კრიზოტინიბი(ქსალკორი)250მგ#60კ

გამოყენების ინსტრუქცია 
ქსალკორი®
Xalkort

* ეს პრეპარატი ექვემდებარება დამატებით მონიტორინგს. ეს იძლევა საშუალებას სწრაფად გამოვლინდეს უსაფრთხოების შესახებ ახალიინფორმაცია. ჩვენმივმართავთჯანდაცვის სისტემის მუშაკების თხოვნითგვაცნობონ ნებისმიერისაეჭვოარასასურველირეაქციების შესახებ.

სავაჭროდასახელება

ქსალკორი®
საერთაშორისო არაპატენტირებული დასახელება

კრიზოტინიბი
სამკურნალწამლო  ფორმა

კაფსულები 200 მგ და 250 მგ
შემადგენლობა:

 ერთი კაფსულა შეიცავს:

აქტიური ნივთიერება - კრიზოტინიბი 200 მგ ან 250 მგ

დამხმარე ნივთიერებები: კოლოიდური სილიციუმის დიოქსიდი, მიკროკრისტალური ცელულოზა (PH 102), კალციუმის ჰიდროფოსფატი უწყლო, ნატრიუმის სახამებლის გლიკოლატი (A ტიპი), მაგნიუმის სტეარატი.

კაფსულის კორპუსი: ჟელატინი, ტიტანის დიოქსიდი ( E 171), რკინის წითელი ოქსიდი                 (E 172).

კაფსულის თავსახური: ჟელატინი, ტიტანის დიოქსიდი (E 171), რკინის წითელი ოქსიდი              (E 172).

აღწერა

მყარი ჟელატინის კაფსულები ზომით # 1 თეთრი გაუმჭვირვალე კორპუსით და ვარდისფერი გაუმჭვირვალე თავსახურით, შავი მელნით წარწერილი ლოგოტიპებით: კორპუსზე - «CRZ 200" და თავსახურზე - "Pfizer" (200 მგ-იანი დოზირებისათვის).

მყარი ჟელატინის კაფსულები ზომით #0  ვარდისფერი გაუმჭვირვალე კორპუსით და ვარდისფერი გაუმჭვირვალე თავსახურით,  შავი მელნით წარწერილი ლოგოტიპებით: კორპუსზე "CRZ 250" და თავსახურზე -  "Pfizer" (250 მგ-იანი დოზირებისათვის).  

კაფსულების შიგთავსი- თეთრიდან ღია ყვითლამდე ფერის ფხვნილი.
ფარმაკოთერაპიულიჯგუფი

სიმსივნის საწინააღმდეგო პრეპარატები და იმუნომოდულატორები. სიმსივნის საწინააღმდეგო პრეპარატები. სიმსივნის საწინააღმდეგო სხვა პრეპარატები.  პროტეინკინაზას ინჰიბიტორები. კრიზოტინიბი.

ათქ კოდი L01XE16.
ფარმაკოლოგიურითვისებები

 ფარმაკოკინეტიკა

 აბსორბცია

კრიზოტინიბის უზმოზე  ერთჯერადი პერორალური მიღების შემდეგ, სისხლის პლაზმაში მაქსიმალური კონცენტრაციის (TCmax) მიღწევის დროა 4-6 საათი. დღეში ორჯერ მიღებისას წონასწორული მდგომარეობა მიიღწევა 15 დღის განმავლობაში. კრიზოტინიბის აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა ერთჯერადი პერორალური მიღებისას 250 მგ დოზით შეადგენს 43%-ს. საკვები ცხიმის მაღალი შემცველობით ამცირებს AUCinf და Cmax მნიშვნელობებს  კრიზოტინიბის 250 მგ დოზის ერთჯერადი მიღების შემდეგ დაახლოებით 14%-ით. ამგვარად, კრიზოტინიბის მიღება შესაძლებელია საკვების მიღებისგან დამოუკიდებლად.  

დისტრიბუცია

კრიზოტინიბის დისტრიბუციის საშუალო მოცულობა (Vss) შეადგენს 1 772 ლიტრს ინტრავენურად 50 მგ დოზით შეყვანის შემდეგ, რაც მიუთითებს მის მნიშვნელოვან დისტრიბუციაზე სისხლის პლაზმიდან ქსოვილებში.

ადამიანის სისხლის პლაზმაში კრიზოტინიბის ცილებთან დაკავშირება in vitro შეადგენს 91%-ს და არ არის დამოკიდებული სამკურნალო პრეპარატის კონცენტრაციაზე. ჩატარებული კვლევების საფუძველზე  სავარაუდოა, რომ კრიზოტინიბი წარმოადგენს                                             P-გლიკოპროტეინის (P-gp) სუბსტრატს.

მეტაბოლიზმი

In vitro კვლევები

კრიზოტინიბის მეტაბოლურ კლირენსში მონაწილე ძირითადი ფერმენტებია CYP3A4 და CYP3A5. ადამიანში პრეპარატის  მეტაბოლიზმის ძირითადი გზაა პიპერდინის რგოლის დაჟანგვა კრიზოტინიბის  ლაქტამამდე  და O ატომით დეალკილირება შემდგომი 2 O- დეალკილირებული მეტაბოლიტების ფაზის კონიუგაციით.

კრიზოტინიბი წარმოადგენს CYP2B6 და CYP3A ინჰიბიტორს, რომლის აქტივობაც დროთა განმავლობაში იცვლება. კლინიკურ პირობებში კრიზოტინიბის მედიატორობით  CYP1A2, CYP2C8, CYP2C19 ან CYP2D6 სუბსტრატი პრეპარატების მეტაბოლიზმის ინჰიბირებით გამოწვეული წამლებს შორის ურთიერთქმედება ნაკლებად  სავარაუდოა. კრიზოტინიბი წარმოადგენს UGT1A1 და UGT2B7 ფერმენტების სუსტ ინჰიბიტორს. თუმცა,  კლინიკურ პირობებში კრიზოტინიბის მედიატორობით   UGT1A4, UGT1A6 ან UGT1A9 სუბსტრატი პრეპარატების მეტაბოლიზმის ინჰიბირებით გამოწვეული წამლებს შორის ურთიერთქმედება ნაკლებად  სავარაუდოა. 

კლინიკურ  პირობებში კრიზოტინიბის მედიატორობით   CYP1A2 სუბსტრატი პრეპარატების მეტაბოლიზმის ინჰიბირებით გამოწვეული წამლებს შორის ურთიერთქმედება ნაკლებად  სავარაუდოა. 

გამოყოფა

კრიზოტინიბის ერთჯერადი დოზის მიღების შემდეგ პაციენტების სისხლის პლაზმიდან ტერმინალური ნახევარგამოყოფის პერიოდი (T_1/2) შეადგენს 42 საათს. 250 მგ კრიზოტინიბის ერთჯერადი დოზის მიღების შემდეგ დოზის 63% და 22% აღმოჩენილი იქნა განავალში და შარდში შესაბამისად. შეუცვლელი ფორმით  განავალში და შარდში გამოიყო მიღებული დოზის 53% და 2.3% შესაბამისად.

ტრანსპორტერი-ცილების სუბსტრატ ნივთიერებებთან ერთად მიღება

კრიზოტინიბი აინჰიბირებს P-გლიკოპროტეინს (P-gp) in vitro, ამიტომაც მას შეუძლია გაზარდოს ერთდროულად მიღებისას P-gp სუბსტრატი  პრეპარატების კონცენტრაცია სისხლის პლაზმაში.    კრიზოტინიბი წარმოადგენს OCT1 და OCT2 ცილების ინჰიბიტორს  in vitro, ამიტომაც მას შეუძლია გაზარდოს ერთდროულად მიღებისას OCT1 და OCT2 ცილების სუბსტრატი  პრეპარატების კონცენტრაცია სისხლის პლაზმაში.     

კლინიკურად მნიშვნელოვან კონცენტრაციებში, კრიზოტინიბი  in vitro არ აინჰიბირებდა ადამიანის ტრანსპორტერ ცილებს  OATP1B1 ან OATP1B3, რომლებიც  უზრუნველყოფენ ღვიძლის უჯრედებში ნივთიერებების ტრანსპორტირებას;  ან ადამიანის ტრანსპორტერ ცილებს  OAT1 ან OAT3, რომლებიც პასუხისმგებელი არიან თირკმლის უჯრედებში ნივთიერებების ტრანსპორტირებაზე. ამ თვალსაზრისით, აღნიშნული ტრანსპორტერი ცილების სუბსტრატი პრეპარატების ღვიძლის ან თირკმელების უჯრედებში ტრანსპორტირების კრიზოტინიბის მედიატორობით ინჰიბირებით გამოწვეული წამლებს შორის ურთიერთქმედება ნაკლებად სავარაოდოა.

