ონკოციდონი10მგ #21ტ

1.3.1. პროდუქტის მახასიათებლების შეჯამება - ძირითადი

1. სამკურნალო საშუალების დასახელება

ონკოციდონი {10 მგ}{მყარი კაფსულები}

ონკოციდონი {25 მგ}{მყარი კაფსულები}

2. თვისობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

ყოველი კაფსულა შეიცავს 10 მგ ლენალიდომიდს.

ყოველი კაფსულა შეიცავს 25 მგ ლენალიდომიდს.

დამხმარე ნივთიერებები ცნობილი ეფექტით:

ყოველი კაფსულა შეიცავს 132.9 მგ ლაქტოზას.

ყოველი კაფსულა შეიცავს 332.2 მგ ლაქტოზას.

დამხმარე საშუალებების სრული ჩამონათვალი იხილეთ ნაწილში 6.1.

3. ფარმაცევტული ფორმა

მყარი კაფსულა.

გაუმჭვირვალე ყვითელი ფერის კორპუსი და გაუმჭვირვალე მწვანე-ღია მწვანე ფერის თავი, დაახლოებით 21.7 მმ სიგრძის, წარწერით „L9NL“ და „10“.

გაუმჭვირვალე თეთრი ფერის კორპუსი და გაუმჭვირვალე თეთრი ფერის თავი, დაახლოებით 21.7 მმ სიგრძის, წარწერით „L9NL“ და „25“.

4.კლინიკური მონაცემები

4.1. თერაპიული ჩვენებები

მრავალჯერადი მიელომა

ონკოციდონი მონოთერაპიის სახით ნაჩვენებია ახლად დიაგნოსტირებული მიელომას მქონე მოზრდილ პაციენტებში შემანარჩუნებელი მკურნალობისთვის, რომლებსაც ჩატარებული აქვთ აუტოლოგური ღეროვანი უჯრედის ტრანსპლანტაცია.

ონკოციდონი კომბინაციური თერაპიის სახით დექსამეტაზონთან, ან ბორტეზომიბთან და დექსამეტაზონთან, ან მელფალანთან და პრედნიზონთან (იხ. ნაწილი 4.2) ნაჩვენებია მანამდე არანამკურნალები მრავალჯერადი მიელომას მქონე მოზრდილი პაციენტების სამკურნალოდ, რომლებშიც ვერ ტარდება ტრანსპლანტაცია.

ონკოციდონი დექსამეთაზონთან კომბინაციაში ნაჩვენებია მრავალჯერადი მიელომას მქონე მოზრდილი პაციენტების სამკურნალოდ, რომლებსაც მანამდე ჩატარებული აქვთ მინიმუმ ერთი წინმსწრები თერაპია.

მიელოდისპლასტიკური სინდრომი

ონკოციდონი, როგორც მონოთერაპია, ნაჩვენებია ტრანსფუზიაზე დამოკიდებული ანემიის მქონე ზრდასრული პაციენტების სამკურნალოდ დაბალი ან საშუალო 1 რისკის მიელოდისპლასტიკური სინდრომების გამო, რომლებიც დაკავშირებულია 5q იზოლირებულ დელეციასთან ციტოგენეტიკური ანომალიით, როდესაც სხვა თერაპიული ვარიანტები არასაკმარისი ან არაადეკვატურია.

მანტიის უჯრედის ლიმფომა

ონკოციდონი მონოთერაპიის სახით ნაჩვენებია მორეციდივე ან რეფრაქტერული მანტიის უჯრედოვანი ლიმფომის მქონე ზრდასრული პაციენტების სამკურნალოდ (იხ. ნაწილი 4.4 და 5.1).

ფოლიკულური ლიმფომა

ონკოციდონი რიტუქსიმაბთან კომბინაციაში (ანტი-CD20 ანტისხეული) ნაჩვენებია ზრდასრული პაციენტების სამკურნალოდ ადრე ნამკურნალები ფოლიკულური ლიმფომით (ხარისხი 1 – 3a).

4.2. დოზირება და მიღების წესი

ონკოციდონით მკურნალობა უნდა ჩატარდეს კიბოს საწინააღმდეგო თერაპიების გამოყენებაში გამოცდილი ექიმის მეთვალყურეობის ქვეშ.

ქვემოთ ჩამოთვლილი ყველა ჩვენებისათვის:

• · დოზა მოდიფიცირდება კლინიკური და ლაბორატორიული მონაცემების საფუძველზე (იხ. ნაწილი 4.4).
• · რეკომენდებულია დოზის კორექცია მკურნალობის დროს და მკურნალობის განახლებისას მე-3 და მე-4 ხარისხის თრომბოციტოპენიის, ნეიტროპენიის ან ლენალიდომიდთან დაკავშირებული მე-3 და მე-4 ხარისხის სხვა ტოქსიკურობის სამართავად.
• · ნეიტროპენიის შემთხვევაში, პაცინეტის მართვისას განხილული უნდა იყოს ზრდის ფაქტორების გამოყენება.
• · თუ დოზის გამოტოვებიდან გასულია 12 საათზე ნაკლები, პაციენტს შეუძლია დოზის მიღება. თუ დოზის გამოტოვებიდან გასულია 12 საათზე მეტი, პაციენტმა დოზა არ უნდა მიიღოს, არამედ მომდევნო დღეს გააგრძელოს შემდეგი დოზის მიღება დადგენილ დროს.

დოზირება

ახლად დიაგნოსტირებული მრავალჯერადი მიელომა (NDMM)

• · ლენალიდომიდი დექსამეტაზონთან კომბინაციაში დაავადების პროგრესირებამდე პაციენტებში, რომლებშიც შეუძლებელია ტრანსპლანტაციის ჩატარება

ლენალიდომიდით მკურნალობა არ უნდა დაიწყოს, თუ ნეიტროფილების აბსოლუტური რაოდენობა (ANC) შეადგენს < 1,0 x 10⁹/ლ და/ან თრომბოციტების რაოდენობა < 50 x 10⁹/ლ.

რეკომენდებული დოზა

ლენალიდომიდის რეკომენდებული საწყისი დოზაა 25 მგ პერორალურად დღეში ერთხელ განმეორებითი 28-დღიანი ციკლის 1-დან 21 დღემდე.

დექსამეტაზონის რეკომენდებული დოზაა 40 მგ პერორალურად დღეში ერთხელ, განმეორებითი 28-დღიანი ციკლის 1, 8, 15 და 22 დღეებში. პაციენტებს შეუძლიათ გააგრძელონ ლენალიდომიდით და დექსამეტაზონით თერაპია დაავადების პროგრესირებამდე ან აუტანლობამდე.

• · დოზის შემცირების ეტაპები

	ლენალიდომიდიa	დექსამეტაზონიa
საწყისი დოზა	25 მგ	40 მგ
დოზის დონე -1	20 მგ	20 მგ
დოზის დონე -2	15 მგ	12 მგ
დოზის დონე -3	10 მგ	8 მგ
დოზის დონე - 4	5 მგ	4 მგ
დოზის დონე -5	2.5 მგ	არ აღინიშნება

ª ორივე პროდუქტისთვის დოზის შემცირება შესაძლებელია დამოუკიდებლად

• · თრომბოციტოპენია

თუკი თრომბოციტები	რეკომენდებული კურსი
შემცირდებიან < 25 x 109/L	შეაჩერეთ ლენალიდომიდის დოზირება ციკლის დარჩენილი პერიოდის განმავლობაში ª
დაუბრუნდებიან ≥ 50 x 109/L	შეამცირეთ დოზის ერთი დონით შემდეგ ციკლზე დოზის განახლებისას

ª თუ დოზის შემზღუდველი ტოქსიკურობა (DLT) გამოვლინდება ციკლის > მე-15 დღეს, ლენალიდომიდის დოზირება შეწყდება მიმდინარე 28-დღიანი ციკლის დარჩენილი ნაწილის მაინც.

• ნეიტროფილების აბსოლუტური რაოდენობა (ANC) - ნეიტროპენია

თუკი ANC	რეკომენდებული კურსიa
პირველად შემცირდება < 0.5 x 109/L დაუბრუნდება ≥ 1 x 109/L როდესაც ნეიტროპენია ერთადერთი დაფიქსირებული ტოქსიკურობაა	შეწყვიტეთ ლენალიდომიდით მკურნალობა განაახლეთ ლენალიდომიდი საწყისი დოზით დღეში ერთხელ
დაუბრუნდება ≥ 0.5 x 109/L როდესაც შეინიშნება დოზადამოკიდებული ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობა ნეიტროპენიის გარდა	განაახლეთ ლენალიდომიდი დოზის დონეზე -1 დღეში ერთხელ
ყოველი მომდევნო ვარდნაზე ქვემოთ < 0.5 x 109/L უბრუნდება ≥ 0.5 x 109/L	შეწყვიტეთ ლენალიდომიდით მკურნალობა განაახლეთ ლენალიდომიდი საწყისი განაახლეთ ლენალიდომიდი მომდევნო ქვედა დოზის დონეზე დღეში ერთხელ.

a ექიმის გადაწყვეტილებით, თუ ნეიტროპენია წარმოადგენს ერთადერთ ტოქსიურ მოვლენას ნებისმიერი დოზის დონეზე, დაამატეთ გრანულოციტების კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორი (G-CSF) და შეინარჩუნეთ ლენალიდომიდის დოზის დონე.

ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობისთვის, ლენალიდომიდის დოზა შეიძლება ხელახლა დაინიშნოს შემდეგ უფრო მაღალ დოზამდე (საწყის დოზამდე) ძვლის ტვინის ფუნქციის გაუმჯობესების შემდეგ (ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობის გარეშე სულ მცირე 2 ზედიზედ ციკლის განმავლობაში: ANC ≥1,5 x 109/ L თრომბოციტების რაოდენობით ≥ 100 x 109/ლ ახალი ციკლის დასაწყისში).

• · ლენალიდომიდი ბორტეზომიბთან და დექსამეტაზონთან კომბინაციაში, რასაც მოჰყვება ლენალიდომიდი და დექსამეტაზონი დაავადების პროგრესირებამდე პაციენტებში, რომლებშიც ვერ ტარდება ტრანსპლანტაცია

საწყისი მკურნალობა: ლენალიდომიდი ბორტეზომიბთან და დექსამეტაზონთან ერთად

ლენალიდომიდი ბორტეზომიბთან და დექსამეტაზონთან კომბინაციაში არ უნდა დაიწყოს, თუ ANC არის <1.0 x 10⁹/ლ და/ან თრომბოციტების რაოდენობა შეადგენ <50 x 10⁹/ლ.

რეკომენდებული საწყისი დოზაა ლენალიდომიდი 25 მგ პერორალურად დღეში ერთხელ, ყოველი 21-დღიანი ციკლის 1-14 დღეში ბორტეზომიბთან და დექსამეტაზონთან ერთად. ბორტეზომიბი უნდა იქნას შეყვანილი კანქვეშა ინექციის გზით (1.3 მგ/მ2 სხეულის ზედაპირის ფართობი) კვირაში ორჯერ, ყოველი 21 დღის 1, 4, 8 და 11 დღეებში. ლენალიდომიდთან ერთად შეყვანილი სამკურნალო საშუალებების დოზის, გრაფიკისა და დოზის კორექტირების შესახებ დამატებითი ინფორმაციისთვის იხილეთ ნაწილი 5.1 და პროდუქტის მახასიათებლების შესაბამისი შეჯამება.

რეკომენდებულია რვა 21-დღიანი მკურნალობის ციკლი (საწყისი მკურნალობის 24 კვირა).

მკურნალობის გაგრძელება: ლენალიდომიდი დექსამეტაზონთან ერთად პროგრესირებამდე

გააგრძელეთ ლენალიდომიდი 25 მგ პერორალურად დღეში ერთხელ განმეორებითი 28-დღიანი ციკლის 1-21 დღეებში დექსამეტაზონთან ერთად. მკურნალობა უნდა გაგრძელდეს დაავადების პროგრესირებამდე ან მიუღებელ ტოქსიკურობამდე.

• დოზის შემცირების ეტაპები

	ლენალიდომიდი a
საწყისი დოზა	25 მგ
დოზის დონე -1	20 მგ
დოზის დონე -2	15 მგ
დოზის დონე -3	10 მგ
დოზის დონე - 4	5 მგ
დოზის დონე -5	2.5 მგ

ª ყველა პროდუქტისთვის დოზის შემცირება შესაძლებელია დამოუკიდებლად

• · თრომბოციტოპენია

თუკი თრომბოციტები	რეკომენდებული კურსი
შემცირდებიან < 30 x 109/L დაუბრუნდებიან ≥ 50 x 109/L	შეწყვიტეთ ლენალიდომიდით მკურნალობა განაახლეთ ლენალიდომიდის დოზა დონეზე -1 დღეში ერთხელ
ყოველი მომდევნო მაჩვენებელი ეცემა 30 x 109/L -ზე დაბლა უბრუნდება ≥ 50 x 109/L	შეწყვიტეთ ლენალიდომიდით მკურნალობა განაახლეთ ლენალიდომიდი მომდევნო ქვედა დოზის დონეზე დღეში ერთხელ

• ნეიტროფილების აბსოლუტური რაოდენობა (ANC) – ნეიტროპენია

თუკი ANC	რეკომენდებული კურსიa
დაეცემა < 0.5 x 109/L დაუბრუნდება ≥ 1 x 109/L როდესაც ნეიტროპენია ერთადერთი დაფიქსირებული ტოქსიკურობაა	შეწყვიტეთ ლენალიდომიდით მკურნალობა განაახლეთ ლენალიდომიდი საწყისი დოზით დღეში ერთხელ
დაუბრუნდება ≥ 0.5 x 109/L როდესაც შეინიშნება დოზადამოკიდებული ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობა ნეიტროპენიის გარდა	განაახლეთ ლენალიდომიდი დოზის დონეზე -1 დღეში ერთხელ
ყოველი მაჩვენებელი დაეცემა < 0.5 x 109/L-ზე დაბლა დაუბრუნდება ≥ 0.5 x 109/L	შეწყვიტეთ ლენალიდომიდით მკურნალობა განაახლეთ ლენალიდომიდი მომდევნო ქვედა დოზის დონეზე დღეში ერთხელ.

a ექიმის გადაწყვეტილებით თუ ნეიტროპენია არის ერთადერთი ტოქსიკურობა ნებისმიერი დოზის დონეზე, დაამატეთ გრანულოციტების კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორი (G-CSF) და შეინარჩუნეთ ლენალიდომიდის დოზის დონე

• · ლენალიდომიდი მელფალანთან და პრედნიზონთან კომბინაციაში, რასაც მოჰყვება ლენალიდომიდის შენარჩუნება პაციენტებში, რომლებშიც შეუძლებელია ტრანსპლანტაციის ჩატარება

ლენალიდომიდით მკურნალობა არ უნდა დაიწყოს, თუ ANC არის < 1,5 x 10⁹/ლ და/ან თრომბოციტების რაოდენობა < 75 x 10⁹/ლ.

რეკომენდებული დოზა

რეკომენდებული საწყისი დოზა არის 10 მგ ლენალიდომიდი პერორალურად დღეში ერთხელ 28-დღიანი განმეორებითი ციკლის 1-დან 21-მდე დღეებში 9-მდე ციკლისთვის, მელფალანი 0.18 მგ/კგ პერორალურად 28-დღიანი განმეორებითი ციკლის 1-დან 4 დღემდე, პრედნიზონი 2 მგ/ კგ პერორალურად განმეორებითი 28-დღიანი ციკლის 1-დან 4 დღემდე. პაციენტები, რომლებიც ასრულებენ 9 ციკლს ან რომლებიც ვერ ასრულებენ კომბინირებულ თერაპიას აუტანლობის გამო, მკურნალობენ ლენალიდომიდით მონოთერაპიით შემდეგნაირად: 10 მგ პერორალურად დღეში ერთხელ განმეორებითი 28-დღიანი ციკლების 1-დან 21-მდე დღეებში დაავადების პროგრესირებამდე.

• დოზის შემცირების ეტაპები

ª თუ ნეიტროპენია არის ერთადერთი ტოქსიკურობა ნებისმიერი დოზის დონეზე, დაამატეთ გრანულოციტების კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორი (G-CSF) და შეინარჩუნეთ ლენალიდომიდის დოზის დონე

• · თრომბოციტოპენია

თუკი თრომბოციტები	რეკომენდებული კურსი
დაეცემიან < 25 x 109/L დაუბრუნდებიან ≥ 25 x 109/L	შეწყვიტეთ ლენალიდომიდით მკურნალობა განაახლეთ ლენალიდომიდი და მელფალანი დოზით დონე 1
ყოველი მაჩვენებელი დაეცემა 30 x 109/L -ზე დაბლა დაუბრუნდება ≥ 30 x 109/L	შეწყვიტეთ ლენალიდომიდით მკურნალობა განაახლეთ ლენალიდომიდი მომდევნო ქვედა დოზის დონეზე (დოზის დონე -2 ან -3) დღეში ერთხელ

• · ნეიტროფილების აბსოლუტური რაოდენობა (ANC) - ნეიტროპენია

თუკი ANC	რეკომენდებული კურსიa
დაეცემა < 0.5 x 109/L დაუბრუნდება ≥ 0.5 x 109/L თუკი ნეიტროპენია ერთადერთი დადასტურებული ტოქსიურობაა	შეწყვიტეთ ლენალიდომიდით მკურნალობა განაახლეთ ლენალიდომიდი საწყისი დოზით დღეში ერთხელ
დაუბრუნდება ≥ 0,5 x 109/ლ, როდესაც შეინიშნება დოზაზე დამოკიდებული ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობა ნეიტროპენიის გარდა	განაახლეთ ლენალიდომიდი დოზის დონეზე -1 დღეში ერთხელ
ყოველი მაჩვენებელი ეცემა < 0.5 x 109/L დაუბრუნდება ≥ 0.5 x 109/L	შეწყვიტეთ ლენალიდომიდით მკურნალობა განაახლეთ ლენალიდომიდი მომდევნო ქვედა დოზის დონეზე დღეში ერთხელ.

ª ექიმის გადაწყვეტილებით,თუ ნეიტროპენია არის ერთადერთი ტოქსიკურობა დოზის ნებისმიერ დონეზე, დაამატეთ გრანულოციტების კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორი (G-CSF) და შეინარჩუნეთ ლენალიდომიდის დოზის დონე.

• · ლენალიდომიდის შენარჩუნება პაციენტებში, რომლებმაც გაიარეს აუტოლოგიური ღეროვანი უჯრედების ტრანსპლანტაცია (ASCT)

ლენალიდომიდის შენარჩუნება უნდა დაიწყოს ადექვატური ჰემატოლოგიური აღდგენის შემდეგ ASCT-ის შემდეგ პაციენტებში პროგრესირების ნიშნების გარეშე. ლენალიდომიდი არ უნდა დაიწყოს, თუ ANC არის < 1.0 x 10⁹/ლ და/ან თრომბოციტების რაოდენობა < 75 x 10⁹/ლ.

რეკომენდებული დოზა

რეკომენდებული საწყისი დოზაა 10 მგ ლენალიდომიდი პერორალურად დღეში ერთხელ მუდმივად (განმეორებითი 28-დღიანი ციკლის 1-დან 28-მდე დღეებში) მიცემული დაავადების პროგრესირებამდე ან აუტანლობამდე. ლენალიდომიდის შენარჩუნების 3 ციკლის შემდეგ, დოზა შეიძლება გაიზარდოს 15 მგ-მდე პერორალურად დღეში ერთხელ, თუ ეს ტოლერანტულია.

• დოზის შემცირების ეტაპები

	საწყისი დოზა (10 მგ)	თუ დოზა გაიზარდა (15 მგ) a
დოზის დონე -1	5 მგ	10 მგ
დოზის დონე -2	5 მგ (დღეები 1-21 ყოველ 28 დღეს)	5 მგ
დოზის დონე -3	არ აღინიშნება	5 მგ (1-21 დღე ყოველ 28 დღეში)
	არ მიიღოთ 5 მგ-ზე ნაკლები დოზა (1-21 დღე ყოველ 28 დღეში)

a ლენალიდომიდის შენარჩუნების 3 ციკლის შემდეგ, დოზა შეიძლება გაიზარდოს 15 მგ-მდე პერორალურად დღეში ერთხელ, თუ ეს ტოლერანტულია.

• · თრომბოციტოპენია

თუ თრომბოციტები	რეკომენდებული კურსი
დაეცემიან < 30 x 109/L	შეწყვიტეთ ლენალიდომიდით მკურნალობა
დაუბრუნდებიან ≥ 30 x 109/L	განაახლეთ ლენალიდომიდი დოზის დონეზე -1 დღეში ერთხელ
ყოველი მაჩვენებელი დაეცემა 30 x 109/L-ზე დაბლა	განაახლეთ ლენალიდომიდი დოზის დონეზე -1 დღეში ერთხელ
დაუბრუნდება ≥ 30 x 109/L	განაახლეთ ლენალიდომიდი მომდევნო ქვედა დოზის დონეზე დღეში ერთხელ

• · ნეიტროფილების აბსოლუტური რაოდენობა (ANC) - ნეიტროპენია

თუ ANC	რეკომენდებული კურსიa
შემცირდება < 0.5 x 109/L განახლდება ≥ 0.5 x 109/L	შეწყვიტეთ ლენალიდომიდით მკურნალობა განაახლეთ ლენალიდომიდი დოზის დონეზე -1 დღეში ერთხელ
ყოველი მაჩვენებელი დაეცემა < 0.5 x 109/L განახლდება ≥ 0.5 x 109/L	შეწყვიტეთ ლენალიდომიდით მკურნალობა განაახლეთ ლენალიდომიდი მომდევნო ქვედა დოზის დონეზე დღეში ერთხელ.

a ექიმის გადაწყვეტილებით, თუ ნეიტროპენია არის ერთადერთი ტოქსიკურობა ნებისმიერი დოზის დონეზე, დაამატეთ გრანულოციტების კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორი (G-CSF) და შეინარჩუნეთ ლენალიდომიდის დოზის დონე.

მრავლობითი მიელომა მინიმუმ ერთი წინსმწრები თერაპიით

ლენალიდომიდით მკურნალობა არ უნდა დაიწყოს, თუ ANC < 1.0 x 10⁹/ლ და/ან თრომბოციტების რაოდენობა < 75 x 10⁹/ლ ან, პლაზმური უჯრედების მიერ ძვლის ტვინის ინფილტრაციაზე დამოკიდებული, თრომბოციტების რაოდენობა < 30 x 10⁹/ლ.

რეკომენდებული დოზა

ლენალიდომიდის რეკომენდებული საწყისი დოზაა 25 მგ პერორალურად დღეში ერთხელ განმეორებითი 28-დღიანი ციკლის 1-დან 21 დღემდე. დექსამეტაზონის რეკომენდებული დოზაა 40 მგ პერორალურად ერთხელ დღე-ღამეში 1-დან 4, 9-დან 12-მდე და 17-დან 20-მდე ყოველი 28-დღიანი ციკლის თერაპიის პირველი 4 ციკლისთვის და შემდეგ 40 მგ ერთხელ დღეში 1-დან 4 დღემდე ყოველი 28 დღე. დანიშნულების გამცემმა ექიმებმა გულდასმით უნდა შეაფასონ დექსამეტაზონის ხელსაყრელი დოზა, პაციენტის მდგომარეობისა და დაავადების სტატუსის გათვალისწინებით.

• · დოზის შემცირების ეტაპები

• · თრომბოციტოპენია

თუ თრომბოციტები	რეკომენდებული კურსი
შემცირდება < 30 x 109/L დაუბრუნდება ≥ 30 x 109/L	შეწყვიტეთ ლენალიდომიდით მკურნალობა განაახლეთ ლენალიდომიდი 1 დოზის დონით
ყველა მაჩვენებელი დაეცემა 30 x 109/L-ზე დაბლა დაუბრუნდება ≥ 30 x 109/L	შეწყვიტეთ ლენალიდომიდით მკურნალობა განაახლეთ ლენალიდომიდი მომდევნო ქვედა დოზის დონეზე (დოზის დონე -2 ან -3) დღეში ერთხელ. არ მიიღოთ 5 მგ-ზე ნაკლები დოზა დღეში ერთხელ.

• · ნეიტროფილების აბსოლუტური რაოდენობა (ANC) - ნეიტროპენია

თუ ANC	რეკომენდებული კურსიa
პირველად დაეცემა < 0.5 x 109/L დაუბრუნდება ≥ 0.5 x 109/L თუ ნეიტროფილია არის ერთადერთი ტოქსიური მოვლენა	შეწყვიტეთ ლენალიდომიდით მკურნალობა განაახლეთ ლენალიდომიდი საწყისი დოზით დღეში ერთხელ
უბრუნდება ≥ 0,5 x 109/ლ, როდესაც შეინიშნება დოზადამოკიდებული ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობა ნეიტროპენიის გარდა	განაახლეთ ლენალიდომიდი დოზის დონეზე -1 დღეში ერთხელ
ყველა მაჩვენებელი დაეცემა < 0.5 x 109/L -ზე დაბლა დაუბრუნდება ≥ 0.5 x 109/L	შეწყვიტეთ ლენალიდომიდით მკურნალობა განაახლეთ ლენალიდომიდი მომდევნო ქვედა დოზის დონეზე (დოზის დონე -1,-2 ან -3) დღეში ერთხელ. არ მიიღოთ 5 მგ-ზე ნაკლები დოზა დღეში ერთხელ

a ექიმის გადაწყვეტილებით, თუ ნეიტროპენია არის ერთადერთი ტოქსიკურობა ნებისმიერი დოზის დონეზე, დაამატეთ გრანულოციტების კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორი (G-CSF) და შეინარჩუნეთ ლენალიდომიდის დოზის დონე.

მიელოდისპლასტიკური სინდრომები (MDS)

ლენალიდომიდით მკურნალობა არ უნდა დაიწყოს, თუ ANC < 0,5 x 10⁹/ლ და/ან თრომბოციტების რაოდენობა < 25 x 10⁹/ლ.

რეკომენდებული დოზა

ლენალიდომიდის რეკომენდებული საწყისი დოზაა 10 მგ პერორალურად დღეში ერთხელ განმეორებითი 28-დღიანი ციკლის 1-დან 21 დღემდე.

• · დოზის შემცირების ეტაპები

საწყისი დოზა	10 მგ ერთხელ დღეში 1-დან 21-მდე დღეებში ყოველ 28 დღეში
დოზის დონე -1	5 მგ ერთხელ დღეში 1-დან 28-მდე დღეებში ყოველ 28 დღეში
დოზის დონე -2	2.5 მგ ერთხელ დღეში 1-დან 28-მდე დღეებში ყოველ 28 დღეში
დოზის დონე -3	2.5 მგ ყოველ მეორე დღეს 1-დან 28-მდე ყოველ 28 დღეში

• · თრომბოციტოპენია

თუ თრომბოციტები	რეკომენდებული კურსი
შემცირდება < 25 x 109/L დაუბრუნდება ≥ 25 x 109/L - < 50 x 109/L მინიმუმ 2 ჯერ ≥ 7 დღის განმავლობაში ან როდესაც თრომბოციტების რაოდენობა აღდგება ≥ 50 x 109/ლ ნებისმიერ დროს	შეწყვიტეთ ლენალიდომიდით მკურნალობა განაახლეთ ლენალიდომიდი მომდევნო ქვედა დოზის დონეზე (დოზის დონე -1, -2, ან -3)

• · ნეიტროფილების აბსოლუტური რაოდენობა (ANC) – ნეიტროპენია

თუ ANC	რეკომენდებული კურსი
დაეცემა < 0.5 x 109/L აღდგება ≥ 0.5 x 109/L	შეწყვიტეთ ლენალიდომიდით მკურნალობა განაახლეთ ლენალიდომიდი მომდევნო ქვედა დოზის დონეზე (დოზის დონე -1, -2, ან -3)

ლენალიდომიდის შეწყვეტა

პაციენტებში, რომლებშიც არ აღინიშნება სულ მცირე უმნიშვნელო ერითროიდული პასუხი თერაპიის დაწყებიდან 4 თვის განმავლობაში, რაც ვლინდება ტრანსფუზიის მოთხოვნილების მინიმუმ 50%-ით შემცირებით და ან, თუ გადასხმის გარეშე არ აღინიშნა ჰემოგლობინის 1 გ/დლ მატება, უნდა შეწყდეს ლენალიდომიდით მკურნალობა.

მანტიის უჯრედის ლიმფომა (MCL)

რეკომენდებული დოზა

ლენალიდომიდის რეკომენდებული საწყისი დოზაა 25 მგ პერორალურად დღეში ერთხელ განმეორებითი 28-დღიანი ციკლის 1-დან 21 დღემდე.

• · დოზის შემცირების ეტაპები

ერთჯერადი დოზა	25 მგ ერთხელ დღეში 1-დან 21 დღემდე, ყოველ 28 დღეში
დოზის დონე -1	20 მგ ერთხელ დღეში 1-დან 21 დღემდე, ყოველ 28 დღეში
დოზის დონე -2	15 მგ ერთხელ დღეში 1-დან 21 დღემდე, ყოველ 28 დღეში
დოზის დონე -3	10 მგ ერთხელ დღეში 1-დან 21 დღემდე, ყოველ 28 დღეში
დოზის დონე -4	5 მგ ერთხელ დღეში 1-დან 21 დღემდე, ყოველ 28 დღეში
დოზის დონე -5	2.5 მგ ერთხელ დღეში 1-დან 21 დღემდე, ყოველ 28 დღეში 1 5 მგ ყოველ მეორე დღეს 1-დან 21 დღემდე, ყოველ 28 დღეში

¹ - ქვეყნებში, სადაც ხელმისაწვდომია 2.5 მგ კაფსულა.

• · თრომბოციტოპენია

თუ თრომბოციტები	რეკომენდებული კურსი
შემცირდება < 50 x 109/L დაუბრუნდება ≥ 60 x 109/L	შეწყვიტეთ ლენალიდომიდით მკურნალობა და ჩაატარეთ სისხლის სრული დათვლა (CBC) მინიმუმ ყოველ 7 დღეში ერთხელ განაახლეთ ლენალიდომიდი შემდეგ ქვედა დონეზე (დოზის დონე -1)
თუ ყველა მაჩვენებელი დაეცემა 50 x 109/L -ზე დაბლა დაუბრუნდება ≥ 60 x 109/L	შეწყვიტეთ ლენალიდომიდით მკურნალობა და ჩაატარეთ CBC ყოველ 7 დღეში ერთხელ მაინც განაახლეთ ლენალიდომიდი შემდეგ ქვედა დონეზე (დოზის დონე -2, -3, .4, ან -5). არ მიიღოთ დოზის ქვემოთ -5 დონე

• · ნეიტროფილების აბსოლუტური რაოდენობა (ANC) – ნეიტროპენია

თუ ANC	რეკომენდებული კურსი
ეცემა < 1 x 109/ლ მინიმუმ 7 დღის განმავლობაში ან ეცემა < 1 x 109/ლ-მდე ასოცირებული ცხელებით (სხეულის ტემპერატურა ≥ 38,5°C) ან ეცემა <0,5 x 109/ლ-მდე	შეწყვიტეთ ლენალიდომიდით მკურნალობა და ჩაატარეთ CBC ყოველ 7 დღეში ერთხელ მაინც
აღდგება ≥ 1 x 109/L	განაახლეთ ლენალიდომიდი მომდევნო ქვედა დოზის დონეზე (დოზის დონე -1)
ყველა მაჩვენებელი დაეცემა 1 x 109/L -ზე დაბლა მინიმუმ 7 დღის განმავლობაში ან ვარდნა < 1 x 109/ლ ასოცირებულ ცხელებასთან ერთად (სხეულის ტემპერატურა ≥ 38.5°C) ან ვარდნა < 0.5 x 109/ლ დაუბრუნდება ≥ 1 x 109/L	შეწყვიტეთ ლენალიდომიდით მკურნალობა განაახლეთ ლენალიდომიდი მომდევნო ქვედა დოზის დონეზე (დოზის დონე -2, -3, -4, ან -5). არ მიიღოთ დოზის ქვემოთ -5

ფოლიკულური ლიმფომა (FL)

ლენალიდომიდით მკურნალობა არ უნდა დაიწყოს, თუ ANC არის <1 x 10⁹/ლ და/ან თრომბოციტების რაოდენობა < 50 x 10⁹/ლ, გარდა იმ შემთხვევისა, თუ ეს არის ძვლის ტვინის ლიმფომის ინფილტრაციის შედეგად გამოწვეული.

რეკომენდებული დოზა

ლენალიდომიდის რეკომენდებული საწყისი დოზაა 20 მგ, პერორალურად ერთხელ დღეში, განმეორებითი 28-დღიანი ციკლის 1-დან 21-მდე დღეებში მკურნალობის 12 ციკლამდე. რიტუქსიმაბის რეკომენდებული საწყისი დოზაა 375 მგ/მ2 ინტრავენურად (IV) ყოველ კვირას 1 ციკლში (დღეები 1, 8, 15 და 22) და ყოველი 28-დღიანი ციკლის 1 დღეს 2-დან 5-მდე ციკლისთვის.

• · დოზის შემცირების ეტაპები

საწყისი დოზა	20 მგ ერთხელ დღეში 1-21 დღეებში, ყოველ 28 დღეში
დოზის დონე -1	15 მგ ერთხელ დღეში 1-21 დღეებში, ყოველ 28 დღეში
დოზის დონე -2	10 მგ ერთხელ დღეში 1-21 დღეებში, ყოველ 28 დღეში
დოზის დონე -3	5 მგ ერთხელ დღეში 1-21 დღეებში, ყოველ 28 დღეში

რიტუქსიმაბთან ტოქსიკურობის გამო დოზის კორექტირებისთვის იხილეთ პროდუქტის მახასიათებლების შესაბამისი შეჯამება.

• · თრომბოციტოპენია

თუ თრომბოციტები	რეკომენდებული კურსი
შემცირდება < 50 x 109/L აღდგება ≥ 50 x 109/L	შეწყვიტეთ ლენალიდომიდით მკურნალობა და ჩაატარეთ CBC ყოველ 7 დღეში ერთხელ მაინც განაახლეთ შემდეგი ქვედა დოზით (დოზის დონე -1)
ყოველი მაჩვენებელი დაეცემა 50 x 109/L-ზე დაბლა აღდგება ≥ 50 x 109/L	შეწყვიტეთ ლენალიდომიდით მკურნალობა და ჩაატარეთ CBC ყოველ 7 დღეში ერთხელ მაინც განაახლეთ ლენალიდომიდი მომდევნო ქვედა დოზის დონეზე (დოზის დონე -2, -3). არ მიიღოთ დოზა დოზის დონის ქვემოთ -3

• · ნეიტროფილების აბსოლუტური რაოდენობა (ANC) – ნეიტროპენია

თუ ANC	რეკომენდებული კურსი
დაეცემა < 1.0 x 109/L ბოლო 7 დღის განმავლობაში ან დაეცემა < 1.0 x 109/L სიცხის თანხლებით (სხეულის ტემპერატურა ≥ 38.5°C) ან დაეცემა <0.5 x 109/L	შეწყვიტეთ ლენალიდომიდით მკურნალობა და ჩაატარეთ CBC ყოველ 7 დღეში ერთხელ მაინც
დაუბრუნდება ≥ 1.0 x 109/L	განაახლეთ ლენალიდომიდი მომდევნო ქვედა დოზის დონეზე (დოზის დონე -1)
ყოველი მაჩვენებელი დაეცცემა 1.0 x 109/L-ზე დაბლა ბოლო 7 დღის განმავლობაშ ან დაეცემა < 1.0 x 109/L სიცხის თანხლებით (სხეულის ტემპერატურა ≥ 38.5°C) ან დაეცემა < 0.5 x 109/L დაუბრუნდება ≥ 1.0 x 109/L	შეწყვიტეთ ლენალიდომიდით მკურნალობა და ჩაატარეთ CBC ყოველ 7 დღეში ერთხელ მაინც განაახლეთ ლენალიდომიდი მომდევნო ქვედა დოზის დონეზე (დოზის დონე -2, -3). არ მიიღოთ დოზის ქვემოთ -3

ª ექიმის გადაწყვეტილებით, თუ ნეიტროპენია არის ერთადერთი ტოქსიკურობა ნებისმიერი დოზის დონეზე, დაამატეთ G-CSF

მანტიის უჯრედის ლიმფომა (MCL) ან ფოლიკულური ლიმფომა (FL)

სიმსივნის ლიზისის სინდრომი (TLS)

ყველა პაციენტმა უნდა ჩაიტაროს TLS პროფილაქტიკა (ალოპურინოლი, რასბურიკაზა ან ექვივალენტი ინსტიტუციური გაიდლაინების მიხედვით) და მოახდინოს საკმარისი ჰიდრატაცია (პერორალურად) პირველი ციკლის პირველი კვირის განმავლობაში ან უფრო ხანგრძლივი პერიოდის განმავლობაში, თუ კლინიკურად ეს ნაჩვენებია. TLS-ის მონიტორინგისთვის პაციენტებს უნდა ჩაუტარდეთ ყოველკვირეულად ქიმიური ტესტირება პირველი ციკლის განმავლობაში და კლინიკური ჩვენების მიხედვით.

ლენალიდომიდით მკურნალობა შეიძლება გაგრძელდეს (დოზის შენარჩუნება) ლაბორატორიული TLS ან 1 ხარისხის კლინიკური TLS-ის მქონე პაციენტებში, ან ექიმის გადაწყვეტილებით, შესაძლებელია დოზის ერთი დონით შემცირება ან ლენალიდომიდის მიღბის გაგრძელება.

ძლიერი ინტრავენური ჰიდრატაცია და შესაბამისი სამედიცინო მეთვალყურაობა უნდა განხორციელდეს ადგილობრივი მკურნალობის სტანდარტების შესაბამისად, ელექტროლიტური ბალანსის აღდგენამდე.

ჰიპერურიკემიის შესამცირებლად შეიძლება საჭირო გახდეს რასბურიკაზათი თერაპია. პაციენტის ჰოსპიტალიზაცია განხორციელდება ექიმის შეფასების მიხედვით.

პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ 2-დან 4 ხარისხის კლინიკური TLS, შეწყვიტეთ ლენალიდომიდის გამოყენება და ჩაატარეთ ქიმიური ანალიზი ყოველკვირეულად ან კლინიკური ჩვენების მიხედვით. უზრუნველყოფილი უნდა იქნეს ძლიერი ინტრავენური ჰიდრატაცია და შესაბამისი სამედიცინო მონიტორინგი ადგილობრივი მკურნალობის სტანდარტების შესაბამისად, სანამ არ აღდგება ელექტროლიტების ბალანსი. რასბურიკაზას თერაპია და ჰოსპიტალიზაცია ჩატარდება ექიმის შეფასების მიხედვით. როდესაც TLS მიაღწევს 0 ხარისხამდე, განაახლეთ ლენალიდომიდით მკურნალობა შემდეგი უფრო დაბალი დოზით ექიმის გადაწყვეტილების მიხედვით (იხ. ნაწილი 4.4).

სიმსივნის გამწვავების რეაქცია

ექიმის გადაწყვეტილებით, ლენალიდომიდი შეიძლება გაგრძელდეს პაციენტებში 1 ან 2 ხარისხის სიმსივნის გამწვავების რეაქციით (TFR) შეფერხების ან ცვლილებების გარეშე. ექიმის გადაწყვეტილებით, შეიძლება დაინიშნოს თერაპია არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებით (არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებით), შეზღუდული ხანგრძლივობის კორტიკოსტეროიდებით და/ან ნარკოტიკული ანალგეტიკებით. პაციენტებში 3 ან 4 ხარისხის TFR-ით, შეწყვიტეთ ლენალიდომიდით მკურნალობა და დაიწყეთ თერაპია არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებით, კორტიკოსტეროიდებით და/ან ნარკოტიკული ანალგეტიკებით. როდესაც TFR გადადის ≤ 1 ხარისხზე, განაახლეთ ლენალიდომიდით მკურნალობა იმავე დოზის დონეზე ციკლის დარჩენილი პერიოდის განმავლობაში. პაციენტებს შეიძლება ჩაუტარდეთ მკურნალობა სიმპტომების კუპირებისათვის 1 და 2 ხარისხის TFR-ის მკურნალობის გაიდლაინების მიხედვით (იხ. ნაწილი 4.4).

ყველა ჩვენება

მე-3 ან მე-4 ხარისხის სხვა ტოქსიკურობისას რომელიც მიჩნეულია, რომ დაკავშირებულია ლენალიდომიდთან, მკურნალობა უნდა შეწყდეს და უნდა განახლდეს ექიმის გადაწვეტილების თანახმად მხოლოდ მომდევნო უფრო დაბალი დოზის დონეზე, როდესაც ტოქსიკურობა გადაინაცვლებს ≤ 2 ხარისხამდე.

ლენალიდომიდის მიღების დროებით შეჩერება ან სრულად მოხსნა გასათვალისწინებელია 2 ან 3 ხარისხის კანის გამონაყარის გამოვლენისას. ლენალიდომიდის გამოყენება უნდა შეწყდეს ანგიონევროზული შეშუპების, ანაფილაქსიური რეაქციის, 4 ხარისხის გამონაყარის, ექსფოლიაციური ან ბულოზური გამონაყარის ან სტივენს-ჯონსონის სინდრომის (SJS), ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზის (TEN) ეჭვის დროს ან წამლის რეაქციის დროს, რომელსაც ახლავს ეოზინოფილიას და სისტემური სიმპტომები (DRESS). მისი მიღება აღარ უნდა განახლდეს ამ რეაქციების გაქრობის შემდეგ.

სპეციალური პოპულაციები

• · პედიატრიული პოპულაცია

ონკოციდონი არ უნდა იქნას გამოყენებული 18 წლამდე ასაკის ბავშვებში და მოზარდებში უსაფრთხოების მიზნით (იხ. ნაწილი 5.1).

• · ხანდაზმულები

ამჟამად ხელმისაწვდომი ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები აღწერილია 5.2 ნაწილში. ლენალიდომიდი გამოიყენებოდა კლინიკურ კვლევებში მრავლობითი მიელომით დაავადებულ 91 წლამდე ასაკის პაციენტებში, 95 წლამდე ასაკის მიელოდისპლასტიკური სინდრომის მქონე პაციენტებში და 88 წლამდე ასაკის მანტიის უჯრედოვანი ლიმფომის მქონე პაციენტებში (იხ. ნაწილი 5.1).

იმის გამო, რომ ხანდაზმულ პაციენტებში უფრო მეტად აღინიშნება თირკმლის ფუნქციის დაქვეითება, სიფრთხილეა საჭირო დოზის შერჩევაში და მიზანშეწონილია თირკმლის ფუნქციის მონიტორინგი.

ახლად დიაგნოზირებული მრავლობითი მიელომა: პაციენტები, რომლებშიც შეუძლებელია ტრანსპლანტაცია

75 წლის და უფროსი ასაკის პაციენტებში ახლად დიაგნოზირებული მრავლობითი მიელომით, უნდა ჩატარდეს ზედმიწევნითი გამოკვლევები მკურნალობის განხილვამდე (იხ. ნაწილი 4.4).

75 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებისთვის, რომლებიც მკურნალობენ ლენალიდომიდით დექსამეტაზონთან ერთად კომბინაციაში, დექსამეტაზონის საწყისი დოზაა 20 მგ დღეში ერთხელ, ყოველი 28-დღიანი მკურნალობის ციკლის 1, 8, 15 და 22 დღეებში.

დოზის კორექცია არ არის საჭიროს 75 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებისთვის, რომლებიც მკურნალობენ ლენალიდომიდით მელფალანთან და პრედნიზონთან ერთად.

75 წლის და უფროსი ასაკის პაციენტებში ახლად დიაგნოზირებული მრავლობითი მიელომით, რომლებიც იღებდნენ ლენალიდომიდს, აღინიშნა სერიოზული გვერდითი რეაქციების და გვერდითი რეაქციების უფრო მაღალი სიხშირე, რამაც გამოიწვია მკურნალობის შეწყვეტა.

ლენალიდომიდის კომბინირებული თერაპია ნაკლებად აიტანებოდა 75 წელზე უფროსი ასაკის მრავლობითი მიელომის ახლად დიაგნოზირებულ პაციენტებში ახალგაზრდა პოპულაციასთან შედარებით. ამ პაციენტებში შეწყდა მკურნალობა უფრო მაღალი სიჩქარით აუტანლობის გამო (3 ან 4 ხარისხის გვერდითი მოვლენები და სერიოზული გვერდითი მოვლენები), 75 წელზე ნაკლები ასაკის პაციენტებთან შედარებით.

მრავლობითი მიელომა: პაციენტები, რომლებსაც ჩაუტარდათ მინიმუმ ერთი წინმსწრები თერაპია

65 წელზე უფროსი ასაკის მრავლობითი მიელომით დაავადებული პაციენტების პროცენტული მაჩვენებელი მნიშვნელოვნად არ განსხვავდებოდა ლენალიდომიდის/დექსამეტაზონისა და პლაცებოს/დექსამეტაზონის ჯგუფებს შორის. უსაფრთხოებისა და ეფექტურობის საერთო განსხვავება არ შეინიშნებოდა ამ პაციენტებსა და ახალგაზრდა პაციენტებს შორის, მაგრამ ხანდაზმული პირების უფრო დიდი წინასწარგანწყობა არ არის გამორიცხული.

მიელოდისპლასტიკური სინდრომები

მიელოდისპლასტიკური სინდრომის მქონე პაციენტებისთვის, რომლებიც მკურნალობდნენ ლენალიდომიდით, უსაფრთხოებისა და ეფექტურობის საერთო განსხვავება არ შეინიშნებოდა 65 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებსა და უფრო ახალგაზრდა პაციენტებს შორის.

მანტიის უჯრედის ლიმფომა

მანტიის უჯრედოვანი ლიმფომის მქონე პაციენტებისთვის, რომლებიც მკურნალობდნენ ლენალიდომიდით, არ შეინიშნებოდა საერთო განსხვავება უსაფრთხოებასა და ეფექტურობაში 65 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებსა და 65 წლამდე ასაკის პაციენტებს შორის.

ფოლიკულური ლიმფომა

ფოლიკულური ლიმფომის მქონე პაციენტებისთვის, რომლებიც მკურნალობენ ლენალიდომიდთან ერთად რიტუქსიმაბთან ერთად, გვერდითი მოვლენების საერთო სიხშირე 65 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში იგივეა რაც 65 წლამდე ასაკის პაციენტებში. ეფექტურობის საერთო განსხვავება არ დაფიქსირებულა ორ ასაკობრივ ჯგუფს შორის.

• · თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტები

ლენალიდომიდი ძირითადად გამოიყოფა თირკმელებით; პაციენტებს, რომლებსაც აქვთ თირკმლის უკმარისობის უფრო მაღალი ხარისხი, შეიძლება აღენიშნოთ მკურნალობის ტოლერანტობის დაქვეითება (იხ. ნაწილი 4.4). სიფრთხილეა საჭირო დოზის შერჩევაში და რეკომენდებულია თირკმლის ფუნქციის მონიტორინგი.

დოზის კორექცია არ არის საჭირო პაციენტებში თირკმლის მსუბუქი უკმარისობით და მრავლობითი მიელომით, მიელოდისპლასტიკური სინდრომებით, მანტიის უჯრედოვანი ლიმფომით ან ფოლიკულური ლიმფომით. დოზის შემდეგი კორექტირება რეკომენდირებულია თერაპიის დაწყებისას და მკურნალობის მთელი პერიოდის განმავლობაში პაციენტებისთვის თირკმელების ფუნქციის ზომიერი ან მძიმე დარღვევით ან თირკმელების დაავადების ბოლო სტადიით. არ არსებობს 3 ფაზის საცდელი გამოცდილება თირკმლის დაავადების ბოლო სტადიის (ESRD) (CLcr < 30 მლ/წთ, საჭიროებს დიალიზს).

მრავლობითი მიელომა

თირკმლის ფუნქცია (CLcr)	დოზის კორექცია
თირკმლის ზომიერი უკმარისობა (30 ≤ CLcr < 50 მლ/წთ)	10 მგ დღეში ერთხელ1
თირკმლის მძიმე უკმარისობა (CLcr < 30 მლ/წთ, არ საჭიროებს დიალიზს)	7.5 მგ დღეში ერთხელ2 15 მგ ყოველ მეორე დღეს
თირკმლის დაავადების ბოლო სტადია (ESRD) (CLcr < 30 მლ/წთ, საჭიროებს დიალიზს)	5 მგ დღეში ერთხელ. დიალიზის დღეებში დოზა უნდა დაინიშნოს დიალიზის შემდეგ.

¹ დოზა შეიძლება გაიზარდოს 15 მგ-მდე დღეში ერთხელ 2 ციკლის შემდეგ, თუ პაციენტი არ პასუხობს მკურნალობას და მოითმენს მკურნალობას.

² ქვეყნებში, სადაც ხელმისაწვდომია 7.5 მგ კაფსულა.

მიელოდისპლასტიკური სინდრომები

თირკმლის ფუნქცია (CLcr)	დოზის კორექცია
თირკმლის საშუალო უკმარისობა (30 £ CLcr < 50 მლ/წთ)	საწყისი დოზა	5 მგ დღეში ერთხელ (განმეორებითი 28-დღიანი ციკლების 1-დან 21-მდე დღეები)
	დოზის დონე -1*	2.5 მგ დღეში ერთხელ (განმეორებითი 28-დღიანი ციკლების 1-დან 28-მდე დღეები)
	დოზის დონე -2*	2.5 მგ ერთხელ ყოველ მეორე დღეს (განმეორებითი 28-დღიანი ციკლების 1-დან 28-მდე დღეები)
თირკმლის მძიმე უკმარისობა (CLcr < 30 მლ/წთ, არ საჭიროებს დიალიზს)	საწყისი დოზა	2.5 მგ დღეში ერთხელ (განმეორებითი 28-დღიანი ციკლების 1-დან 21-მდე დღეები)
	დოზის დონე l -1*	2.5 მგ ყოველ მეორე დღეს (განმეორებითი 28-დღიანი ციკლების 1-დან 28-მდე დღეები)
	დოზის დონე -2*	2.5 მგ კვირაში ორჯერ (განმეორებითი 28-დღიანი ციკლების 1-დან 28-მდე დღეები)
თირკმლის დაავადების ბოლო სტადია (ESRD) (CLcr < 30 მლ/წთ, საჭიროებს დიალიზს) დიალიზის დღეებში დოზა უნდა დაინიშნოს დიალიზის შემდეგ.	საწყისი დოზა	2.5 მგ დღეში ერთხელ (განმეორებითი 28-დღიანი ციკლების 1-დან 21-მდე დღეები)
	დოზის დონე -1*	2.5 მგ ყოველ მეორე დღეს (განმეორებითი 28-დღიანი ციკლების 1-დან 28-მდე დღეები)
	დოზის დონე -2*	2.5 მგ კვირაში ორჯერ (განმეორებითი 28-დღიანი ციკლების 1-დან 28-მდე დღეები)

* დოზის შემცირების რეკომენდებული ეტაპები მკურნალობის დროს და მკურნალობის ხელახალი დაწყება 3 ან 4 ხარისხის ნეიტროპენიის ან თრომბოციტოპენიის, ან 3 ან 4 ხარისხის სხვა ტოქსიკურობის სამართავად, რომელიც შეფასებულია, როგორც ლენალიდომიდთან ასოცირებული, როგორც აღწერილია ზემოთ.

მანტიის უჯრედის ლიმფომა

თირკმლის ფუნქცია (CLcr)	დოზის კორექცია (განმეორებითი 28-დღიანი ციკლების 1-დან 21-მდე დღეები)
თირკმლის ზომიერი უკმარისობა (30 £ CLcr < 50 მლ/წთ)	10 მგ დღეში ერთხელ1
თირკმლის მძიმე უკმარისობა (CLcr < 30 მლ/წთ, არ საჭიროებს დიალიზს)	7.5 მგ დღეში ერთხელ 2 15 მგ ყოველ მეორე დღეს
თირკმლის დაავადების ბოლო სტადია (ESRD) (CLcr < 30 მლ/წთ, საჭიროებს დიალიზს)	5 მგ დღეში ერთხელ. დიალიზის დღეებში დოზა უნდა დაინიშნოს დიალიზის შემდეგ

1 დოზა შეიძლება გაიზარდოს 15 მგ-მდე დღეში ერთხელ 2 ციკლის შემდეგ, თუ პაციენტი არ პასუხობს მკურნალობას და მოითმენს მკურნალობას.

2 ქვეყნებში, სადაც ხელმისაწვდომია 7.5 მგ კაფსულა.

ფოლიკულური ლიმფომა

თირკმლის ფუნქცია (CLcr)	დოზის კორექცია (განმეორებითი 28-დღიანი ციკლების 1-დან 21-მდე დღეები)
თირკმლის ზომიერი უკმარისობა (30 £ CLcr < 60 მლ/წთ)	10 მგ დღეში ერთხელ 1, 2
თირკმლის მძიმე უკმარისობა (CLcr < 30 მლ/წთ, არ საჭიროებს დიალიზს)	5 მგ დღეში ერთხელ
თირკმლის დაავადების ბოლო სტადია (ESRD) (CLcr < 30 მლ/წთ, საჭიროებს დიალიზს)	5 მგ დღეში ერთხელ. დიალიზის დღეებში დოზა უნდა დაინიშნოს დიალიზის შემდეგ.

¹ დოზა შეიძლება გაიზარდოს 15 მგ-მდე დღეში ერთხელ 2 ციკლის შემდეგ, თუ პაციენტი მოითმენს თერაპიას.

² პაციენტებისთვის, რომლებიც იღებენ საწყისი დოზას 10 მგ, დოზის შემცირების შემთხვევაში 3 ან 4 ხარისხის ნეიტროპენიის ან თრომბოციტოპენიის, ან სხვა 3 ან 4 ხარისხის სამართავად. ტოქსიურობა, რომელიც შეფასებულია, რომ დაკავშირებულია ლენალიდომიდთან, არ მიიღოთ დოზა 5 მგ ქვემოთ ყოველ მეორე დღეს ან 2.5 მგ დღეში ერთხელ.

ლენალიდომიდით თერაპიის დაწყების შემდეგ, ლენალიდომიდის დოზის შემდგომი მოდიფიკაცია თირკმელების ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში უნდა ეფუძნებოდეს პაციენტის ინდივიდუალური მკურნალობის მიმართ ტოლერანტობას, როგორც ეს აღწერილია ზემოთ.

• · ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტები

ლენალიდომიდი ოფიციალურად არ არის შესწავლილი ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში და არ არსებობს კონკრეტული დოზის რეკომენდაციები.

გამოყენების მეთოდი

პერორალურად მისაღები.

ონკოციდონის კაფსულები უნდა იქნას მიღებული პერორალურად დაახლოებით ერთსა და იმავე დროს დაგეგმილ დღეებში. არ შეიძლება კაფსულების გახსნა, გატეხვა ან დაღეჭვა. კაფსულები უნდა გადაიყლაპოს მთლიანად, სასურველია წყლით ან საკვებთან ერთად ან მის გარეშე.

რეკომენდირებულია კაფსულის მხოლოდ ერთ ბოლოზე დაჭერა ბლისტერიდან ამოსაღებად, რაც ამცირებს კაფსულის დეფორმაციის ან გატეხვის რისკს.

4.3 უკუჩვენებები

• · ჰიპერმგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების ან რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ, ჩამოთვლილი 6.1 ნაწილში.
• · ორსული ქალები.
• · რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალები, თუ ორსულობის პრევენციის პროგრამის ყველა პირობა არ არის დაკმაყოფილებული (იხ. ნაწილი 4.4 და 4.6).

4.4 სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას

როდესაც ლენალიდომიდი გამოიყენება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან ერთად, მკურნალობის დაწყებამდე უნდა გაიაროთ კონსულტაცია პროდუქტის მახასიათებლების შესაბამისი შეჯამების გათვალისწინებით.

ორსულობის შესახებ გაფრთხილება

ლენალიდომიდი სტრუქტურულად დაკავშირებულია თალიდომიდთან. თალიდომიდი არის ადამიანის ცნობილი ტერატოგენული აქტიური ნივთიერება, რომელიც იწვევს სიცოცხლისთვის საშიშ თანდაყოლილ დეფექტებს. ლენალიდომიდმა გამოიწვიოა მაიმუნებში დეფექტები, რომლებიც მსგავსია თალიდომიდი შემთხვევაში აღწერილ მალფორმაციებში (იხ. ნაწილი 4.6 და 5.3). თუ ლენალიდომიდი მიიღება ორსულობის დროს, მოსალოდნელია ლენალიდომიდის ტერატოგენული ეფექტი ადამიანებში.

ორსულობის პრევენციის პროგრამის პირობები უნდა შესრულდეს ყველა პაციენტისთვის, თუ არ არსებობს სანდო მტკიცებულება, რომ პაციენტს არ აქვს რეპროდუქციული პოტენციალი.

კრიტერიუმები ქალებში, რომლებთაც არ აქვთ ნაყოფიერების უნარი

ქალი პაციენტი ან მამრობითი სქესის პაციენტის პარტნიორი ქალი ითვლება ნაყოფიერების პოტენციალის მქონედ, თუ ის არ აკმაყოფილებს ქვემოთ ჩამოთვლილთაგან ერთ-ერთ კრიტერიუმს მაინც:

• · ასაკი ≥ 50 წელი და ბუნებრივად ამენორეული ≥ 1 წელი (ამენორეა კიბოს მკურნალობის შემდეგ ან ძუძუთი კვების დროს არ გამორიცხავს რეპროდუქციულ პოტენციალს).
• · საკვერცხის ნაადრევი უკმარისობა დადასტურებული სპეციალისტი გინეკოლოგის მიერ
• · წინა ორმხრივი სალპინგო-ოოფორექტომია, ან ჰისტერექტომია
• · XY გენოტიპი, ტერნერის სინდრომი, საშვილოსნოს აგენეზი.

კონსულტაცია

რეპროდუქციული ასაკის ქალებისთვის ლენალიდომიდი უკუნაჩვენებია, გარდა იმ შემთხვევისა თუ ყველა ქვემოთ ჩამოთვლილი დაკმაყოფილებულია:

• • მას გააზრებული აქვს მომავალი ბავშვის მოსალოდნელი ტერატოგენული რისკი
• • მას შეგნებული აქვს ეფექტური კონტრაცეფციის აუცილებლობა, უწყვეტად, მკურნალობის დაწყებამდე არანაკლებ 4 კვირით ადრე, მკურნალობის მთელი პერიოდის განმავლობაში და მკურნალობის დასრულებიდან სულ მცირე 4 კვირის შემდეგ.
• • იმ შემთხვევაშიც კი, თუ რეპროდუქციული ასაკის ქალს აქვს ამენორეა, მან უნდა დაიცვას ყველა რჩევა ეფექტური კონტრაცეფციის შესახებ.
• • მას უნდა შეეძლოს ეფექტური კონტრაცეფციის ზომების დაცვა
• • ის არის ინფორმირებული და ესმის ორსულობის პოტენციური შედეგები და სწრაფი კონსულტაციის აუცილებლობა, თუ არსებობს ორსულობის რისკი
• • მას ესმის მკურნალობის დაწყების აუცილებლობა, როგორც კი ლენალიდომიდი გაიცემა ორსულობის უარყოფითი ტესტის შემდეგ
• • მას ესმის აუცილებლობა და იღებს ორსულობის ტესტის ჩატარებას მინიმუმ 4 კვირაში ერთხელ, გარდა მილების დადასტურებული სტერილიზაციის შემთხვევისა.
• • ის აღიარებს, რომ ესმის ლენალიდომიდის გამოყენებასთან დაკავშირებული საშიშროება და აუცილებელი სიფრთხილის ზომები.

მამრობითი სქესის პაციენტებისთვის, რომლებიც იღებენ ლენალიდომიდს, ფარმაკოკინეტიკურმა მონაცემებმა აჩვენა, რომ ლენალიდომიდი იმყოფება ადამიანის სპერმაში უკიდურესად დაბალ დონეზე მკურნალობის დროს და არ არის გამოვლენილი ადამიანის სპერმაში ჯანმრთელ სუბიექტში ნივთიერების შეწყვეტიდან 3 დღის შემდეგ (იხ. ნაწილი 5.2). სიფრთხილის მიზნით და სპეციალური პოპულაციების გათვალისწინებით, რომლებსაც აქვთ ხანგრძლივი ელიმინაციის დრო, როგორიცაა თირკმლის უკმარისობა, ყველა მამაკაცი პაციენტი, რომელიც იღებს ლენალიდომიდს, უნდა აკმაყოფილებდეს შემდეგ პირობებს:

• • ესმის მოსალოდნელი ტერატოგენული რისკი ორსულ ქალთან ან რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალთან სექსუალური აქტივობის შემთხვევაში
• • აცნობიერებს პრეზერვატივის გამოყენების აუცილებლობას, თუ აქვს სქესობრივი კონტაქტი ორსულ ქალთან ან რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალთან, რომელიც არ იყენებს ეფექტურ კონტრაცეფციას (მაშინაც კი, თუ მამაკაცს ჩაუტარდა ვაზექტომია); მკურნალობის დროს და დოზის შეწყვეტიდან და/ან მკურნალობის შეწყვეტიდან სულ მცირე 7 დღის განმავლობაში.
• • შეგნებული აქვს, რომ თუ მისი პარტნიორი ქალი დაორსულდება ონკოციდონის მიღების დროს ან ონკოციდონის მიღების შეწყვეტიდან მალევე, მან დაუყოვნებლივ უნდა აცნობოს თავის მკურნალ ექიმს და რომ რეკომენდირებულია პარტნიორმა ქალმა მიმართოს ტერატოლოგიაში სპეციალიზირებულ ან გამოცდილ ექიმს შეფასებისთვის და რჩევისთვის.

ექიმმა უნდა უზრუნველყოს რეპროდუქციული ასაკის ქალებში:

• • პაციენტი აკმაყოფილებს ორსულობის პრევენციის პროგრამის პირობებს, მათ შორის ადასტურებს რომ მას აქვს შეგნებული აქვს მდგომარეობა
• • პაციენტმა აღიარა ზემოაღნიშნული პირობები.

კონტრაცეფცია

რეპროდუქციული ასაკის ქალებმა უნდა გამოიყენონ კონტრაცეფციის მინიმუმ ერთი ეფექტური მეთოდი თერაპიამდე მინიმუმ 4 კვირით ადრე, თერაპიის დროს, და ლენალიდომიდით თერაპიიდან სულ მცირე 4 კვირამდე და დოზის შეწყვეტის შემთხვევაშიც კი, თუ პაციენტი არ იღებს ვალდებულებას ყოველთვიურად დადასტურებულ აბსოლუტურ და უწყვეტ აბსტინენციაზე. თუ ეფექტური კონტრაცეფცია არ არის დადგენილი, პაციენტმა უნდა მიმართოთ ექიმს სპეციალისტს კონტრაცეფციის შესახებ რჩევისთვის, რათა მოხდეს კონტრაცეფციის დაწყება.

კონტრაცეფციის შესაფერისი მეთოდების მაგალითებად შეიძლება ჩაითვალოს შემდეგი:

• • იმპლანტი
• • ლევონორგესტრელის გამომყოფი საშვილოსნოსშიდა სისტემა (IUS)
• • მედროქსიპროგესტერონის აცეტატის დეპო
• • მილების სტერილიზაცია
• • სქესობრივი კავშირი მხოლოდ ვაზეექტომიურ მამრობით პარტნიორთან; ვაზექტომია უნდა დადასტურდეს ორი უარყოფითი სპერმის ანალიზით
• • ოვულაციის ინჰიბიტორული პროგესტერონის შემცველი აბები (ანუ დესოგესტრელი)

მრავლობითი მიელომის მქონე პაციენტებში ვენური თრომბოემბოლიის გაზრდილი რისკის გამო, რომლებიც იღებენ ლენალიდომიდს კომბინირებულ თერაპიაში, და ნაკლებად მრავლობითი მიელომის, მიელოდისპლასტიკური სინდრომების და მანტიის უჯრედოვანი ლიმფომის მქონე პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ლენალიდომიდის მონოთერაპიას, კომბინირებული პერორალური კონტრაცეპტივები არ არის რეკომენდებული (იხ. ნაწილი 4.5). თუ პაციენტი ამჟამად იყენებს კომბინირებულ ორალურ კონტრაცეფციას, პაციენტმა უნდა გადაერთოს ზემოთ ჩამოთვლილ ერთ-ერთ ეფექტურ მეთოდზე. ვენური თრომბოემბოლიის რისკი გრძელდება 4-6 კვირის განმავლობაში კომბინირებული პერორალური კონტრაცეფციის შეწყვეტის შემდეგ. კონტრაცეპტული სტეროიდების ეფექტურობა შეიძლება შემცირდეს დექსამეტაზონთან ერთობლივი მკურნალობის დროს (იხ. ნაწილი 4.5). იმპლანტები და ლევონორგესტრელის გამომყოფი ინტრაუტერიული სისტემები დაკავშირებულია ინფექციის გაზრდილ რისკთან შეყვანის დროს და არარეგულარულ ვაგინალურ სისხლდენასთან. პროფილაქტიკური ანტიბიოტიკები უნდა განიხილებოდეს განსაკუთრებით ნეიტროპენიის მქონე პაციენტებში.

სპილენძის გამომყოფი ინტრაუტერიული მოწყობილობები, როგორც წესი, არ არის რეკომენდებული ინფექციის პოტენციური რისკის გამო შეყვანის დროს და მენსტრუალური სისხლის დაკარგვის გამო, რამაც შეიძლება ზიანი მიაყენოს ნეიტროპენიის ან თრომბოციტოპენიის მქონე პაციენტებს.

ორსულობის ტესტირება

ადგილობრივი პრაქტიკის თანახმად, ორსულობის ტესტები უნდა ჩატარდეს სამედიცინო ზედამხედველობის ქვეშ, მინიმალური მგრძნობელობით 25 mIU/mL ქალებისთვის, როგორც ეს აღწერილია ქვემოთ. ეს მოთხოვნა მოიცავს რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალებს, რომლებიც აბსოლუტურ და მუდმივ აბსტინენციას იყენებენ. იდეალურ შემთხვევაში, ორსულობის ტესტირება, რეცეპტის გაცემა და კონტრაცეპციის დაწყება უნდა მოხდეს იმავე დღეს. ლენალიდომიდის გაცემა რეპროდუქციული ასაკის ქალებზე უნდა მოხდეს დანიშნულებიდან 7 დღის განმავლობაში.

მკურნალობის დაწყებამდე

კონსულტაციის დროს უნდა ჩატარდეს ორსულობის ტესტი მეთვალყურეობის ქვეშ, ლენალიდომიდის დანიშვნისას, ან გამომწერ ექიმთან ვიზიტამდე 3 დღის განმავლობაში, როდესაც პაციენტი იყენებდა ეფექტურ კონტრაცეფციას მინიმუმ 4 კვირის განმავლობაში. ტესტით უნდა დადასტურდეს, რომ პაციენტი არ არის ორსულად, როდესაც ის იწყებს ლენალიდომიდით მკურნალობას.

შემდგომი დაკვირვება და მკურნალობის დასრულება

ორსულობის ტესტი მეთვალყურეობის ქვეშ უნდა განმეორდეს მინიმუმ 4 კვირაში ერთხელ, მკურნალობის დასრულებიდან მინიმუმ 4 კვირის ჩათვლით, გარდა მილების დადასტურებული სტერილიზაციის შემთხვევისა. ორსულობის ეს ტესტები უნდა ჩატარდეს გამოწერის დღეს ან გამომწერ ექიმთან ვიზიტამდე 3 დღით ადრე.

დამატებითი სიფრთხილის ზომები

პაციენტებს უნდა მიეცეთ ინსტრუქცია, არასოდეს მისცენ ეს სამკურნალო საშუალება სხვა პირს და უნდა დაუბრუნონ ნებისმიერი გამოუყენებელი კაფსულა ფარმაცევტს მკურნალობის დასრულების შემდეგ უსაფრთხო განადგურებისთვის.

პაციენტებმა დონაციის მიზნით არ უნდა გაიღონ სისხლი, კვერცხუჯრედები ან სპერმა მკურნალობის დროს (მათ შორის დოზის შეწყვეტის დროს) და ლენალიდომიდის შეწყვეტიდან სულ მცირე 7 დღის განმავლობაში.

ჯანდაცვის პერსონალმა და მომვლელებმა უნდა ატარონ ერთჯერადი ხელთათმანები ბლისტერთან ან კაფსულასთან მუშაობისას. ქალები, რომლებიც არიან ორსულად ან ეჭვობენ, რომ ორსულად არიან, არ უნდა შეეხონ ბლისტერს ან კაფსულას (იხ. ნაწილი 6.6).

საგანმანათლებლო მასალები, შეზღუდვები დანიშვნისას და გაცემისას

იმისათვის, რომ პაციენტებს დავეხმაროთ, თავიდან აიცილონ ლენალიდომიდის ექსპოზიცია ნაყოფზე, სავაჭრო ნებართვის მფლობელი ვალდებულია ჯანდაცვის სპეციალისტებს მიაწოდოს საგანმანათლებლო მასალა, რაც უზრუნველყოფს ინფორმაციის გავრცელებას ლენალიდომიდის მოსალოდნელი ტერატოგენობის შესახებ, რჩევის მიცემას კონტრაცეპციის შესახებ თერაპიის დაწყებამდე და ორსულობაზე ტესტის ჩატარების საჭიროებაზე. პრეპარატის დანიშვნისას ექიმმა მამაკაც და ქალ პაციენტებს უნდა მიაწოდოს ინფორმაცია მოსალოდნელი ტერატოგენური რისკის და ორსულობის პრევენციისთვის მკაცრი ზომების მიღების შესახებ, რაც განსაზღვრულია ორსულობის პრევენციის პროგრამით და გადასცეს მათ შესაბამისი პაციენტის საინფორმაციო ბროშურა, პაციენტის ბარათი და/ან მისი ექვივალენტი, ეროვნული იმპლემენტირებული პაციენტთა საბარათე სისტემის მიხედვით. მოქმედებს სახელმწიფოს მიერ კონტროლირებული დისტრიბუციის სისტემა ყველა სახელმწიფო კომპეტენტურ ორგანოსთან თანამშრომლობით. კონტროლირებული დისტრიბუციის სისტემა მოიცავს პაციენტის ბარათის და/ან მისი ექვივალენტი ინსტრუმენტის გამოყენებას ყველა სახელმწიფოს ტერიტორიაზე ეტიკეტის გარეშე გამოყენების მკაცრი მონიტორინგის მიზნით. საუკეთესო შემთხვევაში, ორსულობაზე ტესტი, პრეპარატის დანიშვნა და გაცემა უნდა მოხდეს ერთ დღეს. ლენალიდომიდის გაცემა რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალებზე უნდა მოხდეს გამოწერიდან 7 დღეში და სამედიცინო ზედამხედველობის ქვეშ ორსულობაზე ჩატარებული ტესტის უარყოფითი შედეგის მიღების შემდეგ. რეპროდუქციული ასაკის ქალებში დანიშნულება შეიძლება გაიცეს მაქსიმუმ 4 კვირიანი მკურნალობის ხანგრძლივობით დამტკიცებული ჩვენებების დოზირების სქემების მიხედვით (იხ. ნაწილი 4.2), ხოლო ყველა სხვა პაციენტისთვის დანიშნულება შეიძლება გაიცეს მაქსიმუმ 12 კვირანი მკურნალობის ხანგრძლივობით.

სხვა სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას

მიოკარდიუმის ინფარქტი

მიოკარდიუმის ინფარქტი აღინიშნა იმ პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ლენალიდომიდს, განსაკუთრებით დადასტურებული რისკის ფაქტორების არსებობისას და დექსამეთაზონთან კომბინაციაში გამოყენების პირველი 12 თვის განმავლობაში. აუცილებელია იმ პაციენტების მკაცრი მონიტორინგი, რომლებსაც აქვთ რისკის ფაქტორები, მათ შორის, წარსულში თრომბოზი; აგრეთვე მიღებული უნდა იყოს ზომები ყველა მოდიფიცირებადი რისკის ფაქტორის შესამცირებლად (მაგ. მოწევა, ჰიპერტენზია, ჰიპერლიპიდემია).

ვენოზური და არტერიული თრომბოემბოლიური მოვლენები

მრავალჯერადი მიელომას მქონე პაციენტებში ლენალიდომიდისა და დექსამეთაზონის კომბინაცია ასოცირებულია ვენოზური თრომბოემბოლიზმის მომატებულ რისკთან (უპირატესად ღრმა ვენის თრომბოზი და ფილტვის ემბოლიზმი) და უფრო ნაკლებად აღინიშნებოდა ლენალიდომიდის მელფალანთან და პრედნიზონთან კომბინაციაში გამოყენებისას. მრავალჯერადი მიელომას, მიელოდისპლასტიური სინდრომებისა და მანტიის ზონის ლიმფომას მქონე პაციენტებში ლენალიდომიდით მონოთერაპია ასოცირებული იყო ვენოზური თრომბოემბოლიზმის (უპირატესად ღრმა ვენის თრომბოზის და ფილტვის ემბოლიზმის) უფრო დაბალ რისკთან, ვიდრე მრავალჯერადი მეილომას მქონე იმ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ლენალიდომიდით კომბინაციური თერაპიის ფარგლებში (იხ. პუნქტები 4.5 და 4.8).

მრავალჯერადი მიელომას მქონე პაციენტებში ლენალიდომიდისა და დექსამეთაზონის კომბინაცია ასოცირებული იყო არტერიული თრომბოემბოლიზმის (უპირატესად მიოკარდიუმის ინფარქტის და ცერებროვასკულარული მოვლენის) მომატებულ რისკთან და უფრო ნაკლებად აღინიშნებოდა ლენალიდომიდისა და მელფალანისა და პრედნიზონის კომბინაციების გამოყენებისას. ATE-ს რისკი უფრო დაბალია მრავალჯერადი მიელომას მქონე იმ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ ლენალიდომიდის მონოთერაპიით, ვიდრე მრავალჯერადი მიელომას მქონე იმ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ ლენალიდომიდით კომბინაციური თერაპიის ფარგლებში.

შესაბამისად, თრომბოემბოლიზმის დადასტურებული რისკის ფაქტორების მქონე პაციენტებში, მათ შორის ადრე არსებული თრომბოზისას, აუცილებელია მკაცრი მონიტორინგი. მიღებული უნდა იყოს ზომები ყველა მოდიფიცირებადი რისკ-ფაქტორის შესამცირელად (მაგ. მოწევა, ჰიპერტენზია და ჰიპირლიპიდემია). ერითროპოეტიკური საშუალებების იმავდროულმა მიღებამ ან თრომბოემბოლიური მოვლენების არსებობამ ანამნეზში შეიძლება ასევე გაზარდოს თრომბების რისკი აღნიშნულ პაციენტებში. ამიტომ, ერითროპოეტიკური საშუალებები ან სხვა საშუალებები, რომლებმაც შეიძლება გაზარდონ თრომბოზის რისკი, როგორიცაა ჰორმონ-ჩამანაცვლებელი თერაპია, სიფრთხილით გამოიყენება მრავალჯერადი მიელომას მქონე იმ პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ლენალიდომიდს დექსამეთაზონთან ერთად. 12 გ/დლ-ზე ზემოთ ჰემოგლობინის კონცენტრაციამ შეიძლება გამოიწვიოს ერითროპოეტიკური საშუალებების შეწყვეტა.

პაციენტები და ექიმები უნდა დააკვირდნენ თრომბოემბოლიზმის ნიშნებსა და სიმპტომებს. პაციენტებს უნდა მიეცეთ მითითება, რომ სამედიცინო დახმარებას მიმართონ, თუ განვითარდა ისეთი სიმპტომები, როგორიცაა ქოშინი, ტკივილი გულის არეში, მკლავის ან ფეხის შეშუპება. რეკომენდებულია პროფილაქტიკური ანტითრომბული პრეპარატების მიღება, განსაკუთრებით იმ პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ დამატებითი თრომბული რისკ-ფაქტორები. ანტითრომბული პროფილაქტიკური საშუალებების გამოყენების შესახებ გადაწყვეტილება მიღებული უნდა იყოს ინდივიდუალური პაციენტის ძირითადი რისკ-ფაქტორების გულდასმით შეფასების შემდეგ.

