1.3.1 პროდუქტის მახასიათებლების შეჯამება

1. სამკურნალო საშუალების დასახელება

ფემერტინი 2.5 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები.

2. თვისობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

თითოეული ტაბლეტი შეიცავს 2.5 მგ ლეტროზოლს.

დამხმარე ნივთიერება: თითოეული ტაბლეტი შეიცავს 61.5 მგ ლაქტოზას მონოჰიდრატს.

დამხმარე ნივთიერებების სრული ჩამონათვალი იხ. პარაგრაფში 6.1.

3. წამლის ფორმა

აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი.

ყვითელი აპკიანი გარსით დაფარული მრგვალი ორმხრივამოზნექილი ტაბლეტები, ერთ მხარეს ამოტვიფრულია „L900“ და მეორე მხარეს - „2.5“.

4. კლინიკური მახასიათებლები

4.1. თერაპიული ჩვენებები

• · ადუვანტური თერაპია პოსტმენოპაუზურ პერიოდში მყოფ ქალებში, რომელთაც აქვთ ჰორმონ-რეცეპტორ დადებითი ინვაზიური ძუძუს კიბოს ადრეული სტადია.
• · ხანგრძლივი ადუვანტური თერაპია პოსტმენოპაუზურ პერიოდში მყოფ ქალებში, რომელთაც აქვთ ჰორმონ-დამოკიდებული ინვაზიური ძუძუს კიბო და რომლებიც ადრე ღებულობდნენ სტანდარტულ ადუვანტურ თერაპიას ტამოქსიფენით 5 წლის განმავლობაში.
• · პირველი რიგის თერაპია პოსტმენოპაუზურ პერიოდში მყოფ ქალებში, რომელთაც აქვთ ჰორმონ-დამოკიდებული შორსწასული ძუძუს კიბო.
• · დაავადების პროგრესირების ან რეციდივის შემდეგ შორსწასული ძუძუს კიბოს თერაპია ქალებში ბუნებრივი ან ხელოვნურად გამოწვეული პოსტმენოპაუზის ენდოკრინული სტატუსით, რომლებიც ადრე ღებულობდნენ ანტიესტროგენულ პრეპარატებს.
• · ნეოადუვანტური თერაპია პოსტმენოპაუზურ პერიოდში მყოფ ქალებში, რომელთაც აქვთ ჰორმონ-რეცეპტორ დადებითი HER-2 უარყოფითი ძუძუს კიბო და რომლებშიც ქიმიოთერაპია არ არის ნაჩვენები და სასწრაფო ქირურგიული ოპერაცია არ არის ნაჩვვენები.

ჰორმონ-რეცეპტორ უარყოფითი ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტებში პრეპარატის ეფექტურობა არ გამოვლენილა.

4.2. დოზირება და მიღების წესი

დოზირება

მოზრდილები და ხანდაზმული პაციენტები

ლეტროზოლის რეკომენდებული დოზა არის 2.5 მგ ერთხელ დღეში. ხანდაზმულ პაციენტებს არ ესაჭიროებათ დოზის კორექტირება.

პაციენტებში, რომელთაც აქვთ შორსწასული ან მეტასტაზური ძუძუს კიბო, მკურნალობა ლეტროზოლის ტაბლეტებით უნდა გაგრძელდეს სიმსივნის აშკარა პროგრესირების გამოვლენამდე.

ადუვანტური და ხანგრძლივი ადუვანტური თერაპიისას ლეტროზოლით მკურნალობა უნდა გაგრძელდეს 5 წლის განმავლობაში ან სიმსივნის რეციდივამდე, იმის მიხედვით, თუ რომელი იქნება პირველი.

ადუვანტური თერაპიისას თანმდევი მკურნალობის სქემა (2 წელი - ლეტროზოლი, რასაც თან სდევს ტამოქსიფენზე გადასვლა 3 წლით) ასევე გასათვალისწინებელია (იხ. პარაგრაფები 4.4. და 5.1.).

ნეოადუვანტური თერაპიისას ლეტროზოლით მკურნალობა შეიძლება გაგრძელდეს 4-დან 8 თვემდე, სიმსივნის ოპტიმალური შემცირების დადგენის მიზნით. ლეტროზოლით მკურნალობისას არა-ადექვატური პასუხის შემთხვევაში უნდა შეწყდეს პრეპარატის მიღება, დაიგეგმოს ქირურგიული ჩარევა და/ან პაციენტთან განიხილოს შემდგომი თერაპიის საკითხი.

პედიატრიული პოპულაცია

ლეტროზოლი არ არის რეკომენდებული ბავშვებსა და მოზარდებში გამოსაყენებლად. ლეტროზოლის ეფექტურობა და უსაფრთხოება ბავშვებსა და 17 წლამდე ასაკის მოზარდებში დადგენილი არ არის. მოიპოვება შეზღუდული მონაცემები და დოზირებასთან დაკავშირებული რეკომენდაციის გაცემა შეუძლებელია.

თირკმლის უკმარისობა

თირკმლის უკმარისობის და კრეატინინის კლირენსის ≥10 მლ/წთ მქონე პაციენტებს არ ესაჭიროებათ ლეტროზოლის დოზის კორექცია. არ მოიპოვება საკმარისი მონაცემები თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტების მკურნალობის შესახებ, რომელთაც აქვთ კრეატინინის კლირენსი 10 მლ/წთ-ზე ნაკლები (იხ. პარაგრაფები 4.4 და 5.2).

ღვიძლის უკმარისობა

მსუბუქი და ზომიერი ღვიძლის უკმარისობის (ჩაილდ-პიუ A ან B) მქონე პაციენტებში, საჭირო არ არის ლეტროზოლის დოზის კორექცია. არ მოიპოვება საკმარისი მონაცემები ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტების შესახებ. აუცილებელია ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტების საგულდაგულო კონტროლი (ჩაილდ-პიუ C) (იხ. პარაგრაფები 4.4 და 5.2).

მიღების წესი

ლეტროზოლის განკუთვნილია პერორალური მიღებისთვის საკვებთან ერთად ან მის გარეშე.

4.3. უკუჩვენებები

• · მომატებული მგრძნობელობა მოქმედი ნივთიერების ან ნებისმიერი დამხმარე ნივთიერებების მიმართ, რომელიც ჩამოთვლილია 6.1 პარაგრაფში;
• · პრემენოპაუზური ენდოკრინული სტატუსი;
• · ორსულობა (იხ. პარაგრაფი 4.6);
• · ძუძუთი კვება (იხ. პარაგრაფი 4.6).

4.4. განსაკუთრებული გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას

მენოპაუზური სტატუსი

იმ პაციენტებში, რომელთაც აქვთ პოსტმენოპაუზის დაუდგენელი სტატუსი, უნდა განისაზღვროს მალუთეინიზირებელი ჰორმონის (LH), ფოლიკულო-მასტიმულირებელი ჰორმონის (FSH) და/ან ესტრადიოლის დონე ლეტროზოლით მკურნალობის დაწყებამდე. ლეტროზოლის დანიშვნა შეიძლება მხოლოდ იმ ქალებისთვის, რომელთაც აქვთ პოსტმენოპაუზური ენდოკრინული სტატუსი.

თირკმლის უკმარისობა

ლეტროზოლი არ გამოკვლეულა პაციენტების საჭირო რაოდენობაში, რომელთაც ჰქონდათ კრეატინინის კლირენსი 10 მლ/წთ-ზე ნაკლები. ასეთ პაციენტებში სათანადოდ უნდა შეფასდეს რისკი/სარგებლის თანაფარდობა ლეტროზოლით მკურნალობის დაწყებამდე.

