ქსარელტო 10მგ #30ტ

პროდუქტის საერთო მახასიათებლების შეჯამება

1. პრეპარატის სავაჭრო დასახელება

ქსარელტო, 10 მგ, აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი

2. ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

10 მგ, აპკიანი გარსით დაფარული ერთი ტაბლეტი შეიცავს 10 მგ მიკრონიზირებულ რივაროქსაბანს.

დამხმარე ნივთიერებები, რომელთა არსებობა შემადგენლობაში უნდა იქნას გათვალისწინებული:

თითოეული აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი შეიცავს 27,50 მგ ლაქტოზას (მონოჰიდრატი), იხ. განყოფილება 4.4.

დამხმარე ნივთიერებების სრული სია მოცემულია ნაწილში 6.1.

3. წამლის ფორმა

მრგვალი, ორმხრივამოზნექილი, ვარდისფერი, აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი გრავირებით: ერთ მხარეს - სამკუთხედი დოზირების აღნიშვნით "10", მეორეზე - ბაიერის ლოგო ჯვრის სახით.

4. კლინიკური მონაცემები

4.1. მიღების ჩვენება

- ვენური თრომბოემბოლიის (VTE-ვთე) პროფილაქტიკა ზრდასრულ პაციენტებში ბარძაყის ან მუხლის დაგეგმილი პროტეზირებით.

- ღრმა ვენების თრომბოზის (DVT) და ფილტვის არტერიის თრომბოემბოლიის (PE-ფათე) მკურნალობა, ასევე ღვთ-ს (DVT) და ფათე-ს (PE) რეციდივის პროფილაქტიკა მოზრდილებში (ინფორმაცია ჰემოდინამიურად არასტაბილური ფათე-ს მქონე პაციენტების შესახებ იხ. განყოფილება 4.4).

4.2. გამოყენების წესი და დოზირების რეჟიმი

დოზირების რეჟიმი

ვენური თრომბოემბოლიის (ვთე) პროფილაქტიკა ზრდასრულ პაციენტებში მენჯ-ბარძაყის ან მუხლის სახსრის დაგეგმილი პროთეზირებით.

პრეპარატის რეკომენდებული დოზა შეადგენს ქსარელტო 10 მგ 1 ტაბლეტი 1-ჯერ დღეში. პირველი დოზა მიღებულ უნდა იქნას ოპერაციიდან 6-10 საათის შემდეგ, მიღწეული ჰემოსტაზის პირობებში.

მკურნალობის ხანგრძლივობა განისაზღვრება დიდი ორთოპედიული ოპერაციის ტიპით და დამოკიდებულია პაციენტში ვენური თრომბოემბოლიის განვითარების ინდივიდუალურ რისკზე.

- მენჯ-ბარძაყის სახსარზე ჩატარებული დიდი ოპერაციის შემდეგ მკურნალობის რეკომენდებული ხანგრძლივობა შეადგენს 5 კვირას.

- მუხლის სახსარზე ჩატარებული დიდი ოპერაციის შემდეგ მკურნალობის რეკომენდებული ხანგრძლივობა შეადგენს 2 კვირას.

დოზის გამოტოვების შემთხვევაში, პაციენტმა დაუყოვნებლივ უნდა მიიღოს ქსარელტოს ტაბლეტი და მეორე დღეს გააგრძელოს მისი მიღება დღეში ერთხელ, როგორც დოზის გამოტოვებამდე.

ღრმა ვენების თრომბოზის (ღვთ) და ფილტვის არტერიის თრომბოემბოლიის (ფათე) მკურნალობა, აგრეთვე განმეორებითი ღვთ-ს და ფათე-ს პროფილაქტიკა მოზრდილებში.

ქსარელტოს რეკომენდებული დოზა მწვავე ღვთ-ს და ფათე-ს მკურნალობის დასაწყისში შეადგენს 15 მგ-ს დღეში ორჯერ პირველი 3 კვირის განმავლობაში, რასაც მოჰყვება ქსარელტოს 20 მგ მიღება დღეში ერთხელ, თერაპიის გასაგრძელებლად და განმეორებითი ღვთ-ს და ფათე-ს თავიდან ასაცილებლად.

მოკლევადიანი თერაპია (მინიმუმ 3 თვე) უნდა განხილულ იქნას ღრმა ვენების თრომბოზის და ფილტვის არტერიის თრომბოემბოლიის მქონე პაციენტებში, რომლებიც გამოწვეულია დიდი გარდამავალი რისკ-ფაქტორებით (მაგალითად, ბოლო პერიოდში განხორციელებული ვრცელი ოპერაციული ჩარევით ან მიღებული ტრავმით). უფრო ხანგრძლივი თერაპია უნდა განიხილებოდეს პროვოცირებული ღვთ-ს ან ფათე-ს მქონე იმ პაციენტებში, რომლებსაც არ ჰქონიათ დიდი გარდამავალი რისკ-ფაქტორები, ასევე პაციენტებში ღრმა ვენების არაპროვოცირებული თრომბოზით ან ფილტვის არტერიის თრომბოემბოლიით ან ღვთ-ს ან ფათე-ს რეციდივის არსებობით ანამნეზში.

ღვთ-ს და ფათე-ს რეციდივის გახანგრძლივებული პროფილაქტიკის შესახებ ჩვენების არსებობის შემთხვევაში (ღვთ-ს ან ფათე-ს მინიმუმ 6 თვის განმავლობაში მკურნალობის შემდეგ), რეკომენდებული დოზა შეადგენს 10 მგ-ს დღეში ერთხელ. პაციენტებში, რომელთაც აღენიშნებათ ღრმა ვენების თრომბოზის ან ფილტვის არტერიის თრომბოემბოლიის რეციდივის მაღალი რისკი, როგორიცაა სხვა თანმდევი დაავადებების გართულება ან ღვთ/ფათე-ს რეციდივების არსებობა ქსარელტოსგახანგრძლივებული თერაპიის ფონზე პროფილაქტიკური დოზით 10 მგ დღეში ერთხელ, უნდა განხილული იქნას ქსარელტოს მიღება დოზით 20 მგ დღეში ერთხელ.

მკურნალობის ხანგრძლივობა და დოზა ინდივიდუალურად უნდა შეირჩეს მკურნალობის სარგებელის და სისხლდენის რისკის თანაფარდობის საფუძვლიანი შეფასების შემდეგ (იხ. განყოფილება 4.4).

თუ მორიგი დოზის მიღება გამოტოვებულია 15 მგ დოზის დღეში ორჯერ მიღების დროს (მკურნალობის 1-21 დღე), პაციენტმა დაუყოვნებლივ უნდა მიიღოს ქსარელტო იმისათვის, რომ უზრუნველყოს ორგანიზმისთვის 30 მგ სადღეღამისო დოზის მიწოდება. ამისათვის შეიძლება მიღებულ იქნას ერთდროულად 2 ტაბლეტი ქსარელტო 15 მგ დოზით. მომდევნო დღეს უნდა გაგრძელდეს პრეპარატის რეგულარული მიღება 15 მგ დოზით დღეში 2-ჯერ, რეკომენდებული რეჟიმის შესაბამისად.

დოზის გამოტოვების შემთხვევაში პრეპარატის დღეში ერთხელ მიღებისას, პაციენტმა დაუყოვნებლივ უნდა მიიღოს ქსარელტო და მომდევნო დღეს მკურნალობა გააგრძელოს პრეპარატის დღეში ერთხელ მიღებით, რეკომენდებული რეჟიმის შესაბამისად.

არ შეიძლება მისაღები დოზის გაორმაგება ადრე გამოტოვებული დოზის კომპენსაციის მიზნით.

K ვიტამინისანტაგონისტებიდან (VKA)ქსარელტოზე გადასვლა

პაციენტებში, რომლებსაც უტარდებათ ღრმა ვენების თრომბოზის და ფილტვის არტერიის თრომბოემბოლიის ანტიკოაგულაციური თერაპია და ღვთ-ის და ფათე-ს რეციდივის პროფილაქტიკა, K ვიტამინის ანტაგონისტების (VKA)მიღება უნდა შეწყდეს, და საერთაშორისო ნორმალიზებული შეფარდების (სნშ -INR) 2.5 ≤ -მდე შემცირებისას უნდა დაიწყოს ქსარელტოთი მკურნალობა.

პაციენტების გადასვლისას K ვიტამინის ანტაგონისტებიდან (VKA)ქსარელტოზე, ქსარელტოს მიღების შემდეგ სნშ-ის მაჩვენებლები იქნება არასწორად გაზრდილი. სნშ არ არის რელევანატური ქსარელტოს ანტიკოაგულაციური აქტივობის განსაზღვრისათვის და ამიტომ ამ მიზნით არ უნდა იქნას გამოყენებული (იხ. განყოფილება 4.4).

ქსარელტოდან K ვიტამინისანტაგონისტებზე (VKA) გადასვლა

ქსარელტო–დან K ვიტამინის ანტაგონისტებზე (VKA)გადასვლისას, არსებობს არასაკმარისი ანტიკოაგულანტური ეფექტის ალბათობა. ამასთან დაკავშირებით, აუცილებელია უზრუნველყოფილ იქნას უწყვეტი საკმარისი ანტიკოაგულანტური ეფექტი ნებისმიერ სხვა ანტიკოაგულანტზე გადასვლის დროს. უნდა აღინიშნოს, რომ ქსარელტომ შეიძლება ხელი შეუწყოს სნშ–ის გაზრდას.

ქსარელტო–დან K ვიტამინის ანტაგონისტებზე (VKA)გადასვლისას, ქსარელტო უნდა იქნას მიღებული ერთდროულად K ვიტამინის ანტაგონისტებთან მანამდე, სანამ საერთაშორისო ნორმალიზებული შეფარდება ≥2,0 მაჩვენებელს არ მიაღწევს.

გარდამავალი პერიოდის პირველი ორი დღის განმავლობაში გამოყენებული უნდა იქნას K ვიტამინის ანტაგონისტების სტანდარტული საწყისი დოზა, რასაც მოჰყვება VKA-ს დოზის კორექცია სნშ-ის მაცვენებლის საფუძველზე.

ქსარელტოს და K ვიტამინის ანტაგონისტების ერთდროული მიღების დროს, სნშ უნდა განისაზღვროს წინა დოზის მიღებიდან არა+უადრეს 24 საათის შემდეგ და ქსარელტოს შემდეგი დოზის მიღებამდე. ქსარელტოს გამოყენების შეწყვეტის შემდეგ, სნშ-ის სარწმუნო განსაზღვრა შეიძლება ჩატარდეს პრეპარატის ბოლო დოზის მიღებიდან მინიმუმ 24 საათის შემდეგ (იხ. განყოფილებები 4.5 და 5.2).

პარენტერალური ანტიკოაგულანტებიდან ქსარელტოზე გადასვლა

პაციენტებში, რომლებიც იღებენ პარენტერალურ ანტიკოაგულანტებს, უნდა შეწყდეს პარენტერალური ანტიკოაგულანტის მიღება, ქსარელტო უნდა იქნას მიღებული პარენტერალური პრეპარატის (მაგალითად, დაბალმოლეკულური ჰეპარინის) მომდევნო დაგეგმილ შეყვანამდე 0-2 საათით ადრე ან პარენტერალური პრეპარატის უწყვეტი შეყვანის შეწყვეტის მომენტში (მაგალითად, არაფრაქციული ჰეპარინის ინტრავენური შეყვანის).

ქსარელტოდან პარენტერალურ ანტიკოაგულანტებზე გადასვლა

ქსარელტოს მიღება უნდა შეწყდეს და შეყვანილ იქნას პარენტერალური ანტიკოაგულანტის პირველი დოზა იმ მომენტში, როდესაც მიღებული უნდა ყოფილიყო ქსარელტოს შემდეგი დოზა.

პაციენტების ცალკეული ჯგუფები

თირკმლის უკმარისობა

შეზღუდული კლინიკური მონაცემები ქსარელტოს გამოყენების შესახებ თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი 15-29 მლ/წთ) მიუთითებს სისხლის პლაზმაში რივაროქსაბანის დონის მნიშვნელოვან ზრდაზე. ამასთან დაკავშირებით, ქსარელტო სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული პაციენტების ამ ჯგუფში. ქსარელტო არ არის რეკომენდებული პაციენტებში, რომელთა კრეატინინის კლირენსი შეადგენს <15 მლ/წთ (იხ. განყოფილება 4.4 და 5.2).

- ვენური თრომბოემბოლიის (ვთე) პროფილაქტიკის მიზნით მოზრდილ პაციენტებში მენჯ-ბარძაყის ან მუხლის სახსრის დაგეგმილი პროთეზირებით, ქსარელტოს დოზის კორექცია საჭირო არ არის პაციენტებში თირკმლის მსუბუქი უკმარისობით, კრეატინინის კლირენსით 50–80 მლ/წთ ან თირკმლის ზომიერი უკმარისობით, კრეატინინის კლირენსით 30-49 მლ/წთ (იხ. განყოფილება 5.2).

- ღრმა ვენების თრომბოზის (ღვთ) და ფილტვის არტერიის თრომბოემბოლიის (ფათე) სამკურნალოდ, აგრეთვე განმეორებითი თვთ-ს და ფათე-ს პროფილაქტიკისთვის, ქსარელტოს დოზის კორექცია საჭირო არ არის პაციენტებში თირკმლის მსუბუქი უკმარისობით, კრეატინინის კლირენსით 50-80 მლ/წთ (იხ. განყოფილება 5.2).

თირკმლის ზომიერი უკმარისობის შემთხვევაში (კრეატინინის კლირენსი 30-49 მლ/წთ) ან თირკმლის მწვავე უკმარისობის დროს (კრეატინინის კლირენსი 15-29 მლ/წთ), პაციენტებმა უნდა მიიღონ 15 მგ დღეში ორჯერ პირველი 3 კვირის განმავლობაში. შემდეგ რეკომენდებული დოზა შეადგენს 20 მგ-ს დღეში ერთხელ. დოზის შემცირება 20 მგ-დან 1-ჯერ დღეში 15 მგ-მდე დღეში ერთხელ უნდა იქნას გათვალისწინებული, როდესაც პაციენტში სისხლდენის სავარაუდო რისკი აჭარბებს განმეორებითი ღვთ-ის და ფათე-ს რისკს. ქსარელტოს 15 მგ დღეში ერთხელ გამოყენების რეკომენდაცია დაფუძნებულია ფარმაკოკინეტიკურ მოდელირებაზე და არ არის შესწავლილი კლინიკურ პირობებში მოცემული მდგომარეობის დროს (იხ. განყოფილებები 4.4, 5.1 და 5.2).

პრეპარატის რეკომენდებული სადღეღამისო დოზის შემთხვევაში 10 მგ ერთხელ დღეში, ქსარელტოს დოზის კორექცია საჭირო არ არის.

ღვიძლის უკმარისობა

ქსარელტოს გამოყენება უკუნაჩვენებია ღვიძლის დაავადებების მქონე პაციენტებში, რომელსაც თან ახლავს კოაგულოპათია და კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენის განვითარების რისკი, მათ შორის B და C კლასის ღვიძლის ციროზი ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციის მიხედვით (იხ. განყოფილება 4.3 და 5.2).

ხანდაზმული პაციენტები

დოზის კორექცია საჭირო არ არის (იხ. განყოფილება 5.2).

სხეულის მასა

დოზის კორექცია საჭირო არ არის (იხ. განყოფილება 5.2).

სქესი

დოზის კორექცია საჭირო არ არის (იხ. განყოფილება 5.2).

ეთნიკურობა

დოზის კორექცია საჭირო არ არის (იხ. განყოფილება 5.2).

ბავშვები და მოზარდები

პრეპარატის, Xarelto 10 მგ ტაბლეტები, უსაფრთხოება და ეფექტურობა ბავშვებში და 18 წლამდე მოზარდებში დადგენილი არ არის. კლინიკური მონაცემები არ არსებობს. ამიტომ პრეპარატის გამოყენება არ არის რეკომენდებული ბავშვებში და 18 წლამდე ასაკის მოზარდებში.

მიღების წესი

შიგნით მისაღებად.

ქსარელტო 10მგ-ს მიღება შესაძლებელია საკვების მიღებისგან დამოუკიდებლად (იხ. განყოფილება 4.5 და 5.2).