ნებისმიერი თრომბოემბოლიური მოვლენის განვითარებისას, მკურნალობა უნდა შეწყდეს და დაიწყოს სტანდარტული ანტიკოაგულაციური თერაპია. მას შემდეგ, რაც მოხდება პაციენტის სტაბილიზება ანტიკოაგულაციურ მკურნალობაზე და თრომბოემბოლიური მოვლენის გართულებები მართული გახდება, ლენალიდომიდით მკურნალობა შეიძლება განახლდეს თავდაპირველი დოზით, სარგებლისა და რისკის შეფასების საფუძველზე. პაციენტმა უნდა გააგრძელოს ანტიკოაგულაციური თერაპია ლენალიდომიდით მკურნალობის პერიოდში.

ფილტვის ჰიპერტენზია

ფილტვის ჰიპერტენზიის შემთხვევები, ზოგიერთი ფატალური, დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ლენალიდომიდით. პაციენტები უნდა შემოწმდნენ ძირითადი გულ-ფილტვის დაავადების ნიშნებსა და სიმპტომებზე ლენალიდომიდით თერაპიის დაწყებამდე და მკურნალობის პერიოდში.

ნეიტროპენია და თრომბოციტოპენია

ლენალიდომიდის ძირითადი დოზის შემზღუდავი ტოქსიკურობაა ნეიტროპენია და თრომბოციტოპენია. დასაწყისში, ლენალიდომიდით მკურნალობის პირველი 8 კვირის განმავლობაში ყოველ კვირას და შემდგომ ყოველთვიურად უნდა ჩატარდეს სისხლის სრული ანალიზი, მათ შორის, სისხლის თეთრი უჯრედების დიფერენციული ანალიზი, თრომბოციტების ანალიზი, ჰემოგლობინის და ჰემატოკრიტის განსაზღვრა ციტოპენიის მონიტორინგის მიზნით. მანტიის ზონის ლიმფომას მქონე პაციენტებში მონიტორინგის სქემა უნდა იყოს ყოველ 2 კვირაში მე-3 და მე-4 ციკლების დროს და შემდეგ ყოველი ციკლის დაწყებისას. ფოლიკულური ლიმფომის დროს მონიტორინგის სქემა უნდა იყოს ყოველკვირეული 1 ციკლის პირველი 3 კვირის განმავლობაში (28 დღე), ყოველ 2 კვირაში 2-დან 4 ციკლამდე და შემდეგ ყოველი ციკლის დასაწყისში. შეიძლება საჭირო გახდეს დოზის შეწყვეტა ან შემცირება (იხ. ნაწილი 4.2). ნეიტროპენნიის შემთხვევაში, ექიმმა უნდა გაითვალისწინოს ზრდის ფაქტორების გამოყენება პაციენტის მართვისას. პაციენტებს უნდა მიეცეთ რჩევა, რომ დაუყოვნებლივ აცნობონ ექიმს ფებრილური ეპიზოდების შესახებ. პაციენტებსა და ექიმებს ეძლევათ რეკომენდაცია, რომ დააკვირდნენ სისხლდენის ნიშნებსა და სიმპტომებს, მათ შორის პეტექიას და ეპისტაქსის, განსაკუთრებით, იმავდროულად ისეთი პრეპარატების გამოყენებისას, რომლებიც იწვევენ სისხლდენას (იხ. ნაწილი 4.8, ჰემორაგიული დარღვევები).

ლენალიდომიდი სიფრთხილით გამოიყენება სხვა მიელოსუპრესიულ საშუალებებთან ერთად.

• · ახლად დიაგნოსტირებული მრავალჯერადი მიელომა: პაციენტები, რომლებსაც ჩაუტარდათ ASCT და მკურნალობენ ლენალიდომიდის შემანარჩუნებელი თერაპიით

CALGB 100104-დან მიღებული უარყოფითი რეაქციები მოიცავს მოვლენებს, რომლებიც აღინიშნა მელფალანის მაღალი დოზის მიღებისა და ASCT-ის (HDM/ASCT) შემდეგ, აგრეთვე მოვლენებს შემანარჩუნებელი თერაპიის პერიოდიდან. მეორე ანალიზისას გამოვლინდა მოვლენები, რომლებიც ვითარდებოდა შემანარჩუნებელი თერაპიის დაწყების შემდეგ. IFM 2005-02-ის დროს უარყოფითი რეაქციები მიღებული იყო მხოლოდ შემანარჩუნებელი თერაპიის პერიოდიდან.

მთლიანობაში, მე-4 ხარისხის ნეიტროპენია აღინიშნა უფრო მაღალი სიხშირით ლენალიდომიდის შემანარჩუნებელი თერაპიის ჯგუფში, ვიდრე პლაცებოს შემანარჩუნებელი თერაპიის ჯგუფში, 2 კვლევისას, რომლის დროსაც ფასდებოდა ლენალიდომიდის შემანარჩუნებელი თერაპია ახლად დიაგნოსტირებული მრავალჯერადი მიელომას მქონე პაციენტებში, რომლებშიც ჩატარებული იყო ASCT (32.1% vs 26.7% [16.1% vs 1.8% შემანარჩუნებელი თერაპიის დაწყების შემდეგ] CALGB 100104-ში და 16.4% vs 0.7% IFM 2005-02-ში, შესაბამისად). მკურნალობით გამოწვეული უარყოფითი მოვლენა ნეიტროპენია იწვევდა ლენალიდომიდის შეწყვეტას პაციენტთა 2.2%-ში CALGB 100104-ში და 2.4%-ში IFM 2005-02-ში, შესაბამისად. მე-4 ხარისხის ფებრილური ნეიტროპენია აღინიშნა იგივე სიხშირით ლენალიდომიდის შემანარჩუნებელ ჯგუფებში პლაცებოს შემანარჩუნებელ ჯგუფებთან შედარებით ორივე კვლევისას (0.4% vs 0.5% [0.4.% vs 0.5% შემანარჩუნებელი თერაპიის დაწყების შემდეგ] CALGB 100104-ში და 0.3% vs 0% IFM 2005-02-ში, შესაბამისად). პაციენტებს უნდა მიეცეთ რჩევა, რომ დაუყოვნებლივ აცნობონ ექიმს ფებრილური ეპიზოდების შესახებ, შეიძლება საჭირო გახდეს მკურნალობის შეწყვეტა და/ან დოზის შემცირება (იხ. ნაწილი 4.2).

მე-3 ან მე-4 ხარისხის თრომბოციტოპენია აღინიშნა უფრო მაღალი სიხშირით ლენალიდომიდის შემანარჩუნებელი თერაპიის ჯგუფში, ვიდრე პლაცებოს შემანარჩუნებელი თერაპიის ჯგუფში, კვლევისას, რომლის დროსაც ფასდებოდა ლენალიდომიდის შემანარჩუნებელი თერაპია ახლად დიაგნოსტირებული მრავალჯერადი მიელომას მქონე პაციენტებში, რომლებშიც ჩატარებული იყო ASCT (37.5% vs 30.3% [17.9% vs 4.1% შემანარჩუნებელი თერაპიის დაწყების შემდეგ] CALGB 100104-ში და 13.0% vs 2.9% IFM 2005-02-ში, შესაბამისად). პაციენტებსა და ექიმებს ეძლევათ რეკომენდაცია, რომ დააკვირდნენ სისხლდენის ნიშნებსა და სიმპტომებს, მათ შორის პეტექიას და ეპისტაქსის, განსაკუთრებით, იმავდროულად ისეთი პრეპარატების გამოყენებისას, რომლებიც იწვევენ სისხლდენას (იხ. ნაწილი 4.8, ჰემორაგიული დარღვევები).

• · ახლად დიაგნოსტირებული მრავლობითი მიელომა: პაციენტები, რომლებშიც შეუძლებელია ტრანსპლანტაცია და მკურნალობენ ლენალიდომიდით ბორტეზომიბთან და დექსამეტაზონთან ერთად

4 ხარისხის ნეიტროპენია დაფიქსირდა უფრო დაბალი სიხშირით ლენალიდომიდში ბორტეზომიბთან და დექსამეტაზონთან (RVd) ჯგუფში, ვიდრე Rd შედარებითი ჯგუფი (2.7% vs 5.9%) SWOG S0777 კვლევაში. მე-4 ხარისხის ფებრილური ნეიტროპენია მოხსენებული იყო მსგავს სიხშირეზე RVd და Rd ჯგუფში (0.0% vs 0.4%). პაციენტებს უნდა მიეცეთ რჩევა, რომ დაუყონებლივ შეატყობინონ ფებრილური ეპიზოდების შესახებ; შეიძლება საჭირო გახდეს მკურნალობის შეწყვეტა და/ან დოზის შემცირება (იხ. ნაწილი 4.2).

მე-3 ან მე-4 ხარისხის თრომბოციტოპენია დაფიქსირდა უფრო მაღალი სიხშირით RVd ჯგუფში Rd შედარებით ჯგუფთან შედარებით (17.2 % vs 9.4%).

• · ახლად დიაგნოზირებული მრავლობითი მიელომა: პაციენტები, რომლებსაც არ ექვემდებარებიან ტრანსპლანტაციას და მკურნალობენ ლენალიდომიდით დექსამეტაზონის დაბალ დოზებთან ერთად

მე-4 ხარისხის ნეიტროპენია აღინიშნა ლენალიდომიდის ჯგუფებში დაბალი დოზის დექსამეთაზონთან კომბინაციაში უფრო ნაკლებად, ვიდრე კომპარატორის ჯგუფში (8.5% Rd-ში [უწყვეტი თერაპია] და Rd18-ში (მკურნალობა 18 ოთხკვირიანი ციკლისას], ვიდრე მელფალანის/პრედნიზონის/თალიდომიდის ჯგუფში 15%-ით, იხ. ნაწილი 4.8). მე-4 ხარისხის ფებრილური ნეიტროპენიის ეპიზოდები შეესაბამებოდა კომპარატორის ჯგუფს (0.6% Rd-ში და Rd18-ში ლენალიდომიდი/დექსამეთაზონის მიმღებ პაციენტებში და 0.7% მელფალანის/პრედნიზონის/თალიდომიდის ჯგუფში, იხ. ნაწილი 4.8).

მე-3 ან მე-4 ხარისხის თრომბოციტოპენია აღინიშნა უფრო დაბალი სიხშირით Rd და Rd18 ჯგუფებში, ვიდრე კომპარატორის ჯგუფში (8.1% vs 11.1%, შესაბამისად).

• · ახლად დიაგნოსტირებული მრავალჯერადი მიელომა: პაციენტები, რომლებსაც ვერ ჩაუტარდებათ ტრანსპლანტაცია და მკურნალობენ ლენალიდომიდით მელფალანთან და პრედნიზონთან კომბინაციაში

ლენალიდომიდის კომბინაცია მელფალანთან და პრედნიზონთან ახლად დიაგნოსტირებული მრავალჯერადი მიელომას მქონე პაციენტებში ჩატარებული კლინიკური კვლევებისას ასოცირებული იყო მე-4 ხარისხის ნეიტროპენიის უფრო ხშირად განვითარებასთან (34.1% მელფალანის, პრედნიზონისა და ლენალიდომიდის ჯგუფში, შემდეგ ლენალიდომიდის გამოყენებით [MPR+R] და მელფალანის, პრედნიზონის და ლენალიდომიდის ჯგუფში, შემდეგ პლაცებოს გამოყენებით, MPp+p-მკურნალობაზე მყოფ პაციენტთა 7.8%-თან შედარებით; იხ. ნაწილი 4.8). მე-4 ხარისხის ფებრილური ნეიტროპენიის ეპიზოდები არახშირად აღინიშნა (MPR+R/MPR+p-მკურნალობაზე მყოფ პაციენტებში 1.7%, MPp+p-მკურნალობაზე მყოფ პაციენტთა 0.0%-თან შედარებით; იხ. ნაწილი 4.8).

ლენალიდომიდის კომბინაცია მელფალანთან და პრედნიზონთან ახლად დიაგნოსტირებული მრავალჯერადი მიელომას მქონე პაციენტებში ასოცირებულია მე-3 და მე-4 ხარისხის თრომბოციტოპენიის განვითარების უფრო მაღალ სიხშირეთან (MPR+R/MPR+p-მკურნალობაზე მყოფ პაციენტთა 40.4%, MPp+p-მკურნალობაზე მყოფ პაციენტთა 13.7%-თან შედარებით; იხ. ნაწილი 4.8).

• · მრავალჯერადი მიელომა: პაციენტები, რომლებშიც მანამდე ჩატარებულია მინიმუმ ერთი თერაპია

ლენალიდომიდის კომბინაცია დექსამეთაზონთან მრავალჯერადი მიელომას მქონე იმ პაციენტებში, რომლებშიც მანამდე ჩატარებულია მინიმუმ ერთი თერაპია, ასოცირებულია მე-4 ხარისხის ნეიტროპენიის განვითარების უფრო მაღალ სიხშირესთან (5.1% ლენალიდომიდის/დექსამეთაზონის მიმღებ პაციენტებში, 0.6% პლაცებოს/დექსამეთაზონის მიმღებ პაციენტებთან შედარებით; იხ. ნაწილი 4.8). მე-4 ხარისხის ფებრილური ნეიტროპენიის ეპიზოდები აღინიშნა არახშირად (0.6%% ლენალიდომიდის/დექსამეთაზონის მიმღებ პაციენტებში, 0.0% პლაცებოს/დექსამეთაზონის მიმღებ პაციენტებთან შედარებით; იხ. ნაწილი 4.8). ლენალიდომიდის კომბინაცია დექსამეთეზონთან მრავალჯერადი მიელომას მქონე პაციენტებში ასოცირებულია მე-3 და მე-4 ხარისხის თრომბოციტოპენიის განვითარების უფრო მაღალ სიხშირეთან (9.9% და 1.4% შესაბამისად ლენალიდომიდის/დექსამეთაზონის მიმღებ პაციენტებში 2.3% და 0.0% პლაცებო/დექსამეთაზონის მიმღებ პაციენტებთან შედარებით; იხ. ნაწილი 4.8).

• · მიელოდისპლასტიური სინდრომები

ლენალიდომიდით მკურნალობა მიელოდისპლასტიური სინდრომის მქონე პაციენტებში ასოცირებულია მე-3 და მე-4 ხარისხის ნეიტროპენიის და თრომბოციტოპენიის განვითარების უფრო მაღალ სიხშირეთან პლაცებოს მიმღებ პაციენტებთან შედარებით (ი.ხ ნაწილი 4.8).

• · მანტიის ზონის ლიმფომა

ლენალიდომიდით მკურნალობა მანტიის ზონის ლიმფომას მქონე პაციენტებში ასოცირებულია მე-3 და მე-4 ხარისხის ნეიტროპენიის განვითარების უფრო მაღალ სიხშირეთან პლაცებოს მიმღებ პაციენტებთან შედარებით (ი.ხ ნაწილი 4.8).

• · ფოლიკულური ლიმფომა

ლენალიდომიდის კომბინაცია რიტუქსიმაბთან ფოლიკულური ლიმფომით დაავადებულ პაციენტებში ასოცირდება 3 ან 4 ხარისხის ნეიტროპენიის უფრო მაღალი სიხშირით პლაცებო/რიტუქსიმაბის ჯგუფთან შედარებით. ფებრილური ნეიტროპენია და მე-3 ან მე-4 ხარისხის თრომბოციტოპენია უფრო ხშირად აღინიშნებოდა ლენალიდომიდის /რიტუქსიმაბის ჯგუფში (იხ. ნაწილი 4.8).

ფარისებრი ჯირკვლის დარღვევები

აღწერილია ჰიპოთირეოზის და ჰიპერთირეოზის შემთხვევები. მკურნალობის დაწყებამდე რეკომენდებულია ფარისებრი ჯირკვლის ფუნქციონირებაზე მოქმედი თანმხლები მდგომარეობების ოპტიმალური კონტროლი. რეკომენდებულია ფარისებრი ჯირკვლის ფუნქციის საწყისი და მუდმივი მონიტორინგი.

პერიფერიული ნეიროპათია

ლენალიდომიდი სტრუქტურულად დაკავშირებულია თალიდომიდთან, რომელიც, როგორც ცნობილია, იწვევს მძიმე პერიფერიულ ნეიროპათიას. არ დაფიქსირებულა პერიფერიული ნეიროპათიის მომატება ლენალიდომიდთან ერთად დექსამეტაზონთან ან მელფალანთან და პრედნიზონთან ან ლენალიდომიდით მონოთერაპიასთან ან ლენალიდომიდის ხანგრძლივი გამოყენებისას ახლად დიაგნოზირებული მრავლობითი მიელომის სამკურნალოდ.

ლენალიდომიდის კომბინაცია ინტრავენურად ბორტეზომიბთან და დექსამეტაზონთან მრავლობითი მიელომით დაავადებულ პაციენტებში ასოცირდება უფრო მაღალი სიხშირის პერიფერიულ ნეიროპათიასთან. სიხშირე უფრო დაბალი იყო ბორტეზომიბის კანქვეშ შეყვანისას. დამატებითი ინფორმაციისთვის იხილეთ ნაწილი 4.8 და ბორტეზომიბის მახასიათებლების შეჯამება.

სიმსივნის გამწვავების რეაქცია და სიმსივნის ლიზისის სინდრომი

იმის გამო, რომ ლენალიდომიდს აქვს ანტი-ნეოპლასტიკური აქტივობა, შეიძლება მოხდეს სიმსივნის ლიზისის სინდრომის (TLS) გართულებები. დაფიქსირდა TLS და სიმსივნის გამწვავების რეაქციის (TFR) შემთხვევები, ფატალური შემთხვევების ჩათვლით (იხ. ნაწილი 4.8). TLS და TFR რისკის ქვეშ მყოფი პაციენტები არიან პაციენტები, რომლებსაც აქვთ მაღალი სიმსივნური დატვირთვა მკურნალობამდე. სიფრთხილეა საჭირო ამ პაციენტების ლენალიდომიდის შეყვანისას. ეს პაციენტები უნდა იყვნენ მონიტორინგის ქვეშ, განსაკუთრებით პირველი ციკლის ან დოზის გაზრდის დროს და საჭიროა შესაბამისი სიფრთხილის ზომების მიღება.

• · მანტიის უჯრედოვანი ლიმფომა

რეკომენდებულია TFR-ის ზედმიწევნით მონიტორინგი და შეფასება. პაციენტები, რომლებსაც აქვთ მაღალი მანტიის უჯრედოვანი ლიმფომის საერთაშორისო პროგნოზული ინდექსი (MIPI) დიაგნოზის დროს ან მოცულობითი დაავადების დროს (მინიმუმ ერთი დაზიანება, რომელიც არის ≥ 7 სმ ყველაზე გრძელი დიამეტრით) საწყის ეტაპზე შეიძლება იმყოფებოდნენ TFR-ის რისკის ქვეშ. სიმსივნის გამწვავების რეაქციამ შეიძლება დაფაროს დაავადების პროგრესირების ნიშნები (PD). პაციენტები MCL-002 და MCL-001 კვლევებში, რომლებმაც განიცადეს 1 და 2 ხარისხის TFR, მკურნალობდნენ კორტიკოსტეროიდებით, არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებით და/ან ნარკოტიკული ანალგეტიკებით TFR სიმპტომების კუპირებისთვის. გადაწყვეტილება TFR-სთვის თერაპიული ზომების მიღების შესახებ უნდა იქნას მიღებული ცალკეული პაციენტის მკაცრი კლინიკური შეფასების შემდეგ (იხ. ნაწილი 4.2 და 4.8).

• · ფოლიკულური ლიმფომა

რეკომენდებულია TFR-ის გულდასმით მონიტორინგი და შეფასება. სიმსივნის გამწვავებამ შეიძლება დაფაროს დაავადების პროგრესირების (PD) ნიშნები. პაციენტები, რომლებმაც განიცადეს 1 და 2 ხარისხის TFR, მკურნალობდნენ კორტიკოსტეროიდებით, არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებით და/ან ნარკოტიკული ანალგეტიკებით TFR სიმპტომების კუპირებისთვის. გადაწყვეტილება TFR-სთვის თერაპიული ზომების მიღების შესახებ უნდა იქნას მიღებული ცალკეული პაციენტის ფრთხილად კლინიკური შეფასების შემდეგ (იხ. ნაწილი 4.2 და 4.8).

რეკომენდებულია TLS-ის გულდასმით მონიტორინგი და შეფასება. პაციენტებში უნდა განხორციელდეს საკმარისი ჰიდრატაცია და მიიღონ TLS პროფილაქტიკა, გარდა ყოველკვირეული ქიმიის პანელებისა პირველი ციკლის ან უფრო ხანგრძლივი პერიოდის განმავლობაში, კლინიკური ჩვენების შესაბამსიად (იხ. ნაწილი 4.2 და 4.8).

სიმსივნის დატვირთვა

• · მანტიის უჯრედოვანი ლიმფომა

ლენალიდომიდი არ არის რეკომენდებული სიმსივნის მაღალი დატვირთვის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, თუ არსებობს ალტერნატიული მკურნალობის შესაძლებლობა.

ნაადრევი სიკვდილი

MCL-002 კვლევაში დაფიქსირდა საერთო აშკარა ზრდა ადრეული (20 კვირის განმავლობაში) სიკვდილიანობის მხრივ. პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ სიმსივნის მაღალი დატვირთვა საწყის ეტაპზე, აღინიშნება ადრეული სიკვდილის გაზრდილი რისკი. დაფიქსირდა 16/81 (20%) ადრეული სიკვდილი ლენალიდომიდის ჯგუფში და 2/28 (7%) ადრეული სიკვდილი საკონტროლო ჯგუფში. 52 კვირის განმავლობაში შესაბამისი მაჩვენებლები იყო 32/81 (40%) და 6/28 (21%) (იხ. ნაწილი 5.1).

გვერდითი მოვლენები

MCL-002 კვლევაში, მკურნალობის 1 ციკლის განმავლობაში შეწყდა თერაპია ლენალიდომიდის ჯგუფში 11/81 (14%) პაციენტში, ხოლო საკონტროლო ჯგუფში 1/28 (4%) პაციენტში. მკურნალობის შეწყვეტის ძირითადი მიზეზი პაციენტებისთვის მაღალი სიმსივნური დატვირთვით მკურნალობის 1 ციკლის განმავლობაში ლენალიდომიდის ჯგუფში იყო გვერდითი მოვლენები, 7/11 (64%).

ამიტომ პაციენტები მაღალი სიმსივნური დატვირთვით უნდა იმყოფებოდნენ მჭიდრო დაკვირვების ქვეშ გვერდითი რეაქციების გამოვლენაზე (იხ. ნაწილი 4.8) სიმსივნის გამწვავების რეაქციის (TFR) ნიშნების ჩათვლით. გთხოვთ, იხილოთ ნაწილი 4.2 დოზის კორექტირებისთვის TFR-სთვის. სიმსივნის მაღალი დატვირთვა განისაზღვრა, როგორც მინიმუმ ერთი დაზიანება ≥5 სმ დიამეტრის ან 3 დაზიანება ≥3 სმ.

ალერგიული რეაქციები და კანის მძიმე რეაქციები

ალერგიული რეაქციების შემთხვევები, მათ შორის ანგიონევროზული შეშუპება, ანაფილაქსიური რეაქცია და მძიმე კანის რეაქციები, მათ შორის SJS, TEN და DRESS დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ლენალიდომიდით (იხ. ნაწილი 4.8). მკურნალმა ექიმმა უნდა მიაწოდოს პაციენტებს ინფორმაცია გვერდითი ნიშნებისა და სიმპტომების რეაქციების შესახებ, რომ დაუყოვნებლივ მიმართონ სამედიცინო დახმარებას, თუ მათ ეს სიმპტომები განუვითარდებათ.

ლენალიდომიდი უნდა შეწყდეს ანგიონევროზული შეშუპების, ანაფილაქსიური რეაქციის, ექსფოლიაციური ან ბულოზური გამონაყარის ან SJS, TEN ან DRESS-ის ეჭვის შემთხვევაში და აღარ უნდა განახლდეს ამ რეაქციების შეწყვეტის შემდეგ. ლენალიდომიდის შეწყვეტა ან გადავადება გასათვალისწინებელია კანის რეაქციების სხვა ფორმების გამოვლენისას მათი სიმძიმის მიხედვით. პაციენტები, რომლებსაც ადრე ჰქონდათ ალერგიული რეაქციები თალიდომიდით მკურნალობის დროს, უნდა იყვნენ ყურადღებით, რადგან ლიტერატურაში მოხსენებული იყო ლენალიდომიდსა და თალიდომიდს შორის შესაძლო ჯვარედინი რეაქცია. ანამნეზში თალიდომიდით მკურნალობასთან დაკავშირებული მძიმე გამონაყარის მქონე პაციენტებმა არ უნდა მიიღონ ლენალიდომიდი.

ლაქტოზას აუტანლობა

ონკოციდონის კაფსულები შეიცავს ლაქტოზას. გალაქტოზას აუტანლობის იშვიათი მემკვიდრეობითი პრობლემების, ლაქტაზას მთლიანი დეფიციტის ან გლუკოზა-გალაქტოზას მალაბსორბციის მქონე პაციენტებმა არ უნდა მიიღონ ეს პრეპარატი.

მეორე პირველადი ავთვისებიანი სიმსივნეები

მეორე პირველადი ავთვისებიანი სიმსივნეების (SPM) ზრდა დაფიქსირდა კლინიკურ კვლევებში ადრე ნამკურნალებ მიელომით დაავადებულ პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ლენალიდომიდს/დექსამეტაზონს (3.98 ყოველ 100 ადამიანზე წელიწადში) საკონტროლოსთან შედარებით (1.38 ყოველ 100 ადამიანზე წელიწადში). არაინვაზიური SPM მოიცავს ბაზალურ ან ბრტყელუჯრედოვან კანის კიბოს. ინვაზიური SPM-ების უმეტესობა წარმოადგენდა მყარი სიმსივნის ავთვისებიან სიმსივნეს. ახლად დიაგნოზირებული მრავლობითი მიელომით დაავადებული პაციენტების კლინიკურ კვლევებში, რომლებიც არ ექვემდებარებიან ტრანსპლანტაციას, დაფიქსირდა ჰემატოლოგიური SPM-ის სიხშირის 4,9-ჯერ ზრდა (AML, MDS) პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ლენალიდომიდს მელფალანთან და პრედნიზონთან ერთად, პროგრესირებამდე (1.75 ყოველ 100 ადამიანზე წელიწადში) მელფალანთან შედარებით პრედნიზონთან ერთად (0.36 ყოველ 100 ადამიანზე წელიწადში).

სოლიდური სიმსივნის SPM-ის სიხშირის 2,12-ჯერ ზრდა დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ლენალიდომიდს (9 ციკლი) მელფალანთან და პრედნიზონთან ერთად (1,57 ყოველ 100 ადამიანზე წელიწადში) მელფალანთან შედარებით პრედნიზონთან კომბინაციაში (0,74 ყოველ 100 ადამიანზე წელიწადში).

პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ ლენალიდომიდს დექსამეტაზონთან ერთად პროგრესირებამდე ან 18 თვის განმავლობაში, ჰემატოლოგიური SPM-ის სიხშირე (0,16 ყოველ 100 ადამიანზე წელიწადში) არ იყო გაზრდილი თალიდომიდთან შედარებით მელფალანთან და პრედნიზონთან ერთად მიღებისას (0,79 ყოველ 100 ადამიანზე წელიწადში).

სოლიდური სიმსივნის SPM-ის სიხშირის 1,3-ჯერ ზრდა დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ ლენალიდომიდს დექსამეტაზონთან ერთად პროგრესირებამდე ან 18 თვის განმავლობაში (1,58 ყოველ 100 ადამიანზე წელიწადში) თალიდომიდთან შედარებით მელფალანთან და პრედნიზონთან კომბინაციაში (1.19 ყოველ 100 ადამიანზე წელიწადში).

ახლად დიაგნოზირებულ მრავლობითი მიელომით დაავადებულ პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ლენალიდომიდს ბორტეზომიბთან და დექსამეტაზონთან ერთად, ჰემატოლოგიური SPM სიხშირე იყო 0.00 - 0.16 ყოველ 100 ადამიანზე წელიწადში და მყარი სიმსივნის SPM-ის სიხშირე იყო 0.21 - 1.04 ყოველ 100 ადამიანზე წელიწადში.

ლენალიდომიდთან დაკავშირებული მეორადი პირველადი ავთვისებიანი სიმსივნეების გაზრდილი რისკი ასევე აქტუალურია NDMM-ის კონტექსტში ღეროვანი უჯრედების ტრანსპლანტაციის შემდეგ. მიუხედავად იმისა, რომ ეს რისკი ჯერ კიდევ არ არის სრულად დახასიათებული, ის მხედველობაში უნდა იქნას მიღებული ონკოციდონის ამ პარამეტრში განხილვისა და გამოყენებისას.

ჰემატოლოგიური ავთვისებიანი სიმსივნეების სიხშირე, განსაკუთრებით AML, MDS და B-უჯრედოვანი ავთვისებიანი სიმსივნეები (ჰოჯკინის ლიმფომის ჩათვლით), დაფიქსირდა 1.31 ყოველ 100 ადამიანზე წელიწადში ლენალიდომიდის ჯგუფში და 0.58 ყოველ 100 ადამიანზე წელიწადში პლაცებოს ჯგუფში (1.02 ყოველ 100 ადამიანზე წელიწადში პაციენტებისთვის, რომლებიც იღებდნენ ლენალიდომიდს ASCT-ის შემდეგ და 0.60 ყოველ 100 ადამიანზე წელიწადში იმ პაციენტებისთვის, რომლებიც არ იღებდნენ ლენალიდომიდს ASCT-ის შემდეგ). მყარი სიმსივნური SPM-ების სიხშირე იყო 1.36 ყოველ 100 ადამიანზე წელიწადში ლენალიდომიდის ჯგუფში და 1.05 ყოველ 100 ადამიანზე წელიწადში პლაცებო ჯგუფისთვის (1.26 ყოველ 100 ადამიანზე წელიწადში პაციენტებისთვის, რომლებიც იღებდნენ ლენალიდომიდს ASCT-ის შემდეგ და 0.60 ყოველ 100 ადამიანზე წელიწადში იმ პაციენტებისთვის, რომლებიც არ იღებდნენ ლენალიდომიდს ASCT-ის შემდეგ).

ჰემატოლოგიური SPM-ის განვთარების რისკი უნდა იქნეს გათვალისწინებული ლენალიდომიდით მკურნალობის დაწყებამდე მელფალანთან კომბინაციაში ან მელფალანისა და ASCT-ის მაღალი დოზების მიღებისას. ექიმებმა გულდასმით უნდა შეაფასონ პაციენტები მკურნალობის დაწყებამდე და მკურნალობის დროს კიბოს სტანდარტული სკრინინგის გამოყენებით SPM-ის წარმოქმნის მიზნით და დანიშნონ მკურნალობა ჩვენების მიხედვით.

პროგრესირება მწვავე მიელოიდური ლეიკემიისკენ დაბალი და საშუალო 1-რისკის MDS-ში

• · კარიოტიპი

საწყისი ცვალებადი მაჩვენებლები, კომპლექსური ციტოგენეტიკის ჩათვლით, დაკავშირებულია AML-მდე პროგრესირებასთან სუბიექტებში, რომლებიც არიან ტრანსფუზიაზე დამოკიდებული და აქვთ Del (5q) ანომალია. ლენალიდომიდის ორი კლინიკური კვლევის კომბინირებულ ანალიზში დაბალი ან საშუალო 1 რისკის მიელოდისპლასტიკური სინდრომების დროს, სუბიექტებს, რომლებსაც ჰქონდათ რთული ციტოგენეტიკა, აღენიშნათ AML-მდე პროგრესირების ყველაზე მაღალი სავარაუდო 2-წლიანი კუმულაციური რისკი (38.6%). AML-მდე პროგრესირების სავარაუდო 2-წლიანი მაჩვენებელი პაციენტებში იზოლირებული Del (5q) ანომალიით შეადგენდა 13.8%, ხოლო 17.3% პაციენტებისთვის, რომლებთაც აღენიშნებოდათ Del (5q) ანომალია და ერთი დამატებითი ციტოგენეტიკური ანომალია.

შედეგად, ლენალიდომიდის სარგებელი/რისკის თანაფარდობა, როდესაც MDS ასოცირდება Del (5q) და კომპლექსურ ციტოგენეტიკასთან, უცნობია.

• • TP53 სტატუსი

TP53 მუტაცია სახეზეა MDS Del 5q დაბალი რისკის მქონე პაციენტების 20-25%-ში და დაკავშირებულია მწვავე მიელოიდური ლეიკემიის (AML) პროგრესირების მაღალ რისკთან. ლენალიდომიდის კლინიკური კვლევის პოსტ-ჰოკ ანალიზში დაბალი ან საშუალო 1-რისკის მიელოდისპლასტიკური სინდრომების დროს (MDS-004), AML-მდე პროგრესირების სავარაუდო 2-წლიანი მაჩვენებელი იყო 27,5% პაციენტებში, რომლებშიც აღინიშნებოდა დადებითი IHC-p53 (ძლიერი ბირთვული შეღებვის 1% შემცირებული დონე, p53 პროტეინის იმუნოჰისტოქიმიური შეფასების გამოყენებით, როგორც TP53 მუტაციის სტატუსის სუროგატი) და 3.6% პაციენტებში, რომლებთაც აღენიშნებოდათ ნეგატიური IHC-p53 (p=0.0038) (იხ. ნაწილი 4.8).

პროგრესირება სხვა ავთვისებიან სიმსივნემდე მანტიის უჯრედულ ლიმფომაში

მანტიის უჯრედის ლიმფომის დროს, AML, B-უჯრედოვანი ავთვისებიანი სიმსივნეები და კანის არამელანომური კიბო (NMSC) წარმოადგენენ გამოვლენილ რისკს.

მეორე პირველადი ავთვისებიანი სიმსივნე ფოლიკულური ლიმფომაში

მორეციდივე/რეფრაქტერულ iNHL კვლევაში, რომელშიც მონაწილეობდნენ ფოლიკულური ლიმფომის მქონე პაციენტები, არ დაფიქსირდა SPM-ების გაზრდილი რისკი ლენალიდომიდის/რიტუქსიმაბის ჯგუფში, პლაცებო/რიტუქსიმაბის ჯგუფთან შედარებით. AML-ის ჰემატოლოგიური SPM დაფიქსირდა 0.29 ყოველ 100 ადამიანზე წელიწადში ლენალიდომიდის/რიტუქსიმაბის ჯგუფში შედარებით 0.29 ყოველ 100 ადამიანზე წელიწადში პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ პლაცებო/რიტუქსიმაბს. ჰემატოლოგიური პლუს მყარი სიმსივნური SPM-ების სიხშირე (კანის არამელანომური კიბოს გამოკლებით) იყო 0,87 ყოველ 100 ადამიანზე წელიწადში ლენალიდომიდის/რიტუქსიმაბის ჯგუფში, შედარებით 1,17 ყოველ 100 ადამიანზე წელიწადში პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ პლაცებო/რიტუქსიმაბს მედიანური შემდგომი- 30,59 თვემდე (დიაპაზონი 0,6-დან 50,9 თვემდე). კანის არამელანომური კიბო წარმოადგენს გამოვლენილ რისკ-ფაქტორს და მოიცავს კანის ბრტყელუჯრედოვან კარცინომას ან ბაზალურ უჯრედულ კარცინომას.

ექიმებმა უნდა აკონტროლონ პაციენტები SPM-ების განვითარებაზე. ლენალიდომიდით მკურნალობის განხილვისას გასათვალისწინებელია როგორც ლენალიდომიდის პოტენციური სარგებელი, ასევე SPM-ების რისკი.

ღვიძლის დარღვევები

ღვიძლის უკმარისობა, ფატალური შემთხვევების ჩათვლით, დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ლენალიდომიდით კომბინირებულ თერაპიაში: აღწერილია ღვიძლის მწვავე უკმარისობა, ტოქსიკური ჰეპატიტი, ციტოლიზური ჰეპატიტი, ქოლესტაზური ჰეპატიტი და შერეული ციტოლიზური/ქოლესტაზური ჰეპატიტი. მედიკამენტებით გამოწვეული მძიმე ჰეპატოტოქსიურობის მექანიზმები უცნობია, თუმცა, ზოგიერთ შემთხვევაში, უკვე არსებული ღვიძლის ვირუსული დაავადება, ღვიძლის ფერმენტების საწყისი დონის მომატება და შესაძლოა ანტიბიოტიკებით მკურნალობა შეიძლება იყოს რისკ-ფაქტორები. ხშირად იყო მოხსენებული ღვიძლის ფუნქციის არანორმალური ტესტები და იყო ძირითადად ასიმპტომური და შექცევადი დოზის შეწყვეტისას. მას შემდეგ, რაც პარამეტრები დაბრუნდება საწყის დონეზე, შეიძლება განიხილებოდეს მკურნალობა უფრო დაბალი დოზით.

ლენალიდომიდი გამოიყოფა თირკმელებით. მნიშვნელოვანია დოზის კორექცია პაციენტებში თირკმლის უკმარისობით, რათა თავიდან იქნას აცილებული პლაზმური დონეები, რამაც შეიძლება გაზარდოს ჰემატოლოგიური გვერდითი რეაქციების ან ჰეპატოტოქსიურობის რისკი. რეკომენდირებულია ღვიძლის ფუნქციის მონიტორინგი, განსაკუთრებით მაშინ, როდესაც არსებობს ანამნეზში ან თანმხლები ღვიძლის ვირუსული ინფექცია, ან როდესაც ლენალიდომიდი კომბინირებულია სამკურნალო საშუალებებთან, რომლებიც ასოცირდებიან ღვიძლის დისფუნქციასთან.

ინფექცია ნეიტროპენიით ან მის გარეშე

მრავლობითი მიელომით დაავადებული პაციენტები მიდრეკილნი არიან ინფექციების განვითარების მიმართ, მათ შორის პნევმონიის მიმართ. ინფექციების უფრო მაღალი მაჩვენებელი დაფიქსირდა ლენალიდომიდთან ერთად დექსამეტაზონთან ერთად, ვიდრე MPT-ით NDMM-ის მქონე პაციენტებში, რომლებშიც შეუძლებელია ტრანსპლატნაციის ჩატარება და ხდება ლენალიდომიდის შენარჩუნება, პლაცებოსთან შედარებით, NDMM-ის მქონე პაციენტებში, რომლებმაც გაიარეს ASCT. ≥ 3 ხარისხის ინფექციები განვითარდა ნეიტროპენიის თვალსაზრისით პაციენტების ერთ მესამედზე ნაკლებში. პაციენტებს, რომლებსაც აქვთ ინფექციების ცნობილი რისკ-ფაქტორები, უნდა ჩაუტარდეთ მჭიდრო მონიტორინგი. ყველა პაციენტს უნდა მიეცეს რჩევა, სასწრაფოდ მიმართონ სამედიცინო დახმარებას ინფექციის პირველი ნიშნის გამოვლენის დროს (მაგ., ხველა, ცხელება და ა.შ.), რაც საშუალებას მისცემს ადრეულ მკურნალობას სიმძიმის შესამცირებლად.

