ჰერცეპტინი 440მგ ფხვ+20მლ გამხ
1500.00 ლარი
ფარმაკოლოგიური ჯგუფი: ქიმიოთერაპიული საშუალებები
ქვეყანა: აშშ
მწარმოებელი: გენენტექ ინკ. ამერიკა
ჯენერიკი - შეადარეთ ანალოგები:
ტრასტუზუმაბი
გაცემის ფორმა: II ჯგუფი რეცეპტული
კოდი: 12861
გააზიარე:
ჰერცეპტინი
(Herceptin)
(Herceptin)
საერთაშორისო არაპატენტირებული სახელწოდება: ტრასტუზუმაბი (trastuzumab)
სიმსივნის საწინააღმდეგო საშუალება
HERCEPTIN (ლიოფილიზებული ფხვნილი ინფუზური ხსნარის კონცენტრატის მოსამზადებლად)
შემადგენლობა და გამოშვების ფორმა
1 მრავალჯერადი დოზირების ფლაკონი შეიცავს ტრასტუზუმაბის ლიოფილიზებული ფხვნილის 440 მგ-ს ინფუზური ხსნარის კონცენტრატის მოსამზადებლად.
ლიოფილიზებული ფხვნილი თეთრი ან მკრთალი-ყვითელი შეფერილობისაა.
დანამატები: L-ჰისტიდინის ჰიდროქლორიდი, L-ჰისტიდინი, a,a-დიჰიდროტრეგალოზა, პოლისორბატ 20.
მომზადებული ხსნარი შეიცავს ტრასტუზუმაბის 21 მგ/მლ-ს.
გამხსნელი: ბაქტერიოსტატიკური წყალი ინექციებისათვის, რომელიც ანტიმიკრობული კონსერვანტის სახით შეიცავს 1.1% ბენზილის სპირიტს.
გამსხნელი გამჭვირვალე, უფერო სითხეა.
ფარმაკოლოგიური მოქმედება
ტრასტუზუმაბი არის დნმ წარმოებული ჰუმანიზირებული ანტისხეული, რომელიც სლექტიურად ურთიერთქმედებს ეპიდერმული ზრდის ფაქტორი 2-ის (HER2) უჯრედგარე დომენთან. ანტისხეული მიეკუთვნება IgG 1 კლასს, რომელიც შეიცავს ადამიანის ჩარჩო რეგიონებს და anti-p185 HER2 ანტისხეულების კომპლემნტარულ-განმსაზღვრელ უბნებს, რომლებიც უკავშირდებიან HER2-ს.
პროტოონკოგენი HER2 (ან c-erB2) კოდირებას უკეთებს ერთეულ ტრანსმემბრანულ გადამტანს, რეცეპტორისმაგვარ ცილას მასით 185 kDa,
რომელიც სტრუქტურულად ახლოსაა ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორთან. HER2 ჰიპერექსპრესია აღინიშნება ძუძუს პირველადი კიბოს შემთხვევათა 25-30%-ში, რასაც თან ახლავს HER2 ცილის ექსპრესიის მომატება სიმსივნის უჯრედების ზედაპირზე, რის შედეგად ადგილი აქვს HER2 რეცეპტორის კონსტიტუციონალურ აქტივაციას. ძუძუს HER2 ჰიპერექსპრესირებადი მეტასტაზირებადი კიბოს მქონე პაციენტებში ჰერცეპტინით მონოთერაპიას მეორე და მესამე რიგის თერაპიის სახით თან ახლავს რემისიის ჯამური სიხშირე 15% და სიცოცხლის საშუალო ხანგრძლივობა 13 თვე. ჰერცეპტინის გამოყენება ანტრაციკლინთან და ციკლოფოსფამიდთან ან პაკლიტაქსელთან კომბინაციაში პირველი რიგის თერაპიის სახით ძუძუს HER2 ჰიპერექსპრესირებადი მეტასტაზირებადი კიბოს მქონე ქალებში სარწმუნოდ აუმჯობესებს დროს დაავადების პროგრესირებამდე მხოლოდ ქიმიოთერაპიასთან შედარებით. ავადმყოფებში, რომლებიც ანტრაციკლინ შემცველ რეჟიმებს ღებულობდნენ დრო დაავადების პროგრესირებამდე იზრდება 1.7 თვით (6.1-დან 7.8 თვემდე), ხოლო პაკლიტაქსელით ნამკურნალებ პაციენტებში – 3.9 თვით (3.0-დან 3.9 თვემდე). ჰერცეპტინის დანიშვნა აგრეთვე აუმჯობესებს პასუხს სიმსივნის მხრიდან და სიცოცხლის 1-წლიან ხანგრძლივობას მხოლოდ ქიმიოთერაპიასთან შედარებით. ანტისხეულები ტრასტუზუმაბის მიმართ გამოვლინდა 1 პაციენტში, ამასთან ალერგიის მოვლენები ამ პაციენტში არ აღნიშნულა.
ფარმაკოკინეტიკა
ტრასტუზუმაბის ფარმაკოკინეტიკა შესწავლილი იქნა ძუძუს მეასტაზირებადი კიბოთი ავადმყოფებში. პრეპარატის შეყვანისას ხანმოკლე ინფუზიების სახით დოზებში 10, 50, 100, 250 და 500 მგ კვირაში ერთხელ მისი ფარმაკოკინეტიკა დოზაზე დამოკიდებული იყო.
დოზის გაზრდისას იზრდებოდა ნახევრადგამოყოფის პერიოდი, ხოლო პრეპარატის კლირენსი კლებულობდა. კლინიკურ კვლევებში ტრასტუზუმაბის დატვირთვითი დოზის (4 მგ/კგ) და ყოველკვირეული შემანარჩუნებელი დოზის (2 მგ/კგ) შეყვანის შემდეგ ნახევრადგამოყოფის პერიოდი საშუალოდ 5.8 დღის ტოლი იყო (დიაპაზონი 1-32 დღე).
ფარმაკოკინეტიკა განსაკუთრებულ შემთხვევებში: ასაკი არ ახდენს ზეგავლენას ტრასტუზუმაბის განაწილებაზე.
თერაპიული ჩვენებები
ძუძუს მეტასტაზური კიბო:
ნაჩვენებია ძუძუს მეტასტაზური კიბოს მქონე პაციენტების მკურნალობისთვის, რომლებსაც აღენიშნებათ სიმსივნის HER2 ჰიპერექსპრესია:
ა) მონოთერაპიის სახით, თუ პაციენტს დაავადების მეტასტაზური სტადიის გამო უკვე მიღებული ჰქონდა ქიმიოთერაპიის ერთი ან მეტი სქემა.
ბ) პაკლიტაქსელთან კომბინაციაში, თუ პაციენტს ჯერ არ მიუღია მკურნალობა დაავადების მეტასტაზური სტადიის გამო
გ) დოსეტაქსელთან კომბინაციაში, თუ პაციენტს ჯერ არ მიუღია ქიმიოთერაპია დაავადების მეტასტაზური სტადიის გამო
დ) არომატაზას ინჰიბიტორებთან კომბინაციაში ჰორმონ-რეცეპტორპოზიტიურ პოსტმენოპაუზურ ქალებში, რომლების მანამდე არ იყვნენ
ნამკურნალები ძუძუს მეტასტაზური კიბოს გამო.
ადრეული ძუძუს კიბო:
ჰერცეპტინი ნაჩვენებია HER2-პოზიტიური ძუძუს კიბოს ადრეულ სტადიებზე ქირურგიული ჩარევის, ქიმიოთერაპიის (ადიუვანტური თუ ნეო-ადიუვანტური) ან რადიოთერაპიის შემდეგ.
გამოყენების მეთოდები
ძუძუს მეტასტაზური კიბო:
დოზირების კოველკვირეული რეჟიმი:
საწყისი დოზა: 4 მგ/კგ 90-წუთიანი ინფუზიის სახით. პაციენტებს უნდა დააკვირდნენ ცხელების, შემცივნების ან სხვა ინფუზიური რეაქციების გამოვლენის თაობაზე მინიმუმ 6 საათის განმავლობაში. ამ სიმპტომების კუპირება შესაძლებელია ინფუზიის შეჩერებით.
სიმპტომების კუპირების შემდეგ შესაძლოა ინფუზიის განახლება.
