ეტოპექსი 100მგ/5მლ #1ფლ

ეტოპექსი

1. სამკურნალო საშუალების დასახელება

ეტოპექსი 100 მგ/5 მლ IV საინფუზიო ხსნარის კონცენტრატი.

2. თვისობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

აქტიური ნივთიერება: თითოეული ფლაკონი (5 მლ) შეიცავს 100 მგ ეტოპოზიდს.

შემავსებლები: ბენზილის სპირტი, ლიმონმჟავა უწყლო, აბსოლუტური ეთანოლი, პოლისორბატი 80, PEG 300.

1 მლ ეტოპექსი შეიცავს 241 მგ ეთანოლს. 120 მგ/მ² ეტოპოზიდის დოზით, 1,6 მ² სხეულის ზედაპირის მქონე პაციენტი მიიღებს 2,3 გ ეთანოლს. ეს შეიძლება საზიანო იყოს ალკოჰოლზე დამოკიდებულებისთვის. ეს რაოდენობა გასათვალისწინებელია ორსული და მეძუძური ქალების, ბავშვებისა და მაღალი რისკის მქონე პაციენტებისთვის, როგორიცაა ღვიძლის დაავადება ან ეპილეფსია, ან პაციენტებში, რომლებიც იღებენ დისულფირამს.

იხილეთ ნაწილი 6.1 დამხმარე ნივთიერებებისთვის.

3. ფარმაცევტული ფორმა

ფლაკონი, რომელიც შეიცავს კონცენტრირებულ ხსნარს ი.ვ. ინფუზიისათვის

4. კლინიკური მახასიათებლები

4.1. თერაპიული ჩვენებები

ეტოპოზიდი არის ინტრავენური ანტინეოპლაზური საშუალება. მისი გამოყენება შესაძლებელია ცალკე ან სხვა ანტინეოპლაზურ საშუალებებთან ერთად.

ეტოპოზიდი შეიძლება გამოყენებულ იქნას სხვა ქიმიოთერაპიულ საშუალებებთან ერთად დადასტურებული ეფექტურობით წვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს დროს და სხვა ქიმიოთერაპიულ საშუალებებთან ერთად დადასტურებული ეფექტურობით პაციენტებში, რომლებმაც მიიღეს შესაბამისი ოპერაცია, ქიმიოთერაპია ან რადიოთერაპია სათესლე ჯირკვლის არასემინომატოზური კარცინომის სამკურნალოდ.

გარდა ამისა, ნაჩვენებია, რომ ობიექტური პასუხის მიღება შესაძლებელია ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს პალიატიური მკურნალობის, ჰოჯკინის დაავადების ხელახალი ინდუქციური მკურნალობის, არაჰოჯკინის ლიმფომის ინდუქციური მკურნალობისას, მწვავე მიელოციტური ლეიკემიის დროს და ქორიონის კარცინომის ინდუქციური და ხელახალი ინდუქციური მკურნალობისათვის.

4.2. დოზირება და მიღების წესი

დოზირება

მოზარდებში

დოზირება დამოკიდებულია იმაზე, მიიღება თუ არა ეტოპოზიდი ცალკე თუ სხვა ციტოსტატიკურ საშუალებებთან ერთად. ეტოპექსის რეკომენდებული დოზაა 60-120 მგ/მ² დღეში IV ზედიზედ 5 დღის განმავლობაში.

ხსნარი მიიღება ინტრავენური ინფუზიით მინიმუმ 30 წუთიდან 2 საათამდე. სახის სიწითლე არის ნიშანი იმისა, რომ ინფუზიის სიჩქარე ძალიან მაღალია.

ქიმიოთერაპიის კურსები მეორდება 3-4 კვირის ინტერვალით ნებისმიერი ტოქსიკურობის ადეკვატური აღდგენიდან.

იმის გამო, რომ ეტოპოზიდი იწვევს მიელოსუპრესიას, მკურნალობა არ უნდა განმეორდეს უფრო ხშირად, ვიდრე 3 კვირის ინტერვალით, რათა ლეიკოციტების და თრომბოციტების რაოდენობა ნორმალურს დაუბრუნდეს. ეტოპექსი ინფუზიით მკურნალობის კურსის გამეორებამდე, სისხლის სურათი უნდა შემოწმდეს მიელოსუპრესიის ნიშნების გამოსავლენად და უნდა იქნას დამაკმაყოფილებელი.

გამოყენების მეთოდი

ეტოპექსი უნდა დაინიშნოს მხოლოდ სამედიცინო პერსონალის მიერ კიბოს ქიმიოთერაპიული აგენტების გამოყენებაში გამოცდილი ექიმების მეთვალყურეობის ქვეშ.

ეტოპექსი გამოიყენება მხოლოდ ნელი ინტრავენური ინფუზიით. ეტოპოზიდი არ უნდა შეიყვანოთ სხეულის ღრუში (პლევრა, პერიტონეუმი და სხვა) ინექციით.

გამოიყენეთ მხოლოდ ახლად მომზადებული, უფერო და გამჭვირვალე ხსნარები.

გამოყენების ინსტრუქციისა და გამოყენების შესახებ დეტალური ინფორმაციისთვის იხილეთ პუნქტი 6.6.

დამატებითი ინფორმაცია სპეციალური პოპულაციების შესახებ

თირკმლის უკმარისობა

პაციენტებში თირკმლის უკმარისობით, მაგრამ ღვიძლის ნორმალური ფუნქციით, ეტოპოზიდის დოზა უნდა შემცირდეს და ჰემატოლოგიური ქვეჯგუფები და თირკმლის ფუნქციები გაკონტროლდეს.

