ატორისი 20მგ #28ტ

ატორისი®

1. სამკურნალო საშუალების დასახელება

ატორისი® 10 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები.

ატორისი® 20 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები.

2. თვისობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა:

აპკიანი გარსით დაფარული თითოეული ტაბლეტი შეიცავს 10 მგ ან 20 მგ ატორვასტატინს ატორვასტატინის კალციუმის სახით.

დამხმარე ნივთიერება: ლაქტოზას მონოჰიდრატი.

დამხმარე საშუალებების სრული ჩამონათვალი იხილეთ პუნქტში 6.1.

3. ფარმაცევტული ფორმა

აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი.

10 მგ და 20 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები არის თეთრი ფერის, მრგვალი და ორმხრივ ამოზნექილი ტაბლეტები.

4. კლინიკური მონაცემები

4.1 თერაპიული ჩვენებები

ჰიპერქოლესტერინემია

ატორისი ნაჩვენებია კვების რეჟიმზე დამატების სახით მომატებული საერთო ქოლესტერინის (საერთო-ქ), დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინული ქოლესტერინის (დსლ-ქ), აპოლიპოპროტეინ B-ს და ტრიგლიცერიდების შესამცირებლად მოზრდილებში, მოზარდებსა და 10 ან მეტი წლი ასაკის ბავშვებში, რომლებსაც აქვთ პირველადი ჰიპერქოლესტერინემია, მათ შორის მეკვიდრეობითი ჰიპერქოლესტერინემია (ჰეტეროზიგური ვარიანტი) ან კომბინირებული (შერეული ჰიპერლიპიდემია (შეესაბამება ფრედრიქსონის კლასიფიკაციის ტიპებს IIa და IIb), როდესაც პასუხი კვების რეჟიმზე და სხვა არაფარმაკოლოგიური ღონისძიებები არასაკმარისია.

ატორისი ასევე ნაჩვენებია საერთო ქოლესტერინის და დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინული ქოლესტერინის დონის შესამცირებლად მოზრდილებში ჰომოზიგოტური მემკვიდრეობითი ჰიპერქოლესტერინემიით, როგორ დამატება სხვა ლიპიდდამწევ მკურნალობებზე (მაგ. დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინის აფერეზი) ან თუ ასეთი მკურნალობები ხელმისაწვდომი არ არის.

გულ-სისხლძარღვთა გართულებების პროფილაქტიკა
გულ-სისხლძარღვთა მოვლენების პრევენცია მოზრდილ პაციენტებში, რომლებშიც მაღალია პირველი კარდიოვასკულარული მოვლენის რისკი (იხილეთ პუნქტი 5.1) როგორც დამატება სხვა რისკ ფაქტორებს კორექციაზე.

4.2 დოზირება და გამოყენების წესი

დოზირება

ატორისით მკურნალობის დაწყებამდე პაციენტი გადაყვანილი უნდა იქნას დიეტაზე, რომელიც უზრუნველყოფს ქოლესტერინის შემცირებას და რომელიც უნდა გაგრძელდეს პრეპარატით თერაპიის განმავლობაში. 

დოზა უნდა განისაზღვროს ინდივიდუალურად, დაბალი სიმკვირვის ლიპოპროტეინული ქოლესტერინის დონეების, თერაპიის მიზნისა და პაციენტის პასუხის მიხედვით.

როგორც წესი, საწყისი დოზა არის 10 მგ დღეში ერთხელ. დოზის კორექცია უნდა მოხდეს 4 ან მეტი კვირის ინტერვალით. მაქსიმალური დოზა არის 80 მგ დღეში.  

პირველადი ჰიპერქოლესტერინემია და კომბინირებული (შერეული) ჰიპერლიპიდემია

პაციენტთა უმრავლესობაში კონტროლი მიიღწევა დღეში ერთხელ 10 მგ ატორისის გამოყენებით. თერაპიული პასუხი ვლინდება 2 კვირაში, ხოლო მაქსიმალური თერაპიული პასუხი, როგორც წესი, მიიღწევა 4 კვირაში. პასუხი ნარჩუნდება ქრონიკული თერაპიის დროს.

ჰეტეროზიგოტური მემკვიდრეობითი ჰიპერქოლესტერინემია
მკურნალობა იწყება დღეში 10 მგ ატორისით. დოზები უნდა განისაზღვროს ინდივიდუალურად და დაკორექტირდეს ყოველ 4 კვირაში 40 მგ-მდე დღეში. ამის შემდეგ, ნებისმიერი დოზა შეიძლება გაიზარდოს მაქსიმუმ 80 მგ-მდე დღეში ან ნაღველის მჟავას სექვესტრანტი შეიძლება იყოს კომბინირებული 40 მგ ატორვასტატინთან დღეში ერთხელ.

ჰომოზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემია

მხოლოდ შეზღუდული მონაცემებია ხელმისაწვდომი (იხილეთ პუნქტი 5.1).

ატორვასტატინის დოზა ჰომოზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიის დროს არის 10-80 მგ დღეში (იხილეთ პუნქტი 5.1).  ატორვასტატინი გამოიყენება დამატებითი თერაპიის სახით ლიპიდების დამწევი მკურნალობის სხვა მეთოდებთან (დაბალი სიმკვირივის ლიპოპროტეინების აფერეზი) ერთად ან როდესაც ამგვარი მკურნალობები ხელმისაწდომი არ არის.

გულ-სისხლძარღვთა  დაავადების პრევენცია

პირველადი პრევენციის ცდების დროს დოზა იყო 10მგ დღეში. შეიძლება საჭირო გახდეს უფრო მაღალი დოზები მოქმედი გაიდლაინების მიხედვით (დსლ-) ქოლესტერინის დონეების მისაღწევად.

თირკმლის ფუნქციის დარღვევა

დოზის კორექცია საჭირო არ არის (იხილეთ პუნქტი 4.4).

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა

ატორისი სიფრთხილით გამოიყენება ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში (იხილეთ პუნქტები 4.4 და 5.2).

ატორისი უკუნაჩვენებია ღვიძლის აქტიური დაავადების მქონე პაციენტებში (იხილეთ პუნქტი 4.3).

ხანდაზმული ადამიანები

ეფექტიანობა და უსაფრთხოება 70 წლის ზემოთ ასაკის პაციენტებში რეკომენდებული დოზების გამოყენებისას ისეთივეა, როგორიც ზოგად პოპულაციაში.

გამოყენება პედიატრიაში
ჰიპერქოლესტერინემია

ბავშვებში მკურნალობა უნდა ჩატარდეს მხოლოდ იმ ექიმების მიერ, რომლებსაც აქვთ ბავშვებში ჰიპერლიპიდემიის მკურნალობის გამოცდილება და პაციენტების მდგომარეოების ხელახალი შეფასება უნდა მოხდეს რეგულარულად პროგრესის შეფასების მიზნით.

ჰეტეროზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიის მქონე 10 წლის და ზემოთ ასაკის ბავშვებში ატორვასტატინის რეკომენდებული საწყისი დოზა არის 10 მგ დღეში (იხილეთ პუნქტი 5.1). დოზა შეიძლება გაიზარდოს დღეში 80 მგ-მდე, პასუხისა და ამტანობის მიხედვით, დოზები უნდა განისაზღვროს ინდივიდუალურად, თერაპიის რეკომენდებული მიზნის მიხედვით. კორექცია უნდა მოხდეს 4  ან მეტი კვირის ინტერვალებით. დოზის ტიტრირება დღეში 80 მგ-მდე გამყარებულია კვლევის მონაცემებით მოზრდილებში და შეზღუდული კლინიკური მონაცემებით ჰეტეროზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიის მქონე ბავშვებში ჩატარებული კვლევებიდან (იხილეთ პუნქტები 4.8 და 5.1).

ჰეტეროზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიის მქონე 6-10 წლის ასაკის ბავშვებში  ღია კვლევებიდან მხოლოდ შეზღუდული მონაცემებია მიღებული უსაფრთხოებისა და ეფექტიანობის შესახებ. ატორვასტატინი ნაჩვენები არ არის 10 წლამდე ასაკის ბავშვებში გამოსაყენებლად. ამჟამად ხელმისაწვდომი მონაცემები აღწერილია პუნქტებში 4.8, 5.1 და 5.2, მაგრამ დოზების შესახებ რეკომენდაციების გაცემა შეუძლებელია.

ამ პოპულაციისთის შეიძლება უფრო შესაფერისი  იყოს სხვა ფარმაცევტული ფორმები/მოქმედების ძალა.

სხვა პრეპარატებთან ერთად გამოყენება

ატორვასტატინის დოზა არ უნდა აღემატებოდეს 20 მგ-ს დღეში იმ პაციენტებში, რომლებიც იღებენ C ჰეპატიტის ანტივირუსულ საშუალებებს ელბასვირს/გრაზოპრევირს ან ლეტერმოვირს ციტომეგალოვირუსის ინფექციის პროფილაქტიკისათის ატორვასტატინთან ერთად (იხილეთ პუნქტები 4.4 და 4.5).

ატორვასტატინის გამოყენება რეკომენდებული არ არის იმ პაციენტებში, რომლებიც ლეტერმოვირს იღებენ ციკლოსპორინთან ერთად (იხილეთ პუნქტები 4.4 და 4.5).

მიღების წესი

ატორისი განკუთვნილია პერორალური გზით მისაღებად. ატორვასტატინის ყოველი სადღეღამისო დოზა მიიღება ერთ ჯერზე და დღის ნებისმიერ დროს, საკვებთან ერთად ან მის გარეშე.

4.3 უკუჩვენებები

ატორისი უკუნაჩვენებია პაციენტებში:

-          რომლებსაც აქვთ მომატებული მგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების ან 6.1 პუნქტში ჩამოთვლილი პრეპარატის ნებისმიერი კომპონენტის მიმართ.

-          რომლებსაც აქვთ ღვიძლის დაავადებები ან გაურკვეველი გენეზის შრატისმიერი ტრანსამინაზების პერსისტიული მომატებული კონცენტრაცია, რომელიც 3-ჯერ აღემატება ნორმის ზედა ზღვარს.

-          ორსულობის დროს, ძუძუთი კვების დროს ან რეპროდუქციული ასაკის ქალებში, რომლბიც არ იყენებენ კონტრაცეპციულ საშუალებებს (იხილეთ პუნქტი 4.6).

-          რომლებიც მკურნალობენ C ჰეპატიტის ანტივირუსული საშუალებებით გლეკაპრევირი/პიბრენტასვირი.

4.4 სპეციალური გაფრთილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას

მოქმედება ღვიძლზე
მკურნალობის დაწყების წინ და შემდეგ პერიოდულად უნდა ჩატარდეს ღვიძლის ფუნქციის ანალიზები. იმ პაციენტებში, რომლებსაც განუვითარდებათ ღვიძლის დაავადების ნიშნები ან სიმპტომები, უნდა ჩატარდეს ღვიძლის ფუნქციის ანალიზები. ტრანსამინაზების დონეების მომატებისას აუცილებელია პაციენტების მონიტორინგი, ვიდრე დარღვევები არ აღმოიფხვრება. თუ ტრანსამინაზები მომატებულია ნორმის ზედა ზღვარზე სამჯერ მეტად, რეკომენდებულია ატორისის დოზის შემცირება ან მოხსნა (იხილეთ პუნქტი 4.8).

ატორისი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული პაციენტებში, რომლებიც ჭარბად მოიხმარენ ალკოჰოლს და/ან აქვთ ღვიძლის დაავადებები ანამნეზში. 

