპოზიცია და მაღალი წონის მქონე პაციენტებს გარკვეულწილად შემცირებული. თუმცა, ექსპოზიციის განსხვავებები კლინიკურად მნიშვნელოვანი არ იყო.

5.3 პრეკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები

არაკლინიკური მონაცემები არ ავლენს განსაკუთრებულ საფრთხეს ადამიანებისთვის უსაფრთხოების ფარმაკოლოგიის, განმეორებითი დოზის ტოქსიკურობის, გენოტოქსიკურობის, კანცეროგენული პოტენციალის და ნაყოფიერების ტრადიციულ კვლევებზე დაყრდნობით. დაპაგლიფლოზინი არ იწვევდა სიმსივნეებს არც თაგვებში და არც ვირთხებში კანცეროგენულობის ორწლიან კვლევებში შეფასებული დოზის დროს.

რეპროდუქციული და განვითარების ტოქსიკურობა

დაპაგლიფლოზინის პირდაპირი შეყვანა არასრულწლოვან ვირთხებზე და არაპირდაპირი ექსპოზიცია გვიან ორსულობის (დროები, რომლებიც შეესაბამება ორსულობის მეორე და მესამე ტრიმესტრს ადამიანის თირკმელების მომწიფებასთან მიმართებაში) და ლაქტაციის დროს ასოცირდება შთამომავლობაში თირკმლის მენჯის და მილაკოვანი გაფართოების სიხშირესა და/ან სიმძიმესთან. მცირე ასაკის ცხოველების ტოქსიკურობის კვლევაში, რომელშიც დაპაგლიფლოზინი შეყვანილი იყო უშუალოდ ახალგაზრდა ვირთხებზე დაბადებიდან 21-დან 90 დღემდე, თირკმლის მენჯის და მილაკების გაფართოება დაფიქსირდა ყველა დოზით; ლეკვების ექსპოზიცია ტესტირებული ყველაზე დაბალი დოზით იყო ≥15-ჯერ მეტი ადამიანის მაქსიმალურ რეკომენდებულ დოზაზე. ეს დასკვნები ასოცირებული იყო თირკმელების წონის დოზადამოკიდებულ მატებასთან და თირკმელების მაკროსკოპულ გაფართოებასთან, რაც დაფიქსირდა ყველა დოზის მიღებისას. ახალგაზრდა ცხოველებში დაფიქსირებული თირკმლის მენჯის და მილაკების გაფართოება სრულად არ განვითარდა აღდგენის დაახლოებით ერთთვიან პერიოდში.

პრე და მშობიარობის შემდგომი განვითარების ცალკეულ კვლევაში, დედა ვირთხებში დოზირება მიიღეს გესტაციის მე-6 დღიდან მშობიარობის შემდგომ 21 დღემდე და ლეკვები არაპირდაპირი ექსპოზიციის ქვეშ იყვნენ საშვილოსნოში და ლაქტაციის პერიოდში (ჩატარდა სატელიტური კვლევა დაპაგლიფლოზინის ზემოქმედების შესაფასებლად რძესა და ლეკვებში). თირკმლის მენჯის დილატაციის გაზრდილი სიხშირე ან სიმძიმე დაფიქსირდა ნამკურნალევი გენერაციის ზრდასრულ შთამომავლებში, თუმცა მხოლოდ ყველაზე მაღალი დოზით ტესტირებისას (დედისა და ლეკვის დაპაგლიფლოზინის ასოცირებული ექსპოზიცია იყო 1415-ჯერ და 137-ჯერ მეტი, შესაბამისად, ადამიანის მნიშვნელობები ადამიანის მაქსიმალურ რეკომენდებულ დოზაზე). დამატებითი განვითარების ტოქსიკურობა შემოიფარგლებოდა ლეკვის სხეულის წონის დოზასთან დაკავშირებული შემცირებით და დაფიქსირდა მხოლოდ დოზებში ≥ 15 მგ/კგ/დღეში (დაკავშირებული ლეკვის ექსპოზიციასთან 29-ჯერ მეტი ადამიანის მნიშვნელობებზე ადამიანის მაქსიმალური რეკომენდებული დოზით). დედის ტოქსიკურობა გამოვლინდა მხოლოდ ტესტირებულ უმაღლეს დოზაზე და შემოიფარგლებოდა სხეულის წონის გარდამავალი შემცირებით და საკვების მიღებისას დოზის დროს. არასასურველი გვერდითი ეფექტების დონე (NOAEL) განვითარების ტოქსიკურობისთვის, ტესტირებული ყველაზე დაბალი დოზა, ასოცირდება დედის სისტემურ ექსპოზიციასთან, რომელიც დაახლოებით 19-ჯერ აღემატება ადამიანის მნიშვნელობას ადამიანის მაქსიმალურ რეკომენდებულ დოზაზე.

