თემოდალი 20მგ #5კაფს

თემოდალი კაფსულები 20 მგ

1. მედიკამენტის დასახელება

თემოდალი 20 მგ კაფსულები

ციტოსტაზური საშუალება.

2. თვისობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

აქტიური ნივთიერება

თემოზოლომიდი 20 მგ

დამხმარე ნივთიერებები

უწყლო ლაქტოზა (ჩლიქოსნებისგან)  182,2 მგ

დამხმარე ნივთიერებების ჩამონათვალი იხ. პუნქტში 6.1.

3. წამლის ფორმა

მკვრივი კაფსულები

მკვრივი კაფსულები გაუმჭვირვალე თეთრი კორპუსით და გაუმჭვირვალე ყვითელი ზედა ნაწილით და  შავი მელნით წარწერით.

4. კლინიკური მახასიათებლები

4.1 თერაპიული ჩვენებები

თემოდალი ნაჩვენებია რადიოთერაპიასთან ერთად და მის შემდეგ ახლად დიაგნოზირებული მულტიფორმული გლიობლასტომის პირველადი პრევენციული მკურნალობისათვის. 

თემოდალი ნაჩვენებია ავთვისებიანი გლიომის მქონე პაციენტებში, როგორიცაა მულტიფორმული გლიობლასტომა ან ანაპლასტიკური ასტროციტომა, რომლის დროსაც ვლინდება რეციდივი ან პროგრესირება სტანდარტული თერაპიის შემდეგ. თემოდალი ნაჩვენებია მეტასტაზური ავთვისებიანი მელანომის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ.

4.2 დოზირება და  მიღების წესი

დოზირება/მიღების წესი და ხანგრძლივობა

თემოდალის გამოყენება უნდა მოხდეს  ექიმი სპეციალისტის დანიშნულების ზუსტად შესაბამისად, რომელსაც გააჩნია თავის ტვინის სიმსივნეების თერაპიის გამოცდილება. თემოდალი მიიღება უზმოზე ჭამამდე მინიმუმ ერთი საათით ადრე. ღებინების საწინააღმდეგო საშუალებების მიღება შესაძლებელია მის გამოყენებამდე ან გამოყენების შემდეგ. თემოდალით მკურნალობა შესაძლებელია გაგრძელდეს არაუმეტეს 2 წელი დაავადების პროგრესირებამდე.

ზრდასრული პაციენტები ახლად დიაგნოსტირებული მულტიფორმული გიობლასტომით

ერთდროული ფაზა

თემოდალი ინიშნება პერორალურად, რადიოთერაპიასთან ერთად (60 Gy მოცემული 30 ფრაქციაში), დოზით 75 მგ/მ2 დღეში 42 დღის განმავლობაში, რასაც მოჰყვება დამხმარე თერაპიის 6 ციკლი. დოზის შემცირება არ არის რეკომენდებული; თუმცა, დოზა შეიძლება შეწყდეს პაციენტის ტოლერანტობის მიხედვით. თემოდალთან თანმდევი პერიოდი შეიძლება გაგრძელდეს 42 დღიდან 49 დღემდე, თუ დაკმაყოფილებულია ყველა შემდეგი პირობა:

• ნეიტროფილების აბსოლუტური რაოდენობა შეადგენს >1,5 x 10⁹/ლ;
• თრომბოციტების რაოდენობა >100 x 10⁹/ლ;
• ზოგადი ტოქსიკურობის კრიტერიუმები (CTC) არაჰემატოლოგიური ტოქსიკურობა  < 1 ხარისხი (გარდა ალოპეციის, გულისრევისა და ღებინებისა).

მკურნალობის პერიოდში ყოველ კვირას უნდა ჩატარდეს სისხლის სრული ანალიზი.

თემოდალის დოზა თანმხლებ ფაზაში უნდა შეჩერდეს ან მოიხსნას ჰემატოლოგიური და არაჰემატოლოგიური ტოქსიკურობის კრიტერიუმების მიხედვით, რომლებიც მოცემულია ცხრილში 1.

ცხრილი 1. თემოდალის დოზის მოხსნა ან შეჩერება თემოდალისა და რადიოთერაპიის ერთდროული გამოყენებისას

a: თანმხლები TMZ თერაპია შეიძლება გაგრძელდეს, თუ დაკმაყოფილებულია ყველა შემდეგში ჩამოთვლილი პირობა: აბსოლუტური ნეიტროფილების რაოდენობა 1,5x10⁹/ლ; თრომბოციტების რაოდენობა  100 x 10⁹/ლ; CTC არაჰემატოლოგიური ტოქსიკურობა 1 ხარისხი (ალოპეციის, გულისრევის და ღებინების გარდა).

TMZ = TEMODAL;

CTC = საერთო ტოქსიკურობა.

შემანარჩუნებელი თერაპიის ფაზა (მონოთერაპია)

თემოდალი + რადიოთერაპიის ფაზის დასრულებიდან 4 კვირის შემდეგ, ინიშნება თემოდალის კიდევ 6 ციკლი ადიუვანტური თერაპიის სახით. 1. სამკურნალო (ადიუვანტური) დოზაა 150 მგ/მ2 ერთხელ დღეში 5 დღის განმავლობაში, რასაც მოჰყვება 23 დღე მკურნალობის გარეშე.

2. ციკლის დასაწყისში, თუ 1. CTC სამკურნალო არაჰემატოლოგიური ტოქსიკურობის ხარისხია  2 (ალოპეციის, გულისრევის და ღებინების გამოკლებით), ნეიტროფილების აბსოლუტური რაოდენობაა (ANC) 1,5 x 109/ლ და თრომბოციტების რაოდენობა  100 x & 10⁹/ლ დოზა 200 მგ/მ2-მდე არის გაზრდილი. 2. თუ არ მოხდა დოზის გაზრდა პირველ ციკლში, დოზა არ უნდა გაიზარდოს მომდევნო ციკლებში. თუ არ ვლინდება ტოქსიკურობა, დღიური დოზა რჩება 200 მგ/მ2 ყოველი მომდევნო ციკლის პირველი 5 დღის განმავლობაში. ადიუვანტური ფაზის დროს დოზის შემცირება უნდა განხორციელდეს ცხრილების 2 და 3 მიხედვით.

მკურნალობის დროს სისხლის სრული ანალიზი უნდა ჩატარდეს 22-ე დღეს (თემოდალის პირველი დოზის მიღებიდან 21 დღე). თემოდალის დოზა უნდა შემცირდეს ან შეწყდეს მე-3 ცხრილის მიხედვით.

ცხრილი2. თემოდალის დოზის საფეხურები შემანარჩუნებელი თერაპიისთვის

ცხრილი 3. თემოდალის დოზის შემცირება და მოხსნა დამხმარე თერაპიის დროს

a: TMZ დოზირების დოზა ცხრილი 2 მიხედვით.

b: თუ დოზის 100 მგ/მ2-მდე შემცირებისას კვლავ ვლინდება არასასურველი ტოქსიკურობა, ან თუ ვლინდება იგივე მე-3 ხარისხის არაჰემატოლოგიური ტოქსიკურობა (გარდა ალოპეციის, გულისრევა, ღებინების გარდა) დოზის შემცირების შემდეგ, TMZ გამოყენება უნდა შეწყდეს. TMZ = TEMODAL;

CTC = საერთო ტოქსიკურობა.