ინსულტის პროფილაქტიკა ქოლესტერინის დონეების ინტენსიური შემცირების მეშვეობით

ჩატარებული კვლევების მსვლელობაში დადგენილი იყო, რომ პაციენტებს შორის, რომლებსაც არ აქვთ გულის კორონალური დაავადება, ახლახან გადაიტანეს ინსულტი ან ტრანზიტორული იშემიური შეტევა, ჰემორაგიული ინსულტი აღინიშნებოდა უფრო ხშირად პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ 80 მგ ატორვასტატინს, ვიდრე პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს. განსაკუთრებით მომატებული რისკი აღინიშნებოდა პაციენტებში, რომლებმაც უკვე გადაიტანეს ჰემორაგიული ინსულტი ან ლაკუნარული ინფარქტი კვლევის დაწყების მომენტისათვის. ადრე გადატანილი ჰემორაგიული ინსულტით ან ლაკუნარული ინფარქტით პაციენტებთან მიმართებაში ატორვასტატინის 80 მგ დოზის რისკისა და სარგებლის შეფარდება არ არის ნათელი, და თერაპიის დაწყებამდე საჭიროა ჰემორაგიული ინსულტის შესაძლო რისკის სათანადო შეფასება. 
ზემოქმედება ჩონჩხის კუნთებზე

ატორისით მკურნალობას, როგორც სხვა ჰიდროქსი-მეთილგლუტარილ-კოენზიმ A რედუქტაზას ინჰიბიტორებით მკურნალობას,  იშვიათ შემთხვევებში, შეუძლია ზემოქმედების მოხდენა ჩონჩხის მუსკულატურაზე, იწვევს რა მიალგიას, მიოზიტს და მიოპათიას, რამაც შეიძლება გამოიწვის რაბდომიოლიზი, პოტენციურად სიცოცხლისათის საშიში მდგომარეობა, რომელიც ხასიათდება კრეატინკინაზას მნიშვნელოვანი მომატებით (ნორმის ზედა ზღვარზე 10-ჯერ მეტად), მიოგლობინემია და მიოგლობინურია, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს თირკმელების უკმარისობა.

მკურნალობის დაწყებამდე

ატორვასტატინი სიფრთხილით უნდა დაენიშნოს რაბდომიოლიზისადმი განწყობილ პაციენტებს. კრეატინკინაზას დონე უნდა განისაზღვროს თერაპიის დაწყებამდე შემდეგ შემთხვევებში:

• თირკმელების უკმარისობა
• ჰიპოთირეოზი
• მემკვიდრეობითი კუნთოვანი დაავადებები ინდივიდუალურ ან ოჯახურ ანამნეზში
• წინამორბედი კუნთოვანი ტოქსიკურობა სტატინების ან ფიბრატების გამოყენებასთან დაკავშირებით
• ღვიძლის წინამორბედი დაავადება და/ან ალკოჰოლის ბოროტად გამოყენება
• ხანდაზმული ასაკის პაციენტები (70 წელზე ზევით) - ამ ლაბორატორიული კვლევების აუცილებლობა ამ შემთხვევაში გამოწვეულია ასევე რაბდომიოლიზისადმი განწყობის სხვა ფაქტორების არსებობით
• პლაზმაში მომატებული კონცენტრაციის შემთხვევები, მაგალითად, ურთიერთქმედების (იხილეთ პუნქტი 4.5) და გამოყენების შემთხვევები გასნსაკუთრებულ პოპულაციებში, გენეტიკური სუბპოპულაციის ჩათვლით (იხილეთ პუნქტი 5.2).

ზემოთ ჩამოთვლილ შემთხვევებში უნდა შეფასდეს შეფარდება მკურნალობის რისკსა და შესაძლო სარგებელს შორის, რეკომენდირებულია კლინიკური დაკვირვება.
კრეატინკინაზას კონცენტრაციის მნიშვნელოვანი ზრდის შემთხვევაში საწყის დონეზე (5-ჯერ მეტად აღემატება ნორმის ზედა ზღვარს) არ არის რეკომენდირებული მკურნალობის დაწყება. 

კრეატინკინაზას გაზომვა

კრეატინკინაზა არ უნდა გაიზომოს ძლიერი ფიზიკური დატვირთვის შემდეგ ან კრეატინკინაზას მომატების სხვა მიზეზის არსებობისას, რადგან ეს აძნელებს შედეგების განმარტებას. თუ კრეატინკინაზა მნიშვნელოვნად მომატებულია (5-ჯერ მეტად ნორმის ზედა ზღვარზე), დონეები უნდა გაიზომოს 5-7 დღის შემდეგ შედეგების დასადასტურებლად.

მკურნალობის პერიოდში

-          პაციენტებმა ექიმს სასწრაფოდ უნდა აცნობონ, თუ განვითარდა კუნთების ტკივილი, სპაზმები ან სისუსტე, განსაკუთრებით სისუსტის ან ცხელების თანხლებით.

-          თუ ეს სიმპტომები ვითარდება ატორვასტატინით მკრუნალობის დროს, უნდა გაიზომოს კრატინკინაზას დონეები. თუ ეს დონეები მნიშვნელოვნად მომატებულია (ნორმის ზედა ზღვარზე >5-მდე), მკურნალობა უნდა შეწყდეს.

-          თუ კუნთების მხრივ სიმპტომები არის მძიმე და იწვევს ყოველდღიურობაში დისკომფორტს, მაშინაც კი, თუ კრეატინკინაზას დონეები მომატებულია ნორმის ზედა ზღვარზე <5x, განხილული უნდა იყოს მკურნალობის შეწყვეტა.

-          თუ სიმპტომები გადის და კრეატინკინაზას დონეები უბრუნდება ნორმის ფარგლებს, შეიძლება განხილული იყოს ატორვასტატინის განახლება ან ალტერნატიული სტატინის დაწყება ყველაზე დაბალი დოზით და მკაცრი მონიტორინგით.

-          ატორვასტატინის მიღება უნდა შეწყდეს, თუ მნიშვნელოვნად მოიმატებს კრეატინკინაზას დონეები (ნორმის ზედა ზღვარზე >10-მდე) ან თუ დადასტურდება რაბდომიოლიზის დიაგნოზი ან იქნება ეჭვი მასზე.

იმავდროული მკურნალობა სხვა სამკურნალო საშუალებებით

რაბდომიოლიზის რისკი იზრდება ატორვასტატინის იმავდროული გამოყენებისას ზოგიერთ სამკურნალო საშუალებასთან, რომლებიც ზრდიან პლაზმაში ატორვასტატინის კონცენტრაციას, როგორიცაა CYP3A4 ძლიერი ინჰიბიტორები ან სატრანსპორტო ცილები (მაგ. ციკლოსპორინი, ტელითრომიცინი, კლარითრომიცინი, დელავირდინი, სტირიპენტოლი, კეტოკონაზოლი, ვორიკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, პოსაკონაზოლი, ლეტერმოვირი და აივ პროტეაზას ინჰიბიტორები, მათ შორის რიტონავირი, ლოპინავირი, ატაზანავირი, ინდინავირი, დარუნავირი, ტიპრანავირი/რიტონავირი, სხვ.). მიოპათიის რისკი შეიძლება ასევე გაიზარდოს იმავდროულად გემფიბროზილის და სხვა ფიბროის მჟავას წარმოებულების, C ჰეპატიტის (HCV) სამკურნალო ანტივირუსული საშუალებების (ბოცეპრევირი, ტელაპრევირი, ელბასვირი/გრაზოპრევირი), ერითრომიცინის, ნიაცინის ან ეზეტიმიბის გამოყენებისას. თუ შესაძლებელია, ალტერნატიული (ურთიერთქმედების არმქონე) თერაპიები უნდა იყოს განხილული ამ სამკურნალო საშუალებების ნაცვლად.

სტატინებით, მათ შორის ატორვასტატინით მკურნალობის დროს ან შემდეგ აღინიშნა იმუნური სისტემით განპირობებული მანეკროტიზებელი მიოპათიის ძალიან იშვიათი შემთხვევები. იმუნური სისტემით განპირობებული მანეკროტიზებელი მიოპათია კლინიკურად ხასიათდება პროქსიმალური კუნთების სისუსტით და შრატში კრეატინკინაზას მომატებით, რაც გრძელდება სტატინებით მკურნალობის შეწყვეტის მიუხედავად.

თუ აუცილებელია ამ სამკურნალო საშუალებების გამოყენება ატორვასტატინთან ერთად, იმავდროული მკურნალობის სარგებელი და რისკი ფრთხილად უნდა იქნას განხილული. როდესაც პაციენტები იღებენ სამკურნალო საშუალებებს, რომლებიც ზრდიან ატორვასტატინის პლაზმურ კონცენტრაციებს, რეკომენდებულია ატორვასტატინის უფრო დაბალი მაქსიმალური დოზა. გარდა ამისა, ძლიერი CYP3A4 ინჰიბიტორების შემთხვევაში, განხილული უნდა იყოს ატორვასტატინის უფრო დაბალი საწყისი დოზის გამოყენება და რეკომენდებულია ამ პაციენტების შესაბამისი კლინიკური მონიტორინგი (იხილეთ პუნქტი 4.5).

ატორისის გამოყენება არ შეიძლება ფუზიდის მჟავას სისტემურ ფორმებთან ან ფუზიდის მჟავას შეწყვეტიდან 7 დღის განმავლობაში. იმ პაციენტებში, რომლებშიც აუცილებელია სისტემური ფუზიდის მჟავას გამოყენება, სტატინებით მკურნალობა უნდა შეწყდეს ფუზიდის მჟავათი მკურნალობის მთელ პერიოდში. ფუზიდის მჟავას და სტატინების კომბინაციაში მიღებისას პაციენტებში აღინიშნა რაბდომიოლიზის შემთხვევები (მათ შორის ზოგჯერ ფატალური) (იხილეთ პუნქტი 4.5). პაციენტმა დაუყოვნებლივ უნდა მიმართოს სამედიცინო დახმარებას, თუ განვითარდა ისეთი სიმპტომები, როგორიცაა კუნთების სისუსტე, ტკივილი ან სისუსტე.

სატინებით თერაპია შეიძლება განახლდეს ფუზიდის მჟავას ბოლო დოზის მიღებიდან შვიდ დღეში.

გამონაკლის შემთხვევებში, როდესაც საჭიროა სისტემური ფუზიდის მჟავას ხანგრძლივად გამოყენება, მაგ. მძიმე ინფექციების სამკურნალოდ, ატორისის და ფუზიდის მჟავას ერთობლივი გამოყენების საჭიროება განხილული უნდა იყოს მხოლოდ ინდივიდუალურად და მკაცრი სამედიცინო მეთვალყურეობით.

პედიატრიული პოპულაცია

კლინიკურად მნიშვნელოვანი ზემოქმედება ზრდაზე და სქესობრივ მოწიფულობაზე აღინიშნა 3-წლიანი კვლევის დროს ზოგადი მოწიფულობისა და განვითარების, ტანერის სტადიის შეფასების და სიმაღლისა და წონის გაზომვის საფუძველზე (იხილეთ პუნქტი 4.8).

ფილტვების ინტერსტიციალური დაავადება

ფილტვების ინტერსტიციალური დაავადების გამონაკლისი შემთხვევები აღინიშნა ზოგიერთი სტატინით, განსაკუთრებით გრძელვადიანი თერაპიის დროს (იხილეთ პუნქტი 4.8). სიმპტომები შეიძლება იყოს დისპნოე, არაპროდუქტიული ხველა და ზოგადი ჯანმრთელობის გაუარესება (დაღლილობა, წონაში დაკლება და ცხელება). თუ არსებობს ეჭვი, რომ პაციენტს განუვითარდა ფილტვის ინტერსტიციალური დაავადება, სტატინებით თერაპია უნდა შეწყდეს.

შაქრიანი დიაბეტი

რამდენიმე მტკიცებულება აჩვენებს, რომ სტატინებმა, რომლებიც ზრდიან სისხლში გლუკოზას და ზოგიერთ პაციენტში, რომლებშიც მაღალია მომავალში დიაბეტის რისკი, შეიძლება გაზარდონ ჰიპერგლიკემიის დონე, როდესაც ფორმალური დიაბეტის მკურნალობა შესაფერისია. მიუხედავად ამისა, რისკს აღემატება სტატინებით ვასკულარული რისკის შემცირება და შესაბამისად, არ შეიძლება იყოს სტატინებით მკურნალობის შეწყვეტის საფუძველი. აუცილებელია რისკის ქვეშ მყოფის პაციენტების (უზმოზე გლუკოზა 5.6-6.9 მმოლ/ლ, სხეულის მასის ინდექსი >30კგ/მ²) მონიტორინგი კლინიკურად და ბიოქიმიურად, ეროვნული გაილაინების მიხედვით.

დამხმარე საშუალებები

ლაქტოზა

ატორისი შეიცავს ლაქტოზას. ეს პრეპარატი არ უნდა გამოიყენონ იმ პაციენტებმა, რომლებსაც აქვთ გალაქტოზას გადაუტანლობის, საერთო ლაქტაზას დეფიციტის ან გლუკოზა-გალაქტოზას მალაბსორბციის იშვიათი მემკვიდრეობითი პრობლემები.