ვირუსული რეაქტივაცია

დაფიქსირდა ვირუსული რეაქტივაციის შემთხვევები პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ლენალიდომიდს, მათ შორის ჰერპეს ზოსტერის ან B ჰეპატიტის ვირუსის (HBV) რეაქტივაციის სერიოზული შემთხვევები.

ვირუსული რეაქტივაციის ზოგიერთ შემთხვევას ფატალური შედეგი ჰქონდა.

ჰერპეს ზოსტერის რეაქტივაციის ზოგიერთმა შემთხვევამ გამოიწვია გავრცელებული ჰერპეს ზოსტერი, მენინგიტი ჰერპეს ზოსტერი ან ოფთალმოლოგიური ჰერპეს ზოსტერი, რომელიც საჭიროებს ლენალიდომიდით მკურნალობის დროებით შეჩერებას ან პერმანენტულ შეწყვეტას და ადექვატურ ანტივირუსულ მკურნალობას.

B ჰეპატიტის რეაქტივაცია იშვიათად დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ ლენალიდომიდს, რომლებიც ადრე იყვნენ ინფიცირებული B ჰეპატიტის ვირუსით. ზოგიერთი შემთხვევა გადაიზარდა ღვიძლის მწვავე უკმარისობამდე, რაც საჭიროებდა ლენალიდომიდის შეწყვეტას და ადექვატურ ანტივირუსულ მკურნალობას. B ჰეპატიტის ვირუსის სტატუსი უნდა დადგინდეს ლენალიდომიდით მკურნალობის დაწყებამდე. პაციენტებისთვის, რომლებსაც აღენიშნათ ტესტის დადებითი პასუხი HBV ინფექციაზე, რეკომენდებულია ექიმთან კონსულტაცია B ჰეპატიტის მკურნალობისას. სიფრთხილეა საჭირო ლენალიდომიდის გამოყენებისას პაციენტებში, რომლებთაც ადრე აღენიშნებოდათ HBV ინფექცია, მათ შორის პაციენტებში, რომლებიც არიან ანტი-HBc დადებითი, მაგრამ HBsAg უარყოფითი. ამ პაციენტებში მკაცრად უნდა გაკონტროლდეს აქტიური HBV ინფექციის ნიშნები და სიმპტომები თერაპიის მსვლელობისას.

პროგრესირებადი მულტიფოკალური ლეიკოენცეფალოპათია

ლენალიდომიდთან ერთად გამოყენებისას დაფიქსირდა პროგრესირებადი მულტიფოკალური ლეიკოენცეფალოპათიის (PML) შემთხვევები, ფატალური შემთხვევების ჩათვლით. PML მოხსენებული იყო ლენალიდომიდით მკურნალობის დაწყებიდან რამდენიმე თვედან რამდენიმე წლამდე. შემთხვევები, როგორც წესი, დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც ერთდროულად იღებდნენ დექსამეტაზონს ან სხვა იმუნოსუპრესიულ ქიმიოთერაპიას. ექიმებმა უნდა აკონტროლონ პაციენტები რეგულარული ინტერვალებით და უნდა განიხილონ PML დიფერენციალური დიაგნოზის დროს პაციენტებში ახალი ან გაუარესებული ნევროლოგიური სიმპტომები, კოგნიტური ან ქცევითი ნიშნები ან სიმპტომები. პაციენტებს ასევე უნდა მიეცეთ რჩევა, აცნობონ პარტნიორს ან მომვლელებს მათი მკურნალობის შესახებ, რადგან მათ შეიძლება შეამჩნიონ სიმპტომები, რომლებიც პაციენტისთვის შეუმჩნეველია. PML-ის შეფასება უნდა ეფუძნებოდეს ნევროლოგიურ გამოკვლევას, თავის ტვინის მაგნიტურ-რეზონანსულ ტომოგრაფიას და ცერებროსპინალური სითხის ანალიზს JC ვირუსის (JCV) დნმ-ისთვის პოლიმერაზული ჯაჭვური რეაქციით (PCR) ან ტვინის ბიოფსიით JCV ტესტირებით. უარყოფითი JCV PCR არ გამორიცხავს PML-ს. დამატებითი დაკვირვება და შეფასება უნდა განიხილებოდეს, თუ ალტერნატიული დიაგნოზის დადგენა შეუძლებელია. PML ეჭვის შემთხვევაში შემდგომი დოზირება უნდა შეჩერდეს PML-ის გამორიცხვამდე. თუკი PML დადასტურდება ლენალიდომიდი სამუდამოდ უნდა შეწყდეს.

პაციენტები ახლად დიაგნოზირებული მრავლობითი მიელომით

უფრო მაღალი იყო შეუწყნარებლობის მაჩვენებელი (მე-3 ან მე-4 ხარისხის გვერდითი მოვლენები, სერიოზული გვერდითი მოვლენები, მიღების შეწყვეტა) 75 წელზე მეტი ასაკის პაციენტებში, ISS სტადია III, ECOG PS≥2 ან CLcr<60 მლ/წთ, როდესაც ლენალიდომიდი ინიშნება კომბინაციაში.

პაციენტები გულდასმით უნდა შეფასდნენ ლენალიდომიდის კომბინირებული გამოყენებისას ტოლერანტობაზე ასაკის, ISS სტადიის III, ECOG PS≥2 ან CLcr<60 მლ/წთ გათვალისწინებით (იხ. ნაწილი 4.2 და 4.8).

კატარაქტა

კატარაქტა დაფიქსირდა უფრო მაღალი სიხშირით პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ლენალიდომიდს დექსამეტაზონთან ერთად, განსაკუთრებით დიდი ხნის განმავლობაში გამოყენებისას. რეკომენდებულია ვიზუალური შესაძლებლობების რეგულარული მონიტორინგი. ეს წამალი შეიცავს 1 მმოლ-ზე ნაკლებ ნატრიუმს (23 მგ) თითო კაფსულაში, ანუ არსებითად "ნატრიუმისგან თავისუფალია".

4.5 ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმებ ი

ერითროპოეზური საშუალებები ან სხვა საშუალებები, რომლებმაც შეიძლება გაზარდონ თრომბოზის რისკი, როგორიცაა ჰორმონის შემცვლელი თერაპია, სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული მრავლობითი მიელომის მქონე პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ლენალიდომიდს დექსამეტაზონთან ერთად (იხ. ნაწილი 4.4 და 4.8).

პერორალური კონტრაცეპტივები

პერორალურ კონტრაცეპტივებთან ურთიერთქმედების კვლევა არ ჩატარებულა. ლენალიდომიდი არ არის ფერმენტის ინდუქტორი. ადამიანის ჰეპატოციტებთან in vitro კვლევაში, ლენალიდომიდი სხვადასხვა კონცენტრაციით ტესტირებისას არ ახდენდა CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 და CYP3A4/5 ინდუქციას. ამიტომ, მედიკამენტების, მათ შორის ჰორმონალური კონტრაცეპტივების, ეფექტურობის დაქვეითებამდე ინდუქცია მოსალოდნელი არ არის, თუ ლენალიდომიდი შეიყვანება ცალკე. თუმცა, ცნობილია, რომ დექსამეტაზონი არის CYP3A4-ის სუსტი ან ზომიერი ინდუქტორი და, სავარაუდოდ, გავლენას მოახდენს სხვა ფერმენტებზე, ისევე როგორც გადამტანებზე. არ არის გამორიცხული, რომ პერორალური კონტრაცეპტივების ეფექტურობა შემცირდეს მკურნალობის დროს. უნდა იქნას მიღებული ეფექტური ზომები ორსულობის თავიდან ასაცილებლად (იხ. ნაწილი 4.4 და 4.6).

ვარფარინი

ლენალიდომიდის მრავალჯერადი 10 მგ დოზების ერთდროულმა გამოყენებამ არ მოახდინა გავლენა R- და S-ვარფარინის ერთჯერადი დოზის ფარმაკოკინეტიკაზე. ვარფარინის ერთჯერადი 25 მგ დოზის ერთდროულმა გამოყენებამ არ მოახდინა გავლენა ლენალიდომიდის ფარმაკოკინეტიკაზე. თუმცა, არ არის ცნობილი, ვლინდება თუ არა ურთიერთქმედება კლინიკური გამოყენებისას (დექსამეტაზონის ერთდროული მკურნალობა). დექსამეტაზონი არის სუსტი და ზომიერი ფერმენტის ინდუქტორი და მისი მოქმედება ვარფარინზე უცნობია. მკურნალობის დროს რეკომენდებულია ვარფარინის კონცენტრაციის მჭიდრო მონიტორინგი.

დიგოქსინი

ლენალიდომიდთან 10 მგ დღეში ერთხელ ერთდროულმა მიღებამ გაზარდა დიგოქსინის (0,5 მგ, ერთჯერადი დოზა) პლაზმური ექსპოზიცია 14%-ით 90% CI (სადავო ინტერვალით) [0,52%-28,2%]. არ არის ცნობილი, იქნება თუ არა ეფექტი განსხვავებული კლინიკური გამოყენებისას (ლენალიდომიდის უფრო მაღალი დოზები და დექსამეტაზონის ერთდროული მკურნალობა). ამიტომ, ლენალიდომიდით მკურნალობის დროს რეკომენდებულია დიგოქსინის კონცენტრაციის მონიტორინგი.

სტატინები

რაბდომიოლიზის რისკი იზრდება სტატინების ლენალიდომიდთან ერთად შეყვანისას, რომელიც შეიძლება იყოს უბრალოდ დანამატი. გაძლიერებული კლინიკური და ლაბორატორიული მონიტორინგი რეკომენდებულია განსაკუთრებით მკურნალობის პირველი კვირების განმავლობაში.

დექსამეტაზონი

დექსამეტაზონის ერთჯერადი ან მრავალჯერადი დოზის (40 მგ დღეში ერთხელ) ერთდროული მიღება არ ახდენს კლინიკურად მნიშვნელოვან გავლენას ლენალიდომიდის მრავალჯერადი დოზის ფარმაკოკინეტიკაზე (25 მგ დღეში ერთხელ).

ურთიერთქმედება P-გლიკოპროტეინის (P-gp) ინჰიბიტორებთან

ინ ვიტრო ლენალიდომიდი არის P-gp-ის სუბსტრატი, მაგრამ არ არის P-gp ინჰიბიტორი. ძლიერი P-gp ინჰიბიტორის ქინიდინის (600 მგ, დღეში ორჯერ) ან ზომიერი P-gp ინჰიბიტორის/სუბსტრატის ტემსიროლიმუსის (25 მგ) მრავალჯერადი დოზების ერთდროული გამოყენება არ ახდენს კლინიკურად მნიშვნელოვან გავლენას ლენალიდომიდის (25 მგ) ფარმაკოკინეტიკაზე. ლენალიდომიდის ერთდროული მიღება არ ცვლის ტემსიროლიმუსის ფარმაკოკინეტიკას.

4.6 ნაყოფიერება, ორსულობა და ლაქტაცი ა

ტერატოგენური პოტენციალის გამო, ლენალიდომიდი უნდა დაინიშნოს ორსულობის პრევენციის პროგრამის ფარგლებში (იხ. ნაწილი 4.4), თუ არ არსებობს სანდო მტკიცებულება, რომ პაციენტს არ აქვს რეპროდუქციული პოტენციალი.

რეპროდუქციული პოტენციალის ქალები / კონტრაცეფცია მამაკაცებში და ქალებში

რეპროდუქციული ასაკის ქალებმა უნდა გამოიყენონ კონტრაცეფციის ეფექტური მეთოდი. თუ ორსულობა დადასტურდება ქალ პაციენტში, რომელიც მკურნალობს ლენალიდომიდით, მკურნალობა უნდა შეწყდეს და პაციენტი უნდა გაიგზავნოს ტერატოლოგიაში სპეციალიზირებულ ან გამოცდილ ექიმთან შეფასებისა და რჩევისთვის. თუ ორსულობა ხდება მამრობითი სქესის პაციენტის პარტნიორში, რომელიც ღებულობს ლენალიდომიდს, რეკომენდირებულია ქალი პარტნიორის გაგზავნა ტერატოლოგიაში სპეციალიზირებულ ან გამოცდილ ექიმთან შეფასებისა და რჩევისთვის.

ლენალიდომიდი აღინიშნება ადამიანის სპერმაში უკიდურესად დაბალ დონეზე მკურნალობის დროს და არ არის გამოვლენილი ადამიანის სპერმაში ჯანმრთელ სუბიექტში პრეპარატის შეწყვეტიდან 3 დღის შემდეგ (იხ. ნაწილი 5.2). სიფრთხილის მიზნით და განსაკუთრებული პოპულაციების გათვალისწინებით, რომლებსაც აქვთ ხანგრძლივი ელიმინაციის დრო, როგორიცაა თირკმლის უკმარისობა, ყველა მამრობითი სქესის პაციენტმა, რომლებიც იღებენ ლენალიდომიდს, უნდა გამოიყენონ პრეზერვატივი მკურნალობის მთელი პერიოდის განმავლობაში, დოზის შეწყვეტის დროს და მკურნალობის შეწყვეტიდან 1 კვირის განმავლობაში, თუ მათი პარტნიორი არის ორსულად ან რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე და არ იყენებს კონტრაცეფციას.

ორსულობა

ლენალიდომიდი სტრუქტურულად დაკავშირებულია თალიდომიდთან. თალიდომიდი არის ადამიანის ცნობილი ტერატოგენული აქტიური ნივთიერება, რომელიც იწვევს სიცოცხლისთვის საშიშ თანდაყოლილ დეფექტებს.

ლენალიდომიდმა გამოიწვია იგივე მანკი მაიმუნებში, როგორიც აღწერილია ტალიდომიდით მკურნალობის შემთხვევაში (იხ. ნაწილი 5.3). ამიტომ, მოსალოდნელია ლენალიდომიდის ტერატოგენული ეფექტი და ლენალიდომიდი უკუნაჩვენებია ორსულობის დროს (იხ. ნაწილი 4.3).

ლაქტაციის პერიოდი

უცნობია გამოიყოფა თუ არა ლენალიდომიდი დედის რძეში. ამიტომ ლენალიდომიდით თერაპიის დროს ძუძუთი კვება უნდა შეწყდეს.

ნაყოფიერება

ნაყოფიერებაზე ჩატარებულმა კვლევამ ვირთაგვებში ლენალიდომიდის 500 მგ/კგ-მდე დოზებით (დაახლოებით 200-დან 500-ჯერ აღემატებოდა ადამიანის 25 მგ და 10 მგ დოზებას , შესაბამისად, სხეულის ზედაპირის მიხედვით) არ გამოავლინა გვერდითი ეფექტები ნაყოფიერებაზე და მშობლის ტოქსიკურობა.

4.7 ზემოქმედება ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე

ლენალიდომიდს აქვს უმნიშვნელო ან ზომიერი გავლენა ავტომობილისა და მექანიზმების მართვის უნარზე. ლენალიდომიდის გამოყენებისას აღინიშნა დაღლილობა, თავბრუსხვევა, ძილიანობა, ვერტიგო და მხედველობის დაბინდვა. ამიტომ რეკომენდირებულია სიფრთხილე ავტოსატრანსპორტო საშუალების მართვისას ან მექანიზმებთან მუშაობის დროს.

4.8 არასასურველი ეფექტები

უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება

ახლად დიაგნოზირებული მრავლობითი მიელომა: პაციენტები, რომლებმაც გაიარეს ASCT, მკურნალობდნენ ლენალიდომიდით შენარჩუნებით

CALGB 100104-ის გვერდითი რეაქციების დასადგენად გამოყენებული იქნა კონსერვატიული მეთოდი. ცხრილში 1 აღწერილი გვერდითი რეაქციები მოიცავდა მოვლენებს, რომლებიც მოხსენებული იყო HDM/ASCT-ის შემდგომ, ასევე მოვლენებს შემანარჩუნებელი მკურნალობის პერიოდიდან. მეორე ანალიზის მიხედვით, რომელმაც გამოავლინა მოვლენები, რომლებიც აღინიშნა შემანარჩუნებელი მკურნალობის დაწყების შემდეგ, არსებობს ვარაუდი, რომ ცხრილში 1 აღწერილი სიხშირეები შეიძლება იყოს უფრო მაღალი, ვიდრე რეალურად დაფიქსირდა შემანარჩუნებელი მკურნალობის პერიოდში. IFM 2005-02-ში გვერდითი რეაქციები დაფიქსირდა მხოლოდ შემანარჩუნებელი მკურნალობის პერიოდიდან.

სერიოზული გვერდითი რეაქციები, რომლებიც დაფიქსირდა უფრო ხშირად (≥ 5%) ლენალიდომიდის შემანარჩუნებელი მკურნალობის პერიოდში პლაცებოსთან შედარებით:

• · პნევმონია (10.6%; კომბინირებული ტერმინი) IFM 2005-02
• · ფილტვის ინფექცია (9.4% [9.4% შემანარჩუნებელი მკურნალობის დაწყების შემდეგ]) CALGB 100104-დან

IFM 2005-02 კვლევაში, გვერდითი რეაქციები, რომლებიც დაფიქსირდა უფრო ხშირად ლენალიდომიდის შემანარჩუნებელი მკურნალობის დროს პლაცებოსთან შედარებით იყო ნეიტროპენია (60.8%), ბრონქიტი (47.4%), დიარეა (38.9%), ნაზოფარინგიტი (34.8%), კუნთების სპაზმი (33.4%), ლეიკოპენია (31.7%), ასთენია (29.7%), ხველა (27.3%), თრომბოციტოპენია (23.5%), გასტროენტერიტი (22.5%) და პირექსია (20.5%).

CALGB 100104 კვლევაში ლენალიდომიდის შემანარჩუნებელი თერაპიისას უფრო ხშირად დაფიქსირებული გვერდითი რეაქციები იყო ნეიტროპენია (79.0% [71.9% შემანარჩუნებელი მკურნალობის დაწყებიდან]), თრომბოციტოპენია (72.3% [61.6%)), დიარეა (54.5% [44). %)), გამონაყარი (31.7% [25.0%)), ზედა სასუნთქი გზების ინფექცია (26.8% [26.8%)), დაღლილობა (22.8% [17.9%)), ლეიკოპენია (22.8% [18.8%) და ანემია (21.0 % [13.8%)).

ახლად დიაგნოზირებული მრავლობითი მიელომით დაავადებული პაციენტები, რომლებშიც შეუძლებელია ტრანსპლანტაციის ჩატარება და იღებენ ლენალიდომიდს ბორტეზომიბთან და დექსამეტაზონთან ერთად

SWOG S0777 კვლევაში, სერიოზული გვერდითი რეაქციები, რომლებიც აღინიშნა უფრო ხშირად (≥ 5%) ლენალიდომიდის ბორტეზომიბთან და დექსამეტაზონთან კომბინაციაშიგამოყენებისას, ლენალიდომის დექსამეტაზონთან ერთად გამოყენებასთან შედარებით, იყო:

• · ჰიპოთენზია (6.5%), ფილტვის ინფექცია (5.7%), დეჰიდრატაცია (5.0%)

გვერდითი რეაქციები, რომლებიც უფრო ხშირად დაფიქსირდა ლენალიდომიდის ბორტეზომიბთან და დექსამეტაზონთან ერთად მკურნალობისას, ლენალიდომიდით დექსამეტაზონთან ერთად მკურნალობასთან შედარებით, იყო: დაღლილობა (73.7%), პერიფერიული ნეიროპათია (71.8%), თრომბოციტოპენია (57.6%), ყაბზობა (56.1%), ჰიპოკალციემია (50.0%).

ახლად დიაგნოზირებული მრავლობითი მიელომა: პაციენტები, რომლებშიც შეუძლებელია ტრანსპლანტაცია, მკურნალობენ ლენალიდომიდით დექსამეტაზონის დაბალ დოზებთან კომბინაციაში

სერიოზული გვერდითი რეაქციები, რომლებიც დაფიქსირდა უფრო ხშირად (≥5%) ლენალიდომიდით მკურნალობისას დექსამეტაზონის დაბალ დოზებთან (Rd და Rd18) კომბინაციაში, ვიდრე მელფალანთან, პრედნიზონთან და თალიდომიდთან (MPT), იყო:

• · პნევმონია (9.8%)
• · თირკმლის უკმარისობა (მწვავე ფორმის ჩათვლით) (6.3%)

გვერდითი რეაქციები, რომლებიც დაფიქსირდა უფრო ხშირად Rd ან Rd18-ით, ვიდრე MPT იყო: დიარეა (45.5%), დაღლილობა (32.8%), ზურგის ტკივილი (32.0%), ასთენია (28.2%), უძილობა (27.6%), გამონაყარი (24.3%), მადის დაქვეითება (23.1%), ხველა (22.7%), პირექსია (21.4%) და კუნთების სპაზმი (20.5%).

ახლად დიაგნოზირებული მრავლობითი მიელომა: პაციენტები, რომლებშიც შეუძლებელია ტრანსპლანტაცია, მკურნალობენ ლენალიდომიდით მელფალანთან და პრედნიზონთან კომბინაციაში

სერიოზული გვერდითი რეაქციები, რომლებიც დაფიქსირდა უფრო ხშირად (≥5%) მელფალანთან, პრედნიზონთან და ლენალიდომიდთან ერთდროული გამოყენებისას, რასაც მოჰყვა ლენალიდომიდის შენარჩუნება (MPR+R) ან მელფალანი, პრედნიზონი და ლენალიდომიდი, რასაც მოჰყვა პლაცებო (MPR+p), მელფალანის, პრედნიზონსი და პლაცებოს გამოყენებასთან შედარებით, რასაც მოჰყვა პლაცებო (MPp+p), იყო:

• · ფებრილური ნეიტროპენია (6.0%)
• · ანემია (5.3%)

MPR+R ან MPR+p-ის დროს გამოვლენილი გვერდითი რეაქციები, რომლებიც დაფიქსირდა უფრო ხშირად MPp+p შედარებით, იყო: ნეიტროპენია (83.3%), ანემია (70.7%), თრომბოციტოპენია (70.0%), ლეიკოპენია (38.8%), ყაბზობა (34.0%), დიარეა (33.3%), გამონაყარი (28.9%), პირექსია (27.0%), პერიფერიული შეშუპება (25.0%), ხველა (24.0%), მადის დაქვეითება (23.7%) და ასთენია (22.0%).

მრავლობითი მიელომა: პაციენტები, რომლებსაც ჩატარებული აქვთ მინიმუმ ერთი წინმსწრები თერაპია

პლაცებოზე კონტროლირებად ორ ფაზაში მრავლობითი მიელომით დაავადებულ 353 პაციენტს ჩაუტარდათ მკურნალობა ლენალიდომიდი/დექსამეტაზონის კომბინაციით და 351 პაციენტში გამოყენებული იქნა პლაცებო/დექსამეტაზონის კომბინაცია.

ყველაზე სერიოზული გვერდითი რეაქციები, რომლებიც უფრო ხშირად დაფიქსირდა ლენალიდომიდ/დექსამეტაზონში, ვიდრე პლაცებო/დექსამეტაზონის კომბინაციაში იყო:

• • ვენური თრომბოემბოლია (ღრმა ვენების თრომბოზი, ფილტვის თრომბოემბოლია) (იხ. ნაწილი 4.4)
• • 4 ხარისხის ნეიტროპენია (იხ. ნაწილი 4.4).

მრავლობითი მიელომის კლინიკურ კვლევებში (MM-009 და MM-010) დაფიქსირებული გვერდითი რეაქციები, რომლებიც უფრო ხშირად აღინშნა ლენალიდომიდთან და დექსამეტაზონთან კომბინირებული გამოყენებისას პლაცებოსა და დექსამეტაზონის კომბინაციასთან შედარებით იყო დაღლილობა (43.9%), ნეიტროპენია (42.2%), ყაბზობა (40.5%), დიარეა (38.5%), კუნთების სპაზმი (33.4%), ანემია (31.4%), თრომბოციტოპენია (21.5%) და გამონაყარი (21.2%).

მიელოდისპლასტიკური სინდრომები

ლენალიდომიდის ზოგადი უსაფრთხოების პროფილი მიელოდისპლასტიკური სინდრომების მქონე პაციენტებში ეფუძნება 286 პაციენტის მონაცემებს ერთი ფაზის 2 და ერთი ფაზის 3 კვლევის შედეგების მიხედვით (იხ. ნაწილი 5.1). მე-2 ფაზაში ყველა 148 პაციენტი იმყოფებოდა ლენალიდომიდით მკურნალობაზე. 3 ფაზის კვლევაში, 69 პაციენტი იღებდა 5 მგ ლენალიდომიდს, 69 პაციენტი 10 მგ ლენალიდომიდს და 67 პაციენტი იყო პლაცებოზე კვლევის ორმაგად ბრმა ფაზაში.

გვერდითი რეაქციების უმეტესობა ვლინდებოდა ლენალიდომიდით თერაპიის პირველი 16 კვირის განმავლობაში.

სერიოზული გვერდითი რეაქციები მოიცავს:

• • ვენური თრომბოემბოლია (ღრმა ვენების თრომბოზი, ფილტვის თრომბოემბოლია) (იხ. ნაწილი 4.4)
• • 3 ან 4 ხარისხის ნეიტროპენია, ფებრილური ნეიტროპენია და 3 ან 4 ხარისხის თრომბოციტოპენია (იხ. ნაწილი 4.4).

ყველაზე ხშირად გამოვლენილი გვერდითი რეაქციები, რომლებიც უფრო ხშირად აღინიშნებოდა ლენალიდომიდის ჯგუფებში საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით მე-3 ფაზის კვლევაში იყო ნეიტროპენია (76.8%), თრომბოციტოპენია (46.4%), დიარეა (34.8%), ყაბზობა (19.6%), გულისრევა (19.6%), ქავილი (25.4%), გამონაყარი (18.1%), დაღლილობა (18.1%) და კუნთების სპაზმი (16.7%).

მანტიის უჯრედის ლიმფომა

ლენალიდომიდის საერთო უსაფრთხოების პროფილი პაციენტებში, რომლებთაც აღენიშნებათ მანტიის უჯრედოვანი ლიმფომა ეფუძნება 254 პაციენტის მონაცემებს, რომლებიც მიღებულია 2 ფაზის რანდომიზირებული, კონტროლირებადი MCL-002 კვლევებიდან (იხ. ნაწილი 5.1). დამატებით, წამლის გვერდითი რეაქციები დამხმარე MCL-001 გამოკვლევიდან მოყვანილია ცხრილში 3.

სერიოზული გვერდითი რეაქციები, რომლებიც დაფიქსირდა უფრო ხშირად კვლევაში MCL-002 (მინიმუმ 2 პროცენტული პუნქტის სხვაობით) ლენალიდომიდის ჯგუფში საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით იყო:

• • ნეიტროპენია (3.6%)
• • ფილტვის ემბოლია (3.6%)
• • დიარეა (3.6%)

ყველაზე ხშირად გამოვლენილი გვერდითი რეაქციები, რომლებიც უფრო ხშირად აღინიშნებოდა ლენალიდომიდის ჯგუფში საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით MCL-002 კვლევაში იყო ნეიტროპენია (50.9%), ანემია (28.7%), დიარეა (22.8%), დაღლილობა (21.0%), ყაბზობა (17.4%), პირექსია (16.8%) და გამონაყარი (მათ შორის ალერგიული დერმატიტი) (16.2%).

MCL-002 კვლევაში დაფიქსირდა ადრეული (20 კვირის განმავლობაში) სიკვდილიანობის საერთო აშკარა ზრდა. საწყის ეტაპზე მაღალი სიმსივნური დატვირთვის მქონე პაციენტებში ვლინდება ადრეული სიკვდილის რისკი, 16/81 (20%) ადრეული სიკვდილი ფიქსირდება ლენალიდომიდის ჯგუფში და 2/28 (7%) ადრეული სიკვდილი დაფიქსირდა საკონტროლო ჯგუფში. 52 კვირის განმავლობაში შესაბამისი მაჩვენებლები იყო 32/81 (39.5%) და 6/28 (21%) (იხ. ნაწილი 5.1).

მკურნალობის 1 ციკლის განმავლობაში, 11/81 (14%) პაციენტში მაღალი სიმსივნური დატვირთვით გააუქმეს თერაპია ლენალიდომიდის ჯგუფში, ხოლო 1/28 (4%) პაციენტში საკონტროლო ჯგუფში. მკურნალობის შეწყვეტის ძირითადი მიზეზი პაციენტებისთვის მაღალი სიმსივნური დატვირთვით მკურნალობის 1 ციკლის განმავლობაში ლენალიდომიდის ჯგუფში იყო გვერდითი მოვლენები, 7/11 (64%). სიმსივნის მაღალი დატვირთვა განისაზღვრა, როგორც ≥5 სმ დიამეტრის მინიმუმ ერთი დაზიანება ან ≥3 სმ დიამეტრის 3 დაზიანება.

ფოლიკულური ლიმფომა

ლენალიდომიდის საერთო უსაფრთხოების პროფილი რიტუქსიმაბთან კომბინაციაში ადრე ნამკურნალებ ფოლიკულური ლიმფომის მქონე პაციენტებში დაფუძნებულია 294 პაციენტის მონაცემებზე 3 ფაზის რანდომიზებული, კონტროლირებადი კვლევიდან NHL-007. გარდა ამისა, წამლის არასასურველი რეაქციები, რომლებიც მიღებულია დამხმარე NHL-008 კვლევიდან მოცემულია ცხრილში 5.

სერიოზული გვერდითი რეაქციები, რომლებიც დაფიქსირდა ყველაზე ხშირად (მინიმუმ 1 პროცენტული პუნქტის სხვაობით) კვლევაში NHL-007 ლენალიდომიდის/რიტუქსიმაბის ჯგუფში პლაცებო/რიტუქსიმაბის ჯგუფთან შედარებით იყო:

• • ფებრილური ნეიტროპენია (2.7%)
• • ფილტვის ემბოლია (2.7%)
• • პნევმონია (2.7%)

NHL-007 კვლევაში გვერდითი რეაქციები, რომლებიც უფრო ხშირად აღინიშნებოდა ლენალიდომიდის/რიტუქსიმაბის ჯგუფში პლაცებო/რიტუქსიმაბის ჯგუფთან შედარებით (მინიმუმ 2%-ით მაღალი სიხშირით ხელებს შორის) იყო ნეიტროპენია (58.2%), დიარეა (30.8%), ლეიკოპენია (28,8%), ყაბზობა (21,9%), ხველა (21,9%) და დაღლილობა (21,9%).

გვერდითი რეაქციების ტაბელარული ჩამონათვალი

გვერდითი რეაქციები, რომლებიც დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ლენალიდომიდით, მოცემულია ქვემოთ ორგანოთა სისტემის კლასისა და სიხშირის მიხედვით. სიხშირის თითოეულ ჯგუფში, გვერდითი რეაქციები წარმოდგენილია კლების სიმძიმის მიხედვით. სიხშირეები განისაზღვრება, როგორც: ძალიან ხშირი (≥ 1/10); ხშირი (≥ 1/100-დან < 1/10-მდე); არახშირი (≥ 1/1000-დან < 1/100-მდე); იშვიათი (≥ 1/10000-დან < 1/1000-მდე); ძალიან იშვიათი (< 1/10,000), უცნობი (არ შეიძლება შეფასდეს არსებული მონაცემებით).

გვერდითი რეაქციები მოცემულია შესაბამის კატეგორიაში ქვემოთ მოცემულ ცხრილში, ყველაზე მაღალი სიხშირის მიხედვით, რომელიც დაფიქსირდა ნებისმიერ ძირითად კლინიკურ კვლევაში.

მონოთერაპიის ცხრილის შეჯამება

MM-ში შემდეგი ცხრილი მიღებულია NDMM კვლევების დროს შეგროვებული მონაცემებიდან პაციენტებში, რომლებმაც გაიარეს ASCT ლენალიდომიდის შენარჩუნებითი მკურნალობა. მონაცემები არ იყო კორექტირებული ლენალიდომიდის შემცველ ჯგუფში მკურნალობის უფრო ხანგრძლივობის მიხედვით, რომელიც გაგრძელდა დაავადების პროგრესირებამდე პლაცებოს ჯგუფთან შედარებით მრავლობითი მიელომის ძირითადი კვლევებში (იხ. ნაწილი 5.1).

ცხრილი 1. კლინიკურ კვლევებში მოხსენებული არასასურველი გვერდითი რეაქციები (ADR s ) მრავლობითი მიელომის მქონე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ლენალიდომიდით შემანარჩუნებელი თერაპიი ს ფარგლებში

სისტემის ორგანოთა კლასი/სასურველი ტერმინ ი	ყველა ADRs/ სიხშირე	ხარისხი 3-4 ADRs/ სიხშირე
ინფექციები და ინვაზიები	ძალიან ხშირი პნევმონია◊,a, ზედა სასუნთქი გზების ინფექცია, ნეიტროპენიური ინფექცია, ბრონქიტი◊, გრიპი◊, გასტროენტერიტი◊, სინუსიტი, ნაზოფარინგიტი, რინიტი ხშირი ინფექცია◊, საშარდე გზების ინფექცია◊,*, ქვედა სასუნთქი გზების ინფექცია, ფილტვის ინფექცია◊	ძალიან ხშირი პნევმონია◊, a, ნეიტროპენიური ინფექცია ხშირი სეფსისი◊, b, ბაქტერიემია, ფილტვები ინფექცია◊, ქვედა სასუნთქი გზების ბაქტერიული ინფექცია, ბრონქიტი◊, გრიპი◊, გასტროენტერიტი◊, ჰერპეს ზოსტერი◊, ინფექცია◊
ნეოპლაზმები კეთილთვისებიანი, ავთვისებიანი და დაუზუსტებელი (ცისტებისა და პოლიპების ჩათვლით)	ხშირი მიელოდისპლასტიკური სინდრომი◊,*
სისხლისა და ლიმფური სისტემის დარღვევებ ი	ძალიან ხშირი ნეიტროპენია^,◊, ფებრილური ნეიტროპენია^,◊, თრომბოციტოპენია^,◊, ანემია, ლეიკოპენია◊, ლიმფოპენია	ძალიან ხშირი ნეიტროპენია^,◊, ფებრილური ნეიტროპენია^,◊, თრომბოციტოპენია^,◊, ანემია, ლეიკოპენია◊, ლიმფოპენია ხშირი პანციტოპენია◊
მეტაბოლიზმი და კვების დარღვევები	ძალიან ხშირი ჰიპოკალიემია	ხშირი ჰიპოკალიემია, დეჰიდრატაცია
ნერვული სისტემის დარღვევები	ძალიან ხშირი პარესთეზია ხშირი პერიფერიული ნეიროპათია c	ხშირი თავის ტკივილი
სისხლძარღვების დარღვევები	ხშირი ფილტვის ემბოლია ◊,*	ხშირი ღრმა ვენების თრომბოზი ^,◊,d
რესპირატორული, გულმკერდის და შუასაყარის დარღვევებ ი	ძალიან ხშირი ხველა ხშირი დისპნოე ◊, რინორეა	ხშირი დისპნოე ◊
კუჭ-ნაწლავის დარღვევებ ი	ძალიან ხშირი დიარეა, ყაბზობა, მუცლის ტკივილი, გულისრევა ხშირი ღებინება, ზედა მუცლის ტკივილი	ხშირი დიარეა, ღებინება, გულისრევა
ჰეპატობილიარული დარღვევებ ი	ძალიან ხშირი ღვიძლის ფუნქციის არანორმალური ტესტები	ხშირი ღვიძლის ფუნქციის არანორმალური ტესტები
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევებ ი	ძალიან ხშირი გამონაყარი, კანის სიმშრალე	ხშირი გამონაყარი, ქავილი
ჩონჩხ-კუნთოვანი სისტემის და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები	ძალიან ხშირი კუნთების სპაზმი ხშირი მიალგია, ჩონჩხ-კუნთოვანი ტკივილები
ზოგადი დარღვევები და გართულებები შეყვანის ადგილას	ძალიან ხშირი დაღლილობა, ასთენია, პირექსია	ხშირი დაღლილობა, ასთენია

◇ გვერდითი რეაქციები მოხსენებული, როგორც სერიოზული კლინიკურ კვლევებში NDMM-ის მქონე პაციენტებში, რომლებმაც გაიარეს ASCT

* ვრცელდება მხოლოდ წამლის სერიოზულ გვერდით რეაქციებზე

^ იხილეთ სექცია 4.8 შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა

a "პნევმონია" კომბინირებული AE ტერმინი მოიცავს შემდეგ PT-ებს: ბრონქოპნევმონია, კლინიკური პნევმონია, Pneumocystis jiroveci pneumonia, Pneumonia, Pneumonia klebsiella, Pneumonia legionella, Pneumonia mycoplasmal, Pneumonia pneumococcal, Pneumonia streptococcal, ვირუსული პნევმონია, ფილტვის დაავადება, პნევმონიტი

b "სეფსისის" კომბინირებული AE ტერმინი მოიცავს შემდეგ PT-ებს: ბაქტერიული სეფსისი, პნევმოკოკური სეფსისი, სეპტიური შოკი, სტაფილოკოკური სეფსისი

c "პერიფერიული ნეიროპათია" კომბინირებული AE ტერმინი მოიცავს შემდეგ ტერმინებს (PTs): პერიფერიული ნეიროპათია, პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია, პოლინეიროპათია

d "ღრმა ვენის თრომბოზი" კომბინირებული AE ტერმინი მოიცავს შემდეგ PT-ებს: ღრმა ვენის თრომბოზი, თრომბოზი, ვენური თრომბოზი

ტაბელარული შეჯამება კომბინირებული თერაპიისთვის MM-ში

შემდეგ ცხრილში მოცემულია მრავლობითი მიელომის კვლევების დროს შეგროვებული მონაცემები მიღებული კომბინირებული თერაპიის დროს. მონაცემები არ იყო კორექტირებული მკურნალობის უფრო ხანგრძლივობის მიხედვით ლენალიდომიდის შემცველ ჯგუფში, რომელიც გაგრძელდა დაავადების პროგრესირებამდე, საკვანძო მრავლობითი მიელომის კვლევებში მონაწილე ჯგუფთან შედარებით (იხ. ნაწილი 5.1).