სხვა ტრანსპორტერ ციოლებზე ზემოქმედება

კლინიკურად მნიშვნელოვან კონცენტრაციებში, კრიზოტინიბი  in vitro არ აინჰიბირებს BSEP ცილას.

ფარმაკოკინეტიკა პაციენტების სპეციალურ ჯგუფებში

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა

 კრიზოტინიბი  განიცდის ინტენსიურ მეტაბოლურ ტრანსფორმაციას ღვიძლში.

კრიზოტინიბის 250 მგ დოზით ორჯერ დღეში   მიღებისას პრეპარატის სისტემური ზემოქმედება წონასწორულ მდგომარეობაში ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში (ასტ> ნზზ-ზე (ნორმის ზედა ზღვარი) და საერთო ბილირუბინი ≤ნზზ-ზე ან ასტ და საერთო ბილირუბინი> ნზზ-ზე), მაგრამ ≤ 1.5 ჯერ ნზზ-ს მიმართ) ღვიძლის ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტების ანალოგიურია (ასტ და საერთო ბილირუბინი <ნზზ-ზე). საწყისი დოზის კორექცია ღვიძლის ფუნქციის მსუბუქი ხარისხის დარღვევის მქონე პაციენტებში საჭირო არ არის.

კრიზოტინიბის 200 მგ დოზით დღეში ორჯერ მიღებისას ზომიერი ხარისხის  ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში (ასტ და საერთო ბილირუბინი > 1.5-ჯერ ნზზ-თან შედარებით, და ≤ 3-ჯერ ნზზ- ზე), კრიზოტინიბის სისტემური ზემოქმედება უფრო მაღალია, ვიდრე ღვიძლის ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტებში ანალოგიური დოზის მიღებისას. თუმცა, კრიზოტინიბის სისტემური ზემოქმედება პაციენტებში ზომიერი ხარისხის ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის დროს პრეპარატის 200 მგ დღეში ორჯერ მიღებისას ღვიძლის ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტების ანალოგიური მაჩვენებლის  მსგავსია პრეპარატის დღეში ორჯერ 250 მგ დოზით მიღებისას.

კრიზოტინიბის სისტემური ზემოქმედების პარამეტრები AUC daily და Cmax ღვიძლის ფუნქციის მძიმე დარღვევის მქონე პაციენტებში (ასტ და საერთო ბილირუბინი> 3-ჯერ ნზზ-ზე), პრეპარატის დღეში 250 მგ დოზით  მიღებისას შეადგენდა დაახლოებით 64.7% და 72.6% შესაბამისად, ნორმალური ღვიძლის ფუნქციის მქონე პაციენტებთან შედარებით პრეპარატის დღეში ორჯერ 250 მგ დოზის მიღებისას.

ღვიძლის ფუნქციის ზომიერი ან მძიმე დარღვევის  მქონე პაციენტებისთვის რეკომენდირებულია კრიზოტინიბის დოზის კორექცია.

 თირკმლის ფუნქციის დარღვევა

პაციენტებში თირკმლის ფუნქციის მსუბუქი (60 <კრეატინინის კლირენსი (კლ-კრ) <90 მლ/წთ) და ზომიერი (30 <კლ-კრ <60 მლ/წთ) დარღვევით პრეპარატის საწყისი დოზის კორექცია რეკომენდებული არ არის.

თირკმლის მძიმე უკმარისობის (კლ-კრ <30 მლ/წთ) მქონე პაციენტებში, რომლებსაც არ ესაჭიროებათ პერიტონეალური დიალიზი ან ჰემოდიალიზი, კრიზოტინიბის 250 მგ ერთჯერადი დოზის შემდეგ  AUC და Cmax მაჩვენებელები გაიზარდა შესაბამისად79% და 3%-ით,  ნორმალური თირკმლის ფუნქციის მქონე პაციენტების იმავე მაჩვენებლებთან შედარებით.  თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში, რომლებსაც არ ესაჭიროებათ პერიტონეალური დიალიზი ან ჰემოდიალიზი, კრიზოტინიბის  დანიშვნისას რეკომენდებულია დოზის კორექცია.

ასაკი

პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის შედეგების მიხედვით, ასაკი არ მოქმედებს კრიზოტინიბის ფარმაკოკინეტიკაზე.

ხანდაზმული პაციენტები

ხანდაზმულ პაციენტებში პრეპარატის გამოყენების შესახებ მონაცემები შეზღუდულია.

სხეულის წონა და სქესი

პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის შედეგების მიხედვით, სხეულის წონა ან სქესი არ ახდენენ კლინიკურად მნიშვნელოვან გავლენას კრიზოტინიბის ფარმაკოკინეტიკაზე.

ეთნიკურობა

აღმოჩნდა, რომ AUC -ის პროგნოზული მნიშვნელობა წონასწორულ მდგომარეობაში (95% ნდობის ინტერვალი (CI)) 23-37% -ით მეტია აზიური წარმოშობის პაციენტებში არა -აზიური წარმოშობის პაციენტებთან შედარებით.

 გულის ელექტროფიზიოლოგია

კრიზოტინიბის მიერ QT ინტერვალის გაზრდის უნარი შეფასდა ALK  ან ROS1- დადებითი NSCLC-ის (ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კარცინომა) მქონე პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ დღეში 250 მგ კრიზოტინიბს. პრეპარატის ფარმაკოკინეტიკურმა და ფარმაკოდინამიკურმა ანალიზმა აჩვენა სავარაუდოდ კავშირის არსებობა  სისხლის პლაზმაში კრიზოტინიბის კონცენტრაციასა და QTc ინტერვალის ხანგრძლივობას შორის. გარდა ამისა, დადგინდა, რომ გულისცემის სიხშირის შემცირება დაკავშირებულია სისხლის პლაზმაში კრიზოტინიბის კონცენტრაციის გაზრდასთან.

ფარმაკოდინამიკა

კრიზოტინიბი წარმოადგენს სელექტიურ დაბალმოლეკულურ ინჰიბიტორს თიროზინკინაზას რეცეპტორების (RTK), მათ შორის ანაპლაზიური ლიმფომის კინაზასა და მისი ონკოგენური ვარიანტების (ანუ,  ALK- სა და მისი ცალკეული მუტაციების შერწყმის პროდუქტების) მიმართ. კრიზოტინიბი ასევე აინჰიბირებს ჰეპატოციტების ზრდის ფაქტორს თიროზინკინაზას რეცეპტორებს (HGFR,c-Met), ROS1(c-ros) და „Recepteur d'Origine Nantais) რომელსაც "ნანტის" რეცეპტორს (RON) უწოდებენ. კრიზოტინიბს კონცენტრაციის შესაბამისად შეუძლია ALK, ROS1  და c-Met კინაზას აქტივობის დათრგუნვა ბიოქიმიურ ტესტებში, ასევე ფოსფორილირების ინჰიბირება  და კინაზა- დამოკიდებული ფენოტიპების მოდულირება უჯრედულ ანალიზებში. კრიზოტინიბს გააჩნია ძლიერი და სელექციური ინჰიბიტორული აქტივობა და იწვევს აპოპტოზს სიმსივნური უჯრედების ხაზებში,  რომლებიც გამოყოფენ ALK შერწყმის პროდუქტებს (მათ შორის [EML4] -ALK და [NPM] -ALK), ან ავლენენ ALK ან MET გენების ლოკუსების ამპლიკიკაციას.