ღვიძლის უკმარისობა

ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში (ჩაილდ-პიუ C), სისტემური ექსპოზიცია და ნახევარგამოყოფის პერიოდი გაიზარდა დაახლოებით ორჯერ ჯანმრთელ მოხალისეებთან შედარებით. ამიტომ, ამ პაციენტებს ესაჭიროებათ საგულდაგულო დაკვირვება (იხ. პარაგრაფი 5.2).

ზემოქმედება ძვალზე

ლეტროზოლი არის ძლიერი, ესტროგენის დონის დამწევი პრეპარატი. ქალებში, რომელთაც აქვთ ოსტეოპოროზი და/ან მოტეხილობები ანამნეზში, ან აქვთ ოსტეოპოროზის მომატებული რისკი, აუცილებელია შეფასდეს ძვლების ზუსტი მინერალური სიმკვრივე ადუვანტური ან ხანგრძლივი ადუვანტური თერაპიის დაწყებამდე და სათანადო დაკვირვება ლეტროზოლით მკურნალობის პერიოდში და მისი დასრულების შემდეგ. ოსტეოპოროზის მკურნალობა ან პროფილაქტიკა უნდა დაიწყოს საჭიროების მიხედვით და საგულდაგულო დაკვირვების პირობებში. ადუვანტური თერაპიისას, შეიძლება განიხილოს თანმდევი მკურნალობის სქემა (2 წელი - ლეტროზოლი, შემდეგ 3 წელი - ტამოქსიფენი), პაციენტის უსაფრთხოების პროფილიდან გამომდინარე (იხ. პარაგრაფები 4.2, 4.8 და 5.1).

ტენდონიტი და მყესის დაზიანება

შეიძლება აღინიშნოს (იშვიათად) ტენდონიტი და მყესის გაწყვეტა. დაზიანებული მყესების შემთხვევაში საჭიროა პაციენტის დაგულდაგულო მონიტორინგი და შესაბამისი ზომების მიღება (მაგ. იმობილიზაცია) (იხ. პარაგრაფი 4.8).

სხვა გაფრთხილებები

თავიდან უნდა იქნას აცილებული ლეტროზოლის კომბინაცია ტამოქსიფენთან, სხვა ანტი-ესტროგენებთან ან ესტროგენის შემცველ პრეპარატებთან, ვინაიდან ამ ნივთიერებებმა შეიძლება შეამციროს ლეტროზოლის ფარმაკოლოგიური მოქმედება (იხ. პარაგრაფი 4.5).

დამხმარე ნივთიერებები

პრეპარატი შეიცავს ლაქტოზას. პაციენტებმა გალაქტოზას აუტანლობის, ლაქტაზას სრული დეფიციტს ან გლუკოზა-გალაქტოზას მალაბსორბციის იშვიათი მემკვიდრეობითი პრობლემებით, არ უნდა მიიღონ ეს პრეპარატი.

ეს პრეპარატი შეიცავს 1 მმოლზე ნაკლებ ნატრიუმს (23 მგ) თითოეულ ტაბლეტში, ანუ არსებითად „არ შეიცავს ნატრიუმს“.

4.5. ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

ლეტროზოლი ნაწილობრივ მეტაბოლიზირდება CYP2A6-ის და CYP4A3-ის საშუალებით. ციმეტიდინს, როგორც CYP450-ის ფერმენტების სუსტ, არასპეციფიკურ ინჰიბოტორს, არ ჰქონდა ზეგავლენა ლეტროზოლის პლაზმურ კონცენტრაციაზე. CYP450-ის ძლიერი ინჰიბოტორების მოქმედება უცნობია.

ამჟამად არ არსებობს ლეტროზოლის ესტროგენებთან ან სხვა კიბოს საწინააღმდეგო პრეპარატებთან კომბინაციის კლინიკური გამოცდილება, გარდა ტამოქსიფენისა. ტამოქსიფენმა, სხვა ანტი-ესტროგენებმა ან ესტროგენის შემცველმა პრეპარატებმა, შეიძლება შეამცირონ ლეტროზოლის ფარმაკოლოგიური მოქმედება. გარდა ამისა, ნაჩვენებია, რომ ტამოქსიფენის კომბინაცია ლეტროზოლთან, მნიშვნელოვნად ამცირებს ლეტროზოლის პლაზმურ კონცენტრაციას. ლეტროზოლის კომბინაცია ტამოქსიფენთან, სხვა ანტი-ესტროგენებთან ან ესტროგენის შემცველ პრეპარატებთან თავიდან უნდა იქნას აცილებული.

In vitro ლეტროზოლი თრგუნავს P450-ის ციტოქრომის 2A6 იზოფერმენტს და ზომიერად თრგუნავს 2C19-ს, თუმცა აღნიშნულის კლინიკური მნიშვნელობა დადგენილი არ არის. ამიტომ, აუცილებელია სიფრთხილის დაცვა ლეტროზოლის დანიშნვნისას იმ პრეპატატებთან ერთად, რომელთა გამოყოფა ძირითადად, დამოკიდებულია ამ იზოფერმენტებზე და აქვთ ვიწრო თერაპიული ინდექსი (მაგალითად, ფენიტოინი, კლოპიდოგრელი).

4.6. ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია

პერიმენოპაუზური სტატუსის ან რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალები

ლეტროზოლის დანიშვნა შეიძლება მხოლოდ იმ ქალებისთვის, რომელთაც აქვთ ზუსტად დადგენილი პოსტმენოპაუზური სტატუსი (იხ. პარაგრაფი 4.4). რადგანაც აღწერილია, ლეტროზოლით მკურნალობისას საკვერცხეების ფუნქციის აღდგენა, ამიტომ თერაპიის დაწყებამდე ზუსტად დადგენილი პოსტმენოპაუზური სტატუსის მიუხედავად, საჭიროების შემთხვევაში, ექიმმა უნდა განიხილოს ადექვატური კონტრაცეფციის გამოყენება.

ორსულობა

ადამიანზე გამოცდილების საფუძველზე, გამოვლინდა დაბადებისას მანკების განვითარების ერთეული შემთხვევები (ლაბიალური შერწყმა, გაურკვეველი სქესი). ორსულობის პერიოდში მიღებისას, ლეტროზოლმა შეიძლება გამოიწვიოს თანდაყოლილი მანკები. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა გამოავლინა რეპროდუქციული ტოქსიკურობა (იხ. პარაგრაფი 5.3).

ლეტროზოლი უკუნაჩვენებია ორსულობის პერიოდში (იხ. პარაგრაფები 4.3 და 5.3).

ძუძუთი კვება

არ არის ცნობილი გამოიყოფა თუ არა ლეტროზოლი და მისი მეტაბოლიტები ადამიანის რძეში. არ შეიძლება რისკის გამორიცხვა ახალშობილებში/ჩვილებში.

ლეტროზოლი უკუნაჩვენებია ძუძუთი კვების პერიოდში (იხ. პარაგრაფი 4.3).

ფერტილობა

ლეტროზოლის ფარმაკოლოგიური მოქმედება მდგომარეობს ესტროგენის გამომუშავების შემცირებაში არომატაზას ინჰიბირების ხარჯზე. პრემენოპაუზის პერიოდში მყოფ ქალებში, ესტროგენის სინთეზის დათრგუნვა, უკუკავშირის მექნიზმით, იწვევს გონადოტროპინის (LH, FSH) დონის ზრდას. FSH-ის გაზრდილი დონე, თავის მხრივ, ხელს უწყობს ფოლიკულურ ზრდას და შეიძლება გამოიწვიოს ოვულაცია.

