რივოქსარი 15მგ #28ტ

პროდუქტის შემაჯამებელი დახასიათება

1. სამედიცინო პროდუქტის დასახელება

რივოქსარი 15მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები

2. ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგებლობა

აქტიური ნივთიერება:

ყოველი აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი შეიცავს 15მგ რივაროქსაბანს

ცნობილი ეფექტის მქონე შემავსებლები:

ყოველი აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი შეიცავს 97.5მგ ლაქტოზას. იხ. პარაგრაფი 4.4.

შემავსებლების სრული ჩამონათვალი იხ. პარაგრაფში 6.1.

3. ფარმაცევტული ფორმა

აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი (ტაბლეტი)

წითელი, მრგვალი, ორმხრივამოზნექილი, აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები (7,5-8,1მმ), ტვიფრით “R3” ერთ მხარეს და გლუვი მეორე მხარეს.

4. კლინიკური მახასიათებლები

4.1 თერაპიული ჩვენებები

მოზრდილები

ინსულტის და სისტემური ემბოლიის პრევენცია მოზრდილ პაციენტებში არა-წინაგულოვანი ფიბრილაციით, რომლებსაც აღენიშნებათ ერთი ან მეტი რისკ-ფაქტორი, როგორიცაა გულის შეგუბებითი უკმარისობა, ჰიპერტენზია, ასაკი ≥75 წელი, შაქრიანი დიაბეტი, გადატანილი ინსულტი ან ტრანზიტორული იშემიური შეტევა.

ღრმა ვენების თრომბოზი (DVT) და ფილტვის ემბოლია (PE), მორეციდივე DVT და PE პრევენცია მოზრდილებში. (იხ. პარაგრაფი 4.4 ჰემოდიამიკურად არასტაბილური PE პაციენტები.

პედიატრიული პოპულაცია

ვენური თრომბოემბოლიის (VTE) მკურნალობა და VTE-ის რეციდივის პროფილაქტიკა 18 წელზე ნაკლები ასაკის ბავშვებში და მოზარდებში, რომელთა წონაა 30 კგ-დან 50 კგ-მდე თავდაპირველი პარენტერალური ანტიკოაგულაციური მკურნალობის მინიმუმ 5 დღის შემდეგ.

4.2 დოზირება და გამოყენების მეთოდი

დოზირება

ინსულტის და სისტემური ემბოლიის პრევენცია მოზრდილებში:

რეკომენდებული დოზაა 20მგ დღე-ღამეში ერთხელ, რომელიც ასევე არის რეკომენდებული მაქსიმალური დოზა.

რივოქსარით თერაპია უნდა გაგრძელდეს ხანგრძლივად, რადგან ინსულტის და სისტემური ემბოლიის პრევენციის სარგებელი აჭარბებს სისხლდენის რისკს (იხ. პარაგრაფი 4.4).

დოზის გამოტოვების შემთხვევაში პაციენტმა დაუყოვნებლივ უნდა მიიღოს რივოქსარი და გააგრძელოს მეორე დღეს დღეში ერთხელ მიღებით, როგორც რეკომენდებულია. დოზა არ უნდა გაორმაგდეს იმავე დღეს გამოტოვებული დოზის ასანაზღაურებლად.

DVT-ის მკურნალობა, PE-ს მკურნალობა და მორეციდივე DVT და PE-ს პრევენცია მოზრდილებში

რეკომენდებული დოზა მწვავე DVT ან PE-ის საწყისი მკურნალობისთვის არის 15 მგ ორჯერ დღეში პირველი სამი კვირის განმავლობაში, რასაც მოჰყვება 20 მგ დღეში ერთხელ განმეორებითი DVT და PE-ს შემდგომი მკურნალობისა და პროფილაქტიკისთვის.

თერაპიის მოკლე ხანგრძლივობა (მინიმუმ 3 თვე) გასათვალისწინებელია პაციენტებში DVT ან PE-ით, რომლებიც პროვოცირებულია ძირითადი გარდამავალი რისკ-ფაქტორებით (მაგ. გადატანილი დიდი ოპერაცია ან ტრავმა). თერაპიის უფრო დიდი ხანგრძლივობა უნდა იყოს გათვალისწინებული პაციენტებში პროვოცირებული DVT ან PE, რომლებიც არ უკავშირდება ძირითად გარდამავალ რისკ ფაქტორებს, არაპროვოცირებულ DVT ან PE, ან მორეციდივე DVT ან PE.

როდესაც ნაჩვენებია მორეციდივე DVT და PE-ს გაფართოებული პრევენცია (DVT ან PE-ს მინიმუმ 6 თვიანი თერაპიის დასრულების შემდეგ), რეკომენდებული დოზაა 10 მგ დღეში ერთხელ. პაციენტებში, რომლებშიც განმეორებითი DVT ან PE რისკი მაღალია, როგორიცაა გართულებული თანმხლები დაავადებებით, ან რომლებსაც განუვითარდათ განმეორებითი DVT ან PE გახანგრძლივებული პროფილაქტიკით რივოქსარი 10 მგ დღეში ერთხელ, უნდა განიხილებოდეს რივოქსარის 20 მგ დოზა დღეში ერთხელ.

თერაპიის ხანგრძლივობა და დოზის შერჩევა ინდივიდუალურად უნდა მოხდეს სისხლდენის რისკითან შედარებით, მკურნალობის სარგებელის ფრთხილად შეფასების შემდეგ (იხ. ნაწილი 4.4).

	დროის პერიოდი	დოზირების სქემა	საერთო სადღეღამისო დოზა
მორეციდივე DVT და PE-ს მკურნალობა და პრევენცია	დღე 1 - 21	15 მგ დღე-ღამეში ორჯერ	30 მგ
	დღე 22 შემდგომ	20 მგ დღე-ღამეში ერთხელ	20 მგ
მორეციდივე DVT და PE-ს პრევენცია	DVT ან PE-ს მინიმუმ 6 თვიანი თერაპიის დასრულების შემდეგ	10 მგ დღე-ღამეში ერთხელ ან 20მგ დღე-ღამეში ერთხელ	10 მგ ან 20მგ

თუ დოზა გამოტოვებულია 15 მგ დღეში ორჯერ მკურნალობის ფაზაში (დღე 1 - 21), პაციენტმა დაუყოვნებლივ უნდა მიიღოს რივოქსარი, რათა უზრუნველყოს 30 მგ რივოქსარი დღეში. ამ შემთხვევაში შეიძლება ერთდროულად ორი 15 მგ ტაბლეტის მიღება. პაციენტმა უნდა გააგრძელოს რეგულარული 15 მგ დღეში ორჯერ მიღება მომდევნო დღეს, როგორც რეკომენდებულია.

თუ დოზა გამოტოვებულია დღეში ერთხელ მკურნალობის ფაზაში, პაციენტმა უნდა მიიღოს რივოქსარი დაუყონებლივ და გააგრძელოს მომდევნო დღეს დღეში ერთხელ მიღებით, როგორც რეკომენდებულია. დოზა არ უნდა გაორმაგდეს იმავე დღეს, გამოტოვებული დოზის ასანაზღაურებლად.

VTE-ის მკურნალობა და VTE-ის რეციდივის პროფილაქტიკა ბავშვებში და მოზარდებში

რივოქსარით მკურნალობა 18 წელზე ნაკლები ასაკის ბავშვებში და მოზარდებში უნდა დაიწყოს პარენტერალური ანტიკოაგულაციური მკურნალობის დაწყებიდან სულ მცირე 5 დღის შემდეგ (იხ. ნაწილი 5.1).

დოზა ბავშვებისა და მოზარდებისთვის გამოითვლება სხეულის წონის მიხედვით.

- სხეულის წონა 30-დან 50 კგ-მდე:

რეკომენდებულია 15 მგ რივაროქსაბანის დღეში ერთხელ დოზა. ეს არის მაქსიმალური დღიური დოზა.

- სხეულის წონა 50 კგ ან მეტი:

რეკომენდებულია დღეში ერთხელ 20 მგ რივაროქსაბანის დოზა. ეს არის მაქსიმალური დღიური დოზა.

- 30 კგ-ზე ნაკლები სხეულის წონის მქონე პაციენტებისთვის იხილეთ რივაროქსაბანის პროდუქტების შემაჯამებელი დახასიათება, ფორმულირებული სახით პერორალური სუსპენზიის მოსამზადებელი გრანულების ფორმით.

საჭიროა ბავშვის წონის მონიტორინგი და დოზის რეგულარულად გადახედვა. ეს საჭიროა თერაპიული დოზის შენარჩუნების უზრუნველსაყოფად. დოზის კორექცია უნდა განხორციელდეს მხოლოდ სხეულის წონის ცვლილებების საფუძველზე.

ბავშვებში და მოზარდებში მკურნალობა უნდა გაგრძელდეს მინიმუმ 3 თვის განმავლობაში. კლინიკური საჭიროების შემთხვევაში მკურნალობა შეიძლება გაგრძელდეს 12 თვემდე. არ არსებობს მონაცემები ბავშვებში დოზის შემცირების შესახებ 6 თვის მკურნალობის შემდეგ. თერაპიის გაგრძელების სარგებელი-რისკი 3 თვის შემდეგ უნდა შეფასდეს ინდივიდუალურად, განმეორებითი თრომბოზის რისკის გათვალისწინებით პოტენციური სისხლდენის რისკთან შედარებით.

დოზის გამოტოვების შემთხვევაში, გამოტოვებული დოზა უნდა იქნას მიღებული რაც შეიძლება სწრაფად, აღმოოჩენის შემდეგ, მაგრამ მხოლოდ იმავე დღეს. თუ ეს შეუძლებელია, პაციენტმა უნდა გამოტოვოს დოზა და გააგრძელოს შემდეგი დოზით, როგორც დანიშნულია. პაციენტმა არ უნდა მიიღოს ორი დოზა გამოტოვებული დოზის ასანაზღაურებლად.

K ვიტამინის ანტაგონისტებიდან (VKA) გადასვლა რივოქსარზე

- ინსულტის და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკა:

VKA მკურნალობა უნდა შეწყდეს და რივოქსარით თერაპია უნდა დაიწყოს, როდესაც საერთაშორისო ნორმალიზებული თანაფარდობა (INR) არის ≤ 3.0.

- DVT, PE-ს მკურნალობა და რეციდივის პროფილაქტიკა მოზრდილებში და VTE-ის მკურნალობა და რეციდივის პროფილაქტიკა პედიატრიულ პაციენტებში:

VKA მკურნალობა უნდა შეწყდეს და რივოქსარით თერაპია უნდა დაიწყოს, როდესაც INR იქნება ≤ 2.5.

პაციენტების VKA-დან რივოქსარზე გადაყვანისას, INR მნიშვნელობები ტყუილად მოიმატებს რივოქსარის მიღების შემდეგ. INR არ არის მოქმედი რივოქსარის ანტიკოაგულანტული აქტივობის გასაზომად და ამიტომ არ უნდა იქნას გამოყენებული (იხ. ნაწილი 4.5).

რივოქსარიდან გადასვლა K ვიტამინის ანტაგონისტებზე ( VKA):

არსებობს არაადექვატური ანტიკოაგულაციის პოტენციალი რივოქსარიდან VKA-ზე გადასვლისას. ალტერნატიულ ანტიკოაგულანტზე გადასვლისას უზრუნველყოფილი უნდა იყოს ადექვატური ანტიკოაგულაციის გაგრძელება. უნდა აღინოშნოს, რომ რივოქსარი შეიძლება ხელს უწყობდეს მომატებულ INR-ს.

პაციენტებში, რომლებიც გადადიან რივოქსარიდან VKA-ზე, VKA უნდა გამოიყენონ პარალელურად სანამ INR არ იქნება ≥2.0. გადასვლის პერიოდის პირველი ორი დღის განმავლობაში, უნდა გამოიყენონ VKA სტანდარტული საწყისი დოზირება, შემდეგ VKA დოზირება INR ტესტირების მიხედვით. როდესაც პაციენტები იღებენ რივოქსარს და VKA-ს, INR არ უნდა შემოწმდეს წინა დოზის მიღებიდან 24 საათზე ადრე, მაგრამ რივოქსარის შემდეგი დოზის მიღებამდე. რივაროქსაბანის მოხსნისას INR-ს საიმედო ტესტირება შესაძლებელია ბოლო დოზიდან 24 საათის შემდეგ (იხ. პარაგრაფი 4.5 და 4.2).

პედიატრიული პაციენტები:

ბავშვებს, რომლებიც გარდადიან რივოქსარიდან VKA-ზე, რივოქსარის მიღება უნდა გააგრძელონ VKA-ს პირველი დოზის მიღებიდან 48 საათის განმავლობაში. ერთდროული მიღებიდან 2 დღის შემდეგ, რივოქსარის მომდევნო დაგეგმილი დოზის მიღებამდე უნდა გაკონტროლდეს INR.

რივოქსარის და VKA-ს ერთობლივი გამოყენება რეკომენდებულია გაგრძელდეს მანამ, სანამ INR არ იქნება ≥ 2.0. რივოქსარის შეწყვეტის შემდეგ INR ტესტირება შეიძლება ჩატარდეს ბოლო დოზის მიღებიდან 24 საათის შემდეგ (იხ. ზემოთ და პუნქტი 4.5).

პარენტერალური ანტიკოაგულანტებიდან რივოქსარზე გადასვლა:

მოზრდილი და პედიატრიული პაციენტებისთვის, რომლებიც პარენტერალურ იღებენ ანტიკოაგულანტს, პარენტერული ანტიკოაგულანტის მოხსნა და რივოქსარის დაწყება 0-2 საათით ადრე პარენტერული სამედიცინო პროდუქტის შემდეგ დაგეგმილ მიღებამდე (მაგ. დაბლი მოლეკულური წონის ჰეპარინები) მოხდება პარენტერული პრეპარატის მიღების გამო ან მისი მიღების დროს (მაგ. ინტრავენური არაფრაქცირებული ჰეპარინი).

რივოქსარიდან პარენტერალურ ანტიკოაგულანტებზე გადასვლა.

შეწყვიტეთ რივაროქსაბანი და მიეცით პარენტერალური ანტიკოაგულანტის პირველი დოზა რივოქსარის შემდეგი დოზის მიღების დროს.

სპეციალური პოპულაცია

თირკმლის უკმარისობა:

მოზრდილები:

შეზღუდული კლინიკური მონაცემები თირკმელების მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებისთვის (კრეატინინის კლირენსი 15 - 29 მლ/წთ) მიუთითებს, რომ რივაროქსაბანის პლაზმური კონცენტრაცია მნიშვნელოვნად იზრდება. ამიტომ რივოქსარი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული ამ პაციენტებში. გამოყენება არ არის რეკომენდებული პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით < 15 მლ/წთ (იხ. პუნქტები 4.4 და 5.2).

თირკმელების ზომიერი (კრეატინინის კლირენსი 30 - 49 მლ/წთ) ან მძიმე (კრეატინინის კლირენსი 15-29 მლ/წთ) თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში გამოიყენება შემდეგი დოზის რეკომენდაციები:

-ინსულტის ან სისტემური ემბოლიის პრევენციისთვის არა-სარქვლოვანი წინაგულოვანი ფიბრილაციით დაავადებულ პაციენტებში, რეკომენდებული დოზაა 15მგ დღე-ღამეში ერთხელ (იხ. პარაგრაფი 5.2).

- DVT მკურნალობისთვის, PE მკურნალობისთვის და მორეციდივე DVT და PE პრევენციისთვის: პირველი 3 კვირის განმავლობაში პაციენტებმა უნდა მიიღონ 15მგ დღე-ღამეში ორჯერ. შემდეგ, როდესაც რეკომენდებული დოზაა 20მგ დღე-ღამეში, უნდა გაითვალისწინონ დოზის 20მგ-დან 15მ-მდე შემცირება, თუ პაციენტის სისხლდენის რისკი აჭარბებს მორეციდივე DVTდაPE რისკს. 15მგ-ს გამოყენების რეკომენდაცია დაფუძნებულია PK მოდელზე და შესწავლილი არ არის ამ კლინიკურ საკითხში (იხ. პარაგრაფი 4.4, 5.1 5.2).

როდესაც რეკომენდებული დოზაა 10მგ დღე-ღამეში, დოზის ცვლილება აუცილებელი არ არის.

არ არის საჭირო დოზის კორექცია პაციენტებში თირკმლის მსუბუქი უკმარისობით (კრეატინინის კლირენსი 50 - 80 მლ/წთ) (იხ. პუნქტი 5.2).

პედიატრიული პოპულაცია:

- თირკმელების მსუბუქი უკმარისობის მქონე ბავშვები და მოზარდები (გლომერულური ფილტრაციის სიჩქარე 50 - 80 მლ/წთ/1,73 მ2): დოზის კორექცია საჭირო არ არის მოზრდილებში და შეზღუდული მონაცემების საფუძველზე პედიატრიულ პაციენტებში (იხ. ნაწილი 5.2).

- ბავშვები და მოზარდები თირკმლის ზომიერი ან მძიმე უკმარისობით (გლომერულური ფილტრაციის სიჩქარე

< 50 მლ/წთ/1,73 მ2): რივოქსარი არ არის რეკომენდებული, რადგან კლინიკური მონაცემები არ არის ხელმისაწვდომი (იხ. პუნქტი 4.4).

ღვიძლის უკმარისობა:

რივოქსარი უკუნაჩვენებია ღვიძლის დაავადებების მქონე პაციენტებისთვის, რომლებშიც აღინიშნება კოაგულოპათია და კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენის რისკი, ციროზით დაავადებული, ჩაილდ პიუს B და С კლასის პაციენტების ჩათვლით (იხ. პარაგრაფი 4.3 და 5.2 ). არ არსებობს კლინიკური მონაცემები ღვიძლის უკმარისობის მქონე ბავშვებში.

ხანდაზმული პოპულაცია:

დოზის ცვლილება საჭირო არ არის (იხ. პარაგრაფი 5.2).

სხეულისწონა

არ არის დოზის კორექცია მოზრდილებში (იხ. პუნქტი 5.2)

პედიატრიული პაციენტებისთვის დოზა განისაზღვრება სხეულის წონის მიხედვით.

სქესი

დოზის კორექცია საჭირო არ არის (იხ. პუნქტი 5.2)

პაციენტები, რომლებსაც უტარდებათ კარდიოვერსია:

რივოქსარი შეიძლება დაიწყოს ან გაგრძელდეს პაციენტებში, რომლებიც შეიძლება საჭიროებდნენ კარდიოვერსიას.

ტრანსეზოფაგური ექოკარდიოგრამით (TEE) მართული კარდიოვერსიის დროს პაციენტებში, რომლებსაც ადრე არ მიუღიათ ანტიკოაგულანტები, რივოქსარით მკურნალობა უნდა დაიწყოს კარდიოვერსიამდე მინიმუმ 4 საათით ადრე, ადექვატური ანტიკოაგულაციის უზრუნველსაყოფად (იხ. პარაგრაფი 5.1 და 5.2). ყველა პაციენტისთვის, კარდიოვერსიამდე უნდა დადასტურდეს, რომ პაციენტმა რივოქსარი მიიღო დანიშნულებისამებრ. მკურნალობის დაწყების და ხანგრძლივობის შესახებ გადაწყვეტილების მირებისას უნდა გაითვალისწინონ ანტიკოაგულანტებით მკურნალობის დადგენილი გაიდლაინების რეკომენდაციები, პაციენტებში, რომლებსაც უტარდებათ კარდიოვერსია.