კრიზოტინიბის სიმსივნის საწინააღმდეგო ეფექტი დოზაზეა დამოკიდებული და კორელირებს ALK შერწყმის პროდუქტების (მათ შორის [EML4] -ALK და [NPM] -ALK)AGK ფოსფორილირების  ფარმაკოდინამიკური ინჰიბირების ხარისხთან  სიმსივნეებში in vivo. კრიზოტინიბმა ასევე გამოავლინა ძლიერი სიმსივნის საწინააღმდეგო აქტივობა, და ის იწვევს სიმსივნური უჯრედების ხაზების აპოპტოზს  NIH-3T3 უჯრედული ხაზების გამოყენებისას, რომლებიც გამოყოფენ  ადამიანის ორგანიზმში არსებულ ROS1 შერწყმის პროდუქტებს. კრიზოტინიბის სიმსივნის საწინააღმდეგო ეფექტი დოზაზე დამოკიდებულია და კორელირებს ROS1 ფარმაკოდინამიკური ფოსფორილირების ხარისხთან  სიმსივნეებში in vivo.

გამოყენებისჩვენებები

- ფილტვის გავრცელებული არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (NSCLC)  პირველი რიგის მკურნალობა მონოთერაპიის სახით მოზრდილ  პაციენტებში, რომლებშიც აღმოჩენილია ანაპლაზიური ლიმფომის კინაზას (ALK) გენის ექსპრესია.

-ROS1-დადებითი ფილტვის გავრცელებული  არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს მქონე  მოზრდილი პაციენტების მონოთერაპიის სახით.  

გამოყენების მეთოდი და დოზირება

პრეპარატით  ქსალკორი® მკურნალობა უნდა დაიწყოს და განხორციელდეს მკაცრად  ექიმის მეთვალყურეობის ქვეშ, რომელსაც გააჩნია სიმსივნის საწინააღმდეგო პრეპარატების გამოყენების გამოცდილება.

ALK ან ROS1 გენების რეორგანიზაციის ანალიზი

პრეპარატით  ქსალკორი® მკურნალობისთვის პაციენტების შერჩევის მიზნით, აუცილებელია ALK ან ROS1 გენების რეორგანიზაციის იდენტიფიცირების ზუსტი და ვალიდური მეთოდი, რომელიც საშუალებას მისცემს, რომ თავიდან იქნას აცილებული  ანალიზის ცრუ უარყოფითი ან ცრუ დადებითი შედეგები.

NSCLC- ის ALK ან ROS1- დადებითი სტატუსი უნდა დადგინდეს ქსალკორით ® თერაპიის დაწყებამდე. ეს კვლევა უნდა ჩატარდეს ლაბორატორიაში, რომელსაც აქვს  ასეთი კვლევის ჩატარების გამოცდილება.

გამოყენების მეთოდი:

პრეპარატი მიიღება პერორალურად.

კაფსულები უნდა გადაიყლაპოს მთლიანად, სასურველია წყლის დაყოლებით, ისინი არ უნდა დაიჭყლიტოს, განზავდეს ან გაიხსნას.  პრეპარატის ქსალკორი® მიღება შეიძლება საკვების მიღებისგან დამოუკიდებლად.  უნდა გამოირიცხოს გრეიფრუტი ან გრეიფრუტის წვენი, რადგანაც ის ზრდის ქსალკორის® კონცენტრაციას პლაზმაში, ასევე უნდა გამოირიცხოს მცენარე კრაზანა, რადგანაც ის ამცირებს სისხლის პლაზმაში კრიზოტინიბის კონცენტრაციას.

დოზირებსრეჟიმი:

პრეპარატის ქსალკორი ® რეკომენდებული დოზირების რეჟიმია 250 მგ დღეში ორჯერ (სადღეღამისო დოზა 500 მგ) ხანგრძლივი პერიოდის განმავლობაში.

თუ დოზის მიღება გამოტოვებულია, პაციენტმა უნდა მიიღოს პრეპარატი გახსენებისთანავე, მაგრამ არაუგვიანეს 6 საათით ადრე მომდევნო დოზის მიღებამდე - ამ შემთხვევაში გამოტოვებული დოზა არ უნდა იქნას მიღებული.

არ უნდა იქნას მიღებული 2 დოზა ერთად გამოტოვებული დოზის კომპენსაციის მიზნით.

პრეპარატისდოზისკორექცია:

 ინდივიდუალური ტოლერანტობისა და უსაფრთხოების გათვალისწინებით შეიძლება საჭირო გახდეს პრეპარატის დროებით მოხსნა და / ან კრიზოტინიბის დოზის შემცირება. საჭიროების შემთხვევაში, ქსალკორის ® დოზა უნდა შემცირდეს 200 მგ-მდე დღეში ერთჯერ. თუ დოზის შემდგომი შემცირება აუცილებელია, მაშინ ინდივიდუალური უსაფრთხოებისა და ტოლერანტობის გათვალისწინებით, დოზა შეიძლება შემცირდეს 250 მგ-მდე დღეში ერთჯერ.

ჰემატოლოგიური და არაჰემატოლოგიური ტოქსიკურობის გამო დოზის შემცირების რეკომენდაციები წარმოდგენილია მე-5 და მე-6 ცხრილებში.
ცხრილი 5.

პრეპარატის ქსალკორი ® დოზის შეცვლა- ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობა ^ა,ბ

ა. ლიმფოპენიიის გამოკლებით (თუ მას თან არ ახლავს კლინიკური მოვლენები, მაგალითად ოპორტუნისტული ინფექციები).

ბ. ნეიტროპენიის და ლეიკოპენიის მქონე პაციენტებისთვის.

გ. ყველაზე ხშირი არასასურველი მოვლენების სიმძიმის შეფასების კრიტერიუმები „აშშ-ის კიბოს ეროვნული ინსტიტუტის“ მიხედვით (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events).

დ. რეციდივის შემთხვევაში პრეპარატის მიღება უნდა შეჩერდეს ≤ 2 ხარისხამდე აღდგენამდე, შემდეგ განახლდეს დოზით 250 მგ-მდე ერთჯერ დღეში. სიმძიმის მე-4 ხარსიხის შემდგომი რეციდივის შემთხვევაში  პრეპარატი ქსალკორი ® უნდა მოიხსნას.

ცხრილი 6.

პრეპარატის ქსალკორი ® დოზის შეცვლა- არაჰემატოლოგიური ტოქსიკურობა

ა.  ყველაზე ხშირი არასასურველი მოვლენების სიმძიმის შეფასების კრიტერიუმები „აშშ-ის კიბოს ეროვნული ინსტიტუტის“ მიხედვით (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events).

ბ. პრეპარატის ქსალკორი ® სრული შეწყვეტა  შემდგომი სიმძიმის ≥ მე-3 ხარისხის რეციდივის შემთხვევაში.

გ. იხილე სექციები „წამლებს შორის ურთიერთქმედება“ და „გვერდითი მოვლენები“.

დ. პრეპარატის სრული შეწყვეტა  რეციდივთან დაკავშირებით.

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა

კრიზოტინიბი ინრტენსიურად მეტაბოლიზდება ღვიძლში.

კრიზოტინიბის გამოყენება ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში საჭიროა სიფრთხილით.

კიბოს ეროვნული ინსტიტუტის (NCI) კლასიფიკაციაზე დაყრდნობით, პაციენტებში ღვიძლის ფუნქციის მსუბუქი დარღვევით (AST> ნზზ-ზე და საერთო ბილირუბინი ≤ ნზზ-ზე ან ასტ და საერთო ბილირუბინი> ნზზ-ზე, მაგრამ ≤1,5-ჯერ  ნზზ-ზე), კრიზოტინიბის საწყისი დოზის კორექცია საჭირო არ არის. პაციენტებში ღვიძლის ფუნქციის საშუალო სიმძიმის დარღვევით (ასტ და საერთო ბილირუბინი> 1,5-ჯერ  ნზზ-ზე და ≤3 ჯერ ნზზ-ზე), რეკომენდებული საწყისი დოზა შეადგენს 200 მგ-ს დღეში ორჯერ. პაციენტებში ღვიძლის ფუნქციის მძიმე დარღვევით (ასტ და საერთო ბილირუბინი> 3-ჯერ ნზზ-ზე), რეკომენდებული საწყისი დოზაა 250 მგ დღეში ერთჯერ. კრიზოტინიბის დოზის კორექცია ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციის შესაბამისად ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში შესწავლილი არ არის.