4.7. ზეგავლენა სატრანსპორტო საშუალებების მართვის და მექანიზმების გამოყენების უნარზე

ლეტროზოლი ახდენს უმნიშვნელო ზეგავლენას სატრანსპორტო საშუალებების მართვის და მექანიზმების გამოყენების უნარზე. ვინაიდან, ლეტროზოლის ტაბლეტების მიღების დროს დაფიქსირდა დაქანცულობა და თავბრუსხვევა, ხოლო არახშირ შემთხვევებში გამოვლინდა ძილიანობა, ამიტომ რეკომენდებულია სიფრთხილის დაცვა სატრანსპორტო საშუალებების მართვის და მექანიზმების გამოყენების დროს.

4.8. გვერდითი მოვლენები

უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება

ლეტროზოლის გვერდითი მოვლენების სიხშირე, ძირითადად, ეფუძნება კლინიკური კვლევების შედეგად მიღებულ მონაცემებს.

ლეტროზოლის მიმღებ, მეტასტაზური სიმსივნის მქონე პაციენტების დაახლოებით ერთ მესამედში და ადუვანტური თერაპიის მიმღები პაციენტების დაახლოებით 80%-ში და ასევე, ხანგრძლივი ადუვანტური თერაპიის მიმღებ პაციენტებში, გამოვლინდა გვერდითი მოვლენები. გვერდითი მოვლენების უმრავლესობა ვლინდებოდა მკურნალობის პირველი კვირების განმავლობაში.

კლინიკურ კვლევებში ყველაზე ხშირი გვერდითი მოვლენები იყო: წამოხურება (ალები), ჰიპერქოლესტერინემია, ართრალგია, დაქანცულობა, მომატებული ოფლიანობა და გულისრევა.

სხვა მნიშვნელოვანი, დამატებითი გვერდითი მოვლენები, რომლებიც შეიძლება გამოვლინდეს ლეტროზოლის მიღებისას, არის: ძვლისმიერი რეაქცია, მაგალითად ოსტეოპოროზი და/ან ძვლის მოტეხილობები, ასევე, რეაქციები გულ-სისხლძარღვთა სისტემების მხრივ (მათ შორის ცერებროვასკულარული და თრომბოემბოლიური მოვლენები). ამ გვერდითი მოვლენების სიხშირის კატეგორია მოცემულია 1-ლ ცხრილში.

გვერდითი მოვლენების ცხრილი

ლეტროზოლის გვერდითი მოვლენების სიხშირე, უპირველეს ყოვლისა, ეფუძნება კლინიკური კვლევების მონაცემებს.

1-ლ ცხრილში მიცემული წამლისმიერი გვერდითი მოვლენები გამოვლინდა ლეტროზოლის კლინიკურ კვლევებში და პოსტმარკეტინგული გამოცდილების პერიოდში.

ცხრილი 1

გვერდითი მოვლენები წარმოდგენილია სიხშირის სათაურების მიხედვით - ყველაზე ხშირი პირველი - და განისაზღვრება შემდეგნაირად: ძალიან ხშირი (≥ 1/10), ხშირი (≥ 1/100 - < 1/10), არახშირი (≥ 1/1000 - < 1/100), იშვიათი (≥1/10000 - < 1/1000), ძალიან იშვიათი (<1/10000), უცნობი (შეუძლებელია შეფასება არსებული მონაცემების საფუძველზე).

¹ წამლისმიერი გვერდითი მოვლენები შეინიშნებოდა მხოლოდ მეტასტაზების მქონე პაციენტებში.

ზოგიერთი გამოვლენილი გვერდითი მოვლენის სიხშირე მნიშვნელოვნად განსხვავდებოდა ადუვანტური თერაპიის დროს. შედგომი ცხრილები აჩვენებს სიხშირის მნიშვნელოვან სხვაობას ლეტროზოლით და ტამოქსიფენით მონოთერაპიისას და ასევე, ლეტროზოლი-ტამოქსიფენის თანმდევი თერაპიისა:

ცხრილი 2. ლეტროზოლით ადუვანტური მონოთერაპიის შედარება ტამოქსიფენით მონოთერაპიასთან - გვერდითი მოვლენების სიხშირე მნიშვნელოვანი სხვაობით

ცხრილი 3. თანმდევი თერაპიის შედარება ლეტროზოლით მონოთერაპიასთან - გვერდითი მოვლენების სიხშირე მნიშვნელოვანი სხვაობით

შერჩეული გვერდითი მოვლენების აღწერა

გულისმიერი გვერდითი მოვლენები

ადუვანტური თერაპიისას, მე-2 ცხრილში მოცემული მონაცემების გარდა, გამოვლინდა შემდეგი გვერდითი მოვლენები ლეტროზოლისა და ტამოქსიფენისთვის, შესაბამისად (მკურნალობის ხანგრძლივობის მედიანა 60 თვე + 30 დღე): სტენოკარდია, რომელსაც ესაჭიროება ქირურგიული ჩარევა (1.0% vs. 1.0%), გულის უკმარისობა (1.1% vs. 0.6%), ჰიპერტენზია (5.6% vs. 5.7%), ტვინში სისხლის მიმოქცევის მოშლა/ტრანზიტორული იშემიური შეტევები (2.1% vs. 1.9%).

ხანგრძლივი ადუვანტური თერაპიისას ლეტროზოლის (მკურნალობის ხანგრძლივობის მედიანა 5 წელი) და პლაცებოს (მკურნალობის ხანგრძლივობის მედიანა 3 წელი) გამოყენებით, შესაბამისად: სტენოკარდია, რომელსაც ესაჭიროება ქირურგიული ჩარევა (0.8% vs. 0.6%), სტენოკარდიის ახალი შეტევები ან მისი გაუარესება (1.4% vs. 1.0%), მიოკარდიუმის ინფარქტი (1.0% vs. 0.7%), თრომბოემბოლიური მოვლენები* (0.9% vs. 0.3%), ინსულტი/ტრანზიტორული იშემიური შეტევები* (1.5% vs. 0.8%).

*-ით აღნიშნულ მოვლენებს ჰქონდათ სტატისტიკურად დადასტურებული სხვაობა ორ სამკურნალო ჯგუფს შორის.

გვერდითი მოვლენები ძვლის მხრივ

უსაფრთხოების შესახებ მონაცემები ძვლების მხრივ ადუვანტური თერაპიისას, იხ. მე-2 ცხრილში.

ხანგრძლივი ადუვანტური თერაპიისას, ლეტროზოლის მიმღებ პაციენტების მნიშვნელოვნად მეტ რაოდენობას აღენიშნებოდათ ძვლების მოტეხილობები და ოსტეოპოროზი (ძვლების მოტეხილობა 10.4% და ოსტეოპოროზი 12.2%), პლაცებოს ჯგუფთან შედარებით (5.8% და 6.4%, შესაბამისად). მკურნალობის ხანგრძლივობის მედიანა შეადგენდა 5 წელს ლეტროზოლის ტაბლეტებისთვის, ხოლო პლაცებოსთვის - 3 წელს.

შეტყობინება საეჭვო გვერდითი მოვლენების შესახებ

საეჭვო გვერდითი მოვლენების შესახებ შეტყობინება მნიშვნელოვანია პრეპარატის ავტორიზაციის შემდეგ. ის საშუალებას იძლევა გაგრძელდეს სამკურნალო საშუალების სარგებელი/რისკის თანაფარდობის მონიტორინგი. ჯანდაცვის მუშაკებმა უნდა შეატყობინონ ნებისმიერი საეჭვო გვერდითი მოვლენის შესახებ <უნდა შეივსოს ადგილობრივ დონეზე>.

4.9. დოზის გადაჭარბება

აღინიშნა ლეტროზოლით დოზის გადაჭარბების ერთეული შემთხვევები.

დოზის გადაჭარბების სამკურნალოდ სპეციფიკური მკურნალობის შესახებ ცნობილი არ არის. მკურნალობა უნდა იყოს სიმპტომური და დამმხმარე.