ნატრიუმი

ეს პრეპარატი შეიცავს 1 მმოლ-ზე ნაკლებ ნატრიუმს (23 მგ) ყოვლ დოზაზე, რაც ნიშნავს, რომ პრაქტიკულად არ შეიცავს ნატრიუმს.

4.5. ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან, ასევე სხვა სახის ურთიერთქმედებები

იმავდროულად მიღებული სამკურნალო საშულებები ზემოქმედება ატორვასტატინზე
ატორვასტატინი მეტაბოლიზდება P450 3A4 (CYP3A4) ციტოქრომით და წარმოადგენს ღვიძლში გადამტანის, ორგანული ანიონ-სატრანსპორტო პოლიპეპტიდი 1B1 (OATP1B1) და 1B3 (OATP1B3) გადამტანების სუბსტრატს. ატორვასტატინის მეტაბოლიტები OATP1B1-ს სუბსტრატებია. ატორვასტატინი ასევე იდენტიფიცირდება, როგორც მულტი-პრეპარატის მიმართ რეზისტენტული ცილის 1 (MDR1) და ძუძუს კიბოს მიმართ რეზისტენტული ცილის (BCRP) სუბსტრატი,  რომელმაც შეიძლება შეზღუდოს ატორვასტატინის ნაწლავური შეწოვა და ბილიარული კლირენსი (იხილეთ პუნქტი 5.2).  CYP3A4 ინჰიბიტორების ან გადამტანი ცილების ერთდროულმა გამოყენებამ შეიძლება გამოიწვიოს პლაზმაში ატორვასტატინის კონცენტრაციის ზრდა და მიოპათიის განვითარების რისკის გაძლიერება. აღნიშნული რისკის ზრდას შეიძლება ხელი შეუწყოს ატორვასტატინის და მიოპათიის გამომწვევი სხვა სამკურნალო პრეპარატების, მაგალითად ფიბროის მჟავის წარმოებულების და ეზეტიმიბის,  ერთდროულმა გამოყენებამ (იხილეთ პუნქტები 4.3 და 4.4).

CYP3A4 ინჰიბიტორები

CYP3A4 ძლიერი ინჰიბიტორების გამოყენებისას აღინიშნებოდა ატორვასტატინის კონცენტრაციის მნიშვნელოვანი ზრდა (იხილეთ ცხილი 1 და სპეციფიკური ინფორმაცია ქვემოთ). შეძლებისდაგვარად თავიდან უნდა იქნას აცილებული  ძლიერი CYP3A4 ინჰიბიტორების (მაგ. ციკლოსპორინი, ტელითრომიცინი, კლარითრომიცინი, დელავირდინი, სტირიპენტოლი, კეტოკონაზოლი, ვორიკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, პოზაკონაზოლი, HCV-ს სამკურნალო ზოგიერთი ანტივირუსული საშუალების (მაგ. ელბასვრიი/გრაზოპრევირი)  და აივ-პროტეაზას ინჰიბიტორების, მათ შორის რიტონავირის, ლოპინავირის, ატაზანავირის, ინდინავირის, დარუნავირის და სხვ.) ერთობლივი გამოყენება.  

იმ შემთხვევებში, როდესაც ამ პრეპარატების და ატორვასტატინის კომბინირებული მიღება გარდაუვალია, რეკომენდებულია ატორვასტატინის უფრო დაბალი საწყისი და უფრო დაბალი მაქსიმალური დოზების გამოყენება, ასევე აუცილებელია პაციენტის მდგომარეობის საათანადო კლინიკური მონიტორინგი (იხილეთ ცხრილი 1).  
ზომიერ CYP3A4 ინჰიბიტორებს (მაგ. ერითრომიცინს, დილთიაზემს, ვერაპამილს და ფლუკონაზოლს) შეუძლიათ პლაზმაში ატორვასტატინის კონცენტრაციის მომატება (იხილეთ ცხრილი 1). მიოპათიის განვითარების მომატებული რისკი აღინიშნებოდა ერითრომიცინის და სტატინების კომბინირებული გამოყენების დროს. ატორვასტატინზე ამიოდარონის და ვერაპამილის მოქმედების შესაფასებლად ურთიერთქმედების კვლევები არ ჩატარებულა. როგორც ამიოდარონი, ასევე ვერაპამილი წარმოადგენენ CYP3A4 ინჰიბიტორებს, ამიტომ ატორვასტატინთან კომბინირებულმა გამოყენებამ შეიძლება გამოიწვიოს უკანასკნელის ზემოქმედების ხარისხის გაზრდა. ამიტომ, ატორვასტატინის და ზომიერი CYP3A4 ინჰიბიტორების კომბინირებული გამოყენების დროს საჭიროა ატორვასტატინის უფრო დაბალი მაქსიმალური დოზის გამოყენება, ასევე რეკომენდებულია პაციენტის მდგომარეობის საათანადო კლინიკური მონიტორინგი. ინჰიბიტორის გამოყენების დაწყების ან დოზის კორექციის შემდეგ აუცილებელია პაციენტის მდგომარეობის საათანადო კლინიკური მონიტორინგი.    
CYP3A4 ინდუქტორები

P450 3A4  ციტოქრომის ინდუქტორებთან (მაგალითად, ეფავირენცთან, რიფამპინთან, ჩვეულებრივ კრაზანასთან) ატორვასტატინის კომბინირებული გამოყენების დროს შეიძლება აღინიშნოს პლაზმაში ატორვასტატინის კონცენტრაციის ვარიაბელური შემცირება. რიფამპინის მოქმედების ორმაგი მექანიზმის გამო (P450 3A4  ციტოქრომის ინდუქცია და ღვიძლში OATP1B1 ფერმენტ-გადამტანის დათრგუნვა), რეკომენდებულია ატორვასტატინის და რიფამპინის ერთდროული გამოყენება, ვინაიდან რიფამპინის გამოყენების შემდეგ ატორვასტატინის გადადებული გამოყენება დაკავშირებული იყო პლაზმაში ატორვასტატინის კონცენტრაციის მნიშვნელოვან შემცირებასთან. მიუხედავად ამისა, უცნობია, მოქმედებს თუ არა რიფამპინის გამოყენება ატორვასტატინის კონცნეტრაციაზე ღვიძლის უჯრედებში. ამიტომ, თუ შეუძლებელია ატორვასტატინის და რიფამპინის ერთდროული გამოყენების თავიდან აცილება, საჭიროა პაციენტის მდგომარეობის სათანადო დაკვირვება.

სატრანსპორტო ცილების ინჰიბიტორები

სატრანსპორტო ცილების ინჰიბიტორების (მაგალითად, ციკლოსპორინის, ლეტერმოვირის) გამოყენების დროს შეიძლება აღინიშნოს ატორვასტატინის სისტემური ზემოქმედების ზრდა (იხილეთ ცხრილი 1). ღვიძლისმიერ მიტაცებაში მონაწილე ტრანსპორტერების დათრგუნვის პროცესის ზემოქმედება ატორვასტატინის კონცენტრაციაზე ღვიძლის უჯრედებში უცნობია. თუ ერთდროული გამოყენება გარდაუვალია, რეკომენდებულია დოზის შემცირება და ეფექტიანობის შეფასების მიზნით კლინიკური მონიტორინგი (იხილეთ ცხრილი 1).

ატორვასტატინის გამოყენება რეკომენდებული არ არის იმ პაციენტებში, რომლებიც ლეტერმოვირს იღებენ ციკლოსპორინთან ერთად (იხილეთ პუნქტი 4.4).

გემფიბროზილი/ფიბროის მჟავას წარმოებულები
ფიბრატებით მონოთერაპიის დროს აღინიშნა კუნთოვანი დარღვევების იშვიათი შემთხვევები, რაბდომიოლიზის ჩათვლით. აღნიშნული დაავადებების განვითარების რისკი შეიძლება გაიზარდოს ფიბროის მჟავას წარმოებულების და ატორვასტატინის კომბინირებული გამოყენების დროს. თუ შეუძლებელია ერთდროული გამოყენების თავიდან აცილება, რეკომენდებულია ატორვასტატინის მინიმალური დოზის გამოყენება, რომლის დროსაც თერაპიული მიზანი შეიძლება იქნას მიღწეული, ასევე საჭიროა პაციენტის მდგომარეობის სათანადო მონიტორინგი (იხილეთ პუნქტი 4.4). 
ეზეტიმიბი
ეზეტიმიბით მონოთერაპიის დროს აღნიშნულია კუნთოვანი დარღვევების იშვიათი შემთხვევები, რაბდომილიოზის ჩათვლით. ამასთან დაკავშირებით, ამ დაავადებების განვითარების რისკი შეიძლება გაიზარდოს ეზეტიმიბის და ატორვასტატინის ერთდროულად გამოყენებისას. რეკომენდირებულია სათაადო კლინიკური მონიტორინგი.

კოლესტიპოლი
კოლესტიპოლთან კომბინირებული გამოყენების დროს აღინიშნებოდა პლაზმაში ატორვასტატინის და მისი აქტიური მეტაბოლიტების კონცენტრაციის შემცირება (ატორვასტატინის კონცენტრაციის შეფარდება: 0.74). ამასთან, ატორვასტატინის და კოლესტიპოლის კომბინირებული მიღებისას ლიპიდური ეფექტები იყო უფრო გამოხატული, ვიდრე შესაბამისი მონოთერაპიების დროს. 
ფუზიდის მჟავა

სტატინებთან ერთად სისტემური ფუზიდის მჟავას გამოყენებისას შეიძლება გაიზარდოს მიოპათიის, მათ შორის რაბდომიოლიზის რისკი. ამ ურთიერთქმედების მექანიზმი (ფარმაკოკინეტიკური თუ ფარმაკოდინამიკური) უცნობია. აღნიშნული კომბინაციის გამოყენებისას პაციენტებში აღინიშნა რაბდომიოლიზის შემთხვევები (მათ შორის ზოგჯერ ფატალური).

თუ აუცილებელია მკურნალობა სისტემური ფუზიდის მჟავას გამოყენებით, ატორვასტატინით მკურნალობა უნდა შეწყდეს ფუზიდის მჟავას გამოყენების მთელ პერიოდში (იხილეთ პუნქტი 4.4).

კოლხიცინი

მიუხედავად იმისა, რომ კვლევები ატორვასტატინით და კოლხიცინით ჩატარებული არ არის, აღინიშნა მიოპათიის შემთხვევები ატორვასტტაინის კოლქიცინთან ერთად მიღებისას და აუცილებელია სიფრთხილის გამოჩენა კოლხიცინთან ერთად ატორვასტატინის გამოყენებისას.

ატორვასტატინის მოქმედება ერთდროულად გამოყენებულ სამკურნალო პრეპარატებზე

დიგოქსინი

დიგოქსინის და 10 მგ ატორვასტატინის მრავალჯერადი კომბინირებული გამოყენების დროს აღინიშნა დიგოქსინის კონცენტრაციის უმნიშვნელო ზრდა წონასწორობის მდგომარეობაში. პაციენტები, რომლებიც იღებენ დიგოქსინს, უნდა იმყოფებოდნენ სათანადო დაკვირვების ქვეშ.

ორალური კონტრაცეპტივები

ატორვასტატინის და ორალური კონტრაცეპტივების კომბინირებული გამოყენების დროს აღინიშნებოდა პლაზმაში ნორეთინდრონის და ეთინილესტრადიოლის კონცენტრაციის ზრდა. 
ვარფარინი
კლინიკური კვლევის დროს პაციენტების მონაწილეობით, რომლებსაც უტარდებოდათ ხანგრძლივი თერაპია ვარფარინით, ატორვასტატინის 80 მგ დღიური დოზის და ვარფარინის ერთდროული გამოყენებისას პირველი 4 დღე აღინიშნებოდა პროთრომბინის დროის უმნიშვნელო შემცირება დაახლოებით 1,7 წამით, რაც ნორმის ფარგლებში ბრუნდებოდა ატორვასტატინით 15 დღის თერაპიის განმავლობაში. მიუხედავად იმისა, რომ კლინიკური თვალსაზრისით მნიშვნელოვანი ანტიკოაგულანტური ეფექტის შემთხვევები აღინიშნებოდა ძალიან იშვიათად, პროთრომბინის დროის განსაზღვრა უნდა ჩატარდეს ატორვასტატინის გამოყენების წინ პაციენტებში, რომლებიც იღებენ კუმარინულ ანტოკოაგულანტებს, და განმეორებით ძალიან ხშირად თერაპიის ადრეულ სტადიაზე პროთრომბინის დროის  მნიშვნელოვანი ცვლილების არარსებობის დადასტურების მიზნით. პროთრომბინული დროის დოკუმენტალურად დადასტურებული სტაბილიზაციის შემდეგ შეიძლება მისი კონტოლი ინტერვალებით, რომლებიც რეკომენდებულია კუმარინული ანტიკოაგულანტებით მკურნალობის დროს. ატორვასტატინის დოზის ცვლილების ან მისი მიღების შეწყვეტის დროს იგივე პროცედურა უნდა განმეორდეს. ატორვასტატინით თერაპიის ჩატარებისას პაციენტებში, რომლებიც არ იღებენ ანტიკოაგულანტებს, სისხლდენის ან პროთრომბინული დროის ცვლილებების შემთხვევები არ აღნიშნულა. 