შემანარჩუნებელი დოზა: 2 მგ/კგ კვირაში ერთხელ. თუ წინამორბედი დოზა კარგად ასატანი იყო, მაშინ მომდევნო დოზების შეყვანა შესაძლებელია 30-წუთიანი ინფუზიების სახით.
პაკლიტაქსელთან ან დოსეტაქსელთან კომბინაცია: პილოტურ კვლევებში პაკლიტაქსელი ან დოსეტაქსელი ინიშნებოდა ჰერსეპტინის საწყისი დოზის გადასხმის შემდეგ დღეს. თუ ჰერსეპტინის წინა გადასხმა იყო კარგად ასატანი, ტაქსანების გადასხმა შესაძლებელია ჰერსეპტინის გადასხმის შემდეგ დაუყოვნებლივ.
კომბინაცია არომატაზას ინჰიბიტორებთან: არ არსებობს რაიმე შეზღუდვა ჰერსეპტინისა და არომატას ინჰიბიტორების ერთდროულ გამოყენებასთან დაკავშირებით.
დოზირების 3-კვირიანი რეჟიმი:
გადასხმის 3-კვირიანი რეჯიმი არის ყოველკვირეული რეჯიმის ალტერნატივა და გამოიყენება როგორც მონოთერაპიის, ასევე ქიმიოთერაპიასა და ჰორმონულ თერაპიასთან კომბინაციის დროს.
საწყისი დოზა არის 8 მგ/კგ-ზე, ხოლო შემანარჩუნებელი – 6 მგ/კგ-ზე სამ კვირაშიერთხელ. ჰერცეპტინი ძუძუს მეტასტაზური კიბოს დროს ინიშნება დაავადების პროგრესირებამდე.
ადრეული ძუძუს კიბო:
ადრეული ძუძუს კიბოს დროს გამოიყენება დოზირების იგივე რეჯიმები (3-კვირიანი ან ყოველკვირეული) და ჰერცეპტინით მკურნალობა უნდა გაგრძელდეს 52 კვირა (1 წელი). პრეპარატის ინტრავენურად ნაკადურად შეყვანა არ შეიძლება. კლინიკური კვლევების მიმდინარეობისას ჰერცეპტინის დოზა არ შემცირებულა. ქიმიოთერაპიით გამოწვეული შექცევადი მიელოსუპრესიის დროს პაციენტებს შეუძლიათ გააგრძელონ ჰერცეპტინის მიღება, ამასთან დაცული უნდა იყო ქიმიოთერაპიის დოზის შემცირების ან გადავადების წესები.
დოზირება განსაკუთრებულ შემთხვევებში
კლინიკურ კვლევებში ხანშიშესულ პაციენტებში ჰერცეპტინის დოზა არ შემცირებულა.
ჰერცეპტინის უსაფრთხოება და ეფექტიანობა ბავშვებში არ დადგენილა.
უკუჩვენებები
ჰიპერმგრძნობელობა ტრასტუზუმაბის ან პრეპარატის ნებისმიერი სხვა კომპონენტის მიმართ.
პაცეინტები, რომლებსაც აღენიშნებათ ქოშინი მოსვენებულ მდგომარეობაში ან საჭიროებენ დამატებით ოქსიგენოთერაპიას.
გვერდითი მოვლენები
მონაცემები გვერდითი მოვლენების შესახებ მოპოვებული იყო ჰერცეპტინის კლინიკურ კვლევებში, როდესაც პრეპრატი რეკომენდებული დოზირების რეჟიმში გამოიყენებოდა მონოთერაპიის სახით, ან კომბინაციაში ანტრაციკლინების რიგის პრეპარატებთან (დოქსორუბიცინი ან ეპირუბიცინი) ან პაკლიტაქსელთან.
მონოთერაპია ჰერცეპტინით
ჰერცეპტინით მონეთერაპიისას 213 პაციენტიდან 5%-ზე მეტს აღენიშნა შემდეგი გვერდითი მოვლენები:
ორგანიზმი მთლიანად: ტკივილი მუცლის არეში, ასთენია, ტკივილი წელის არეში, ტკივილი გულმკერდის არეში, ცხელება, შემცივნება, გრიპისმაგვარი სინდრომი, თავის ტკივილი, ინფექციები, ტკივილი კისრის არეში.
გულ-სისხლძარღვთა სისტემა: ვაზოდილატაცია.
კუჭ-ნაწლავის ტრაქტი: ანორექსია, შეკრულობა, დიარეა, დისპეფსია, მეტეორიზმი, გულისრევა, ღებინება.
ნივთიერებათა ცვლის დარღვევა: შეშუპება.
ძვალ-კუნთოვანი სისტემა: სახსრების ტკივილი, კუნთების ტკივილი.
ნერვული სისტემა:
შეშფოთება, დეპრესია, თავბრუსხვევა, ძილიანობა, უძილობა, პარესთეზია.
სუნთქვის ორგანოები: ფარინგიტი, რინიტი, სინუსიტი, სისხლდენა ცხვირიდან, ასთმა, ხველის გაძლიერება, ქოშინი, ფილტვების დაზიანება, პლევრალური გამონადენი.
კანი და მისი დანამატები: ქავილი, გამონაყარი.
ინფუზიური რეაქციები: ჰერცეპტინის პირველი ინფუზიის მიმდინარეობისას პაციენტების 40%-ს უვითარდება სიმპტომკომპლექსი, რომელიც უფრო ხშირად ვლინდება შემცივნებით და ცხლებით. როგორც წესი, ეს სიმპტომები სუსტად ან ზომიერადაა გამოხატული. სიმპტომკომპლექსი იშვიათად იწვევს ინფუზიის შეჩერების აუცილებლობას და იოლად კუპირებადია ანალგეტიკების ან სიცხის დამწევი საშუალებების გამოყენებით – პარაცეტამოლი ან ანტიჰისტამინური პრეპარატები, მაგალითად დიფენჰიდრამინი. სხვა სიმტომები შეიძლება იყოს გულისრევა, ღებინება, ტკივილი, ტრემორი, თავის ტკივილი, თავბრსხვევა, ქოშინი, ჰიპოტონია, გამონაყარი და ასთენია. ჰერცეპტნის განმეორებითი ინფუზიებისას ეს სიმპტომები იშვიათად ვლინდება.
ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები: ცლკეულ (ერთეულ) შემთხვევებში აღინიშნა ანაფილაქტოიდური რეაქციები.
კარდიოტოქსიურობა: პრეპარატით მონოთერაპიისას გულის ზომიერი და მძიმე უკმარისობის (NYHA III/IV კლასი) სიხშირემ შეადგინა 5%. ჰემატოლოგიური ტოქსიურობა:
ჰერცეპტინით მონოთერაპიისას ჰემატოტოქსიურობა იშვიათად ვითარდება. მე-3 ხარისხის ლეიკოპენია (ჯანმოს კლასიფიკაციით), თრომბოციტოპენია და ანემია აღინიშნება პაციენტების 1%-ზე ნაკლებში. მე-4 ხარისხის ტოქსიურობის ნიშნები არ აღნიშნულა.
ჰეპატო- და ნეფროტოქსიურობა: ჰერცეპტინით მონოთერაპიისას მე-3 და მე-4 ხარისხის ჰეპატოტოქსიურობა (ჯანმოს კლასიფიკაციით) აღინიშნა ავადმყოფების 12%-ში. მათგან 60%-ში ჰეპატოტოქსიურობის მოვლენები განვითარდა ღვიძლის მეტასტაზური დაზიანების პროგრესირების ფონზე. მე-3 და მე-4 ხარისხი ნეფროტოქსიურობა არ აღნიშნულა.