ზრდასრული პაციენტები პროგრესირებადი ან რეციდივული გლიომით ან ავთვისებიანი მელანომით

თემოდალი ინიშნება პერორალურად განმეორებით კურსებში ყოველ 28 დღეში. პაციენტებში, რომლებსაც ადრე არ გაუვლიათ ქიმიოთერაპია ინიშნება 200 მგ/მ2 დოზით დღეში ერთხელ 5 დღის განმავლობაში. საწყისი დოზა შეადგენს 150 მგ/მ2 დღეში ერთხელ პაციენტებში, რომლებმაც მიიღეს წინა ქიმიოთერაპია და ეს დოზა იზრდება მეორე ციკლში 200 მგ-მდე/მ2 დღეში, თუ არ ვლინდება ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობა. შემდეგი ციკლის პირველ დღეს, ნეიტროფილების აბსოლუტური რაოდენობა (ANC) უნდა იყოს 1,5 x 10⁹/ლ მეტი ან ტოლი  და თრომბოციტების რაოდენობა უნდა იყოს 100 x 10⁹/ლ მეტი ან ტოლი. ტოქსიკურობის გამო თემოდალის დოზის ცვლილებები უნდა განხორციელდეს ნეიტროფილების და თრომბოციტების ყველაზე დაბალი აბსოლუტური რაოდენობის მიხედვით.

პედიატრიული პაციენტები რეციდივული ან პროგრესირებადი გლიომით

3 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში თემოდალი ინიშნება პერორალურად 200 მგ/მ2 დოზით 5 დღის განმავლობაში განმეორებით კურსებში ყოველ 28 დღეში.

პედიატრიულ პაციენტებში, რომლებიც ადრე იღებდნენ ქიმიოთერაპიას, საწყისი დოზა უნდა შეადგენდეს 150 მგ/მ2 ერთხელ დღეში 5 დღის განმავლობაში და თუ არ ვლინდება ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობა, დოზა უნდა გაიზარდოს 200 მგ/მ2-მდე დღეში ერთხელ 5 დღის განმავლობაში მომდევნო ციკლში.

ლაბორატორიული პარამეტრები დოზის ცვლილებისთვის რეციდივული ან პროგრესირებადი ავთვისებიანი გლიომის ან ავთვისებიანი მელანომის დროს: პრეპარატის დოზის კორექტირებამდე უნდა არსებობდეს შემდეგი ლაბორატორიული პარამეტრები: ნეიტროფილების აბსოლუტური რაოდენობა (ANC) >1,5 x 10⁹/ლ და თრომბოციტები  100 x 10⁹/ლ. სისხლის ფართო ანალიზი უნდა ჩატარდეს 22 დღეს (პირველი დოზის მიღებიდან 21 დღე) ან ამ დღიდან 48 საათის განმავლობაში და განმეორდეს ყოველ კვირა, სანამ ნეიტროფილების აბსოლუტური რაოდენობა არ აღემატება 1,5 x 10⁹/ლ და თრომბოციტების რაოდენობა არ შეადგენს 100 x 10⁹-ზე მეტს /ლ. თუ ნეიტროფილების აბსოლუტური რაოდენობა <1.0 x 109/ლ - მდე ან თრომბოციტების რაოდენობა <50 x 109/ლ -მდე მცირდება მკურნალობის ნებისმიერი კურსის განმავლობაში, დოზის დონე უნდა შემცირდეს ერთი საფეხურით (50 მგ/მ2) მომდევნო ციკლში. დოზის დონის საფეხურებია 100 მგ/მ2, 150 მგ/მ2 და 200 მგ/მ2. ყველაზე დაბალი რეკომენდებული დოზაა 100 მგ/მ2.

მიღების წესი

კაფსულები უნდა იქნას მიღებული პერორალურად. თუ თემოდალის მიღების შემდეგ ვლინდება ღებინება, მეორე დოზა არ უნდა იქნას მიღებული იმავე დღეს.

• თემოდალი უნდა მიიღოთ ცარიელ კუჭზე (ჭამამდე ერთი საათით ადრე).
• კაფსულები უნდა გადაიყლაპოთ ჭიქა წყლის მიყოლებით.
• არ შეიძლება კაფსულების გახსნა ან დაღეჭვა.
• დოზა უზრუნველყოფილი უნდა იყოს კაფსულების მინიმალური რაოდენობით.
• კაფსულის დაზიანების შემთხვევაში თავიდან უნდა იქნას აცილებული კანის ან ლორწოვანი გარსების კონტაქტი კაფსულის ფხვნილთან. კონტაქტის შემთხვევაში ადგილი კარგად უნდა დაიბანოთ.

დამატებითი ინფორმაცია სპეციალური პოპულაციების შესახებ

თირკმელების/ღვიძლის უკმარისობა

თემოზოლომიდის ფარმაკოკინეტიკა ღვიძლის ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტებში და  პაციენტებში ღვიძლის ფუნქციის მსუბუქი ან ზომიერი ხარისხის დარღვევით რელევანტურია. მონაცემები თემოდალის გამოყენების შესახებ ღვიძლის მძიმე დისფუნქციის მქონე პაციენტებში (ჩილდ-პიუს კლასიფიკაცია: კატეგორია C) ან თირკმლის დისფუნქციით არ არის ხელმისაწვდომი. თემოზოლომიდის ფარმაკოკინეტიკაზე დაყრდნობით, არ არის საჭირო დოზის შემცირება ღვიძლის მძიმე უკმარისობის ან თირკმელების ნებისმიერი ხარისხის დისფუნქციის მქონე პაციენტებში. თუმცა, სიფრთხილეა საჭირო ამ პაციენტებში თემოდალის მიღებისას.

პედიატრიული პაციენტები

3 წლამდე ასაკის ბავშვებში თემოდალის გამოყენების კლინიკური გამოცდილება არ არსებობს. 3 წელზე უფროსი ასაკის ბავშვებში გამოცდილება შეზღუდულია. არ არსებობს მისი გამოყენების კლინიკური გამოცდილება 18 წლამდე ავთვისებიანი მელანომის მქონე პაციენტებში (იხ. პუნქტები 4.4 და 5.1). ეფექტურობა და უსაფრთხოება 3 წლამდე ასაკის ბავშვებში დადგენილი არ არის.

ხანდაზმული პაციენტები

19-78 წლის პოპულაციაში ფარმაკოკინეტიკური ანალიზების საფუძველზე, თემოზოლომიდის კლირენსზე გავლენას არ ახდენს ასაკი. თუმცა, 70 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტები არიან ნეიტროპენიის და თრომბოციტოპენიის უფრო დიდი რისკის ქვეშ, ვიდრე ახალგაზრდა პაციენტებში (იხ. პუნქტი 4.4). ამიტომ სიფრთხილეა საჭირო თემოდალის გამოყენებისას ხანდაზმულ პაციენტებში.

4.3 უკუჩვენებები

თემოდალი,

• არ გამოიყენება, თუ აღინიშნება ჰიპერმგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების ან რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ, რომლებიც ჩამოთვლილია ნაწილში 6.1,
• ჰიპერმგრძნობელობა დაკარბაზინის მიმართ (DTIC).
• უკუნაჩვენებია პაციენტებში მძიმე მიელოსუპრესიით (იხ. ნაწილი 4.4).

4.4 სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას

ოპორტუნისტული ინფექციები და ინფექციების რეაქტივაცია

ოპორტუნისტული ინფექციები (როგორიცაა Pneumocystis jirovecii პნევმონია) და ინფექციების რეაქტივაცია (როგორიცაა B ჰეპატიტის ვირუსი (HBV), ციტომეგალოვირუსი (CMV)) დაფიქსირდა თემოდალით მკურნალობის დროს (იხ. ნაწილი 4.8).