კრეატინინის კლირენსზე დაფუძნებული დოზირების რეკომენდებული რეჟიმი შემდეგია:

ღვიძლის უკმარისობა

პრეპარატი უნდა იქნას გამოყენებული ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში დოზის ფრთხილად კორექტირებით დაავადების სიმძიმისა და ღვიძლის უკმარისობის მიხედვით.

პედიატრიული მოსახლეობა

ბავშვებში ეფექტურობა და უსაფრთხოება დადგენილი არ არის.

გერიატრიული მოსახლეობა

დოზის კორექცია საჭირო არ არის.

4.3. უკუჩვენებები

● ჰიპერმგრძნობელობის მქონე პაციენტები რომელიმე აქტიური ან დამხმარე ნივთიერების მიმართ;

● ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტები;

● თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტები (კრეატინინის კლირენსი<15 მლ/წთ);

● მძიმე მიელოსუპრესიის მქონე პაციენტები (ლეიკოციტები ≤4000/მმ³, თრომბოციტები ≤1000/მმ³);

● მეძუძური დედები;

● ორსულობის პერიოდი (იხილეთ ნაწილი 4.6. ორსულობა და ლაქტაცია);

● ინტრათეკალური გამოყენება.

4.4. სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას

ეტოპექსი უნდა დაინიშნოს მხოლოდ ჯანდაცვის პროფესიონალების მიერ კიბოს ქიმიოთერაპიული აგენტების გამოყენებაში გამოცდილი ექიმების მეთვალყურეობის ქვეშ.

ეტოპექსი უნდა მიეცეს ნელი ინტრავენური ინფუზიით, რადგან სწრაფმა ინტრავენურმა ინფუზიამ შეიძლება გამოიწვიოს ჰიპოტენზიის შესაძლო რეაქცია. ინფუზიის დრო 30 წუთიდან 2 საათამდეა. პარავენურმა ინექციამ შეიძლება გამოიწვიოს წყლულები და ნეკროზი. სახის სიწითლე არის ინფუზიის ძალიან მაღალი სიჩქარის ნიშანი.

სიფრთხილეა საჭირო, რადგან შესაძლოა გამოვლინდეს ანაფილაქსიური რეაქცია სიწითლის, კანკალის, სიცხის, ტაქიკარდიის, ბრონქოსპაზმის, ქოშინის და ჰიპოტენზიის სახით. ანაფილაქსიის მსგავსი რეაქციები საკმაოდ ხშირად აღინიშნა ბავშვებში, რომლებიც იღებდნენ ინფუზიის რეკომენდებულზე მაღალ კონცენტრაციებს. ამ შემთხვევაში ინფუზია დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს, მისი მკურნალობა სიმპტომურია.

ეტიპექსით მკურნალობის ქვეშ მყოფ პაციენტებზე ხშირად უნდა მოხდეს მონიტორინგი მიელოსუპრესიის გამო, როგორც მკურნალობის დროს, ასევე მის შემდეგ. ძვლის ტვინის დოზის შემზღუდველი დათრგუნვა არის ყველაზე მნიშვნელოვანი ტოქსიკურობა, რომელიც დაკავშირებულია ეტოპოზიდით თერაპიასთან. თუ ეტოპოზიდით თერაპიის დაწყებამდე ჩატარდა რადიოთერაპია და/ან ქიმიოთერაპია, საკმარისი დრო უნდა დარჩეს ძვლის ტვინის აღდგენისთვის. თუ ლეიკოციტების რაოდენობა დაეცემა 2000/მმ³-ზე დაბლა ან თრომბოციტების რაოდენობა 50,000/მმ³-ზე დაბლა, მკურნალობა ჩერდება მანამ, სანამ მოცირკულირე სისხლის ელემენტები არ მიაღწევენ შესაბამის დონეს (თრომბოციტები >100,000/მმ³, ლეიკოციტები >4000/მმ³). იმისდა მიხედვით, ეტოპოზიდი გამოიყენება ცალკე თუ კომბინირებულ თერაპიაში, სისხლის სურათი ჩვეულებრივ აღდგება 21 დღის განმავლობაში. საჭიროა პერიფერიული სისხლის ანალიზის და ღვიძლის ფუნქციის მონიტორინგი (იხ. ნაწილი 4.8).

ის უნდა დაინიშნოს ლეიკემიითა და ლიმფომით დაავადებულ პაციენტებში მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ სარგებელი აღემატება რისკს.

ღებინების საწინააღმდეგო საშუალებები სასარგებლოა პაციენტებში გულისრევისა და ღებინების კონტროლისთვის.

ბაქტერიული და ვირუსული ინფექციების კონტროლი უნდა მოხდეს ეტოპოზიდით თერაპიის დაწყებამდე და თავიდან უნდა იქნას აცილებული მჭიდრო კონტაქტი პაციენტებთან, რომლებიც ახლად ვაქცინირებულნი არიან პოლიოვირუსის ვაქცინით.

ეტოპოზიდი სიფრთხილით უნდა დაინიშნოს პაციენტებში, რომლებიც იღებენ რადიოთერაპიას და ქიმიოთერაპიას; და პაციენტებში გულის არითმიით, წინა მიოკარდიუმის ინფარქტით, ღვიძლის დისფუნქციით, თირკმლის დისფუნქციით, პერიფერიული ნეიროპათიით, შარდის შეკავებით, ეპილეფსიით ან ტვინის დაზიანებით ან სტომატიტით.

ეტოპოზიდს შეიძლება ჰქონდეს გენოტოქსიკური ეფექტი (იხ. ნაწილი 5.3.)

მწვავე ლეიკემიის შემთხვევა, რომელიც ასევე შეიძლება განვითარდეს პრელეიკემიურ ფაზაში, იშვიათად აღინიშნა პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ეტოპოზიდით სხვა ანტინეოპლაზურ საშუალებებთან ერთად.

ეს სამკურნალო პროდუქტი შეიცავს 30 მგ ბენზილის სპირტს თითო ფლაკონში. ის არ უნდა იქნას გამოყენებული დღენაკლულებსა და ახალშობილებში. შეიძლება გამოიწვიოს ტოქსიკური რეაქციები და ანაფილაქტოიდური რეაქციები ახალშობილებში და 3 წლამდე ასაკის ბავშვებში.

4.5. ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

რადიოთერაპიამ და მედიკამენტების მიღებამ, რომლებმაც შეიძლება გამოიწვიოს მიელოსუპრესია, შეიძლება გაზარდოს ეტოპოზიდით გამოწვეული მიელოსუპრესია. ეტოპოზიდმა შეიძლება გაზარდოს სხვა პრეპარატების (მაგ. ციკლოსპორინის) ციტოტოქსიკური და მიელოსუპრესანტული ეფექტები. აღმოჩნდა, რომ ციკლოსპორინის მაღალი დოზით მკურნალობამ გაზარდა ეტოპოზიდის ექსპოზიცია და შეამცირა ეტოპოზიდის კლირენსი.

ორალური ანტიკოაგულანტების ეფექტი შეიძლება გაიზარდოს.

ფენილბუტაზონმა, ნატრიუმის სალიცილატმა და სალიცილის მჟავამ შეიძლება გავლენა მოახდინოს ეტოპოზიდის დაკავშირებაზე პლაზმის ცილებთან.

ექსპერიმენტულად გამოვლინდა ჯვარედინი რეზისტენტობა ანტრაციკლინებსა და ეტოპოზიდს შორის.

არ არსებობს მონაცემები ეტოპოზიდის ერთდროული გამოყენების შესახებ მედიკამენტებთან, რომლებიც აინჰიბირებენ ფოსფატაზას აქტივობას (მაგ., ლევამიზოლის ჰიდროქლორიდი).

არ გამოიყენოთ ალკოჰოლთან ერთად.

პოტენციურად სასარგებლო ურთიერთქმედება:

ეტოპოზიდი ხშირად გამოიყენება სხვა ციტოტოქსიკურ საშუალებებთან ერთად და ვარაუდობენ, რომ ისინი აჩვენებენ სინერგიულ ეფექტს ციტოტოქსიკური ეფექტის თვალსაზრისით, ასეთი სინერგია გამოვლინდა in vitro ზოგიერთ წამალთან, როგორიცაა მეტოტრექსატი და ცისპლატინი.

სიმსივნის უჯრედებზე სინერგიული ეფექტი გამოვლინდა ცხოველურ მოდელებში შემდეგი ქიმიოთერაპიული აგენტებით: ცისპლატინი, კარბოპლატინი, მიტომიცინი C, ციკლოფოსფამიდი, BCNU, ვინკრისტინი, დაქტინომიცინი და ციტოზინ არაბინოზიდი.

4.6. ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია

ზოგადი რჩევა

ორსულობის კატეგორია: D.

ეტოპექსი არ უნდა დაინიშნოს ორსულ ან მეძუძურ დედებში.

რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალები/კონტრაცეფცია

რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალებს უნდა ურჩიონ თავი აარიდონ დაორსულებას. ეტოპოზიდის მუტაგენური პოტენციალიდან გამომდინარე მამაკაცებმა და ქალებმა უნდა გამოიყენონ კონტრაცეფციის ეფექტური მეთოდი მკურნალობის მთელი პერიოდის განმავლობაში და მკურნალობიდან 6 თვის განმავლობაში. თუ პაციენტი გეგმავს ბავშვის გაჩენას ეტოპოზიდით მკურნალობის შემდეგ, რეკომენდირებულია გენეტიკური კონსულტაცია.

ორსულობა

ეტოპოზიდი ტერატოგენულია თაგვებსა და ვირთხებში კლინიკურად შეყვანილი დოზების ეკვივალენტური დოზებით. ორსულ ქალებში გამოყენებისას მისი უსაფრთხოება დადგენილი არ არის და არ არსებობს ადეკვატური და კონტროლირებადი კვლევები ორსულობის დროს გამოყენების შესახებ.

ეტოპექსი არ უნდა იქნას გამოყენებული ორსულობის დროს. თუ ეს ასე არ არის სიფრთხილეა საჭირო ორსულ ქალებში მიღებისას (იხ. ნაწილი 5.3.).

ლაქტაცია

ეტოპექსი არ უნდა იქნას გამოყენებული ძუძუთი კვების დროს.

ფერტილობა

პრეპარატმა შეიძლება გამოიწვიოს ნაყოფიერების დაქვეითება მამაკაცებში. არსებობს შეუქცევადი უნაყოფობის შესაძლებლობა.

4.7. ზემოქმედება ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე

გვერდითი მოვლენები, როგორიცაა დაღლილობა და გარდამავალი კორტიკალური სიბრმავე, მიუთითებს იმაზე, რომ პაციენტები არ არიან შესაფერისი ავტომობილის მართვისა და მექანიზმების მართვისთვის ეტოპოზიდით მკურნალობის შემდეგ დაუყოვნებლივ.

ეტოპექსი შეიცავს ეთანოლს, ასე რომ პაციენტის სატრანსპორტო საშუალებების მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარი შეიძლება დაქვეითდეს.

4.8. გვერდითი მოვლენები

გვერდითი მოვლენები დაყოფილია ორგანოთა კლასების მიხედვით შემდეგნაირად; ძალიან ხშირი (≥1/10), ხშირი (≥1/100-დან <1/10-მდე), არახშირი (≥1/1,000-დან <1/100-მდე), იშვიათი (≥1/10,000-დან <1/1,000-მდე) და ძალიან იშვიათი (<1 /10,000), უცნობი (შეფასება ვერ ხერხდება არსებული მონაცემებით).

ინფექციები და ინვაზიები

იშვიათი: დაფიქსირდა ცხელება და სეფსისი.

სისხლისა და ლიმფური სისტემის დაავადებები

ძალიან ხშირი: ეტოპოზიდის დოზის შემზღუდველი ტოქსიკურობა არის მიელოსუპრესია, განსაკუთრებით ლეიკემია და თრომბოციტოპენია. ლეიკემია აღინიშნა პაციენტების 60-91%-ში, ხოლო თრომბოციტოპენია დაფიქსირდა პაციენტების 28%-ში. ლეიკოციტების ყველაზე დაბალი დონე ვლინდება მკურნალობიდან დაახლოებით 21 დღის შემდეგ, ხოლო თრომბოციტების ყველაზე დაბალი დონე 11-17 დღის შემდეგ. პაციენტების დაახლოებით 40%-ს აღენიშნება ჰემოგლობინის დონის დაქვეითება. ანემია იქნა დაფიქსირებული იშვიათად.

ხშირი:სისხლდენა და ინფექციები მძიმე მიელოსუპრესიის შემდეგ.

იშვიათი: მწვავე ლეიკემიის (პრელეიკემიური ფაზით ან მის გარეშე) შემთხვევა დაფიქსირდა ეტოპოზიდის სხვა ანტინეოპლაზური საშუალებებით მკურნალობისას.

იმუნური სისტემის დაავადებები:

არახშირი: ეტოპოზიდის გამოყენების შემდეგ დაფიქსირდა ანაფილაქსიური რეაქციები, რომლებსაც ახასიათებს შემცივნება, კანკალი, სიწითლე, ცხელება, ტაქიკარდია, ქოშინი, ბრონქოსპაზმი და ჰიპოტენზია. ანაფილაქსიური რეაქციების სიხშირე უფრო ხშირად დაფიქსირდა ბავშვებში, რომლებიც იღებდნენ ინფუზიებს რეკომენდებულზე მაღალი კონცენტრაციით. თუმცა, ინფუზიის კონცენტრაციის (ან ინფუზიის სიჩქარის) როლი ანაფილაქსიური რეაქციის განვითარებაში გაურკვეველია. ამ რეაქციებს ჩვეულებრივ მკურნალობენ პრეპარატის მიღების შეწყვეტით და, საჭიროების შემთხვევაში, ვაზოპრესორული აგენტებით, როგორიცაა ადრენალინი, კორტიკოსტეროიდები, ანტიჰისტამინები ან პლაზმის მოცულობის გამაფართოებელი. თუმცა, ეს რეაქციები შეიძლება ფატალური იყოს.

ჰიპერმგრძნობელობის რეაქცია შეიძლება განვითარდეს ეტოპექსში შემავალი ბენზილის სპირტის გამო. აღინიშნა ჰიპერტენზია, სიწითლე, სახის/ენის შეშუპება, ხველა, ოფლიანობა, ციანოზი, ყელის შებოჭილობა, ლარინგოსპაზმი, ცნობიერების დაკარგვა, იშვიათად აპნოე.

ძალიან იშვიათი: ლიტერატურაში აღწერილია სტივენს-ჯონსონის ორი შემთხვევა; თუმცა, მისი კავშირი ეტოპოზიდთან არ არის დადასტურებული. ფატალური ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროზი დაფიქსირდა ერთ შემთხვევაში.

მეტაბოლიზმი და კვების დაავადებები

იშვიათი: დაფიქსირდა ჰიპერურიკემია.

ნერვული სისტემის დაავადებები

ხშირი:პერიფერიული ნეიროპათია დაფიქსირდა შემთხვევების 0.7-2%-ში.

არახშირი: კრუნჩხვები.

იშვიათი: დაბნეულობა, ჰიპერკინეზია, ჩაძინების ტენდენცია (ძილიანობა), თავბრუსხვევა, დაღლილობა, გემოს დაქვეითება (უჩვეულო გემოს დატოვება) და დროებითი კორტიკალური სიბრმავე შეიძლება მოხდეს ცენტრალურ ნერვულ სისტემაზე ზემოქმედების შედეგად.

გულის დაავადებები

ძალიან იშვიათი: ეტოპოზიდის გამოყენების შემდეგ დაფიქსირდა მიოკარდიუმის ინფარქტი და არითმიები, ეტოპოზიდთან კავშირი დადგენილი არ არის.

სისხლძარღვთა დაავადებები

ხშირი:ჰიპოტენზია შეიძლება განვითარდეს სწრაფი ინფუზიის შემდეგ და ქრება ინფუზიის სიჩქარის შემცირებით.

არახშირი: ასევე აღინიშნა ჰიპერტენზია და სიწითლე (ახურება). არტერიული წნევა ინფუზიის შეწყვეტიდან რამდენიმე საათში უბრუნდება ნორმას. შესაძლოა დაფიქსირდეს ფლებიტი.

სუნთქვის, გულმკერდის და შუასაყარის დარღვევები

არახშირი:აპნოე, რომელიც უბრუნდება სპონტანურ სუნთქვას, დაფიქსირდა ეტოპოზიდით თერაპიის შეწყვეტის შემდეგ. დაფიქსირდა დაუყოვნებელი, ფატალური რეაქციები, რომლებიც დაკავშირებულია ბრონქოსპაზმთან. პნევმონია იშვიათია. შეიძლება მოხდეს ხველა, ლარინგოსპაზმი და ციანოზი, ინტერსტიციული პნევმონია/ფილტვის ფიბროზი.

კუჭ-ნაწლავის დაავადებები

ძალიან ხშირი:გულისრევა და ღებინება ხდება პაციენტების დაახლოებით 30-40%-ში. ღებინების საწინააღმდეგო საშუალებები სასარგებლოა ამ გვერდითი მოვლენების გასაკონტროლებლად.

იშვიათი:შეიძლება განვითარდეს მუცლის ტკივილი, დიარეა, ყაბზობა, მადის დაკარგვა, ეზოფაგიტი და სტომატიტი (პირის ღრუს ლორწოვანი გარსი). დაფიქსირდა დისფაგია. მაღალი დოზებით, პირის ღრუს მუკოზიტი შეიძლება იყოს დოზის შემზღუდველი.

ჰეპატო-ბილიარული დაავადებები

არახშირი: ნაჩვენებია, რომ ეტოპოზიდი აღწევს მაღალ კონცენტრაციებს ღვიძლში და თირკმელებში, ამიტომ დაგროვება შესაძლებელია, თუ ამ ორგანოებში დისფუნქცია მოხდება. ეტოპოზიდის მაღალი დოზების მიღების შემდეგ აღინიშნა ღვიძლის ფერმენტების მატება.

კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დაავადებები

ძალიან ხშირი:შექცევადი ალოპეცია, ზოგჯერ სრულ გამელოტებამდე, გვხვდება პაციენტების დაახლოებით 66%-ში.

არახშირი:სახის და ენის შეშუპება, ოფლიანობა.

იშვიათი: ეტოპოზიდის შეყვანის შემდეგ შესაძლებელია გამონაყარი, ჭინჭრის ციება, პიგმენტაცია და ქავილი (პირურიტი).

ძალიან იშვიათი:რადიაციით გამოწვეული დერმატიტის მსგავსი დერმატიტი დაფიქსირდა ერთ შემთხვევაში.

თირკმელებისა და შარდის დაავადებები

ნაჩვენებია, რომ ეტოპოზიდი აღწევს მაღალ კონცენტრაციებს თირკმელებში და, შესაბამისად, სავარაუდოდ დაგროვდება დისფუნქციის შემთხვევაში.

რეპროდუქციული სისტემის და სარძევე ჯირკვლების დაავადებები

ამენორეა, ანოვულატორული ციკლები, ნაყოფიერების დაქვეითება და ჰიპომენორეა.

საეჭვო გვერდითი მოვლენების შესახებ შეტყობინება

პრეპარატის ავტორიზაციის შემდეგ სავარაუდო გვერდითი რეაქციების შესახებ შეტყობინებას დიდი მნიშვნელობა აქვს. შეტყობინებები წამლის სარგებლის/რისკის ბალანსის მუდმივი მონიტორინგის საშუალებას იძლევა. სამედიცინო პერსონალი ვალდებულია შეატყობინოს ნებისმიერი საეჭვო გვერდითი მოვლენის შესახებ თურქეთის ფარმაკოზედამხედველობის ცენტრს (TÜFAM). (www.titck.gov.tr; ელ. ფოსტა: [email protected]; ტელ: 0800 314 00 08; ფაქსი: 0 312 218 35 99).

4.9. ჭარბი დოზირება

ჭარბი დოზირება

ინტრავენური შეყვანის საერთო დოზით 2.4-3.5 გ/მ²/დღეში 3 დღეზე მეტი ხნის განმავლობაში იწვევს მძიმე მუკოზიტს და მიელოტოქსიკურობას. მეტაბოლური აციდოზი და ღვიძლის მძიმე ტოქსიკურობა დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ეტოპოზიდის რეკომენდებულზე მაღალ დოზებს.

მკურნალობა

აპრობირებული ანტიდოტების ეფექტურობა ეტოპოზიდის ჭარბი დოზირების წინააღმდეგ დადგენილი არ არის. უნდა ჩატარდეს სიმპტომური და დამხმარე მკურნალობა.

ინფექციის რისკი და ნეიტროპენიის სიმძიმე შეიძლება შემცირდეს ჰემატოპოეზური ზრდის ფაქტორის შეყვანით, როდესაც ლეიკემია პიკშია.

დამხმარე მკურნალობა მოიცავს:

გულისრევა, ღებინება: ღებინების საწინააღმდეგო საშუალებები.

ალერგიული რეაქციები: ეტოპოზიდით თერაპიის შეწყვეტა, კორტიკოსტეროიდები, სიმპათომიმეტიკები, ანტიჰისტამინები, პლაზმის ექსპანდერები.

ბრონქოსპაზმი: ამინოფილინი, კორტიკოსტეროიდები.

ჰიპოტენზია: ეტოპოზიდით თერაპიის, სითხისა და პლაზმის ექსპანდერების შეწყვეტა.

ჰიპერურიკემია: ალოპურინოლი.

5. ფარმაკოლოგიური თვისებები

5.1. ფარმაკოდინამიკური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ანტინეოპლაზური საშუალებები. პოდოფილოტოქსინის წარმოებულები.

ათქ კოდი: L01CB01.

ეტოპოზიდი არის ნახევრად სინთეზური, ლიპოფილური პოდოფილოტოქსინის წარმოებული. ეტოპოზიდი მოქმედებს როგორც ანტინეოპლაზური და ციტოტოქსიკური აგენტი. ის გავლენას ახდენს ტოპოიზომერაზა II (დნმ გახსნის ფერმენტი) ფერმენტზე და ამით თრგუნავს დნმ-ის სინთეზს ტოპოიზომერაზას მოქმედების ტერმინალურ ფაზაში. ეს იწვევს დნმ-ის ერთჯერადი და ორმაგი ჯაჭვების გაწყვეტას. იგი ეფუძნება ჯაჭვში ერთჯერადი და ორმაგი წყვეტების ინდუქციას და მისი აქტივობა განპირობებულია თავისუფალი რადიკალების უჯრედშიდა შეერთებით და ფერმენტ ტოპოიზომერაზა II-თან ურთიერთქმედებით.  უჯრედების სიკვდილი დამოკიდებულია ეტოპოზიდის კონცენტრაციაზე და შეყვანის დროზე. ეტოპოზიდის მოქმედება სპეციფიკურია უჯრედული სტადიისა და აინჰიბირებს უჯრედების უმეტესობას S და ადრეულ G2 სტადიებში. ციტოტოქსიკური ეფექტი მოსვენებულ უჯრედებში ვლინდებოდა მხოლოდ მაღალი კონცენტრაციით.

5.2. ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

ზოგადი მახასიათებლები

ეტოპოზიდის ფარმაკოკინეტიკა აჩვენებს მნიშვნელოვან ინტერ-ინდივიდუალურ ცვალებადობას.

შეწოვა

მისი ფარმაცევტული ფორმისა და გამოყენების ადგილის მიხედვით, პრეპარატი უშუალოდ სისხლში ერევა.

განაწილება

ის აჩვენებს სწრაფ განაწილებას. განაწილების საშუალო მოცულობა შეადგენს სხეულის წონის დაახლოებით 32%-ს. სტაბილურ მდგომარეობაში განაწილების საშუალო მოცულობა ეცემა 18-29 ლ ან 7-17 ლ/მ² დიაპაზონში. ეტოპოზიდი ცუდად გადადის CSF-ში. მიუხედავად იმისა, რომ ის შეიძლება გამოვლინდეს CSF და ინტრაცერებრალური სიმსივნეებში, მისი კონცენტრაცია იქ უფრო დაბალია, ვიდრე ექსტრაცერებრალურ სიმსივნეებსა და პლაზმაში. ეტოპოზიდის კონცენტრაცია ნორმალურ ფილტვებში უფრო მაღალია, ვიდრე ფილტვის მეტასტაზებში და მსგავსია პირველადი სიმსივნეებისა და ნორმალური მიომეტრიუმის ქსოვილის კონცენტრაციისა. In vitro, ის ძლიერ უკავშირდება პლაზმის ცილებს ადამიანის შრატში (94%). სხვა თერაპიული პრეპარატების ეფექტის დასადგენად C¹⁴-ით ეტიკეტირებული ეტოპოზიდის ადამიანის შრატის ცილებთან in vitro დაკავშირებაზე კვლევაში, მხოლოდ ფენილბუტაზონი, ნატრიუმის სალიცილატი, სალიცილის მჟავა და ასპირინი შეიცვალა ცილებთან დაკავშირებული ეტოპოზიდით in vivo კონცენტრაციებში.

ეტოპოზიდის შეკავშირების სიჩქარე პირდაპირ კავშირშია შრატში ალბუმინის კონცენტრაციასთან ნორმალურ მოხალისეებსა და კიბოს პაციენტებში. სხვა სიტყვებით რომ ვთქვათ, მონაცემები აჩვენებს მნიშვნელოვან საპირისპირო კავშირს შრატში ალბუმინის კონცენტრაციასა და თავისუფალ ეტოპოზიდის ფრაქციას შორის.

ბიოტრანსფორმაცია

ეტოპოზიდის ძირითადი შარდის მეტაბოლიტი მოზრდილებში და ბავშვებში არის 4-ჰიდროქსი მჟავა მეტაბოლიტი[4'-დემეთილეპიპოდოფილური მჟავა-9-(4,6-O-(R)-ეთილიდენ-b-D-გლუკოპირანოზიდი)], რომელიც წარმოიქმნება ლაქტონური რგოლის გახსნით. ის ასევე გვხვდება ადამიანის პლაზმაში, როგორც ტრანს იზომერი.

ადამიანებში მიღებული დოზის 5-22% გამოიყოფა შარდით გლუკურონიდის და/ან სულფატის კონიუგატების სახით. გარდა ამისა, დიმეთოქსიფენოლის რგოლის O-დემეთილაცია შესაბამისი კატექოლის შესაქმნელად ხდება CYP450 3A4 იზოფერმენტის გზის მეშვეობით. ინტრავენური ინფუზიის შემდეგ, C_max და AUC მნიშვნელობები მკვეთრად განსხვავდება ერთსა და იმავე ინდივიდში და ინდივიდებს შორის.

გამოყოფა

ეტოპოზიდის გასუფთავება პლაზმიდან გვიჩვენებს ბი-ექსპონენციალურ კინეტიკას და ერგება ორპუნქტიან მოდელს. ეტოპოზიდის განაწილება IV შეყვანის გზით არის ორფაზიანი პროცესი, საუკეთესო შემთხვევაში, ნახევარგამოყოფის პერიოდი 1,5 საათია და ტერმინალური ნახევარგამოყოფის პერიოდი 4-დან 11 საათამდე. სხეულის მთლიანი კლირენსის მნიშვნელობები მერყეობს 33-დან 48 მლ/წთ-მდე ან 16-დან 36 მლ/წთ/მ²-მდე. ტერმინალური ნახევარგამოყოფის პერიოდი და სხეულის მთლიანი კლირენსი არ არის დოზადამოკიდებული დოზის დიაპაზონში 100-600 მგ/მ². იმავე დოზის დიაპაზონში, მრუდის ქვეშ არსებული ფართობი (AUC) და პლაზმაში მაქსიმალური კონცენტრაციის მნიშვნელობები იზრდება ხაზოვანი დოზის მიხედვით. ეტოპოზიდი არ გროვდება პლაზმაში 100 მგ/მ² ყოველდღიური მიღების შემდეგ 4-5 დღის განმავლობაში.

³H-ეტოპოზიდის (70-290 მგ/მ²) ინტრავენური შეყვანის შემდეგ, შარდში რადიოაქტიურობის აღდგენა შეადგენდა მოცემული დოზის 42-67%-ს, ხოლო ფეკალური რადიოაქტიურობის აღდგენა იყო 0-16%. ინტრავენური დოზის დაახლოებით 45% და მისი 2/3 გამოიყოფა შარდით უცვლელი სახით 72 საათის განმავლობაში. ეტოპოზიდის საშუალო თირკმლის კლირენსი არის 7-დან 10 მლ/წთ/მ2-მდე ან სხეულის მთლიანი კლირენსის 35% 80-დან 600 მგ/მ2 დოზით. ამრიგად, ეტოპოზიდი ორგანიზმიდან გამოიყოფა როგორც თირკმელებით, ასევე არათირკმლის საშუალებით, როგორიცაა მეტაბოლიზმი და ბილიარული ექსკრეცია. ბილიარული ექსკრეცია, როგორც ჩანს, არის ეტოპოზიდის ელიმინაციის უმნიშვნელო გზა. ინტრავენური დოზის მხოლოდ 6% ან ნაკლები გამოიყოფა ნაღველში. მეტაბოლიზმი პასუხისმგებელია ეტოპოზიდის ექსტრარენალური კლირენსის უმეტეს ნაწილზე.

მოზრდილებში მთლიანი ეტოპოზიდის სხეულის კლირენსი დაკავშირებულია კრეატინინის კლირენსთან, შრატში ალბუმინის კონცენტრაციასთან და არათირკმლის კლირენსთან. თირკმელების დაქვეითებული ფუნქციის მქონე პაციენტებს აღენიშნებათ სხეულის მთლიანი კლირენსის დაქვეითება, გაზრდილი AUC და განაწილების დაბალი მოცულობა წონასწორულ მდგომარეობაში. ცისპლატინით თერაპია დაკავშირებულია სხეულის მთლიანი კლირენსის შემცირებასთან.

მახასიათებლები პაციენტებში

ასაკი

მიუხედავად იმისა, რომ ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრების მცირე განსხვავებები შეინიშნებოდა სხვადასხვა ასაკობრივ ჯგუფს შორის, ისინი არ განიხილება კლინიკურად მნიშვნელოვნად.

სქესი

მიუხედავად იმისა, რომ ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრების მცირე განსხვავებები დაფიქსირდა სქესებს შორის, ისინი არ ითვლება კლინიკურად მნიშვნელოვნად.

პედიატრიული პაციენტები

არსებობს საპირისპირო კავშირი პლაზმაში ალბუმინის დონესა და ბავშვებში ეტოპოზიდის თირკმლის კლირენსს შორის. შრატში ამაღლებული GPT დონე ასოცირდება პრეპარატის მთლიანი სხეულის კლირენსის დაქვეითებასთან. ცისპლატინის წინა გამოყენება იწვევს ბავშვებში ეტოპოზიდის მთლიანი სხეულის კლირენსის შემცირებას.

ბავშვებში მიღებული დოზის დაახლოებით 50% გამოიყოფა შარდით ეტოპოზიდის სახით 24 საათის განმავლობაში.

თირკმლის უკმარისობა

თირკმელების დაქვეითებული ფუნქციის მქონე პაციენტებს აღენიშნებათ სხეულის მთლიანი კლირენსის დაქვეითება, გაზრდილი AUC და განაწილების დაბალი მოცულობა წონასწორულ მდგომარეობაში.

5.3. პრეკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები

მუტაგენურობა:

ეტოპოზიდი მუტაგენური და გენოტოქსიკურია ძუძუმწოვრების უჯრედებში. არსებობს დადებითი in vitro და in vivo ტესტები, რომლებიც აჩვენებენ, რომ ეტოპოზიდი არის მუტაგენური და იწვევს მუტაციებს გენისა და ქრომოსომის დონეზე. ეტოპოზიდმა გამოიწვია ქრომოსომის რიცხვისა და სტრუქტურის აბერაციები ემბრიონის თაგვების უჯრედებში და ადამიანის ჰემატოპოეზურ უჯრედებში; ჯაჭვის რღვევა, დნმ-ის დაზიანება და დნმ-პროტეინის ჯვარედინი კავშირები ჩინური ზაზუნის საკვერცხის უჯრედებში და თაგვის ლეიკემიის უჯრედებში; ასევე დოზადამოკიდებული ზრდა ქრომატიდული წყვილების გაცვლაში ჩინური ზაზუნას საკვერცხის უჯრედებში.

რეპროდუქციული ტოქსიკურობა (ტერატოგენურობა):

ნაჩვენებია, რომ ეტოპოზიდს აქვს ტერატოგენული ეფექტი ვირთხებზე კლინიკურად ეკვივალენტური დოზებით. ნაჩვენებია, რომ იგი ტერატოგენული და ემბრიოტოქსიკურია თაგვებსა და ვირთხებში რეკომენდებული კლინიკური დოზის 1-დან 3%-მდე სხეულის ზედაპირიდან გამომდინარე. ეტოპოზიდის ინტრავენური შეყვანის შემდეგ ვირთაგვებში 0.4, 1.2 და 3.6 მგ/კგ/დღეში გესტაციის მე-6-დან 15-ე დღეებში, დაფიქსირდა დოზა-დაკავშირებული დედის ტოქსიკურობა, ემბრიოტოქსიკურობა (პრენატალური სიკვდილიანობა, ნაყოფის რეზორბცია, ნაყოფის დაბალი წონა) და ტერატოგენობა (ჩონჩხის ძირითადი ანომალიები, ეგზენცეფალია, ენცეფალოცელე და ანოფთალმია); ეტოპოზიდი 0.13 მგ/კგ დოზამ გამოიწვია დაგვიანებული ოსიფიკაციის ზრდა. დოზასთან დაკავშირებული ემბრიოტოქსიკურობა (ნაყოფის ინტრაუტერიული სიკვდილი, ნაყოფის დაბალი წონა) და ტერატოგენურობა (კრანიალური ანომალიები, ჩონჩხის ძირითადი ანომალიები) ასევე დაფიქსირდა ინტრაპერიტონეალური შეყვანისას 1, 1.5 ან 2 მგ/კგ შვეიცარიულ ალბინოს თაგვებში მე-6, მე-7, ან ორსულობის მე-8 დღეს.

კანცეროგენულობა

ცხოველებზე კვლევები, რომლებიც აჩვენებენ ეტოპოზიდის კანცეროგენურობას, ჯერ არ ჩატარებულა. თუმცა, დნმ-ის დაზიანებისა და მუტაგენობის პოტენციალის საფუძველზე, ეტოპოზიდი უნდა ჩაითვალოს პოტენციურად კანცეროგენურად ადამიანებში.

6. ფარმაცევტული თვისებები

6.1. დამხმარე ნივთიერებების სია

პოლისორბატი 80,

PEG 300,

ლიმონის მჟავა უწყლო,

აბსოლუტური ეთანოლი,

ბენზილის სპირტი.

6.2. შეუთავსებლობა

ეტოპექსი არ უნდა განზავდეს ბუფერულ ხსნარებში, რომლის pH არის >8, რადგან იზრდება ნალექის წარმოქმნის ალბათობა.

ის უნდა განზავდეს მხოლოდ იზოტონური ნატრიუმის ქლორიდის ან იზოტონური გლუკოზის საინფუზიო ხსნარებით. ეტოპოზიდის კონცენტრაცია მომზადებულ ხსნარში ნალექის შემთხვევაში არ უნდა აღემატებოდეს 0.4 მგ/მლ.

6.3. შენახვის ვადა

36 თვე.

6.4. სპეციალური გაფრთხილებები შენახვისთვის

შეინახეთ ფლაკონი 25°C-ზე დაბალ ტემპერატურაზე, სინათლისაგან დაცულ ადგილას.

6.5. შეფუთვის ბუნება და შემცველობა

უფერო ტიპი 1 მინის ფლაკონი ნაცრისფერი ბრომბუტილის რეზინის საცობით, ალუმინის მოსახსნელი თავსახურით. თითოეული მუყაოს ყუთი შეიცავს 1 ფლაკონს.

6.6. განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები განადგურებისა და სხვა დამუშავებისას

ნებისმიერი გამოუყენებელი მასალა უნდა განადგურდეს ადგილობრივი განადგურების წესების შესაბამისად.

როგორც ყველა ციტოტოქსიკური აგენტის შემთხვევაში, ეტოპოზიდი უნდა იქნას გამოყენებული უკიდურესი სიფრთხილით ხელთათმანების, სახის ნიღაბის და დამცავი ტანსაცმელის გამოყენებით. თუ შესაძლებელია, ეტოპოზიდი უნდა ინახებოდეს გამწოვის ქვეშ. თავიდან უნდა იქნას აცილებული კონტაქტი კანთან და ლორწოვან გარსებთან. ორსული სამედიცინო პერსონალმა არ უნდა დანიშნოს ეტოპოზიდი.

თვალებთან ურთიერთქმედების შემთხვევაში, თვალები უნდა დაიბანოთ ჭარბი წყლით და საჭიროების შემთხვევაში მიმართოთ ექიმს.

სათანადო ზრუნვა და სიფრთხილის ზომები უნდა იქნას მიღებული ციტოტოქსიკური პრეპარატების აღდგენის მიზნით გამოყენებული მასალების (ნემსი, შპრიცი და ა.შ.) განადგურებისას. ნარჩენი მასალები და სხეულის ნარჩენები უნდა განადგურდეს ორსაკეტიანი პოლიეთილენის პარკებით და დაიწვას 1000°C ტემპერატურაზე. თხევადი ნარჩენები უნდა გადაირეცხოს დიდი რაოდენობით წყლის მაღალწნევიანი ჭავლით.

გაცემის წესი

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით.

7. სავაჭრო ნებართვის მფლობელი

DEVA Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad. No: 1

34303 Küçükçekmece/İSTANBUL/TURKEY.