იქსგევა 120მგ #1ფლ*

იქსგევა® SC საინექციო ხსნარი 120 მ გ

(AMGEN-აშშ)

AMGEN

პროდუქტის მოკლე ინფორმაცია

1. სამკურნალო საშუალების დასახელება

იქსგევა® 120 მგ სუბკუტანური (SC) საინექციო ხსნარი

სტერილური

2. ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

აქტიური ნივთიერება: თითოეული ფლაკონი შეიცავს 120 მგ დენოსუმაბს 1,7 მლ ხსნარში (70 მგ/მლ). დენოსუმაბი არის ადამიანის მონოკლონური IgG2 ანტისხეული, რომელიც წარმოიქმნება ძუძუმწოვრების უჯრედულ ხაზში (CHO) რეკომბინანტული დნმ ტექნოლოგიის გამოყენებით.

დამხმარე ნივთიერებები: თითოეული 1,7 მლ ხსნარი შეიცავს 78 მგ სორბიტოლს (E420) და ნატრიუმს (ნატრიუმის ჰიდროქსიდის სახით pH-ის რეგულირებისთვის).

დამხმარე ნივთიერებების სრული ჩამონათვალისთვის იხილეთ ნაწილი 6.1.

3. წამლის ფორმა

საინექციო ხსნარი. ეს არის გამჭვირვალე, უფერო ან ოდნავ მოყვითალო ხსნარი და შეიძლება შეიცავდეს გამჭვირვალე ან მოთეთრო ცილოვანი ნაწილაკების კვალს.

4. კლინიკური მახასიათებლები

4.1. თერაპიული ჩვენებებ ი

ეს პრეპარატი გამოიყენება დაავადების ძვალზე გავრცელებამდე პაციენტებში, რომლებთაც აღენიშნებათ ძუძუს კიბოთ, პროსტატის კიბო ან არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბო, რომლებსაც აქვთ მეტასტაზები წონის მატარებელ ძვლებში, როგორიცაა ხერხემლის ძვლები, ბარძაყის ძვლები, მხრის ძვლები მოტეხილობის ან შეკუმშვის მაღალი რისკით და რომლებსაც ჯერ არ გამოუყენებიათ ზოლედრონის მჟავა. დენოსუმაბით თერაპია არ შეიძლება გაგრძელდეს დაავადების ძვალზე პროგრესირების ან ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენის განვითარების შემდეგ. იგი ნაჩვენებია მოზრდილებისა და ჩონჩხით მომწიფებული მოზარდების სამკურნალოდ, რომლებშიც ძვლის გიგანტური უჯრედული სიმსივნის ქირურგიული მოცილება შეუძლებელია ან სადაც ოპერაციამ შესაძლოა გამოიწვიოს მძიმე გართულებები. ნაჩვენებია მიელომასთან დაკავშირებული ძვლის გართულებების პროფილაქტიკისთვის პაციენტებში მრავლობითი მიელომის დიაგნოზით, რომლებსაც აქვთ ანტიმიელომას მკურნალობის ჩვენება და რომელთა კრეატინინის კლირენსი 30 მლ/წთ-ზე ნაკლებია.

4.2. დოზირება და მიღების წესი

იქსგევა® უნდა დაინიშნოს ჯანდაცვის სპეციალისტის პასუხისმგებლობის ქვეშ.

დოზირება/შეყვანის სიხშირე და ხანგრძლივობა

ნებისმიერ პაციენტს ესაჭიროება მინიმუმ 500 მგ კალციუმი და 400 სე ვიტამინი D ყოველდღიურად, იმ პირობის დაცვით, რომ არ განვითარდება ჰიპერკალციემია (იხ. ნაწილი 4.4). ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების პროფილაქტიკისთვის მოზრდილებში მოწინავე ავთვისებიანი სიმსივნეებით და ძვლის ჩართულობით, რეკომენდებული დოზაა 120 მგ კანქვეშა ინექცია ყოველ 4 კვირაში ერთხელ, შეყვანილი ბარძაყის, მუცლის კედელში ან მკლავის ზედა ნაწილში.

გიგანტური უჯრედის ძვლის სიმსივნე

იქსგევას® რეკომენდირებული დოზა არის 120 მგ კანქვეშა ინექცია ერთჯერადი დოზის სახით, რომელიც შეიყვანება ბარძაყის, მუცლის ან მკლავის ზედა ნაწილში ყოველ 4 კვირაში, პლუს 120 მგ მკურნალობის მე-8 და მე-15 დღეს.

II ფაზის კვლევის პაციენტებმა, რომლებმაც გაიარეს გიგანტურუჯრედოვანი ძვლის სიმსივნის სრული რეზექცია, მიიღეს დამატებითი მკურნალობა ოპერაციიდან დამატებით 6 თვის განმავლობაში, კვლევის პროტოკოლის მიხედვით.

გიგანტურ-უჯრედოვანი ძვლის სიმსივნეების მქონე პაციენტები რეგულარულად უნდა იქნენ შემოწმებულნი, რათა დადგინდეს, კვლავ აღინიშნება თუ არა მკურნალობის სარგებელი. მკურნალობის დროებით შეჩერება ან შეწყვეტა არ არის შეფასებული პაციენტებში, რომელთა დაავადება კონტროლდება იქსგევათი®-ით, მაგრამ შეზღუდული მონაცემები ამ პაციენტებში არ მიუთითებენ მოხსნის ეფექტის განვითარებაზე მკურნალობის შეწყვეტისას.

მრავლობითი მიელომა

იგი გამოიყენება მაქსიმუმ 2 წლის განმავლობაში იმ პაციენტებში, რომელთა ჩვენება ხელახლა შეფასებულია 1 წლის ბოლოს და რომლებიც არ აღინიშნება რემისია და რომელთა მიელომის მკურნალობა გრძელდება.

გამოყენების მეთოდი

კანქვეშა გამოყენებისთვის.

გამოყენების, დამუშავებისა და უტილიზაციის ინსტრუქციები მოცემულია ნაწილში 6.6.

დამატებითი ინფორმაცია სპეციალური პოპულაციების შესახებ

თირკმლის უკმარისობა

თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში დოზის კორექცია საჭირო არ არის (კალციუმის მონიტორინგის შესახებ რეკომენდაციებისთვის იხილეთ ნაწილი 4.4, 4.8 და 5.2).

ღვიძლის უკმარისობა

დენოსუმაბის უსაფრთხოება და ეფექტურობა ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში არ არის შესწავლილი (იხ. ნაწილი 5.2).

პედიატრიული პოპულაცია

იქსგევა®-ს უსაფრთხოება და ეფექტურობა დადგენილი არ არის პედიატრიულ პაციენტებში (<18 წელზე ნაკლები) გარდა მოზარდებისა (12-17 წლის ასაკის) ჩონჩხით მომწიფებული გიგანტურ-უჯრედოვანი ძვლის სიმსივნეებით. იქსგევა® არ არის რეკომენდებული პედიატრიული პაციენტებისთვის (<18 წელი) გარდა მოზარდებისა (12-17 წლის) ჩონჩხით მომწიფებული გიგანტურ-უჯრედოვანი ძვლის სიმსივნეებით (იხ. ნაწილი 4.4).

დოზირება ჩონჩხით მომწიფებული მოზარდების სამკურნალოდ გიგანტურ უჯრედოვანი ძვლის სიმსივნეებით, რომლებიც არარეზექტირებადია ან რომელთა ქირურგიულმა რეზექციამ შესაძლოა გამოიწვიოს მძიმე დაზიანებები, იგივეა, რაც მოზრდილებში. ცხოველებზე კვლევებში RANK/RANK ლიგანდის (RANKL) დათრგუნვა ასოცირებული იყო ძვლის ზრდის დათრგუნვასთან და კბილის ამოჭრის შეფერხებასთან და ეს ცვლილებები, როგორც ჩანს, ნაწილობრივ შექცევადია RANKL ინჰიბიციის შეწყვეტის შემდეგ (იხ. ნაწილი 5.3).

გერიატრიული პოპულაცია ( ³ 65 წელი)

ხანდაზმულ პაციენტებში დოზის კორექცია საჭირო არ არის (იხ. ნაწილი 5.2).

4.3. უკუჩვენებები

ჰიპერმგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების ან რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ, რომლებიც ჩამოთვლილია 6.1 ნაწილში.

მძიმე, არანამკურნალევი ჰიპოკალციემია (იხ. ნაწილი 4.4).

მოუშუშებელი დაზიანებები სტომატოლოგიური ქირურგიის ან პირის ღრუს ქირურგიის შედეგად.

4.4. სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას

კალციუმის და D ვიტამინის დანამატები

კალციუმის და D ვიტამინის დანამატები საჭიროა ყველა პაციენტისთვის, იმ პირობის დაცვით, რომ არ გამოვლინდება ჰიპერკალციემია (იხ. ნაწილი 4.2).

ჰიპოკალციემია

იქსგევათი® თერაპიის დაწყებამდე უნდა ჩატარდეს უკვე არსებული ჰიპოკალციემიის მკურნალობა. ჰიპოკალციემია შეიძლება განვითარდეს იქსგევათი თერაპიის ნებისმიერ დროს. კალციუმის დონის მონიტორინგი უნდა ჩატარდეს შემდეგ შემთხვევებში:

• · იქსგევას®-ს პირველი დოზის მიღებამდე,
• · პირველი დოზის მიღებიდან ორი კვირის განმავლობაში,
• · ჰიპოკალციემიის საეჭვო ნიშნების გამოვლენისას (სიმპტომებისთვის იხილეთ ნაწილი 4.8).

ჰიპოკალციემიის რისკის მქონე პაციენტებში ან პაციენტის კლინიკური მდგომარეობიდან გამომდინარე, გათვალისწინებული უნდა იყოს კალციუმის დონის დამატებითი მონიტორინგი მკურნალობის დროს.

პაციენტები უნდა იქნენ გაფრთხილებულნი, რომ შეატყობინონ მედიცინის პერსონალს ჰიპოკალციემიის ნიშნების განვითარების შესახებ. თუ ჰიპოკალციემია განვითარდა იქსგევას® გამოყენების დროს, შეიძლება საჭირო გახდეს კალციუმის დამატებითი მიღება და დამატებითი მონიტორინგის ჩატარება.

პოსტმარკეტინგულ გამოცდილებაში დაფიქსირდა მძიმე სიმპტომური ჰიპოკალციემია (მათ შორის ფატალური შემთხვევები) (იხ. პუნქტი 4.8), რომელთა უმეტესობა განვითარდა მკურნალობის პირველი კვირების განმავლობაში, მაგრამ შეიძლება განვითარდეს ასევე მკურნალობის შემდგომაც.