დიარეა: ჰერცეპტინით მონოთერაპიისას დიარეა აღინიშნა პაციენტების 27%-ში. ჰერცეპტინი ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში
ქვემოთ მოყვანილია გვერდითი მოვლენები, რომლებიც განვითარდა ჰერცეპტინისა დაქიმიოთერაპიის კომბინაციის გამოყენებისას პაციენტების 10%-ში და გაცილებით მაღალი სიხშირით, ვიდრე მხოლოდ ქიმიოთერაპიის გამიყენებისას. კარდიოტოქსიურობა: რანდომიზებულ, კონტროლირებად კლინიკურ კვლევაში გულის ზომიერი ან მძიმე უკმარისობის (NYHA III/IV კლასი) სიხშირემ პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ ჰერცეპტინს და ანტრაციკლინების რიგის პრეპარატს (დოქსორუბიცინი ან ეპირუბიცინი) პლუს ციკლოფოსფამიდი, შეადგინა 16%, ხოლო პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ ანტრაციკლინისა და ციკლოფოსფამიდი კომბინაციას ჰერცეპტინის გარეშე – 3%. გულის ზომიერი და მძიმე უკმარისობის (NYHA III/IV კლასი) სიხშირემ ჰერცეპტინისა და პაკლიტაქსელის გამოყენებისას შეადგინა 2%, ხოლო პაკლიტაქსელით მონოთერაპიისას – 1%. ჰემატოლოგიური ტოქსიურობა: მე-3 და მე-4 ხარისხის ჰემატოლოგიური ტოქსიურობა ჯანმოს კლასიფიკაციის მიხედვით, ჰერცეპტინის და ანტრაციკლინის რიგის პრეპარატის (დოქსორუბიცინი ან ეპირუბიცინი) პლუს ციკლოფოსფამიდის გამოყენებისას აღინიშნა პაციენტების 63%-ში, ხოლო ანტრაციკლინისა და ციკლოფოსფამიდის გამოყენებისას ჰერცეპტინის გარეშე – 62%. ჰერცეპტინის გამოყენებამ პაკლიტაქსელთან კომბინაციაში გაზარდა მე-3 და მე-4 ხარისხის ჰემატოტოქსიურობის სიხშირე, პაკლიტაქსელის მონოთერაპიასთან შედარებით (34% და 21% შესაბამისად). შავარაუდოდ, ეს ახისნება პაკლიტაქსელის ექსპოზიციის გაზრდით ჰერცეპტინის გამოყენებისას, ვინაიდან ამ ჯგუფში დრო დაავადების პროგრესირებამდე მნიშვნელოვნად მეტი იყო, ვიდრე პაკლიტაქსელით მონოთერაპიის ჯგუფში. ჰეპატო- და ნეფროტოქსიურობა: ჰერცეპტინის და ანტრაციკლინს პლუს ციკლოფოსფამიდის კომბინაციის გამოყენებისას მე-3 და მე-4 ხარისხის ჰეპატოტოქსიურობა (ჯანმოს კლასიფიკაციით) აღინიშნა პაციენტების 6%-ში, ხოლო მხოლოდ ანტრაციკლინისა და ციკლოფოსფამიდის გამოყენებისას ამ მაჩვენებელმა შედაგინა 8%. მე-3 და მე-4 ხარისხის ნეფროტოქსიურობა არ დაფიქსირებულა.
ჰერცეპტინისა და პაკლიტაქსელის რეციპიენტებში მე-3 და მე-4 ხარისხის ჰეპატოტოქსიურობის სიხშირე უფრო ნაკლები იყო, ვიდრე მხოლოდ პაკლიტაქსელის გამოყენებისას (7% და 15% შესაბამისად). მე-4 ხარისხის ნეფროტოქსიურობა არ აღნიშნულა.
დიარეა: ჰერცეპტინის და ქიმიოთერაპიის (ანტრაცილკინის რიგის პრეპარატი პლუს ციკლოფოსფამიდი, ან პაკლიტაქსელი) კომბინაციის გამოყენებისას დიარეის სიხშირე, ძირითადად მსუბუქი ან ზომიერი ხარისხის, იზრდებოდა.
ინფექციები: ჰერცეპტინის და ქიმიოთერაპიის (ანტრაცილკინის რიგის პრეპარატი პლუს ციკლოფოსფამიდი, ან პაკლიტაქსელი) კომბინაციის გამოყენებისას ინფექციების სიხშირე, რომლებიც ძირითადად კლინიკურად უმნიშვნელო იყო და გამოიხატებოდა ზედა სასუნთქი გზების მსუბუქი ინფექციებით, უფრო მეტი იყო, ვიდრე მხოლოდ ქიმიოთერაპიის გამოყენებისას.
სიფრთხილის ზომები
ჰერცეპტინით მკურნალობა უნდა ჩატარდეს მხოლოდ ონკოლოგის მეთვალყურეობის ქვეშ. ინფუზიის მიმდინარეობისას აუცილებელია პაციენტების დაკვირვება შემცივნების, ცხელების ან ინფუზიური რეაქციების სხვა სიმპტომების გამოვლენის თაობაზე. ჰერცეპტინის რეციპიენტებში აღწერილია გულის ფუნქციის დარღვევის სიმპტომები (ქოშინი, ხველა, ღამის ქოშინის შეტევები, პერიფერიული შეშუპება, გალოპის სამნიშნა რიტმი, განდევნის ფრაქციის შემცირება). გულის შეგუბებითი უკმარისობა ჰერცეპტინით მკურნალობისას შეიძლება მძიმე ხასიათის იყოს და ლეტალური გამოსავლის მიზეზი გახდეს, და აგრეთვე, შეიძლება განაპირობოს კედლისამყოლი თრომბოზის განვითარება
ტვინის სისხლმომარაგების შემდგომი დარღვევით. ამიტომ გულის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტების მკურნალობა განსაკუთრებული სიფრთხილითაა საჭირო. ვადმყოფებმა, სანამ მათ დაენიშნებათ ჰერცეპტინი, უნდა გაიარონ საგულდაგულო კარდიოლოგიური გამოკვლევა, რომელიც უნდა მოიცავდეს ანამნეზის შეგროვებას, ფიზიკალურ გასინჯვას და ქვემომოყვანილიდან ერთ ან მეტ ინსტრუმენტულ გამოკლვევას
– ელექტროკარდიოგრაფია, ექოკარდიოგრაფია, ან MUGA სკანირება. ჯერჯერობით უცნობია თუ რომელი მეთოდია უფრო ადექვატური კარდიოტოქსიურობის განვითარების რისკის ჯგუფის პაციენტების გამოსავლენად. ჰერცეპტინით მკურნალობისას აუცილებელია მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის შემოწმება. მაგრამ მონიტორინგით ყოველთვის არ არის შესაძლებელი იმ პაციენტების გამოვლენა, რომელთაც გულის ფუნქციის დარღვევა განუვითარდება. განდევნის ფრაქციის კლინიკურად მნიშვნელოვანი შემცირებისას რეკომენდებულია ჰერცეპტინის მკურნალობის შეჩერება. გულის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტების დაახლოებით ორ მესამედს უტარდებოდა შესაბამისი მედიკამენტური მკურნალობა, რომელმაც გააუმჯობესა პაციენტების უმრავლესობის მდგომარეობა. ბენზილის სპირტი, რომელიც კონსერვანტის სახით შედის ბაქტერიოსტატიკური წყლის შემადგენლობაში, ტოქსიურ ზემოქმედებას ახდენს ახალშობილებსა და 3 წლამდე ბავშვებში. ბენზილის სპირტის მიმართ ჰიპერმგრძნობელობის მქონე პაციენტებისთვის გამხსნელად გამოყენებული უნდა იქნეს საინექციო წყალი, ამასთან თითეული ფლაკონიდან უნდა გამოყენებული იყოს მხოლოდ ერთი დოზა. დარჩენილი პრეპარატი უნდა იქნეს გადაგდებული.
ორსულობა და ლაქტაცია
Cynomolgus-ის ჯიშის მაიმუნებზე ჩატარებულმა რეპროდუქტიულმა კვლევებმა, როდესაც გამოყენებული დოზა ადამიანის ყოველკვირეულ შემანარჩუნებელ დოზას (2 მგ/კგ) 25-ჯერ აღემატებოდა, არ გამოავლინეს რეპროდუქტიულობის დარღვევის ან ნაყოფზე დამაზიანებელი მოქმედების ნიშნები. თუმცა, ადამიანებში რეპროდუქტიული ტოქსიურობის შეფასებისას აუცილებელია მღრღნელებისთვის დამახასიათებელი HER2 რეცეპტორის ტიპის მნიშვნელობის გათვალისწინება ემბრიონის ნორმალური განვითარებისას, აგრეთვე გასათვალისწინებელია ემბრიონის დაღუპვის შემთხვევები მუტანტურ თაგვებში, რომელთაც ასეთი რეცეპტორი არ ჰქონდათ. ნაყოფის განვითარების ადრეულ (ორსულობის 20-50 დღე) და გვიან (120-150 დღე) სტადიებზე აღინიშნებოდა ტრასტუზუმაბის მიერ პლაცენტარული ბარიერის გადალახვა. უცნობია შეუძლია თუ არა ჰერცეპტინს დამაზიანებელი ზეგავლენა იქონიოს ნაყოფზე ან რეპროდუქტიულობაზე. ვინაიდან ცხოველებზე ჩატარებული რეპროდუქტიულობის კვლევები ყოველთვის არ იძლევიან ადამიანზე ზეგავლენის პროგნოზირების საშუალებას, უმჯობესია მოვერიდოთ ჰერცეპტინის გამოყენებას ორსულობის დროს, თუ, რა თქმა უნდა, თერაპიის პოტენციური სარგებელი დედისათვის არ გადაწონის შესაძლო რისკს ბავშვისთვის. გადადის თუ არა ტრასტუზუმაბი დედის რძეში უცნობია. ვინაიდან ადამიანის IgG სეკრეტირებს დედის რძეში, ხოლო შესაძლო დამაზიანებელი მოქმედება ბავშვზე უცნობია, უმჯობესია პაციენტები მოერიდონ ძუძუთი კვებას ჰერცეპტინით მკურნალობის დროს.
