პროდუქტის მახასიათებლები

აღნიშნული მედიკამენტი ექვემდებარება დამატებით მონიტორინგს,რაც შესაძლებობას იძლევა დროულად მოხდეს უსაფრთხოების ახალი ინფორმაციის იდენტიფიცირება. ექიმებმა უნდა მოახდინონ ნებისმიერი საეჭვო გვერდითი მოვლენის შეტყობინება. იხ. ქვეთავი 4.8 ინფორმაციისათვის, თუ როგორ უნდა გადასცეთ გვერდითი რეაქციების შესახებ შეტყობინება

1. სამკურნალო პროდუქტის დასახელება

 

ფესგო 600 მგ/600 მგ საინექციო ხსნარი

ფესგო 1200 მგ/600 მგ საინექციო ხსნარი

2. თვისობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

ფესგო 600 მგ/600 მგსაინექციოხსნარი

10 მლ ხსნარის ერთი ფლაკონი შეიცავს 600 მგ პერტუზუმაბს და 600 მგ ტრასტუზუმაბს.

ხსნარის თითოეული მლ შეიცავს 60 მგ პერტუზუმაბს და 60 მგ ტრასტუზუმაბს

ფესგო 1200 მგ/600 მგ საინექციო ხსნარი

15 მლ ხსნარის ერთი ფლაკონი შეიცავს 1200 მგ პერტუზუმაბს და 600 მგ ტრასტუზუმაბს.

ხსნარის თითოეული მლ შეიცავს 80 მგ პერტუზუმაბს და 40 მგ ტრასტუზუმაბს

პერტუზუმაბი და ტრასტუზუმაბი არის ჰუმანიზებული იმუნოგლობულინის (Ig)G1 მონოკლონური ანტისხეულები, რომლებიც წარმოიქმნება ძუძუმწოვრების (ჩინური ზაზუნის საკვერცხე) უჯრედებში რეკომბინანტული დეზოქსირიბონუკლეინის მჟავას (დნმ) ტექნოლოგიით.

დამხმარე ნივთიერებების სრული ჩამონათვალისთვის იხილეთ ქვეთავი 6.1.

3. ფარმაცევტული ფორმა

საინექციო ხსნარი.

გამჭვირვალე ოპალესცენტური ხსნარი, უფეროდან ოდნავ მოყავისფრო ფერამდე, pH 5,2 5,8, ოსმოლარობა 270 -370 და 275 - 375 mOsmol/კგ 1200 მგ/600 მგ და 600 მგ/600 მგ ხსნარებისთვის, შესაბამისად.

4. კლინიკური მონაცემები

 

4.1 თერაპიული ჩვენებები

სარძევეჯირკვლისკიბოსადრეულისტადია (EBC)

პრეპარატი ფესგო ნაჩვენებია ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში შემდეგ შემთხვევებში:

• · ზრდასრული პაციენტების ნეოადიუვანტური მკურნალობა, რომლებსაც აქვთ HER2-დადებითი, ლოკალურად გავრცელებული, ანთებითი, ან ადრეული სტადიის სარძევე ჯირკვლის კიბო რეციდივირების მაღალი რისკით. (იხ. ქვეთავი 5.1)

• · ზრდასრული პაციენტების ადიუვანტური მკურნალობა, რომლებსაც აქვთ HER2-დადებითი ადრეული სტადიის სარძევე ჯირკვლის კიბო რეციდივირების მაღალი რისკით. (იხ. ქვეთავი 5.1)

სარძევე ჯირკვლის მეტსასტაზური კიბო (MBC)

პრეპარატი ფესგო ნაჩვენებია დოცეტაქსელთან კომბინაციაში სარძევე ჯირკვლის HER2-დადებითი მეტასტაზური კიბოს მქონე ზრდასრული პაციენტების სამკურნალოდ, რომლებსაც მეტასტაზური დაავადებისთვის წინასწარი ანტი-HER2 თერაპია ან ქიმიოთერაპია არ ჩატარებიათ

4.2 დოზირება და მიღების მეთოდი

 

ფესგოს მიღება უნდა დაიწყოს მხოლოდ ექიმის მეთვალყურეობის ქვეშ, რომელიც გამოცდილია კიბოს საწინააღმდეგო აგენტების გამოყენებაში. ფესგოს ინექცია უნდა განახორციელოს ჯანდაცვის პროფესიონალმა, რომელიც მზად არის ანაფილაქსიის სამართავად და აღნიშნული ინექცია უნდა შესრულდეს იმ გარემოში, სადაც დაუყოვნებლივ არის ხელმისაწვდომი სრული რეანიმაციული საშუალებები (იხ. ქვეთავი 4.4).

მედიკამენტების შეცდომით მიღების თავიდან ასაცილებლად, მნიშვნელოვანია შეამოწმოთ ფლაკონის ეტიკეტი, რათა დარწმუნდეთ, რომ მომზადებული და შეყვანილი სამკურნალო პროდუქტი არის ფესგო.

პაციენტებს, რომლებიც ამჟამად იღებენ ინტრავენურ პერტუზუმაბს და ტრასტუზუმაბს, შეუძლიათ გადავიდნენ ფესგოზე.

მკურნალობის შეცვლა ინტრავენური პერტუზუმაბიდან და ტრასტუზუმაბიდან ფესგოზე (ან პირიქით) გამოკვლეული იყო კვლევაში MO40628 (იხ. ქვეთავები 4.8 და 5.1).

პოზოლოგია

პაციენტებს, რომლებიც მკურნალობდნენ ფესგოთი უნდა ჰქონდეთ HER2-დადებითი სიმსივნური სტატუსი, განსაზღვრული, როგორც ქულა 3+ იმუნოჰისტოქიმიური კვლევით (IHC) და/ან თანაფარდობა ≥ 2.0 ,, in situ“ ჰიბრიდიზაციით (ISH), შეფასებული ვალიდური ტესტებით.

ზუსტი და განახლებადი შედეგების უზრუნველსაყოფად, ტესტირება უნდა ჩატარდეს სპეციალიზებულ ლაბორატორიაში, რომელსაც შეუძლია უზრუნველყოს ტესტირების პროცედურების ვალიდაცია. ანალიზის შესრულებისა და ინტერპრეტაციის შესახებ სრული ინსტრუქციებისთვის, გთხოვთ, იხილოთ დადასტურებული HER2 ტესტირების ანალიზების პაკეტის ბროშურა.

ფესგოს დოზის რეკომენდაციებისთვის ადრეული და მეტასტაზური სარძევე ჯირკვლის კიბოს დროს, იხილეთ ცხრილი 1.

ცხრილი 1: ფესგოს დოზირების და შეყვანის რეკომენდებული სქემა

	დოზა (სხეულის წონის მიუხედავად)	კანქვეშა ინექციის სავარაუდო ხანგრძლივობა	დაკვირვების დრო ab
დამტვირთველი დოზა	1200 მგ პერტუზუმაბი / 600 მგ ტრასტუზუმაბი	8 წუთი	30 წუთი
შემანარჩუნებელი დოზა (ყოველ 3 კვირაში)	600 მგ პერტუზუმაბი / 600 მგ ტრასტუზუმაბი	5 წუთი	15 წუთი

^aპაციენტები უნდა იყვნენ მეთვალყურეობის ქვეშ ინექციებთან დაკავშირებული რეაქციების და ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციების გამოვლენის თვალსაზრისით

^bდაკვირვების პერიოდი უნდა დაიწყოს ფესგოს შეყვანის შემდეგ და დასრულდეს ქიმიოთერაპიის შეყვანამდე

პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ტაქსანს, ფესგო უნდა დაინიშნოს ტაქსანის მიღებამდე.

ფესგოსთან ერთად მიღებისას დოცეტაქსელის რეკომენდებული საწყისი დოზაა 75 მგ/მ² და შემდგომში დოზა იზრდება 100 მგ/მ²-მდე, არჩეული რეჟიმისა და საწყისი დოზის ამტანობის მიხედვით. ასევე ალტერნატიულად, დოცეტაქსელი შეიძლება მივცეთ პაციენტს 100 მგ/მ² დოზით 3 კვირიანი სქემით დაწყებისთანავე, არჩეული რეჟიმის მიხედვით. თუ კარბოპლატინზე დაფუძნებული რეჟიმი გამოიყენება, მაშინ დოცეტაქსელის რეკომენდებული დოზაა 75 მგ/მ² მთლიანი მკურნალობის განმავლობაში (დოზის გაზრდის გარეშე). ფესგოსთან ერთად ადიუვანტურ რეჟიმში მიღებისას, პაკლიტაქსელის რეკომენდებული დოზაა 80 მგ/მ² კვირაში ერთხელ 12 კვირიანი ციკლის განმავლობაში.

პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ანტრაციკლინზე დაფუძნებულ მკურნალობას, ფესგო უნდა დაინიშნოს ანტრაციკლინის მთელი კურსის დასრულების შემდეგ (იხ. ქვეთავი 4.4).

სარძევე ჯირკვლის მეტსასტაზური კიბო

ფესგო უნდა დაინიშნოს დოცეტაქსელთან ერთად. ფესგოთი მკურნალობა გრძელდება დაავადების პროგრესირებამდე ან უმართავ ტოქსიურობამდე მაშინაც კი, თუ დოცეტაქსელით მკურნალობა შეწყვეტილია (იხ. ქვეთავი 4.4).

სარძევე ჯირკვლის ადრეული კიბო

შეიყვანეთ პრეპარატი ფესგო 3 კვირაში ერთხელ 3 - 6 ციკლის განმავლობაში, როგორც ადრეული სტადიის სარძევე ჯირკვლის კიბოს სამკურნალო რეჟიმის ნაწილი. (იხ. ქვეთავი 5.1).

ადიუვანტური რეჟიმის შემთხვევაში პაციენტებმა პრეპარატი ფესგო უნდა მიიღონ მკურნალობის სრული 1 წლის განმავლობაში (18 ციკლამდე, ან დაავადების რეციდივირებამდე, ან არამართვად ტოქსიურობის დადგომამდე, რომელიც პირველად განვითარდება), ადრეული სტადიის სარძევე ჯირკვლის კიბოს მკურნალობის სრული რეჟიმის ნაწილის სახით და იმის მიუხედავად, თუ როდის არის ჩატარებული ქირურგიული ოპერაცია.

მკურნალობა უნდა მოიცავდეს ანტრაციკლინზე და/ან ტაქსანზე დაფუძნებულ სტანდარტულ ქიმიოთერაპიას. ფესგო უნდა დაიწყოს ტაქსანის შემცველი პირველი ციკლის 1 დღეს და უნდა გაგრძელდეს ქიმიოთერაპიის შეწყვეტის შემთხვევაშიც კი.

დაგვიანებულიანგამოტოვებულიდოზები

თუ დრო ორ თანმიმდევრულ ინექციას შორის არის:

• · 6 კვირაზე ნაკლები პერიოდი, ფესგოს 600 მგ/600 მგ შემანარჩუნებელი დოზა უნდა დაინიშნოს რაც შეიძლება მალე. ამის შემდეგ გააგრძელეთ 3-კვირიანი გრაფიკი.

• · 6 კვირა ან მეტი, ფესგოს 1200 მგ/600 მგ დამტვირთველი დოზა ხელახლა უნდა იქნას შეყვანილი, რასაც მოჰყვება ფესგოს შემანარჩუნებელი დოზა 600 მგ/600 მგ ყოველ 3 კვირაში ერთხელ.

დოზის მოდიფიკაცია

დოზის შემცირება არ არის რეკომენდებული ფასგოსთვის. ფესგოთი მკურნალობის შეწყვეტა შესაძლოა საჭირო გახდეს ექიმის შეხედულებისამებრ.

შეიძლება გააგრძელონ თერაპია ქიმიოთერაპიით გამოწვეული შექცევადი მიელოსუპრესიის პერიოდებში, მაგრამ ამ დროის განმავლობაში ნეიტროპენიის გართულებების გამო მათ ზედმიწევნით ფრთხილად უნდა გაეწიოთ მონიტორინგი.

დოცეტაქსელისა და ქიმიოთერაპიის სხვა დოზის ცვლილებებისთვის იხილეთ პროდუქტის მახასიათებლების შესაბამისი შეჯამება (SmPC).

პერტუზუმაბისდატრასტუზუმაბისინტრავენურიფორმებიდანგადასვლაფესგო-ზე

• · პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ინტრავენურ პერტუზუმაბს და ტრასტუზუმაბს მათი ბოლო დოზის მიღებიდან 6 კვირაზე ნაკლებ დროში, ფესგო უნდა დაინიშნოს შემანარჩუნებელი დოზით 600 მგ პერტუზუმაბი/600 მგ ტრასტუზუმაბი და შემდგომ ყოველ 3 კვირაში ერთხელ.

• · პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ინტრავენურ პერტუზუმაბს და ტრასტუზუმაბს ბოლო დოზის მიღებიდან 6 კვირის ან მეტი დროის გასვლისას, ფესგო უნდა დაინიშნოს დამტვირთველი დოზით 1200 მგ პერტუზუმაბი/600 მგ ტრასტუზუმაბი, რასაც მოჰყვება შემანარჩუნებელი დოზა 600 მგ პერტუზუმაბი/600 მგ ტრასტუზუმაბი ყოველ 3 კვირაში ერთხელ შემდგომი მიღებისას.

მარცხენაპარკუჭისდისფუნქცია

ფესგოს მიღება უნდა შეწყდეს მინიმუმ 3 კვირის განმავლობაში ნებისმიერი ნიშნისა და სიმპტომის გამო, რომელიც მიუთითებს გულის შეგუბებით უკმარისობაზე. ფესგოს მიღება უნდა შეწყდეს, თუ დადასტურებულია გულის სიმპტომური უკმარისობა (დამატებითი ინფორმაციისთვის იხილეთ ქვეთავი 4.4).

სარძევე ჯირკვლის მეტასტაზური კიბოს მქონე პაციენტები

მკურნალობის დაწყების წინ პაციენტებს უნდა ჰქონდეთ მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქცია (LVEF) ≥ 50%. ფესგოს მიღება უნდა შეჩერდეს მინიმუმ 3 კვირის განმავლობაში თუკი:

• · მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის (LVEF ) შემცირება ხდება და 40%-ზე ნაკლებია

• · მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის (LVEF ) მაჩვენებელი: 40 % - 45 % განპირობებულია მკურნალობის დაწყების წინ (წინასამკურნალო) დადგენილი მნიშვნელობის ქვემოთ ≥ 10 % ერთეულით კლებით.

ფესგოს მიღება შეიძლება განახლდეს, თუ მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქცია (LVEF ) აღდგა > 45%-მდე, ან 40 - 45%-მდე, რაც დაკავშირებულია მკურნალობის წინა მნიშვნელობებზე < 10% ერთეულით სხვაობასთან.

სარძევე ჯირკვლის ადრეული კიბოს მქონე პაციენტები

პაციენტებს უნდა ჰქონდეთ მკურნალობის წინა მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქცია (LVEF) ≥ 55% (≥ 50% ქიმიოთერაპიის ანტრაციკლინის კომპონენტის დასრულების შემდეგ, თუ მიღებული აქვს ანტრაციკლინებით თერაპია).

ფესგოს მიღება უნდა შეწყდეს მინიმუმ 3 კვირის განმავლობაში თუ ფიქსირდება მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის (LVEF) 50%-ზე ნაკლები მაჩვებელი, რაც დაკავშირებულია მკურნალობის წინა მნიშვნელობებზე ≥ 10% ერთეულით დაქვეითებასთან.

ფესგოს მიღება შეიძლება განახლდეს, თუ მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქცია (LVEF ) აღდგა ≥ 50%-მდე ან <10% პუნქტით სხვაობამდე მკურნალობის წინა მნიშვნელობებზე.

განსაკუთრებული პოპულაციები

ხანდაზმულები

ფესგოს ეფექტურობაში საერთო განსხვავებები არ შეინიშნებოდა ≥ 65 და < 65 ასაკის პაციენტებში. ფესგოს დოზის კორექცია არ არის საჭირო 65 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში. შეზღუდული მონაცემები ხელმისაწვდომია 75 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში.

ხანდაზმულ პაციენტებში უსაფრთხოების შეფასებისთვის გთხოვთ, იხილოთ ქვეთავი 4.8.

თირკმლის უკმარისობა

ფესგოს დოზის კორექცია არ არის საჭირო პაციენტებში თირკმლის მსუბუქი ან ზომიერი უკმარისობით. არ შეიძლება დოზირებაზე რეკომენდაციების გაცემა პაციენტებისთვის, რომლებსაც აღენიშნება თირკმლის მძიმე უკმარისობა, შეზღუდული ფარმაკოკინეტიკური (PK) მონაცემების გამო (იხ. ქვეთავი 5.2).

ღვიძლის უკმარისობა

ფესგოს უსაფრთხოება და ეფექტურობა არ არის შესწავლილი ღვიძლის დაზიანების მქონე პაციენტებში. ღვიძლის დაზიანების მქონე პაციენტებს ნაკლებად სავარაუდოა, რომ დასჭირდეთ ფესგოს დოზის კორექცია. არ არის რეკომენდებული დოზის სპეციფიკური კორექცია (იხ. ქვეთავი 5.2).

პედიატრიული პოპულაცია

ფესგოს უსაფრთხოება და ეფექტურობა ბავშვებში და 18 წლამდე მოზარდებში დადგენილი არ არის. არ არსებობს ფესგოს შესაბამისი გამოყენების შესახებ ცნობები პედიატრიულ პოპულაციაში ძუძუს კიბოს ჩვენებით.

მიღების მეთოდი

ფესგო უნდა დაინიშნოს მხოლოდ კანქვეშა ინექციის სახით. ფესგო არ არის განკუთვნილი ინტრავენური შეყვანისთვის.

კანქვეშა ინექციის მხარე მონაცვლეობით უნდა იყოს მხოლოდ მარჯვენა და მარცხენა ბარძაყი. ახალი ინექცია უნდა გაკეთდეს წინა ინექციის ადგილიდან მინიმუმ
2.5 სმ-ის დაშორებით ჯანმრთელ კანზე და არასოდეს იმ ადგილებში, სადაც აღინიშნება კანის გაწითლება, სისხლნაჟღენთი, მტკივნეულობა ან გამაგრება. არ გაყოთ დოზა ორ შპრიცზე ან ინექციის გაკეთების ორ ადგილზე. პრეპარატით ფესგოთი მკურნალობის კურსის განმავლობაში, კანქვეშ შესაყვანი სხვა მედიკამენტები უნდა გაკეთდეს სხვა ადგილებზე.

დამტვირთველი დოზა და შემანარჩუნებელი დოზა უნდა შეიყვანოთ 8 და 5 წუთის განმავლობაში, შესაბამისად.

ინექციასთან დაკავშირებული რეაქციებისთვის რეკომენდებულია დაკვირვების პერიოდი 30 წუთის განმავლობაში ფესგოს დამტვირთველი დოზის დასრულებიდან და 15 წუთის განმავლობაში შემანარჩუნებელი დოზის დასრულებიდან (იხ. ქვეთავები 4.4 და 4.8).

ინექციასთანდაკავშირებულირეაქციები

ფესგოს ინექცია შეიძლება შენელდეს ან შეჩერდეს, თუ პაციენტს აღენიშნება ინექციასთან დაკავშირებული სიმპტომები (იხილეთ ქვეთავები 4.4 და 4.8). მკურნალობა ჟანგბადის, ბეტა აგონისტების, ანტიჰისტამინური საშუალებების, სწრაფი ინტრავენური სითხეებისა და სიცხის დამწევი საშუალებების ჩათვლით, შეიძლება ასევე დაეხმაროს სისტემური სიმპტომების შემსუბუქებას.

ჰიპერმგრძნობელობისრეაქციები /ანაფილაქსია

ინექცია დაუყოვნებლივ და სამუდამოდ უნდა შეწყდეს, თუ პაციენტს აღენიშნება NCI-CTCAE მე-4 ხარისხის რეაქცია (ანაფილაქსია), ბრონქოსპაზმი ან მწვავე რესპირატორული დისტრეს სინდრომი (იხილეთ ქვეთავები 4.4 და 4.8).

პრეპარატის გამოყენების შესახებ ინსტრუქციებისთვის იხილეთ ქვეთავი 6.6.

 

4.3 უკუჩვენებები

ჰიპერმგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების ან რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ მოცემულია ქვეთავში 6.1

 

4.4 გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები

მიკვლევადობა

ბიოლოგიური სამკურნალო საშუალებების მიკვლევადობის გაუმჯობესების მიზნით, მკაფიოდ/გარკვევით უნდა იყოს ჩაწერილი შეყვანილი პროდუქტის დასახელება და სერიის ნომერი.

მარცხენაპარკუჭისდისფუნქცია (გულისშეგუბებითიუკმარისობისჩათვლით)

დაფიქსირდა LVEF-ის დაქვეითება იმ სამკურნალო საშუალებების გამოყენების შემთხვევაში, რომლებიც ბლოკავს HER2 აქტივობას, მათ შორის როგორიცაა პერტუზუმაბი და ტრასტუზუმაბი. მარცხენა პარკუჭის სიმპტომური სისტოლური დისფუნქციის (LVD [გულის შეგუბებითი უკმარისობა]) შემთხვევათა სიხშირე უფრო მაღალი იყო პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ პერტუზუმაბით ტრასტუზუმაბთან და ქიმიოთერაპიასთან ერთად კომბინაციაში, ტრასტუზუმაბით და ქიმიოთერაპიით ნამკურნალებ პაციენტებთან შედარებით. ადიუვანტური რეჟიმის დროს, გულის სიმპტომური უკმარისობის შემთხვევების უმეტესობა დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ანტრაციკლინზე დაფუძნებულ ქიმიოთერაპიას (იხ. ქვეთავი 4.8). პერტუზუმაბის ინტრავენური შეყვანის კვლევების საფუძველზე ტრასტუზუმაბთან და ქიმიოთერაპიასთან ერთად, ირკვევა, რომ პაციენტები, რომლებმაც ადრე ჩაიტარეს ანტრაციკლინებით თერაპია ან სხივური თერაპია გულმკერდის არეში, შესაძლოა იმყოფებოდნენ LVEF-ის შემცირების/დაქვეითების უფრო მაღალი რისკის ქვეშ.

პაციენტები გულის სერიოზული დაავადების ან მძიმე კარდიოლოგიური პრობლემებით, ასევე პაციენტები რომელთაც ანამნეზში აღენიშნებათ პარკუჭოვანი დისრითმია ან პარკუჭოვანი დისრითმიის რისკ-ფაქტორები გამორიცხული იყვნენ (ნეო)ადიუვანტური EBC შემთხვევების ფესგოს ძირითადი კვლევა - FEDERICA-დან.

ფესგო არ იყო შესწავლილი პაციენტებში, რომელთაც მკურნალობამდე მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქცია (LVEF) ჰქონდათ< 55% (სარძევე ჯირკვლის კიბოს ადრეული სტადია) ან <50% (სარძევე ჯირკვლის მეტასტაზური კიბო); ანამნეზში გულის შეგუბებითი უკმარისობა (CHF), დაავადებები, რომლებმაც შეიძლება დააზიანოს მარცხენა პარკუჭის ფუნქცია, მაგ. არაკონტროლირებული ჰიპერტონია, ახლახანგადატანილი მიოკარდიუმის ინფარქტი, სერიოზული კარდიალური არითმია, რომელიც მოითხოვს მკურნალობას,ან კუმულაციური წინასწარმიღებული ანთრაციკლინის შემდეგ> 360 მგ/მ²დოქსორუბიცინის ან მისი ეკვივალენტის ზემოქმედება. გარდა ამისა, პერტუზუმაბით მკურნალობა ტრასტუზუმაბთან და ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში არ იყო შესწავლილი პაციენტებში LVEF-ის < 50% დაქვეითებით ტრასტუზუმაბის მიღებამდე ჩატრებული ადიუვანტური თერაპიის დროს.

შეაფასეთ მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქცია (LVEF) ფესგოს დაწყებამდე და მკურნალობის დროს რეგულარულ ინტერვალებში (მაგ. ერთხელ ნეოადიუვანტური მკურნალობის დროს და ყოველ 12 კვირაში ადიუვანტური და მეტასტაზური კიბოს მკურნალობისას), რათა დარწმუნდეთ, რომ მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქცია (LVEF) ნორმალურ ფარგლებშია. თუ მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქცია (LVEF) შემცირდა, როგორც ეს მითითებულია ქვეთავში 4.2 და არ გაუმჯობესდა, ან შემდგომი შეფასებისას შემცირდა, ფესგოს შეწყვეტა მკაცრად უნდა იქნას განხილული, გარდა იმ შემთხვევისა, როდესაც ცალკეული პაციენტისთვის სარგებელი არ აღემატება რისკებს.

კარდიაოლოგიური (გულის მხრივ) რისკები გულდასმით უნდა იყოს განხილული და დაბალანსებული პაციენტის სამედიცინო საჭიროების მიხედვით ანტრაციკლინთან ერთად ფესგოს გამოყენებამდე. HER2 თარგეთული/დამიზნებითი აგენტებისა და ანტრაციკლინების ფარმაკოლოგიური მოქმედებებიდან გამომდინარე, მოსალოდნელია, რომ გულის ტოქსიურობის რისკი უფრო მაღალი იყოს ფესგოსა და ანტრაციკლინების ერთდროული გამოყენებისას, ვიდრე თანმიმდევრული გამოყენებისას.

ფესგოს თანმიმდევრული გამოყენება (ტაქსანთან ერთად) შეფასებული იყო ანტრაციკლინზე დაფუძნებული ორი რეჟიმის დოქსორუბიცინის კომპონენტის გამოყენების შემდეგ FEDERICA-ს კვლევაში, ხოლო პერტუზუმაბის ინტრავენური გამოყენება (ტრასტუზუმაბთან და ტაქსანთან ერთად) შეფასებული იყო სხვადასხვა ანტრაციკლინზე დაფუძნებული რეჟიმის ეპირუბიცინის ან დოქსორუბინის კომპონენტის შემდეგ APHINITY და BERENICE კვლევებში. მხოლოდ შეზღუდული უსაფრთხოების მონაცემები ხელმისაწვდომია პერტუზუმაბის ინტრავენური გამოყენების შესახებ ტრასტუზუმაბთან და ანტრაციკლინთან ერთად. TRYPHAENA კვლევაში, ინტრავენურ პერტუზუმაბს ტრასტუზუმაბთან კომბინაციაში პაციენტები ღებულობდნენ ეპირუბიცინთან ერთად, როგორც FEC (5 ფტორურაცილი, ეპირუბიცინი, ციკლოფოსფამიდი) რეჟიმის ნაწილი (იხ. ქვეთავები 4.8 და 5.1). აღნიშნულ თერაპიას იღებდნენ მხოლოდ ქიმიოთერაპიით არანამკურნალები პაციენტები და ისინი ეპირუბიცინს იღებდნენ დაბალი კუმულაციური დოზებით (300 მგ/მ²-მდე). ამ კვლევაში, კარდიალური უსაფრთხოება მსგავსი იყო იმ პაციენტებისა, რომლებიც იღებდნენ იგივე რეჟიმს, მაგრამ ერთი განსხვავებით, ისინი პერტუზუმაბს, ღებულობდნენ თანმიმდევრულად (FEC ქიმიოთერაპიის შემდეგ).