5. ფარმაკოლოგიური თვისებები

5.1. ფარმაკოდინამიკური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ენდოკრინული თერაპია. ჰორმონების ანტაგონისტები და მსგავსი ნივთიერებები: არომატაზას ინჰიბიტორები. ათქ კოდი: L02BG04

ფარმაკოდინამიკური მოქმედება

ესტროგენით განპირობებული ზრდის სტიმულირების აღმოფხვრა არის უმნიშვნელოვანესი ფაქტორი სიმსივნის პასუხზე, იმ შემთხვევაში, როდესაც სიმსივნური ქსოვილის ზრდა დამოკიდებულია ესტროგენების არსებობაზე და გამოიყენება ენდოკრუნული თერაპია. პოსტმენოპაუზურ პერიოდში მყოფ ქალებში, ესტროგენების წარმოქმნა ძირითადად განპირობებულია არომატაზას ფერმენტის მოქმედებით, რომელიც თირკმელზედა ჯირკვლების ანდროგენებს - ძირითადად ანდროსტენდიონს და ტესტოსტერონს - გარდაქმნის ესტრონად და ესტრადიოლად. ესტროგენების ბიოსინთეზის შეფერხება პერიფერიულ ქსოვილებში და უშუალოდ კიბოვან ქსოვილებში, შეიძლება განხორციელდეს არომატაზას ფერმენტის სპეციფიკური ინჰიბირებით.

ლეტროზოლი არის არასტეროიდული არომატაზას ინჰიბიტორი. იგი აინჰიბირებს არომატაზას ფერმენტს არომატაზას ციტოქრომ P450-ის ჰემთან კონკურენტული შეკავშირებით, რაც იწვევს ესტროგენის ბიოსინთეზის შემცირებას ყველა ქსოვილში, სადაც ის არის.

პოსტმენოპაუზურ პერიოდში მყოფ ჯანმრთელ ქალებში, ლეტროზოლის ერთჯერადი დოზები 0.1 მგ, 0.5 მგ და 2.5 მგ ამცირებს ესტრონის და ესტრადიოლის დონეს შრატში, შესაბამისად 75%-78% და 78%-ით თავდაპირველ დონესთან შედარებით. მაქსიმალური შემცირება მიიღწევა 48-78 საათში.

პოსტმენოპაუზურ პერიოდში მყოფ პაციენტებში, რომელთაც ჰქონდათ შორსწასული ძუძუს კიბო, 0.1მგ-5მგ ყოველდღიური დოზის გამოყენება ამცირებდა ესტრადიოლის, ესტრონის და ესტრონის სულფატის პლაზმურ კონცენტრაციას 75-95%-ით თავდაპირველ დონესთან შედარებით, ყველა პაციენტში რომელიც მკურნალობდა. 0.5 მგ და უფრო მაღალი დოზების მიღებისას ესტრონის და ესტრონის სულფატის ბევრი მაჩვენებელი ხვდებოდა კვლევის მეთოდის აღმოჩენის ზღვარზე დაბლა, რაც მიუთითებს ესტროგენების სინთეზის უფრო ძლიერ ინჰიბირებაზე ამ დოზების მიღებისას. ყველა ამ პაციენტს ესტროგენის სინთეზის შეფერხება უნარჩუნდებოდა პრეპარატის მიღების სრული პერიოდის განმავლობაში.

ლეტროზოლი არის არომატაზას მოქმედების მაღალსპეციფიკური ინჰიბიტორი. სტეროიდოგენეზის დარღვევა თირკმელზედა ჯირკვალში არ გამოვლინდა. არ გამოვლენილა კორტიზოლის, ალდოსტერონის, 11-დეოქსიკორტიზოლის, 17-ჰიდროქსიპროგესტერონის და ადრენოკორტიკოტროპული ჰორმონის (ACTH) პლაზმური კონცენტრაციის კლინიკურად მნიშვნელოვანი ცვლილება, ასევე პლაზმური რენინის მოქმედება პოსტმენოპაუზურ პერიოდში მყოფ პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ყოვვედღიურად ლეტროზოლის 0.1 მგ-დან 5 მგ-მდე დოზებს. ACTH-ის სტიმულაციის ტესტმა, რომელიც შესრულდა პრეპარატის 0.1 მგ, 0.25 მგ, 0.5 მგ, 1 მგ, 2.5 მგ და 5 მგ დოზების ყოვედღიური შეყვანიდან 6 და 12 კვირის შემდეგ, არ გამოავლინა არანაირი ალდოსტერონის ან კორტიზონის გამომუშავების შემცირება. ამგვარად, არ არის გლკოკორტიკოიდების ან მინერალოკორტიკოიდების დამატებით შეყვანის არანაირი საჭიროება.

არ აღმოჩენილა ანდროგენების პლაზმური (ანდროსტენდიონი და ტესტოსტერონი) კონცენტრაციის ცვლილება პოსტმენოპაუზურ პერიოდში მყოფ ჯანმრთელ ქალებში, ლეტროზოლის 0.1 მგ, 0.5 მგ და 2.,5 მგ დოზების ერთჯერადად მიღებისას, ასევე არც ანდროსტედიონის პლაზმური კონცენტრაცია - პოსტმენოპაუზურ პერიოდში მყოფ ჯანმრთელ ქალებში ლეტროზოლის 0.1-5 მგ დოზების ერთჯერადად მიღებისას, რაც მიუთითებს, ანდროგენების წინამორბედების დაგროვების არარსებობას ესტროგენების ბიოსინთეზის ბლოკადის დროს. ლეტროზოლის შეყანის შემდეგ, არ იცვლება LH-ის და FSH-ის პლაზმური დონე. ასევე, არ იცვლება ფარისებრი ჯირკვლების ფუნქცია, რომელიც იზომება TSH-ის (ფარისებრი ჯირკვლის მასტიმულირებელი ჰორმონი), T4-ით და T3-ის მიტაცების ტესტით.

ადუვანტური თერაპია

კვლევა BIG 1-98

მულტიცენტრულ, ორმაგი-ბრმა კვლევაში BIG 1-98 მონაწილე 8000-ზე მეტი პოსტმენოპაუზურ პერიოდში მყოფი, ჰორმონ-რეცეპტორ-დადებითი ძუძუს კიბოს ადრეული სტადიის მქონე ქალი, რანდომიზირდა შემდეგ ჯგუფებში:

ა. ტამოქსიფენი 5 წლის განმავლობაში; ბ. ლეტროზოლი 5 წლის განმავლობაში; გ. ტამოქსიფენი 2 წლის განმავლობაში და შემდეგ, ლეტროზოლი 3 წლის განმავლობაში; დ. ლეტროზოლი 2 წლის განმავლობაში და შემდეგ, ტამოქსიფენი 3 წლის განმავლობაში.

კვლევის პირველადი საბოლოო წერტილი იყო დაავადების გარეშე გადარჩენადობა (DFS); მეორადი ეფექტურობის წერტილები იყო დრო შორეული მეტასტაზის განვითარებამდე (TDM), შორეული დაავადების გარეშე გადარჩენადობა (DDFS), საერთო გადარჩენადობა (OS), სისტემური დაავადების გარეშე გადარჩენადობა (SDFS), ინვაზიური კონტრალატერალური ძუძუს კიბო და დრო ძუძუს კიბოს რეციდივამდე.

ეფექტურობის შედეგები 26 და 60 თვიანი დაკვირვების მედიანის შემთხვევაში

მე-4 ცხრილის მონაცემები ასახავს პირველადი ძირითადი ანალიზის შედეგებს (Primery Core Analysis (PCA)), რომელიც ეფუძნება მონოთერაპიული ჯგუფიდან (ა და ბ ჯგუფები) მიღებულ მონაცემებს და მონაცემებს ორი შენაცვლებითი ჯგუფიდან (გ და დ ჯგუფები), სადაც მკურნალობის ხანგრძლივობის მედიანა იყო 24 თვე და დაკვირვების ხანგრძლივობის მედიანა - 26 თვე, ასევე, მკურნალობის ხანგრძლივობის მედიანა - 32 თვე, ხოლო დაკვირვების ხანგრძლივობის მედიანა - 60 თვე.