ტაბლეტის დაფხვნა

პაციენტებს, ვისაც არ შეუძლია მთლიანი ტაბლეტის გადაყლაპვა, შეუძლიათ ქსარელტოს ტაბლეტი დაფხვნან და შეურიონ წყალს ან მსუბუქ საკვებს, როგორიცაა ვაშლის პიურე, უშუალოდ საკვების მიღების წინ პერორალურად.

დაფხვნილი ტაბლეტის მიღება შესაძლებელია კუჭში ზონდის საშუალებით. (იხ. განყოფილება 5.2 და 6.6).

4.3. უკუჩვენებები

- ჰიპერმგრძნობელობა რივაროქსაბანის ან რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ, რომლებიც ჩამოთვლილია 6.1 ნაწილში.

- აქტიური კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენა.

- დარღვევა ან ისეთი მდგომარეობა, რომელიც ითვლება მასიური სისხლდენის მნიშვნელოვან რისკ ფაქტორად, როგორიცაა კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის არსებული ან ბოლოდროინდელი წყლული, ავთვისებიანი ნეოპლაზმების არსებობა სისხლდენის მაღალი რისკით, ტვინის ან ზურგის ტვინის ბოლოდროინდელი ტრავმა, ბოლოდროინდელი ქირურგიული ჩარევა ტვინზე, ზურგის ტვინზე ან თვალებზე, ბოლოდროინდელი ინტრაკრანიული სისხლდენა, დიაგნოზი ან ეჭვი საყლაპავის ვენების ვარიკოზული გაგანიერებაზე, არტერიოვენური განვითარების ანომალიები, სისხლძარღვთა ანევრიზმები ან ზურგის ტვინის ან ტვინის მსხვილი სისხლძარღვების პათოლოგია.

- თანმდევი თერაპია ნებისმიერი სხვა ანტიკოაგულანტებით, როგორიცაა, მაგალითად, არაფრაქციული ჰეპარინი (აფჰ), დაბალმოლეკულური ჰეპარინები (ენოქსაპარინი, დალტეპარინი და სხვ.), ჰეპარინის წარმოებულები (ფონდაპარინუქსი და ა.შ.), პერორალური ანტიკოაგულანტები (ვარფარინი, დაბიგატრან ეტექსილატი, აპიქსაბანი და ა.შ.), გარდა სხვა ანტიკოაგულანტურ თერაპიაზე გადასვლის განსაკუთრებული შემთხვევებისა (იხ. განყოფილება 4.2), ან როდესაც არაფრაქციული ჰეპარინის (აფჰ) შეყვანა ხდება დოზით, რომელიც აუცილებელია ცენტრალური ვენური ან არტერიული კათეტერის გამავლობის უზრუნველსაყოფად (იხ. განყოფილება 4.5).

- ღვიძლის დაავადება, რომელსაც თან ახლავს კოაგულოპათია და კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენის რისკი, ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციით B და C კლასის ციროზის მქონე პაციენტების ჩათვლით (იხ. განყოფილება 5.2).

- ორსულობა და ძუძუთი კვება (იხ. განყოფილება 4.6).

4.4. გამოყენების სპეციალური ინსტრუქციები და სიფრთხილის ზომები

რეკომენდებულია კლინიკური დაკვირვების ჩატარება დადგენილი ანტიკოაგულანტული პრაქტიკის ფარგლებში მკურნალობის მთელი პერიოდის განმავლობაში.

სისხლდენის რისკი

ისევე როგორც სხვა ანტიკოაგულანტების შემთხვევაში, პაციენტები, რომლებიც იღებენ ქსარელტოს, საჭიროებენ ყურადღებით დაკვირვებას სისხლდენის ნიშნების გამოვლენის მიზნით. რეკომენდირებულია ქსარელტოს გამოყენება სიფრთხილით პაციენტებში სისხლდენის განვითარების მომატებული რისკით. თუ განვითარდა ძლიერი სისხლდენა, ქსარელტოს მიღება უნდა შეწყდეს (იხ. განყოფილება 4.9).

კლინიკურ კვლევებში ლორწოვანის გარსებიდან სისხლდენა (მაგ., სისხლდენა ცხვირიდან (ეპისტაქსია), ღრძილებიდან, საჭმლის მომნელებელი ტრაქტიდან და შარდ-სასქესო ორგანოებიდან, მათ შორის, პათოლოგიური ვაგინალური და ჭარბი მენსტრუალური სისხლდენა) და ანემია ხშირად იყო მოხსენებული ქსარელტოთი ხანგრძლივი მკურნალობის დროს მონოთერაპიის ან ორმაგი ანტითრომბოციტული თერაპიის პიკში. ამიტომ, რუტინული კლინიკური დაკვირვების გარდა და საჭიროების შემთხვევაში, ჰემოგლობინის/ჰემატოკრიტის ლაბორატორიული ტესტების ჩატარება ფარული სისხლდენის გამოსავლენად და აშკარა სისხლდენის კლინიკური მნიშვნელობის რაოდენობრივად შესაფასებლად ითვლება მიზანშეწონილად.

ქვემოთ აღწერილ პაციენტთა რამდენიმე ქვეჯგუფს აღენიშნება სისხლდენის განვითარების მომატებული რისკი. ასეთი პაციენტები მკურნალობის დაწყებიდან უნდა იმყოფებოდენ ექიმის მეთვალყურეობის ყვეშ სისხლდენისა და ანემიის ნიშნების და სიმპტომების დროული გამოვლენის მიზნით (იხ. განყოფილება 4.8). პაციენტებისთვის, რომლებიც იღებენ ქსარელტო 10 მგ ვენური თრომბოემბოლიის (ვთე) პროფილაქტიკისთვის მენჯ-ბარძაყის ან მუხლის სახსარის დაგეგმილი პროტეზირების შემდეგ, ეს შეიძლება უზრუნველყოფილი იყოს რეგულარული სამედიცინო გამოკვლევით, ქირურგიული ჭრილობის გამონადენის მჭიდრო მონიტორინგით და ჰემოგლობინის დონის პერიოდული განსაზღვრით. ჰემოგლობინის ან არტერიული წნევის აუხსნელი ვარდნის შემთხვევაში, აუცილებელია სისხლდენის წყაროს ძებნა.

მიუხედავად იმისა, რომ ქსარელტოთი მკურნალობა არ საჭიროებს ექსპოზიციის რუტინულ მონიტორინგს, გამონაკლის სიტუაციებში, როდესაც რივაროქსაბანის ექსპოზიციის ცოდნა შეიძლება დაეხმაროს კლინიკური გადაწყვეტილების მიღებაში, როგორიცაა დოზის გადაჭარბება და გადაუდებელი ოპერაცია, რივაროქსაბანის გაზომვა ანტი-ფაქტორ Xa-ს აქტივობის კალიბრირებული რაოდენობრივი ანალიზით შეიძლება სასარგებლო იყოს. (იხ. განყოფილებები 5.1 და 5.2).

თირკმლის უკმარისობა

თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი <30 მლ/წთ), რივაროქსაბანის პლაზმური კონცენტრაცია შეიძლება მნიშვნელოვნად გაიზარდოს (საშუალოდ 1,6-ჯერ), რამაც შეიძლება გამოიწვიოს სისხლდენის რისკი. ქსარელტო სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტების მკურნალობისას კრეატინინის კლირენსით 15-29 მლ/წთ. ქსარელტოს გამოყენება არ არის რეკომენდებული თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით <15 მლ/წთ კლინიკური მონაცემების ნაკლებობის გამო (იხ. განყოფილებები 4.2 და 5.2).

ქსარელტო სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული პაციენტებში თირკმლის ზომიერი უკმარისობით (კრეატინინის კლირენსი 30-49 მლ/წთ), რომლებიც ერთდროულად იღებენ სხვა სამკურნალო პრეპარატებს, რომლებიც ზრდის რივაროქსაბანის კონცენტრაციას პლაზმაში (იხ. განყოფილება 4.5).

ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებთან

ქსარელტოს გამოყენება არ არის რეკომენდებული პაციენტებში, რომლებიც ღებულობენ აზოლის ჯგუფის სოკოს საწინააღმდეგო სისტემურ პრეპარატებს (მაგალითად, კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, ვორიკონაზოლი და პოზაკონაზოლი) ან აივ პროტეაზას ინჰიბიტორებს (მაგალითად, რიტონავირი). ეს პრეპარატები წარმოადგენენ CYP3A4 იზოენზიმის და P-გლიკოპროტეინის ძლიერ ინჰიბიტორებს. შედეგად, ამ სამკურნალო საშუალებებმა შეიძლება გაზარდონ რივაროქსაბანის პლაზმური კონცენტრაცია კლინიკურად მნიშვნელოვან დონემდე (საშუალოდ 2,6-ჯერ), რაც ზრდის სისხლდენის განვითარების რისკს (იხ. განყოფილება 4.5).

გასათვალისწინებელია ქსარელტოს სიფრთხლით დანიშვნა პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ჰემოსტაზზე მოქმედ პრეპარატებს, როგორიცაა არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები (NSAIDs), აცეტილსალიცილის მჟავა (ASA) და თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბიტორები ან სეროტონინის უკუმიტაცების შერჩევითი ინჰიბიტორები (SSRIs) და სეროტონინის და ნორეპინეფრინის უკუმიტაცების ინჰიბიტორები (SNRIs). კუჭ-ნაწლავის წყლულოვანი დაავადების განვითარების რისკის მქონე პაციენტებმა უნდა განიხილონ შესაბამისი პროფილაქტიკური მკურნალობის შესაძლებლობა (იხ. განყოფილება 4.5).

სისხლდენის სხვა რისკფაქტორები

ქსარელტო, ისევე როგორც სხვა ანტითრომბოზული პრეპარატები, სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული სისხლდენის მომატებული რისკის მქონე პაციენტების მკურნალობისას, მათ შორის, თუ არსებობს:

- თანდაყოლილი ან შეძენილი მიდრეკილება სისხლდენებისადმი

- არაკონტროლირებადი მძიმე არტერიული ჰიპერტენზია

- კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის სხვა დაავადებები აქტიური დაწყლულების გარეშე, რომლებიც შეიძლება გართულდეს სისხლდენით (მაგალითად, ნაწლავის ანთებითი დაავადება, ეზოფაგიტი, გასტრიტი, გასტროეზოფაგური რეფლუქსი).

- სისხლძარღვთა რეტინოპათია

- ბრონქოექტაზია ან ფილტვიდან სისხლდენა ანამნეზში

ავთვისებიანი დაავადებებისმქონეპაციენტები

ავთვისებიანი დაავადების მქონე პაციენტებს შეიძლება აღენიშნოთ ერთდროულად სისხლდენის და თრომბოზის განვითარების უფრო მაღალი რისკი. ანტითრომბოზული მკურნალობის ინდივიდუალური სარგებელი უნდა შეფასდეს სისხლდენის განვითარების რისკსა და აქტიური სიმსივნის მქონე პაციენტებში, სიმსივნის ლოკალიზაციის, კიბოს საწინააღმდეგო თერაპიისა და დაავადების სტადიის მიხედვით. კუჭ-ნაწლავის ტრაქტში ან შარდსასქესო ორგანოებში მდებარე სიმსივნეები იყო დაკავშირებული სისხლდენის განვითარების მომატებულ რისკთან რივაროქსაბანით მკურნალობის დროს.

ავთვისებიანი ნეოპლაზმების მქონე პაციენტებში სისხლდენის გასნვითარების მაღალი რისკით, რივაროქსაბანის გამოყენება უკუნაჩვენებია (იხ. განყოფილება 4.3).

გულისხელოვნურისარქვლისმქონეპაციენტები

არ არის მიზანშეწონილი რივაროქსაბანის დანიშვნა თრომბოზების პრევენციის მიზნით პაციენტებში, რომლებსაც ცოტა ხნის წინ ჩაუტარდათ აორტალური სარქველის ტრანსკათეტერული პროტეზირება (ასტპ). ქსარელტოს უსაფრთხოება და ეფექტურობა გულის ხელოვნური სარქვლის მქონე პაციენტებში არ არის შესწავლილი, შესაბამისად, ამ პაციენტთა პოპულაციაში მონაცემები ქსარელტოს ადეკვატური ანტიკოაგულაციური ეფექტის შესახებ არ არსებობს. ასეთ პაციენტებში ქსარელტოთი მკურნალობა არ არის რეკომენდებული.

ანტიფოსფოლიპიდურისინდრომისმქონეპაციენტები

პირდაპირი პერორალური ანტიკოაგულანტების გამოყენება (პპოაკ), რივაროქსაბანის ჩათვლით, არ არის რეკომენდებული ანამნეზში თრომბოზის მქონე პაციენტებისთვის, რომლებსაც დადგენილი აქვთ ანტიფოსფოლიპიდური სინდრომი. კერძოდ, სამმაგი დადებითი ანტიფოსფოლიპიდური სინდრომის მქონე პაციენტებში (ლუპუსის ანტიკოაგულანტის, კარდიოლიპინის ანტისხეულები და ბეტა-2-გლიკოპროტეინ I-ანტისხეულების არსებობა), პპოაკ-ებით მკურნალობა შეიძლება დაკავშირებული იყოს თრომბოზული მოვლენების რეციდივების სიხშირის მატებასთან К ვიტამინის ანტაგონისტებით მკურნალობასთან შედარებით.

ქირურგიული ჩარევები ბარძაყის ძვლის მოტეხილობისას

ეფექტურობისა და უსაფრთხოების შესაფასების მიზნით ქსარელტო შესწავლილი არ არის ინტერვენციულ კლინიკურ კვლევებში პაციენტებში, რომლებსაც უტარდებათ ოპერაცია ბარძაყის ძლის მოტეხილობაზე.

ჰემოდინამიურადარასტაბილურიფათე-სმქონეპაციენტები, რომლებიცსაჭიროებენთრომბოლიზისანფილტვისემბოლიექტომიას.

ქსარელტოს გამოყენება ნაცვლად არაფრაქციონირებული ჰეპარინისა არ არის რეკომენდებული ფათე-ს და არასტაბილური ჰემოდინამიკის მქონე პაციენტებში ან პაციენტებში, რომლებიც საჭიროებენ თრომბოლიზისს ან ფილტვის ემბოლიექტომიას, რადგან ქსარელტოს უსაფრთხოება და ეფექტურობა მოცემულ კლინიკურ სიტუაციებში დადგენილი არ არის.

სპინალური/ეპიდურული ანესთეზია ან პუნქცია

ნეირაქსიალური (ეპიდურული/სპინალური) ანესთეზიის ან სპინალური/ეპიდურული ანესთეზიის პუნქციის ჩატარებისას პაციენტებისთვის, რომლებიც იღებენ ანტითრომბოზულ პრეპარატებს თრომბოემბოლიური გართულებების თავიდან ასაცილებლად, არსებობს ეპიდურული ან ზურგის ჰემატომის განვითარების რისკი, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს გახანგრძლივებული ან მუდმივი დამბლა. აღნიშნული მოვლენების განვითარების რისკი კიდევ უფრო იზრდება მუდმივი ეპიდურული კათეტერების გამოყენებისას ან ჰემოსტაზზე მოქმედი პრეპარატების ერთდროული გამოყენებისას. რისკი ასევე შეიძლება გაიზარდოს ტრავმული ან განმეორებითი ეპიდურული ან სპინალური პუნქციის შემთხვევაში.ნევროლოგიური დარღვევის სიმპტომების (მაგალითად, ფეხების დაბუჟება ან სისუსტე, ნაწლავთა ან შარდის ბუშტის დისფუნქცია) გამოვლენის მიზნით საჭიროა პაციენტებისთვის რეგულარული მონიტორინგის ჩატარება. ნევროლოგიური დარღვევების აღმოჩენის შემთხვევაში აუცილებელია სასწრაფო დიაგნოსტიკა და მკურნალობა. თერაპევტმა უნდა შეაფასოს პოტენციური სარგებელი და რისკის შეფარდება ნეირაქსიალური ინტერვენციის განხორციელებამდე იმ პაციენტებისთვის, რომლებიც იღებენ ანტიკოაგულანტებს ან აპირებენ ანტიკოაგულანტების მიღებას თრომბოზის პროფილაქტიკის მიზნით.

რივაროქსაბანის და ნეირაქსიალური (ეპიდურული/სპინალური) ანესთეზიის ან სპინალური პუნქციის ერთდროულ გამოყენებასთან დაკავშირებული სისხლდენის პოტენციური რისკის შესამცირებლად აუცილებელია რივაროქსაბანის ფარმაკოკინეტიკური პროფილის გათვალისწინება. ეპიდურული კათეტერის დაყენება ან მოცილება ან ლუმბური პუნქცია უმჯობესია ჩატარდეს მაშინ, როდესაც რივაროქსაბანის ანტიკოაგულანტული მოქმედება ფასდება როგორც დაბალი (იხ. განყოფილება 5.2).