ინექციასთან დაკავშირებული რეაქციები/ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები (IRRs)

ფესგო ასოცირებული იყო ინექციასთან დაკავშირებულ რეაქციებთან (იხ. ქვეთავი 4.8). ინექციასთან დაკავშირებული რეაქციები განისაზღვრა, როგორც ნებისმიერი სისტემური რეაქცია ისეთი სიმპტომებით, როგორიცაა ცხელება, შემცივნება, თავის ტკივილი, სავარაუდოდ, რაც აღმოცენებულია ციტოკინების გამოთავისუფლების გამო, რომელიც წარმოიქმნება ფესგოს მიღებიდან 24 საათის განმავლობაში. რეკომენდებულია პაციენტზე აქტიურად დაკვირვება დამტვირთველი დოზის შეყვანიდან 30 წუთის განმავლობაში და ფესგოს შემანარჩუნებელი დოზის შეყვანიდან 15 წუთის განმავლობაში. თუ ინექციასთან დაკავშირებული მნიშვნელოვანი რეაქცია გამოვლინდა, ინექცია უნდა შენელდეს ან შეჩერდეს და შესაბამისი სამედიცინო თერაპია უნდა ჩატარდეს. პაციენტები უნდა შემოწმდეს და ყურადღებით დააკვირდნენ ნიშნებისა და სიმპტომების სრულ გაქრობას. ინექციებთან დაკავშირებული მძიმე რეაქციების მქონე პაციენტებში უნდა განიხილებოდეს პრეპარატის სამუდამოდ შეწყვეტა. ეს კლინიკური შეფასება უნდა ეფუძნებოდეს წინა რეაქციის სიმძიმეს და მედიკამენტის შეყვანის შედეგად განვითარებული გვერდითი რეაქციის ინტენსივობას (მკურნალობაზე პასუხს) (იხ. ქვეთავი 4.2). მიუხედავად იმისა, რომ ფესგოს ინექციებთან დაკავშირებული რეაქციების შედეგად გამოწვეული ფატალური შედეგები არ დაფიქსირებულა, სიფრთხილეა საჭირო, რადგან ინფუზიასთან დაკავშირებული ფატალური რეაქციები ასოცირებული იყო პერტუზუმაბის ინტრავენურ შეყვანასთან, ინტრავენურ ტრასტუზუმაბთან და ქიმიოთერაპიასთან ერთად.

ჰიპერმგრძნობელობისრეაქციები/ანაფილაქსია

პაციენტები უნდა იყვნენ ყურადღებით დაკვირვებული ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციების გამოვლენის თვალსაზრისით. მძიმე ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები, მათ შორის ანაფილაქსია და მოვლენები ფატალური შედეგით, დაფიქსირდა პერტუზუმაბის გამოყენებისას ტრასტუზუმაბთან და ქიმიოთერაპიასთან ერთად კომბიაცაში(იხ. ქვეთავი 4.8). ანაფილაქსიური რეაქციების უმრავლესობა განვითარდა მკურნალობის პირველი 6 -8 ციკლის განმავლობაში, როდესაც პაციენტებმა პერტუზუმაბი და ტრასტუზუმაბი მიიღეს ქიმიოთერაპიასთან ერთად. ასეთი რეაქციების სამკურნალო მედიკამენტები, ისევე როგორც გადაუდებელი აღჭურვილობა, ხელმისაწვდომი უნდა იყოს დაუყონებლივ გამოსაყენებლად.

ფესგო სამუდამოდ უნდა შეწყდეს NCI-CTCAE-ის მიხედვით განსაზღვრული მე- 4 ხარისხის ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციების შემთხვევაში (ანაფილაქსია), ასევე თუ აღინიშნება ბრონქოსპაზმი ან მწვავე რესპირატორული დისტრეს სინდრომი (იხ. ქვეთავი 4.2). ფესგო უკუნაჩვენებია პაციენტებში ცნობილი ჰიპერმგრძნობელობით პერტუზუმაბის, ტრასტუზუმაბის ან მისი რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ. (იხ. ქვეთავი 4.3).

ფებრილურინეიტროპენია

პაციენტები, რომლებიც იღებენ ფესგოს ტაქსანთან ერთად კომბინაციაში იმყოფებიან ფებრილური ნეიტროპენიის განვითარების გაზრდილი რისკის ქვეშ.

პაციენტებს, რომლებიც მკურნალობდნენ პერტუზუმაბით ინტრავენურად ტრასტუზუმაბთან და დოცეტაქსელთან ერთად, აღენიშნებათ ფებრილური ნეიტროპენიის განვითარების გაზრდილი რისკი იმ პაციენტებთან შედარებით, რომლებიც მკურნალობდნენ პლაცებოთი, ტრასტუზუმაბით და დოცეტაქსელით, განსაკუთრებით მკურნალობის პირველი 3 ციკლის განმავლობაში (იხ. ქვეთავი 4.8). CLEOPATRA კვლევაში მეტასტაზური სარძევე ჯირკვლის კიბოს მქონე პაციენტებში, ნეიტროფილების რაოდენობის ქვედა ზღვარი მსგავსი იყო პერტუზუმაბით და პლაცებოთი ნამკურნალებ პაციენტებში დაფიქსირებული იგივე მაჩვენებლისა. ფებრილური ნეიტროპენიის უფრო მაღალი სიხშირე პერტუზუმაბით ნამკურნალევ პაციენტებში ასოცირებული იყო ამ პაციენტებში მუკოზიტისა და დიარეის უფრო მაღალ სიხშირესთან. უნდა განიხილებოდეს მუკოზიტისა და დიარეის სიმპტომური მკურნალობა. დოცეტაქსელის შეწყვეტის შემდეგ ფებრილური ნეიტროპენიის მოვლენები არ დაფიქსირებულა.

დიარეა

ფესგომ შეიძლება გამოიწვიოს მძიმე დიარეა. დიარეა ყველაზე ხშირია ფესგოს ტაქსანით თერაპიასთან ერთად გამოყენების დროს. ხანდაზმულ პაციენტებს (≥ 65 წელი) აქვთ დიარეის განვითარების უფრო მაღალი რისკი ახალგაზრდა პაციენტებთან შედარებით (

ფილტვისმიერიმოვლენები

ტრასტუზუმაბის გამოყენებისას მოხსენებული იყო მძიმე ფილტვის მოვლენები პოსტმარკეტინგულ პერიოდში. ეს მოვლენები ზოგჯერ ფატალურიც იყო(ლეტალყრი გამოსავლით) . გარდა ამისა, დაფიქსირდა ფილტვების ინტერსტიციული დაავადების შემთხვევები, მათ შორის ფილტვის ინფილტრატები, მწვავე რესპირატორული დისტრეს სინდრომი, პნევმონია, პნევმონიტი, პლევრალური გამონაჟონი, რესპირატორული დისტრესი, ფილტვის მწვავე შეშუპება და რესპირატორული უკმარისობა. ფილტვის ინტერსტიციულ დაავადებასთან ასოცირებულია ის რისკ-ფაქტორები, რომლებიც ასევე ცნობილია რომ ვლინდება ანტინეოპლაზიური მედიკამენტებით წინასწარ ან თანმხლები თერაპიის დროს, როგორიცაა ტაქსანები, გემციტაბინი, ვინორელბინი და სხივური თერაპია. ეს მოვლენები შეიძლება გამოვლინდეს, როგორც ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციის ნაწილი ან დაკავშირებული იყოს მკურნალობის დაგვიანებულ დაწყებასთან. პაციენტები, რომლებსაც აღენიშნებათ ქოშინი მოსვენების დროს, რაც ვითარდება ავთვისებიანი სიმსივნეების და თანმხლები დაავადებების გართულების გამო, შესაძლოა იმყოფებოდნენ ფილტვისმიერი გვერდითი მოვლენების გაზრდილი რისკის ქვეშ. ამიტომ, ამ პაციენტებს არ უნდა უმკურნალონ ფესგოთი. სიფრთხილეა საჭირო პნევმონიტის დროს, განსაკუთრებით პაციენტებში, რომლებიც ერთდროულად მკურნალობენ ტაქსანებით.

დამხმარენივთიერებები

ეს სამკურნალო პროდუქტი შეიცავს 1 მმოლ-ზე ნაკლებ ნატრიუმს (23 მგ) დოზაზე, ანუ არსებითად "ნატრიუმისგან თავისუფალია".

4.5 ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

 

წამლებთან ურთიერთქმედების ოფიციალური კვლევები არ ჩატარებულა.

პერტუზუმაბი

არ დაფიქსირდა PK ურთიერთქმედება პერტუზუმაბსა და ტრასტუზუმაბს შორის, ან პერტუზუმაბსა და დოცეტაქსელს შორის 37 პაციენტის ქვეკვლევაში, რომელიც ტარდებოდა ძუძუს მეტასტაზური კიბოს ძირითად, რანდომიზირებულ კვლევა CLEOPATRA -ს ფარგლებში. გარდა ამისა, პოპულაციის PK ანალიზში, პერტუზუმაბსა და ტრასტუზუმაბს შორის ან პერტუზუმაბსა და დოცეტაქსელს შორის წამალთაშორისი ურთიერთქმედების მტკიცებულება არ არის ნაჩვენები. აღნიშნული წამალთაშორისი ურთიერთქმედების არარსებობა დადასტურდა PK მონაცემებით NEOSPHERE და APHINITY კვლევებშიც.

ხუთმა კვლევამ შეაფასა პერტუზუმაბის ზემოქმედება PK-ზე ციტოტოქსიურ აგენტებთან ერთად მისი შეყვანის დროს, როგორიცაა: დოცეტაქსელი, პაკლიტაქსელი, გემციტაბინი, კაპეციტაბინი, კარბოპლატინი და ერლოტინიბი. არ გამოვლინდა მტკიცებულება რაიმე სახის PK ურთიერთქმედების შესახებ პერტუზუმაბსა და რომელიმე ამ აგენტს შორის. პერტუზუმაბის PK ამ კვლევებში იყო ისეთივე, როგორც ის ვლინდებოდა ერთ კომპონენტიან კვლევებში.

ტრასტუზუმაბი

წამლებთან ურთიერთქმედების ოფიციალური კვლევები არ ჩატარებულა. კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება ტრასტუზუმასა და კლინიკურ კვლევებში გამოყენებულ თანმხლებ სამკურნალო საშუალებებს შორის არ დაფიქსირებულა.

ტრასტუზუმაბისეფექტისხვაანტინეოპლაზიურიმედიკამენტებისფარმაკოკინეტიკაზე

BO15935 და M77004 კვლევებიდან მიღებული PK მონაცემების საფუძველზე ირკვევა, რომ HER2-დადებითი მეტასტაზური სარძევე ჯირკვლის კიბოს მქონე ქალებში, პაკლიტაქსელისა და დოქსორუბიცინის (და მათი ძირითადი მეტაბოლიტების 6- α ჰიდროქსილპაკლიტაქსელი, POH და დოქსორუბიცინოლი, DOL) ზემოქმედება არ შეცვლილა ტრასტუზუმაბთან(8 მგ/კგ ან 4 მგ/კგ ინტრავენური დატვირთვის დოზა, რასაც მოჰყვება 6 მგ/კგ q3w ან 2 მგ/კგ q1w ინტრავენური გზით, შესაბამისად ) ერთად მათი გამოყენების შემთხვევაში. თუმცა, ტრასტუზუმაბმა შეიძლება გაზარდოს ერთი დოქსორუბიცინის მეტაბოლიტის საერთო ექსპოზიცია (7- დეოქსი- 13 დიჰიდრო-დოქსორუბიცინონი, D7D). გაურკვეველი იყო D7D-ის ბიოაქტიურობა და ამ მეტაბოლიტის კლინიკური ეფექტის მომატება.

JP16003 კვლევა არის ტრასტუზუმაბის ერთჯგუფიანი კვლევა (4 მგ/კგ ინტრავენური დატვირთვის დოზა და 2 მგ/კგ ინტრავენური ყოველკვირეული დოზირება), აღნიშნულ კვლევაში ჩართულნი არიან იაპონელი HER2 დადებითი ძუძუს მეტასტაზური კიბოს მქონე პაციენტები (ქალი პაციენტები), რომლებიც ასევე ღებულობენ დოცეტაქსელს (60 მგ/მ² ინტრავენური გზით) ; JP16003 კვლევის მონაცემების საფუძველზე, ირკვევა, რომ ერთდროული მიღებისას ტრასტუზუმაბი არ მოქმედებდა დოცეტაქსელის ერთჯერადი დოზის ფარმაკოკინეტიკაზე. კვლევა JP19959 იყო BO18255-ის (ToGA) ქვეკვლევა, რომელიც ჩატარდა იაპონელ პაციენტებში, კერძოდ კუჭის შორსწასული კიბოთი დაავადებულ მამაკაცებსა და ქალებში, კაპეციტაბინის და ცისპლატინის ფარმაკოკინეტიკის შესასწავლად ტრასტუზუმაბთან ერთად ან მის გარეშე გამოყენების დროს. ამ ქვეკვლევის შედეგებმა აჩვენა, რომ კაპეციტაბინის ბიოაქტიური მეტაბოლიტების (მაგ. 5 FU) ექსპოზიცია არ იცვლებოდა მასთან ერთად ცისპლატინის ან ცისპლატინს პლუს ტრასტუზუმაბის ერთდროული გამოყენებით. თუმცა, თავად კაპეციტაბინმა აჩვენა უფრო მაღალი კონცენტრაცია და უფრო ხანგრძლივი ნახევარგამოყოფის პერიოდი ტრასტუზუმაბთან ერთად გამოყენების შემთხვევაში. მონაცემებმა ასევე აჩვენა, რომ ცისპლატინის ფარმაკოკინეტიკაზე გავლენას არ ახდენდა კაპეციტაბინის ერთდროული გამოყენება ან კაპეციტაბინს პლუს ტრასტუზუმაბის ერთდროული გამოყენება.

H4613g/GO01305 კვლევის PK მონაცემების საფუძველზე , მეტასტაზური ან ადგილობრივად გავრცელებული არაოპერაბელური HER2 დადებითი კიბოს მქონე პაციენტებში შეიძლება ვივარაუდოთ, რომ ტრასტუზუმაბი არ ახდენს გავლენას კარბოპლატინის PK-ზე.

ანტინეოპლაზიურიმედიკამენტებისეფექტიტრასტუზუმაბისფარმაკოკინეტიკაზე

ტრასტუზუმაბის მონოთერაპიის შემდეგ (4 მგ/კგ დატვირთვის დოზა/2 მგ/კგ q1w ინტრავენური გზით) შრატში ტრასტუზუმაბის იმიტირებული კონცენტრაციების შედარებისას და ასევე, HER2 დადებითი მეტასტაზური სარძევე ჯირკვლის კიბოთი (კვლევა JP16003) დაავადებულ იაპონელ ქალებში წარმოებული დაკვირვების შედეგად(ობზერვაციული კვლევა) გამოვლენილი ტრასტუზუმაბის შრატის კონცენტრაციები არ იძლევა მტკიცებულებას იმის შესახებ, რომ დოცეტაქსელს შესაძლოა ჰქონდეს რაიმე სახის PK ეფექტი ტრასტუზუმაბის ფარმაკოკინეტიკაზე მასთან ერთდროული მიღებისას. ორი II ფაზის კვლევის (BO15935 და M77004) და ერთი III ფაზის კვლევის (H0648g) PK შედეგების შედარება, რომელშიც პაციენტები ერთდროულად მკურნალობდნენ ტრასტუზუმაბით და პაკლიტაქსელით და ასევე, ორი II ფაზის კვლევის დროს, რომელშიც ტრასტუზუმაბი შეყვანილი იყო მონოთერაპიის სახით (W01612629 და MO), HER2 დადებითი MBC -ის მქონე ქალებში მიუთითებს, რომ ინდივიდუალური და ტრასტუზუმაბის საშუალო კონცენტრაცია შრატში ცვალებადია, როგორც აღნიშნულ კვლევებში, ისე სხვა კვლევებშიც, მაგრამ არ იყო დაფიქსირებული მკვეთრი გავლენა/ეფექტი პაკლიტაქსელის ერთდროული მიღებისას ტრასტუზუმაბის ფარმაკოკინეტიკაზე.

კვლევაში M77004, რომელშიც HER2-დადებითი მეტასტაზური სარძევე ჯირკვლის კიბოს მქონე ქალებს მკურნალობდნენ ტრასტუზუმაბით, ხდებოდა ტრასტუზუმაბის PK მონაცემების შედარება იმ ჯგუფის მაჩვენებლებთან, რომლებიც ტრასტუზუმაბს იღებდნენ მონოთერაპიის სახით (H0649გ) ან ანტრაციკლინის და ციკლოფოსფამიდის კომბინაციასთან ან პაკლიტაქსელთან ერთად (კვლევა H0648g), გვიჩვენებს, რომ დოქსორუბიცინის და პაკლიტაქსელის გამოყენება გავლენას არ ახდენს ტრასტუზუმაბის ფარმაკოკინეტიკაზე.

კვლევის H4613g/GO01305 ფარმაკოკინეტიკური მონაცემების საფუძველზე შეგვიძლია ვივარაუდოთ, რომ კარბოპლატინი არ ახდენს გავლენას ტრასტუზუმაბის PK-ზე

ანასტროზოლის ერთდროულმა გამოყენებამ გავლენა არ მოახდინა ტრასტუზუმაბის ფარმაკოკინეტიკაზე

4.6 ნაყოფიერება , ორსულობა და ლაქტაცია

 

რეპროდუქციული(შვილოსნობის უნარის მქონე)პოტენციალისქალები/კონტრაცეფცია

რეპროდუქციული უნარის მქონე ქალებმა უნდა გამოიყენონ ეფექტური კონტრაცეფცია ფესგოს მიღებისას და ბოლო დოზის მიღებიდან 7 თვის განმავლობაში.

ორსულობა

ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევებში პერტუზუმაბმა აჩვენა რეპროდუქციული ტოქსიკურობა. არსებობს მხოლოდ შეზღუდული რაოდენობის მონაცემები ორსულ ქალებში პერტუზუმაბის გამოყენების შესახებ.

ცხოველებზე ჩატარებული კვლევებიდან არ არის ცნობილი, შეუძლია თუ არა ტრასტუზუმაბს გავლენა იქონიოს რეპროდუქციულ შესაძლებლობებზე (იხ. ქვეთავი 5.3). თუმცა, პოსტმარკეტინგულ პირობებში, ორსულ ქალებში, რომლებიც იღებდნენ ტრასტუზუმაბს, დაფიქსირდა ნაყოფის თირკმლის ზრდის და/ან ფუნქციის დარღვევის შემთხვევები რაც დაკავშირებული იყო ოლიგოჰიდრამნიოზის განვითრებასთან, აღნიშნული შემთხვევებიდან ზოგიერთ პაციენტში შედეგად გამოვლინდა ნაყოფის ფატალური ფილტვის ჰიპოპლაზია.

ზემოხსენებულ ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევებზე და პოსტმარკეტინგულ მონაცემებზე დაყრდნობით, ირკვევა რომ ფესგო თავიდან უნდა იქნას აცილებული ორსულობის დროს, გარდა იმ შემთხვევისა, როდესაც დედისთვის პოტენციური სარგებელი აღემატება ნაყოფისთვის პოტენციურ რისკს. ორსულ ქალებს უნდა ეცნობოთ ნაყოფისათვის ზიანის მიყენების შესაძლებლობის შესახებ. თუ ორსული მკურნალობს ფესგოთი, ან პაციენტი დაორსულდება ფესგოთი მკურნალობის პერიოდში ან ბოლო დოზის მიღებიდან 7 თვის განმავლობაში, სასურველია მულტიდისციპლინური ჯგუფის მჭიდრო მონიტორინგი ორსულობის განმავლობაში.

მეძუძური დედები

ვინაიდან ადამიანის IgG გამოიყოფა დედის რძეში და ჩვილისთვის ორგანიზმში მისი შეწოვისა და შემდგონი ზიანის პოტენციური რისკები უცნობია, აქედან გამომდინარე, ახალშობილები არ უნდა იკვებონ ძუძუთი ფესგოს თერაპიის დროს და ბოლო დოზის მიღებიდან სულ მცირე 7 თვის განმავლობაში.

რეპროდუქციული ფუნქცია

პერტუზუმაბი

პერტუზუმაბის ეფექტის შესაფასებლად ცხოველებში ნაყოფიერების სპეციფიკური კვლევები არ ჩატარებულა. პერტუზუმაბის განმეორებითი დოზის ტოქსიურობის კვლევებში ცინომოლგუს მაიმუნებში ექვსთვიანი ხანგრძლივობით წამლის გვერდითი ეფექტი არ დაფიქსირებულა მამრობითი და მდედრობითი სქესის რეპროდუქციულ ორგანოებზე (იხ. ქვეთავი 5.3).

ტრასტუზუმაბი

ცინომოლგუს მაიმუნებზე ჩატარებულმა რეპროდუქციის კვლევებმა ტრასტუზუმაბით არ გამოავლინა ნაყოფიერების დაქვეითების მტკიცებულება მდედრ ცინომოლგუს მაიმუნებში (იხ. ქვეთავი 5.3).

4.7 სატრანსპორტო საშუალების მართვის უნარი და სხვადასხვა მექანიზმების გამოყენება

 

ფესგოს აქვს უმნიშვნელო გავლენა მანქანისა და მექანიზმების მართვის უნარზე (იხ. ქვეთავი 4.8). პაციენტებს, რომლებსაც აღენიშნებათ ინექციასთან დაკავშირებული რეაქციები ან თავბრუსხვევა (იხ. ქვეთავი 4.4) უნდა ურჩიონ, არ მართონ ავტომობილი და არ გამოიყენონ მექანიზმები, სანამ სიმპტომები არ შემცირდება.

4.8 გვერდითი ეფექტები

უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება

ყველაზე გავრცელებული წამლის გვერდითი მოვლენები( ADRs )(≥ 30%) დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ფესგოთი ან ინტრავენური პერტუზუმაბით ტრასტუზუმაბთან და ქიმიოთერაპიასთან ერთად. ეს მოვლენები იყო ალოპეცია, დიარეა, გულისრევა, ანემია, ასთენია და ართრალგია.

ყველაზე ხშირი სერიოზული გვერდითი მოვლენები (SAE) (≥ 1%) გამოვლენილი იმ პაციენტებში , რომლებიც მკურნალობდნენ ფესგოთი ან ინტრავენური პერტუზუმაბით ტრასტუზუმაბთან კომბინაციაში იყო ფებრილური ნეიტროპენია, გულის უკმარისობა, პირექსია(ცხელება), ნეიტროპენია, ნეიტროპენიური სეფსისი, ნეიტროფილების რაოდენობის შემცირება და პნევმონია.

ფესგოს უსაფრთხოების პროფილი მთლიანობაში შეესაბამებოდა ინტრავენური პერტუზუმაბის ცნობილ უსაფრთხოების პროფილს ტრასტუზუმაბთან ერთად კომბინაციაში მიღებისას, ინექციის ადგილის რეაქციის დამატებითი ADR-ით (15,3 % 0,4 %).

FEDERICA-ს ძირითად კვლევაში სერიოზული გვერდითი მოვლენები (SAE) თანაბრად იყო განაწილებული ფესგოს სამკურნალო ჯგუფსა და იმ ჯგუფს შორის, რომელშიც სამკურნალოდ გამოიყენებოდა ინტრავენური პერტუზუმაბი ტრასტუზუმაბთან კომბინაციაში. ფესგოს ჯგუფში წამლის შემდეგი გვერდითი რეაქციები უფრო მაღალი სიხშირით (≥ 5%) დაფიქსირდა ინტრავენური პერტუზუმაბის ტრასტუზუმაბთან კომბინაციაში გამოყენების ჯგუფთან შედარებით: ალოპეცია 79% vs 73%, მიალგია 27.0% vs 20.6% და ქოშინი 12.1% vs 6%.

წამლის გვერდითი რეაქციების შეჯამებული ჩამონათვალი

პერტუზუმაბის უსაფრთხოება ტრასტუზუმაბთან კომბინაციაში შეფასებული იყო HER2-დადებითი სარძევე ჯირკვლის კიბოს მქონე 3834 პაციენტში CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY და FEDERICA-ს ძირითად კვლევებში. უსაფრთხოება ზოგადად ერთნაირი იყო აღნიშნულ კვლევებში, თუმცა მოვლენათა სიხშირე და წამლის ყველაზე გავრცელებული გვერდითი რეაქციების (ADRs) მაჩვენებელი იცვლებოდა იმის მიხედვით, იყო თუ არა პერტუზუმაბი ტრასტუზუმაბთან კომბინაციაში შეყვანილი თანმხლებ ნეოპლაზიურ საშუალებებთან ერთდ ან მის გარეშე.

ცხრილი 2 წარმოადგენს პირველ სვეტში ADR-ებს(წამლის გვერდითი რეაქცია), რომლებიც მოხსენებული იყო პერტუზუმაბის ტრასტუზუმაბთან და ქიმიოთერაპიასთან ერთად კომბინაციაში გამოყენების დროს ქვემოთ ჩამოთვლილ ძირითად კლინიკურ კვლევებში (n= 3834) და პოსტმარკეტინგულ გარემოში. იმის გამო, რომ პერტუზუმაბი გამოიყენება ტრასტუზუმაბთან და ქიმიოთერაპიასთან ერთად, ძნელია დადგინდეს კონკრეტულ მედიკამენტზე გვერდითი რეაქციის მიზეზობრივი კავშირი. ბოლო ორი სვეტი დეტალურად აღწერს ADR-ებს, რომლებიც მოხსენებულია FEDERICA კვლევის ფესგოს ჯგუფში (n=243), როდესაც ფესგო ინიშნება ქიმიოთერაპიულ აგენტთან ერთად და მონოთერაპიის სახით.

• · კვლევა CLEOPATRA, რომელშიც პერტუზუმაბი ინიშნებოდა ტრასტუზუმაბთან და დოცეტაქსელთან ერთად ძუძუს მეტასტაზური კიბოს მქონე პაციენტებში (n=453)

• · კვლევები NEOSPHERE (n= 309) და TRYPHAENA (n= 218), რომელშიც ნეოადიუვანტური პერტუზუმაბი ინიშნებოდა ტრასტუზუმაბთან და ქიმიოთერაპიასთან ერთად ადგილობრივად გავრცელებული, ანთებითი ან ადრეული სარძევე ჯირკვლის კიბოს მქონე პაციენტებში

• · კვლევა APHINITY, რომელშიც ადიუვანტური პერტუზუმაბი მიცემული იყო ტრასტუზუმაბთან და ანტრაციკლინზე დაფუძნებულ ან არაანტრაციკლინზე დაფუძნებულ, ტაქსანის შემცველ ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში ძუძუს ადრეული კიბოს მქონე პაციენტებში (n=2364)

• ·

FEDERICA, რომელშიც ფესგო (n= 243) ან ინტრავენური პერტუზუმაბი და ტრასტუზუმაბი (n= 247) პირველად იქნა შეყვანილი ქიმიოთერაპიასთან ერთად (ნეოადიუვანტური ფაზა) და შემდგომში მონოთერაპიის სახით (ადიუვანტური ფაზა) ადრეული ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტებში.

გვერდითი რეაქციები ჩამოთვლილია ქვემოთ MedDRA სისტემის ორგანოთა კლასის (SOC) და სიხშირის კატეგორიების მიხედვით:

• · ძალიან ხშირი (≥ 1/10)
• · ხშირი (≥ 1/100 to < 1/10)
• · არახშირი (≥ 1/1,000 to < 1/100)
• · იშვიათი (≥ 1/10,000 to < 1/1,000)
• · ძალიან იშვიათი (< 1/10,000)
• · უცნობია (არ შეიძლება შეფასდეს არსებული მონაცემებით)

თითოეული სიხშირის ჯგუფში და SOC-ში, ADRs წარმოდგენილია სერიოზულობის კლების მიხედვით.

ცხრილი 2 წამლის გვერდითი რეაქციების ( ADR ) შეჯამება პაციენტებში , რომლებიც მკურნალობდნენ პერტუზუმაბით და ტრასტუზუმაბი თ ძირითად კლინიკურ კვლევებ შ ი ^, და პოსტმარკეტინგულ პერიოდში †

	N = 3834^	N = 243^^
	პერტუზუმაბი + ტრასტუზუმაბი	ფესგო ქიმიოთერაპიასთან ერთად	ფესგოს მონოთერაპია
ADR (MedDRA უპირატესი ტერმინი ) სისტემის ორგანოთა კლასი	სიხშირის კატეგორია	სიხშირის კატეგორია	სიხშირის კატეგორია
სისხლისა და ლიმფური სისტემის დარღვევები
ნეიტროპენია	ძალიან ხშირი	ძალიან ხშირი	ხშირი
ანემია	ძალიან ხშირი	ძალიან ხშირი	ხშირი
ფებრილური ნეიტროპენია *	ძალიან ხშირი	ხშირი	უცნობია
ლეიკოპენია	ძალიან ხშირი	ხშირი	ხშირი
კარდიალური დარღვევები
მარცხენა პარკუჭის დისფუნქცია**	ხშირი	არახშირი	არახშირი
გულის უკმარისობა **	ხშირი	იშვიათი	ხშირი
თვალის დარღვევები
გაზრდილი ცრემლდენა	ძალიან ხშირი	ხშირი	არახშირი
კუჭ - ნაწლავის დარღვევები
დიარეა	ძალიან ხშირი	ძალიან ხშირი	ძალიან ხშირი
გულისრევა	ძალიან ხშირი	ძალიან ხშირი	ხშირი
ღებინება	ძალიან ხშირი	ძალიან ხშირი	ხშირი
სტომატიტი	ძალიან ხშირი	ძალიან ხშირი	ხშირი
ყაბზობა	ძალიან ხშირი	ძალიან ხშირი	ხშირი
დისპეფსია	ძალიან ხშირი	ძალიან ხშირი	ხშირი
მუცლის ტკივილი	ძალიან ხშირი	ხშირი	ხშირი
ზოგადი დარღვევები და შეყვანის ადგილის მდგომარეობები
დაღლილობა	ძალიან ხშირი	ძალიან ხშირი	ხშირი
ლორწოვანის ანთება	ძალიან ხშირი	ძალიან ხშირი	არახშირი
ასთენია	ძალიან ხშირი	ძალიან ხშირი	ძალიან ხშირი
პირექსია	ძალიან ხშირი	ხშირი	ხშირი
პერიფერიული შეშუპება	ძალიან ხშირი	ხშირი	ხშირი
რეაქცია ინექციის ადგილზე °°°	ძალიან ხშირი	ხშირი	ძალიან ხშირი
იმუნური სისტემის დარღვევები
ჰიპერმგრძნობელობა *°	ხშირი	არახშირი	უცნობია
წამლის მიმართ ჰიპერმგრძნობელობა *°	ხშირი	არახშირი	არახშირი
ანაფილაქსიური რეაქცია *°	არახშირი	უცნობია	უცნობია
ციტოკინის გამოთავისუფლების სინდრომი °	იშვიათი	უცნობია	უცნობია
ინფექციები და ინ ვაზ იები
ნაზოფარინგიტი	ძალიან ხშირი	ხშირი	ხშირი
ზედა სასუნთქი გზების ინფექცია	ხშირი	ხშირი	ხშირი
პარონიქია	ხშირი	ხშირი	ხშირი
მეტაბოლიზმის და კვების დარღვევები
მადის დაქვეითება	ძალიან ხშირი	ძალიან ხშირი	ხშირი
სიმსივნის ლიზისის სინდრომი †	იშვიათი	უცნობია	უცნობია
კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები
ართრალგია	ძალიან ხშირი	ძალიან ხშირი	ძალიან ხშირი
მიალგია	ძალიან ხშირი	ძალიან ხშირი	ხშირი
ტკივილი კიდურებში	ძალიან ხშირი	ხშირი	ხშირი
ნერვული სისტემის დარღვევები
დისგეუზია	ძალიან ხშირი	ძალიან ხშირი	ხშირი
თავის ტკივილი	ძალიან ხშირი	ძალიან ხშირი	ხშირი
პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია	ძალიან ხშირი	ძალიან ხშირი	ხშირი
პერიფერიული ნეიროპათია	ძალიან ხშირი	ძალიან ხშირი	ხშირი
თავბრუსხვევა	ძალიან ხშირი	ხშირი	ხშირი
პარესთეზია	ძალიან ხშირი	ხშირი	ხშირი
ფსიქიატრიული დარღვევები
უძილობა	ძალიან ხშირი	ძალიან ხშირი	ხშირი
რესპირატორული , გულმკერდის და შუასაყარის დარღვევები
ეპისტაქსისი	ძალიან ხშირი	ძალიან ხშირი	ხშირი
ხველა	ძალიან ხშირი	ძალიან ხშირი	ხშირი
ქოშინი	ძალიან ხშირი	ხშირი	ხშირი
ფილტვების ინტერსტიციული დაავადება °°	არახშირი	უცნობია	უცნობია
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევები
ალოპეცია	ძალიან ხშირი	ძალიან ხშირი	არახშირი
გამონაყარი	ძალიან ხშირი	ძალიან ხშირი	ხშირი
კანის სიმშრალე	ძალიან ხშირი	ძალიან ხშირი	ხშირი
ფრჩხილის დაზიანებები	ძალიან ხშირი	ხშირი	ხშირი
ქავილი	ძალიან ხშირი	ხშირი	ხშირი
გულსისხლძარრვთა დარღვევები
წამოხურება	ძალიან ხშირი	ხშირი	ძალიან ხშირი

^ აჩვენებს გაერთიანებულ მონაცემებს CLEOPATRA-ში მკურნალობის საერთო პერიოდის შესახებ (მონაცემები შეწყდა 2014 წლის 11 თებერვალს; პერტუზუმაბის ციკლების საშუალო(მედიანური) რაოდენობა იყო 24); და ნეოადიუვანტური მკურნალობის პერიოდიდან NEOSPHERE-ში (პერტუზუმაბის ციკლების საშუალო რაოდენობა იყო 4, ყველა სამკურნალო ჯგუფში) და TRYPHAENA (პერტუზუმაბის ციკლების საშუალო რაოდენობა იყო 3- 6 სამკურნალო ჯგუფებში); APHINITY -ის მკურნალობის პერიოდიდან (პერტუზუმაბის ციკლების საშუალო რაოდენობა იყო 18) და FEDERICA-ს მკურნალობის საერთო პერიოდიდან (ფესგოს ციკლების საშუალო რაოდენობა იყო 18).

^{^^} აჩვენებს ფესგოს მონაცემებს FEDERICA-ს მკურნალობის საერთო პერიოდიდან (ფესგოს ციკლების საშუალო რაოდენობა იყო 18)

* დაფიქსირდა ფატალური შედეგის მქონე ADR-ების ჩათვლით.

** მკურნალობის საერთო პერიოდისთვის 45 კვლევაში (CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY, FEDERICA). მარცხენა პარკუჭის დისფუნქციის და გულის შეგუბებითი უკმარისობის სიხშირე ასახავს MedDRA-ს უპირატეს ტერმინებს, რომლებიც მოხსენებულია ინდივიდუალურ კვლევებში.

° ტერმინები, რომლებიც ყველაზე ხშირად არის მოხსენებული ანაფილაქსიური რეაქციის და ინექცია/ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციის სამედიცინო კონცეფციებში, რომლებიც შემდგომ აღწერილია შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერაში.

°° არ იყო მოხსენებული ფილტვების ინტერსტიციული დაავადების მოვლენები FeDeriCa-ს კვლევაში, მაგრამ ეს მოვლენები დაფიქსირდა ტრასტუზუმაბით მკურნალობის დროს.

°°° დაფიქსირდა მხოლოდ ფესგოს შემთხვევაში (კანქვეშა შეყვანასთან დაკავშირებული). ადიუვანტურ ფაზაში დაფიქსირებული უფრო მაღალი სიხშირე დაკავშირებულია მკურნალობის ხანგრძლივ პერიოდთან, როდესაც ფესგო ინიშნება მონოთერაპიის სახით.

† ADR-ები მოხსენებული IV პერტუზუმაბის და ტრასტუზუმაბის პოსტმარკეტინგულ გარემოში გამოყენებისას.

ზოგიერთი გვერდითირეაქციებისაღწერა

მარცხენა პარკუჭის დისფუნქცია

ფესგო

FEDERICA-ს ძირითად კვლევაში, გულის სიმპტომური უკმარისობის სიხშირე (NYHA კლასი III ან IV) LVEF-ის დაქვეითებით მინიმუმ 10% -ით საწყისიდან და <50%-მდე იყო 0.4% იმ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ფესგოთი, მაშინ როცა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ინტრავენურ პერტუზუმაბს და ტრასტუზუმაბს ეს მაჩვენებელი შეადგენდა 0%-ს ნეოადიუვანტური ფაზის(რეჟიმის) დროს (როდესაც ამავდროულად იღებდნენ ქიმიოთერაპიასაც). იმ პაციენტებს შორის, რომლებსაც განუვითარდათ გულის სიმპტომური უკმარისობა, ფესგოთი ნამკურნალები არცერთი პაციენტი არ იყო გამოჯანმრთელებული მონაცემების შეწყვეტის დროს და ერთ პაციენტს საერთოდ მოეხსნა ფესგოთი მკურნალობა გულის სიმპტომური უკმარისობის მოვლენის გამო. გულის სიმპტომური უკმარისობის სიხშირე LVEF-ის დაქვეითებით მინიმუმ 10% პუნქტით საწყისი მაჩვენებლიდან და < 50%-მდე იყო მსგავსი ადიუვანტურ რეჟიმსა (როდესაც ფესგოს ადმინისტრაცია ხდებოდა დამოუკიდებლად) და შემდგომ ფაზებში. ასიმპტომური ან მსუბუქად გამოხატული სიმპტომების მქონე (NYHA კლასი II) დაქვეითება LVEF-ში მინიმუმ 10%-მდე საწყისი მაჩვენებლიდან და <50%-მდე (დადასტურებული მეორადი LVEF-ით) არ იყო მოხსენებული ფესგოს მქონე პაციენტებში და დაფიქსირდა პერტუზუმაბისა და ტრასტუზუმაბის ინტრავენური შეყვანით ნამკურნალები პაციენტების 0.4%-ში ნეოადიუვანტური ფაზის დროს (იხ. ქვეთავები 4.2 და 4.4). არ იყო მოხსენიებული ასიმპტომური ან მსუბუქად გამოხატული სიმპტომების მქონე (NYHA კლასი II) LVEF-ის შემცირების შესახებ მინიმუმ 10% პუნქტით საწყისი მაჩვენებლიდან და < 50% (დადასტურებული მეორადი LVEF-ით) ორივე ჯგუფში ადიუვანტურ ფაზაში. შემდგომი დაკვირვების ფაზაში, ფესგოთი ნამკურნალები პაციენტების 1.6%-ს და პერტუზუმაბისა და ტრასტუზუმაბის ინტრავენური შეყვანის მქონე პაციენტების 3.6%-ს ჰქონდა ამ ტიპის კარდიული მოვლენა.

ინტრავენურად შეყვანილი პერტუზუმაბიტრასტუზუმაბთანდაქიმიოთერაპიასთანერთად

CLEOPATRA ძირითად კვლევაში, LVD-ის სიხშირე საკვლევი მკურნალობის დროს უფრო მაღალი იყო პლაცებოთი ნამკურნალებ ჯგუფში, ვიდრე პერტუზუმაბით ნამკურნალევ ჯგუფში (8.6 % და 6.6 %, შესაბამისად). სიმპტომური LVD-ის სიხშირე ასევე დაბალი იყო პერტუზუმაბით ნამკურნალებ ჯგუფში (1.8 % პლაცებოთი ნამკურნალევ ჯგუფში vs. 1.5 % პერტუზუმაბით ნამკურნალევ ჯგუფში) (იხ. ქვეთავი 4.4).

ნეოადიუვანტურ კვლევაში NEOSPHERE, რომელშიც პაციენტები იღებდნენ პერტუზუმაბის ოთხ ციკლს, როგორც ნეოადიუვანტურ მკურნალობას, LVD-ის სიხშირე (მკურნალობის საერთო პერიოდის განმავლობაში) უფრო მაღალი იყო პერტუზუმაბით, ტრასტუზუმაბით და დოცეტაქსელით ნამკურნალებ ჯგუფში (7.5%) ვიდრე ტრასტუზუმაბით და დოცეტაქსელით ნამკურნალებ ჯგუფში (1.9%). პერტუზუმაბით და ტრასტუზუმაბით ნამკურნალევ ჯგუფში გამოვლინდა სიმპტომატური LVD-ის ერთი შემთხვევა .

ნეოადიუვანტურ კვლევაში TRYPHAENA, LVD-ის სიხშირე (მკურნალობის საერთო პერიოდის განმავლობაში) იყო 8.3% ჯგუფში, რომელიც მკურნალობდა პერტუზუმაბს პლუს ტრასტუზუმაბი და FEC-ით(5 ფტორურაცილი, ეპირუბიცინი, ციკლოფოსფამიდი), რასაც მოჰყვებოდა პერტუზუმაბი პლუს ტრასტუზუმაბი და დოცეტაქსელი; LVD-ის სიხშირე იყო 9.3 % ჯგუფში, რომელიც მკურნალობდა პერტუზუმაბს პლუს ტრასტუზუმაბი და დოცეტაქსელით FEC-ის შემდეგ; და LVD-ის სიხშირე იყო 6.6 % ჯგუფში, რომელიც მკურნალობდა პერტუზუმაბით TCH-თან ერთად კომბინაციაში (დოცეტაქსელი, კარბოპლატინი და ტრასტუზუმაბი). სიმპტომატური LVD სიხშირე (გულის შეგუბებითი უკმარისობა) იყო 1.3 % ჯგუფში, რომელიც მკურნალობდა პერტუზუმაბს პლუს ტრასტუზუმაბი და დოცეტაქსელით FEC-ის შემდეგ (ეს არ გამორიცხავს პაციენტს, რომელსაც განუვითარდა სიმპტომატური LVD FEC მკურნალობის დროს პერტუზუმაბის პლუს ტრასტუზუმაბის და დოცეტაქსელის მიღებამდე) და ასევე 1.3 % ჯგუფში, რომელიც მკურნალობდა პერტუზუმაბით TCH-თან ერთად კომბინაციაში. არცერთ პაციენტს ჯგუფში, რომლებიც მკურნალობდნენ პერტუზუმაბს პლუს ტრასტუზუმაბი და FEC-ით, რასაც მოჰყვებოდა პერტუზუმაბი პლუს ტრასტუზუმაბი და დოცეტაქსელი არ გამოუვლინდათ სიმპტომური LVD.

BERENICE კვლევის ნეოადიუვანტურ პერიოდში, NYHA კლასის III/IV სიმპტომური LVD-ის (გულის შეგუბებითი უკმარისობა NCI-CTCAE v.4 მიხედვით) სიხშირე იყო 1.5 % ჯგუფში, რომელშიც პაციენტები იღებდნენ დოქსორუბიცინის და ციკლოფოსფამიდის (AC) ,,მკვრივი დოზებით“ (dense doxorubicin )მკურნალობას, რასაც შემდგომ მოჰყვებოდა პერტუზუმაბს პლუს ტრასტუზუმაბის და პაკლიტაქსელის თერაპია; აღსანიშნავია, რომ არცერთ პაციენტს (0%) არ განუვითარდა სიმპტომატური LVD FEC-ით ნამკურნალებ ჯგუფში, რასაც მოჰყვებოდა პერტუზუმაბი, ტრასტუზუმაბთან და დოცეტაქსელთან ერთად. ასიმპტომური LVD-ის სიხშირე (განდევნის ფრაქციის შემცირება NCI-CTCAE v.4 მიხედვით) იყო 7% ჯგუფში, რომელსაც პაციენტები მკურნალობდნენ AC-ს ,,მკვრივი დოზებით, რასაც მოჰყვებოდა პერტუზუმაბი პლუს ტრასტუზუმაბი და პაკლიტაქსელი; ამასთანავე ასიმპტომური LVD-ის სიხშირე იყო 3.5% იმ ჯგუფში, რომელშიც პაციეტები მკურნალობდნენ FEC-ით, რასაც მოჰყვებოდა პერტუზუმაბი პლუს ტრასტუზუმაბი და დოცეტაქსელი

კვლევა APHINITY-ში, გულის სიმპტომური უკმარისობის სიხშირე (NYHA კლასი III ან IV) LVEF-ის დაქვეითებით მინიმუმ 10% ერთეულით საწყისიდან და <50%-მდე იყო <1% (დაფიქსირდა პერტუზუმაბით ნამკურნალები პაციენტების 0.6% -ში და პლაცებოთი ნამკურნალები პაციენტების 0.3%-ში). პაციენტებიდან, რომლებსაც განუვითარდათ გულის სიმპტომური უკმარისობა, პერტუზუმაბით ნამკურნალები პაციენტების 46.7% და პლაცებოთი ნამკურნალები პაციენტების 57.1% გამოჯანმრთელდა (განსაზღვრულია როგორც 2 თანმიმდევრული LVEF გაზომვა 50%-ზე მეტი) მონაცემთა შეწყვეტისას. შემთხვევათა/მოვლენების უმეტესობა მოხსენებული იყო ანტრაციკლინებით ნამკურნალებ პაციენტებში. ასიმპტომური ან მსუბუქად გამოხატული სიმპტომების მქონე შემთხვევებში (NYHA კლასი II) LVEF-ი მაჩვენებლის დაქვეითება მინიმუმ 10% ერთეულით საწყისიდან და < 50%-მდე დაფიქსირდა პერტუზუმაბით ნამკურნალები პაციენტების 2.7%-ში და პლაცებოთი ნამკურნალები პაციენტების 2.8%-ში, აქედან პერტუზუმაბით ნამკურნალები პაციენტების 79.7% და პლაცებოთი ნამკურნალები პაციენტების 80.6% გამოჯანმრთელდა მონაცემთა შეწყვეტის დროს.

ინექციასთან/ინფუზიასთანდაკავშირებულირეაქციები

ფესგო

FEDERICA-ს ძირითად კვლევაში, ინექციასთან/ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქცია განისაზღვრა, როგორც ნებისმიერი სისტემური რეაქცია, რომელიც მოხსენებული იყო ფესგოს ან პერტუზუმაბის ინტრავენური შეყვანიდან ტრასტუზუმაბთან კომბინაციაში 24 საათის განმავლობაში (იხ. ქვეთავები 4.2 და 4.4).

ინექციასთან დაკავშირებული რეაქციები დაფიქსირდა ფესგოთი ნამკურნალები პაციენტების 0.4%-ში და ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები დაფიქსირდა ინტრავენური პერტუზუმაბიით და ტრასტუზუმაბით ნამკურნალებ პაციენტების 10.7%-ში ნეოადიუვანტურ ფაზაში(რეჟიმის დროს). ადიუვანტურ ფაზაში(რეჟიმში) არ იყო მოხსენებული ინექციებთან დაკავშირებული რეაქციები ფესგოთი ნამკურნალებ პაციენტებში და ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები დაფიქსირდა პერტუზუმაბის და ტრასტუზუმაბის ინტრავენური შეყვანის 1,6%-ში.ფესგოს ან ინტრავენური პერტუზუმაბისა და ტრასტუზუმაბის მიღების დროს გამოვლენილი სისტემური ინექციასთან/ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციების უმეტესობა იყო შემცივნება, გულისრევა ან ღებინება.

ინექციის ადგილის რეაქციები განისაზღვრა, როგორც ნებისმიერი ადგილობრივი რეაქცია, რომელიც მოხსენებული იყო ფესგოს მიღებიდან 24 საათის განმავლობაში, და ეს რეაქციები დაფიქსირდა ფესგოთი ნამკურნალები პაციენტების 6,9%-ში და 12.9%-ში ნეოადიუვანტური და ადიუვანტური რეჟიმების დროს, შესაბამისად. ყველა იყო 1-ლი ან მე-2 ხარისხის მოვლენა. ინექციის ადგილის ლოკალური რეაქციების უმეტესობა, რომელიც დაფიქსირდა ფესგოთი მკურნალობის დროს, იყო ინექციის ადგილის ტკივილი ან ერითემა.

პერტუზუმაბის მიღება ინტრავენურადტრასტუზუმაბთანდაქიმიოთერაპიასთანერთად კომბინაციაში

მიღებასთან დაკავშირებული რეაქცია განისაზღვრა ძირითად კვლევებში, როგორც ნებისმიერი მოვლენა, რომელიც მოხსენებულია, როგორც ჰიპერმგრძნობელობა, ანაფილაქსიური რეაქცია, მწვავე ინფუზიის რეაქცია ან ციტოკინის გამოთავისუფლების სინდრომი, რომელიც გამოვლინდება ინფუზიის დროს ან ინფუზიის იმავე დღეს. CLEOPATRA-ს ძირითად კვლევაში, პერტუზუმაბის საწყისი დოზა მიცემული იყო ტრასტუზუმაბის და დოცეტაქსელის მიღებამდე წინა დღით ადრე, რათა შესაძლებელი ყოფილიყო პერტუზუმაბთან დაკავშირებული/ასოცირებული რეაქციების გამოკვლევა/გამოცნობა. პირველ დღეს, როდესაც მხოლოდ პერტუზუმაბი იყო შეყვანილი, ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციების საერთო სიხშირე იყო 9.8% პლაცებოთი ნამკურნალევ ჯგუფში და 13.2% პერტუზუმაბით ნამკურნალევ ჯგუფში, რეაქციების უმეტესობა იყო მსუბუქი ან ზომიერი. ინფუზიასთან დაკავშირებული ყველაზე ხშირი რეაქციები (≥ 1.0%) პერტუზუმაბით ნამკურნალებ ჯგუფში იყო პირექსია, შემცივნება, დაღლილობა, თავის ტკივილი, ასთენია, ჰიპერმგრძნობელობა და ღებინება.

მეორე ციკლის განმავლობაში, როდესაც ყველა მედიკამენტი ერთსა და იმავე დღეს იქნა შეყვანილი, ინფუზიასთან დაკავშირებული ყველაზე გავრცელებული რეაქციები (≥ 1.0%) პერტუზუმაბით ნამკურნალევ ჯგუფში იყო დაღლილობა, წამლის ჰიპერმგრძნობელობა, დისგეზია, ჰიპერმგრძნობელობა, მიალგია და ღებინება (იხ. ქვეთავი 4.4).

ნეოადიუვანტურ და ადიუვანტურ კვლევებში, პერტუზუმაბი შეყვანილი იყო იმავე დღეს, როგორც კვლევაში მონაწილე სხვა მედიკამენტები. ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები დაფიქსირდა პაციენტების 18,6 % - 25,0 % პერტუზუმაბის მიღების პირველ დღეს (ტრასტუზუმაბთან და ქიმიოთერაპიასთან ერთად კომბინაციაში). მოვლენების ტიპი და სიმძიმე შეესაბამებოდა კვლევა CLEOPATRA -ში დაფიქსირებულ მოვლენებს და რეაქციების უმეტესობა მსუბუქი ან საშუალო სიმძიმის იყო.

ჰიპერმგრძნობელობისრეაქციები/ანაფილაქსია

ფესგო

FEDERICA-ს ძირითად კვლევაში, ჰიპერმგრძნობელობის/ანაფილაქსიის მოვლენების საერთო სიხშირე , რომლებიც დაკავშირებული იყო HER2-ზე დამიზნებით თერაპიასთან, შეადგენდა 1.2% ფესგოთი ნამკურნალევ პაციენტებში, ხოლო 0.8% შეადგენდა ინტრავენური პერტუზუმაბით და ტრასტუზუმაბით ნამკურნალებ პაციენტებში, რომელთაგან არცერთი არ იყო მე-3 - მე- 4 ხარისხის NCI-CTCAE (ვერსია. 4.0) -ის მიხედვით (იხ. ქვეთავი 4.4). ერთ პაციენტს განუვითარდა ჰიპერმგრძნობელობის/ანაფილაქსიის მოვლენა ფესგოს მიღების დროს ან მისი მიღებიდან ძალიან მოკლე დროში/დაუყოვნებლივ, პირველ ციკლში, რამაც გამოიწვია თერაპიის შეწყვეტა (იხ. ქვეთავები 4.2 და 4.4).

ნეოადიუვანტური ფაზის(რეჟიმის) დროს ფესგოთი ნამკურნალები პაციენტების 0.4%-ს და პერტუზუმაბისა და ტრასტუზუმაბის ინტრავენური ფორმით ნამკურნალები პაციენტების 0.4%-ს აღენიშნებოდა ჰიპერმგრძნობელობა წამლის მიმართ. ადიუვანტური ფაზის(რეჟიმის) დროს, ფესგოთი ნამკურნალები პაციენტების 0.4%-ს აღენიშნებოდა პრეპარატის მიმართ ჰიპერმგრძნობელობა, და არცერთ პაციენტს, რომლებიც მკურნალობდნენ ინტრავენური პერტუზუმაბით და ტრასტუზუმაბით არ აღენიშნებოდა ჰიპერმგრძნობელობა ან წამლის მიმართ ჰიპერმგრძნობელობა.

ინტრავენური პერტუზუმაბიტრასტუზუმაბთანდაქიმიოთერაპიასთანერთად

CLEOPATRA სარძევე ჯირკვლის მეტასტაზური კიბოს ძირითად კვლევაში, მკვლევარის მიერ მოხსენებული/შეტყობინებული ჰიპერმგრძნობელობის/ანაფილაქსიის მოვლენების საერთო სიხშირე მკურნალობის მთელი პერიოდის განმავლობაში იყო 9.3% პლაცებოთი ნამკურნალებ ჯგუფში და 11.3% პერტუზუმაბით ნამკურნალევ ჯგუფში, აქედან 2.5% და 2.0 % იყო NCI-CTCAE -ის მიხედვით განსაზღვრული მე-3-მე- 4 ხარისხის, შესაბამისად. მთლიანობაში, 2 პაციენტს პლაცებოთი ნამკურნალევ ჯგუფში და 4 პაციენტს პერტუზუმაბით ნამკურნალევ ჯგუფში განუვითარდა მოვლენები, აღწერილი მკვლევარის მიერ, როგორც ანაფილაქსია (იხ. ქვეთავი 4.4).

მთლიანობაში, ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციების უმეტესობა იყო მსუბუქი ან ზომიერი სიმძიმის და ალაგდა მკურნალობის შემდეგ. საკვლევ მკურნალობაში განხორციელებული ცვლილებების საფუძველზე, რეაქციების უმეტესობა შეფასებული იყო, როგორც დოცეტაქსელის ინფუზიის მიმართ განვითარებული საპასუხო რეაქციები.

ნეოადიუვანტურ და ადიუვანტურ კვლევებში, ჰიპერმგრძნობელობის/ანაფილაქსიური მოვლენები შეესაბამებოდა კლეოპატრაში დაფიქსირებულს. კვლევა NEOSPHERE-ში, ორ პაციენტს პერტუზუმაბით და დოცეტაქსელით ნამკურნალებ ჯგუფში განუვითარდა ანაფილაქსია. ორივე TRYPHAENA და APHINITY კვლევებში, ჰიპერმგრძნობელობის/ანაფილაქსიის საერთო სიხშირე ყველაზე მაღალი იყო პერტუზუმაბით და TCH -ით ნამკურნალებ ჯგუფებში (13.2 % და 7.6 %, შესაბამისად), რომელთაგან მოვლენათა 2.6 % და 1.3 %, იყო მე-3-მე- 4 ხარისხის , შესაბამისად, NCI-CTCAE-ის მიხედვით.

ფებრილურინეიტროპენია

ფესგო

FEDERICA-ს ძირითად კვლევაში, ფებრილური ნეიტროპენია(მე-3 ან მე-4 ხარისხი) დაფიქსირდა ფესგოთი ნამკურნალები პაციენტების 6.6%-ში და პერტუზუმაბის და ტრასტუზუმაბის ინტრავენური შეყვანით ნამკურნალები პაციენტების 5.6%-ში ნეოადიუვანტური ფაზის(რეჟიმის) დროს. ფებრილური ნეიტროპენიის მოვლენებს (მე-3 ან მე-4 ხარისხი) ადგილი არ ქონია ადიუვანტური რეჟიმის დროს.

როგორც პერტუზუმაბისა და ტრასტუზუმაბის ინტრავენური შეყვანის ძირითადი კვლევების დროს, ფებრილური ნეიტროპენიის (მე-3 ან მე-4 ხარისხი) უფრო მაღალი სიხშირე დაფიქსირდა ინტრავენური პერტუზუმაბით და ტრასტუზუმაბით ნამკურნალებ აზიელ პაციენტებში (13.0%), ანალოგიურად, ფებრილური ნეიტროპენიის მაღალი სიხშირე დაფიქსირდა ფესგოთი ნამკურნალებ აზიელ პაციენტებში (13.7 % ) ნეოადიუვანტური ფაზის(რეჟიმის) დროს. ადიუვანტური ფაზის დროს, ფებრილური ნეიტროპენიის (მე-3 ან მე-4 ხარისხის) მოვლენები არ დაფიქსირებულა არც ერთ ჯგუფში.

ინტრავენური პერტუზუმაბიტრასტუზუმაბთანდაქიმიოთერაპიასთანერთად

CLEOPATRA-ს ძირითად კვლევაში, ორივე სამკურნალო ჯგუფის პაციენტების უმრავლესობას განუვითარდა სულ მცირე ერთი ლეიკოპენიური მოვლენა (პაციენტთა 63.0% იყო პერტუზუმაბით ნამკურნალევ ჯგუფში და პაციენტების 58.3% იყო პლაცებოს ჯგუფში), რომელთა უმრავლესობა იყო ნეიტროპენიული (იხ. ქვეთავი 4.4). ფებრილური ნეიტროპენია დაფიქსირდა პერტუზუმაბით ნამკურნალები პაციენტების 13.7%-ში და პლაცებოთი ნამკურნალები პაციენტების 7.6%-ში. ორივე სამკურნალო ჯგუფში, ფებრილური ნეიტროპენიის მქონე პაციენტთა წილი ყველაზე მაღალი იყო თერაპიის პირველ ციკლში და შემდგომ სტაბილურად მცირდებოდა. ფებრილური ნეიტროპენიის გაზრდილი სიხშირე დაფიქსირდა აზიელ პაციენტებში მკურნალობის ორივე ჯგუფში სხვა რასის პაციენტებთან და სხვა გეოგრაფიულ რეგიონებთან შედარებით. აზიელ პაციენტებს შორის, ფებრილური ნეიტროპენიის სიხშირე უფრო მაღალი იყო პერტუზუმაბით ნამკურნალებ ჯგუფში (25.8%) პლაცებოთი ნამკურნალებ ჯგუფთან შედარებით (11.3%).

NEOSPHERE კვლევაში პაციენტთა 8.4%-ს, რომლებიც მკურნალობდნენ ნეოადიუვანტური პერტუზუმაბით, ტრასტუზუმაბით და დოცეტაქსელით, განუვითარდათ ფებრილური ნეიტროპენია, ტრასტუზუმაბით და დოცეტაქსელით ნამკურნალები პაციენტების 7.5%-თან შედარებით. TRYPHAENA-ს კვლევაში ფებრილური ნეიტროპენია დაფიქსირდა პაციენტთა 17.1%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ ნეოადიუვანტურ პერტუზუმაბს + TCH და 9.3% პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ნეოადიუვანტური პერტუზუმაბით, ტრასტუზუმაბით და დოცეტაქსელით FEC-ის შემდეგ. TRYPHAENA-ში, ფებრილური ნეიტროპენიის სიხშირე უფრო მაღალი იყო პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ პერტუზუმაბის ექვს ციკლს, შედარებით პაციენტებთან, რომლებიც იღებდნენ პერტუზუმაბის სამ ციკლს, იმის მიუხედავად, ჰქონდათ თუ არა მიღებული ქიმიოთერაპიის კურსი. როგორც CLEOPATRA კვლევაში, ნეიტროპენიის და ფებრილური ნეიტროპენიის უფრო მაღალი სიხშირე დაფიქსირდა აზიელ პაციენტებში სხვა პაციენტებთან შედარებით ორივე ნეოადიუვანტურ კვლევაში. NEOSPHERE-ში, აზიელი პაციენტების 8.3%-ს, რომლებიც მკურნალობდნენ ნეოადიუვანტური პერტუზუმაბით, ტრასტუზუმაბით და დოცეტაქსელით, განუვითარდათ ფებრილური ნეიტროპენია, ხოლო იგი განუვითრდა აზიელი პაციენტების იმ 4.0%-ს, რომლებიც მკურნალობდნენ ნეოადიუვანტური ტრასტუზუმაბით და დოცეტაქსელით.

APHINITY კვლევაში ფებრილური ნეიტროპენია დაფიქსირდა პერტუზუმაბით ნამკურნალები პაციენტების 12.1%-ში და პლაცებოთი ნამკურნალები პაციენტების 11.1%-ში. როგორც CLEOPATRA, TRYPHAENA და NEOSPHERE კვლევებში, ფებრილური ნეიტროპენიის უფრო მაღალი სიხშირე დაფიქსირდა APHINITY კვლევაშიც (პერტუზუმაბით ნამკურნალები პაციენტების 15,9% და პლაცებოთი ნამკურნალები პაციენტების 9,9%) პერტუზუმაბით ნამკურნალევ აზიელ პაციენტებში სხვა რასის წარმომადგენლებთან შედარებით.

დიარეა

ფესგო

FEDERICA-ს ძირითად კვლევაში ნეოადიუვანტური ფაზის(რეჟიმის) დროს, დიარეა დაფიქსირდა ფესგოთი ნამკურნალები პაციენტების 60.5%-ში და ინტრავენური შეყვანის პერტუზუმაბით და ტრასტუზუმაბით ნამკურნალები პაციენტების 54.8%-ში. ≥ 3 ხარისხის დიარეა დაფიქსირდა პაციენტების 6.6%-ში ფესგოს ჯგუფში, ხოლო ინტრავენური პერტუზუმაბისა და ტრასტუზუმაბის ჯგუფში პაციენტების 4.0%-ში (იხილეთ ქვეთავი 4.4).

ადიუვანტური ფაზის(რეჟიმის) დროს დიარეა დაფიქსირდა ფესგოთი ნამკურნალები პაციენტების 17,7%-ში და პერტუზუმაბისა და ტრასტუზუმაბის ინტრავენური შეყვანით ნამკურნალები პაციენტების 20,6%-ში. ≥ 3 ხარისხის დიარეა დაფიქსირდა პაციენტების 0%-ში ფესგოს ჯგუფში, ხოლო პაციენტების 1.2%-ში პერტუზუმაბისა და ტრასტუზუმაბის ინტრავენური შეყვანის ჯგუფში.

ინტრავენური პერტუზუმაბიტრასტუზუმაბთანდაქიმიოთერაპიასთანერთად

სარძევე ჯირკვლის მეტასტაზური კიბოს შემსწავლელ CLEOPATRA-ს ძირითად კვლევაში, დიარეა დაფიქსირდა პერტუზუმაბით ნამკურნალები პაციენტების 68.4%-ში და პლაცებოთი ნამკურნალები პაციენტების 48.7%-ში (იხ. ქვეთავი 4.4). მოვლენების უმეტესობა იყო მსუბუქი ან ზომიერი სიმძიმის და განვითარდა მკურნალობის პირველ რამდენიმე ციკლში. NCI-CTCAE მე-3-მე-4 ხარისხის დიარეის სიხშირე იყო 9.3% პერტუზუმაბით ნამკურნალევ პაციენტებში, ხოლო 5.1% პლაცებოს ჯგუფში ჩართულ პაციენტებში. დიარეის ყველაზე გრძელი ეპიზოდის საშუალო ხანგრძლივობა იყო 18 დღე პერტუზუმაბით ნამკურნალევ პაციენტებში და 8 დღე პლაცებოთი ნამლურნალებ პაციენტებში. დიარეის მოვლენები კარგად პასუხობდა პროაქტიულ მენეჯმენტს დიარეის საწინააღმდეგო აგენტებით.

NEOSPHERE-ს კვლევაში დიარეა დაფიქსირდა პაციენტთა 45.8%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ ნეოადიუვანტური პერტუზუმაბით, ტრასტუზუმაბით და დოცეტაქსელით, ტრასტუზუმაბით და დოცეტაქსელით ნამკურნალები პაციენტების 33.6%-თან შედარებით. TRYPHAENA-ს კვლევაში დიარეა დაფიქსირდა პაციენტთა 72.3%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ ნეოადიუვანტური პერტუზუმაბი+TCH და 61.4% პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ნეოადიუვანტური პერტუზუმაბით, ტრასტუზუმაბით და დოცეტაქსელით FEC-ის შემდეგ. ორივე კვლევაში მოვლენების უმეტესობა იყო მსუბუქი ან საშუალო სიმძიმის.

APHINITY კვლევაში, დიარეის უფრო მაღალი სიხშირე დაფიქსირდა პერტუზუმაბით ნამკურნალევ ჯგუფში (71.2%) პლაცებოსთან შედარებით (45.2%). ≥ 3 ხარისხის დიარეა დაფიქსირდა პაციენტების 9.8%-ში პერტუზუმაბის ჯგუფში, ხოლო 3.7%-ში პლაცებოს ჯგუფში. მოხსენებული მოვლენების უმრავლესობა იყო 1 -ლი ან მე-2 ხარისხის, სიმძიმის მიხედვით. დიარეის ყველაზე მაღალი სიხშირე (ყველა ხარისხი) დაფიქსირდა თარგეთულ/დამიზნებით თერაპიას + ტაქსანების ქიმიოთერაპიის პერიოდში (პაციენტების 61.4 % იყო პერტუზუმაბის ჯგუფში, ხოლო პაციენტების 33.8 % იყო პლაცებოს ჯგუფში). დიარეის სიხშირე გაცილებით დაბალი იყო ქიმიოთერაპიის შეწყვეტის შემდეგ, რაც გამოვლინდა პაციენტების 18.1%-ში პერტუზუმაბის ჯგუფში და პაციენტთა 9.2%-ში პლაცებოს ჯგუფში, ქიმიოთერაპიის შემდგომ დანიშნული დამიზნებითი თერაპიის პერიოდში.

გამონაყარი

ფესგო

FEDERICA ძირითად კვლევაში გამონაყარი გამოვლინდა ფესგოთი ნამკურნალები პაციენტების 10.7%-ში და ინტრავენურად შეყვანილი პერტუზუმაბით და ტრასტუზუმაბით ნამკურნალები პაციენტების 15.5%-ში ნეოადიუვანტური ფაზის (რეჟიმის) განმავლობაში. ადიუვანტური ფაზის დროს გამონაყარი გამოვლინდა ფესგოთი ნამკურნალები პაციენტების 8,2%-ში და პერტუზუმაბისა და ტრასტუზუმაბის ინტრავენური შეყვანით ნამკურნალები 8,7%-ში. გამონაყარის შემთხვევების უმრავლესობა იყო 1 ან 2 ხარისხი.

ინტრავენური პერტუზუმაბიტრასტუზუმაბთანდაქიმიოთერაპიასთანერთად

სარძევე ჯირკვლის მეტასტაზური კიბოს შემსწავლელ CLEOPATRA-ს ძირითად კვლევაში გამონაყარი გამოვლინდა პერტუზუმაბით ნამკურნალები პაციენტების 51.7%-ში, პლაცებოთი ნამკურნალები პაციენტების 38.9%-თან შედარებით. მოვლენების უმეტესობა იყო 1-ლი ან მე-2 ხარისხის სიმძიმის, გამოვლინდა პირველ ორ ციკლში და პასუხობდა სტანდარტულ თერაპიას, როგორიცაა აკნეს ადგილობრივი ან პერორალური მკურნალობა.

NEOSPHERE-ს კვლევაში გამონაყარი გამოვლინდა პაციენტთა 40.2%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ ნეოადიუვანტური პერტუზუმაბით, ტრასტუზუმაბით და დოცეტაქსელით, ტრასტუზუმაბით და დოცეტაქსელით ნამკურნალები პაციენტების 29.0%-თან შედარებით. TRYPHAENA-ს კვლევაში, გამონაყარი გამოვლინდა პაციენტთა 36.8%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ ნეოადიუვანტური პერტუზუმაბით + TCH და 20.0% პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ნეოადიუვანტური პერტუზუმაბით, ტრასტუზუმაბით და დოცეტაქსელით FEC-ის შემდეგ. გამონაყარის სიხშირე უფრო მაღალი იყო პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ პერტუზუმაბის ექვს ციკლს, იმ პაციენტებთან შედარებით, რომლებიც იღებდნენ პერტუზუმაბის სამ ციკლს, მიღებული ქიმიოთერაპიისგან დამოუკიდებლად.

APHINITY კვლევაში, გამონაყარის გვერდითი რეაქცია დაფიქსირდა პაციენტების 25.8%-ში პერტუზუმაბის ჯგუფში და პლაცებოს ჯგუფის პაციენტების 20.3%-ში. გამონაყარის მოვლენათა უმეტესობა იყო 1-ლი და მე-2 ხარისხის .

ლაბორატორიულიდარღვევები

ფესგო

FEDERICA-ს ძირითად კვლევაში, NCI-CTCAE v.4 მე-3-მე-4 ხარისხის ნეიტროპენიის სიხშირე დაბალანსებული იყო მკურნალობის ორ ჯგუფში (ფესგოთი ნამკურნალები პაციენტების 13.6% და პერტუზუმაბით და ტრასტუზუმაბით ინტრავენური შეყვანით ნამკურნალები პაციენტების 13.9%) ნეოადიუვანტური ფაზის(რეჟიმის) დროს და მნიშვნელოვნად დაბალი იყო ადიუვანტური ფაზის(რეჟიმის) დროს (ფესგოთი ნამკურნალები პაციენტების 0.8% და პერტუზუმაბის და ტრასტუზუმაბის ინტრავენური შეყვანით ნამკურნალები პაციენტების 0%).

ინტრავენური პერტუზუმაბიტრასტუზუმაბთანდაქიმიოთერაპიასთანკომბინაციაში

CLEOPATRA სარძევე ჯირკვლის მეტასტაზურ კიბოს ძირითად /საკვანძო კვლევაში, NCI-CTCAE v.3 მე-3-მე-4 ხარისხის ნეიტროპენიის სიხშირე დაბალანსებული იყო მკურნალობის ორ ჯგუფში (პერტუზუმაბით ნამკურნალები პაციენტების 86.3% და პლაცებოთი ნამკურნალები პაციენტების 86.6%, მათ შორის 60.7 % და 64.8 % წარმოადგენდა მე-4 ხარისხის ნეიტროპენიას, შესაბამისად).

NEOSPHERE კვლევაში, NCI-CTCAE v.3 მე-3-მე-4 ხარისხის ნეიტროპენიის სიხშირე იყო 74.5% პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ნეოადიუვანტური პერტუზუმაბით, ტრასტუზუმაბით და დოცეტაქსელით, ხოლო 84.5% იყო პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ტრასტუზუმაბით და დოცეტაქსელით, მათ შორის 56. 9% და 60.2% წარმადგენდა მე-4 ხარისხის ნეიტროპენიას, შესაბამისად. TRYPHAENA-ს კვლევაში, NCI-CTCAE v.3 მე-3-მე-4 ხარისხის ნეიტროპენიის სიხშირე იყო 85.3% პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ნეოადიუვანტური პერტუზუმაბი+ TCH და 77.0% პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ნეოადიუვანტური პერტუზუმაბით, ტრასტუზუმაბით და დოცეტაქსელით FEC-ის შემდეგ , მათ შორის 66.7 % და 64.8% წარმოადგენდა მე-4 ხარისხის ნეიტროპენიას, შესაბამისად.

APHINITY კვლევაში, NCI-CTCAE v.4 მე-3-მე-4 ხარისხის ნეიტროპენიის სიხშირე იყო 40.6% პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ პერტუზუმაბით, ტრასტუზუმაბით და ქიმიოთერაპიით, ხოლო 39.1% პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ პლაცებოთი, ტრასტუზუმაბით და ქიმიოთერაპიით, მათ შორის 28.3% და 26.5 % წარმოადგენდა მე- 4 ხარისხის ნეიტროპენიას, შესაბამისად.

იმუნოგენურობა

როგორც ყველა თერაპიული მიზნით გამოყენებული ცილის/პროტეინის შემთხვევაში, არსებობს პოტენციური იმუნური პასუხის გამოვლენის ალბათობაც პერტუზუმაბზე და ტრასტუზუმაბზე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ ფესგოთი.

FEDERICA-ს კვლევაში, მკურნალობის შედეგად აღმოცენებული პერტუზუმაბის და ტრასტუზუმაბის საწინააღმდეგო ანტისხეულების სიხშირე იყო 10.6% (26/245) და 0.4% (1/245), შესაბამისად, პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ინტრავენური პერტუზუმაბით და ტრასტუზუმაბით.

მკურნალობა- გადაუდებელი ანტიპერტუზუმაბის, ანტი-ტრასტუზუმაბის და ანტი ვორჰიალურონიდაზა ალფა ანტისხეულების სიხშირე იყო 12.9 % (31/241), 2.1 % (5/241) და 6.3 % (15/238), შესაბამისად, პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ფესგოთი. ამ პაციენტებს შორის ორ პაციენტში გამოვლინდა ანტიპერტუზუმაბის საწინააღმდეგო ანტისხეულები, ხოლო ერთ პაციენტში აღმოჩენილი იყო ანტი-ტრასტუზუმაბის ანტისხეულები.

ფესგოთი მკურნალობის შემდეგ ანტი-პერტუზუმაბის, ანტი-ტრასტუზუმაბის ან ანტი -ვორჰიალურონიდაზა ალფა ანტისხეულების განვითარების კლინიკური მნიშვნელობა უცნობია.

მკურნალობისგადართვაინტრავენურიპერტუზუმაბიდანდატრასტუზუმაბიდანფესგოზე (ანპირიქით)

კვლევა MO40628 შეისწავლიდა უსაფრთხოების პროფილს მკურნალობის გადართვის შემთხვევაში ინტრავენური პერტუზუმაბისა და ტრასტუზუმაბიდან კანქვეშა გზით ფესგოს მიღებაზე (ჯგუფი A) და პირიქით (ჯგუფი B); კვლევის პირველადი სამიზნე იყო პაციენტის ფესგოზე უპირატესობის მინიჭების შესაფასება (იხ. ქვეთავი 5.1 კვლევის დიზაინის დეტალები).

A ჯგუფის პაციენტებს შორის AE-ების სიხშირე 1-3 ციკლების დროს (ინტრავენური მკურნალობა) იყო 77,5 % (62/80 პაციენტი) 4-6 ციკლებთან შედარებით (კანქვეშა მკურნალობა), რომლის დროსაც იგივე მაჩვენებელი შეადგენდა 72,5 % (58/80 პაციენტი). B ჯგუფის პაციენტებს შორის, AE-ების სიხშირე 1-3 ციკლების დროს (კანქვეშა შეყვანა/მკურნალობა) იყო 77.5 % (62/80 პაციენტი) 4-6 ციკლებთან შედარებით (ინტრავენური შეყვანა/მკურნალობა), რომლის დროსაც იგივე მაჩვენებელი შეადგენდა 63.8 % (51/80 პაციენტი), ძირითადად ინექციის ადგილის რეაქციების უფრო მაღალი სიხშირის გამო (ყველა ხარისხი 1 ან 2) ფესგოს მიღებისას. გადართვამდე (1-3 ციკლები) სერიოზული გვერდითი მოვლენების, კერძოდ მე-3 ხარისხის გვერდითი მოვლენების სიხშირე და აღნიშნული გვერდითი მოვლენების გამო მკურნალობის შეწყვეტის სიხშირე იყო დაბალი (<6%) და ამასთან გადართვის შემდგომ მაჩვენებლების მსგავსი (ციკლები 4-6).

მე-4 ან მე-5 ხარისხის გვერდითი მოვლენები არ იყო მოხსენებული.

ხანდაზმულიპაციენტები

კვლევა FEDERICA-ში, ფესგოს უსაფრთხოების ზოგად საკითხებში( საერთო ჯამში) განსხვავებები არ დაფიქსირებულა ≥ 65 და < 65 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში.

თუმცა, პერტუზუმაბის ძირითად კლინიკურ კვლევებში პერტუზუმაბის ინტრავენური შეყვანისას ტრასტუზუმაბთან კომბინაციაში, მადის დაქვეითება, ანემია, წონის დაქვეითება, ასთენია, დისგეზია(მადის გაუკუღმართება), პერიფერიული ნეიროპათია, ჰიპომაგნიემია და დიარეა, დაფიქსირდა ≥ 5% -ით მაღალი სიხშირით ≥ 65 წლის პაციენტებში (n= 418) < 65 წლის პაციენტებთან შედარებით (n= 2926).

კლინიკური კვლევების შეზღუდული მონაცემები არის ხელმისაწვდომი > 75 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებზე, რომლებიც მკურნალობენ ფესგოთი ან ინტრავენური პერტუზუმაბით და ტრასტუზუმაბით. პოსტმარკეტინგული მონაცემები არ აჩვენებს განსხვავებას პერტუზუმაბის უსაფრთხოებაში ტრასტუზუმაბთან კომბინაციაში ≥ 65 და < 65 წლის ასაკის პაციენტებში.

საეჭვოგვერდითირეაქციებისშესახებშეტყობინება

საეჭვო გვერდითი რეაქციების შესახებ შეტყობინება მნიშვნელოვანია პრეპარატის ავტორიზაციის შემდეგ. ის საშუალებას იძლევა მუდმივი მონიტორინგი ვიქონიოთ სამკურნალო პროდუქტის სარგებელი/რისკის ბალანსზე. ჯანდაცვის სპეციალისტებს მოეთხოვებათ შეატყობინონ ნებისმიერი საეჭვო არასასურველი რეაქცია ეროვნული შეტყობინების/მოხსენების სისტემის მეშვეობით.

4.9 დოზის გადაჭარბება

ფესგოს ყველაზე მაღალი ტესტირებული დოზაა 1200 მგ პერტუზუმაბი/600 მგ ტრასტუზუმაბი. დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში, პაციენტებს უნდა მიექცეს ყურადღება გვერდითი რეაქციების ნიშნების ან სიმპტომების გამო და ჩაუტარდეთ შესაბამისი სიმპტომური მკურნალობა.

5. ფარმაკოლოგიური თვისებები და ეფექტები

 

5.1 ფარმაკოდინამიკური თვისებები და ეფექტები

ფარმაკოთერაპიულიჯგუფი: ანტინეოპლაზიურისაშუალებები, მონოკლონურიანტისხეულები, ATC კოდი: L01FY01

მოქმედებისმექანიზმი

ფესგო შეიცავს პერტუზუმაბს და ტრასტუზუმაბს, რომლებიც უზრუნველყოფს ამ სამკურნალო პროდუქტის თერაპიულ ეფექტს და ვორჰიალურონიდაზა ალფას, ფერმენტს, რომელიც გამოიყენება კანქვეშ შეყვანისას თანაფორმირებული ნივთიერებების დისპერსიისა და შეწოვის გასაძლიერებლად.

პერტუზუმაბი და ტრასტუზუმაბი არის რეკომბინანტული ჰუმანიზებული IgG1 მონოკლონური ანტისხეულები, რომლებიც მიმართულია ადამიანის ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორ 2-ზე (HER2). ორივე ნივთიერება უკავშირდება განსხვავებულ HER2 ქვედომენს კონკურენციის გარეშე და აქვს დამატებითი მექანიზმები HER2 სიგნალიზაციის ჩაშლისათვის:

• · პერტუზუმაბის კონკრეტულ სამიზნეს წარმოადგენს HER2-ის უჯრედგარე დიმერიზაციის დომენ (ქვედომენი II) და მასზე ზემოქმედებით ბლოკავს HER2-ის ლიგანდდამოკიდებულ ჰეტეროდიმერიზაციას HER ოჯახის სხვა წევრებთან, მათ შორის ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორებთან (EGFR), ასევე HER3-თან და HER4-თან. შედეგად, პერტუზუმაბი თრგუნავს ლიგანდის მიერ გააქტიურებულ უჯრედშიდა სიგნალიზაციას ორი ძირითადი სასიგნალო გზით, როგორიცაა: მიტოგენით აქტივირებული ცილა (MAP) კინაზა და ფოსფოინოზიტიდ 3-კინაზა (PI3K). ამ სასიგნალო გზების დათრგუნვამ შეიძლება გამოიწვიოს უჯრედების ზრდის შეჩერება და აპოპტოზი, შესაბამისად

• · ტრასტუზუმაბი უერთდება IV ქვედომენს, HER2 პროტეინის უჯრედგარე დომენს, რათა დათრგუნოს ლიგანდისგან დამოუკიდებელი, HER2 გაშუალებული პროლიფერაცია(უჯრედების გამრავლება) და გადარჩენის სიგნალები ადამიანის სიმსივნურ უჯრედებში, რომლებიც განაპირობებს HER2-ის ჰიპერექსპრესიას.

გარდა ამისა, ორივე ნივთიერება შუამავლობს/უზრუნველყოფს ანტისხეულზე დამოკიდებულ უჯრედ-შუამავლობით ციტოტოქსიკურობას (ADCC- antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity). In vitro, ორივე პერტუზუმაბი და ტრასტუზუმაბის მიერ განპირობებული ADCC უპირატესად მიმართულია/გამოიყენება HER2-ჰიპერექსპრესიის მქონე კიბოს უჯრედებზე(უფრო მეტად აზიანებს მათ), კიბოს იმ უჯრედებთან შედარებით, რომლებსაც არ აღენიშნებათ HER2-ჰიპერექსპრესია.

კლინიკურიეფექტურობადაუსაფრთხოება

ეს ქვეთავი წარმოადგენს კლინიკურ გამოცდილებას პერტუზუმაბის და ტრასტუზუმაბის ფესგოს ფიქსირებული დოზის კომბინაციისა და, ასევე, ინტრავენური პერტუზუმაბის ტრასტუზუმაბთან კომბინაციაში გამოყენებისას, პაციენტებში HER2-ჰიპერექსპრესიით, რომლებსაც აქვთ ადრეული და მეტასტაზური სარძევე ჯირკვლის კიბო.