5 წლიანი დაავადების გარეშე გადარჩენადობა (DFS) შეადგენდა 84%-ს ლეტროზოლისთვის და 81.4%-ს ტამოქსიფენისთვის.

ცხრილი 4. პირველადი ძირითადი ანალიზი: დაავადების გარეშე და საერთო გადარჩენადობა 26 და 60 თვიანი დაკვირვების მედიანის შემთხვევაში (პოპულაცია, რომელმაც დაიწყო მკურნალობა - ITT)

შედეგები 97 თვიანი დაკვირვების მედიანის შემთხვევაში (მხოლოდ მონოთერაპიულ ჯგუფებში)

ანალიზის შედეგები მონოთერაპიულ ჯგუფებში: ლეტროზოლის ,,,-მონოთერაპიის გრძელვადიანი განახლების ეფექტურობის შედარება ტამოქსიფენით მონოთერაპიასთან (ადუვანტური თერაპიის ხანგრძლივობის მედიანა: 5 წელი), მოცემულია მე-5 ცხრილში.

ცხრილი 5. მონოთერაპიული ჯგუფების ანალიზი: დაავადების გარეშე და საერთო გადარჩენადობა 96 თვიანი დაკვირვების მედიანის შემთხვევაში (პოპულაცია ITT)

თანმდევი თერაპიის ანალიზი

თანმდევი თერაპიის ანალიზი განიხილავს BIG 1-98 კვლევის მეორე პირველად წერტილს, ანუ საკითხს იმის თაობაზე, არის თუ არა ტამოქსიფენით და ლეტროზოლით თანმდევი თერაპია უფრო ეფექტური, ვიდრე მონოთერაპია. არ გამოვლენილა სტატისტიკურად დადასტურებული სხვაობა მონოთერაპიასთან შედარებით, შემდეგი პარამეტრების მიხედვით: DFS, OS, SDFS ან DDFS (ცხრილი 6).

ცხრილი 6. თანმდევი თერაპიის ანალიზი დაავადების გარეშე გადარჩენადობის თვალსაზრისით, როდესაც პირველი ენდოკრინული პრეპარატის სახით გამოიყენებოდა ლეტროზოლი (STA-ზე გადასული პოპულაცია )

არ გამოვლენილა სტატისტიკურად დადასტურებული სხვაობა შემდეგი პარამეტრების მიხედვით: DFS, OS, SDFS ან DDFS არც ერთ თანმდევ თერაპიის ანალიზში (STA) რანდომიზებული წყვილების შედარებისას (ცხრილი 7).

ცხრილი 7. თანმდევი თერაპიის ანალიზი რანდომიზაციის შემდეგ (STA-R) დაავადების გარეშე გადარჩენადობის თვალსაზრისით (ITT STA-R პოპულაცია )

D2407 კვლევა

კვლევა D2407 არის ღია-ეტიკეტური, რანდომიზებული, მულტიცენტრული, პოსტ-რეგისტრაციული უსაფრთხოების კვლევა, რომლის მიზანსაც წარმოადგენს შეადაროს ლატროზოლით და ტამოქსიფენით ჩატარებული ადუვანტური თერაპიების მოქმედება ძვლის მინერალურ სიმკვრივეზე და პლაზმური ლიპიდების პროფილზე. 262 პაციენტი დაიყო ორ ჯგუფად - ერთი ღებულობდა ლეტროზოლს 5 წლის მანძილზე, ხოლო მეორე ტამოქსიფენს 2 წლის განმავლობაში, ლეტროზოლზე გადასვლით 3 წლის განმავლობაში.

24 თვის შემდეგ გამოვლინდა სტატისტიკურად დადასტურებული სხვაობა კვლევის პირველადი წერტილის თვალსაზრისით. წელის მალების (L2-L4) ძვლის მინერალური სიმკვრივე შემცირდა საშუალოდ 4.1%-ით ჯგუფში, რომელიც ღებულობდა ლეტროზოლს, ხოლო ტამოქსიფენის მიმღებ პაციენტებში - 0.3%-ით.

ნორმალური ძვლის მინერალური სიმკვრივის მქონე არც ერთ პაციენტს არ განუვითარდა ოსტეოპოროზი მკურნალობის 2 წლის მანძილზე და მკურნალობის პერიოდში მხოლოდ ერთ შემთხვევაში გამოუვლინდა ოსტეოპოტოზი მკურნალობის დასაწყისში ოსტეოპენიის მქონე პაციენტს (T-ქულა-1.9) (ცენტრალური მიმოხილვით შეფასებული).

ბარძაყის საერთო ძვლის მინერალური სიმკვრივის შედეგები მსგავსი იყო წელის მალების შედეგების, მაგრამ ნაკლებად გამოხატული.

არ გამოვლენილა სტატისტიკურად დადასტურებული სხვაობა მკურნალობის მეთოდებს შორის, ძვლის მოტეხილობების სიხშირის თვალსაზრისით - 15% ლეტროზოლის ჯგუფში და 17% ტამოქსიფენის ჯგუფში.

საერთო ქოლესტერინის მედინაური დონე ტამოქსიფენის ჯგუფში საწყის დონესთან შედარებით შემცირდა 16%-ით 6 თვიანი მკურნალობის შემდეგ და ეს შემცირება შენარჩუნდა ყველა მომდევნო ვიზიტზე 24 თვის განმავლობაში. ლეტროზოლის ჯგუფში საერთო ქოლესტერინის დონე იყო საკმაოდ სტაბილური მთელი დროის განმავლობაში, რამაც მიგვიყვანა სტატისტიკურად დადასტურებულ სხვაობამდე ტამოქსიფენის სასარგებლოდ, ყოველ შესწავლილ დროის პერიოდში.

ხანგრძლივი ადუვანტური თერაპია (MA-17)

მულტიცენტრულ, ორმაგ-ბრმა, რანდომიზებულ პლაცებო-კონტროლირებად კვლევაში (MA-17) პოსტმენოპაუზურ პერიოდში მყოფი, რეცეპტორ-დადებითი ან პირველადი დაუზუსტებელი ძუძუს კიბოს მქონე 5100-ზე მეტი ქალი, რომელთაც დაასრულეს ტამოქსიფენით ადუვანტური თერაპია (4.5-6 წელი), რანდომიზირდნენ ჯგუფებში, რომელიც იღებდა ლეტროზოლს ან პლაცებოს 5 წლის განმავლობაში.

პირველადი საბოლოო წერტილი იყო დაავადების გარეშე გადარჩენადობა, რომელიც განისაზღვრებოდა როგორც ინტერვალი რანდომიზაციასა და ლოკო-რეგიონული რეციდივის განვითარების პირველ ნიშნებს, შორეულ მეტასტაზებს ან კონტრალატერალური ძუძუს კიბოს განვითარებას შორის.

პირველმა დაგეგმილმა შუალედურმა ანალიზმა, რომელიც შესრულდა მედიანური 28 თვიანი დაკვირვებით (პაციენტების 25%-ს აკვირდებოდნენ 38 თვეზე მეტ ხანს) აჩვენა, რომ ლეტროზოლი მნიშვნელოვნად ამცირებდა ძუძუს კიბოს რეციდივის რისკს 42%-ით, პაცებოსთან შედარებით (რისკის შეფარდება 0.58; 95% ნი 0.45, 0.76; P=0.00003). ლეტროზოლის უპირატესობა აღინიშნა კვანძების სტატუსის მიუხედავად. არ იყო მნიშვნელოვანი განსხვავება საერთო გადარჩენადობის თვალსაზრისით: ლეტროზოლი 51 ლეტალური შედეგი; პაცებო - 62; რშ - 0.82; 95% ნი 0.56, 1.19).