პედიატრიული პაციენტები

ურთიერთქმედების კვლევები ტარდებოდა მხოლოდ მოზრდილი პაციენტების მონაწილეობით. ურთიერთქმედების ხარისხი საბავშვო ასაკის პაციენტებში უცნობია. ზემოთ მოყვანილი ურთიერთქმედებები და გაფრთხილებები პუნქტში 4.4  გათვალისწინებული უნდა იყოს საბავშვო ასაკის პაციენტებთან მიმართებაში.    

ცხრილი 1: იმავდოულად მიღებული სამკურნალო საშუალებების მოქმედება ატორვასტატინის ფარმაკოკინეტიკაზე

&მკურნალობების შეფარდება (იმავდროულად მიღებული პრეპარატი პლუს ატორვასტატინი ვერსუს მხოლოდ ატორვასტატინი)

# იხილეთ პუნქტები 4.4 და 4.5 კლინიკური მნიშვნელობის შესახებ

*შეიცავს ერთ ან მეტ კომპონენტს, რომლებიც თრგუნავენ CYP3A4-ს და შეიძლება გაზარდონ CYP3A4-ს მიერ მეტაბოლიზებული სამკურნალო საშუალებების პლაზმური კონცენტრაციები. ერთი 240 მლ ჭიქა გრეიპფრუტის წვენის მიღების შედეგად ასევე აღინიშნა აქტიური ორთოჰიდროქსი მეტაბოლიტის AUC-ის შემცირება 20.4%-ით. გრეიპფრუტის წვენის დიდი რაოდენობები (1.2 ლიტრზე მეტი დღეშ 5 დღე) იწვევდა ატორვასტატინის AUC-ს მომატებას 2.5-ჯერ და აქტიური (ატორვასტატინი და მეტაბოლიტები) ჰიდროქსი-მეთილგლუტარილ-კოენზიმ A რედუქტაზას ინჰიბიტორების AUC-ის მომატებას 1.3-ჯერ.

**შეფარდება დოზის მიღებიდან 8-16 საათის შემდეგ აღებული ერთი ნიმუშის საფუძველზე.

ცხრილი 2: ატორვასტატინის მოქმედება იმავდროულად მიღებული სამკურნალო საშუალებების ფარმაკოკინეტიკაზე

&მკურნალობების შეფარდება (იმავდროულად მიღებული პრეპარატი პლუს ატორვასტატინი ვერსუს მხოლოდ ატორვასტატინი)

*ატორვასტატინის და ფენაზონის მრავალჯერადი დოზების ერთდროული გამოყენებისას ნაჩვენები იქნა მცირე ეფექტი ან საერთოდ იქნა ნაჩვენები ეფექტი ფენაზონის კლირენსის მხრივ.

4.6 ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია

რეპროდუქციული ასაკის ქალები

რეპროდუქციული ასაკის ქალებმა უნდა გამოიყენონ სათანადო კონტრაცეპციული ზომები მკურნალობის დროს (იხილეთ პუნქტი 4.3).

ორსულობა

ატორისი უკუნაჩვენებია ორსულობის დროს (იხილეთ პუნქტი 4.3). უსაფრთხოება ორსულ ქალებში დადგენილი არ არის. ორსულ ქალებში ჩატარებული არ არის კონტროლირებული კლინიკური ცდები. არსებობს იშვიათი ცნობები ჰიდროქსი-მეთილგლუტარილ-კოენზიმ A რედუქტაზას ინჰიბიტორების საშვილოსნოსშიდა ექსპოზიციის შემდეგ თანდაყოლილი ანომალიების შესახებ. ცხოველებში ჩატარებული კვლევებისას გამოვლინდა რეპროდუქციული სისტემის ტოქსიკურობა (იხილეთ პუნქტი 5.3).

დედის მკურნალობისას ატორვასტატინით შეიძლება შემცირდეს ნაყოფში მევალონატის დონეები, რომელიც არის ქოლესტრინის ბიოსინთეზის პრეკურსორი. ათეროსკლეროზი არის ქრონიკული პროცესი და როგორც წესი, ორსულობის დროს ლიპიდდამწევი სამკურნალო საშუალებების შეწყვეტა მცირე გავლენას ახდენს პირველად ჰიპერქოლესტერინემიასთან დაკავშირებულ გრძელვადიან რისკზე.

შესაბამისად, ატორისის გამოყენება არ შეიძლება ორსულ ქალებში, იმ ქალებში, რომლებიც ცდილობენ დაორსულებას ან აქვთ ეჭვი ორსულობაზე. ატორისით მკურნალობა უნდა შეჩერდეს ორსულობის პერიოდში ან იმ დრომდე, ვიდრე არ დადგინდება ორსულობა (იხილეთ პუნქტი 4.3).

ძუძუთი კვება

ცნობილი არ არის გადადის თუ არა ატორვასტატინი ან მისი მეტაბოლიტები დედის რძეში. ვირთხებში, ატორვასტატინის და მისი აქტიური მეტაბოლიტების პლაზმური კონცენტრაციები ისეთივეა, როგორიც რძეში (იხილეთ პუნქტი 5.3). სერიოზული უარყოფითი რეაქციების პოტენციალის გამო, ატორისით მკურნალობისას ქალებმა ძუძუთი არ უნდა გამოკვებონ შვილები (იხილეთ პუნქტი 4.3). ატორვასტატინი უკუნაჩვენებია ძუძუთი კვების დროს (იხილეთ პუნქტი 4.3).

ფერტილობა

ცხოველებში ჩატარებული კვლევებისას ატორვასტატინი არ ახდენდა ზემოქმედებას ფერილობაზე მდედრებში ან მამრებში (იხილეთ პუნქტი 5.3).

4.7 ეფექტები ავტომობილების და მექანიზმების მართვის უნარზე

ატორისი უმნიშვნელო ზემოქმედებას ახდენს ავტომობილების და მექანიზმების მართვის უნარზე.

4.8. არასასურველი ეფექტები
ატორვასტატინის პლაცებო-კონტროლირებული კლინიკური ცდის მონაცემთა ბაზაში 16.066 (8755 ატორვასტატინი vs. 7311 პლაცებო) პაციენტით, რომლებიც მკურნალობდნენ საშუალოდ 53 კვირის განმავლობაში, პაციენტთა 5.2%-ში შეწყდა ატორვასტატინით მკურნალობა უარყოფით რეაქციების გამო და ხოლო პლაცებოს მიმღებ პაციენტთა 4.0%-ში.

კლინიკური კვლევებისა და ფართო პოსტმარკეტინგული გამოცდილების მონაცემების საფუძველზე, ქვემოთ ცხრილში წარმოდგენილია ატორვასტატინის უარყოფითი რეაქციების პროფილი.

რეაქციების გამოთვლილი სიხშირეები დაჯგუფებულია შემდეგნაირად:  ხშირი ³1/100, <1/10)  არახშირი ( ³1/1,000 <1/100),  იშვიათი ( ³1/10,000 <1/1,000),  ძალიან იშვიათი (<1/10,000-მდე), უცნობია (ვერ შეფასდება არსებული მონაცემების საფუძველზე).

ინფექციები და ინვაზიები
• ხშირი: ნაზოფარინგიტი.

დარღვევები სისხლისა და ლიმფატური სისტემის მხრივ
• იშვიათი: თრომბოციტოპენია.

დარღვევები იმუნური სისტემის მხრივ
• ხშირი: ალერგიული რეაქციები.
• ძალიან იშვიათი: ანაფილაქსია.
მეტაბოლიზმის და კვების დარღვევები
•  ხშირი: ჰიპერგლიკემია.
• არახშირი: ჰიპოგლიკემია, წონაში დაკლება, ანორექსია.

ფსიქიატრიული დარღვევები
• არახშირი: კოშმარული სიზმრები, უძილობა. 

დარღვევები ნერვული სისტემის მხრივ
• ხშირი: თავის ტკივილი. 
• არახშირი: თავბრუსხვევა, პარესთეზია, ჰიპესთეზია, დისგევზია, ამნეზია.
• იშვიათი: პერიფერიული ნეიროპათია.

დარღვევები მხედველობის ორგანოების მხრივ
   •  არახშირი: ბუნდოვანი ხედვა.
   •  იშვიათი: მხედველობის დარღვევები.

დარღვევები სმენის ორგანოს და ლაბირინთის სისტემის მხრივ
    • არახშირი: ტინიტი.
    • ძალიან იშვიათი: სმენის დაკარგვა.

დარღვევები სასუნთქი სისტემის, გულმკერდის და შუასაყარის მხრივ 
• ხშირი: ხახისა და ხორხის ტკივილი, ეპისტაქსისი.

დარღვევები კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მხრივ
• ხშირი: გულისრევა, მეტეორიზმი, დისპეპსია, გულისრევა, დიარეა.
• არახშირი: ღებინება, ტკივილი მუცლის ზედა და ქვედა არეში, ბოყინი, პანკრეატიტი.
ჰეპატობილიარული დარღვევები
• არახშირი: ჰეპატიტი.
• იშვიათი: ქოლესტაზი.
• ძალიან იშვიათი: ღვიძლის უკმარისობა.

დარღვევები კანის და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ
• არახშირი: ჭინჭრის ციება, გამონაყარი კანზე, ქავილი, ალოპეცია.
• იშვიათი: ანგიონევროტული შეშუპება, ბულoზური გამონაყარი, მათ შორის მულტიმორფული ერითემა, სტივენს-ჯონსონის სინდრომი და ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი.
დარღვევები ჩონჩხ-კუნთოვანი სისტემის მხრივ
• ხშირი: მიალგია, ართრალგია, კიდურების ტკივილი, კუნთოვანი სპაზმები, სახსრების შეშუპება, ზურგის ტკივილი.

• არახშირი: კისრის ტკივილი, კუნთების დაღლილობა. 
• იშვიათი: მიოპატია, მიოზიტი, რაბდომილიოზი, კუნთების გაწყვეტა, ტენდინოპათია, ზოგჯერ გართულებული გაწყვეტით.

ძალიან  იშვიათი: მგლურას მაგვარი სინდრომი.

ცნობილი არ არის: იმუნური სისტემით განპირობებული მანეკროტიზებელი მიოპათია (იხილეთ პუნქტი 4.4).
დარღვევები რეპროდუქციული სისტემის და სარძევე ჯირკვლების მხრივ
• ძალიან იშვიათი: გინეკომასტია.

ზოგადი დარღვევები და მდგომარეობები შეყვანის ადგილას
• არახშირი: შეუძლოდ ყოფნა, ასთენია, ტკივილი გულის არეში, პერიფერიული შეშუპებები, დაღლილობა, პირექსია.
ლაბორატორიული მაჩვენებლები
• ხშირი: ღვიძლის ფუნქციონალური სინჯების გადახრები, სისხლში კრეატინკინაზას მომატებული დონე.
• არახშირი: ანალიზის დადებითი შედეგები სისხლის თეთრ უჯრედებზე შარდში.

როგორც ჰიდროქსი-მეთილგლუტარილ-კოენზიმ A (HMG-CoA) რედუქტაზას სხვა ინჰიბიტორების შემთხვევაში, ატორვასტატინით მკურნალობის დროს პაციენტებში აღინიშნებოდა შრატში ტრანსამინაზების მომატებული დონეეები. ეს ცვლილებები, როგორც წესი, იყო მსუბუქი, გარდამავალ ხასიათის და არ საჭიროებდნენ თერაპიის შეწყვეტას. შრატში ტრანსამინაზების კლინიკურად მნიშვნელოვანი მომატებული დონეები (ნორმის ზედა ზღვარზე >3-ჯერ) აღინიშნებოდა 0,8% პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ატორვასტატინს. აღნიშნული გადახრები იყო დოზადამოკიდებული და შექცევადი ყველა პაციენტში. 