Pneumocystis jirovecii პნევმონია

საპილოტე კვლევაში, პაციენტებში, რომლებიც ერთდროულად იღებდნენ თემოდალს და რადიოთერაპიას გაფართოებული 42-დღიანი გრაფიკით, გამოვლინდა Pneumocystis jirovecii პნევმონიის (PCP) განვითარების განსაკუთრებული რისკი. ამიტომ, ყველა პაციენტმა, რომლებიც იღებენ ერთდროულ თემოდალს და რადიოთერაპიას 42-დღიანი (მაქსიმუმ 49-დღიანი) რეჟიმით, უნდა ჩაიტარონ PCP-ს პროფილაქტიკა, მიუხედავად ლიმფოციტების რაოდენობისა. ლიმფოპენიის განვითარების შემთხვევაში, პაციენტებმა უნდა გააგრძელონ პროფილაქტიკა მანამ, სანამ ლიმფოპენია არ დაუბრუნდება   1 საფეხურს.

PCP-ის შემთხვევების სიხშირე შეიძლება გაიზარდოს, თუ თემოზოლომიდი გამოიყენება უფრო ხანგრძლივი დოზირების რეჟიმით. თუმცა, ყველა პაციენტი, რომელიც ღებულობს თემოზოლომიდს, განსაკუთრებით ისინი, რომლებიც იღებენ სტეროიდებს, უნდა იმყოფებოდნენ მკაცრი მონიტორინგის ქვეშ PCP-ზე დოზირების რეჟიმის მიუხედავად. დაფიქსირდა სუნთქვის უკმარისობის ფატალური შემთხვევები, განსაკუთრებით პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ თემოდალს დექსამეტაზონთან ან სხვა სტეროიდებთან ერთად.

HBV – B ჰეპატიტის ვირუსი

დაფიქსირდა ჰეპატიტის გამოვლენა B ჰეპატიტის ვირუსის (HBV) რეაქტივაციის გამო, ზოგიერთი ფატალური შემთხვევებით. B ჰეპატიტის დადებითი სეროლოგიის მქონე პაციენტებმა (მათ შორის აქტიური დაავადებით) მკურნალობის დაწყებამდე უნდა გაიარონ კონსულტაცია ღვიძლის დარღვევებზე ექიმ-სპეციალისტებთან. მკურნალობის პერიოდში პაციენტებს უნდა ჩაუტარდეთ მკაცრი მონიტორინგი და სათანადო მკურნალობა.

ჰერპეტური მენინგოენცეფალიტი

პოსტმარკეტინგულ შემთხვევებში აღინიშნა ჰერპეტური მენინგოენცეფალიტის (მათ შორის ფატალური შემთხვევები) განვითარება პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ თემოზოლომიდს რადიოთერაპიასთან ერთად, მათ შორის სტეროიდების ერთდროული გამოყენების შემთხვევაში.

ჰეპატოტოქსიკურობა

ღვიძლის დაზიანება, ღვიძლის ფატალური უკმარისობის ჩათვლით, დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ თემოდალით (იხ. ნაწილი 4.8). მკურნალობის დაწყებამდე უნდა ჩატარდეს ღვიძლის ფუნქციის ტესტები. თუ ტესტების შედეგები ავლენენ ანომალიებს, ექიმებმა უნდა შეაფასონ რისკი/სარგებელი თანაფარდობა, ღვიძლის ლეტალური უკმარისობის პოტენციალის ჩათვლით, თემოზოლომიდის დაწყებამდე. პაციენტებში, რომლებიც იღებენ თერაპიის 42-დღიან კურსს, ღვიძლის ფუნქციის ტესტები უნდა განმეორდეს ამ ციკლის შუაში. ღვიძლის ფუნქციის ტესტები უნდა ჩატარდეს ყველა პაციენტში მკურნალობის ყოველი კურსის შემდეგ. ექიმებმა უნდა გაითვალისწინონ ღვიძლის ფუნქციის მნიშვნელოვანი დარღვევის მქონე პაციენტებში მკურნალობის გაგრძელების რისკი/სარგებლის თანაფარდობა. ღვიძლის ტოქსიკურობა შეიძლება განვითარდეს თემოზოლომიდით ბოლო მკურნალობიდან რამდენიმე კვირაში ან მოგვიანებითაც.

ავთვისებიანი სიმსივნეები

დაფიქსირდა მიელოდისპლასტიკური სინდრომის და მეორადი ავთვისებიანი სიმსივნეების ძალიან იშვიათი შემთხვევები, მათ შორის მიელოიდური ლეიკემია (იხ. ნაწილი 4.8).

ღებინების საწინააღმდეგო მკურნალობა

გულისრევა და ღებინება ძალიან ხშირია თემოდალით მკურნალობისას. ღებინების საწინააღმდეგო თერაპია შეიძლება ჩატარდეს თემოდალის მიღებამდე ან მის შემდეგ.

ზრდასრული პაციენტები ახლად დიაგნოზირებული მულტიფორმული გლიობლასტომით

ღებინების საწინააღმდეგო პროფილაქტიკა რეკომენდებულია თანმხლები ფაზის დოზის დაწყებამდე, ხოლო მონოთერაპიის ფაზაში მკაცრად რეკომენდებულია ღებინების საწინააღმდეგო პროფილაქტიკა.

პაციენტები რეციდივული ან პროგრესირებადი ავთვისებიანი გლიომით

ღებინების საწინააღმდეგო თერაპია შეიძლება საჭირო გახდეს პაციენტებში, რომლებსაც განუვითარდათ მძიმე (მე-3 ან მე-4 ხარისხის) ღებინება თერაპიის წინა კურსების დროს.

ლაბორატორიული პარამეტრები

პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ თემოდალით, შეიძლება გამოვლინდეს მიელოსუპრესია, მათ შორის გახანგრძლივებული პანციტოპენია; ამან შეიძლება გამოიწვიოს აპლასტიკური ანემია, რომელიც ზოგიერთ შემთხვევაში იწვევს სიკვდილს. ზოგიერთ შემთხვევაში, კარბამაზეპინის, ფენიტოინის და მედიკამენტების ერთდროული ექსპოზიცია, რომლებიც ასოცირდებიან აპლასტიკური ანემიასთან, როგორიცაა სულფამეთოქსაზოლი /ტრიმეტოპრიმი ართულებს შეფასებას.

მკურნალობამდე უნდა აღინიშნებოდეს შემდეგი ლაბორატორიული პარამეტრები: ANC  1,5 x 10⁹/ლ და თრომბოციტების რაოდენობა  100 x 10⁹/ლ. სისხლის სრული ანალიზი უნდა ჩატარდეს პირველი დოზის მიღებიდან 21 დღის შემდეგ (22-ე დღეს) ან ამ დღიდან 48 საათის განმავლობაში და ყოველკვირეულად, სანამ ANC არ იქნება 1,5 x 10⁹/ლ-ზე მეტი და თრომბოციტების რაოდენობა იქნება 100 x 10⁹/ლ-ზე მეტი.  თუ ANC ეცემა 1,0 x 10⁹/ლ-ზე დაბლა ან თრომბოციტების რაოდენობა 50 x 10⁹/ლ-ზე დაბალია რომელიმე ციკლში, 1 დოზის დონე უნდა შემცირდეს შემდეგ ციკლში (იხილეთ ნაწილი 4.2). დოზის დონეებია 100 მგ/მ2, 150 მგ/მ2 და 200 მგ/მ2. ყველაზე დაბალი რეკომენდებული დოზაა 100 მგ/მ2.

პედიატრიული პაციენტები

არ არსებობს თემოდალის გამოყენების კლინიკური გამოცდილება სამ წლამდე ასაკის ბავშვებში. უფროს ბავშვებსა და მოზარდებში გამოცდილება ძალიან შეზღუდულია (იხ. განყოფილებები 4.2 და 5.1).

გამოყენება ხანდაზმულ პაციენტებში (70 წელზე მეტი)

ხანდაზმულ პაციენტებში ვლინდება ნეიტროპენიის და თრომბოციტოპენიის უფრო მაღალი რისკი, ვიდრე ახალგაზრდა პაციენტებში. ამიტომ ხანდაზმულ პაციენტებში სიფრთხილეა საჭირო თემოდალის გამოყენებისას.

მამრობითი სქესის პაციენტები

მამრობითი სქესის პაციენტებმა, რომლებიც მკურნალობენ თემოდალით არ უნდა მოახდინონ განაყოფიერება ბოლო დოზის მიღებიდან 6 თვის განმავლობაში და რეკომენდებულია მიიღონ რჩევები სპერმის კონსერვაციის შესახებ (იხ. ნაწილი 4.6).

თემოდალი შეიცავს 182,2 მგ ლაქტოზას თითოეულ კაფსულაში. პაციენტებმა, რომლებთაც ახასიათებთ იშვიათი მემკვიდრეობითი გალაქტოზას აუტანლობა, ლაპ-ლაქტაზას დეფიციტი ან გლუკოზა-გალაქტოზას მალაბსორბციის პრობლემები არ უნდა გამოიყენონ ეს პრეპარატი.

ნატრიუმი

ეს სამკურნალო პროდუქტი შეიცავს 1 მმოლ-ზე ნაკლებ ნატრიუმს (23 მგ) თითო კაფსულაში, ანუ არსებითად "ნატრიუმის გარეშეა".

4.5. ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

ფაზა-I-ის  ცალკე კვლევაში თემოდალის ერთდროული გამოყენება რანიტოდინთან ერთად არ იწვევდა თემოზოლომიდის აბსორბციის ხარისხის ცვლილებას ან მისი აქტიურ მეტაბოლიტზე, მონომეთილ-ტრიაზენო-იმიდაზოლ-კარბოქსამიდზე (MTIC) ზემოქმედებას. თემოდალის საკვებთან ერთად მიღებისას დაფიქსირდა Cmax-ის 33%-ით და AUC-ის 9%-ით შემცირება. თემოდალი არ უნდა მიიღოთ საკვებთან ერთად, რადგან Cmax-ის ცვლილების კლინიკური მნიშვნელობა არ არის გამორიცხული. II ფაზის კვლევებში პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკის ანალიზზე დაყრდნობით, დექსამეტაზონთან, პროქლორპერაზინთან, ფენიტოინთან, კარბამაზეპინთან, ონდანსეტრონთან, H₂ რეცეპტორების ანტაგონისტებთან ან ფენობარბიტალთან ერთდროული მიღება არ ცვლის თემოზოლომიდის კლირენსს. თემოზოლომიდის კლირენსის მცირე, მაგრამ სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი შემცირება ხდება ვალპროის მჟავასთან ერთად მიღებისას. თემოზოლომიდის ეფექტის დასადგენად სხვა სამკურნალო პროდუქტების მეტაბოლიზმზე ან ელიმინაციაზე კვლევები არ ჩატარებულა. თუმცა, იმის გამო, რომ თემოზოლომიდი არ მეტაბოლიზდება ღვიძლში და დაბალია ცილებთან შეკავშირება, ნაკლებად სავარაუდოა, რომ იმოქმედოს სხვა სამკურნალო საშუალებების ფარმაკოკინეტიკაზე (იხ. ნაწილი 5.2). თემოზოლომიდის და სხვა მიელოსუპრესიული საშუალებების კომბინირებულმა გამოყენებამ შეიძლება გაზარდოს მიელოსუპრესიის ალბათობა.

პედიატრიული მოსახლეობა

ურთიერთქმედების კვლევები ჩატარდა მხოლოდ მოზრდილებში.

4.6 ორსულობა და ლაქტაცია

ორსულობის კატეგორია: D.

ქალები რეპროდუქციულ ასაკში/კონტრაცეფცია

რეკომენდებულია, რომ რეპროდუქციული ასაკის ქალებმა გამოიყონონ ჩასახვის საწინააღმდეგო საშუალებები ორსულობის თავიდან ასაცილებლად თემოდალის გამოყენებისას.

ორსულობის პერიოდი

არ არსებობს მონაცემები ორსულ ქალებში თემოდალის გამოყენების შესახებ. თაგვებში და კურდღლებში, რომლებიც იღებენ 150 მგ/მ2 თემოზოლომიდს. ტერატოგენურობა და/ან ნაყოფის ტოქსიკურობა ნაჩვენებია პრეკლინიკურ კვლევებში (იხ. ნაწილი 5.3). თემოდალი არ უნდა მიეცეს ორსულ ქალებს. თუ განიხილება მისი გამოყენება ორსულობის დროს, პაციენტს უნდა ეცნობოს ნაყოფისთვის პოტენციური რისკის შესახებ.

ლაქტაციის პერიოდი

ვინაიდან უცნობია გადადის თუ არა თემოდალი დედის რძეში, თემოდალი არ უნდა იქნას გამოყენებული ძუძუთი კვების პერიოდში.

რეპროდუქციული უნარი/ფერტილობა

გამოვლინდა ტოქსიკურობა მამრობით ვირთხებსა და ძაღლებში რეპროდუქციული სისტემის მხრივ (იხ. ნაწილი 5.3).

მამრობითი სქესის ფერტილობა

თემოზოლომიდის გამოყენებისას შესაძლოა გამოვლინდეს გენოტოქსიკური ეფექტი. ამიტომ, მამაკაცებში, რომლებიც მკურნალობენ თემოზოლომიდით, რეკომენდებულია, არ მოახდინონ განაყოფიერება ბოლო დოზის მიღებიდან 6 თვემდე და მოახდინონ სპერმის კონსერვაცია მკურნალობამდე (კრიოკონსერვაცია), თემოზოლომიდით თერაპიის შედეგად შეუქცევადი უნაყოფობის ალბათობის გამო.

4.7. ზემოქმედება ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე

დაღლილობისა და ძილიანობის გამო თემოდალმა შესაძლოა მოახდინოს მცირე ზეგავლენა სატრანსპორტო საშუალებების მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე (იხ. პუნქტი 4.8).

4.8. არასასურველი ეფექტები

უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება

კლინიკური მუშაობის გამოცდილება

კლინიკურ კვლევებში თემოზოლომიდით ნამკურნალებ პაციენტებში დაფიქსირებული ყველაზე ხშირი გვერდითი რეაქციები იყო გულისრევა, ღებინება, ყაბზობა, ანორექსია, თავის ტკივილი, დაღლილობა, კრუნჩხვები და გამონაყარი. გვერდითი რეაქციების უმეტესობა ჰემატოლოგიური სახისაა; 3-4 კლასის ლაბორატორიული დასკვნების სიხშირე წარმოდგენილია ცხრილში 4.

რეციდივული და პროგრესირებადი გლიომის მქონე პაციენტებში გულისრევა (43%) და ღებინება (36%), ჩვეულებრივ, ვლინდება 1 ან 2 ხარისხით (ღებინების 0-5 ეპიზოდი 24 საათში) და ის მისი შეზღუდვა ან ადვილად კონტროლდება შესაძლებელია სტანდარტული ღებინების საწინააღმდეგო თერაპიით. მძიმე გულისრევისა და ღებინების სიხშირე შეადგენს 4%-ს.

გვერდითი ეფექტების ჩამონათვალი

გვერდითი რეაქციები, რომლებიც დაფიქსირდა კლინიკურ კვლევებში და აღინიშნა თემოზოლომიდის პოსტმარკეტინგული გამოყენებისას, ჩამოთვლილია ცხრილში 4.

ეს რეაქციები კლასიფიცირებულია სისტემის ორგანოთა კლასისა და სიხშირის მიხედვით. სიხშირის დაჯგუფება ეფუძნება შემდეგ სტანდარტულ კოეფიციენტებს განსაზღვრული: ძალიან ხშირი ( 1/10); ხშირი ( 1/100-დან <1/10-მდე); არახშირი ( 1/1000-დან <1/100-მდე); იშვიათი 1/ 10000-დან <1/1000-მდე); ძალიან იშვიათი (<1/10000); უცნობია: შეუძლებელია შეფასება არსებული მონაცემების მიხედვით. არასასურველი ეფექტები წარმოდგენილია გამოვლენის სერიოზულობის კლებადობის მიხედვით.

ცხრილი 4. გვერდითი რეაქციები, რომლებიც გამოვლინდნენ თემოზოლომიდით მკურნალობისას

a ფარინგიტი მოიცავს ნაზოფარინგეალურ ფარინგიტს და სტრეპტოკოკულ ფარინგიტს

b მოიცავს გასტროენტერიტს და ვირუსულ გასტროენტერიტს

c მოიცავს კუშინგოიდსა და კუშინგის სინდრომს

d ნეიროპათია მოიცავს პერიფერიულ ნეიროპათიას, პოლინეიროპათიას, პერიფერიულ სენსორულ ნეიროპათიას და პერიფერიულ მოტორულ ნეიროპათიას

e მოიცავს მხედველობის დაქვეითებას და თვალის დაავადებებს

f სიყრუე მოიცავს ორმხრივ სიყრუეს, სენსორულ სიყრუეს და ცალმხრივ სიყრუეს

g მოიცავს ყურის ტკივილს და ყურის დისკომფორტს

h მოიცავს მუცლის ტკივილს, ქვედა მუცლის ტკივილს, ზედა მუცლის ტკივილს და მუცლის დისკომფორტს

i მოიცავს პერიფერიულ შეშუპებას და პერიფერიულ შეშუპებას

j ღვიძლის ფუნქციის ტესტის მომატება, ალანინის ამინოტრანსფერაზას მომატება, ასპარტატამინოტრანსფერაზას და ღვიძლის მომატება მოიცავს ფერმენტების ზრდას

k მოიცავს რადიაციულ დაზიანებას და რადიაციით გამოწვეულ კანის დაზიანებას

+ მოიცავს ფატალურ შემთხვევებს

პაციენტები ახლად დიაგნოზირებული მულტიფორმული გლიობლასტომით

ლაბორატორიული ანალიზები

უმეტესი ციტოსტაზური საშუალებების, მათ შორის თემოდალის გამოყენებისას აღინიშნა მიელოსუპრესია (ნეიტროპენია და თრომბოციტოპენია), რომელიც ცნობილია როგორც დოზირების შემზღუდველი.

ლაბორატორიული ანომალიების და გვერდითი მოვლენების კომბინირებისას თანმხლები და მონოთერაპიის მკურნალობის ფაზებში პაციენტების 8% დაფიქსირდა მე-3 ან მე-4 ხარისხის ნეიტროფილების ანომალიები, ნეიტროპენიური მოვლენების ჩათვლით. მე-3 ან მე-4 ხარისხის თრომბოციტების ანომალიები, თრომბოციტოპენიური მოვლენების ჩათვლით, დაფიქსირდა პაციენტების 14%-ში, რომლებიც იღებდნენ თემოდალს.

პაციენტები რეციდივული ან პროგრესირებადი ავთვისებიანი გლიომით

ლაბორატორიული ანალიზები

მე-3 ან მე-4 სტადიის თრომბოციტოპენია და ნეიტროპენია დაფიქსირდა ავთვისებიანი გლიომისთვის ნამკურნალებ პაციენტების 19%-ში და 17%-ში, შესაბამისად.

ამან მოითხოვა თემოზოლომიდით თერაპიის შეწყვეტა და/ან ჰოსპიტალიზაცია პაციენტების 8% და 4%-ში, შესაბამისად. მიელოსუპრესია პროგნოზირებადი იყო (ჩვეულებრივ, პირველ რამდენიმე ციკლში, ყველაზე დაბალი წერტილით 21-დან 28 დღემდე), გაუმჯობესება აღინიშნებოდა სწრაფად და ჩვეულებრივ 1-2 კვირაში. არ დაფიქსირებულა კუმულაციური მიელოსუპრესია. თრომბოციტოპენიის არსებობამ შეიძლება გაზარდოს სისხლდენის რისკი, ხოლო ნეიტროპენიის ან ლეიკოპენიის არსებობამ შეიძლება გაზარდოს ინფექციის რისკი.

სქესი

კლინიკური გამოცდილების პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზით დაფიქსირდა ნეიტროფილების ყველაზე დაბალი აბსოლუტური რაოდენობა 101 ქალსა და 169 მამაკაცში და თრომბოციტების ყველაზე დაბალი აბსოლუტური რაოდენობა 110 ქალსა და 174 მამაკაცში. 4 სტადიის ნეიტროპენია, (MNS<500 უჯრედი/მიკროლიტრი), აღმოჩნდა 12% ქალებში, 5% მამაკაცებში მკურნალობის პირველ ციკლში და თრომბოციტოპენია (<20.000 უჯრედი/მიკროლიტრი)  აღმოჩნდა 9% ქალებში და 3% მამაკაცებში.

მონაცემთა ბაზაში, რომელიც მოიცავს 400 პაციენტს მორეციდივე გლიომით, მე-4 სტადიის ნეიტროპენია განვითარდა ქალების 8%-ში და მამაკაცების 4%-ში თერაპიის პირველი კურსის განმავლობაში, ხოლო 4 სტადიის თრომბოციტოპენია განვითარდა ქალების 8%-ში და მამაკაცების 3%-ში. 288 პაციენტზე ჩატარებულ კვლევაში, რომლებსაც ახლად დიაგნოზირებული ჰქონდათ მულტიფორმული გლიობლასტომა, მე-4 სტადიის ნეიტროპენია დაფიქსირდა ქალების 3%-ში, 0%-თან შედარებით მამაკაცებში მკურნალობის პირველი კურსის განმავლობაში. მიუხედავად იმისა, რომ მე-4 სტადიის თრომბოციტოპენია აღინიშნება ქალების 1%-ში, ეს მაჩვენებელი მამაკაცებში 0%-ია.

პედიატრიული პოპულაცია

პერორალური თემოზოლომიდი შესწავლილი იქნა 28 დღეში ერთხელ 5 დღის განმავლობაში პედიატრიულ პაციენტებში (3-18 წლის) გამოყენებით, რომლებთაც აღენიშნებოდათ მორეციდივე ტვინის ღეროს გლიომა ან მორეციდივე მაღალი ხარისხის ასტროციტომა. მიუხედავად იმისა, რომ მონაცემები შეზღუდულია, მოსალოდნელია ბავშვებში იგივე ტოლერანტობა, რაც მოზრდილებში. თემოზოლომიდის უსაფრთხოება 3 წლამდე ასაკის ბავშვებში არ არის დადგენილი.

გვერდითი რეაქციების შეტყობინება

ავტორიზაციის შემდეგ სავარაუდო გვერდითი რეაქციების შესახებ შეტყობინებას დიდი მნიშვნელობა აქვს. მათი შეტყობინება იძლევა წამლის სარგებლის/რისკის შეფასების მუდმივი მონიტორინგის საშუალებას. ჯანდაცვის თანამშრომლები ვალდებულნი არიან შეატყობინონ ნებისმიერი სავარაუდო გვერდითი რეაქციის შესახებ თურქეთის ფარმაკოვიგილანციის ცენტრს (TÜFAM) (www.titck.gov.tr; ელ. ფოსტა: [email protected]; ტელ: 0 800 314 00 08; ფაქსი: 0 312 218 35 99).

4.9. ზედოზირება და მისი მკურნალობა

პაციენტებში კლინიკურად შესწავლილი იქნა 500, 750, 1000 და 1250 მგ/მ2 დოზები (მთლიანი დოზა ციკლზე 5 დღის განმავლობაში). დოზის შემზღუდველი ტოქსიკურობას არ წარმოადგენს ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობა და დაფიქსირდა მრავალი დოზის მიღებისას, მაგრამ მოსალოდნელია უფრო ძლიერად გამოვლენა მაღალი დოზირებების გამოყენებისას. ერთ პაციენტს განუვითარდა 10,000 მგ დოზის გადაჭარბება (მთლიანი დოზა ერთ ციკლში 5 დღის განმავლობაში). ზედოზირების გამოვლენილი ეფექტებია პანციტოპენია, პირექსია, მრავლობითი ორგანოს უკმარისობა და სიკვდილი. ძვლის ტვინის დათრგუნვა ინფექციით ან მის გარეშე დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებმაც მიიღეს რეკომენდებული დოზა 5 დღეზე მეტი ხნის განმავლობაში (64 დღემდე) და ზოგიერთ შემთხვევაში ეს იყო მძიმე ხასიათის და გახანგრძლივებული, რამაც გამოიწვია სიკვდილი. დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში საჭიროა ჰემატოლოგიური გამოკვლევა. საჭიროების შემთხვევაში უნდა ჩატარდეს დამხმარე მკურნალობა.

5. ფარმაკოლოგიური თვისებები

5.1. ფარმაკოდინამიკური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: სიმსივნის საწინააღმდეგო საშუალებები - სხვა მაალკილირებელი საშუალებები.

ათქ კოდი: L01AX03

მოქმედების მექანიზმი

თემოზოლომიდი წარმოადგენს ფიზიოლოგიურ ტრიაზენი, რომელიც განიცდის სწრაფ ქიმიურ გარდაქმნას ფიზიოლოგიურ pH-ს პირობებში აქტიურ ინგრედიენტად - მონომეთილ ტრიაზენოიმიდაზოლის კარბოქსამიდად (MTIC). MTIC-ის ციტოტოქსიკურობა ძირითადად განპირობებულია გუანინის O⁶ პოზიციით. ითვლება, რომ ეს გამოწვეულია მისი ალკილირებით და დამატებითი ალკილირებით N⁷ პოზიციაზე. ითვლება, რომ შემდგომი ციტოტოქსიკური დაზიანებები დაკავშირებულია მეთილის აღდგენით პროცესებთან.

კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება

ახლად დიაგნოზირებული მულტიფორმული გლიობლასტომა

საერთო ჯამში იქნა 573 პაციენტი რანდომიზირებული, იმისათვის, რომ მიეღოთ TEMODAL + RT (n=287) ან მარტო RT (n=286). პაციენტები TEMODAL + RT ჯგუფში RT-ის პირველი დღიდან 42 დღე (მაქსიმუმ 49 დღე) RT-ის ბოლო დღემდე იღებდნენ ერთდროულად თემოდალს (75 მგ/მ2) დღეში ერთხელ. ეს მკურნალობა ჩატარდა RT-ის დასრულებიდან 4 კვირიდან და 6 ციკლამდე, მოჰყვა თემოდალის მონოთერაპია ყოველი 28-დღიანი ციკლის 1-5 დღეებში (150-200 მგ/მ2). საკონტროლო ჯგუფის პაციენტებმა მიიღეს მხოლოდ RT. საჭირო იყო პნევმონიის (PCP) პროფილაქტიკისათვის RT და თემოდალის კომბინირებული თერაპია Pnemocytis jirovecii-ის დროს. 161-მა პაციენტმა (57%) 282 პაციენტიდან მხოლოდ RT ჯგუფში და 62 (22%) პაციენტმა 277 პაციენტიდან თემოდალ + RT ჯგუფში მიიღო თემოდალი სამაშველო თერაპიის სახით შემდგომი დაკვირვების პერიოდში. რისკის კოეფიციენტი (HR) საერთო გადარჩენისთვის იყო 1.59 (95% ნდობის ინტერვალი (CI) HR =1.33-1.91-ისთვის) და Log-Rank-p- მნიშვნელობა იყო <0.0001 TEMODAL ჯგუფის სასარგებლოდ. 2 წელზე მეტი ხნის განმავლობაში გადარჩენის გამოთვლილი ალბათობა (26% vs 10%) უფრო მაღალი იყო RT + TEMODAL ჯგუფში. ახლად დიაგნოზირებული მულტიფორმული გლიობლასტომის მქონე პაციენტების მკურნალობისას, თანმხლები TEMODAL-ის დამატება RT-ზე, რასაც მოჰყვა TEMODAL მონოთერაპია, აჩვენებდა სტატისტიკურად მნიშვნელოვან გაუმჯობესებას საერთო გადარჩენაში (OS) მხოლოდ RT-სთან შედარებით (სურათი 1).

სურათი 1. კაპლან-მეიერის მრუდები საერთო გადარჩენისთვის (ITT პოპულაცია)

კვლევის შედეგები არ იყო თანმიმდევრული პაციენტთა ქვეჯგუფში ცუდი შესრულების სტატუსით (WHO PS=2, n=70) და საერთო გადარჩენა და პროგრესის დრო ამ ქვეჯგუფში მსგავსი იყო, რაც ორივე ჯგუფში. თუმცა, გასაგებია, რომ პაციენტების ამ ჯგუფში არ არსებობს მიუღებელი რისკები.

მორეციდივე ან პროგრესირებადი ავთვისებიანი გლიომა

კლინიკური ეფექტურობის მონაცემები პაციენტებში მულტიფორმული გლიობლასტომით (Karnofski შესრულების სტატუსი [KPS] 70), რომელიც პროგრესირებდა ან განმეორდა ოპერაციისა და RT-ის შემდეგ, ეფუძნება ორ კლინიკურ კვლევას ორალური თემოდალის გამოყენებით.  ერთი იყო არაშედარებითი კვლევა 138 პაციენტში (29%-ს ჩატარებული ჰქონდა წინა ქიმიოთერაპია) და მეორე იყო რანდომიზებული, აქტიური კონტროლირებადი კვლევა თემოდალის პროკარბაზინთან შედარებით, რომელშიც მონაწილეობდა სულ 225 პაციენტი (67%-ს მიღებული ჰქონდა ნიტროზოურეაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპია). ორივე კვლევაში, პირველადი საბოლოო წერტილი იყო პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS), რომელიც განისაზღვრება მაგნიტურ-რეზონანსული ტომოგრაფიით ან ნევროლოგიური გაუარესებით. არაშედარებით კვლევაში PFS 6 თვის შემდეგ შეადგენდა 19%, პროგრესირების გარეშე გადარჩენის საშუალო დრო 2.1 თვე და საშუალო საერთო გადარჩენა 5.4 თვე. ობიექტური რეაგირების მაჩვენებელი (ORR) MR გამოსახულების საფუძველზე არის 8%. რანდომიზებულ, აქტიურ კონტროლირებად კვლევაში, PFS 6 თვის განმავლობაში თემოდალით მნიშვნელოვნად მაღალი იყო, ვიდრე პროკარბაზინთან (21% წინააღმდეგ 8%- chi--კვადრატი p = 0.008), და საშუალო PFS იყო 2.89 თვე და 1.88 თვე, შესაბამისად ( log rank p = 0.0063). თემოდალისა და პროკარბაზინის გადარჩენის საშუალო დრო იყო 7.34 თვე და 5.66 თვე, შესაბამისად (log rank p = 0.33). 6 თვის განმავლობაში, პაციენტების წილი, რომლებიც გადარჩნენ თემოდალის ჯგუფში (60%) მნიშვნელოვნად მაღალი იყო, ვიდრე პროკარბაზინის ჯგუფში (44%) (chi-კვადრატი p = 0.019). პაციენტებში, რომლებმაც ადრე მიიღეს ქიმიოთერაპია, სარგებელი გამოვლინდა პაციენტებში KPS  80. ნევროლოგიური მონაცემები გაუარესებამდე და დროის გაუარესებამდე მონაცემები გამოვლინდა თემოდალის სასარგებლოდ პროკარბაზინთან შედარებით (KPS-ის რეგრესია <70-მდე ან მინიმუმ 30 ქულის შემცირება). ამ საბოლოო წერტილებზე პროგრესირების საშუალო დრო იყო 0.7-2.1 თვით უფრო გრძელი TEMODAL-ით მკუნრალობისას პროკარბაზინთან შედარებით (log rank p =<0.01-0.03).