თირკმლის უკმარისობა

პაციენტები, რომლებთაც აღენიშნებათ თირკმელების მძიმე უკმარისობა (კრეატინინის კლირენსი <30 მლ/წთ) ან იმყოფებიან დიალიზზე, არიან ჰიპოკალციემიის განვითარების მაღალი რისკის ქვეშ. თირკმელების უკმარისობის ხარისხის მატებასთან ერთად იზრდება ჰიპოკალცემიის განვითარების რისკი და პარათირეოიდული ჰორმონების თანმხლები მატება. ამ პაციენტებში განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია კალციუმის დონის რეგულარული მონიტორინგი.

ყბის ოსტეონეკროზი ( ONJ )

ყბის ოსტეონეკროზი ძალიან ხშირად დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ექსგევას® თერაპიას (იხ. ნაწილი 4.8).

მკურნალობის დაწყება/თერაპიის ახალი კურსი უნდა გადაიდოს პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ პირის ღრუს რბილი ქსოვილების განუკურნებელი დაზიანებები. იქსგევას® მკურნალობის დაწყებამდე რეკომენდებულია სტომატოლოგიური გამოკვლევის ჩატარება და ინდივიდუალური სარგებელი-რისკის შეფასება პროფილაქტიკური სტომატოლოგიური პრაქტიკის ფარგლებში.

შემდეგი რისკ-ფაქტორები გასათვალისწინებელია პაციენტის ყბის ოსტეონეკროზის განვითარების რისკის შეფასებისას:

• · სამკურნალო პროდუქტების პოტენციალი, რომლებიც აფერხებენ ძვლის რეზორბციას (მაღალი რისკი მაღალი ძლიერმოქმედი ნაერთებისთვის), შეყვანის გზას (უფრო მაღალი რისკი პარენტერალურად მიღებისას) და ძვლის რეზორბციული თერაპიის კუმულაციური დოზას.
• · კიბო, თანმხლები დაავადებები (მაგ. ანემია, კოაგულოპათია, ინფექცია), თამბაქოს მოწევა.
• · თანმხლები მკურნალობა: კორტიკოსტეროიდები, ქიმიოთერაპია, ანგიოგენეზის ინჰიბიტორები, თავისა და კისრის რადიოთერაპია.
• · არასანირებული პირის ღრუ, პაროდონტის დაავადებები, არაადაპტირებადი პროთეზები, მანამდე არსებული სტომატოლოგიური დაავადებები, ინვაზიური სტომატოლოგიური პროცედურები მაგ. კბილის ამოღება.

ყველა პაციენტს უნდა მიეცეს რჩევა, დაიცვან პირის ღრუს კარგი ჰიგიენა, გაიარონ რუტინული სტომატოლოგიური გამოკვლევები და დაუყონებლივ შეატყობინონ პირის ღრუს სიმპტომების შესახებ, როგორიცაა კბილების გაფხვიერება, ტკივილი ან შეშუპება, ან არასამკურნალო წყლულები ან გამონადენი იქსგევათი® მკურნალობის დროს. მკურნალობის დროს ინვაზიური სტომატოლოგიური პროცედურები უნდა ჩატარდეს მკაცრი განხილვის შემდეგ და ინვაზიური სტომატოლოგიური პროცედურები თავიდან უნდა იქნას აცილებული იქსეგევას® შეყვანის ახლო პერიოდში.

თითოეული პაციენტისთვის, რომელშიც განვითარდება ONJ, მკურნალობის მენეჯმენტის გეგმა უნდა შემუშავდეს მკურნალ ექიმთან და სტომატოლოგთან ან ორალურ ქირურგთან ერთად, რომელიც სპეციალიზირებულია ONJ მკურნალობაში. უნდა განიხილებოდეს იქსგევას® თერაპიის დროებითი შეწყვეტა, სანამ მდგომარეობა არ გაქრება და სანამ, შეძლებისდაგვარად, არ შემსუბუქდება ამ გართულების გამომწვევი რისკ-ფაქტორები.

გარე სასმენი არხის ოსტეონეკროზი

დენოსუმაბით მკურნალობისას დაფიქსირდა გარე სასმენი არხის ოსტეონეკროზი. გარე სასმენი არხის ოსტეონეკროზის შესაძლო რისკის ფაქტორები მოიცავს სტეროიდების გამოყენებას, ქიმიოთერაპიას და/ან ადგილობრივ რისკ ფაქტორებს, როგორიცაა ინფექცია ან ტრავმა. გარე სასმენი არხის ოსტეონეკროზი უნდა განიხილებოდეს პაციენტებში, რომლებიც იღებენ დენოსუმაბს, რომლებსაც აქვთ ყურის სიმპტომები, მათ შორის ქრონიკული ყურის ინფექციები.

ბარძაყის ძვლის ატიპიური მოტეხილობებ ი

ბარძაყის ძვლის ატიპიური მოტეხილობები დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც იყენებდნენ XGEVA® (იხ. ნაწილი 4.8). ბარძაყის ატიპიური მოტეხილობები შეიძლება მოხდეს ბარძაყის ძვლის სუბტროქანტერული და დიაფიზური უბნების მსუბუქი ტრავმით ან მის გარეშე. ამ მოვლენებს ახასიათებს სპეციფიკური რენტგენოგრაფიული მონაცემები. ბარძაყის ძვლის ატიპიური მოტეხილობები ასევე დაფიქსირდა პაციენტებში გარკვეული თანმხლები პირობებით (მაგ. D ვიტამინის დეფიციტი, რევმატოიდული ართრიტი, ჰიპოფოსფატაზია) და გარკვეული ფარმაცევტული საშუალებების გამოყენებისას (მაგ. ბისფოსფონატები, გლუკოკორტიკოიდები, პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორები). ეს მოვლენები ასევე განვითარდა ანტირეზორბციული თერაპიის გარეშე. ბისფოსფონატებთან დაკავშირებული მსგავსი მოტეხილობები ჩვეულებრივ ორმხრივია, ამიტომ კონტრალატერალური ბარძაყის ძვალი უნდა შემოწმდეს პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ დენოსუმაბით და ბარძაყის ლილვის მოტეხილობებით. გადაწყვეტილება იქსგევას® თერაპიის შეწყვეტის შესახებ პაციენტებში საეჭვო ბარძაყის ატიპიური მოტეხილობით უნდა შეფასდეს ინდივიდუალური პაციენტის სარგებელი-რისკის შეფასების საფუძველზე. იქსგევათი® თერაპიის დროს პაციენტები უნდა იყვნენ გაფრთხილებული, შეატყობინონ ახალი ან უჩვეულო ბარძაყის, ბარძაყის ან საზარდულის ტკივილის შესახებ. ასეთი სიმპტომების მქონე პაციენტებს უნდა შემოწმდეს ბარძაყის ნაწილობრივი მოტეხილობა.

ჰიპერკალციემია თერაპიის შეწყვეტის შემდეგ პაციენტებში გიგანტური ძვლის სიმსივნეებით და მზარდი ჩონჩხები თ

კლინიკურად მნიშვნელოვანი ჰიპერკალციემია, რომელიც საჭიროებს ჰოსპიტალიზაციას და გართულებულია თირკმლის მწვავე დაზიანებით, განვითარდა პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ძვლის გიგანტური სიმსივნე, რომლებიც მკურნალობდნენ იქსგევათი®, თერაპიის შეწყვეტიდან კვირების ან თვეების განმავლობაში. თერაპიის შეწყვეტის შემდეგ პაციენტებს უნდა ჩაუტარდეთ დაკვირვება ჰიპერკალციემიის ნიშნებსა და სიმპტომებზე, რეკომენდებულია შრატის კალციუმის პერიოდული შეფასება და ხელახლა უნდა შეფასდეს პაციენტის კალციუმისა და D ვიტამინის დანამატების საჭიროება (იხ. ნაწილი 4.8). იქსგევა® არ არის რეკომენდებული გადიდებული ჩონჩხის მქონე პაციენტებში (იხ. ნაწილი 4.2). კლინიკურად მნიშვნელოვანი ჰიპერკალციემია ასევე დაფიქსირდა კვირებიდან თვეების განმავლობაში პაციენტების ამ ჯგუფში.

სხვა

პაციენტებში, რომლებიც იღებენ იქსგევას® თერაპიას, არ შეიძლება ერთდროულად დენოსუმაბის შემცველი სხვა სამკურნალო საშუალებების გამოყენება (ოსტეოპოროზის ჩვენებისთვის). ბისფოსფონატების თანმხლები თერაპია არ უნდა ჩატარდეს პაციენტებში, რომლებიც იღებენ იქსგევას® თერაპიას.

ავთვისებიანი სიმსივნის ან მეტასტაზური დაავადების პროგრესირება გიგანტურ-უჯრედოვანი ძვლის სიმსივნეში იშვიათი მოვლენა და ცნობილი რისკია პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ გიგანტური ძვლის სიმსივნე. პაციენტები უნდა იყვნენ მეთვალყურეობის ქვეშ ავთვისებიანი სიმსივნეების, ახალი რადიოლუცენტობის ან ოსტეოლიზის რენტგენოლოგიურ ნიშნებზე. ხელმისაწვდომი კლინიკური მონაცემები არ მიუთითებს ავთვისებიანი სიმსივნეების მომატებულ რისკზე პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ძვლის გიგანტური სიმსივნე, რომლებიც მკურნალობენ იქსგევათი®. ბიოტექნოლოგიური პროდუქტების მიკვლევადობის უზრუნველსაყოფად, გამოყენებული პროდუქტის სავაჭრო დასახელება და სერიული ნომერი უნდა ჩაიწეროს პაციენტის საქმეში.

იქსგევა® შეიცავს სორბიტოლს (E420). ფრუქტოზის აუტანლობის იშვიათი მემკვიდრეობითი პრობლემების მქონე პაციენტებმა არ უნდა მიიღონ ეს წამალი.

ეს სამკურნალო პროდუქტი შეიცავს 1 მმოლ-ზე ნაკლებ ნატრიუმს (23 მგ) 120 მგ-ზე, ანუ არსებითად "ნატრიუმისგან თავისუფალია".

4.5. ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმებ ი

ურთიერთქმედების კვლევები არ ჩატარებულა.