ურთიერთქმედება
ადამიანებში ჰერცეპტინის სხვა პრეპარატებთან ურთიერთქმედების შემსწავლელი კვლევები არ ჩატარებულა. კლინიკურ კვლევებში ჰერცეპტინსა და ერთდროულად გამოყენებულ სხვა პრეპარატებს შორის კლინიკურად მნიშვნელოვანი რაიმე ურთიერთქმედება არ აღნიშნულა.
დოზის გადაჭარბება
კლინიკურ კვლევებში პრეპატის დოზის გადაჭარბების შემთხვევები არ ყოფილა. ჰერცეპტინის 10 მგ/კგ-ზე მეტი ერთჯერადი დოზის შეყვანა არ შესწავლილა.
განსაკუთრებული მითითებები
პრეპარატთან მოპყრობა
პრეპარატის მომზადება შესაყვანად უნდა ხდებოდეს ასეპტიურ პირობებში. ჰერცეპტინის ერთი ფლაკონის შემცველობას ხსნიან ბაქტერიოსტატიური ხსნარის 20 მლ-ში, რომელიც თან ახალავს პრეპარატს. შედეგად ვღებულობთ კონცენტრატს მრავალჯერადი შეყვანისთვის, რომელიც შეიცავს ტრასტუზუმაბის 21 მგ-ს 1 მლ-ში და რომლის pH არის 6.0. ხსნარის მომზადებული კონცენტრატი გამჭვირვალეა და შეიძლება იყოს უფერო ან მკრთალი-ყვითელი. ხსნარის მოსამზადებლად ერთჯერადი ინექციისათვის შეიძლება საინექციო ხნსარის გამოყენება (არ ახლავს თან). სხვა გამხსენელების გამოყენება არ არის რეკომენდებული.
გამხსნელის მოცულობა, რომელიც საჭიროა დატვირთვითი დოზის (4მგ/კგ-ზე) ან შემანარჩუნებელი დოზის (2 მგ/კგ-ზე) მისაღებად, გამოითვლება შემდეგი ფორმულით:
სხეულის წონა (კგ) X დოზა (4მგ/კგ (საწყისი) ან
(2მგ/კგ შემანარჩუნებელი)
მოცულობა (მლ) = -----------------------------------------------------------------------------------
21 (მგ/მლ), მომზადებული ხსნარის კონცენტრაცია)
გამხსნელის მოცულობა, რომელიც საჭიროა დატვირთვითი დოზის (8მგ/კგ-ზე) ან შემანარჩუნებელი დოზის (6 მგ/კგ-ზე) მისაღებად, გამოითვლება შემდეგი ფორმულით:
სხეულის წონა (კგ) X დოზა (8მგ/კგ (საწყისი) ან
(6მგ/კგ შემანარჩუნებელი)
მოცულობა (მლ) = -----------------------------------------------------------------------------------
21 (მგ/მლ), მომზადებული ხსნარის კონცენტრაცია)
მომზადებული ხსნარის კონცენტრატის ფლაკონიდან საჭიროა ხსნარის შესაბამისი ზუსტად გამოთვლილი მოცულობის ამოღება და შემდეგ მისი შეყვანა ნატრიუმის ქლორიდის 0.9% 250 მლ-იან ინფუზიურ პაკეტში. შემდეგ ინფუზიური პაკეტი ფრთხილად უნდა გადააბრუნოთ ხსნარის შესარევად ქაფის წარმოქმნის გარეშე. პარენეტერალური გამოყენების პრეპარატები უნდა შემოწმდნენ მექანიკური მინარევების არსებობაზე და
შეფერილობის შეცვლაზე. ინფუზიურ პაკეტში არსებული ხსნარი უნდა შეყვანილ იქნეს მომზადებისთანავე. თუ ხსნარის მომზადება ასეპტიურ პირობებში მოხდა, მისი შენახვა შესაძლებელია მაქსიმუმ 24 საათის განმავლობაში 2-8ºC ტემპერატურაზე.
შეუთავსებლობა
ჰერცეპტინის ხსნარი შეთავსებადია პოლივინილქლორიდის და პოლიეთილენის ინფუზიურპაკეტებთან.
პრეპარატის გახსნა გლუკოზის 5 ხსნარში არ შეიძლება, ვინაიდან ეს იწვევს ცილების აგრეგაციას.
არ შეიძლება ჰერცეპტინის არევა და გახსნა სხვა პრეპარატებთან ერთად.
გამოშვვბის ფრომა და შეფუთვა
1 ფლაკონი აქტიური ნივთიერებით + 1 ფლაკონი გამხსნელით
შენახვის ვადა
პრეპარტის შენახვის ვადაა 4 წელი. მისი გამოყენება არ შეიძლება შეფუთვაზე მითითებული შენახვის ვადის ამოწურვის შემდეგ.
შენახვის პირობები
ლიოფილიზებული ფხვნილის შემცველი ფლაკონები შენახული უნდა იქნეს 2-8ºC ტემპერატურაზე.
ბაქტერიოსტატიკური საინექციო წყლის მეშვეობით მომზადებული ჰერცეპტინის ხსნარის კონცენტრატის შემცველი ფლაკონი სტაბილურია 28 დღის განმავლობაში 2-8ºC
ტემპერატურაზე. ვინაიდან ბაქტერიოსტატიკური წყალი შეიცავს კონსერვანტს, მომზადებული ხსნარის კონცენტრატის მომხარება მრავალჯერადად არის შესაძლებელი.
28 დღის შემდეგ კონცენტრატის გამოუყენებელი ნაწილი უნდა გადაგდებული იქნეს. თუ ჰერცეპტინს ხსნიან უკონსერვანტო წყალში, მაშინ მომზადბული კონცენტრატი დაუყოვნებლად უნდა იქნას მოხმარებული. მომზადებული ხსნარის კონცენტრატის გაყინვა არ შეიძლება.
ჰერცეპტინის მზა (გახსნილი) ინფუზიური ხსნარი პოლივინილქლორიდის ან პოლიეთილენის პაკეტებში ნატრიუმის ქლორიდის 0.9%-იან ხსნართან ერთად სტაბილურია 24 საათის განმავლობაში 2-8ºC ტემპერატურაზე (თუ ხსნარის მომზადება მოხდა ასეპტიური პირობების დაცვით).
მართალია ნაჩვენები იყო, რომ ჰერცეპტინის მზა ხსნარი სატბილურია 24 საათის განმავლობაში 30ºC-მდე ტემბერატურაზე, მაგრამ, ვინაიდან გახსნილი ჰერცეპტინი
თითქმის არ შეიცავს კონსერვანტს, მიზანშეწონილია მისი შენახვა მაცივარში 2-8ºC ტემპერატურაზე. მიკრობიოლოგიის თვალსაზრისით, ჰერცეპტინის ინფუზიური ხსნარი შეყვანილ უნდა იქნეს დაუყოვნებლად. მისი შენახვა შესაძლებელია მხოლოდ იმ პირობით, თუ გაზავება ხდებოდა კარგად კონტროლირებად და გარანტირებულ ასეპტიურ პირობებში. შეინახეთ ბავშვებისთვის მიუწვდომელ ადგილზე. შეინახეთ 2-8ºC ტემპერატურაზე. მზა ხსნარი არ გაყინოთ.