პაციენტები, რომლებსაც აღენიშნებათ არა-სარქვლოვანი წინაგულოვანი ფიბრილაცია, რომლებსაც უტარდებათ PCI (პერკუტანური კორონარული ინტერვენცია) სტენტის ჩადგმით.

არსებობს შეზღუდული გამოცდილება შემცირებული დოზის, დღე-ღამეში ერთხელ 15მგ რივოქსარის (ან 10მგ რივოქსარი დღე-ღამეში ერთხელ თირკმლის საშუალო უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებში [კრეატინინის კლირენსი 30 - 49 მლ/წთ]) გამოყენების შესახებ, P2Y12 ინჰიბიტორზე დამატებით მაქსიმუმ 12 თვის განმავლობაში პაციენტებში, რომლებსაც არენიშნებათ არა-სარქვლოვანი წინაგულოვანი ფიბრილაცია, რომლებიც საჭიროებენ ორალურ ანტიკოაგულაციას და უტარდებათ PCI სტენტის ჩადგმით (იხ. პარაგრაფი 4.4 და 5.1).

პედიატრიულიპოპულაცია

რივოქსარის უსაფრთხოება და ეფექტურობა 0-დან 18 წლამდე ასაკის ბავშვებში არ არის დადგენილი ინსულტისა და სისტემური ემბოლიის პრევენციის ჩვენებაში, პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაცია. მონაცემები არ არის ხელმისაწვდომი. ამიტომ, არ არის რეკომენდებული 18 წლამდე ასაკის ბავშვებში გამოყენება სხვა ჩვენებებში, გარდა VTE-ის მკურნალობისა და VTE-ის რეციდივის პრევენციისა.

გამოყენებისმეთოდი

მოზარდები

რივოქსარი განკუთვნილია პერორალური მიღებისთვის.

ტაბლეტები მიიღება საკვებთან ერთად (იხ. პუნქტი 5.2).

ტაბლეტების დაფხვნა

პაციენტებისთვის, რომლებსაც არ შეუძლიათ მთლიანი ტაბლეტების გადაყლაპვა, რივოქსარი ტაბლეტი შეიძლება დაიფხვნას და შეერიოს წყალს ან ვაშლის პიურეს გამოყენებამდე და მიეცეს პერორალურად. დაფხვნილი რივოქსარის 15 მგ ან 20 მგ აპკიანი გარსით გარსით დაფარული ტაბლეტების შეყვანის შემდეგ დოზას დაუყოვნებლივ უნდა მოჰყვეს კვება.

დაფხვნილი რივოქსარის ტაბლეტი ასევე შეიძლება მიღებულ იქნას კუჭის ზონდით (იხ. სექცია 5.2 და 6.6).

ბავშვები და მოზარდები 30 კგ-დან 50 კგ-მდე

რივოქსარი განკუთვნილია პერორალური მიღებისთვის.

პაციენტს უნდა მიეცეს რჩევა, გადაყლაპოს ტაბლეტი სითხის დაყოლებით. ის ასევე უნდა იქნას მიღებული საკვებთან ერთად (იხ. პუნქტი 5.2). ტაბლეტების მიღება უნდა მოხდეს დაახლოებით 24 საათიანი ინტერვალით.

იმ შემთხვევაში, თუ პაციენტმა დოზის მიღებიდან 30 წუთის განმავლობაში პაციენტი გადმოაფუტხებს ტაბლეტს ან არინიშნება ღებინება, უნდა მიეცეს ახალი დოზა. თუმცა, თუ პაციენტს აქვს ღებინება დოზის მიღებიდან 30 წუთზე მეტი ხნის შემდეგ, დოზის ხელახლა შეყვანა არ შეიძლება და შემდეგი დოზა უნდა იქნას მიღებული გეგმის მიხედვით.

ტაბლეტი არ უნდა გაიყოს ტაბლეტის დოზის მცირე ნაწილის მიწოდების მიზნით.

ტაბლეტების დაფხვნა

პაციენტებისთვის, რომლებსაც არ შეუძლიათ მთლიანი ტაბლეტების გადაყლაპვა, უნდა იქნას გამოყენებული რივაროქსაბანის პროდუქტები პერორალური სუსპენზიის მოსამზადებელი გრანულების ფორმით.

თუ პერორალური სუსპენზია მიუწვდომელია, როდესაც ინიშნება 15 მგ ან 20 მგ რივაროქსაბანის დოზები, ისინი შეიძლება მიღებულ იქნას 15 მგ ან 20 მგ ტაბლეტის გამოყენებამდე დაფხვნით და წყალთან ან ვაშლის პიურეს შერევით და პერორალურად მიღებისას.

დაფხვნილი ტაბლეტი შეიძლება მიეცეს ნაზოგასტრალური ან კუჭის ზონდის მეშვეობით (იხ. განყოფილებები 5.2 და 6.6).

4.3 უკუჩვენება

ჰიპერმგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების ან რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ, რომლებიც ჩამოთვლილია 6.1 ნაწილში. აქტიური კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენა.

დაზიანება ან მდგომარეობა, თუ განიხილება დიდი სისხლდენის მნიშვნელოვან რისკად. ეს შეიძლება მოიცავდეს მიმდინარე ან ბოლოდროინდელ კუჭ-ნაწლავის წყლულს, ავთვისებიანი ნეოპლაზმების არსებობას სისხლდენის მაღალი რისკის ქვეშ, თავის ტვინის ან ზურგის ბოლოდროინდელი დაზიანებას, ბოლოდროინდელი ტვინის, ზურგის ტვინის ან ოფთალმოლოგიურ ქირურგიას, ბოლოდროინდელ ინტრაკრანიალური სისხლდენას, საყლაპავის ცნობილ ან საეჭვო ვარიკოზებს, არტერიოვენურ მალფორმაციებს, სისხლძარღვთა ანევრიზმებს ან ზურგის ან თავის ტვინის სისხლძარღვთა მნიშვნელოვან ანომალიებს.

ნებისმიერი სხვა ანტიკოაგულანტთან ერთდროული მკურნალობა, მაგ. არაფრაქცირებული ჰეპარინი (UFH), დაბალი მოლეკულური წონის ჰეპარინები (ენოქსაპარინი, დალტეპარინი და ა.შ.), ჰეპარინის წარმოებულები (ფონდაპარინუქსი და ა.შ.), პერორალური ანტიკოაგულანტები (ვარფარინი, დაბიგატრანის ეტექსილატი, აპიქსაბანი და ა.შ.), გარდა იმ შემთხვევისა, როდესაც ინიშნება გადართვა (2) ანტიკოაგულაციური თერაპიის დროს. დოზები, რომლებიც აუცილებელია ღია ცენტრალური ვენური ან არტერიული კათეტერის შესანარჩუნებლად (იხ. ნაწილი 4.5).

ღვიძლის დაავადება, რომელიც დაკავშირებულია კოაგულოპათიასთან და კლინიკურად რელევანტურ სისხლდენის რისკთან, მათ შორის ციროზულ პაციენტებში Child Pugh B და C (იხ. ნაწილი 5.2).

ორსულობა და ძუძუთი კვება (იხ. ნაწილი 4.6).

4.4 სპეციალური გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები გამოყენებისთვის

ანტიკოაგულაციის პრაქტიკასთან ერთად მკურნალობის პერიოდში რეკომენდებულია კლინიკური დაკვირვება.

ჰემორაგიის რისკი

როგორც სხვა ანტიკოაგულანტების შემთხვევაში, პაციენტებში, რომლებიც იღებენ რივოქსარს საჭიროა სისხლდენის ნიშნებზე ინტენსიური დაკვირვება. რეკომენდებულია სიფრთხილით გამოყენება მდგომარეობისას, როდესაც მომატებულია ჰემორაგიის რისკი. მწვავე ჰემორაგიის შემთხვევაში რივოქსარის გამოყენება უნდა შეწყდეს (იხ. პარაგრაფი 4.9).

კლინიკურ კვლევებში ლორწოვანიდან სისხლდენა (მაგ. ეპისტაქსისი, ღრძილებიდან, გასტროინტესტინური, ურო=გენიტალური ანომალური ვაგინალური ან მომატებული მენსტრუალური სისხლდენის ჩათვლით) და ანემია აღინიშნა უფრო ხშირად რივაროქსაბანით ხანგრძლივი მკურნალობისას VKA მკურნალობასთან შედარებით. აქედან გამომდინარე, ადექვატური კლინიკური დაკვირვების დამატებით, შეიძლება სასარგებლო იყოს ჰემოგლობინის/ჰემატოკრიტის ლაბორატორიული ტესტირება ფარული სისხლდენის აღმოსაჩენად და კლინიკური მნიშვნელობა ქონდეს ღია სისხლდენის დროს, შესაბამისი განხილვის შემთხვევაში.

პაციენტების რამდენიმე ქვეჯგუფი, რომლებიც აღწერილია ქვემოთ, იმყოფება სისხლდენის მომატებული რისკის ქვეშა. საჭიროა ამ პაციენტების ინტენსიური მონიტორინგი სისხლდენის ნიშნების და სიმპტომების და ანემიის გამოსავლენად მკურნალობის დაწყების შემდეგ (იხ. პარაგრაფი 4.8).

ჰემოგლობინის ან სისხლის წნევის ნებისმიერი მოულოდნელი დაქვეითება უნდა გახდეს სისხლდენის ადგილის ძებნის მიზეზი.

მიუხედავად იმისა, რომ რივაროქსაბანით მკურნალობა არ საჭროებს ექსპოზიციის რუტინულ მონიტორინგს, რივაროქსაბანის დონის გაზომვა კალიბრირებული, დათვლადი ანტი-ფაქტორ Xa შეფასებით, შეიძლება სასარგებლო იყოს გამონაკლის სიტუაციებში, სადაც რივაროქსაბანის ექსპოზიციის ცოდნა შეიძლება სასარგებლო იყოს კლინიკური გადაწყვეტილებების ინფორმირებისას. მაგ., დოზის გადაჭარბება ან გადაუდებელი ოპერაცია (იხ. პარაგრაფი 5.1 და 5.2).

პედიატრიული პოპულაცია

შეზღუდულია მონაცემები ცერებრალური ვენების და სინუსების თრომბოზის მქონე ბავშვებში, რომლებსაც აქვთ ცენტრალური ნერვული სისტემის ინფექცია (იხ. პუნქტი 5.1). სისხლდენის რისკი გულდასმით უნდა შეფასდეს რივაროქსაბანით თერაპიის დაწყებამდე და მის დროს.

თირკმლის უკმარისობა

თირკმლის მწვავე უკმარისობით დაავადებულ მოზრდილ პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი <30მლ/წთ) შეიძლება მნიშვნელოვნად გაიზარდოს პლაზმაში რივაროქსაბანის დონე (1.6 პუნქტით საშუალოდ), რამაც შეიძლება გამოიწვიოს სისხლდენის რისკის მომატება. რივოქსარი სიფრთხილით უნდა გამოიყენონ პაციეტნებში, რომელთა კრეატინინის კლირენსიც არის 15-29მლ/წთ. გამოყენება რეკომენდებული არ არის პაციენტებში, რომელთა კრეატინინის კლირენსიც <15მლ/წთ (იხ. პარაგრაფი 4.2 და 5.2).

რივოქსარი სიფრთხილით უნდა გამოიყენონ თირკმლის უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებში, რომლებიც პარალელურად იღებენ ისეთ სამედიცინო პროდუქტებს, რომლებმაც შეიძლება გაზარდოს პლაზმაში რივაროქსაბანის კონცენტრაცია (იხ. პარაგრაფი 4.5).

რივაროქსაბანი არ არის რეკომენდებული ბავშვებში და მოზარდებში თირკმლის ზომიერი ან მძიმე უკმარისობით (გლომერულური ფილტრაციის სიჩქარე < 50 მლ/წთ/1,73 მ²), რადგან კლინიკური მონაცემები არ არის ხელმისაწვდომი.

ურთიერთქმედება სხვა სამედიცინო პროდუქტებთან

რივოქსარის გამოყენება რეკომენდებული არ არის პაციენტებში, რომლებიც იღებენ სისტემურ აზოლურ-ანტიმიკოზურ საშუალებებს (როგორიცაა კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, ვორიკონაზოლი და პოზაკონაზოლი) ან აივ-პროტეაზას ინჰიბიტორებს (მაგ. რიტონავირი). აქტიური ნივთიერებებია CYP3A4 და P-gp ძლიერი ინჰიბიტორები და აქედან გამომდინარე შეიძლება ზრდიდეს პლაზმაში რივაროქსაბანის კონცენტრაციას კლინიკურად მნიშვნელოვნაი ხარისხით (2.6 პუნქტით საშუალოდ), რამაც შეიძლება გამოიწვიოს სისხლდენის რისკის მომატება. არ არის ხელმისაწვდომი კლინიკური მონაცემები ბავშვებში, რომლებიც იღებენ ერთდროულ სისტემურ მკურნალობას CYP 3A4 და P-gp ძლიერი ინჰიბიტორებით. (იხ. პარაგრაფი 4.5).

საჭიროა სიფრთხილე თუ პაციენტები მკურნალობენ ჰემოსტაზზე მოქმედი სამედიცინო პროდუქტებით, როგორიცაა ანთების საწინააღმდეგო არასტეროიდული სამედიცინო პროდუქტები (აასს), აცეტილსალიცილის მჟავა და თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბიტორები ან სეროტონინის უკუმიტაცების სელექციური ინჰიბიტორები (SSRI) და სეროტონინის ნორეპინეფრინის უკუმიტაცების ინჰიბიტორები (SNRI). წყლულოვანი გასტროინტესტინური დაავადების რისკის მქონე პაციენტებში საჭიროა შესაბამისი მკურნალობა (იხ. პარაგრაფი 4.5).

სხვა ჰემორაგიული რისკ ფაქტორები

როგორც სხვა ანტითრომბოზული საშუალებები, რივაროქსაბანი რეკომენდებული არ არის სისხლდენის მომატებული რისკის მქონე პაციენტებში როგორიცაა:

• სისხლდენით მიმდინარე თანდაყოლილი ან შეძენილი დარღვევები

• უკონტროლო მწვავე არტერიული ჰიპერტენზია

• აქტიური წყლულით მიმდინარე სხვა გასტროინტესტინური დაავადება, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს სისხლდენით მიმდინარე გართულებები (მაგ. ნაწლავის ანთებითი დაავადება, ეზოფაგიტი, გასტრიტი და გასტროეზოფაგალური რეფლუქსური დაავადება).

• ვასკულური რეტინოპათია

• ბრონქოექტაზია ან ანამნეზში ფილტვიდან სისხლდენა

კიბოსმქონეპაციენტები

ავთვისებიანი დაავადების მქონე პაციენტებს ერთდროულად შეიძლება ჰქონდეთ სისხლდენის და თრომბოზის მაღალი რისკი. ანტითრომბოზული მკურნალობის ინდივიდუალური სარგებელი უნდა შეფასდეს სისხლდენის რისკთან შედარებით აქტიური კიბოს მქონე პაციენტებში, რაც დამოკიდებულია სიმსივნის ლოკალიზაციაზე, ანტინეოპლაზიურ თერაპიაზე და დაავადების სტადიაზე. სიმსივნეები, რომლებიც მდებარეობს კუჭ-ნაწლავის ან შარდსასქესო ტრაქტში, დაკავშირებულია სისხლდენის გაზრდილ რისკთან, რივაროქსაბანით თერაპიის დროს.

ავთვისებიანი ნეოპლაზმების მქონე პაციენტებში სისხლდენის მაღალი რისკის ქვეშ, რივაროქსაბანის გამოყენება უკუნაჩვენებია (იხ. ნაწილი 4.3).

პაციენტები ხელოვნური სარქველებით

რივაროქსაბანი არ უნდა გამოიყენონ თრომბოპროფილაქტიკისთვის პაციენტებში, რომლებსაც ბოლო დროს ჩაუტარდათ აორტის სარქვლის ტრანსკათეტერული ჩანაცვლება (TAVR). რივაროქსაბანის უსაფრთხოება და ეფექტურობა შესწავლილი არ არის გულის ხელოვნური სარქველების მქონე პაციენტებში; აქედან გამომდინარე არ არსებობს მონაცემები პაციენტების ამ პოპულაციაში რივაროქსაბანის ადექვატური ანტიკოაგულაციური ეფექტის მხარდაჭერისთვის. ამ პაციენტებში რივაროქსაბანით მკურნალობა რეკომენდებული არ არის.

პაციენტები ანტიფოსფოლიპიდური სინდრომით

პირდაპირი მოქმედების ორალური ანტიკოაგულანტები (DOAC) რივაროქსაბანის ჩათვლით რეკომენდებული არ არის ანამნეზში თრომბოზის მქონე პაციენტებში, რომლებსაც დიაგნოსტირებული აქვთ ანტიფოსფოლიპიდური სინდრომი კერძოდ, პაციეტნებში რომლებიც სამმაგად პოზიტიური არიან (ანტიკოაგულაციური მგლურა, ანტიკარდიოლიპინური ანტისხეულები და ანტი-ბეტა 2-გლუკოპროტეინ I ანტისხეულები) DOAC-ით მკურნალობა შეიძლება დაკავშირებული იყოს მორეციდივე თრომბოზული მოვლენების მომატებულ სიხშირესთნ, K ვიტამინის ანტაგონისტებით თერაპიასთან შედარეით.

პაციენტები არა-სარქვლოვანი წინაგულოვანი ფიბრილაციით, რომლებსაც უტარდებათ PCI სტენტის ჩადგმით

კლინიკური მონაცემები ხელმისაწვდომია ინტერვენციული კვლევიდან, რომლის ძირითადი მიზანიცაა უსაფრთხოების შეფასება არა-სარქვლოვანი წინაგულოვნაი ფიბრილაციის მქონე პაციენტებში, რომლებსაც უტარდებათ PCI სტენტის ჩადგმით. ამ პოპულაციაში ეფექტურობის მონაცემები შეზღუდულია (იხ. პარაგრაფები 4.2 და 5.1). ამ პაციენტებში, რომლებსაც ანამნეზში აღენიშნებათ ინსულტის/TIA, მონაცემები ხელმისაწვდომი არ არის.

ჰემოდინამიკურად არასტაბილური PE პაციენტები ან პაციენტები, რომლებიც საჭიროებენ თრომბოლიზისს ან პულმონარულ ემბოლექტომიას

რივაროქსაბანი რეკომენდებული არ არის არაფრაქცირებული ჰეპარინის ალტერნატივის სახით ფილტვის ემბოლიის მქონე პაციენტებში, რომლებიც არიან ჰემოდინამიურად არასტაბილურები ან შეიძლება ჩაუტარდეთ თრომბოლიზისი ან პულმონარული ემბოლექტომია, რადგან ამ კლინიკურ სიტუაციებში რივაროქსაბანის უსაფრთხოება და ეფექტურობა დადგენილი არ არის.

სპინალური/ეპიდურული ანესთეზია ან პუნქცია

როდესაც კეთდება ნეიროაქსიალური ანესთეზია (სპინალური/ეპიდურული ანესთეზია) ან სპინალური/ეპიდურული პუნქცია, პაციენტები, რომლებიც თრომბოემბოლიური გართულებების პროფილაქტიკისთვის მკურნლობდნენ ანტიკოაგულანტებით, არიან ეპიდურული ან სპინალური ჰემატომის განვითარების რისკის ქვეშ, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს ხანგრძლივი ან მუდმივი დამბლა. ამ მოვლოენების რისკი შეიძლება გაიზარდოს ეპიდურული კათეტერების ან ჰემოსტაზზე მოქმედი სამედიცინო პროდუქტების პოსტოპერაციული გამოყენებისას. საჭიროა პაციენტების ხშირი მონიტორინგი ნევროლოგიური დაზიანების ნიშნების და სიმპტომებისთვის (მაგ. ფეხების დაბუჟება ან სისუსტე, ნაწლავის ან შარდის ბუშტის დისფუნქცია). ნევროლოგიური დაზიანების შემთხვევაში აუცილებელია საწრაფო დიაგნოსტიკა და მკურნალობა. ნეიროაქსიალურ ჩარევამდე ექიმმა უნდა გაითვალისწინოს სარგებლის და რისკის შეფარდება პაციენტებში, რომლებიც თრომბოპროფილაქტიკისთვის იღებდნენ ანტიკოაგულანტებს. ამ სიტუაციებში 20მგ რივაროქსაბანის გამოყენების გამოცდილება არ არსებობს .

რივაროქსაბანის გამოყენების და ნეიროაქსიალური (ეპიდურული/სპინალური) ანესთეზიის ან სპინალური ფუნქციის ჩატარებისას სისხლდენის პოტენციური რისკის შესამცირებლად, გაითვალისწინეთ რივაროქსაბანის ფარმაკოკინეტიკური პროფილი. ეპიდურული კატეტერის ჩადგმა ან ამოღება ან ლუმბური პუნქცია უკეთ ტარდება როდესაც რივაროქსაბანის ანტიკოაგულაციური ეფექტი დაბალია. თუმცა საკმარისად დაბალი ანტიკოაგულაციური ეფექტის მიღწევის დრო ყოველ პაციენტში უცნობია.

თუმცა, თითოეულ პაციენტში საკმარისად დაბალი ანტიკოაგულანტული ეფექტის მიღწევის ზუსტი დრო უცნობია და უნდა შეფასდეს დიაგნოსტიკური პროცედურის გადაუდებლობასთან შედარებით.

ეპიდურული კათეტერის ამოღებისთვის და ზოგადი PK მახასიათებლების საფუძველზე, მინიმუმ 2X ნახევარგამყოფის პერიოდი, ანუ მინიმუმ 18 საათი უნდა გავიდეს ახალგაზრდა მოზრდილ პაციენტებში და 26 საათი ხანდაზმულებში, რივაროქსაბანის ბოლო მიღების შემდეგ (იხ.პარაგრაფი 5.2). კათეტერის ამოღების შემდეგ რივაროქსაბანის მომდევნო დოზის მიღებამდე უნდა გავიდეს მინიმუმ 6 საათი.

თუ პუნქცია ტრავმულია რივაროქსაბანის მიღება 24 საათით უნდა გადაიდოს.

არ არსებობს მონაცემები რივოქსარის მიღებისას ბავშვებში ნეიროაქსიალური კათეტერის დაყენების ან მოხსნის ვადების შესახებ. ასეთ შემთხვევებში საჭიროა რივაროქსაბანის მიღების შეწყვეტა და ხანმოკლე მოქმედების პარენტერალური ანტიკოაგულანტის დანიშნვის შესაძლებლობის განხილვა.

დოზირების რეკომენდაციები ინვაზიური პორცედურების და ქირურგიული ჩარევის წინ და შემდეგ

თუ საჭიროა ინვაზიური პროცედურები ან ქირურგიული ინტერვენცია, რივოქსარი 15მგ უნდა შეჩერდეს გამოყენებამდე მინიმუმ 24 საათით ადრე, თუ შესაძლებელია, პაციენტის კკლინიკური სურათის მიხედვით.

თუ პროცედურის გადადება შეუძლებელია სისხლდენის მომატებული რისკი უნდა შეფასდეს ჩარევის გადაუდებლობის საპირისპიროდ.

რივოქსარის გამოყენება უნდა განახლდეს ინვაზიური პროცედურის ან ქირურგიული ჩარევის შემდეგ რაც შეიძლება მალე, იმ შემთხვევაში თუ კლინიკური სიტუაცია იძლევა ამის საშუალებას და მკურნალი ექიმის მიერ დადგემილია ადექვატური ჰემსოტაზი (იხ. პარაგრაფი 5.2).

ხანდაზმული პოპულაცია

ასაკის მატებასთან ერთად შეიძლება გაიზარდოს ჰემროაგიის რისკი (იხ. პარაგრაფი 5.2)

დერმატოლოგიური რეაქციები

კანის სერიოზული რეაქციები, სტივენს-ჯონსინის სინდრომის/ტოქსიკური ეპიდერმალური ნეკროლიზის და DRESS სინდრომის ჩათვლით, აღწერილია პოსტ-მარკეტინგული დაკვირვებისას რივაროქსაბანის გამოყენებისას (იხ. პარაგრაფი 4.8). ამ რეაქციების რისკი პაციენტებში უფრო მაღალია თერაპიის დასაწყისში; შემთხვევათა უმრავლესობა ვითარდება მკურნალობის პირველი კვირების განმავლობაში. რივაროქსაბანი უნდა მოიხსნას კანის მწვავე გამონაყარის (მაგ. გავრცელებადი, ინტენსიური და/ან ბუშტუკოვანი) ან ჰიპერმგრძნობელიობის სხვა ნიშნებისას ლორწოვან დაზიანებებთან კავშირში.

ინფორმაცია შემავსებლების შესახებ

რივოქსარი შეიცავს ლაქტოზას. პაციენტებმა, რომლებსაც აღენიშნებათ გალაქტოზას აუტანლობის იშვიათი მემკვიდრული პრობლემები, ლაქტაზას ტოტალური უკმარისობა ან გლუკოზა-გალაქტოზას მალაბსორბცია, ეს სამედიცინო პროდუქტი არ უნდა მიიღონ.

ეს სამკურნალო პროდუქტი შეიცავს 1 მმოლ-ზე ნაკლებ ნატრიუმს (23 მგ) თითო ტაბლეტზე, ანუ არის არსებითად "ნატრიუმისგან თავისუფალი".

4.5 ურთიერთქმედება სხვა სამედიცინო პროდუქტებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

პედიატრიულ პოპულაციაში ურთიერთქმედების ხარისხი ცნობილი არ არის. ქვემოთ ჩამოთვლილი ურთიერთქმედების მონაცემები მიღებული იყო მოზრდილებში და 4.4 განყოფილებაში მოცემული გაფრთხილებები უნდა იყოს გათვალისწინებული პედიატრიულ პოპულაციაში.

CYP3A4 და P-gp ინჰიბიტორები

რივაროქსაბანის კეტოკონაზოლტან (400მგ დღე-ღამეში ერთხელ)_ ან რიტონავირთან (600მგ დღე-ღამეში ერთხელ) გამოყენებამ გამოიწვია რივაროქსაბანის საშუალო AUC 2.6 პუნქტით/ 2.5 პუნქტით ზრდა და რივაროქსაბანის საშუალო C_max 1.7 პუნქტით/ 1.6 პუნქტით ზრდა, ფარმაკოდინამიური ეფექტების მნიშვნელოვანი მომატებით, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს სისხლდენის რისკი. აქედან გამომდინარე რივოქსარის გამოყენება რეკომენდებული არ არის პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ სისტემური აზოლური-ანტიმიკოზური საშუალებებით, როგორიცაა კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, ვორიკონაზოლი და პოზაკონზოლი ან აივ პროტეაზას ინჰიბიტორები, ეს აქტიური ნივთიერებები არის CYP3A4 დაP-gp-ს ძლიერი ინჰიბიტორები (იხ. პარაგრაფი 4.4)

აქტიური ნივთიერებები, რომლებიც ძლიერად აინჰიბირებს მხოლოდ რივაროქსაბანის ელიმინაციის ერთ გზას- CYP3A4 ან P-gp-ს, ნაკლებად ზრდის პლაზმაში რივაროქსაბანის კონცენტრაციას. კლარიტრომიცინი (500მგ დღე-ღამეში ორჯერ), მაგალითად, CYP3A4-ს ძლიერი ინჰიბიტორი და P-gp საშუალო ინჰიბიტორი, იწვევდა რივაროქსაბანის საშუალო AUC=ს 1.5 პუნქტით ზრდას და C_max-ის 1.4 პუნქტით ზრდას. კლარიტრომიცინთან ურთიერთქმედება კლინიკურად ნაკლებად მნიშვნელოვანია პაციენტების უმრავლესობაში, მაგრამ შეიძლება პოტენციურად მნიშვნელოვანი იყოს მაღალი რისკის პაციენტებში (თირკმლის უკმარისობით დაავადებული პაციენტებისთვის: იხ. პარაგრაფი 4.4).

ერითრომიცინი (500მგ სამჯერ დღე-ღამეში), რომელიც საშუალოდ აინჰიბირებს CYP3A4 და P-gp-ს, იწვევდა რივაროქსაბანის AUC და C_max-ის1.3 პუნქტით ზრდას. ერითრომიცინთან ურთიერთქმედება სავარაუდოდ კლინიკურად მნიშვნელოვანი არ არის პაციენტების უმრავლესობაში, მაგრამ შეიძლება პოტენციურად მნიშვნელოვანი იყოს მაღალი რისკის პაციენტებში.

თირკმლის მსუბუქი უკმარისობთ დაავადებულ პაციენტებში ერითრომიცინი (500მგ სამჯერ დღე-ღამეში), იწვევდა რივაროქსაბანის საშუალო AUC-ს 1.8 პუნქტით ზრდას და C_max 1.6 პუნქტით ზრდას თირკმლის ნორმალური ფუნქციის მქონე სუბიექტებთან შედარებით. ერითომიცინის ეფექტი ემატება თირკმლის დაზიანებას (იხ. პარაგრაფიი 4.4).

ფლუკონაზოლი (400 მგ დღე-ღამეში ერთხელ) მიიჩნევა CYP3A4 საშუალო ინჰიბიტორად, გამოიწვია რივაროქსაბანის საშუალო AUC-ს 1.3 პუნქტით ზრდა და ფლუკონაზოლთან ურთიერთქმედება კლინიკურად ნაკლებად მნიშვნელოვანია პაციენტების უმრავლესობაში, მაგრამ შეიძლება პოტენციურად მნიშვნელოვანი იყოს მაღალი რისკის პაციენტებში (თირკმლის უკმარისობით დაავადებული პაციენტებისთვის: იხ. პარაგრაფი 4.4).

დრონედარონის შეზღუდული კლინიკური მონაცემების გათვალისწინებით, რივაროქსაბანთან ერთად გამოყენებას უნდა მოერიდონ.

ანტიკოგულანტები

ენოქსაპარინის (40მგ ერთჯერადი დოზით) რივაროქსაბანთან (10მგ ერთჯერადი დოზა) ერთად მიღებისას აღინიშნა დამატებითი ეფექტი ანტი-ფაქტორ Xa მოქმედებაზე შედედების ტესტებზე დამატებითი ეფექტის გარეშე (PT, aPTT). ენოქსაპარინმა არ იმოქმრდა რივაროქსაბანის ფარმაკოკინატიკაზე.

სისხლდენის მომატებული რისკის გამო საჭიროა სიფრთხილე პაციენტებში, რომლებიც იღებენ რაიმე ანტიკოაგულანტს (იხ. პარაგრაფი 4.3 და 4.4)

აასს/თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბიტორები

სისხლდენის დროის მნიშვნელოვანი გახანგრძლივება აღინიშნა რივაროქსაბანის (15მგ) და 500მგ ნაპროქსენის მიღების შემდეგ. მიუხედავად ამისა, შეიძლება არსებობდნენ ინდივიდები უფრო გამოხატული ფარმაკოდინამიური პასუხით.

კლინიკურად მნიშვნელოვანი ფარმაკოკინეტიკური ან ფარმაკოდინამიური ურთიერთქემდება არ აღინიშნა რივაროქსაბანის 500მგ აცეტილსალიცილის მჟავასთან ერთად გამოყენებისას.

კლოპიდოგრელმა (300მგ დატვირთვის დოზა, შემდეგ 75მგ შემანარჩუნებელი დოზა) არ გამოავლინა რივაროქსაბანთან (15მგ) ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება, მაგრამ აღინიშნა სისხლდენის დროის მნიშვნელოვანი ზრდა პაციენტების სუბერთეულში, რომელიც არ კორელირებდა თრომბოციტების აგრეგაციასთან,

P-სელექციასტან ან GPIIb/IIIa rრეცეპტორების დონესთან.

სიფრთხილეა საჭირო პაციენტებში, რომლებიც იღებენ აასს-ს (აცეტილსალიცილის მჟავას ჩათვლით) და თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბიტორებს, არდგან ეს სამედიცინო პროდუქტები ჩვეულებრივ ზრდის სისხლდენის რისკს (იხ. პარაგრაფი 4.4).

SSRI/SNRI

როგორც სხვა ანტიკოაგულანტების შემთხვევაში, სისხლდენის რისკის მომატება შესაძლებელია პაციენტებში, რომლებიც ერთდროულად იღებენ SSRI ან SNRI თრომბოციტებზე მათი ეფექტის გამო. რივაროქსაბანის კლინიკურ პროგრამაში გამოყენებისას, რაოდენობრივად უფრო მეტი მასშტაბური და არა-მასშტაბური სისხლდენა აღინიშნა მკურნალობის ყველა ჯგუფში.

ვარფარინი

პაციენტების გადასვლა K ვიტამინის ანტაგონისტებიდან ვარფარინზე (INR 2.0 – 3.0) და რივაროქსაბანზე (20მგ) გადასვლის დროს ან რივაროქსაბანიდან (20მგ) ვარფარინზე t(INR 2.0 – 3.0) გადასვლისას პროთრომბინის დროის /INR (ნეოპლასტინი) ზრდა ადიტიურზე მეტად (ინდივიდუალური INR მნიშვნელობა შეიძლება იყოს 12-ამდე), სადაც ეფექტები aPTT, ფაქტორ Xa აქტივობის ინჰიბირებაზე და ენდოგენურ თრომბინის პოტენციალზე ეფექტები იყო ადიტიური.

თუ სასურველია რივაროქსაბანის ფარმაკოდინამიური ეფექტების შემოწმება გარდამავალ პერიოდში. შეიძლება გამოყენებული იყოს ანტი ფაქტორ Xa მოქმედება, PiCT, და Heptest, რადგან ამ ტესტებზე ვარფარინი არ მოქმედებს. ვარფარინის ბოლო დოზის მიღებიდან მეოთხე დღეს, ყველა ტესტი ( PT, aPTT, Xa ფაქტორის მოქმედების ინჰიბირება და ETP) ასახავდა მხოლოდ რივაროქსაბანის ეფექტს.

სასურველია ვარფარინის ფარმაკოდიანმიური ეფექტების შემოწმება გარდამავალ პერიოდში, INR გაზომვა შეიძლება გამოყენებული იყოს C_trough რივაროქსაბანის დროს (24 საათი რივაროქსაბანის წინა მიღებიდან) რადგან ამ ტესტზე მინიმალურად მომქედებს რივაროქსაბანი.

ვარფარინს და რივაროქსაბანს შორის ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება არ აღინიშნა.

CYP3A4 ინდუქტორები

რივაროქსაბანის გამოყენება CYP3A4ძლიერ ინდუქტორთან რივამპიცინთან ერთად იწვევდა რივროქსაბანის საშუალო AUC-ს 50%-ით დაქვეითებას, ფარმაკოდინამიური ეფექტების პარალელური დაქვეითებით. რივაროქსაბანის სხვა ძლიერ, CYP3A4 ინდუქტორებთან ერთად გამოყენებამ (მაგ. ფენიტოინი, კარბნამაზეპინი, ფენობარბიტალი ან კრაზანა (Hypericum perforatum)) შეიძლება ასევე გამოიწვიოს პლაზმაში რივაროქსაბანის კონცენტრაციის შემცირება. აქედან გამომდინარე ძლიერი CYP3A4 ინდუქტორების გამოყენებას უნდა მოერიდონ თუ არ ხდება პაციენტის ინტენსიური მონიტორინგი თრომბოზის ნიშნების ან სიმპტომების გამოსავლენად.

სხვა თანმხლები თერაპია

კლინიკურად მნიშვნელოვანი ფარმაკოკინეტიკური ან ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედება არ აღინშნა როვაროქსაბანის მიდაზოლამთან (CYP3A4 სუბსტრატი), დიგოქსინთან ( P-gpსუბსტრატი ), ატორვასტატინთან (CYP3A4 და P-gpსუბსტრატი ) ან ომეპრაზოლთან (პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორი). რივაროქსაბანი არ აინჰიბირებს და არ აინდუცირებს CYP -ს დი9დ იზოფორმებს როგორიცაა CYP3A4.

ლაბორატორიული პარამეტრები

შედედების პარამეტრები (მაგ. PT, aPTT, HepTest) იცვლება როგორც მოსალოდნელია, რივაროქსაბანის მოქმედებით (იხ. პარაგრაფი 5.1).

4.6 ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია

ორსულობა

ორსულ ქალებში რივაროქსაბანის უსაფრთხოება და ეფექტურობა დადგენილი არ არის. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა რეპროდუქციული ტოქსიკურობა (იხ. ნაწილი 5.3). პოტენციური რეპროდუქციული ტოქსიკურობის, შინაგანი სისხლდენის რისკის და იმის მტკიცებულების გამო, რომ რივაროქსაბანი გადის პლაცენტაში, რივაროქსაბანი უკუნაჩვენებია ორსულობის დროს (იხ. პუნქტი 4.3).

რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალებმა რივაროქსაბანით მკურნალობისას თავი აარიდონ დაორსულებას.

ძუძუთიკვება

მეძუძურ ქალებში რივაროქსაბანის უსაფრთხოება და ეფექტურობა დადგენილი არ არის. ცხოველების მონაცემები მიუთითებს, რომ რივაროქსაბანი გამოიყოფა რძეში. ამიტომ რივაროქსაბანი უკუნაჩვენებია ძუძუთი კვების დროს (იხ. პუნქტი 4.3). უნდა იქნას მიღებული გადაწყვეტილება ძუძუთი კვების შეწყვეტის ან თერაპიის შეწყვეტის/შეჩერებისს შესახებ.

ფერტილობა

ადამიანებში რივაროქსაბანის სპეციფიკური კვლევები არ ჩატარებულა ფერტილობაზე ზემოქმედების შესაფასებლად. ვირთაგვებში მამრობითი და მდედრობითი სქესის ფერტილობის კვლევაში არანაირი ეფექტი არ გამოვლენილა (იხ. ნაწილი 5.3).

4.7 ეფექტები ავტომობილის მართვის და მექანიზმების გამოყენების უნარზე

რივოქსარს მცირე გავლენა გააჩნია ავტომობილის მართვის და მექანზიმების გამოყენების უნარზე. აღწერილია გვერდითი რეაქციები როგორიცაა სინკოპე (სიხშირე: ნაკლებად ხშირი), თავბრუსხვევა (სიხშირე: ხშირი) (იხ. პარაგრაფი 4.8). პაციენტებმა, რომლებსაც ეს გვერდითი მოვლენები აღენიშნებათ, ავტომობილის მართვის ან მექანზიმების გამოყენებსიგან თაქვი უნდა შეიკავონ.

4.8 არასასურველი ეფექტები

უსაფრთხოებისპროფილისშეჯამება

რივაროქსაბანის უსაფრთხოება შეფასებული იყო III ფაზის ცამეტ კვლევაში (იხ. ცხრილი 1).

საერთო ჯამში, 69,608 ზრდასრული პაციენტი III ფაზის ცხრამეტ კვლევაში და 488 პედიატრიული პაციენტი II ფაზის ორ და III ფაზის ორ კვლევებში ექვემდებარებოდა რივაროქსაბანის ექსპოზიციას.

ცხრილი 1: შესწავლილი პაციენტების რაოდენობა, საერთო სადღეღამისო დოზა და მკურნალობის მაქსიმალური ხანგრძლივობა III ფაზის კვლევებში

ჩვენება	პაციენტების რაოდენობა *	საერთო სადღეღამისო დოზა	მკურნალობის მაქსიმალური ხანგრძლივობა
ვენური თრომბოემბოლიის პრევენცია (VTE) მოზრდილ პაციენტებში, რომლებსაც უტარდებათ ბარძაყის ან მუხლის პროთეზირების გეგმიური ოპერაცია	6,097	10 მგ	39 დღე
ვენური თრომბოემბოლიის პრევენცია ავადმყოფ პაციენტებში	3,997	10 მგ	39 დღე
ღრმა ვენების თრომბოზის (DVT), ფილტვის ემბოლიის (PE) მკურნალობა და რეციდივის პრევენცია	6,790	დღე 1 - 21: 30 მგ დღე 22 და შემდეგ: 20 მგ მინიმუმ 6 თვის შემდეგ: 10 მგ ან 20 მგ	21 თვე
VTE-ს მკურნალობა და VTE-ის რეციდივის პროფილაქტიკა დროულ ახალშობილებში და 18 წელზე ნაკლები ასაკის ბავშვებში სტანდარტული ანტიკოაგულაციური მკურნალობის დაწყების შემდეგ	329	სხეულის წონის მიხედვით მორგებული დოზა ისეთივე ექსპოზიციის მისაღწევად, როგორც მოზრდილებში, რომლებიც მკურნალობდნენ DVT-ზე 20 მგ რივაროქსაბანით დღეში ერთხელ	12 თვე
ინსულტის და სისტემური ემბოლიის პრევენცია არა-სარქვლოვანი წინაგულოვანი ფიბრილაციის მქონე პაციენტებში	7,750	20 მგ	41 თვე
ათეროთრომბოზული მოვლენების პრევენცია პაციენტებში ACS შემდეგ	10,225	5 მგ ან10 მგ ASA ან ASA -სთან ერთად პლიუს კლოპიდოგრელი ან ტიკლოპიდინი	31 თვე
ათეროთრომბოზული მოვლენების პრევენცია CAD/PAD პაციენტებში	18,244	5 მგ ASA -სთან ერთად ან მარტო 10 მგ	47 თვე
	3,256**	5 მგ ასას-თან ერთად	42 თვე

* რივაროქსაბანის მინიმუმ ერთი დოზისადმი ექსპოზირებული პაციენტები

** VOYAGER PAD კვლევიდან

პაციენტებში, რომლებიც რივაროქსაბანს იღებდნენ, ყველაზე ხშირად აღწერილი გვერდითი რეაქციები იყო სისხლდენა (იხ. პარაგრაფი 4.4 და «შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა») (ცხრილი 2). ყველაზე ხშირად აღწერილი სისხლდენა იყო ეპსიტაქსისი (4.5 %)და გასტროინტესტინური ტრაქტის ჰემორაგია (3.8 %).

ცხრილი 2: სისხლდენა * და ანემიური მოვლენების სიხშირე რივაროქსაბანისადმი ექსპოზირებულ პაციენტებში დასრულებულ, III ფაზის კვლევებში

ჩვენება	ნებისმიერი სისხლდენა	ანემია
ვენური თრომბოემბოლიის პრევენცია (VTE)მოზრდილ პაციენტებში, რომლებსაც უტარდებათ ბარძაყის ან მუხლის პროთეზირების გეგმიური ოპერაცია	პაციენტების 6.8%	პაციენტების 5.9%
ვენური თრომბოემბოლიის პრევენცია ავადმყოფ პაციენტებში	პაციენტების12.6%	პაციენტების 2.1%
DVT, PE მკურნალობა და რეციდივის პრევენცია	პაციენტების 23%	პაციენტების 1.6%
VTE-ს მკურნალობა და VTE-ის რეციდივის პროფილაქტიკა დროულ ახალშობილებში და 18 წელზე ნაკლები ასაკის ბავშვებში სტანდარტული ანტიკოაგულაციური მკურნალობის დაწყებიდან	პაციენტების 39,5%	პაციენტების 4.6%
ინსულტის და სისტემური ემბოლიის პრევენცია არა-სარქვლოვანი წინაგულოვანი ფიბრილაციის მქონე პაციენტებში	100 -დან 28 პაციენტი წელიწადში	100 -დან 2.5 პაციენტი წელიწადში
ათეროთრომბოზული მოვლენების პრევენცია პაციენტებში ACSშემდეგ	100 -დან 22 პაციენტი წელიწადში	100-დან 1.4 პაციენტი წელიწადში
ათეროთრომბოზული მოვლენების პრევენცია CAD/PAD პაციენტებში	100-დან 6.7 პაციენტი წელიწადში	100 დან 0.15 პაციენტი წელიწადში **
	100-დან 8,38 პაციენტი წელიწადში#	100 დან 0.74 პაციენტი წელიწადში ***#

* რივაროქსაბანის ყველა კვლევაში სისხლდენის ნებისმიერი მოვლენა გროვდება, აღიწერება დ აღირიცხება

** COMPASS კვლევაში, ანემიის სიხშირე დაბალია, გამოყენებული იყო სელექციური მიდგომა გვერდითი მოვლენების შეგროვებისადმი.

*** გამოყენებული იყო გვერდითი მოვლენების შეგროვების შერჩევითი მიდგომა

# VOYAGER PAD კვლევისდან

გვერდითირეაქციებისცხრილი

რივაროქსაბანის გამოყენებისას მოხსენებული არასასურველი რეაქციების სიხშირე მოზრდილ და პედიატრიულ პაციენტებში შეჯამებულია ქვემოთ ცხრილში 3, ორგანოთა სისტემის კლასის და სიხშირის მიხედვით (MedDRA).

სიხშირე განსაზღვრულია შემდეგნაირად:

ძალიან ხშირი(≥ 1/10)

ხშირი(≥ 1/100 to < 1/10)

ნაკლებად ხშირი (≥ 1/1,000 - < 1/100)

იშვიათი (≥ 1/10,000 - < 1/1,000)

ძალიან იშვიათი ( < 1/10,000)

უცნობია (შეფასება შეუძლებელია არსებული მონაცემებით)

ცხრილი 3: ყველა გვერდითი რეაქცია მოხსენებული მოზრდილ პაციენტებში III ფაზის კლინიკურ კვლევებში ან პოსტმარკეტინგული გამოყენებისას* და II ფაზის ორ და ორ III ფაზის კვლევებში პედიატრიულ პაციენტებში

ხშირი	ნაკლებად ხშირი	იშვაითი	ძალიან იშვიათი	უცნობია
სისხლის და ლიმფური სისტემის დარღვევები
ანემია (შესაფერისი ლაბორატორიული პარამეტრების ჩათვლით)	თრომბოციტოზი (თრომბოციტების რაოდენობის მომატების ჩათვლით) A თრომბოციტოპენია
იმუნური სისტემის დარღვევები
	ალერგიული რეაქციები, ალერგიული დერმატიტი ანგიოედემა და ალერგიული ედემა		ანაფიალქსიური რეაქციები ანაფილაქსიური შოკის ჩათვლით
ნერვული სისტემის დარღვევები
თავბრუსხვევა, თავის ტკივილი	ცერებრული და ინტრაკრანიალური ჰემორაგია, სინკოპე
თვალის დარღვევები
თვალის ჰემორაგია (კონიუნქტივალური ჰემროაგიის ჩათვლით)
გულის დარღვევები
	ტაქიკარდია
ვასკულური დარღვევები
ჰიპოტენზია, ჰემატომა
რესპირატორული, თორაკალური და შუასაყრის დარღვევები
ეპისტაქსისი ჰემოპტოზი			ეოზინოფილური პნევმონია
გასტროინტესტინური დარღვევები
ღრძილებიდან სისხლდენა, გასტროინტესტინური ტრაქტის ჰემორაგია (რექტალურიო ჰემორაგიის ჩათვლით), გასტროინტესტინური და აბდომინური ტკივილი, დისპეფსია, გულისრევეა, ყაბზობაA, დიარეა, ღებინებაA	პირის სიმშრალე
ჰეპატობილიარული დარღვევები
ტრანსამინაზების მომატება	ღვიძლის დაზიანება, ბილირუბინის მომატება, სისხლში ტუტე ფოსფატაზას მომატებაA, GGT მომატებაA	სიყვითლე, კონიუგირებული ბილირუბინის მომატება (ALT თანმხლები მომატებით ან მის გარეშე), ქოლესტაზი, ჰეპატიტი(ჰეპატოცელულარული დაზიანების ჩათვლით).
კანის და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევები
ქავილი (გენერალიზებული გამონაყარის ნაკლებად ხშირი შემთხვევების ჩათვლით), გამონაყარი, ექკიმოზი, კანის და კანქვეშა ქსოვილის ჰემროაგია	ურტიკარია	სტივენს-ჯონსონის სინდრომი/ტოქსიური ეპიდერმალური ნეკროლიზი, DRESS სინდრომი
ძვალკუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები
კიდურების ტკივილი A	ჰამართროზი	კუნთის ჰემორაგია		სისხლდენით გამოწვეული კომპარტმენტ სინდრომი
თირკმლის და საშარდე გზების დარღვევები
უროგენიტალური ტრაქტის ჰემორაგია (ჰემატურიის და მენორაგიის ჩათვლითB), თირკმლის დაზიანება (სისხლში კრეატინინის მომაეტბის, სისხლში შარდოვანას მომატების ჩათვლით)				თირკმლის უკმარისობა/თირკმლის მწვაქვე უკმარისობა გამოწვეული ჰიპოპერფუზიისთვის საკმარისი სისხლდენით
ზოგადი დარღვევები და მდგომარეობა შეყვანის ადგილას
ცხელებაA, პერიფერიული ედემა, ზოგადი სიმძლავრის და ენერგიის დაქვეითება (დაღლილობის და ასთენიის ჩათვლით)	თვითგრძნობის გაუარესება (სისუსტის ჩათვლით)	ლოკალიზებული შეშუპებაA
გამოკვლევები
	LDHმომატებაA, ლიპაზასმომატება A, ამილაზას მომატებაA GGTმომატებაA
დაზიანება, მოწამვლა და პროცედურული გართულებები
პოსტპროცედურული ჰემორაგია (პოსტოპერაციული ანემიის და ჭრილობის ჰემორაგიის ჩათვლით), კონტუზია, ჭრილობიდან სეკრეციაA		ვასკულური ფსევდოანევრიზმაC

A:აღინიშნა VTE პრევენციისას მოზრდილ პაციიენტებში, რომლებსაც უტარდებოდათ მენჯ-ბარძაყის და მუხლის პროთეზირების გეგმიური ოპერაცია

B: აღინიშნა DVT, PE მკურნალობის და რეციდივის პრევენციის დროს როგორც ძალიან ხშირი, <55 წლის ქალებში

C: აღინიშნა როგორც ნაკლებად ხშირი ათეროთრომბოზული მოვლენების პრევენციისას პაციენტებში ACSშემდეგ (პერკუტანული კორონარული ინტერვენციის შემდეგ)

* გამოყენებული იყო გვერდითი მოვლენების შეგროვებისადმი პრე-სპეციფიური სელექციური მიდგომა. გვერდითი მოვლენების სიხშირე არ გაიზარდა და იდენტიფიცირებული არ იყო ახალი გვერდითი რეაქცია. COMPASS კვლევის მონაცემები ჩართული არ იყო ამ ცხრილში სიხშირის გამოთვლაში..

შერჩევითიგვერდითირეაქციებისაღწერა

მოქმედების ფარმაკოლოგიური რეჟიმიდან გამომდინარე, რივაროქსაბანის გამოყენება შეიძლება დაკავშირებული იყოს ფარული ან აშკარა სისხლდენის გაზრდილ რისკთან, ნებისმიერი ქსოვილიდან ან ორგანოდან, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს პოსტ-ჰემორაგიული ანემია. ნიშნები, სიმპტომები და სიმძიმე (მათ შორის ფატალური შედეგი) განსხვავდება სისხლდენის ან/და ანემიის ადგილმდებარეობისა და ხარისხის ან მასშტაბის მიხედვით (იხ. ნაწილი 4.9 „სისხლდენის მართვა“). კლინიკურ კვლევებში ლორწოვანი გარსების სისხლდენა (მაგ. ეპისტაქსისი, ღრძილების, კუჭ-ნაწლავის, საშარდე გზების, მათ შორის პათოლოგიური ვაგინალური ან გაზრდილი მენსტრუალური სისხლდენა) და ანემია უფრო ხშირად აღინიშნებოდა რივაროქსაბანით ხანგრძლივი მკურნალობისას, VKA მკურნალობასთან შედარებით. ამრიგად, ადეკვატური კლინიკური მეთვალყურეობის გარდა, ჰემოგლობინის/ჰემატოკრიტის ლაბორატორიული ტესტირება შეიძლება იყოს ღირებული ფარული სისხლდენის გამოსავლენად და აშკარა სისხლდენის კლინიკური რელევანტურობის რაოდენობრივად განსაზღვრაში, როგორც ეს მიზანშეწონილად არის მიჩნეული. სისხლდენის რისკი შეიძლება გაიზარდოს ზოგიერთ პაციენტთა ჯგუფში, მაგ. იმ პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ უკონტროლო მძიმე არტერიული ჰიპერტენზია და/ან თანმხლები მკურნალობა, რომლებიც გავლენას ახდენენ ჰემოსტაზზე (იხ. ნაწილი 4.4 „ჰემორაგიული რისკი“). მენსტრუალური სისხლდენა შეიძლება გაძლიერდეს და/ან გახანგრძლივდეს.

ჰემორაგიული გართულებები შეიძლება იყოს სისუსტე, სიფერმკრთალე, თავბრუსხვევა, თავის ტკივილი ან აუხსნელი შეშუპება, ქოშინი და აუხსნელი შოკი. ზოგიერთ შემთხვევაში ანემიის შედეგად აღინიშნებოდა გულის იშემიის სიმპტომები, როგორიცაა გულმკერდის ტკივილი ან სტენოკარდია.

ცნობილი გართულებები მძიმე სისხლდენის შედეგად, როგორიცაა კომპარმენტ სინდრომი და თირკმლის უკმარისობა ჰიპოპერფუზიის გამო, ან ანტიკოაგულანტებთან დაკავშირებული ნეფროპათია, მოხსენებული იყო რივაროქსაბანისთვის.

ამიტომ, სისხლდენის შესაძლებლობა გასათვალისწინებელია ნებისმიერი ანტიკოაგულაციური პაციენტის მდგომარეობის შესაფასებლად.

პედიატრიულიმოსახლეობა

VTE-ს მკურნალობა და VTE-ის რეციდივის პრევენცია

უსაფრთხოების შეფასება ბავშვებსა და მოზარდებში ეფუძნება უსაფრთხოების მონაცემებს II ფაზის ორ და III ფაზის ერთ ღია ეტიკეტირების აქტიური კონტროლირებადი კვლევებს, 18 წლამდე ასაკის პედიატრიულ პაციენტებში. უსაფრთხოების დასკვნები ზოგადად მსგავსი იყო რივაროქსაბანსა და კომპარატორს შორის სხვადასხვა პედიატრიულ ასაკობრივ ჯგუფში. საერთო ჯამში, 412 ბავშვისა და მოზარდის უსაფრთხოების პროფილი, რომლებიც მკურნალობდნენ რივაროქსაბანით, მსგავსი იყო ზრდასრულთა პოპულაციაში და თანმიმდევრული ასაკობრივ ქვეჯგუფებში, თუმცა შეფასება შეზღუდულია პაციენტთა მცირე რაოდენობით. პედიატრიულ პაციენტებში, თავის ტკივილი (ძალიან ხშირი, 16.7%), ცხელება (ძალიან ხშირი, 11.7%), ეპისტაქსისი (ძალიან ხშირი, 11.2%), ღებინება (ძალიან ხშირი, 10.7%), ტაქიკარდია (ხშირად, 1.5%), ბილირუბინის მომატება (ხშირად, 1.5%) და კონიუგირებული ბილირუბინის მომატება (არახშირი, 0.7%) დაფიქსირდა უფრო ხშირად, ვიდრე მოზრდილებში.

ზრდასრული პოპულაციის შესაბამისად, მენორაგია დაფიქსირდა მოზარდების 6.6%-ში (ხშირად) მენარქეს შემდეგ. თრომბოციტოპენია, როგორც დაფიქსირდა პოსტმარკეტინგულ გამოცდილებაში ზრდასრულ მოსახლეობაში, ხშირი იყო (4.6%) პედიატრიულ კლინიკურ კვლევებში. პრეპარატის არასასურველი რეაქციები პედიატრიულ პაციენტებში იყო ძირითადად მსუბუქი ან საშუალო სიმძიმის.

ნებისმიერი გვერდითი ეფექტის შესახებ შეტყობინებისთვის:

• საუდის არაბეთი

ფარმაკოზედამხედველობის ეროვნული ცენტრი (NPC):

- SFDA ქოლ ცენტრი: 19999

- ელფოსტა: [email protected]

- ვებ-გვერდი: https://ade.sfda.gov.sa/

• GCC-ის სხვა ქვეყნები:

- გთხოვთ, მიმართოთ შესაბამის კომპეტენტურ ორგანოს.

4.9 დოზის გადაჭარბება

მოზრდილებში დაფიქსირდა 1960 მგ - მდე დოზის გადაჭარბების იშვიათი შემთხვევები . დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში , პაციენტი უნდა ექვემდებარებოდეს ფრთხილ დაკვირვებას სისხლდენის გართულებების ან სხვა არასასურველი რეაქციების გამო ( იხ . ნაწილი " სისხლდენის მართვა "). ბავშვებში ხელმისაწვდომი მონაცემები შეზღუდულია . შეზღუდული აბსორბციის გამო მოზრდილებში 50 მგ რივაროქსაბანის ან უფრო მაღალი თერაპიული დოზებით მოსალოდნელია ჭერის ეფექტი საშუალო პლაზმური ექსპოზიციის შემდგომი გაზრდის გარეშე , თუმცა , ბავშვებში სუპრათერაპიული დოზების შესახებ მონაცემები არ არის ხელმისაწვდომი .

რივაროქსაბანის ფარმაკოდინამიკური ეფექტის საწინააღმდეგო სპეციფიური რევერსიული აგენტი ( ანდექსანეტ ალფა ), ხელმისაწვდომია მოზრდილებში , მაგრამ არ არის შეფასებული ბავშვებში ( იხილეთ ანდექსანეტ ალფას პროდუქტის მახასიათებლების შეჯამება ).

რივაროქსაბანის დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში შეიძლება განხილული იყოს აქტივირებული ნახშირის გამოყენება აბსორბციის შესამცირებლად .

 

სისხლდენის მართვა

თუ პაციენტში რომელიც ღებულობს რივაროქსაბანს ვითარდება სისხლდენის გართულება , რივაროქსაბანის შემდეგი მიღება უნდა გადაიდოს ან მკურნალობა უნდა შეწყდეს საჭიროებისამებრ . მოზრდილებში რივაროქსაბანს აქვს ნახევარგამოყოფის პერიოდი დაახლოებით 5- დან 13 საათამდე . ბავშვებში ნახევარგამოყოფის პერიოდი , რომელიც შეფასებულია პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური (popPK) მოდელირების მიდგომების გამოყენებით , უფრო ხანმოკლეა ( იხ . ნაწილი 5.2). მენეჯმენტი ინდივიდუალური უნდა იყოს სისხლდენის სიმძიმისა და ლოკალიზაციის მიხედვით . საჭიროების შემთხვევაში შეიძლება გამოყენებულ იქნას შესაბამისი სიმპტომატური მკურნალობა , როგორიცაა მექანიკური კომპრესია ( მაგ . მძიმე ეპისტაქსის დროს ), ქირურგიული ჰემოსტაზი სისხლდენის კონტროლის პროცედურებით , სითხის ჩანაცვლება და ჰემოდინამიკური მხარდაჭერა , სისხლის პროდუქტები ( ერიტროციტარული მასა ან ახლად გაყინული პლაზმა , ასოცირებული ანემიის ან კოაგულოპათიის მიხედვით ) ან თრომბოციტები .

 

თუ სისხლდენა ვერ კონტროლდება ზემოაღნიშნული ზომებით, საჭიროა Xa ფაქტორის ინჰიბიტორის რევერსული აგენტის (ანდექსანეტ ალფა), რომელსაც გააჩნია ანტაგონიზმი რივაროქსაბანის ფარმაკოდინამიკურ ეფექტზე, ან სპეციფიკური პროკოაგულანტის რევერსული აგენტის, როგორიცაა პროთრომბინის კომპლექსის კონცენტრატი (PCC), გააქტიურებული პროთრომბინანტი ფაქტორის (APrCC) VII (APrCC) კონცენტრატის დანიშნვის შესაძლებლობის განხილვა. თუმცა , ამჟამად არსებობს ძალიან შეზღუდული კლინიკური გამოცდილება ამ სამკურნალო პროდუქტების გამოყენებასთან დაკავშირებით მოზრდილებში და ბავშვებში , რომლებიც იღებენ რივაროქსაბანს . რეკომენდაცია ასევე ეფუძნება შეზღუდულ არაკლინიკურ მონაცემებს . VIIa რეკომბინანტული ფაქტორის ხელახალი დოზირება განხილული უნდა იყოს და ტიტრატირდება სისხლდენის გაუმჯობესების მიხედვით . ადგილობრივი ხელმისაწვდომობიდან გამომდინარე , დიდი სისხლდენის შემთხვევაში უნდა ჩაითვალოს კოაგულაციის ექსპერტთან კონსულტაცია ( იხ . ნაწილი 5.1).

 

მოსალოდნელია , რომ პროტამინის სულფატი და K ვიტამინი არ იმოქმედებს რივაროქსაბანის ანტიკოაგულანტულ აქტივობაზე . არსებობს შეზღუდული გამოცდილება ტრანექსამინის მჟავასთან დაკავშირებით და არ არის გამოცდილება ამინოკაპრონის მჟავასთან და აპროტინინთან დაკავშირებით მოზრდილებში , რომლებიც იღებენ რივაროქსაბანს . არ არსებობს გამოცდილება ამ საშუალებების გამოყენების შესახებ ბავშვებში , რომლებიც იღებენ რივაროქსაბანს . არ არსებობს არც სარგებლობის მეცნიერული დასაბუთება და არც გამოცდილება სისტემური ჰემოსტატიკური დესმოპრესინის გამოყენების შესახებ იმ პირებში , რომლებიც იღებენ რივაროქსაბანს . პლაზმის ცილებთან მაღალი შეკავშირების გამო რივაროქსაბანი არ არის მოსალოდნელი დიალიზირებადი .

5. ფარმაკოლოგიური მახასიათებლები

5.1 ფარმაკოდინამი k ური მახასიათებლები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ანტითრომბოზული საშუალებები, Xa ფაქტორის პირდაპირი ინჰიბიტორები

ათქ კოდი : B01AF01

მოქმედების მექანიზმი:

რივაროქსბანი არის მაღალსელექციური Xa ფაქტორის პირდაპირი ინჰიბიტორი, ორალური ბიოშეღწევადობით. Xa ფაქტორის ინჰიბირება ხელს უშლის სისხლში კოაგულაციის კასკადის შიდა და გარე გზას, რაც ხელს უშლის თრომბინის წარმოქმნას და თრომბის განვითარებას. რივაროქსაბანი არ აინჰიბირებს თრომბინს (გააქტიურებული ფაქტორი II) და არ არის გამოვლენილი თრომბოციტებზე ეფექტები.

ფარმაკოდინამიკური ეფექტები

ადამიანებში დაფიქსირებულია Xa–ფაქტორის აქტივობის დოზა-დამოკიდებული ინჰიბირება. რივაროქსაბანი პროთრომბინის დროზე (PT) გავლენას ახდენს დოზადამოკიდებული გზით, პლაზმურ კონცენტრაციასთან მჭიდრო კორელაციაით (r მნიშვნელობა უდრის 0.98), თუ გამოკვლევისთვის გამოიყენება ნეოპლასტინი. სხვა რეაგენტები იძლევა სხვადასხვა შედეგს. PT–ის შეჯერება უნდა გაკეთდეს წამებში, რადგან INR მხოლოდ კალიბრირდება და მოწმდება კუმარინებისთვის და იგი არ შეიძლება გამოყენებულ იქნას ნებისმიერი სხვა ანტიკოაგულანტისთვის.

პაციენტებში, რომლებმაც მიიღეს რივაროქსბანი DVT და PE მკურნალობისთვის და რეციდივის პრევენციისთვის, 5/95 პროცენტი PT (ნეოპლასტინი) 2 - 4 საათის შემდეგ ტაბლეტის მიღებიდან (ანუ მაქსიმალური ეფექტის დროს) 15 მგ რივაროქსბანზე დღეში ორჯერ დიაპაზონი მერყეობდა 17-დან. 32 წმ და 20 მგ რივოქსაბანის დღეში ერთხელ მიღებისას 15-დან 30 წმ-მდე. ტაბლეტის მიღებიდან (8 - 16 საათის შემდეგ ტაბლეტის მიღებიდან) 5/95 პროცენტი 15 მგ დღე-ღამეში ორჯერ, 14-დან 24 წმ-მდე, ხოლო 20 მგ დღე-რამეში ერთხელ (ტაბლეტის მიღებიდან 18 - 30 სთ) 13-დან 20 წმ-მდე.

პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებოდათ არა-სარქვლოვანი წინაგულოვანი ფიბრილაცია და იღებდნენ რივაროქსაბანს ინსულტის და სისტემური ემბოლიის პრევენცისითვის, 5/95 პროცენტი PT-სთვის (ნეოპლაზმინი)-ტაბლეტის მიღებიდან 1-4 საათის შემდეგ (მაგ. დრო მაქსიმალური ეფექტის მიღწევამდე), პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ დღე-ღამეში ერთხელ 20მგ-ს, მერყეობდა 14-40 წამს შორის თირკმლის საშუალო უკმარისობის მქონე პაციენტებში, რომლებიც იღედნენ დღე-ღამეში 15მგ-ს, 10-დან 50წმ-მდე. შემდეგ (16-36 საათი ტაბლეტის მიღებიდან) 5/95 პერცენტილი პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ დღე-ღამეში ერთხელ 20მგ-ს, მერყეობდა 12-26 წამს შორის და თირკმლის საშუალო უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ დღე-ღამეში ერთხელ, 15მგ-ს 12-26 წამს შორის.

რივაროქსაბანის შექცევადი ფარმაკოდინამიკის კლინიკურ ფარმაკოლოგიურ კვლევაში, ჯანრმთელ მოზრდილ სუბიექტებში (n=22), ერთჯერადი დოზის ეფექტები (50 სე/კგ)) PCCs-ს ორი განსხვავებული ტიპის, 3-ფაქტორის PCC-ს (ფაქტორები II, IX და X) და 4-ფაქტორი PCC (ფაქტორები II, VII, IX და X) შეფასდა. 3-ფაქტორი PCC ამცირებდა ნეოპლასტინის საშუალო PT მაჩვენებელს დაახლოებით 1.0 წამით, 30 წუთის განმავლობაში, დაახლოებით 3.5 წამიანი შემცირება აღინიშნა 4-ფაქტორი PCC-ს დროს. ამის საპირისპიროდ 3-ფაქტორ PCC-ს ქონდა უფრო მაღალი და სწრაფი საერთო ეფექტი ცვლილებების შექცევადობაზე, ენდოგენურ თრომბონის თაობაში, ვიდრე 4-ფაქტორის PCC-ს (იხ. პარაგრაფი 4.9).

აქტივირებული ნაწილობრივი თრომბოპლასტინის დრო (aPTT) და HepTest ასევე ხანგრძლივდება დოზა-დამოკიდებულად; თუმცა რეკომენდებული არ არის რივაროქსაბანის ფარმაკოდინამიური ეფექტის შესაფასებლად. კლინიკურ რუტინაში რივაროქსაბანით მკურნალობისას არ არსებოს კოაგულაციის პარამეტრების მონიტორინგის აუცილებლობა. თუმცა კლინიკური ჩვენების შემთხვევაში რივაროქსაბანის დონე შეიძლება გაიზომოს კალიბრირებული რაოდენობრივი ანტი-ფაქტორ Xa ტესტებით (იხ. პარაგრაფი 5.2).

პედიატრიულიმოსახლეობა

PT (ნეოპლასტინის რეაგენტი), aPTT და ანტი-Xa ანალიზი (დაკალიბრებული რაოდენობრივი ტესტით) აჩვენებს მჭიდრო კორელაციას პლაზმის კონცენტრაციებთან, ბავშვებში. კორელაცია ანტი-Xa-სა და პლაზმურ კონცენტრაციებს შორის არის წრფივი, 1-თან ახლოს დახრილობით. შეიძლება მოხდეს ინდივიდუალური შეუსაბამობები ანტი-Xa უფრო მაღალი ან დაბალი მნიშვნელობებით პლაზმის შესაბამის კონცენტრაციებთან შედარებით. რივაროქსაბანით კლინიკური მკურნალობისას არ არის საჭირო კოაგულაციის პარამეტრების რუტინული მონიტორინგი. თუმცა, თუ კლინიკურად მითითებულია, რივაროქსაბანის კონცენტრაცია შეიძლება გაიზომოს კალიბრირებული რაოდენობრივი ანტი-ფაქტორ Xa ტესტებით მკგ/ლ-ში (იხ. ცხრილი 13 სექციაში 5.2 ბავშვებში რივაროქსაბანის პლაზმური კონცენტრაციების დიაპაზონისთვის). რაოდენობების ქვედა ზღვარი გასათვალისწინებელია, როდესაც ანტი-Xa ტესტი გამოიყენება ბავშვებში რივაროქსაბანის პლაზმური კონცენტრაციების რაოდენობრივი დასადგენად. არ არის დადგენილი ეფექტურობის ან უსაფრთხოების მოვლენების ზღვარი.

კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება:

ინსულტის და სისტემური ემბოლიის პრევენცია პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ არა-სარქვლოვანი წინაგულოვანი ფიბრილაცია

რივაროქსაბანის კლინიკური პროგრამა შემუშავდა რივაროქსაბანის ეფექტურობის დემონსტრირებისთვის, ინსულტის და სისტემური ემბოლიის პრევენციისთვის პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ არა-სარქვლოვანი წინაგულოვანი ფიბრილაცია.

ცენტრალური ორმაგად-ბრმა ROCKET AF კვლევაში, ჩართული იყო 14.264 პაციენტი და იღებდნენ 20მგ რივოქსარს დღე-ღამეში ერთხელ (15მგ დღე-ღამეში ერთხელ კრეატინინის კლირენსით 30-49მლ/წთ) ან ვარფარინს, ტიტრაციით სამიზნე INR - 2.5 (თერაპიული მერყეობა 2.0 -3.0). მკურნალობის საშუალო დრო იყო 19 თვე და მკურნალობის საერთო ხანგრძლივობა 41 თვე.

პაციენტების 34.9% იღებდა აცეტილსალიცილის მჟავას და 11.4% იღებდა III კლასის ანტიარითმიულ საშუალებებს ამიოდარონის ჩათვლით.

რივაროქსაბანი არ ჩამოუვარდებოდა ვარაფრინს პირველადი კომპოზიტის ენდპოინტის ფარგლებში, ინსულტის და არა-ცნს სისტმეური ემბოლიის დროს. ოქმის მიხედვით, მკურნალობაში ჩართულ პოპულაციაში, ინსულტი ან სისტემური ემბოლია აღინიშნა 188 პაციენტში რივაროქსაბანის ჯგუფში (1.71% წელიწადში) და 241 პაციენტში ვარფარინის ჯგუფში (2.16% წელიწადში) (HR 0.79; 95% CI, 0.66 - 0.96; P<0.001 არა-დაქვემდებარებულისთვის). ყველა რანდომიზებულ პაციენტში, რომელთა ანალიზიც მოხდა ITT მიხედვით, ძირითადი მოვლენები აღინიშნა 269 პაციენტში რივაროქსაბანის ჯგუფში (2.12% წელიწადში) და 306 პაციენტში ვარფარინის ჯგუფში (2.24% წელიწადში) (HR 0.88; 95% CI, 0.74 - 1.03; P<0.001 რა-დაქვემდებარებულისთვის; P=0.117 უპირატესობისთვის). მეორადი ენდპინტის შედეგები, იერარქიულად შემოწმებული ITT ანალიზში მოცემულია მე-4 ცხრილში.

ვარფარინის ჯგუფში შემავალ პაციენტებს შორის, INR მნიშვნელობები იყო თერაპიულ დიაპაზონში (2.0-დან 3.0-მდე) დროის საშუალო 55%-ში (მედიანა, 58%; ინტერკვარტილური დიაპაზონი 43-დან 71-მდე). რივაროქსაბანის ეფექტი არ განსხვავდებოდა ცენტრის TTR დონეზე (დრო სამიზნე INR დიაპაზონში 2.0 - 3.0) თანაბარი ზომის მეოთხედებში (P=0.74 ურთიერთქმედებისთვის). ცენტრის მიხედვით უმაღლეს კვარტალში, საშიშროების თანაფარდობა (HR) რივაროქსაბანთან ვარფარინის წინააღმდეგ იყო 0.74 (95% CI, 0.49 - 1.12).

უსაფრთხოების მთვარი გამოსავლის სიხშირე (მასშტაბური და არა-მასშტაბური კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენა) მსგავსი იყო მკურნალობის ორივე ჯგუფში (იხ. ცხრილი 5).

ცხრილი 4: ეფექტურობის შედეგები III ფაზის ROCKET AF

გამოსაკვლევი პოპულაცია	ITT ეფექტურობის ანალიზები პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ არა-სარქვლოვანი წინაგულოვანი ფიბრილაცია
მკურნალობის დოზა	რივოქსარი 20მგ დღეში ერთხელ (15 მგ დღეში ერთხელ თირკმლის მსუბუქი ან საშუალო უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებში) მოვლენის სიხშირე (100 პაც - წელი )	ვარფარინი ტიტრაცია სამიზნე INR 2.5 -მდე (თერაპიული მერყეობა 2.0-3.0) მოვლენის სიხშირე (100 პაც - წელი )	HR (95% CI) p- მნიშვნელობა, ტესტი უპირატესობისთვის
ინსულტი და არა-ცნს სისტემური ემბოლია	269 (2.12)	306 (2.42)	0.88 (0.74 - 1.03) 0.117
ინსულტი, არა -ცნს სისტემური ემბოლია და ვასკულური გარდაცვალება	572 (4.51)	609 (4.81)	0.94 (0.84 - 1.05) 0.265
ინსულტი, არა -ცნს სისტემური ემბოლია და ვასკულური გარდაცვალება და მიოკარდიუმის ინფარქტი	659 (5.24)	709 (5.65)	0.93 (0.83 - 1.03) 0.158
ინსულტი	253 (1.99)	281 (2.22)	0.90 (0.76 - 1.07) 0.221
არა -ცნს სისტემური ემბოლია	20 (0.16)	27 (0.21)	0.74 (0.42 - 1.32) 0.308
მიოკარდიუმის ინფარქტი	130 (1.02)	142 (1.11)	0.91 (0.72 - 1.16) 0.464

ცხრილი 5: III ფაზის ROCKET AF -ს უსაფრთხოების შედეგები

გამოსაკლევი პუპულაცია	პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ არა-სარქვლოვანი წინაგულოვანი ფიბრილაცია a)
მკურნალობის დოზა	რივოქსარი 20მგ დღეში ერთხელ (15მგ დღეში ერთხელ თრკმლის საშუალო უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებში მოვლენის სიხშირე (100 პაც - წელი )	ვარფარინი ტიტრაცია სამიზნე INR 2.5 -მდე (თერაპიული მერყეობა 2.0-3.0) მოვლენის სიხშირე (100 პაც - წელი )	HR (95% CI) p- მნიშვნელობა
მასშტაბური და არა-მასშტაბური კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენა	1,475 (14.91)	1,449 (14.52)	1.03 (0.96 - 1.11) 0.442
მასშტაბური სისხლდენა	395 (3.60)	386 (3.45)	1.04 (0.90 - 1.20) 0.576
გარდაცვალება სისხლდენის გამო*	27 (0.24)	55 (0.48)	0.50 (0.31 - 0.79) 0.003
კრიტიკული ორგანოდან სისხლდენა*	91 (0.82)	133 (1.18)	0.69 (0.53 - 0.91) 0.007
ინტრაკრანიალური ჰემორაგია*	55 (0.49)	84 (0.74)	0.67 (0.47 - 0.93) 0.019
ჰემოგლობინის დაქვეითება*	305 (2.77)	254 (2.26)	1.22 (1.03 - 1.44) 0.019
2 ან მეტი ერთეული ერ-მასა ან ნატიური სისხლის ტრანსფუზია *	183 (1.65)	149 (1.32)	1.25 (1.01 - 1.55) 0.044
არა-მასშტაბური კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენა	1,185 (11.80)	1,151 (11.37)	1.04 (0.96 - 1.13) 0.345
ყველა მიზეზით გამოწვეული სიკვდილიანობა	208 (1.87)	250 (2.21)	0.85 (0.70 - 1.02) 0.073

a) უსაფრთხოების პოპულაცია, მკურნალობის დროს

* ნომინალურად მნიშვნელოვანი

III ფაზის ROCKET AF კვლევის დამატების სახით ჩატარდა პროსპექტული, ერთხაზიანი, ლიცენზირების შემდგომი, არა-ინტერვენციული, ღია კოჰორტული კვლევა (XANTUS) ცენტრალური გამოსავლის ცვლილებით თრომბოემბოლიური მოვლენების და მასშტაბური სისხლდენების ჩათვლით. ჩართული იყო 6,785 პაციენტი, რომლებსაც აღენიშნებოდათ არა-სარქვლოვანი წინაგულოვანი ფიბრილაცია, ინსულტის და არა-ცენტრალური ნერვული სისტემის (ცნს) სისტემური ემბოლიის პრევენციისთვის, კლინიკურ პრაქტიკაში. XANTUS-ში CHADS2 და HAS-BLED საშუალო მაჩვენებლები იყო 2.0. საშუალო CHADS2 და HAS-BLED საშუალო მაჩვენებლებთან 3.5 და 2.8 შედარებით, ROCKET AF-ში შესაბამისად. მასშტაბური სისხლდენა აღინიშნა 100 დან 2.1 პაციენტში წელიწადში. ფატალური ჰემორაგია აღინიშნა 100-დან 0.2 პაციენტში წელიწადში და ინტრაკრანიალური ჰემორაგია აღინიშნა 100-დან 0.4 პაციენტში წელიწადში. ინსულტი და არა-ცნს სისტემური ემბოლია აღინიშნა 100-დან 0.8 პაციენტში წელიწადში.

ეს დაკვირვებები კლინიკურ პრაქტიკაში შეთავსებადია ამ ჩვენებით დადგენილ უსაფრთხოების პროფილთან.

პაციენტები, რომლებსაც უტარდებათ კარდიოვერსია:

პროსპექტული, რანდომიზებული, ღია, მულტიცენტრული, ექსპლორაციული კვლევა ბრმა ენდპოინტის შეფასებით (X-VERT) ჩატარდა 1504 პაციენტში (რომლებსაც მიღებული არ ქონდათ ანტიკოაგულანტები ან ადრე მკურნალობდნენ), რომლებსაც აღენიშნებოდათ არა-სარქვლოვანი წინაგულოვანი ფიბრილაცია და იგეგმებოდა კარდიოვერსია, რივაროქსაბანის და დოზა-კორეგირებული VKA შედარებისთვის (რანდომიზებული 2:1), კარდიოვასკულური მოვლენების პრევენციისთვის. TEE-მართული (1- 5 დღე მკურნალობამდე) ან ჩვეულებრივი კარდიოვერსია (მინიმუმ 3 კვირა მკურნალობამდე) სტრატეგია იყო გამოყენებული. პირველადი ეფექტურობის გამოსავალი (ნებისმიერი ინსულტი, ტრანზიტორული იშემიური შეტევა, არა-ცნს სისტემური ემბოლია, მიოკარდიუმის ინფარქტი (MI) ან კარდიოვასკულური სიკვდილი) აღინიშნა 5 (0.5%) პაციენტში რივაროქსაბანის ჯუგფში და (n = 978) 5 (1.0%) პაციენტში VKA ჯგუფში (n = 492; RR 0.50; 95% CI 0.15-1.73; მოდიფიცირებული ITT პოპულაცია). უსაფრთხოების მთავარი გამოსავალი (მასშტაბური სისხლდენა) აღინიშნა 6 (0.6%) და4 (0.8%) პაციენტში რივაროქსაბანის (n = 988) და VKA (n = 499) ჯგუფებში (RR 0.76; 95% CI 0.21-2.67; უსაფრთხოების პოპულაცია). ექსპლორაციულმა კვლევამ აჩვენა შედარებადი ეფექტურობა და უსაფრთხოება რივაროქსაბანს და VKA მკურნალობის ჯგუფებს შორის კარდიოვერსიის დროს.

პაციენტები, რომლებსაც აღენიშნებათ არა-სარქვლოვანი წინაგულოვანი ფიბრილაცია, რომლებსაც უტარდებათ PCI სტენტის ჩანაცვლებით:

რანდომიზებული, ღია მულტიცენტრული კვლევა (PIONEER AF-PCI) ჩატარდა 2,124 პაციენტში, რომლებსაც აღენიშნებოდათ არა-სარქვლოვნაი წინაგულოვანი ფიბრილაცია, რომლებსაც ჩაუტარდათ PCI სტენტის ჩადგმით ძირითადი ათეროსკლეროზული დაავადებისთვის, რივაროქსაბანის ორი რეჟიმის და ერთი VKA რეჟიმის შედარებისთვის. პაციენტები რანდომიზებულად გაანაწილეს 1:1:1 გზით, საერთო ჯამში 12 თვიან თერაპიაში. გამოირიცხნენ ანამნეზში ინსულტის ან TIA მქონე პაციენტები.

1 ჯგუფი იღებდა რივაროქსაბანს 15მგ-ს დღე-ღამეში (10მგ დღე-ღამეში ერთხელ პაციენტებში, რომელთა კრეატინინის კლირენსიც არის 30-49მლ/წთ) პლიუს P2Y12 ინჰიბიტორი. 2 ჯგუფი იღებდა რივაროქსაბანს 2.5მგ-ს დღე-ღამეში ორჯერ და DAPT (ორმაგი ანტითრომბოზური თერაპია-კლოპიდოგრელი 75მგ [ან ალტერნატივა P2Y12 ინჰიბიტორი] პლიუს დაბალი დოზით აცეტილსალიცილის მჟავა [ASA]) 1,6 ან 12 თვისთვის, შემდეგ რივაროქსაბანი 15მგ (ან 10მგ სუბიექტებისთვის, რომელთა კრეატინინის კლირენსიც არის 30-49მლ/წთ) დღე-ღმეში ერთხელ, პლიუს დაბალი დოზის ASA. მე 3 ჯგუფი იღებდა VKA კორეგირებულ დოზას და DAPT 1, 6 ან 12 თვე, შემდეგ VKA კორეგირებულ დოზას და დაბალი დოზით ASA-ს.

პირველადი უსაფრთხოების ენდპოინტი, კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენის მოვლენები, აღინიშნა 109 (15.7%), 117 (16.6%), და167 (24.0%) სუბიექტში 1,2, და მე-3 ჯგუფში (HR 0.59; 95% CI 0.47-0.76; p<0.001, და HR 0.63; 95% CI 0.50-0.80; p<0.001). მეორადი ენდპოინტი (შედგება კარდიოვასკლური მოვლენებისგან, CV გარდაცვალება, MI, ან ინსულტი) აღინიშნა 41 (5.9%), 36 (5.1%), და36 (5.2%) სუბიექტში 1, 2 და მე-3 ჯგუფში. რივაროქსაბანის თითოეულმა რეჟიმმა გამოავლინა კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენის მოვლენების მნიშვნელოვანი შემცირება VKA რეჟიმთან შედარებით პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებოდათ არა-სარქვლოვანი წინაგულოვანი ფიბრილაცია, რომლებსაც ჩაუტარდათ PCI სტენტის ჩადგმით.

PIONEER AF-PCI ძირითადი მიზანი იყო უსაფრთხოების შეფასება. ეფექტურობის მონაცემები (თრომბოემბოლიური მოვლენების ჩათვლით) ამ პოპულაციაში შეზღუდულია.

DVT, PE მკურნალობა და მორეციდივე DVT დაPE-ს პრევენცია:

რივაროქსაბანის კლინიკური პროგრამა შემუშავდა რივაროქსაბანის ეფექტურობის დემონსტრირებისთვის მწვავე DVT და PE-ს საწყისი და გაგრძელებული მკურნალობისთვის და რეციდივის რპევენციისთვის. 12,800 -ზე მეტი პაციენტი შესწავლილი იყო ოთხ რანდომიზებულ, III ფაზის კლინიკურ კვლევაში (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension და Einstein Choice) და დამატებით ჩატარდა წინასწრ განსაზღვრული შეჯამებული ანალიზი Einstein DVT და Einstein PE კვლევებში. საერთო კომბინირებული მკურნალობის ხანგრძივობა ყველა კვლევაში იყო 21 თვე.

Einstein DVT-ში შესწავლილი იყო 3,449 პაციენტი მწვავე DVT-თი DVT მკურნალობისთვის და DVT და PE რეციდივის პრევენციისთვის (პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებოდათ სიმპტომური PE, კვლევიდან გამოირიცხნენ). მკურნალობის ხანგრძლივობა იყო 3,6 და 12 თვე მკვლევარის კლინიკური შეხედულების მიხედვით.

საწყისი 3 კვირიანი მკურნავეობისთვის მწვაე DVT -ს დროს 15მგ რივაროქსაბანს იღებდნენ დღე-ღამეში ორჯერ. ამას მოყვებოდა 20მგ რივაროქსაბანი დღე-ღამეში ერთხელ.

Einstein PE-ში, 4,832 პაციენტი მწვავე PE-თი შეისწავლეს PE მკურნალიბისთვის და მორეციდივე DVT და PE პრევენციისთვის. მკურნალობის ხანგრძლივობა იყო 3,6 და 12 თვე მკვლევარის კლინიკური შეხედულების მიხედვით. მწვავე PE საწყისი მკურნალობისთვის 15 მგ რივაროქსაბანი გამოიყენებოდა დღე-ღამეში ორჯერ სამი კვირის განმავლობაში. ამას მოყვებოდა 20მგ რივაროქსაბანი დღე-ღამეში ერთხელ.

Einstein DVT და Einstein PE კვლევებშ, შედარებითი მკურნალობის რეჟიმი რომელიც შედგენოდა ენოქსაპარინისგან. გამოიყენებოდა მინიმუმ 5 დღის განმავლობაში K ვიტამინის ანტაგონისტებთან კომბინაციაში სანამ PT/INR არ მოექცა თერაპიულ ფარგლებში (≥ 2.0). მკურნალობა გაგრძელდა K ვიტამინის ანტაგონისტის შეცვლილი დოზით, PT/INR მაჩვენებლების შენარჩუნებისთვის თერაპიულ ფარგლებში -2.0 - 3.0.

Einstein Extension-ში 1,197 პაციენტი DVT ან PE-თი შეისწავლეს მორეციდივე DVT და PE პრევენციისთვის. მკურნალობის ხანგრძლივობა იყო დამატებით 6 ან 12 თვე პაციენტებში, რომლებმაც დაასრულეს 6 ან 12 თვიანი მკურნალობა ვენური თრომბოემბოლიისთვის მკვლევარის კლინიკური შეხედულების მიხედვით. რივაროქსაბანი 20მგ დღე-ღამეში ერთხელ შეადარეს პლაცებოს.

DVT, PE და Extension იყენებდა იგივე წინასწარ გასნაზღვრულ პირველად და მეორად ეფექტურობის გამოსავლებს. პირველადი ეფექტურობის გამოსავალი იყო სიმპტომური მორეციდივე VTE გასნაზღვრული როგორც მორეციდივე DVT ან ფატალური ან არა-ფატალური PE-ს კომპოზიტი. მეორადი ეფექტურობის გამოსავალი განისაზღვრა როგორც მორეციდივე. DVT, არა-ფატალურიდა ყველა მიზეზით გამოწვეული სიკვდილიანობის კომპოზიტი.

Einstein Choice-ში, 3,396 პაციენტი, დადასტურებული სიმპტომური DVT და/ან PE -თი, რომლებმაც დაასრულეს 6-12 თვიანი ანგიკოაგულაციური მკურნლაობა შესწავლილი იყო ფატალური PE ან არა-ფატალური სიმპტომური მორეციდივე DVT ან PE-ს პრევენციისთვის. პაციეტნები, როლებაც ქონდათ ანტიკოაგულაციის თერაპიული დოზით მკურნალობის გაგრძელების ჩვენება კვლევას გამოეთიშნენ. მკურნალობის ხანგრძლივობა იყო 2 თვემდე ინდივიდუალური რანდომიზაცისი თარიღის მიხედვით (საშალოდ: 351 დღე). რივაროქსაბანი 20მგ დღე-ღამეში ერთხელ და რივაროქსაბანი 10მგ დღე-ღმეში ერთხელ შეადარეს 100მგ აცეტილსალიცილის მჟავას დღე-ღამეში ერთხელ.

პირველადი ეფექტურობის გამსოავალი იყო სიმპტომური მორეციდივე VTE განსაზღვრული როგორც მორეციდივე DVT ან ფატალური ან არა-ფატალური PE-ს კომპოზიტი.

the Einstein DVT კვლევაში (იხ. ცხრილი 6)რივაროქსაბანმა არ ჩამოუვარდებოდა ენოქსაპარინს/VKA -ს პირველადი ეფექტურობის გამოსავლისთვის (p < 0.0001 (ტესტი არა-დაქვემდებარებისთვის); HR: 0.680 (0.443 - 1.042), p=0.076 (ტესტი უპირატესობისთვის)). წინასწარგანსაზღვრული კლინიკური სარგებელი (პირველადი ეფექტურობის გამოსავალი და მასშტაბური სისხლდენა) აღწერილი იყო HR - 0.67 ((95% CI: 0.47 - 0.95), ნომინალური p მნიშვნელობა p=0.027) რივაროქსაბანის სასარგებლოდ. INR მნიშვნელობა იყო თერაპიულ ფარგლებში, საშალოდ 60.3%დროის მთავარი მკურნალობის ხანგრძლივობისთვის-189 დღე და 55.4%, 60.1%, და 62.8% დროსი 3-, 6-, და12-თვიანი, მკურნალობისთვის განკუთვნილი ჯგუფებისთვის. ენოქსაპარინის/VKA ჯგუფში, არ აღინიშნა აშკარა კავშირი საშუალო ცენტრალურ TTR (დრო სამიზნე INR მერყეობაში 2.0 - 3.0)თანაბარი ზომის მესამეულებში და მორეციდივე VTE (P=0.932 ურთიერთქმედებისთვის) შორის. უმაღლესი მესამეულები ცენტრალური, HR მიხედვით რივაროქსაბანი versus ვარფარინი იყო 0.69 (95% CI: 0.35 - 1.35).

პირველადი უსაფრთხოების გამოსავლის სიხშირე (მასშტაბური ან კლინიკურად მნიშვნელოვანი არამასშტაბური სისხლდენა) ასევე მეორადი უსაფრთხოების გამოსავალი (მასშტაბური სისხლდენა) მსგავსი იყო მკურნალობის ორივე ჯგუფში.

ცხრილი 6 : III ფაზის Einstein DVT ეფექტურობის და უსაფრთხოების შედეგები

გამოსაკვლევი პოპულაცია	3,449 პაციენტი სიმპტომური მწვავე ღრმა ვენების თრომბოზით
მკურნალობის დოზა და ხანგრძლივობა	რივოქსარი a) 3, 6 ან 12 თვე N=1,731	ენოქსაპარინი /VKAb) 3, 6 ან 12 თვე N=1,718
სიმპტომური მორეციდივე VTE*	36 (2.1%)	51 (3.0%)
სიმპტომური მორეციდივე PE	20 (1.2%)	18 (1.0%)
სიმპტომური მორეციდივე DVT	14 (0.8%)	28 (1.6%)
სიმპტომური PE და DVT	1 (0.1%)	0
ფატალური PE/გარდაცვალება სადაც PE არ გამოირიცხება	4 (0.2%)	6 (0.3%)
მასშტაბური ან კლინიკურად მნიშვნელოვანი არა-მასშტაბური სისხლდენა	139 (8.1%)	138 (8.1%)
მასშტაბური სისხლდენა	14 (0.8%)	20 (1.2%)

a) რივაროქსაბანი 15მგ დღე-ღამეში ორჯერ 3 კვირის განმავლობაში, შემდეგ 20მგ დღე-ღამეში ერთხელ

b) ენოქსაპარინი მინიმუმ 5 დღის განმავლობაში, გადაფარული და შემდეგ VKA

* p < 0.0001 (არა-დაქვემდებარება წინასწარ განსაზღვრულ HR -ზე 2.0); HR: 0.680 (0.443 - 1.042), p=0.076 (უპირატესობა)

Einstein PE კვლევაში (იხ. ცხრილი 7) რივაროქსაბანმა გამოავლინა არა-დაქვემდებარეულობა ენოქსაპარინზე /VKA-ზე პირველადი ეფექტურობის გამოსავლისთვის (p=0.0026 ( ტესტი არა-დაქვემდებარებულობისთვის);HR: 1.123 (0.749 - 1.684)). წინასწარგანსაზღვრული კლინიკური სარგებელი (პირველადი ეფექტურობის გამოსავალი პლიუს მასშტაბური სისხლდენა) აღწერილი იყო HR-ით,-0.849 ((95% CI: 0.633 - 1.139), ნომინალური p მნიშვნელობა p= 0.275). INR მნიშვნელობა იყო თერაპიული მერყეობის ფარგლებში, საშუალოდ 63% საშუალო მკურნალობის ხანგრძლივობისთვის-215 დღე, და 57%, 62%, და65% დროის, 3-, 6-, და 12-თვიან მკურნალობისთვის განკუთვნილ ჯგუფებში. ენოქსაპარინის/VKA ჯგუფებში, არ აღინიშნა აშკარა კავშირი საშუალო ცენტრალურ TTR (დრო სამიზნე INR მერყეობისთვის 2.0 - 3.0) თანაბარი ზომის მესამეულებში და მორეციდივე VTE სიხშირეში (p=0.082 ურთიერთქმედებისთვის). უმაღლესი მესამეულების ფარგლებში ცენტრის მიხედვით, HR რივაროქსაბანით versus ვარფარინი იყო 0.642 (95% CI: 0.277 - 1.484).

პირველადი უსაფრთხოების გამოსავლის სიხშირე (მასშტაბური ან კლინიკურად მნიშვნელოვანი არამასშტაბური სისხლდენა) ოდნავ დაბალი იყო რივაროქსაბანის ჯგუფში (10.3% (249/2412)) ვიდრე ენოქსაპარინის/VKA მკურნალობის ჯგუფში (11.4% (274/2405)). მეორადი უსაფრთხოების გამოსავლის სიხშრე (მასშტაბური სისხლდენა) უფრო დაბალი იყო რივაროქსაბანის ჯგუფში (1.1% (26/2412)) ვიდრე ენოქსაპარინის/VKA ჯგუფში(2.2% (52/2405)) HR-თი- 0.493 (95% CI: 0.308 - 0.789).

ცხრილი 7: III ფაზის Einstein PE ეფექტურობის და უსაფრთხოების შედეგები

გამოსაკვლევი პოპულაცია	4,832 პაციენტი მწვავე სიმპტომური PE -თი
მკურნალობის დოზა და ხანგრძლივობა	რივოქსარი a) 3, 6 ან 12 თვე N=2,419	ენოქსაპარინი /VKAb) 3, 6 ან 12 თვე N=2,413
სიმპტომური მორეციდივე VTE*	50 (2.1%)	44 (1.8%)
სიმპტომური მორეციდივე PE	23 (1.0%)	20 (0.8%)
სიმპტომური მორეციდივე DVT	18 (0.7%)	17 (0.7%)
სიმპტომური PE და DVT	0	2 (<0.1%)
ფატალური PE/გარდაცვალება სადაც PE არ გამოირიცხება	11 (0.5%)	7 (0.3%)
მასშტაბური ან კლინიკურად მნიშვნელოვანი არა-მასშტაბური სისხლდენა	249 (10.3%)	274 (11.4%)
მასშტაბური სისხლდენა	26 (1.1%)	52 (2.2%)

a) რივაროქსაბანი 15მგ დღე-ღამეში ორჯერ 3 კვირის განმავლობაში, შემდეგ 20მგ დღე-ღამეში ერთხელ

b) ენოქსაპარინი მინიმუმ 5 დღის განმავლობაში, გადაფარული და შემდეგ VKA

* p < 0.0026 (არა-დაქვემდებარება წინასწარ განსაზღვრულ HR -ზე 2.0); HR: 1.123 (0.749 - 1.684)

ჩატარდა კვლევების გამოსავლის სპეციფიური შეჯამებული ანალიზი (იხ. ცხრილი

ცხრილი 8: III ფაზის Einstein DVT და Einstein PE შეჯამებული ანალიზის ეფექტურობის და უსაფრთხოების შედეგები

გამოსაკვლევი პოპულაცია	8,281 პაციენტი მწვავე სიმპტომური DVT ან PE -თი
მკურნალობის დოზა და ხანგრძლივობა	რივაროქსაბანი a) 3, 6 ან 12 თვე N=4,150	ენოქსაპარინი /VKAb) 3, 6 ან 12 თვე N=4,131
სიმპტომური მორეციდივე VTE*	86 (2.1%)	95 (2.3%)
სიმპტომური მორეციდივე PE	43 (1.0%)	38 (0.9%)
სიმპტომური მორეციდივე DVT	32 (0.8%)	45 (1.1%)
სიმპტომური PE და DVT	1 (<0.1%)	2 (<0.1%)
ფატალური PE/გარდაცვალება სადაც PE არ გამოირიცხება	15 (0.4%)	13 (0.3%)
მასშტაბური ან კლინიკურად მნიშვნელოვანი არა-მასშტაბური სისხლდენა	388 (9.4%)	412 (10.0%)
მასშტაბური სისხლდენა	40 (1.0%)	72 (1.7%)

a) რივაროქსაბანი 15მგ დღე-ღამეში ორჯერ 3 კვირის განმავლობაში, შემდეგ 20მგ დღე-ღამეში ერთხელ

b) ენოქსაპარინი მინიმუმ 5 დღის განმავლობაში, გადაფარული და შემდეგ VKA

* p < 0.0001 (არა-დაქვემდებარება წინასწარ განსაზღვრულ HR -1.75); HR: 0.886 (0.661 - 1.186)

წინასწარ განსაზღვრული კლინიკური სარგებელი (პირველადი ეფექტურობის გამოსავალი და მასშტაბური სისხლდენა) შეჯამებული ანალიზის, აღწერილი ყიო HR -თი 0.771 ((95% CI: 0.614 - 0.967), ნომინალური pმნიშვნელობა p= 0.0244).

Einstein Extension კვლევაში (იხ. ცხრილი 9) რივაროქსაბანი აღემატებოდა პლაცებოს პირველადი და მეორადი ეფექტურობის გამოსავლების მხრივ. პირველადი უსაფრთხოების გამოსავლისთვის (მასშტაბური სისხლდენა) აღინიშნა უმნიშვნელო რაოდენობით მაღალი სიხშრე იმ პაციენტებში, რომლებიც დღე-ღმეშ 20მგ რივაროქსაბანს იღებდნენ პლაცებოსთან შედარებით. მეორადი უსაფრთხოების გამოსავალი (მასშტაბური ან კლინიკურად მნიშვნელოვანი არამასშტაბური სისხლდენა) უფრო მაღალი სიხშირით აღინიშნა პაციენტებში, რომლებიც დღე-ღამეში 20მგ რივაროქსაბანს იღებდნენ პლაცებოსთან შედარებით.

ცხრილი 9: III ფაზის Einstein Extension ეფექტურობის და უსაფრთხოების შედეგები

გამოსაკვლევი პოპულაცია	1,197 პაციენტი, რომელმა გააგრძელა მორეციდივე ვენური თრომბოემბოლიის მკურნალობა და პრევენცია
მკურნალობის დოზა და ხანგრძლივობა	რივაროქსაბანი a) 6 ან 12 თვე N=602	პლაცებო 6 ან 12 თვე N=594
სიმპტომური მორეციდივე VTE*	8 (1.3%)	42 (7.1%)
სიმპტომური მორეციდივე PE	2 (0.3%)	13 (2.2%)
სიმპტომური მორეციდივე DVT	5 (0.8%)	31 (5.2%)
ფატალური PE/გარდაცვალება სადაც PE არ გამოირიცხება	1 (0.2%)	1 (0.2%)
მასშტაბური სისხლდენა	4 (0.7%)	0 (0.0%)
კლინიკურად მნიშვნელოვანი არა-მასშტაბური სისხლდენა	32 (5.4%)	7 (1.2%)

a) რივაროქსაბანი 20მგ დღე-ღამეში ერთხელ

* p < 0.0001 (უპირატესობა), HR: 0.185 (0.087 - 0.393)

Einstein Choice კვლევაში (იხ. ცხრილი 10) რივოქსარი 20მგ და 10მგ, ორივეს გააჩნდა უპირატესობა 100მგ აცეტილსალიცილის მჟავასთან, პირველადი ეფექტურობის შედეგებით. უსაფრთხოების ძირითადი შედეგი (ძირითადი სისხლდენის მოვლენები) მსგავსი იყო იმ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ რივოქსარით 20 მგ და 10 მგ ერთხელ დღეში, 100 მგ აცეტილსალიცილის მჟავასთან შედარებით.

ცხრილი 10: III ფაზის Einstein Choice ეფექტურობის და უსაფრთხოების შედეგები

გამოსაკვლევი პოპულაცია	3,396 პაციენტი, რომელმაც გააგრძელა მორეციდივე ვენური თრომბოზის პრევენცია
მკურნალობის დოზა	რივაროქსაბანი 20მგ ერთხელ დღეში N=1,107	რივაროქსაბანი 10მგ ერთხელ დღეში N=1,127	ASA 100 მგ ერთხელ დღეში N=1,131
მკურნაობის საშუალო ხანგრძლივობა [კვარტალთშორისი მერყეობა ]	349 [189-362] დღე	353 [190-362] დღე	350 [186-362] დღე
სიმპტომური მორეციდივე VTE	17 (1.5%)*	13 (1.2%)**	50 (4.4%)
სიმპტომური მორეციდივე PE	6 (0.5%)	6 (0.5%)	19 (1.7%)
სიმპტომური მორეციდივე DVT	9 (0.8%)	8 (0.7%)	30 (2.7%)
ფატალური PE/გარდაცვალება სადაც PE არ გამოირიცხება	2 (0.2%)	0 (0.0%)	2 (0.2%)
სიმპტომური მორეციდივე VTE, MI, ინსულტი, არა-ცნს სისტემური ემბოლია	19 (1.7%)	18 (1.6%)	56 (5.0%)
მასშტაბური სისხლდენა	6 (0.5%)	5 (0.4%)	3 (0.3%)
კლინიკურად მნიშვნელოვანი არა-მასშტაბური სისხლდენა	30 (2.7)	22 (2.0)	20 (1.8)
სიმპტომური მორეციდივე VTE ან მასშტაბური სისხლდენა (კლინიკური სარგებლის გარეშე)	23 (2.1%)+	17 (1.5%)++	53 (4.7%)

* p<0.001(უპირატესობა) რივოქსარი 20 მგ od vs ASA 100 მგod; HR=0.34 (0.20-0.59)

** p<0.001 (უპირატესობა)რივოქსარი 10 მგ od vs ASA 100 მგ od; HR=0.26 (0.14-0.47)

⁺ რივოქსარი 20 მგ od vs. ASA 100 მგ od; HR=0.44 (0.27-0.71), p=0.0009 (ნომინალური)

⁺⁺ რივოქსარი 10 მგ od vs. ASA 100 მგ od; HR=0.32 (0.18-0.55), p<0.0001 (ნომინალური)

III ფაზის EINSTEIN პროგრამაზე დამატებით, ჩატარდა პროსპექტული, არა-ინტერვენციული, ღია კოჰორტული კვლევა (XALIA) ცენტრალური გამოსავლით მორეციდივე VTE, მასშტაბური სისხლდენის და გარდაცვალების ჩათვლით. 5,142 პაციენტი მწვავე DVT-თი ჩართული იყო რივაროქსაბანის ხანგრძლივი უსაფრთხოების გამოკვლევაში სტანდარტულ ანტიკოაგულაციურ თერაპიასთან შედარებით კლინიკურ პრაქტიკაში. მასშტაბური სისხლდენის სიხშირე, მორეციდივე VTE და ყველა-მიზეზით გამოწვეული სიკვდილიანობა რივაროქსაბანისთვის იყო 0.7%, 1.4% და0.5%. აღინიშნა პაციენტის საბაზისო მაჩვენებლების განსხვავება ასაკის, კიბოს და თრკმლის დაზიანების ჩათვლით. წინასწარ განსაზღვრული მიდრეკილების შკალა სტრატიფიცირებული ანალიზისთვის, გამოიყენებოდა საბაზისო გაზომილი განსხვავებების კორექციისთვის, მაგრამ რეზიდუალური დაბრკოლებები ამის მიუხედავადაც შეიძლება გავლენას ახდენდეს შედეგებზე. შეცვლილი HRs რაც ადარებდა რივაროქსაბანს და სტანდარტულ მკურნალობას მასშტაბური სისხლდენებისთვის, მორეციდივე VTE-სთვის და ყველა მიზეზით გამოწვეული სიკვდილიანობისთვის იყო 0.77 (95% CI 0.40 - 1.50), 0.91 (95% CI 0.54 - 1.54) და 0.51 (95% CI 0.24 - 1.07).

კლინიკური პრაქტიკის ეს შედეგები შეთავსებადია უსაფრთხოების დადგენილ პროფილთან ამ ჩვენებით.

პედიატრული პოპულაცია

VTE-სმკურნალობადა VTE-ისრეციდივისპრევენციაპედიატრიულპაციენტებში

სულ 727 ბავშვი დადასტურებული მწვავე VTE-ით, რომელთაგან 528-მა მიიღო რივაროქსაბანი, შესწავლილი იყო 6 ღია, მულტიცენტრულ პედიატრიულ კვლევაში. დაბადებიდან 18 წელზე ნაკლები ასაკის პაციენტებში სხეულის წონის მიხედვით მორგებულმა დოზირებამ გამოიწვია რივაროქსაბანის ექსპოზიციის მსგავსი, რაც დაფიქსირდა მოზრდილ DVT პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ რივაროქსაბანით 20 მგ ერთხელ დღეში, როგორც დადასტურებულია III ფაზის კვლევაში (იხ. ნაწილი 5.2).

EINSTEIN Junior ფაზის III კვლევა იყო რანდომიზებული, აქტიური კონტროლირებადი, ღია ეტიკეტირების მულტიცენტრული კლინიკური კვლევა 500 პედიატრიულ პაციენტში (დაბადებიდან < 18 წლამდე) დადასტურებული მწვავე VTE-ით.

იყო 276 ბავშვი 12-დან < 18 წლამდე, 101 ბავშვი 6-დან <12 წლამდე, 69 ბავშვი 2-დან < 6 წლამდე და 54 ბავშვი 2 წლამდე.

VTE ინდექსი კლასიფიცირებული იყო როგორც ცენტრალურ ვენურ კათეტერთან დაკავშირებული VTE (CVC-VTE; 90/335 პაციენტი რივაროქსაბანის ჯგუფში, 37/165 პაციენტი შედარებით ჯგუფში), ცერებრალური ვენების და სინუსების თრომბოზი (CVST; 74/335 პაციენტი, მათ შორის რივაროქსაბანის ჯგუფში, ყველა სხვა 16 ჯგუფში). DVT და PE (არა-CVC-VTE; 171/335 პაციენტი რივაროქსაბანის ჯგუფში,

84/165 პაციენტი შედარებით ჯგუფში). თრომბოზის ინდექსის ყველაზე ხშირი გამოვლინება 12-დან 18 წლამდე ასაკის ბავშვებში იყო არა-CVC-VTE 211-ში (76.4%); 6-დან < 12 წლამდე და 2-დან < 6 წლამდე ასაკის ბავშვებში იყო CVST 48 (47.5%) და 35 (50.7%), შესაბამისად; და ასაკის ბავშვებში

< 2 წელი იყო CVC-VTE 37-ში (68.5%). არ იყო ბავშვები < 6 თვე CVST-ით რი-ვაროქსაბანის ჯგუფში. CVST-ის მქონე პაციენტებიდან 22-ს ჰქონდა ცნს-ის ინფექცია (13 პაციენტი რივაროქსაბანის ჯგუფში და 9 პაციენტი შედარებით ჯგუფში).

VTE პროვოცირებული იყო მუდმივი, გარდამავალი, ან ორივე მუდმივი და გარდამავალი რისკ-ფაქტორებით 438 (87.6%) ბავშვში.

პაციენტები იღებდნენ თავდაპირველ მკურნალობას UFH, LMWH ან ფონდაპარინუქსის თერაპიული დოზებით მინიმუმ 5 დღის განმავლობაში და რანდომიზებულნი იყვნენ 2:1 რივაროქსაბანის სხეულის წონის მიხედვით მორგებული დოზების ან შედარებითი ჯგუფის (ჰეპარინები, VKA) ძირითადი საკვლევი მკურნალობის პერიოდისთვის 3 თვის განმავლობაში (1 თვე CV-ზე <2 C). ძირითადი საკვლევი მკურნალობის პერიოდის ბოლოს, დიაგნოსტიკური ვიზუალიზაციის ტესტი, რომელიც მიღებული იყო საწყის ეტაპზე, განმეორდა, თუ ეს კლინიკურად შესაძლებელი იყო. საკვლევი მკურნალობა შეიძლება შეწყდეს ამ ეტაპზე, ან მკვლევარის შეხედულებისამებრ გაგრძელდეს 12 თვემდე (ბავშვებისთვის < 2 წელი CVC-VTE 3 თვემდე) ჯამში.

პირველადი ეფექტურობის შედეგი იყო სიმპტომატური მორეციდივე VTE. პირველადი უსაფრთხოების შედეგი იყო ძირითადი სისხლდენისა და კლინიკურად მნიშვნელოვანი არა-მსხვილი სისხლდენის (CRNMB) კომპოზიტი. ეფექტურობისა და უსაფრთხოების ყველა შედეგი ცენტრალურად განიხილებოდა დამოუკიდებელი კომიტეტის მიერ, რომელიც დაბრმავებული იყო მკურნალობისთვის. ეფექტურობისა და უსაფრთხოების შედეგები ნაჩვენებია ცხრილებში 11 და 12 ქვემოთ.

მორეციდივე VTE-ები დაფიქსირდა რივაროქსაბანის ჯგუფში 335 პაციენტიდან 4-ში და შედარებით ჯგუფში 165 პაციენტიდან 5-ში. ძირითადი სისხლდენისა და CRNMB-ის კომპოზიტი მოხსენებული იყო 10-ში 329 პაციენტში (3%), რომლებიც მკურნალობდნენ რივაროქსაბანით და 3-ში 162 პაციენტში (1.9%), რომლებიც მკურნალობდნენ შედარებითი საშუალებით. წმინდა კლინიკური

სარგებელი (სიმპტომატური მორეციდივე VTE პლუს ძირითადი სისხლდენის მოვლენები) მოხსენებული იყო რივაროქსაბანის ჯგუფში 335 პაციენტიდან 4-ში და შედარებით ჯგუფში 165 პაციენტიდან 7-ში. განმეორებითი ვიზუალიზაციის დროს თრომბის დატვირთვის ნორმალიზება მოხდა 335 პაციენტიდან 128-ში რივაროქსაბანით მკურნალობით და 43-ში 165 პაციენტში შედარებითი ჯგუფის. ეს დასკვნები ძირითადად მსგავსი იყო ასაკობრივ ჯგუფებში. იყო 119 (36.2%) ბავშვი ნებისმიერი სამკურნალო-გადაუდებელი სისხლდენით რივაროქსაბანის ჯგუფში და 45 (27.8%) ბავშვი შედარებით ჯგუფში.

ცხრილი 11: ეფექტურობის შედეგები ძირითადი მკურნალობის პერიოდის ბოლოს

მოვლენა	რივაროქსაბანი N=335*	კომპარატორი N=165*
მორეციდივე VTE (პირველადი ეფექტურობის შედეგი)	4 (1.2%, 95% CI 0.4% – 3.0%)	5 (3.0%, 95% CI 1.2% - 6.6%)
კომპოზიტი: სიმპტომური მორეციდივე VTE + ასიმპტომური გაუარესება განმეორებით ვიზუალიზაციაზე	5 (1.5%, 95% CI 0.6% – 3.4%)	6 (3.6%, 95% CI 1.6% – 7.6%)
კომპოზიტი: სიმპტომური მორეციდივე VTE + ასიმპტომური გაუარესება + განმეორებითი გამოსახულების ცვლილება არ არის	21 (6.3%, 95% CI 4.0% – 9.2%)	19 (11.5%, 95% CI 7.3% – 17.4%)
ნორმალიზება განმეორებითი გამოსახულების დროს	128 (38.2%, 95% CI 33.0% - 43.5%)	43 (26.1%, 95% CI 19.8% - 33.0%)
კომპოზიტი: სიმპტომატური მორეციდივე VTE + ძირითადი სისხლდენა (წმინდა კლინიკური სარგებელი)	4 (1.2%, 95% CI 0.4% - 3.0%)	7 (4.2%, 95% CI 2.0% - 8.4%)
ფატალური ან არალეტალური ფილტვის ემბოლია	1 (0.3%, 95% CI 0.0% – 1.6%)	1 (0.6%, 95% CI 0.0% – 3.1%)

*FAS= სრული საანალიზო ნაკრები, ყველა ბავშვი, რომელიც იყო რანდომიზებული

ცხრილი 12: უსაფრთხოების შედეგები ძირითადი მკურნალობის პერიოდის ბოლოს

	რივაროქსაბანი N=329*	კომპარატორი N=162*
კომპოზიტი: ძირითადი სისხლდენა + CRNMB (პირველადი უსაფრთხოების შედეგი)	10	3
	(3.0%, 95% CI	(1.9%, 95% CI
	1.6% - 5.5%)	0.5% - 5.3%)
დიდი სისხლდენა	0	2
	(0.0%, 95% CI	(1.2%, 95% CI
	0.0% - 1.1%)	0.2% - 4.3%)
ნებისმიერი სამკურნალო-გადაუდებელი სისხლდენა	119 (36.2%)	45 27.8%)

* SAF= უსაფრთხოების საანალიზო ნაკრები, ყველა ბავშვი, რომლებიც იყვნენ რანდომიზებული და მიიღეს საკვლევი სამკურნალო პროდუქტის მინიმუმ 1 დოზა.

რივაროქსაბანის ეფექტურობა და უსაფრთხოების პროფილი დიდწილად მსგავსი იყო პედიატრიულ VTE პოპულაციასა და DVT/PE ზრდასრულ პოპულაციას შორის, თუმცა, ნებისმიერი სისხლდენის მქონე სუბიექტების პროპორცია უფრო მაღალი იყო პედიატრიულ VTE პოპულაციაში DVT/PE ზრდასრულ პოპულაციასთან შედარებით.

პაციენტები, რომლებშიც მაღალია სამმაგი პოზიტიური ანტიფოსფოლიპიდური სინდრომის რისკი

მკვლევარის მიერ დაფინანსებულ, რანდომიზებულ, ღი, მულტიცენტრულ, ბრმა ენდპიინტის კვლევაში, რივაროქსაბანი შეადარეს ვარფარინს პაციენტებში, რომელბსაც ანამნეზში აღენიშნებოდათ თრომბოზ, დიაგნოსტირებული ქონდათ ანტიფოსფოლიპიდური სინდრომი და იყვნენ თრომბოემბოლიური მოვლენების მაღალი რისკის ქვეშ (დადებითი ყველა 3 ანტიფოსფოლიპიდური ტესტი: მგლურას ანტიკოაგულანტი , ანტიკარდიოლიპინის ანტისხეულები და ანტი-ბეტა 2-გლიკოპროტეინის I ანტისხეულები). კვლევა ნაადრევად დასრულდა, რივაროქსბანის ხაზში მყოფ პაციენტებში 120 პაციენტის ჩართვის შემდეგ. საშალო შემდგომი დაკვირვების ხანგრძლივობა იყო 569 დღე. 59 -მა პაციენტმა მიიღო რივაროქსბანის 20 მგ (15 მგ პაციენტებში კრეატინინის კლირენსის (CrCl) <50 მლ / წთ) და 61-მდე პაციენტმა მიიღო ვარფარინი (INR 2.0-3.0). თრომბოემბოლიური მოვლენები განვითარდა რივაროქსაბანზე რანდომიზირებული პაციენტების 12% -ში (4 იშემიური ინსულტი და 3 მიოკარდიუმის ინფარქტი). ვარფარინის რანდომიზებულ პაციენტებში შემთხვევები არ დაფიქსირებულა. მასშტაბური სისხლდენა განვითარდა რივაროქსბანის ჯგუფის 4 პაციენტში (7%) და ვარფარინის ჯგუფის 2 პაციენტში (3%).

პედიატრიულიმოსახლეობა

ევროპის მედიკამენტების სააგენტომ უარი თქვა თრომბოემბოლიური მოვლენების პროფილაქტიკისთვის პედიატრიული მოსახლეობის ყველა ქვეჯგუფში რივაროქსაბანის შემცველი საცნობარო სამკურნალო პროდუქტით კვლევების შედეგების წარდგენის ვალდებულებაზე (იხ. სექცია 4.2 პედიატრიული გამოყენების შესახებ ინფორმაციისთვის).

5.2 ფარმაკოკინეტიკური მახასიათებლები
აბსორბცია

შემდეგი ინფორმაცია ეფუძნება მოზრდილებში მიღებულ მონაცემებს.

რივაროქსაბანი სწრაფად შეიწოვება, მაქსიმალური კონცენტრაცია (C_max) აღინიშნება ტაბლეტის მიღებიდან 2-4 საათის შემდეგ. რივაროქსაბანის ორალური აბსორბცია თითქმის სრულია და ორალური ბიომისაწვდომლობა მაღალია (80 - 100%) 2.5მგ-სთვის და 10მგ ტაბლეტისთვის, უზმო/საკვების მიღების შემდგომი მდგოამრეობის მიუხედავად. საკვებთან ერთად მიღება გავლენას არ ახდენს რივაროქსაბანის AUC ან C_max -ზე 2.5მგ და 10მგ დოზის მიღებისას. რივოქსარის მიღება შეიძლება საკვებთან ერთად ან მის გარეშე (იხ. პარაგრაფი 4.2).

აბსორბციის შემცირებული ხარისხის გამო 20 მგ ტაბლეტისთვის პერორალური ბიოშეღწევადობა განისაზღვრა 66% უზმოზე. რივაროქსაბანის 20 მგ ტაბლეტების საკვებთან ერთად მიღებისას დაფიქსირდა საშუალო AUC-ის ზრდა 39%-ით უზმოზე ტაბლეტების მიღებასთან შედარებით, რაც მიუთითებს თითქმის სრულ აბსორბციაზე და მაღალ პერორალურ ბიოშეღწევადობაზე. რივაროქსაბანი 15 მგ და 20 მგ მიიღება საკვებთან ერთად (იხ. პუნქტი 4.2).

რივაროქსაბანის ფარმაკოკინეტიკა არის დაახლოებით წრფივი 15 მგ-მდე დღეში ერთხელ უზმოზე. კვების პირობებში რივაროქსაბანმა 10 მგ, 15 მგ და 20 მგ ტაბლეტებმა აჩვენა დოზის პროპორციულობა. უფრო მაღალი დოზების დროს რივაროქსაბანი აჩვენებს დაშლის შეზღუდულ აბსორბციას შემცირებული ბიოშეღწევადობით და შეწოვის სიჩქარის დაქვეითებით დოზის გაზრდით.

რივაროქსაბანის ფარმაკოკინეტიკის ვარიაბელობა საშუალოა ინდივიდუალურ ვარიაბელობასთან ერთად (CV%) რაც მერყეობს 30% - 40%-ს შორის.

რივაროქსაბანის აბსორბცია დამოკიდებულია მისი გამოთვისუფლების ადგილზე გასტროინტესტინურ ტრაქტში.AUC-ს და Cmax-ის 29 და 56%-ით დაქვეითება ტაბლეტთან შედარებით აღწერილი იყო რივაროქსაბანის გრანულატის პროქსიმალურ წვრილ ნაწლავში გამოთავისუფლებისას. ექსპოზიცია შემდგომში მცირდება როდესაც რივაროქსაბანი გამოიყოფა დისტალურ წვრილ ნაწლავში, ასწვრივ კოლინჯში. აქედან გამომდიანრე რივაროქსაბანის გამოყენება კუჭის დისტალურად უნდა აიცილონ რადგან ამან შეიძლება გამოიწვიოს აბსორბციის შემცირება და რივაროქსაბანის შესაბამისი ექსპოზიცია.

ბიომისაწვდომლობა (AUC და Cmax) შედარებადი იყო 20მგ რივაროქსაბანთან, რომლის მიღებაც ხდებოდა ორალური ტაბლეტის დაფხვნის სახით, რომელიც შეურიეს ვაშლის ხილფაფაში ან წყალში და გამოყენება მოხდა კუჭის ზონდით, შემდეგ კი მიიღეს თხევადი საკვები, სრულ ტაბლეტთან შედარებით. რივაროქსაბანის წინასწარ განსაზღვრადი, დოზის პროპორციული ფარმაკოკინეტიკური პროფილის გათვალისწინებით, ამ კვლევის ბიომისაწვდმლობის შედეგები ნაკლებად ეხება რივაროქსაბანის დაბალ დოზებს.

პედიატრიულიპოპულაცია

ბავშვებმა მიიღეს რივაროქსაბანის ტაბლეტი ან პერორალური სუსპენზია კვების ან საკვების მიღების დროს ან მის შემდეგ და სითხის ტიპიური პორციით ბავშვებში საიმედო დოზირების უზრუნველსაყოფად. როგორც მოზრდილებში, რივაროქსაბანი ადვილად შეიწოვება პერორალური მიღების შემდეგ ტაბლეტების ან გრანულების სახით ბავშვებში პერორალური სუსპენზიის ფორმულით. არ შეინიშნებოდა განსხვავება შეწოვის სიჩქარესა და შეწოვის ხარისხში ტაბლეტსა და პერორალური სუსპენზიის ფორმულირების გრანულებს შორის. ბავშვებში ინტრავენური შეყვანის შემდეგ PK მონაცემები არ არის ხელმისაწვდომი ისე, რომ ბავშვებში რივაროქსაბანის აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა უცნობია. აღმოჩნდა შედარებით ბიოშეღწევადობის შემცირება დოზების გაზრდისთვის (მგ/კგ სხეულის მასაზე), რაც მიუთითებს აბსორბციის შეზღუდვაზე უფრო მაღალი დოზებისთვის, მაშინაც კი, როდესაც მიიღება საკვებთან ერთად.

რივაროქსაბანის 15 მგ ტაბლეტები უნდა იქნას მიღებული კვების დროს ან საკვებთან ერთად (იხ. ნაწილი 4.2).

განაწილება

მოზრდილებში პლაზმის ცილებთან კავშირი მაღალია დაახლოებით 92-95%-ის შეადგენს, შრატის ალბუმინი არის ძირითადი შემაკავშირებელი კომპონენტი. განაწილების მოცულობა საშუალოა, V_ss შეადგენს დაახლოებით 50 ლიტრს შეადგენს.

პედიატრიულიპოპულაცია

არ არსებობს მონაცემები რივაროქსაბანის პლაზმის ცილებთან დაკავშირებით ბავშვებისთვის სპეციფიკური კავშირის შესახებ. არ არის ხელმისაწვდომი PK მონაცემები ბავშვებში რივაროქსაბანის ინტრავენური შეყვანის შემდეგ. Vss შეფასებული პოპულაციის PK მოდელირებით ბავშვებში (ასაკობრივი დიაპაზონი 0-დან <18 წლამდე) რივაროქსაბანის პერორალური მიღების შემდეგ დამოკიდებულია სხეულის წონაზე და შეიძლება აღწერილი იყოს ალომეტრიული ფუნქციით, საშუალოდ 113 ლ სუბიექტისთვის 82.8 კგ სხეულის მასით.

ბიოტრანსფორმაცია და ელიმინაცია

მოზრდილებში რივაროქსაბანის მიღებული დოზის დაახლოებით 2/3 გადის მეტაბოლურ დეგრადაციას, ნახევარი გამოიყოფა თირკმლით და ნახევარი ფეკალური მასებით. მიღებული დოზის საბოლოო 1/3 გადის პირდაპირ თირკმლით ექსკრეციას, უცვლელი აქტიური ნივთიერების სახით შარდში, ძირითადად თირკმლით აქტიური სეკრეციით.

რივაროქსაბანი მეტაბოლიზდება CYP3A4, CYP2J2 და CYP-დამოუკიდებელი მექანიზმებით. მორფოლინური ნახევრის ოქსიდაციური დეგრადაცია და ამიდური კავშირების ჰიდროლიზი ბიოტრანსფორმაციის ძირითადი ადგილებია. in vitro კვლევების საფუძველზე რივაროქსაბანი არის ტრანსპორტერი ცილების P-gp (P-გლუკოპროტეინი) და Bcrp (ძუძუს კიბოს რეზისტენტული პროტეინი) სუბსტრატი.

უცვლელი რივაროქსაბანი ადამიანის პლაზმაში ყველაზე მნიშვნელოვანი ნაერთია, არ არსებობს მასშტაბური ან მოცირკულირე მეტაბოლიტები. სისტემური კლირენსი დაახლოებით 10ლ/სთ, რივაროქსაბანი შეიძლება კლასიფიცირებული იყოს როგორც დაბალი კლირენსის ნივთიერება. 1მგ დოზის ინტრავენური გამოყენების შემდეგ ნახევარფამოყოფის პერიოდი დაახლოებით შეადგენს 4.5 საათს. ორალური გამოყენების შემდეგ ელიმინაცია იზრუდება აბსორბციის სიჩქარიდან გამომდინარე. პლაზმიდან რივაროქსაბანის ელიმინაცია ხდება ტერმინალური ნახევარგამოყოფის 5-9 საათიანი პერიოდებით, ახალგაზრდა ინდივიდებში, ტერმინალური ნახევარგამოყოფის პერიოდი 11-13 საათს შეადგენს ხანდაზმულებში.

პედიატრიულიმოსახლეობა

ბავშვებში მეტაბოლიზმის სპეციფიკური მონაცემები არ არის ხელმისაწვდომი. არ არის ხელმისაწვდომი PK მონაცემები ბავშვებში რივაროქსაბანის ინტრავენური შეყვანის შემდეგ. CL შეფასებული ბავშვებში PK მოდელირების საშუალებით (ასაკი

დიაპაზონი 0-დან <18 წლამდე) რივაროქსაბანის პერორალური მიღების შემდეგ დამოკიდებულია სხეულის წონაზე და შეიძლება აღწერილი იყოს ალომეტრიული ფუნქციით, საშუალოდ 8 ლ/სთ სუბიექტისთვის 82.8 კგ სხეულის მასის მქონე სუბიექტისთვის. საშუალო გეომეტრიული მნიშვნელობები განლაგების ნახევარგამოყოფის პერიოდისთვის (tR1/2R), შეფასებული პოპულაციის PK მოდელირებით, მცირდება ასაკის მატებასთან ერთად და მერყეობდა 4.2 სთ-დან მოზარდებში დაახლოებით 3 სთ-მდე 2-12 წლის ასაკის ბავშვებში 1.9-მდე და 1.6 სთ-მდე 0.5 წელზე ნაკლები ასაკის ბავშვებში, შესაბამისად, 0.5-<0 წელზე ნაკლები ასაკის ბავშვებში.

სპეციალური პოპულაციები

სქესი

მოზრდილებში არ იყო კლინიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავებები ფარმაკოკინეტიკასა და ფარმაკოდინამიკაში მამაკაცებსა და ქალებს შორის. საძიებო ანალიზმა არ გამოავლინა შესაბამისი განსხვავებები რივაროქსაბანის ექსპოზიციაში ბავშვებს შორის.

ხანდაზმულიმოსახლეობა

ხანდაზმულ პაციენტებს აღენიშნებოდათ უფრო მაღალი კონცენტრაცია პლაზმაში, ვიდრე ახალგაზრდა პაციენტებს, საშუალო AUC მნიშვნელობები დაახლოებით 1,5-ჯერ მეტია, ძირითადად შემცირებული მთლიანი და თირკმლის კლირენსის გამო. დოზის კორექცია საჭირო არ არის.

სხვადასხვაწონითიკატეგორიები

მოზრდილებში სხეულის წონის უკიდურესობებმა (<50 კგ ან > 120 კგ) მხოლოდ მცირე გავლენა მოახდინა რივაროქსაბანის პლაზმურ კონცენტრაციაზე (25%-ზე ნაკლები). დოზის კორექცია საჭირო არ არის.

ბავშვებში რივაროქსაბანი დოზირებულია სხეულის წონის მიხედვით. საძიებო ანალიზმა არ გამოავლინა მცირე წონის ან სიმსუქნის შესაბამისი გავლენა ბავშვებში რივაროქსაბანის ექსპოზიციაზე.

ეთნიკურიგანსხვავებები

მოზრდილებში, კლინიკურად მნიშვნელოვანი ეთნიკური განსხვავებები კავკასიელ, აფრო-ამერიკელ, იაპონელ ან ჩინელ პაციენტებს შორის არ დაფიქსირებულა რივაროქსაბანის ფარმაკოკინეტიკასა და ფარმაკოდინამიკასთან დაკავშირებით.

საძიებო ანალიზმა არ გამოავლინა შესაბამისი ეთნიკური განსხვავებები რივაროქსაბანის ექსპოზიციაში იაპონელ, ჩინელ ან აზიელ ბავშვებს შორის იაპონიისა და ჩინეთის გარეთ, საერთო პედიატრიულ პოპულაციასთან შედარებით.

ღვიძლის უკმარისობა:

ღვიძლის მსუბუქი უკმარისობით დაავადებულ მოზრდილ ციროზულ პაციენტებში (კლასიფიცირებული როგორც ჩაილდ პიუ A) ავლენდა მხოლოდ მცირე ცვლილებებს რივაროქსაბანის ფარმაკოკინეტიკაში (1.2 პუნქტით ზრდა რივაროქსაბანის AUC -ს საშუალოდ), თითქმის შედარებადი იყო ჯანმრთელ საკონტროლო ჯგუფთან. ღვიძლის საშუალო უკმარისობით დაავადებულ ციროზის მქონე პაციენტებში კლასიციფირებული როგორც ჩაილდ პიუ B) რივაროქსაბანის საშუალო AUC მნიშვნელოვნად იზრდებოდა პუნქტით ჯანმრთელ მოხალისეებთან შედარებით. შეუკავშირებელი AUC 2.6 პუნქტით გაიზარდა. ამ პაციენტებში შემცირებული იყო თირკმლით რივაროქსაბანის ელიმინაცია,თირკმლის საშუალო უკმარისობით დაავდებულ პაციენტებთან შედარებით. არ არსებობს მონაცემები ღვიძლის მწვავე უკმარისობის შესახებ.

Xa ფაქტორის აქტივობის ინჰიბირება გაიზარდა 2.6 ფაქტორით ღვიძლის საშუალო უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებში ჯანრმთელ სუბიექტებთან შედარებით; PT გახანგრძლივება მსგავსად იზრდებოდა a2.1 ფაქტორით. ღვიძლის საშალო უკამრისობით დაავადებული პაციენტები უფრო მგრძნობიარე იყვნენ რივაროქსაბანისადმი, რაც იწვევდა ციცაბო PK/PD კავშირს კონცენტრაციას და PT-ს შორის.

რივარიოქსაბანი უკუნაჩვენებია ღვიძლის დაავადების მქონე პაციენტებში, რაც დაკავშირებულა კოაგულოპათიასთან და კლინიკურად მნიშვნელოვან სისხლდენის რისკთან, ციროზით დაავადებული პაციენტების ჩათვლით, ჩაილდ პიუ B და C (იხ.პარაგრაფი 4.3).

არ არსებობს კლინიკური მონაცემები ღვიძლის უკმარისობის მქონე ბავშვებში.

თირკმლის დაზიანება:

მოზრდილებში აღინიშნა რივაროქსაბანის ექსპოზიციის ზრდა თირკმლის ფუნქციის დაქვეითებასთან კორელაციაში, რაც შეფასდა კრეატინინის კლირენსით. მსუბუქი (კრეატინინის კლირენსი 50-80მლ/წთ), საშუალო (კრეატინინის კლირენსი 30-49მლ/წთ) და მწვავე (კრეატინინის კლირენსი 15-29მლ/წთ) თირკმლის უკმარისობით დაავადებულ ინდივიდებში პლაზმაში რივაროქსაბანის კონცენტრაცია (AUC) გაიზარდა 1.4, 1.5 და 1.6 პუნქტით ფარმაკოდინამიური ეფექტების შესაბამისი ზრდა უფრო გამოხატული იყო).

თირკმლის მსუბუქი, საშუალო და მძიმე უკმარისობთ დაავადებულ პაციენტებში, Xa აქტივობის საერთო ინჰიბირება გაიზარდა 1.5, 1.9 და 2.0 ფაქტორით ჯანმრთელ მოხალისეებთან შედარებით; PT გახანგრძლივება მსგავსად გაიზარდა 1.3, 2.2 და 2.4 ფაქტორით. არ არსებობს მონაცემები პაციენტებში, კრეატინინის კლირენსით <15მლ/წთ.

პლაზმის ცილებთან მაღალი კავშირის გამო რივაროქსაბანის დაილიზი მოსალოდნელი არ არის.

გამოყენება რეკომენდებული არ არის პაციენტებში, რომელთა კრეატინინის კლირენსიც არის <15მლ/წთ. რივაროქსაბანი სიფრთხილით უნდა გამოიყენონ პაციენტებში, რომელთა კრეატინინის კლირენსიც 15-29მლ/წთ-ს შეადგენს.
კლინიკური მონაცემები არ არის ხელმისაწვდომი 1 წელზე უფროსი ასაკის ბავშვებში თირკმლის ზომიერი ან მძიმე უკმარისობით (გლომერულური ფილტრაციის სიჩქარე < 50 მლ/წთ/1,73 მ 2).

ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები პაციენტებში

პაციენტებში, რომლებიც რივაროქსაბანს იღებენ მწვავე DVT სამკურნალოდ დღე-ღამეში 20მგ დოზით, გეომეტრული საშუალო კონცენტრაცია (90% პროგნოზირების ინტერვალი) 2 - 4 სთ და დაახლოებით 24სთ-ში დოზირების შემდეგ (უხეშად მაქსიმალური და მიმინალური კონცენტრაცია დოზირების ინტერვალის განმავლობაში) იყო 215 (22-535) და 32 (6 - 239) მკგ/ლ.

მწვავე VTE- ის მქონე პედიატრიულ პაციენტებში , რომლებიც იღებენ სხეულის მასაზე მორგებულ რივაროქსაბანს , რასაც მოჰყვება ისეთივე ექსპოზიცია , როგორიც მოზრდილ DVT პაციენტებში , რომლებიც იღებენ 20 მგ დღეში ერთხელ დოზას , შეჯამებულია საშუალო გეომეტრიული კონცენტრაციები (90% ინტერვალი ) შერჩევის დროის ინტერვალებში , რაც უხეშად წარმოადგენს მაქსიმალურ და მინიმალურ კონცენტრაციებს დოზის ინტერვალში T13.

ცხრილი 13: შემაჯამებელი სტატისტიკა (გეომეტრიული საშუალო (90% ინტერვალი)) რივაროქსაბანის წონასწორული მდგომარეობის პლაზმური კონცენტრაციების (მკგ/ლ) დოზირების რეჟიმისა და ასაკის მიხედვით

დროის ინტერვალი
o.d.	N	12 - < 18 წელი	N	6 -< 12 წელი
2.5-4სთ post	171	241.5 (105-484)	24	229.7 (91.5-777)
20-24სთ post	151	20.6 (5.69-66.5)	24	15.9 (3.42-45.5)
b.i.d.	N	6 -< 12 წელი	N	2 -< 6 წელი	N	0.5 -< 2 წელი
2.5-4სთ post	36	145.4 (46.0-343)	38	171.8 (70.7-438)	2	n.c.
10-16სთ post	33	26.0 (7.99-94.9)	37	22.2 (0.25-127)	3	10.7 (n.c.-n.c.)
t.i.d.	N	2 -< 6 წელი	N	დაბადებიდან - < 2 წელი	N	0.5 -< 2 წელი	N	დაბადებიდან - < 0.5 წელი
0.5-3სთ post	5	164.7	25	111.2	13	114.3	12	108.0