იქსგევა® გამოიყენებოდა კლინიკურ კვლევებში სტანდარტული კიბოს საწინააღმდეგო თერაპიებთან და მოხალისეებში, რომლებიც ადრე იღებდნენ ბისფოსფონატებს. არ დაფიქსირებულა კლინიკურად მნიშვნელოვანი ცვლილებები დენოსუმაბის შრატში კონცენტრაციისა და ფარმაკოდინამიკის მიხედვით (კრეატინინზე მორგებული შარდის N-ტელოპეპტიდი, uNTx/Cr) თანმხლები ქიმიოთერაპიის და/ან ჰორმონული თერაპიის ან ბისფოსფონატების წინასწარი ინტრავენური ზემოქმედების გამო.

დამატებითი ინფორმაცია სპეციალური პოპულაციების შესახებ

ურთიერთქმედების კვლევები არ ჩატარებულა.

პედიატრიული პოპულაცია

ურთიერთქმედების კვლევები არ ჩატარებულა.

4.6. ორსულობა და ლაქტაცია

ზოგადი რეკომენდაციები

ორსულობის კატეგორია: C

რეპროდუქციული პოტენციალის ქალები/კონტრაცეფცი ა

იქსგევა® არ არის რეკომენდებული რეპროდუქციული ასაკის ქალებში, რომლებიც არ იყენებენ კონტრაცეფციას.

ორსულობის პერიოდი

არ არსებობს ადექვატური მონაცემები იქსგევას® ორსულ ქალებში გამოყენების შესახებ. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა რეპროდუქციული ტოქსიკურობა. პოტენციური რისკი ადამიანებისთვის უცნობია. იქსგევას გამოყენება არ არის რეკომენდებული ორსულ ქალებში. ქალები არ უნდა დაორსულდნენ იქსგევათი თერაპიის დროს და იქსგევათი თერაპიის დასრულების შემდეგ მინიმუმ 5 თვის განმავლობაში. იქსგევას® ეფექტი ყველაზე მეტად შეიმჩნევა ორსულობის მეორე და მესამე ტრიმესტრში, რადგან მონოკლონური ანტისხეულები პლაცენტაში ტრანსპორტირდება წრფივად ორსულობის პროგრესირებისას და უმეტესად მესამე ტრიმესტრში.

ლაქტაციის პერიოდი

უცნობია გამოიყოფა თუ არა დენოსუმაბი დედის რძეში. არ არის გამორიცხული რისკი ახალშობილებისთვის/ჩვილებისთვის.

Knockout-თაგვებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ორსულობის დროს RANKL-ის დეფიციტმა შეიძლება შეაფერხოს სარძევე ჯირკვლების განვითარება, რაც გამოიწვევს ლაქტაციის უკმარისობას მშობიარობის შემდგომ პერიოდში (იხ. ნაწილი 5.3). ძუძუთი კვების სარგებელი ბავშვისთვის და იქსგევას® თერაპიის სარგებელი მეძუძური დედისთვის უნდა იქნეს განხილული იქსგევათი® მკურნალობის დაწყების, მისი შეწყვეტის თუ ლაქტაციის შეწყვეტის შესახებ გადაწყვეტილების მიღებისას.

რეპროდუქციული უნარი/ნაყოფიერება

არ არსებობს მონაცემები ადამიანის ნაყოფიერებაზე დენოსუმაბის ზემოქმედების შესახებ. ცხოველებზე ჩატარებული კვლევები არ იძლევა რაიმე მტკიცებულებას ნაყოფიერებაზე პირდაპირი ან არაპირდაპირი მავნე ზემოქმედების შესახებ (იხ. ნაწილი 5.3).

4.7. ზემოქმედება ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე

იქსგევა® არ ახდენს ზეგავლენას ან ახდენს მხოლოდ უმნიშვნელო გავლენას ავტოსატრანსპორტო საშუალებების მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე.

4.8. არასასურველი ეფექტები

უსაფრთხოების პროფილის შეჯამებ ა

უსაფრთხოების საერთო პროფილი შეესაბამება იქსგევას® ყველა დამტკიცებულ ჩვენებას.

ჰიპოკალცემია დაფიქსირდა ძალიან ხშირად ოქსგევას® მიღების შემდეგ, ძირითადად პირველი 2 კვირის განმავლობაში.

ჰიპოკალცემია შეიძლება იყოს მძიმე და სიმპტომატური (იხ. ნაწილი 4.8.- შერჩეული გვერდითი ეფექტების აღწერა). განხორციელდა შრატში კალციუმის ნაკლებობის სათანადო კორექცია, როგორც წესი, კალციუმის და D ვიტამინის დანამატებით. ყველაზე ხშირი გვერდითი რეაქციები, რომლებიც გამოვლინდა იქსგევას® გამოყენებისას არის კუნთოვანი ტკივილი. ასევე ყბის ოსტეონეკროზის შემთხვევები (იხ. ნაწილი 4.4 და 4.8 - შერჩეული გვერდითი ეფექტების აღწერა) ხშირად აღინიშნებოდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ იქსგევას®.

გვერდითი ეფექტების ჩამონათვალი

ოთხი III ფაზის და II ფაზის კლინიკური კვლევების სიხშირეზე დაყრდნობით და პოსტმარკეტინგული გამოცდილებიდან გამომდინარე, შემდეგი მეთოდი იყო გამოყენებული გვერდითი ეფექტების კლასიფიკაციისთვის (იხ. ცხრილი 1): ძალიან ხშირი (³ 1/10), ხშირი (³ 1/100-დან <1/10) ), არახშირი (≥1/1000-დან <1/100-მდე), იშვიათი (≥1/10000-დან <1/1000-მდე), ძალიან იშვიათი (<1/10000) და უცნობია სიხშირე (შეფასება შეუძლებელია არსებული მონაცემებით). გვერდითი ეფექტები წარმოდგენილია სიმძიმის კლებადობის თანმიმდევრობით თითოეული სიხშირის ჯგუფისა და სისტემ-ორგანული კლასის მიხედვით.

ცხრილი 1. არასასურველი ეფექტები, რომლებიც გამოვლინდა პაციენტებში მოწინავე ავთვისებიანი სიმსივნეებით, ძვლის ჩართულობით, მოიცავენ მრავლობითი მიელომას ან გიგანტურ უჯრედულ ძვლის სიმსივნე ს

შერჩეული გვერდითი ეფექტების აღწერა

ჰიპოკალციემი ა

ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების (SRE) პრევენციის კლინიკურ კვლევებში, ჰიპოკალციემიის სიხშირე უფრო მაღალი იყო სუბიექტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ დენოსუმაბით, ვიდრე სუბიექტებში, რომლებიც იღებდნენ ზოლედრონის მჟავას.

ჰიპოკალციემიის ყველაზე მაღალი სიხშირე დაფიქსირდა III ფაზის კვლევაში მრავლობითი მიელომით დაავადებულ პაციენტებში. ჰიპოკალციემია დაფიქსირდა პაციენტების 16.9%-ში, რომლებიც იღებდნენ იქსგევას® თერაპიას და 12.4%-ს პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ზოლედრონის მჟავას თერაპიას. შრატში კალციუმის 3 ხარისხის დაქვეითება დაფიქსირდა პაციენტების 1.4%-ში, რომლებიც იღებდნენ იქსგევას® მკურნალობას და 0.6%-ს პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ზოლედრონის მჟავას მკურნალობას. შრატში კალციუმის დონის მე-4 ხარისხის დაქვეითება დაფიქსირდა პაციენტების 0.4%-ში, რომლებიც იღებდნენ იქსგევას® მკურნალობას და 0.1%-ს პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ზოლედრონის მჟავას მკურნალობას. სამი აქტიური კონტროლირებადი კლინიკური ფაზის III კლინიკურ კვლევაში პაციენტებში მოწინავე ავთვისებიანი სიმსივნეებით ძვლის ჩართულობით, ჰიპოკალციემია დაფიქსირდა პაციენტების 9.6%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ იქსგევათი და 5%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ ზოლედრონის მჟავით. შრატში კალციუმის მე-3 ხარისხის შემცირება დაფიქსირდა პაციენტების 2.5%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ XGEVA-ით და 1.2%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ ზოლედრონის მჟავით. შრატში კალციუმის დონის მე-4 ხარისხის დაქვეითება დაფიქსირდა XGEVA®-ით ნამკურნალები პაციენტების 0,6%-ში და ზოლედრონის მჟავით ნამკურნალევი პაციენტების 0,2%-ში (იხ. ნაწილი 4.4). II ფაზის ორ ცალმხრივ კლინიკურ კვლევებში პაციენტებში გიგანტური ძვლის სიმსივნეებით, ჰიპოკალციემია დაფიქსირდა პაციენტების 5.7%-ში. არცერთი ეს გვერდითი მოვლენა არ განიხილებოდა სერიოზულად. პოსტმარკეტინგულ გამოცდილებაში დაფიქსირდა სიმპტომატური ჰიპოკალციემიის მძიმე შემთხვევები (მათ შორის ფატალური შემთხვევები), შემთხვევების უმეტესობა დაფიქსირდა მკურნალობის პირველ კვირებში. მაგალითად, მძიმე სიმპტომატური ჰიპოკალცემიის კლინიკური გამოვლინებები მოიცავდა QT ინტერვალის გახანგრძლივებას, ტეტანიას, კრუნჩხვებს და ფსიქიკური მდგომარეობის ცვლილებას (კომის ჩათვლით) (იხ. ნაწილი 4.4). კლინიკურ კვლევებში ჰიპოკალციემიის სიმპტომები მოიცავდა პარესთეზიას ან კუნთების სიმტკიცეს, კრუნჩხვას, სპაზმს და კუნთების კრუნჩხვას.