აფთიაქში გაცემის პირობები
გაიცემა ექიმის რეცეპტით.
მწარმოებელი
“ფ.ჰოფმან-ლა როში ლტდ.” დამზადებულია “ჯენეტეკ ინკ.” მიერ “ფ.ჰოფმან-ლა როში
ლტდ.”-თვის.
სიმსივნის საწინააღმდეგო საშუალება
HERCEPTIN (ლიოფილიზებული ფხვნილი ინფუზური ხსნარის კონცენტრატის მოსამზადებლად)
შემადგენლობა და გამოშვების ფორმა
1 მრავალჯერადი დოზირების ფლაკონი შეიცავს ტრასტუზუმაბის ლიოფილიზებული ფხვნილის 440 მგ-ს ინფუზური ხსნარის კონცენტრატის მოსამზადებლად.
ლიოფილიზებული ფხვნილი თეთრი ან მკრთალი-ყვითელი შეფერილობისაა.
დანამატები: L-ჰისტიდინის ჰიდროქლორიდი, L-ჰისტიდინი, a,a-დიჰიდროტრეგალოზა, პოლისორბატ 20.
მომზადებული ხსნარი შეიცავს ტრასტუზუმაბის 21 მგ/მლ-ს.
გამხსნელი: ბაქტერიოსტატიკური წყალი ინექციებისათვის, რომელიც ანტიმიკრობული კონსერვანტის სახით შეიცავს 1.1% ბენზილის სპირიტს.
გამსხნელი გამჭვირვალე, უფერო სითხეა.
ფარმაკოლოგიური მოქმედება
ტრასტუზუმაბი არის დნმ წარმოებული ჰუმანიზირებული ანტისხეული, რომელიც სლექტიურად ურთიერთქმედებს ეპიდერმული ზრდის ფაქტორი 2-ის (HER2) უჯრედგარე დომენთან. ანტისხეული მიეკუთვნება IgG 1 კლასს, რომელიც შეიცავს ადამიანის ჩარჩო რეგიონებს და anti-p185 HER2 ანტისხეულების კომპლემნტარულ-განმსაზღვრელ უბნებს, რომლებიც უკავშირდებიან HER2-ს.
პროტოონკოგენი HER2 (ან c-erB2) კოდირებას უკეთებს ერთეულ ტრანსმემბრანულ გადამტანს, რეცეპტორისმაგვარ ცილას მასით 185 kDa,
რომელიც სტრუქტურულად ახლოსაა ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორთან. HER2 ჰიპერექსპრესია აღინიშნება ძუძუს პირველადი კიბოს შემთხვევათა 25-30%-ში, რასაც თან ახლავს HER2 ცილის ექსპრესიის მომატება სიმსივნის უჯრედების ზედაპირზე, რის შედეგად ადგილი აქვს HER2 რეცეპტორის კონსტიტუციონალურ აქტივაციას. ძუძუს HER2 ჰიპერექსპრესირებადი მეტასტაზირებადი კიბოს მქონე პაციენტებში ჰერცეპტინით მონოთერაპიას მეორე და მესამე რიგის თერაპიის სახით თან ახლავს რემისიის ჯამური სიხშირე 15% და სიცოცხლის საშუალო ხანგრძლივობა 13 თვე. ჰერცეპტინის გამოყენება ანტრაციკლინთან და ციკლოფოსფამიდთან ან პაკლიტაქსელთან კომბინაციაში პირველი რიგის თერაპიის სახით ძუძუს HER2 ჰიპერექსპრესირებადი მეტასტაზირებადი კიბოს მქონე ქალებში სარწმუნოდ აუმჯობესებს დროს დაავადების პროგრესირებამდე მხოლოდ ქიმიოთერაპიასთან შედარებით. ავადმყოფებში, რომლებიც ანტრაციკლინ შემცველ რეჟიმებს ღებულობდნენ დრო დაავადების პროგრესირებამდე იზრდება 1.7 თვით (6.1-დან 7.8 თვემდე), ხოლო პაკლიტაქსელით ნამკურნალებ პაციენტებში – 3.9 თვით (3.0-დან 3.9 თვემდე). ჰერცეპტინის დანიშვნა აგრეთვე აუმჯობესებს პასუხს სიმსივნის მხრიდან და სიცოცხლის 1-წლიან ხანგრძლივობას მხოლოდ ქიმიოთერაპიასთან შედარებით. ანტისხეულები ტრასტუზუმაბის მიმართ გამოვლინდა 1 პაციენტში, ამასთან ალერგიის მოვლენები ამ პაციენტში არ აღნიშნულა.
ფარმაკოკინეტიკა
ტრასტუზუმაბის ფარმაკოკინეტიკა შესწავლილი იქნა ძუძუს მეასტაზირებადი კიბოთი ავადმყოფებში. პრეპარატის შეყვანისას ხანმოკლე ინფუზიების სახით დოზებში 10, 50, 100, 250 და 500 მგ კვირაში ერთხელ მისი ფარმაკოკინეტიკა დოზაზე დამოკიდებული იყო.
დოზის გაზრდისას იზრდებოდა ნახევრადგამოყოფის პერიოდი, ხოლო პრეპარატის კლირენსი კლებულობდა. კლინიკურ კვლევებში ტრასტუზუმაბის დატვირთვითი დოზის (4 მგ/კგ) და ყოველკვირეული შემანარჩუნებელი დოზის (2 მგ/კგ) შეყვანის შემდეგ ნახევრადგამოყოფის პერიოდი საშუალოდ 5.8 დღის ტოლი იყო (დიაპაზონი 1-32 დღე).
ფარმაკოკინეტიკა განსაკუთრებულ შემთხვევებში: ასაკი არ ახდენს ზეგავლენას ტრასტუზუმაბის განაწილებაზე.
თერაპიული ჩვენებები
ძუძუს მეტასტაზური კიბო:
ნაჩვენებია ძუძუს მეტასტაზური კიბოს მქონე პაციენტების მკურნალობისთვის, რომლებსაც აღენიშნებათ სიმსივნის HER2 ჰიპერექსპრესია:
ა) მონოთერაპიის სახით, თუ პაციენტს დაავადების მეტასტაზური სტადიის გამო უკვე მიღებული ჰქონდა ქიმიოთერაპიის ერთი ან მეტი სქემა.
ბ) პაკლიტაქსელთან კომბინაციაში, თუ პაციენტს ჯერ არ მიუღია მკურნალობა დაავადების მეტასტაზური სტადიის გამო
გ) დოსეტაქსელთან კომბინაციაში, თუ პაციენტს ჯერ არ მიუღია ქიმიოთერაპია დაავადების მეტასტაზური სტადიის გამო
დ) არომატაზას ინჰიბიტორებთან კომბინაციაში ჰორმონ-რეცეპტორპოზიტიურ პოსტმენოპაუზურ ქალებში, რომლების მანამდე არ იყვნენ
ნამკურნალები ძუძუს მეტასტაზური კიბოს გამო.
ადრეული ძუძუს კიბო:
ჰერცეპტინი ნაჩვენებია HER2-პოზიტიური ძუძუს კიბოს ადრეულ სტადიებზე ქირურგიული ჩარევის, ქიმიოთერაპიის (ადიუვანტური თუ ნეო-ადიუვანტური) ან რადიოთერაპიის შემდეგ.
გამოყენების მეთოდები
ძუძუს მეტასტაზური კიბო:
დოზირების კოველკვირეული რეჟიმი:
საწყისი დოზა: 4 მგ/კგ 90-წუთიანი ინფუზიის სახით. პაციენტებს უნდა დააკვირდნენ ცხელების, შემცივნების ან სხვა ინფუზიური რეაქციების გამოვლენის თაობაზე მინიმუმ 6 საათის განმავლობაში. ამ სიმპტომების კუპირება შესაძლებელია ინფუზიის შეჩერებით.
სიმპტომების კუპირების შემდეგ შესაძლოა ინფუზიის განახლება.
შემანარჩუნებელი დოზა: 2 მგ/კგ კვირაში ერთხელ. თუ წინამორბედი დოზა კარგად ასატანი იყო, მაშინ მომდევნო დოზების შეყვანა შესაძლებელია 30-წუთიანი ინფუზიების სახით.