ცხრილი 2: კლინიკურ კვლევებში მოხსენებული არასასურველი გვერდითი რეაქციები (ADR s ) მრავლობითი მიელომის მქონე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ლენალიდომიდით ბორტეზომიბთან და დექსამეტაზონთან, დექსამეტაზონთან ან მელფალანთან და პრედნიზონთან ერთა დ

სისტემ-ორგანული კლასი/უპირატესი ტერმინი	ყველა ADRs/ სიხშირე	ხარისხი 3-4 ADRs/ სიხშირე
ინფექციები და ინვაზიები	ძალიან ხშირი პნევმონია◊,◊◊, ზედა სასუნთქი გზების ინფექცია◊, ბაქტერიული, ვირუსული და სოკოვანი ინფექციები (ოპორტუნისტული ინფექციების ჩათვლით)◊, ნაზოფარინგიტი, ფარინგიტი, ბრონქიტი◊, რინიტი ხშირი სეფსისი◊, ◊◊, ფილტვის ინფექცია◊◊, საშარდე გზების ინფექცია◊◊, სინუსიტი◊	ხშირი პნევმონია◊,◊◊, ბაქტერიული, ვირუსული და სოკოვანი ინფექციები (მათ შორის ოპორტუნისტული ინფექციები)◊, ცელულიტი, სეფსისი◊, ◊◊, ფილტვის ინფექცია◊◊, ბრონქიტი◊, სასუნთქი გზების ინფექცია◊◊, საშარდე გზების ინფექცია◊◊, ინფექციური ენტეროკოლიტი
ნეოპლაზმები კეთილთვისებიანი, ავთვისებიანი და დაუზუსტებელი (ცისტებისა და პოლიპების ჩათვლით)	არახშირი ბაზალურუჯრედოვანი კარცინომა^,◊ კანის ბრტყელი კიბო^,◊,*	ხშირი მწვავე მიელოიდური ლეიკემია◊, მიელოდისპლასტიკური სინდრომი◊, კანის ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომა^,◊,** არახშირი T-უჯრედების ტიპის მწვავე ლეიკემია◊, ბაზალუჯრედოვანი კარცინომა^,◊, სიმსივნე ლიზისის სინდრომი
სისხლისა და ლიმფური სისტემის დარღვევები	ძალიან ხშირი ნეიტროპენია^,◊,◊◊, თრომბოციტოპენია ^,◊,◊◊, ანემია◊, ჰემორაგიული დარღვევა ^, ლეიკოპენია, ლიმფოპენია ხშირი ფებრილური ნეიტროპენია^,◊, პანციტოპენია ◊ არახშირი ჰემოლიზი, აუტოიმუნური ჰემოლიზური ანემია, ჰემოლიზური ანემია	ძალიან ხშირი ნეიტროპენია^,◊,◊◊, თრომბოციტოპენია^,◊,◊◊, ანემია◊,, ლეიკოპენია, ლიმფოპენია ხშირი ფებრილური ნეიტროპენია^,◊, პანციტოპენია◊, ჰემოლიზური ანემია არახშირი ჰიპერკოაგულაცია, კოაგულოპათია
იმუნური სისტემის დარღვევები	არახშირი ჰიპერმგრძნობელობა ^
ენდოკრინული დარღვევები	ხშირი ჰიპოთირეოზი
მეტაბოლიზმის და კვების დარღვევებ ი	ძალიან ხშირი ჰიპოკალიემია◊,◊◊, ჰიპერგლიკემია, ჰიპოგლიკემია, ჰიპოკალცემია◊, ჰიპონატრემია◊, დეჰიდრატაცია◊◊, მადის დაქვეითება◊◊, წონისდაკლება ხშირი ჰიპომაგნიემია, ჰიპერურიკემია, ჰიპერკალციემია +	ხშირი ჰიპოკალიემია◊,◊◊, ჰიპერგლიკემია, ჰიპოკალცემია◊, შაქრიანი დიაბეტი◊, ჰიპოფოსფატემია, ჰიპონატრიემია◊, ჰიპერურიკემია, პოდაგრა, დეჰიდრატაცია ◊◊, მადის დაქვეითება◊◊, წონის დაკლება
ფსიქიატრიული დარღვევებ ი	ძალიან ხშირი დეპრესია, უძილობა არახშირი ლიბიდოს დაკარგვა	ხშირი დეპრესია, უძილობა
ნერვული სისტემის დარღვევებ ი	ძალიან ხშირი პერიფერიული ნეიროპათიები◊◊, პარესთეზია, თავბრუსხვევა◊◊, ტრემორი, დისგევზია, თავის ტკივილი ხშირი ატაქსია, ბალანსის დარღვევა, სინკოპე◊◊, ნევრალგია, დიზესთეზია	ძალიან ხშირი პერიფერიული ნეიროპათია ◊◊ ხშირი ცერებროვასკულური დარღვევა◊, თავბრუსხვევა◊◊, სინკოპე◊◊, ნევრალგია არახშირი ინტრაკრანიალური სისხლდენა ^, გარდამავალი იშემიური შეტევა, ცერებრალური იშემია
თვალის დარღვევები	ძალიან ხშირი კატარაქტა, ბუნდოვანი ხედვა ხშირი მხედველობის შემცირებული სიმახვილე	ხშირი კატარაქტა არახშირი სიბრმავე
ყურის და ლაბირინთის დარღვევებ ი	ხშირი სიყრუე (ჰიპოაკუსის ჩათვლით), ტინიტუსი
გულის დარღვევებ ი	ხშირი წინაგულების ფიბრილაცია◊, ◊◊, ბრადიკარდია არახშირი არითმია, QT ინტერვალის გახანგრძლივება, წინაგულების თრთოლვა, პარკუჭოვანი ექსტრასისტოლები	ხშირი მიოკარდიუმის ინფარქტი (მათ შორის მწვავე)^, ◊, წინაგულების ფიბრილაცია◊, ◊◊, გულის შეგუბებითი უკმარისობა◊, ტაქიკარდია, გულის უკმარისობა◊, ◊◊, მიოკარდიუმის იშემია◊
სისხლძარღვთა დარღვევებ ი	ძალიან ხშირი ვენური თრომბოემბოლიური მოვლენები^, უპირატესად ღრმა ვენების თრომბოზი და ფილტვის ემბოლია^,◊,◊◊, ჰიპოტენზია◊◊ ხშირი ჰიპერტენზია, ექიმოზი ^	ძალიან ხშირი ვენური თრომბოემბოლიური მოვლენები^, უპირატესად ღრმა ვენების თრომბოზი და ფილტვის ემბოლია^,◊,◊◊ ხშირი ვასკულიტი, ჰიპოტენზია◊◊, ჰიპერტენზია არახშირი იშემია, პერიფერიული იშემია, ინტრაკრანიალური ვენური სინუსი თრომბოზი
რესპირატორული, გულმკერდის და შუასაყარის დარღვევებ ი	ძალიან ხშირი დისპნოე◊, ◊◊, ეპისტაქსისი^, ხველა ხშირი დისფონია	ხშირი სუნთქვის დარღვევა◊, დისპნოე◊,◊◊, ჰიპოქსია◊◊, პლევრიტული ტკივილი◊◊
კუჭ-ნაწლავის დარღვევებ ი	ძალიან ხშირი დიარეა◊, ◊◊, ყაბზობა◊, მუცლის ტკივილი◊◊, გულისრევა, ღებინება◊◊, დისპეფსია, პირის სიმშრალე, სტომატიტი ხშირი კუჭ-ნაწლავის სისხლდენა (მათ შორის სწორი ნაწლავის სისხლდენა, ჰემოროიდული სისხლდენა, პეპტიური წყლულოვანი სისხლდენა და ღრძილების სისხლდენა)^, ◊◊, დისფაგია არახშირი კოლიტი, ცეციტი	ხშირი კუჭ-ნაწლავის სისხლდენა^,◊,◊◊, წვრილი ნაწლავის გაუვალობა ◊◊, დიარეა◊◊, ყაბზობა◊, მუცლის ტკივილი◊◊, გულისრევა, ღებინება◊◊
ჰეპატობილიარული დარღვევებ ი	ძალიან ხშირი ალანინ ამინოტრანსფერაზას გაზრდა, ასპარტატ ამინოტრანსფერაზას გაზრდა ხშირი ჰეპატოცელულარული დაზიანება◊◊, ღვიძლის ფუნქციის არანორმალური ტესტები◊, ჰიპერბილირუბინემია არახშირი ღვიძლის უკმარისობა^	ხშირი ქოლესტაზი◊, ჰეპატოტოქსიურობა, ჰეპატოცელულური დაზიანება◊◊, ალანინის ამინოტრანსფერაზა მომატებული, ღვიძლის ფუნქციის არანორმალური ტესტები◊ არახშირი ღვიძლის უკმარისობა^
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევებ ი	ძალიან ხშირი გამონაყარი◊◊, ქავილი ხშირი ჭინჭრის ციება, ჰიპერჰიდროზი, კანის სიმშრალე, კანის ჰიპერპიგმენტაცია, ეგზემა, ერითემა არახშირი წამლისმიერი გამონაყარი ეოზინოფილიით და სისტემური სიმპტომებით◊◊, კანის გაუფერულება, ფოტომგრძნობელობის რეაქცია	ხშირი გამონაყარი◊◊ არახშირი წამლის გამონაყარი ეოზინოფილიით და სისტემური სიმპტომებით◊◊
ჩონჩხ-კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევებ ი	ძალიან ხშირი კუნთების სისუსტე◊◊,კუნთების სპაზმი, ძვლის ტკივილი◊, კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის ტკივილი და დისკომფორტი (ზურგის ტკივილის ჩათვლით◊,◊◊), კიდურების ტკივილი, მიალგია, ართრალგია◊ ხშირი სახსრების შეშუპება	ხშირი კუნთოვანი სისუსტე, ძვლების ტკივილი◊, კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის ტკივილი და დისკომფორტი (ზურგის ტკივილის ჩათვლით) არახშირი სახსრების შეშუპება
თირკმლისა და საშარდე სისტემის დარღვევებ ი	ძალიან ხშირი თირკმლის უკმარისობა (მწვავე ჩათვლით) ◊, ◊◊ ხშირი ჰემატურია^, შარდის შეკავება, შარდის შეუკავებლობა არახშირი შეძენილი ფანკონის სინდრომი	არახშირი თირკმლის მილაკოვანი ნეკროზი
რეპროდუქციული სისტემა და სარძევე ჯირკვლის დარღვევებ ი	ხშირი ერექციული დისფუნქცია
ზოგადი დარღვევები და გართულებები შეყვანის ადგილას	ძალიან ხშირი დაღლილობა◊,◊◊, შეშუპება (პერიფერიული შეშუპების ჩათვლით), პირექსია◊, ◊◊, ასთენია, გრიპის მსგავსი დაავადების სინდრომი (მათ შორის, პირექსია, ხველა, მიალგია, კუნთოვანი ტკივილი, თავის ტკივილი და სიმძიმე) ხშირი გულმკერდის ტკივილი◊,◊◊, ლეთარგია	ძალიან ხშირი დაღლილობა ◊,◊◊ ხშირი პერიფერიული შეშუპება, პირექსია◊,◊◊, ასთენია
გამოკვლევები	ძალიან ხშირი სისხლში ტუტე ფოსფატაზას გაზრდა ხშირი C-რეაქტიული ცილის გაზრდა
დაზიანება, ინტოქსიკაცია და პროცედურული გართულებებ ი	ხშირი დაცემა, კონტუზია^

◊◊გვერდითი რეაქციები მოხსენებული, როგორც სერიოზული კლინიკურ კვლევებში NDMM-ის მქონე პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ლენალიდომიდს ბორტეზომიბთან და დექსამეტაზონთან ერთად

^ იხილეთ ნაწილი 4.8 შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა

◇ გვერდითი რეაქციები მოხსენებული, როგორც სერიოზული კლინიკურ კვლევებში პაციენტებში მრავლობითი მიელომით, რომლებიც მკურნალობდნენ ლენალიდომიდით დექსამეტაზონთან ან მელფალანთან და პრედნიზონთან ერთად

+ ეხება მხოლოდ წამლის სერიოზულ გვერდით რეაქციებს

* კანის ბრტყელი კიბო დაფიქსირდა კლინიკურ კვლევებში ადრე ნამკურნალებ მიელომით დაავადებულ პაციენტებში ლენალიდომიდით/დექსამეტაზონით კონტროლთან შედარებით

** კანის ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომა დაფიქსირდა კლინიკურ კვლევაში ახლად დიაგნოზირებულ მიელომით დაავადებულ პაციენტებში ლენალიდომიდით/დექსამეტაზონით კონტროლთან შედარებით

მონოთერაპიის ტაბელარული შეჯამება

შემდეგი ცხრილები მიღებულია მიელოდისპლასტიკური სინდრომებისა და მანტიის უჯრედული ლიმფომის მონოთერაპიის ძირითადი კვლევების დროს შეგროვებული მონაცემებიდან.

ცხრილი 3. კლინიკურ კვლევებში მოხსენებული არასასურველი გვერდითი რეაქციები (ADR s ) მიელოდისპლასტიკური სინდრომებით დაავადებულ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ლენალიდომიდით#

სისტემ-ორგანული კლასი/უპირატესი ტერმინი	ყველა ADRs/ სიხშირე	ხარისხი 3-4 ADRs/ სიხშირე
ინფექციები და ინვაზიები	ძალიან ხშირი ბაქტერიული, ვირუსული და სოკოვანი ინფექციები (მათ შორის ოპორტუნისტული ინფექციები)◊	ძალიან ხშირი პნევმონია◊ ხშირი ბაქტერიული, ვირუსული და სოკოვანი ინფექციები (მათ შორის ოპორტუნისტული ინფექციები) ◊, ბრონქიტი
სისხლისა და ლიმფური სისტემის დარღვევები	ძალიან ხშირი თრომბოციტოპენია^,◊, ნეიტროპენია^,◊, ანემია◊, ლეიკოპენია	ძალიან ხშირი თრომბოციტოპენია^,◊, ნეიტროპენია^,◊, ანემია◊, ლეიკოპენია ხშირი ფებრილური ნეიტროპენია^,◊
ენდოკრინული დარღვევები	ძალიან ხშირი ჰიპოთირეოზი
მეტაბოლიზმი და კვების დარღვევები	ძალიან ხშირი მადის დაქვეითება ხშირი რკინით გადატვირთვა, წონის შემცირება	ხშირი ჰიპერგლიკემია◊, მადის დაქვეითება
ფსიქიატრიული დარღვევები		ხშირი ხასიათის ცვლილება◊,~
ნერვული სისტემის დარღვევები	ძალიან ხშირი თავბრუსხვევა, თავის ტკივილი ხშირი პარესთეზია
გულის დარღვევები		ხშირი მიოკარდიუმის მწვავე ინფარქტი^,◊, წინაგულების ფიბრილაცია◊, გულის უკმარისობა◊
სისხლძარღვთა დარღვევები	ხშირი ჰიპერტენზია, ჰემატომა	ხშირი ვენური თრომბოემბოლიური მოვლენები, უპირატესად ღრმა ვენების თრომბოზი და ფილტვის ემბოლია^,◊
რესპირატორული, გულმკერდის და შუასაყარის დარღვევებ ი	ძალიან ხშირი ეპისტაქსისი ^
კუჭ-ნაწლავის დარღვევები	ძალიან ხშირი დიარეა◊, მუცლის ტკივილი (მათ შორის ზედა), გულისრევა, ღებინება, ყაბზობა ხშირი პირის სიმშრალე, დისპეფსია	ხშირი დიარეა◊, გულისრევა, კბილის ტკივილი
ჰეპატობილიარული დარღვევები	ხშირი ღვიძლის ფუნქციის არანორმალური ტესტები	ხშირი ღვიძლის ფუნქციის არანორმალური ტესტები
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევები	ძალიან ხშირი გამონაყარი, მშრალი კანი, ქავილი	ხშირი გამონაყარი, ქავილი
ჩონჩხკუნთოვანი სისტემის და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები	ძალიან ხშირი კუნთების სპაზმი, კუნთოვანი ტკივილი (მათ შორის ზურგის ტკივილი◊ და ტკივილი კიდურებში), ართრალგია, მიალგია	ხშირი ზურგის ტკივილი◊
თირკმლისა და საშარდე გზების დარღვევები		ხშირი თირკმლის უკმარისობა◊
ზოგადი დარღევები და გართულებები შეყვანის ადგილას	ძალიან ხშირი დაღლილობა, პერიფერიული შეშუპება, გრიპის მსგავსი დაავადების სინდრომი (მათ შორის, პირექსია, ხველა, ფარინგიტი, მიალგია, კუნთოვანი ტკივილი, თავის ტკივილი)	ხშირი პირექსია
დაზიანება, ინტოქსიკაცია და პროცედურული გართულებები		ხშირი წაქცევა

^იხილეთ ნაწილი 4.8 შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა

◊ გვერდითი მოვლენები მოხსენებული როგორც სერიოზული მიელოდისპლასტიკური სინდრომების კლინიკურ კვლევებში

~ განწყობის ცვლილება მოხსენებული იყო, როგორც საერთო სერიოზული გვერდითი მოვლენა მიელოდისპლასტიკური სინდრომების მე-3 ფაზის კვლევაში; ის არ იყო მოხსენებული, როგორც მე-3 ან მე-4 ხარისხის გვერდითი მოვლენა

ალგორითმი გამოყენებული SmPC-ში შესატანად: ყველა ADR, რომელიც აღბეჭდილია მე-3 ფაზის კვლევის ალგორითმით, შედის ევროკავშირის SmPC-ში. ამ ADR-ებისთვის, განხორციელდა მე-2 ფაზის კვლევის ალგორითმით დაფიქსირებული ADR-ების სიხშირის დამატებითი შემოწმება და, თუ ADR-ების სიხშირე 2 ფაზის კვლევაში უფრო მაღალი იყო, ვიდრე 3 ფაზის კვლევაში, მოვლენა ჩართული იყო EU SmPC იმ სიხშირით, რაც მოხდა მე-2 ფაზის კვლევაში.

# ალგორითმი გამოყენებული მიელოდისპლასტიკური სინდრომებისთვის:

• • მიელოდისპლასტიკური სინდრომების მე-3 ფაზის კვლევა (ორმაგად ბრმა უსაფრთხოების პოპულაცია, განსხვავება ლენალიდომიდს 5/10 მგ-სა და პლაცებოს შორის საწყისი დოზირების რეჟიმის მიხედვით მინიმუმ 2 სუბიექტში)

o ყველა მკურნალობით გამოწვეული გვერდითი მოვლენა სუბიექტების ≥ 5% ლენალიდომიდის ჯგუფში და მინიმუმ 2% განსხვავება ლენალიდომიდსა და პლაცებოს შორის პროპორციულად

o მე-3 ან მე-4 ხარისხის მკურნალობით გამოწვეული ყველა გვერდითი მოვლენა სუბიექტების 1%-ში ლენალიდომიდის ჯგუფში და მინიმუმ 1% განსხვავება ლენალიდომიდსა და პლაცებოს შორის პროპორციულად

o ყველა სერიოზული გვერდითი მოვლენა ლენალიდომიდის ჯგუფში სუბიექტების 1%-ში და სულ მცირე 1%-იანი სხვაობა ლენალიდომიდსა და პლაცებოს შორის პროპორციულად

• მიელოდისპლასტიკური სინდრომების მე-2 ფაზის კვლევა

o ყველა მკურნალობით გამოწვეული გვერდითი მოვლენა სუბიექტების ≥ 5%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ ლენალიდომიდით

o მე-3 ან მე-4 ხარისხის ყველა გვერდითი მოვლენა ლენალიდომიდით ნამკურნალებ სუბიექტების 1%-ში

o ყველა სერიოზული გვერდითი მოვლენა ლენალიდომიდით ნამკურნალევი სუბიექტების 1%-ში

ცხრილი 4. კლინიკურ კვლევებში მოხსენებული არასასურველი გვერდითი რეაქციები (ADR) მანტიის უჯრედოვანი ლიმფომის მქონე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ლენალიდომიდი თ

სისტემ-ორგანული კლასი/უპირატესი ტერმინი	ყველა ADRs/ სიხშირე	ხარისხი 3-4 ADRs/ სიხშირე
ინფექციები და ინვაზიები	ძალიან ხშირი ბაქტერიული, ვირუსული და სოკოვანი ინფექციები (ოპორტუნისტული ინფექციების ჩათვლით)◊, ნაზოფარინგიტი, პნევმონია◊ ხშირი სინუსიტი	ხშირი ბაქტერიული, ვირუსული და სოკოვანი ინფექციები (ოპორტუნისტული ინფექციების ჩათვლით) ◊, პნევმონია◊
ნეოპლაზმები კეთილთვისებიანი, ავთვისებიანი და დაუზუსტებელი (ცისტების და პოლიპების ჩათვლით)	ხშირი	ხშირი
	სიმსივნის გამწვავების რეაქცია	სიმსივნის გამწვავების რეაქცია, კანის ბრტყელი კიბო^,◊, ბაზალუჯრედოვანი კარცინომა^,◊
სისხლისა და ლიმფური სისტემის დარღვევები	ძალიან ხშირი თრომბოციტოპენია^, ნეიტროპენია^,◊, ლეიკოპენია◊, ანემია◊ ხშირი ფებრილური ნეიტროპენია ^,◊	ძალიან ხშირი თრომბოციტოპენია^, ნეიტროპენია^,◊, ანემია◊ ხშირი ფებრილური ნეიტროპენია^,◊, ლეიკოპენია◊
მეტაბოლიზმის და კვების დარღვევები	ძალიან ხშირი მადის დაქვეითება, წონის დაკლება, ჰიპოკალიემია ხშირი დეჰიდრატაცია◊	ხშირი დეჰიდრატაცია◊, ჰიპონატრიემია, ჰიპოკალციემია
ფსიქიატრიული დარღვევებ ი	ხშირი უძილობა
ნერვული სისტემის დარღვევებ ი	ხშირი დისგეუზია, თავის ტკივილი, პერიფერიული ნეიროპათია	ხშირი პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია, ლეთარგია
ყურისა და ლაბირინთის დარღვევები	ხშირო ვერტიგო
გულის დარღვევები		ხშირი მიოკარდიუმის ინფარქტი (მათ შორის მწვავე) ^ ◊, გულის უკმარისობა
სისხლძარღვთა დარღვევები	ხშირი ჰიპოტენზია ◊	ხშირი ღრმა ვენების თრომბოზი◊, ფილტვის ემბოლია^,◊, ჰიპოტენზია◊
რესპირატორული, გულმკერდის და შუასაყარი დარღვევებ ი	ძალიან ხშირი დისპნოა◊	ხშირი დისპნოა◊
კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის დარღვევები	ძალიან ხშირი დიარეა◊, გულისრევა◊, ღებინება◊, ყაბზობა	ხშირი დიარეა◊, მუცლის ტკივილი◊, ყაბზობა
	ხშირი მუცლის ტკივილი◊
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევები	ძალიან ხშირი გამონაყარი (მათ შორის ალერგიული დერმატიტი), ქავილი	ხშირი გამონაყარი
	ხშირი ღამის ოფლიანობა, მშრალი კანი
ჩონჩხკუნთოვანი სისტემის და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები	ძალიან ხშირი კუნთების სპაზმი, ზურგის ტკივილი	ხშირი ზურგის ტკივილი, კუნთების სისუსტე◊, ართრალგია, კიდურების ტკივილი
	ხშირი ართრალგია, ტკივილი კიდურებში, კუნთების სისუსტე◊
თირკმელებისა და შარდის დარღვევებ ი		ხშირი თირკმლის უკმარისობა ◊
ზოგადი დარღვევები და გართულებები გამოყენების ადგილას	ძალიან ხშირი დაღლილობა, ასთენია◊, პერიფერიული შეშუპება, გრიპის მსგავსი დაავადების სინდრომი (პირექსიის ჩათვლით, ხველა) ხშირი ციებ-ცხელება	ხშირი პირექსია◊, ასთენია◊, დაღლილობა

^იხილეთ ნაწილი 4.8 შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა

◊ გვერდითი მოვლენები მოხსენებული როგორც სერიოზული მანტიის უჯრედის ლიმფომის კლინიკურ კვლევებში გამოყენებული ალგორითმი მანტიის უჯრედის ლიმფომისთვის:

• · მანტიის უჯრედოვანი ლიმფომის კონტროლირებადი ფაზა 2 კვლევა
  • o ყველა მკურნალობით გამოწვეული გვერდითი მოვლენა სუბიექტების ≥ 5% -ში ლენალიდომიდის ჯგუფში და მინიმუმ 2% სხვაობა პროპორციულად ლენალიდომიდსა და საკონტროლო ჯგუფს შორის
  • o მე-3 ან მე-4 ხარისხის მკურნალობით გამოწვეული ყველა გვერდითი მოვლენა სუბიექტების ≥1%-ში ლენალიდომიდის ჯგუფში და მინიმუმ 1.0% განსხვავება ლენალიდომიდსა და საკონტროლო ჯგუფს შორის პროპორციულად
  • o ყველა სერიოზული მკურნალობით გამოწვეული გვერდითი მოვლენა სუბიექტების ≥1%-ში ლენალიდომიდის ჯგუფში და მინიმუმ 1.0% სხვაობა პროპორციულად ლენალიდომიდსა და საკონტროლო ჯგუფს შორის
• · მანტიის უჯრედოვანი ლიმფომის ერთი ჯგუფის 2 ფაზის კვლევა
  • o ყველა მკურნალობით გამოწვეული გვერდითი მოვლენა სუბიექტების ≥ 5-ში
  • o მე-3 ან მე-4 ხარისხის მკურნალობით გამოწვეული ყველა გვერდითი მოვლენა მოხსენებული იყო 2 ან მეტ სუბიექტში
    • o ყველა სერიოზული მკურნალობით გამოწვეული გადაუდებელი გვერდითი მოვლენა მოხსენებული 2 ან მეტ სუბიექტში

ტაბელარული შეჯამება კომბინირებული თერაპიისთვის FL-ში

შემდეგი ცხრილი მოიცავს ძირითადი კვლევების დროს შეგროვებულ მონაცემებს (NHL-007 და NHL-008), რომლებიც ჩატარდა ლენალიდომიდის გამოყენებით რიტუქსიმაბთან კომბინაციაში ფოლიკულური ლიმფომის მქონე პაციენტებში.

ცხრილი 5: კლინიკურ კვლევებში მოხსენებული არასასურველი გვერდითი რეაქციები ( ADRs ) ფოლიკულური ლიმფომის მქონე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ლენალიდომიდით რიტუქსიმაბთან ერთა დ

სისტემ-ორგანული კლასი/უპირატესი ტერმინი	ყველა ADRs/ სიხშირე	ხარისხი 3-4 ADRs/ სიხშირე
ინფექციები და ინვაზიები	ძალიან ხშირი ზედა სასუნთქი გზების ინფექცია ხშირი პნევმონია◊, გრიპი, ბრონქიტი, სინუსიტი, საშარდე გზების ინფექცია	ხშირი პნევმონია◊, სეფსისი◊, ფილტვის ინფექცია, ბრონქიტი, გასტროენტერიტი, სინუსიტი, საშარდე გზების ინფექცია, ცელულიტი◊
ნეოპლაზმები კეთილთვისებიანი, ავთვისებიანი და დაუზუსტებელი (კისტების და პოლიპების ჩათვლით)	ძალიან ხშირი სიმსივნის გამწვავება ^ ხშირი კანის ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომა ◊,^,+	ხშირი ბაზალური უჯრედის კარცინომა ^,◊
სისხლისა და ლიმფური სისტემის დარღვევებ ი	ძალიან ხშირი ნეიტროპენია^,◊, ანემია◊, თრომბოციტოპენია^, ლეიკოპენია** ლიმფოპენია***	ძალიან ხშირი ნეიტროპენია^,◊ ხშირი ანემია◊, თრომბოციტოპენია^, ფებრილური ნეიტროპენია◊, პანციტოპენია, ლეიკოპენია**, ლიმფოპენია***
მეტაბოლიზმის და კვების დარღვევები	ძალიან ხშირი მადის დაქვეითება, ჰიპოკალიემია ხშირი ჰიპერფოსფატემია, დეჰიდრატაცია	ხშირი დეჰიდრატაცია, ჰიპერკალციემია◊, ჰიპოკალციემია, ჰიპოფოსფატემია, ჰიპერურიკემია
ფსიქიატრიული დარღვევებ ი	ხშირი დეპრესია, უძილობა
ნერვული სისტემის დარღვევები	ძალიან ხშირი თავის ტკივილი, თავბრუსხვევა ხშირი პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია, დისგევზია	ხშირი სინკოპე
გულის დარღვევები	არახშირი არითმია◊
სისხლძარღვების დარღვევები	ხშირი ჰიპოთენზია	ხშირი ფილტვის ემბოლია^,◊, ჰიპოტენზია
რესპირატორული, გულმკერდის და შუასაყარის დარღვევებ ი	ძალიან ხშირი დისპნოე◊, ხველა, ხშირი ოროფარინგეალური ტკივილი, დისფონია	ხშირი დისპნოე◊
კუჭ-ნაწლავის დარღვევები	ძალიან ხშირი მუცლის ტკივილი◊, დიარეა, ყაბზობა, გულისრევა, ღებინება, დისპეფსია ხშირი მუცლის ზედა ტკივილი, სტომატიტი, პირის სიმშრალე	ხშირი მუცლის ტკივილი◊, დიარეა, ყაბზობა, სტომატიტი
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევები	ძალიან ხშირი გამონაყარი*, ქავილი ხშირი მშრალი კანი, ღამის ოფლიანობა, ერითემა	ხშირი გამონაყარი*, ქავილი
ჩონჩხკუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევებ ი	ძალიან ხშირი კუნთების სპაზმი, ზურგის ტკივილი, ართრალგია ხშირი ტკივილი კიდურებში, კუნთების სისუსტე, კუნთოვანი ტკივილი, მიალგია, კისრის ტკივილი	ხშირი კუნთების სისუსტე, კისრის ტკივილი
თირკმელებისა და შარდის დარღვევებ ი		ხშირი თირკმლის მწვავე დაზიანება ◊
ზოგადი დარღვევები და გართულებები შეყვანის ადგილას	ძალიან ხშირი პირექსია, დაღლილობა, ასთენია, პერიფერიული შეშუპება ხშირი სისუსტე, შემცივნება	ხშირი დაღლილობა, ასთენია
გამოკვლევები	ძალიან ხშირი ალანინის ამინოტრანსფერაზას გაზრდა ხშირი წონის შემცირება, სისხლში ბილირუბინის დონის გაზრდა

^იხილეთ ნაწილი 4.8 შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა ფოლიკულური ლიმფომისთვის გამოყენებული ალგორითმი:

კონტროლირებადი - 3 ფაზიანი კვლევა:

• o NHL-007 ADRs- ყველა მკურნალობით გამოწვეული გვერდითი მოვლენები სუბიექტების ≥ 5.0% -ში ლენალიდომიდის/რიტუქსიმაბის ჯგუფში და მინიმუმ 2.0% უფრო მაღალი სიხშირე (%) საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით - (უსაფრთხო პოპულაცია)
• o NHL-007 Gr 3/4 ADRs- ყველა 3 ან 4 ხარისხის მკურნალობით გამოწვეული არასასურველი გვერდითი მოვლენები სუბიექტების სულ მცირე 1.0%-ში ლენალიდომიდის/რიტუქსიმაბის ჯგუფში და მინიმუმ 1.0% უფრო მაღალი სიხშირით ლენალიდომიდის ჯგუფში საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით - (უსაფრთხოების პოპულაცია)
• o NHL-007 სერიოზული ADR- ყველა სერიოზული მკურნალობით გამოწვეული გვერდით რეაქცია, სუბიექტების სულ მცირე 1.0%-ში ლენალიდომიდის/რიტუქსიმაბის ჯგუფში და მინიმუმ 1.0%-ით მაღალი სიხშირით ლენალიდომიდის/რიტუქსიმაბის საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით - (უსაფრთხო პოპულაცია)

FL ერთ ჯგუფიანი 3 ფაზიანი კვლევა:

• o NHL-008 ADR-ები - მკურნალობით გამოწვეული ყველა გვერდითი მოვლენა სუბიექტების ≥ 5.0%-ში
• o NHL-008 Gr 3/4 ADRs- ყველა 3/4 ხარისხის მკურნალობით გამოწვეული გვერდითი მოვლენები მოხსენებული სუბიექტების ≥ 1.0%-ში
• o NHL-008 სერიოზული ADR-ები - ყველა სერიოზული მკურნალობით გამოწვეული გვერდითი მოვლენა მოხსენებული სუბიექტების ≥ 1.0%-ში

◊ გვერდითი მოვლენები მოხსენებული, როგორც სერიოზული ფოლიკულური ლიმფომის კლინიკურ კვლევებში

+ ეხება მხოლოდ წამლის სერიოზულ გვერდით რეაქციებს

* გამონაყარი მოიცავს გამონაყარის PT-ს და მაკულო-პაპულარულ გამონაყარს

**ლეიკოპენია მოიცავს PT ლეიკოპენიას და სისხლის თეთრი უჯრედების დაქვეითებულ რაოდენობას

***ლიმფოპენია მოიცავს PT ლიმფოპენიას და ლიმფოციტების რაოდენობის შემცირებას

პოსტმარკეტინგული გვერდითი რეაქციების ტაბელარული შეჯამება

გარდა ზემოაღნიშნული გვერდითი რეაქციებისა, რომლებიც გამოვლენილია ძირითადი კლინიკური კვლევებიდან, შემდეგი ცხრილი მოიცავს პოსტმარკეტინგული მონაცემებიდან შეგროვებული მონაცემებს.

ცხრილი 6: პოსტმარკეტინგული გამოყენებისას მოხსენებული არასასურველი გვერდითი რეაქციები ( ADRs ) პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ლენალიდომიდი თ

სისტემ-ორგანული კლასი/უპირატესი ტერმინი	ყველა ADRs/ სიხშირე	ხარისხი 3-4 ADRs/ სიხშირე
ინფექციები და ინვაზიები	უცნობია ვირუსული ინფექციები, მათ შორის ჰერპეს ზოსტერი და B ჰეპატიტის ვირუსის რეაქტივაცია	უცნობია ირუსული ინფექციები, მათ შორის ჰერპეს ზოსტერი და B ჰეპატიტის ვირუსის რეაქტივაცია
ნეოპლაზმები კეთილთვისებიანი, ავთვისებიანი და დაუზუსტებელი (კისტების და პოლიპების ჩათვლით)		იშვიათი სიმსივნის ლიზისის სინდრომმი
სისხლისა და ლიმფური სისტემის დარღვევები	უცნობია შეძენილი ჰემოფილია
იმუნური სისტემის დარღვევები	იშვიათი ანაფილაქსიური რეაქცია ^ უცნობია მყარი ორგანოს ტრანსპლანტაციის უარყოფა	იშვიათი ანაფილაქსიური რეაქცია ^
ენდოკრინული დარღვევები	ხშირი ჰიპერთირეოზი
რესპირატორული, გულმკერდის და შუასაყარის დარღვევებ ი	არახშირი პულმონალური ჰიპერტენზია	იშვიათი პულმონალური ჰიპერტენზია უცნობია ინტერსტიციული პნევმონიტი
კუჭ-ნაწლავის დარღვევები		უცნობია პანკრეატიტი, კუჭ-ნაწლავის პერფორაცია (დივერტიკულური, ნაწლავის და მსხვილი ნაწლავის პერფორაციების ჩათვლით) ^
ჰეპატობილიარული დარღვევებ ი	უცნობია ღვიძლის მწვავე უკმარისობა^, ჰეპატიტის ტოქსინი^, ციტოტოქსიური ჰეპატიტი^, ქოლესტაზური ჰეპატიტი^, შერეული ციტოლიზური /ქოლესტაზური ჰეპატიტი^	უცნობია ღვიძლის მწვავე უკმარისობა^, ჰეპატიტი ტოქსიკური^
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევები		არახშირი ანგიოოდემა იშვიათი სტივენს-ჯონსონის სინდრომი ^, ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი^ უცნობია ლეიკოციტოკლასტური ვასკულიტი, წამლის რეაქცია ეოზინოფილიით და სისტემური სიმპტომებით^

^იხილეთ ნაწილი 4.8 შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა

შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა

ტერატოგენურობა

ლენალიდომიდი სტრუქტურულად ენათესავება თალიდომიდს. თალიდომიდი არის ადამიანისათვის ცნობილი ტერატოგენული აქტიური ნივთიერება, რომელიც იწვევს სიცოცხლისთვის საშიშ თანდაყოლილ დეფექტებს. მაიმუნებში ლენალიდომიდმა გამოიწვია თალიდომიდის გამოყენებისას აღწერილი მალფორმაციების მსგავსი მოვლენები (იხ. ნაწილი 4.6 და 5.3). თუ ლენალიდომიდი მიიღება ორსულობის დროს, მოსალოდნელია ლენალიდომიდის ტერატოგენული ეფექტი ადამიანებში.

ნეიტროპენია და თრომბოციტოპენია

• • ახლად დიაგნოზირებული მრავლობითი მიელომა: პაციენტები, რომლებმაც გაიარეს ASCT მკურნალობა და იტარებენ ლენალიდომიდით შემანარჩუნებელ თერაპიას

ლენალიდომიდით შემანარჩუნებელი თერაპია ASCT-ის შემდეგ დაკავშირებულია 4 ხარისხის ნეიტროპენიის უფრო მაღალი სიხშირით გამოვლენასთან პლაცებოთი შემანარჩუნებელ თერაპიასთან შედარებით (32.1% vs 26.7% [16.1% vs 1.8% შემანარჩუნებელი მკურნალობის დაწყების შემდეგ] CALGB 100104 კვლევებში და 16.4% vs 0.7% IFM 2005-02 კვლევებში, შესაბამისად). მკურნალობით გამოწვეული გვერდით მოვლენები, როგორიცაა ნეიტროპენია, რომელიც იწვევს ლენალიდომიდის მიღების შეწყვეტას, მოხსენებული იყო პაციენტების 2.2%-ში CALGB 100104 კვლევებში და პაციენტების 2.4%-ში IFM 2005-02 კვლევებში, შესაბამისად. მე-4 ხარისხის ფებრილური ნეიტროპენია მოხსენებული იყო მსგავსი სიხშირით ლენალიდომიდის შემანარჩუნებელი თერაპიის ჯგუფში პლაცებოს შემანარჩუნებელ ჯგუფთან შედარებით ორივე კვლევაში (0.4% vs 0.5% [0.4% vs 0.5% შემანარჩუნებელი მკურნალობის დაწყების შემდეგ] CALGB 100104 კვლევაში და 0.3% vs 0% IFM 2005-02 კვლევაში, შესაბამისად).

ლენალიდომიდით შემანარჩუნებელი თერაპია ASCT-ის შემდეგ ასოცირდება 3 ან 4 ხარისხის თრომბოციტოპენიის უფრო მაღალი სიხშირით გამოვლენასთან პლაცებოს შემანარჩუნებელ თერაპიასთან შედარებით. (37.5% vs 30.3% [17.9% vs 4.1% შემანარჩუნებელი მკურნალობის დაწყების შემდეგ] CALGB 100104 კვლევაში და 13.0% vs 2.9% IFM 2005-02 კვლევაში, შესაბამისად).

• • ახლად დიაგნოზირებული მრავლობითი მიელომით დაავადებული პაციენტები, რომლებიც არ ექვემდებარებიან ტრანსპლანტაციას და იღებენ ლენალიდომიდს ბორტეზომიბთან და დექსამეტაზონთან ერთად

მე-4 ხარისხის ნეიტროპენია დაფიქსირდა RVd ჯგუფში უფრო მცირე მოცულობით, ვიდრე Rd შედარებით ჯგუფში (2.7% vs 5.9%) SWOG S0777 კვლევაში. მე-4 ხარისხის ფებრილური ნეიტროპენია მოხსენებული იყო მსგავსი სიხშირით RVd ჯგუფში Rd ჯგუფთან შედარებით (0.0% vs 0.4%).

მე-3 ან მე-4 ხარისხის თრომბოციტოპენია დაფიქსირდა RVd ჯგუფში უფრო დიდი მოცულობით, ვიდრე Rd შედარებით ჯგუფში (17.2 % vs 9.4%).

• • ახლად დიაგნოსტირებული მრავლობითი მიელომა: პაციენტები, რომლებიც არ ექვემდებარებიან ტრანსპლანტაციას, მკურნალობენ ლენალიდომიდით დექსამეტაზონთან ერთად

ლენალიდომიდის კომბინაცია დექსამეტაზონთან ახლად დიაგნოზირებულ მრავლობითი მიელომით დაავადებულ პაციენტებში ასოცირდება მე-4 ხარისხის ნეიტროპენიის უფრო დაბალ სიხშირესთან (8.5% Rd და Rd18-ში, MPT-თან შედარებით (15%). მე-4 ხარისხის ფებრილური ნეიტროპენია დაფიქსირდა იშვიათად (0.6% Rd და Rd18 შედარებით 0.7% MPT-ში).

ლენალიდომიდის კომბინაცია დექსამეტაზონთან ახლად დიაგნოსტირებული მრავლობითი მიელომით დაავადებულ პაციენტებში ასოცირდება 3 და 4 ხარისხის თრომბოციტოპენიის უფრო დაბალ სიხშირესთან (8.1% Rd და Rd18-ში) MPT-თან შედარებით (11.1%).

• • ახლად დიაგნოზირებული მრავლობითი მიელომა: პაციენტები, რომლებიც არ ექვემდებარებიან ტრანსპლანტაციას და მკურნალობენ ლენალიდომიდით მელფალანთან და პრედნიზონთან ერთად

ლენალიდომიდის კომბინაცია მელფალანთან და პრედნიზონთან ახლად დიაგნოსტირებული მრავლობითი მიელომით დაავადებულ პაციენტებში ასოცირდება 4 ხარისხის ნეიტროპენიის უფრო მაღალი სიხშირით გამოვლენასთან (34.1% MPR+R/MPR+p) MPp+p (7.8%) შედარებით. დაფიქსირდა მე-4 ხარისხის ფებრილური ნეიტროპენიის უფრო მაღალი სიხშირე (1.7% MPR+R/MPR+p-ში 0.0% MPp+p-ში).

ლენალიდომიდის კომბინაცია მელფალანთან და პრედნიზონთან ახლად დიაგნოსტირებული მრავლობითი მიელომით დაავადებულ პაციენტებში ასოცირდება 3 და 4 ხარისხის თრომბოციტოპენიის უფრო მაღალი სიხშირით გამოვლენასთან (40.4% MPR+R/MPR+p) MPp+p (13.7%) შედარებით.

• • მრავლობითი მიელომა: პაციენტები, რომლებსაც ჩატარებული აქვთ მინიმუმ ერთი წინმსწრები თერაპია

ლენალიდომიდის კომბინაცია დექსამეტაზონთან მრავლობითი მიელომით დაავადებულ პაციენტებში დაკავშირებულია მე-4 ხარისხის ნეიტროპენიის უფრო მაღალი სიხშირით გამოვლენასთან (5.1% ლენალიდომიდით/დექსამეტაზონით ნამკურნალებ პაციენტებში, ხოლო 0.6% პლაცებო/დექსამეტაზონით ნამკურნალებ პაციენტებში). მე-4 ხარისხის ფებრილური ნეიტროპენიის ეპიზოდები დაფიქსირდა არახშირად (0,6% ლენალიდომიდით/დექსამეტაზონით ნამკურნალებ პაციენტებში, ხოლო 0,0% პლაცებო/დექსამეტაზონით ნამკურნალებ პაციენტებში).

ლენალიდომიდის კომბინაცია დექსამეტაზონთან მრავლობითი მიელომით დაავადებულ პაციენტებში ასოცირდება მე-3 და მე-4 ხარისხის თრომბოციტოპენიის უფრო მაღალი სიხშირით გამოვლენასთან (9.9% და 1.4%, შესაბამისად, ლენალიდომიდით/დექსამეტაზონით ნამკურნალებ პაციენტებში, ხოლო 2.3% და 0.0% პლაცებო/დექსამეტაზონით ნამკურნალებ პაციენტებში).

• • მიელოდისპლასტიკური სინდრომის მქონე პაციენტები

მიელოდისპლასტიკური სინდრომის მქონე პაციენტებში ლენალიდომიდის გამოყენება ასოცირდება 3 ან 4 ხარისხის ნეიტროპენიის უფრო მაღალი სიხშირით გამოვლენასთან (74.6% ლენალიდომიდით ნამკურნალევ პაციენტებში, პაციენტების 14.9% -თან შედარებით, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს მე-3 ფაზის კვლევაში). მე-3 ან მე-4 ხარისხის ფებრილური ნეიტროპენიის ეპიზოდები დაფიქსირდა ლენალიდომიდით ნამკურნალები პაციენტების 2.2%-ში, ხოლო პლაცებოზე მყოფ 0.0% პაციენტებში). ლენალიდომიდი ასოცირდება მე-3 ან მე-4 ხარისხის თრომბოციტოპენიის უფრო მაღალი სიხშირით გამოვლენასთან (37% ლენალიდომიდით ნამკურნალებ პაციენტებში, პაციენტების 1.5% -თან შედარებით, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს მე-3 ფაზის კვლევაში).

• • მანტიის უჯრედოვანი ლიმფომით დაავადებული პაციენტები

მანტიის უჯრედის ლიმფომით დაავადებულ პაციენტებში ლენალიდომიდის გამოყენება ასოცირდება მე-3 ან მე-4 ხარისხის ნეიტროპენიის უფრო მაღალი სიხშირით გამოვლენასთან (43.7% ლენალიდომიდით ნამკურნალებ პაციენტებში, ხოლო 33.7% პაციენტებში საკონტროლო ჯგუფის მე-2 კვლევაში). მე-3 ან მე-4 ხარისხის ფებრილური ნეიტროპენიის ეპიზოდები დაფიქსირდა ლენალიდომიდით ნამკურნალები პაციენტების 6.0%-ში, ხოლო საკონტროლო ჯგუფში პაციენტების 2.4%-ში.

• • პაციენტები ფოლიკულური ლიმფომით

ლენალიდომიდის კომბინაცია რიტუქსიმაბთან ფოლიკულური ლიმფომის დროს ასოცირდება მე-3 ან მე-4 ხარისხის ნეიტროპენიის უფრო მაღალი სიხშირით გამოვლენასთან (50.7% პაციენტებში, რომლებსაც მკურნალობდნენ ლენალიდომიდით/რიტუქსიმაბით, იმ პაციენტების 12.2%-თან შედარებით< რომლებიც მკურნალობდნენ პლაცებო/რიტუქსიმაბით). ყველა მე-3 ან მე-4 ხარისხის ნეიტროპენია შექცევადი იყო დოზის შეწყვეტის, შემცირების და/ან მხარდამჭერი მკურნალობის ზრდის ფაქტორებით. გარდა ამისა, ფებრილური ნეიტროპენია იშვიათად აღინიშნებოდა (2.7% პაციენტებში, რომლებსაც მკურნალობდნენ ლენალიდომიდით/რიტუქსიმაბით, იმ პაციენტების 0.7%-თან შედარებით, რომლებიც მკურნალობდნენ პლაცებო/რიტუქსიმაბით). ლენალიდომიდის რიტუქსიმაბთან ერთად გამოყენება ასევე დაკავშირებულია 3 ან 4 ხარისხის თრომბოციტოპენიის უფრო მაღალი სიხშირით გამოვლენასთან (1.4% პაციენტებში, რომლებსაც მკურნალობდნენ ლენალიდომიდით/რიტუქსიმაბით, ხოლო 0% პლაცებო/რიტუქსიმაბის ჯგუფის პაციენტებში).

ვენური თრომბოემბოლია

DVT და PE-ს გაზრდილი რისკი დაკავშირებულია ლენალიდომიდის დექსამეტაზონთან კომბინაციის გამოყენებასთან მრავლობითი მიელომით დაავადებულ პაციენტებში, და უფრო ნაკლებად ვლინდება პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ლენალიდომიდით მელფალანთან და პრედნიზონთან ერთად ან მულტიმიელომის, მიელოდისპლასტიკური სინდრომების და მანტიის უჯრედოვანი ლიმფომის მქონე პაციენტებში, რომლებიც იტარებენ ლენალიდომიდით მონოთერაპიას (იხილეთ ნაწილი 4.5). ერითროპოეზური აგენტების ერთდროულმა გამოყენებამ ან DVT-ის წინა ისტორიამ შეიძლება ასევე გაზარდოს თრომბის განვითარების რისკი ამ პაციენტებში.

მიოკარდიული ინფარქტი

მიოკარდიუმის ინფარქტი დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ ლენალიდომიდს, განსაკუთრებით მათ, ვისაც აღენიშნებოდა ცნობილი რისკ-ფაქტორები.

ჰემორაგიული დარღვევები

ჰემორაგიული დარღვევები აღწერილია რამდენიმე სისტემ-ორგანულ კლასში: სისხლისა და ლიმფური სისტემის დარღვევები; ნერვული სისტემის დარღვევები (ინტრაკრანიალური სისხლდენა); რესპირატორული, გულმკერდის და შუასაყარის დარღვევები (ეპისტაქსისი); კუჭ-ნაწლავის დარღვევები (ღრძილების სისხლდენა, ჰემოროიდული სისხლდენა, სწორი ნაწლავის სისხლდენა); თირკმელებისა და შარდის დარღვევები (ჰემატურია); დაზიანება, მოწამვლა და პროცედურული გართულებები (კონტუზია) და სისხლძარღვთა დარღვევები (ექიმოზი).

ალერგიული რეაქციები და კანის მძიმე რეაქციები

ლენალიდომიდის გამოყენებისას დაფიქსირდა ალერგიული რეაქციების შემთხვევები, მათ შორის ანგიონევროზული შეშუპება, ანაფილაქსიური რეაქცია და მძიმე კანის რეაქციები, მათ შორის SJS, TEN და DRESS. ლიტერატურაში მოხსენებული იყო შესაძლო ჯვარედინი რეაქცია ლენალიდომიდსა და თალიდომიდს შორის. თალიდომიდით მკურნალობასთან დაკავშირებული მძიმე გამონაყარის ანამნეზის მქონე პაციენტებმა არ უნდა მიიღონ ლენალიდომიდი (იხ. ნაწილი 4.4).

მეორე პირველადი ავთვისებიანი სიმსივნეები

კლინიკურ კვლევებში მიელომით დაავადებული პაციენტები, რომლებთაც ადრე ჩაუტარდათ ლენალიდომიდით/დექსამეტაზონით მკურნალობა შედარებული იქნა საკონტროლო ჯგუფის პირებთან, რომელთაც ძირითადად აღენიშნებოდათ ბაზალურუჯრედოვან ან ბრტყელუჯრედოვან კანის კიბო.

მწვავე მიელოიდური ლეიკემია

• • მრავლობითი მიელომა

AML-ის შემთხვევები დაფიქსირდა ახლად დიაგნოზირებული მრავლობითი მიელომის კლინიკურ კვლევებში პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ლენალიდომიდით მკურნალობას მელფალანთან კომბინაციაში ან HDM/ASCT-ის შემდეგ დაუყოვნებლივ (იხ. ნაწილი 4.4). ეს ზრდა არ შეინიშნებოდა ახლად დიაგნოზირებული მრავლობითი მიელომის კლინიკურ კვლევებში პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ლენალიდომიდს დექსამეტაზონთან ერთად თალიდომიდთან შედარებით მელფალანთან და პრედნიზონთან ერთად.

• • მიელოდისპლასტიკური სინდრომები

საწყისი ცვლადები, მათ შორის კომპლექსური ციტოგენეტიკა და TP53 მუტაცია, ასოცირდება AML-მდე პროგრესირებასთან იმ სუბიექტებში, რომლებიც არიან ტრანსფუზიაზე დამოკიდებული და აქვთ Del (5q) ანომალია (იხ. ნაწილი 4.4). AML-ში პროგრესირების სავარაუდო 2-წლიანი კუმულაციური რისკი იყო 13.8% პაციენტებში იზოლირებული Del (5q) ანომალიით, იმ პაციენტების 17.3% შედარებით, რომლებთაც აღენიშნებოდათ Del (5q) და ერთი დამატებითი ციტოგენეტიკური ანომალია და 38.6% პაციენტებში რთული კარიოტიპით.

მიელოდისპლაზიურ სინდრომებში ლენალიდომიდის კლინიკური კვლევის პოსტ-ჰოკ ანალიზში, AML-მდე პროგრესირების სავარაუდო 2-წლიანი მაჩვენებელი იყო 27.5% პაციენტებში IHC-p53 დადებითით და 3.6% პაციენტებში IHC-p53 უარყოფითით (p=0.0038 ). IHC-p53 პოზიტივის მქონე პაციენტებში, AML-მდე პროგრესირების უფრო დაბალი მაჩვენებელი დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებმაც მიაღწიეს ტრანსფუზიის დამოუკიდებელ (TI) პასუხს (11.1%), მათთან შედარებით, რომლებშიც არ გამოვლინდა პასუხი (34.8%).

ღვიძლის დარღვევები

დაფიქსირდა შემდეგი პოსტმარკეტინგული გვერდითი რეაქციები (სიხშირე უცნობია): ღვიძლის მწვავე უკმარისობა და ქოლესტაზი (ორივე პოტენციურად ფატალური), ტოქსიკური ჰეპატიტი, ციტოლიზური ჰეპატიტი, შერეული ციტოლიზური/ქოლესტაზური ჰეპატიტი.

რაბდომიოლიზი

დაფიქსირდა რაბდომიოლიზის იშვიათი შემთხვევები, ზოგიერთი მათგანი ლენალიდომიდის სტატინებთან ერთად შეყვანისას.

ფარისებრი ჯირკვლის დარღვევები

აღწერილია ჰიპოთირეოზის და ჰიპერთირეოზის შემთხვევები (იხ. ნაწილი 4.4 ფარისებრი ჯირკვლის დარღვევები).

სიმსივნის გამწვავების რეაქცია (TFR) და სიმსივნის ლიზისის სინდრომი (TLS)

MCL-002 კვლევაში ლენალიდომიდით ნამკურნალები პაციენტების დაახლოებით 10%-ს განუვითარდა TFR, საკონტროლო ჯგუფის 0%-თან შედარებით. მოვლენების უმეტესობა მოხდა 1 ციკლში, ყველა შეფასებული იყო, როგორც მკურნალობასთან დაკავშირებული, და მოხსენებების უმეტესობა იყო 1 ან 2 ხარისხი. პაციენტებში მაღალი MIPI-ით დიაგნოზის დადგენის დროს ან სხეულზე ფართოდ გავრცელებული დაავადების არსებობისას (მინიმუმ ერთი დაზიანება, რომელიც არის ≥ 7 სმ ყველაზე გრძელი დიამეტრის) საწყის ეტაპზე შეიძლება არსებობდეს TFR-ის რისკი. MCL-002 კვლევაში TLS დაფიქსირდა ერთ პაციენტში მკურნალობის ორი ჯგუფიდან. დამხმარე MCL-001 კვლევაში, სუბიექტების დაახლოებით 10%-ს განუვითარდა TFR; ყველა მოხსენება იყო 1 ან 2 ხარისხის სიმძიმის და ყველა შეფასებული იყო, როგორც მკურნალობასთან დაკავშირებული. მოვლენების უმრავლესობა განვითარდა 1 ციკლში. MCL-001 კვლევაში არ იყო ცნობები TLS-ის შესახებ (იხ. ნაწილი 4.4).

NHL-007 კვლევაში TFR მოხსენებული იყო პაციენტთა 19/146-ში (13.0%) ლენალიდომიდის/რიტუქსიმაბის ჯგუფში, ხოლო 1/148 (0.7%) პაციენტში პლაცებო/რიტუქსიმაბის ჯგუფში. TFR-ების უმეტესობა (19-დან 18), რომელიც აღინიშნა ლენალიდომიდის/რიტუქსიმაბის ჯგუფში, განვითარდა მკურნალობის პირველი ორი ციკლის განმავლობაში. ერთ FL პაციენტს ლენალიდომიდის/რიტუქსიმაბის ჯგუფში განუვითარდა 3 ხარისხის TFR მოვლენა, ხოლო პლაცებო/რიტუქსიმაბის ჯგუფში არ გამოვლენილა არცერთ პაციენტში. NHL-008 კვლევაში FL პაციენტების 7/177 (4.0%) განიცადა TFR; (3 მოხსენება იყო 1 ხარისხი და 4 მოხსენება იყო 2 ხარისხის სიმძიმე); ხოლო 1 მოხსენება სერიოზულად იქნა მიჩნეული.

NHL-007 კვლევაში TLS დაფიქსირდა 2 FL პაციენტში (1.4%) ლენალიდომიდის/რიტუქსიმაბის ჯგუფში და არცერთ FL პაციენტში პლაცებო/რიტუქსიმაბის ჯგუფში; არც ერთ პაციენტს არ ჰქონდა 3 ან 4 ხარისხის მოვლენა. TLS დაფიქსირდა 1 FL პაციენტში (0.6%) NHL-008 კვლევაში. ეს ცალკეული მოვლენა იყო იდენტიფიცირებული, როგორც სერიოზული, მე-3 ხარისხის გვერდითი რეაქცია. NHL-007 კვლევისთვის არცერთ პაციენტს არ მოუწია ლენალიდომიდით/რიტუქსიმაბის თერაპიის შეწყვეტა TFR ან TLS გამო.

კუჭ-ნაწლავის დარღვევები

ლენალიდომიდით მკურნალობისას აღინიშნა კუჭ-ნაწლავის პერფორაციები. კუჭ-ნაწლავის პერფორაციამ შეიძლება გამოიწვიოს სეპტიური გართულებები და შეიძლება დაკავშირებული იყოს ფატალურ შედეგთან.

საეჭვო გვერდითი რეაქციების შესახებ შეტყობინება

პრეპარატის ავტორიზაციის შემდეგ მნიშვნელოვანია საეჭვო გვერდითი რეაქციების შესახებ შეტყობინება. ის იძლევა სამკურნალო პროდუქტის სარგებელი/რისკის ბალანსზე მუდმივი მონიტორინგის საშუალებას. ჯანდაცვის პროფესიონალებს მოეთხოვებათ შეატყობინონ ნებისმიერი საეჭვო გვერდითი რეაქცია ეროვნული შეტყობინების სისტემის მეშვეობით, რომელიც მითითებულია დანართში V.

4.9 დოზის გადაჭარბებ ა

არ არსებობს სპეციფიკური გამოცდილება ლენალიდომიდით ზედოზირების მკურნალობაში, თუმცა დოზის დიაპაზონის კვლევებში ზოგიერთ პაციენტში გამოყენებული იქნა 150 მგ-მდე, ხოლო ერთჯერადი დოზის კვლევებში, ზოგიერთ პაციენტში გამოყენებული იქნა 400 მგ-მდე დოზირება. ამ კვლევებში დოზის შემზღუდველი ტოქსიკურობა არსებითად ჰემატოლოგიური იყო. დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში რეკომენდებულია შემანარჩუნებელი მკურნალობის ჩატარება.

5. ფარმაკოლოგიური თვისებებ ი

5.1 ფარმაკოდინამიკური თვისებებ ი

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: იმუნოსუპრესანტები, სხვა იმუნოსუპრესანტები.

ათქ კოდი: L04AX04.

მოქმედების მექანიზმი

ლენალიდომიდი პირდაპირ უკავშირდება ცერბლონს, რომელიც არის კულინის რგოლის E3 უბიკვიტინის ლიგაზას ფერმენტის კომპლექსის კომპონენტი, რომელიც მოიცავს დეზოქსირიბონუკლეინის მჟავას (დნმ) Damage-Binding Protein 1 (DDB1), Cullin 4 (CUL4) და Cullin 1-ის მარეგულირებელს (Roc1). ჰემატოპოეზურ უჯრედებში, ლენალიდომიდი, რომელიც უკავშირდება ცერბლონს, წარმოქმნის სუბსტრატის პროტეინებს Aiolos და Ikaros, რომლებიც არიან ლიმფოიდური ტრანსკრიპციული ფაქტორები, რაც იწვევს მათ უბიკვიტინაციას და შემდგომ დეგრადაციას, რაც იწვევს პირდაპირ ციტოტოქსიურ და იმუნომოდულატორულ ეფექტებს.

კერძოდ, ლენალიდომიდი აფერხებს პროლიფერაციას და აძლიერებს ჰემატოპოეზური სიმსივნური უჯრედების აპოპტოზს (მათ შორის MM პლაზმური სიმსივნური უჯრედები, ფოლიკულური ლიმფომის სიმსივნური უჯრედები და მე-5 ქრომოსომის დელეცია), აძლიერებს T უჯრედების და ბუნებრივი Killer- უჯრედების (NK) შუამავლობით იმუნიტეტს და ზრდის NK, T და NK T უჯრედების რაოდენობა. MDS Del (5q)-ში ლენალიდომიდი შერჩევით თრგუნავს არანორმალურ კლონს Del (5q) უჯრედების აპოპტოზის გაზრდით.

ლენალიდომიდის და რიტუქსიმაბის კომბინაცია ზრდის ADCC და პირდაპირ სიმსივნის აპოპტოზს ფოლიკულური ლიმფომის უჯრედებში. ლენალიდომიდის მოქმედების მექანიზმი ასევე მოიცავს დამატებით აქტივობებს, როგორიცაა ანტიანგიოგენური და პრო-ერითროპოეტური თვისებები. ლენალიდომიდი აინჰიბირებს ანგიოგენეზს ენდოთელური უჯრედების მიგრაციისა და ადჰეზიის ბლოკირებით და მიკროსისხლძარღვების წარმოქმნით, აძლიერებს ნაყოფის ჰემოგლობინის გამომუშავებას CD34+ ჰემატოპოეზური ღეროვანი უჯრედებით და აფერხებს ანთების საწინააღმდეგო ციტოკინების (მაგ., TNF-α და IL-6) გამომუშავებას.

კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება

ლენალიდომიდის ეფექტურობა და უსაფრთხოება შეფასებული იყო ექვს ფაზაში ახლად დიაგნოზირებულ მრავლობით მიელომის 3 კვლევაში, რეციდიულ რეფრაქტორულ მრავლობით მიელომის 3 ფაზის ორ კვლევაში, ერთ ფაზიან 3 კვლევაში და ერთ ფაზიან 2 კვლევაში მიელოდისპლაზიურ სინდრომებით დაავადებულ პაციენტებში და ერთ ფაზიან 2 კვლევაში მანტიის უჯრედულ ლიმფომით დაავადებულებში და ერთ ფაზიან 3 და თერ ფაზიან 3b iNHL კვლევაში, როგორც აღწერილია ქვემოთ.

ახლად დიაგნოზირებული მრავლობითი მიელომა

• · ლენალიდომიდისშემანარჩუნებელი მკურნალობაპაციენტებში, რომლებმაცგაიარეს ASCT

ლენალიდომიდის შენარჩუნების ეფექტურობა და უსაფრთხოება შეფასებული იყო ორ ფაზიან 3 მულტიცენტრულ, რანდომიზირებულ, ორმაგად ბრმა 2-მკლავის, პარალელურ ჯგუფში, პლაცებოზე კონტროლირებად კვლევებში: CALGB 100104 და IFM 2005-02

CALGB 100104

მონაწილეობდნენ მრავალჯერადი მიელომას მქონე 18-70 წლის პაციენტები, რომლებიც საჭიროებდნენ მკურნალობას და რომლებშიც საწყისი თერაპიის შემდეგ არ აღინიშნა პროგრესირება.

მოხდა პაციენტების რანდომიზაცია 1:1 ASCT-ის ჩატარებიდან 90-100 დღეში ლენალიდომიდის ან პლაცებოს შემანარჩუნებელი დოზის მისაღებად. შემანარჩუნებელი დოზა იყო 10 მგ დღეში ერთხელ განმეორებითი 28-დღიანი ციკლის 1-28 დღეს (დოზა იზრდებოდა 15 მგ-მდე დღეში ერთხელ 3 თვის შემდეგ, თუ არ ვლინდებოდა დოზა-შემზღუდავი ტოქსიკურობა) და მკურნალობა გრძელდებოდა დაავადების პროგრესირებამდე.

ეფექტიანობის ძირითადი მიზანი იყო პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS) რანდომიზაციიდან პროგრესირებამდე ან სიკვდილამდე, რომელიც პირველად დადგებოდა; კვლევის მიზანი არ იყო საერთო გადარჩენის მაჩვენებლის დადგენა. სულ რანდომიზებული იყო 460 პაციენტი: 231 პაციენტი ლენალიდომიდზე და 229 პაციენტი პლაცებოზე. დემოგრაფიული და დაავადებასთან დაკავშირებული მახასიათებლები ბალანსირებული იყო ორივე ჯგუფში.

კვლევა გაიხსნა მონაცემთა მონიტორინგის კომიტეტის რეკომენდაციით PFS-ის წინასწარ დაგეგმილი შუალედური ანალიზის ზღვარის გადალახვის შემდეგ. გახსნის შემდეგ პლაცებოს ჯგუფში პაციენტები გადადიოდნენ ლენალიდომიდის მიღებაზე დაავადების პროგრესირებამდე.

PFS-ის შედეგები კვლევის გახსნისას, წინასწარ დაგეგმილი შუალედური ანალიზის შემდეგ, 2009 წლის 17 დეკემბერს შეწყვეტით (15.5 თვე დაკვირვების პერიოდით) აჩვენებს, რომ დაავადების პროგრესირების ან სიკვდილიანობის რისკი შემცირდა 62%-ით ლენალიდომიდის სასარგებლოდ (HR=0.38; 95% CI 0.27, 0.54; p<0.001). საშუალო საერთო PFS იყო 33.9 თვე (95% CI NE, NE) ლენალიდომიდის ჯგუფში ვერსუს 19.0 თვე (95% CI 16.2, 25.6) პლაცებოს ჯგუფში.

PFS სარგებელი აღინიშნა CR-ით პაციენტთა ქვეჯგუფში და CR-ის გარეშე პაციენტთა ქვეჯგუფში.

2016 წლის 1 თებერვალს შეწყვეტილი კვლევის შედეგები წარმოდგენილია ცხრილში 7.

ცხრილი 7. საერთო ეფექტიანობის მონაცემების შეჯამება

	ლენალიდომიდი (N=231)	პლაცებო (N=229)
მკვლევარის მიერ შეფასებული PFS
PFS მედიანური დრო, თვეები (95% CI)b	56.9 (41.9, 71.7)	29.4 (20.7, 35.5)
HR [95% CI]c; p-მაჩვენებელიd	0.61 (0.48, 0.76); <0.001
PFS2e
PFS2 მედიანურიa დრო, თვეები (95% CI)b	80.2 (63.3, 101.8)	52.8 (41.3, 64.0)
HR [95% CI]c; p-მაჩვენებელიd	0.61 (0.48, 0.78); <0.001
საერთო გადარჩენა OS
OS მედიანურიa დრო, თვეები (95% CI) b	111.0 (101.8, NE)	84.2 (71.0, 102.70
8-წლიანი გადარჩენის მაჩვენებელი, % (SE)	60.9 (3.78)	44.6 (3.98)
HR [95% CI]c; p-მაჩვენებელიd	0.61 (0.46, 0.81); <0.001
შემდგომი პერიოდი
მედიანაf (მინ.მაქს.), თვეები: ყველა გადარჩენილი პაციენტი	81.9 (0.0, 119.8)	81.0 (4.1, 119.5)

CI = ნდობის ინტერვალი; HR = საშიშროების თანაფარდობა; max = მაქსიმუმი; min = მინიმალური; NE = არ არის შეფასებული; OS = საერთო გადარჩენა; PFS = პროგრესირების გარეშე გადარჩენა;

a მედიანა ეფუძნება კაპლან-მეიერის შეფასებას.

b 95% CI მედიანას შესახებ.

c Cox -ის პროპორციული საშიშროების მოდელის საფუძველზე, რომელიც ადარებს საშიშროების ფუნქციებს, რომლებიც დაკავშირებულია მითითებულ სამკურნალო ჯგუფთან.

d p-მნიშვნელობა ეფუძნება კაპლან-მეიერის მრუდის განსხვავებების არასტრატიფიცირებულ ლოგ-რანგის ტესტს მითითებულ სამკურნალო ჯგუფს შორის.

e საძიებო საბოლოო წერტილი (PFS2). ლენალიდომიდი მიღებული სუბიექტების მიერ პლაცებოს ჯგუფში, რომლებმაც გადაკვეთეს PD-მდე კვლევისას ბრმა მოხსნისას არ ჩაითვალა მეორე რიგის თერაპიად.

f მედიანური შემდგომი დაკვირვება ASCT-ის შემდგომ ყველა გადარჩენილი სუბიექტისთვის.

მონაცემთა შეწყვეტა: 2009 წლის 17 დეკემბერი და 2016 წლის 1 თებერვალი

IFM 2005-02

მონაწილეობდნენ <65 წლის პაციენტები, რომლებსაც ჩაუტარდათ ASCT და რომლებშიც აღინიშნა მინიმუმ სტაბილური დაავადების პასუხი ჰემატოლოგიური აღდგენისას. მოხდა პაციენტთა რანდომიზაცია 1:1 ლენალიდომიდის ან პლაცებოს მისაღებად (10 მგ დღეში ერთხელ განმეორებითი 28-დღიანი ციკლის 1-28 დღეს, დოზა შემზღუდველი ტოქსიკურობის არარსებობისას 3 თვის შემდეგ დღეში ერთხელ 15მგ-მდე გაზრდით) ლენალიდომიდის კონსოლიდაციის 2 კურსის შემდეგ (25მგ/დღე, 28-დღიანი ციკლის 1-21 დღე). მკურნალობა უნდა გაგრძელდეს დაავადების პროგრესირებამდე.

მთავარი სამიზნე იყო PFS (პროგრესირების გარეშე გადარჩენა), რომელიც განისაზღვრებოდა რანდომიზაციიდან პროგრესირების ან სიკვიდლის თარიღამდე, რომელიც პირველი დადგებოდა; კვლევის სამიზნე არ იყო საერთო გადარჩენის მაჩვენებლის დადგენა. სულ რანდომიზებული იყო 614 პაციენტი: 307 პაციენტი ლენალიდომიდზე და 307 პაციენტი პლაცებოზე.

კვლევა გაიხსნა მონაცემთა მონიტორინგის კომიტეტის რეკომენდაციით PFS-ის წინასწარ დაგეგმილი შუალედური ანალიზის ზღვარის გადალახვის შემდეგ. გახსნის შემდეგ პლაცებოს ჯგუფში პაციენტები არ გადადიოდნენ ლენალიდომიდის მიღებაზე დაავადების პროგრესირებამდე. ლენალიდომიდის ჯგუფის კვლევა შეწყდა, პროაქტიური უსაფრთხოების ზომის სახით, SPM-ების დისბალანსის გამოვლენის შემდეგ (იხ. ნაწილი 4.4).

PFS-ის შედეგები კვლევის გახსნისას, წინასწარ დაგეგმილი შუალედური ანალიზის შემდეგ, 2010 წლის 7 ივლისს შეწყვეტით (31,4 თვე დაკვირვების პერიოდით) აჩვენებს, რომ დაავადების პროგრესირების ან სიკვდილიანობის რისკი შემცირდა 48%-ით ლენალიდომიდის სასარგებლოდ (HR=0.52; 95% CI 0.41, 0.66; p<0.001). საშუალო საერთო PFS იყო 40.1 თვე (95% CI 35.7, 42.4) ლენალიდომიდის ჯგუფში ვერსუს 22.8 თვე (95% CI 20.7, 27.4) პლაცებოს ჯგუფში.

PFS სარგებელი უფრო ნაკლები იყო CR-ით პაციენტთა ქვეჯგუფში, ვიდრე CR-ის გარეშე პაციენტთა ქვეჯგუფში.

განახლებული PFS, 2016 წლის 1 თებერვალს შეწყვეტით (96.7 თვე დაკვირვება) კვალავაც აჩვენებს PFS-ის უპირატესობას: HR=0.57 (95% CI 0.47, 0.68; p<0.001). საშუალო საერთო PFS იყო 44.4 თვე (39,6, 52,0) ლენალიდომიდის ჯგუფში ვერსუს 23,8 თვე (95% CI 21.2,27.3) პლაცებოს ჯგუფში. PFS2-ის შემთხვევაში, გამოვლენილი HR იყო 0.80 (95% CI 0.66, 0.98; p=0.026) ლენალიდომის ჯგუფში ვერსუს პლაცებოს ჯგუფში. საშუალო საერთო PFS2 იყო 69.9 თვე (95% CI 58.1, 80.0) ლენალიდომიდის ჯგუფში ვერსუს 58.4 თვე (95% CI 51.1, 65.0) პლაცებოს ჯგუფში. OS-ის შემთხვევაში, გამოვლენილი HR იყო 0.90: (95% CI 0.72, 1.13; p=0.355) ლენალიდომის ჯგუფში ვერსუს პლაცებოს ჯგუფში. საერთო გადარჩენის საშუალო დრო იყო 105.9 თვე (95% CI 88.8, NE) ლენალიდომიდის ჯგუფში ვერსუს 88.1 თვე (95% CI 80.7, 108.4) პლაცებოს ჯგუფში.

• • ლენალიდომიდი ბორტეზომიბთან და დექსამეტაზონთან კომბინაციაში პაციენტებში, რომლებშიც შეუძლებელია ღეროვანი უჯრედების ტრანსპლანტაციის ჩატარება

SWOG S0777 კვლევამ შეაფასა ბორტეზომიბის დამატება ლენალიდომიდისა და დექსამეტაზონის კომბინაციაში, როგორც საწყისი მკურნალობა, რასაც მოჰყვა Rd -ით გაგრძელება დაავადების პროგრესირებამდე, ადრე არანამკურნალევი მრავლობითი მიელომით დაავადებულ პაციენტებში, რომლებშიც ვერ კეთდება ან არ იგეგმება ტრანსპლანტაცია.

პაციენტები ლენალიდომიდის, ბორტეზომიბის და დექსამეტაზონის (RVd) ჯგუფში იღებდნენ ლენალიდომიდს 25 მგ/დღეში პერორალურად 1-14 დღეებში, ინტრავენური ბორტეზომიბს 1.3 მგ/მ2 1, 4, 8 და 11 დღეებში და დექსამეტაზონს 20 მგ/დღეში ან 20 მგ. განმეორებითი 21-დღიანი ციკლების 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 და მე-12 დღე რვა 21-დღიანი ციკლისთვის (24 კვირა). პაციენტები ლენალიდომიდის და დექსამეტაზონის (Rd) ჯგუფში იღებდნენ ლენალიდომიდს 25 მგ/დღეში პერორალურად 1-21 დღეებში და დექსამეტაზონს 40 მგ/დღეში პერორალურად 1, 8, 15 და 22 დღეებში განმეორებითი 28-დღიანი ციკლის ექვსამდე 28 დღიანი ციკლი (24 კვირა). ორივე ჯგუფში პაციენტები იღებდნენ უწყვეტი Rd: ლენალიდომიდს 25 მგ/დღეში პერორალურად 1-21 დღეებში და დექსამეტაზონს 40 მგ/დღეში პერორალურად 28-დღიანი განმეორებითი ციკლების 1, 8, 15 და 22 დღეებში. მკურნალობა უნდა გაგრძელებულიყო დაავადების პროგრესირებამდე.

პირველადი ეფექტურობის საბოლოო წერტილი კვლევაში იყო პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS). სულ 523 პაციენტი მონაწილეობდა კვლევაში, 263 პაციენტი რანდომიზირებული იყო RVd-ზე და 260 პაციენტი რანდომიზირებული იყო Rd-ზე. პაციენტების დემოგრაფიული და დაავადებასთან დაკავშირებული საბაზისო მახასიათებლები კარგად იყო დაბალანსებული ჯგუფებს შორის.

PFS-ის შედეგებმა, IRAC-ს შეფასების მიხედვით, პირველადი ანალიზის დროს, 2015 წლის 05 ნოემბრის შეწყვეტამდე (50.6 თვე დაკვირვება) აჩვენა დაავადების პროგრესირების რისკის და სიკვდილიანობის 24%-ით შემცირება RVd სასარგებლოდ (HR = 0.76; 95% CI 0.61, 0.94; p = 0.010). მედიანური საერთო PFS იყო 42.5 თვე (95% CI 34.0, 54.8) RVd ჯგუფში 29.9 თვესთან შედარებით (95% CI 25.6, 38.2) Rd ჯგუფში. სარგებელი დაფიქსირდა ღეროვანი უჯრედების გადანერგვის შესაძლებლობის მიუხედავად.

კვლევის შედეგები, 2016 წლის 1 დეკემბრის შეწყვეტამდე, რომლის დროსაც დაკვირვების მედიანური დრო ყველა გადარჩენილი სუბიექტისთვის იყო 69.0 თვე, წარმოდგენილია ცხრილში 8. სარგებელი, რომელიც ხელს უწყობს RVd-ს, დაფიქსირდა ღეროვანი უჯრედების ტრანსპლანტაციის დასაშვებობის მიუხედავად.

ცხრილი 8. საერთო ეფექტურობის მონაცემების შეჯამებ ა

	საწყისი მკურნალობ ა
	RVd (3 კვირიანი ციკლები ´ 8) (N = 263)	Rd (4 კვირიანი ციკლები ´ 6) (N = 260)
IRAC-ით შეფასებული PFS (თვეები)
მედიანა a PFS დრო, თვეები (95% CI)b	41.7 (33.1, 51.5)	29.7 (24.2, 37.8)
HR [95% CI]c; p-მნიშვნელობა d	0.76 (0.62, 0.94); 0.010
საერთო გადარჩენა (თვეები)
მედიანა a OS დრო, თვეები (95% CI)b	89. 1 (76.1, NE)	67.2 (58.4, 90.8)
HR [95% CI]c; p-მნიშვნელობა d	0.72 (0.56, 0.94); 0.013
პასუხი – n (%)
საერთო პასუხი: CR, VGPR, ან PR	199 (75.7)	170 (65.4)
≥ VGPR	153 (58.2)	83 (31.9)
შემდგომი დაკვირვება (თვეები)
მედიანა e (მინ, მაქს.): ყველა პაციენტი	61.6 (0.2, 99.4)	59.4 (0.4, 99.1)

CI = ნდობის ინტერვალი; HR = საშიშროების თანაფარდობა; max = მაქსიმუმი; min = მინიმალური; NE = არ არის შეფასებული; OS = საერთო გადარჩენა; PFS = პროგრესირების გარეშე გადარჩენა.

a მედიანა ეფუძნება კაპლან-მეიერის შეფასებას.

b ორმხრივი 95% CI საშუალო დროის შესახებ.

c ეფუძნება არასტრატიფიცირებულ კოქსის პროპორციულ საშიშროების მოდელს, რომელიც ადარებს სამკურნალო ჯგუფთან დაკავშირებულ საშიშროების ფუნქციებს (RVd:Rd).

d p-მნიშვნელობა ეფუძნება არასტრატიფიცირებულ ლოგ-რანგის ტესტს.

e მედიანური შემდგომი დაკვირვება გამოითვლებოდა რანდომიზაციის დღიდან.

მონაცემთა შეწყვეტის თარიღი = 01 დეკემბერი 2016.

განახლებული OS-ის შედეგები, 2018 წლის 01 მაისის შეწყვეტამდე (84.2 თვე მედიანური დაკვირვება გადარჩენილი სუბიექტებისთვის) აგრძელებს OS-ს უპირატესობის ჩვენებას RVd-ის სასარგებლოდ: HR = 0.73 (95% CI 0.57, 0.94; p=0.014). 7 წლის შემდეგ ცოცხალი სუბიექტების პროპორცია იყო 54.7% RVd ჯგუფში, ხოლო 44.7% Rd ჯგუფში.

• • ლენალიდომიდი დექსამეთაზონთან კომბინაციაში იმ პაციენტებში, რომლებშიც ვერ ტარდება ღეროვანი უჯრედის ტრანსპლანტაცია

ლენალიდომიდის უსაფრთხოება და ეფექტურობა შეფასდა III ფაზის, მულტიცენტრული, რანდომიზებული, ღია-ეტიკეტის, 3-ჯგუფიანი კვლევისას (MM-020) მინიმუმ 65 წლის ან მეტი ასაკის პაციენტებში ან, თუ პაციენტები იყვნენ 65 წლამდე, არ იყვნენ ღეროვანი უჯრედის ტრანსპლანტაციის კანდიდატები, ვინაიდან მათ უარი განაცხდეს ღეროვანი უჯრედის გადანერგვაზე ან ღეროვანი უჯრედის გადანერგვა ხელმისაწვდომი არ იყო ღირებულების ან სხვა მიზეზის გამო. კვლევის (MM-020) დროს მოხდა ლენალიდომიდის და დექსამეთაზონის (Rd) შედარება 2 სხვადასხვა ხაგრძლივობის პერიოდში (მაგ. დაავადების პროგრესირებამდე [ჯგუფი Rd] ან თვრამეტი 28-დღიანი ციკლის მანძილზე [72 კვირა, ჯგუფი Rd18) მელფალანთან, პრედნიზონთან და თალიდომიდთან (MPT) მაქსიმუმ თორმეტი 42-დღიანი ციკლის მანძილზე (72 კვირა). პაციენტები რანდომიზებული იყვნენ (1:1:1) 3 სამკურნალო ჯგუფიდან 1-ში. რანდომიზაციისას პაციენტები სტრატიფიცირებული იყვნენ ასაკის (<75 vs. >75 წელი), სტადიის (ISS სტადიები I და II vs. სტადია III) და ქვეყნის მიხედვით.

Rd და Rd18 ჯგუფების პაციენტები იღებდნენ 25 მგ ლენალიდომიდს დღეში ერთხელ 28-დღიანი ციკლის 1-21 დღეს პროტოკოლური ჯგუფის მიხედვით. 40 მგ დექსამეთაზონი მიიღებოდა დღეში ერთხელ ყოველი 28-დღიანი ციკლის 1,8, 15 და 22 დღეს. Rd და Rd18 ჯგუფებში საწყისი დოზა და რეჟიმი კორექტირდებოდა ასაკისა და თირკმლის ფუნქციის მიხედვით (იხ. ნაწილი 4.2). > 75 წლის ასაკის პაციენტები იღებდნენ დექსამეთაზონს დოზით 20 მგ დღეში ერთხელ ყოველი 28-დღიანი ციკლის 1, 8, 15 და 22 დღეს. კვლევის დროს ყველა პაციენტი იღებდა პროფილაქტიკურ ანტიკოაგულაციურ საშუალებას (დაბალი მოლეკულური წონის ჰეპარინი, ვარფარინი, ჰეპარინი, ასპირინის დაბალი დოზა).

კვლევის დროს ეფექტიანობის მთავარი სამიზნე იყო პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS). კვლევაში სულ ჩართული იყო 1623 პაციენტი, აქედან 535 რანდომიზებული იყო Rd-ზე, 541 პაციენტი RD18-ზე და 547 პაციენტი MPT-ზე. პაციენტთა დემოგრაფია და დაავადებასთან დაკავშირებული საბაზისო მახასიათებლები იყო კარგად ბალანსირებული ყველა 3 ჯგუფში. ზოგადად, კვლევის სუბიექტებს ჰქონდათ განვითარებული დაავადების სტადია: სულ კვლევის პოპულაციიდან, 41%-ს ჰქონდა ISS სტადია III, 9%-ს თირკმლის მწვავე უკმარისობა (კრეატინინის კლირენსი <30 მლ/წთ). საშუალო ასაკი 3 ჯგუფში იყო 73 წელი..

PFS, PFS2 OS-ის განახლებულ ანალიზში, 2014 წლის 3 მარტს შეწყვეტით, სადაც ყველა გადარჩენილი სუბიექტის საშუალო დაკვირვების პერიოდი იყო 45.5 თვე, კვლევის შედეგები მოცემულია ცხრილში 9:

ცხრილი 9: საერთო ეფექტიანობის მონაცემების შეჯამება

	Rd (N=535)	Rd18 (N=541)	MPT (N=547)
მკვლევარის მიერ შეფასებული PSF – ( თვეები)
საშუალოa PSF დრო, თვეები (95% CI)b	26.0 (20.7, 29.7)	21.0 (19.7, 22.4)	21.9 (19.8, 23.9)
HR [95% CI]c p-მნიშვნელობაd
Rd vs MPT	0.69 (0.59, 0.80); <0.001
Rd vs Rd18	0.71 (0.61, 0.83); <0.001
Rd18 vs MPT	0.99 (0.86, 1.140; 0.866
PFS2e – (თვეები)
მედიანაa PSF2 დრო, თვეები (95% CI) b	42.9 (38.1, 47.4)	40.0 (36.2, 44.2)	35.0 (30.4, 37.8)
HR [95% CI]c p-მნიშვნელობაd
Rd vS MPT	0.74 (0.63, 0.86); <0.001
Rd vs Rd18	0.92 (0.78, 1.08); 0.316
Rd18 vs MPT	0.80 (0.69, 0.93); 0.004
საერთო გადარჩენა OS (თვეები)
მედიანაa OS დრო, თვეები (95% CI) b	58.9 (56.0, NE)	56.7 (50.1, NE)	48.5 (44.2, 52.0)
HR [95% CI]c p-მნიშვნელობაd
Rd vS MPT	0.75 (0.62, 0.90); 0.002
Rd vs Rd18	0.91 (0.75, 1.09); 0.305
Rd18 vs MPT	0.83 (0.69, 0.99); 0.034
შემდგომი პერიოდი (თვეები)
მედიანაf(მინ.მაქს.): ყველა პაციენტი	40.8 (0.0, 65.9)	40.1 (0.4, 65.7)	38.7 (0.0, 64.2)
მეილომას პასუხი g n (%)
CR	81 (15.1)	77 (14.2)	51 (9.3)
VGPR	152 (28.4)	154 (28.5)	103 (18.8)
PR	169 (31.6)	166 (30.7)	187 (34.2)
საერთო პასუხი: CR, VGPR ან PR	402 (75.1)	397 (73.4)	341 (62.3)
პასუხის ხანგრძლივობა - (თვეები) h
მედიანაa (95% CI) b	35.0 (27.9, 43.4)	22.1 (20.3, 24.0)	22.3 (20.2, 24.9)

AMT = ანტიმეილომას თერაპია; CI=ნდობის ინტერვალი; CR=სრული პასუხი; d=დექსამეთაზონის დაბალი დოზა; HR=საფრთხის თანაფარდობა; IMWG=მიელომას საერთაშორისო სამუშაო ჯგუფი; IRAC=პასუხის დამოუკიდებელი ადიუკაციის კომიტეტი; M=მელფალანი; მაქს.=მაქსიმუმი; მინ.=მინიმუმი; NE=არაშეფასებადი; OS=საერთო გადარჩენა; P=პრედნიზონი; PFS =პროგრესირების გარეშე გადარჩენა; PR=ნაწილობრივი პასუხი; R=ლენალიდომიდი; Rd= Rd მოცემულია დაავადების პროგრესირების დოკუმენტირებამდე; RD18=Rd მოცემულია > 18 ციკლზე; SE = სტანდარტული ცდომილება; T=თალიდომიდი; VGPR=ძალიან კარგი ნაწილობრივი პასუხი; vs=versus (საპირისპირო)

a მედიანა ეფუძნება კაპლან-მეიერის შეფასებას.

b 95% CI მედიანას შესახებ.

c კოქსის პროპორციული საშიშროების მოდელის საფუძველზე, რომელიც ადარებს საშიშროების ფუნქციებს, რომლებიც დაკავშირებულია მითითებულ სამკურნალო ჯგუფთან.

d p-მნიშვნელობა ეფუძნება კაპლან-მეიერის მრუდის განსხვავებების არასტრატიფიცირებულ ლოგ-რანგის ტესტს მითითებულ სამკურნალო ჯგუფს შორის.

e საძიებო საბოლოო წერტილი (PFS2) f მედიანა არის ერთვარიანტული სტატისტიკა ცენზურის კორექტირების გარეშე.

g შეფასებული პასუხის საუკეთესო შეფასება კვლევის მკურნალობის ფაზაში (თითოეული პასუხის კატეგორიის განმარტებებისთვის, მონაცემთა შეწყვეტის თარიღი = 2013 წლის 24 მაისი).

h მონაცემების შეწყვეტა 2013 წლის 24 მაისი.

• • ლენალიდომიდი მელფალანთან და პრედნიზონთან კომბინაციაში შემდგომი შემანარჩუნებელი თერაპიით იმ პაციენტებში, რომლებშიც ვერ ტარდება ტრანსპლანტაცია

ლენალიდომიდის ეფექტურობა და უსაფრთხოება შეფასდა III ფაზის მულტიცენტრული, რანდომიზებული, ორმაგი ბრმა 3-ჯგუფიანი კვლევის ფარგლებში (MM-015), რომელშიც მონაწილეობდნენ 65 წლის და ზემოთ ასაკის პაციენტები კრეატინინის კლირენსით <2.5 მგ/დლ. კვლევის დროს მოხდა ლენალიდომიდით შემანარჩუნებელი თერაპიით ან მის გარეშე ლენალიდომიდის მელფალანთან და პრედნიზონთან (MPR) კომბინაციის შედარება მელფალანის და პრედნიზონის კომბინაციასთან მაქსიმუმ 9 ციკლის განმავლობაში. პაციენტები რანდომიზებული იყვნენ 1:1:1 შეფარდებით 3-დან ერთ სამკურნალო ჯგუფში. რანდომიზაციისას პაციენტები სტრატიფიცირებული იყვნენ ასაკის (<75 vs >75 წელი) და სტადიის (ISS; სტადიები I და II vs სტადია III) მიხედვით.

ამ კვლევის ფარგლებში შესწავლილ იქნა MPR-ის კომბინაციური თერაპიის (მელფალანი 0.18 მგ/კგ პერორალურად განმეორებითი 28-დღიანი ციკლის 1-4 დღეს; პრედნიზონი 2 მგ/კგ პერორალურად განმეორებითი 28-დღიანი ციკლის 1-4 დღეს და ლენალიდომიდი 10 მგ/კგ პერორალურად განმეორებითი 28-დღიანი ციკლის 1-21 დღეს) გამოყენება ინდუქციური თერაპიისთვის 9 ციკლამდე. იმ პაციენტებში, რომლებმაც დაასრულეს 9 ციკლი ან რომლებმაც ვერ შეძლეს 9 ციკლის დასრულება გადაუტანლობის გამო, გააგრძელეს შემანარჩუნებელი თერაპია პერორალურად 10 მგ ლენალიდომიდის დაწყებით განმეორებითი 28-დღიანი ციკლის 1-21 დღეს დაავადების პროგრესირებამდე.

კვლევის დროს ეფექტურობის მთავარი სამიზნე იყო პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS). კვლევაში სულ ჩართული იყო 459 პაციენტი, აქედან 152 რანდომიზებული იყო MPR+R-ზე, 153 პაციენტი MPR+p-ზე და 154 პაციენტი MPp+p-ზე. პაციენტთა დემოგრაფია და დაავადებასთან დაკავშირებული საბაზისო მახასიათებლები იყო კარგად ბალანსირებული ყველა 3 ჯგუფში. თითოეულ ჯგუფში ჩართული პაციენტების დაახლოებით 50%-ს ჰქონდა შემდეგი მახასიათებლები: ISS სტადია III, და კრეატინინის კლირენსი <60მლ/წთ. საშუალო ასაკი MPR+R ჯგუფში და MPR+p ჯგუფში იყო 71, ხოლო MPp+p ჯგუფში - 72.

PFS, PFS2 OS-ის ანალიზში, 2013 წლის აპრილში შეწყვეტით, სადაც ყველა გადარჩენილი სუბიექტის საშუალო დაკვირვების პერიოდი იყო 62.4 თვე, კვლევის შედეგები მოცემულია ცხრილში 10:

ცხრილი 10: საერთო ეფექტიანობის მონაცემების შეჯამება

	MPR+R (N=152)	MPR+p (N=153)	MPp+p (N=154)
მკვლევარის მიერ შეფასებული PSF – ( თვეები)
მედიანაa PFS დრო, თვეები (95% CI)	27.4 (21.3, 35.0)	14.3 (13.2, 15.7)	13.1 (12.0, 14.8)
HR [95% CI]; p-მნიშვნელობა
MPR+R vs MPp+p	0.37 (0.27, 0.50); <0.001
MPR+R vs MPR+p	0.47 (0.35, 0.65); <0.001
MPR+p vs MPp+p	0.78 (0.60, 1.01); 0.059
PFS2 - (months) ¤
მედიანაa PSF2 დრო, თვეები (95% CI)	39.7 (29.2, 48.4)	27.8 (23.1, 33.1)	28.8 (24.3, 33.8)
HR [95% CI]; p-მნიშვნელობა
MPR+R vs MPp+p	0.70 (0.54, 0.92); 0.009
MPR+R vs MPR+p	0.77 (0.59, 1.02); 0.065
MPR+p vs MPp+p	0.92 (0.71, 1.19); 0.051
საერთო გადარჩენა OS (თვეები)
მედიანაa OS დრო, თვეები (95% CI)	55.9 (49.1, 67.5)	51.9 (43.1, 60.6)	53.9 (47.3, 64.2)
HR [95% CI]; p-მნიშვნელობა
MPR+R vs MPp+p	0.95 (0.70, 1.29); 0.736
MPR+R vs MPR+p	0.88 (0.65, 1.20); 0.43
MPR+p vs MPp+p	1.07 (0.79, 1.45); 0.67
შემდგომი პერიოდი (თვეები)
მედიანა(მინ.მაქს.): ყველა პაციენტი	48.4 (0.8, 73.8)	46.3 (0.5, 71.9)	50.4 (0.5, 73.3)
მკვლევარის მიერ შეფასებული მეილომას პასუხი n (%)
CR	30 (19.7)	17 (11.1)	9 (5.8)
PR	90 (59.2)	99 (64.7)	75 (48.7)
სტაბილური დაავადება (SD)	24 (15.8)	31 (20.3)	63 (40.9)
პასუხი არ არის შეფასებადი (NE)	8 (5.3)	4 (2.6)	7 (4.5)
მკვლევარის მიერ შეფასებული პასუხის ხანგრძლივობა ( CR+PR) – ( თვეები)
მედიანაa (95% CI)	26.5 (19.4, 35.8)	12.4 (11.2, 13.9)	12.0 (9.4, 14.5)

CI=ნდობის ინტერვალი; CR= სრული პასუხი; HR=საფრთხის თანაფარდობა; M=მელფალანი; NE=არაშეფასებადი; OS = საერთო გადარჩენა; p=პლაცებო; P=პრედნიზონი;

PD= პროგრესირებადი დაავადება; PR= ნაწილობრივი პასუხი; R=ლენალიდომიდი; SD=სტაბილური დაავადება; VGPR= ძალიან კარგი ნაწილობრივი პასუხი.

ª მედიანა ეფუძნება კაპლან-მეიერის შეფასებას

¤ PFS2 (საძიებო საბოლოო წერტილი) განისაზღვრა ყველა პაციენტისთვის (ITT), როგორც დრო რანდომიზირებიდან მე-3 ხაზის ანტიმიელომის თერაპიის დაწყებამდე (AMT) ან სიკვდილი ყველა რანდომიზებული პაციენტისთვის

ახლად დიაგნოსტირებული მრავალჯერადი მიელომას დამხმარე კვლევები

ღია ეტიკეტის, რანდომიზებული, მულტიცენტრული, III ფაზის კვლევა (ECOG E4A03) ჩატარდა ახლად დიაგნოსტირებული მრავალჯერადი მიელომას მქონე 445 პაციენტში; 222 პაციენტი რანდომიზებული იყო ლენალიდომიდის/დექსამეთაზონის დაბალი დოზის ჯგუფში, ხოლო 223 პაციენტი რანდომიზებული იყო ლენალიდომიდის/დექსამეთაზონის სტანდარტული დოზის ჯგუფში. ლენალიდომიდის/დექსამეთაზონის სტანდარტული დოზის ჯგუფში რანდომიზებული პაციენტები იღებდნენ დღეში 25 მგ ლენალიდომიდს, ყოველი 28 დღიანი პერიოდის 1-21 დღეს პლუს 40 მგ დექსამეთაზონს დღეში ყოველი 28 დღის 1-4, 9-12, 17-20 დღეს პირველი ოთხი ციკლის განმავლობაში. ლენალიდომიდის/დექსამეთაზონის დაბალი დოზის ჯგუფში რანდომიზებული პაციენტები იღებდნენ დღეში 25 მგ ლენალიდომიდს, ყოველი 28 დღიანი პერიოდის 1-21 დღეს პლუს დექსამეთაზონის დაბალ დოზას - 40 მგ-ს დღეში ყოველი 28-დღიანი პერიოდის 1,8,15 და 22 დღეს. ლენალიდომიდის/დექსამეთაზონის დაბალი დოზის ჯგუფში, 20 პაციენტში (9,1%) მოხდა დოზის შეწყვეტა მინიმუმ ერთხელ, ხოლო ლენალიდომიდის/დექსამეთაზონის სტანდარტული დოზის ჯგუფში 65 პაციენტში (29,3%).

შემდგომი ანალიზისას უფრო დაბალი სიკვდილიანობა დაფიქსირდა ლენალიდომიდის/დექსამეთაზონის დაბალი დოზის ჯგუფში 6,8% (15/220) ლენალიდომიდის/დექსამეთაზონის სტანდარტული დოზის ჯგუფთან შედარებით 19.3% (43/223), ახლად დიაგნოსტირებული მრავალჯერადი მიელომას მქონე პოპულაციაში, საშუალო შემდგომი დაკვირვების პერიოდით 72.3 კვირა.

თუმცა, უფრო ხანგრძლივი შემდგომი დაკვირვებისას, საერთო გადარჩენის მხრივ სხვაობა ლენალიდომიდის/დექსამეთაზონის დაბალი დოზის სასრგებლოდ მცირდება.

მრავალჯერადი მიელომა მანამდე მინიმუმ ერთი წინმსწრები თერაპიით

ლენალიდომიდის ეფექტიანობა და უსაფრთხოება შეფასდა ორი III ფაზის მულტიცენტრული, რანდომიზებული, ორმაგი ბრმა, პლაცებო-კონტროლირებული, პარალელური ჯგუფების კონტროლირებული კვლევების დროს (MM-009 და MM-010) ლენალიდომიდი პლუს დექსამეთაზონის ვერსუს მარტო დექსამეთაზონის გამოყენებით ადრე ნამკურნალები მრავალჯერადი მიელომას მქონე პაციენტებში. MM-009 და MM-010 კვლევებში ჩართული 353 პაციენტიდან, რომლებიც იღებდნენ ლენალიდომიდი/დექსამეთაზონს, 45.6%-ის ასაკი იყო 65 წელი ან მეტი. MM-009 და MM-010 კველევის დროს შეფასებული 704 პაციენტიდან, 44.6%-ის ასაკი იყო 65 წელი ან მეტი.

ორივე კვლევისას, ლენალიდომიდი/დექსამეთაზონის (ლენ/დექს) ჯგუფის პაციენტები იღებდნენ 25 მგ ლენალიდომიდს პერორალურად დღეში ერთხელ 1-21 დღეს და შესაბამისი პლაცებოს კაფსულას დღეში ერთხელ ყოველი 28-დღიანი ციკლის 22-28 დღეს. პლაცებო/დექსამეთაზონის (პლაცებო/დექს) ჯგუფის პაციენტები იღებდნენ პლაცებოს 1 კაფსულას დღეში ერთხელ ყოველი 28-დღიანი ციკლის 1-28 დღეს. ორივე სამკურნალო ჯგუფის პაციენტები იღებდნენ 40 მგ დექსამეთაზონს პერორალურად დღეში ერთხელ ყოველი 28-დღიანი ციკლის 1-4, 9-12 და 17-20 დღეს, თერაპიის პირველი 4 ციკლის მანძილზე. დექსამეთაზონის დოზა მცირდებოდა 40 მგ-მდე დღეში ერთხელ პერორალურად ყოველი 28-დღიანი ციკლის 1-4 დღეს, თერაპიის პირველი 4 ციკლის მანძილზე. ორივე კვლევისას, მკურნალობა უნდა გაგრძელებულიყო დაავადების პროგრესირებამდე. ორივე კვლევისას დასაშვები იყო დოზის კორექციები კლინიკური და ლაბორატორიული მონაცემების საფუძველზე.

ორივე კვლევის დროს ეფექტიანობის მთავარი სამიზნე იყო დრო პროგრესირებამდე (TTP). MM-009 კვლევის დროს სულ შეფასდა 353 პაციენტი; 177 ლენ/დექსის ჯგუფში და 176 პლაცებო/დექს ჯგუფში და MM-010 კვლევისას სულ შეფასდა 351 პაციენტი; 176 ლენ/დექსის ჯგუფში და 175 პლაცებო/დექს ჯგუფში.

ორივე კვლევისას ხდებოდა საბაზისო დემოგრაფიული და დაავადებასთან დაკავშირებული მახასიათებლების შედარება ლენ/დექსსა და პლაცებო/დექსის ჯგუფებს შორის. პაციენტთა ორივე პოპულაციაში საშუალო ასაკი იყო 63 წელი, მამაკაცებსა და ქალებს შორის შედარებადი შეფარდებით. ხდებოდა ორ ჯგუფს შორის ECOG სტატუსის, აგრეთვე წინა თერაპიების რაოდენობისა და სახეობის შედარება.

ორივე კვლევის წინასწარ დაგეგმილმა შუალედურმა ანალიზმა აჩვენა, რომ ლედ/დექსი სტატისტიკურად მნიშვნელოვნად უპირატესი იყო (p<0.00001) მარტო დექსამეთაზონზე ეფექტიანობის მთავარი სამიზნის თვალსაზრისით, TTP (დაკვირვების საშუალო პერიოდი 98.0 კვირა). ორივე კვლევისას ლედ/დექსის ჯგუფში სრული პასუხი და საერთო პასუხის სიხშირე აგრეთვე მნიშვნელოვნად უფრო მაღალი იყო, ვიდრე პლაცებო/დექსის ჯგუფში. აღიშნული ანალიზების შედეგები შემდგომში იწვევდა ორივე კვლევის გახსნას, რათა პაციენტებს პლაცებო/დექსის ჯგუფში შესაძლებლობა ჰქონოდათ, მიეღოთ მკურნალობა ლენ/დექსის კომბინაციით. გაფართოებული დაკვირვების პერიოდის ეფექტიანობის ანალიზი ჩატარდა საშუალოდ 130.7 კვირიანი დაკვირვების პერიოდის მანძილზე. ცხრილში 11 შეჯამებულია დაკვირვების პერიოდის ეფექტიანობის ანალიზების შედეგები - MM-009 და MM-010 საერთო კვლევებიდან.

გაფართოებული დაკვირვების პერიოდის ეფექტიანობის ანალიზისას, TTP იყო 60.1 კვირა (95% CI: 44.3, 73.1) იმ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ლენ/დექსით (N=353) ვერსუს 20.1 კვირა (95% CI:17.7, 20.3) იმ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ პლაცებო/დექსით (N=351). პროგრესირების გარეშე საერთო გადარჩენა იყო 48.1 კვირა (95% CI: 36.4, 62.1) იმ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ლენ/დექსით ვერსუს 20.0 კვირა (95% CI:16.1, 20.1) იმ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ პლაცებო/დექსით. მკურნალობის საშუალო ხანგრძლივობა იყო 44.0 კვირა (მინ.0.1, მაქს, 254.9) ლედ/დექსის ჯგუფში და 23.1 კვირა (მინ.0.3, მაქს.238.1) პლაცებო/დექსის ჯგუფში. ორივე კვლევისას სრული პასუხის (CR), ნაწილობრივი პასუხის (PR) და საერთო პასუხის (CR+PR) სიხშირეები ლენ/დექსის ჯგუფში რჩებოდა მნიშვნელოვნად უფრო მაღალ მაჩვენებელზე, ვიდრე პლაცებო/დექსის ჯგუფში. საერთო კვლევების გაფართოებული დაკვირვების ანალიზისას საშუალო საერთო გადარჩენა იყო 164.3 კვირა (95% CI: 145.1, 192.6) ლენ/დექსის ჯგუფში ვერსუს 136.4 კვირა (95% CI 113.1, 161.7) პლაცებო/დექსის ჯგუფში. მიუხედავად იმისა, რომ პლაცებო/დექსის ჯგუფში რანდომიზებული 351 პაციენტიდან 170 იღებდა ლენალიდომიდს დაავადების პროგრესირების ან კვლევების გახსნის შემდეგ, საერთო გადარჩენის შერეული კვლევებისას გამოვლინდა ლენ/დექსის მიღების სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი უპირატესობა გადარჩენის მხრივ პლაცებო/დექსთან შედარებით (საფრთხის თანაფარდობა=0.833, 95% CI = [0.687, 1.009]. p=0.045).

ცხრილი 11: ეფექტურობის ანალიზების შედეგების შეჯამება შეწყვეტის დღეს გახანგრძლივებული დაკვირვებისას - შეჯამებული კვლევები MM-009 და MM-010 (შეწყვეტები 2008 წლის 23 ივლისი და 2008 წლის 2 მარტი, შესაბამისად)

a: ორმხრივი ლოგრანგის ტესტი, რომლის დროსაც ხდებოდა სამკურნალო ჯგუფებს შორის გადარჩენის მრუდეების შედარება

b: ორმხრივი მუდმივად კორექტირებული ქი-კვადრატის ტესტი

მიელოდისპლასტიკური სინდრომები

ლენალიდომიდის ეფექტურობა და უსაფრთხოება შეფასებული იყო ტრანსფუზიაზე დამოკიდებული ანემიის მქონე პაციენტებში დაბალი ან საშუალო 1 რისკის მიელოდისპლასტიკური სინდრომების გამო, რომლებიც ასოცირდებოდა 5q ციტოგენეტიკური ანომალიის წაშლით, დამატებითი ციტოგენეტიკური ანომალიებით ან მის გარეშე, ორ ძირითად კვლევაში: 3. ფაზიან, მულტიცენტრულ, რანდომიზირებულ, ორმაგად ბრმა, პლაცებოზე კონტროლირებად, 3 ჯგუფის კვლევაში პერორალური ლენალიდომიდის ორი დოზით (10 მგ და 5 მგ) vs. პლაცებო (MDS-004); და 2 ფაზიან, ლენალიდომიდის (10 მგ) (MDS-003) მულტიცენტრული, ერთჯერადი, ღია ეტიკეტირების კვლევაში.

ქვემოთ წარმოდგენილი შედეგები წარმოადგენს MDS-003-სა და MDS-004-ში შესწავლილ პოპულაციას. შედეგები იზოლირებულ Del (5q) ქვეპოპულაციაში ასევე ნაჩვენებია ცალკე. კვლევაში MDS-004, რომელშიც 205 პაციენტი თანაბრად რანდომიზირებული იყო ლენალიდომიდის 10 მგ, 5 მგ ან პლაცებოს მისაღებად, პირველადი ეფექტურობის ანალიზი შედგებოდა ტრანსფუზიაზე დამოუკიდებლობის პასუხის მაჩვენებლების შედარებაზე 10 მგ და 5 მგ ლენალიდომიდის ჯგუფი vs. პლაცებოს ჯგუფი (ორმაგად ბრმა ფაზა 16-დან 52 კვირამდე და ღია ეტიკეტით სულ 156 კვირამდე).

პაციენტებში, რომლებსაც არ აღენიშნებოდათ მინიმუმ მცირე ერითროიდული პასუხის მტკიცებულება 16 კვირის შემდეგ, საჭირო იყო მკურნალობის შეწყვეტა. პაციენტებს, რომლებსაც ჰქონდათ მინიმუმ მცირე ერითროიდული პასუხის მტკიცებულება, აგრძელებდნენ თერაპიას ერითროიდის რეციდივამდე, დაავადების პროგრესირებამდე ან მიუღებელ ტოქსიკურობამდე. პაციენტებს, რომლებიც თავდაპირველად იღებდნენ პლაცებოს ან 5 მგ ლენალიდომიდს და ვერ მიაღწიეს სულ მცირე ერითროიდულ პასუხს მკურნალობის 16 კვირის შემდეგ, უფლება ჰქონდათ გადასულიყვნენ პლაცებოდან 5 მგ ლენალიდომიდზე ან განეგრძოთ ლენალიდომიდით მკურნალობა უფრო მაღალი დოზით (5 მგ-დან 10 მგ-მდე). MDS-003 კვლევაში, რომელშიც 148 პაციენტმა მიიღო ლენალიდომიდი 10 მგ დოზით, პირველადი ეფექტურობის ანალიზი მოიცავდა ლენალიდომიდით მკურნალობის ეფექტურობის შეფასებას ჰემატოპოეზის გაუმჯობესების მისაღწევად სუბიექტებში დაბალი ან საშუალო 1 რისკის მიელოდისპლასტიკური სინდრომებით.

ცხრილი 12. ეფექტურობის შედეგების შეჯამება - კვლევები MDS-004 (ორმაგად ბრმა ფაზა) და MDS-003, Intent-to-Treat პოპულაციის მკურნალობა საბოლოო წერტილ ი

	MDS-004 N = 205			MDS-003 N = 148
	10 მგ † N = 69	5 მგ †† N = 69	პლაცებო * N = 67	10 მგ N = 148
ტრანსფუზიაზე დამოუკიდებლობა (≥ 182 დღე) #	38 (55.1%)	24 (34.8%)	4 (6.0%)	86 (58.1%)
ტრანსფუზიაზე დამოკიდებულება (≥ 56 დღე) #	42 (60.9%)	33 (47.8%)	5 (7.5%)	97 (65.5%)
მედიანური დრო ტრანსფუზიის დამოუკიდებლობამდე (კვირები)	4.6	4.1	0.3	4.1
ტრანსფუზიის დამოუკიდებლობის საშუალო ხანგრძლივობა (კვირები)	NR∞	NR	NR	114.4
საშუალო მატება Hgb, g/dL	6.4	5.3	2.6	5.6

† სუბიექტები მკურნალობდნენ ლენალიდომიდით 10 მგ 28-დღიანი ციკლის 21 დღის განმავლობაში

†† სუბიექტები მკურნალობდნენ ლენალიდომიდით 5 მგ 28-დღიანი ციკლის 28 დღის განმავლობაში

* პლაცებოზე მყოფი პაციენტების უმრავლესობამ შეწყვიტა ორმაგად ბრმა მკურნალობა ეფექტურობის ნაკლებობის გამო 16 კვირის შემდეგ მკურნალობის ღია ფაზაში შესვლამდე

# ასოცირებულია Hgb-ის ზრდა ≥ 1გ/დლ

∞ მიუღწეველია (ანუ მედიანა არ იყო მიღწეული)

MDS-004-ში, მიელოდისპლასტიკური სინდრომების მქონე პაციენტების მნიშვნელოვანმა ნაწილმა მიაღწია ტრანსფუზიის დამოუკიდებლობის პირველად საბოლოო წერტილს (>182 დღე) ლენალიდომიდზე 10 მგ პლაცებოსთან შედარებით (55.1% v. 6.0%). 47 პაციენტს შორის იზოლირებული Del (5q) ციტოგენეტიკური ანომალიით და მკურნალობდა ლენალიდომიდით 10 მგ, 27 პაციენტმა (57.4%) მიაღწია სისხლის წითელი უჯრედების გადასხმის დამოუკიდებლობას.

მედიანური დრო ტრანსფუზიის დამოუკიდებლობამდე ლენალიდომიდის 10 მგ ჯგუფში იყო 4.6 კვირა. ტრანსფუზიის დამოუკიდებლობის საშუალო ხანგრძლივობა არ იყო მიღწეული არცერთ სამკურნალო ჯგუფში, მაგრამ უნდა აღემატებოდეს 2 წელს ლენალიდომიდით ნამკურნალევ სუბიექტებში. ჰემოგლობინის (Hgb) მედიანური ზრდა საწყისიდან 10 მგ ჯგუფში იყო 6.4 გ/დლ.

კვლევის დამატებითი საბოლოო წერტილები მოიცავდა ციტოგენეტიკურ პასუხს (10 მგ ჯგუფში ძირითადი და მცირე ციტოგენეტიკური პასუხები დაფიქსირდა სუბიექტების 30.0% და 24.0%-ში, შესაბამისად), ჯანმრთელობასთან დაკავშირებული ცხოვრების ხარისხის შეფასებას (HRQoL) და პროგრესირებას მწვავე მიელოიდური ლეიკემიისკენ. ციტოგენეტიკური პასუხისა და HRQoL-ის შედეგები შეესაბამებოდა პირველადი საბოლოო წერტილის დასკვნებს და ლენალიდომიდით მკურნალობის სასარგებლოდ პლაცებოსთან შედარებით. MDS-003-ში, მიელოდისპლასტიკური სინდრომების მქონე პაციენტების დიდმა ნაწილმა მიაღწია ტრანსფუზიის დამოუკიდებლობას (>182 დღე) ლენალიდომიდზე 10 მგ (58.1%). ტრანსფუზიის დამოუკიდებლობის საშუალო დრო იყო 4.1 კვირა. ტრანსფუზიის დამოუკიდებლობის საშუალო ხანგრძლივობა იყო 114,4 კვირა. ჰემოგლობინის (Hgb) მედიანური ზრდა იყო 5.6 გ/დლ. ძირითადი და მცირე ციტოგენეტიკური პასუხები დაფიქსირდა სუბიექტების 40.9%-ში და 30.7%-ში, შესაბამისად. MDS-003 (72.9%) და MDS-004 (52.7%) ჩარიცხული სუბიექტების დიდმა ნაწილმა მიიღო ადრე ერითროპოეზის მასტიმულირებელი აგენტები.

მანტიის უჯრედის ლიმფომა

ლენალიდომიდის ეფექტურობა და უსაფრთხოება შეფასებული იყო პაციენტებში მანტიის უჯრედული ლიმფომით 2 ფაზიან, მულტიცენტრულ, რანდომიზებულ ღია ეტიკეტის კვლევაში მკვლევარის არჩევის ერთი აგენტის შედარებით პაციენტებში, რომლებიც რეფრაქტერული იყვნენ თავიანთი ბოლო რეჟიმის მიმართ ან განიცადეს რეციდივი ერთიდან სამჯერ შეფარდებით (კვლევა MCL-002). კვლევაში მონაწილეობდნენ პაციენტები, რომლებიც იყვნენ მინიმუმ 18 წლის ჰისტოლოგიურად დადასტურებული MCL და CT გაზომვადი დაავადებით. პაციენტებს უნდა მიეღოთ ადექვატური წინა მკურნალობა მინიმუმ ერთი წინასწარი კომბინირებული ქიმიოთერაპიის რეჟიმით. ასევე, პაციენტები არ უნდა იმყოფებოდნენ ინტენსიური ქიმიოთერაპიის ქვეშ და/ან იტარებდნენ ტრანსპლანტაციას კვლევაში ჩართვის დროს. პაციენტები რანდომიზირებულნი იყვნენ 2:1 ლენალიდომიდში ან საკონტროლო ჯგუფში. მკვლევარის არჩევანის მკურნალობა შერჩეული იყო რანდომიზაციამდე და შედგებოდა ქლორამბუცილით, ციტარაბინით, რიტუქსიმაბით, ფლუდარაბინით ან გემციტაბინით მონოთერაპიისგან. ლენალიდომიდი შეყვანილი იყო პერორალურად 25 მგ ერთხელ დღეში პირველი 21 დღის განმავლობაში (D1-დან D21-მდე) განმეორებითი 28-დღიანი ციკლების პროგრესირებამდე ან მიუღებელ ტოქსიკურობამდე. თირკმელების ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებს უნდა მიეღოთ ლენალიდომიდის უფრო დაბალი საწყისი დოზა 10 მგ დღეში იმავე სქემის მიხედვით.

საბაზისო დემოგრაფიული იყო შედარებადი ლენალიდომიდის ჯგუფსა და საკონტროლო ჯგუფს შორის. ორივე პაციენტთა პოპულაციამ წარმოადგინა საშუალო ასაკი 68.5 წელი მამაკაცებისა და ქალების შესადარებელი თანაფარდობით. ECOG შესრულების სტატუსი შედარებული იყო ორივე ჯგუფს შორის, ისევე როგორც წინა თერაპიის რაოდენობა. პირველადი ეფექტურობის საბოლოო წერტილი კვლევაში MCL-002 იყო პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS).

მკურნალობის განზრახვის (ITT) პოპულაციის ეფექტურობის შედეგები შეფასდა დამოუკიდებელი განხილვის კომიტეტის (IRC) მიერ და წარმოდგენილია ქვემოთ ცხრილში 13.

ცხრილი 13. ეფექტურობის შედეგების შეჯამება - კვლევა MCL-002, intent-to-treat პოპულაცია

	ლენალიდომიდის ჯგუფი N = 170	საკონტროლო ჯგუფი N = 84
PFS PFS , მედიანა a [95% CI]b (კვირები) თანმიმდევრულ ი HR [95% CI]e თანმიმდევრულ ი ლონგ-რანკ ტესტი , p- მნიშვნელობა e	37.6 [24.0, 52.6]	22.7 [15.9, 30.1]
	0.61 [0.44, 0.84] 0.004
პასუხი a, n (%) სრული პასუხი (CR)	8 (4.7)	0 (0.0)
ნაწილობრივი პასუხი (PR)	60 (35.3)	9 (10.7)
სტაბილური დაავადება (SD)b	50 (29.4)	44 (52.4)
პროგრესირებადი დაავადება (PD)	34 (20.0)	26 (31.0)
არ ჩატარდა/გამოტოვებულია	18 (10.6)	5 (6.0)
ORR (CR, CRu, PR) , n (%) [95% CI]c p-მნიშვნელობაe	68 (40.0) [32.58, 47.78]	9 (10.7)d [5.02, 19.37]
	< 0.001
CRR (CR, CRu) , n (%) [95% CI]c p-მნიშვნელობაe	8 (4.7) [2.05, 9.06]	0 (0.0) [95.70, 100.00]
	0.043
პასუხის ხანგრძლივობა, მედიანა a [95% CI] (კვირები)	69.6 [41.1, 86.7]	45.1 [36.3, 80.9]
საერთო გადარჩენა OS	0.89 [0.62, 1.28]
HR [95% CI]c
Log-rank ტესტი, p-მნიშვნელობა	0.520

CI = ნდობის ინტერვალი; CRR = სრული პასუხის მაჩვენებელი; CR = სრული პასუხი; CRu = სრული პასუხი დაუდასტურებელია; DMC = მონაცემთა მონიტორინგის კომიტეტი; ITT = განზრახვა-მკურნალობა; HR = საშიშროების თანაფარდობა; კმ = კაპლან-მეიერი; MIPI = Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index; NA = არ გამოიყენება; ORR = პასუხის საერთო მაჩვენებელი; PD = პროგრესირებადი დაავადება; PFS = პროგრესირების გარეშე გადარჩენა; PR= ნაწილობრივი პასუხი; SCT = ღეროვანი უჯრედების ტრანსპლანტაცია; SD = სტაბილური დაავადება; SE = სტანდარტული შეცდომა.

a მედიანა ეფუძნებოდა KM შეფასებას.

b დიაპაზონი გამოთვლილი იყო, როგორც 95% CIs საშუალო გადარჩენის დროის შესახებ.

c საშუალო და მედიანა არის ერთვარიანტული სტატისტიკა ცენზურის კორექტირების გარეშე.

d სტრატიფიკაციის ცვლადები მოიცავდა დროს დიაგნოზიდან პირველ დოზამდე (< 3 წელი და ≥ 3 წელი), დრო ბოლო წინა სისტემური ლიმფომის საწინააღმდეგო თერაპიადან პირველ დოზამდე (< 6 თვე და ≥ 6 თვე), წინა SCT (დიახ ან არა) და MIPI საწყის ეტაპზე (დაბალი, შუალედური და მაღალი რისკი).

e თანმიმდევრული ტესტი დაფუძნებული იყო ლოგ-რანგის ტესტის სტატისტიკის შეწონილ საშუალოზე, არასტრატიფიცირებული ლოგ-რანგის ტესტის გამოყენებით ნიმუშის ზომის გაზრდისთვის და პირველადი ანალიზის არასტრატიფიცირებული ლოგ-რანგის ტესტის გამოყენებით. წონები ეფუძნება დაკვირვებულ მოვლენებს მესამე DMC შეხვედრის დროს და დაფუძნებულია განსხვავებაზე დაკვირვებულ და მოსალოდნელ მოვლენებს შორის პირველადი ანალიზის დროს. წარმოდგენილია ასოცირებული თანმიმდევრული HR და შესაბამისი 95% CI.

კვლევაში MCL-002 ITT პოპულაციაში, იყო სიკვდილიანობის საერთო აშკარა ზრდა 20 კვირის განმავლობაში ლენალიდომიდის ჯგუფში 22/170 (13%), ხოლო 6/84 (7%) საკონტროლო ჯგუფში. მაღალი სიმსივნური დატვირთვის მქონე პაციენტებში, შესაბამისი მაჩვენებლები იყო 16/81 (20%) და 2/28 (7%) (იხ. ნაწილი 4.4).

ფოლიკულური ლიმფომა

AUGMENT - CC-5013-NHL-007

ლენალიდომიდის რიტუქსიმაბთან კომბინაციის ეფექტურობა და უსაფრთხოება რიტუქსიმაბის და პლაცებოს კომბინაციასთან შედარებით შეფასებული იყო პაციენტებში, რომლებთაც აღენიშნებოდათ მორეციდივე/რეფრაქტერული iNHL, მათ შორის FL ჩათვლით 3 ფაზიან, მულტიცენტრულ, რანდომიზირებულ, ორმაგად ბრმა კონტროლირებად კვლევაში (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).

სულ 358 პაციენტი, რომლებიც იყვნენ მინიმუმ 18 წლის და აღენიშნებოდათ ჰისტოლოგიურად დადასტურებული MZL ან 1, 2 ან 3a ხარისხის FL (CD20+ ნაკადის ციტომეტრიით ან ჰისტოქიმიით), როგორც შეფასებული იყო მკვლევარის ან ადგილობრივი პათოლოგიის მიერ, რანდომიზირებული იყო 1:1 თანაფარდობით. სუბიექტები ადრე მკურნალობდნენ მინიმუმ ერთი სისტემური ქიმიოთერაპიით, იმუნოთერაპიით ან ქიმიოიმუნოთერაპიით. ლენალიდომიდი შეყვანილი იყო პერორალურად 20 მგ ერთხელ დღეში პირველი 21 დღის განმავლობაში 28-დღიანი ციკლის განმეორებით 12 ციკლისთვის ან მიუღებელ ტოქსიკურობამდე. რიტუქსიმაბის დოზა იყო 375 მგ/მ2 ყოველ კვირა 1 ციკლში (დღეები 1, 8, 15 და 22) და ყოველი 28-დღიანი ციკლის 1 დღეს 2-დან 5-მდე ციკლებიდან. რიტუქსიმაბის დოზის ყველა გაანგარიშება ეფუძნებოდა პაციენტის სხეულის ზედაპირის ფართობი (BSA), პაციენტის რეალური წონის გამოყენებით. დემოგრაფიული და დაავადებასთან დაკავშირებული საწყისი მახასიათებლები მსგავსი იყო მკურნალობის 2 ჯგუფში. კვლევის პირველადი მიზანი იყო ლენალიდომიდის ეფექტურობის შედარება რიტუქსიმაბთან კომბინაციაში რიტუქსიმაბთან პლუს პლაცებოსთან სუბიექტებში, რომლებთაც აღენიშნებოდათ მორეციდივე/რეფრაქტორული FL ხარისხის 1, 2 ან 3a ან MZL. ეფექტურობის განსაზღვრა ეფუძნებოდა PFS-ს, როგორც პირველადი საბოლოო წერტილი, როგორც შეფასდა IRC-ის მიერ 2007 წლის საერთაშორისო სამუშაო ჯგუფის (IWG) კრიტერიუმების გამოყენებით, მაგრამ პოზიტრონის ემისიური ტომოგრაფიის (PET) გარეშე.

კვლევის მეორადი მიზნები იყო ლენალიდომიდის უსაფრთხოების შედარება რიტუქსიმაბთან კომბინაციაში რიტუქსიმაბთან პლუს პლაცებოსთან. შემდგომი მეორადი მიზნები იყო რიტუქსიმაბის პლუს ლენალიდომიდის ეფექტურობის შედარება რიტუქსიმაბის პლუს პლაცებოსთან, ეფექტურობის შემდეგი სხვა პარამეტრების გამოყენებით: პასუხის საერთო სიხშირე (ORR), CR სიხშირე და პასუხის ხანგრძლივობა (DoR) IWG 2007 PET და OS-ის გარეშე.

მთლიანი პოპულაციის შედეგებმა, მათ შორის FL და MZL, აჩვენა, რომ მედიანური დაკვირვების დროს 28.3°თვიანმა კვლევამ მიაღწია PFS-ის ძირითად საბოლოო წერტილს საშიშროების თანაფარდობით (HR) (95% ნდობის ინტერვალი [CI]) 0.45 (0.33, 0,61) p-მნიშვნელობა < 0,0001. ფოლიკულური ლიმფომის პოპულაციის ეფექტურობის შედეგები წარმოდგენილია ცხრილში 14.

ცხრილი 14: ფოლიკულური ლიმფომის ეფექტურობის მონაცემების შეჯამება - კვლევა CC-5013-NHL-007

	FL (N = 295)
	ლენალიდომიდი და რიტუქსიმაბი (N = 147)	პლაცებო და რიტუქსიმაბი (N = 148)
პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS) (EMA ცენზურის წესები)
მედიანა PFS a (95% CI) (თვეები)	39.4	13.8
	(25.1, NE)	(11.2, 16.0)
HR [95% CI]	0.40 (0.29, 0.55)b
p-მნიშვნელობა	< 0.0001c
ობიექტური პასუხი d (CR +PR), n (%) (IRC, 2007 IWGRC) 95 % CIf	118 (80.3) (72.9, 86.4)	82 (55.4) (47.0, 63.6)
სრული პასუხი d , n (%)	51 (34.7)	29 (19.6)
(IRC, 2007
IWGRC)	(27.0, 43.0)	(13.5, 26.9)
95 % CIf
პასუხის ხანგრძლივობა d ( მედიანა ) ( თვეები ) 95% CI a	36.6 (24.9, NE)	15.5 (11.2, 25.0)
საერთო გადარჩენა d,e (OS)
OS კოეფიციენტი 5 წელში, n (%)	126 (85.9)	114 (77.0)
95 % CI	(78.6, 90.9)	(68.9, 83.3)
HR [95% CI]	0.49 (0.28, 0.85)b
შემდგომი პერიოდი
შემდგომი პერიოდის საშუალო ხანგრძლივობა (მინ. მაქსიმუმ) (თვე)	67.81	65.72
	(0.5, 89.3)	(0.6, 90.9)

ª მედიანური შეფასება კაპლან-მეიერის ანალიზიდან

b საშიშროების კოეფიციენტი და მისი ნდობის ინტერვალი შეფასდა არასტრატიფიცირებული კოქსის პროპორციული საშიშროების მოდელიდან.

c P-მნიშვნელობა log-rank ტესტიდან

d მეორადი და საძიებო საბოლოო წერტილები არ არის α-კონტროლირებული

e მედიანური დაკვირვებით 66.14 თვე, დაფიქსირდა 19 სიკვდილი R2 ჯგუფში და 38 სიკვდილი საკონტროლო ჯგუფში.

f ბინომალური განაწილების ზუსტი ნდობის ინტერვალი.

ფოლიკულური ლიმფომა რიტუქსიმაბის მიმართ რეფრაქტერული პაციენტებისთვის

MAGNIFY - CC-5013-NHL-008

სულ 232 სუბიექტი, რომლებიც იყვნენ მინიმუმ 18 წლის და აღენიშნებოდათ ჰისტოლოგიურად დადასტურებული FL (ხარისხი 1, 2, 3a ან MZL), როგორც შეფასებული იყო მკვლევარის ან ადგილობრივი პათოლოგიის მიერ, ჩაწერილი იყვნენ საწყის მკურნალობის პერიოდში ლენალიდომიდის პლუს რიტუქსიმაბის 12 ციკლით. სუბიექტები, რომლებმაც მიაღწიეს CR/CRu, PR, ან SD საინდუქციო მკურნალობის პერიოდის ბოლოს, რანდომიზირებული იყვნენ შემანარჩუნებელი მკურნალობის პერიოდში. ყველა ჩარიცხულ სუბიექტს მანამდე უნდა ჰქონოდა ჩატარებული მკურნალობა სულ მცირე ერთი წინა სისტემური ანტილიმფომის თერაპიით. NHL-007 კვლევისგან განსხვავებით, NHL-008 კვლევა მოიცავდა პაციენტებს, რომლებიც რეფრაქტერულნი იყვნენ რიტუქსიმაბის მიმართ (არ იყო პასუხი ან განიცადა რეციდივი რიტუქსიმაბის მკურნალობიდან 6 თვის განმავლობაში ან ვინც იყო ორმაგად რეფრაქტერული რიტუქსიმაბისა და ქიმიოთერაპიის მიმართ).

ინდუქციური მკურნალობის პერიოდში, ლენალიდომიდი 20 მგ მიცემული იყო განმეორებითი 28-დღიანი ციკლების 1-21 დღეებში 12 ციკლამდე ან მიუღებელ ტოქსიკურობამდე, ან თანხმობის გაუქმებამდე ან დაავადების პროგრესირებამდე. რიტუქსიმაბის დოზა იყო 375 მგ/მ2 ყოველ კვირას 1 ციკლში (დღეები 1, 8, 15 და 22) და ყოველი მეორე 28-დღიანი ციკლის პირველ დღეს (3, 5, 7, 9 და 11 ციკლი) თერაპიის 12 ციკლამდე. რიტუქსიმაბის ყველა დოზის გაანგარიშება ეფუძნებოდა პაციენტის სხეულის ზედაპირის ფართობს (BSA) და რეალურ წონას.

წარმოდგენილი მონაცემები ეფუძნება შუალედურ ანალიზს, რომელიც ფოკუსირებულია ერთ ჯგუფიან ინდუქციური მკურნალობის პერიოდზე. ეფექტურობის განსაზღვრები ეფუძნება ORR-ს საუკეთესო პასუხის მიხედვით, როგორც პირველადი საბოლოო წერტილი, 1999 წლის საერთაშორისო სამუშაო ჯგუფის რეაგირების კრიტერიუმების (IWGRC) მოდიფიკაციის გამოყენებით. მეორადი მიზანი იყო ეფექტურობის სხვა პარამეტრების შეფასება, როგორიცაა DoR.

ცხრილი 15: საერთო ეფექტურობის მონაცემების შეჯამება (საინდუქციო მკურნალობის პერიოდი) - კვლევა CC-5013-NHL-008

	ყველა სუბიექტი			FL სუბიექტები
	სულ N=187a	რიტუქსიმაბის მიმართ რეფრაქტორული კი N=77	რიტუქსიმაბის მიმართ რეფრაქტორული არა N=110	საერთო N=148	რიტუქსიმაბის მიმართ რეფრაქტორული კი N=60	რიტუქსიმაბის მიმართ რეფრაქტორული არა N=88
ORR, n (%) (CR+CRu+PR)	127 (67.9)	45 (58.4)	82 (75.2)	104 (70.3)	35 (58.3)	69 (79.3)
CRR, n (%) (CR+Cru)	79 (42.2)	27 (35.1)	52 (47.7)	62 (41.9)	20 (33.3)	42 (48.3)
რესპონდენტების რაოდენობ ა	N=127	N=45	N=82	N=104	N=35	N=69
DoR b სუბიექტების %	93.0	90.4	94.5	94.3	96.0	93.5
≥ 6 თვე (95% CI) c	(85.1, 96.8)	(73.0, 96.8)	(83.9, 98.2)	(85.5, 97.9)	(74.8, 99.4)	(81.0, 97.9)
DoR b სუბიექტების %	79.1	73.3	82.4	79.5	73.9	81.7
≥ 12 თვე (95% CI) c	(67.4, 87.0)	(51.2, 86.6)	(67.5, 90.9)	(65.5, 88.3)	(43.0, 89.8)	(64.8, 91.0)

CI = ნდობის ინტერვალი; DOR = პასუხის ხანგრძლივობა; FL = ფოლიკულური ლიმფომა ამ კვლევის

a პირველადი ანალიზის პოპულაცია არის ინდუქციური ეფექტურობის შეფასებადი (IEE) პოპულაცია.

b პასუხის ხანგრძლივობა განისაზღვრება, როგორც დრო (თვეები) საწყისი პასუხიდან (მინიმუმ PR) დაავადების დოკუმენტირებული პროგრესირებამდე ან სიკვდილამდე, რომელიც იქნება პირველი.

c კაპლან-მეიერის მეთოდით მიღებული სტატისტიკა. 95% CI ეფუძნება გრინვუდის ფორმულას. შენიშვნები: ანალიზი ტარდება მხოლოდ იმ სუბიექტებისთვის, რომლებმაც მიაღწიეს PR ან უკეთეს შედეჰს ინდუქციური თერაპიის პირველი დოზის თარიღის შემდეგ და ნებისმიერი შემანარჩუნებელი პერიოდის მკურნალობამდე და ნებისმიერი შემდგომი ლიმფომის საწინააღმდეგო თერაპიის დაწყებამდე ინდუქციურ პერიოდში. პროცენტი ეფუძნება რესპოდენტების საერთო რაოდენობას.

პედიატრიული პოპულაცია

ევროპის მედიკამენტების სააგენტომ (EMA) უარი თქვა იმ კვლევების შედეგების წარდგენის ვალდებულებაზე, რომლებიც ტარდება მრავალჯერადი მიელომას მქონე პედიატრიული პოპულაციის ყველა ქვეჯგუფში (იხ. ნაწილი 4.2 ინფორმაცია პედიატრიული გამოყენების შესახებ).

5.2. ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

ლენალიდომიდს გააჩნია ასიმეტრიული კარბონის ატომი და შესაბამისად, შეიძლება არსებობდეს ოპტიკურად აქტიური ფორმების S(-) და R(+) სახით. ლენალიდომიდი არის რაცემიული ნარევი. ლენალიდომიდი, როგორც წესი, უფრო მეტად ხსნადია ორგანულ ხსნარებში, მაგრამ ავლენს ძალიან მაღალ ხსნადობას 0.1 N HCl ბუფერში.

აბსორბცია

ლენალიდომიდი სწრაფად აბსორბირდება პერორალური გზით მიღების შემდეგ ჯანმრთელ მოხალისეებში, უზმოზე მიღებისას; მაქსიმალური პლაზმური კონცენტრაციები ვლინდება დოზის მიღებიდან 0,5-2 საათში. პაციენტებში, აგრეთვე ჯანმრთელ მოხალისეებში, მაქსიმალური კონცენტრაცია (Cmax) და ფართობი კონცენტრაცია-დროის მრუდქვეშ (AUC) იზრდება დოზის მატების პროპორციულად. მრავალი დოზის გამოყენება არ იწვევს სამკურნალო საშუალების მნიშვნელოვნად აკუმულაციას. პლაზმაში, ლენალიდომიდის S- და R- ენანტიომერების შედარებითი ექსპოზიცია შეადგენს 56%-სა და 44%-ს, შესაბამისად.

ცხიმის მაღალი შემცველობის და მაღალკალორიული საკვების იმავდროული მიღება ჯანმრთელ მოხალისეებში ამცირებს აბსორბციის ხარისხს, რაც იწვევს დროის მრუდის საპირისპიროდ კონცენტრაციის ფართობის (AUC) დაახლოებით 20%-ით და პლაზმაში Cmax-ის 50%-ით შემცირებას. თუმცა, ძირითადი მრავალჯერადი მეილომას რეგისტრაციის ცდებისას, რომლის დროსაც დადგინდა ლენალიდომიდის ეფექტურობა და უსაფრთხოება, სამკურნალო საშუალება მიიღებოდა საკვებთან ერთად ან მის გარეშე. ამგვარად, ლენალიდომიდის მიღება შეიძლება საკვებთან ერთად ან მის გარეშე. პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზი აჩვენებს, რომ ლენალიდომიდის პერორალური აბსორბციის სიჩქარე მსგავსია MM, MDS და MCL პაციენტებში.

განაწილება

ინ ვიტრო (¹⁴C)-ლენალიდომიდის ბმა პლაზმათან დაბალი იყო პლაზმურ პროტეინებთან საშუალო ბმით 23% და 29% შესაბამისად მრავალჯერადი მიელომას მქონე პაციენტებში და ჯანმრთელ მოხალისეებში.

ლენალიდომიდი ვლინდება ადამიანის სპერმაში (დოზის <0.01%) დღეში 25 მგ ლენალიდომიდის მიღების შემდეგ და სამკურნალო საშუალება არ ვლინდება ჯანმრთელი სუბიექტის სპერმაში მიღების შეწყვეტიდან 3 დღის შემდეგ (იხ. ნაწილი 4.4).

ბიოტრანსფორმაცია და ელიმინაცია

ადამიანებში ინ ვიტრო მეტაბოლიზმის კვლევების შედეგები აჩვენებს, რომ ლენალიდომიდი არ მეტაბოლიზდება P450 ციტოქრომის ფერმენტებით, რაც მიუთითებს, რომ ლენალიდომიდის მიღება იმ სამკურნალო საშუალებებთან, რომლებიც აინჰიბირებენ P450 ციტოქრომის ფერმენტებს, სავარაუდოდ არ გამოიწვევს ადამიანებში სამკურნალო საშუალებების მეტაბოლურ ურთიერთქმედებებს. ინ ვიტრო კვლევები აჩვენებს, რომ ლენალიდომიდს არ გააჩნია მაინჰიბირებელი მოქმედება CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ან UGT1A1-ზე. შესაბამისად, ლენალიდომიდი სავარაუდოდ არ იწვევს კლინიკურად მნიშვნელოვან ურთიერთქმედებებს ამ ფერმენტების სუბსტრატებთან ერთად მიღებისას.

ინ ვიტრო კვლევები აჩვენებს, რომ ლენალიდომიდი არ არის ადამიანის სარძევე ჯირკვლის კიბოს რეზისტენტობის პროტეინის (BCRP), მულტიპრეპარატული რეზისტენტობის პროტეინის (MRP) ტრანპორტერების MRP1, MRP2 MRP3, ორგანული ანიონის ტრანსპორტერების (OAT) OAT1 და OAT3, ორგანული ანიონის ტრანსპორტიორი პოლიპეპტიდი 1B1 (OATP1B1), ორგანული კათიონის ტრანსპორტერების (OCT) OCT1 და OCT1, მულტიპრეპარატული და ტოქსინის გადაადგილების პროტეინის (MATE) MATE1, და ახალი ორგანული კათიონის ტრანსპორტერების (OCTN) OCTN1 და OCTN2 სუბსტრატი.

ინ ვიტრო კვლევები აჩვენებს, რომ ლენალიდომიდს არ გააჩნია მაინჰიბირებელი მოქმედება ადამიანის ნაღველის მარილის ექსპორტის ტუმბოზე (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 და OCT2-ზე. ლენალიდომიდის უდიდესი ნაწილი გამოიდევნება შარდით. თირკმლის ნორმალური ფუნქციის მქონე სუბიექტებში თირკმლისმიერი კლირენსი შეადგენს საერთო კლირენსის 90%-ს, ხოლო ლენალიდომიდის 4 % გამოიდევნება განავალში.

ლენალიდომიდი ცუდად მეტაბოლიზდება, ვინაიდან დოზის 82% ექსკრეტირდება უცვლელად შარდში. ჰიდროქსი-ლენალიდომიდი და N-აცეტილ-ლენალიდომიდი შეადგენს ექსკრეტირებული დოზის 4.59%-ს და 1.83%-ს შესაბამისად. ლენალიდომიდის თირკმლისმიერი კლირენსი აღემატება გლომერუალური ფილტრაციის ხარისხს და შესაბამისად, აქტიურად სეკრეტირდება.

დღეში 5-25 მგ დოზების მიღებისას პლაზმაში ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 3 საათს ჯანმრთელ მოხალისეებში და 3-5 საათს მრავალჯერადი მიელომას, მიელოდისპლასტიკური სინდრომების ან მანტიის უჯრედის ლიმფომის მქონე პაციენტებში.

ხანდაზმულები

ხანდაზმულებში ლენალიდომიდის ფარმაკოკინეტიკის შესაფასებელი კლინიკური კვლევები არ ჩატარებულა. პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზები ჩატარდა 39-85 ლის ასაკის პაციენტების მონაწილეობით, რომლებიც აჩვენებს, რომ ასაკი გავლენას არ ახდენს ლენალიდომიდის კლირენსზე (ექსპოზიცია პლაზმაში). ვინაიდან ხანდაზმულ პაციენტებში უფრო მეტად შეიძლება არსებობდეს თირკმლის ფუნქციის დაქვეითება, დოზის შერჩევისას აუცილებელია სიფრთხილის გამოჩენა და თირკმლის ფუნქცის მონიტორინგი.

თირკმლის უკმარისობა

ლენალიდომიდის ფარმაკოკინეტიკა შესწავლილ იქნა არაავთვისებიანი მდგომარეოებებით გამოწვეული თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში. აღნიშნული კვლევისას, თირკმლის ფუნქციის კლასიფიცირებისათვის გამოიყენებოდა ორი მეთოდი: საშარდე კრეატინინის კლირენსის გაზომვა 24 საათის განმავლობაში და კრეატინინის კლირენსის შეფასება კოკროფტ-გოლტის ფორმულით. შედეგები აჩვენებს, რომ თირკმლის ფუნქციის დაქვეითებისას (<50 მლ/წთ), ლენალიდომიდის საერთო კლირენსი პროპორციულად მცირდება, რაც იწვევს AUC-ის მომატებას. AUC იზრდებოდა დაახლოებით 2.5, 4 და 5-გზის, შესაბამისად თირკმლის ზომიერი უკმარისობის, თირკმლის მწვავე უკმარისობის და ბოლო სტადიაზე თირკმლის დაავადების მქონე პაციენტებში იმ ჯგუფთან შედარებით, რომელიც მოიცავდა თირკმლის ნორმალური ფუნქციისა და თირკმლის მსუბუქი უკმარისობის მქონე სუბიექტებს. ლენალიდომიდის ნახევარგამოყოფის პერიოდი იზრდებოდა დაახლოებით 3.5 საათიდან >50 მლ/წთ კრეატინინის კლირენსის მქონე სუბიექტებში 9 საათზე მეტ პერიოდამდე <50მლ/წთ თირკმლის ფუნქციის დაქვეითების მქონე პაციენტებში. თუმცა, თირკმლის უკმარისობა არ ცვლის ლენალიდომიდის პერორალურ აბსორბციას. Cmax ერთი და იგივე იყო ჯანმრთელ სუბიექტებსა და თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში. სამკურნალო საშუალების დაახლოებით 30% ორგანიზმიდან გამოიდევნება 4-საათიანი დიალიზის სეანსის დროს. ნაწილში 4.2 მოცემულია რეკომენდაციები თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში დოზის კორექციის შესახებ.

ღვიძლის უკმარისობა

პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკის ანალიზები ჩატარდა ღვიძლის მსუბუქი უკმარისობის მქონე პაციენტების მონაცემების გამოყენებით (N=16, საერთო ბილირუბინი >1 -დან <1.5x ULN ან AST >ULN). აღნიშნული კვლევები აჩვენებს, რომ ღვიძლის მსუბუქი უკმარისობა გავლენას არ ახდენს ლენალიდომიდის კლირენსზე (ექსპოზიცია პლაზმაში). არ არსებობს მონაცემები ღვიძლის ზომიერი ან მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში.

სხვა დამახასიათებელი ფაქტორები

პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკის ანალიზები აჩვენებს, რომ სხეულის წონა (33-135 კგ), სქესი, რასა და ჰემატოლოგიური ავთვისებიანობის სახეობა (MM, MDS ან MCL) არ ახდენს კლინიკურად მნიშვნელოვან მოქმედებას ლენალიდომიდის კლირენსზე მოზრდილ პაციენტებში.

5.3 პრეკლინიკური მონაცემები უსაფრთხოების შესახებ

ემბრიოფეტალური განვითარების კვლევა ჩატარდა მაიმუნებში 0.5 და 4 მგ/კგ-მდე დღეში ლენალიდომიდის დოზების გამოყენებით. ამ კვლევის შედეგები აჩვენებს, რომ ლენალიდომიდი იწვევდა ექსტერნალურ მალფორმაციებს, მათ შორის ანუსის მალფორმაციას და ზემო და ქვემო კიდურების მალფორმაციებს (დახრილი, მოკლე კიდურები, კიდურების მალფორმაცია და მალროტაცია, კიდურების ნაწილების არარსებობა, ოლიგო და/ან პოლიდაქტილია) მდედრი მაიმუნების შთამომავლობაში, როდესაც მათ ეძლეოდან აქტიური სუბსტანცია ორსულობის დროს.

ცალკეულ ჩანასახებში აღინიშნა სხვადასხვა ვისცერალური ეფექტები (ფერის ცვლილება, წითელი წერტილები სხვადასხვა ორგანოებზე, ატრიოვენტრიკულური სარქველის ზემოთ მცირე უფერო მასა, მცირე ზომის ნაღვლის ბუშტი, დიაფრაგმას მალფორმაცია).

ლენალიდომიდს აქვს მწვავე ტოქსიკურობის გამოწვევის პოტენციალი; პერორალური გზით მიღების შემდეგ მღრღნელებში მინიმალური ლეთალური დოზები იყო >2000 მგ/კგ/დღეში. ვირთხებში 26 კვირამდე პერიოდში დღეში 75, 150 და 300 მგ/კგ დოზების განმეორებითი პერორალური გზით მიღებისას აღინიშნებოდა თირკმლის მენჯის მინერალიზაციის შექცევადი, მკურნალობასთან დაკავშირებული მომატება ყველა 3 დოზაზე, განსაკუთრებით მდედრებში. არგამოვლენილი უარყოფითი ეფექტის დონე (NOAEL) მიიჩნეოდა დღეში 75მგ/კგ-ზე ნაკლებად, რაც ადამიანებში სადღეღამისო პერიოდში გამოყენებულზე დაახლოებით 25-ჯერ მეტია AUC ექსპოზიციის საფუძველზე. მაიმუნებში 20 კვირამდე პერიოდში დღეში 4 და 6 მგ/კგ განმეორებითი დოზების პერორალურად მიღებისას აღინიშნებოდა სიკვდილიანობა და მნიშვნელოვანი ტოქსიკურობა (წონაში მნიშვნელოვნად კლება, სისხლის წითელი და თეთრი უჯრედების და თრომბოციტების შემცირება, სხვადასხვა ორგანოებში სისხლჩაქცევები, კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის ანთება, ლიმფოიდი და ძვლის ტვინის ატროფია). მაიმუნებში 1 წლამდე პერიოდში 1 და 2 მგ/კგ დღეში დოზების განმეორებითი პერორალური გზით მიღებისას აღინიშნებოდა ძვლის ტვინის უჯრედებით გაჯერების შექცევადი ცვლილებები, მიელოიდური/ერითროიდული უჯრედის თანაფარდობის მცირე შემცირება, ტიმუსის ატროფია. სისხლის თეთრი უჯრედების რაოდენობის მცირე სუპრესია აღინიშნა დღეში 1მგ/კგ დოზის მიღებისას, რაც დაახლოებით შეესაბამება ადამიანებში გამოყენებულ იმავე დოზას AUC შედარებების საფუძველზე.

ინ ვიტრო (ბაქტერიული მუტაცია, ადამიანის ლიმფოციტები, თაგვის ლიმფომა, ემბრიო სირიული ზაზუნას უჯრედის ტრანსფორმაცია) და ინ ვივო (ვირთხების მიკრობირთვი) მუტაგენობის კვლევებმა არ გამოავლინა პრეპარატთან დაკავშირებული ეფექტები გენზე და ქრომოსომებზე. ლენალიდომიდით კარცინოგენობის კვლევები არ ჩატარებულა.

განვითარების ტოქსიკურობის კვლევები ჩატარდა კურდღლებში, რომლის დროსაც გამოიყენებოდა 3, 10 და 20 მგ/კგ დოზა დღეში პერორალურად. ფილტვის შუა წილის არარსებობა აღინიშნა დღეში 10 და 20 მგ/კგ-ს შემთხვევაში დოზა დამოკიდებულებით, ხოლო თირკმელების დაწევა აღინიშნა დღეში 20 მგ/კგ-ს გამოყენებისას. თუმცა, ვინაიდან ეს მოვლენები გამოვლინდა დედობრივი ტოქსიკურობის დონეებზე, შეიძლება დაკავშირებული იყოს პირდაპირ მოქმედებასთან. გარდა ამისა, დღეში 10 და 20 მგ/კგ-ს გამოყენებისას აღინიშნა ცვლილებები ნაყოფში რბილი ქსოვილებისა და ჩონჩხის მხრივ.

6. ფარმაცევტული მონაცემები

6.1. დამხმარე ნივთიერებების ჩამონათვალი

კაფსულის შემცველობა

ლაქტოზა

მიკროკრისტალური ცელულოზა (E460 (i))

ნატრიუმის კროსკარმელოზა (E 468)

მაგნიუმის სტეარატი (E 470b)

კაფსულის გარსი

ჟელატინი

ტიტანის დიოქსიდი (E171)

მხოლოდ 10მგ: ინდიგოტინი (E132)

მხოლოდ 10მგ: ყვითელი რკინის ოქსიდი (E172)

საბეჭდი მელანი

შელაკი (E904)

პროპილენგლიკოლი (E1520)

შავი რკინის ოქსიდი (E172)

კალიუმის ჰიდროქსიდი (E525)

6.2 შეუთავსებლობა

არ შეესაბამება.

6.3 შენახვის ვადა

3 წელი.

6.4. სპეციალური სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას

ეს სამკურნალო საშუალება არ საჭიროებს შენახვის რაიმე განსაკუთრებულ პირობას.

6.5. კონტეინერის სახეობა და შემცველობა

ოპა/ალ/პვქ/ალ ბლისტერი.

3 მყარი კაფსულა შეფუთულია ბლისტერში.

7 ბლისტერი ფურცელ-ჩანართთან ერთად შეფუთულია მუყაოს კოლოფში.

6.6 სპეციალური სიფრთხილის ზომები უტილიზაციისას

არ შეიძლება კაფსულების გახსნა ან გატეხვა. ლენალიდომიდის ფხვნილის კანთან შეხებისას, კანი დაუყოვნებლივ კარგად უნდა იქნას ჩამობანილი საპნითა და წყლით. ლენალიდომიდის შეხებისას ლორწოვან გარსებთან, აუცილებელია მათი წყლით კარგად ჩამობანვა.

ჯანდაცვის პერსონალმა და მომვლელებმა უნდა ატარონ ერთჯერადი ხელთათმანები ბლისტერთან ან კაფსულასთან მუშაობისას. შემდეგ ხელთათმანები ფრთხილად უნდა მოიხსნას კანის ზემოქმედების თავიდან ასაცილებლად, მოთავსდეს დალუქულ პლასტმასის პოლიეთილენის პარკში და განადგურდეს ადგილობრივი მოთხოვნების შესაბამისად. შემდეგ ხელები კარგად უნდა დაიბანოთ საპნით და წყლით. ქალებმა, რომლებიც არიან ორსულად ან ეჭვობენ, რომ ორსულად არიან, არ უნდა შეეხონ ბლისტერს ან კაფსულს (იხ. ნაწილი 4.4).

ნებისმიერი გამოუყენებლი პროდუქტი ან ნარჩენი მასალა უნდა დაუბრუნდეს ფარმაცევტს უსაფრთხო უტილიზაციისთვის ადგილობრივი მოთხოვნების შესაბამისად.

გაცემის წესი: ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით.

7. სავაჭრო ნებართვის მფლობელი

შპს „ავერსი-ფარმა“

აღმაშენებლის გამზ. 148/2

0112 თბილისი, საქართველო

მწარმოებელი:

Synthon chile Ltda.

ელ კასტანიო, 145

ვია გრანდე - ლამპა

სანტიაგო ჩილე

პროდუქტის ლიცენზიის მფლობელი

Synthon BV

მიკროვეგ 22

6545 CM ნიემენი

ნიდერლანდები

Synthon

8. ინსტრუქციის ბოლო გადახედვის თარიღი

10.04.2024