ყბის ოსტეონეკროზი ( ONJ )

კლინიკურ კვლევებში, როგორც ჩანს, ONJ-ს სიხშირე იზრდებოდა ხანგრძლივ ექსპოზიციასთან ერთად, ასევე იყო ისეთებიც, რომლებსაც დაუსვეს ONJ-ს დიაგნოზი იქსგევას® თერაპიის შეწყვეტის შემდეგ, შემთხვევების უმეტესობა დაფიქსირდა ბოლო დოზიდან 5 თვის განმავლობაში. პაციენტები, რომლებთაც ანამნეზში აღენიშნებათ ONJ ან ყბის ოსტეომიელიტი, აქტიური სტომატოლოგიური ან ყბის დაავადება, რომელიც საჭიროებს ორალურ ქირურგიულ ჩარევას, განუკურნებელ სტომატოლოგიურ/ორალურ ოპერაციას ან პაციენტები, რომლებთაც დაგეგმილი აქვთ რაიმე ინვაზიური სტომატოლოგიური პროცედურა, გამორიცხული იყვნენ კლინიკური კვლევებიდან. ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების (SRE) პრევენციის კლინიკურ კვლევებში, ONJ-ს სიხშირე უფრო მაღალი იყო სუბიექტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ დენოსუმაბით, ვიდრე სუბიექტებში, რომლებიც იღებდნენ ზოლედრონის მჟავას. ONJ-ს ყველაზე მაღალი სიხშირე დაფიქსირდა მრავლობითი მიელომით დაავადებულთა III ფაზის კვლევაში. ONJ დადასტურდა პაციენტების 5.9%-ში, რომლებიც იღებდნენ იქსგევას® თერაპიას (საშუალო ექსპოზიცია 19.4 თვე; დიაპაზონი 1-52) და პაციენტების 3.2%-ში, რომლებიც იღებდნენ ზოლედრონის მჟავას თერაპიას ამ კვლევის ორმაგად ბრმა მკურნალობის ფაზაში. ამ კვლევის ორმაგად ბრმა მკურნალობის ფაზის დასრულებისას, დადასტურებული ONJ-ს პაციენტზე წელზე მორგებული სიხშირე იქსგევას® ჯგუფში (საშუალო ექსპოზიცია 19.4 თვე; დიაპაზონი 1-52) იყო 2 100 პაციენტზე-წელზე პირველ წელს მკურნალობისას, 5 მეორე წელს და შემდეგ 4.5. ONJ -მდე მედიანური დრო დაფიქსირდა, როგორც 18.7 თვე (დიაპაზონი: 1-44). სამი აქტიური კონტროლირებადი ფაზის III კლინიკური კვლევის პირველადი მკურნალობის ფაზაში პაციენტებში ავთვისებიანი სიმსივნეების პროგრესირებადი ძვლის ჩართულობით, ONJ დაფიქსირდა პაციენტების 1.8%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ იქსგევათი® (მედიანური ექსპოზიცია 12 თვე; დიაპაზონი: 0,1-40,5), ზოლედრონის მჟავით ნამკურნალები პაციენტების 1.3%-ში.

ამ შემთხვევების კლინიკური ნიშნები მსგავსი იყო სამკურნალო ჯგუფებს შორის.

დადასტურებული ONJ აღინიშნა პაციენტთა უმეტესობაში (81% ორივე სამკურნალო ჯგუფში), რომლებთაც აღენიშნებოდათ ანამნეზში კბილის ამოღება, პირის ღრუს არასათანადო ჰიგიენის დაცვა და/ან პირის ღრუში სტომატოლოგიური მოწყობილობის გამოყენება. მოხალისე მონაწილეთა უმეტესობა იღებდა ან წარსულში ჰქონდა ჩატარებული ქიმიოთერაპია. დადასტურებული ONJ -ს საერთო პაციენტზე წელზე მორგებული სიხშირე იყო 1.1 მკურნალობის პირველ წელს, 3.7 მეორე წელს და 4.6 შემდეგ 100 პაციენტი-წლის განმავლობაში. ONJ -ს საშუალო დროა 20,6 თვე (დიაპაზონი: 4-53). არარანდომიზებული, რეტროსპექტული, დაკვირვებითი კვლევა შვედეთში, დანიასა და ნორვეგიაში კიბოს მქონე 2877 პაციენტში, რომლებიც მკურნალობდნენ იქსგევათი® ან ზოლედრონის მჟავით, დაადგინეს, რომ სამედიცინო დადასტურებული ONJ-ს 5-წლიანი სიხშირე იყო 5.7% პაციენტების კოჰორტაში, რომლებიც იღებდნენ იქსგევას® (95% CI: 4.4, 7.3; მედიანური დაკვირვება 20 თვე [დიაპაზონი 0.2-60]) და პაციენტების ცალკეულ კოჰორტაში, რომლებიც იღებდნენ ზოლედრონის მჟავას 1.4% (95% CI: 0.8, 2.3; მედიანური დაკვირვება 13 თვე [დიაპაზონი 0.1-60]). პაციენტებში, რომლებიც გადავიდნენ ზოლედრონის მჟავიდან იქსგევაზე, აღენიშნათ 5-წლიანი სიხშირე 6.6% (95% CI: 4.2, 10; მედიანური დაკვირვება 13 თვე [დიაპაზონი 0.2-60]). III ფაზის კვლევაში პროსტატის არამეტასტაზური კიბოს მქონე პაციენტებში (პაციენტთა პოპულაცია, რომლებისთვისაც იქსგევა® არ არის ნაჩვენები) მკურნალობის ხანგრძლივი ექსპოზიციით, (7 წლამდე) , ONJ-ს დადასტურებული სიხშირე პაციენტის წელზე მორგებული იყო მკურნალობის პირველ წელს 1.1, მეორე წელს 3 და შემდეგ, 7.1, 100 პაციენტის წლის განმავლობაში. II ფაზის გრძელვადიან ღია კლინიკურ კვლევაში (კვლევა 6, იხილეთ ნაწილი 5.1) გიგანტური ძვლის სიმსივნეების მქონე პაციენტებზე, ONJ დადასტურდა პაციენტების 6,8%-ში, მათ შორის მოზარდებში (დოზის საშუალო რაოდენობა: 34; დიაპაზონი: 4-116). კვლევის დასრულებისას მედიანური დრო კვლევაში, უსაფრთხოების შემდგომი დაკვირვების ჩათვლით, იყო 60.9 თვე (დიაპაზონი: 0-112.6). დადასტურებული ONJ-ს პაციენტის წელზე მორგებული სიხშირე დაფიქსირდა, როგორც 1,5 სულ 100 პაციენტ-წელზე (100 პაციენტ-წელზე მკურნალობის პირველ წელს 0,2, მეორე წელს 1,5, მესამე წელს 1,8, მეოთხე წელს 2,1, მეხუთე წელს 1.4 წელს და შემდეგ 2.2). ONJ -ს მედიანური დრო იყო 41 თვე (დიაპაზონი: 11-96).

მედიკამენტებით გამოწვეული ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციებ ი

პოსტმარკეტინგულ გამოცდილებაში, ჰიპერმგრძნობელობის მოვლენები, იშვიათი ანაფილაქსიური რეაქციების ჩათვლით, დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ იქსგევას® თერაპიას.

ბარძაყის ძვლის ატიპიური მოტეხილობებ ი

კლინიკური კვლევის პროგრამაში, ატიპიური ბარძაყის მოტეხილობები დაფიქსირდა იშვიათად პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ იქსგევას® თერაპიას და ეს რისკი იზრდება თერაპიის ხანგრძლივობასთან ერთად. ბარძაყის ძვლის ატიპიური მოტეხილობები დაფიქსირდა მკურნალობის განმავლობაში და მკურნალობის შეწყვეტიდან 9 თვემდე (იხ. ნაწილი 4.4).

ლიქენოიდური წამლის ეგზანთემა

ლიქენოიდური წამლის ეგზანთემა (მაგ., პლანუსის მსგავსი რეაქციები) დაფიქსირდა პაციენტებში პოსტმარკეტინგულ გამოცდილებაში.

ჩონჩხ-კუნთოვანი ტკივილ ი

პოსტმარკეტინგულ გამოცდილებისას კუნთოვანი ტკივილი, მძიმე შემთხვევების ჩათვლით, დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ იქსგევას®. კლინიკურ კვლევებში, კუნთოვანი ტკივილი, ძალიან ხშირი იყო როგორც დენოსუმაბის, ასევე ზოლედრონის მჟავის სამკურნალო ჯგუფში. ძვალ-კუნთოვანი ტკივილი, რომელიც იწვევდა საკვლევი მკურნალობის შეწყვეტას, არ იყო ხშირი.

ახალი პირველადი ავთვისებიანი სიმსივნეებ ი

ოთხი აქტიური კონტროლირებადი ფაზის III კლინიკური კვლევის პირველადი დაწყვილებული კვლევებში პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ავთვისებიანი სიმსივნეები და ძვლის ჩართულობა ბრმა მკურნალობის ფაზებში ახალი პირველადი ავთვისებიანი სიმსივნეები დაფიქსირდა 3691 პაციენტიდან 54 (1.5%), რომლებიც იღებდნენ იქსგევას® თერაპიას (მედიანური ექსპოზიცია 13.8 თვე; დიაპაზონი 1-51.7) და 3688 პაციენტიდან 33 (0.9%), რომლებიც იღებდნენ ზოლედრონის მჟავას თერაპიას (მედიანური ექსპოზიცია 12.9). კუმულაციური სიხშირე 1 წელიწადში იყო 1.1% დენოსუმაბისთვის და 0.6% ზოლედრონის მჟავისთვის, შესაბამისად. კონკრეტული კიბოს ან კიბოს ჯგუფის მკურნალობის არანაირი ნიმუში არ არის გამოვლენილი.

პედიატრიული პოპულაცია

იქსგევა® შესწავლილი იყო ღია კვლევაში, რომელშიც ჩაირიცხა 28 ჩონჩხით მომწიფებული მოზარდი გიგანტურ-უჯრედოვანი ძვლის სიმსივნით. ამ შეზღუდულ მონაცემებზე დაყრდნობით, გვერდითი მოვლენის პროფილი, როგორც ჩანს, მსგავსი იყო მოზრდილების. პედიატრიულ პაციენტებში აღინიშნა კლინიკურად მნიშვნელოვანი ჰიპერკალციემია მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ პოსტმარკეტინგულ გამოცდილებაში (იხ. ნაწილი 4.4).

დამატებითი ინფორმაცია სპეციალური პოპულაციების შესახებ

თირკმლის უკმარისობ ა

კლინიკურ კვლევაში პაციენტებში, რომლებსაც არ ჰქონდათ კიბოს პროგრესირება, თირკმლის მძიმე უკმარისობა (კრეატინინის კლირენსი <30 მლ/წთ) ან დიალიზზე მყოფ პაციენტებში, ჰიპოკალციემიის განვითარების რისკი უფრო მაღალი იყო კალციუმის დანამატების არარსებობის შემთხვევაში. იქსგევას® თერაპიის დროს ჰიპოკალციემიის განვითარების რისკი იზრდება თირკმლის უკმარისობის ხარისხთან ერთად.