კრეატინკინაზას მომატებული დონე, რომელიც 3 ჯერზე აღემატებოდა ნორმის ზედა ზღვარს, აღენიშნებოდა პაციენტების 2,5%-ს, რომლებიც იღებდნენ ატორვასტატინს; მსგავსი შედეგები აღინიშნა ჰიდროქსი-მეთილგლუტარილ-კოენზიმ A რედუქტაზას სხვა ინჰიბიტორების გამოყენების შემთხვევაში კლინიკურ კვლევებში. დონეები, რომლებიც 10 ჯერ აღემატებოდა ნორმის ზედა ზღვარს, აღინიშნა  პაციენტების 0,4%-ში, რომლებიც იღებდნენ ატორვასტატინს (იხილეთ პუნქტი 4.4).

10-17 წლის ასაკის პედიატრიულ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ატორვასტატინით, უარყოფითი რეაქციების პროფილი ზოგადად ისეთივე იყო, როგორიც იმ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ პლაცებოთი. ორივე ჯგუფში გამოვლენილი ყველაზე ხშირი უარყოფითი რეაქციები იყო ინფექციები. კლინიკურად მნიშვნელოვანი მოქმედება ზრდასა და სქესობრივ მოწიფულობაზე არ აღინიშნა 3-წლიანი კვლევისას ზოგადი მომწიფებისა და განვითარების, ტანერის სტადიის შეფასების და წონისა და სიმაღლის მაჩვენებლების საფუძელზე. უსაფრთხოების და ამტანობის პროფილი პედიატრიულ პაციენტებში ისეთივე იყო, როგორიც არის ატორვასტატინის ცნობილი უსაფრთხოების პროფილი მოზრდილ პაციენტებში.

კლინიკური უსაფრთხოების მონაცემთა ბაზაში მოცემულია 250 პედიატრიული პაციენტის უსაფრთხოების მონაცემები, რომლებიც იღებდნენ ატორვასტატინს. აქედან 7 პაციენტი იყო <6 წლის, 121 პაციენტი 6-9 წლის და 392 პაციენტი - 10-17 წლის. არსებული მონაცემების საფუძველზე, უარყოფითი რეაქციების სიხშირე, სახეობა და სიმძიმე ისეთივე იყო, როგორიც მოზრდილებში.

ქვემოთ ჩამოთვლილი არასასურველი მოვლენები აღინიშნებოდა ზოგიერთი სტატინის გამოყენების დროს:

-  სქესობრივი დისფუნქცია,
- დეპრესია,
- ფილტვების ინტერსტიციალური დაავადების იშვიათი შემთხვევები, განსაკუთრებით ხანგრძლივი თერაპიის დროს (იხილეთ პუნქტი 4.4).

- შაქრიანი დიაბეტი: სიხშირე დამოკიდებულია რისკ-ფაქტორების არსებობაზე ან არარასებობაზე (უზმოზე სისხლში გლუკოზა >5.6 მმოლ/ლ, სხეულის მასის ინდექსი >30კგ/მ², ტრიგლიცერიდების დონეები მომატება, ჰიპერტენზია ანამნეზში).

საეჭვო უარყოფითი რეაქციების ინფორმირება

სამკურნალო საშუალების ბაზარზე დაშვების შემდეგ საეჭვო უარყოფითი რეაქციების ინფორმირება მნიშვნელოვანია. ეს სამკურნალო საშუალების სარგებლის/რისკის ბალანსის უწყვეტი მონიტორინგის საშუალებას იძლევა.

4.9 ჭარბი დოზა

სპეციფიური თერაპია ჭარბი დოზირების სამკურნალოდ არ არსებობს. ჭარბი დოზირების დროს გამოიყენება სიმპტომატური და შემანარჩუნებელი მკურნალობა, საჭიროების მიხედვით. უნდა ჩატარდეს ღვიძლის ფუნქციონალური სინჯები და გაკონტროლდეს შრატში კრეატინინის დონეები. პლაზმის ცილებთან ატორვასტატინის მნიშვნელოვანი შეკავშირების გამო, მოსალოდნელი არ არის ჰემოდიალიზით ატორვასტატინის კლირენსის მნიშვნელოვანი ზრდა.  

5. ფარმაკოლოგიური თვისებები

5.1 ფარმაკოდინამიკური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ჰიდროქსი-მეთილგლუტარილ-კოენზიმ A რედუქტაზას ინჰიბიტორები.

ათქ კოდი: C10AA05.

მოქმედების მექანიზმი

ატორვასტატინი წარმოადგენს ჰიდროქსი-მეთილგლუტარილ-კოენზიმ A- რედუქტაზას სელექტიურ კონკურენტულ ინჰიბიტორს, სიჩქარის შემზღუდავი ფერმენტისა, რომელიც პასუხისმგებელია 3-ჰიდროქსი-3-მეთილგლუტარილ-კოენზიმ A-ს გარდაქმნაზე მევალონატად, რომელიც წარმოადგენს სტეროლების წინამორბედს, მათ შორის ქოლესტერინისა. ტრიგლიცერიდები და ქოლესტერინი ერთვებიან ღვიძლში ძალიან დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების შემადგენლობაში, გადადიან პლაზმაში პერიფერიულ ქსოვილებში მისაწოდებლად. დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინები წარმოიქმნება ძალიან დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინებისგან და კატაბოლიზდება უპირატესად რეცეპტორის მეშვეობით, რომლესაც გააჩნია მაღალი აფინურობა დაბალი სიმკვრივის ლიპორპოტეინების მიმართ. 

ფარმაკოდინამიკური ეფექტები

ატორვასტატინი ამცირებს ქოლესტერინის კონცენტრაციას პლაზმაში და ლიპოპრტოტეინის კონცენტრაციას შრატში ჰიდროქსი-მეთილგლუტარილ-კოენზიმ A- რედუქტაზას დათრგუნვის გზით  და, აქედან გამომდინარე, ღვიძლში ქოლესტერინის ბიოსინთეზს, ასევე ზრდის ღვიძლისმიერი დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების რეცეპტორების რაოდენობას უჯრედების ზედაპირზე, რაც ხელს უწყობს დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების შეთვისების და კატაბოლოზმის გაძლიერებას. 
ატორვასტატინი ამცირებს დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების წარმოქმნას და დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების ნაწილაკების რაოდენობას. ატორვასტატინი იწვევს დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების რეცეპტორების აქტივობის მნიშვნელოვან და ხანგრძლივ გაძლიერებას, ცირკულირებადი დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების ნაწილაკების დადებით ხარისხობრივ ცვლილებებთან შეთავსებით. ატორვასტატინი ეფექტურად ამცირებს დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინული ქოლესტერინის დონეს პაციენტებში ჰომოზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიით, მოსახლეობაში, რომლებშიც ზოგადად არ ვლინდება პასუხი ლიპიდდამწევ სამკურნალო საშუალებებზე. 

დოზაზე პასუხის კვლევის დროს ატორვასტატინის გამოყენებისას აღინიშნებოდა საერთო ქოლესტერინის (30%-46%), დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინული ქოლესტერინის (41%-61%), აპილოპიპროტეინ B-ს (34%-50%) და ტრიგლიცერიდების (14-33%) კონცენტრაციის  შემცირება, ამასთან აღინიშნებოდა მაღალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინული ქოლესტერინის და აპოლიპროტეინ A1-ის კონცენტრაციის ვარიაბელური ზრდა. მდგრადი შედეგები აღინიშნებოდა პაციენტებში ჰეტეროზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიით, ჰიპერქოლესტერინემიის არაოჯახური ფორმებით და შერეული ჰიპერლიპიდემიით, არაინსულინდამოკიდებელი შაქრიანი დიაბეტის მქონე პაციენტების ჩათვლით.

დამტკიცებულია, რომ საერთო ქოლესტერინის, დაბალის სიმკვრივის ლიპოპროტეინული ქოლესტერინის და ალიპოპროტეინ B-ს კონცნეტრაციის შემცირება ამცირებს გულ-სისხლძარღვთა მოვლენების და გულ-სისხლძარღვთა სიკვდილიანობის რისკს. 

კლინიკური ეფექტიანობა და უსაფრთხოება

ჰომოზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემია
ჩატარდა მრავალცენტრული 8-კვირიანი ღია კვლევა სხვადასხვა ხანგრძლივობის არჩევითი გაფართოების ფაზით. კვლევაში მონაწილეობის მისაღებად შერჩეული იყო 335 პაციენტი, რომელთაგან 89-ს ჰქონდა ჰომოზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემია. აღნიშნულ 89 პაციენტში დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინული ქოლესტერინის კონცენტრაცია საშუალოდ შემცირდა დაახლოებით 20%-ით. ატროვასტატინი გამოიყენებოდა დოზით 80 მგ-მდე/დღეში. 
ათეროსკლეროზი

კვლევაში ათეროსკლეროზის რევერსია აგრესიული  ლიპიდდამწევი თერაპიის მეშვეობით (REVERSAL) შესწავლილ იქნა  80 მგ ატორვასტატინით ინტენსიური ლიპიდდამწევი თერაპიის და 40 მგ პრავასტატინით სტანდარტული ლიდპიდამწევი თერაპიის ეფექტი  კორონარულ ათეროსკლეროზზე ულტრაბგერითი გამოკვლევით (IVUS), სისხლძარღვების რენტგენოგრაფიის ჩატარებისას, პაციენტებში გულის კორონალური დაავადებით. ამ რანდომიზირებულ, ორმაგ ბრმა, მრავალცენტრულ, კონტორლირებად კლინიკურ ცდებში სისხლძარღვშიდა ულტრაბგერითი გამოკვლევა ტარდებოდა კვლევის დასაწყისში და 18 თვის შემდეგ 502 პაციენტში. ატორვასტატინის ჯგუფში (n=253) ათეროსკლეროზის პროგრესირება არ აღინიშნა. 

მედიანურმა პროცენტულმა ცვლილებამ ათერომის საერთო მიცულობის საწყისი დონიდან (კვლევის ძირითადი კრიტერიუმი) შედაგინა -0,4% (მნიშვნელობა p=0,98) ატორვასტატინის ჯგუფში და +2,7% (მნიშვნელობა p=0,001) პრავასტატინის ჯგუფში (n=249). პრავასტატინის ეფექტთან შედარებისას ატორვასტატინს ჰქონდა სტატისტიკური მნიშვნელობა (მნიშვნელობა p=0,02). ლიპიდდამწევი თერაპიის ზეგავლენა გულ-სისხლძარღვთა საბოლოო წერტილებზე (მაგ. რევასკულარიზაციის საჭიროება, მიოკარდიუმის არაფატალური ინფარქტი, კორონარული სიკვდილი) ამ კვლევაში არ იყო შესწავლილი.  
ატორვასტატინის ჯგუფში დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინული ქოლესტერინის კონცენტრაცია შემცირდა საწყისი დონიდან 3,89 მმოლი/ლ ± 0,7 (150 მგ/დლ ± 28) საშუალო მნიშვნელობამდე 2,04 მმოლი/ლ ± 0,8 (78,9 მგ/დლ ± 30), პრავასტატინის ჯგუფში კი დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინული ქოლესტერინის კონცენტრაცია შემცირდა საწყისი დონიდან 3,89 მმოლი/ლ ± 0,7 (150 მგ/დლ ± 26) საშუალო მნიშვნელობამდე 2,85 მმოლი/ლ ± 0,7 (110 მგ/დლ ± 26) (მნიშვნელობა პ<0,0001). ატორვასტატინმა ასევე მნიშვნელოვნად შეამცირა საერთო ქოლესტერინის საშუალო კონცენტრაცია 34,1%-ით (პრავასტატინი: -18,4%, მნიშვნელობა p<0,0001), ტრიგლიცერიდების საშუალო კონცენტრაცია 20%-ით (პრავასტატინი: -6,8%, მნიშვნელობა p<0,0009) და აპოლიპიპროტეინ B-ს საშუალო კონცენტრაცია 39,1%-ით (პრავასტატინი: -22,0%, მნიშვნელობა პ<0,0001). ატორვასტატინის გამოყენებისას აღინიშნებოდა მაღალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინული ქოლესტერინის საშუალო კონცენტრაციის ზრდა 2,9%-ით (პრავასტატინი: +5,6%, p-ს უმნიშვნელო სიდიდის დროს). C-რეაქტიული ცილის კონცენტრაცია ატორვასტატინის ჯგუფში შემცირდა 36,4%-ით, პრავასტატინის ჯგუფში კი - 5,2%-ით (მნიშვნელობა პ<0,0001). 