მორეციდივე ანაპლასტიკური ასტროციტომა

მულტიცენტრულ, პერსპექტიულ II ფაზაში კვლევაში, რომელიც აფასებდა პერორალური თემოდალის უსაფრთხოებას და ეფექტურობას ანაპლასტიკური ასტროციტომის მქონე პაციენტების მკურნალობისას პირველი რეციდივის დროს, PFS 6 თვის შემდეგ შეადგენდა 46% და საშუალო PFS აღინიშნა 5.4 თვეში. საშუალო გადარჩენის დრო 14,6 შეადგენდა თვეს.  ცენტრალური მონიტორინგის შეფასების შედეგებზე დაყრდნობით მკურნალობის პასუხის მაჩვენებელი შეადგენდა 35% (13 სრული პასუხი და 43 ნაწილობრივი პასუხი) Intent-to-Treat- პოპულაციაში (ITT) (n=162). სტაბილური დაავადება დაფიქსირდა 43 პაციენტში. ITT პოპულაციაში, 6-თვის შემდეგ გამოვლენის გარეშე გადარჩენის მაჩვენებელი შეადგენდა 44%, ხოლო მედიანური მოვლენის გარეშე გადარჩენა შეადენდა 4.6 თვეს; ეს მაჩვენებლები შედარებულია პროგრესირების გარეშე გადარჩენის შედეგებთან. ეფექტურობის შედეგები მსგავსია ჰისტოლოგიურ პოპულაციაში. რადიოლოგიური ობიექტური პასუხის მიღწევა ან პროგრესირების გარეშე მდგომარეობის შენარჩუნება მტკიცედ იყო დაკავშირებული ცხოვრების ხარისხის შენარჩუნებასთან ან გაუმჯობესებასთან.

პედიატრიული პაციენტები

პერორალური თემოდალი შესწავლილი იყო პედიატრიულ პაციენტებში (3-18 წლის ასაკში) მორეციდივე თავის ტვინის გლიომით ან მორეციდივე მაღალი ხარისხის ასტროციტომით, დოზირების რეჟიმით, რომელიც შეიყვანებოდა ყოველდღიურად 5 დღის განმავლობაში ყოველ 28 დღეში. თემოდალის მიმართ ტოლერანტობა იგივეა რაც მოზრდილებში.

5.2. ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

ზოგადი მახასიათებლები

თემოზოლომიდი სპონტანურად ჰიდროლიზდება არსებითად აქტიურ სახეობამდე 3-მეთილ-(ტრიაზენ-1-ილ)იმიდაზოლ-4-კარბოქსამიდამდე (MTIC) ფიზიოლოგიურ pH-ის პირობებში.  MTIC სპონტანურად ჰიდროლიზდება 5-ამინო-იმიდაზოლ-4-კარბოქსამიდამდე (AIC), რომელიც არის პურინისა და ნუკლეინის მჟავების ბიოსინთეზის ცნობილი შუალედური პროდუქტი, და მეთილჰიდრაზინამდე, რომელიც ითვლება აქტიურ მაალკილირებელ სახეობად. ითვლება, რომ MTIC ციტოტოქსიკურობა გამოწვეულია დნმ-ის ალკილირებით, ძირითადად გუანინის O⁶ და N⁷ პოზიციებზე. MTIC და AUD-ის ექსპოზიცია თემოზოლომიდის AUC-თან შედარებით შეადგენდა ~2.4% და 23%, შესაბამისად. MTIC-ის t1/2 in vivo თემოზოლომიდის (1,8 საათი) მსგავსი იყო. 

აბსორბცია

ზრდასრულ პაციენტებში პერორალური მიღების შემდეგ, თემოზოლომიდი სწრაფად შეიწოვება და დოზის მიღებიდან შთანთქმა გრძელდება მხოლოდ 20 წუთი. ის აღწევს მაქსიმალურ კონცენტრაციას მოკლე დროში (საშუალო დრო 0,5-დან 1,5 საათამდე). თემოდალს გააჩნია პერორალურად შეყვანის შემდეგ 14C მარკირება, 14C-ის გამოყოფის საშუალო მაჩვენებელი განავალში დოზის მიღებიდან 7 დღის განმავლობაში შეადგენდა 0.8%; ეს მაჩვენებელი მიუთითებს სრულ აბსორბციაზე.

განაწილება

თემოზოლომიდს ახასიათებს ცილებთან დაბალი შეკავშირება (10-20%) და არ არის მოსალოდნელი ურთიერთქმედებები ცილებთან მაღალი კავშირის მქონე ნივთიერებებთან. პრეკლინიკურმა მონაცემებმა და ადამიანებში ჩატარებულმა PET კვლევებმა აჩვენეს, რომ თემოზოლომიდი სწრაფად კვეთს ჰემატოენცეფალურ ბარიერს და სავარაუდოდ აღნიშნება   სითხეში (CSF). ცერებროსპინალურ სითხეში შეღწევა დადასტურდა 1 პაციენტში და CSF-ის ექსპოზიცია თემოზოლომიდის მრუდის ქვეშ მდებარე ფართობთან შედარებით შეადგენდა პლაზმაში არსებულის დაახლოებით 30%. ეს აღმოჩენა შეესაბამება ცხოველთა მონაცემებს.

ბიოტრანსფორმაცია

პერორალური მიღების შემდეგ, დოზის საშუალოდ 5%-10% გამოიყოფა უცვლელი შარდით 24 საათის განმავლობაში, ხოლო დარჩენილი ნაწილი თემოზოლომიდის მჟავის, 5-ამინოიმიდაზოლ-4-კარბოქსამიდის (AIC) ან დაუზუსტებელი პოლარული მეტაბოლიტების სახით. პლაზმური კონცენტრაცია იზრდება დოზის შესაბამისად.

ელიმინაცია

პლაზმური ნახევარგამოყოფის პერიოდი (t1/2) შეადგენს დაახლოებით 1,8 საათს. 14C-ის ელიმინაცია ძირითადად თირკმელებით ხდება.

წრფივობა/არაწრფივობა

პლაზმური კონცენტრაცია იზრდება დოზირების შესაბამისად. პლაზმური კლირენსი, განაწილების მოცულობა და ნახევარგამოყოფის პერიოდი არ არის დამოკიდებული დოზაზე.