ფესგოსკლინიკურიგამოცდილება HER2 დადებითიადრეულისარძევეჯირკვლისკიბოსმქონეპაციენტებში

ფესგოს კლინიკური გამოცდილება ეფუძნება III ფაზის კლინიკურ კვლევებს (FEDERICA WO40324) და II ფაზის კლინიკურ კვლევებს (PHRANCESCA MO40628) პაციენტებში HER2-ჰიპერექსპრესიით, ძუძუს კიბოს ადრეულ ეტაპზე. HER2-ჰიპერექსპრესიის შეფასება ხდებოდა ცენტრალურ ლაბორატორიაში და განისაზღვრა როგორც ქულა 3+ IHC-ით ან ISH ამპლიფიკაციის კოეფიციენტი ≥ 2.0 ქვემოთ მოყვანილ კვლევაში.

FEDERICA (WO40324)

FEDERICA არის ღია, მულტიცენტრული, რანდომიზებული კვლევა, რომელშიც ჩართული იყო 500 HER2-დადებითი ადრეული სარძევე ჯირკვლის კიბოს მქონე პაციენტი, რომელთაც აღენიშნებოდათ ოპერაბელური ან ლოკალურად გავრცელებული (ანთებითის ჩათვლით) სიმსივნური წარმონაქმნი ზომით > 2 სმ ან დადებითი კვანძოვანი სტატუსი (მეტასტაზი ლიმფურ კვანძებში) ნეოადიუვანტური და ადიუვანტური რეჟიმის დროს. პაციენტები რანდომიზირებულნი იყვნენ ნეოადიუვანტური ქიმიოთერაპიის 8 ციკლის მისაღებად ფესგოს ან ინტრავენური პერტუზუმაბის და ტრასტუზუმაბის 4 ციკლის ერთდროული(ქიმიოთერაპიასთან ერთად) მიღებით 5 - 8 ციკლის განმავლობაში. მკვლევარებმა შეარჩიეს ორიდან ერთ-ერთი შემდეგი ნეოადიუვანტური ქიმიოთერაპიული კურსი ცალკეული პაციენტისთვის:

• · დოქსორუბიცინის (60 მგ/მ²) და ციკლოფოსფამიდის (600 მგ/მ²) 4 ციკლი ყოველ 2 კვირაში, რასაც მოჰყვება პაკლიტაქსელი (80 მგ/მ²) კვირაში 12 კვირის განმავლობაში.
• · დოქსორუბიცინის (60 მგ/მ²) და ციკლოფოსფამიდის (600 მგ/მ²) 4 ციკლი ყოველ 3 კვირაში, რასაც მოჰყვება დოცეტაქსელის 4 ციკლი (75 მგ/მ² პირველი ციკლისთვის და შემდეგ 100 მგ/მ² შემდგომ ციკლზე, მკვლევარის შეხედულებისამებრ) ყოველი 3 კვირაში

ოპერაციის შემდეგ, პაციენტებმა განაგრძეს თერაპია ფესგოთი ან ინტრავენური პერტუზუმაბით და ტრასტუზუმაბით, როგორც ოპერაციამდე მკურნალობდნენ დამატებითი 14 ციკლის განმავლობაში, HER2 დამიზნებითი/თარგეთული თერაპიის 18 ციკლის დასასრულებლად. პაციენტები ასევე იღებდნენ ადიუვანტურ სხივურ თერაპიას (რადიოთერაპიას) და ენდოკრინულ თერაპიას ადგილობრივი პრაქტიკის მიხედვით. ადიუვანტურ პერიოდში, ინტრავენური ტრასტუზუმაბის ჩანაცვლება კანქვეშა ტრასტუზუმაბით იყო ნებადართული მკვლევარის შეხედულებისამებრ. HER2- თარგეთული/დამიზნებითი თერაპიის მიღება ხდებოდა ყოველ 3 კვირაში ერთხელ ცხრილი 3-ის მიხედვით შემდეგნაირად:

ცხრილი 3: ფესგოს , ინტრავენური პერტუზუმაბის , ინტრავენური ტრასტუზუმაბის და კანქვეშა ტრასტუზუმაბის დოზირება და შეყვანა

სამკურნალო პროდუქტები	ადმინისტრაცია	დოზა
		დამტვირთველი დოზა	შემანარჩუნებელი დოზა
ფესგო	კანქვეშა ინექცია	1200 მგ/600 მგ	600 მგ/600 მგ
პერტუზუმაბი	ინტრავენური ინფუზია	840 მგ	420 მგ
ტრასტუზუმაბი	ინტრავენური ინფუზია	8 მგ/კგ	6 მგ/კგ
ტრასტუზუმაბი	კანქვეშა ინექცია	600 მგ

კვლევა FEDERICA -ში შეისწავლებოდა მე-7 ციკლის (ანუ მე-8 ციკლის დოზის დაწყებამდე) ფესგოში შემავალი შრატის პერტუზუმაბის C_trough მაჩვენებელი და ხდებოდა მისი უპირატესობის დემონსტრირება ინტრავენურ პერტუზუმაბთან შედარებით (პირველადი საბოლოო წერტილი). ძირითადი მეორადი საბოლოო წერტილები პირველადი ანალიზის დროს მოიცავდა Phesgo-ს შემცველობაში არსებული ტრასტუზუმაბის შემთხვევაში მე-7 ციკლის შრატში გადმოსული ტრასტუზუმაბის C_trough-ს არასრულფასოვნებას ინტრავენურ ტრასტუზუმაბთან შედარებით, ეფექტურობას (ადგილობრივად შეფასებული მთლიანი პათოლოგიური სრული პასუხი, tpCR) და უსაფრთხოების შედეგებს. სხვა მეორადი საბოლოო წერტილები მოიცავდა გრძელვადიან უსაფრთხოებას და კლინიკურ შედეგებს (iDFS და OS). დამატებითი მეორადი საბოლოო წერტილები მოიცავდა მე-7 ციკლის ფესგოში შემავალი შრატის ტრასტუზუმაბის C_trough მაჩვენებლის უპირატესობის დემონსტრირებას ინტრავენურ ტრასტუზუმაბთან შედარებით, ასევე ეფექტურობას (ადგილობრივად შეფასებული მთლიანი პათოლოგიური სრული პასუხი, tpCR) და უსაფრთხოების შედეგებს. დემოგრაფიული მაჩვენებლები კარგად იყო დაბალანსებული მკურნალობის ორ ჯგუფს შორის და კვლევაში ნამკურნალები პაციენტების საშუალო ასაკი იყო 51 წელი. პაციენტთა უმრავლესობას აღენიშნებოდა ჰორმონ-რეცეპტორ-დადებითი დაავადება (61.2%), დადებითი კვანძოვანი სტატუსის (მეტასტაზების მქონე) დაავადება (57.6%) და იყვნენ თეთრკანიანები (65.8%).

ფესგოში შემავალი პერტუზუმაბის და ტრასტუზუმაბის ექსპოზიციის უპირატესობის შესახებ ინფორმაცია იხილეთ ქვეთავში 5.2. უსაფრთხოების პროფილისთვის იხილეთ ქვეთავი 4.8.

მეორადი ეფექტურობის საბოლოო წერტილის ანალიზი, tpCR (ადგილობრივად შეფასებული), განსაზღვრული, როგორც ინვაზიური დაავადების არარსებობა სარძევე ჯირკვალში და იღლიაში (ypT0/is, ypN0) ნაჩვენებია ცხრილში 4. iDFS და OS-ის საბოლოო ანალიზის შედეგები კლინიკური შეწყვეტის თარიღით (cut-off date) 2023 წლის 2 ივნისი და მედიანური შემდგომი დაკვირვების პერიოდით 51 თვის განმავლობაში, ასევე ნაჩვენებია ცხრილში 4.

ცხრილი 4: ეფექტურობის შეჯამება

	ფესგო (n= 248)	ინტრავენური პერტუზუმაბი + ტრასტუზუმაბი (n= 252)
სრული პათოლოგიური პასუხი (tpCR)
n	248	252
tpCR (ypT0/is, ypN0)	148 (59.7 %)	150 (59.5 %)
95 % CI 1	(53.28; 65.84)	(53.18; 65.64)
ინვაზიური დაავადების გარეშე გადარჩენა (iDFS)
n	234		239
პაციენტები მოვლენით (%)	26 (11.1 %)		23 (9.6 %)
არასტრატიფიცირებული რისკის კოეფიციენტი (95% CI)	1.13 (0.64, 1.97)
საერთო გადარჩენა (OS)
n	248		252
პაციენტები მოვლენით (%)	14 (5.6 %)		12 (4.8 %)
რისკის კოეფიციენტი 2 (95% CI)	1.26 (0.58, 2.72)

¹ სანდოობის ინტერვალი ერთი ნიმუშის ბინომისთვის პირსონ-კლოპერის (Pearson-Clopper) მეთოდის გამოყენებით

² ანალიზები სტრატიფიცირებული ცენტრალური ჰორმონული რეცეპტორების სტატუსის, კლინიკური სტადიის და ქიმიოთერაპიის ტიპის მიხედვით

PHRANCESCA (MO40628)

კვლევამ MO40628 გამოიკვლია ინტრავენური პერტუზუმაბიდან და ტრასტუზუმაბიდან ფესგოს კანქვეშა ფორმაზე და პირიქით გადართვის უსაფრთხოება (იხ. ქვეთავი 4.8); კვლევის პირველად სამიზნეს წარმოადგენდა პაციენტის პრეფერენციების შეფასება, რომელს ანიჭებდნენ უპირატესობას - ინტრავენურ თუ კანქვეშა შეყვანის გზას: პაციენტების 85% ამჯობინებდა კანქვეშა გზას. 13.8% კი უპირატესობას ანიჭებდა IV(ინტრავენურ) მიღებას, ხოლო 1.2%-ს არ ჰქონდა უპირატესობა განსაზღვრული. სულ 160 პაციენტი იყო ჩართული ამ 2-ჯგუფიან, ჯვარედინ კვლევაში: 80 პაციენტი იყო რანდომიზირებული ჯგუფი A-ში (ინტრავენური პერტუზუმაბის და ტრასტუზუმაბის 3 ციკლი, რასაც მოჰყვა ფესგოს 3 ციკლი) და 80 პაციენტი რანდომიზირებული იყო ჯგუფში B (ფესგოს 3 ციკლი, რასაც მოჰყვება 3 ციკლი ინტრავენური პერტუზუმაბი და ტრასტუზუმაბი). პირველადი ანალიზის დროს, ადიუვანტური პერტუზუმაბის და ტრასტუზუმაბის საშუალო (მედიანური) ექსპოზიცია (როგორც IV, ასევე SC შეყვანის) იყო 11 ციკლი (დიაპაზონი: 6-დან 15-მდე).

პერტუზუმაბისინტრავენურიშეყვანისკლინიკურიგამოცდილებატრასტუზუმაბთანკომბინაციაში, HER2 დადებითისარძევეჯირკვლისკიბოს შემთხვევაში

პერტუზუმაბის ინტრავენური შეყვანის კლინიკური გამოცდილება ტრასტუზუმაბთან კომბინაციაში ემყარება მონაცემებს ორი რანდომიზებული ნეოადიუვანტური ფაზის II კვლევიდან ძუძუს კიბოს ადრეულ ეტაპზე (ერთი კონტროლირებადი), არარანდომიზებული ნეოადიუვანტური ფაზის კვლევიდან, რანდომიზებული III ფაზის ადიუვანტურ რეჟიმის კვლევიდან და რანდომიზებული III ფაზის და ერთ-ჯგუფიანი II ფაზის მეტასტაზური ძუძუს კიბოს კვლევიდან. HER2 ჰიპერექსპრესია ფასდებოდა ცენტრალურ ლაბორატორიაში და განისაზღვრა, როგორც ქულა 3+ IHC-ით ან ISH ამპლიფიკაციის კოეფიციენტი ≥ 2.0 ქვემოთ მოყვანილ კვლევებში.

ადრეულისარძევე ჯირკვლის კიბო

ნეოადიუვანტურიმკურნალობა

ნეოადიუვანტური რეჟიმის დროს, ლოკალურად გავრცელებული და ანთებითი სარძევე ჯირკვლის კიბო განიხილება მაღალი რისკის მქონედ, ჰორმონის რეცეპტორის სტატუსის მიუხედავად. სარძევე ჯირკვლის კიბოს ადრეულ სტადიაზე, სიმსივნის ზომა, ხარისხი, ჰორმონის რეცეპტორების სტატუსი და ლიმფურ კვანძებში მეტასტაზების არსებობა უნდა იყოს გათვალისწინებული რისკის შეფასებისას.

სარძევე ჯირკვლის კიბოს ნეოადიუვანტური მკურნალობის ჩვენება ეფუძნება პათოლოგიური სრული პასუხის მაჩვენებლის გაუმჯობესების დემონსტრირებას და დაავადებისგან თავისუფალი გადარჩენადობის (DFS) მაჩვენებლის გაუმჯობესების ტენდენციებს, რომლებიც, მიუხედავად ამისა, არ ადგენენ ან ზუსტად აფასებენ სარგებელს გრძელვადიან პერსპექტივაში, როგორიცაა საერთო გადარჩენადობა (OS) ან დაავადებისგან თავისუფალი გადარჩენადობა (DFS).

NEOSPHERE (WO20697)

NEOSPHERE არის II აფაზის, მულტიცენტრული, მულტიეროვნული რანდომიზებული კონტროლირებადი პერტუზუმაბის კვლევა და იგი ჩატარდა ახლად დიაგნოზირებული, ადრეული, ანთებითი ან ლოკალურად გავრცელებული HER2-დადებითი სარძევე ჯირკვლის კიბოთი დაავადებულ 417 ზრდასრულ ქალ პაციენტში (T2-4d; პირველადი სიმსივნე > 2 სმ დიამეტრის), რომელთაც მანამდე არ მიუღია ტრასტუზუმაბი, ქიმიოთერაპია ან სხივური თერაპიის კურსი. პაციენტები მეტასტაზებით, ორმხრივი სარძევე ჯირკვლის კიბოთი, კლინიკურად მნიშვნელოვანი გულის რისკ-ფაქტორებით (იხ. ქვეთავი 4.4) ან LVEF < 55% არ იყო ჩართული კვლევაში. პაციენტების უმრავლესობა 65 წელზე ნაკლები ასაკის იყო.

პაციენტები რანდომიზირებულნი იყვნენ ერთ-ერთი შემდეგი ნეოადიუვანტური რეჟიმის მისაღებად 4 ციკლის განმავლობაში ოპერაციამდე:

• · ტრასტუზუმაბს პლიუს დოცეტაქსელი
• · პერტუზუმაბს პლიუს ტრასტუზუმაბი და დოცეტაქსელი
• · პერტუზუმაბს პლიუს ტრასტუზუმაბი
• · პერტუზუმაბს პლიუს დოცეტაქსელი.

რანდომიზაცია სტრატიფიცირებული იყო სარძევე ჯირკვლის კიბოს ტიპის (ოპერაბელური, ადგილობრივად გავრცელებული ან ანთებითი) და ესტროგენის რეცეპტორების (ER) ან პროგესტერონის (PgR ) პოზიტიურობის მიხედვით.

პერტუზუმაბი ინიშნებოდა ინტრავენურად 840 მგ საწყისი დოზით, რასაც მოჰყვებოდა 420 მგ ყოველ სამ კვირაში ერთხელ. ტრასტუზუმაბი შეჰყავდათ ინტრავენურად საწყისი დოზით 8 მგ/კგ, რასაც მოჰყვებოდა 6 მგ/კგ ყოველ სამ კვირაში ერთხელ. დოცეტაქსელი შეჰყავდათ ინტრავენურად 75 მგ/მ² საწყისი დოზით, რასაც მოჰყვებოდა 75 მგ/მ² ან 100 მგ/მ² (ამტანობის შემთხვევაში) ყოველ 3 კვირაში ერთხელ. ოპერაციის შემდეგ ყველა პაციენტი იღებდა 5-ფტორურაცილის 3 ციკლს (600 მგ/მ²⁾, ეპირუბიცინს (90 მგ/მ²), ციკლოფოსფამიდს (600 მგ/მ²) (FEC) ინტრავენურად ყოველ სამ კვირაში, და ტრასტუზუმაბს ინტრავენურად ყოველ სამ კვირაში თერაპიის ერთწლიანი კურსის დასასრულებლად. პაციენტები, რომლებიც იღებდნენ მხოლოდ პერტუზუმაბს პლუს ტრასტუზუმაბი ოპერაციამდე, შემდგომში იღებდნენ ორივეს- FEC და დოცეტაქსელს ოპერაციის შემდგომ.

კვლევის პირველადი საბოლოო წერტილი იყო პათოლოგიური სრული პასუხის (pCR) მაჩვენებელი სარძევე ჯირკვალში (ypT0/is). მეორადი ეფექტურობის საბოლოო წერტილები იყო კლინიკური პასუხის მაჩვენებელი, სარძევე ჯირკვლის შენარჩუნების ქირურგიული მაჩვენებელი (მხოლოდ T2-3 სიმსივნე), DFS და პროგრესირების გარეშე გადარჩენადობა (PFS). დამატებითი საძიებო pCR მაჩვენებლები მოიცავდა კვანძოვან სტატუსს (მეტასტაზების არსებობა კვანძებში) (ypT0/isN0 და ypT0N0).

დემოგრაფიული მახასიათებლები კარგად იყო დაბალანსებული (საშუალო ასაკი იყო 49-50 წელი, უმრავლესობა იყო თეთრკანიანი (71%) და ყველა პაციენტი იყო ქალი. პაციენტთა 7%-ს აღენიშნებოდა ანთებითი სარძევე ჯირკვლის კიბო, 32%-ს ჰქონდა ლოკალურად გავრცელებული სარძევე ჯირკვლის კიბო და 61%-ს ჰქონდა ოპერაბელური სარძევე ჯირკვლის კიბო. თითოეულ სამკურნალო ჯგუფში პაციენტების დაახლოებით ნახევარს ჰქონდა ჰორმონის რეცეპტორ-დადებითი დაავადება (განსაზღვრული როგორც ER დადებითი და/ან PgR დადებითი).

ეფექტურობის შედეგები წარმოდგენილია ცხრილში 5. pCR მაჩვენებლის (ypT0/is) სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ პერტუზუმაბს პლუს ტრასტუზუმაბი და დოცეტაქსელი, შედარებით პაციენტებთან, რომლებიც იღებდნენ ტრასტუზუმაბს და დოცეტაქსელს (45.8 % vs. 29.0 %, p მნიშვნელობა = 0.0141). შედეგების თანმიმდევრული ნიმუში დაფიქსირდა pCR განმარტების მიუხედავად. pCR მაჩვენებლის სხვაობა მოგვცემს კლინიკურად მნიშვნელოვან განსხვავებას გრძელვადიან პერსპექტივაში, რასაც ადასტურებს PFS-ის (საფრთხის მაჩვენებელი [HR]= 0.69; 95% CI 0.34; 1.40) და DFS (HR = 0.60; 95 % CI 0.28; 1.27) დადებითი ტენდენციები.

pCR მაჩვენებელი, ისევე როგორც პერტუზუმაბის სარგებლის მასშტაბი (პერტუზუმაბი პლუს ტრასტუზუმაბი და დოცეტაქსელი, შედარებით პაციენტებთან, რომლებიც იღებდნენ ტრასტუზუმაბს და დოცეტაქსელს) უფრო დაბალი იყო პაციენტების ქვეჯგუფში, რომლებსაც ჰქონდათ ჰორმონის რეცეპტორ-დადებითი სიმსივნე (სხვაობა 6% pCR-ში ძუძუში) ვიდრე პაციენტებში, რომლებსაც ჰქონდათ ჰორმონის რეცეპტორ-უარყოფითი სიმსივნე (სხვაობა 26,4 % pCR ძუძუში).

pCR მაჩვენებლები მსგავსი იყო ოპერაბელურ და ადგილობრივად გავრცელებული დაავადების(სიმსივნის) მქონე პაციენტებში. სარძევე ჯირკვლის ანთებითი კიბოს მქონე პაციენტები ძალიან ცოტა იყო იმისთვის, რომ რაიმე მყარი დასკვნების გამოტანა ყოფილიყო შესაძლებელი, მაგრამ pCR მაჩვენებელი უფრო მაღალი იყო პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ პერტუზუმაბს პლუს ტრასტუზუმაბს და დოცეტაქსელს.

TRYPHAENA (BO22280)

TRYPHAENA არის მულტიცენტრული, რანდომიზებული II ფაზის კლინიკური კვლევა, რომელიც ჩატარდა HER2-დადებით ადგილობრივად გავრცელებული, ოპერაბელური ან ანთებითი სარძევე ჯირკვლის კიბოს მქონე 225 ზრდასრულ ქალ პაციენტზე (T2-4d; პირველადი სიმსივნე > 2 სმ დიამეტრის), რომლებსაც არ მიუღიათ მანამდე ტრასტუზუმაბი, ქიმიოთერაპია ან სხივური თერაპიის კურსი. პაციენტები მეტასტაზებით, ორმხრივი სარძევე ჯირკვლის კიბოთი, კლინიკურად მნიშვნელოვანი გულის რისკ-ფაქტორებით (იხ. ქვეთავი 4.4) ან LVEF < 55% არ იყვნენ ჩართული კვლევაში. პაციენტების უმრავლესობა 65 წელზე ნაკლები ასაკის იყო. პაციენტები რანდომიზირებულნი იყვნენ სამი ნეოადიუვანტური სქემიდან ერთ-ერთის მისაღებად ოპერაციამდე შემდეგნაირად:

• · FEC-ის 3 ციკლი, რასაც მოჰყვება დოცეტაქსელის 3 ციკლი, ყველა მიცემულია პერტუზუმაბთან და ტრასტუზუმაბთან ერთად
• · მხოლოდ FEC-ის 3 ციკლი, რასაც მოჰყვება დოცეტაქსელის 3 ციკლი, ტრასტუზუმაბთან და პერტუზუმაბთან ერთდროულად მისაღებად
• · TCH-ის 6 ციკლი პერტუზუმაბთან ერთად.

რანდომიზაცია სტრატიფიცირებული იყო სარძევე ჯირკვლის კიბოს ტიპის (ოპერაბელური, ადგილობრივად გავრცელებული, ან ანთებითი) და ER და/ან PgR სტატუსის პოზიტიურობის მიხედვით.

პერტუზუმაბი ინიშნებოდა ინტრავენურად 840 მგ საწყისი დოზით, რასაც მოჰყვებოდა 420 მგ ყოველ სამ კვირაში ერთხელ. ტრასტუზუმაბი შეჰყავდათ ინტრავენურად საწყისი დოზით 8 მგ/კგ, რასაც მოჰყვებოდა 6 მგ/კგ ყოველ სამ კვირაში ერთხელ. პაციენტები FEC-ს (5-ფტორურაცილი [500 მგ/მ²], ეპირუბიცინს [100 მგ/მ²], ციკლოფოსფამიდს [600 მგ/მ²]) იღებდნენ ინტრავენურად ყოველ სამ კვირაში 3 ციკლის განმავლობაში. დოცეტაქსელი მიცემული იყო საწყისი დოზით 75 მგ/მ² ინტრავენური ინფუზიით ყოველ სამ კვირაში, მკვლევარის შეხედულებისამებრ გაზრდილი 100 მგ/მ²-მდე, თუ საწყისი დოზა კარგად გადაიტანებოდა პაციენტების მიერ. თუმცა, ჯგუფში, რომელიც მკურნალობდა პერტუზუმაბით TCH-თან კომბინაციაში, პაციენტები დოცეტაქსელს იღებდნენ ინტრავენურად 75 მგ/მ² (არ იყო ნებადართული ესკალაცია) და კარბოპლატინს (AUC 6) ასევე ინტრავენურად ყოველ სამ კვირაში ერთხელ. ოპერაციის შემდეგ ყველა პაციენტმა მიიღო ტრასტუზუმაბი თერაპიის ერთ წლიანი კურსის დასასრულებლად.

ამ კვლევის პირველადი საბოლოო წერტილი იყო კარდიოლოგიური უსაფრთხოება კვლევის ნეოადიუვანტური მკურნალობის პერიოდში. მეორადი ეფექტურობის საბოლოო წერტილები იყო pCR მაჩვენებელი სარძევე ჯირკვალში (ypT0/is), DFS, PFS და OS.

დემოგრაფიული მახასიათებლები კარგად იყო დაბალანსებული ჯგუფებს შორის (საშუალო ასაკი იყო 49-50 წელი, პაციენტთა უმრავლესობა იყო თეთრკანიანი [77%)) და ყველა პაციენტი იყო ქალი. პაციენტთა 6%-ს აღენიშნებოდა ანთებითი სარძევე ჯირკვლის კიბო, 25%-ს ჰქონდა ლოკალურად გავრცელებული სარძევე ჯირკვლის კიბო და 69%-ს ჰქონდა ოპერაბელური სარძევე ჯირკვლის კიბო. თითოეული სამკურნალო ჯგუფის პაციენტების დაახლოებით ნახევარს ჰქონდა ER-დადებითი და/ან PgR-დადებითი რეცეპტორული სტატუსის მქონე დაავადება.

პერტუზუმაბის გარეშე მსგავსი სქემების გამოქვეყნებულ მონაცემებთან შედარებით, მაღალი pCR მაჩვენებელი დაფიქსირდა მკურნალობის სამივე ჯგუფში (იხ. ცხრილი 5). შედეგების თანმიმდევრული ნიმუში დაფიქსირდა გამოყენებული pCR განმარტების მიუხედავად. pCR მაჩვენებელი უფრო დაბალი იყო პაციენტების ქვეჯგუფში, რომლებსაც ჰქონდათ ჰორმონის რეცეპტორ-დადებითი სიმსივნე (დიაპაზონი 46,2% -დან 50,0%-მდე), ვიდრე პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებოდათ ჰორმონის რეცეპტორ-უარყოფითი სიმსივნე (დიაპაზონი 65,0% - 83,8%).

pCR მაჩვენებლები მსგავსი იყო ოპერაბელური და ლოკალურად გავრცელებული დაავადები(სიმსივნის) მქონე პაციენტებში. სარძევე ჯირკვლის ანთებითი კიბოთი დაავადებული ძალიან ცოტა პაციენტი იყო, რაიმე მტკიცე დასკვნების გასაკეთებლად.

ცხრილი 5 NEOSPHERE (WO20697) და TRYPHAENA (BO22280): ეფექტურობის მიმოხილვა (Intent to treat population)

FEC: 5-ფლუორურაცილი, ეპირუბიცინი, ციკლოფოსფამიდი; TCH: დოცეტაქსელი, კარბოპლატინი და ტრასტუზუმაბი, CMH: Cochran–Mantel–Haenszel

1. 95% CI ერთი ნიმუშის ბინომისთვის პირსონ-კლოპერის (Pearson-Clopper) მეთოდის გამოყენებით.

2. მკურნალობა პერტუზუმაბი+ტრასტუზუმაბი+დოცეტაქსელი და პერტუზუმაბი+ტრასტუზუმაბი შედარებულია ტრასტუზუმაბ+ დოცეტაქსელთან, ხოლო პერტუზუმაბი+დოცეტაქსელი შედარებულია პერტუზუმაბ+ტრასტუზუმაბ+დოცეტაქსელთან.

3. მიახლოებით 95 % CI ორი პასუხის მაჩვენებლებს შორის სხვაობისთვის ჰაუკ-ანდერსონის (Hauck-Anderson) მეთოდით.

4. p-მაჩვენებელი Cochran-Mantel-Haenszel ტესტის მიხედვით, Simes-ის სიმრავლის რეგულირებით.

5. კლინიკური პასუხი წარმოადგენს პაციენტებს CR ან PR-ის საუკეთესო საერთო პასუხით ნეოადიუვანტური პერიოდის განმავლობაში (ძუძუს პირველადი დაზიანება).

BERENICE (WO29217)

BERENICE არის არარანდომიზებული, ღია, მულტიცენტრული, მრავალეროვნული, II ფაზის კვლევა, რომელიც ჩატარდა HER2-დადებით ადგილობრივად გავრცელებული, ანთებითი ან ადრეული სტადიის სარძევე ჯირკვლის კიბოს მქონე 401 პაციენტზე (პირველადი სიმსივნეებით >2 სმ დიამეტრის ან დადებითი კვანძოვანი (მეტასტაზებით) დაავადებით).

BERENICE კვლევა მოიცავდა პაციენტების ორ პარალელურ ჯგუფს. პაციენტებმა რომლებიც მიჩნეულნი იყვნენ ნეოადიუვანტური მკურნალობისთვის შესაფერისად, კერძოდ ტრასტუზუმაბს პლუს ანტრაციკლინზე/ტაქსანზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპია, მიიღეს შემდეგი ორი რეჟიმიდან ერთ-ერთი ოპერაციის დაწყებამდე შემდეგნაირად:

• · კოჰორტა A - დოქსორუბიცინის და ციკლოფოსფამიდის 4 ორ კვირიანი ციკლი, რასაც მოჰყვება პერტუზუმაბის 4 ციკლი ტრასტუზუმაბთან და პაკლიტაქსელთან ერთად კომბინაციაში.
• · კოჰორტა B - FEC-ის 4 ციკლი, რასაც მოჰყვება პერტუზუმაბის 4 ციკლი ტრასტუზუმაბთან და დოცეტაქსელთან ერთად კომბინაციაში

ოპერაციის შემდეგ ყველა პაციენტი იღებდა პერტუზუმაბს და ტრასტუზუმაბს ინტრავენურად ყოველ 3 კვირაში ერთხელ თერაპიის 1 წლიანი კურსის დასრულებისთვის.

BERENICE კვლევის პირველადი საბოლოო წერტილი არის კარდიალური უსაფრთხოება კვლევის ნეოადიუვანტურ პერიოდში. კარდიალური უსაფრთხოების პირველადი საბოლოო წერტილი, ანუ NYHA კლასის III/IV LVD და LVEF დაქვეითების სიხშირე შეესაბამებოდა წინა მონაცემებს რაც დაფიქსირდა ნეოადიუვანტური რეჟიმის დროს (იხ. ქვეთავები 4.4. და 4.8).

ადიუვანტური თერაპია

APHINITY კვლევის მონაცემებზე დაყრდნობით, HER2-დადებითი ადრეული სარძევე ჯირკვლის კიბოს მქონე პაციენტები, რეციდივის მაღალი რისკის მქონე პაციენტებად ითვლებიან იმ შემთხვევაში, თუ მათ აღენიშნებათ ლიმფური კვანძების დადებითი (მეტასტაზებით) ან ჰორმონის რეცეპტორ-უარყოფითი სტატუსის მქონე სიმსივნე/დაავადება.

APHINITY (BO25126)

APHINITY არის მულტიცენტრული, რანდომიზირებული, ორმაგად ბრმა, პლაცებო-კონტროლირებადი III ფაზის კვლევა, რომელიც ჩატარდა HER2-დადებითი ადრეული სარძევე ჯირკვლის კიბოთი დაავადებულ 4804 პაციენტზე, რომლებსაც პირველადი სიმსივნე ამოკვეთეს რანდომიზაციამდე. შემდეგ პაციენტები რანდომიზირებულნი იყვნენ პერტუზუმაბის ან პლაცებოს მისაღებად, ადიუვანტურ ტრასტუზუმაბთან და ქიმიოთერაპიასთან ერთად. მკვლევარებმა შეარჩიეს ერთ-ერთი შემდეგი ანტრაციკლინზე დაფუძნებული ან არაანტრაციკლინზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიის რეჟიმი ცალკეული პაციენტებისთვის:

• · FEC -ის ან 5-ფლუორურაცილი, დოქსორუბიცინი და ციკლოფოსფამიდი (FAC)-ის 3 ან 4 ციკლი, რასაც მოსდევს დოცეტაქსელის 3 ან 4 ციკლი ან ყოველკვირეული პაკლიტაქსელის 12 ციკლი
• · AC -ის ან ეპირუბიცინის და ციკლოფოსფამიდის (EC) 4 ციკლი, რასაც მოსდევს დოცეტაქსელის 3 ან 4 ციკლი ან ყოველკვირეული პაკლიტაქსელის 12 ციკლი
• · დოცეტაქსელის 6 ციკლი კარბოპლატინთან კომბინაცაში

პერტუზუმაბი და ტრასტუზუმაბი შეყვანილი იყო ინტრავენურად (იხ. ქვეთავი 4.2) ყოველ 3 კვირაში ერთხელ ტაქსანის შემცველი პირველი ციკლის 1 დღიდან დაწყებული, სულ 52 კვირის განმავლობაში (18 ციკლამდე) ან რეციდივის მანიფესტირებამდე, ან თანხმობის გაუქმებამდე ან უმართავი ტოქსიურობის დადგომამდე. შეყვანილი იყო 5-ფლუორურაცილის, ეპირუბიცინის, დოქსორუბიცინის, ციკლოფოსფამიდის, დოცეტაქსელის, პაკლიტაქსელის და კარბოპლატინის სტანდარტული დოზები. ქიმიოთერაპიის დასრულების შემდეგ პაციენტები იღებდნენ სხივურ თერაპიას(რადიოთერაპიას) და/ან ჰორმონოთერაპიას ადგილობრივი კლინიკური სტანდარტის მიხედვით.

კვლევის პირველადი საბოლოო წერტილი იყო ინვაზიური დაავადებისგან თავისუალი გადარჩენადობის მაჩვენებლი (IDFS), რომელიც განისაზღვრა, როგორც დრო რანდომიზირებიდან ადგილობრივი ან რეგიონალური ინვაზიური სარძევე ჯირკვლის კიბოს რეციდივის პირველივე გამოვლენამდე, ასევე შორეული რეციდივის, კონტრალატერალური ინვაზიური სარძევე ჯირკვლის კიბოს ან სიკვდილის ნებისმიერი მიზეზით დადგომამდე. მეორადი ეფექტურობის საბოლოო წერტილები იყო მეორე/სხვა პირველადი არაძუძუს კიბოს IDFS, OS, DFS, რეციდივის გარეშე ინტერვალი (RFI- recurrence-free interval) და შორეული რეციდივის გარეშე ინტერვალი (DRFI- distant recurrence-free interval).

დემოგრაფიული მახასიათებლები კარგად იყო დაბალანსებული მკურნალობის ორ ჯგუფს შორის. საშუალო ასაკი იყო 51 წელი და პაციენტების 99%-ზე მეტი ქალი იყო. პაციენტთა უმრავლესობას აღენიშნებოდა დადებითი კვანძოვანი სტატუსის მქონე (63%) და/ან ჰორმონის რეცეპტორ-დადებითი დაავადება (64%) და იყვნენ თეთრკანიანები (71%).

45.4 თვიანი საშუალო დაკვირვების პერიოდის შემდეგ, APHINITY კვლევაში დაფიქსირდა რეციდივის ან სიკვდილის რისკის შემცირება 19%-ით (HR = 0.81; 95% CI 0.66; 1.00 p-მნიშვნელობა 0.0446) პაციენტებში, რომლებიც რანდომიზებულნი იყვნენ პერტუზუმაბის მისაღებად, პლაცებოს მისაღებად რანდომიზებულ პაციენტებთან შედარებით..

APHINITY კვლევის ეფექტურობის შედეგები შეჯამებულია ცხრილში 6 და სურათი 1-ში

ცხრილი 6 საერთო ეფექტურობა: კვლევაში ჩართული პოპულაცია(Intent to treat population )

	პერტუზუმაბი + ტრასტუზუმაბი + ქიმიოთერაპია N= 2400	პლაცებო + ტრასტუზუმაბი + ქიმიოთერაპია N= 2404
პირველადი საბოლოო წერტილი
ინვაზიური დაავადებისგან თავისუფალი გადარჩენადობა (IDFS)
პაციენტების რაოდენობა (%) მოვლენით	171 (7.1 %)	210 (8.7 %)
HR [95 % CI]	0.81 [0.66; 1.00]
p-value (Log-Rank test, stratified1)	0.0446
3 year event-free rate2 [95 % CI]	94.1 [93.1; 95.0]	93.2 [92.2; 94.3]
მეორადი საბოლოო წერტილები1
IDFS მეორადად განვითარებული (არა-ძუძუს) პირველადი კიბო
პაციენტების რაოდენობა (%) მოვლენით	189 (7.9 %)	230 (9.6 %)
HR [95% CI]	0.82 [0.68; 0.99]
p-value (Log-Rank test, stratified1)	0.0430
3 year event-free rate2 [95 % CI]	93.5 [92.5; 94.5]	92.5 [91.4; 93.6]
დაავადებისგან თავისუფალი გადარჩენადობა (DFS)
პაციენტების რაოდენობა (%) მოვლენით	192 (8.0 %)	236 (9.8 %)
HR [95 % CI]	0.81 [0.67; 0.98]
p-value (Log-Rank test, stratified1)	0.0327
3 year event-free rate2 [95 % CI]	93.4 [92.4; 94.4]	92.3 [91.2; 93.4]
საერთო გადარჩენადობა (OS)3
პაციენტების რაოდენობა (%) მოვლენით	80 (3.3 %)	89 (3.7 %)
HR [95 % CI]	0.89 [0.66; 1.21]
p-value (Log-Rank test, stratified1)	0.4673
3 year event-free rate2 [95 % CI]	97.7 [97.0; 98.3]	97.7 [97.1; 98.3]

აბრევიატურები ( ცხრილი 6): HR: Hazard Ratio; CI: სარწმონოობის ინტერვალი

1.ყველა ანალიზი სტრატიფიცირებულია კვანძოვანი სტატუსის, პროტოკოლის ვერსიის, ცენტრალური ჰორმონის რეცეპტორის სტატუსის და ადიუვანტური ქიმიოთერაპიის რეჟიმის მიხედვით.

2. 3-წლიანი მოვლენის გარეშე მაჩვენებელი მიღებული კაპლან-მეიერის შეფასებით.

3. მონაცემები პირველი შუალედური ანალიზიდან.

სურათი 1 კაპლან -მეიერის მრუდი ინვაზიური დაავადების გარეშე გადარჩენა დობა

IDFS= ინვაზიური დაავადებისგან თავისუფალი გადარჩენადობა; CI= სარწმუნოების ინტერვალი; Pla= პლაცებო; Ptz= პერტუზუმაბ ; T= ტრასტუზუმაბი.

IDFS-ის შეფასება 4 წელზე იყო 92.3% პერტუზუმაბით ნამკურნალებ ჯგუფში, 90.6% პლაცებოს ჯგუფში. შეფასების მომენტში საშუალო შემდგომი დაკვირვების პერიოდი იყო 45.4 თვე.

ქვეჯგუფის ანალიზის შედეგები

პირველადი ანალიზის დროს, პერტუზუმაბის სარგებელი უფრო თვალსაჩინო იყო რეციდივის მაღალი რისკის მქონე პაციენტების ქვეჯგუფებში: პაციენტებში, რომლებსაც ჰქონდათ დადებითი კვანძოვანი სტატუსი(მეტასტაზები ლიმფურ კვანძებში) ან ჰორმონის რეცეპტორ-უარყოფითი დაავადება (იხ. ცხრილი 7).

ცხრილი 7 ქვეჯგუფებ ში ეფექტურობის შედეგები კვანძოვანი სტატუსის და ჰორმონის რეცეპტორების სტატუსის მიხედვით ¹

პოპულაცია	IDFS მოვლენათა რაოდენობა/ საერთო N (%)		არასტრატიფიცირებული HR (95 % CI)
	პერტუზუმაბი + ტრასტუზუმაბი + ქიმიოთერაპია	პლაცებო + ტრასტუზუმაბი + ქიმიოთერაპია
კვანძოვანი სტატუსი
პოზიტიური	139/1503 (9.2 %)	181/1502 (12.1 %)	0.77 (0.62; 0.96)
ნეგატიური	32/897 (3.6 %)	29/902 (3.2 %)	1.13 (0.68; 1.86)
ჰორმონის რეცეპტორის სტატუსი
ნეგატიური	71/864 (8.2 %)	91/858 (10.6 %)	0.76 (0.56; 1.04)
პოზიტიური	100/1536 (6.5 %)	119/1546 (7.7 %)	0.86 (0.66; 1.13)

¹წინასწარ განსაზღვრული ქვეჯგუფის ანალიზები მრავალჯერადი შედარებისთვის კორექტირების გარეშე, შესაბამისად, შედეგები განიხილება როგორც აღწერილობითი

დადებითი ლიმფური კვანძების(მეტასტაზები ლიმფურ კვანძებში) ქვეჯგუფში IDFS მაჩვენებლის შეფასებები იყო 92.0% vs. 90.2% 3 წლის თავზე და 89.9% vs. 86.7% 4 წლის თავზე პერტუზუმაბით და პლაცებოთი ნამკურნალებ პაციენტებში, შესაბამისად. უარყოფითი ლიმფური კვანძების (ლიმფურ კვანძებში მეტასტაზების არარსებობა) ქვეჯგუფში IDFS მაჩვენებლის შეფასებები იყო 97.5% vs. 98.4% 3 წლის თავზე და 96.2% vs. 96.7% 4 წლის თავზე პერტუზუმაბით და პლაცებოთი ნამკურნალებ პაციენტებში, შესაბამისად. ჰორმონის რეცეპტორ-უარყოფით ქვეჯგუფში IDFS მაჩვენებლის შეფასებები იყო 92.8% vs 91.2%- 3 წლის თავზე და 91.0% vs 88.7% 4 წლის თავზე პერტუზუმაბით და პლაცებოთი ნამკურნალებ პაციენტებში, შესაბამისად. ჰორმონის რეცეპტორების დადებით ქვეჯგუფში IDFS მაჩვენებლების შეფასებები იყო 94.8 % vs 94.4 % 3 წლის თავზე და 93.0 % vs 91.6 % 4 წლის თავზე პერტუზუმაბით და პლაცებოთი ნამკურნალებ პაციენტებში, შესაბამისად.

პაციენტის მიერმოხსენებულიშედეგები (PRO - Patient Reported Outcomes)

მეორადი საბოლოო წერტილები მოიცავდა პაციენტის მიერ შეტყობინებული/მოხსენებული ჯანმრთელობის ზოგადი მდგომარეობის, როლისა და ფიზიკური ფუნქციის და მკურნალობის სიმპტომების შეფასებას EORTC QLQ-C30 და EORTC QLQ-BR23 კითხვარების გამოყენებით. პაციენტის მიერ მოხსენებული შედეგების ანალიზში 10-ქულიანი განსხვავება ჩაითვალა კლინიკურად მნიშვნელოვანად.

პაციენტების ფიზიკური ფუნქცია, ზოგადი ჯანმრთელობის მდგომარეობა და დიარეის ქულები აჩვენებდნენ კლინიკურად მნიშვნელოვან ცვლილებას ქიმიოთერაპიის დროს ორივე მკურნალობის ჯგუფში. ფიზიკური ფუნქციის მონაცემის საშუალო შემცირება საწყისი მაჩვენებლიდან იყო 10.7 (95 % CI 11.4; 10.0) პერტუზუმაბის ჯგუფში და 10.6 (95 % CI 11.4; 9.9) პლაცებოს ჯგუფში; ჯანმრთელობის ზოგადი მდგომარეობის მონაცემის საშუალო შემცირება იყო 11.2 (95 % CI 12.2; 10.2) პერტუზუმაბის ჯგუფში და - 10.2 (95 % CI - 11.1; - 9.2) პლაცებოს ჯგუფში. დიარეის სიმპტომების ცვლილება გაიზარდა + 22.3-მდე (95% CI 21.0; 23.6) პერტუზუმაბის ჯგუფში, ხოლო + 9.2-მდე (95% CI 8.2; 10.2) პლაცებოს ჯგუფში.

ამის შემდეგ ორივე ჯგუფში ფიზიკური ფუნქციის და ჯანმრთელობის ზოგადი მდგომარეობის ქულები დაბრუნდა საწყის დონეზე დამიზნებითი/ თარგეთული მკურნალობის დროს. დიარეის სიმპტომები დაუბრუნდა საწყის მდგომარეობას HER2 თერაპიის შემდეგ პერტუზუმაბის ჯგუფში. პერტუზუმაბის დამატებამ ტრასტუზუმაბს პლუს ქიმიოთერაპიაზე არ იმოქმედა პაციენტების საერთო როლურ ფუნქციაზე მთელი კვლევის განმავლობაში.

სარძევე ჯირკვლის მეტასტაზურიკიბო

პერტუზუმაბიტრასტუზუმაბთანდადოცეტაქსელთანკომბინაციაში

CLEOPATRA (WO20698) არის მულტიცენტრული, რანდომიზირებული, ორმაგად ბრმა, პლაცებო - კონტროლირებადი III ფაზის კლინიკური კვლევა, რომელიც ჩატარდა HER2-დადებითი მეტასტაზური ან ლოკალურად მორეციდივე არაოპერაბელური სარძევე ჯირკვლის კიბოთი დაავადებულ 808 პაციენტზე. კლინიკურად მნიშვნელოვანი კარდიოლოგიური რისკ-ფაქტორების მქონე პაციენტები არ იყო ჩართული კვლევაში(იხ. ქვეთავი 4.4). თავის ტვინში მეტასტაზების მქონე პაციენტების გამორიცხვის გამო, არ არის ხელმისაწვდომი მონაცემები პერტუზუმაბის გავლენის შესახებ თავის ტვინის მეტასტაზებზე. არსებობს ძალიან შეზღუდული მონაცემები პაციენტებზე, რომლებსაც ჰქონდათ ადგილობრივად გავრცელებული არაოპერაბელური დაავადება. პაციენტები რანდომიზირებულნი იყვნენ 1:1, რათა მიეღოთ პლაცებო + ტრასტუზუმაბი + დოცეტაქსელი ან პერტუზუმაბი + ტრასტუზუმაბი + დოცეტაქსელი.

პერტუზუმაბი და ტრასტუზუმაბი მიცემული იყო სტანდარტული დოზებით 3-კვირიანი რეჟიმით. პაციენტები მკურნალობდნენ პერტუზუმაბით და ტრასტუზუმაბით დაავადების პროგრესირებამდე, თანხმობის გაუქმებამდე ან უმართავი ტოქსიურობის დადგომამდე. პაციენტები დოცეტაქსელს იღებდნენ საწყისი დოზით 75 მგ/მ² ინტრავენური ინფუზიის სახით ყოველ სამ კვირაში ერთხელ მინიმუმ 6 ციკლის განმავლობაში. დოცეტაქსელის დოზა შეიძლება გაზრდილიყო 100 მგ/მ²-მდე მკვლევარის შეხედულებისამებრ, თუ საწყისი დოზა კარგად გადაიტანებოდა პატიენტების მიერ.

კვლევის პირველადი საბოლოო წერტილი იყო PFS, რომელიც შეფასდა დამოუკიდებელი ექსპერტის (IRF) მიერ და განისაზღვრა, როგორც დრო რანდომიზაციის დღიდან დაავადების პროგრესირების ან სიკვდილის თარიღამდე (გამოწვეული ნებისმიერი მიზეზით), თუ ლეტალური გამოსავალი/სიკვდილი მოხდა 18 კვირის განმავლობაში, სიმსივნის ბოლო შეფასებიდან. მეორადი ეფექტურობის საბოლოო წერტილები იყო OS, PFS (მკვლევარის მიერ შეფასებული), საერთო პასუხის სიხშირე (ORR), პასუხის ხანგრძლივობა და დრო სიმპტომების პროგრესირებამდე, FACT B ცხოვრების ხარისხის კითხვარის მიხედვით.

თითოეული სამკურნალო ჯგუფის პაციენტების დაახლოებით ნახევარს ჰქონდა ჰორმონის რეცეპტორ-დადებითი დაავადება (განისაზღვრება როგორც ER დადებითი და/ან PgR დადებითი) და თითოეული სამკურნალო ჯგუფის პაციენტების დაახლოებით ნახევარს ჰქონდა მიღებული წინასწარი ადიუვანტური ან ნეოადიუვანტური თერაპია. ამ პაციენტების უმეტესობამ მიიღო მანამდე ანტრაციკლინით თერაპია და ყველა პაციენტის 11%-მა მიიღო მანამდე ტრასტუზუმაბი. ორივე სამკურნალო ჯგუფის პაციენტების სულ 43%-ს მანამდე ჰქონდა მიღებული სხივური თერაპია/რადიოთერაპია. პაციენტების საშუალო LVEF საწყის ეტაპზე იყო 65.0 % (დიაპაზონი 50 % - 88 %) ორივე ჯგუფში.

CLEOPATRA კვლევის ეფექტურობის შედეგები შეჯამებულია ცხრილში 8. IRF-ით შეფასებული PFS-ის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება ნაჩვენები იყო პერტუზუმაბით ნამკურნალებ ჯგუფში, პლაცებოთი ნამკურნალებ ჯგუფთან შედარებით. მკვლევარის მიერ შეფასებული PFS-ის შედეგები იყო მსგავსი, რაც დაფიქსირდა IRF-ით შეფასებული PFS-ისთვის.

ცხრილი 8 ეფექტურობის შეჯამება კვლევიდან CLEOPATRA

პარამეტრები	პლაცებო+ ტრასტუზუმაბი + დოცეტაქსელი n= 406	პერტუზუმაბი+ ტრასტუზუმაბი + დოცეტაქსელი n= 402	HR (95 % CI)	p-მნიშვნელობა
პროგრესირებისგან თავისუფალი გადარჩენადობა (დამოუკიდებელი მიმოხილვა) პირველადი საბოლოო წერტილი* პაციენტების No. მოვლენით საშუალო თვეებში	242 (59 %) 12.4	191 (47.5 %) 18.5	0.62 [0.51; 0.75]	< 0.0001
საერთო გადარჩენადობა - მეორადი საბოლოო წერტილი** პაციენტების No. მოვლენით საშუალო თვეებში	221 (54.4 %) 40.8	168 (41.8 %) 56.5	0.68 [0.56; 0.84]	0.0002
საერთო პასუხის სიხშირე (ORR)^ - მეორადი საბოლოო წერტილი no. გაზომვადი დაავადების მქონე პაციენტები რესპონდენტები*** 95 % CI ORR-სთვის სრული პასუხი (CR) ნაწილობრივი პასუხი (PR) სტაბილური დაავადება (SD) პროგრესირებადი დაავადება (PD)	336 233 (69.3 %) [64.1; 74.2] 14 (4.2 %) 219 (65.2 %) 70 (20.8 %) 28 (8.3 %)	343 275 (80.2 %) [75.6; 84.3] 19 (5.5 %) 256 (74.6 %) 50 (14.6 %) 13 (3.8 %)	Difference in ORR: 10.8 % [4.2; 17.5]	0.0011
პასუხის ხანგრძლივობა † ^ n= საშუალო კვირები 95 % CI მედიანასთვის	233 54.1 [46; 64]	275 87.6 [71; 106]

* პირველადი პროგრესირებისაგან თავისუფალი გადარჩენადობის ანალიზები,შეწყვეტის დრო 13^th მაისი 2011.

** მოვლენებით განპირობებული საბოლოო საერთო გადარჩენადობა, შეწყვეტის თარიღი 11^th თებერვალი 2014.

*** დადასტურებული CR-ის ან PR-ის საუკეთესო საერთო პასუხის მქონე პაციენტები RECIST-ის მიხედვით.

† შეფასებული პაციენტებში CR ან PR საუკეთესო საერთო პასუხით.

^ საერთო პასუხის სიხშირე და პასუხის ხანგრძლივობა დაფუძნებულია IRF-ით შეფასებულ სიმსივნის შეფასებებზე.

თანმიმდევრული შედეგები დაფიქსირდა პაციენტების წინასწარ განსაზღვრულ ქვეჯგუფებში, მათ შორის სტრატიფიკაციის ფაქტორების მიხედვით განსაზღვრული გეოგრაფიული რეგიონის და წინასწარ ჩატარებული ადიუვანტური/ნეოადიუვანტური თერაპიის ან დე ნოვო მეტასტაზური სარძევე ჯირკვლის კიბოს საფუძველზე (იხ. სურათი 2). პოსტ-ჰოკ საძიებო ანალიზმა აჩვენა, რომ პაციენტებისთვის, რომლებმაც ადრე მიიღეს ტრასტუზუმაბი (n= 88), IRF-ით შეფასებული PFS-ის საშიშროების თანაფარდობა/კოეფიციენტი იყო 0,62 (95 % CI 0,35; 1,07), იმ პაციენტების 0,60-თან შედარებით (95 % CI 0,43; 0,83), რომლებმაც მიიღეს წინასწარი თერაპია, რომელიც არ მოიცავდა ტრასტუზუმაბს (n= 288).

სურათი 2 IRF - -ით შეფასებული PFS , პაციენტთა ქვეჯგუფების მიხედვით

OS-ის მოვლენებზე ორიენტირებული საბოლოო ანალიზი ჩატარდა, როდესაც გარდაიცვალა 389 პაციენტი (221 პლაცებოს ჯგუფში და 168 პერტუზუმაბით ნამკურნალევ ჯგუფში). უპირატესად პერტუზუმაბით ნამკურნალებ ჯგუფში გამოვლენილი სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი OS სარგებელი, რაც ადრე იყო დაფიქსირებული OS-ის შუალედურ ანალიზზე (შესრულებული პირველადი ანალიზიდან ერთი წლის შემდეგ), ამჟამადაც შენარჩუნებული იყო (HR = 0.68; p= 0.0002 ლოგ-რანგის ტესტი). სიკვდილის საშუალო დრო იყო 40.8 თვე პლაცებოთი ნამკურნალებ ჯგუფში და 56.5 თვე პერტუზუმაბით ნამკურნალევ ჯგუფში (იხ. ცხრილი 8, სურათი 3).

OS-ის აღწერილობითმა ანალიზმა, რომელიც შესრულდა კვლევის ბოლოს, როდესაც გარდაიცვალა 515 პაციენტი (280 პლაცებო ჯგუფში და 235 პერტუზუმაბით ნამკურნალევ ჯგუფში) აჩვენა, რომ პერტუზუმაბით ნამკურნალები ჯგუფის სასარგებლოდ გამოვლენილი სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი OS სარგებელი შენარჩუნებულია დროთა განმავლობაში საშუალო დაკვირვების პერიოდის შემდეგ, რაც შეადგენდა 99 თვეს (HR = 0.69; p <0.0001 ლოგ-რანგის ტესტი; სიკვდილამდე საშუალო დრო 40.8 თვე [პლაცებოთი ნამკურნალები ჯგუფი] 57.1 თვის წინააღმდეგ [პერტუზუმაბით ნამკურნალები ჯგუფი]). გადარჩენადობის საორიენტაციო შეფასებები 8 წელზე იყო 37% პერტუზუმაბით ნამკურნალევ ჯგუფში და 23% პლაცებოს ჯგუფში.

სურათი 3 მოვლენებზე ორიენტირებული საერთო გადარჩენ ადობ ის კაპლან - მეიერის მრუდი

HR= hazard ratio; CI= confidence interval; Pla= placebo; Ptz= pertuzumab ; T= trastuzumab; D= docetaxel.

არ იქნა ნაპოვნი სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავებები მკურნალობის ორ ჯგუფს შორის ჯანმრთელობასთან დაკავშირებულ ცხოვრების ხარისხში, FACT-B TOI-PFB ით შეფასებული ქულებით.

პედიატრიულიპოპულაცია

ევროპის მედიკამენტების სააგენტომ უარი თქვა ძუძუს კიბოს მქონე პედიატრიული პოპულაციის ყველა ქვეჯგუფში Phesgo-ს კვლევების შედეგების წარდგენის ვალდებულებაზე (იხ. ქვეთავი 4.2 პედიატრიული გამოყენების შესახებ ინფორმაციისთვის).

5.2 ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

PK შედეგები პერტუზუმაბის მე-7 ციკლის C_trough პირველადი სამიზნე წერტილისთვის (ანუ, მე-8 ციკლი პრე-დოზა), აჩვენა ფესგოში შემავალი პერტუზუმაბის უპირატესობა (გეომეტრიული საშუალო 88,7 მკგ/მლ) ინტრავენურ პერტუზუმაბთან შედარებით (გეომეტრიული საშუალო 72,4 მკგ/მლ) , როცა გეომეტრიული საშუალო თანაფარდობა შეადგენდა 1.22 (90 % CI: 1.14 -1.31). საშუალო გეომეტრიული თანაფარდობის ორმხრივი 90% ნდობის ინტერვალის ქვედა ზღვარი ფესგოში შემავალი პერტუზუმაბის და ინტრავენური პერტუზუმაბისთვის იყო 1.14, ე.ი. აღემატება წინასწარ განსაზღვრულ ზღვარს 0.8.

PK შედეგები ტრასტუზუმაბის მე-7 ციკლის C_trough მეორადი სამიზნე წერტილისთვის, (ანუ მე-8 ციკლის პრედოზირებამდე), აჩვენა ფესგოში შემავალი ტრასტუზუმაბის უპირატესობა (გეომეტრიული საშუალო 57.5 მკგ/მლ) ინტრავენურ ტრასტუზუმაბთან შედარებით (გეომეტრიული საშუალო 43.2 მკგ/მლ), როდესც გეომეტრიული საშუალო თანაფარდობა შეადგენდა 1.33 (90 % CI: 1.24 1.43).

აბსორბცია

ფესგოში შემავალი პერტუზუმაბის საშუალო მაქსიმალური კონცენტრაცია შრატში (C_max) და დრო მაქსიმალურ კონცენტრაციამდე (T_max) იყო 157 მკგ/მლ და 3.82 დღე, შესაბამისად. პოპულაციის PK ანალიზზე დაყრდნობით, აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა იყო 0.712 და პირველი ჯერის შთანთქმის სიჩქარე (Ka) იყო 0.348 (1/დღეში).

ტრასტუზუმაბის საშუალო Cmax Phesgo-სა და Tmax-ში იყო 114 მკგ/მლ და 3.84 დღე, შესაბამისად. პოპულაციის PK ანალიზზე დაყრდნობით, აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა იყო 0,771 და Ka შეადგენდა 0,404 (1/დღეში).

განაწილება

პოპულაციის PK ანალიზზე დაყრდნობით, ფესგოში შემავალი პერტუზუმაბის ცენტრალური (Vc) კომპონენტის განაწილების მოცულობა ტიპიურ პაციენტში იყო 2.77 ლიტრი.

პოპულაციის PK ანალიზზე დაყრდნობით, კანქვეშა ტრასტუზუმაბის Vc კომპონენტი ტიპიურ პაციენტში იყო 2.91 ლიტრი.

ბიოტრანსფორმაცია

ფესგოს მეტაბოლიზმი უშუალოდ არ არის შესწავლილი. ანტისხეულებისგან განთავისუფლება/ნეიტრალიზაცია ხდება ძირითადად კატაბოლიზმით.

გამოყოფა

პოპულაციის PK ანალიზზე დაყრდნობით, ფესგოში შემავალი პერტუზუმაბის კლირენსი იყო 0,163 ლ/დღეში და ელიმინაციის ნახევარგამოყოფის პერიოდი (t1/2) იყო დაახლოებით 24,3 დღე.

პოპულაციის PK ანალიზზე დაყრდნობით, ფესგოში შემავალი ტრასტუზუმაბის კლირენსი იყო 0,111 ლ/დღეში. ტრასტუზუმაბი, სავარაუდოდ, აღწევს < 1 მკგ/მლ კონცენტრაციებს (პოპულაციის დაახლოებით 3% პროგნოზირებული C_min,ss, ან დაახლოებით 97% გამორეცხვა) პაციენტების მინიმუმ 95% -ში ბოლო დოზის მიღებიდან 7 თვის შემდეგ.

ხანდაზმულიპაციენტები

არ ჩატარებულა კვლევები ხანდაზმულ პაციენტებში ფესგოს ფარმაკოკინეტიკის გამოსაკვლევად.

ფესგოში შემავალი პერტუზუმაბის და ინტრავენური პერტუზუმაბის პოპულაციის PK ანალიზებიდან ირკვევა, რომ ასაკი არ ახდენს მნიშვნელოვან გავლენას პერტუზუმაბის PK-ზე.

კანქვეშა ან ინტრავენური ტრასტუზუმაბის პოპულაციის PK ანალიზიდან ირკვევა, რომ ასაკს არ აქვს გავლენა ტრასტუზუმაბის დისპოზიციაზე.

თირკმლის უკმარისობა

თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში ფესგოს ფარმაკოკინეტიკის გამოსაკვლევად, კვლევები არ ჩატარებულა.

ფესგოში შემავალი პერტუზუმაბის და ინტრავენური პერტუზუმაბის პოპულაციის PK ანალიზზე დაყრდნობით გამოვლინდა, რომ თირკმლის უკმარისობა გავლენას არ ახდენს პერტუზუმაბის ექსპოზიციაზე; თუმცა, გასათვალისწინებელია, რომ თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტების მხოლოდ შეზღუდული მონაცემები იყო ჩართული პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკურ ანალიზში.

კანქვეშა და ინტრავენური ტრასტუზუმაბის პოპულაციის PK ანალიზში ნაჩვენები იყო, რომ თირკმლის უკმარისობა გავლენას არ ახდენს ტრასტუზუმაბის დისპოზიციაზე.

ღვიძლისუკმარისობა

ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში ოფიციალური PK კვლევა არ ჩატარებულა. ფესგოში შემავალი პერტუზუმაბის პოპულაციის PK ანალიზზე დაყრდნობით ირკვევა, რომ ღვიძლის მსუბუქი უკმარისობა გავლენას არ ახდენს პერტუზუმაბის ექსპოზიციაზე. თუმცა, გასათვალისწინებელია, რომ ღვიძლის მსუბუქი უკმარისობის მქონე პაციენტების მხოლოდ შეზღუდული მონაცემები იყო ჩართული პოპულაციის PK ანალიზებში. IgG1 მოლეკულები, როგორიცაა პერტუზუმაბი და ტრასტუზუმაბი, კატაბოლიზდება ფართოდ გავრცელებული პროტეოლიზური ფერმენტებით, რომელთა შემოჭვა არ ხდება ღვიძლის ქსოვილში. ამიტომ, ღვიძლის ფუნქციის ცვლილებას ნაკლებად სავარაუდოა, რომ ჰქონდეს გავლენა პერტუზუმაბისა და ტრასტუზუმაბის ელიმინაციაზე.

 

5.3 უსაფრთხოების პრე-კლინიკური მონაცემები

სპეციალური კვლევები არ ჩატარებულა კანქვეშა პერტუზუმაბის, ტრასტუზუმაბის და ვორჰიალურონიდაზა ალფას კომბინაციის შესასწავლად.

პერტუზუმაბი

პერტუზუმაბის ეფექტის შესაფასებლად ცხოველებში ნაყოფიერების შესწავლის/შეფასების სპეციფიკური კვლევები არ ჩატარებულა. საბოლოო დასკვნა არ არსებობს მამაკაცის რეპროდუქციულ ორგანოებთან დაკავშირებული გვერდითი ეფექტების შესახებ ცინომოლგუსის მაიმუნების განმეორებითი დოზის ტოქსიურობის კვლევებიდან.

რეპროდუქციული ტოქსიკოლოგიური კვლევები ჩატარდა ორსულ ცინომოლგუსის მაკაკებზე (გესტაციის (GD) მე-19 დღიდან გესტაციის (GD) 50 დღემდე ) სადაც ისინი ღებულობდნენ 30 - 150 მგ/კგ პერტუზუმაბის საწყის დოზას, რომელსაც მოჰყვებოდა 10 - 100 მგ/კგ დოზა კვირაში ორჯერ. ამ დოზებმა გამოწვია კლინიკურად მნიშვნელოვანი ზემოქმედება - 2.5 - 20-ჯერ უფრო ძლიერი, ვიდრე ზემოქმედება ადამიანებში, რომლებიც ღებულობდნენ რეკომენდებულ დოზას, მაქსიმალური კონცენტრაციის (C_max) საფუძველზე. პერტუზუმაბის ინტრავენურად შეყვანა გესტაციის მე-19 (GD19)დღიდან გესტაციის 50-ე (GD50 )დღის ჩათვლით (ორგანოგენეზის პერიოდი), იყო ემბრიო-ტოქსიკური და გამოიწვია ემბრიო-ფეტალური სიკვდილის მაჩვენებლის დოზაზე დამოკიდებული ზრდა გესტაციის 25-ე დღიდან 70-ე დღემდე. ემბრიო-ფეტალური სიკვდილის სიხშირე იყო 33, 50 და 85% ორსული მდედრი მაიმუნებისთვის, რომლებიც მკურნალობდნენ პერტუზუმაბის ორკვირიანი დოზებით 10, 30 და 100 მგ/კგ, შესაბამისად (4-დან 35-ჯერ მეტი ადამიანის რეკომენდებულ დოზაზე, C_max-ზე დაყრდნობით). საკეისრო კვეთის შედეგად გესტაციის მე-100 (GD100) დღეზე პერტუზუმაბის დოზის ყველა ჯგუფში გამოვლინდა ოლიგოჰიდრამნიოზი, ფილტვის და თირკმლის წონის შედარებითი დაქვეითება და თირკმლის ჰიპოპლაზიის მიკროსკოპული მაჩვენებლები/მტკიცებულება, რომელიც შეესაბამებოდა თირკმლის განვითარების შეფერხებას. გარდა ნაყოფის ზრდის შეზღუდვებისთვის დამახასიათებელი, ძირითადი მახასიათებლებისა როგორიცაა: ოლიგოჰიდრამნიოზი, ფილტვის ჰიპოპლაზია (6-დან 1 შემთხვევეა 30 მგ/კგ-ჯგუფში და 2-დან 1 შემთხვევა 100 მგ/კგ ჯგუფში), პარკუჭთაშუა ძგიდის დეფექტი (6-დან 1 შემთხვევა 30 მგ/კგ ჯგუფში), პარკუჭის თხელი კედელი (100 მგ/კგ ჯგუფში 2-დან 1 შემთხვევა) და ჩონჩხის მცირე დეფექტები (გარე-6-დან 3 შემთხვევა 30 მგ/კგ ჯგუფში), ასევე აღინიშნა მეორადი ზრდის შეზღუდვების მეორადი ნიშნები.

პერტუზუმაბის ზემოქმედება მოხსენებული იყო შთამომავლობაში ყველა ნამკურნალევ ჯგუფში დედის შრატში 29% - 40% მაჩვენებელზე გესტაციის მე-100 დღეს.

კანქვეშა პერტუზუმაბი (250მგ/კგ/კვირაში 4 კვირის განმავლობაში) და ინტრავენური პერტუზუმაბი (150მგ/კგ კვირაში 26 კვირამდე) კარგად გადაიტანებოდა ცინომოლგუს მაიმუნებში (დაკავშირებული იყო სახეობებთან), გარდა დიარეის განვითარებისა. პერტუზუმაბის 15 მგ/კგ და მეტი დოზების ინტრავენური შეყვანისას აღინიშნა მკურნალობასთან დაკავშირებული წყვეტილი მსუბუქი დიარეა. მაიმუნთა ზოგიერთ ქვეჯგუფში ქრონიკული/გახანგრძლივებული დოზირება (26 კვირიანი დოზა) იწვევდა მძიმე სეკრეტორული დიარეის ეპიზოდებს. დიარეა მართული იყო (გარდა ერთი ცხოველის ევთანაზიისა, 50 მგ/კგ/დოზა) სიმპტომური/დამხმარე თერაპიით, ინტრავენური სითხის შემცვლელი თერაპიის ჩათვლით.

ტრასტუზუმაბი

რეპროდუქციული კვლევები ჩატარდა ცინომოლგუსის მაიმუნებში ტრასტუზუმაბის ინტრავენური გზით შეყვანისას, ფესგოს 600 მგ დოზირების გამოყენებით, რომელში შემავალი ტრასტუზუმაბის დოზა 16-ჯერ აღემატება ადამიანის ორგანიზმში დასაშვებ შემანარჩუნებელ დოზას; აღნიშნულ კვლევებში არ გამოვლენილა ნაყოფიერების(შვილოსნობის უნარის) დარღვევის ან ნაყოფისთვის ზიანის მიყენების მტკიცებულება. ტრასტუზუმაბმა გაიარა პლაცენტარული ბარიერი ნაყოფის განვითარების (გესტაციის) ადრეული (გესტაციის 20 - 50 დღეები) და მოგვიანებითი (გესტაციის 120 - 150 დღეები) ფაზების განმავლობაში.

მწვავე ან მრავალჯერადი დოზასთან დაკავშირებული ტოქსიურობის მახასიათებლები 6 თვემდე კვლევებში, ან რეპროდუქციული ტოქსიურობის მაჩვენებლები/მტკიცებულებები ტერატოლოგიურ, ქალის ნაყოფიერების ან გვიან გესტაციური ტოქსიურობის/პლაცენტარული ტრანსფერის შემსწავლელ კვლევებში არ გამოვლენილა. ტრასტუზუმაბი არ არის გენოტოქსიური. ტრეჰალოზის, საკვლევი მედიკამენტის ძირითადი დამხმარე ნივთიერების, შესწავლამ არ გამოავლინა რაიმე ტოქსიურობა.

ცხოველებზე გრძელვადიანი კვლევები ტრასტუზუმაბის კანცეროგენული პოტენციალის დასადგენად ან მამრობითი სქესის ნაყოფიერებაზე მისი ზემოქმედების გამოსავლენად არ ჩატარებულა.

ლაქტაციის პერიოდში ცინომოლგუსის მაიმუნებზე ჩატარებულმა კვლევამ, რომლის ფარგლებშიც ტრასტუზუმაბის ინტრავენური გზით შეყვანისას, ფესგოს 600 მგ დოზირების გამოყენებით, რომელში შემავალი ტრასტუზუმაბის დოზა 16-ჯერ აღემატება ადამიანის ორგანიზმში დასაშვებ შემანარჩუნებელ დოზას აჩვენა, რომ ტრასტუზუმაბი გამოიყოფა რძეში მშობიარობის შემდგომ პერიოდში. ტრასტუზუმაბის ექსპოზიცია საშვილოსნოში და ტრასტუზუმაბის არსებობა ჩვილი მაიმუნების შრატში არ იყო დაკავშირებული რაიმე სახის გვერდით ეფექტებთან მათ ზრდასა და განვითარებაზე დაბადებიდან 1 თვემდე.

ჰიალურონიდაზა

ჰიალურონიდაზა გვხვდება ადამიანის სხეულის უმეტეს ქსოვილებში. რეკომბინანტული ადამიანის ჰიალურონიდაზას არაკლინიკური მონაცემებით არ არის გამოვლენილი ადამიანებისთვის განსაკუთრებული საფრთხის არსებობა განმეორებითი დოზის ტოქსიურობის ზოგადი კვლევების საფუძველზე, უსაფრთხოების ფარმაკოლოგიური საბოლოო წერტილების ჩათვლით. რეპროდუქციული ტოქსიკოლოგიის კვლევებმა ვორჰიალურონიდაზა ალფას გამოყენებით გამოავლინა ემბრიოფეტალური ტოქსიურობა თაგვებში მაღალი სისტემური ექსპოზიციის დროს, მაგრამ არ აჩვენა ტერატოგენული პოტენციალი.

ერთჯერადი დოზის კვლევა კურდღლებში და 13-კვირიანი განმეორებითი დოზის ტოქსიურობის კვლევა ჩატარდა ცინომოლგუსის მაიმუნებში ტრასტუზუმაბის კანქვეშა ფორმის გამოყენებით. კურდღლებზე კვლევა ჩატარდა ადგილობრივი ტოლერანტობის ასპექტების კონკრეტულად შესასწავლად. 13-კვირიანი კვლევა ჩატარდა იმის დასადასტურებლად, რომ მედიკამენტის შეყვანის კანქვეშა ფორმაზე გადასვლა და დამხმარე ნივთიერების ვორჰიალურონიდაზა ალფას გამოყენება არ ახდენს გავლენას ტრასტუზუმაბის უსაფრთხოების მახასიათებლებზე. ტრასტუზუმაბის კანქვეშა ფორმულირება ადგილობრივად და სისტემურად კარგად გადაიტანეს კვლევაში მონაწილე სუბიექტებმა.

6. ფარმაცევტული მახასიათებლები

6.1 შემავსებლები

 

ვორჰიალურონიდაზა ალფა

L‑ჰისტიდინი

L-ჰისტიდინი ჰიდროქლორიდ მონოჰიდრატი

α, α-ტრეჰალოზა დიჰიდრატი

საქაროზა

L-მეთიონინი

პოლისორბატ 20(E432)

საინექციო წყალი

6.2 შეუთავსებლობა

ფესგო არის მზა გამოყენებისთვის და ეს სამკურნალო პროდუქტი არ უნდა იყოს შერეული სხვა სამკურნალო საშუალებებთან ან განზავებული მათში.

 

6.3 შენახვის ვადა

18 თვე.

ფლაკონიდან ამოღების შემდეგ ქიმიური და ფიზიკური სტაბილურობა დადასტურებულია 28 დღის განმავლობაში 2 C-დან 8 C ტემპერატურამდე სინათლისგან დაცულ მდგომარეობაში და 24 საათი (კუმულაციური დრო ფლაკონში და შპრიცში) გარემოს ტემპერატურაზე (მაქსიმუმ 30 °C) დღის შუქზე დაყოვნებისას.

ვინაიდან ფესგო არ შეიცავს რაიმე ანტიმიკრობულ კონსერვანტს, მიკრობიოლოგიური თვალსაზრისით, სამკურნალო პროდუქტი დაუყოვნებლივ უნდა იქნას გამოყენებული(მომზადებისთანავე). თუ დაუყონებლივ არ იქნება გამოყენებული, ასეთ შემთხვევაში, გამოყენებამდე დაცულ შენახვის დროსა და პირობებზე პასუხისმგებლობა ეკისრება მომხმარებელს და, როგორც წესი, არ უნდა აღემატებოდეს 24 საათს 2 °C-დან 8 °C-მდე, გარდა იმ შემთხვევისა, როდესაც შპრიცის მომზადება ჩატარებულია კონტროლირებად და დადასტურებულ ასეპტიკურ პირობებში.

6.4 შენახვის განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები

შეინახეთ მაცივარში (2 ° C - 8 ° C ტემპერატურაზე).

არ გაყინოთ.

შეინახეთ ფლაკონი გარე მუყაოს კოლოფში სინათლისგან დასაცავად.

შენახვის პირობები სამკურნალო პროდუქტის გახსნის შემდეგ იხილეთ ქვეთავი 6.3 და 6.6..

6.5 კოლოფის შემადგენლობა და შემცეველობა

ფესგო 600მგ/600მგსაინექციო ხსნარი

ერთ კოლოფში/შეფუთვაში მოთავსებულია 15 მლ-იან I ტიპის ბოროსილიკატური მინის ფლაკონი, რომელიც დახუფულია შეკუმშული ფტორორეზინით ლამინირებული რეზინის საცობით, და იგი შეიცავს 10 მლ ხსნარს 600 მგ პერტუზუმაბით და 600 მგ ტრასტუზუმაბით.

საცობი დალუქულია ალუმინით და დაფარულია ნარინჯისფერი პლასტმასის ამოსაწევი თავსახურით.

ფესგო 1200მგ/600მგსაინექციო ხსნარი

ერთ კოლოფში/შეფუთვაში მოთავსებულია 20 მლ-იან I ტიპის ბოროსილიკატური მინის ფლაკონი, რომელიც დახუფულია შეკუმშული ფტორორეზინით ლამინირებული რეზინის საცობით, და იგი შეიცავს 15 მლ ხსნარს 1200 მგ პერტუზუმაბით და 600 მგ ტრასტუზუმაბით.

საცობი დალუქულია ალუმინით და დაფარულია მწვანე პლასტმასის ამოსაწევი თავსახურით.

6.6 განკარგვის განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები

ფესგო უნდა შემოწმდეს ვიზუალურად, რათა დავრწმუნდეთ, რომ არ შეიცავს ნაწილაკებს ან ხომ არ აღინიშნება გაუფერულება ორგანიზმში შეყვანამდე. თუ შეინიშნება ნაწილაკები ან ფერის შეცვლა, ფლაკონი უნდა განადგურდეს განადგურების ადგილობრივი მითითებების შესაბამისად.

არ შეანჯღრიოთ ფლაკონი.

შპრიცი, გადასატანი ნემსი და საინექციო ნემსი საჭიროა ფლაკონიდან ფესგოს ხსნარის ამოსაღებად და კანქვეშ შესაყვანად. ფესგოს ინექცია შეიძლება განვახორციელოთ კანქვეშა საინექციო ნემსების გამოყენებით, ზომით: 25G-27G და სიგრძით 3/8"(10მმ)-5/8"(16მმ). ფესგო თავსებადია უჟანგავ ფოლადთან, პოლიპროპილენთან, პოლიკარბონატთან, პოლიეთილენთან, პოლიურეთანთან, პოლივინილ ქლორიდთან და ფტორირებულ ეთილენის პოლიპროპილენთან.

ვინაიდან ფესგო არ შეიცავს ანტიმიკრობულ-კონსერვანტს, მიკრობიოლოგიური თვალსაზრისით, სამკურნალო პროდუქტი დაუყოვნებლივ უნდა იქნას გამოყენებული. თუ დაუყოვნებლივ არ გამოიყენება, მომზადება უნდა ჩატარდეს კონტროლირებად და ვალიდურ ასეპტიკურ პირობებში. ხსნარის შპრიცში გადატანის შემდეგ, რეკომენდებულია გადასატანი ნემსის შეცვლა შპრიცის დასახუფი თავსახურით, რათა თავიდან იქნას აცილებული ხსნარის შპრიცში გაშრობა და არ დაზარალდეს სამკურნალო პროდუქტის ხარისხი. შპრიცი უნდა მოვნიშნოთ ასაძრობი სტიკერით. კანქვეშა საინექციო ნემსი შპრიცს უნდა მოვარგოთ/გავუკეთოთ მედიკამენტის უშუალოდ შეყვანამდე დაუყოვნებლივ, როგორც კი ამოვიღებთ საჭირო მოცულობის წამალს, კერძოდ: 15 მლ-მდე, თუ გამოიყენება ფაესგო 1200 მგ/600 მგ ან 10 მლ-მდე, თუ გამოიყენება ფესგო 600 მგ/600 მგ.

ფესგო განკუთვნილია მხოლოდ ერთჯერადი გამოყენებისთვის. ნებისმიერი გამოუყენებელი სამკურნალო პროდუქტი ან ნარჩენი მასალა უნდა განადგურდეს ადგილობრივი მოთხოვნების შესაბამისად.

გაცემის წესი:

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი - II , გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით

7. მარკეტინგის ავტორიზაციის მფლობელი

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

გერმანია

ან

F. Hoffmann-La Roche Ltd.

Grenzacherstrasse 124, CH-4058

ბაზელი, შვეიცარია

8. მარკეტინგის ავტორიზაციის მფლობელის ნომერი

 

EU/1/20/1497/001 (1200 მგ/600 მგ)

EU/1/20/1497/002 (600 მგ/600 მგ)

9. პირველი ავტორიზაციის თარიღი / ავტორიზაციის განახლება

პირველი ავტორიზაციის თარიღი: 2020 წლის 21 დეკემბერი

10. ტექსტის განახლების/გადახედვის თარიღი

2024 წლის 25 ივლისი

აღნიშნული მედიკამენტის შესახებ დეტალური ინფორმაცია მოცემულია ევროპის

წამლის სააგენტოს ვებგვერდზე http://www.ema.europa.eu

პრეპარატის გამოყენების ინსტრუქცია: ინფორმაცია პაციენტისთვის

ფესგო 600 მგ /600 მგ ხსნარი ინექციისთვის

ფესგო 1200 მგ /600 მგ ხსნარი ინექვიისთვის

პერტუზუმაბი/ტრასტუზუმაბი

ეს პრეპარატი ექვემდებარება დამატებით მონიტორინგს. ეს დაგვეხმარება უსაფრთხოებასთან დაკავშირებული ახალი ინფორმაციის სწრაფ ამოცმობაში. თქვენ შეგიძლიათ ამ პროცესს დაეხმაროთ ნებისმიერი განვითარებული გვერდითი მოვლენის შეტყობინებით. გვერდითი მოვლენების მოხსენების წესი იხილეთ ქვეთავი 4-ის ბოლო ნაწილში.

ამ პრეპარატის მიღებამდე, თავიდან ბოლომდე ყურადღებით წაიკითხეთ ეს ბროშურა, რადგან ის თქვენთვის მნიშვნელოვან ინფორმაციას შეიცავს.

• შეინახეთ ეს ბროშურა. შესაძლოა, მისი განმეორებით წაკითხვა დაგჭირდეთ.

• დამატებითი კითხვების შემთხვევაში, მიმართეთ თქვენს ექიმს,.

• გვერდითი მოვლენების განვითარების შემთხვევაში, გაესაუბრეთ თქვენს ექიმს. ეს მოიცავს ნებისმიერ შესაძლო გვერდით მოვლენას, რომელიც ამ ბროშურაში შეიძლება არ იყოს ჩამოთვლილი. იხ. ქვეთავი 4.

ამ ბროშურაში არსებული ინფორმაცია

1. რა არის ფესგო და რისთვის გამოიყენება ის

2. რა უნდა იცოდეთ ფესგოს მიღებამდე

3. ფესგოს გამოყენების წესები

4. შესაძლო გვერდითი მოვლენები

5. ფესგოს შენახვის წესები

6. შეფუთვის შემადგენლობა და სხვა ინფორმაცია

1. რა არის ფესგო და რისთვის გამოიყენება ის

ფესგო არის კიბოს საწინააღმდეგო მედიკამენტი, რომელიც შეიცავს ორ აქტიურ ნივთიერებას: პერტუზუმაბს და ტრასტუზუმაბს.

• · პერტუზუმაბი და ტრასტუზუმაბი არიან „მონოკლონური ანტისხეულები“. ისინი შექმნილი არიან უჯრედებზე კონკრეტულ სამიზნესთან, სახელად „ადამიანის ეპიდერმული ზრდის ფაქტორი2“-თან (HER2) მისამაგრებლად.
• · HER2 გვხვდება დიდი რაოდენობით ზოგიერთი კიბოს უჯრედის ზედაპირზე და მათ ზრდას ასტიმულირებს.
• · კიბოს უკრედებზე HER2-თან მიმაგრებით, პერტუზუმაბი და ტრასტუზუმაბი მათ ზრდას ანელებენ ან ანადგურებენ მათ.

ფესგო ხელმისაწვდომია ორი სხვადასხვა დოზით. დამატებითი ინფორმაციისთვის იხ. ქვეთავი 6.

ფესგო გამოიყენება მოზრდილი პაციენტების სამკურნალოთ, რომლებსაც აქვთ „HER2-პოზიტიური“ ძუძუს კიბო - ამის დასადგენად თქვენი ექიმი შესაბამის გამოკვლევას ჩაგიტარებთ. მისი გამოყენება შესაძლებელია, როდესაც:

• · კიბო გავრცხელებულია სხეულის სხვა ადგილებში, როგორიცაა ფილტვი ან ღვიძლი (მეტასტაზები), ან კიბო ხელმეორედ განვითარდა ძუძუში ან მის ირგვლივ, თუმცა ინოპერაბელურია და პაციენტი არ არის ნამკურნალები კიბოს საწინააღმდეგო პრეპარატებით (ქიმიოთერაპიით) ან სხვა პრეპარატებით, რომლებიც შექმნილია HER2-თან მისაერთებლად.
• · კიბო არ არის გავრცელებული სხეულის სხვა ადგილებში და მკურნალობა უნდა ჩატარდეს ან ოპერაციამდე (ნეოადიუვანტური თერაპია), ან ოპერაციის შემდეგ (ადიუვანტური თერაპია).

ფესგოთი მკურნალობის ფარგლებში, თქვენ ასევე მიიღებთ სხვა მედიკამენტებს, რომლებსაც ქიმიოთერაპიული მედიკამენტები ეწოდება. ინფორმაცია ამ მედიკამენტების შესახებ მოცემულია ცალკე პრეპარატის გამოყენების ინსტრუქციაში. სთხოვეთ თქვენს ექიმს, ფარმაცევტს, ან ექთანს მოგაწოდონ ინფორმაცია ამ სხვა მედიკამენტების შესახებ.

2. რა უნდა იცოდეთ ფესგოს მიღებამდე

თქვენ არ უნდა მიიღოთ ფესგო

• · თუ ხართ ალერგიული პერტუზუმაბის, ტრასტუზუმაბის ან ამ წამლის ნებისმიერი სხვა შემადგენელი ნივთიერების მიმართ (ჩამოთვლილია ქვეთავში 6).

თუ არ ხართ დარწმუნებული, ფესგოს გაკეთებამდე გაესაუბრეთ თქვენს ექიმს, ფარმაცევტს ან ექთანს.

გაფრთხილება და სიფრთხილის ზომები

გულის პრობლემები

ფესგოთი მკურნალობამ შესაძლოა გულზე იმოქმედოს. ფესგოს გაკეთებამდე გაესაუბრეთ თქვენს

ექიმს, ფარმაცევტს ან ექთანს, თუ:

• • თუ ოდესმე გქონიათ გულის პრობლემები (მაგ. გულის უკმარისობა, მკურნალობა გულის რითმის სერიოზული დარღვევის გამო, უკონტროლო მაღალი არტერიული წნევა, ახლახან გადატანილი გულის შეტევა). თქვენი ექიმი ჩაგიტარებთ გამოკვლევებს გულის ნორმალურად ფუნქციონირების შესამოწმებლად, ფესგოთი მკურნალობამდე და მკურნალობის განმავლობაში.
• • თუ წარსულში ოდესმე გქონიათ გულის პრობლემები ტრასტუზუმაბის შემცველი მედიკამენტით მკურნალობის დროს.
• • თუ ოდესმე ჩაგიტარებიათ ქიმიოთერაპია ანთრაციკლინის ჯგუფის კიბოს საწინააღმდეგო პრეპარატებით, მაგ. დოქსორუბიცინით ან ეპირუბიცინით – ამ პრეპარატებს შეუძლია გულის კუნთის დაზიანება და გულის პრობლემების რისკის გაზრდა ფესგოთი მკურნალობის დროს.
• • თუ ოდესმე ჩაგიტარებიათ სხივური თერაპია გულ-მკერდის არეში, რადგან მას შეუძლია გულის პრობლემების რისკის გაზრდა.

თუ ჩამოთვლილიდან რომელიმე თქვენ გეხებათ (ან თუ არ ხართ დარწმუნებული), გაესაუბრეთ

თქვენს ექიმს ან ექთანს ფესგოს გაკეთებამდე. გულის პრობლემების საყურადღებო სიმპტომებზე

დამატებითი ინფორმაციის მისაღებად იხ. ქვეთავი 4 „სერიოზული გვერდითი მოვლენები“.

ინექციასთან დაკავშირებული რეაქციები

ინექციას შესაძლოა ახლდეს რეაქციების განვითარება. ეს არის ალერგიული რეაქციები და ისინი

შიძლება იყოს მძიმე.

რაიმე სახის სერიოზული რეაქციის განვითარების შემთხვევაში, თქვენმა ექიმმა შესაძლოა

შეწყვიტოს ფესგოთი მკურნალობა. ინექციის დროს მის შემდგომ საყურადღებო

სიმპტომებზე დამატებითი ინფორმაციის მისაღებად, იხილეთ ქვეთავი 4 „სერიოზული გვერდითი

მოვლენები“.

თქვენი ექიმი ან ექთანი შეამოწმებს გვერდითი მოვლენების არსებობას ინექციის დროს

• • ფესგოს პირველი ინექციიდან 30 წუთის შემდგომ.
• • ფესგოს შემდგომი ინექციიდან 15 წუთის შემდგომ.

რაიმე სახის სერიოზული რეაქციის განვითარების შემთხვევაში, თქვენმა ექიმმა შესაძლოა

შეწყვიტოს ფესგოთი მკურნალობა.

სისხლის თეთრი უჯრედების რაოდენობის შემცირება და ცხელება (ფებრილურინეიტროპენია)

როდესაც ფესგო მიიღება ქიმიოთერაპიულ მედიკამენტებთან ერთად, შესაძლოა დაქვეითდეს

სისხლის თეთრი უჯრედების რაოდენობა და განვითარდეს ცხელება. თუ გაქვთ საჭმლის

მომნელებელი ტრაქტის ანთება (მაგ. წყლული პირის ღრუში ან დიარეა/ფაღარათი), ამ გვერდითი

მოვლენის განვითარების ალბათობა უფრო მაღალია. თუ ცხელება რამდენიმე დღის

განმავლობაში გრძელდება, ეს შეიძლება იყოს თქვენი მდგომარეობის გაუარესების ნიშანი და

საჭიროა თქვენს ექიმს დაუკავშირდეთ.

დიარეა

ფესგოთი მკურნალობამ შეიძლება მძიმე დიარეა გამოიწვიოს. 65 წელზე მეტი ასაკის

პაციენტებში დიარეის განვითარების რისკი უფრო მაღალია, ვიდრე 65 წლის ასაკამდე პაციენტებში.

თუ კიბოს საწინააღმდეგო მკურნალობის დროს მძიმე დიარეა განგივითარდებათ, თქვენი ექიმი

დაგინიშნავთ დიარეის საწინააღმდეგო მკურნალობას. თქვენმა ექიმმა შეიძლება ასევე შეწყვიტოს

თქვენი მკურნალობა ფესგოთი, სანამ დიარეა კონტროლს არ დაექვემდებარება.

ბავშვები და მოზარდები

ფესგოთი მკურნალობა არ უნდა დაინიშნოს 18 წლამდე ასაკის პაციენტებში, რადგან ამ ასაკობრივ

ჯგუფში ინფორმაცია მისი მოქმედების შესახებ არ არსებობს.

65 წელზე მეტი ასაკის ხანდაზმული პაციენტები

65 წელზე მეტი ასაკის პაციენტებში 65 წლამდე ასაკის პაციენტებთან შედარებით უფრო მაღალია

ისეთი გვერდითი მოვლენების განვითარების ალბათობა, როგორიცაა მადის დაქვეითება, სისხლის

წითელი უჯრედების რაოდენობის შემცირება, წონაში კლება, დაღლილობა, გემოს დაკარგვა ან

შეცვლა, სისუსტის, დაბუჟების, ჩხვლეტის ან წიწკნის შეგრძნება უმეტესად ტერფებში და ფეხებში,

და დიარეა.

სხვა მედიკამენტები და ფესგო

უთხარით თქვენს ექიმს, ფარმაცევტს ან ექთანს, თუ თქვენ ღებულობთ, ახლახან მიიღეთ, ან

შესაძლოა მიიღოთ ნებისმიერი სხვა წამალი.

ორსულობა, ძუძუთი კვება და კონტრაცეფცია

მკურნალობის დაწყებამდე აუცილებლად უთხარით თქვენს ექიმს, ფარმაცევტს ან ექთანს, თუ ხართ

ორსულად ან ძუძუთი კვებავთ ბავშვს, თუ ფიქრობთ, რომ შეიძლება იყოთ ორსულად, ან თუ

გეგმავთ ორსულობას. ისინი თქვენთან ერთად განიხილავენ ორსულობის პერიოდში ფესგოთი

მკურნალობის რისკს და სარგებელს თქვენთვის და თქვენი ბავშვისთვის.

• • დაუყოვნებლივ უთხარით თქვენს ექიმს, თუ დაორსულდებით ფესგოთი მკურნალობის პერიოდში, ან მკურნალობის დასრულებიდან 7 თვის განმავლობაში. ფესგომ შესაძლოა მუცლად მყოფ ბავშვს ზიანი მიაყენოს. ფესგოთი მკურნალობის დროს და მისი დასრულებიდან 7 თვის განმავლობაში უნდა გამოიყენოთ ეფექტური კონტრაცეფცია.
• • ჰკითხეთ თქვენს ექიმს იმის შესახებ, შეგიძლიათ თუ არა ძუძუთი კვებოთ ბავშვი ფესგოთი მკურნალობის განმავლობაში, ან მას შემდეგ.

ავტომანქანის მართვა და მანქანა-დანადგარების გამოყენება

ფესგომ შესაძლოა იმოქმედოს თქვენს მიერ ავტომანქანის მართვის და მანქანა-დანადგარების

გამოყენების უნარზე. თუ მკურნალობის განმავლობაში გაქვთ ისეთი სიმპტომები, როგორიცაა

თავბრუსხვევის შეგრძნება, შემცივნება, ცხელება ან ალერგიული რეაქციები, რაც აღწერილია მე-4

ქვეთავში, თქვენ არ უნდა მართოთ ავტომანქანა ან გამოიყენოთ მანქანა-დანადგარები აღნიშნული

სიმპტომების ალაგებამდე.

ფესგო შეიცავს ნატრიუმს

ფესგო შეიცავს 1 მმოლ-ზე ნაკლებ ნატრიუმს (23 მგ) თითოეულ დოზაზე, ანუ ის ნატრიუმს

პრაქტიკულად არ შეიცავს.

3. ფესგოს გამოყენების წესები

ფესგოს გაგიკეთებთ თქვენი ექიმი ან ექთანი საავადმყოფოში ან კლინიკაში კანის ქვეშ ინექციის

სახით (კანქვეშა ინექცია).

• • ინექციები გაგიკეთდებათ სამ კვირაში ერთხელ.
• • ინექციას გაგიკეთებენ ჯერ ერთ ბარძაყზე, შემდეგ მეორეზე. შემდგომი ინექციების გაკეთებაც გაგიგრძელდებათ ჯერ ერთ ბარძაყზე, შემდეგ მეორეზე.
• • თქვენი ექიმი ან ექთანი უზრუნველყოფენ, რომ ყოველი ინექცია გაკეთდეს ახალ ადგილზე (მინიმუმ 2.5 სმ-ის დაშორებით წინა ინექციის ადგილიდან), სადაც არ აღინიშნება კანის გაწითლება, დალურჯება, ტკივილი ან გამაგრება.
• • სხვა მედიკამენტების ინექციებისთვის გამოყენებული უნდა იყოს სხვა ადგილები.

მკურნალობის დაწყება (დამტვირთველი დოზა)

• • 1200 მგ/600 მგ ფესგო გაგიკეთდებათ კანქვეშ 8 წუთის განმავლობაში. თქვენი ექიმი ან ექთანი შეამოწმებს, გაქვთ თუ არა გვერდითი მოვლენები ინექციის დროს და მის შემდგომ 30 წუთის განმავლობაში.
• • თქვენ ასევე ჩაგიტარდებათ ქიმიოთერაპია.

შემდგომი ინექციები (შემანარჩუნებელი დოზები), რომლებიც გაგიკეთდებათ იმ შემთხვევაში, თუ

პირველმა ინექციამ არ გამოიწვია მძიმე გვერდითი რეაქციები:

• • 600 მგ/600 მგ ფესგო გაგიკეთდებათ კანქვეშ 5 წუთის განმავლობაში. თქვენი ექიმი ან ექთანი შეამოწმებს, გაქვთ თუ არა გვერდითი მოვლენები ინექციის დროს და მის შემდგომ 15 წუთის განმავლობაში.
• • თქვენ ასევე ექიმის დანიშნულების მიხედვით ჩაგიტარდებათ ქიმიოთერაპია.
• • გასაკეთებელი ინექციების რაოდენობა დამოკიდებულია შემდეგ ფაქტორებზე:

– როგორი რეაქცია გექნებათ მკურნალობაზე

– მკურნალობა გიტარდებათ ოპერაციამდე, თუ მის შემდგომ, ან გავრცელებული

დაავადებისთვის.

დამატებითი ინფორმაცია დატვირთვის და შემანარჩუნებელი დოზების შესახებ იხილეთ

ქვეთავში 6.

დამატებითი ინფორმაცია ქიმიოთერაპიის დოზირების შესახებ (რომელსაც ასევე შეუძლია

გვერდითი მოვლენების გამოწვევა,) იხილეთ ქიმიოთერაპიული პრეპარატების გამოყენების

ინსტრუქციებში. კითხვების შემთხვევაში, მიმართეთ თქვენს ექიმს, ფარმაცევტს ან ექთანს.

თუ დაგავიწყდათ ფესგოს მიღება

თუ გააცდენთ ფესგოს მისაღებ ვიზიტს, დანიშნეთ მეორე რაც შეიძლება მალე. ორ

ვიზიტს შორის გასული დროიდან გამომდინარე, თქვენი ექიმი მიიღებს გადაწყვეტილებას იმის

შესახებ, თუ ფესგოს რა დოზა გაგიკეთოთ.

თუ შეწყვეტთ ფესგოს მიღებას

არ შეწყვიტოთ ამ წამლის მიღება თქვენს ექიმთან წინასწარი გასაუბრების გარეშე. მნიშვნელოვანია

ჩაიტაროთ ინექციების სრული კურსი სათანადო დროს სამ კვირაში ერთხელ. ეს ხელს უწყობს

წამლის მაქსიმალურ ეფექტურობას.

ამ მედიკამენტის გამოყენებასთან დაკავშირებული დამატებითი კითხვებისთვის, მიმართეთ თქვენს

ექიმს, ფარმაცევტს ან ექთანს.

4. შესაძლო გვერდითი მოვლენები

ისევე, როგორც ყველა სხვა წამალი, ეს წამალიც იწვევს გვერდით მოვლენებს, თუმცა ისინი ყველას

არ უვითარდება.

სერიოზული გვერდითი მოვლენები

დაუყოვნებლივ უთხარი თქვენს ექიმს, თუ ამჩნევთ რომელიმეს ჩამოთვლილი გვერდითი

მოვლენებიდან:

• • გულის პრობლემები: გულისცემის შენელება ან აჩქარება ჩვეულებრივთან შედარებით, ან გულის ფრიალი და სიმპტომები, რომლებიც შეიძლება იყოს ხველა, ქოშინი და შეშუპება (სითხის შეკავება) ფეხებსა და ხელებში.
• • ინექციასთან დაკავშირებული რეაქციები: შეიძლება იყოს მსუბუქი ან შედარებით მძიმე, და ეს სიმპტომები შეიძლება იყოს გულისრევა, ცხელება, შემცივნება, დაღლილობის შეგრძნება, თავის ტკივილი, უმადობა, სახსრების და კუნთების ტკივილი და წამოხურება.
• • ფაღარათი: შეიძლება იყოს მსუბუქად ან ზომიერად გამოხატული, მაგრამ შეიძლება, ასევე, იყოს ძალიან მძიმე და გახანგრძლივებული დიარეა, დღეში 7-ჯერ ან მეტჯერ თხევად განავალზე გასვლით.
• • სისხლის თეთრი უჯრედების რაოდენობის დაქვეითება გამოვლენილი სისხლის ანალიზით. აღნიშნულს შესაძლოა ახლდეს ან არ ახლდეს ცხელება.
• • ალერგიული რეაქციები: სახის და ყელის შეშუპება, სუნთქვის გაძნელებით, რაც შეიძლება იყოს სერიოზული ალერგიული რეაქციის ნიშანი.

დაუყოვნებლივ უთხარით თქვენს ექიმს ან ექთანს, თუ ამჩნევთ რომელიმეს ჩამოთვლილი

გვერდითი მოვლენებიდან.

სხვა გვერდითი მოვლენები

ძალიან ხშირი (შეიძლება ჰქონდეს 10-დან 1-ზე მეტ ადამიანს):

• • თმის ცვენა
• • გამონაყარი
• • საჭმლის მომნელებელი ტრაქტის ანთება (მაგ. წყლული პირის ღრუში)
• • სისხლის წითელი და თეთრი უჯრედების რაოდენობის დაქვეითება გამოვლენილი სისხლის ანალიზით
• • კუნთების სისუსტე
• • ყაბზობა (შეკრულობა)
• • გემოს დაკარგვა ან საკვების გემოს შეცვლა
• • უძილობა
• • სისუსტე, დაბუჟება, ჩხვლეტის ან წიწკნის შეგრძნება უპირატესად ტერფებში, ფეხებში და ხელებში
• • ცხვირიდან სისხლდენები
• • გულძმარვა
• •. კანის სიმშრალე, ქავილი ან აკნეს მსგავსი გამონაყარი
• • ტკივილი ინექციის ადგილზე; კანის გაწითლება (ერითემა) და დალურჯება ინექციის ადგილზე
• • ფრჩხილების პრობლემები, როგორიცაა გაუფერულება, მაგ. თეთრი ან მუქი ფერის ზოლები, ან ფრჩხილის ფერის შეცვლა
• • ყელის ტკივილი, ცხვირის გაწითლება, ტკივილი ან სურდო, გრიპის მსგავსი სიმპტომები და ცხელება, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს ყურის, ცხვირის ან ყელის ინფექცია
• • ცრემლის ჭარბად გამოყოფა
• • ტკივილი სხეულის არეში, მკლავებში, ფეხებსა და მუცელში
• • ძლიერი გამჭოლი, მფეთქავი, გამყინავი ან მწველი ტკივილი
• • ტკივილი ისეთი რამისგან, რაც მტკივნეული არ უდნა იყოს, მაგ. მსუბუქი შეხება
• • წონასწორობის და კოორდინაციის დაკარგვა

ხ შირი (შეიძლება ჰქონდეს 10-დან 1-მდე ადამიანს):

• • სუნთქვის გაძნელება
• • ტემპერატურის ცვლილების შეგრძნების უნარის დაქვეითება
• • ფრჩხილის საწოლის ანთება ფრჩხილის და კანის შეხების ადგილზე
• • მდგომარეობა, რომლის დროსაც გულის მარცხენა ნაწილი სათანადოდ არ მუშაობს, სიმპტომებით ან უსიმპტომოდ
• • მდგომარეობა, რომლის დროსაც გულის კუნთი სუსტდება, რაც შეიძლება გამოვლინდეს სუნთქვის გაძნელებით
• • ალერგიული რეაქცია, რომელიც იწვევს სიმპტომების სპექტრს მსუბუქიდან მძიმემდე, როგორიცაა ცხელება, შემცივნება, თავის ტკივილი და სუნთქვის გაძნელება.

იშვიათი (შეიძლება ჰქონდეს 100-დან 1-მდე ადამიანს):

• • გულ-მკერდის სიმპტომები, მაგ. მშრალი ხველა ან სუნთქვის უკმარისობა („ფილტვების ინტერსტიციული დაავადების“ შესაძლო ნიშნები, დაავადება, რომელიც აზიანებს ქსოვილებს ფილტვის ალვეოლების ირგვლივ)
• • სითხე ფილტვების გარშემო, რაც იწვევს სუნთქვის გაძნელებას

იშვიათი გვერდითი მოვლენები დაფიქსირებულა ინტრავენული პერტუზუმაბის გამოყენებისას,

მაგრამ არა ფესგოთი მკურნალობისას, მაგ. სიმსივნის ლიზისის სინდრომი (რის დროსაც კიბოს

უჯრედები სწრაფად კვდებიან). სიმსივნის ლიზისის სინდრომის სიმპტომები შეიძლება

მოიცავდნენ:

თირკმლის პრობლემებს - (სიმპტომები შეიძლება იყოს სისუსტე, ქოშინი, დაღლილობა და

ცნობიერების დაბინდვა),

გულის პრობლემები (სიმპტომები შეიძლება იყოს გულის თრთოლვა ან გულისცემის აჩქარება

შენელება, კრუნჩხვა (გულყრა), ღებინება ან დიარეა და ჩხვლეტის შეგრძნება პირში, ხელებში

ტერფებში).

ზემოთ აღნიშნული ნებისმიერი გვერდითი მოვლენის განვითარების შემთხვევაში, მიმართეთ

თქვენს ექიმს, ფარმაცევტს ან ექთანს.

ფესგოს შეწყვეტის შემდგომ ზემოთ აღნიშნული ნებისმიერი გვერდითი მოვლენის განვითარების

შემთხვევაში, დაუყოვნებლივ დაუკავშირდით თქვენს ექიმს და შეატყობინოთ, რომ წარსულში

ფესგოთი მკურნალობდით.

თქვენი ზოგიერთი გვერდითი მოვლენის განვითარების მიზეზი შეიძლება თქვენი სარძევე

ჯირკვლის კიბო იყოს. თუ გეძლევათ ფესგო ქიმიოთერაპიასთან ერთდროულად, ზოგიერთი

გვერდითი მოვლენა შეიძლება ქიმიოთერაპიულმა მედიკამენტთან იყოს დაკავშირებული.

გვერდითი მოვლენების მოხსენება

ნებისმიერი გვერდითი მოვლენის განვითარების შემთხვევაში, გაესაუბრეთ თქვენს ექიმს, ფარმაცევტს ან ექთანს. იგულისხმება ნებისმიერი შესაძლო გვერდითი მოვლენა, რომელიც ამ ბროშურაში ჩამოთვლილი არ არის. თქვენ ასევე შეგიძლიათ გვერდითი მოვლენების უშუალოდ მოხსენება მოხსენების ეროვნული სისტემის საშუალებით. გვერდითი მოვლენების მოხსენებით, თქვენ დაეხმარებით დამატებითი ინფორმაციის შეკრებას ამ მედიკამენტის უსაფრთხოების შესახებ.

5. ფესგოს შენახვის წესები

ფესგოს შეინახავენ ჯანდაცვის მუშაკები საავადმყოფოში ან კლინიკაში. შენახვის წესები შემდეგია:

• • შეინახეთ ეს წამალი ბავშვებისთვის უხილავ და მიუწვდომელ ადგილზე.
• • არ გამოიყენოთ ეს წამალი ვადის გასვლის თარიღის შემდეგ, რომელიც მითითებულია მუყაოს კოლოფზე და ფლაკონზე წარწერის „EXP“ შემდეგ. ვადის გასვლის თარიღი გულისხმობს მითითებული თვის ბოლო დღეს.
• • შეინახეთ მაცივარში (2°C - 8°C ტემპერატურაზე).
• • არ გაყინოთ.

• • სინათლისგან დასაცავად, შეინახეთ ფლაკონი მისივე მუყაოს კოლოფში.
• • ხსნარი გამოიყენეთ ფლაკონის გახსნისთანავე. არ გამოიყენოთ ეს წამალი, თუ შეამჩნევთ, რომ სითხეში ნაწილაკებია ან ფერი აქვს შეცვლილი (იხ. ქვეთავი 6).
• • არ გადაყაროთ წამლები კანალიზაციაში ან საოჯახო ნარჩენებთან ერთად. ჰკითხეთ თქვენს ფარმაცევტს, თუ როგორ უნდა გადაყაროთ წამლები, რომლებსაც აღარ იყენებთ. ეს ღონისძიებები ხელს შეუწყობს გარემოს დაცვას.

6. შეფუთვის შემადგენლობა და სხვა ინფორმაცია

რას შეიცავს ფესგო

აქტიური ნივთიერებებია პერტუზუმაბი და ტრასტუზუმაბი.

• • შემანარჩუნებელი დოზა: ერთი ფლაკონი 10 მლ ხსნარით შეიცავს 600 მგ პერტუზუმაბს და 600 მგ ტრასტუზუმაბს. თითოეული მლ შეიცავს 60 მგ პერტუზუმაბს და 60 მგ ტრასტუზუმაბს.
• • დატვირთვის დოზა: ერთი ფლაკონი 15 მლ ხსნარით შეიცავს 1200 მგ პერტუზუმაბს და 600 მგ ტრასტუზუმაბს. თითოეული მლ შეიცავს 80 მგ პერტუზუმაბს და 40 მგ ტრასტუზუმაბს.

დანარჩენი ინგრედიენტებია ვორჰიალურონიდაზა ალფა, L-ჰისტიდინი, L-ჰისტიდინის

ჰიდროქლორიდ-მონოჰიდრატი, α,α-ტრეალოზას დიჰიდრატი, საქაროზა, L-მეთიონინი,

პოლისორბატ 20 და საინექციო წყალი (იხ. ქვეთავი 2 „ფესგო შეიცავს ნატრიუმს“).

როგორ გამოიყურება ფესგო და შეფუთვის შემადგენლობა

ფესგო წარმოადგენს საინექციო ხსნარს. ეს არის გამჭვირვალე ან ოდნავ ოპალესცენტური ხსნარი,

უფერო ან მოყავისფრო, მოწოდებული მინის ფლაკონებში. თითოეულ შეფუთვა შეიცავს ერთ

ფლაკონ 10 მლ ან 15 მლ ხსნარს

გაცემის წესი:

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი - II , გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით

სარეგისტრაციო მოწმობის მფლობელი

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Germany

ან

F. Hoffmann-La Roche Ltd.

Grenzacherstrasse 124, CH-4058

Basel, Switzerland

მწარმოებელი

დამზადებულია კომპანიისთვის F. Hoffmann - La Roche Ltd. შვეიცარია, კომპანიის F.

Hoffmann-La Roche Ltd. Kaiseraugst, შვეიცარია

ამ მედიკამენტის შესახებ ნებისმიერი ინფორმაციის მისაღებად, დაუკავშირდით სარეგისტრაციო მოწმობის მფლობელის წარმომადგენელს.

ეს ბროშურა ბოლოს ჩასწორდა 2024 წლის ივლისში

სხვა ინფორმაციის წყაროები

დეტალური ინფორმაცია ამ მედიკამენტის შესახებ ხელმისაწვდომია ევროპის წამლის სააგენტოს ვებგვერდზე: https://www.ema.europa.eu.

ეს ბროშურა ხელმისაწვდომია ყველა EU/EEA-ს ენაზე ევროპული წამლის სააგენტოს ვებგვერდზე.