შესაბამისად, პირველი შუალედური ანალიზის შემდეგ კვლევა გამჟღავნდა და გაგრძელდა ღია-ეტიკეტის რეჟიმით, სადაც პლაცებოს ჯგუფში მყოფ პაციენტებს შეეძლოთ გადასულიყვნენ ლეტროზოლით მკურნალობაზე 5 წლის განმავლობაში. 60%-ზე მეტმა პაციენტმა პლაცებოს ჯგუფიდან, რომელთაც ჰქონდათ შესაძლებლობა გადასულიყვნენ ლეტროზოლზე (კვლევის გამჟღავნების პერიოდში დაავადების გარეშე), მოისურვეს ამ ლეტროზოლზე გადასვლა. საბოლოო ანალიზში ჩართული იყო 1551 ქალი, რომელიც გადავიდა პლაცებოდან ლეტროზოლზე მედიანური 31 თვით (მე-12-106-ე თვეს), ტამოქსიფენით ადუვანტური თერაპიის დასრულების შემდეგ. ლეტროზოლით მკურნალობის მედიანური ხანგრძლივობა გადასვლის შემდეგ, შეადგენდა 40 თვეს.

საბოლოო ანალიზი ჩატარდა მედიანური დაკვირვების 62-ე თვეზე და გამოვლინდა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი ძუძუს კიბოს რეციდივის რისკის შემცირება ჯგუფში, რომელიც იღებდა ლეტროზოლს.

ცხრილი 8. დაავადების გარეშე და საერთო გადარჩენადობა (მოდიფიცირებული ITT პოპულაცია)

MA-17 ძვლის ქვეკვლევაში, კალციუმის და ვიტამინი D-ის დამატებით შეყვანის თანხლებით, გამოვლინდა უფრო გამოხატული ძვლის მინერალური სიმკვრივის შემცირება საწყის მდგომარეობასთან შედარებით, ლეტროზოლის მიმღებ ჯგუფში პლაცებოსთან შედარებით. ერთადერთი სტატისტიკურად დადასტურებული სხვაობა გამოვლინდა ბარძაყის ძვლის საერთო მინერალური სიმკვრივის თვალსაზრისით 2 წლის შემდეგ (მედიანური შემცირება 3.8% ლეტროზოლის ჯგუფში და მედიანური შემცირება 2.0% პლაცებოს ჯგუფში).

ლიპიდებზე MA-17 ქვეკვლევის შედეგებმა არ გამოავლინა ქოლესტერინის დონის ან ლიპიდების რომელიმე ფრაქციის მნიშვნელოვანი სხვაობა ლეტროზოლისა და პლაცებოს ჯგუფებს შორის.

ცხოვრების ხარისხის განახლებულ ქვეკვლევაში არ გამოვლენილა მნიშვნელოვანი სხვაობა საერთო ფიზიკური კომპონენტების სუმარული და ფსიქიკური კომპონენტების სუმარული მაჩვენებლების ან SF-36 შკალის სხვა დომენების თვალსაზრისით. MENQOL-ის შკალის მიხედვით ლეტროზოლის მიმღები ჯგუფის ქალების უმრავლესობას, პლაცებოსთან შედარებით ჰქონდათ ჩივილები (ჩვეულებრივ, მკურნალობის პირველ წელს), რომელიც უკავშირდებოდა ესტროგენების შეწყვეტის სიმპტომებს - ალები და საშოს სიმშრალე. ორივე ჯგუფის პაციენტებს აწუხებდათ კუნთების ტკივილი, ამასთან მისი სიხშირე იყო სტატისტიკურად მნიშვნელობანი უფრო მაღალი პლაცებოს ჯგუფში.

ნეოადუვანტური თერაპია

ჩატარდა ორმაგი-ბრმა კვლევა (P024) პოსტმენოპაუზურ პერიოდში მყოფი ძუძუს კიბოს მქონე 337 ქალის მონაწილეობით. პაციენტები რანდომიზირდნენ 2 ჯგუფად - იღებდნენ ან 2.5 მგ ლეტროზოლს, ან ტამოქსიფენს 4 თვის განმავლობაში. საწყის მდგომარეობაში, სიმსივნის სტადია ყველა პაციენტში იყო T2-T4c, N0-2, M0, ER და/ან PgR დადებითი, და არც ერთი პაციენტი არ იყო ჩვენება ოპერაცია სარძევე ჯირკვლის შემანარჩუნებით. კლინიკურმა შეფასებამ აჩვენა, რომ შემთხვევების 55%-ში გამოვლინდა ლეტროზოლის მიმართ მკურნალობის ობიექტური პასუხი, ტამოქსიფენის ჯგუფის 36%-თან შედარებით (P<0.001). ეს გამოვლენა დადასტურდა ულტრაბგერითი ექოსკოპიით (ლეტროზოლი 35%, ტამოქსიფენი 25%, P=0.04) და მამოგრაფიით (ლეტროზოლი 34%, ტამოქსიფენი 16%, P<0.001). საერთო სირთულით, ლეტროზოლის მიმღები პაციენტების 45%-ს და ტამოქსიფენის მიმღებ პაციენტების 35%-ს (P=0.02) ჩაუტარდა ოპერაცია სარძევე ჯირკვლის შენარჩენებით. მკურნალობის 4-თვიანი პრეოპერაციული პერიოდის განმავლობაში, პაციენტების კლინიკური შეფასებისას ლეტროზოლის ჯგუფის პაციენტების 12%-ს და ტამოქსიფენის ჯგუფის პაციეტების 17%-ს აღენიშნებოდა დაავადების პროგრესირება.

პირველი რიგის თერაპია

ჩატარდა ერთი, კონტროლირებადი ორმაგი-ბრმა კვლევა 2.5 მგ ლეტროზოლის და 20 მგ ტამოქსიფენის შედარების მიზნით, როგორც პოსტმენოპაუზურ პერიოდში მყოფი შორსწასული ძუძუს კიბოს მქონე ქალებში პირველი რიგის თერაპია. 907 ქალში ლეტროზოლს ჰქონდა უპირატესობა ტამოქსიფენზე პროგრსირებამდე პერიოდის (პირველადი საბოლოო წერტილი), საერთო ობიექტური პასუხის, მკურნალობის ფონზე რეციდივამდე დროის და ასევე, კლინიკური გაუმჯობესების თვალსაზრისით.

შედეგები მოცემულია მე-9 ცხრილში.

ცხრილი 9. მედიანური 32 თვიანი დაკვირვების შედგები

ლეტროზოლის ჯგუფში პროგრესირებამდე დრო იყო მნიშვნელოვნად ხანგრძლივი, ხოლო თერაპიაზე პასუხი მნიშვნელოვნად მაღალი, მიუხედავად იმისა გამოყენებული იყო თუ არა ადუვანტური ანტიესტროგენული თერაპია. პროგრესირებამდე დრო იყო მნიშვნელოვნად ხანგრძლივი ლეტროზოლის ჯგუფში, მიუხედავად დაავადების დომინატური ლოკალიზაციისა. პროგრესირებამდე დროის ხანგრძლივობის მედიანა პაციენტებში, რომელთაც ჰქონდათ მხოლოდ რბილი ქსოვილების დარღვევა, იყო 12.1 თვე ლეტროზოლის ტაბლეტებისთვისთვის და 6.4 თვე ტამოქსიფენისთვის, ხოლო პაციენტებში, რომელბსაც ჰქონდათ ვისცერული მეტასტაზები - 8.3 თვე ლეტროზოლისთვის და 4.6 თვე ტამოქსიფენისთვის.