კლინიკურ კვლევაში პაციენტებში, რომლებსაც არ აქვთ პროგრესირებადი კიბო, თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტების 19%-ს (კრეატინინის კლირენსი <30 მლ/წთ) და დიალიზზე მყოფი პაციენტების 63%-ს განუვითარდა ჰიპოკალციემია კალციუმის დანამატების მიღების მიუხედავად. კლინიკურად მნიშვნელოვანი ჰიპოკალციემიის საერთო სიხშირე იყო 9%. გარდა ამისა, პარათირეოიდული ჰორმონის ერთდროული მატება დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ იქსგევას® თირკმელების მძიმე უკმარისობით ან იღებდნენ დიალიზს. კალციუმის და D ვიტამინის ადექვატური მიღება განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში, კალციუმის დონის მონიტორინგის თანხლებით (იხილეთ ნაწილი 4.4).

გვერდითი რეაქციების შეტყობინება

პრეპარატის ავტორიზაციის შემდეგ სავარაუდო გვერდითი რეაქციების შესახებ შეტყობინებას დიდი მნიშვნელობა აქვს. მათი შეტყობინება იძლევა წამლის სარგებლის/რისკის ბალანსის მუდმივი მონიტორინგის შესაძლებლობას. ჯანდაცვის პერსონალი ვალდებულია შეატყობინონ ნებისმიერი საეჭვო გვერდითი რეაქციის შესახებ თურქეთის გარმაკოლოგიურ ცენტრს (TÜFAM). (www.titck.gov.tr ელფოსტა: [email protected]; ტელ: 0 800 314 00 08; ფაქსი: 0 312 218 35 99).

4.9. დოზის გადაჭარბება და მისი მკურნალობა

კლინიკურ კვლევებში დოზის გადაჭარბების გამოცდილება არ არსებობს. იქსგევა® შეყვანილი იყო დოზებით 180 მგ-მდე ყოველ 4 კვირაში და 120 მგ-მდე ყოველ 3 კვირაში კლინიკურ კვლევებში.

5. ფარმაკოლოგიური თვისებები

5.1. ფარმაკოდინამიკური თვისებები

მოქმედების მექანიზმ ი

RANKL არსებობს ტრანსმემბრანული ან ხსნადი პროტეინის სახით. RANKL მნიშვნელოვანია ოსტეოკლასტების ფორმირებისთვის, ფუნქციონირებისთვის და გადარჩენისთვის, ერთადერთი უჯრედის ტიპი, რომელიც პასუხისმგებელია რეზორბციაზე. RANKL-ით გამოწვეული ოსტეოკლასტების მაღალი აქტივობა არის ძვლის რეზორბციის ძირითადი შუამავალი ძვლის მეტასტაზური დაავადების და მრავლობითი მიელომის დროს. დენოსუმაბი არის ადამიანის მონოკლონური ანტისხეული (IgG2), რომელიც მაღალი აფინურობით ემიზნება და უკავშირდება RANKL-ს, რაც იწვევს RANKL/RANK ინჰიბირებას, რის შედეგადაც ხდება ოსტეოკლასტების რაოდენობის და ფუნქციის დაქვეითება, რითაც ამცირებს ძვლის რეზორბციას და კიბოს გამოწვეულ ძვლის რეზორბციას.

გიგანტურ-უჯრედოვანი ძვლის სიმსივნეები ხასიათდება სიმსივნური სტრომული უჯრედებით, რომლებიც გამოხატავენ RANK ლიგანდს და ოსტეოკლასტების მსგავსი გიგანტური უჯრედებით, რომლებიც გამოხატავენ RANK-ს. გიგანტურ-უჯრედოვანი ძვლის სიმსივნეების მქონე პაციენტებში დენოსუმაბი აკავშირებს RANK ლიგანდს და მნიშვნელოვნად ამცირებს ან აღმოფხვრის ოსტეოკლასტების მსგავს გიგანტურ უჯრედებს. შედეგად, ოსტეოლიზი მცირდება და პროლიფერაციული სიმსივნური სტრომა იცვლება არაპროლიფერაციული, დიფერენცირებული (დიფერენცირებული), მკვრივი ქსოვილის ახალი ძვლით.

ფარმაკოდინამიკური ეფექტებ ი

II ფაზის კლინიკურ კვლევებში პაციენტებში ავთვისებიანი სიმსივნეებით ძვლის ჩართულობით, იქსგევას® შეყვანა კანქვეშა (SC) დოზირებით ყოველ 4 კვირაში (Q4W) ან ყოველ 12 კვირაში იწვევდა ძვლის რეზორბციის მარკერების სწრაფ შემცირებას (uNTx/Cr, შრატი CTx), მანამდე არსებული ბისფოსფონატების მედიანური შემცირება 80%-ით uNTx/Cr-ისთვის აღინიშნა 1 კვირის განმავლობაში მკურნალობის ან საწყისი დონის uNTx/Cr-ის მიუხედავად. III ფაზის კლინიკურ კვლევებში პაციენტებში მოწინავე ავთვისებიანი სიმსივნეებით ძვლის ჩართულობით, დაახლოებით 80% მედიანური uNTx/Cr შემცირება შენარჩუნდა XGEVA® (Q4W 120 მგ) მკურნალობის 49 კვირის განმავლობაში.

იმუნოგენურობ ა

კლინიკურ კვლევებში, იქსგევას® მიმართ გამანეიტრალიზირებელი ანტისხეულები არ დაფიქსირებულა პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ პროგრესირებული სიმსივნე ან გიგანტურ უჯრედული სიმსივნე. სენსიტიური იმუნოლოგიური ანალიზის გამოყენებით ტესტირებისას, პაციენტების 1%-ზე ნაკლები, რომლებიც მკურნალობდნენ დენოსუმაბით 3 წლამდე, აღმოჩნდა დადებითი არამანეიტრალიზებელ სავალდებულო ანტისხეულებზე, ფარმაკოკინეტიკაში, ტოქსიკურობის ან კლინიკურ პასუხში განსხვავების მტკიცებულების გარეშე.

კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება მყარი სიმსივნეების მეტასტაზების მქონე პაციენტებში

იქსგევა® SC 120 მგ ყოველ 4 კვირაში და IV ზოლედრონის მჟავას 4 მგ ყოველ 4 კვირაში (მორგებული დოზა თირკმლის ფუნქციის შესამცირებლად) ეფექტურობა და უსაფრთხოება შეფასებული იყო შემდეგ სამ რანდომიზებულ, ორმაგად ბრმა, აქტიურ კონტროლთან შედარებით: მოზრდილებში სარძევე ჯირკვლის კიბოთი (კვლევა 1), სხვა მყარი სიმსივნეებით ან მრავლობითი მიელომით (კვლევა 2) და კასტრაციისადმი რეზისტენტული პროსტატის კიბოთი (კვლევა 3). უსაფრთხოება შეფასდა 5931 პაციენტში ამ აქტიური კონტროლირებადი კლინიკურ კვლევებში. პაციენტები ანამნეზში ONJ ან ყბის ოსტეომიელიტით, აქტიური კბილის ან ყბის პრობლემის მქონე პირის ღრუს ქირურგიული ჩარევით, განუკურნებელი სტომატოლოგიური/პირის ღრუს ქირურგიული ჩარევით, ან ისინი, რომლებიც აპირებდნენ ინვაზიური სტომატოლოგიური პროცედურის ჩატარებას, გამოირიცხებოდნენ ამ კვლევებიდან. ერთი ან მეტი ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენის (SREs) არსებობა შეფასებული იყო პირველად და მეორად საბოლოო წერტილებში. კვლევებში, რომლებიც აჩვენებდნენ იქსგევას® უპირატესობას ზოლედრონის მჟავასთან მიმართებაში, პაციენტებს შესთავაზეს ღია ეტიკეტირების იქსგევა® წინასწარ განსაზღვრული 2-წლიანი გაფართოებული თერაპიის ფაზაში.

SRE განისაზღვრება, როგორც რომელიმე შემდეგი: SRE განისაზღვრა, როგორც ნებისმიერი პათოლოგიური მოტეხილობა (ვერტებრული ან არავერტებერალური), ძვლის სხივური თერაპია (რადიოიზოტოპის გამოყენების ჩათვლით), ძვლის ოპერაცია ან ზურგის ტვინის კომპრესირება. იქსგევამ® შეამცირა SRE-ის და მრავალი SRE-ის (პირველი და შემდგომი) განვითარების რისკი პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ძვლის მყარი სიმსივნეების მეტასტაზები (იხ. ცხრილი 2).

ცხრილი 2. ეფექტურობის შედეგები პაციენტებში მოწინავე ავთვისებიანი სიმსივნეებით ძვლის ჩართულობი თ

CI = ნდობის ინტერვალი; NR = მიუღწეველია; NA = მიუწვდომელია; HCM = ავთვისებიანი სიმსივნეების ჰიპერკალციემია; SMR = ჩონჩხის ავადობის მაჩვენებელი; HR = Hazard Ratio (რისკის თანაფარდობა); RRR = ფარდობითი რისკის შემცირება † მორგებული p-მნიშვნელობები კვლევებისთვის 1, 2 და 3 წარმოდგენილია (საწყისი SRE და საწყისი და შემდგომი SRE საბოლოო წერტილები);

* აღწერს ყველა ჩონჩხის მოვლენას, რომელიც დროთა განმავლობაში ვლინდება, ითვლის მხოლოდ მოვლენებს ³ წინა მოვლენიდან 21 დღის შემდეგ.

** სარძევე ჯირკვლისა და პროსტატის კიბო, მათ შორის NSCLC, თირკმლის უჯრედის კიბო, კოლორექტალური კიბო, წვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბო, შარდის ბუშტის კიბო, თავისა და კისრის კიბო, კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის/გენიტარული კიბო და სხვა.

სურათი 1. კაპლან-მეიერის დიაგრამა პირველი SRE-სთვის დროის კვლევის თანმიმდევრობით

დაავადების პროგრესირება და მთლიანი გადარჩენა მეტასტაზირებული მყარი სიმსივნეებიდან

დაავადების პროგრესირება მსგავსი იყო იქსგევასთვის® და ზოლედრონის მჟავისთვის ამ სამ კვლევაში და სამი კვლევის წინასწარ განსაზღვრულ გაერთიანებულ ანალიზში.

საერთო გადარჩენა პაციენტებში მოწინავე ავთვისებიანი სიმსივნეებით ძვლის ჩართულობით დაბალანსებული იყო 1, 2 და 3 კვლევებს შორის იქსგევას® და ზოლედრონის მჟავისთვის: პაციენტები სარძევე ჯირკვლის კიბოთი (Hazard Ratio და 95% CI: 0.95[0.81-1.11]), პაციენტები პროსტატის კიბოთი (Hazard Ratio და 95% CI: 1.03 [0.91-1.17]) და პაციენტები სხვა მყარი სიმსივნეებით ან მრავლობითი მიელომით (Hazard Ratio და 95% CI: 0.95 [0.83-1.08]). პოსტ-ჰოკ ანალიზმა მე-2 კვლევისთვის (პაციენტები სხვა მყარი სიმსივნეებით ან მრავლობითი მიელომით) გამოიკვლია საერთო გადარჩენა სიმსივნის 3 ტიპისთვის, რომლებიც გამოიყენება სტადიისთვის (არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბო, მრავლობითი მიელომა და სხვა). საერთო გადარჩენა იქსგევასთვის® უფრო გრძელი იყო ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს დროს (Hazard Ratio [95% CI]: 0.79 [0.65-0.95]; n = 702), უფრო გრძელი ზოლედრონის მჟავისთვის მრავლობითი მიელომაში (Hazard Ratio) [95% CI ]: 2.26 [1.13-4.5]; n = 180) და მსგავსი იქსგევასა® და ზოლედრონის მჟავას შორის სიმსივნის სხვა ტიპებისთვის (Hazard Ratio [95% CI]: 1.08 (0, 9-1.3), n = 894). პროგნოზული ფაქტორები და ანტი-ნეოპლასტიკური მკურნალობა არ იყო კონტროლირებადი ამ კვლევაში. წინასწარ განსაზღვრულ კომბინირებულ ანალიზში 1, 2 და 3 კვლევებიდან, საერთო გადარჩენის მაჩვენებლები იქსგევასა® და ზოლედრონის მჟავას მსგავსი იყო (Hazard Ratio და 95% CI 0.99 [0.91-1.07]).

ეფექტი ტკივილზ ე

ტკივილის გაქრობის დრო (2 ქულა ან მეტი შემცირება BPI-SF ყველაზე უარესი ტკივილის ქულის საწყისიდან) მსგავსი იყო თითოეულ კვლევაში და დენოსუმაბისა და ზოლედრონის მჟავის ინტეგრირებულ ანალიზში. კომბინირებული ნაკრების პოსტ-ჰოკ ანალიზში, ტკივილის გაუარესების მედიანური დრო (>4 ქულა ყველაზე უარესი ტკივილის ქულა) უფრო მოკლე იყო, ვიდრე ზოლედრონის მჟავა იქსგევასთვის® პაციენტებისთვის, რომლებსაც საწყის ეტაპზე აღენიშნებოდათ მსუბუქი ტკივილი ან არ ჰქონდათ ტკივილი (143 დღე 98 დღის წინააღმდეგ) (p = 0.0002).

კლინიკური ეფექტურობა მრავლობითი მიელომის მქონე პაციენტებშ ი

იქსგევა® შეფასებული იყო მე-4 კვლევაში, საერთაშორისო, რანდომიზებულ (1:1), ორმაგად ბრმა, აქტიურ კონტროლირებად კვლევაში, რომელიც ადარებდა იქსგევას® და ზოლედრონის მჟავას ახლად დიაგნოზირებული მრავლობითი მიელომის მქონე პაციენტებში. ამ კვლევაში, 1,718 მრავლობითი მიელომით დაავადებული ძვლის მინიმუმ ერთი დაზიანებით, რანდომიზირებული იქნა იქსგევა 120 მგ კანქვეშ ყოველ 4 კვირაში (Q4W) ან ზოლედრონის მჟავას 4 მგ ინტრავენურად (IV) ყოველ 4 კვირაში (დოზა მორგებული თირკმლის ფუნქციისთვის).

პირველადი საბოლოო წერტილით დადასტურდა ზოლედრონის მჟავას მსგავსი ეფექტურობა დროის თვალსაზრისით ჩონჩხთან დაკავშირებულ პირველ მოვლენამდე (SRE). მეორადი შედეგის საზომები მოიცავდა უპირატესობას დროში პირველ SRE-სთან, დროში უპირატესობას პირველ და შემდგომ SRE-სთან მიმართებაში და საერთო გადარჩენას. SRE განისაზღვრა, როგორც რომელიმე ქვემოთ ჩამოთვლილიდან: პათოლოგიური მოტეხილობა (ვერტებრული ან არავერტებრული), ძვლის სხივური თერაპია (რადიოიზოტოპის გამოყენების ჩათვლით), ძვლის ოპერაცია ან ზურგის ტვინის შეკუმშვა. ორივე საკვლევ ჯგუფში, პაციენტთა 54.5%-ში დაიგეგმა აუტოლოგიური PBSC ტრანსპლანტაცია, 95.8%-ს ჩაუტარდა/დაგეგმილი იქნა მიეღო ახალი ანტიმიელომური აგენტი, როგორც პირველი რიგის თერაპია (ახალი თერაპია მოიცავს ბორტეზომიბს, ლენალიდომიდს ან თალიდომიდს) და 60.7%-ს განუვითარდა ადრე არსებული SRE. ISS სტადიის I, II და III სტადიის პაციენტების სიხშირე დიაგნოზის დროს ორივე საკვლევ ჯგუფში დაფიქსირდა, როგორც 32.4%, 38.2% და 29.3%, შესაბამისად. შეყვანილი დოზების საშუალო რაოდენობა იყო 16 იქსგევასთვის და 15 ზოლედრონის მჟავისთვის. კვლევის 4-ის ეფექტურობის დასკვნები წარმოდგენილია სურათზე 2 და ცხრილში 3.

სურათი 2. კაპლან-მეიერის დროის დიაგრამა პირველ SRE-მდე კვლევაში ახლად დიაგნოსტირებული მრავლობითი მიელომით დაავადებულ პაციენტებშ ი

ცხრილი 3. იქსგევას® ეფექტურობის შედეგები ზოლედრონის მჟავასთან შედარებით ახლად დიაგნოზირებულ მრავლობითი მიელომით დაავადებულ პაციენტებში

NE = არაპროგნოზირებადი

HCM = ავთვისებიანი ჰიპერკალციემია

კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება მოზრდილებში და ჩონჩხით მომწიფებულ მოზარდებში გიგანტური ძვლის სიმსივნეები თ

იქსგევას® უსაფრთხოება და ეფექტურობა შეფასებული იყო II ფაზის ღია ეტიკეტირების ორ კვლევაში (კვლევები 5 და 6), რომელშიც მონაწილეობდა 554 პაციენტი არარეზექტირებადი ძვლის გიგანტური უჯრედული სიმსივნით ან რომლებშიც ოპერაცია დაკავშირებული იქნებოდა მძიმე ავადობასთან.

პაციენტები იღებდნენ 120 მგ იქსგევას® ყოველ 4 კვირაში კანქვეშ 120 მგ დატვირთვის დოზით მე-8 და მე-15 დღეს. პაციენტები, რომლებმაც შეწყვიტეს იქსგევას მიღება, შემდეგ გადავიდნენ უსაფრთხოების შემდგომი დაკვირვების ფაზაში, რომელიც გაგრძელდა მინიმუმ 60 თვე. პაციენტებს, რომლებიც თავდაპირველად რეაგირებდნენ იქსგევაზე®, მიეცათ ნებადართული განმეორებითი მკურნალობა იქსგევათი® უსაფრთხოების მონიტორინგის დროს (მაგ., დაავადების განმეორების შემთხვევაში).

კვლევა 5 მოიცავდა 37 ზრდასრულ პაციენტს ჰისტოლოგიურად დადასტურებული არარეზექტირებადი ან მორეციდივე გიგანტური ძვლის სიმსივნეებით. კვლევის მთავარი შედეგის საზომი იყო პასუხის სიჩქარე, რომელიც განისაზღვრა, როგორც მინიმუმ 90% ელიმინაცია (ან გიგანტური უჯრედების სრული ლიკვიდაცია იმ შემთხვევებში, როდესაც გიგანტური უჯრედები შეადგენენ სიმსივნური უჯრედების <5%-ს) საწყისიდან გიგანტურ უჯრედებში ან სამიზნე დაზიანების არ პროგრესირება, რენტგენოგრაფიული გაზომვების საფუძველზე ჰისტოპათოლოგიის არარსებობის შემთხვევაში.

ეფექტურობის ანალიზში ჩართული 35 პაციენტიდან 85.7%-ს (95% CI: 69.7-95.2) ჰქონდა მკურნალობის პასუხი იქსგევაზე®. 20 პაციენტიდან, რომლებმაც გაიარეს ჰისტოლოგიური შეფასება, 20 (100%) ასევე აკმაყოფილებდა პასუხის კრიტერიუმებს. დარჩენილი 15 პაციენტიდან 10 (67%) რენტგენოგრაფიული გაზომვები არ აჩვენებდა სამიზნე დაზიანების პროგრესირებას. კვლევა 6 მოიცავდა 535 ზრდასრულს ან ჩონჩხით მომწიფებულ მოზარდს გიგანტური ძვლის სიმსივნეებით. აღსანიშნავია, რომ ამ პაციენტებიდან 28 მიეკუთვნებოდა 12-17 ასაკობრივ ჯგუფს. პაციენტები განაწილებულნი იყვნენ სამ კოჰორტაში: კოჰორტა 1 მოიცავდა პაციენტებს დაავადებით, რომელთა განკურნებაც შეუძლებელია ქირურგიული ჩარევით (მაგ. მრავლობითი დაზიანება საკრალური, ზურგის ან ფილტვის მეტასტაზების ჩათვლით); კოჰორტა 2 მოიცავდა პაციენტებს, რომლებშიც შესაძლებელი იყო ქირურგიული ჩარევა, მაგრამ რომელთა დაგეგმილი ოპერაცია დაკავშირებული იყო მძიმე გართულებებთან (მაგ., სახსრის რეზექცია, კიდურის ამპუტაცია ან ჰემიპელვექტომია); კოჰორტა 3 მოიცავდა პაციენტებს, რომლებიც ადრე იმყოფებოდნენ კვლევა 5-ში და გადმოვიდნენ ამ კვლევაზე. პირველადი მიზანი იყო დენოსუმაბის უსაფრთხოების პროფილის შეფასება პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ გიგანტური ძვლის სიმსივნე. კვლევის მეორადი შედეგის საზომები მოიცავდა დრო დაავადების პროგრესირებამდე (მკვლევარის შეფასებით) პირველი კოჰორტისთვის და პაციენტების პროპორციას, რომლებსაც ოპერაცია არ გაუკეთებიათ 6 თვის განმავლობაში მე-2 კოჰორტისთვის. საბოლოო ანალიზში დაავადების პროგრესირება აღინიშნა 28-ში (10.8%) 260 ნამკურნალევი პაციენტიდან პირველ კოჰორტაში. 238 შესაფასებელი პაციენტიდან, რომლებიც იღებდნენ იქსგევას® თერაპიას მეორე კოჰორტაში, 219-ს (92%; 95% CI: 87.8%, 95.1%) არ ჩატარებია ოპერაცია 6 თვის განმავლობაში. ქირურგიული ჩარევა თავიდან აიცილეს კვლევის პერიოდში 82 პაციენტმა (34.3%) 239 პაციენტიდან მეორე კოჰორტაში, რომელთა დაზიანების სამიზნე ადგილი არ იყო ფილტვი ან რბილი ქსოვილი საწყის ეტაპზე ან კვლევის დროს. ჩონჩხით მომწიფებულ მოზარდებში ეფექტურობის საერთო შედეგები აღინიშნა, რომ მსგავსი იყო მოზრდილების.

ეფექტი ტკივილის მიმართ

1 და 2 კოჰორტების ერთად საბოლოო ანალიზში, რისკის ქვეშ მყოფი პაციენტების 30.8%-ს (ანუ პაციენტები ყველაზე უარესი ტკივილის ქულებით ³ 2 საწყის ეტაპზე) ჰქონდათ უმძიმესი ტკივილის კლინიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება მკურნალობის დაწყებიდან 1 კვირის განმავლობაში. ასევე დაფიქსირდა ³50%-იანი შემცირება (ანუ ³ 2 პუნქტით შემცირება საწყისიდან) მე-5 კვირაში. ტკივილის ეს გაუმჯობესება გაგრძელდა ყველა შემდგომ შეფასებისას.

პედიატრიული პოპულაცია

მე-6 კვლევაში, XGEVA® შეფასებული იყო 28 მოზარდის (13-17 წლის) პაციენტების ქვეჯგუფში გიგანტური ძვლის სიმსივნით, რომლებმაც მიაღწიეს ჩონჩხის სიმწიფეს, განსაზღვრული როგორც მინიმუმ 1 გრძელი ძვალი (მაგ. მხრის ეპიფიზური ზრდის ფირფიტის დახურვა)და სხეულის წონა 45 კგ ან მეტი. ერთ მოზარდ პაციენტს დაავადებით, რომელიც არ ექვემდებარებოდა ქირურგიულ ჩარევას (N=14), განუვითარდა დაავადების რეციდივი საწყისი თერაპიის დროს. დადგინდა, რომ ქირურგიულად გამოსწორებული დაავადების მქონე 14 პაციენტიდან ცამეტი, მაგრამ რომლებშიც დაგეგმილი ოპერაცია დაკავშირებული იყო მძიმე ავადობასთან, ოპერაცია არ ჩაუტარდა მე-6 თვემდე.

5.2. ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

ზოგადი მახასიათებლები

აბსორბცია

კანქვეშა შეყვანის შემდეგ ბიოშეღწევადობა შეადგენს 62%.

განაწილება

შრატში დენოსუმაბის კონცენტრაციის 2-ჯერ დაგროვება დაფიქსირდა კიბოს პაციენტებში ძვლის მეტასტაზებით, რომლებიც იღებდნენ კანქვეშ 120 მგ მრავალჯერად დოზას ყოველ 4 კვირაში.

ბიოტრანსფორმაცია

დენოსუმაბი შედგება მხოლოდ ამინომჟავებისა და ნახშირწყლებისგან, როგორც ბუნებრივი იმუნოგლობულინები და ვერ გამოიყოფა ღვიძლის მეტაბოლური მექანიზმებით. მოსალოდნელია, რომ მისი მეტაბოლიზმი და ელიმინაცია მიჰყვება იმუნოგლობულინის კლირენსის გზებს და გამოიწვევს დეგრადაციას მცირე პეპტიდებად ერთ ამინომჟავებამდე.

ელიმინაცია

შრატში დენოსუმაბის კონცენტრაციებში დაახლოებით 2-ჯერ დაგროვება დაფიქსირდა მოწინავე კიბოს მქონე მოხალისეებში, რომლებიც იღებდნენ 120 მგ-ის მრავალჯერადი დოზირებას 4 კვირაში ერთხელ და Steady State მიიღწევა 6 თვეში, დროის დამოუკიდებელ ფარმაკოკინეტიკასთან შესაბამისობაში. მრავლობითი მიელომით დაავადებულ პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ 120 მგ ყოველ ოთხ კვირაში, საშუალო მინუს დონეები მერყეობდა 8%-ზე ნაკლებით 6 თვიდან 12 თვემდე. Steady State დონეები მიღწეული იქნა მკურნალობის პირველი თვის განმავლობაში მოხალისეებში გიგანტური ძვლის სიმსივნეებით, რომლებიც იღებდნენ დატვირთვის დოზას 120 მგ ყოველ 4 კვირაში მე-8 და მე-15 დღეებში. მე-9 და 49 კვირას შორის, მედიანური ცვალებადობა 9%-ზე ნაკლები იყო. მოხალისეებში, რომლებმაც შეწყვიტეს 120 მგ დოზა ყოველ 4 კვირაში, ნახევარგამოყოფის საშუალო პერიოდი იყო 28 დღე (დიაპაზონი 14-დან 55 დღემდე).

პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზი ჩატარდა სტაბილური მდგომარეობის სისტემური დენოსუმაბის ექსპოზიციისთვის ასაკის (18-87 წელი), რასის/ეთნიკურობის (შავკანიანები, ესპანური, აზიელები და კავკასიელები გამოკვლეული), სქესის ან მყარი სიმსივნის ტიპების მიხედვით, ან პაციენტებში მრავლობითი მიელომით, რომლის დროსაც არ გამოვლენილა კლინიკურად მნიშვნელოვანი ცვლილებები. სხეულის წონის მომატება დაკავშირებულია სისტემურ ექსპოზიციასთან და პირიქით. ცვლილებები არ იყო კლინიკურად მნიშვნელოვანი, რადგან ფარმაკოდინამიკური ეფექტები, რომლებიც დაფუძნებულია ძვლის ბრუნვის მარკერებზე, თანმიმდევრული იყო სხეულის წონის ფართო დიაპაზონში.

წრფივობა/არაწრფივობა

დენოსუმაბმა აჩვენა არადოზური ფარმაკოკინეტიკა დოზის ფართო დიაპაზონში, მაგრამ აჩვენა ექსპოზიციის დაახლოებით დოზის პროპორციული ზრდა 60 მგ (ან 1 მგ/კგ) და მეტი დოზებისთვის. არაწრფივობა, სავარაუდოდ, გამოწვეულია გაჯერებული სამიზნე შუამავლობით ელიმინაციის გზაზე, რაც მნიშვნელოვანია დაბალ კონცენტრაციებში.

მახასიათებლები პაციენტებში

თირკმლის უკმარისობ ა

პაციენტებში მოწინავე კიბოს გარეშე, მაგრამ თირკმლის ფუნქციის განსხვავებული ხარისხით, მათ შორის დიალიზის მქონე პაციენტებში კვლევებმა (60 მგ, n = 55 და 120 მგ, n = 32) არ აჩვენა თირკმლის უკმარისობის გავლენა დენოსუმაბის ფარმაკოკინეტიკაზე; ამიტომ არ არის საჭირო დოზის კორექცია თირკმლის უკმარისობისთვის. თირკმელების ფუნქციის მონიტორინგი არ არის საჭირო იქსგევათი თერაპიის დროს.

ღვიძლის უკმარისობა

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე მოხალისეებში არ ჩატარებულა სპეციფიკური კვლევები. ზოგადად, მონოკლონური ანტისხეულები არ გამოიყოფა ღვიძლის მეტაბოლური მექანიზმებით. სავარაუდოა, რომ დენოსუმაბის ფარმაკოკინეტიკაზე გავლენას არ მოახდენს ღვიძლის უკმარისობა.

პედიატრიული პოპულაცია

დენოსუმაბის ფარმაკოკინეტიკა ჩონჩხით მოწიფულ მოზარდებში (12-17 წლის) გიგანტურ-უჯრედოვანი ძვლის სიმსივნით, რომლებიც იღებდნენ დატვირთვის დოზას 120 მგ ყოველ 4 კვირაში მე-8 და მე-15 დღეს, მსგავსი იყო მოზრდილებში, რომლებსაც აქვთ გიგანტური ძვლის სიმსივნე.

გერიატრიული პოპულაცი ა

უსაფრთხოებისა და ეფექტურობის საერთო განსხვავება არ დაფიქსირებულა ხანდაზმულ და ახალგაზრდა პაციენტებს შორის. იქსგევას® კონტროლირებადი კვლევებში 65 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ძვლის მოწინავე ავთვისებიანი სიმსივნეები, აღინიშნა მსგავსი ეფექტურობა და უსაფრთხოება ხანდაზმული და ახალგაზრდა პაციენტებში. ხანდაზმულ პაციენტებში დოზის კორექცია საჭირო არ არის.

5.3. პრეკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემებ ი

ვინაიდან დენოსუმაბის ბიოლოგიური აქტივობა ცხოველებში სპეციფიკურია არაადამიანის პრიმატებისთვის, მღრღნელების მოდელებში დენოსუმაბის ფარმაკოდინამიკური თვისებების შესაფასებლად, გამოყენებული იქნა გენეტიკურად ინჟინერიის მქონე თაგვების შეფასება (ნოკაუტი) ან სხვა ბიოლოგიური RANK/RANKL გზის ინჰიბიტორების გამოყენება, როგორიცაა OPG-Fc და RANK-Fc. OPG-Fc ამცირებს ოსტეოლიზურ, ოსტეობლასტურ და ოსტეოლიზურ/ოსტეობლასტურ დაზიანებებს, აფერხებს ძვლის მეტასტაზების ჩამოყალიბებას და ჩონჩხის სიმსივნის ზრდის შემცირებას თაგვის ძვლის მეტასტაზების მოდელებში ესტროგენის რეცეპტორებით დადებითი და უარყოფითი ადამიანის სარძევე ჯირკვლის კიბოთი, პროსტატის კიბოთი და ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კობოთი. ჩონჩხის სიმსივნის ზრდის დამატებითი დათრგუნვა დაფიქსირდა ამ მოდელებში, როდესაც OPG-Fc კომბინირებული იყო ჰორმონულ თერაპიასთან (ტამოქსიფენი) ან ქიმიოთერაპიასთან (დოცეტაქსელი) მკერდის და პროსტატის ან ფილტვის კიბოს დროს, შესაბამისად. RANK-Fc ამცირებს ჰორმონით გამოწვეული პროლიფერაციას და აფერხებს სიმსივნურ გენეზს სარძევე ჯირკვალში ეპითელიუმში თაგვის სარძევე ჯირკვლის სიმსივნის ინდუქციის მოდელში. დენოსუმაბის გენოტოქსიურობის პოტენციალის გამოსაკვლევად სტანდარტული ტესტები არ არის შეფასებული, რადგან ისინი არ გამოიყენება ამ მოლეკულაზე. თუმცა, დენოსუმაბის თვისებების გამო, გენოტოქსიკურობის პოტენციალი ნაკლებად სავარაუდოა. დენოსუმაბის კანცეროგენული პოტენციალი არ არის შეფასებული ცხოველების გრძელვადიან კვლევებში. ცინომოლგუს მაიმუნებში ტოქსიკურობის ერთჯერადი ან განმეორებითი დოზის კვლევებში, დენოსუმაბის დოზები, რომლებიც იწვევს ადამიანის რეკომენდებულ დოზაზე 2.7-15-ჯერ სისტემურ ექსპოზიციას, არ ახდენდა გავლენას გულ-სისხლძარღვთა ფიზიოლოგიაზე, მამრობითი და მდედრობითი სქესის ნაყოფიერებაზე და არ იწვევდა სპეციფიკურ სამიზნე ორგანოს ტოქსიკურობას. ცინომოლგუს მაიმუნებზე ჩატარებული კვლევისას, რომლებსაც მიეცათ დენოსუმაბის დოზა ორსულობის პირველი ტრიმესტრის ექვივალენტური პერიოდის განმავლობაში, დენოსუმაბის დოზები, რომლებიც იწვევს ადამიანის რეკომენდებულ დოზაზე 9-ჯერ სისტემურ ექსპოზიციას, არ იწვევდა დედის ტოქსიკურობას და ნაყოფის ლიმფური კვანძები არ იყო გამოკვლეული, მაგრამ არ გამოუწვევია ნაყოფის დაზიანება პირველი ტრიმესტრის ეკვივალენტური პერიოდის განმავლობაში. სხვა კვლევაში ცინომოლგუს მაიმუნებზე, რომლებშიც გამოიყენებოდა დენოსუმაბი სისტემური ექსპოზიციის დონეებით, რომელიც 12-ჯერ აღემატებოდა ადამიანის დოზას მთელი ორსულობის განმავლობაში, აღინიშნა მკვდრადშობადობისა და მშობიარობის შემდგომი სიკვდილიანობის გაზრდილი მაჩვენებლები და გამოიწვია ძვლის არანორმალურ ზრდა, რასაც მოჰყვა ძვლის სიმყიფე, შემცირებული ჰემატოპოეზი და კბილების ცვლილებები, პერიფერიული ლიმფური კვანძების დეფიციტი და ახალშობილთა ზრდის დაქვეითება. რეპროდუქციულ ეფექტებზე „არასასურველი ეფექტების არ დაფიქსირებული“ დონე არ იყო მიღწეული. მშობიარობიდან 6 თვის შემდეგ, ძვალთან დაკავშირებული ცვლილებები დაფიქსირდა გაუმჯობესებაში და არ იმოქმედა კბილის ამოფრქვევაზე. თუმცა, გავლენა ლიმფურ კვანძებზე და კბილების გადაადგილებაზე გაგრძელდა და ერთმა ცხოველმა აჩვენა მინიმალური და ზომიერი მინერალიზაცია სხვადასხვა ქსოვილებში (კავშირი მკურნალობასთან გაურკვეველია). მშობიარობამდე დედისთვის ზიანის მიყენების მტკიცებულება არ დაფიქსირებულა, მშობიარობის დროს მშობიარობის დროს ადგილი ჰქონდა დედისთვის არასასურველ ეფექტებს. დედის სარძევე ჯირკვლის განვითარება ნორმალური იყო. ძვლის ხარისხის პრეკლინიკურ კვლევებში მაიმუნებში, რომლებიც იღებდნენ ხანგრძლივ დენოსუმაბით თერაპიას, ძვლის ბრუნვის შემცირება დაკავშირებული იყო ძვლის სიმტკიცის გაუმჯობესებასთან და ძვლის ნორმალურ ჰისტოლოგიასთან. მამრ თაგვებში, რომლებიც გენმოდიფიცირებულნი იქნენ huRANKL-ის ექსპერიმენტისთვის და განხორციელდა ტრანსკორტიკალური მოტეხილობა (knock-in თაგვები), დენოსუმაბმა შეანელა ხრტილის მოცილება და მოტეხილობის კალუსის რემოდელირება საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით, მაგრამ ბიომექანიკური სიძლიერეზე უარყოფითად არ იმოქმედა. პრეკლინიკურ კვლევებში, Knockout -თაგვებში, რომლებსაც აქვთ RANK და RANKL დეფიციტი, არ გამოვლინდა ლაქტაციის და ლიმფური კვანძების ფორმირების დარღვევა სარძევე ჯირკვლის მომწიფების დათრგუნვის გამო (ლობულო-ალვეოლარული ჯირკვლის განვითარება ორსულობის დროს). ახალშობილთა RANK/RANKL Knockout -თაგვებმა აჩვენეს სხეულის წონის დაქვეითება, ძვლის ზრდის დაქვეითება, ზრდის ფირფიტების ცვლილებები და კბილის ამოჭრის დაქვეითება. ძვლის დაბალი ზრდა, ზრდის ფირფიტების ცვლილებები და კბილის ამოფრქვევის ნაკლებობა ასევე დაფიქსირდა ახალშობილ ვირთხებზე ჩატარებულ კვლევებში, რომლებშიც RANKL ინჰიბიტორები მიიღეს და ეს ცვლილებები ნაწილობრივ შექცევადი იყო RANKL ინჰიბიტორის დოზის კვეთაზე. ზრდის ზონების ანომალია დაფიქსირდა მოზარდ პრიმატებში, რომლებსაც დენოსუმაბის დოზები 2.7-დან 15-ჯერ აღემატებოდა კლინიკურ ექსპოზიციას (10 და 50 მგ/კგ). ამიტომ, დენოსუმაბით მკურნალობამ შეიძლება შეაფერხოს ძვლის ზრდა და ხელი შეუშალოს კბილების ამოჭრას ღია ზრდის ზონების მქონე ბავშვებში.

6. ფარმაცევტული თვისებები

6.1. დამხმარე ნივთიერებების სი ა

• · ძმარმჟავა (სუფთა)*
• · ნატრიუმის ჰიდროქსიდი (pH-ის რეგულირებისთვის)*
• · სორბიტოლი (E420)
• · პოლისორბატი 20
• · საინექციო წყალი

* აცეტატის ბუფერი მზადდება ძმარმჟავას და ნატრიუმის ჰიდროქსიდის შერევით

6.2. შეუთავსებლობა

ვინაიდან არ ჩატარებულა კვლევები შეთავსებადობის შესახებ, ეს სამკურნალო პროდუქტი არ უნდა იყოს შერეული სხვა სამკურნალო საშუალებებთან.

6.3. შენახვის ვადა

36 თვე.

იქსგევა® უნდა შეინახოთ საწყის კონტეინერში და მისი გამოყენება უნდა მოხდეს ოთახის ტემპერატურაზე (25°C) გათბობისას 30 დღის განმავლობაში.

იქსგევა® უნდა იქნას გამოყენებული მაცივრიდან გამოღების შემდეგ 30 დღის განმავლობაში.

6.4. განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები შენახვისას

ინახება მაცივარში 2-8°C ტემპერატურაზე.

არ გაიყინოთ.

ინახება ორიგინალურ შეფუთვაში სინათლისგან დაცვის მიზნით.

6.5. შეფუთვის ფორმა და შემცველობა

1.7 მლ ხსნარი ერთჯერად ფლაკონში (I ტიპის მინა) საცობით (ფტორპოლიმერით დაფარული ელასტომერი) და იზოლაციით (ალუმინი) და ჩამკეტი საკეტით.

შეფუთვა შეიცავს ერთ ან ოთხ ფლაკონს.

6.6. ადამიანური გამოყენების სამკურნალო პროდუქტის ნარჩენების განადგურება და სხვა სპეციალური ღონისძიებებ ი

გამოყენებამდე იქსგევას® ხსნარი უნდა შემოწმდეს ვიზუალურად. ხსნარი შეიძლება შეიცავდეს გამჭვირვალე ან მოთეთრო ცილოვანი ნაწილაკების კვალს.

არ გააკეთოთ ინექცია, თუ ხსნარი ამღვრეულია ან გაუფერულდება.

არ შეანჯღრიოთ.

ინექციის ადგილზე დისკომფორტის თავიდან ასაცილებლად, ინექციის წინ ფლაკონი გაათბეთ ოთახის ტემპერატურამდე (25°C-მდე) და შეიყვანეთ ნელა. შეიყვანეთ ფლაკონის მთელი შიგთავსი.

დენოსუმაბის შეყვანისთვის რეკომენდებულია 27 დიამეტრის ნემსი. არ ჩადოთ ნემსი ფლაკონში ერთზე მეტჯერ. გამოუყენებელი პროდუქტები ან ნარჩენები უნდა განადგურდეს "სამედიცინო ნარჩენების კონტროლის რეგულაციების" და "შეფუთვისა და შეფუთვის ნარჩენების კონტროლის წესების" შესაბამისად.

7. ლიცენზიის მფლობელ ი

Amgen Pharmaceuticals Tic. შ.პ.ს. სტი.

იშ კულელერი, ლევენთ მაჰ., მელტემ სოკ.

No: 10 კოშკი: 2 სართული: 25, 4. ლევენტი

ბეშიქთაში, სტამბული

8. ლიცენზიის ნომერი

2022/469

9. პირველადი ლიცენზიის გაცემის თარიღი/ლიცენზიის განახლების თარიღი

პირველადი ლიცენზიის გაცემის თარიღი: 23.08.2022

ლიცენზიის განახლების თარიღი:

10. სამედიცინო პროდუქტის გამოყენების ინსტრუქციის განახლების თარიღ ი

თარგმანი სწორია: