ზეტორი პლუსი 20მგ/10მგ #30ტ

გამოყენების ინსტრუქცია: ინფორმაცია სპეციალისტებისთვის

1. პრეპარატის დასახელება

ზეტორი პლუსი
ZETOR PLUS
2. შემადგენლობა

ზეტორი პლუსი, 5 მგ/10 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი
• აქტიური ნივთიერება: 5 მგ როზუვასტატინი (კალციუმის მარილის სახით) და 10 მგ ეზეტიმიბი;

ზეტორი პლუსი, 10 მგ/10 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი
• აქტიური ნივთიერება: 10 მგ როზუვასტატინი (კალციუმის მარილის სახით) და 10 მგ ეზეტიმიბი;

ზეტორი პლუსი, 20 მგ/10 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი
• აქტიური ნივთიერება: 20 მგ როზუვასტატინი (კალციუმის მარილის სახით) და 10 მგ ეზეტიმიბი;

ზეტორი პლუსი, 40 მგ/10 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი
• აქტიური ნივთიერება: 40 მგ როზუვასტატინი (კალციუმის მარილის სახით) და 10 მგ ეზეტიმიბი;

დამხმარე ნივთიერებები:
სრული ჩამონათვალი იხ. პ. 6.1.

3. ფარმაცევტული ფორმა

ზეტორი პლუსი, 5 მგ/10 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი:
ღია ყვითელი ფერის, მრგვალი ფორმის ორმხრივამოზნექილი, დაახლოებით 10 მმ დიამეტრის მქონე აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები ერთ მხარეს ამონაჭდევით "EL 5";

ზეტორი პლუსი, 10 მგ/10 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი:
კრემისფერი, მრგვალი ფორმის ორმხრივამოზნექილი, დაახლოებით 10 მმ დიამეტრის მქონე აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები ერთ მხარეს ამონაჭდევით "EL 4";

ზეტორი პლუსი, 20 მგ/10 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი:
ყვითელი ფერის, მრგვალი ფორმის ორმხრივამოზნექილი, დაახლოებით 10 მმ დიამეტრის მქონე აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები ერთ მხარეს ამონაჭდევით "EL 3";

ზეტორი პლუსი, 40 მგ/10 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი:
თეთრი ფერის, მრგვალი ფორმის ორმხრივამოზნექილი, დაახლოებით 10 მმ დიამეტრის მქონე აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები ერთ მხარეს ამონაჭდევით "EL 2";

4. კლინიკური მახასითებლები

4.1. თერაპიული ჩვენებები

პირველადი ჰიპერქოლისტერინემია
ზეტორი პლუსი ინიშნება (დიეტაზე დამატებით) პირველადი ჰიპერქოლისტერინემიის მკურნალობისთვის ჩანაცვლებითი თერაპიის სახით პაციენტებში დაავადების საკმარისი კონტროლით ორივე ცალკეული ნივთიერების ერთად მიღებისას იმავე დოზებით, რაც ფიქსირებული კომბინაციის დროს.

კარდიოვასკულური მოვლენების პრევენცია
ზეტორი პლუსი ინიშნება კარდიოვასკულური მოვლენების რისკის შესამცირებლად ჩანაცვლებითი თერაპიის სახით გულის იშემიური დაავადების და ანამნეზში მწვავე კორონარული სინდრომის მქონე პაციენტებში დაავადების საკმარისი კონტროლით ორივე ცალკეული ნივთიერების ერთად მიღებისას იმავე დოზებით, რაც ფიქსირებული კომბინაციის დროს.

4.2. მიღების წესი და დოზირება

პაციენტი უნდა იმყოფებოდეს ჰიპოლიპიდემიურ დიეტაზე და განაგრძოს აღნიშნული დიეტა ზეტორი პლუსით მკურნალობის დროს.
პრეპარატი არ გამოიყენება როგორც პირველი რიგის ჰიპოლიპიდემიური თერაპიული საშუალება. ზეტორი პლუსით კომბინირებული თერაპია ინიშნება მხოლოდ ცალკეული მონოკომპონენტების საჭირო დოზირებების განსაზღვრის შემდეგ, მანამდე ჩატარებული მკურნალობის პასუხის მიხედვით. პრეპარატის დანიშვნისას აუცილებელია გვერდითი რექციების განვითარების რისკი.
რეკომენდებული დღიური დოზა არის 1 ტაბლეტი დღეში, საკვების მიღებისგან დამოუკიდებლად.
დოზის კორექცია შესაძლებელია მკურნალობის დაწყებიდან 4 კვირის შემდეგ.
ზეტორი პლუსის 5 მგ/10 მგ, 10 მგ/10 მგ, 20 მგ/10 მგ ტაბლეტები არ გამოყენება იმ პაციენტების სამკურნალოდ, რომლებსაც ესაჭიროებათ როზუვასტატინის დოზა - 40 მგ.
ნაღვლის მჟავის სეკვესტრანტებთან ერთდროული გამოყენება
ზეტორი პლუსის მიღება უნდა ხდებოდეს ნაღვლის მჟავის სეკვესტრანტების მიღებამდე 2 სთ-ით ადრე ან მიღებიდან 4 სთ-ის შემდეგ.

განსაკუთრებული პოპულაციები:
ბავშვები:
ზეტორი პლუსის უსაფრთხოება და ეფექტურობა 18 წლამდე ასაკის ბავშვებში არ არის დადგენილი. ამჟამად არსებული მონაცემების საფუძველზე დოზირების რეკომენდაციების მიცემა შეუძლებელია.
ხანდაზმულები:
70 წელზე მეტი ასაკის პაციენტებში როზუვასტატინის რეკომენდებული საწყისი დოზა შეადგენს 5 მგ-ს (იხ. პ. 4.4). პრეპარატის მოცემული კომბინაცია არ ინიშნება პირველი რიგის თერაპიის სახით. მისი დანიშვნა შესაძლებელია მხოლოდ როზუვასტატინის ან ორივე კომპონენტის დოზირების შერჩევის შემდეგ.
პაციენტები თირკმლის უკმარისობით:
პაციენტებში თირკმლის მსუბუქი უკმარისობით პრეპარატის დოზის კორექცია საჭირო არ არის. პაციენტებში თირკმლის ზომიერი უკმარისობით (კრეატინინის კლირენსი <60 მლ/წთ) როზუვასტატინის საწყისი რეკომენდებული დოზა შეადგენს 5 მგ-ს. პრეპარატის 40 მგ/10 მგ დოზირების ტაბლეტები უკუნაჩვენებია თირკმლის ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებისთვის. პრეპარატის ნებისმიერი დოზირების გამოყენება უკუნაჩვენებია პაციენტებში თირკმლის მძიმე უკმარისობით (იხ. პ. 4.3 და 5.2).
პაციენტები ღვიძლის უკმარისობით:
პაციენტებში ღვიძლის მსუბუქი უკმარისობით (ჩაილდ-პიუს შკალის მიხედვით 5-6 ქულა) პრეპარატის დოზის კორექცია საჭირო არ არის. პრეპარატით მკურნალობა არ არის რეკომენდებული ღვიძლის საშუალო (ჩაილდ-პიუს შკალის მიხედვით 7-9 ქულა) ან მძიმე (ჩაილდ- პიუს შკალის მიხედვით 10 ქულა) უკმარისობის მქონე პაციენტებში. პრეპარატი უკუნაჩვენებია პაციენტებში ღვიძლის მწვავე დისფუნქციით (იხ. პ. 4.3).
ეთნიკური კუთვნილება:
მონღოლოიდური რასის პაციენტებში შეინიშნება როზუვასტატინის სისტემური ექსპოზიციის მატება (იხ. პ. 4.3 და 5.2). როზუვასტატინის რეკომენდებული საწყისი დოზა შეადგენს 5 მგ-ს.
პრეპარატის 40 მგ/10 მგ დოზირების ტაბლეტები მონღოლოიდური რასის პაციენტებში უკუნაჩვენებია (იხ. პ. 4.3 და 5.2).
გენეტიკური პოლიმორფიზმი:
ცნობილია, რომ გენეტიკური პოლიმორფიზმის ზოგიერთი ტიპი ზრდის როზუვასტატინის სისტემურ ზემოქმედებას (იხ. პ. 5.2). პოლიმორფიზმის ზოგიერთი ტიპის არსებობისას რეკომენდებულია პრეპარატის უფრო დაბალი დღიური დოზის მიღება.
დოზირება მიოპათიის მიმართ წინასწარგანწყობის ფაქტორების მქონე პაციენტებში:
პაციენტებში მიოპათიის მიმართ წინასწარგანწყობის ფაქტორებით როზუვასტატინის რეკომენდებული საწყისი დოზა შეადგენს 5 მგ-ს. პრეპარატის 40 მგ/10 მგ დოზირების ტაბლეტები ზოგიერთი ასეთი პაციენტისთვის უკუნაჩვენებია (იხ. პ. 4.3).
სხვა პრეპარატებთან ერთდროული გამოყენება:
როზუვასტატინი წარმოადგენს სხვადასხვა გადამტანი ცილების სუბსტრატს (მაგ., OAთP1B1 და BჩღP). ზეტორი პლუსის სხვა პრეპარატებთან ერთდროული გამოყენებისას (მაგ., როგორიცაა ციკლოსპორინი და პროტეაზას სხვა ინჰიბიტორები, მათ შორის – რიტონავირის კომბინაციები ატაზანავირთან, ლოპინავირთან და/ან ტიპრანავირთან; იხ. პ. 4.4 და 4.5), რასაც შეუძლია გაზარდოს როზუვასტატინის კონცენტრაცია პლაზმაში, მოცემული გადამტანი ცილების ზემოქმედების შედეგად იზრდება მიოპათიის (რაბდომიოლიზის ჩათვლით) განვითარების რისკი.
საჭიროებისას შესაძლებელია ალტერნატიული თერაპიის განხილვა და, თუ აუცილებელია, პრეპარატის დროებით მოხსნა. იმ შემთხვევაში, როდესაც შეუძლებელია მოცემული პრეპარატების ერთად გამოყენების თავიდან აცილება, საჭიროა ასეთი კომბინირებული თერაპიის სარგებლის და რისკის თანაფარდობის, ასევე, როზუვასტატინის დოზის კორექციის აუცილებლობის შეფასება (იხ. პ. 4.5).

მიღების წესი
პრეპარატი მიიღება პერორალურად, დღის განმავლობაში ერთსა და იმავე დროს, საკვებთან ერთად ან საკვებისგან დამოუკიდებლად. ტაბლეტი მიიღება მთლიანად, საკმარისი რაოდენობის წყალთან ერთად.

4.3. უკუჩვენება:

• ჰიპერმგრძნობელობა პრეპარატის მოქმედი ნივთიერებების (როზუვასტატინი, ეზეტიმიბი) ან პრეპარატის შემადგენელი ნებისმიერი კომპონენტის მიმართ;
• ღვიძლის აქტიური დაავადებები, მათ შორის, შრატისმიერი ტრანსამინაზების მდგრადი აუხსნელი მომატებით და ნორმის ზედა ზღვარზე (ნზზ) 3-ჯერ მეტი მაღალი შრატისმიერი ტრანსამინაზების მომატებით;
• ორსულობა და ლაქტაცის პერიოდი, ასევე რეპროდუქციული ასაკის ქალები, რომლებიც არ იყენებენ ჩასახვის საწინააღმდეგო საშუალებებს;
• თირკმლის მწვავე უკმარისობა (კრეატინინის კლირენსი <30 მლ/წთ);
• პაციენტები მიოპათიით;
• ციკლოსპორინის ერთდროული გამოყენებისას.

პრეპარატის 40 მგ/10 მგ დოზირების ტაბლეტები უკუნაჩვენებია მიოპათიის ან რაბდომიოლიზის განვითარების წინასწარგანწყობის ფაქტორების მქონე პაციენტებისთვის. აღნიშნულ ფაქტორებს მიეკუთვნება:

• თირკმლის საშუალო სიმძიმის უკმარისობა (კრეატინინის კლირენსი 60 მლ/წთ);
• ჰიპოთირეოზი;
• კუნთების მემკვიდრეობითი დაავადებები ან მათი არსებობა პირად ან ოჯახურ ანამნეზში;
• კუნთებზე ტოქსიკური მოქმედება ანამნეზში სხვა HMG-ჩოA რედუქტაზას ინჰიბიტორის ან ფიბრატების გამოყენებისას;
• ალკოჰოლის ჭარბი მოხმარება;
• სიტუაციები, როდესაც შესაძლებელია პლაზმაში როზუვასტატინის დონის მატება;
• ეთნიკური კუთვნილება (აზიური წარმოშობის პაციენტები);
• ფიბრატების თანმხლები გამოყენება (იხ. პ. 4.4, 4.5 და 5.2).

4.4. განსაკუთრებული მითითებები და სიფრთხილის ზომები:

ძვალ-კუნთოვანი სისტემის მხრივ
პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ როზუვასტატინის ყველა დოზით და განსაკუთრებით 20 მგ-ზე მეტი დოზით, შეინიშნებოდა პრეპარატის ზემოქმედება კუნთებზე, მაგ., მიალგია, მიოპათია და იშვიათად – რაბდომიოლიზი. ისევე, როგორც სხვა HMG-ჩოA რედუქტაზას ინჰიბიტორის გამოყენებისას, რაბდომიოლიზის გამოვლენის სიხშირე უფრო მაღალია როზუვასტატინის 40 მგ დოზირებით მიღების შემთხვევაში.
ეზიტიმიბის გამოყენებისას შეინიშნებოდა მიოპათიის და რაბდომიოლიზის განვითარების შემთხვევები. რაბდომიოლიზი ძალიან იშვიათად შეინიშნებოდა როგორც ეზიტიმიბის მონოთერაპიის დროს, ასევე ეზიტიმიბის სხვა პრეპარატებთან ერთად გამოყენებისას, რაც თავის მხრივ რაბდომიოლიზის მომატებულ რისკთან ასოცირდებოდა.
იმ შემთხვევაში, როდესაც არსებობს მიოპათიაზე ეჭვი (კუნთების მხრივ სიმპტომების არსებობის ან კრეატინფოსფოკინაზას დონის მომატების საფუძველზე), საჭიროა ეზეტიმიბის, ასევე, ყველა სხვა პრეპარატების, რაც ზრდის რაბდომიოლიზის განვითარების რისკს, მიღების შეწყვეტა. პაციენტებმა მკურნალობის დასაწყისშივე უნდა შეატყობინონ ექიმს ნებისმიერი კუნთოვანი ტკივილის, დაჭიმულობის, სისუსტის სიმპტომების შესახებ (იხ. პ. 4.8).

ზემოქმედება ღვიძლზე
კონტროლირებად კვლევებში ეზეტიმიბის და სტატინის გამოყენებისას შეინიშნებოდა ტრანსამინაზების მომატება (ნზზ-ზე 3-ჯერ მეტი).
რეკომენდებულია ღვიძლის ფუნქციის განსაზღვრა 3 თვის შემდეგ როზუვასტატინის თერაპიის დაწყების შემდეგ. როზუვასტატინი უნდა მოიხსნას ან შემცირდეს მისი დოზა, თუ ტრანსამინაზების დონე შრატში 3-ჯერ მაღალი იქნება ნორმულ ზედა ზღვარზე. ღვიძლის მხრივ სერიოზული მოვლენების სიხშირე (უპირატესად ტრანსამინაზების მომატება) შეინიშნება როზუვასტატინის უფრო მაღალი დოზის მიღებისას (40 მგ).
პაციენტებში მეორადი ჰიპერქოლესტერინემიით, რაც გამოწვეულია ჰიპოთირეოზით ან ნეფროტოქსიული სინდრომით, ზეტორი პლუსით თერაპიის დაწყებამდე აუცილებელია საწყისი დაავადების მკურნალობა.
ეზეტიმიბის მომატებული ზემოქმედების უცნობი ეფექტების გათვალისწინებით პაციენტებში ღვიძლის ზომიერი ან მწვავე დისფუნქციით, ზეტორი პლუსის გამოყენება არ არის რეკომენდებული (იხ. პ. 5.2).
ზემოქმედება თირკმელებზე
პროტეინურია, უპირატესად მილაკოვანი ბუნების, რომელიც დგინდებოდა ექსპრეს ტესტირებისას, შეინიშნებოდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ როზუვასტატინის მომატებულ დოზებს, კერძოდ 40 მგ-ს. უმეტესობა შემთხვევებში პროტეინურია იყო გარდამავალი ან არამუდმივი. არ იყო ნაჩვენები, რომ პროტეინურია არის მწვავე ან პროგრესირებადი თირკმლის დაავადების განვითარების სიგნალი (იხ. პ. 4.8). თირკმლის მხრივ სერიოზული მოვლენების შესახებ შეტყობინებების სიხშირე უფრო მეტია 40 მგ დოზის გამოყენებისას. უნდა განიხილებოდეს საკითხი იმის შესახებ, აუცილებელია თუ არა თირკმლის ფუნქციის მონიტორინგი (ყოველ 3 თვეში ან უფრო ხშირად) პაციენტზე დაკვირვებისას, რომლებიც იღებენ 40 მგ როზუვასტატინს.

კრეატინფოსფოკინაზას დონის გაზომვა
კრეატინფოსფოკინაზას (კფკ) დონის განსაზღვრა არ შეიძლება ინტენსიური ფიზიკური დატვირთვის შემდეგ ან კფკ-ს მომატების სხვა სავარაუდო მიზეზის არსებობისას, ვინაიდან ეს ართულებს მიღებული შედეგების სწორ შეფასებას.
იმ შემთხვევაში, როდესაც დასაწყისში შეინიშნება კფკ-ს მნიშვნელოვანი მატება (ნზზ-ზე 5-ჯერ მეტი რაოდენობა), აუცილებელია 5-7 დღის შემდეგ კფკ-ს საკონტრლო გაზომვა. თუ კფკ-ს განმეორებითი გაზომვისას დამტკიცდება, რომ მისი დონე 5-ჯერ მეტია, ვიდრე ნორმის ზედა ზღვარი (ნზზ), მკურნალობის დაწყება დაუშვებელია.

მკურნალობის დაწყებამდე
ზეტორი პლუსი, ისევე როგორც სხვა HMG-ჩოA რედუქტაზას ინჰიბიტორები სიფრთხილით ინიშნება მიოპათიის/რაბდომიოლიზის მიმართ წინასწარგანყობის ფატორების მქონე პაციენტებში. ასეთი ფაქტორები მოიცავს შემდეგს:
- თირკმლის უკმარისობა;
- ჰიპოთირეოზი;
- კუნთების მემკვიდრეობითი დაავადებების არსებობა პირად ან ოჯახურ ანამნეზში;
- კუნთებზე ტოქსიკური ზემოქმედება სხვა HMG-ჩოA რედუქტაზას ინჰიბიტორების ან ფიბრატების მიღებისას;
- ალკოჰოლის ბოროტად გამოყენება;
- 70 წელზე მეტი ასაკი;
- მდგომარეობები, როდესაც შესაძლებელია აქტიური ნივთიერებების დონის მომატება პლაზმაში (იხ. პ. 5.2);
- ფიბრატების თანმხლები გამოყენება
ასეთ პაციენტებში საჭიროა მკურნალობის რისკის და სარგებელის ბალანსის შეფასება და რეკომენდებულია კლინიკური მონიტორინგის ჩატარება. მკურნალობის დაწყება დაუშვებელია კფკ-ს დონის მნიშვნელოვანი მომატებისას (ნზზ-ზე 5-ჯერ მეტი რაოდენობით).

მკურნალობის პერიოდში
აუცილებელია პაციენტებმა დაუყოვნებლივ შეატყობინონ ექიმს კუნთების აუხსნელი ტკივილის, სისუსტის ან კუნთოვანი სპაზმის შესახებ, განსაკუთრებით ისეთ შემთხვევებში, როდესაც აღნიშნულ სიმპტომატიკას თან ერთვის საერთო სისუსტე ან ცხელება. პაციენტებში უნდა შემოწმდეს კფკ-ს დონე და მნიშვნელოვანი მომატებისას (ნზზ-ზე 5-ჯერ მეტი რაოდენობით) ან მწვავე სიმპტომების არსებობისას, რაც იწვევს ყოველდღიურ დისკომფორტს (თუმცა კფკ-ს დონე არ არის ნზზ-ზე 5-ჯერ მეტი), მკურნალობა უნდა შეწყდეს.
სიმპტომატიკის შემცირებისას და კფკ-ს დონის ნორმასთან მიახლოვებისას შესაძლოა განხილულ იქნას როზუვასტატინის ან ალტერნატიული HMG-ჩოA რედუქტაზას ინჰიბიტორის მინიმალური დოზით კვლავ დანიშვნა და პაციენტზე მონიტორინგის განხორციელება. კფკ-ს სტანდარტული მონიტორინგი პაციენტებში რაიმე სახის სიმპტომების არარსებობისას არ არის საჭირო.
არსებობს ძალიან იშვიათი შეტყობინებები იმუნიტეტით განპირობებული ნეკროტიზირებადი მიოპათიის განვითარების შესახებ სტატინებით მკურნალობისას ან მას შემდეგ, მათ შორის, როზუვასტატინით. კლინიკურად მოცემული დაავადება ხასიათდება პროქსიმალური კუნთების სისუსტით და კფკ-ს შტრატში მომატებით, რაც ნარჩუნდება სტატინების მოხსნის მიუხედავად.
პაციენტების მცირე რაოდენობაზე, რომლებიც კლინიკურ კვლევებში ერთდროულად ღებულობდნენ როზუვასტატინს და თანმხლებ ჰიპოლიპიდემიურ თერაპიას, მონაცემები ჩონჩხის კუნთებზე მოქმედების გაძლიერების შესახებ არ მოიპოვება. ამავე დროს, პაციენტებში, რომლების ერთდროულად იღებდნენ სხვა HMG-ჩოA რედუქტაზას ინჰიბიტორს და ფიბრინული მჟავების წარმოებულებს (მათ შორის, გემფიბროზილი, ციკლოსპორინი, აზოლის ჯგუფის სოკოს საწინააღმდეგო პრეპარატები, პროტეაზას ინჰიბიტორები და მაკროლიდის ჯგუფის ანტიბიოტიკები), აღინიშნებოდა მიოზიტის და მიოპათიის განვითარების მომატებული სიხშირე. გემფიბროზილი ზრდის მიოპათიის რისკს ზოგიერთ HMG-ჩოA რედუქტაზას ინჰიბიტორებთან ერთად გამოყენებისას, შესაბამისად, ზეტორი პლუსის და გემფიბროზილის ერთდროული გამოყენება არ არის რეკომენდებული.
ზეტორი პლუსის და ფიბრატების ერთდროული გამოყენებისას ლიპიდების დონის შემდგომი ცვლილებები სათანადოდ უნდა იქნას შეფასებული მკურნალობისგან მიღებულ სარგებელ და შესაძლო რისკთან მიმართებაში. 40 მგ-იანი დოზა უკუნაჩვენებია ფიბრატების ერთდროული გამოყენებისას (იხ. პ. 4.5 და 4.8).
არ არის რეკომენდებული როზუვასტატინის და ფუზიდის მჟავას კომბინაცია. Aარსებობს შეტყობინებები ასეთი კომბინაციის დროს რაბდომიოლიზის განვითარების შესახებ, მათ შორის, ლეტალური შედეგის ჩათვლით (იხ. პ. 4.5).
ზეტორი პლუსი არ გამოიყენება პაციენტებში სერიოზული მწვავე მდგომარეობით, როდესაც შესაძლებელია მიოპათიის არსებობა ან რომლებიც განაწყობენ თირკმლის უკმარისობის განვითარებისადმი რაბდომიოლიზის შედეგად (მაგ., სეფსისის, ჰიპოტენზიის, ფართო ქირურგიული ჩარევების, ტრავმების, მძიმე მეტაბოლური, ენდოკრინული ან ელექტროლიტური დარღვევების, არაკონტროლირებადი კრუნჩხვების დროს).

პაციენტების რასა
როზუვასტატინის ფარმაკოკინეტიკის კვლევებმა აჩვენეს სამკურნალო საშუალების მომატებული ზემოქმედება მონღოლოიდური რასის პაციენტებში ევროპულ რასასათან შედარებით (იხ. პ. 4.2 და 5.2).

ფუზიდის მჟავა
ზეტორი პლუსი არ გამოიყენება ფუზიდის მჟავასთან ერთად ან მისი მიღების შემდეგ 7 დღის განმავლობაში. პაციენტებმა, რომლებიც რეგულარულად იღებენ ფუზიდის მჟავას, უნდა შეწყვიტონ თერაპია სტატინებით.
როზუვასტატინის კომბინაციის და ფუზიდის მჟავას ერთდროული გამოყენებისას აღწერილია რაბდომიოლიზის შემთხვევები, მათ შორის ლეტალური გამოსავალით. პაციენტმა დაუყოვნებლივ უნდა მიმართოს ექიმს კუნთოვანი სისუსტის ან ტკივილის განვითარების შემთხვევაში.
სტატინებით თერაპიის განახლება შესაძლებელია ფუზიდის მჟავის ბოლო მიღებიდან 7 დღის შემდეგ. იმ შემთხვევაში, როდესაც ფუზიდის მჟავის მიღება გარდაუვალია, მაგ., მძიმე ინფექციების დროს, ზეტორი პლუსი და ფუზიდის მჟავით თანხმლები თერაპია უნდა იქნას განხილული ინდივიდუალურად, ხოლო პაციენტი იმყოფებოდეს მუდმივი მონიტორინგის ქვეშ.

პროტეაზას ინჰიბიტორები
პაციენტებში, რომლებიც ერთობლივად იღებენ როზუვასტატინს და პროტეაზას სხვადასხვა ინჰიბიტორებს რიტონავირთან კომბინაციაში, შიენიშნებოდა როზუვასტატინის სისტემური ზემოქმედება. საჭიროა გაითვალისწინოთ ლიპიდების შემცირების როგორც სარგებელი ზეტორი პლუსის გამოყენებისას აივ-ინფიცირებულ პაციენტებში რომლებიც იღებენ პროტეაზას ინჰიბიტორებს, ასევე როზუვასტატინის კონცენტრაციის მომატების შესაძლებლობა პლაზმაში როზუვასტატინის მიღების დაწყებისას და მისი დოზების ტიტრირებისას. პრეპარატის ერთობლივი გამოყენება პროტეაზას ზოგიერთ ინჰიბიტორთან რეკომენდებულია მხოლოდ ზეტორი პლუსის დოზების კორექციით (იხ. პ. 4.2 და 4.5).

ფილტვების ინტერსტიციული დაავადებები
გამონაკლის შემთხვევებში ზოგიერთი სტატინის გამოყენებისას, განსაკუთრებით ხანგრძლივ თერაპიაში, შეინიშნებოდა ფილტვის ინტერსტიციული დაავადებების განვითარება (იხ. პ. 4.8). მოცემული დაავადებების სიმპტომებს მიეკუთვნება დისპნოე, არაპროდუქტიული ხველა და ჯანმრთელობის ზოგადი მდგომარეობის გაუარესება (დაღლილობა, წონის კლება და ცხელება). თუ არსებობს ეჭვი, რომ პაციენტს განუვითარდა ფილტვების ინტერსტიციული დაავადება, თერაპია სტატინებით უნდა შეწყდეს.

შაქრიანი დიაბეტი
ზოგიერთი მონაცემები იძლევა საშუალებას ვივარაუდოთ, რომ სტატინების კლასის პრეპარტები ზრდის გლუკოზის დონეს სისხლში და ზოგიერთ პაციენტში, შაქრიანი დიაბეტის განვითარების მაღალი რისკით, შეიძლება გამოიწვიოს ჰიპერგლიკემია, რომლის დონეც შეესაბამება შაქრიანი დიაბეტის ფორმალურ განსაზღვრას და საჭიროებს დიაბეტის საწინააღმდეგო თერაპიას. თუმცა, მოცემული რისკი იფარება სისხლძარღვოვანი რისკის შემცირებით სტატინების მიღებისას და ამიტომ არ უნდა იყოს სტატინებით თერაპიის შეწყვეტის მიზეზი. რისკ-ჯგუფის პაციენტებში (გლუკოზას დონე უზმოზე – 5.6-6.9 მკმლ/ლ, სხეულის მასის ინდექსი >30 კგ/მ2, ტრიგლიცერიდების მომატება, არტერიული ჰიპერტენზია) უნდა ჩატარდეს შაქრიანი დიაბეტის კლინიკური და ბიოქიმიური მონიტორინგი ეროვნულ სახელმძღვანელოსთან შესაბამისად.
კლინიკურ კვლევაში შაქრიანი დიაბეტის განვითარების სიხშირე შეინიშნებოდა 2.8%-ში როზუვასტატინის ჯგუფში და 2.3%-ში _ პლაცებოს ჯგუფში (უპირატესად პაციენტებში გლუკოზის დონით უზმოზე 5.6-დანN6.9 მმოლ/ლ-მდე).

ფიბრატები
ეზეტიმიბის და ფიბრატების ერთად გამოყენების უსაფრთხოება და ეფექტურობა არ დადგენილა.
თუ პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ზეტორი პლუსს და ფენოფიბრატს, არსებობს ეჭვი ქოლესტაზზე, აუცილებელია ნაღვლის ბუშტის გამოკვლევა და მოცემული თერაპიის შეწყვეტა (იხ. პ. 4.5 და 4.8).

ანტიკოაგულანტები
თუ ხდება ზეტორი პლუსის დამატება თერაპიაზე ვარფარინით, კუმარინულ ანტიკოაგულანტებით ან ფლუინდიონით, აუცილებელია საერთაშორისო ნორმალიზებული თანაფარდობის (სნთ) მონიტორინგი (იხ. პ. 4.5).

ციკლოსპორინი:
იხ. პ. 4.3 და 4.5.

პედიატრიული პოპულაცია
ზეტორი პლუსის უსაფრთხოება და ეფექტურობა 18 წლამდე ასაკის პირებში არ დადგენილა და ამიტომ პრეპარატის გამოყენება მოცემულ ასაკობრივ ჯგუფში არ არის რეკომენდებული.

ღვიძლის დაავადება და ალკოჰოლის გამოყენება
ზეტორი პლუსი სიფრთხილით მიიღება პაციენტებში ალკოჰოლის ზედმეტი გამოყენებისას და/ან ღვიძლის დაავადებებით ანამნეზში.

ზეტორი პლუსი შეიცავს ლაქტოზას
პაციენტებს, რომლებსაც აღენიშნებათ ისეთი იშვიათი გენეტიკური პათოლოგია, როგორიცაა გალაქტოზას აუტანლობა, ლაქტაზას დეფიციტი ან გლუკოზა-გალაქტოზას მალაბსორბცია, პრეპარატის მიღებამდე უნდა გაიარონ კონსულტაცია ექიმთან.

4.5. ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და სხვა სახის ურთიერთქმედება:

უკუჩვენებები
ციკლოსპორინი:
როზუვასტატინის და ციკლოსპორინის გამოყენებისას როზუვასტატინის AUჩ საშუალოდ 7-ჯერ მაღალი იყო ჯანმრთელ მოხალისეებთან შედარებით (იხ. პ. 4.3). ასეთი კომბინაცია არ ზემოქმედებს ციკლოსპორინის კონცენტრაციაზე პლაზმაში.
ზეტორი პლუსის ერთდროული გამოყენება ციკლოსპორინთან უკუნაჩვენებია (იხ. პ. 4.3).
კვლევაში, რომელიც ჩატარდა 8 პაციენტში თირკმლის ტრანსპლანტაციით, კრეატინინის კლირენსით >50 მლ/წთ, ციკლოსპორინის მუდმივი დოზის მიღებისას, 10 მგ ეზეტიმიბის ერთჯერადი მიღება იწვევდა ეზეტიმიბის AUჩ-ს მომატებას საშუალოდ 3.4-ჯერ (2.3-დან 7.9-მდე) ჯანმრთელი პოპულაციის AUჩ-სთან შედარებით სხვა კვლევიდან (კონტროლი), რომელშიც მოხალისეები იღებდნენ მხოლოდ ეზეტიმიბს (სულ 17 მოხალისე). სხვა კვლევაში, სადაც თირკმლის ტრანსპლანტაციის შემდგომ თირკმლის მწვავე უკმარისობის მქონე პაციენტი იღებდა ციკლოპსორინს და სხვა სამკურანლო საშუალებებს, ამ პაციენტში შეინიშინებოდა ეზეტიმიბის საერთო ზემოქმედების 12-ჯერ მომატება საკონტროლო მონაწილეებთან შედარებით, რომლებიც იღებდნენ მხოლოდ ეზეტიმიბს. 2-ეტაპიან ჯვარედინ კვლევაში, რომელიც ჩატარდა 12 ჯანმრთელ მონაწილეში, ეზეტიმიბის 20 მგ ყოველდღე 8 დღის განმავლობაში ერთჯერ მიღებისას და 100 მგ ციკლოსპორინის მე-7 დღეს ერთჯერადად მიღების შემდეგ იწვევდა ციკლოსპორინის AUჩ-ის მომატებას საშუალოდ 15%-ით (მნიშვნელობის დიაპაზონი: 10%-დან შემცირებით 51%-მდე მომატებით), მხოლოდ ციკლოსპორინის 100 მგ ერთჯერადად გამოყენებასთან შედარებით. კონტროლირებად კვლევაში ეზეტიმიბის და ციკლოსპორინის ერთდროული გამოყენების ზეგავლენა პაციენტებში თირკმლის ტრანსპლანტაციის შემდეგ არ ჩატარებულა.

არარეკომენდებული კომბინაციები
პროტეაზას ინჰიბიტორები:
თუმცა მოქმედების ზუსტი მექანიზმი უცნობია, პროტეაზას ინჰიბიტორების ერთდროულმა გამოყენებამ შეიძლება გამოიწვიოს როზუვასტატინის სისტემური მოქმედების მნიშვნელოვანი მომატება (იხ. პ. 4.5). მაგალითად, ფარმაკოკინეტიკურ კვლევაში 10 მგ როზუვასტატინის და პროტეაზას ორი ინჰიბიტორის კომბინირებული პრეპარატის სახით მიღება (ატაზანავირი 300 მგ + რიტონავირი 100 მგ) ჯანმრთელ მოხალისეებში ასოცირდებოდა როზუვასტატინის AUჩ-ის მომატებასთან დაახლოებით 3-ჯერ, ხოლო Сმახ-ის - დაახლოებით 7-ჯერ. როზუვასტატინის და ზოგიერთი პროტეაზას ინჰიბიტორის კომბინაციების ერთდროული მიღება შესაძლებელია მხოლოდ როზუვასტატინის დოზების სათანადო შეფასებით, რომელიც დაკორექტირებულია როზუვასტატინის ზემოქმედების მოსალოდნელი ზრდის საფუძველზე (იხ. პ. 4.2, 4.4 და 4.5). დოზების მოცემული კომბინაცია არ გამოიყენება პირველი რიგის თერაპიაში. კომბინირებული მკურნალობა იწყება როზუვასტატინის შესაბამისი დოზირების ან ორივე კომბინაციის დოზირების შერჩევის შემდეგ.

ცილა-ტრანსპორტერების ინჰიბიტორები:
როზუვასტატინი წარმოადგენს სუბსტრატს ზოგიერთი ცილა-ტრანსპორტერისთვის, მათ შორის, ღვიძლის უჯრედებით მიტაცების ტრანსპორტერისთვის OAთP1B1 და გამოყოფის ტრანსპორტერისთვის BჩღP. ზეტორი პლუსის და სამკურნალო საშუალებების ერთდროულმა გამოყენებამ, რომლებიც აინჰიბირებენ ცილა-ტრანსპორტერების მონაცემებს, შეიძლება გამოიწვიოს პლაზმაში როზუვასტატინის კონცენტრაციის მომატება და მიოპათიის განვითარების რისკის ზრდა (იხ. პ. 4.2, 4.4 და 4.5).

გემფიბროზილი და სხვა ჰიპოლიპიდემიური საშუალებები:
როზუვასტატინის და გემფიბროზილის ერთად გამოყენება იწვევდა როზუვასტატინის ჩმახ და AUჩ-ს 2-ჯერ მომატებას (იხ. პ. 4.4).
ურთიერთქმედების სპეციფიკური კვლევებიდან მიღებული მონაცემების საფუძველზე არ არის მოსალოდნელი ფარმაკოკინეტიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება ფენოფიბრატთან, თუმცა ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქემდება შესაძლებელია.
გემფიბროზილი, ფენოფიბრატი და სხვა ფიბრატები და ნიაცინის ჰიპოლიპიდემიური დოზები (ნიკოტინის მჟავა, 1 გ/დღეში და მეტი) ზრდის მიოპათიის განვითარების რისკს HMG-ჩოA-რედუქტაზას ინჰიბიტორებთან გამოყენებისას. ეს სავარაუდოდ უკავშირდება იმას, რომ მოცემულ სამკურნალო საშუალებებს მონოთერაპიის შემთხვევაშიც შეუძლიათ გამოიწვიონ მიოპათია.
პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ეზეტიმიბს და ფენოფიბრატს, არსებობს ნაღველკენჭოვანი დაავადების და ნაღვლის ბუშტის დაავადებების განვითარების რისკი. თუ პაციენტს რომელიც იღებს ეზეტიმიბს და ფენოფიბრატს, აღენიშნება ქოლესტაზის ნიშნები, უნდა მოხდეს ნაღვლის ბუშტის გამოკვლევა და თერაპიის შეწყვეტა (იხ. პ. 4.8). ფენოფიბრატის და გემფიბროზილის ერთდროულად მიღება ზრდიდა ეზეტიმიბის ჯამურ კონცენტრაციებს (დაახლოებით 1.5 და 1.7-ჯერ შესაბამისად). ეზეტიმიბის ერთდროული გამოყენება სხვა ფიბრატებთან არ შესწავლილა. ფიბრატებს შეუძლიათ გაზარდონ ქოლესტერინის ექსკრეცია ნაღვლის ბუშტში და ქოლელითიაზის გამოწვევა. ცხოველებში ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ეზეტიმიბი ზოგჯერ ზრდიდა ქოლესტერინის გამოყოფას ნაღვლის ბუშტში (იხ. პ. 5.3), მაგრამ არა ყველა ცხოველში. დაუშვებელია გამოირიცხოს, რომ ეზეტიმიბის თერაპიული გამოყენება ასოცირდებოდა ნაღვლკენჭოვანი დაავადებების განვითარებასთან. ზეტორი პლუსის 40 მგ/10 მგ დოზის ფიბრატებთან ერთად გამოყენება უკუნაჩვენებია.

ფუზიდის მჟავა:
სტატინების და ფუზიდის მჟავას ერთად მიღებისას შესაძლებელია გაიზარდოს მიოპათიის (რაბდომიოლიზის ჩათვლით) განვითარების რისკი. ამ ურთიერთიერქმედების მექანიზმი (ფარმაკოკინეტიკური, ფარმაკოდინამიკური, თუ ორივე ერთად) უცნობია. არსებობს მონაცემები რაბდომიოლიზის (ლეტალური შედეგის ჩათვლით) განვითარების შესახებ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ აღნიშნული კომბინაციით. როზუვასტატინის და ფუზიდიური მჟავას ერთდროული გამოყენება არ არის რეკომენდებული, ხოლო თუ ასეთი კომბინაციის გამოყენება აუცილებელია, უნდა მოხდეს პაციენტის მდგომარეობაზე დაკვირვება და შეჩერდეს როზუავასტატინის მიღება.

სხვა სახის ურთიერთქმედება
ანტაციდები:
როზუვასტატინის და ანტაციდების სუსპენზიის მიღება, რომელიც შეიცავს მაგნიუმის და ალუმინის ჰიდროქსიდებს, იწვევდა როზუვასტატინის კონცენტრაციის შემცირებას პლაზმაში დაახლოებით 50%-ით. მოცემული ეფექტი მცირდებოდა ანტაციდის მიღებისას 2 სთ-ის შემდეგ როზუვასტატინის მიღებიდან. მოცემული ურთიერთქმედების კლინიკური მნიშვნელობა არ იყო შესწავლილი.
ანტაციდის ერთდროული გამოყენება ამცირებდა ეზეტიმიბის შეწოვის სიჩქარეს, მაგრამ არ ახდენდა გავლენას ეზეტიმიბის ბიოშეღწევადობაზე. შეწოვის სიჩქარის შემცირება არ ითვლება კლინიკურად მნიშვნელოვნად.

ერითრომიცინი:
ერითრომიცინის მიღება როზუვასტატინთან ერთად იწვევდა როზუვასტატინის AUჩ0-ტ შემცირებას 20%-ით, ხოლო ჩმახ-ის – 30%-ით. მოცემული ურთიერთქმედება აიხსნება იმით, რომ ერითრომიცინი ასტიმულირებს ნაწლავის მოტორიკას

ციტოქრომ P450-ის ფერმენტები:
Iნ ვიტრო და ინ ვივო კვლევების შედეგების მიხედვით როზუვასტატინი არ წარმოადგენს ციტოქრომ P450-ის იზოფერმენტების არც ინჰიბიტორს და არც ინდუქტორს. გარდა ამისა, მოცემული იზოფერმენტებისთვის როზუვასტატინი წარმოადგენს სუსტ სუბსტრატს. შესაბამისად, ციტოქრომ P450-ით განპირობებული მეტაბოლიზმის შედეგად გამოწვეული ურთიერთქმედება მოსალოდნელი არ არის. არ შეინიშნებოდა კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედებები როზუვასტატინსა და ფლუკონაზოლს (ჩYP2ჩ9 და ჩYP3A4 ინჰიბიტორი) ან კეტოკონაზოლს შორის (ჩYP2A6Y და ჩYP3A4 ინჰიბიტორი).
კლინიკამდელ კვლევებში შეინიშნებოდა, რომ ეზეტიმიბი არ აინდუცირებს ციტოქრომ P450 ფერმენტებს, რომლებიც ახდენენ პრეპარატების მეტაბოლიზმს. არ შეინიშნებოდა კლინიკურად მნიშვნელოვანი ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედებები ეზეტიმიბსა და პრეპარატებს შორის, რომლებიც მეტაბოლიზდებიან ციტოქრომ P450: 1A2, 2D6, 2ჩ8, 2ჩ9, და 3A4, ან N- აცეტილტრანსფერაზით.

K ვიტამინის ანტაგონისტები:
ისევე, როგორც სხვა HMG-ჩოA რედუქტაზას ინჰიბიტორების მიღებისას როზუვასტატინის მიღების დაწყებამ ან დოზის მომატებამ პაციენტებში, რომლებიც ერთდროულად იღებდნენ K ვიტამინის ანტაგონისტებს (ჰეპარინი ან სხვა კუმარინული ანტიკოაგულანტები), შეიძლება გამოიწვიოს სნთ-ს მაჩვენებლის მომატება. როზუვასტატინის მიღების შეწყვეტამ ან დოზის შემცირებამ შეიძლება გამოიწვიოს სნთ-ს მაჩვენებლის შემცირება. ასეთ სიტუაციებში სასურველია სნთ-ს შესაბამისი მონიტორინგი.
ეზეტიმიბის მიღება (10 მგ ერთხელ დღეში) არ მოქმედებდა ვარფარინის ბიოშეღწევადობაზე ან პროთრომბინულ დროზე 12 ჯანმრთელი მოხალისის მონაწილეობით ჩატარებულ კვლევებში, თუმცა არსებობს შეტყობინებები სნთ-ს მაჩვენებლის მომატების შესახებ პაციენტებში ეზეტიმიბის დამატებისას ვარფარინზე და ფლუინდიონზე. თუ ზეტორი პლუსი გამოიყენება ვარფარინთან, სხვა კუმარინულ ანტიკოაგულანტთან ან ფლუინდიონთან ერთად, აუცილებელია სნთ-ს მონიტორინგი.

პერორალური კონტრაცეპტივები და ჩანაცვლებითი ჰორმონალური თერაპია:
როზუვასტატინის და პერორალური კონტრაცეპტივების მიღება იწვევდა ეთინილესტრადიოლის და ნორგესტრელის AUჩ მომატებას შესაბამისად 26 და 34%-ით. პრეპარატების დონეების პლაზმაში მოცემული მომატება უნდა იქნას გათვალისწინებული პერორალური კონტრაცეპტივების დოზების შერჩევისას. არ არსებობს ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები როზუვასტატინის ერთდროული მიღების შესახებ ჩანაცვლებითი ჰორმონალური თერაპიის დროს და ამიტომ ანალოგიური ურთიერთქმედების გამორიცხვა შეუძლებელია. ამასთან ერთად, მოცემული კომბინაცია შესწავლილია ქალებში ჩატარებულ კლინიკურ კვლევებში და გადაიტანებოდა კარგად.
კლინიკურ კვლვებში ეზეტიმიბის ურთიერთქმედება არ ახდენდა გავლენას პერორალური კონტრაცეპტივების ფარმაკოკინეტიკაზე, რომლებიც მოიცავდა ეთინილესტრადიოლს და ლევონორგესტრელს.

ქოლესტირამინი:
ქოლესტირამინის ერთდროული გამოყენება ამცირებდა ფარმაკოკინეტიკური მრუდის ქვეშ საშუალო ფართობს (AUჩ) ეზეტიმიბის და მისი გლუკურონიდის საერთო რაოდენობის დაახლოებით 55%-ს. მოცემულმა ურთიერთქმედებამ შეიძლება ხელი შეუშალოს დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების ქოლესტერინის შემდგომ შემცირებას ეზეტიმიბის დამატებისას ქოლესტირამინზე (იხ. პ. 4.2).

სტატინები:
არ შეინიშნებოდა კლინიკურად მნიშვნელოვანი ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედებები ეზეტიმიბის ერთდროული გამოყენებისას ატორვასტატინთან, სიმვასტატინთან, პრავასტატინთან, ლოვასტატინთან, ფლუვასტატინთან ან როზუვასტატინთან ერთად.

სხვა პრეპარატებთან ურთიერთქმედებები:
მონაცემების საფუძველზე, რომლებიც მიღებულია ურთიერთქმედების კვლევებიდან, არ არის მოსალოდნელი კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება როზუვასტატინსა და დიგოქსინს შორის.
ეზეტიმიბის ურთიერთქმედების კლინიკურ კვლვებში არ ახდენდა გავლენას დაპსონის, დექსტრომეტორფანის, დიგოქსინის, გლიპიზიდის, ტოლბუტამიდის ან მიდაზოლამის ფარმაკოკინეტიკაზე. ციმეტიდინი ეზეტიმიბთან მიღებისას არ ზემოქმედებდა უკანასკნელის ბიოშეღწევადობაზე.

ურთიერთქმედებები, რაც საჭიროებს როზუვასტატინის დოზების კორექციას (იც. ქვემოთ ცხრილი): როდესაც საჭიროა როზუვასტატინის და სხვა სამკურნალო საშუალებების ერთად მიღება, რომლებიც ზრდიან როზუვასტატინის სისტემურ მოქმედებას, აუცილებელია უკანასკნელის დოზების კორექცია. თუ მოსალოდნელია ურთიერთქმედების გაზრდა 2-ჯერზე მეტად, ინიშნება როზუვასტატინი დოზით 5 მგ დღეში. მაქსიმალური სადღეღამისო დოზის კორექცია საჭიროა ისე, რომ როზუვასტატინის მოსალოდნელი სისტემური ზემოქმედება არ აჭარბებდეს როზუვასტატინის დოზით 40 მგ დღეში მიღებისას პრეპარატების ურთიერთქმედების გარეშე, მაგალითად - 20 მგ დღეში - როზუვასტატინის გემფიბროზილთან ერთად მიღებისას (1.9-ჯერ მომატება) და 10 მგ დღეში - ატაზანავირის და რიტონავირის კომბინაციასთან ერთად მიღებისას (3.1-ჯერ მომატება).

სხვა სამკურნალო საშუალებების ერთდროული მიღების გავლენა როზუვასტატინის საერთო ურთიერთქმედებაზე (AUჩ; ურთიერთქმედების მაჩვენებლის შემცირებით), გამოქვეყნებული კლინიკური კვლევებიდან

სამკურნალო საშუალების დოზირების რეჟიმი რომელთანაც ურთიერთქმედებს როზუავსტატინი როზუვასტატინის დოზირების რეჟიმი როზუვასტატინის AUჩ ცვლილება*
ციკლოსპორინი 75-200 მგ 2-ჯერ დღეში, 6 თვე 10 მგ 1-ჯერ დღეში, 10 დღე 7.1-ჯერ ↑
რეგორაფენიბი 160 მგ, 1-ჯერ დღეში, 14 დღე 5 მგ ერთჯერადად 3.8-ჯერ ↑
ატაზანავირი 300 მგ + რიტონავირი 100მ გ 1-ჯერ დღეში, 8 დღე 10 მგ ერთჯერადად 3.1 -ჯერ ↑
სიმეპრევირი 150 მგ, 1-ჯერ დღეში, 7 დღე 10 მგ ერთჯერადად 2.8-ჯერ ↑
ველპატასვირი 100 მგ, 1-ჯერ დღეში, 7 დღე 10 მგ ერთჯერადად 2.7-ჯერ ↑
ომბიტასვირი 25 მგ/პარიტაპრევირი 150 მგ/რიტონავირი 100 მგ 1-ჯერ დღეში/დასაბუვირი 400 მგ 2-ჯერ დღეში, 14 დღე
5 მგ ერთჯერადად 2.6-ჯერ ↑
გლასოპრევირი 200 მგ/ ელბასვირი 50 მგ 1-ჯერ დღეში, 11 დღე 10 მგ ერთჯერადად 2.3-ჯერ ↑
გლეკაპრევირი 400 მგ/ პიბრენტასვირი 120 მგ 1-ჯერ დღეში, 7 დღე 5 მგ ერთჯერადად, 7 დღე 2.2-ჯერ ↑
ლოპინავირი 400 მგ _ რიტონავირი 100 მგ 2-ჯერ დღში, 17 დღე 20 მგ 1-ჯერ დღეში, 7 დღე 2.1 -ჯერ ↑
კლოპიდოგრელი 300 მგ ერთჯერადად და 75 მგ 24 სთ-ის შემდეგ 20 მგ ერთჯერადად 2-ჯერ ↑
გემფიბროზილი 600 მგ 2 ჯერ დღეში, 7 დღე 80 მგ ერთჯერადად 1.9 -ჯერ ↑
ელტრომბოპაგი 75 მგ ერთხელ დღეში, 10 დღე 10 მგ ერთჯერადად 1.6 -ჯერ ↑
დარუნავირი 600 მგ / რიტონავირი 100მგ 2-ჯერ დღეში, 7 დღე 20 მგ 1-ჯერ დღეში, 7 დღე 1.5 -ჯერ ↑
ტიპრანავირი 500 მგ / რიტონავირი 200მგ 2-ჯერ დღეში, 11 დღე 10 მგ ერთჯერადად 1.4 -ჯერ ↑
დრონედარონი 400 მგ 2-ჯერ დღეში არ არის მონაცემები 1.4 -ჯერ ↑
იტრაკონაზოლი 200 მგ 1-ჯერ დღეში, 5 დღე 10 მგ ერთჯერადად 1.4 -ჯერ ↑**
Eზეტიმიბე 10 მგ 1-ჯერ დღეში, 14 დღე 10 მგ ერთჯერადად, 14 დღე 1.2 -ჯერ ↑**
ფოსამპრენავირი 700 მგ / რიტონავირი 100 მგ 2-ჯერ დღეში, 8 დღე 10 მგ ერთჯერადად ↔
ალეგლიტაზავირი 0.3 მგ, 7 დღე 40 მგ 7 დღე ↔
სილიმარინი 140 მგ, 3-ჯერ დღეში, 5 დღე 10 მგ ერთჯერადად ↔
ფენოფიბრატი 67 მგ 3-ჯერ დღეში, 7 დღე 10 მგ 7 დღე ↔
რიფამპიცინი 450 მგ, 1-ჯერ დღეში, 7 დღე 20 მგ ერთჯერადად ↔
კეტოკონაზოლი 200 მგ, 2-ჯერ დღეში, 7 დღე 80 მგ ერთჯერადად ↔
ფლუკონაზოლი 200 მგ, 1-ჯერ დღეში, 11 დღე 80 მგ ერთჯერადად ↔
ერითრომიცინი 500 მგ, 4-ჯერ დღეში, 7 დღე 80 მგ ერთჯერადად 28% ↓
ბაიკალინი 50 მგ 3-ჯერ დღეში, 14 დღე 20 მგ ერთჯერადად 47% ↓

*მონაცემები, რომლებიც მოყვანილია როგორც ხ-ჯერ ცვლილება - მოცემული თანაფარდობა AUჩ პრეპარატების კომბინაციის დროს და მხოლოდ როზუვასტატინის მიღებისას. მონაცემები, რომლებიც მოყვანილია როგორც % - მოცემული %-ული განსხვავება მხოლოდ როზუვასტატინის მიღებასთან დაკავშირებით.
“↑” - მომატება, “↔” - ცვლილების გარეშე, “↓” - შემცირება
** ურთიერთქმედების რამოდენიმე კვლევა ჩატარდა როზუვასტატინის სხვა დოზებითაც, ცხრილში ნაჩვენებია AUჩ-ს მეტ-ნაკლებად მნიშვნელოვანი ცვლილება.

4.6. ორსულობა და ლაქტაციის პერიოდი

ზეტორი პლუსი უკუნაჩვენებია ორსულობის და ლაქტაციის დროს.
რეპროდუქციული ასაკის ქალებმა უნდა გამოიყენონ კონტრაცეფციის შესაბამისი ზომები.

ორსულობა
როზუვასტატინი:
ვინაიდან, ქოლესტერინი და ქოლესტერინის ბიოსინთეზის სხვა პროდუქტები კრიტიკულად აუცილებელია ნაყოფის განვითარებისთვის, HMG-ჩოA-რედუქტაზას ინჰიბირების პოტენციური რისკი აჭარბებს პრეპარატის მიღების უპირატესობას ორუსლობის დროს. ცხოველებში ჩატარებულ კვლევებში არსებობს შეზღუდული მტკიცებულებები რეპროდუქციული ტოქსიურობის არსებობის შესახებ. თუ პაციენტი ორსულდება ზეტორი პლუსით თერაპიის პერიოდში, მკურნალობა დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს.
ეზეტიმიბი:
კლინიკური მონაცემები ეზეტიმიბის მიღების შესახებ ორსულობის დროს არ არსებობს.
ცხოველებში ჩატარებული კვლევები ეზეტიმიბის გამოყენების შესახებ მონოთერაპიაში არ მიუთითებს ორსულობის დროს ეზეტიმიბის ირიბ ან პირდაპირ არასასურველ ეფექტებზე, ემბრიონების და ნაყოფის განვითარებაზე, მშობიარობაზე ან პოსტნატალურ განვითარებაზე (იხ. პ. 5.3).

ლაქტაცია
როზუვასტატინი:
როზუვასტატინი გამოიყოფა ცხოველების რძეში. როზუვასტატინის ქალის რძეში გამოყოფის შესახებ მონაცემები არ არსებობს (იხ. პ. 4.3).
ეზეტიმიბი:
ცხოველებში ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ეზეტიმიბი გამოიყოფა რძეში. გამოდის თუ არა ეზეტიმიბი ქალის რძეში უცნობია.

რეპროდუქციული ფუნქცია
კლინიკური კვლევების მონაცემები ეზეტიმიბის გავლენის შესახებ ადამიანის რეპროდუქციულ ფუნქციაზე არ მოიპოვება. ცხოველებში ეზეტიმიბი არ ახდენს გაველნას რეპროდუქციულ ფუნქციაზე (იხ. პ. 5.3)..

4.7. ავტომობილისა და სხვა მექანიზმების მართვის უნარი

ზეტორი პლუსი არ ზემოქმედებს ან ძალიან მცირედით მოქმედებს ავტოტრანსპორტის და მექანიზმების მართვის უნარზე. აღნიშნულ უნარზე როზუვასტატინის და/ან ეზეტიმიბის ზემოქმედების კვლევები არ ჩატარებულა, თუმცა სატრანსპორტო საშუალებების ან მექანიზმების მართვისას აუცილებელია თავბრუსხვევის რისკის გათვალისწინება, რაც შესაძლოა განვითარდეს მკურნალობის დროს.

4.8. შესაძლო გვერდითი მოვლენები

უსაფრთხოების პროფილის რეზიუმე
არასასურველი რეაქციები, რაც შეინიშნება როზუვასტატინის მიღებისას, როგორც წესი, არის გარდამავალი ხასიათის და ახასიათებს მცირედი სიმძიმის მიმდინარეობა. კონტროლირებად კლინიკურ კვლევებში როზუვასტატინის მოხსნის სიხშირე არასასურველი მოვლენების გამო შეადგენდა 4%-ზე ნაკლებს.
კლინიკურ კვლევებში 112 კვირის მანძილზე 2396 პაციენტში გამოიყენებოდა ეზეტიმიბი 10 მგ დღეში მონოთერაპიის სახით, 11308 - სტატინებთან კომბინაციაში და 185 - ფენოფიბრატთან კომბინაციაში. არასასურველი რეაქციები, როგორც წესი, იყო გარდამავალი ხასიათის და მცირედი სიმძიმის მიმდინარეობის. გვერდითი ეფექტების საერთო სიხშირე მსგავსი იყო ეზეტიმიბის და პლაცებო ჯგუფში. ასევე მიღების მოხსნის სიხშირე არასასურველი მოვლენების გამო შედარებადი იყო ეზეტიმიბის და პლაცებოს ჯგუფებში.
არსებული მონაცემების მიხედვით 1200 პაციენტი იღებდა როზუვასტატინის და ეზეტიმიბის კომბინაციას კლინიკურ კვლევებში. გამოქვეყნებული მონაცემების მიხედვით, არასასურველ მოვლენებს, რაც უკავშირდებოდა მოცემული კომბინაციის გამოყენებას ჰიპერქოლესტერინემიის მქონე პაციენტებში, განეკუთვნება ღვიძლის ტრანსამინაზების მომატება, საჭმლის მომნელებელი ტრაქტის დარღვევები და კუნთების ტკივილი. აღნიშნული მოვლენები არის მოცემული აქტიური ნივთიერებების ცნობილი არასასურველი ეფექტები. არ შეიძლება გამოირიცხოს ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმდება როზუვასტატინსა და ეზეტიმიბს შორის არასასურველი ეფექტების მხრივ.

გვერდითი მოვლენების სიხშირე განსაზღვრულია შემდეგი თანმიმდევრობით: ხშირად (≥1/100-დან <1/10-მდე), ხანდახან (≥1/1000-დან <1/100-მდე), იშვიათად (≥1/10000-დან <1/1000-მდე), ძალიან იშვიათად (<1/10000-მდე), უცნობია (შეუძლებელია დადგენა არსებული მონაცემების მიხედვით).

სისხლის სურათის და ლიმფური სისტემის მხრივ: იშვიათად – თრომბოციტოპენია2, უცნობია –თრომბოციტოპენია5.

იმუნური სისტემის მხრივ: იშვიათად – ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები, მათ შორის - კვინკეს შეშუპება; უცნობია – ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები, მათ შორის - კანზე გამონაყარი, ჭინჭრის ციება, ანაფილაქსია და კვინკეს შეშუპება5.

ენდოკრინული სისტემის მხრივ: ხშირად – შაქრიანი დიაბეტი1,2.

კვების და ნივთიერებათა ცვლის მხრივ: არახშირად – მადის დაქვეითება3.

ფსიქიკის მხრივ: უცნობია – დეპრესია2,5.

ნერვული სისტემის მხრივ: ხშირად – თავის ტკივილი2,4, თავბრუსხვევა2; ხანდახან - პარესთეზია4; ძალიან იშვიათად – პოლინეიროპათია2, მეხსიერების დაკარგვა2; უცნობია – პერიფერული ნეიროპათია2, ძილის დარღვევა (მათ შორის, უძილობა და ღამის კოშმარები)2, თავბრუსხვევა5, პარესთეზია5.

სისხლძარღვების მხრივ: ხანდახან – ჰიპერემია3, ჰიპერტენზია3.

რესპირატორული ტრაქტის, შუასაყარის და გულმკერდის ორგანოების მხრივ: ხანდახან – ხველა3; უცნობია – ხველა3, ქოშინი3,5.

კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მხრივ: ხშირად – ყაბზობა2, გულისრევა2, მუცლის ტკივილი2,3, დიარეა3, მეტეორიზმი3; ხანდახან - დისპეფსია3, გასტროეზოფაგური რეფლუქსი3, გულისრევა3, პირის სიმშრალე4, გასტრიტი; იშვიათად – პანკრეატიტი2; უცნობია – დიარეა2, პანკრეატიტი5, ყაბზობა5.

ჰეპატობილიარული სისტემის მხრივ: იშვიათად – ღვიძლის ტრანსამინაზების დონის მომატება2; ძალიან იშვიათად – სიყვითლე2, ჰეპატიტი2; უცნობია – ჰეპატიტი5, ქოლელითიაზი5, ქოლეცისტიტი5.

კანის და კანქვეშა უჯრედისის მხრივ: არახშირად - ქავილი2,4, გამონაყარი2,4, ჭინჭრის ციება2,4; უცნობია – სტივენს-ჯონსონის სინდრომი2, მულტიფორმული ერითემა5.

ძვალ-კუნთოვანი სისტემის, შემაერთებელი ქსოვილის მხრივ: ხშირად – მიალგია2,4; ხანდახან – ართრალგია3, კუნთების სპაზმი3, კისრის ტკივილი3, წელის ტკივილი4, კუნთების სისუსტე4, კიდურების ტკივილი4; იშვიათად – მიოპათია და მიოზიტი2, რაბდომიოლიზი2, მგლურასმაგვარი სინდრომი2, კუნთების გახლეჩვა2; ძალიან იშვიათად – ართრალგია2; უცნობია – იმუნური მექანიზმით განპირობებული მანეკროტიზირებელი მიოპათია2, მყესების დაზიანება ზოგჯერ გახლეჩვით2, ართრალგია5, მიალგია5, მიოპათია და რაბდომიოლიზი5.

თირკმელების და საშარდე გზების მხრივ: ძალიან იშვიათად – ჰემატურია2.

რეპროდუქციული სისტემის და სარძევე ჯირკვლების მხრივ: ძალიან იშვიათად – გინეკომასტია2.

საერთო მდგომარეობა და პრეპარატის გამოყენების წესთან დაკავშირებული დარღვევები: ხშირად – ასთენია2, დაღლილობა3; ხანდახან – ტკივილი გულმკერდის არეში3, ტკივილი3, ასთენია4, პერიფერიული შეშუპება4; უცნობია – შეშუპება2, ასთენია5.

გამოკვლევები: ხშირად – ალანინამინოტრანსფერაზას A(ALთ) და ასპარტატამინოტრანსფერაზას (Aშთ) დონის მომატება4; ხანდახან – ALთ და Aშთ დონის მომატება3, კრეატინფოსფოკინაზას (კფკ)3, γ-გლუტამილტრანსფერაზას დონის მომატება3, ღვიძლის ფუნქციის ბიოქიმიური მაჩვენებლების ცვლილება3.
1როზუვასტატინის მიღებისას სიხშირე დამოკიდებულია რისკ-ფაქტორების არსებობაზე ან არარსებობაზე (გლუკოზას დონე უზმოზე - >5.6 მმოლ/ლ, სხეულის მასის ინდექსი >30 კგ/მ2, ტრიგლიცერიდების დონის მომატება, არტერიული ჰიპერტენზია ანამნეზში).
2როზუვასტატინის არასასურველი რეაქციების პროფილი, დაფუძნებული კლინიკური კვლევების მონაცემებზე და ფართო პოსტრეგისტრაციულ გამოყენებაზე.
3მონოთერაპია ეზეტიმიბით. არასასურველი რეაქციები რომელიც შეინიშნებოდა პაციენტებში ეზეტიმიბის მიღებისას (სუბიექტების რაოდენობა - 2396) და მეტი სიხშირით, ვიდრე პლაცებოს მიღებისას (სუბიექტების რაოდენობა - 1159)
4ეზეტიმიბი სტატინებთან ერთად გამოყენებისას. არასასურველი რეაქციები პაციენტებში ეზეტიმიბის და სტატინების მიღებისას (სუბიექტების რაოდენობა - 11308) და მეტი სიხშირით, ვიდრე მხოლოდ სტატინის მიღებისას (სუბიექტების რაოდენობა - 9361).
5დამატებითი არასასურველი რეაქციები, რაც შეინიშნება ეზეტიმიბის პოსტრეგისტრაციული გამოყენებისას (სტატინებთან ერთად ან მათ გარეშე).
სხვა HMG-ჩოA-რედუქტაზას ინჰიბიტორების მიღების მსგავსად არასასურველი რეაქციების სიხშირე დამოკიდებულია დოზაზე.

მოქმედება თირკმელებზე:
პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ როზუვასტატინით, შიენიშნებოდა პროტეინურია, განსაზღვრული ექსპრეს-მეთოდით და უპირატესად მილაკოვანი ხასიათის. პროტეინურიის ცვლილება “-/კვალი”-დან საწყისად “++” კვლამდე და უფრო მეტი, შეინიშნებოდა პაციენტების 1%-ში ნებისმიერ დროს 10 და 20 მგ დოზების მიღებისას, და დაახლოებით 3%-ში 40 მგ დოზის მიღებისას. 20 მგ დოზის მიღებისას შეინიშნებოდა ცვლილება ნულოვანი კვალიდან საწყისად “+” კვლამდე. უმეტესობა შემთხვევებში პროტეინურია თვითნებურად მცირდებოდა და ქრებოდა თერაპიის გაგრძელების ფონზე.
კლინიკური კვლევებიდან მიღებული მონაცემების ანალიზის მიხედვით ამ დრომდე არ გამოვლენილა მიზეზობრივი კავშირი პროტეინურიასა და მწვავე ან პროგრესირებად თირკმლის დაავადებას შორის.
პაციენტებში, რომლებიც იღებენ როზუვასტატინის თერაპიას, შეინიშნებოდა ჰემატურიის განვითარება. კლინიკური კვლევების მონაცემები მიუთითებს მოცემული მოვლენის დაბალ სიხშირეზე.

მოქმედება ჩონჩხის კუნთებზე:
პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ როზუვასტატინის ყველა დოზით, განსაკუთრებით 20 მგ-ზე მეტი დოზით, შეინიშნებოდა ზემოქმედება ჩონჩხის კუნთებზე, მაგალითად - მიალგია, მიოპათია (მათ შორის, მიოზიტი) და იშვიათად, რაბდომიოლიზი თირკმლის მწვავე უკამრისობით ან მის გარეშე.
პაციენტებში, რომლებიც იღებენ როზუვასტატინს, ასევე შეინიშნებოდა კფკ-ს დოზაზე დამოკიდებული მომატება. ასეთი შემთხვევების უმეტესობა იყო მცირედი სიმძიმიძის, უსიმპტომო და გარდამავალი. კფკ-ს მომატების შემთხვევაში (>5 ნზზ) მკურანლობა უნდა შეწყდეს (იხ. პ. 4.4).

მოქმედება ღვიძლზე:
ისევე, როგორც HMG-ჩოA-რედუქტაზას სხვა ინჰიბიტორების მიღებისას, პაციენტების მცირე რაოდენობაში როზუვასტატინის მიღებისას შეინიშნებოდა ტრანსამინაზების დოზაზე დამოკიდებული მომატება. მოცემული შემთხვევების უმეტესობა იყო მცირედი სიმძიმიძის, უსიმპტომო და გარდამავალი.

ზოგიერთი სტატინის მიღებისას შეინიშნებოდა შემდეგი სახის არასასურველი მოვლენები:
* სქესობრივი ფუნქციის დარღვევა
* გამონაკლის შემთხვევებში - ფილტვების ინტერსტიციული დაავადება (განსაკუთრებით ხანგრძლივი თერაპიის დროს, იხ. პ. 4.4).
რაბდომიოლიზის, თირკმლის და ღვიძლის მხრივ სერიოზული დარღვევების (უპირატესად ღვიძლის ტრასამინაზების მომატება) შესახებ შეტყობინებების სიხშირე უფრო მეტია 40 მგ როზუვასტატინის მიღებისას.

ლაბორატორიული მაჩვენებლები:
მონოთერაპიის კონტროლირებად კლინიკურ კვლევებში სისხლის შრატში ტრანსამინაზების კლინიკურად მნიშვნელოვანი დონე (ALთ და/ან Aჩთ ≥3 ნზზ) ეზეტიმიბის (0.5%) და პალცებოს (0.3%) ჯგუფებში იყო მსგავსი. პრეპარატების კომბინირებული თერაპიის კვლევებში ტრანსამინაზების დონის მომატების სიხშირე პაციენტების, რომლებიც იღებდნენ ეზეტიმიბს და სტატინს, აღინიშნებოდა 1.3%-ში, ხოლო პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ მხოლოდ სტატინს - 0.4%-ში. მოცემული ეპიზოდები, როგორც წესი, იყო უსიმპტომო, არ იყო ასოცირებული ქოლესტაზთან და მკურანლობის შეწყვეტის შემდეგ ან მკურნალობის ფონზე ტრანსამინაზების მნიშვნელობები უბრუნდებოდა საწყის დონეს (იხ. პ. 4.4.
კლინიკურ კვლევებში კფკ-ს მომატება >10 ნზზ შეინიშნებოდა 1674-დან 4 პაციენტში (0.2%), რომლებიც იღებდნენ მხოლოდ ეზეტიმიბს, პლაცებოს ჯგუფის 786-დან 1 პაციენტში (0.1%), 917-დან 1 პაციენტში (0.1%), რომლებიც იღებდნენ ეზეტიმიბის და სტატინის კომბინაციას და 929-დან 4 პაციენტში (0.4%), რომლებიც იღებდნენ მხოლოდ სტატინს. საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით (პლაცებო ან სტატინის მონოთერაპია) ეზეტიმიბის მიღება არ ასოცირდებოდა მიოპათიის ან რაბდომიოლიზის მომატებულ სიხშირესთან (იხ. პ. 4.4).

პედიატრიული პოპულაცია:
ზეტორი პლუსის უსაფრთხოება და ეფექტურობა 18 წლამდე ასაკის ბავშვებში არ არის დადგენილი.

როზუვასტატინი:
როზუვასტატინის 52-კვირიან კვლევაში კფკ-ს მომატების ეპიზდოები >10 ნზზ და კუნთების მხრივ სიმპტომების გამოვლენა ფიზიკური დატვირთვის ან მომატებული აქტივობის შემდეგ უფრო ხშირად შეინიშნებოდა ბავშვებში და მოზარდებში, ვიდრე მოზრდილ პაციენტებში. დანარჩენ შემთხვევაში ბავშვებში და მოზარდებში როზუვასტატინის უსაფრთხოების პროფილი იყო მოზრდილების პროფილთან მსგავსი.

ეზეტიმიბი:
ბავშვებში (6-10 წლის) ჩატარებულ კვლევაში ჰეტეროზიგოტური ოჯახური ან ინდივიდუალურად გამოვლენილი ჰიპერქოლესტერინემიით (პაციენტების რაოდენობა 138), ALთ და/ან Aჩთ მომატების ეპიზოდები (≥3 ნზზ) ეზეტიმიბის მიღებისას შეინიშნებოდა პაციენტების 1.1%-ში (1 პაციენტი) შედარებით 0%-თან პლაცებოს ჯგუფში. კფკ-ს მომატება (≥ 10 ნზზ) არ აღინიშნებოდა. მიოპათიის შემთხვევები არ დაფიქსირებულა.
მოზარდებში (10-17 წლის) ჩატარებულ კვლევაში ჰეტეროზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიით (პაციენტების რაოდენობა 248), ALთ და/ან Aჩთ მომატების ეპიზოდები (≥3 ნზზ), ეზეტიმიბის და სიმვასტატინის მიღებისას შეინიშნებოდა პაციენტების 3%-ში (4 ადამიანი) შედარებით 2%-თან (2 ადამიანი) სიმვასტატინით მონოთერაპიაში. რაც შეეხება კფკ-ს მომატებას ≥ 10 ნზზ, მოცემული მნიშვნელობები შეადგენდა შესაბამისად 2%-ს (2 ადამიანი) და 0%-ს. მიოპათიის შემთხვევები არ შეინიშნებოდა. მოცემული კვლევა არ გამოდგებოდა იშვიათი არასასურველი რეაქციების შესადარებლად.

ნებისმიერი სახის გვერდითი ეფექტების განვითარებისას, მათ შორის ისეთის, რომელიც არ არის მითითებული მოცემულ ინსტრუქციაში, გთხოვთ მიმართოთ ექიმს ან ფარმაცევტს.

4.9. ჭარბი დოზირება

ჭარბი დოზირების შემთხვევაში უნდა ჩატარდეს სიმპტომური და შემანარჩუნებელი თერაპია. ეზეტიმიბი:
კლინიკურ კვლევებში ეზეტიმიბის მიღება 15 ჯანმრთელ მოხალისეში დოზით 50 მგ დღეში 14 დღე ან 18 პაციენტში პირველადი ჰიპერქოლესტერინემიით დოზით 40 მგ დღეში 56 დღე, როგორც წესი, კარგად გადაიტანებოდა. ცხოველებში არ შეინიშნებოდა ტოქსიკურობა ეზეტიმიბის ერთჯერადი მიღებისას (5000 მგ/კგ მღრღნელებში და 3000 მგ/კგ ძაღლებში).
ეზეტიმიბის ჭარბი დოზირების რამოდენიმე შემთხვევა იყო რეპორტირებული: ისინი, როგორც წესი, არ ასოცირდებოდა არასასურველი მოვლენების განვითარებასთან. შეტყობინებული არასასურველი მოვლენები არ იყო სერიოზული.
როზუვასტატინი:
უნდა მოხდეს ღვიძლის ფუნქციის და კფკ-ს დონის მონიტორინგი. ჰემოდიალიზის სარგებელი ნაკლებად სავარაუდოა.

5. ფარმაკოლოგიური თვისებები
5.1. ფარმაკოდინამიკა

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი
ჰიპოლიპიდემიური საშუალებები; HMG-ჩოA-რედუქტაზას ინჰიბიტორები სხვა ჰიპოლიპიდემიურ საშუალებებთან კომბინაციაში; როზუვასტატინი და ეზეტიმიბი.
კოდი Aთჩ: ჩ10BA06.

როზუვასტატინი
მოქმედების მექანიზმი
როზუვასტატინი - არის HMG-ჩოA-რედუქტაზას შერჩევითი და კონკურენტული ინჰიბიტორი, ძირითადი ფერმენტის, რომელიც 3-ჰიდროქსი-3-მეთილგლუტარილ კოენზიმ A-ს გარდაქმნის მევალონატად, რაც არის ქოლესტერინის წინამორბედი. როზუვასტატინის მოქმედების ძირითადი ადგილი, ქოლესტერინის შემცირების მხრივ, არის ღვიძლი.
როზუვასტატინი ზრდის დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების (LDL) რეცეპტორების რაოდენობას ღვიძლის უჯრედების ზედაპირზე, რაც ხელს უწყობს მათ მიტაცებას და კატაბოლიზმს, ასევე თრგუნავს ძალიან დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების (VLDL) სინთეზს ღვიძლში, და ამით ამიცრებს VLDL და LDL საერთო რაოდენობას.

ფარმაკოდინამიკა
როზუვასტატინი ამცირებს LDL ქოლესტერინის, საერთო ქოლესტერინის და ტრიგლიცერიდების მომატებულ დონეს და ზრდის მაღალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების (HDL) ქოლესტერინის დონეს. ასევე ამცირებს აპოლიპოპროტეინ B-ს (Aპო B), არა-HDL-თან დაკავშირებულ ქოლესტერინს, VLDL ქოლესტერინის, VLDL ტრიგლიცერიდებს და ზრდის Aპო A-I-ს (იხ. ცხრილი 1). როზუვასტატინი ასევე ამცირებს LDL / HDL ქოლესტერინის თანაფარდობას, საერთო ქოლესტერინის / HDL ქოლესტერინის თანაფარდობას, არა-HDL-თან დაკავშირებული ქოლესტერინის / Aპო B/AპოA-I-ს თანაფარდობას.
“დოზა-პასუხის” დამოკიდებულება პაციენტებში პირველადი ჰიპერქოლესტერინემიით (ტიპი IIა და IIბ)
(საწყისი დონის დაკორექტირებული საშუალო ცვლილება, %)
ცხრილი 1
დოზა N LDL ქოლესტერინი საერთო ქოლესტერინი HDL ქოლესტერინი ტრიგლიცერიდები არა-HDL ქოლესტერინი Aპო B Aპო
A-I
პლაცებო 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 მგ 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 მგ 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 მგ 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 მგ 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

თერაპიული ეფექტი მიიღწევა მკურნალობის დაწყებიდან 1 კვირის მანძილზე და მაქსიმალური პასუხის 90% მიიღწევა თერაპიიდან 2 კვირაში. მაქსიმალური პასუხი, როგორც წესი მიიღწევა მკურნალობის დაწყებიდან 4კვირაში და ნარჩუნდება შემდგომ.

ეზეტიმიბი
ეზეტიმიბი - არის ახალი კლასის ჰიპოლიპიდემიური ნაერთების წარმომადგენელი, რომელიც შერჩევითად თრგუნავს ქოლესტერინის და მის მონათესავე მცენარეული სტეროლების შეწოვას ნაწლავში. ეზეტიმიბი აქტიურია პერორალური მიღებისას და მისი მოქმედების მექანიზმი გასნხვავდება სხვა კლასის ნაერთების მექანიზმისგან, რომლებიც ამცირებენ ქოლესტერინის დონეებს (მაგალითად, სტატინები, ნაღვლის მჟავების სეკვსტრანტები, ბოჭკოვანი მჟავების და მცენარეული სტანოლების წარმოებულები). ეზეტიმიბის მოლეკულური სამიზნე არის სტეროლების, ცილების ტრანსპორტერი, ნაიმან-პიკის ჩ1 ტიპის ცილის მსგავსი ცილა ((NPჩ1L1 -Nიემანნ-Pიცკ ჩ1-Lიკე 1), რომელიც პასუხისმეგებლია ქოლესტერინის და ნაწლავში ფიტოსტეროლების მიტაცებაზე.
ეზეტიმიბი თავსდება წვრილი ნაწლავის ეპითელიუმის ჯაგრისის ზღვარზე და თრგუნავს იქ ქოლესტერინის შეწოვას, რაც ამცირებს ქოლესტერინის შესვლას ნაწლავიდან ღვიძლში. ამავე დროს სტატინები ამცირებენ ქოლესტერინის სინთეზს ღვიძლში: ამ სხვადასხვა მოქმედების მექანიზმების ერთობლიობა ავსებს ერთმანეთს ქოლესტერინის დონის დაწევაში. 2-კვირიან კვლევაში, რაც ჩატარდა 18 ჰიპერქოლესტერინემიის მქონე პაციენტში, ეზეტიმიბი 54%-ით ამცირებდა ქოლესტერინის შეწოვას ნაწლავში პლაცებოსთან შედარებით.
ჩატარდა მთელი რიგი კლინიკამდელი კვლევები ეზეტიმიბის მოქმედების შერჩევითობის განსაზღვრაზე ქოლესტერინის დათრგუნვის მხრივ. ეზეტიმიბი თრგუნავდა (14ჩ)-ქოლესტერინის შეწოვას და არ ახდენდა გავლენას ტრიგლიცერიდების, ცხიმოვანი მჟავების, ნაღვლის მჟავების, პროგესტერონის, ეთინილესტრადიოლის და ცხიმში ხსნადი ვიტამინების A და D შეწოვაზე.
ეპიდემიოლოგიური კვლევების საფუძველზე დადგენილია, რომ გულ-სისხლძარღვთა დაავადებები და სიკვდილიანობა პირდაპირ კორელირებს საერთო ქოლესტერინის და LDL ქოლესტერინის დონესთან და უკუკორელირებს HDL ქოლესტერინის დონესთან. ეზეტიმიბის სასარგებლო გავლენა გულ-სისხლძარღვთა დაავადებებზე და სიკვდილიანობაზე ჯერ-ჯერობით არ არის დადგენილი.

როზუვასტატინის და ეზეტიმიბის ერთობლივი გამოყენება
კლინიკური ეფექტურობა
6-კვირიან რანდომიზებულ, ორმაგ ბრმა კლინიკურ კვლევაში პარალელურ ჯგუფებში შეფასდა ეზეტიმიბის (10 მგ) უსაფრთხოება და ეფექტურობა, რაც დამატებული იყო როზუვასტატინის მუდმივი დოზის თერაპიაზე, როზუვასტატინის დოზის მომატებასთან შედარებით (10-დან 20-მდე ან 5-დან 10 მგ-მდე) (სუბიექტების რაოდენობა 440). გაერთიანებული მონაცემების მიხედვით ეზეტიმიბის დამატება 5 ან 10 მგ როზუვასტატინზე ამცირებდა LDL ქოლესტერინის დონეს 21%-ით. ამის საპირისპიროდ, როზუვასტატინის დოზების მომატება 10-დან 20 მგ-მდე იწვევდა LDL ქოლესტერინის შემცირებას 5.7%-ით (ჯგუფებს შორის განსხვავება - 15.2%, პ<0.001). ინდივიდუალური ანალიზით ნაჩვენები იყო, რომ ეზეტიმიბი/როზუვასტატინი 5 მგ უფრო მეტად ამიცრებდა LDL ქოლესტერინის დონეს 10 მგ როზუვასტატინის მიღებასთან შედარებით (განსახვავება 12.3%-ით, P<0.001), ხოლო ეზეტიმიბი/როზუვასტატინი 10 მგ მეტად ამცირებდა LDL ქოლესტერინის დონეს 20 მგ როზუვასტატინის მიღებასთან შედარებით (განსხვავება 17.5%-ით, პ<0.001).

6-კვირიან რანდომიზებულ კვლევაში შეფასდა როზუვასტატინის (40 მგ) უსაფრთხოება და ეფექტურობა (მონოთერაპიაში ან 10 მგ ეზიტიმიბთან ერთად) გულ-სისხლძარღვთა დაავადებების მაღალი რისკის მქონე პაციენტებში გულის იშემიური დაავადებით (სუბიექტების რაოდენობა 469). მოზრდილებში ჰიპერქოლისტერინემიის საექსპერტო ჯგუფის (AთP III) მიერ დადგენილი LDL ქოლესტერინის სასურველი დონის მიღწევა (<100 მგ/დლ) მეტად ხშირი იყო პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ კომბინირებულად როზუვასტატინს და ეზეტიმიბს მხოლოდ როზუვასტატინის მიღებასთან შედარებით (94% და 79.1%, პ<0.001, შესაბამისად). როზუვასტატინი დოზით 40 მგ ეფექტურად აუმჯობესებდა ლიპიდების პროფილს მაღალი რისკის მქონე პაციენტების მოცემულ პოპულაციაში.
ღია რანდომიზებულ 12-კვირიან კვლევაში შეფასდა LDL ქოლესტერინის დონის შემცირება თერაპიის თითოეულ ჯგუფში (როზუვასტატინი 10 მგ + ეზეტიმიბი 10 მგ, როზუვასტატინი 20 მგ + ეზეტიმიბი 10 მგ, სიმვასტატინი 40 მგ + ეზეტიმიბი 10 მგ, სიმვასტატინი 80 მგ + ეზეტიმიბი 10 მგ). საწყისი მაჩვენებლის მიმართ ქოლესტერინის დონის შემცირება შეადგენდა 59.7%-ს როზუვასტატინის დაბალი დოზით მიღებისას, რაც ცოტა მეტია, ვიდრე სიმვასტატინის დაბალი დოზით მიღებისას - 55.2% (პ<0.05). როზუვასტატინის მაღალი დოზის კომბინაციის მიღება 63.5%-ით ამცირებდა ქოლესტერინის დონეს, შედარებით სიმვასტატინის მაღალი დოზის კომბინაციის მიღებისას - 57.4%-ით (პ<0.001).

5.2. ფარმაკოკინეტიკა

როზუვასტატინის და ეზეტიმიბის კომბინირებული თერაპია
10 მგ როზუვასტატინის და 10 მგ ეზეტიმიბის ერთად გამოყენება იწვევდა როზუვასტატინის AUჩ მომატებას 1.2-ჯერ (ჰიპერქოლესტერინემიის დროს). არ შეიძლება გამოირიცხოს ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედება როზუვასტატინსა და ეზეტიმიბს შორის არასასურველი ეფექტების მხრივ.

როზუვასტატინი
შეწოვა
შრატში როზუვასტატინის მაქსიმალური კონცენტრაცია მიიღწევა პერორალურად მიღების შემდეგ დაახლოებით 5 სთ-ში. აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა შეადგენს 20%-ს

განაწილება
როზუვასტატინი ინტენსიურად შეიწოვება ღვიძლში, რომელიც წარმოადგენს ქოლესტერინის სინთეზის და LDL ქოლესტერინის მოცილების ძირითად ადგილს. როზუვასტატინის განაწილების მოცულობა შეადგენს დაახლოებით 134 ლ-ს. როზუვასტატინის დაახლოებით 90% უკავშირდება პლაზმის ცილებს, ძირითადად ალბუმინებს.

ბიოტრანსფორმაცია:
როზუვასტატინი განიცდის მეტაბოლიზმს შეზღუდულად (დაახლოებით 10%). Iნ ვიტრო მეტაბოლიზმის კვლევები ადამიანის ჰეპატოციტების გამოყენებით მიუთითებს იმაზე, რომ როზუვასტატინი წარმოადგენს ცუდ სუბსტრატს მეტაბოლიზმისთვის, რაც განპირობებულია ციტოქრომ P450-ით. ჩYP2ჩ9 წარმოადგენს ძირითად იზოფერმენტს, მცირე როლით 2ჩ19, 3A4 და 2D6. ძირითად გამოვლენილ მეტაბოლიტებს წარმოადგენს N-დესმეთილ- და ლაქტონური მეტაბოლიტრები. N-დესმეთილური მეტაბოლიტი დაახლებით 50%-ით ნაკლებად აქტიურია, ვიდრე როზუვასტატინი, ხოლო ლაქტონური ფორმა მიიჩნევა კლინიკურად არააქტიურად. როზუვასტატინი შეადგენს შრატში HMG-ჩოA-რედუქტაზას ინჰიბიტორების საერთო აქტივობის 90%-ზე მეტს.

გამოყოფა:
როზუვასტატინის დოზის დაახლოებით 90% გამოიყოფა ფეკალიებით უცვლელად (როგორც შეწოვილი, ისე არშეწოვილი აქტიური ნივთიერება), ხოლო ნარჩენი გამოიყოფა შარდით.
როზუვასტატინის დაახლოებით 5% გამოიყოფა უცვლელად შარდში. პლაზმიდან ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 19 სთ-ს. ნახევარგამოყოფის პერიოდი არ იზრდება დოზის მოამტებასთან ერთად. კლირენსის საშუალო გეომეტრიული მნიშვნელობა პლაზმაში შეადგენს დაახლოებით 50 ლ/სთ (ვარიაციის კოეფიციენტი: 21.7%).
როზუვასტატინის ღვიძლში მიტაცებაში (ისევე როგორც HMG-ჩოA-რედუქტაზას სხვა ინჰიბიტორების) მონაწილეობს OAთP-ჩ ტრანსპორტერი. მოცემული ტრანსპორტერი მთავარ როლს ასრულებს როზუვასტატინის ექსკრეციაში ღვიძლით.

სწორხაზოვანება:
როზუვასტატინის სისტემური ზემოქმედება იზრდება დოზის პროპორციულად. ყოველდღიური გამოყენება რამოდენიმე დღის მანძილზე არ ახდენს გავლენას ფარმაკოკინეტიკურ პარამეტრებზე.

პაციენტების განსაკუთრებული პოპულაციები
პაციენტების ასაკი და სქესი:
პაციენტების ასაკი და სქესი არ ახდენდა კლინიკურად მნიშვნელოვან ეფექტს როზუვასტატინის ფარმაკოკინეტიკაზე მოზრდილებში. ბავშვებში და მოზარდებში ჰეტეროზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიით როზუვასტატინის ფარმაკოკინეტიკა, იყო არსებულის მსგავსი მოზრდილ მოხალისეებში (იხ. ქვემოთ “ბავშვთა ასაკის პაციენტები”).

პაციენტების ეთნიკური კუთვნილება
ფარმაკოკინეტიკის კვლევები აღმოსავლეთ აზიის წარმოშობის პაციენტებში (იაპონელები, ჩინელები, ფილიპინელები, ვიეტნამელები და კორეელები) მედიანური AUჩ და ჩმახ-ის მნიშვნელობები დაახლოებით 2-ჯერ მეტი იყო ევროპეიდული რასის წარმომადგენლებთან შედარებით; ინდიელებში შიენიშნება მედიანური AUჩ და ჩმახ-ის დაახლოებით 1,3 -ჯერ მატება.
ფარმაკოკინეტიკის პოპულაციური ანალიზი არ ავლენდა კლინიკურად მნიშვენლოვან განსხვავებას ფარმაკოკინეტიკაში ევროპეიდული და ნეგროიდული რასის წარმომადგენლებს შორის.

თირკმლის უკმარისობა:
თირკმლის უკმრისობის მქონე პაციენტებში ჩატარებულ კვლევაში ზომიერად ან მცირედით გამოხატული თირკმლის დაავადების სხვადასხვა ხარისხით არ ზემოქმედებდა პლაზმური როზუვასტატინის ან მისი N-დემეთილური მეტაბოლიტის პლაზმურ კონცენტრაციებზე. პაციენტებში თირკლის მძიმე დარღვევის ფუნქციით (კრეატინინის კლირენსი <30 მლ/წთ) ჯანმრთელ მოხალისეებთან შედარებით შეინიშნებოდა პლაზმაში პრეპარატის კონცენტრაციის 3-ჯერ მომატება და N-დესმეთილური მეტაბოლიტის კონცენტრაციის 9-ჯერ მომატება. როზუვასტატინის წონასწორული პლაზმური კონცენტრაციები პირებში, რომლებიც იმყოფებიან ჰემოდიალიზზე, იყო 50%-ით მაღალი ჯანმრთელ მოახლისეებთან შედარებით.

ღვიძლის უკმარისობა:
კვლევებში სხვადასხვა ხარისხის ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში არ არსებობდა მონაცემები როზუვასტატინის მომატებული ზემოქმედების შესახებ პირებში 7-ზე მეტი ქულით ჩაილდ-პიუს შკალის მიხედვით. თუმცა, 2 მონაწილეში 8 და 9 ქულით, ჩაილდ-პიუს შკალით შეინიშნებოდა როზუვასტატინის სისტემური ზემოქმედების მატება მინიმუმ 2-ჯერ, ვიდრე მონაწილეებში ჩაილდ-პიუს შკალის მიხედვით უფრო დაბალი მნიშვნელობებით.
არ არსებობს როზუვასტატინის გამოყენების გამოცდილება პირებში 9 ქულაზე მეტი მნიშვნელობით ჩაილდ-პიუს შკალით.

გენეტიკური პოლიმორფიზმი
HMG-ჩოA-რედუქტაზას ინჰიბიტორების მოცილებაში, მათ შორის როზუვასტატინის, იღებენ მონაწილეობას OAთP1B1 და BჩღP ცილა-ტრანპსორტერები. პაციენტებში პოლიმორფიზმით შLჩO1B1 (PAთღ1B1) და/ან ABჩG2 (BჩღP) არსებობს როზუვასტატინის ზემოქმედების მომატების რისკი. პოლიმორფიზმის ინდივიდუალური სახეობები - შჩLO1B1 ც.521ჩჩ ან ABჩG2 ც.421AA – ასორირდებიან როზუვასტატინის მომატებულ ზემოქმედებასთან (AUС) შჩLO1B1 ც.521თთ ან ABჩG2 ც.421ჩჩ გენოტიპებთან შედარებით. გენოტიპირების მოცემული სახეობა არ ტარდება კლინიკურ პრაქტიკაში მაგრამ, თუ ცნობილია პაციენტში პოლიმორფიზმის ასეთი ტიპების არსებობის შესახებ, რეკომენდებულია ზეტორი პლუსის უფრო დაბალი დღიური დოზის გამოყენება.

ბავშვთა ასაკის პაციენტები:
როზუვასტატინის ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრები ბავშვთა ასაკის პაციენტებში (10-17 წლის) ჰეტეროზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიით, აღწერილია არასრულად. როზუვასტატინის ფარმაკოკინეტიკის მცირე 18 ბავშვში ჩატარებულ მცირე კვლევამ (ტაბლეტის სახით) აჩვენა რომ როზუვასტატინის ზემქომედება ბავშვთა ასაკის პაციენტებში, როგორც ჩანს, მსგავსია მოზრდილებში არსებულის. ამას გარდა, კვლევის შედეგები უჩვენებს, რომ მნიშვნელოვანი გადახრები დოზაზე დამოკიდებულებიდან არ არის მოსალოდნელი.

ეზეტიმიბი
შეწოვა:
ეზეტიმიბი პერორალური მიღების შემდეგ სწრაფად შეიწოვება და მნიშვნელოვნად კონიუგირებს ფარმაკოლოგიურად აქტიური ფენოლური გლუკურონიდის წარმოქმნით (ეზეტიმიბის გლუკურონიდი). ეზეტიმიბის მაქსიმალური კონცენტრაციის საშუალო მნიშვნელობა პლაზმაში (ჩმახ) შეინიშნება 1-2 სთ-ში და 4-12 სთ-ში მიღებიდან - შესაბამისად, ეზეტიმიბის გლუკურონიდის და ეზეტიმიბისთვის. ეზეტიმიბის აბსოლუტური ბიოშეღწევადობის განსაზღვრა შეუძლებელია, ვინაიდან მოცემული ნივთიერება პრაქტიკულად არ იხსნება ინექციისთვის შესაფერის წყალში.
საკვების ერთდროული მიღება (ცხიმების მაღალი და დაბალი შემცველობით) არ ზემოქმედებდა ეზეტიმიბის ბიოშეღწევადობაზე პერორალური მიღების შემდეგ/ ეზეტიმიბის მიღება შესაძლებელია საკვებისგან დამოუკიდებლად.

განაწილება:
ეზეტიმიბის და მისი გლუკურონიდის კავშირი ადამიანის პლაზმურ ცილებთან შეადგენს შესაბამისად 99.7 და 88-92%.

ბიოტრანსფორმაცია:
ეზეტიმიბის მეტაბოლიზმი მიმდინარეობს უპირატესად წვრილ ნაწლავში და ღვიძლში, გლუკურონირებით (II ფაზის რეაქცია) და საბოლოოდ ნაღველში გამოყოფით. ყველა გამოკვლეულ სახეობაში შეინიშნებოდა მინიმალურად გამოხატული ეზეტიმიბის ჟანგვითი მეტაბოლიზმი (I ფაზის რეაქცია). ეზეტიმიბი და მისი გლუკურონიდი არის პრეპარატების ძირითადი წარმოებული, რომლებიც გამოვლინდა პლაზმაში. ისინი შეადგენენ პლაზმაში პრეპარატის საერთო შემცველობის 10-20% და 80-90%-ს შესაბამისად. ეზეტიმიბიც და მისი გლუკურონიდიც ნელა გამოიყოფა პლაზმადან; არსებობს მოცემული ნაერთების არსებითი ენტეროჰეპატური ცირკულაციის ნიშნები. ეზეტიმიბის და მისი გლუკურონიდის ნახევარგამოყოფის დრო შეადგენს დაახლოებით 22 სთ-ს.

გამოყოფა
პაციენტების განსაკუთრებული პოპულაციები
პაციენტების ასაკი და სქესი:
საერთო ეზეტიმიბის კონცენტრაციები პლაზმაში დაახლოებით 2-ჯერ მაღალია ხანდაზმულებში (≥65 წლის), ვიდრე 18-45 წლის ასაკის პირებში. LDL ქოლესტერინის შემცირება და ეზეტიმიბის უსაფრთხოების პროფილი შედარებადია საშუალო და ხანდაზმული ასაკის პაციენტებში. გამომდინარე აქედან, ხანდაზმულებში დოზის კორექცია საჭირო არ არის.
ყველა ფორმის ეზეტიმიბის ჯამის პლაზმური კოცნენტრაციები ოდნავ მაღალია ქალებში, ვიდრე მამაკაცებში (დაახლოებით 20%-ით). LDL ქოლესტერინის შემცირება და ეზეტიმიბის თერაპიის უსაფრთხოების პროფილი შედარებადია ქალებსა და მამაკაცებში, შესაბამისად, დოზის კორექცია პაციენტის სქესის მიხედვით საჭირო არ არის.

თირკმლის უკმარისობა:
10 მგ ეზეტიმიბის ერთჯერადი მიღების შემდეგ პაციენტებში თირკმლის მწვავე უკმარისობისას (პაციენტების რაოდენობა 8; საშუალო კკ ≤30 მლ/წთ/1.73 მ2) AUჩ-ის საშუალო მნიშვნელობა (ეზეტიმიბის ყველა ფორმა) ასეთ პაციენტებში დაახლოებით 1.5 ჯერ მაღალი იყო ჯანმრთელ მოხალისეებთან შედარებით (მოხალისეების რაოდენობა 9). მოცემული შედეგი არ ითვლება კლინიკურად მნიშვნელოვნად. თირკმლის ფუქნციის დარღვევის მქონე პაციენტებში დოზის კორექცია საჭირო არ არის.
მოცემულ კვლევაში კიდევ ერთ პაციენტში (გადაიტანა თირკმლის ტრანსპლანტაცია, იღებდა სხვადასხვა პრეპარატს, მათ შორის ციკლოსპორინს) ყველა ფორმის ეზეტიმიბის საერთო ზემოქმედება მოამტებული იყო 12-ჯერ.

ღვიძლის უკმარისობა:
10 მგ ეზეტიმიბის ერთჯერადი გამოყენების შემდეგ AUჩ საშუალო მნიშვნელობა ეზეტიმიბის ყველა ფორმისთვის იყო დაახლოებით 1.7-ჯერ მაღალი პაციენტებში ღვიძლის უკმარისობის მცირე გამოხატულებით (5-6 ქულა ჩაილდ-პიუს შკალით) ჯანმრთელებთან შედარებით. 14-დღიან კვლევაში ეზეტიმიბის ყოველდღიური მიღებით 10 მგ დღეში პაციენტებში ღვიძლის ზომიერი ხარისხის უკმარისობით (7-9 ქულა ჩაილდ-პიუს შკალით) საშუალო AUჩ ეზეტიმიბის ყველა ფორმისთვის იყო დაახლოებით 4-ჯერ მაღალი ჯანმრთელებთან შედარებით (კვლევის 1 და 14 დღეს). ღვიძლის მცირე არასაკმარისო ფუნქციის მქონე პაციენტებში დოზის კორექცია არ არის საჭირო. ეზეტიმიბის მომატებული ზემოქმედების უცნობი ეფექტების გათვალისწინებით ღვიძლის ზომიერი ან მწვავე უკმარისობის მქონე პაციენტებში (>9 ქულა ჩაილდ-პიუს შკალით) ზეტორი პლუსის მიღება არ არის რეკომენდებული (იხ. პ. 4.4).

ბავშვთა ასაკის პაციენტები:
ეზეტიმიბის შეწოვა და მეტაბოლიზმი ბავშვებსა და მოზარდებში (10-18 წელი) მოზრდილების იგივე მაჩვენებლების მსგავსია. ეზეტიმიბის საერთო შემცველობის მონაცემების მიხედვით ფარმაკოკინეტიკის განსხვავება მოზრდილებსა და მოზარდებს შორის არ არსებობს. 10 წლამდე ასაკის ბავშვებში ფამრაკოკინეტიკის მონაცემები არ არსებობს. პრეპარატის ბავშვებში და მოზარდებში გამოყენების კლინიკური გამოცდილება მოიცავს პაციენტებს ჰომო- ან ჰეტეროზიგოტული ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიით ან სიტოსტეროლემიით.

5.3. უსაფრთხოების კლინიკამდელი მონაცემები

ეზეტიმიბის და სტატინების ერთად გამოყენების კვლევებში განვითარებული ტოქსიკური ეფექტები შეესაბამებოდა სტატინების გამოყენებისას განვითარებულს. ზოგიერთი ტოქსიკური ეფექტი მეტად გამოხატული იყო მხოლოდ სტატინების გამოყენებულთან შედარებით, რაც უკავშირდება ორივე პრეპარატის ფარმაკოკინეტიკურ და ფარმაკოდინამიკურ ურთიერთქმედებას. კლინიკურ კვლევებში არ შეინიშნებოდა ასეთი ურთიერთქმედება. მიოპათია განვითარდა ვირთხებში მხოლოდ დოზების ზემოქმედებისას, რაც რამოდენიმეჯერ აჭარბებდა ადამიანში თერაპიულ დოზას (დაახლოებით 20-ჯერ მაღალი AUჩ სტატინებისთვის და 500-2000-ჯერ მაღალი AUჩ აქტიური მეტაბოლიტებისთვის).
ეზეტიმიბი (±სტატინები) არ ავლენდნენ პოტენციურად გენოტოქსიკურობას ინ ვივო და ინ ვიტრო ტესტებში. ეზეტიმიბი არ ავლენდა კანცეროგენულ მოქმედებას ხანგრძლივ კვლევებში.
ეზეტიმიბის და სტატინების ერთდროული შეყვანა არ ახდენდა ტერატოგენულ ეფექტს კურდღლებში. ორსული კურდღლების ნაშიერებში შიენიშნებოდა ჩონჩხის დეფორმაციების მცირე რაოდენობა (გულმკერდის და კუდის ხერხემლის შეერთება, კუდის ხერხემლის მალების რიცხვის შემცირება).
როზუვასტატინი:
კლინიკამდელი მონაცემები (ჩვეულებრივი კვლევების საფუძველზე ფარმაკოლოგიის უსაფრთხოების, შესაძლო გენოტოქსიურობის და კანცეროგენულობის) არ ავლენდა ადამიანისთვის განსაკუთრებულ საფრთხეს. ჰEღG ცილაზე გავლენის სპეციფიკური კვლევები არ ჩატარებულა. არასასურველი რეაქციები, რაც არ შეინიშნებოდა კლინიკურ კვლევებში მაგრამ შეინიშნებოდა ცხოვლელებში, იყო შემდეგი: ტოქსიკურობის კვლევებში მრავალჯერადი გამოყენებისას - ღვიძლის ჰისტოპათოლიგური ცვლილებები, სავარაუდოდ გამოწვეული როზუვასტატინის ფარმაკოლოგიური მოქმედებით (თაგვებსა და ვირთხებში), ასევე (ნაკლებად) ცვლილებები ნაღვლის ბუშტში (ძაღლებში, მაგრამ არა მაიმუნებში). ამას გარდა, მაიმუნებში და ძაღლებში უფრო მაღალი დოზების გამოყენებისას შეინიშნებოდა ტოქსიკური ზემოქმედება სათესლე ჯირკვლებზე. ვირთხებში აშკარად შეინიშნებოდა რეპროდუქციული ტოქსიურობა: დოზების შეყვანისას, რაც დედისთვის ტოქსიკურია, შეინიშნებოდა მარკირების ზომების, მარკირების მასის და ვირთხების გადარჩენის შემცირება. სისტემური ზემოქმედება რამოდენიმეჯერ მაღალი იყო თერაპიულ დონეების ზემოქმედებასთან შედარებით.
ეზეტიმიბი:
ეზეტიმიბის ტოქისურობის კვლევები ცხოველებში ხანგრძლივი გამოყენებისას არ ავლენდა ეზეტიმიბის ტოქსიკურობას სამიზნე ორგანოებზე. ძაღლებში ეზეტიმიბის გამოყენებისას 4 კვირის განმავლობაში (≥0.03 მგ/კგ დღეში), ქოლესტერინის კონცენტრაცია ნაღვლის ბუშტში იზრდებოდა 2.5-3.5-ჯერ, თუმცა, ძაღლებში არსებულ კვლევებში, სადაც 1 წლის მანძილზე მიიღებოდა ეზეტიმიბის 300 მგ/კგ დღეში, არ შეინიშნებოდა ქოლესტაზის ან ღვიძლის და სანაღვლე გზების სხვა ცვლილებების სიხშირის მომატება. მოცემული მონაცემების მნიშვენელობები ადამიანისთვის უცნობია. დაუშვებელია გამოირიცხოს, რომ ეზეტიმიბის თერაპიული გამოყენება უკავშირდება ნაღვლკენჭოვანი დაავადების განვითარების რისკს.
ეზეტიმიბი არ ახდენდა გავლენას ნაყოფიერებაზე მდედრ ან მამრ ვირთხებში, ტერატოგენულობა ვირთხებში ან კურდღლებში არ გამოვლინდა, ასევე არ ახდენდა გავლენას პრე- ან პოსტნანტალურ განვითარებაზე. ეზეტიმიბი აღწევდა პლაცენტას ორსულ ვირთხებში და კურდღლებში დოზების მრავალჯერადი შეყვანისას, 1000 მგ/კგ დღეში, ეზეტიმიბის და ლოვასტატინის ერთდროული შეყვანა იწვევდა ემბრიონების სიკვდილს.

6. ფარმაცევტული მახასიათებლები
6.1. დამხმარე ნივთიერებები

ტაბლეტის ბირთვი:
ლაქტოზას მონოჰიდრატი, ნატრიუმის კროსკარმელოზა (E468), პოვიდონი, ნატრიუმის ლაურილსულფატი (E487), მიკროკრისტალური ცელულოზა 102, ჰიპრომელოზა 2910 (E464), სილიციუმის კოლოიდური დიოქსიდი უწყლო, მაგნიუმის სტეარატი (E470).

ტაბლეტის გარსი:
ზეტორი პლუსი, 5 მგ/10 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი:

შემოსაგარსი ნივთიერებების ნარევი Oპადრყ Yელლოწ 02F220026: ჰიპრომელოზა 2910 (E464), მაკროგოლი 4000 (E1521), ტიტანის დიოქსიდი (E171), რკინის ოქსიდი ყვითელი (E172), ტალკი (E553ბ), რკინის ოქსიდი წითელი (E172).

ტაბლეტის გარსი:
ზეტორი პლუსი, 10 მგ/10 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი;

შემოსაგარსი ნივთიერებების ნარევი Oპადრყ Bეიგე 02F270003: ჰიპრომელოზა 2910 (E464), მაკროგოლი 4000 (E1521), ტიტანის დიოქსიდი (E171), რკინის ოქსიდი ყვითელი (E172), ტალკი (E553ბ).

ტაბლეტის გარსი:
ზეტორი პლუსი, 20 მგ/10 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი:

შემოსაგარსი ნივთიერებების ნარევი VIVAჩOAთ Pჩ-2P-308: ჰიპრომელოზა 6 (E464), მაკროგოლი 4000 (E1521), ტიტანის დიოქსიდი (E171), ტალკი (E553ბ), რკინის ოქსიდი ყვითელი (E172).

ტაბლეტის გარსი:
ზეტორი პლუსი, 40 მგ/10 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი:

შემოსაგარსი ნივთიერებების ნარევი Oპადრყ ჭჰიტე OY-L-28900: ლაქტოზას მონოჰიდრატი, ჰიპრომელოზა 2910 (E464), მაკროგოლი 4000 (E1521), ტიტანის დიოქსიდი (E171).

6.2. შეუთავსებლობა

არ არის ცნობილი

6.3. ვარგისობის ვადა

3 წელი
გამოყენება ვარგისობის ვადის გათვალისწინებით:
ნუ გამოიყენებთ ზეტორ პლუსს კოლოფზე მითითებული ვარგისობის ვადის გასვლის შემდეგ.
არ გამოიყენოთ ზეტორი პლუსი, თუ შეამჩნიეთ, რომ პრეპარატი ან მისი შეფუთვა დაზიანებულია.

6.4. შენახვის პირობები

პრეპარატი არ საჭიროებს განსაკუთრებულ შენახვის პირობებს.
ინახება ორიგინალ შეფუთვაში, მშრალ და სინათლისგან დაცულ ადგილას.
ინახება ბავშვებისთვის ხელმიუწვდომელ ადგილას!

6.5. შეფუთვა

თითოეულ კოლოფში მოთავსებულია 30 აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი.

6.6. გაცემის წესი:
ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა #3 რეცეპტით.

7. სხვა ინფორმაცია

სავაჭრო ლიცენზიის / რეგისტრაციის მფლობელი და მწარმოებელი

სავაჭრო ლიცენზიის / რეგისტრაციის მფლობელი
GM Pharmaceuticals Ltd,
საქართველო

მწარმოებელი
ELPEN Pharmaceutical Co. Inc,
საბერძნეთი