ეპიდურული კათეტერის ამოღება შესაძლებელია რივაროქსაბანის ბოლო მიღებიდან მინიმუმ 18 საათის შემდეგ. რივაროქსაბანის შემდეგი დოზა შეიძლება დაინიშნოს კათეტერის ამოღებიდან მინიმუმ 6 საათის შემდეგ.

ტრავმული პუნქციის შემთხვევაში რივაროქსაბანის მიღება უნდა გადაიდოს 24 საათით.

რეკომენდაცია დოზირებაზე ინვაზიური პროცედურების და ქირურგიული ჩარევის ჩატარებამდე და შემდეგ, გარდა ბარძაყის ან მუხლის არჩევითი ართროპლასტიკისა.

თუ აუცილებელია ინვაზიური პროცედურის ჩატარება ან ქირურგიული ჩარევა, 10 მგ ქსარელტოს მიღება უნდა შეწყდეს ჩატარებამდე სულ მცირე 24 საათით ადრე (შეძლებისდაგვარად) და ექიმის კლინიკური დანიშნულების საფუძველზე.

თუ პროცედურის გადადება შეუძლებელია, სისხლდენის მომატებული რისკი უნდა შეფასდეს სასწრაფო ჩარევის აუცილებლობასთან შედარებით.

ქსარელტოს მიღება უნდა განახლდეს რაც შეიძლება მალე ინვაზიური პროცედურის ან ქირურგიული ჩარევის შემდეგ, თუმცა შესაბამისი კლინიკური მაჩვენებლების და ადეკვატური ჰემოსტაზის პირობების გათვალისწინებით (იხ. განყოფილება 5.2).

ხანდაზმული პაციენტები

ასაკთან ერთად სისხლდენის რისკი შეიძლება გაიზარდოს (იხ. განყოფილება 5.2).

დერმატოლოგიურირეაქციები

პოსტ-მარკეტინგული დაკვირვების დროს აღინიშნა სერიოზული დერმატოლოგიური რეაქციები, მათ შორის, სტივენს-ჯონსონის სინდრომი / ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი ასოცირებული რივაროქსაბანის მიღებასთან (იხ. განყოფილება 4.8). რეაქციების განვითარების რისკი უფრო მაღალია მკურნალობის დასაწყისში, ვინაიდან, უმეტეს შემთხვევაში, რექცია იჩენს თავს მკურნალობის პირველივე კვირის განმავლობაში. რივარქსაბანის მიღება უნდა შეწყდეს კანზე გამონაყარის პირველივე ნიშნების გამოვლენისთანავე (მაგალითად, გავრცელებადი, შერწყმითი და/ან წყლულის წარმოქმნით) ან ნებისმიერი სხვა ჰიპერმგრძნობელობის ნიშანის გამოვლენისას ლორწოვანის დაზიანებასთან ერთად.

ინფორმაცია დამხმარე ნივთიერებების შესახებ

ქსარელტო შეიცავს ლაქტოზას. პაციენტებში იშვიათი მემკვიდრეობითი დარღვევებით, როგორიცაა გალაქტოზას აუტანლობა, ლაპის ლაქტაზას უკმარისობა ან გლუკოზა-გალაქტოზას მალაბსორბცია, არ არის მიზანშეწონილი ამ პრეპარატის გამოიყენება.

ეს პრეპარატი შეიცავს 1 მმოლ-ზე ნაკლებ ნატრიუმს (23 მგ) დოზის ერთეულში, ე.ი. პრაქტიკულად არ შეიცავს ნატრიუმს.

4.5. ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

CYP3A4-ისდა Р-გლიკოპროტეინისინჰიბიტორები

ქსარელტოს და კეტოკონაზოლის (400 მგ 1-ჯერ დღეში) ან რიტონავირის (600 მგ 2-ჯერ დღეში) ერთობლივი გამოყენება იწვევდა ქსარელტოს საშუალო AUC-ის (ფართობი ფარმაკოკინეტიკური მრუდის ქვეშ) ზრდას 2,6 / 2,5-ჯერ და ქსარელტოს საშუალო Cmax-ის (მაქსიმალური კონცენტრაცია სისხლის პლაზმაში) მომატებას 1,7 / 1,6-ჯერ, რომელსაც თან ახლდა პრეპარატის ფარმაკოდინამიკური ეფექტების მნიშვნელოვანი გაძლიერება, რამაც შეიძლება გაზარდოს სისხლდენის განვითარების მომატებული რისკი. მაშასადამე, ქსარელტოს გამოყენება არ არის რეკომენდებული პაციენტებში, რომლებიც ღებულობენ სისტემურ თერაპიას აზოლის რიგის სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებებით, როგორიცაა, მაგალითად, კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, ვორიკონაზოლი და პოზაკონაზოლი, ან აივ პროთეაზას ინჰიბიტორებით (მაგალითად, რიტონავირი). ეს ნივთიერებები წარმოადგენენ როგორც CYP3A4-ის, ასევე P-გლიკოპროტეინის ძლიერ ინჰიბიტორებს (იხ. განყოფილება 4.4).

მოსალოდნელია, რომ სამკურნალო ნივთიერებები, რომლებიც ძლიერ თრგუნავენ რივაროქსაბანის ექსკრეციის მხოლოდ ერთ-ერთ გზას - CYP3A4-ის ან P-გლიკოპროტეინის მონაწილეობით - ნაკლებად გაზრდის რივაროქსაბანის კონცენტრაციას პლაზმაში.

მაგალითად, კლარითრომიცინმა (500 მგ 2-ჯერ დღეში), რომელიც ითვლება CYP3A4-ის ძლიერ ინჰიბიტორად და P-გლიკოპროტეინის ზომიერ ინჰიბიტორად, გამოიწვია საშუალო AUC–ის 1,5–ჯერ გაზრდა და რივაროქსაბანის Cmax–ის 1,4–ჯერ მომატება. კლარითრომიცინთან ურთიერთქმედება სავარაუდოდ არ არის კლინიკურად მნიშვნელოვანი პაციენტთა უმეტესობაში, მაგრამ შეიძლება იყოს პოტენციურად მნიშვნელოვანი მაღალი რისკის მქონე პაციენტებში (თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებისთვის იხ. განყოფილება 4.4).

ერითრომიცინი (500 მგ 3-ჯერ დღეში), რომელიც ზომიერად თრგუნავს CYP3A4-ს და P-გლიკოპროტეინს, იწვევდა რივაროქსაბანის საშუალო AUC-ის და Cmax-ის 1,3-ჯერ გაზრდას. ეს ზრდა კლინიკურად უმნიშვნელოდ ითვლება (იხ. განყოფილება 4.4).

თირკმლის მსუბუქი უკმარისობის მქონე პაციენტებში ერითრომიცინის მიღებამ (500 მგ სამჯერ დღეში) გამოიწვია რივაროქსაბანის საშუალო AUC–ის გაზრდა 1,8–ჯერ და Cmax–ისა 1,6–ჯერ, თირკმელების ნორმალური ფუნქციის მქონე ადამიანებთან შედარებით. თირკმელების ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებში ერითრომიცინის გამოყენებამ გამოიწვია რივაროქსაბანის საშუალო AUC-ის 2,0-ჯერ და Cmax-ის 1,6-ჯერ გაზრდა, თირკმელების ნორმალური ფუნქციის მქონე პირებთან შედარებით. ერითრომიცინის მოქმედება აძლიერებს თირკმლის უკმარისობის ეფექტს (იხ. განყოფილება 4.4).

ფლუკონაზოლი (400 მგ დღეში ერთხელ), რომელიც ითვლება CYP3A4-ის ზომიერად ინჰიბიტორად, იწვევს რივაროქსაბანის საშუალო AUC-ის მომატებას 1,4-ჯერ და საშუალო Cmax-ის ზრდას 1,3-ჯერ. ფლუკონაზოლთან ურთიერთქმედება სავარაუდოდ არ არის კლინიკურად მნიშვნელოვანი პაციენტთა უმეტესობაში, მაგრამ შეიძლება იყოს პოტენციურად მნიშვნელოვანი მაღალი რისკის მქონე პაციენტებში (თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებისთვის იხ. განყოფილება 4.4).

დრონედარონისგამოყენების შესახებ ხელმისაწვდომი კლინიკური მონაცემები შეზღუდულია, ამიტომ მისი კომბინირებული გამოყენება ქსარელტოსთან ერთად თავიდან უნდა იქნას აცილებული.

ანტიკოაგულანტები

ენოქსაპარინის (ერთჯერადი დოზით 40 მგ) და ქსარელტოს (ერთჯერადი დოზით 10 მგ) კომბინირებული გამოყენების შემდეგ, დაფიქსირდა ანტი-Xa-ფაქტორის ეფექტის გაძლიერება, სისხლის კოაგულაციის მაჩვენებლებში დამატებითი ცვლილებების არარსებობისას (პროთრომბინის დრო, აქტივირებული ნაწილობრივი თრომბოპლასტინის დრო - APTT). ენოქსაპარინი არ ახდენდა გავლენას რივოროქსაბანის ფარმაკოკინეტიკაზე.

სისხლდენის მომატებული რისკის გამო, პაციენტებმა უნდა გამოიჩინონ სიფრთხილე ქსარელტოს სხვა ანტიკოაგულანტებთან ერთად გამოყენებისას (იხ. განყოფილებები 4.3 და 4.4).

არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები (აასს) / თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბიტორები

15 მგ ქსარელტოს და 500 მგ ნაპროქსენის ერთდროულად დანიშვნის შემდეგ, სისხლდენის დროის კლინიკურად მნიშვნელოვანი გახანგრძლივება არ აღინიშნებოდა. მიუხედავად ამისა, ცალკეულ პირებში შესაძლებელია უფრო გამოხატული ფარმაკოდინამიკური პასუხი.

ქსარელტოსა და აცეტილსალიცილის მჟავის 500 მგ დოზით კომბინირებული გამოყენებისას, კლინიკურად მნიშვნელოვანი ფარმაკოკინეტიკური ან ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედება არ აღინიშნებოდა.

არ არის გამოვლენილი ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება ქსარელტოს 15 მგ და კლოპიდოგრელს შორის (დარტყმითი დოზა 300 მგ, შემდეგ შემანარჩუნებელი დოზა 75 მგ), თუმცა, ზოგიერთ პაციენტში აღინიშნებოდა სისხლდენის დროის მნიშვნელოვანი ზრდა, რომელიც არ იყო კორელირებული თრომბოციტების აგრეგაციასთან და P-სელექტინის ან GPIIb / IIIa რეცეპტორების დონეებთან.

სიფრთხილე უნდა იქნას დაცული არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების (მათ შორის აცეტილსალიცილის მჟავას) და თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბიტორების ერთდროული დანიშვნისას, რადგან მოცემული პრეპარატები, როგორც წესი, ზრდიან სისხლდენის რისკს (იხ. განყოფილება 4.4).

სეროტონინის / სეროტონინ-ნორეპინეფრინის უკუმიტაცების სელექციური ინჰიბიტორი

ისევე, როგორც სხვა ანტიკოაგულანტების შემთხვევაში, არსებობს იმის ალბათობა, რომ პაციენტებს აქვთ სისხლდენის მომატებული რისკი სეროტონინის ან სეროტონინ-ნორეპინეფრინის უკუმიტაცების სელექციურ ინჰიბიტორებთან ერთდროული გამოყენების შემთხვევაში, თრომბოციტებზე მათი გავლენის გამო. კლინიკური კვლევების პროგრამაში მათი რივაროქსაბანთან ერთდროული გამოყენებისას, მკურნალობის ყველა ჯგუფში აღინიშნა მასიური ან არა მასიური, კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენის უფრო მაღალი სიხშირე.

ვარფარინი

პაციენტების გადაყვანისას K ვიტამინის ანტაგონისტიდან, ვარფარინიდან (სნშ 2.0-დან 3.0-მდე) ქსარელტოზე (20 მგ) ან ქსარელტოდან (20 მგ) ვარფარინზე, პროთრომბინის დრო/სნშ (Neoplastin®) იზრდებოდა უფრო მეტად, ვიდრე ჯამური ეფექტი (ცალკეულ პაციენტებში სნშ მნიშვნელობას შეიძლება მიეღწია 12.0-ს), როდესაც აპთდ-ზე გავლენა, Xa ფაქტორის აქტივობის შეფერხება და თრომბინის ენდოგენური პოტენციალი ატარებდა ადიტიურ ხასიათს.

თუ აუცილებელია მხოლოდ რივაროქსაბანის ფარმაკოდინამიკური მექმედების განსაზღვრა გარდამავალ პერიოდში, საჭირო ტესტების სახით შეიძლება გამოყენებულ იქნას ისეთი ტესტები, რომლებზეც ვარფარინის მიღება გავლენას არ ახდენს: Xa ფაქტორის აქტივობის ინჰიბირება, PiCT და HepTest-ი.

ვარფარინის მიღების შეწყვეტიდან 4 დღის შემდეგ ყველა ტესტის შედეგი (მათ შორის პროთრომბინის დრო, აპთდ, Xa ფაქტორის აქტივობის ინჰიბირება და თეპ (თრომბინის ენდოგენური პოტენციალი)) ასახავს მხოლოდ ქსარელტოს მოქმედებას.

აუცილებლობის შემთხვევაში ვარფარინის ფარმაკოდინამიკური მოქმედების შეფასება გარდამავალ პერიოდში შეიძლება სნშ ტესტის განსაზღვრით რივაროქსაბანის C0-ის ფონზე (ქსარელტოს წინა მიღებიდან 24 საათის შემდეგ), ვინაიდან რივაროქსაბანის გავლენა აღნიშნულ ტესტზე ამ დროისთვის მინიმალურია.

ვარფარინსა და ქსარელტოს შორის ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება აღნიშნული არ ყოფილა.

CYP3A4-ის ინდუქტორები

ქსარელტოს და CYP3A4-ის ძლიერი ინდუქტორის რიფამპიცინის ერთობლივმა მიღებამ გამოიწვია რივაროქსაბანის საშუალო AUC–ის დაქვეითება დაახლოებით 50%-ით და მისი ფარმაკოდინამიკური ეფექტების პარალელური დაქვეითება. ქსარელტოს კომბინირებულმა გამოყენებამ CYP3A4-ის სხვა ძლიერ ინდუქტორებთან (მაგალითად, ფენიტოინი, კარბამაზეპინი, ფენობარბიტალი ან პერფორირებული (დახვრეტილი) კრაზანა), ასევე შეიძლება გამოიწვიოს რივაროქსაბანის კონცენტრაციის შემცირება სისხლის პლაზმაში. ამიტომ თავიდან უნდა იქნას აცილებული ქსარელტოს დანიშვნა CYP3A4-ის ძლიერ ინდუქტორებთან ერთად მანამდე, სანამ პაციენტი გულდასმით არ იქნება გამოკვლეული თრომბოზის ნიშნებისა და სიმპტომების არსებობაზე.

სხვა თანმხლები პრეპარატები

კლინიკურად მნიშვნელოვანი ფარმაკოკინეტიკური ან ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედება რივაროქსაბანსა და მიდაზოლამს (CYP3A4-ის სუბსტრატი), დიგოქსინს (P გლიკოპროტეინის სუბსტრატი) ან ატორვასტატინს (CYP3A4-ის და P გლიკოპროტეინის სუბსტრატი) შორის ან ომეპრაზოლს (პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორი) შორის არ აღინიშნა. ქსარელტო არ აინჰიბირებს და არ ინდუცირებს CYP ციტოქრომის ძირითად იზოფერმენტებს, როგორიცაა CYP3A4. ქსარელტოს კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება საკვებთან არ დაფიქსირებულა (იხ. განყოფილება 4.2).

ლაბორატორიული პარამეტრები

მოსალოდნელია, რომ ქსარელტო მოქმედებს სისხლის შედედების პარამეტრებზე (მაგ., PTV, APTT, HepTest) მისი მოქმედების მექანიზმის გამო (იხ. განყოფილება 5.1).

4.6. ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია

ორსულობა

ქსარელტოს უსაფრთხოება და ეფექტურობა ორსულ ქალებში დადგენილი არ არის. ქსარელტოს გამოყენება უკუნაჩვენებია ორსულობის პერიოდში (იხ. განყოფილება 4.3). ცხოველებზე ჩატარებულმა ექსპერიმენტებმა აჩვენა რეპროდუქციული ტოქსიკურობა (იხ. განყოფილება 5.3). პოტენციური რეპროდუქციული ტოქსიკურობის, სისხლდენის რისკისა და ჰემატოპლაცენტური ბარიერის მეშვეობით რივაროქსაბანის გავლის მტკიცებულებების გათვალისწინებით, რივაროქსაბანი უკუნაჩვენებია ორსულ ქალებში (იხ. განყოფილება 4.3)

ქსარელტოთი მკურნალობის დროს რეპროდუქციული ასაკის ქალებმა უნდა გამოიყენონ კონტრაცეფციის ეფექტური მეთოდები.

ლაქტაცია

ქსარელტოს უსაფრთხოება და ეფექტურობა ქალებში ძუძუთი კვების პერიოში დადგენილი არ არის. ცხოველებზე ჩატარებული ექსპერიმენტები მიუთითებს, რომ რივაროქსაბანი გამოიყოფა დედის რძეში. ამიტომ რივაროქსაბანი უკუნაჩვენებია ლაქტაციის პერიოდში (იხ. განყოფილება 4.3). უნდა იქნას მიღებული გადაწყვეტილება ლაქტაციის შეწყვეტის ან მკურნალობის შეწყვეტის შესახებ.

ფერტილობა

ადამიანებში სპეციფიკური კვლევები რივაროქსაბანის ნაყოფიერებაზე გავლენის შესაფასებლად არ ჩატარებულა. მამრობითი და მდედრობითი სქესის ვირთაგვებში ჩატარებულმა კვლევებმა არ აჩვენა არანაირი გავლენა ნაყოფიერებაზე (იხ. განყოფილება 5.3).

4.7. გავლენა სატრანსპორტო საშუალებების მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე

ქსარელტო მცირე გავლენას ახდენს ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე. არსებობს შეტყობინებები თავბრუსხვევის ან გონების დაკარგვის შემთხვევები (იხ. განყოფილება 4.8). პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნება ასეთი რეაქციები, საჭიროა მანქანების ან მექანიზმების მართვისგან თავის შეკავება.

4.8. გვერდითი მოქმედება

უსაფრთხოებისპროფილისმონაცემები

ქსარელტოს უსაფრთხოება შეფასებული იყო III ფაზის 13 ძირითად კვლევაში (იხ. ცხრილი 1).

საერთო ჯამში მონაწილეობდა 69608 ზრდასრული პაციენტი III ფაზის 19 კვლევაში და 412 პედიატრიული პაციენტი II ფაზის 2 კვლევებში და III ფაზის 1 კვლევებში, რომლებიც ღებულობდნენ რივაროქსაბანს.

ცხრილი 1. კვლევაში ჩართული პაციენტთა რიცხვი (ზრდასრულები და ბავშვები), მაქსიმალური დღიური დოზა და მკურნალობის მაქსიმალური ხანგრძლივობა III ფაზის კვლევაში

ჩვენება	პაციენტების რიცხვი *	მაქსიმალური დღიური დოზა	მკურნალობის მაქსიმალური ხანგრძლივობა
ვენური თრომბოემბოლიის (ვთე) პროფილაქტიკა მოზრდილ პაციენტებში, რომლებსაც უტარდებოდა მენჯ-ბარძაყის ან მუხლის სახსრის ელექტიური პროტეზირება	6 097	10 მგ	39 დღე
ვენური თრომბოემბოლიის პროფილაქტიკა თერაპიულ პაციენტებში, რომლებიც ხანგრძლივად ავადმყოფობენ	3 997	10 მგ	39 დღე
ღვთ და ფათე-ს მკურნალობა და ასევე ღვთ და ფათე-ს რეციდივის პროფილაქტიკა	6790	1 – 21 დღე: 30 მგ 22-ე დღე და შემდეგ: 20 მგ შემდეგ არანაკლებ 6 თვე: 10მგ ან 20მგ	21 თვე
ვთე-ს მკურნალობა და ვთე-ს რეციდივის პროფილაქტიკა ახალშობილებში და 18 წლამდე ასაკის ბავშვებში სტანდარტული ანტიკოაგულანტული თერაპიის დაწყების შემდეგ	329	დოზა მორგებული სხეულის წონაზე, ისეთი მოქმედების მისაღწევად, როგორიც ანალოგიურია მოზრდილებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ღვთ 20 მგ რივაროქსაბანით დღეში ერთხელ.	12 თვე
ინსულტისა და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკა პაციენტებში წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაციით	7 750	20 მგ	41 თვე
ათეროსკლეროზული გართულებების პროფილაქტიკა პაციენტებში მწს-ს შემდეგ	10 225	5 მგ ან 10 მგ, შესაბამისად, ასმ-სთან ან ასმ + კლოპიდოგრელი ან ტიკლოდიპინთან ერთად ერთდროული მიღებით	31 თვე
ათეროთრომბოზული გართულებების პროფილაქტიკა IHD/PAD-ის1 მქონე პაციენტებში	18244	5 მგ კომბინაციაში ასმ-სთან, ან მონოთერაპიით 10 მგ	47 თვე
	3256**	5 მგ კომბინაციაში ასმ-სთან	42 თვე

*პაციენტები, რომლებმაც მიიღეს რივაროქსაბანის მინიმუმ ერთი დოზა.

**VOYAGER PAD კვლევის მიხედვით.

¹ IHD - გულის იშემიური დაავადება; PAD - პერიფერიული არტერიული დაავადება.

ყველაზე გავრცელებული გვერდითი მოვლენები პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ რივაროქსაბანს, იყო სისხლდენები (იხ. განყოფილება "სიფრთხილის ზომები" და "გვერდითი მოვლენები" ქვემოთ), (ცხრილი 2).

ყველაზე ხშირი სისხლდენა იყო ცხვირიდან (4,5 %) და კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან (3,8 %).

ცხრილი 2: სისხლდენის* და ანემიის სიხშირე პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ რივაროქსაბანს III ფაზის კვლევის ბოლოს.

ჩვენება	ნებისმიერი სისხლდენის	ანემია
ვენური თრომბოემბოლიის (ვთე) პროფილაქტიკა მოზრდილ პაციენტებში, მენჯ-ბარძაყის ან მუხლის სახსრის გეგმიური პროტეზირებით	6,8 % პაციენტი	5,9 % პაციენტი
ვენური თრომბოემბოლიის პროფილაქ-ტიკა მძიმე დაავადების მქონე პაციენტებში	12,6 % პაციენტი	2,1 % პაციენტი
ღვთ და ფათე-ს მკურნალობა და ასევე ღვთ და ფათე-ს რეციდივის პროფილაქტიკა	23 % პაციენტი	1,6 % პაციენტი
ვთე-ს მკურნალობა და ვთე-ს რეციდივის პროფილაქტიკა ახალშობილებში და 18 წლამდე ასაკის ბავშვებში სტანდარტული ანტიკოაგულანტული თერაპიის დაწყების შემდეგ	39,5 % პაციენტი	4,6 % პაციენტი
ინსულტისა და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკა პაციენტებში წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაციით	28–100 პაციენტი / წელი	2,5–100 პაციენტი / წელი
ათეროსკლეროზული გართულებების პროფილაქტიკა პაციენტებში მწს-ს შემდეგ	22–100 პაციენტი / წელი	1,4–100 პაციენტი / წელი
ათეროთრომბოზული გართულებების პროფილაქტიკა IHD/PAD-ის1 მქონე პაციენტებში	6,7–100 პაციენტი / წელი	0,15–100 პაციენტი / წელი**
	8,38–100 პაციენტი / წელი#	0,74–100 პაციენტი / წელი***#

* რივაროქსაბანის ყველა კვლევისას, სისხლდენის ყველა შემთხვევა გროვდება, აღირიცხება და განიხილება.

** COMPASS კვლევაში აღინიშნებოდა ანემიის დაბალი სიხშირე, ვინაიდან გამოყენებულ იქნა გვერდითი მოვლენების შეგროვების შერჩევითი მიდგომა.

*** შერჩევითი მიდგომა იქნა გამოყენებული გვერდითი ეფექტების შესაგროვებლად.

# VOYAGER PAD-ის კვლევის მიხედვით.

¹ IHD - გულის იშემიური დაავადება; PAD - პერიფერიული არტერიული დაავადება.

არასასურველი რეაქციების სიხშირე მოზრდილებში და ბავშვებში ქსარელტოს მიღების დროს ნაჩვენებია ქვემოთ ცხრილში 3 სისტემურ ორგანოთა კლასების მიხედვით (MedDRA).

შემთხვევის სიხშირე განისაზღვრება შემდეგნაირად:

ძალიან ხშირად (≥1/10),

ხშირად (≥ 1/100, <1/10),

არახშირად (≥ 1/1000, <1/100)

იშვიათად (≥ 1/10000, <1/1000);

ძალიან იშვიათად (<1/10000);

უცნობია (არსებული მონაცემებით დადგენა შეუძლებელია).

ცხრილი 3. ყველა გვერდითი რეაქცია მოხსენებული ზრდასრულ პაციენტებში III ფაზის კვლევაში ან პოსტმარკეტინგულად* და პედიატრიულ II ფაზის 2 კვლევებში და III ფაზის 2 კვლევში.

ხშირი	არახშირი	იშვიათი	ძალიან იშვიათი	უცნობი
დარღვევები ს ისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ
ანემია (შესაბამისი ლაბორატორიული პარამეტრების ჩათვლით)	თრომბოციტემია (თრომბოციტების მომატებული რიცხვის ჩათვლით) A, თრომბოციტოპენია
დარღვევები იმუნური სისტემის მხრივ
	ალერგიული რეაქციები, ალერგიული დერმატიტი, კვინკეს შეშუპება და ალერგიული შეშუპება		ანაფილაქსიური რეაქციები, მათ შორის ანაფილაქსიური შოკი
დარღვევები ნერვული სისტემის მხრივ
თავბრუსხვევა, თავის ტკივილი	ცერებრალური და ინტრაკრანიალური სისხლდენა, სინკოპე
მხედველობის ორგანოს დარღვევები
სისხლდენა თვალში (კონიუნქტივაშისისხლდენის ჩათვლით)
დარღვევები გულის მხრივ
	ტახიკარდია
დარღვევები სისხლძარღვ ების მხრივ
ჰიპოტენზია, ჰემატომა
დარღვევები სასუნთქი სისტემის მხრივ
ცხვირიდან სისხლდენა, სისხლიანი ხველა			ეოზინოფილური პნევმონია
დარღვევები საჭმლის მომნელებელი ტრაქტის მხრივ
სისხლდენა ღრძილებიდან, სისხლდენა კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან (მათ შორის რექტალური), ტკივილი საჭმლის მომნელებელ ტრაქტში და მუცლის ღრუს მიდამოში, დისპეფსია, გულისრევა, ყაბზობა A, დიარეა, ღებინება A	პირის ღრუს სიმშრალე
დარღვევები ღვიძლისა და სანაღვლე გზების მხრივ
ტრანსამინაზების დონის მომატება	ღვიძლის უკმარისობა, ბილირუბინის მაჩვენებლის მომატება, სისხლში ტუტე ფოსფატაზისA მაჩვენებლის მომატება, გამა-GTPA მაჩვენებლის მომატება	სიყვითლე, პირდაპირი ბილირუბინის მაჩვენებლის მომატება (ALT-ის თანმხლები მატებით ან მის გარეშე), ქოლესტაზი, ჰეპატიტი (ჰეპატობილიარული სისტემის დაზიანების ჩათრევით))
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევები
ქავილი (გენერალიზებული ქავილის არახშირი შემთხვევების ჩათვლით), გამონაყარი, ექიმოზი, კანის და კანქვეშა სისხლჩაქცევა	ჭინჭრის ციება		სტივენს-ჯონსონის სინდრომი / ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი, DRESS სინდრომი
დარღვევები ჩონჩხ- კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის მხრივ
კიდურების ტკივილი	ჰემართროზი	კუნთებში სისხლჩაქცევა		კომპარტმენტ- სინდრომი, როგორც სისხლდენის გართულება
დარღვევები თირკმელებისა და საშარდე გზების მხრივ
სისხლდენა შარდ-სასქესო გზებიდან ჰემატურიის და მენორაგიის B ჩათვლით), თირკმლის უკმარისობა (სისხლში კრეატინინის და შარდოვანას მომატებით) A				თირკმლის უკმარისობა/თირკმლის მწვავე უკმარისობა, როგორც ჰიპოპერფუზიის გამომწვევი სისხლდენის გართულება
ზოგადი ხასიათის გართულებები და რეაქციები შეყვან ის ადგილ ზე
ცხელება A, პერიფერიული შეშუპება, ზოგადი სისუსტე და ენერგიის დეფიციტი (ადვილი დაღლილობისა და ასთენიის ჩათვლით)	შეუძლოდ ყოფნა (სისუსტის ჩათვლით)	ლოკალიზებული შეშუპება A
ლაბორატორიული და ინსტრუმენტული მონაცემები
	ლდჰ-ს (ლაქტატდეჰიდროგენაზა) დონის მომატებაA, ლიპაზა-ს მომატება A, ამილაზა-ს მომატება A
ტრავმა, მოწამვლა და პროცედურების შემდგომი გართულებები
პროცედურის შემდგომი სისხლდენა (პოსტოპერაციული ანემიის და ჭრილობიდან სისხლდენის ჩათვლით) დაბეჟილობა, გამონადენი ჭრილობიდანA		სისხლძარღვთა ფსევდოანევრიზმაC

^A: შეიმჩნეოდავენურითრომბოემბოლიის (ვთე) პროფილაქტიკაშიზრდასრულპაციენტებში, რომლებსაცუტარდებოდა მენჯ-ბარძაყისანმუხლისსახსრის ელექტიური პროტეზირება.

^B: შეიმჩნეოდა ღვთ-ს, ფათე-ს მკურნალობისას დარეციდივისპროფილაქტიკური მკურნალობითვის, როგორცძალიანხშირი <55 ასაკისქალებში

^C: შეიმჩნეოდა როგორც არახშირიათეროთრომბულიეპიზოდებისპროფილაქტიკაშიპაციენტებში მკს-სშემდეგ (პერკუტანულიკორონარულიანგიოპლასტიკისშემდეგ)

*წინასწარ განსაზღვრული შერჩევითი მიდგომა გვერდითი მოვლენების შეგროვებისთვის გამოიყენებოდა ცალკეულ III ფაზის კვლევებში. გვერდითი რეაქციების წარმოქმნის სიხშირე არ გაიზარდა არც ამ კვლევების ანალიზის შემდეგ.

არჩევითი არასასურველი რეაქციების აღწერა

ქსარელტოს ფარმაკოლოგიური მოქმედების მექანიზმის გათვალისწინებით, მისი გამოყენება შეიძლება დაკავშირებული იყოს ფარული ან გამოვლენილი სისხლდენის რისკის მომატებასთან, ნებისმიერი ორგანოებიდან და ქსოვილებიდან, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს პოსტჰემორაგიული ანემია. ნიშნები, სიმპტომები და სიმძიმე (ლეტალური შედეგის ჩათვლით) განსხვავდება ლოკალიზაციისა და სიმძიმის ან სისხლდენის მასშტაბის და/ან ანემიის მიხედვით (იხ. განყოფილება 4.9 „სისხლდენის მართვა“).

კლინიკურ კვლევებში ლორწოვანი გარსებიდან სისხლდენა (მაგ. ცხვირიდან, ღრძილების, კუჭ-ნაწლავის, შარდ-სასქესო ორგანოებიდან, პათოლოგიური ვაგინალური და ჭარბი მენსტრუალური სისხლდენის ჩათვლით) და ანემია უფრო ხშირად შეიმჩნეოდა ქსareltoთი ხანგრძლივი მკურნალობისას, ვიტამინი K-ს ანტაგონისტებით (VKA) მკურნალობასთან შედარებით. ამრიგად, სათანადო კლინიკური გამოკვლევის გარდა, აუცილებლობის შემთხვევაში, მიზანშეწონილად ითვლება ჰემოგლობინის/ჰემატოკრიტის ლაბორატორიული ტესტის ჩატარება და აშკარა სისხლდენის კლინიკური მნიშვნელობის რაოდენობრივი განსაზღვრა ფარული სისხლდენის გამოსავლენად.

სისხლდენის რისკი შეიძლება გაიზარდოს პაციენტთა გარკვეულ ჯგუფებში, მაგალითად, პაციენტებში არაკონტროლირებადი მძიმე არტერიული ჰიპერტენზიით და/ან ჰემოსტაზზე მოქმედი თანმხლები თერაპიით (იხ. განყოფილება 4.4). მენსტრუალური სისხლდენა შეიძლება იყოს უფრო ხანგრძლივი და ინტენსიური. ჰემორაგიული გართულებები შეიძლება გამოვლინდეს სისუსტით, სიფერმკრთალით, თავბრუსხვევით, თავის ტკივილით, აუხსნელი შეშუპებით, ქოშინით ან აუხსნელი შოკით. ზოგიერთ შემთხვევაში, როგორც ანემიის შედეგი, შეიმჩნეოდა გულის იშემიის სიმპტომები, როგორიცაა ტკივილი გულმკერდის არეში ან სტენოკარდია.

ქსარელტოს მიღებისას აღინიშნებოდა მძიმე სისხლდენისთვის დამახასიათებელი გართულებები, როგორიცაა კომპარმენტ-სინდრომი და თირკმლის უკმარისობა განპირობებული ჰიპოპერფუზიით. შესაბამისად, გასათვალისწინებელია სისხლდენის განვითარების ალბათობა ნებისმიერი პაციენტის მდგომარეობის შეფასებისას, ვინც იმყოფება ანტიკოაგულანტურ თერაპიაზე.

შეტყობინება საეჭვო არასასურველი რეაქციების შესახებ

შეტყობინებებს საეჭვო არასასურველი რეაქციების შესახებ სამკურნალო პრეპარატის რეგისტრაციის შემდეგ დიდი მნიშვნელობა გააჩნია. ეს ხელს უწყობს სამკურნალო პრეპარატის „სარგებელი - რისკის“ ბალანსის განუწყვეტელ მონიტორინგს. რეკომენდებულია, რომ ჯანდაცვის პერსონალმა მოახდინოს შეატყობინება ნებისმიერი საეჭვო გვერდითი რეაქციების შესახებ ევრაზიის ეკონომიკური კავშირის წევრი ქვეყნების გვერდითი რეაქციების მოხსენების ეროვნული სისტემების მეშვეობით:

ბელარუსის რესპუბლიკა

220037, მინსკი, ტოვარიშჩესკის შესახვევი, 2ა,

უს „ჯანდაცვის ექსპერტიზისა და გამოცდების ცენტრი“

ტელეფონი: + 375 17 231 85 14

ფაქსი: + 375 17 252 53 58

ფარმაკოზედამხედველობის დეპარტამენტის ტელეფონი: +375 17 242 00 29

ელ.ფოსტა: [email protected], [email protected]

http://www.rceth.by

4.9. ჭარბი დოზირება

დარეგისტრირებულ იყო ჭარბი დოზირების იშვიათი შემთხვევები 1960 მგ-მდე რივაროქსაბანის მიღებისას. დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში, სისხლდენის ან სხვა არასასურველი რეაქციების განვითარების გამო, საჭიროა პაციენტზე ყურადღებით დაკვირვება (იხ. განყოფილება "სისხლდენის მართვა"). შეზღუდულ შეწოვასთან დაკავშირებით, მოსალოდნელია პრეპარატის კონცენტრაციის დაბალი პლატოს განვითარება სისხლის პლაზმაში შემდგომი ზრდის გარეშე თერაპიულზე მაღალი დოზების, 50 მგ და მეტი, გამოყენებისას.

არსებობს სპეციფიური რევერსული აგენტი (ანდექსანეტ ალფა), რომელსაც გააჩნია რივაროქსაბანის ფარმაკოდინამიკური ეფექტის მიმართ უკუმოქმედება (იხ. პრეპარატის ანდექსანეტ ალფას ზოგადი მახასიათებლები).

ჭარბი დოზირების შემთხვევაში, რივაროქსაბანის შეწოვის შესამცირებლად შეიძლება აქტივირებული ნახშირის გამოყენება.

სისხლდენის მართვა

თუ პაციენტს, რომელოც ღებულობს რივაროქსაბანს, განუვითარდა სისხლდენა, პრეპარატის მიღება უნდა გადაიდოს ან, აუცილებლობის შემთხვევაში, მკურნალობა უნდა შეწყდეს. რივაროქსაბანის ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 5-13 საათს (იხ. განყოფილება 5.2). მკურნალობა უნდა იყოს ინდივიდუალური, სისხლდენის სიმძიმისა და ლოკალიზაციის მიხედვით. საჭიროების შემთხვევაში შეიძლება გამოყენებულ იქნას შესაბამისი სიმპტომატური მკურნალობა, როგორიცაა მექანიკური კომპრესია (მაგალითად, ცხვირიდან ძლიერი სისხლდენის დროს), ქირურგიული ჰემოსტაზი მისი ეფექტურობის შეფასებით, ინფუზური თერაპია და ჰემოდინამიკური მხარდაჭერა, სისხლის პრეპარატების (ერითროციტების მასა ან ახალგაყინული პლაზმა იმის მიხედვით, განვითარდა თუ არა ანემია ან კოაგულოპათია) ან თრომბოციტების პრეპარატების გამოყენება.

თუ ზემოაღნიშნული ღონისძიებები არ იწვევს სისხლდენის შეჩერებას, შეიძლება განიხილოს სპეციფიური რევერსული აგენტის დანიშვნა (ანდექსანეტ ალფა), როგორიც არის Xa ფაქტორის ინჰიბიტორი, რომელსაც გააჩნია რივაროქსაბანის ფარმაკოდინამიკური ეფექტის უკუმოქმედება, ან სპეციფიკური პროკოაგულაციური პრეპარატები, როგორიცაა პროთრომბინის კომპლექსის კონცენტრატი (PCC), გააქტიურებული პროთრომბინის კომპლექსი (CAPC) ან რეკომბინანტული ფაქტორი VIIa (rVIIaf).

თუმცა, ამჟამად მოცემული პრეპარატების გამოყენების გამოცდილება პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ქსარელტოს, ერთობ შეზღუდულია. რეკომენდაცია ასევე ემყარება შეზღუდულ არაკლინიკურ მონაცემებს. r-FVIIa-ის განმეორებითი მიღება უნდა იქნას განხილული და ტიტრირებული სისხლდენის დადებითი დინამიკის მიხედვით. მასიური სისხლდენისას მიზანშეწონილია კოაგულოლოგის კონსულტაცია, ქვეყანაში ასეთი სპეციალისტის არსებობის შემთხვევაში (იხ. განყოფილება 5.1).

ქსარელტოს ანტიკოაგულაციურ აქტივობაზე პროტამინის სულფატის და K ვიტამინის მოქმედება არ არის მოსალოდნელი.

პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ქსარელტოს, არსებობს შეზღუდული გამოცდილება ტრანექსამის მჟავის გამოყენებაზე, ხოლო გამოცდილება ამინოკაპრონის მჟავას და აპროტინინის გამოყენებაზე არ არსებობს.

არ არსებობს მეცნიერული დასაბუთება ან გამოცდილება სისტემური ჰემოსტატიკური პრეპარატების გამოყენებასთან დაკავშირებით, როგორიცაა დესმოპრესინი, პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ქსარელტოს. პლაზმის ცილებთან ინტენსიური შეკავშირების გათვალისწინებით, მოსალოდნელია, რომ რივარქსაბანი არ გამოიყოფა დიალიზით.

5. ფარმაკოლოგიური თვისებები

5.1. ფარმაკოდინამიკა

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ანტითრომბოზული საშუალება. Xa ფაქტორის პირდაპირი ინჰიბიტორი. ათქ კოდი B01AF01.

მოქმედებისმექანიზმი

რივაროქსაბანი არის Xa ფაქტორის მაღალსელექციური პირდაპირი ინჰიბიტორი, რომელსაც შიგნით მიღებისას ახასიატებს მაღალი ბიოშეღწევადობა.

Xa ფაქტორის ინჰიბირებით ფერხდება სისხლის კოაგულაციის კასკადი შიდა და გარეგანი გზებით, რაც იწვევს თრომბინის და თრომბის წარმოქმნის დათრგუნვას. რივაროქსაბანი არ აინჰიბირებს თრომბინს (აქტივირებული II ფაქტორი) და არ მოქმედებს თრომბოციტებზე.

ფარმაკოდინამიკური ეფექტები

Xa ფაქტორის აქტივობის დათრგუნვა დოზადამოკიდებულია. ქსარელტო ავლენს დოზადამოკიდებულ ეფექტს პროთრომბინის დროზე და ახლოს კორელირებს პლაზმურ კონცენტრაციასთან (r=0.98), თუ ანალიზისთვის გამოიყენება Neoplastin®-ის ნაკრები. სხვა რეაგენტების გამოყენებისას შედეგები განსხვავებული იქნება. მოწყობილობის ჩვენების გაზომვა უნდა მოხდეს წამებში, რადგან სნშ (საერთაშორისო ნორმალიზებული შეფარდება) დაკალიბრებულია და ვალიდირებულია მხოლოდ კუმარინებისთვის და არ შეიძლება გამოყენებულ იქნას სხვა ანტიკოაგულანტებისთვის.

რივაროქსაბანის ფარმაკოდინამიკური ეფექტების შექცევადობის კლინიკურ-ფარმაკოლოგიურ კვლევაში ჯანმრთელ ზრდასრულ სუბიექტებში (n=22), შეფასებული იყო პროთრომბინის კომპლექსის კონცენტრატის (PCC) ორი განსხვავებული ტიპის ერთჯერადი დოზის (50 სე/კგ) ეფექტი: 3-ფაქტორიანი PPC (ფაქტორები II, IX და X) და 4-ფაქტორიანი PDA (ფაქტორები II, VII, IX და X). 3-ფაქტორიანმა PDA-მ შეამცირა ნეოპლასტინის PT-ის საშუალო მნიშვნელობები დაახლოებით 1.0 წამით 30 წუთის განმავლობაში, 4-ფაქტორიანი PDA-ით დაფიქსირებულ დაახლოებით 3.5 წამთან შედარებით. შედარებისთვის, 3-ფაქტორიან PDA-ს ჰქონდა უფრო დიდი და სწრაფი საერთო ეფექტი ენდოგენური თრომბინის წარმოების ცვლილებების შექცევადობაზე, ვიდრე 4-ფაქტორიანი PDA (იხ. განყოფილება 4.9).

რივაროქსაბანი აგრეთვე დოზადამოკიდებულად ზრდის აქტივირებულ ნაწილობრივ თრომბოპლასტინის დროს (APTT) და HepTest-ის შედეგს; თუმცა, ამ პარამეტრების გამოყენება არ არის რეკომენდებული ქსარელტოს ფარმაკოდინამიკური ეფექტების შესაფასებლად. ქსარელტო ასევე მოქმედებს სისხლის Xa ანტიფაქტორის აქტივობაზე, მაგრამ კალიბრაციის სტანდარტები არ არსებობს.

ქსარელტოით მკურნალობის პერიოდში სისხლის კოაგულაციის პარამეტრების მონიტორინგი აუცილებელი არ არის (იხ. განყოფილება 5.2).

კლინიკურიეფექტურობადაუსაფრთხოება

ვენური თრომბოემბოლიის (VTE) პროფილაქტიკა ზრდასრულ პაციენტებში ბარძაყის ან მუხლის სახსარის გეგმიური პროტეზირებით.

რივაროქსაბანის კლინიკური კვლევის პროგრამა შემუშავდა იმისტვის, რომ დამტკიცებულ იყო რივაროქსაბანის ეფექტურობა ვენური თრომბოემბოლიის (VTE), ანუ პროქსიმალური და დისტალური ღრმა ვენების თრომბოზის (DVT) და ფილტვის არტერიის თრომბოემბოლიის (PE) პროფილაქტიკისთვის პაციენტებში, რომლებსაც დაგეგმილი ჰქონდათ ქვედა კიდურებზე ვრცელი ორთოპედიული ოპერაცია. 9,500-ზე მეტმა პაციენტმა (7,050 თეძოს მთლიანი ართროპლასტიკით, 2,531 მუხლის ტოტალური ართროპლასტიკით) მონაწილეობა მიიღო კონტროლირებად, რანდომიზებულ, ორმაგად ბრმა, III ფაზის კლინიკურ კვლევებში RECORD პროგრამის ფარგლებში.

ქსარელტო 10 მგ დღეში ერთხელ, რომელის მიღებაც იწყებოდა ოპერაციიდან მინიმუმ 6 საათის შემდეგ, შედარებული იყო ენოქსაპარინთან 40 მგ კანქვეშ დღეში ერთხელ, რომელის მიღებაც ხდებოდა ოპერაციამდე 12 საათით ადრე.

III ფაზის სამივე კვლევაში (იხ. ცხრილი 4), რივაროქსაბანმა მნიშვნელოვნად შეამცირა ყველა VTE-ის (ნებისმიერი ვენოგრაფიული ან სიმპტომატური DVT, არალეტალური PE ან სიკვდილი) და მძიმე VTE (პროქსიმალური DVT, არალეტალური PE) სიხშირე და VTE- დაკავშირებული სიკვდილი), რომლებიც იყო წინასწარ განსაზღვრული პირველადი საბოლოო წერტილები და პირველადი მეორადი ეფექტურობის საბოლოო წერტილები. გარდა ამისა, სამივე კვლევაში, სიმპტომატური VTE-ის (სიმპტომური DVT, არალეტალური PE, VTE-თან დაკავშირებული სიკვდილი) სიხშირე უფრო დაბალი იყო პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ქსარელტოთი, ვიდრე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ენოქსაპარინით.

უსაფრთხოების მთავარი საბოლოო წერტილის მოვლენათა სიხშირე - მასიური სისხლდენების შედარებული იყო პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ 10მგ ქსარელტოთი პაციენტებთან, რომლებიც მკურნალობდნენ ენოქსაპარინი 40მგ.

ცხრილი 4: III ფაზის კლინიკური კვლევის ეფექტურობის და უსაფრთხოების შედეგები

	RECORD 1			RECORD 2			RECORD 3
გამოკვლეული პოპულაცია	4541 პაციენტი, რომლებსაც ჩაუტარდათ მენჯ-ბარძაყის სახსრის ტოტალური ენდოპროტეზირება			2509, პაციენტი, რომლებსაც ჩაუტარდათ მენჯ-ბარძაყის სახსრის ტოტალური ენდოპროტეზირება			2531 პაციენტი, რომლებსაც ჩაუტარდათ მუხლის სახსრის ტოტალური ენდოპროტეზირება
დოზირება და მკურნალობის ხანგრძლივობა	რივაროქსაბანი 10მგ დღეში ერთხელ 35 ± 4 დღე	ენოქსაპარინი 40მგ დღეში ერთხელ 35 ± 4 დღე	P	რივაროქსაბანი 10მგ დღეში ერთხელ 35 ± 4 დღე	ენოქსაპარინი 40მგ დღეში ერთხელ 35 ± 4 დღე	P	რივაროქსაბანი 10მგ დღეში ერთხელ 35 ± 4 დღე	ენოქსაპარინი 40მგ დღეში ერთხელ 35 ± 4 დღე	P
ვთე-ს შემთხვევები, ჯამში	18 (1,1%)	58 (3,7%)	<0,001	17 (2,0%)	81 (9,3%)	<0,001	79 (9,6%)	166 (18,9%)	<0,001
მნიშვნელოვანი ვთე-ს შემთხვევები, ჯამში	4 (0,2%)	33 (2,0%)	<0,001	6 (0,6%)	49 (5,1%)	<0,001	9 (1,0%)	24 (2,6%)	0,01
ვთე-ს სიმპტომური შემთხვევები	6 (0,4%)	11 (0,7%)		3 (0,4%)	15 (1,7%)		8 (1,0%)	24 (2,7%)
მასიური სისხლდენები	6 (0,3%)	2 (0,1%)		1 (0,1%)	1 (0,1%)		7 (0,6%)	6 (0,5%)

III ფაზის კვლევების გაერთიანებული ანალიზი ამყარებს მონაცემებს, მიღებულს ცალკეული კვლევებიდან, ვთე-ს შემთხვევების საერთო რაოდენობის, მძიმე ვთე-ს და სიმპტომატური ვთე-ს შემცირების თვალსაზრისით, ქსარელტო 10 მგ დღეში ერთხელ მიღებისას, შედარებული ენოქსაპარინი 40 მგ-ს მიღებისას დღეში ერთხელ.

III ფაზის RECORD პროგრამის გარდა, ჩატარდა პოსტმარკეტინგული არაინტერვენციული ღია კოჰორტის კვლევა (XAMOS) 17413 პაციენტის მონაწილეობით, რომლებსაც გაუკეთდათ ვრცელი ორთოპედიული ქირურგიული ოპერაცია მენჯ-ბარძაყის ან მუხლის სახსარზე. რივაროქსაბანი შედარებული იყო სხვა სტანდარტულ თრომბოზის პროფილაქტიკის ფარმაკოლოგიურ საშუალებას რეალურ კლინიკურ პრაქტიკაში. სიმპტომური ვთე აღენიშნებოდა 57 (0,6%) პაციენტს რივაროქსაბანის ჯგუფში (n=8778) და 88 (0,1%) პაციენტს სტანდარტული მკურნალობის ჯგუფში (n=8635; RR 0,63; 95% CI 0,43-0,91); პოპულაციის უსაფრთხოება). მასიური სისხლდენები აღენიშნებოდა 35 (0,4%) და 29 (0,3%) პაციენტს რივაროქსაბანის და სტანდარტული მკურნალობის ჯგუფეფში შესაბამისად (RR 1,10; 95% CI 0,67-1,80). ამგვარად, მიღებულმა მონაცემებმა დაადასტურა ძირითადი რანდომიზებული კვლევების შედეგები.

ღვთ, ფათე-ს მკურნალობა და ღვთ, ფათე-ს რეციდივის პროფილაქტიკა

რივაროქსაბანის კლინიკური კვლევების პროგრამა შემუშავდა რივაროქსაბანის ეფექტურობის დემონსტრირებისთვის ღვთ და ფათე-ს საწყისი და გახანგრძლივებული მკურნალობისთვის და რეციდივის პროფილაქტიკისთვის.

12,800-ზე მეტმა პაციენტმა მიიღო მონაწილეობა III ფაზის ოთხ რანდომიზებულ, კონტროლირებად კლინიკურ კვლევებში (EINSTEIN ღვთ, EINSTEIN ფათე, EINSTEIN გახანგრძლივებული თერაპიის კვლევა, EINSTEIN Choice); გარდა ამისა, ჩატარდა EINSTEIN ღვთ და EINSTEIN ფათე-ს კვლევების დამატებითი წინასწარ დაგეგმილი გაერთიანებული ანალიზი. მკურნალობის მაქსიმალური ხანგრძლივობა ყველა კვლევაში შეადგენდა 21 თვეს.

EINSTEIN ღვთ კვლევა მოიცავდა 3,449 პაციენტს მწვავე ღვთ-თი მწვავე ღვთ-ს სამკურნალოდ და ღვთ და ფათე-ს რეციდივების საპროფილაქტიკოდ (პაციენტები, რომლებსაც განუვითარდათ ფათე-ს სიმპტომები გამოირიცხნენ ამ კვლევიდან). მკურნალობის ხანგრძლივობამ შეადგენდა 3, 6 ან 12 თვე, მკვლევარის კლინიკური შეფასებიდან გამომდინარე.

მკურნალობის პირველი სამი კვირის განმავლობაში პაციენტები იღებდნენ რივაროქსაბანს 15 მგ ორჯერ დღეში, შემდეგ დოზა შეიცვალა 20 მგ რივაროქსაბანით დღეში ერთხელ.

EINSTEIN ფათე კვლევა მოიცავდა 4,832 პაციენტს მწვავე ფათე-თი მწვავე ფათე-ს სამკურნალოდ და ღვთ და ფათე-ს რეციდივების საპროფილაქტიკოდ. მკურნალობის ხანგრძლივობამ შეადგენდა 3, 6 ან 12 თვე, მკვლევარის კლინიკური შეფასებიდან გამომდინარე.

მწვავე ფათე-ს მკურნალობის დაწყებისას პაციენტები იღებდნენ რივაროქსაბანს 15 მგ ორჯერ დღეში სამი კვირის განმავლობაში, შემდეგ დოზა შეიცვალა 20 მგ დღეში ერთხელ.

ორივე კვლევებში, EINSTEIN ღვთ და EINSTEIN ფათე, სტანდარტული თერაპიის ჯგუფის პაციენტები ღებულობდნენ ენოქსაპარინს, რომელიც შეიყვანებოდა, როგორც მინიმუმ, 5 დღის განმავლობაში K ვიტამინის ანტაგონისტთან კომბინაციაში, პთდ/სნშ-ს მაჩვენებლების თერაპიული დონის (≥2.0) მიღწევამდე. შემდგომში მკურნალობა გაგრძელდა K ვიტამინის ანტაგონისტით პთდ/სნშ-ს მიხედვით შერჩეული დოზით (თერაპიული დიაპაზონის ფარგლებში 2.0-3.0).

EINSTEIN-ის გაფართოებული თერაპიის კვლევაში შეისწავლილი იქნა 1197 პაციენტი, რომლებიც იყვნენ ნამკურნალები ღვთ და ფათე-ზე, ღვთ და ფათე-ს რეციდივების საპროფილაქტიკოდ. მკურნალობის ხანგრძლივობა შეადგენდა 6-დან 12 თვემდე, მკვლევარის კლინიკური შეფასებიდან გამომდინარე. რივაროქსაბანი 20 მგ დღეში ერთხელ შედარებული იყო პლაცებოსთან.

EINSTEIN-ის III ფაზის პირველ სამ კვლევებში გამოყენებული იქნა ერთნაირი, წინასწარ განსაზღვრული ეფექტურობის პირველადი და მეორადი საბოლოო წერტილები. ეფექტურობის პირველად საბოლოო წერტილს წარმოადგენდა სიმპტომური, მორეციდივე ვენური თრომბოემბოლია (ვთე), რომელიც განისაზღვრა, როგორც ფატალური და არალეტალური ფათე-ს და ღვთ-ს კომბინაცია. მეორად საბოლოო წერტილს წარმოადგენდა ღვთ-ს რეციდივის, არაფატალური ფათე-ს და ნებისმიერი მიზეზით გამოწვეული გარდაცვალების კომბინაცია.

EINSTEIN Choice პროგრამაში იყო ჩართული 3396 პაციენტი დადასტურებული სიმპტომატური ღვთ და/ან ფათე-თი, რომლებმაც დაასრულეს 6-12 თვიანი ანტიკოაგულანტული მკურნალობა, შესწავლილი იქნა ღვთ და/ან ფათე-ს ფატალური ან არალეტალური სიმპტომატური რეციდივის თავიდან ასაცილებლად. პაციენტები, რომლებსაც აგრძელებდნენ თერაპიული დოზებით ანტიკოაგულაციურ მკურნალობას, გამოირიცხენ კვლევადან. მკურნალობის ხანგრძლივობა იყო 12 თვემდე, რაც დამოკიდებულია რანდომიზაციის ინდივიდუალურ თარიღზე (მედიანა: 351 დღე). რივაროქსაბანი 20 მგ დღეში ერთხელ და რივაროქსაბანი 10 მგ ერთხელ დღეში შედარებული იყო აცეტილსალიცილის მჟავასთან 100 მგ დღეში ერთხელ.

გაუმჯობესებული ეფექტურობის პირველადი შედეგი იყო სიმპტომატური მორეციდივე ვთე, რომელიც განისაზღვრა, როგორც მორეციდივე ღვთ-ს ან ფატალური ან არალეტალური ფათე-ს კომბინაცია.

EINSTEIN ღვთ კვლევაში (იხ. ცხრილი 5) ნაჩვენები იყო, რომ რივაროქსაბანი ეფექტურობის პირველადი საბოლოო წერტილით არ ჩამორჩება ენოქსაპარინი/ვიტამინი K ანტაგონისტის სტანდარტულ თერაპიას (p <0,0001 (არანაკლები ეფექტურობის ტესტი); HR: 0,680 (0,443 1,040), p = 0,076 (უპირატესობის ტესტი)). წინასწარ განსაზღვრული წმინდა კლინიკური სარგებელი (ეფექტურობის პირველადი შედეგი პლუს მასიური სისხლდენა) იყო დაფიქსირებული HR 0.67 ((95% CI: 0.47-0.95), ნომინალური p-მნიშვნელობით p = 0.027) რივაროქსაბანის სასარგებლოდ. საერთაშორისო ნორმალიზებული შეფარდების (INR) მაჩვენებლები იყო თერაპიულ დიაპაზონში, საშუალოდ დროის 60.3% მკურნალობის საშუალო ხანგრძლივობისთვის 189 დღე და 55.4%, 60.1% და 62.8% დაგეგმილ 3, 6 და 12 თვეში თერაპიულ ჯგუებში შესაბამისად. ენოქსაპარინი/ვიტამინი K ანტაგონისტის ჯგუფში არ იყო მკაფიო კავშირი საშუალო ცენტრალურ TTR-ს (დრო სამიზნე INR დიაპაზონში 2.0–3.0) ერთნაირი ზომის მესამედებში და მორეციდივე ვთე-ს შორის (P = 0.932 ურთიერთქმედებისთვის). ყველაზე მაღალ მესამედში, ცენტრის მონაცემებით, რივაროქსაბანის შეფარდებითი რისკი ვარფარინთან შედარებით შეადგენდა 0.69 (95% CI: 0.35-1.35).

უსაფრთხოების პირველადი შედეგის (მასიური ან კლინიკურად მნიშვნელოვანი არამასიური სისხლდენები) და ასევე უსაფრთხოების მეორადი შედეგის განვითარების მაჩვენებლების სიხშირე (მასიური სისხლდენა) იყო მსგავსი მკურნალობის ორივე ჯგუფში.

ცხრილი 5. III ფაზის კვლევის EINSTEIN ღვთ ეფექტურობისა და უსაფრთხოების შედეგები

კვლევის პოპულაცია	3449 ღრმა ვენების სიმპტომური მწვავე თრომბოზით
დოზები და თერაპიის ხანგრძლივობა	რივაროქსაბანი a) 3, 6 ან 12 თვე N=1731	ენოქსაპარინი/ვიტამინი K ანტაგონისტი b) N=1718
სიმპტომური მორეციდივე ვთე*	36 (2,1%)	51 (3,0%)
სიმპტომური მორეციდივე ფათე	20 (1,2%)	18 (1,0%)
სიმპტომური მორეციდივე ღვთ	14 (0,8%)	28 (1,6%)
სიმპტომური მორეციდივე ფათე და ღვთ	1 (0,1%)	0
ფატალური ფათე / სიკვდილი, რომლის დროსაც არ შეიძლება ფათე-ს გამორიცხვა	4 (0,2%)	6 (0,3%)
მასიური და კლინიკურად მნიშვნელოვანი არამასიური სისხლდენები	139 (8,1%)	138 (8,1%)
მასიური სისხლდენის ეპიზოდები	14 (0,8%)	20 (1,2%)

a) რივაროქსაბანი 15 მგ დღეში ორჯერ, 3 კვირის განმავლობაში, შემდეგ 20 მგ დღეში ერთხელ

b) ენოქსაპარინი მინიმუმ 5 დღის განმავლობაში, მოცემული თერაპიის დროს და K ვიტამინის ანტაგონისტის შემდგომი მიღებით

* p < 0,0001 (არანაკლები ეფექტურობა წინასწარ მითითებული რისკების შეფარდებასთან 2,0); რისკების შეფარდება: 0.680 (0.443 1.042), p=0.076 (უპირატესობა).

EINSTEIN ფათე კვლევაში (იხ. ცხრილი 6), ნაჩვენები იყო, რომ რივაროქსაბანი ეფექტურობის პირველადი საბოლოო წერტილით არ ჩამორჩება ენოქსაპარინი/ვიტამინი K ანტაგონისტის სტანდარტულ თერაპიას (p <0,0026 (არანაკლები ეფექტურობის ტესტი); HR: 1,123 (0,749 - 1,684)). წინასწარ განსაზღვრული წმინდა კლინიკური სარგებელი (ეფექტურობის პირველადი შედეგი პლუს მასიური სისხლდენა) იყო დაფიქსირებული HR 0,849 ((95% CI: 0,633-1,139), ნომინალური მნიშვნელობით p = 0,275).

საერთაშორისო ნორმალიზებული შეფარდების (INR) მაჩვენებლები იყო თერაპიულ დიაპაზონში, საშუალოდ დროის 63% მკურნალობის საშუალო ხანგრძლივობისთვის 215 დღე და დროის 57%, 62% და 65% დაგეგმილი 3, 6 და 12 თვის მკურნალობისთვის, შესაბამისად. ენოქსაპარინი/ვიტამინი K ანტაგონისტის ჯგუფში არ იყო მკაფიო კავშირი საშუალო ცენტრალურ TTR-ს (დრო სამიზნე INR დიაპაზონში 2.0–3.0) ერთნაირი ზომის მესამედებში და მორეციდივე ვთე-ს შორის (P = 0.082 ურთიერთქმედებისთვის). ყველაზე მაღალ მესამედში, ცენტრის მონაცემებით, რივაროქსაბანის შეფარდებითი რისკი ვარფარინთან შედარებით შეადგენდა 0.642 (95% CI: 0,277–1,484).

უსაფრთხოების პირველადი შედეგის განვითარების სიხშირე (მასიური ან კლინიკურად მნიშვნელოვანი არამასიური სისხლდენები) ოდნავ დაბალი იყო რივაროქსაბანის ჯგუფში (10.3% (249/2412)), ვიდრე ენოქსაპარინი/ვიტამინი K ანტაგონისტის ჯგუფში (11.4% (274). %) 2405)). უსაფრთხოების პირველადი შედეგის განვითარების სიხშირე (მასიური სისხლდენა) უფრო დაბალი იყო რივაროქსაბანის ჯგუფში (1.1% (26/2412)), ვიდრე ენოქსაპარინი/ვიტამინი K ანტაგონისტის ჯგუფში (2.2% (52/2405)) HR 0.493 (95%). CI: 0.308 - 0.789).

ცხრილი 6. III ფაზის კვლევის EINSTEIN ფათე ეფექტურობისა და უსაფრთხოების შედეგები

კვლევის პოპულაცია	4832 პაციენტები მწვავე სიმპტომურ ფათე-თი
დოზები და თერაპიის ხანგრძლივობა	რივაროქსაბანი a) 3, 6 ან 12 თვე N=2419	ენოქსაპარინი/ვიტამინი K ანტაგონისტი b) N=2413
სიმპტომური მორეციდივე ვთე*	50 (2,1%)	44 (1,8%)
სიმპტომური მორეციდივე ფათე	23 (1,0%)	20 (0,8%)
სიმპტომური მორეციდივე ღვთ	18 (0,7%)	17 (0,7%)
სიმპტომური მორეციდივე ფათე და ღვთ	0	2 (<0,1%)
ფატალური ფათე / სიკვდილი, რომლის დროსაც არ შეიძლება ფათე-ს გამორიცხვა	11 (0,5%)	7 (0,3%)
მასიური და კლინიკურად მნიშვნელოვანი არამასიური სისხლდენები	249 (10,3%)	274 (11,4%)
მასიური სისხლდენის ეპიზოდები	26 (1,1%)	52 (2,2%)

a) რივაროქსაბანი 15 მგ დღეში ორჯერ, 3 კვირის განმავლობაში, შემდეგ 20 მგ დღეში ერთხელ

b) ენოქსაპარინი მინიმუმ 5 დღის განმავლობაში, მოცემული თერაპიის დროს და K ვიტამინის ანტაგონისტის შემდგომი მიღებით

* p < 0,0001 (არანაკლები ეფექტურობა წინასწარ მითითებული რისკების შეფარდებასთან 2,0); რისკების შეფარდება: 1,123 (0,749 – 1,684).

ჩატარდა ღვთ და ფათე კვლევების შედეგების წინასწარ განსაზღვრული გაერთიანებული ანალიზი (იხ. ცხრილი 7).

ცხრილი 7. III ფაზის EINSTEIN ღვთ და EINSTEIN ფათე კვლევების ეფექტურობის და უსაფრთხოების გაერთიანებული ანალიზის შედეგები

კვლევის პოპულაცია	8281 პაციენტები მწვავე სიმპტომურ ღვთ და ფათე-თი
დოზები და თერაპიის ხანგრძლივობა	რივაროქსაბანი a) 3, 6 ან 12 თვე N=4150	ენოქსაპარინი/ვიტამინი K ანტაგონისტი b) N=4131
სიმპტომური მორეციდივე ვთე*	86 (2,1%)	95 (2,3%)
სიმპტომური მორეციდივე ფათე	43 (1,0%)	38 (0,9%)
სიმპტომური მორეციდივე ღვთ	32 (0,8%)	45 (1,1%)
სიმპტომური მორეციდივე ფათე და ღვთ	1 (<0,1%)	2 (<0,1%)
ფატალური ფათე / სიკვდილი, რომლის დროსაც არ შეიძლება ფათე-ს გამორიცხვა	15 (0,4%)	13 (0,3%)
მასიური და კლინიკურად მნიშვნელოვანი არამასიური სისხლდენები	388 (9,4%)	412 (10,0%)
მასიური სისხლდენის ეპიზოდები	40 (1,0%)	72 (1,7%)

a) რივაროქსაბანი 15 მგ დღეში ორჯერ, 3 კვირის განმავლობაში, შემდეგ 20 მგ დღეში ერთხელ

b) ენოქსაპარინი მინიმუმ 5 დღის განმავლობაში, მოცემული თერაპიის დროს და K ვიტამინის ანტაგონისტის შემდგომი მიღებით

* p < 0,0001 (არანაკლები ეფექტურობა წინასწარ მითითებული რისკების შეფარდებასთან 1,750); რისკების შეფარდება: 0,886 (0,661 – 1,186)

წინასწარ განსაზღვრული წმინდა კლინიკური სარგებელი (ეფექტურობის პირველადი შედეგი პლუს მასიური სისხლდენა) გაერთიანებული ანალიზი იყო დაფიქსირებული HR 0,771 ((95% CI: 0,614-0,967), ნომინალური მნიშვნელობით p = 0,0244).

EINSTEIN-ის გახანგრძლივებული თერაპიის კვლევაში (იხ. ცხრილი 8), რივაროქსაბანი აღემატებოდა პლაცებოს ეფექტურობის პირველადი და მეორადი საბოლოო წერტილების მაჩვენებლებით. რაც შხეეხება უსაფრთხოების ძირითად საბოლოო წერტილს (მასიური სისხლდენები), პაციენტებს, რომლებიც იტარებდნენ მკურნალობას რივაროქსაბანით 20 მგ დღეში ერთხელ, აღენიშნებოდათ რაოდენობრივად ოდნავ უფრო მაღალი სიხშირე პლაცებოსთან შედარებით. უსაფრთხოების მეორადმა საბოლოო წერტილის შედეგმა (სერიოზული ან კლინიკურად მნიშვნელოვანი არამასიური სისხლდენა) აჩვენა უფრო მაღალი სიხშირე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ რივაროქსაბანით 20 მგ დღეში ერთხელ პლაცებოსთან შედარებით.

ცხრილი 8 . III ფაზის გახანგრძლივებული EINSTEIN კვლევის ეფექტურობის და უსაფრთხოების გახანგრძლივებული მკურნალობის შედეგები

კვლევის პოპულაცია	1197 პაციენტი, რომლებიც აგრძელებდნენ მორეციდივე ვთე-ს მკურნალობას და პროფილაქტიკას
დოზები და თერაპიის ხანგრძლივობა	რივაროქსაბანი a) 6 ან 12 თვე N=602	პლაცებო 6 ან 12 თვე N=594
სიმპტომური მორეციდივე ვთე*	8 (1,3%)	42 (7,1%)
სიმპტომური მორეციდივე ფათე	2 (0,3%)	13 (2,2%)
სიმპტომური მორეციდივე ღვთ	5 (0,8%)	31 (5,2%)
ფატალური ფათე / სიკვდილი, რომლის დროსაც არ შეიძლება ფათე-ს გამორიცხვა	1 (0,2%)	1 (0,2%)
მასიური სისხლდენის ეპიზოდები	4 (0,7%)	0 (0,0%)
კლინიკურად მნიშვნელოვანი არამასიური სისხლდენები	32 (5,4%)	7 (1,2%)

a) რივაროქსაბანი 20 მგ დღეში ერთხელ

* p < 0,0001 (უპირატესობა), რისკების შეფარდება: 0,185 (0,087 – 0,393)

Einstein Choice კვლევაში (იხ. ცხრილი 9), რივაროქსაბანი 20 მგ და 10 მგ აღემატებოდა 100 მგ აცეტილსალიცილის მჟავას ეფექტურობის პირველადი საბოლოო წერტილების მაჩვენებლებით. უსაფრთხოების ძირითადი საბოლოო წერტილი (მასიური სისხლდენები) პაციენტებში, რომლებიც იტარებდნენ მკურნალობას რივაროქსაბანით 20 მგ და 10 მგ დღეში ერთხელ იყო ანალოგიური 100 მგ აცეტილსალიცილის მჟავასთან შედარებით.

ცხრილი 9 : III ფაზის Einstein Choice კვლევის ეფექტურობისა და უსაფრთხოების შედეგები

კვლევის პოპულაცია	3396 პაციენტი, რომლებიც აგრძელებდნენ მორეციდივე ვთე-ს მკურნალობას და პროფილაქტიკას
დოზები და თერაპიის ხანგრძლივობა	რივაროქსაბანი 20 მგ დღეში ერთხელ N=1107	რივაროქსაბანი 10 მგ დღეში ერთხელ N=1127	ასმ 100მგ დღეში ერთხელ N=1131
მკურნალობის საშუალო ხანგრძლივობა (კვარტილთაშორისი დაფარვა)	349 {189-362} დღე	353 {190-362} დღე	350 {189-362} დღე
სიმპტომური მორეციდივე ვთე	17 (1,5%)*	13 (1,2%)**	50 (4,4%)
სიმპტომური მორეციდივე ფათე	6 (0,5%)	6 (0,5%)	19 (1,7%)
სიმპტომური მორეციდივე ღვთ	9 (0,8%)	8 (0,7%)	30 (2,7%)
ფატალური ფათე / სიკვდილი, რომლის დროსაც არ შეიძლება ფათე-ს გამორიცხვა	2 (0,2%)	0 (0,0%)	2 (0,2%)
სიმპტომატური მორეციდივე ვთე, მიოკარდიუმის ინფარქტი, ინსულტი ან ექსტრაკრანიალური სისტემური ემბოლია	19 (1,7%)	18 (1,6%)	56 (5,0%)
მასიური სისხლდენის ეპიზოდები	6 (0,5%)	5 (0,4%)	3 (0,3%)
კლინიკურად მნიშვნელოვანი არამასიური სისხლდენები	30 (2,7)	22 (2,0)	20 (1,8)
სიმპტომატური მორეციდივე ვთე ან მასიური სისხლდენა (წმინდა კლინიკური სარგებელი)	23 (2,1%) +	23 (2,1%) ++	53 (4,7%)

* p<0.001 (აღემატება) რივაროქსაბანი 20 მგ დღეში ერთხელ შედარებული ასმ 100 მგ დღეში ერთხელ; HR=0.34 (0.20-0.59)

** p<0.001 (აღემატება) რივაროქსაბანი 10 მგ დღეში ერთხელ შედარებული ასმ 100 მგ დღეში ერთხელ; HR=0.26 (0.14-0.47)

+ რივაროქსაბანი 20 მგ დღეში ერთხელ შედარებული ასმ 100 მგ დღეში ერთხელ; HR=0.44 (0.27-0.71), p=0.0009 (ნომინალური მნიშვნელობით)

++ რივაროქსაბანი 10 მგ დღეში ერთხელ შედარებული ასმ 100 მგ დღეში ერთხელ; HR=0.32 (0.18-0.55), p<0.0001 (ნომინალური მნიშვნელობით)

EINSTEIN-ის III ფაზის კვლევის გარდა, ჩატარდა პროსპექტული, არაინტერვენციული, ღია კოჰორტული კვლევა (XALIA) შედეგების ცენტრალური შეფასებით, მორეციდივე ვთე-ს, მასიური სისხლდენისა და სიკვდილის ჩათვლით.

5142 პაციენტი მწვავე ღვთ-თი ჩართული იყო კლინიკურ კვლევაში რივაროქსაბანის გრძელვადიანი უსაფრთხოების შესასწავლად სტანდარტულ ანტიკოაგულანტურ მკურნალობასთან შედარებით. მასიური სისხლდენები, მორეციდივე ვთე და ყველა მიზეზით გამოწვეული სიკვდილიანობა რივაროქსაბანისთვის შეადგენდა 0.7%, 1.4% და 0.5%, შესაბამისად. პაციენტების საწყის მახასიათებლებში იყო განსხვავებები, მათ შორის ასაკში, სიმსივნე და თირკმლის უკმარისობა. გაზომილი საბაზისო განსხვავებების კორექტირებისთვის იყო გამოყენებული წინასწარ განსაზღვრული სტრატიფიცირებული ანალიზი მიდრეკილების სკალის მიხედვით, მაგრამ ამის მიუხედავად, ნარჩენმა ცდომილებამ შეიძლება გავლენა მოახდინოს შედეგებზე. კორეგირებული შეფარდებითი რისკი, რივაროქსაბანით და სტანდარტული მკურნალობის დროს მასიური სისხლდენების, მორეციდივე ვთე და ყველა მიზეზით გამომწვევი სიკვდილიანობისთვის შეადგენდა 0.77 (95% CI 0.40-1.50), 0.91 (95% CI 0.54-1.54) და 0.51 (95% CI 0,24-1,07), შესაბამისად.

კლინიკურ პრაქტიკაში ეს შედეგები აღნიშნული ჩვენებისთვის შეესაბამება უსაფრთხოების დადგენილ პროფილს.

პოსტმარკეტინგულ, არაინტერვენციულ კვლევაში, 40000-ზე მეტ პაციენტს ოთხი ქვეყნიდან ანამნეზში კიბოს გარეშე დაუნიშნეს რივაროქსაბანი ღრმა ვენების თრომბოზის (ღვთ) და ფილტვის არტერიის თრომბოემბოლიის (ფათე)სამკურნალოდ ან პროფილაქტიკისთვის. სიმპტომატური/კლინიკურად გამოვლენილი ვთე/თრომბოემბოლიური გართულებების სიხშირე, რამაც გამოიწვია ჰოსპიტალიზაცია 100 პაციენტი / წელი მერყეობდა 0,64-დან (95% CI 0,40-დან 0,97-მდე) დიდ ბრიტანეთში და 2,30-მდე (95% CI 2. 11–2,51) გერმანიაში. სისხლდენის სიხშირე, რომელიც საჭიროებდა ჰოსპიტალიზაციას 100 პაციენტი / წელი, შეადგენდა 0.31 (95% CI 0.23‒0.42) ინტრაკრანიული სისხლდენებისთვის, 0.89 (95% CI 0.67‒1.17) კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან სისხლდენებისთვის, 0.44 (95% CI 0.26‒0.74) უროგენიტალური სისხლდენებისთვის და 0.41 (95% CI 0.31–0.54) სხვა სისხლდენებისთვის.

პაციენტები სამმაგი პოზიტიური ანტიფოსფოლიპიდური სინდრომით

მკვლევარის მიერ დასპონსორებულ, რანდომიზირებულ, ღია, მულტიცენტრულ კვლევაში საბოლოო წერტილის ბრმად შეფასებით, რივაროქსაბანი შედარებული იყო ვარფარინთან ანამნეზში თრომბოზის მქონე პაციენტებში ანტიფოსფოლიპიდური სინდრომის დიაგნოზით და თრომბოემბოლიური გართულებების მაღალი რისკით (სამმაგი პოზიტიური ანტიფოსფოლიპიდური სინდრომი, ე.ი. ლუპუსის ანტიკოაგულანტის, კარდიოლიპინისადმი ანტისხეულების და ბეტა-2-გლიკოპროტეინი I-ისადმი მიმართ ანტისხეულების არსებობით)). გამოკვლევა დასრულდა ვადაზე ადრე 120 პაციენტის ჩარიცხვის შემდეგ რივაროქსაბანის ჯგუფში თრომბოემბოლიური გართულებების რიცხვის ზრდის მიზეზით. შემდგომი დაკვირვების საშუალო ხანგრძლივობამ 569 დღე შეადგინა. 59 პაციენტი რანდომიზირებული იყო რივაროქსაბანის ჯგუფში დოზით 20 მგ (15 მგ პაციენტებისთვის კრეატინინის კლირენსით (CrCl) < 50 მგ/წთ), ხოლო 61 პაციენტი - ვარფარინის ჯგუფში (INR 2.0-3.0). თრომბოემბოლიური მოვლენები აღენიშნებოდა პაციენტების 12%-ს, რომლებიც რანდომიზირებული იყვნენ რივაროქსაბანის ჯგუფში (იშემიური ინსულტის 4 შემთხვევა და მიოკარდიუმის ინფარქტის 3 შემთხვევა). ვარფარინის ჯგუფში რანდომიზირებულ პაციენტებში თრომბოემბოლიური მოვლენები რეგისტრირებული არ იყო. მასიური სისხლდენები აღენიშნა 4 პაციენტს (7%) რივაროქსაბანის ჯგუფიდან და 2 პაციენტს (3%) ვარფარინის ჯგუფიდან.

პედიატრიული პოპულაცია

სამკურნალო საშუალებების მიმოქცევის კონტროლის ევროპის სააგენტომ გადაავადა ქსარელტოს კვლევების შედეგების წარმოდგენის აუცილებლობა პედიატრიული პოპულაციის ერთ ან მეტ ქვეჯგუფში თრომბოემბოლიური ეპიზოდების სამკურნალოდ (იხ. განყოფილება 4.2).

5.2. ფარმაკოკინეტიკ ა

აბსორბცია

რივაროქსაბანი სწრაფად შეიწოვება; მაქსიმალური კონცენტრაცია (Cmax.) მიიღწევა ტაბლეტის მიღებიდან 2-4 საათში შემდეგ.

შიგნით მიღების შემდეგ რივაროქსაბანის აბსორბცია თითქმის სრულია და აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა 2,5 მგ და 10 მგ დოზის მიღების შემდეგ მაღალია და შეადგენს 80-100%-ს. საკვების მიღება გავლენას არ ახდენს 2,5 მგ და 10 მგ რივაროქსაბანის AUC-ზე (მრუდქვეშა ფართობის „კონცენტრაცია-დრო“) ან Cmax-ზე (მაქსიმალური კონცენტრაცია). რივაროქსაბანის 2,5 მგ და 10 მგ ტაბლეტების მიღება შესაძლებელია საკვებთან ერთად ან მის გარეშე.

რივაროქსაბანის ფარმაკოკინეტიკა ატარებს თითქმის წრფივ ხასიათს 15 მგ-მდე დღეში ერთხელ დოზის მიღებით. უფრო მაღალი დოზებით, რივაროქსაბანის შეწოვა შეზღუდულია მისი ბიოშეღწევადობის შემცირებით და შეწოვის სიჩქარის შემცირებით პრეპარატის დოზის გაზრდით. ეს ცვლილებები უფრო გამოხატულია უზმოზე, ვიდრე საკვების მიღების დროს. რივაროქსაბანის ფარმაკოკინეტიკა ხასიათდება ზომიერი ცვალებადობით; ინდივიდუალური ცვალებადობა (ვარიაციული კოეფიციენტი, %) მერყეობს 30%-დან 40%-მდე.

რივაროქსაბანის აბსორბცია დამოკიდებულია საჭმლის მომნელებელ ტრაქტში პრეპარატის გამონთავისუფლების ადგილზე. არსებობს ცნობები AUC-ისა და Cmax-ის 29%-ით და 56%-ით შემცირების შესახებ ტაბლეტებთან შედარებით, როდესაც რივაროქსაბანის გრანულები გამოიყოფა წვრილი ნაწლავის პროქსიმალურ ნაწილში. შემდგომი ექსპოზიცია მცირდება, როდესაც პრეპარატი გამონთავისუფლდება წვრილი ნაწლავის დისტალურ ნაწილში ან მსხვილი ნაწლავის აღმავალ ნაწილში. ამიტომ რივაროქსაბანის კუჭის დისტალურად შეყვანა არ არის მიზანშეწონილი, რადგან ამან შეიძლება გამოიწვიოს აბსორბციის დაქვეითება და, შესაბამისად, რივაროქსაბანის ექსპოზიციის შემცირება.

20 მგ რივაროქსაბანის (რომელიც იყო მიღებული პერორალურად, დაფხვნილი ტაბლეტის სახით და შერეული ვაშლის პიურესთან ან წყალში განზავებული კუჭის ზონდის საშუალებით, რის შემდეგაც მიიღებოდა თხევადი საკვები) ბიოშეღწევადობა (AUC და Cmax) იყო შედარებული და ემთხვეოდა მთლიანი ტაბლეტის მიღების მონაცემებს. რივაროქსაბანის დოზის პროპორციული ფარმაკოკინეტიკური სავარაუდო პროფილის გათვალისწინებით, ამ კვლევაში მიღებული ბიოშეღწევადობის მაჩვენებლები, სავარაუდოდ, ვრცელდება რივაროქსაბანის უფრო დაბალ დოზებზე.

განაწილება

ადამიანის ორგანიზმში რივაროქსაბანის დიდი განყოფილება (92-95%) დაკავშირებულია პლაზმის ცილებტან, ამასთან, ძირითად დამაკავშირებელ კომპონენტს წარმოადგენს შრატის ალბუმინი. განაწილების მოცულობა - საშუალო, Vss შეადგენს დაახლოებით 50 ლიტრს.

მეტაბოლიზმიდაგამოყოფა

რივაროქსაბანი უპირატესად გამოიყოფა მეტაბოლიტების სახით (დანიშნული დოზის დაახლოებით 2/3) შარდით და განავლით თანაბარი შეფარდებით. დოზის ნარჩენი მესამედი ნაწილი გამოიყოფა თირკმელის პირდაპირი ექსკრეციით უცვლელი სახით, ძირითადად აქტიური თირკმელისმიერი სეკრეციის ხარჯზე. რივაროქსაბანის მეტაბოლიზმს ახორციელებენ CYP 3A4, CYP 2J2 იზოფერმენტები, აგრეთვე ციტოქრომ P450 სისტემისგან დამოუკიდებელი ფერმენტები. ბიოტრანსფორმაციის ძირითად მონაკვეთებს წარმოადგენენ მორფოლინური ჯგუფი, რომელიც ექვემდებარება ჟანგვით დეგრადაციას და ჰიდროლიზირებადი ამიდური ჯგუფები.

in vitro მიღებული მონაცემების მიხედვით, რივაროქსაბანი წარმოადგენს სუბსტრატს ცილა-გადამტანებისთვის P-gp (P-გლიკოპროტეინი) და Bcrp (ძუძუს კიბოსადმი მდგრადი ცილა).

შეუცვლელი რივაროქსაბანი წარმოადგენს ყველაზე მეტად მნიშვნელოვან ნაერთს ადამიანის პლაზმაში, მნიშვნელოვანი ან აქტიური მოცირკულირე მეტაბოლიტები პლაზაში აღმოჩენილი არ არის. რივაროქსაბანი, სისტემური კლირენსით დაახლოებით 10 ლ/სთ, შეიძლება კლასიფიცირებული იყოს როგორც დაბალი კლირენსის სამკურნალო საშუალება. რივაროქსაბანის პლაზმიდან ნახევარგამოყოფის ტერმინალური პერიოდი შეადგენს 5-9 საათს ახალგაზრდა პაციენტებში და 11-13 საათს - ხანდაზმულ პაციენტებში.

ფარმაკოკინეტიკაპაციენტებისსხვადასხვაჯგუფებში

სქესი

მამაკაცებში და ქალებში ფარმაკოკინეტიკასა და ფარმაკოდინამიკის კლინიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავებები არ აღინიშნება.

ხანდაზმულიასაკი

ხანდაზმულ პაციენტებში რივაროქსაბანის პლაზმური კონცენტრაცია უფრო მაღალია, ვიდრე ახალგაზრდა პაციენტებში, AUC-ის საშუალო მნიშვნელობა დაახლოებით 1,5-ჯერ აჭსარბებს შესაბამის მნიშვნელობას ახალგაზრდა პაციენტებში, ძირითადად, საერთო და თირკმლის დაქვეითებული კლირენსის შედეგად. დოზის კორექცია საჭირო არ არის.

სხეულისმასა

სხეულის ძალიან დაბალი ან მაღალი წონა (50 კგ-ზე ნაკლები და 120 კგ-ზე მეტი) მხოლოდ უმნიშვნელო გავლენას ახდენს პლაზმაში რივაროქსაბანის კონცენტრაციაზე (სხვაობა შეადგენს 25%-ზე ნაკლებს). დოზის კორექცია საჭირო არ არის.

ეთნიკური განსხვავებები

ფარმაკოკინეტიკასა და ფარმაკოდინამიკის კლინიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავებები ევროპეიდული, აფრო-ამერიკული, ლათინოამერიკული, იაპონური ან ჩინური რასის პაციენტებში არ აღინიშნება.

ღვიძლისუკმარისობა

პაციენტებში ღვიძლის ციროზით და ღვიძლის მსუბუქი უკმარისობით (კლასი A ჩაილდ-პიუ), რივაროქსაბანის ფარმაკოკინეტიკა მხოლოდ უმნიშვნელოდ განსხვავდებოდა ჯანმრთელი ადამიანების საკონტროლო ჯგუფის შესაბამისი მაჩვენებლებისგან, საშუალოდ აღინიშნებოდა რივაროქსაბანის AUC მაჩვენებლის ზრდა 1,2-ჯერ.

პაციენტებში ღვიძლის ციროზით ღვიძლის საშუალო ხარისხის უკმარისობით (კლასი B ჩაილდ-პიუ) დამახასიათებელია შემდეგი მაჩვენებლები: საშუალო AUC მნიშვნელოვნად იყო (2.3-ჯერ) მომატებული ჯანმრთელ მოხალისეებთან შედარებით და თავისუფალი AUC-ის მაჩვენებლის ზრდა 2.6-ჯერ. ასეთ პაციენტებს ასევე აღენიშნებათ რივაროქსაბანის თირკმელებით ელიმინაციის დაქვეითება, ისევე როგორც თირკმელების ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებს.

არ არსებობს მონაცემები ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში.

Xa ფაქტორის აქტივობის დათრგუნვა უფრო მეტად (2.6-ჯერ) იყო გამოხატული ღვიძლის ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებში, ვიდრე ჯანმრთელ მოხალისეებში. პროთრომბინის დრო ასევე 2.1-ჯერ აჭარბებდა ჯანმრთელ მოხალისეების მონაცემებს.

ღვიძლის ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტები უფრო მგრძნობიარენი იყვნენ რივაროქსაბანის მიმართ, რაც ვლინდებოდა რივაროქსაბანის პლაზმური კონცენტრაციის და პროთრომბინის დროის უფრო მჭიდრო ფარმაკოკინეტიკური და ფარმაკოდინამიკური ურთიერთკავშირით.

რივაროქსაბანი უკუნაჩვენებია პაციენტებში ღვიძლის დაავადებით, რომლებიც დაკავშირებულია კოაგულოპათიასთან და სისხლდენის განვითარების კლინიკურად მნიშვნელოვან რისკთან, მათ შორის პაციენტებში ღვიძლის ციროზით კლასი B და C ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციით (იხ. განყოფილება 4.3).

თირკმლისუკმარისობა

თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში აღინიშნება რივაროქსაბანის მოქმედების ზრდა, კრეატინინის კლირენსით განსაზღვრული თირკმლის ფუნქციის დაქვეითების პროპორციულად.

პაციენტებში მსუბუქი (კრეატინინის კლირენსი 50-80 მლ/წთ), ზომიერი (კრეატინინის კლირენსი 30-49 მლ/წთ) ან მძიმე ფორმის (კრეატინინის კლირენსი 15-29 მლ/წთ) თირკმლის უკმარისობით აღენიშნებოდათ რივაროქსაბანის პლაზმური კონცენტრაციების (AUC) მომატება 1,4-, 1,5- და 1,6-ჯერ, შესაბამისად. ფარმაკოდინამიკური ეფექტების შესაბამისი ზრდა იყო უფრო გამოხატული.

თირკმელების მსუბუქი, ზომიერი და მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში სისხლის Xa ფაქტორის აქტივობის საერთო დათრგუნვა ჟანმრთელ მოხალისეებთან შედარებით გაიზარდა 1.5, 1.9 და 2-ჯერ, შესაბამისად, პროთრომბინის დროის შესაბამისი გახანგრძლივებით 1.3, 2.2 და 2.4-ჯერ, შესაბამისად. არ არსებობს მონაცემები პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით <15 მლ/წთ.

პლაზმის ცილებთან მჭიდრო შეკავშირების გათვალისწინებით, რივაროქსაბანის ელიმინაცია დიალიზის დროს მოსალოდნელი არ არის.

არ არის რეკომენდებული პრეპარატის გამოყენება პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით <15 მლ/წთ.

საჭიროა სიფრთხილე რივაროქსაბანის გამოყენებისას პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით 15-29 მლ/წთ (იხ. განყოფილება 4.4).

ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები პაციენტებში

პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ რივაროქსაბანს დოზით 10 მგ დღეში ერთხელ ღვთ-ს პროფილაქტიკური მიზნით, საშუალო გეომეტრიული კონცენტრაცია (90% პროგნოზირებადი ინტერვალი) 2-4 საათის შემდეგ და დაახლოებით 24 საათის შემდეგ (დაახლოებითი მაქსიმალური და მინიმალური კონცენტრაციები დოზირების ინტერვალის ფარგლებში) იყო 101 (7 - 273) და 14 (4 - 51) მკგ/ლ, შესაბამისად.

ფარმაკოკინეტიკური/ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედება პაციენტებში

ფარმაკოკინეტიკური/ფარმაკოდინამიკური (ფკ/ფდ) კავშირი რივაროქსაბანის პლაზმურ კონცენტრაციებსა და ფდ-ს რამდენიმე საბოლოო წერტილს შორის (Xa ფაქტორის, PTV, APTT, HepTest დათრგუნვა) შეფასებული იყო ფართო დიაპაზონის დოზების შეყვანის შემდეგ 5-30 მგ ორჯერ დღეში. კავშირი რივაროქსაბანის კონცენტრაციასა და Xa ფაქტორის აქტივობას შორის საუკეთესოდ იყო აღწერილი Emax-ის მოდელით. PTV-სთვის, ხაზოვანი გადაკვეთის მოდელი ზოგადად უკეთესად აღწერს მონაცემებს. გამოყენებული რეაგენტებისდა მიხედვით, PTV-სთვის დახრილობა მნიშვნელოვნად განსხვავდება. ნეოპლასტინი PTV-ს გამოყენებისას, საწყისი PTV იყო დაახლოებით 13 წმ, ხოლო დახრილობა - 3-დან 4 წმ/(100 მკგ/ლ)-მდე. II და III ფაზის ფკ/ფდ ანალიზის შედეგები შეესაბამებოდა ჯანმრთელ სუბიექტებში მიღებულ შედეგებს.

პედიატრიული პოპულაცია

პრეპარატის უსაფრთხოება და ეფექტურობა ბავშვებში და 18 წლამდე ასაკის მოზარდ პაციენტებში ღვთ-ს პირველადი პრევენციის მიზნით დადგენილი არ არის.

5.3. წინაკ ლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები

ტრადიციულ ფარმაკოლოგიურ კვლევებზე დაფუძნებული წინაკლინიკური მონაცემები: უსაფრთხოება, ერთჯერადი დოზის ტოქსიურობა, ფოტოტოქსიურობა, გენოტოქსიურობა, კანცეროგენული პოტენციალი და ტოქსიკურობა სქესობრივად მოუმწიფებელ ცხოველებში, არ მიუთითებს განსაკუთრებულ საფრთხეზე ადამიანებისთვის.

ეფექტები, რომელოც გამოვლინდა ტოქსიურობის კვლევებში განმეორებითი დოზის შეყვანის შემდეგ, ძირითადად განპირობებული იყო რივაროქსაბანის გადაჭარბებული ფარმაკოდინამიკური აქტივობით. ვირთაგვებში, პლაზმური IgG და IgA დონის მომატება აღინიშნა კლინიკურად მნიშვნელოვანი ზემოქმედების დონეებზე.

მამრობითი ან მდედრობითი სქესის ვირთაგვებში გავლენა ფერტილურობაზე არ იყო დაფიქსირებული. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა რეპროდუქციული ტოქსიურობა, რომელიც დაკავშირებულია რივაროქსაბანის მოქმედების ფარმაკოლოგიურ მექანიზმთან (მაგ., ჰემორაგიული გართულებები). ტოქსიკურობა ემბრიონზე და ნაყოფზე (იმპლანტაციის შემდგომი მოშლა, დაგვიანებული/პროგრესული გაძვლოვანება, მრავლობითი ნათელი ლაქები ღვიძლში) და საერთო მანკების გაზრდილი სიხშირე, ისევე პლაცენტარური ცვლილებები, აღინიშნებოდა პლაზმაში კლინიკურად მნიშვნელოვანი კონცენტრაციების არსებობისას. ანტენატალურ და პოსტნატალურ კვლევებში ვირთაგვებზე, შეიმჩნეოდა შთამომავლობის სიცოცხლისუნარიანობის შემცირება დოზირებით, რომელიც იყო ტოქსიური მდედრებისთვის.

6. ფარმაცევტული თვისებები

6.1. დამხმარე ნივთიერებები

ბირთვი:

მიკროკრისტალური ცელულოზა,

ნატრიუმის კროსკარმელოზა,

ლაქტოზას მონოჰიდრატი,

ჰიპრომელოზა (2910),

ნატრიუმის ლაურილ სულფატი;

მაგნიუმის სტეარატი,

გარსი:

რკინის ოქსიდი წითელი (E 172),

ჰიპრომელოზა (2910),

მაკროგოლი, (3350),

ტიტანუმის დიოქსიდი (E 171).

6.2. შეუთავსებლობა

არ მიესადაგება.

6.3. შენახვის ვადა

3 წელი.

არ გამოიყენოთ ვარგისობის ვადის გასვლის შემდეგ.

6.4. სიფრთხილის განსაკუთრებული ზომები შენახვისას

შეინახეთ არაუმეტეს 30^oC ტემპერატურაზე.

შეინახეთ ბავშვებისთვის მიუწვდომელ ადგილას!

6.5. პირველადი შეფუთვა და შემცველობა

10 ტაბლეტი Al/PP ან Al/PVC ბლისტერზე. 1 ან 3 ბლისტერი სამედიცინო გამოყენების ინსტრუქციასთან ერთად მოთავსებულია მუყაოს კოლოფში.

6.6. სიფრთხილის განსაკუთრებული ზომები გამოყენებული სამკურნალო პროდუქტის ან პრეპარატის გამოყენების შემდეგ მიღებული ნარჩენების განადგურებისა და სხვა მანიპულაციების დროს.

დარჩენილი სამკურნალო პროდუქტი და ნარჩენები უნდა განადგურდეს დადგენილი წესით.

ტაბლეტის დაფშვნა

რივაროქსაბანის ტაბლეტები შეიძლება დაიფშვნას, განზავდეს 50 მლ წყალში და იქნას შეყვანილი ნაზოგასტრალური ზონდის ან კუჭის საკვები მილის მეშვეობით კუჭში ზონდის ჩადგმის დადასტურების შემდეგ. ამის შემდეგ, მილი უნდა გაირეცხოს წყლით. ვინაიდან რივაროქსაბანის შეწოვა დამოკიდებულია აქტიური ნივთიერების გამონთავისუფლების სეგმენტზე, რივაროქსაბანის შეყვანა არ უნდა მოხდეს კუჭიდან უფრო დისტალურად, რადგან ამან შეიძლება გამოიწვიოს შეწოვის შემცირება და, შესაბამისად, აქტიური ნივთიერების ეფექტურობის დაქვეითება. ნივთიერება. 10 მგ ტაბლეტების მიღებისთანავე ენტერალური კვება საჭირო არ არის.

6.7. აფთიაქებიდან გაცემის წესი:

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით.

7. მარკეტინგული ავტორიზაციის მფლობელი

ბაიერ აგ (Bayer AG), 51373 ლევერკუზენი, კაიზერ-ვილჰელმ-ალლე 1, გერმანია

7.1. მარკეტინგული ავტორიზაციის მფლობელი ს წარმომადგენელი

მომხმარებელთა პრეტენზიები უნდა გაიგზავნოს:

220089 მინსკი, ძერჟინსკის გამზ., 57, კორპუსი 54, მე-14 სართული

ტელ: + 375 (17) 239-54-20, ფაქსი: + 375 (17) 336-12-36

8. რეგისტრაციის ავტორიზაციის ნომერი

9. პირველადი რეგისტრაციის თარიღი (რეგისტრაციის დადასტურება, ხელახალი რეგისტრაცია)

პირველი რეგისტრაციის თარიღი:

10. ტექსტის გადახედვის თარიღი