პაკლიტაქსელთან ან დოსეტაქსელთან კომბინაცია: პილოტურ კვლევებში პაკლიტაქსელი ან დოსეტაქსელი ინიშნებოდა ჰერსეპტინის საწყისი დოზის გადასხმის შემდეგ დღეს. თუ ჰერსეპტინის წინა გადასხმა იყო კარგად ასატანი, ტაქსანების გადასხმა შესაძლებელია ჰერსეპტინის გადასხმის შემდეგ დაუყოვნებლივ.
კომბინაცია არომატაზას ინჰიბიტორებთან: არ არსებობს რაიმე შეზღუდვა ჰერსეპტინისა და არომატას ინჰიბიტორების ერთდროულ გამოყენებასთან დაკავშირებით.
დოზირების 3-კვირიანი რეჟიმი:
გადასხმის 3-კვირიანი რეჯიმი არის ყოველკვირეული რეჯიმის ალტერნატივა და გამოიყენება როგორც მონოთერაპიის, ასევე ქიმიოთერაპიასა და ჰორმონულ თერაპიასთან კომბინაციის დროს.
საწყისი დოზა არის 8 მგ/კგ-ზე, ხოლო შემანარჩუნებელი – 6 მგ/კგ-ზე სამ კვირაშიერთხელ. ჰერცეპტინი ძუძუს მეტასტაზური კიბოს დროს ინიშნება დაავადების პროგრესირებამდე.
ადრეული ძუძუს კიბო:
ადრეული ძუძუს კიბოს დროს გამოიყენება დოზირების იგივე რეჯიმები (3-კვირიანი ან ყოველკვირეული) და ჰერცეპტინით მკურნალობა უნდა გაგრძელდეს 52 კვირა (1 წელი). პრეპარატის ინტრავენურად ნაკადურად შეყვანა არ შეიძლება. კლინიკური კვლევების მიმდინარეობისას ჰერცეპტინის დოზა არ შემცირებულა. ქიმიოთერაპიით გამოწვეული შექცევადი მიელოსუპრესიის დროს პაციენტებს შეუძლიათ გააგრძელონ ჰერცეპტინის მიღება, ამასთან დაცული უნდა იყო ქიმიოთერაპიის დოზის შემცირების ან გადავადების წესები.
დოზირება განსაკუთრებულ შემთხვევებში
კლინიკურ კვლევებში ხანშიშესულ პაციენტებში ჰერცეპტინის დოზა არ შემცირებულა.
ჰერცეპტინის უსაფრთხოება და ეფექტიანობა ბავშვებში არ დადგენილა.
უკუჩვენებები
ჰიპერმგრძნობელობა ტრასტუზუმაბის ან პრეპარატის ნებისმიერი სხვა კომპონენტის მიმართ.
პაცეინტები, რომლებსაც აღენიშნებათ ქოშინი მოსვენებულ მდგომარეობაში ან საჭიროებენ დამატებით ოქსიგენოთერაპიას.
გვერდითი მოვლენები
მონაცემები გვერდითი მოვლენების შესახებ მოპოვებული იყო ჰერცეპტინის კლინიკურ კვლევებში, როდესაც პრეპრატი რეკომენდებული დოზირების რეჟიმში გამოიყენებოდა მონოთერაპიის სახით, ან კომბინაციაში ანტრაციკლინების რიგის პრეპარატებთან (დოქსორუბიცინი ან ეპირუბიცინი) ან პაკლიტაქსელთან.
მონოთერაპია ჰერცეპტინით
ჰერცეპტინით მონეთერაპიისას 213 პაციენტიდან 5%-ზე მეტს აღენიშნა შემდეგი გვერდითი მოვლენები:
ორგანიზმი მთლიანად: ტკივილი მუცლის არეში, ასთენია, ტკივილი წელის არეში, ტკივილი გულმკერდის არეში, ცხელება, შემცივნება, გრიპისმაგვარი სინდრომი, თავის ტკივილი, ინფექციები, ტკივილი კისრის არეში.
გულ-სისხლძარღვთა სისტემა: ვაზოდილატაცია.
კუჭ-ნაწლავის ტრაქტი: ანორექსია, შეკრულობა, დიარეა, დისპეფსია, მეტეორიზმი, გულისრევა, ღებინება.
ნივთიერებათა ცვლის დარღვევა: შეშუპება.
ძვალ-კუნთოვანი სისტემა: სახსრების ტკივილი, კუნთების ტკივილი.
ნერვული სისტემა:
შეშფოთება, დეპრესია, თავბრუსხვევა, ძილიანობა, უძილობა, პარესთეზია.
სუნთქვის ორგანოები: ფარინგიტი, რინიტი, სინუსიტი, სისხლდენა ცხვირიდან, ასთმა, ხველის გაძლიერება, ქოშინი, ფილტვების დაზიანება, პლევრალური გამონადენი.
კანი და მისი დანამატები: ქავილი, გამონაყარი.
ინფუზიური რეაქციები: ჰერცეპტინის პირველი ინფუზიის მიმდინარეობისას პაციენტების 40%-ს უვითარდება სიმპტომკომპლექსი, რომელიც უფრო ხშირად ვლინდება შემცივნებით და ცხლებით. როგორც წესი, ეს სიმპტომები სუსტად ან ზომიერადაა გამოხატული. სიმპტომკომპლექსი იშვიათად იწვევს ინფუზიის შეჩერების აუცილებლობას და იოლად კუპირებადია ანალგეტიკების ან სიცხის დამწევი საშუალებების გამოყენებით – პარაცეტამოლი ან ანტიჰისტამინური პრეპარატები, მაგალითად დიფენჰიდრამინი. სხვა სიმტომები შეიძლება იყოს გულისრევა, ღებინება, ტკივილი, ტრემორი, თავის ტკივილი, თავბრსხვევა, ქოშინი, ჰიპოტონია, გამონაყარი და ასთენია. ჰერცეპტნის განმეორებითი ინფუზიებისას ეს სიმპტომები იშვიათად ვლინდება.
ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები: ცლკეულ (ერთეულ) შემთხვევებში აღინიშნა ანაფილაქტოიდური რეაქციები.
კარდიოტოქსიურობა: პრეპარატით მონოთერაპიისას გულის ზომიერი და მძიმე უკმარისობის (NYHA III/IV კლასი) სიხშირემ შეადგინა 5%. ჰემატოლოგიური ტოქსიურობა:
ჰერცეპტინით მონოთერაპიისას ჰემატოტოქსიურობა იშვიათად ვითარდება. მე-3 ხარისხის ლეიკოპენია (ჯანმოს კლასიფიკაციით), თრომბოციტოპენია და ანემია აღინიშნება პაციენტების 1%-ზე ნაკლებში. მე-4 ხარისხის ტოქსიურობის ნიშნები არ აღნიშნულა.
ჰეპატო- და ნეფროტოქსიურობა: ჰერცეპტინით მონოთერაპიისას მე-3 და მე-4 ხარისხის ჰეპატოტოქსიურობა (ჯანმოს კლასიფიკაციით) აღინიშნა ავადმყოფების 12%-ში. მათგან 60%-ში ჰეპატოტოქსიურობის მოვლენები განვითარდა ღვიძლის მეტასტაზური დაზიანების პროგრესირების ფონზე. მე-3 და მე-4 ხარისხი ნეფროტოქსიურობა არ აღნიშნულა.