შედეგები მიღებული იყო 80 მგ დოზის გამოყენებისას. ამიტომ არ შეიძლება მათი ექსტრაპოლირება უფრო მცირე დოზირებაზე. 

უსაფრთხოების და ამტანობის პროფილი ორივე ჯგუფში იყო მსგავსი. 

ინტენსიური ლიპიდდამწევი თერაპიის ზეგავლენა გულ-სისხლძარღვთა საბოლოო წერტილებზე აღნიშნულ კვლევაში არ ჩატარებულა. აქედან გამომდინარე, წარმოდგენილი შედეგების კლინიკური მნიშვნელობა გულ-სისხლძარღვთა პათოლოგიების პირველადი და მეორადი პროფილაქტიკის კუთხით უცნობია. 

მწვავე კორონარული სინდრომი

კვლევაში სახელწოდებით MIRACL 80 მგ ატორვასტატინის ეფექტი ფასდებოდა 3,086 პაციენტში (ატორვასტატინის ჯგუფი n=1538; პლაცებოს ჯგუფი n=1548) მწვავე კორონარული სინდრომით (მიოკარდიუმის ინფარქტი Q კბილის გარეშე ან არასტაბილური სტენოკარდია). თერაპია იწყებოდა სტაციონარში შესვლის შემდეგ მწვავე ფაზის დროს და გრძელდებოდა 16 კვირის განმავლობაში. 80 მგ/დღეში ატორვასტატინის ჯგუფში აღინიშნებოდა დროის გახანგრძლივება ძირითადი საბოლოო მაჩვენებლის დადგომამდე, რაც განისაზღვრებოდა, როგორც სიკვდილი ნებისმიერი მიზეზით, მიოკარდიუმის არაფატალური ინფარქტი, გულის რეანიმირებული გაჩერება, სტენოკარდია მიოკარდიალური იშემიის ნიშნებით, რომელიც მოითხოვს ჰოსპიტალიზაციას, რაც მიუთითებდა 16%-ით რისკის შემცირებაზე (მნიშვნელობა p=0,048). აღნიშნული შედეგი ძირითადად განპირობებულია მიოკარდიული იშემიის ნიშნებით სტენოკარდიასთან დაკავშირებული         განმეორებითი ჰოსპიტალიზაციის მაჩვენებლის 26%-ით შემცირებით (მნიშვნელობა p=0,018). სხვა დამატებითმა საბოლოო მაჩვენებლებმა ვერ მიაღწიეს სტატისტიკური მნიშვნელობის დონეს (მთლიანობაში: პლაცებო 22,2%, ატორვასტატინი 22,4%). 

ატორვასტატინის უსაფრთხოების პროფილი MIRACL კვლევაში შეესაბამებოდა 4.8 პუნქტში “გვერდითი ეფექტები” მოყვანილ მონაცემებს. 
გულ-სისხლძარღვთა სისტემის დაავადებების პროფილაქტიკა

ატორვასტატინის გამოყენების ეფექტი გულის ფატალურ და არაფატალურ კორონარულ დაავადებაზე შესწავლილ იქნა რანდომიზირებულ, ორმაგ ბრმა, პლაცებო-კონტროლირებად კვლევაში „გულის მხრივ გამოსავლების  ანგლო-სკანდინავიური ცდის ლიპიდამწევი თერაპიის ჯუფში (ASCOT-LLA).  პაციენტები იყვნენ 40-79 წლის ჰიპერტენზიით, დიაგნოსტირებული მიოკარდიუმის  ინფარქტის გარეშე, რომლებსაც ადრე არ გაუვლიათ თერაპია სტენოკარდიასთან დაკავშირებით, საერთო ქოლესტერინის დონით <6.5 მმოლ/ლ (251 მგ/დლ).  ყველა პაციენტს ჰქონდა  როგორც მინიმუმ 3 წინასწარ დადგენილი გულ-სისხლძრაღვთა რისკის ფაქტორი: მამრობითი სქესი, ასაკი >55 წელი,  თამბაქოს მოწევა, დიაბეტი, ახლო ნათესავის გულის კორონარული დაავადება, გულის კორონარული დაავადება, საერთო ქოლესტერინი: მაღალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინული ქოლესტერინი >6, პერიფერიული ვასკულარული დაავადება, მარცხენა პარკუჭის ჰიპერტროფია, მანამდე არსებული ცერებროვასკულარული მოვლენა, ეკგ-ზე სპეციფიკური გადახრები, პროტეინურია/ალბუმინურია. გულ-სისხლძარღვთა პირველი მოვლენის განვითარების რისკი არ აღენიშნებოდა ყველა კვლევაში მონაწილე პაციენტს. 

პაციენტებს უტარდებოდათ ანტიჰიპერტენზიული თერაპია (ამლოდიპინის ან ათენოლოლის გამოყენებით) ან  თერაპია 10 მგ დღეში ატორვასტატინის გამოყენებით (n=5,168) ან იღებდნენ პლაცებოს (n=5137).

რისკის აბსოლუტური და შეფარდებითი შემცირების ეფექტი ატორვასტატინის გამოყენების დროს იყო შემდეგი: 

¹ 3,3 წლის მედიანური ხანგრძლივობის მომდევნო დაკვირვევების პერიოდის მოვლენების საერთო სიხშირის მაჩვენებლების სხვაობის საფუძველზე.

გკდ=გულის კორონარული ინფარქტი; მი=მიოკარდიუმის ინფარქტი.

როგორც საერთო, ასევე გულ-სისხლძარღვთა სიკვდილიანობის მაჩვენებლების მნიშვნელოვანი შემცირება არ აღინიშნა (185 მოვლენა 212-ის წინააღმდეგ, მნიშვნელობა p=0,17 და 74 მოვლენა 82-ის წინააღმდეგ, მნიშვნელობა p=0,51). სქესის მიხედვით ქვეჯგუფებში ანალიზების შედეგების მიხედვით (81% - მამაკაცები, 19% - ქალები), აღინიშნა ატორვასტატინის სასარგებლო ეფექტი მამაკაცებში, მაგრამ ქალებში ეფექტის განსაზღვრა ვერ მოხერხდა, სავარაუდოდ, ქალთა ქვეჯგუფში მოვლენების დაბალი სიხშირის გამო. როგორც სერთო, ასევე გულ-სისხლძარღვთა სიკვდილიანობის მაჩვენებლები იყო უფრო მაღალი მდედრობითი სქესის პაციენტებში (38 შემთხვევა 30-ის წინააღმდეგ და 17 შემთხვევა 12-ის წინააღმდეგ), მაგრამ ისინი არ იყო სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი. აღინიშნებოდა მნიშვნელოვანი გავლენა ანტიჰიპერტენზიული თერაპიის მხრივ საწყის დონეზე. ძირითადი საბოლოო მაჩვენებლის მნიშვნელოვანი შემცირება (ფატალური გულის კორონარული დაავადება + არაფატალური მიოკარდიუმის ინფარქტი) აღინიშნებოდა ატორვასტატინით თერაპიის შედეგად პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ამლოდიპინს (HR 0,47 (0,32-0,69), მნიშვნელობა p=0,00008), მაგრამ არ იმ  პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ათენოლოლს (HR 0,83 (0,59-1,17), მნიშვნელობა p=0,287).

ატორვასტატინის ეფექტი გულის ფატალურ და არაფატალურ გულ-სისხლძარღვთა დაავადებაზე ასევე შეფასდა რანდომიზირებული, ორმაგ ბრმა, მრავალცენტრული, პლაცებო-კონტროლირებადი, ატორვასტატინის კოლაბორაციული დიბეტის კვლევის ფარგლებში (CARDS), რომელშიც  მონაწილეობდნენ 40-75 წლის ასაკის პაციენტები  ტიპი 2 დიაბეტით, წინამორბედი გულ-სისხლძარღვთა დაავადების გარეშე, დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინული ქილესტერინის კონცენტრაციით  £4,14 მმოლი/ლ (160 მგ/დლ) და საერთო ტრიგლიცერიდების დონით  £ 6,78 მმოლი/ლ (600 მგ/დლ). ყველა პაციენტს ჰქონდა მინიმუმ 1 შემდეგი რისკის ფაქტორი: არტერიული ჰიპერტენზია, თამბაქოს მოწევა, რეტინოპათია, მიკროალბუმინურია ან მაკროალბუმინურია. 

პაციენტები ღებულობდნენ ატორვასტატინს 10 მგ/დღეში (n=1428) ან პლაცებოს (n=1410), შემდგომი დაკვირვების პერიოდის მედიანური ხანგრძლივობა იყო 3,9 წელი. 

რისკის აბსოლუტური და შეფარდებითი შემცირების ეფექტი ატორვასტატინის გამოყენების დროს იყო შემდეგი: 

¹ 3.9 წლის მედიანური ხანგრძლივობის მომდევნო დაკვირვევების პერიოდის მოვლენების საერთო სიხშირის მაჩვენებლების სხვაობის საფუძველზე.

მმი=მიოკარდიუმის მწვავე ინფარქტი; აკშ=აორტო-კორონარული შუნტირება; გკდ=გულის კორონარული დაავადება; მი=მიოკარდიუმის ინფარქტი.

თერაპიის  ეფექტი არ იყო დამოკიდებული სქესობრივ, ასაკობრივ კუთვნილებაზე და დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინული ქოლესტერინის საწყის დონეზე. აღინიშნებოდა სიკვდილიანობის დონის შემცირებისადმი დადებითი ტენდენცია (სიკვდილის 82 შემთხვევა პლაცებოს ჯგუფში სიკვდილის 61 შემთხვევის წინააღმდეგ ატორვასტატინის ჯგუფში, მნიშვნელობა p=0,0592). 

განმეორებითი ინსულტი

ქოლესტერინის დონეების აგრესიული შემცირებით ინსულტის პრევენციის კლევაში (SPARCL) შესწავლილ იქნა დღეში 80 მგ ატორვასტატინის ან პლაცებოს ეფექტი ინსულტზე. კვლევაში მონაწილეობდა 4731 პაციენტი, რომლებმაც გადაიტანეს ინსულტი ან ტრანზიტორული იშემიური შეტევა წინა 6 თვის განმავლობაში და რომლებსაც ანამნეზში არ ჰქონდათ გულის კორონარული დაავადება. მამაკაცები შეადგენდნენ მონაწილეების 60%-ს, ასაკი იყო 21-დან 92 წლამდე (საშუალო ასაკი 63 წელი), დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების საშუალო დონე საწყის დონეზე იყო 133 მგ/დლ (3,4 მმოლი/ლ). ატორვასტატინით თერაპიის ჩატარებისას დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინული ქოლესტერინის საშუალო დონე იყო 73 მგ/დლ (1,9 მმოლი/ლ) და პლაცებოთი მკურნალობისას - 129 მგ/დლ (3,3 მმოლი/ლ). შემდგომი დაკვირვების პერიოდის მედიანური ხანგრძლივობა იყო 4.9 წელი. 

80 მგ/დღეში ატორვასტატინმა შეამცირა ფატალური ან არაფატალური ინსულტის ძირითადი საბოლოო მაჩვენებლის რისკი 15%-ით (HR 0,85; 95%-ანი ნდობის ინტერვალი, 0,72-1,00;  მნიშვნელობა p=0,05 ან 0,84; 95%-ანი ნდობის ინტერვალი 0,71-0,99; მნიშვნელობა p=0,03 კორექტირების შემდეგ საწყისი ფაქტორების გათვალისწინებით) პლაცებოსთან შედარებით.
ყველა მიზეზით სიკვდილიანობის მაჩვენებლები: ატორვასტატინის ჯგუფი - 9,1% (216/2365), პლაცებოს ჯგუფი - 8,9% (211/2366). 