თირკმლისფუნქციისდარღვევა

 პაციენტებში თირკმლის ფუნქციის მსუბუქი (60 ≤ კლ-კრ <90 მლ/წთ) და ზომიერი (30 ≤ კლ-კრ <90 მლ/წთ) დარღვევით, პრეპარატის საწყისი დოზის კორექცია რეკომენდირებული არ არის, რადგანაც პოპულაციურმა ფარმაკოკინეტიკურმა ანალიზმა  არ გამოავლინა პრეპარატის ქსალკორი® კლინიკურად მნიშვნელოვანი ზემოქმედება წონასწორულ მდგომარეობაში ამ ჯგუფის პაციენტებში.  

მძიმე დარღვევის მქონე პაციენტებში (კლ-კრ <30 მლ/წთ) კრიზოტინიბის კონცენტრაცია პლაზმაში შეიძლება იყოს მომატებული. პაციენტებში თირკმლის ფუნქციის მძიმე დარღვევით, რომლებსაც არ ესაჭიროებათ  ჰემოდიალიზი ან პერიტონეალური დიალიზი, აუცილებელია პრეპარატის ქსალკორი® დოზის შეცვლა 250 მგ-მდე პერორალურად  დღეში ერთჯერ. მკურნალობის მინიმუმ 4 კვირის შემდეგ პრეპარატის დოზა შეიძლება გაიზარდოს 200 მგ-მდე დღეში ერთჯერ, ინდივიდუალური უსაფრთხოების და ტოლერანტობის გათვალისწინებით.

ხანდაზმულიპაციენტები

პრეპარატის საწყისი დოზის კორექცია საჭირო არ არის.

ბავშვთა ასაკისპაციენტები

პრეპარატის ქსალკორი ® უსაფრთხოება და ეფექტურობა ბავშვებში დადგენილი არ არის. მონაცემები არ არსებობს.
გვერდითიმოვლენები :

პრეპარატის ქსალკორი ® გამოყენებისას გვერდითი მოვლენები კლასიფიცირებულია მათი სიხშირის მიხედვით შემდეგ ჯგუფებად: ძალიან ხშირად (≥ 1/10), ხშირად (≥ 1/100 და <1/10), არახშირად (≥ 1/1 000 და < 1/100).

ძალიან ხშირად (≥1/10)

- ნეიტროპენია^ა, ანემია^ბ, ლეიკოპენია^გ

- მადის დაქვეითება

- ნეიროპათია^დ, დისგევზია

- თავბრუსხვევა^ვ, ბრადიკარდია^ზ

 - მხედველობის დარღვევა^ე

-  ღებინება, გულისრევა,დიარეა, ყაბზობა, მუცლის ტკივილი^კ

- მომატებული დაღლილობა, შეშუპება^ჟ

- ტრანსამინაზების დონის მომატება^ნ

- გამონაყარი

ხშირად (≥  1/100-დან <1/10-მდე)

- ჰიპოფოსფატემია

 - გულის უკმარისობა^თ, QT ინტერვალის გახანგრძლივება ეკგ-ზე, სინკოპე

 - ფილტვების ინტერსტიციული დაავადება^ი

- ეზოფაგიტი^ლ, დისპეფსია

- თირკმლის კისტა^ო, სისხლშიკრეატინინის დონის მომატება^პ

- სისხლში ტუტე ფოსფატაზას დონის მომატება

- სისხლში ტესტოსტერონის დონის შემცირება^რ

არახშირად  (≥  1/1000-დან <1/100-მდე)

 - ღვიძლის უკმარისობა

- კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის პერფორაცია^მ

- თირკმლის მწვავე უკმარისობა, თირკმლის უკმარისობა.
ტერმინები მოვლენებზე, რომლებსაც აქვთ ერთგვარი  განვითარების მექანიზმი, ან წარმოადგენენ ერთი და იმავე მდგომარეობას ან დაავადებას, დაჯგუფდა ერთად და დარეგისტრირდა ერთი არასასურველი რეაქციის ჩარჩოებში. ტერმინები, რომლებიც დარეგისტრირდა კვლევის განმავლობაში მონაცემების შეკრების შეწყვეტამდე  და ჰქონდათ კავშირი შესაბამის არასასურველ რეაქციასთან, მოყვანილია ფრჩხილებში, როგორც ქვემოთაა ნაჩვენები.

ა. ნეიტროპენია (ფებრილური ნეიტროპენია, ნეიტროპენია, ნეიტროფილების დაქვეითებული რაოდენობა).

ბ. ანემია (ანემია, ჰემოგლობინის დონის დაქვეითება, ჰიპოქრომული ანემია).

გ. ლეიკოპენია (ლეიკოპენია, ლეიკოციტების რაოდენობის დაქვეითება).

დ. ნეიროპათია (წვის შეგრძნება, დიზესთეზია, სხეულზე ჭიანჭველების ცოცვის  შეგრძნება, სიარულის დარღვევა, ჰიპერესთეზია, ჰიპესთეზია, ჰიპოტონია, მოძრაობის ფუნქციის დარღვევა, კუნთების ატროფია, კუნთების სისუსტე, ნევრალგია, ნევრიტი, პერიფერიული ნეიროპათია, ნეიროტოქსიკურობა, პარესთეზიები, პერიფერიული მოტორული ნეიროპათია, პერიფერიული სენსომოტორული ნეიროპათია, პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია, მცირე წვივის ნერვის დამბლა, პოლინეიროპათია, სენსორული დარღვევები, კანის წვის შეგრძნება).

ე. მხედველობის დარღვევა (დიპლოპია, ორეოლი სინათლის წყაროს გარშემო, ფოტოფობია, ფოტოფსია, ბუნდოვანი მხედველობა, მხედველობის სიმახვილის დაქვეითება, მხედველობითი აღქმის სიკაშკაშე, მხედველობის დარღვევა, მხედველობითი  პერსევერაცია, მიისებრი სხეულის მცურავი შემღვრევები).

ვ. თავბრუსხვევა (წონასწორობის დარღვევა, თავბრუსხვევა, პოსტურალური თავბრუსხვევა, სინკოპეს წინა მდგომარეობა).

ზ. ბრადიკარდია (ბრადიკარდია,  გულისცემის სიხშირის შემცირება, სინუსური ბრადიკარდია).

 თ.  გულის უკმარისობა (გულის უკმარისობა, გულის შეგუბებითი უკმარისობა, დაბალი განდევნის ფრაქცია, მარცხენა პარკუჭის უკმარისობა, ფილტვების შეშუპება). კლინიკურ კვლევებში (n = 1722), 19 (1.1 %) პაციენტში, რომლებიც იღებდნენ კრიზოტინიბს, გამოვლინდა ნებისმიერი სიმძიმის გულის უკმარისობა: 8 (0.5%) პაციენტში აღინიშნა მე-3 ან მე- 4 სიმძიმის ხარისხი, და 3 (0.2%) პაციენტში დადგა  ლეტალური გამოსავალი.

ი. ფილტვების ინტერსტიციული დაავადება (მწვავე რესპირატორული დისტრეს- სინდრომი, ალვეოლიტი, ფილტვების ინტერსტიციული დაავადება, პნევმონიტი).

კ. მუცლის ტკივილი (მუცელში დისკომფორტი, მუცლის ტკივილი, ტკივილი მუცლის ქვედა ნაწილში, ტკივილი მუცლის ზედა ნაწილში,  მუცლის ტკივილი  პალპაციის დროს).

ლ. ეზოფაგიტი (ეზოფაგიტი, საყლაპავის წყლული).

მ. კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის ორგანოების პერფორაცია (კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის ორგანოების პერფორაცია, ნაწლავის პერფორაცია, მსხვილი ნაწლავის პერფორაცია).

ნ. ტრანსამინაზების დონის მომატება (ალანინამინტრანსფერაზას დონის მომატება,  ასპარტატამინოტრანსფერაზას დონის მომატება, გამაგლუტამილტრანსფერაზას დონის მომატება, ღვიძლის ფერმენტების დონის მომატება, ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა, ღვიძლის ფუნქციური სინჯების მაჩვენებლების დარღვევა,   ტრანსამინაზების დონის მომატება).

ო. თირკმლის კისტა (თირკმლის აბსცესი, თირკმლის კისტა, თირკმლის კისტიდან სისხლდენა, თირკმლის კისტის ინფექცია).

პ.  კრეატინინის დონის მომატება სისხლში (სისხლში კრეატინინის დონის მომატება, თირკმლის კრეატინინის კლირენსის დაქვეითება).

ჟ. შეშუპება (სახის შეშუპება, გენერალიზებული შეშუპება, ლოკალური შესიება, ლოკალური შეშუპება, შეშუპება, პერიფერიული შეშუპება, პერიორბიტალური შეშუპება).

რ. ტესტოსტერონის დონის შემცირება სისხლში (სისხლში ტესტოსტერონის დონის შემცირება, ჰიპოგონადიზმი, მეორადი ჰიპოგონადიზმი).
სელქციური არასასურველი რეაქციების აღწერა

ზემოქმედება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტზე

გულისრევა, დიარეა, ღებინება და ყაბზობა იყო კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მხრივი ყველაზე ხშირი გვერდითი მოვლენები. მოვლენების უმეტესობა იყო მსუბუქი ან ზომიერი სიმძიმის ხარისხით. დროის მედიანა  გულისრევისა და ღებინების აღმოცენებამდე  იყო 3 დღე და ამ მოვლენების სიხშირე მცირდებოდა 3 კვირის შემდეგ. დამხმარე მკურნალობა უნდა მოიცავდეს ანტიემეტური პრეპარატების გამოყენებას. დროის მედიანა დიარეისა და ყაბზობის აღმოცენებამდე იყო13 და 17 დღე შესაბამისად. დამხმარე თერაპია დიარეისა და ყაბზობისას უნდა მოიცავდეს სტანდარტული დიარეის საწინააღმდეგო და საფაღარათო პრეპარატების გამოყენებას.

საეჭვო გვერდითი რეაქციების შესახებ ინფორმაციის მიწოდება პრეპარატის

პრეპარატის პოსტ-რეგისტრაციული საეჭვო გვერდითი რეაქციების შესახებ ინფორმაციის მიწოდება ძალიან მნიშვნელოვანია.  ეს იძლევა მისი გამოყენების სარგებელისა და რისკის თანაფარდობის მონიტორინგის გაგრძელების საშუალებას. ყველა პაციენტსა და სამედიცინო მუშაკს ვთხოვთ მოგვაწოდონ ინფორმაცია ნებისმიერი გვერდითი რეაქციების შესახებ, რომლებიც გამოვლინდება  ქსალკორის ® მიღებისას, ამ სამედიცინო გამოყენების ინსტრუქციის ბოლოს მოცემულ მისამართზე.
უკუჩვენებები

- ჰიპერმგრძნობელობა კრიზოტინიბის ან რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ.
წამლებს შორისურთიერთქმედება

 ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედებები

 პრეპარატები, რომლებსაც შეუძლიათ კრიზოტინიბის კონცენტრაციის გაზრდა სისხლის სისხლის პლაზმაში

კრიზოტინიბის მიღება ერთდროულად CYP3A ძლიერ ინჰიბიტორებთან იწვევს მისი კონცენტრაციის გაზრდას პლაზმაში. პრეპარატის ქსალკორი ® ერთჯერადად 150 მგ პერორალური დოზის ერთდროულად მიღებამ  ძლიერ CYP3A ინჰიბიტორ კეტოკონაზოლთან (200 მგ დღეში ორჯერ) გამოიწვია კრიზოტინიბის სისტემური ექსპოზიციის მომატება, ამასთანავე, კრიზოტინიბის კონცენტრაციის დროზე დამოკიდებულების მრუდის ქვეშ ფართობი ნულოვანი მომენტიდან უსასრულობამდე (AUCinf) და მაქსიმალური აღმოჩენილი პლაზმური კონცენტრაციის (Cmax) მნიშვნელობები იყო შესაბამისად 3.2 და 1.4-ჯერ  უფრო მაღალი, ვიდრე მხოლოდ კრიზოტინიბის მიღებისას.

 აქედან გამომდინარე, უნდა ვერიდოთ პრეპარატის ქსალკორი ®  კომბინირებულად გამოყენებას ძლიერ CYP3A ინჰიბიტორებთან, როგორიცაა გარკვეული პროტეაზების ინჰიბიტორები, მაგალითად  ატაზანავირი, ინდინავირი, ნელფინავირი, რიტონავირი, საკვინავირი, გარკვეული აზოლური სოკოს საწინააღმდეგო პრეპარატები, როგორიცაა იტრაკონაზოლი, კეტოკონაზოლი, ვორიკონაზოლი, გარკვეული მაკროლიდები, როგორიცაა კლარითრომიცინი, ტელიტრომიცინი და ტროლეანდომიცინი.

გრეიფრუტს ან გრეიფრუტის წვენს ასევე შეუძლია ქსალკორის® კონცენტრაციის გაზრდა პლაზმაში, ამიტომაც მათი ერთობლივად მიღება უნდა გამოირიცხოს.

 გარდა ამისა, CYP3A ინჰიბიტორების ზემოქმედება კრიზოტინიბის ექსპოზიციაზე წონასწორულ მდგომარეობაში დადგენილი არ არის.  

 პრეპარატები, რომლებსაც შეუძლიათ კრიზოტინიბის კონცენტრაციის დაქვეითება სისხლის პლაზმაში

ქსალკორის® ერთჯერადი დოზით 250 მგ ერთდროულად მიღება ძლიერ CYP3A  ინდუქტორ რიფამპიცინთან  (600 მგ დღეში ერთჯერ) იწვევს კრიზოტინიბისათვის AUCinf და Cmax მნიშვნელობების შემცირებას შესაბამისად 84%-ით და 79%,-ით,  მხოლოდ კრიზოტინიბის მიღებისას ამ მაჩვენებლებთან შედარებით.  უნდა გამოირიცხოს პრეპარატის ქსალკორი® ერთდროულად მიღება   ძლიერ CYP3A  ინდუქტორებთან, როგორიცაა კარბამაზეპინი,  ფენობარბიტალი, ფენიტოინი, რიფაბუტინი, რიფამპიცინი და მცენარე კრაზანა.

 ზომიერი ინდუქტორების ზეგავლენა, ეფავირენზის ან რიფაბუტინისა და სხვების ჩათვლით, ცალსახად არ არის დადგგენილი, ამიტომაც  მათი კომბინირებული გამოყენებაც კრიზოტინიბთან ერთად  ასევე უნდა იქნას გამორიცხული.

ერთდროულად გამოყენება სამკურნალო პრეპარატებთან, რომლებიც ზრდიან კუჭის pH-ს.

ქსალკორის ® ხსნადობა წყალხსნარებში დამოკიდებულია pH- ის მნიშვნელობაზე, ამავდროულად, უფრო დაბალი (მჟავა) pH მაჩვენებელი იწვევს უფრო მაღალ ხსნადობას. პრეპარატის  ქსალკორი ® ერთჯერადად მიღება 250 მგ დოზით ეზომეპრაზოლის 40 მგ დოზით დღეში ერთჯერ 5 დღიანი მკურნალობის შემდეგ იწვევს კრიზოტინიბის ზოგადი ზემოქმედების (AUCinf) დაქვეითებას დაახლოებით 10 %-ით, და გავლენას არ ახდენს მაქსიმალურ ზემოქმედებაზე (Cmax); საერთო ზემოქმედების ცვლილების ხარისხი არ არის კლინიკურად მნიშვნელოვანი. ამდენად, პრეპარატის ქსალკორი® გამოყენებისას იმ პრეპარატებთან ერთად, რომლებიც ზრდიან pH- ს მნიშვნელობას კუჭში (მაგ. პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორები, H2 ბლოკერები ან ანტაციდები), საწყისი დოზის კორექცია  საჭირო არ არის.

პრეპარატები, რომელთა  კონცენტრაცია პლაზმაში შეიძლება შეიცვალოს კრიზოტინიბის ზემოქმედებით

 28 დღის განმავლობაში 250 მგ დოზით დღეში ორჯერ ქსალკორის® მიღების შემდეგ კიბოთი დაავადებულ  პაციენტებში  AUC მნიშვნელობა პერორალურად მიღებული მიდაზოლამისათვის იყო 3.7-ჯერ უფრო მაღალი, ვიდრე მხოლოდ  მიდაზოლამის მიღებისას,  რაც მიუთითებს, რომ კრიზოტინიბი არის CYP3A-ის ზომიერი ინჰიბიტორი.. აქედან გამომდინარე, საჭიროა გამოირიცხოს  პრეპარატის ქსალკორი ® ერთდროულად მიღება  ვიწრო თერაპიული ინდექსის მქონე CYP3A-ის სუბსტრატებთან, მათ შორის, ალფენტანილის, ციზაპრიდის, ციკლოსპორინის, ჭვავის რქის ალკალოიდების წარმოებულების, ფენტანილის, პიმოზიდის, ქინიდინის, სიროლიმუსის და ტაკროლიმუსის ჩათვლით. ერთობლივად მიღების აუცილებლობის  შემთხვევაში, საჭიროა კლინიკური მაჩვენებლების  ყურადღებით მონიტორინგი.

კრიზოტინიბი წარმოადგენს CYP2B6-ის ინჰიბიტორს. ამიტომაც,  ქსალკორს®  შეუძლია გაზარდოს სისხლის პლაზმაში ერთობლივად მიღებული იმ პრეპარატების კონცენტრაციები, რომლებიც მეტაბოლიზდება CYP2B6 ფერმენტის საშუალებით (მაგალითად, ბუპროპიონი, ეფავირენზი).

კრიზოტინიბმა შეიძლება გამოიწვიოს პრეგნანის X-რეცეპტორით (PXR) რეგულირებადი და ანდროსტანების შემადგენელი რეცეპტორით რეგულირებადი  (CAR) ფერმენტების ინდუცირება, როგორიცაა CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 და UGT1A1. თუმცა, in vivo ინდუცირება არ ყოფილა დაფიქსირებული,  როდესაც კრიზოტინიბი მიიღებოდა  CYP3A მარკერულ  სუბსტრატ - მიდაზოლამთან ერთად. ქსალკორი ® უნდა იყოს გამოყენებული სიფრთხილით იმ პრეპარატებთან კომბინაციაში, რომლებიც მეტაბოლიზდება უპირატესად ამ ფერმენტებით. უნდა აღინიშნოს, რომ ქსალკორთან ® ერთდროულად გამოყენებისას შესაძლებელია შემცირდეს პერორალური კონტრაცეპტივების ეფექტურობა.

კრიზოტინიბი არის UGT1A1 და UGT2B7 ფერმენტების სუსტი ინჰიბიტორი. ამიტომაც,  კრიზოტინიბმა შეიძლება  შეიძლება გაზარდოს ერთდროულად მიღებისას სისხლის პლაზმაში იმ პრეპარატების კონცენტრაცია, რომლებიც უპირატესად მეტაბოლიზდება  UGT1A1 ფერმენტით (მაგ. რალტეგრავირი და ირინოტეკანი), ან UGT2B7 ფერმენტით (მაგ. მორფინი და ნალოქსონი).
არსებობს კრიზოტინიბის მიერ ნაწლავის P-gp –ის ინჰიბირების ალბათობა.   ამიტომაც, კრიზოტინიბის ერთდროულად მიღებამ P-gp სუბსტრატ Pპრეპარატებთან (მაგ. დიგოქსინი, დაბიგატრანი, კოლხიცინი, პრავასტატინი), შეიძლება გააძლიეროს მათი თერაპიული ეფექტი და არასასურველი რეაქციები. კრიზოტინიბის ამ პრეპარატებთან ერთად მიღებისას რეკომენდებულია ყურადღებით კლინიკური კონტროლის უზრუნველყოფა. კრიზოტინიბი წარმოადგენს OCT1 და OST2 ცილების in vitro ინჰიბიტორს. ამიტომაც, კრიზოტინიბმა შეიძლება გაზარდოს მასთან კომბინაციაში მიღებული OST1 და OST2 ცილების   სუბსტრატი პრეპარატების  (მაგ. მეტფორმინი და პროკაინამიდი) კონცენტრაცია.

ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედებები

 კრიზოტინიბის  გამოყენებისას დაფიქსირდა QT ინტერვალის გახანგრძლივება. ამგვარად, კრიზოტინიბის  ერთობლივად მიღებისას იმ პრპარატებთან, რომლებიც ცნობილია, რომ  ახანგრძლივებენ QT ინტერვალს, ან პრეპარატებთან რომლებიც იწვევენ „პირუეტის“ტიპის პოლიმორფულ პარკუჭოვან ტაქიკარდიას (torsades de pointes) (მაგ. IA კლასის  (ქინიდინი, დიზოპირამიდი) და III კლასის (ამიოდარონი, სოტალოლი, დოფეტილიდი, იბუტილიდი), მეტადონი, ციზაპრიდი, მოქსიფლოქსაცინი, ანტიფსიქოზური პრეპარატები, და ა.შ.) საჭიროა QT  ინტერვალზე მონიტორინგის განხორციელება.

კრიზოტინიბი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული ერთობლივად სხვა პრეპარატებთან, რომლებიც იწვევენ ბრადიკარდიას (მაგ, არა-დიჰიროპირიდინული კალციუმის არხების ბლოკერები, როგორიცაა ვერაპამილი და დილთიაზემი, ბეტა-ბლოკერები,  კლონიდინი, გუანფაცინი, დიგოქსინი, მეფლოქინი, ანტიქოლესთერაზული საშუალებები, პილოკარპინი), ძლიერი ბრადიკარდიის საშიშროების გამო.

განსაკუთრებული მითითებები

ჰეპატოტოქსიკურობა
დაფიქსირდა სამკურნალო პრეპარატით გამოწვეული ჰეპატოტოქსიკურობის შემთხვევები, მათ შორის ლეტალური გამოსავლითაც. ღვიძლის ფუნქციის ბიოქიმიური ტესტები, მათ შორის ალტ, ასტ და საერთო ბილირუბინი უნდა განისაზღვროს კვირაში ერთჯერ თერაპიის პირველი 2 თვის განმავლობაში, და შემდეგ - თვეში ერთჯერ და კლინიკური ჩვენებების შესაბამისად, და ასევე უფრო ხშირადაც  მაჩვენებლების მე-2, მე-3 ან მე-4 ხარისხამდე მომატებისას.

მკურნალობა უნდა ჩატარდეს სექციაში „გამოყენების მეთოდი და დოზირება“ და მოცემული რეკომენდაციების შესაბამისად.

ფილტვების ინტერსტიციული დაავადება / პნევმონიტი

ქსალკორის ®-მიღებისას პაციენტებს შეიძლება განუვითარდეთ ფილტვების ინტერსტიციული დაავადების (ფიდ) / პნევმონიტის მძიმე, სიცოცხლისათვის საშიში ან ლეტალური გამოსავლით დასრულებული  შემთხვევები. აუცილებელია ფილტვის სიმპტომების მქონე პაციენტებზე მონიტორინგი ფილტვების ინტერსტიციული დაავადების / პნევმონიტის გამოსავლენად. თუ საეჭვოა ფილტვების ინტერსტიციული დაავადება / პნევმონიტი, ქსალკორით ® მკურნალობა უნდა შეჩერდეს. წამლით გამოწვეული ფიდ / პნევმონიტი უნდა განხილული იქნას შესაძლო დიაგნოზად, როდესაც ტარდება  დიფერენციული დიაგნოსტიკა ფიდ-ის მსგავსი შემდეგი მდგომარეობების მქონე პაციენტებში:  პნევმონიტი, რადიაციული პნევმონიტი, ალერგიული პნევმონიტი, ინტერსტიციული პნევმონიტი, ფილტვის ფიბროზი, მწვავე რესპირატორული დისტრეს სინდრომი (მრდს), ალვეოლიტი,  ფილტვების ინფილტრაცია, პნევმონია, ფილტვების შეშუპება, ფილტვების ქრონიკული ობსტრუქციული დაავადება, პლევრალური ექსუდატი, ასპირაციული პნევმონია, ბრონქიტი, მაობლიტირებელი ბრონქიოლიტი, ბრონქოექტაზია. საჭიროა გამოირიცხოს პნევმონიტის აღმოცენების სხვა მიზეზები, და თუ პაციენტს დაესვა მკურნალობასთან დაკავშირებული პნევმონიტის დიაგნოზი,  პრეპარატით  ქსალკორი ® მკურნალობა სრულიად უნდა შეწყდეს.

 QT ინტერვალის გახანგრძლივება

პაციენტებში, რომლებიც იღებენ კრიზოტინიბს,  დაფიქსირდა QTc ინტერვალის გახანგრძლივება, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს პარკუჭოვანი ტაქიარითმიის (მაგალითად, „პირუეტის“ ტიპის პოლიმორფულ პარკუჭოვანი ტაქიკარდიის (torsades de pointes) და უეცარი სიკვდილის რისკის მომატება. უნდა შეფასდეს კრიზოტინიბით მკურნალობის  სარგებლობა და პოტენციური რისკი მკურნალობის დაწყებამდე პაციენტებში უკვე არსებული  ბრადიკარდიით,  QTc ინტერვალის გახანგრძლივებით ან ანამნეზში მის მიმართ მიდრეკილება,  პაციენტებში, რომლებიც ერთდროულად იღებენ ანტიარითმულ პრეპარატებს ან სხვა პრეპარატებს, რომლებიც ცნობილია, რომ  ახანგრძლივებენ QT ინტერვალს,  და პაციენტებს არსებული გულის დაავადებით, ბრადიკარდიით და (ან) ელექტროლიტური ცვლის დარღვევებით.  პრეპარატი ქსალკორი® გამოიყენება სიფრთხილით ამ პაციენტებში, და მისი გამოყენებისას საჭიროა  რეგულარულად ელექტროკარდიოგრაფია (ეკგ), ელექტროლიტების დონის განსაზღვრა და თირკმლის ფუნქციის მონიტორინგი. პრეპარატის ქსალკორი® უშუალოდ პირველი დოზის მიღებამდე აუცილებელია ეკგ-ს გადაღება და ელექტროლიტების დონეების განსაზღვრა (მაგალითად, კალციუმის, მაგნიუმის და კალიუმის),  და ასევე რეკომენდებულია პერიოდულად ეკგ-ს გადაღება და ელექტროლიტების დონეების განსაზღვრა, განსაკუთრებით მკურნალობის დასაწყისში, თუ აღინიშნება ღებინება, დიარეა, დეჰიდრატაცია ან თირკმლების ფუნქციის დარღვევა. საჭიროების შემთხვევაში, ხორციელდება ელექტროლიტების დონეების კორექცია.  QTc ინტერვალის გახანგრძლივებისას 60 მწმ-ით ან მეტით  საწყის დონესთან შედარებით, თუ ამავდროულად  QTc <500 მწმ, აუცილებელია კრიზოტინიბის მიღება შეჩერდეს და რეკომენდაციისთვის მიმართოთ კარდიოლოგს. თუ QTc  ინტერვალი 500 მწმ და მეტია,  აუცილებელია დაუყოვნებლივ მიმართოთ რეკომენდაციისთვის კარდიოლოგს.

ბრადიკარდია  

პაციენტებს, რომლებიც ღებულობენ პრეპარატს ქსალკორი®, შეიძლება განუვითარდეთ სიმპტომური ბრადიკარდია (მაგალითად, სინკოპე, თავბრუსხვევა და ჰიპოტენზია). კრიზოტინიბის სრული ეფექტი გულისცემისას სიხშირეზე მისი გაიშვიათებით შეიძლება არ განვითარდეს, სანამ არ გაივლის თერაპიის დაწყებიდან რამდენიმე კვირა. საჭიროა ყველა შესაძლო  შემთხვევაში ვერიდოთ კრიზოტინიბის გამოყენებას იმ სხვა პრეპარატებთან  კომბინაციაში, რომლებსაც შეუძლიათ გამოიწვიოს ბრადიკარდია (მაგალითად, ბეტა-ბლოკერები, არადიჰიდროპირიდინული კალციუმის არხების ბლოკერები, როგორიცაა ვერაპამილი და დილთიაზემი, კლონიდინი და დიგოქსინი), რადგანაც ეს ზრდის სიმპტომური ბრადიკარდიის განვითარების რისკს.

აუცილებელია რეგულარულად განისაზღვროს გულისცემის სიხშირე და არტერიული წნევა. ასიმპტომური ბრადიკარდიისას დოზის ცვლილება საჭირო არ არის. ბრადიკარდიის კლინიკური გამოვლინებების მქონე პაციენტების მკურნალობის რეკომენდაციები იხილეთ სექციაში „გამოყენების მეთოდი და დოზირება“  და  „გვერდითი მოვლენები“.

გულის უკმარისობა

კრიზოტინიბის კლინიკური კვლევების მიმდინარეობისას და პოსტ-რეგისტრაციული დაკვირვების პერიოდში  დაფიქსირდა  გულის უკმარისობასთან დაკავშირებული მძიმე, სიცოცხლისათვის საშიში ან ფატალური არასასურველი რეაქციები.

კრიზოტინიბის მიმღებ პაციენტებში უკვე არსებული კარდიოლოგიური დარღვევებით  ან მათ გარეშე, უნდა განხორციელდეს მონიტორინგი გულის უკმარისობის ნიშნებისა და სიმპტომების გამოსავლენად (ქოშინი, შეშუპება, წონაში სწრაფი მომატება სითხის შეკავების გამო). ასეთი სიმპტომების გამოჩენისას  საჭიროა განხილული იქნას პრეპარატის მიღების შეჩერების,  დოზის შემცირებას ან თერაპიის შეწყვეტის შესაძლებლობა.  

ნეიტროპენია და ლეიკოპენია

პაციენტებში ALK და ROS1 დადებითი NSCLC-ით, ძალიან ხშირად დაფიქსირდა მე-3 ან მე-4 ხარისხის სიმძიმის ნეიტროპენიის შემთხვევები (12%). ხშირად აღინიშნა მე-3 ან მე-4 ხარისხის სიმძიმის ლეიკოპენიის შემთხვევები (3%).  კრიზოტინიბის გამოყენებისას                0.5 %-ზე ნაკლებ პაციენტში დაფიქსირდა ფებრილური ნეიტროპენია. უნდა ჩატარდეს  სისხლის საერთო ანალიზი  ლეიკოციტური ფორმულის განსაზღვრით კლინიკური ჩვენებისას და  უფრო ხშირად განმეორება, თუ აღინიშნება მე-3 ან მე-4 ხარისხით სიმძიმის დარღვევები, ან, თუ პაციენტს განუვითარდება ცხელება ან ინფექცია.

კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის ორგანოების პერფორაცია

კრიზოტინიბის მიღებისას დაფიქსირდა კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის პერფორაციის შემთხვევები. პრეპარატის ქსალკორი ® პოსტ-რეგისტრაციული გამოყენებისას დაფიქსირდა კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის პერფორაციის შემთხვევები ლეტალური  გამოსავლით. საჭიროა კრიზოტინიბის გამოყენება სიფრთხილით კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის პერფორაციის რისკის მქონე პაციენტებში (მაგალითად, პაციენტებში დივერტიკულიტით ან ანამნეზში სიმსივნის  მეტასტაზებით კუჭ-ნაწლავის ტრაქტში,  და იმ პაციენტებში, რომლებიც კრიზოტინიბთან ერთდროულად ღებულობენ პრეპარატებს, რომლებიც  ცნობილია, რომ ზრდიან  კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის პერფორაციის რისკს).

თუ პაციენტს განუვითარდება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის პერფორაცია,  ქსალკორი®  უნდა მოიხსნას. პაციენტებს უნდა მიეწოდოთ ინფორმაცია  კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის პერფორაციის პირველი ნიშნებისა, და საჭიროების შემთხვევაში დაუყოვნებლივ სამედიცინო დახმარებისათვის მიმართვის  აუცილებლობის შესახებ.

ზემოქმედება თირკმელებზე

კრიზოტინიბის მიმღებ პაციენტებში დაფიქსირდა სისხლში კრეატინინის დონის მომატება და კრეატინინის კლირენსის შემცირება. თირკმლის უკმარისობა და თირკმლის მწვავე უკმარისობა აღინიშნა კრიზოტინიბის მიმღებ პაციენტებში. ასევე დაფიქსირდა   შემთხვევები ლეტალური გამოსავლით, შემთხვევები, სადაც საჭირო გახდა ჰემოდიალიზი, და ჰიპერკალიემიის მე-4 ხარსხის  სიმძიმის შემთხვევები. რეკომენდებულია თირკმლის ფუნქციის მონიტორინგი პაციენტებში კრიზოტინიბით მკურნალობის საწყის ეტაპზე და მის განმავლობაში, ამავე დროს განსაკუთრებული ყურადღება უნდა მიექცეს პაციენტებს ანამნეზში რისკ-ფაქტორების  ან თირკმლის უკმარისობის არსებობისას.

თირკმლის ფუნქციის დარღვევა

 თირკმლის ფუნქციის მძიმე დარღვევების მქონე პაციენტებში, რომლებსაც არ საჭიროებენ პერიტონეალურ დიალიზს ან ჰემოდიალიზს, საჭიროა ქსალკორის ® დოზის კორექცია.

ზემოქმედება მხედველობაზე

პაციენტებში ALK და ROS1 დადებითი NSCLC-ით, მე-4 ხარისხის მხედველობის ველის დეფექტის შემთხვევები დაფიქსირდა 4 პაციენტში  (0.2%).  მხედველობის დაკარგვის პოტენციურ  მიზეზებად დასახელდა მხედველობის ნერვის ატროფია და მხედველობის ნერვის დაზიანება.

პირველად განვითარებული მხედველობის მძიმე  დარღვევების მქონე პაციენტებში (ერთი ან ორივე თვალისთვის მხედველობის სიმახვილის 6/60 -ზე ნაკლები მაქსიმალური კორექციით) ქსალკორი® უნდა შეწყდეს. უნდა ჩატარდეს ოფთალმოლოგიური გამოკვლევა, მათ შორის მხედველობის სიმახვილის გაზომვა მაქსიმალური კორექციით, ბადურის ფოტოგრაფირება, მხედველობის ველების შემოწმება, ოპტიკური კოჰერენტული ტომოგრაფია (ოკტ) და სხვა სახის გამოკვლევები, რომლებიც აუცილებელია პირველად განვითარებული მხედველობის მძიმე დარღვევის შემთხვევაში. არ არსებობს საკმარისი ინფორმაცია ქსალკორის ® გამოყენების შესახებ პრეპარატის მიღების განახლების რისკების აღსაწერად მხედველობის მძიმე დარღვევის  მქონე პაციენტებში. ქსალკორის ® გამოყენების განახლების შესახებ გადაწყვეტილების მიღებისას გათვალისწინებული უნდა იქნას  პაციენტისთვის პოტენციური სარგებლობა.  თუ დაფიქსირდა მხედველობის დარღვევები და ამ დარღვევების სიმძიმის ხარისხი კვლავ ნარჩუნდება ან ძლიერდება,  უნდა ჩატარდეს ოფთალმოლოგიური გამოკვლევა.

არა-ადენოკარცინომული ჰისტოლოგიური ტიპის NSCLC

პაციენტებში ALK და ROS1 დადებითი არა-ადენოკარცინომული ჰისტოლოგიური ტიპის NSCLC-ით, ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომის ჩათვლით, პრეპარატის გამოყენების შესახებ არსებული ინფორმაცია შეზღუდულია.

ზემოქმედება რეპროდუქციულ ფუნქციაზე, ორსულობაზე და ლაქტაციაზე

კონტრაცეფცია მამაკაცებსა და ქალებში

შვილოსნობის უნარის მქონე ქალებში პრეპარატის ქსალკორი ® მიღების პერიოდში ორსულობა  უნდა გამოირიცხოს.  

მკურნალობის პერიოდში და მისი დასრულებიდან მინიმუმ 90 დღის განმავლობაში  საჭიროა შესაბამისი კონტრაცეფციული მეთოდების გამოყენება.  

ორსულობა

ორსული ქალის მიერ  პრეპარატის ქსალკორი ® მიღება შეიძლება საშიში იყოს ნაყოფისათვის.

მონაცემები ორსულ ქალებში კრიზოტინიბის გამოყენების შესახებ არ არსებობს. ეს პრეპარატი არ უნდა იქნას გამოყენებული ორსულ ქალებში, თუკი მკურნალობა საჭირო არ არის დედის კლინიკური მდგომარეობიდან გამომდინარე. ორსული ქალები ან პაციენტები, რომლებიც დაორსულდნენ პრეპარატით ქსალკორი®  მკურნალობის პერიოდში, ან იმ ორსული ქალების მამაკაცი პარტნიორები, რომლებსაც უტარდებათ მკურნალობა, უნდა იყვნენ ინფორმირებული ნაყოფის მიმართ პოტენციური რისკის შესახებ.

ლაქტაციის პერიოდი

ცნობილი არ არის, გამოიყოფა თუ არა კრიზოტინიბი ან მისი მეტაბოლიტები დედის რძეში. ჩვილის მიმართ პოტენციური რისკის გამო, ქალებს  ეძლევათ რეკომენდაცია თავი შეიკავონ ძუძუთი კვებისაგან პრეპარატით ქსალკორი ®  მკურნალობის პერიოდში.

 რეპროდუქციული ფუნქცია

 მამაკაცებში და ქალებში რეპროდუქციული ფუნქცია შეიძლება დაირღვეს  პრეპარატით ქსალკორი ®  მკურნალობისას.  მამაკაცებსა და ქალებს უნდა  მისცენ რეკომენდაციები რეპროდუქციული ფუნქციის შენარჩუნების შესახებ მკურნალობის დაწყებამდე.

სამკურნალო საშუალების ზემოქმედების თავისებურებები ავტოტრანსპორტის მართვისა და  პოტენციურად საშიშ ტექნიკასთან მუშაობის უნარზე

საჭიროა სიფრთხილის გამოჩენა ავტოტრანსპორტის მართვისა და  პოტენციურად საშიშ ტექნიკასთან მუშაობისას, რადგანაც ქსალკორის ® მიმღებ პაციენტებში შეიძლება განვითარდეს სიმპტომური ბრადიკარდია (სინკოპე, თავბრუსხვევა და ჰიპოტენზია),  მხედველობის დარღვევა, თავბრუსხვევა, ან მომატებული დაღლილობა.

დოზის გადაჭარბება
პრეპარატის დოზის გადაჭარბების მკურნალობა მდგომარეობს ზოგადი დამხმარე ზომების მიღებაში.  ქსალკორის® ანტიდოტი არ არსებობს.
გამოშვებისფორმადაშეფუთვა

10 კაფსულა გამჭვირვალე პოლივინილქლორიდის ან თეთრი გაუმჭვირვალე პოლივინილ ქლორიდისა და ალუმინის ფოლგის კონტურულ უჯრედოვან შეფუთვაში.

1 ან 6 კონტურული უჯრედოვანი შეფუთვა  სამედიცინო გამოყენების ინსტრუქციასთან ერთად სახელმწიფო და რუსულ ენებზე მოთავსებულია მუყაოს პაკეტში.
შენახვისპირობები

შეინახეთ არაუმეტეს 30°C ტემპერატურაზე.

შეინახეთ ბავშვებისთვის მიუწვდომელ ადგილზე.  
შენახვისვადა

3 წელი

არ გამოიყენოთ ვარგისიანობის ვადის გასვლის შემდეგ.
აფთიაქიდან გაცემისპირობები: ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა N3 რეცეპტით.
მწარმოებელიდა შემფუთველი

„პფაიზერ მანუფაქტურინგ, დიოიჩლანდ GmbH“, გერმანია

ბეტრიებშტატტე ფრაიბურგ,

მუსვალდალლე 1

79090 ფრაიბურგი, გერმანია
რეგისტრაციისმოწმობისმფლობელი

„პფაიზერ ეიჩ სი პი კორპორეიშნ“, აშშ

ორგანიზაციის დასახელება, მისამართი და საკონტაქტო ინფორმაცია ყაზახეთის რესპუბლიკის ტერიტორიაზე, რომელიც იღებს პრეტენზიებს (წინადადებებს) მედიკამენტების ხარისხზე მომხმარებელებისგან,   და პასუხისმგებელია სამკურნალო საშუალების პოსტ-რეგისტრაციულ მონიტორინგზე და  უსაფრთხოებაზე:  

კომპანია Pfizer Export  B.V. (პფაიზერ ექსპორტ ბი.ვი.) რომელიც მოქმედებს ყაზახეთის რესპუბლიკაში თავისი ფილიალის საშუალებით.

ყაზახეთის რესპუბლიკა, ქ. ალმათი, 050000, მედეუსკის რაიონი, ნ. ნაზარბაევის გამზ., კორპ. 100/4.

 ტელ: +7 (727) 250 09 16

ფაქსი: +7 (727) 272 04 06

ელ-ფოსტა:  [email protected]