დამატებითი ინფორმაცია სპეციალური პოპულაციების შესახებ

თემოზოლომიდის პოპულაციაზე დაფუძნებული ფარმაკოკინეტიკური ანალიზმა აჩვენა, რომ თემოზოლომიდის პლაზმური კლირენსი იყო დამოუკიდებელი ასაკის, თირკმლის ფუნქციის ან თამბაქოს მოხმარებისგან. სხვა ფარმაკოკინეტიკური კვლევაში გამოვლინდა, რომ  მსუბუქი და საშუალო სიმძიმის ღვიძლის ხარისხობრივი დისფუნქციის მქონე პაციენტებს გააჩნიათ მსგავსი ფარმაკოკინეზტური პროფილები პლაზმაში, როგორიც გააჩნიათ ღვიძლის ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტებში. მრუდის ქვეშ არსებული ფართობი (AUC) უფრო დიდია პედიატრიულ პაციენტებში; თუმცა, მაქსიმალური ტოლერანტული დოზა (MTD) შეადგენს 1000 მგ/მ2 თითო ციკლზე როგორც ბავშვებში, ასევე მოზრდილებში.

5.3. პრეკლინიკური მონაცემები უსაფრთხოების შესახებ

ვირთხებსა და ძაღლებში ჩატარდა ერთჯერადი ციკლის (5 დღიანი დოზა, 23-დღიანი მკურნალობის გარეშე), სამ და ექვსციკლიანი ტოქსიკურობის კვლევები. ტოქსიკურობის პირველადი სამიზნე იყო ძვლის ტვინი, ლიმფორეკულური სისტემა, სათესლე ჯირკვლები და კუჭ-ნაწლავის ტრაქტი, ხოლო ბადურის დეგენერაცია დაფიქსირდა უფრო მაღალი დოზების გამოყენებისას (ლეტალური შედეგი გამოკვლეული ვირთხებისა და ძაღლების 60-100%-ში). გარდა გვერდითი მოვლენებისა, რომლებიც დაკავშირებულია მამაკაცის რეპროდუქციულ სისტემასთან და ბადურის დეგენერაციასთან, ტოქსიკურობის უმეტესობა აჩვენებდა შექცევადობის ნიშნებს. თუმცა, ვინაიდან ბადურის დეგენერაციაზე პასუხისმგებელი დოზები ლეტალური დოზის დიაპაზონშია და მსგავსი ეფექტი კლინიკურ კვლევებში არ დაფიქსირებულა, ეს აღმოჩენა არ ჩაითვალა კლინიკურად მნიშვნელოვანად.

თემოზოლომიდი არის ემბრიოტოქსიკური, ტერატოგენული და გენოტოქსიკური ალკილატორული საშუალება. თემოზოლომიდი უფრო მეტ ტოქსიკურობას ავლენს ვირთხებსა და ძაღლებში, ვიდრე ადამიანებში და კლინიკური დოზა უახლოვდება მინიმალურ ლეტალურ დოზას ვირთხებსა და ძაღლებში. ლეიკოციტების და თრომბოციტების დოზაზე დამოკიდებული შემცირება ტოქსიკურობის მგრძნობიარე მაჩვენებელია. სხვადასხვა ნეოპლაზმები, მათ შორის სარძევე ჯირკვლის კარცინომა, კანის კერატოაკანთომა და ბაზალური უჯრედების ადენომა დაფიქსირდა 6 კურსიან ვირთხების კვლევაში, მაგრამ ძაღლების კვლევებში არ დაფიქსირებულა სიმსივნეები ან პრენეოპლასტიკური ცვლილებები. როგორც ჩანს, ვირთხები განსაკუთრებით მგრძნობიარენი არიან თემოდალის ონკოგენური ეფექტების მიმართ და პირველი სიმსივნეები გამოვლინდა დოზის დაწყებიდან 3 თვის განმავლობაში. ეს ლატენტური პერიოდი ძალიან ხანმოკლეა მაალკილირებელი აგენტისთვისაც კი. დადებითი მუტაგენური პასუხი დაფიქსირდა ეიმსის/სალმონელას და ადამიანის პერიფერიული სისხლის ლიმფოციტების (HPBL) ქრომოსომის აბერაციის ტესტების შედეგებში.

6. ფარმაცევტული თვისებები

6.1. დამხმარე ნივთიერებების ჩამონათვალი

კაფსულის შემადგენლობა

• უწყლო ლაქტოზა (მიღებული ჩლიქოსნისგან)
• კოლოიდური კაჟბადის დიოქსიდი
• ნატრიუმის სახამებლის გლიკოლატი
• ღვინის მჟავა
• სტეარინის მჟავა (მიღებული ჩლიქოსნისგან)

კაფსულის გარსი

• ჟელატინი (მიიღება ჩლიქოსნისგან)
• ტიტანის დიოქსიდი
• ნატრიუმის ლაურილ სულფატი
• ყვითელი რკინის ოქსიდი

შავი მელნის შემცველობა

• შელაკი (მიღებული შელაკისგან)
• პროპილენგლიკოლი (E1520)
• გასუფთავებული წყალი
• ამონიუმის ჰიდროქსიდი
• კალიუმის ჰიდროქსიდი
• შავი რკინის ოქსიდი

6.2. შეუთავსებლობა

არ აღინიშნება

6.3. შენახვის ვადა

36 თვე

6.4. განსაკუთრებული შენახვის პირობები

ინახება ოთახის ტემპერატურაზე არაუმეტეს 30°C-ზე.

6.5. წამლის ფორმა და შეფუთვის სახეობა

ერთჯერადი ხაზოვანი დაბალი სიმკვრივის პოლიეთილენის, ალუმინის და პოლიეთილენ-ტერეფლატის შეფუთვა. ყოველი ერთჯერადი შეფუთვა შეიცავს 1 მკვრივ კაფსულას და გამოყენების ინსტრუქციას და მოთავსებულია მუყაოს კოლოფში.

ყოველი მუყაოს კოლოფი შეიცავს 5 ერთჯერად შეკვრას.

6.6. სამკურნალო პროდუქტის ნარჩენების უტილიზაცია და სხვა სპეციალური ღონისძიებები

არ შეიძლება კაფსულის გახსნა. კაფსულის განადგურების შემთხვევაში თავიდან უნდა იქნას აცილებული კანის ან ლორწოვანი გარსების კონტაქტი კაფსულის შემცველ ფხვნილთან. კონტაქტის შემთხვევაში მოხვედრილი ადგილი დაუყოვნებლივ და კარგად უნდა დაიბანოთ საპნითა და წყლით. ნებისმიერი გამოუყენებელი პროდუქტი ან ნარჩენი მასალა უნდა განადგურდეს ადგილობრივი წესების შესაბამისად. პაციენტებს უნდა მიეცეთ ინსტრუქცია, დაიცვან კაფსულები ბავშვებისთვის მიუწვდომელ ადგილას, სასურველია ჩაკეტილ კარადაში. შემთხვევით გადაყლაპვამ შეიძლება გამოიწვიოს სიკვდილი, განსაკუთრებით ბავშვებში. გამოუყენებელი პროდუქტები ან ნარჩენები უნდა განადგურდეს  "სამედიცინო ნარჩენების კონტროლის რეგულაციის" და "შეფუთვის და შეფუთვის ნარჩენების" კონტროლის წესების შესაბამისად. ციტოტოქსიკური და ციტოსტატიკური ადამიანის სამკურნალო საშუალებების გამოყენების ცარიელი შეფუთვის ნარჩენები წარმოადგენენ სახიფათო ნარჩენებს და ამ ნარჩენების უტილიზაცია უნდა მოხდეს ნარჩენების მართვის დებულების შესაბამისად, რომელიც გამოქვეყნებულია ოფიციალურ გაზეთში 2/4. /2015 და ნომერი 29314.

7. ლიცენზიის მფლობელი

Merck Sharp Dohme Pharmaceuticals Ltd. სტი.

ესენტეპე მაჰ. Buyukdere Cad. No: 199

Levent 199 Office Block სართული: 13 Levent 34394 სტამბოლი

ტელ:  (0212) 336 10 00

ფაქსი:(0212) 355 02 02.