რეტროსპექტიული ანალიზის მონაცემებით, 80 მგ ატორვასტატინის გამოყენებამ შეამცირა იშემიური ინსულტის შემთხვევების სიხშირე (218/2365, 9,2% vs 274/2366, 11,6%, მნიშვნელობა p=0,01) და გაზარდა ჰემორაგიული ინსულტის შემთხვევების სიხშირე (55/2365, 2,3% vs 33/2366, 1,4%, მნიშვნელობა p=0,02) პლაცებოსთან შედარებით. 

- ჰემორაგიული ინსულტის მომატებული რისკი აღინიშნებოდა პაციენტებში კვლევაში ჩართვის მომენტისათვის უკვე გადატანილი ჰემორაგიული ინსულტით (7/45 ატორვასტატინის ჯგუფში 2/48-ს წინააღმდეგ პლაცებოს ჯგუფში; HR 4,06; 95%-ანი ნდობის ინტერვალი 0,84-19,57) და იშემიური ინსულტის რისკი იყო ერთნაირი ორივე ჯგუფში (3/45 ატორვასტატინის ჯგუფში 2/48-ს წინააღმდეგ პლაცებოს ჯგუფში; HR 1,64; 95%-ანი ნდობის ინტერვალი 0,27-9,82). 

- ჰემორაგიული ინსულტის მომატებული რისკი აღინიშნებოდა პაციენტებში, კვლევაში ჩართვის მომენტისათვის გადატანილი ლაკუნარული ინფარქტით (20/708 ატორვასტატინის ჯგუფში 4/701-ის წინააღმდეგ პლაცებოს ჯგუფში; HR 4,99; 95%-ანი ნდობის ინტერვალი 1,71-14,61), მაგრამ აღნიშნულ პაციენტებში ასევე აღინიშნებოდა იშემიური ინსულტის შემცირებული რისკი (79/708 ატორვასტატინის ჯგუფში 102/701-ის წინააღმდეგ პლაცებოს ჯგუფში; HR 0,76; 95%-ანი ნდობის ინტერვალი 0,57-1,02). შეიძლება ვივარაუდოთ, რომ ინსულტის მომატებული რისკი დამახასიათებელია პაციენტებისათვის ადრე გადატანილი ლაკუნარული ინფარქტით, რომლებიც იღებდნენ ატორვასტატინს 80 მგ/დღეში.

ყველა მიზეზით სიკვდილიანობის მაჩვენებლები პაციენტების ქვეჯგუფში ადრე გადატანილი ჰენორაგიული ინსულტით: ატორვასტატინის ჯგუფი - 15,6% (7/45), პლაცებოს ჯგუფი - 10,4% (5/48). ყველა მიზეზით სიკვდილიანობის მაჩვენებლები პაციენტების ქვეჯგუფში ადრე გადატანილი ლაკუნარული ინფარქტით: ატორვასტატინის ჯგუფი - 10,9% (77/708), პლაცებოს ჯგუფი - 9,1% (64/701). 

პედიატრიული პოპულაცია

ჰეტეროზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესატერინემია 6-დან 17 წლამდე ასაკის პაციენტებში
8-კვირიანი ღია კვლევა ტარდებოდა ბავშვების და მოზარდების მონაწილეობით გენეტიკურად დადასტურებული ჰეტეროზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიით და დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინული ქოლესტერინის კონცენტრაციით  ³4 მმოლი/ლ საწყის დონეზე ატორვასტატინის ფარმაკოკინეტიკური და ფარმაკოდინამიკური თვისებების, უსაფრთხოების და ამტანობის შესწავლის მიზნით.  სულ კვლევაში მონაწილეობას იღებდა 6-დან 17 წლამდე ასაკის 39 ბავშვი და მოზარდი.  A ჯგუფში მონაწილეობდა 6-12 წლის ასაკის და ტანერის სტადიის 1 15 ბავშვი. B ჯგუფში მონაწილეობდა 10-17 წლის  ასაკის და ტანერის სტადიის >2  15 ბავშვი.

A ჯგუფში ატორვასტატინის საწყისმა დღიურმა დოზამ საღეჭი ტაბლეტის ფორმით შეადგინა 5 მგ, B ჯგუფში კი - 10 მგ ტაბლეტის ფორმით. დაშვებული იყო დოზის გაორმაგება ატორვასტატინის კარგი ამტანობის შემთხვევაში, თუ კვირა 4-ზე არ მიიღწეოდა დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინული ქოლესტერინის დონის მიზნობრივი მაჩვენებელი <3,35 მმოლი/ლ და თუ ატორვასტატინი კარგად გადაიტანებოდა.

მე-2 კვირაზე კვლევის ყველა სუბიექტს აღენიშნებოდა დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინული ქოლესტერინის, საერთო ქოლესტერინის, ყველაზე დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინული ქოლესტერინის და ალიპოპროტეინ B-ს საშუალო მაჩვენებლების შემცირება. პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ გაორმაგებულ დოზას, დამატებითი შემცირება აღინიშნებოდა უკვე 2 კვირის შემდეგ დოზის გაზრდის შემდეგ პირველი შეფასების ჩატარების დროს. ლიპიდების მაჩვენებლების საშუალო პროცენტული შემცირება იყო მსგავსი ორივე ჯგუფში მიუხედავად იმისა, აგრძელებდნენ თუ არა ისინი საწყისი დოზის მიღებას ან იღებდნენ გაორმაგებულ დოზას. კვირა 8-ზე, საშუალოდ, დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინული ქოლესტერინის და საერთო ქოლესტერინის დონეების პროცენტულმა ცვლილებებმა საწყისი მნიშვნელობიდან შეადგინა 40% და 30% შესაბამისად, დოზის მიუხედავად.

მეორე ღია, ერთჯგუფიან კვლევაში მონაწილეობდა ჰეტეროზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიის მქონე 271 მამრობითი და მდედრობითი სქესის 6-15 წლის ასაკის ბავშვი და მკურნალობდნენ ატორვასტატინით სამ წლამდე პერიოდის განმავლობაში. კვლევაში მონაწილეობისათვის აუცილებელი იყო დადასტურებული ჰეტეროზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემია და დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინული ქოლესტერინის საწყისი დონე >4 მმოლ/ლ (დაახლოებით 152 მგ/დლ). კვლევაში ჩართული იყო ტანერის განვითარების 1 სტადიაზე მყოფი 139 ბავშვი (ძირითადად 6-10 წლის ასაკის). ატორვასტატინით მკურნალობა (დღეში ერთხელ) იწყებოდა 5 მგ-ით (საღეჭი ტაბლეტის ფორმით) 10 წლამდე ასაკის ბავშვებში. 10 და ზემოთ წლის ასაკის ბავშვებში მკურნალობა იწყებოდა 10 მგ ატორვასტატინით (დღეში ერთხელ). ყველა ბავშვში შესაძლებელი იყო დოზების გაზრდა დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინული ქოლესტერინის სამიზნე მაჩვენებლის  <3.35 მმოლ/ლ-ს მისაღწევად. 6-9 წლის ასაკის ბავშვებისთვის საშუალო შეწონილი დოზა იყო 19.6 მგ, ხოლო 10 და მეტი წლის ასაკის ბავშვებისთვის საშუალო შეწონილი წონა დოზა იყო 23.9 მგ.

დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინული ქოლესტერინის საშუალო საწყისი დონის მნიშვნელობა (+/-) 6.12 (1.26) მმოლ/ლ, რაც შეადგენს დაახლოებით 233 (48) მგ/დლ-ს. საბოლოო შედეგები იხილეთ ქვემოთ ცხრილში 3.

მონაცემები არ შეესაბამებოდა პრეპარატის ეფექტს ზრდისა და განვითარების რომელიმე პარამეტრზე (მაგ. სიმაღლე, წონა, სხეულის მასის ინდექსი, ტანერის სტადია, ზოგადი მომწიფებისა და განვითარების შეფასება მკვლევარის მიერ) ჰეტეროზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიის მქონე პედიატრიულ და მოზარდ სუბიექტებში, რომლებიც იღებდნენ ატორვასტატინს 3 წლიანი კვლევის დროს. არ აღინიშნა მკვლევარის მიერ ვიზიტით შეფასებული პრეპარატის ეფექტი  სიმაღლის, წონის, სხეულის მასის ინდექსის მხრივ ასაკით ან სქესით.

ჰეტეროზიგოტული ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემია 10-დან 17 წლამდე ასაკის  პედიატრიულ პაციენტებში  

ორმაგი ბრმა, პლაცებო-კონტროლირებადი კვლევა შემდგომი ღია ფაზით ტარდებოდა 10-დან 17 წლამდე ასაკის (საშუალო ასაკი 14,1 წელი) 187 ბავშვის მონაწილეობით (ბიჭები და გოგონები,  რომლებსაც უკვე ჰქონდათ პირველი მენსტრუაცია) ჰეტეროზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესატერინემიით ან მძიმე ჰიპერქოლესტერინემიით. რანდომიზაციის შემდეგ კვლევის 140 სუბიექტი იღებდა ატორვასტატინს, 47 კი - პლაცებოს 26 კვირის განმავლობაში, რის შემდეგაც 26 კვირის განმავლობაში კვლევის ყველა სუბიექტი იღებდა ატორვასტატინს. ატორვასტატინის დღიური დოზა (დღეში ერთხელ) შეადგენდა 10 მგ-ს პირველი 4 კვირის განმავლობაში. ამის შემდეგ, ხდებოდა დოზის ტიტრირება 20 მგ-მდე, თუ დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინული ქოლესტერინის დონე აღემატებოდა 3,36 მმოლი/ლ-ს. კვლევის 26-კვირიანი ორმაგი ბრმა ფაზის განმავლობაში ატორვასტატინის გამოყენებით აღინიშნებოდა პლაზმაში საერთო ქოლესტერინის, დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინული ქოლესტერინის, ტრიგლიცერიდების და ალიპოპროტეინ B-ს დონეების მნიშვნელოვანი შემცირება. დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინული ქოლესტერინის საშუალო დონემ შეადგინა 3,38 მმოლი/ლ (დიაპაზონი: 1,81 - 6,26 მმოლი/ლ) ატორვასტატინის ჯგუფში და 5,91 მმოლი/ლ (დიაპაზონი: 3,93 - 9,96 მმოლი/ლ) პლაცებოს ჯგუფში 26-კვირიანი ორმაგი ბრმა ფაზის განმავლობაში. 

დამატებით პედიატრიულ კვლევაში 10-18 წლის ასაკის პაციენტების მონაწილეობით, რომლებსაც ჰქონდათ ჰიპერქოლესტერინემია, ხდებოდა ატორვასტატინით მკურნალობის კოლესტიპოლით თერაპიასთან შედარება და ნაჩვენები იქნა, რომ კვირა 26-ზე ატორვასტატინის ჯგუფში (N=25) აღინიშნებოდა დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინული ქოლესტერინის კონცენტრაციის მნიშვნელოვანი შემცირება (მნიშვნელობა p <0,05) კოლესტიპოლის ჯგუფში მიღებულ შედეგებთან შედარებით (N=31).

   ატორვასტატინის გამოყენების კვლევა ასევე ჩატარდა ჰიპერქოლესტერინემიის (ჰომოზიგოტური ჰიპერქოლესტერინემიის ჩათვლით) მქონე პაციენტების მონაწილეობით. 46 ბავშვი იღებდა ატორვასტატინს, რომლის დოზის ტიტრირება ხდებოდა თერაპიაზე პასუხის შესაბამისად (ზოგიერთი სუბიექტი დღეში იღებდა 80 მგ ატორვასტატინს). კვლევა ტარდებოდა 3 წლის განმავლობაში: დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინული ქოლესტერინის დონე 36%-ით იყო შემცირებული. 

ბავშვობაში ჩატარებული ატორვასტატინით თერაპიის გრძელვადიანი ეფექტურობა მოზრდილ ასაკში ავადობისა და სიკვდილიანობის  შემცირების მხრივ განსაღვრული არ ყოფილა.

სამკურნალო საშუალებების ევროპული სააგენტო არ მოითხოვს ატორვასტატინის გამოყენების კვლევების შედეგების წარდგენას ჰეტეროზიგოტული ჰიპერქოლესტერინემიის სამკურნალოდ 0-დან 6 წლამდე ასაკის ბავშვებში და ჰომოზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიის, კომბინირებული (შერეული) ჰიპერქოლესტერინემიის, პირველადი ჰიპერქოლესტერინემიის სამკურნალოდ და გულ-სისხლძარღვთა დაავადებების პროფილაქტიკისათვის 0-დან 18 წლამდე ასაკის ბავშვებში (იხილეთ პუნქტი 4.2 ინფორმაციისთვის ბავშვებში გამოყენების შესახებ). 

5.2 ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

შეწოვა
პერორალურად მიღების შემდეგ ატორვასტატინი სწრაფად შეიწოვება; მაქსიმალური კონცენტრაციები პლაზმაში (Cmax) აღინიშნება 1-2 საათის შემდეგ. შეწოვის ხარისხი იზრდება ატორვასტატინის დოზის პროპორციულად. პერორალურად მიღების შემდეგ  ატორვასტატინის აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტების ბიოშეღწევადობა შეადგენს 95%-99%-ს  ატორვასტატინის პერორალურ ხსნართან შედარებით.  ატორვასტატინის აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა არის დაახლოებით 12%, ჰიდროქსი-მეთილგლუტარილ-კოენზიმ A რედუქტაზას მაინჰიბირებელი აქტივობის სისტემური მისაწვდომობა  არის დაახლოებით 30%. დაბალი სისტემური მისაწვდომობა განპირობებულია პრესისტემური კლირენსით კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის ლორწოვან გარსში და/ან მეტაბოლიზმით ღვიძლში პირველი გავლისას. 

განაწილება
ატორვასტატინის განაწილების საშუალო მოცულობა არის დაახლოებით 381 ლ. პლაზმის ცილებთან ატორვასტატინის შეკავშირების ხარისხი არის >98%.
ბიოტრანსფორმაცია  
ატორვასტატინი მეტაბოლიზდება P450 3A4 ციტოქრომით ორთო- და პარაჰიდროქსილირებული წარმოებულების, ასევე ბეტა-დაჟანგვის სხვადასხვა პროდუქტების წარმოქმნით. ამ პროდუქტების შემდგომი მეტაბოლიზმი ხდება გლუკურონიზაციის გზით. ინ ვიტრო კვლევები აჩვენებს, რომ  ჰიდროქსი-მეთილგლუტარილ-კოენზიმ A რედუქტაზას დათრგუნვა ორთო- და პარაჰიდროქსილირებული მეტაბოლიტებით ატორვასტატინით დათრგუნვის ექვივალენტურია. ჰიდროქსი-მეთილგლუტარილ-კოენზიმ A რედუქტაზას

მოცირკულირე მაინჰიბირებელი აქტივობის დაახლოებით 70%-ით განპირობებულია აქტიური მეტაბოლიტებით.  

გამოყოფა

ღვიძლის და/ან ღვიძლგარეშე მეტაბოლიზმის შემდეგ ატორვასტატინი გამოიყოფა უპირატესად ნაღველით. ამასთან, ატორვასტატინი არ ექვემდებარება მნიშვნელოვან ენტეროჰეპათურ რეცირკულაციას. ატორვასტატინის ნახევრად გამოყოფის საშუალო პერიოდი ადამიანის სისხლის პლაზმიდან შეადგენს დაახლოებით 14 საათს. მაინჰიბირებელი აქტივობის ნახევრად გამოყოფის პერიოდი ჰიდროქსი-მეთილგლუტარილ-კოენზიმ A რედუქტაზას მიმართ არის დაახლოებით 20-30 საათი, რაც აიხსნება აქტიური მეტაბოლიტების არსებობით. 

ატორვასტატინი არის ღვძლში გადამტანების, ორგანული ანიონ-გადამტანი პოლიპეპტიდების 1B1 (OATP1B1) და 1B3 (OATPIB3) გადამტანი. ატორვასტატინის მეტაბოლიტებია OATP1B1-ს სუბსტრატები. ატორვასტატინი ასევე იდენტიფიცირდება, როგორც ეფლუქსური ტრანსპორტერების მულტიპრეპარატული რეზისტენტული ცილა 1-ის (MDR1) და ძუძუს კიბოს რეზისტენტული პროტეინის (BCRP) სუბსტრატი, რომელსაც შეუძლია შეამციროს ატორვასტატინის ნაწლავური შეწოვა და ბილიარული კლირენსი.

პაციენტების განსაკუთრებული ჯგუფები

ხანდაზმული ასაკის პაციენტები:

ატორვასტატინის და მისი აქტიური მეტაბოლიტების კონცენტრაციები ჯანმრთელი ხანდაზმული ასაკის პაციენტების პლაზმაში უფრო მაღალია, ვიდრე ახალგაზრდა ადამიანებისა; იმავე დროს ლიპიდური ეფექტები ისეთივეა, როგორიც უფრო ახალგაზრდა ასაკის პაციენტებში. 

პედიატრიული პოპულაცია:

ღია 8-კვირიან კვლევაში, ტანერის სტადია 1 (N=15) და ტანერის სტადია >2 (N=24) მქონე ბავშვების მონაწილეობით (ასაკი 6-17 წლის), რომლებსაც ჰქონდათ ჰეტეროზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემია და დაბალი სიმკვირივის ლიპოპროტეინული ქოლესტერინის საწყისი მაჩვენებელი >4 მმოლ/ლ, სამკურნალოდ გამოიყენებოდა ატორვასტატინის  5 მგ ან 10 მგ საღეჭი ან 10 ან 20 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი დღეში ერთხელ.  სხეულის მასა იყო ერთადერთი დამოუკიდებელი ცვლადი ატორვასტატინის პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკურ მოდელში. ატორვასტატინის აშკარა კლირენსი პერორალურად მიღებისას საბავშვო ასაკის სუბიექტებში იყო მოზრდილებში ანალოგიური მაჩვენებლის მსგავსი სხეულის მასის მიხედვით ალომეტრული გაანგარიშებისას.  დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინული ქოლესტერინის და საერთო ქოლესტერინის დონეების მდგრადი შემცირება აღინიშნებოდა ატორვასტატინის და ო-ჰიდროქსიოატორვასტატინის ზემოქმედების ყველა დიაპაზონზე.

სქესი:

ატორვასტატინის და მისი აქტიური მეტაბოლიტების კონცენტრაციები ქალის ორგანიზმში გასხვავდება ამ მონაცემებისაგან მამაკაცებში (ქალებში Cmax დაახლოებით 20%-ით უფრო მაღალია, AUC მნიშვნელობა კი დაახლოებით 10%-ით დაბალი). ამ სხვაობებს არ გააჩნია კლინიკური მნიშვნელობა, ვინაიდან კლინიკურად მნიშვნელოვანი სხვაობები ლიპიდურ ეფექტებს შორის ქალებში და მამაკაცებში არ აღნიშნულა.

თირკმელების უკმარისობა:

თირკმელების დაავადება არ მოქმედებს  ატორვასტატინის და მისი აქტიური მეტაბოლიტების კონცენტრაციებზე პლაზმაში და ლიპიდურ ეფექტებზე. 

ღვიძლის უკმარისობა:

პაციენტებში ღვიძლის ქრონიკული ალკოჰოლური დაავადებით (კლასი B ჩაილდ-პიუს შკალით) ატორვასტატინის და მისი აქტიური მეტაბოლიტების კონცენტრაციები პლაზმაში შესამჩნევად მომატებულია (Cmax და AUC, შესაბამისად, 16 და 11-ჯერ მეტია).
პოლიმორფიზმი SLCO1B1:

ჰიდროქსი-მეთილგლუტარილ-კოენზიმ A (HMG-CoA) რედუქტაზას ყველა ინჰიბიტორის ღვიძლისმიერ მიტაცებაში, ატორვასტატინის ჩათვლით, მონაწილეობს ტრანსპორტიორი OATP1B1. პაციენტები პოლიმორფიზმით SLCO1B1 არიან ატორვასტატინის ზემოქმედების გაძლიერების რისკის ქვეშ, რასაც შეიძლება მოყვეს რაბდომიოლიზის განვითარების რისკი (იხილეთ პუნქტი 4.4). პოლიმორფიზმი OATP1B1 კოდით (SLCO1B1 c.521CC) დაკავშირებულია ატორვასტატინის ზემოქმედების გაზრდასთან 2,4 ჯერ (AUC), თუ შევადარებთ პირებს გენოტიპის ამ ვარიანტის გარეშე (C.521TT). ამ პაციენტებში ასევე დასაშვებია ატორვასტატინის ღვიძლისმიერი მიტაცების გენეტიკური დარღვევა. უცნობია, როგორ აისახება ეს ეფექტურობაზე.

5.3 უსაფრთხოების წინაკლინიკური მონაცემები

ატორვასტატინი უარყოფითი აღმოჩნდა მუტაგენური და კლასტოგენური პოტენციალის მხრივ 4 ინ ვიტრო და 1 ინ ვივო ტესტების დროს. ატორვასტატინი არ აღმოჩნდა კარცინოგენური ვირთხებში, მაგრამ თაგვებში მაღალი დოზების გამოყენებისას (6-11-ჯერ აღემატებოდა ადამიანებში უმაღლესი რეკომენდებული დოზისას მიღწეულ AUC_0-24სთ) აღინიშნა ჰეპატოცელულარული ადენომები მამრებში და ჰეპატოცელულარული კარცინომები მდედრებში.

არსებობს მტკიცებულება ცხოველებში ჩატარებული ექსპერიმენტული კვლევებიდან, რომ ჰიდროქსი-მეთილგლუტარილ-კოენზიმ A რედუქტაზას ინჰიბიტორებმა შეიძლება გავლენა მოახდინონ ემბრიონის ან ნაყოფის განვითარებაზე. ვირთხებში, კურდღლებსა და ძაღლებში ატორვასტატინს არ მოუხდენია ზემოქმედება ფერტილურობაზე და არ იყო ტერატოგენური, მიუხედავად ამისა, დედისათვის ტოქსიკური დოზების გამოყენებისას ვირთხებსა და კურდღლებში გამოვლინდა ნაყოფის ტოქსიკურობა. ვირთხებში შთამომავლობის განვითარება შეფერხდა და ნაშიერთა პოსტნატალური გადარჩენა შემცირდა ატორვასტატინის მაღალი დოზების ზემოქმედების შემდეგ. ვირთხებში აღინიშნა პლაცენტაში გადასვლის მტკიცებულება. ვირთხებში, ატორვასტატინის პლაზმური კონცენტრაციები ისეთივე იყო, როგორიც რძეში. ცნობილი არ არის გადადის თუ არა ატორვასტატინი ან მისი მეტაბოლიტები ადამიანის დედის რძეში.

6. ფარმაცევტული მონაცემები

6.1. დამხმარე ნივთიერებების ჩამონათვალი

პოვიდონი

ნატრიუმის ლაურილსულფატი

კალციუმის კარბონატი

მიკროკრისტალური ცელულოზა

ლაქტოზას მონოჰიდრატი

კროსკარმელოზას ნატრიუმი

მაგნიუმის სტეარატი

პოპლივინილის სპირტი

ტიტანის დიოქსიდი (E171)

მაკროგოლი 3000

ტალკი

გაცემის წესი

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით.

6.2 შეუთავსებლობები

არ გამოიყენება.

6.3 შენახვის ვადა

2 წელი.

6.4 სპეციალური სიფრთხილის ზომები შენახვისას

არ შეინახოთ 25⁰C-ზე ზემოთ. შეინახეთ ორიგინალ შეფუთვაში.

6.5 კონტეინერის სახეობა და შიგთავსი

ბლისტერული შეფუთვა: 10 აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები (1 ბლისტერული შეფუთვა 10 ტაბლეტით), კოლოფში.

ბლისტერული შეფუთვა: 30 აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები (3 ბლისტერული შეფუთვა 10 ტაბლეტით), კოლოფში.

ბლისტერული შეფუთვა: 90 აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები (9 ბლისტერული შეფუთვა 10 ტაბლეტით), კოლოფში.

ყველა შეფუთვის ზომის განთავსება ბაზარზე არ შეიძლება.

6.6 სპეციალური სიფრთხილის ზომები უტილიზაციისას.

სპეციალური მოთხოვნები არ არის.

7. სავაჭრო ნებართვის მფლობელი

კრკა, დ.დ, ნოვო მესტო, შმარიეშკა ჩესტა 6, 8501 ნოვო მესტო, სლოვენია.