ვირთხებსა და კურდღლებში ემბრიოფოლის განვითარების დამატებით კვლევებში დაპაგლიფლოზინი შეყვანილი იყო ინტერვალებით, რომლებიც ემთხვეოდა ორგანოგენეზის ძირითად პერიოდებს თითოეულ სახეობაში. არც ერთი შემოწმებული დოზის დროს კურდღლებში არ დაფიქსირებულა დედის ან განვითარების ტოქსიკურობა; ტესტირებული უმაღლესი დოზა ასოცირდება სისტემური ექსპოზიციის მრავალჯერადთან, დაახლოებით 1191-ჯერ მეტი ადამიანის მაქსიმალურ რეკომენდებულ დოზასთან. ვირთაგვებში, დაპაგლიფლოზინი არ იყო ემბრიოლეტალური და ტერატოგენული ადამიანის მაქსიმალურ რეკომენდებულ დოზაზე 1441-ჯერ მეტი ზემოქმედებით.

6. ფარმაცევტული მონაცემები

6.1 დამხმარე ნივთიერებების სია

ტაბლეტის ბირთვი:

მიკროკრისტალური ცელულოზა, PH105

უწყლო ლაქტოზა (ძროხის რძიდან)

ნატრიუმის კროსკარმელოზა

მიკროკრისტალური ცელულოზა, PH200 LM

ნატრიუმის სტეარილ ფუმარატი

გარსის საფარი (Opadry® II ყვითელი 85F220219):

პოლივინილის სპირტი ნაწილობრივ ჰიდროლიზებული

ტიტანის დიოქსიდი

მაკროგოლი / PEG

ტალკი

რკინის ოქსიდი ყვითელი

6.2 შეუთავსებლობა

არ არის ცნობილი შეუთავსებლობა.

6.3 შენახვის ვადა

24 თვე.

6.4 განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები შენახვისას

ინახება არაუმეტეს 25°C ტემპერატურაზე.

6.5 შეფუთვის ფორმა და შემცველობა

ტაბლეტები შეფუთულია გამჭვირვალე PVC/Aclar და ალუმინის ფოლგის ბლისტერებში. ბლისტერები მოთავსებულია მუყაოს კოლოფებში.

28 გარსით დაფარული ტაბლეტი ბლისტერული შეფუთვით მოთავსებულია მუყაოს კოლოფში გამოყენების ინსტრუქციასთან ერთად.

6.6 განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები განადგურებისა და სხვა დამუშავებისას

ნებისმიერი გამოუყენებელი სამკურნალო პროდუქტი ან ნარჩენი მასალა უნდა განადგურდეს ადგილობრივი მოთხოვნების შესაბამისად.

გაცემის რეჟიმი:

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი - II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით

7. სავაჭრო ნებართვის მფლობელი

SABA ილაჩ სან. ვე ტიკ. ა.ს.

ჰალკალი მერკეზ მაჰ. ბასინ ეკსპრეს კად. No: 1

34303 კუჩუქმეჩე - სტამბოლი/თურქეთი

8. სავაჭრო ნებართვის ნომერი

9. ლიცენზიის პირველადი გაცემის /ლიცენზიის განახლების თარიღი

10. სამკურნალო საშუალების გამოყენების ინსტრუქციის ტექსტის განახლების თარიღი

15.06.2023

საიტზე მითითებული მარაგების შესახებ ინფორმაცია ცვალებადია, რეკომენდებულია ისარგებლოთ ონლაინ აფთიაქით
აქციები
სიახლეები
ბავშვთა დაცვის საერთაშორისო დღე ავერსმა ტრადიციულად, მრავალფეროვანი ღონისძიებებით აღნიშნა. თბილისსა და რეგიონებში პატარებს ანიმაციური პერსონაჟები, მხიარული შოუები და საჩუქრები დახვდათ
ბავშვთა დაცვის საერთაშორისო დღე ავერსმა ტრადიციულად, მრავალფეროვანი ღონისძიებებით აღნიშნა. თბილისსა და რეგიონებში პატარებს ანიმაციური პერსონაჟები, მხიარული შოუები და საჩუქრები დახვდათ
Facebook
ავერსი ფარმა - Aversi Pharma