დიარეა: ჰერცეპტინით მონოთერაპიისას დიარეა აღინიშნა პაციენტების 27%-ში. ჰერცეპტინი ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში
ქვემოთ მოყვანილია გვერდითი მოვლენები, რომლებიც განვითარდა ჰერცეპტინისა დაქიმიოთერაპიის კომბინაციის გამოყენებისას პაციენტების 10%-ში და გაცილებით მაღალი სიხშირით, ვიდრე მხოლოდ ქიმიოთერაპიის გამიყენებისას. კარდიოტოქსიურობა: რანდომიზებულ, კონტროლირებად კლინიკურ კვლევაში გულის ზომიერი ან მძიმე უკმარისობის (NYHA III/IV კლასი) სიხშირემ პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ ჰერცეპტინს და ანტრაციკლინების რიგის პრეპარატს (დოქსორუბიცინი ან ეპირუბიცინი) პლუს ციკლოფოსფამიდი, შეადგინა 16%, ხოლო პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ ანტრაციკლინისა და ციკლოფოსფამიდი კომბინაციას ჰერცეპტინის გარეშე – 3%. გულის ზომიერი და მძიმე უკმარისობის (NYHA III/IV კლასი) სიხშირემ ჰერცეპტინისა და პაკლიტაქსელის გამოყენებისას შეადგინა 2%, ხოლო პაკლიტაქსელით მონოთერაპიისას – 1%. ჰემატოლოგიური ტოქსიურობა: მე-3 და მე-4 ხარისხის ჰემატოლოგიური ტოქსიურობა ჯანმოს კლასიფიკაციის მიხედვით, ჰერცეპტინის და ანტრაციკლინის რიგის პრეპარატის (დოქსორუბიცინი ან ეპირუბიცინი) პლუს ციკლოფოსფამიდის გამოყენებისას აღინიშნა პაციენტების 63%-ში, ხოლო ანტრაციკლინისა და ციკლოფოსფამიდის გამოყენებისას ჰერცეპტინის გარეშე – 62%. ჰერცეპტინის გამოყენებამ პაკლიტაქსელთან კომბინაციაში გაზარდა მე-3 და მე-4 ხარისხის ჰემატოტოქსიურობის სიხშირე, პაკლიტაქსელის მონოთერაპიასთან შედარებით (34% და 21% შესაბამისად). შავარაუდოდ, ეს ახისნება პაკლიტაქსელის ექსპოზიციის გაზრდით ჰერცეპტინის გამოყენებისას, ვინაიდან ამ ჯგუფში დრო დაავადების პროგრესირებამდე მნიშვნელოვნად მეტი იყო, ვიდრე პაკლიტაქსელით მონოთერაპიის ჯგუფში. ჰეპატო- და ნეფროტოქსიურობა: ჰერცეპტინის და ანტრაციკლინს პლუს ციკლოფოსფამიდის კომბინაციის გამოყენებისას მე-3 და მე-4 ხარისხის ჰეპატოტოქსიურობა (ჯანმოს კლასიფიკაციით) აღინიშნა პაციენტების 6%-ში, ხოლო მხოლოდ ანტრაციკლინისა და ციკლოფოსფამიდის გამოყენებისას ამ მაჩვენებელმა შედაგინა 8%. მე-3 და მე-4 ხარისხის ნეფროტოქსიურობა არ დაფიქსირებულა.
ჰერცეპტინისა და პაკლიტაქსელის რეციპიენტებში მე-3 და მე-4 ხარისხის ჰეპატოტოქსიურობის სიხშირე უფრო ნაკლები იყო, ვიდრე მხოლოდ პაკლიტაქსელის გამოყენებისას (7% და 15% შესაბამისად). მე-4 ხარისხის ნეფროტოქსიურობა არ აღნიშნულა.
დიარეა: ჰერცეპტინის და ქიმიოთერაპიის (ანტრაცილკინის რიგის პრეპარატი პლუს ციკლოფოსფამიდი, ან პაკლიტაქსელი) კომბინაციის გამოყენებისას დიარეის სიხშირე, ძირითადად მსუბუქი ან ზომიერი ხარისხის, იზრდებოდა.
ინფექციები: ჰერცეპტინის და ქიმიოთერაპიის (ანტრაცილკინის რიგის პრეპარატი პლუს ციკლოფოსფამიდი, ან პაკლიტაქსელი) კომბინაციის გამოყენებისას ინფექციების სიხშირე, რომლებიც ძირითადად კლინიკურად უმნიშვნელო იყო და გამოიხატებოდა ზედა სასუნთქი გზების მსუბუქი ინფექციებით, უფრო მეტი იყო, ვიდრე მხოლოდ ქიმიოთერაპიის გამოყენებისას.
სიფრთხილის ზომები
ჰერცეპტინით მკურნალობა უნდა ჩატარდეს მხოლოდ ონკოლოგის მეთვალყურეობის ქვეშ. ინფუზიის მიმდინარეობისას აუცილებელია პაციენტების დაკვირვება შემცივნების, ცხელების ან ინფუზიური რეაქციების სხვა სიმპტომების გამოვლენის თაობაზე. ჰერცეპტინის რეციპიენტებში აღწერილია გულის ფუნქციის დარღვევის სიმპტომები (ქოშინი, ხველა, ღამის ქოშინის შეტევები, პერიფერიული შეშუპება, გალოპის სამნიშნა რიტმი, განდევნის ფრაქციის შემცირება). გულის შეგუბებითი უკმარისობა ჰერცეპტინით მკურნალობისას შეიძლება მძიმე ხასიათის იყოს და ლეტალური გამოსავლის მიზეზი გახდეს, და აგრეთვე, შეიძლება განაპირობოს კედლისამყოლი თრომბოზის განვითარება
ტვინის სისხლმომარაგების შემდგომი დარღვევით. ამიტომ გულის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტების მკურნალობა განსაკუთრებული სიფრთხილითაა საჭირო. ვადმყოფებმა, სანამ მათ დაენიშნებათ ჰერცეპტინი, უნდა გაიარონ საგულდაგულო კარდიოლოგიური გამოკვლევა, რომელიც უნდა მოიცავდეს ანამნეზის შეგროვებას, ფიზიკალურ გასინჯვას და ქვემომოყვანილიდან ერთ ან მეტ ინსტრუმენტულ გამოკლვევას
– ელექტროკარდიოგრაფია, ექოკარდიოგრაფია, ან MUGA სკანირება. ჯერჯერობით უცნობია თუ რომელი მეთოდია უფრო ადექვატური კარდიოტოქსიურობის განვითარების რისკის ჯგუფის პაციენტების გამოსავლენად. ჰერცეპტინით მკურნალობისას აუცილებელია მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის შემოწმება. მაგრამ მონიტორინგით ყოველთვის არ არის შესაძლებელი იმ პაციენტების გამოვლენა, რომელთაც გულის ფუნქციის დარღვევა განუვითარდება. განდევნის ფრაქციის კლინიკურად მნიშვნელოვანი შემცირებისას რეკომენდებულია ჰერცეპტინის მკურნალობის შეჩერება. გულის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტების დაახლოებით ორ მესამედს უტარდებოდა შესაბამისი მედიკამენტური მკურნალობა, რომელმაც გააუმჯობესა პაციენტების უმრავლესობის მდგომარეობა. ბენზილის სპირტი, რომელიც კონსერვანტის სახით შედის ბაქტერიოსტატიკური წყლის შემადგენლობაში, ტოქსიურ ზემოქმედებას ახდენს ახალშობილებსა და 3 წლამდე ბავშვებში. ბენზილის სპირტის მიმართ ჰიპერმგრძნობელობის მქონე პაციენტებისთვის გამხსნელად გამოყენებული უნდა იქნეს საინექციო წყალი, ამასთან თითეული ფლაკონიდან უნდა გამოყენებული იყოს მხოლოდ ერთი დოზა. დარჩენილი პრეპარატი უნდა იქნეს გადაგდებული.
ორსულობა და ლაქტაცია
Cynomolgus-ის ჯიშის მაიმუნებზე ჩატარებულმა რეპროდუქტიულმა კვლევებმა, როდესაც გამოყენებული დოზა ადამიანის ყოველკვირეულ შემანარჩუნებელ დოზას (2 მგ/კგ) 25-ჯერ აღემატებოდა, არ გამოავლინეს რეპროდუქტიულობის დარღვევის ან ნაყოფზე დამაზიანებელი მოქმედების ნიშნები. თუმცა, ადამიანებში რეპროდუქტიული ტოქსიურობის შეფასებისას აუცილებელია მღრღნელებისთვის დამახასიათებელი HER2 რეცეპტორის ტიპის მნიშვნელობის გათვალისწინება ემბრიონის ნორმალური განვითარებისას, აგრეთვე გასათვალისწინებელია ემბრიონის დაღუპვის შემთხვევები მუტანტურ თაგვებში, რომელთაც ასეთი რეცეპტორი არ ჰქონდათ. ნაყოფის განვითარების ადრეულ (ორსულობის 20-50 დღე) და გვიან (120-150 დღე) სტადიებზე აღინიშნებოდა ტრასტუზუმაბის მიერ პლაცენტარული ბარიერის გადალახვა. უცნობია შეუძლია თუ არა ჰერცეპტინს დამაზიანებელი ზეგავლენა იქონიოს ნაყოფზე ან რეპროდუქტიულობაზე. ვინაიდან ცხოველებზე ჩატარებული რეპროდუქტიულობის კვლევები ყოველთვის არ იძლევიან ადამიანზე ზეგავლენის პროგნოზირების საშუალებას, უმჯობესია მოვერიდოთ ჰერცეპტინის გამოყენებას ორსულობის დროს, თუ, რა თქმა უნდა, თერაპიის პოტენციური სარგებელი დედისათვის არ გადაწონის შესაძლო რისკს ბავშვისთვის. გადადის თუ არა ტრასტუზუმაბი დედის რძეში უცნობია. ვინაიდან ადამიანის IgG სეკრეტირებს დედის რძეში, ხოლო შესაძლო დამაზიანებელი მოქმედება ბავშვზე უცნობია, უმჯობესია პაციენტები მოერიდონ ძუძუთი კვებას ჰერცეპტინით მკურნალობის დროს.
ურთიერთქმედება
ადამიანებში ჰერცეპტინის სხვა პრეპარატებთან ურთიერთქმედების შემსწავლელი კვლევები არ ჩატარებულა. კლინიკურ კვლევებში ჰერცეპტინსა და ერთდროულად გამოყენებულ სხვა პრეპარატებს შორის კლინიკურად მნიშვნელოვანი რაიმე ურთიერთქმედება არ აღნიშნულა.
დოზის გადაჭარბება
კლინიკურ კვლევებში პრეპატის დოზის გადაჭარბების შემთხვევები არ ყოფილა. ჰერცეპტინის 10 მგ/კგ-ზე მეტი ერთჯერადი დოზის შეყვანა არ შესწავლილა.
განსაკუთრებული მითითებები
პრეპარატთან მოპყრობა
პრეპარატის მომზადება შესაყვანად უნდა ხდებოდეს ასეპტიურ პირობებში. ჰერცეპტინის ერთი ფლაკონის შემცველობას ხსნიან ბაქტერიოსტატიური ხსნარის 20 მლ-ში, რომელიც თან ახალავს პრეპარატს. შედეგად ვღებულობთ კონცენტრატს მრავალჯერადი შეყვანისთვის, რომელიც შეიცავს ტრასტუზუმაბის 21 მგ-ს 1 მლ-ში და რომლის pH არის 6.0. ხსნარის მომზადებული კონცენტრატი გამჭვირვალეა და შეიძლება იყოს უფერო ან მკრთალი-ყვითელი. ხსნარის მოსამზადებლად ერთჯერადი ინექციისათვის შეიძლება საინექციო ხნსარის გამოყენება (არ ახლავს თან). სხვა გამხსენელების გამოყენება არ არის რეკომენდებული.
გამხსნელის მოცულობა, რომელიც საჭიროა დატვირთვითი დოზის (4მგ/კგ-ზე) ან შემანარჩუნებელი დოზის (2 მგ/კგ-ზე) მისაღებად, გამოითვლება შემდეგი ფორმულით:
სხეულის წონა (კგ) X დოზა (4მგ/კგ (საწყისი) ან
(2მგ/კგ შემანარჩუნებელი)
მოცულობა (მლ) = -----------------------------------------------------------------------------------
21 (მგ/მლ), მომზადებული ხსნარის კონცენტრაცია)
გამხსნელის მოცულობა, რომელიც საჭიროა დატვირთვითი დოზის (8მგ/კგ-ზე) ან შემანარჩუნებელი დოზის (6 მგ/კგ-ზე) მისაღებად, გამოითვლება შემდეგი ფორმულით:
სხეულის წონა (კგ) X დოზა (8მგ/კგ (საწყისი) ან
(6მგ/კგ შემანარჩუნებელი)
მოცულობა (მლ) = -----------------------------------------------------------------------------------
21 (მგ/მლ), მომზადებული ხსნარის კონცენტრაცია)
მომზადებული ხსნარის კონცენტრატის ფლაკონიდან საჭიროა ხსნარის შესაბამისი ზუსტად გამოთვლილი მოცულობის ამოღება და შემდეგ მისი შეყვანა ნატრიუმის ქლორიდის 0.9% 250 მლ-იან ინფუზიურ პაკეტში. შემდეგ ინფუზიური პაკეტი ფრთხილად უნდა გადააბრუნოთ ხსნარის შესარევად ქაფის წარმოქმნის გარეშე. პარენეტერალური გამოყენების პრეპარატები უნდა შემოწმდნენ მექანიკური მინარევების არსებობაზე და
შეფერილობის შეცვლაზე. ინფუზიურ პაკეტში არსებული ხსნარი უნდა შეყვანილ იქნეს მომზადებისთანავე. თუ ხსნარის მომზადება ასეპტიურ პირობებში მოხდა, მისი შენახვა შესაძლებელია მაქსიმუმ 24 საათის განმავლობაში 2-8ºC ტემპერატურაზე.
შეუთავსებლობა
ჰერცეპტინის ხსნარი შეთავსებადია პოლივინილქლორიდის და პოლიეთილენის ინფუზიურპაკეტებთან.
პრეპარატის გახსნა გლუკოზის 5 ხსნარში არ შეიძლება, ვინაიდან ეს იწვევს ცილების აგრეგაციას.
არ შეიძლება ჰერცეპტინის არევა და გახსნა სხვა პრეპარატებთან ერთად.
გამოშვვბის ფრომა და შეფუთვა
1 ფლაკონი აქტიური ნივთიერებით + 1 ფლაკონი გამხსნელით
შენახვის ვადა
პრეპარტის შენახვის ვადაა 4 წელი. მისი გამოყენება არ შეიძლება შეფუთვაზე მითითებული შენახვის ვადის ამოწურვის შემდეგ.
შენახვის პირობები
ლიოფილიზებული ფხვნილის შემცველი ფლაკონები შენახული უნდა იქნეს 2-8ºC ტემპერატურაზე.
ბაქტერიოსტატიკური საინექციო წყლის მეშვეობით მომზადებული ჰერცეპტინის ხსნარის კონცენტრატის შემცველი ფლაკონი სტაბილურია 28 დღის განმავლობაში 2-8ºC
ტემპერატურაზე. ვინაიდან ბაქტერიოსტატიკური წყალი შეიცავს კონსერვანტს, მომზადებული ხსნარის კონცენტრატის მომხარება მრავალჯერადად არის შესაძლებელი.
28 დღის შემდეგ კონცენტრატის გამოუყენებელი ნაწილი უნდა გადაგდებული იქნეს. თუ ჰერცეპტინს ხსნიან უკონსერვანტო წყალში, მაშინ მომზადბული კონცენტრატი დაუყოვნებლად უნდა იქნას მოხმარებული. მომზადებული ხსნარის კონცენტრატის გაყინვა არ შეიძლება.
ჰერცეპტინის მზა (გახსნილი) ინფუზიური ხსნარი პოლივინილქლორიდის ან პოლიეთილენის პაკეტებში ნატრიუმის ქლორიდის 0.9%-იან ხსნართან ერთად სტაბილურია 24 საათის განმავლობაში 2-8ºC ტემპერატურაზე (თუ ხსნარის მომზადება მოხდა ასეპტიური პირობების დაცვით).
მართალია ნაჩვენები იყო, რომ ჰერცეპტინის მზა ხსნარი სატბილურია 24 საათის განმავლობაში 30ºC-მდე ტემბერატურაზე, მაგრამ, ვინაიდან გახსნილი ჰერცეპტინი
თითქმის არ შეიცავს კონსერვანტს, მიზანშეწონილია მისი შენახვა მაცივარში 2-8ºC ტემპერატურაზე. მიკრობიოლოგიის თვალსაზრისით, ჰერცეპტინის ინფუზიური ხსნარი შეყვანილ უნდა იქნეს დაუყოვნებლად. მისი შენახვა შესაძლებელია მხოლოდ იმ პირობით, თუ გაზავება ხდებოდა კარგად კონტროლირებად და გარანტირებულ ასეპტიურ პირობებში. შეინახეთ ბავშვებისთვის მიუწვდომელ ადგილზე. შეინახეთ 2-8ºC ტემპერატურაზე. მზა ხსნარი არ გაყინოთ.
აფთიაქში გაცემის პირობები
გაიცემა ექიმის რეცეპტით.
მწარმოებელი
“ფ.ჰოფმან-ლა როში ლტდ.” დამზადებულია “ჯენეტეკ ინკ.” მიერ “ფ.ჰოფმან-ლა როში
ლტდ.”-თვის.