კვლევის დიზაინი საშუალებას აძლევდა პაციენტებს, დაავადების პროგრესირების შემთხვევაში შეეცვალათ მკურნალობა ან დაეტოვებინათ კვლევა. პაციენტების დაახლოებით 50% გადავიდა სხვა სამკურნალო ჯგუფში, ხოლო გადასვლა პრაქტიკულად დასრულდა 36-ე თვეზე. მედიანური გადასვლის დრო იყო 17 თვე (ლეტროზოლიდან ტამოქსიფენზე) და 13 თვე (ტამოქსიფენიდან ლეტროზოლზე).

ლეტროზილით მკურნალობა, როგორც პირველი რიგის თერაპია შორსწასული ძუძუს კიბოს შემთხვევაში, იწვევდა საერთო მედიანურ გადარჩენადობას 34 თვით, ხოლო ტამოქსიფენი - 30 თვეს (ლოგ-ხარისხობრივი ტესტი, P=0.53, უმნიშვნელო). ლეტროზოლის უპირატესობის არ გამოვლენა საერთო გადარჩენადობის თვალსაზრისით, შეიძლება აიხსნას კვლევის გადამკვეთი დიზაინით.

მეორე რიგის თერაპია

ჩატარდა ორი კარგად კონტროლირებადი კლინიკური კვლევა ლეტროზოლის ორი დოზის (0.5 მგ და 2.5 მგ), მეგესტროლის აცეტატთან და ამინოგლუტეტიმიდთან შესადარებლად პოსტმენოპაუზურ პერიოდში მყოფი შორსწასული ძუძუს კიბოს მქონე ქალებში, რომლებიც მანამდე ღებულობდნენ ანტიესტროგენულ პრეპარატებს.

პროგრესირებამდე დრო მნიშვნელოვნად არ განსხვავდებოდა 2.5 მგ ლეტროზოლის ჯგუფსა და მეგესტროლის აცეტატის ჯგუფს შორის (P=0.07). გამოვლინდა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი სხვაობა, რომელიც ამტკიცებდა 2.5 მგ ლეტროზოლის უპირატესობებს მეგესტროლის აცეტატთან შედარებით, სიმსივნეზე საერთო ობიექტური პასუხის მაჩვენებლის (24% 16%-თან შედარებით, P=0.04) და რეციდივამდე მკურნალობის დროის (P=0.04) მიხედვით. საერთო გადარჩენადობა ორ ჯგუფს შორის მნიშვნელოვნად არ განსხვავდებოდა (P=0.2).

მეორე კვლევაში 2.5 მგ ლეტროზოლზე და ამინოგლუტეტიმიდზე პასუხის სიხშირე მნიშვნელოვნად არ განსხვავდებოდა (P=0.06). ლეტროზოლს 2.5 მგ დოზით ჰქონდა მნიშნელოვანი უპირატესობა ამინოგლუტეტიმიდზე პროგრესირებამდე დროის (P=0,008), რეციდივამდე მკურნალობის დროის (P=0.003) და საერთო გადარჩენადობის თვალსაზრისით (P=0.002).

ძუძუს კიბო მამაკაცებში

ლეტროზოლის გამოყენება ძუძუს კიბოს მქონე მამაკაცებში არ გამოკვლეულა.

5.2 ფარმაკოკინეტიკური მახასიათებლები

შეწოვა

ლეტროზოლი სწრაფად და სრულად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან (საშუალო აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა: 99.9%). საკვების მიღება ოდნავ ამცირებდა შეწოვის სიჩქარეს (მედიანური t_max 1 სთ უზმოზე, ხოლო 2 სთ საკვების მიღების შემდეგ და საშუალო C_max 129±20.3 ნმოლ/ლ უზმოზე და 98.7±18.6 ნმოლ/ლ საკვების მიღების შემდეგ), მაგრამ შეწოვის ხარისხი (AUC) არ შეცვლილა. ასეთი უმნიშვნელო გავლენა შეწოვის სიჩქარეზე არ ითვლება კლინიკურად მნიშვნელოვნად, ამიტომ ლეტროზოლის მიღება შეიძლება ნებისმიერ დროს, როგორც საკვების მიღებამდე, ასევე, მის შემდგომ.

განაწილება

ლეტროზოლი უკავშირდება პლაზმურ ცილებს დაახლოებით 60%-ით, ძირითადად ალბუმინით (55%). ლეტროზოლის კონცენტრაცია ერითროციტებში დაახლებით უდრის მისი პლაზმური კონცენტრაციის 80%-ს. 2.5 მგ ¹⁴C-მარკირებული ლეტროზოლის მიღების შემდეგ, პლაზმაში რადიოაქტიურობის დაახლოებით 82% მოდიოდა უცვლელი ნივთიერების წილზე. ამიტომ მეტაბოლიტების სისტემური ექსპოზიცია არის დაბალი. ლეტროზილი სწრაფად და სრულად ნაწილდება ქსოვილებში. მისი აშკარა განაწილების მოცულობა წონასწორობის მდგომარეობაში უდრის 1.87±0.47 ლ/კგ-ს.

ბიო გარდაქმნა

ფარმაკოლოგიურად არააქტიური კარბინოლის მეტაბოლიტის მეტაბოლური კლირენსი წარმოადგენს ლეტროზოლის გამოყოფის ძირითად გზას (CL_m=2.1 ლ/სთ), მაგრამ ის არის უფრო შენელებული ღვიძლში სისხლის მიმოქცევასთან შედარებით (დაახლოებით 90 ლ/სთ). ნაჩვენებია, რომ P450-ის ციტოქრომის 3A4 და 2A6 იზოფერმენტებს შეუძლიათ გარდაქმნან ლეტროზოლი მოცემულ მეტაბოლიტად. უმნიშვნელო არაიდენტიფიცირებული მეტაბოლიტების წარმოქმნა და თირკმელებითა და ფეკალური მასებით პირდაპირი გამოყოფა მხოლოდ უმნიშვნელო როლს თამაშობს ლეტროზოლის საერთო გამოყოფაში. ჯანმრთელ პოსტმენოპაუზურ პერიოდში მყოფ მოხალისეებში 2.5 მგ ¹⁴C-მარკირებული ლეტროზოლის მიღებიდან 2 კვირის განმავლობაში, რადიოაქტიურობის 88.2±7.6% იქნა აღდგენილი შარდში და 3.8±0.9% ფეკალურ მასებში. 216 საათის განმავლობაში შარდში აღდგენილი რადიოაქტიურობის სულ მცირე 75% (დოზის 84.7±7.8%) მიეკუთვნებოდა კარბინოლის მეტაბოლიტის გლუკურონიდს, დაახლოებით 9% ორ არაიდენტიფიცირებულ მეტაბოლიტს და 6% შეუცვლელ ლეტროზოლს.

პლაზმიდან ნახევრადგამოყოფის აშკარა ტერმინალური პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 2 დღეს. 2.5 მგ-ის ყოველდღიური მიღების შემდეგ, წონასწორული დონე მიიღწევა 2-დან 6 კვირამდე. წონასწორულ მდგომარეობაში პლაზმური კონცენტრაციები დაახლოებით 7-ჯერ აღემატება კონცენტრაციებს, რომლებიც გაზომილია 2.5 მგ ერთჯერადი დოზის მიღების შემდეგ, მაშინ როდესაც ისინი 1.5-2-ჯერ აღემატება წონასწორულ მნიშვნელობებს, რომლებიც პროგნოზირებულია ერთჯერადი დოზის მიღების შემდეგ გაზომილი კონცენტრაციებიდან, რაც მიუთითებს უმნიშვნელო არახაზოვნებაზე ლეტროზოლის ფარმაკოკინეტიკაში 2.5 მგ დღიური დოზების მიღებისას. ვინაიდან, წონასწორობის დონეები ნარჩუნდება დროთა განმავლობაში, შეიძლება დავასკვნათ, რომ ლეტროზოლის უწყვეტი დაგროვება არ ხდება.

განსაკუთრებული პოპულაციები

ხანდაზმულები

ასაკი არ მოქმედებს ლეტროზოლის ფარმაკოკინეტიკაზე.

თირკმლის უკმარისობა

თირკმლის ფუნქციის სხვადასხვა ხარისხის დარღვევის მქონე (24 სთ-იანი კრეატინინის კლირენსი 9-116 მლ/წთ) 19 მოხალისის მონაწილეობით ჩატარებულ კვლევაში, არ აღმოჩენილა ზეგავლენა ლეტროზოლის ფარმაკოკინეტიკაზე 2.5 მგ-ს ერთჯერადი დოზის მიღების შემდეგ.

ღვიძლის უკმარისობა

ღვიძლის ფუნქციის სხვადასხვა ხარისხის დარღვევის მქონე პაციენტების ანალოგიურ კვლევაში, AUC-ის საშუალო მაჩვენებელი ღვიძლის ფუნქციის ზომიერი დარღვევის (ჩაილდ-პიუ B) მქონე მოხალისეებში იყო 37%-ით მაღალი, ვიდრე ჯანმრთელ კვლევის მონაწილეებში, მაგრამ აღნიშნული მაჩვენებელი მაინც ექცეოდა იმ საზღვრებში, რომელიც აღინიშნა ღვიძლის ნორმალური ფუნქციის მქონე კვლევის მონაწილეებში. ლერტოზოლის ფარმაკოკინეტიკის შედარების კვლევაში, ერთჯერადი პერორალირი მიღების შემდეგ, ღვიძლის ციროზის და ღვიძლის მძიმე უკმარისობის (ჩაილდ-პიუ C) მქონე რვა მამაკაცში და ჯანმრთელ მოხალისეებში (N=8) AUC და t_1/2 გაიზარდა შესაბამისად 95%-ით და 187%-ით. ამგვარად, ლეტროზოლის მიღება უნდა მოხდეს სიფრთხილით ღვიძლის მძიმე დაზიანების მქონე პაციენტებში და მხოლოდ ინდივიდუალურად რისკი/სარგებლის თანაფარდობის შეფასების შემდეგ.

5.3 უსაფრთხოების პრეკლინიკური მონაცემები

უსაფრთხოების სხვადასხვა პრეკლინიკურ კვლევაში, რომლებიც ჩატარდა ცხოველების სტანდარტულ სახეობებზე, არ გამოვლენილა სისტემური ტოქსიკურობის ან ტოქსიკური ზემოქმედების ნიშნები სამიზნე-ორგანოებზე.

ნაჩვენებია ლეტროზოლის დაბალი მწვავე ტოქსიკურობა მღრღნელებზე, რომელთაც მიიღეს 2000 მგ/კგ-მდე. ძაღლებში ლეტროზოლი იწვევს ზომიერი ტოქსიკურობის ნიშნებს 100 მკ/კგ დოზის მიღებისას.

ვირთაგვებსა და ძაღლებში ჩატარებულ პრეპარატის მრავალჯერადი მიღებით გამოწვეული ტოქსიკურობის კვლევებში, რომელიც გრძელდებოდა 12 თვემდე, ძირითადი გამოვლენილი გვერდითი მოვლენები დაკავშირებული იყო პრეპარატის ფარმაკოლოგიურ მოქმედებასთან. ორივე სახეობაში 0.3 მგ/კგ იყო დოზა, რომელიც არ იწვევდა გვერდით მოვლენებს.

ლეტროზოლის მუტაგენური პოტენციალის in vitro და in vivo კვლევამ, არ გამოავლინა გენოტოქსიკურობის ნიშნები.

კანცეროგენურობის 104-კვირიან კვლევაში, მამრ ვირთაგვებში არ გამოვლენილა მკურნალობით გამოწვეული სიმსივნე. მდედრ ვირთაგვებში გამოვლინდა სარძევე ჯირკვლების კეთილთვისებიანი და ავთვისებიანი სიმსივნეების სიხშირის შემცირება ლეტროზოლის ყველა დოზის მიღებისას.

ორსულ ვირთაგვებში და ბოცვრებში გამოვლინდა ლეტროზოლის ემბრიოტოქსიკური და ფეტოტოქსიკური მოქმედება კლინიკურად შესაბამისი დოზების პერორალურად მიღებისას. ცოცხალი ნაყოფის მქონე ვირთაგვებში გამოვლინდა ნაყოფის მანკების სიხშირის მომატება, მათ შორის გუმბათოვანი თავი და საშვილოსნოს ყელის/ცენტრალული მალების შერწყმა. ბოცვრებში არ გამოვლენილა ნაყოფის მანკების სიხშირის მომატება. უცნობია, არის თუ არა აღნიშნული ფარმაკოლოგიური თავისებურების (ესტროგენის ბიოსინთეზის დათრგუნვა) ირიბი გამოვლენა თუ თვითონ პრეპარატის უშუალო მოქმედება (იხ. პარაგრაფები 4.3 და 4.6).

პრეკლინიკური დაკვირვებები ტარდებოდა მხოლოდ აღიარებული ფარმაკოლოგიური მოქმედების გამოსავლენად, რაც წარმოადგენს უსაფრთხოებასთან დაკავშირებული ღელვის ერთადერთ მიზეზს ცხოველებიდან მიღებული მონაცემების ადამიანზე გავრცელებისას.

6. ფარმაცევტული მახასიათებლები

6.1 დამხმარე ნივთიერებების ჩამონათვალი

ტაბლეტის ბირთვი

ლაქტოზას მონოჰიდრატი,

მიკროკრისტალური ცელულოზა (E460),

სიმინდის სახამებელი, პრეჟელატინირებული,

ნატრიუმის სახამებლის გლიკოლატი,

მაგნიუმის სტეარატი (E572),

სილიციუმის დიოქსიდი,

კოლოიდური უწყლო (E551).

აპკიანი გარსი:

მაკროგოლი (PEG 8000),

ტალკი (E553b),

ჰიპრომელოზა (E464), ტიტანის დიოქსიდი (E171)

რკინის ოქსიდი ყვითელი (E172).

6.2 შეუთავსებლობა

არ არის დადგენილი

6.3 ვარგისიანობის ვადა

3 წელი.

6.4 განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები შენახვისას

მოცემული სამკურნალო პრეპარატი არ საჭიროებს შენახვის განსაკუთრებულ პირობებს.

6.5 შეფუთვის ტიპი და შემცველობა

პვქ/ალუმინის ბლისტერები.

შეფუთვის ზომები: 30 ტაბლეტი თითო მუყაოს კოლოფში

განსაკუთრებული მოთხოვნების არ არის.

7. მარკეტინგის ავტორიზაციისა მფლობელი და მწარმოებელი

შპს „ავერსი-ფარმა“

აღმაშენებლის გამზ. 148

0112 თბილისი. საქართველო

ლიცენზიით:

Synthon BV (სინტონ ბვ)

მიკროვეგი 22

6545 CM ნიჯმეგენი,

ნიდერლანდები

მწარმოებელი

Synthon Hispania, S.L. (სინტონ ჰისპანია, ს.ლ.)

C/Castelló, Nº1, (C/კასტელო)

08830 სანტ ბოი დე ლობრეგატი,

ბარსელონა,

ესპანეთი

8. ტექსტის გადახედვის თარიღი

30.09.2022

გაცემის წესი:

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით.