კისქალი 200მგ #63ტ

კისქალი

შემადგენლობა:

აქტიურინივთიერება: რიბოციკლიბის სუქცინატი.

1 ტაბლეტი შეიცავს 200მგ რიბოციკლიბს სუქცინატის სახით.

დამხმარენივთიერებები:

მიკროკრისტალური ცელულოზა, ჰიდროქსიპროპილცელულოზა ჩანაცვლების დაბალი ხარისხით, კროსპოვიდონი (ტიპი A), კაჟბადის დიოქსიდი კოლოიდური, მაგნიუმის სტეარატი;

გარსი: პოლივინილის სპირტი (ნაწილობრივ ჰიდროლიზებული), ტიტანის დიოქსიდი ( E171); რკინის ოქსიდი შავი (E172); რკინის ოქსიდი წითელი (E172); ტალკი; ლეციტინი (სოიოს) (E322); ქსანტანის გუმფისი.

წამლის ფორმა: აპკით დაფარული ტაბლეტები.

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი:  სიმსივნის საწინააღმდეგო საშუალება, პროტეინკინაზას ინჰიბიტორი.

ათქკოდი: LL01XE42

ჩვენებები

კისქალი (ციკლინდამოკიდებული კინაზების ინჰიბიტორი, CDKi) გამოიყენება H HR+  (ჰორმონ რეცეპორ დადებითი), HE HER2- (ადამიანის ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის 2-ე რეცეპტორ უარყოფითი) ლოკალურად გავრცელებული ან მეტასტაზური ძუძუს კიბოს სამკურნალოდ არომატაზას ინჰიბიტორებთან ან ფულვესტრანტთან კომბინაციაში.

პრე და პერიმენოპაუზის პერიოდში ენდოკრინულ თერაპიასთან ერთად აუცილებლად უნდა დაინიშნოს LHRH-ის (მალუთეინიზირებელი ჰორმონის რილიზინგ ფაქტორი) აგონისტი.

უკუჩვენებები

პრეპარატი კისქალი® უკუნაჩვენებია პაციენტებში, რომელთაც აღენიშნებათ მომატებული მგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების ან რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ.

მიღების წესი და დოზები

მკურნალობის ინიცირება უნდა მოხდეს ექიმის მიერ, რომელსაც გააჩნია სიმსივნის საწინააღმდეგო პრეპარატების გამოყენების გამოცდილება.

დოზირების რეჟიმი

საერთო სამიზნე პოპულაცია

კისქალის® რეკომენდებული დოზა არის 600 მგ (3x200მგ აპკით დაფარული ტაბლეტები) პერორალურად დღეში 1-ჯერ 21 დღე თანმიმდევრულად, მომდევნო 7 დღე პრეპარატი არ მიიღება, საერთო ჯამში მკურნალობის ციკლი 28 დღიანია. კისქალი მიიღება კვებისგან დამოუკიდებლად.

კომბინირებული მკურნალობისას კისქალთან® ერთად ინიშნება ლეტროზოლი 2,5მგ დღეში 1-ჯერ 28 დღე. ინფორმაცია არომატაზას ინჰიბიტორის დოზირების და მიღების წესის შესახებ იხილეთ შესაბამის გამოყენების ინსტრუქციაში.

კისქალის® და ლეტროზოლის ან არომატაზას ინჰიბიტორის დოზები მიიღება დღის ერთი და იგივე მონაკვეთში, სასურველია დილით.

კომბინირებული მკურნალობისას კისქალთან® ერთად ინიშნება ფულვესტრანტი 500მგ კუნთში პირველ, 15-ე და 29-ე დღეს, შემდეგ თვეში ერთჯერ. გამოყენებამდე გაეცანით ფულვესტრანტის გამოყენების ინსტრუქციას.

მკურნალობის დროს პრე და პერიმენოპაუზის პერიოდში აუცილებლად უნდა დაინიშნოს LHRH-ის აგონისტი ადგილობრივი კლინიკური პრაქტიკის შესაბამისად.

დოზების კორექცია

პრეპარატით გამოწვეული მწვავე ან აუტანელი გვერდითი რეაქციების კორექციისათვის შესაძლოა საჭირო გახდეს კისქალის® დროებით შეჩერება, დოზების შემცირება ან სრულად შეწყვეტა. პრეპარატის გვერდითი რეაქციების გამო დოზების შემცირების აუცილებლობისას რეკომენდებული დოზების შემცირებასთან დაკავშირებული მითითებები  მოცემულია ცხრილში 1.

ცხრილი 1. რეკომენდებული დოზების შემცირება პრეპარატის გვერდითი რეაქციების გამოვლენისას

	კისქალი®
	დოზა	ტაბლეტების რაოდენობა
საწყისი დოზა	600მგ/დღეში	3x200მგ ტაბლეტი
დოზის პირველად შემცირება	400მგ/დღეში	2  x 200მგ ტაბლეტი
დოზის მეორედ შემცირება	200მგ/დღეში*	1 x  200მგ ტაბლეტი

 

* თუ საჭიროა დოზის 200მგ-ზე მეტად შემცირება მაშინ მკურნალობა უნდა შეწყდეს.

2-ე, 3-ე, 4-ე და 5-ე ცხრილებში მოცემულია მკურნალობის დროებით შეწყვეტასთან, დოზების შემცირებასთან ან სრულად შეწყვეტასთან დაკავშირებული რეკომენდაციები პრეპარატის გვერდითი რეაქციების კორექციისათვის. თითოეული პაციენტის შემთხვევაში მკურნალობის სქემა უნდა განისაზღვროს მკურნალი ექიმის კლინიკური დასკვნის საფუძველზე მოსალოდნელი სარგებელი/რისკის ინდივიდუალური შეფასების გათვალისწინებით.

ცხრილი 2. დოზების კორექცია და მიღება ნეიტროპენიის დროს

ცხრილი 3. დოზების კორექცია და მიღება ჰეპატობილიარული ტოქსიკურობის შემთხვევაში

 

ცხრილი 4. დოზების კორექცია და მიღება Q QTინტერვალის გახანგრძლივების შემთხვევაში

ეკგ-ზე QTcF >480 მწამი	1. პრეპარატ კისქალის® მიღება უნდა შეწყდეს. 2. თუ Q QTcF-ს ინტერვალი შემცირდა 3. თუ QTcF-ს ინტერვალი კვლავ ≥≥481 მილიწამია პრეპარატის მიღება უნდა შეწყდეს მანამდე, სანამ QTcF-ს ინტერვალი არ გახდება
ეკგ-ზე QTcF >500 Qილიწამი	თუ QTcFF ინტერვალი აჭარბებს 500 მილიწამს: პრეპარატ კისქალის® მიღება უნდა შეწყდეს მანამდე, სანამ QTcF ინტერვალი არ გახდება თუ საწყის მაჩვენებელთან შედარებით QTcFF ინტერვალის ხანგრძლივობა აჭარბებს 500 მილიწამს ან გახანგრძლივება >60 მილიწამია და ამავდროულად ფიქსირდება “პირუეტის” ტიპის პარკუჭოვანი ტაქიკარდია ან პოლიმორფული პარკუჭოვანი ტაქიკარდია ან მწვავე არითმიის ნიშნები/სიმპტომები კისქალის® მიღება საბოლოოდ უნდა შეწყდეს.
მკურნალობის დაწყების შემდეგ განმეორებითი ეკგ უნდა გაკეთდეს დაახლოებით პირველი ციკლის 14-ე დღეს და მეორე ციკლის დაწყებისას, შემდეგ კი კლინიკური ჩვენებების მიხედვით. თუ QTcF ინტერვალის გახანგრძლივება დაფიქსირდა მკურნალობის დროს რეკომენდებულია ეკგ-ს უფრო ხშირად გაკონტროლება.

 

ცხრილი 5. დოზების კორექცია და მიღება ტოქსიკურობის სხვა გამოვლინებების შემთხვევაში*

ტოქსიკურობის სხვა გამოვლინებები	1 ან მე-2 ხარისხი	მე-3 ხარისხი	მე-4 ხარისხი
	უნდა დაიწყოს შესაბამისი მედიკამენტოზური მკურნალობა და ჩატარდეს კონტროლი კლინიკური ჩვენებების შესაბამისად.	პრეპარატ კისქალის® მიღება უნდა შეწყდეს მანამდე, სანამ სიმწვავის ხარისხი არ გახდება საწყისი მაჩვენებლის ტოლი ან ნაკლები. შემდეგ მკურნალობა უნდა განახლდეს იგივე დოზებით. 3-ე ხარისხის სიმწვვის განმეორების შემთხვევაში მკურნალობა უნდა განახლდეს უფრო დაბალი  დოზებით.	პრეპარატ კისქალის® მიღება უნდა შეწყდეს.
* გარდანეიტროპენიის, ჰეპატობილიარულიტოქსიკურობისდაQTინტერვალისგახანგრძლივებისა. სიმწვავისხარისხიგანისაზღვრებაCTCAE 4.03-ისმიხედვით; CTCAE=გვერდითიმოვლენებისშეფასებისზოგადიტერმინოლოგიურიკრიტერიუმები.

ტოქსიკურობის განვითარების შემთხვევაში, ასევე უსაფრთხოების მხრივ სხვა მნიშვნელოვან ინფორმაციას დოზების კორექციასთან დაკავშირებით გაეცანით თანმხლები არომატაზას ინჰიბიტორის ან ფულვესტრანტის ან LHRH-ს აგონისტის გამოყენების ინსტრუქციაში. 

დოზების კორექცია

პრეპარატ კისქალის® და CYP3A3-ის ძლიერი ინჰიბიტორების ერთობლივად მიღებისას მოერიდეთ პრეპარატ კისქალის® და CYP3A-ის ძლიერი ინჰიბიტორების ერთობლივად მიღებას, გადახედეთ CYP3A-ის ნაკლებად ძლიერი ინჰიბიტორებით ალტერნატიული მკურნალობის შესაძლებლობას. თუ აუცილებელია CYP3A-ის ძლიერი ინჰიბიტორის მიღება კისქალის® დოზა უნდა შემცირდეს 200მგ-მდე დღეში 1-ჯერ. CYP3A-ის ძლიერი ინჰიბიტორის შეწყვეტის შემდეგ უნდა აღდგეს კისქალის ის დოზა (CYP3A-ის ძლიერი ინჰიბიტორის ნახევარგამოყოფის პერიოდის სულ მცირე ხუთმაგი დროის გასვლის შემდეგ), რომელსაც პაციენტი ღებულობდა CYP3A-ის ძლიერი ინჰიბიტორის მიღებამდე.

განსაკუთრებული ჯგუფის პაციენტები

თირკმლის ფუნქციის დარღვევა

პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის მიხედვით პაციენტებში, რომელთაც აღენიშნებათ თირკმლის ფუნქციის მსუბუქი და საშუალო ხარისხის დარღვევები დოზების კორექცია საჭირო არ არის.

თირკმლის ფუნქციის დარღვევის კვლევაზე დაყრდნობით, რომელშიც მონაწილეობდნენ ჯანმრთელი მოხალისეები და თირკმლის მწვავე უკმარისობის მქონე პაციენტები ონკოლოგიური დაავადებების გარეშე, რეკომენდებული საწყისი დოზა არის 200 მგ. კისქალი® არ არის შესწავლილი ძუძუს კიბოს და თირკმლის ფუნქციის მწვავე დარღვევების მქონე პაციენტებში.

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა

ჯანმრთელ მოხალისეებში და ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში, რომელთაც არ აღენიშნებოდა ავთვისებიანი წარმონაქმნები ჩატარებული ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის კვლევის მიხედვით დოზების კორექცია არ არის საჭირო ღვიძლის ფუნქციის მსუბუქი დარღვევის (კლასი A ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციის მიხედვით) მქონე პაციენტებში. დოზების კორექცია აუცილებელია პაციენტებში, რომელთაც აქვთ ღვიძლის ფუნქციის საშუალო (კლასი B ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციის მიხედვით) და მწვავე  (კლასი C  ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციით) ხარისხის დარღვევა, კისქალის® რეკომენდებული საწყისი დოზა შეადგენს 400მგ-ს. პრეპარატ კისქალის® მიღება არ არის შესწავლილი ძუძუს კიბოს და ღვიძლის ფუნქციის საშუალო და მწვავე ხარისხის დარღვების მქონე პაციენტებში.

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის დროს დოზების კორექციის შესახებ ინფორმაცია იხილეთ არომატაზას ინჰიბიტორის, ფულვესტრანტის ან LHRH-ს გამოყენების ინსტრუქციაში.

ბავშვები

ბავშვებში პრეპარატის გამოყენების შესახებ მონაცემები შეზღუდულია, აღნიშნული ჯგუფის პაციენტებში კისქალის®  უსაფრთხოება და ეფექტურობა არ არის დადგენილი.

ხანდაზმული პაციენტები (≥65 წელი)

≥65 წლის პაციენტებში დოზების კორექცია არ არის საჭირო.

მიღების წესი

პრეპარატი კისქალი® მიიღება პერორალურად დღეში 1-ჯერ, დღის ერთი და იგივე მონაკვეთში, სასურველია დილით, კვებისგან დამოუკიდებლად. თუ პრეპარატის მიღების შემდეგ აღინიშნა ღებინება ან პაციენტს დაავიწყდა დოზის მიღება დაუშვებელია დამატებითი დოზის მიღება იმავე დღეს. შემდგომი დოზა მიიღება ჩვეულ დროს. პრეპარატ კისქალის® ტაბლეტები უნდა გადაიყლაპოს მთლიანად (არ ჩაღეჭოთ, არ დაფშვნათ და არ გაყოთ ტაბლეტი მიღებამდე). ტაბლეტი არ მიიღება თუ იგი გატეხილია, აქვს ბზარები ან დაზიანების სხვა ნიშნები.

გვერდითი რეაქციები

უსაფრთხოების ზოგადი პროფილი

კისქალის® უსაფრთხოების ზოგადი პროფილი, რომლის შესახებ მოცემულია ქვემოთ ეფუძნება HR-დადებითი, HER2-უარყოფითი ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზური ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტებისაგან მიღებულ ინფორმაციას, რომლებიც ღებულობდნენ კისქალს® ენდოკრინულ თერაპიასთან კომბინაციაში (N=582 არომატაზას ინჰიბიტორებთან კომბინაცია და N=483 ფულვესტრანტთან კომბინაცია) III ფაზის (MONALEESA-2, MONALEESA-7-NSAI, MONALEESA-3) ორმაგ ბრმა, პლაცებო კონტროლირებად კლინიკურ კვლევებში. მკურნალობის საშუალო ხანგრძლივობა III ფაზის კვლევის ფარგლებში შეადგენდა 16,53 თვეს, ამასთანავე პაციენტების 61,7% მკურნალობას გადიოდა ≥12 თვე.

III ფაზის კლინიკურ კვლევაში გამომწვევი მიზეზების მიუხედავად გვერდითი მოვლენების გამო დოზების შემცირება საჭირო გახდა პაციენტების 37,3%-ში, რომლებიც ღებულობდნენ კისქალს® ნებისმიერი კომბინაციით, ხოლო პლაცებოს შემთხვევაში კი ეს მაჩვენებელი შეადგენდა 3,4%-ს. გვერდითი მოვლენების გამო პრეპარატის საბოლოოდ შეწყვეტის შემთხვევები დაფიქსირდა კისქალის® ნებისმიერი კომბინაციით მიღებისას პაციენტების 7,0%-ში, ხოლო პლაცებოს ნებისმიერი კომბინაციით მიღებისას კი პაციენტების 2,9%-ში. გავრცელებული გვერდითი მოვლენები, რომლებმაც გამოიწვიეს კისქალის® ნებისმიერი კომბინაციით მკურნალობის საბოლოოდ შეწყვეტა იყო AL ALT-ს დონის მომატება (2,0%), A AST-ს დონის მომატება (1,4%) და ღებინება (0,8%).

III ფაზის სამი კვლევის შემაჯამებელი ანალიზის მიხედვით დაფიქსირდა მკურნალობით გამოწვეული სიკვდილიანობის 21 შემთხვევა (2,0%) კისქალის® ნებისმიერი კომბინაციის მიღებისას და 16 შემთხვევა (2,0%) პლაცებოს ნებისმიერი კომბინაციით მიღებისას. გარდა დაავადების პროგრესირებისა, რაც ყველაზე მეტად იყო სიკვდილიანობის გამომწვევი მიზეზი ასევე დაფიქსირდა სიკვდილის სამი შემთხვევა პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ კისქალს® ნებისმიერი კომბინაციით. სიკვდილის მიზეზი იყო: მწვავე რესპირატორული დისტრეს სინდრომი 1 (0,1%), სუნთქვის მწვავე უკმარისობა 1 (0,1%) და უეცარი სიკვდილი (3-ე ხარისხის ჰიპოკალიემიის და 2-ე ხარისხის  Q QT ინტერვალის გახანგრძლივების ფონზე) 1 (0,1%).

III ფაზის კვლევაში გამოვლინდა პრეპარატის ყველაზე გავრცელებული შემდეგი გვერდითი რეაქციები (სიხშირე >20%, კისქალით® ნამკურნალები პაციენტების ჯგუფში დაფიქსირებული სიხშირე აჭარბებდა პლაცებოს ჯგუფში დაფიქსირებულ სიხშირეს): ნეიტროპენია, ლეიკოპენია, თავის ტკივილი, ხველება, გულისრევა, დაღლილობა, დიარეა, ღებინება, ყაბზობა, ალოპეცია და გამონაყარი.

შემაჯამებელი მონაცემების მიხედვით ყველაზე ხშირად აღინიშნა პრეპარატის 3/4-ე ხარისხის შემდეგი გვერდითი რეაქციები (სიხშირე >2%, კისქალით® ნამკურნალები პაციენტების ჯგუფში დაფიქსირებული სიხშირე აჭარბებდა პლაცებოს ჯგუფში დაფიქსირებულ სიხშირეს): ინფექციები, ნეიტროპენია, ლეიკოპენია, ანემია, ღვიძლის ფუნქციური სინჯების მაჩვენებლების ნორმებიდან გადახრები, ლიმფოპენია, ჰიპოფოსფატემია და ღებინება.

წარმოდგენილ ცხრილში მოცემულია III ფაზის კლინიკურ კვლევებში დაფიქსირებული პრეპარატის გვერდითი რეაქციების შემაჯამებელი მონაცემები.

III ფაზის კლინიკურ კვლევებში დაფიქსირებული პრეპარატის გვერდითი რეაქციები მოცემულია ორგანოთა სისტემების კლასების მიხედვით MedDRA-ს შესაბამისად (ნორმატიულ-სამართლებრივი საქმიანობის სამედიცინო ლექსიკონი). ორგანოთა სისტემების თითოეულ კლასში პრეპარატის გვერდითი რეაქციები მოცემულია სიხშირის მიხედვით, პირველ რიგში კი მითითებულია ყველაზე ხშირი მოვლენები. სიხშირის თითოეულ ჯგუფში პრეპარატის გვერდითი რეაქციები მოცემულია მათი სიმწვავის კლების მიხედვით. გარდა ამისა, პრეპარატის თითოეული გვერდითი რეაქციისათვის არსებობს სიხშირის შესაბამისი კატეგორია შემდეგი კლასიფიკაციის (“CIOMS III”) მიხედვით: ძალიან ხშირი (≥1/10); ხშირი (≥1/100 - <1/10); ნაკლებად ხშირი (≥1/1000 - <1/100); იშვიათი (≥1/10000 - <1/1000); ძალიან იშვიათი (<1/10000).

ცხრილი 6. III ფაზის კლინიკურ კვლევებში გამოვლენილი პრეპარატის გვერდითი რეაქციები

პრეპარატის გვერდითი რეაქცია	კისქალი N=1065        n (%)     ყველა ხარისხი	პლაცებო N=818         n (%)     ყველა ხარისხი	კისქალი N=1065         n (%)         მე-3/4 ხარისხი	პლაცებო  N=818  n (%)   მე-3/4 ხარისხი	სიხშირის კატეგორია ყველა ხარისხი
ინფექციები და ინვაზიები
ინფექციები1	434 (40,8)	245 (30,0)	41 (3,8)	8 (1,0)	ძალიან ხშირი
დარღვევები სისხლის და ლიმფური სისტემის მხრივ
ნეიტროპენია	785 (73,7)	41 (5,0)	624 (58,6)	11 (1,3)	ძალიან ხშირი
ლეიკოპენია	314 (29,5)	24 (2,9)	165 (15,5)	4 (0,5)	ძალიან ხშირი
ანემია	200 (18,8)	51 (6,2)	30 (2,8)	12 (1,5)	ძალიან ხშირი
ლიმფოპენია	95 (8,9)	18 (2,2)	56 (5,3)	5 (0,6)	ხშირი
თრომბოციტოპენია	95 (8,9)	11 (1,3)	8 (0,8)	1 (0,1)	ხშირი
ფებრილური ნეიტროპენია	15 (1,4)	2 (0,2)	15 (1,4)	2 (0,2)	ხშირი
დარღვევები მხედველობის ორგანოს მხრივ
გაძლიერებული ცრემლდენა	59 (5,5)	9 (1,1)	0	0	ხშირი
თვალების სიმშრალე	54 (5,1)	18 (2,2)	0	0	ხშირი
დარღვევები ნივთიერებათა ცვლის და კვების მხრივ
მადის დაქვეითება	163 (15,3)	101 (12,3)	6 (0,6)	1 (0,1)	ძალიან ხშირი
ჰიპოკალციემია	45 (4,2)	14 (1,7)	11 (1,0)	0	ხშირი
ჰიპოკალიემია	33 (3,1)	21 (2,6)	12 (1,1)	5 (0,6)	ხშირი
ჰიპოფოსფატემია	34 (3,2)	11 (1,3)	22 (2,1)	7 (0,9)	ხშირი
დარღვევები ნერვული სისტემის მხრივ
თავის ტკივილი	253 (23,8)	177 (21,6)	5 (0,5)	4 (0,5)	ძალიან ხშირი
თავბრუსხვევა	125 (11,7)	83 (10,1)	1 (0,1)	0	ხშირი
ვერტიგო	46 (4,3)	10 (1,2)	1 (0,1)	0	ხშირი
კარდიოლოგიური დარღვევები
სინკოპე	19 (1,8)	9 (1,1)	12 (1,1)	7 (0,9)	ხშირი
დარღვევები სასუნთქი სისტემის, გულმკერდის და შუასაყარის მხრივ
ქოშინი	132 (12,4)	81 (9,9)	15 (1,4)	7 (0,9)	ძალიან ხშირი
ხველება	218 (20,5)	132 (16,1)	0	0	ძალიან ხშირი
დარღვევები საყრდენ-მამოძრავებელი სისტემის და შემაერთებელი ქსოვილის მხრივ
ზურგის ტკივილი	211 (19,8)	153 (18,7)	20 (1,9)	7 (0,9)	ძალიან ხშირი
დარღვევები კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მხრივ
გულისრევა	475 (44,6)	219 (26,8)	15 (1,4)	4 (0,5)	ძალიან ხშირი
დიარეა	317 (29,8)	176 (21,5)	16 (1,5)	5 (0,6)	ძალიან ხშირი
ღებინება	284 (26,7)	128 (15,6)	21 (2,0)	3 (0,4)	ძალიანხშირი
ყაბზობა	253 (23,8)	129 (15,8)	8 (0,8)	0	ძალიან ხშირი
სტომატიტი	122 (11,5)	53 (6,5)	3 (0,3)	1 (0,1)	ძალიან ხშირი
მუცლის ტკივილი2	182 (17,1)	107 (13,1)	14 (1,3)	4 (0,5)	ძალიან ხშირი
დისგევზია	71 (6,7)	36 (4,4)	1 (0,1)	0	ხშირი
დისპეფსია	88 (8,3)	35 (4,3)	1 (0,1)	0	ხშირი
დარღვევები ღვიძლის და სანაღვლე გზების მხრივ
ჰეპატოტოქსიკურობა3	19 (1,8)	7 (0,9)	15 (1,4)	4 (0,5)	ხშირი
დარღვევები კანის და კანქვეშა უჯრედისის მხრივ
ალოპეცია	256 (24,0)	97 (11,9)	0	0	ძალიან ხშირი
გამონაყარი4	227 (21,3)	70 (8,6)	10 (0,9)	0	ძალიან ხშირი
ქავილი	177 (16,6)	48 (5,9)	3 (0,3)	0	ძალიან ხშირი
ერითემა	43 (4,0)	8 (1,0)	2 (0,2)	0	ხშირი
კანის სიმშრალე	88 (8,3)	18 (2,2)	0	0	ხშირი
ვიტილიგო	16 (1,5)	0	0	0	ხშირი
ზოგადი დარღვევები და რეაქცია პრეპარატის მიღების ადგილას
დაღლილობა	348 (32,7)	249 (30,4)	20 (1,9)	4 (0,5)	ძალიან ხშირი
პერიფერიული შეშუპება	147 (13,8)	71 (8,7)	1 (0,1)	0	ძალიან ხშირი
ასთენია	145 (13,6)	103 (12,6)	7 (0,7)	3 (0,4)	ძალიან ხშირი
სხეულის ტემპერატუ რის მატება	139 (13,1)	52 (6,4)	4 (0,4)	0	ძალიან ხშირი
პირის სიმშრალე	74 (6,9)	44 (5,4)	1 (0,1)	0	ხშირი
ოროფარინგეალური ტკივილი	67 (6,3)	33 (4,0)	0	0	ხშირი
კვლევები
ღვიძლის ფუნქციური სინჯების გადახრები5	184 (17,3)	66 (8,1)	93 (8,7)	16 (2,0)	ძალიან ხშირი
სისხლში კრეატინინის დონის მატება	67 (6,3)	15 (1,8)	4 (0,4)	0	ხშირი
ეკგ-ს მიხედვით QT ინტერვალის გახანგრძლივება	69 (6,5)	13 (1,6)	13 (1,2)	2 (0,2)	ხშირი
1 ინფექციები: საშარდე გზების ინფექციები; სასუნთქი გზების ინფექციები; გასტროენტერიტი; სეფსისი (<1%) 2 მუცლისტკივილი: მუცლისტკივილი, ტკივილი მუცლის ზედა არეში 3 ჰეპატოტოქსიკურობა: ღვიძლის უჯრედების დაზიანება, ღვიძლის დაზიანებაპ რეპარატის ზეგავლენით, ჰეპატოტოქსიკურობა, ღვიძლისუკმარისობა “1 არალეტალური შემთხვევა”, ავტოიმუნურიჰეპატიტი (ერთადერთი შემთხვევა). 4 გამონაყარი: გამონაყარი, მაკულოპაპულარული გამონაყარი. 5 ღვიძლის ფუნქციური სინჯების გადახრები: სისხლში ALT-ს დონის მატება, AST-ს დონის მატება, ბილირუბინის დონის მატება.

 

ლაბორატორიული მაჩვენებლების გადახრები

III ფაზის 3 კვლევის შემაჯამებელი მონაცემების მიხედვით სტანდარტული ჰემატოლოგიური ან ბიოქიმიური მაჩვენებლების კლინიკურად მნიშვნელოვანი გადახრები მოცემულია ცხრილში 7.

ცხრილი 7. ლაბორატორიული მაჩვენებლების გადახრები III ფაზის კვლევების შემაჯამებელი მონაცემების მიხედვით

ლაბორატორიული მაჩვენებლების გადახრები	კისქალი N=1065        n (%)®        ყველა ხარისხი	პლაცებო   N=818         n (%)     ყველა ხარისხი		კისქალი® N=1065         n (%)         3/4--ე ხარისხი	პლაცებო  N=818          n (%)         3/4-ე ხარისხი	სიხშირის კატეგორია ყველა ხარისხი
ჰემატოლოგიური მაჩვენებლები
ლეიკოციტების რაოდენობის შემცირება	1002 (94,1)	243 (29,7)		336 (31,5)	8 (1,0)	ძალიან ხშირი
ნეიტროფილების რაოდენობის შემცირება	985 (92,5)		207 (25,3)	622 (58,4)	13 (1,6)	ძალიან ხშირი
ჰემოგლობინის  დონის შემცირება	698 (65,5)		309 (37,8)	36 (3,4)	13 (1,6)	ძალიან ხშირი
ლიმფოციტების რაოდენობის შემცირება	649 (60,9)		209 (25,6)	163 (15,3)	30 (3,7)	ძალიან ხშირი
თრომბოციტების რაოდენობის შემცირება	332 (31,2)		73 (8,9)	12 (1,1)	3 (0,4)	ძალიან ხშირი
ბიოქიმიური მაჩვენებლები
ალანინამინო- ტრანსფერაზას დონის მომატება	466 (43,8)		291 (35,6)	103 (9,7)	12 (1,5)	ძალიან ხშირი
ასპარტატამინო -  ტრანსფერაზას დონის მომატება	498 (46,8)		308 (37,7)	71 (6,7)	17 (2,1)	ძალიან ხშირი
კრეატინინის დონის მომატება	409 (38,4)	107 (13,1)		7 (0,7)	1 (0,1)	ძალიან ხშირი
ფოსფორის დონის შემცირება	165 (15,5)	66 (8,1)		44 (4,1)	8 (1,0)	ძალიან ხშირი
კალიუმის დონის შემცირება	95 (8,9)	68 (8,3)		17 (1,6)	9 (1,1)	ხშირი
გამა გლუტამილ ტრანსფერაზას დონის მომატება	357 (48,8)	220 (45,1)		53 (7,3)	47 (9,6)	ძალიან ხშირი
ალბუმინის დონის შემცირება	112 (10,5)	45 (5,5)		1 (0,1)	1 (0,1)	ძალიან ხშირი
შრატში გლუკოზის დონის შემცირება	184 (17,3)	100 (12,2)		1 (0,1)	1 (0,1)	ძალიან ხშირი
ბილირუბინის დონის მომატება	54 (5,1)	44 (5,4)		9 (0,8)	9 (1,1)	ხშირი

      

პრეპარატის ცალკეული გვერდითი რეაქციების აღწერა

ნეიტროპენია

III ფაზის კვლევებში ლაბორატორიული კვლევების მონაცემებით ნეიტროპენია ყველაზე გავრცელებული გადახრა იყო. ნეიტროპენიის ხარისხის მიხედვით მდგომარეობა დარეგულირდა ლაბორატორიული მაჩვენებლების კონტროლით, პრეპარატის შეწყვეტით და/ან დოზების ცვლილებით. ნეიტროპენიის გამო პრეპარატის შეწყვეტის სიხშირე პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ კისქალს® ნებისმიერ პრეპარატთან კომბინაციაში დაბალი იყო (0,8%).

ჰეპატობილიარული ტოქსიკურობა

III ფაზის კლინიკურ კვლევებში ჰეპატობილიარული ტოქსიკურობა უფრო ხშირად დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ კისქალს® ნებისმიერი კომბინაციით ვიდრე პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ პლაცებოს ნებისმიერი კომბინაციით (23,2% vs 16,5%), ამასთანავე 3/4-ე ხარისხის გვერდითი მოვლენები უფრო ხშირად დაფიქსირდა კისქალის® შემთხვევაში (11,4% vs 5,4%). ჰეპატობილიარული ტოქსიკურობის გამო პრეპარატის შეწყვეტის და/ან დოზების კორექცია საჭირო გახდა პაციენტებში 10,4%-ში, რომლებიც ღებულობდნენ კისქალს, რაც ძირითადად გამოწვეული იყო ALT-ს დონის მომატებით (6,9%) და/ან A AST-ს დონის მომატებით (6,1%). ღვიძლის ფუნქციური სინჯების გადახრების და ჰეპატოტოქსიკურობის გამო პრეპარატის შეწყვეტის სიხშირემ შეადგინა 2,3% და 0,4%.

QT ინტერვალის გახანგრძლივება

III ფაზის კლინიკურ კვლევებში პაციენტების 8,4%-ში, რომლებიც ღებულობდნენ კისქალს® და პაციენტების 3,2%-ში, რომლებიც ღებულობდნენ პლაცებოს დაფიქსირდა QT ინტერვალის გახანგრძლივების სულ მცირე ერთი შემთხვევა (მათ შორის Q QT ინტერვალის გახანგრძლივება ეკგ-ზე, სინკოპე). პაციენტების 2,3%-ში ეკგ-ზე QT ინტერვალის გახანგრძლივების და სინკოპეს გამო კისქალის მიღება შეწყდა დოზების შემცირებით.

კისქალის® ჯგუფიდან 52 პაციენტში (4,9%) და პლაცებოს ჯგუფიდან 11 პაციენტში (1,4%) ეკგ-ს მონაცემების ცენტრალიზებული ანალიზის მიხედვით სულ მცირე 1-ჯერ დაფიქსირდა QTcF-ს გახანგრძლივება (>480 მილიწამი საწყის მაჩვენებლთან შედარებით). პაციენტებში, რომელთაც აღენიშნათ  QTcF-ს გახანგრძლივება (>480 მილიწამი) ცვლილების გამოვლენის საშუალო დრო შეადგენდა 15 დღეს მიუხედავად კომბინაციისა, მოცემული ცვლილება შექცევადი ხასიათის იყო პრეპარატის შეწყვეტის და/ან დოზების შემცირების შემდეგ.

ჭარბი დოზა

ადამიანებში კისქალის® დოზის გადაჭარბების შემთხვევების შესახებ მონაცემები შეზღუდულია. დოზის გადაჭარბების დროს საჭიროების შემთხვევაში უნდა ჩატარდეს ზოგადი სიმპტომური და დამხმარე თერაპია.

ორსულობა და ძუძუთი კვება

ორსულობის ტესტი

რეპროდუქციული ასაკის ქალებში პრეპარატ კისქალით® მკურნალობის დაწყებამდე უნდა ჩატარდეს ორსულობის ტესტი.

ორსულობა

ცხოველებში ჩატარებული კვლევების შედეგებიდან და კისქალის® მოქმედების მექანიზმიდან გამომდინარე ორსულობის პერიოდში აღნიშნულმა პრეპარატმა შესაძლოა უარყოფითად იმოქმედოს ნაყოფზე.

ორსულობის პერიოდში პრეპარატ კისქალის® მიღებისას ან მკურნალობის დროს ორსულობის დადგომისას პაციენტი ინფორმირებული უნდა იყოს ნაყოფისათვის მოსალოდნელი რისკის შესახებ.

ორსულ ქალებში სათანადო და კარგად კონტროლირებადი კვლევები არ ჩატარებულა.

ვირთაგვების და ბოცვრების რეპროდუქციულ ფუნქციაზე პრეპარატის ზეგავლენის კვლევაში დაფიქსირდა ემბრიოტოქსიკურობა, ფეტოტოქსიკურობა და ტერატოგენურობა, რაც გამოწვეული იყო რიბოციკლიბით. პრენატალური ზემოქმედების შემდეგ ვირთაგვებში აღინიშნა პოსტიმპლანტაციური სიკვდილიანობის და ნაყოფის წონაში კლების სიხშირე; ბოცვრებში რიბოციკლიბმა გამოავლინა ტერატოგენური თვისებები, რასაც ადასტურებს ნაყოფის განვითარების ანომალიების (განვითარების მანკები, გარეგანი ანომალიები, შინაგანი ორგანოების და ჩონჩხის ცვლილებები) რაოდენობის ზრდა ადამიანებისათვის განკუთვნილ მაქსიმალურ რეკომენდებულ დოზაზე (600მგ/დღეში, AU AUC-ს მიხედვით)  ≤1,5-ჯერ მეტი დოზების მიღებისას. ადამიანებში პრეპარატის თანმხლები რისკების შესახებ კლინიკური მონაცემები უცნობია.

ძუძუთი კვება

უცნობია ხვდება თუ არა რიბოციკლიბი ადამიანის რძეში. ინფორმაცია არ მოიპოვება ძუძუზე მყოფ ბავშვზე ან რძის გამომუშავებაზე რიბოციკლიბის ზეგავლენის შესახებ. რიბოციკლიბი და მისი მეტაბოლიტები სწრაფად მოხვდნენ მეძუძური ვირთაგვების რძეში. ძუძუზე მყოფ ბავშვებში სერიოზული გვერდითი რეაქციების განვითარების მოსალოდნელი რისკის გამო უნდა შეწყდეს ძუძუთი კვება ან პრეპარატის მიღება დედისათვის პრეპარატის საჭიროების გათვალისწინებით. ქალებში, რომლებიც ღებულობენ კისქალს® სასურველია ძუძუთი კვება შეწყდეს პრეპარატის ბოლო დოზის მიღებიდან სულ მცირე 21 დღე.

ნაყოფიერება

მამრობითი სქესის ვირთაგვებში ჩატარებული ნაყოფიერების კვლევის მიხედვით რიბოციკლიბს ზეგავლენა არ მოუხდენია რეპროდუქციულ ფუნქციაზე, ნაყოფიერებაზე ან ჩანასახის განვითარების ადრეულ ფაზაზე ნებისმიერი დოზის (დღეში 300მგ/კგ-მდე) მიღებისას (შესაძლოა ისეთი ზემოქმედების პირობებში, რომელიც ნაკლებია ან ტოლია პაციენტებში დაფიქსირებული კლინიკური ზემოქმედებისა (მაქსიმალური რეკომენდებული დოზა 600მგ/დღეში, AU AUC-ს მიხედვით).

მამრობითი სქესის ვირთაგვებში ნაყოფიერების კვლევები არ ჩატარებულა, თუმცა მრავალჯერადი დოზების ტოქსიკურობის კვლევებში ვირთაგვებსა და ძაღლებში დაფიქსირდა სათესლე ჯირკვლის ატროფიული ცვლილებები ადამიანისათვის განკუთვნილ რეკომენდებულ მაქსიმალურ დღიურ დოზაზე (600მგ/დღეში, AU AUC-ს მიხედვით) ნაკლები ან ექვივალენტური დოზების მიღებისას. ნაყოფიერებაზე პრეპარატ კისქალის® ზეგავლენის შესახებ კლინიკური მონაცემები არ მოიპოვება. ცხოველებში ჩატარებულ კვლევებზე დაყრდნობით პრეპარატმა კისქალმა® შესაძლოა გამოიწვიოს ნაყოფიერების დაქვეითება რეპროდუქციული ასაკის მამაკაცებში.

კონტრაცეფცია

რეპროდუქციული ასაკის ქალები ინფორმიებულნი უნდა იყვნენ, რომ ცხოველებში ჩატარებულ კვლევებში დაფიქსირდა რიბოციკლიბის არასასაურველი ზეგავლენა ნაყოფის განვითარებაზე. რეპროდუქციული ასაკის სექსუალურად აქტიურმა ქალებმა უნდა მიიღონ კონტრაცეფციის ეფექტური ზომები (როდესაც ორსულობის დადგომის სიხშირე შეადგენს <1%-ს) მკურნალობის დროს და მკურნალობის შეწყვეტიდან არანაკლებ 21 დღის განმავლობაში.

განსაკუთრებული მითითებები

ნეიტროპენია

III ფაზის 3 კლინიკურ კვლევაში (MONLEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI და MONALEESA-3 (F2301)) კისქალის® ნებისმიერი კომბინაციის მიღებისას პრეპარატის გვერდითი რეაქციებიდან ყველაზე ხშირად დაფიქსირდა ნეიტროპენია (73,7%) და III ფაზის კლინიკურ კვლევებში მე-3 ან მე-4 ხარისხის ნეიტროფილების რაოდენობის შემცირება (კლინიკურ მონაცემებზე დაყრდნობით) აღინიშნა პაციენტების 58,4%-ში.

III ფაზის კლინიკურ კვლევებში მე-2, მე-3 ან მე-4 ხარისხის ნეიტროპენიის განვითარების საშუაო დრო იყო 16 დღე. ≥3-ე ხარისხის ნეიტროპენიის დარეგულირების (ნორმალიზაცია ან შემცირება <3-ე ხარისხამდე) საშუალო დრო შეადგენდა 12 დღეს პაციენტების ჯგუფში, რომლებიც ღებულობდნენ კისქალს® ნებისმიერი კომბინაციით. ნეიტროპენიის სიმწვავე დამოკიდებული იყო კონცენტრაციაზე. III ფაზის კლინიკურ კვლევებში პაციენტების 1,4%-ში, რომლებიც ღებულობდნენ კისქალს® აღინიშნა ფებრილური ნეიტროპენია. პაციენტი ინფორმირებული უნდა იყოს, რომ ნებისმიერ შემთხვევაში დაუყოვნებლივ აცნობოს ექიმს სხეულის ტემპერატურის მომატების შესახებ.

მკურნალობის დაწყებამდე უნდა ჩატარდეს სისხლის საერთო ანალიზი. სისხლის საერთო ანალიზი უნდა გაკონტროლდეს ყოველ 2 კვირაში საწყისი მკურნალობის პირველი 2 ციკლის განმავლობაში, ყოველი მომდევნო 4 ციკლის დაწყებისას და შემდეგ კი კლინიკური ჩვენებების მიხედვით.

ნეიტროპენიის სიმწვავის მიხედვით შესაძლოა საჭირო გახდეს მკურნალობის შეჩერება, დოზების შემცირება, პრეპარატის შეწყვეტა, როგორც მოცემულია ცხრილში 2 “დოზების კორექცია და მიღება ნეიტროპენიის შემთხვევაში”.

1-ლი ან მე-2 ხარისხის ნეიტროპენიის შემთხვევაში პრეპარატის დოზების კორექცია არ არის საჭირო. პაციენტებში, რომელთაც აღენიშნებათ მე-3 ხარისხის ნეიტროპენია სხეულის ტემპერატურის მატების გარეშე პრეპარატის მიღება უნდა შეჩერდეს მანამდე, სანამ სიმწვავე არ გახდება ≤მე-2 ხარისხის, შემდეგ მკურნალობა უნდა განახლდეს იგივე დოზით. თუ აღინიშნა მე-3 ხარისხის ნეიტროპენია სხეულის ტემპერატურის მატების გარეშე პრეპარატის მიღება უნდა შეწყდეს მანამდე, სანამ არ აღდგება მაჩვენებლები, შემდეგ მკურნალობა უნდა განახლდეს შემცირებული დოზებით.

მე-3 ხარისხის ფებრილური ნეიტროპენიის (ნეიტროფილების აბსოლუტური რაოდენობა (ANC) 500 - <1000/მმ3 სხეულის ტემპერატურის მატების >38,3⁰C (ან) >38⁰C ცალკეული ეპიზოდებით >1 საათის განმავლობაში და/ან ინფექციების თანხლებით) ან  მე-4 ხარისხის ნეიტროპენიის შემთხვევაში პრეპარატ კისქალის® მიღება უნდა შეწყდეს მანამდე, სანამ ნეიტროპენიის სიმწვავის ხარისხი არ გახდება ≤≤2, შემდეგ მკურნლობა უნდა განახლდეს შემცირებული დოზებით.

ტოქსიკური ზეგავლენა ღვიძლზე და სანაღვლე გზებზე

III ფაზის კლინიკურ კვლევებში დაფიქსირდა ტრანსამინაზების დონის მატება. აღინიშნა AL ALT-ს დონის (9,7% vs 1,5%) და A AST-ს დონის მე-3 ან მე-4 ხარისხის მატება (6,7% vs 2,1%) პაციენტების ჯფუფში, რომლებიც ღებულობდნენ პრეპარატ კისქალს® ნებისმიერი კომბინაციით და პლაცებოს ნებისმიერი კომბინაციით. AALT-ს დონის (1,9%  vs 0,1%) და A AST-ს დონის (1,1% vs 0,1%) მე-4 ხარისხის მატება აღინიშნა პაციენტების ჯფუფში, რომლებიც ღებულობდნენ პრეპარატ კისქალს® ნებისმიერი კომბინაციით და პლაცებოს ნებისმიერი კომბინაციით.

III ფაზის კლინიკურ კვლევებში AL ALT-ს და A AST-ს დონის მე-3 ან მე-4 ხარისხის მატება დაფიქსირდა პაციენტების 83,2%-ში (89/107) მკურნალობის პირველი 6 თვის განმავლობაში. უმეტეს შემთხვევაში AL ALT-ს და AST-ს დონის მატება აღინიშნა ბილირუბინის დონის მატების გარეშე. კისქალით® მკურნალობისას პაციენტებში, რომელთაც აღენიშნათ მე-3 ან მე4 ხარისხის AL ALT/AST-ს დონის მატება აღნიშნული გვერდითი რეაქციის განვითარების საშუალო დრო შეადგენდა 85 დღეს. კისქალის® ნებისმიერი კომბინაციის შემთხვევაში მოცემული გვერდითი რეაქცია დარეგულირდა (ნორმალიზაცია ან ≤≤მე-2 ხარისხი) საშუალოდ 22 დღეში.

ერთდროულად AL ALT-ს ან A AST-ს დონის ნორმის ზედა ზღვარზე >3-ჯერ მატება და საერთო ბილირუბინის დონის ნორმის ზედა ზღვარზე >2-ჯერ მატება ტუტე ფოსფატაზას ნორმალური დონის და ქოლესტაზის არარსებობის პირობებში აღინიშნა 6 პაციენტში (4 პაციენტი კვლევიდან A A2301, რომელთა შემთხვევაში მაჩვენებლების ნორმალიზება მოხდა მკურნაობის შეწყვეტიდან 154 დღის განმავლობაში და 2 პაციენტი კვლევიდან F F2301, რომელთა შემთხვევაში მაჩვენებლების ნორმალიზება მოხდა მკურნალობის შეწყვეტიდან 121-532 დღის განმავლობაში. მსგავსი შემთხვევები არ დაფიქსირებულა კვლევაში E2301).

მკურნალობის დაწყებამდე უნდა გაკეთდეს ღვიძლის ფუნქციური სინჯები. ღვიძლის ფუნქციური სინჯები უნდა გაკონტროლდეს ყოველ 2 კვირაში მკურნალობის პირველი 2 ციკლის განმავლობაში, ყოველი მომდევნო 4 ციკლის დასაწყისში, შემდეგ კი კლინიკური ჩვენებების მიხედვით. ტრანსამინაზების დონის მატების ხარისხის მიხედვით შესაძლოა საჭირო გახდეს მკურნალობის დროებით შეწყვეტა, დოზების შემცირება ან პრეპარატის შეწყვეტა, როგორც აღწერილია ცხრილში 3 „დოზების კორექცია და მიღება ჰეპატობილიარული ტოქსიკურობის შემთხვევაში”. რეკომენდაციები არ არის დადგენილი პაციენტებისათვის, რომელთაც აღენიშნებათ საწყისი  ≥≥3-ე ხარისხის AST/ALT-ს დონის მატება.

ჰეპატობილიარული ტოქსიკურობის განვითარების შემთხვევაში მხედველობაში უნდა იქნეს მიღებული დოზების კორექციასთან და მდგომარეობის მართვასთან დაკავშირებული შემდეგი რეკომენდაციები:

• თუ A AST და/ან ALT-ს დონე იზრდება საწყის მაჩვენებელთან (მკურნალობის დაწყებამდე) შედარებით და საერთო ბილირუბინის დონე არ იზრდება ნორმის ზედა ზღვარზე 2-ჯერ მეტად: დოზების კორექცია სიმწვავის პირველი ხარისხის დროს (AST და/ან ALT-ს დონის მატება > UNL – 3 x UNL) არ არის საჭირო.

• თუ სიმწვავის ხარისხის საწყისი მატება არის 3-5xUNL) პრეპარატის მიღება უნდა შეწყდეს მანამდე, სანამ მაჩვენებლები არ გახდება საწყისი დონის ტოლი ან ნაკლები, შემდეგ მკურნალობა უნდა განახლდეს იგივე დოზებით. სიმწვავის მე-2 ხარისხის განმეორების შემთხვევაში მკურნალობა უნდა განახლდეს შემცირებული დოზებით.

• თუ სიმწვავის ხარისხის საწყისი მატება არის 2 (AST და/ან ALT -ს დონის მატება >5 x UNL) და იგი ნარჩუნდება, მკურნალობის შეჩერება არ არის საჭირო.

• თუ სიმწვავის ხარისხის არის 3 (AST და/ან A ALT-ს დონის მატება >5-20 x UNL), პრეპარატის მიღება უნდა შეწყდეს მანამდე, სანამ მაჩვენებლები არ გახდება საწყისი მაჩვენებლების ტოლი ან ნაკლები, შემდეგ მკურნალობა უნდა განახლდეს შემცირებული დოზებით. სიმწვავის მე-3 ხარისხის განმეორების შემთხვევაში პრეპარატის მიღება უნდა შეწყდეს.

• თუ სიმწვავის ხარისხის არის 4 (ALT და/ან A AST-ს დონის მატება >20 x UNL) კისქალის® მიღება უნდა შეწყდეს.

თუ პაციენტს A AST და/ან  ALT-ს დონის მატებასთან ერთად აღენიშნება საერთო ბილირუბინის დონის მატება ქოლესტაზის არარსებობის პირობებში მხედველობაში უნდა იქნეს მიღებული დოზების კორექციასთან და მდგომარეობის მართვასთან დაკავშირებული შემდეგი რეკომენდაციები:

• თუ აღინიშნა საერთო ბილირუბინის დონის მატება >2 x UNL და ამავდროულად ALT და/ან A AST-ს დონის მატება >3 x UNL, მიუხედავად საწყისი ხარისხისა კისქალის® მიღება უნდა შეწყდეს.

QT ინტერვალის გახანგრძლივება

III ფაზის კლინიკურ კვლევებში ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზური ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ კისქალს® ნებისმიერ პრეპარტთან კომბინაციაში ეკგ-ს მონაცემების მიხედვით 14 პაციენტის შემთხვევაში (1,3%) QTcF საწყისი მაჩვენებლის შემდეგ შეადგენდა >500 მილიწამს, 59 პაციენტის შემთხვევაში  (5,6%) კი აღინიშნა QTcF ინტერვალის გახანრგძლივება >60 მილიწამით საწყის მაჩვენებელთან შედარებით. “პირუეტის” ტიპის პარკუჭოვანი ტაქიკარდიის შემთხვევები არ დაფიქსირებულა.

კვლევაში E2301 (MONALEESA-7) QTcF-ს საშუალო გახანგრძლივება საწყის მაჩვენებელთან შედარებით იყო დაახლოებით 10 მილიწამით მეტი ტამოქსიფენი+პლაცებოს ჯგუფში, ვიდრე არომატაზას არასტეროიდული ინჰიბიტორი+პლაცებოს ჯგუფში, სავარაუდოდ ტამოქსიფენმა ზეგავლენა მოახდინა QTcF-ს გახანგრძლივებაზე, რაც შესაძლოა კორელირდეს რიბოციკლიბი+ტამოქსიფენის ჯგუფში დაფიქსირებულ Q QTcF ეფექტთან. პლაცებოს ჯგუფში საწყის მაჩვენებელთან შედარებით 60 მილიწამით მატება აღნიშნა 6/90 პაციენტში (6,7%) ტამოქსიფენის მიღებისას და არცერთ პაციენტში არომატაზას არასტეროიდული ინჰიბიტორის მიღებისას. საწყის მაჩვენებელთან შედარებით QTcF ინტერვალის ზრდა 60 მილიწამით აღინიშნა 14/87 პაციენტში (16,1%) რიბოციკლიბი+ტამოქსიფენის მიღებისას და 18/245 პაციენტში (7,3%) რიბოციკლიბი+არომატაზას არასტეროიდული ინჰიბიტორის მიღებისას.

მკურნალობის დაწყებამდე უნდა გაკეთდეს ეკგ. კისქალით® მკურნალობა იწყება მხოლოდ იმ შემთხვევაში თუ QTcF-ს ხანგრძლივობა

სათანადოდ უნდა გაკონტროლდეს სისხლის შრატში ელექტროლიტების (მათ შორის კალიუმის, კალციუმის, ფოსფორის და მაგნიუმის) შემცველობა მკურნალობის დაწყებამდე, პირველი 6 ციკლის დაწყებისას, შემდეგ კი კლინიკური ჩვენებების  მიხედვით. მკურნალობის დაწყებამდე და მკურნალობის პერიოდში აუცილებლია ელექტროლიტების შემცველობასთან დაკავშირებული ნებისმიერი ცვლილების კორექცია.

მოერიდეთ პრეპარატ კისქალის® გამოყენებას პაციენტებში, რომელთაც აღენიშნებათ QTc ინტერვალის გახანგრძლივება ან არსებობს მისი განვითარების სერიოზული რისკი. ასეთი ჯგუფს მიეკუთვნებიან პაციენტები, რომელთაც აქვთ:

•  QT ინტერვალის გახანგრძლივების სინდრომი;

•  გულის არაკონტროლირებადი ან კლინიკურად მნიშვნელოვანი დაავადება, მათ შორის მიოკარდიუმის ინფარქტი ბოლო პერიოდში, გულის შეგუბებითი უკმარისობა, არასტაბილური სტენოკარდია და ბრადიარითმია;

• ელექტროლიტების შემცველობის ცვლილებები.

მოერიდეთ პრეპარატ კისქალის® მიღებას ისეთ სამკურნალო საშუალებებთან ერთად, რომლებიც ახანგრძლივებენ QTc ინტერვალს და/ან წარმოადგენენ CYP3A-ს ძლიერ ინჰიბიტორებს, რადგან შესაძლოა აღინიშნოს QთცF ინტერვალის კლინიკურად მნიშვნელოვანი გახანგრძლივება. კვლევის E2301 კლინიკურ შედეგებზე დაყრდნობით კისქალის® მიღება ტამოქსიფენთან ერთად არ არის რეკომენდებული.

იმის გათვალისწინებით თუ რა დრო დასჭირდება QT ინტერვალის გახანგრძლივების დარეგულირებას შესაძლოა საჭირო გახდეს მკურნალობის დროებით შეჩერება, დოზების შემცირება ან პრეპარატის შეწყვეტა, როგორც მოცემულია ცხრილში 4 „დოზების კორექცია და მიღება Q QT ინტერვალის გახანგრძლივების შემთხვევაში”.

თუ ეკგ-ზე აღინიშნება QTcF-ს გახანგრძლივება >480 მილიწამით:

• კისქალის® მიღება უნდა შეჩერდეს.

• თუ QTcF ინტერვალი შემცირდა

• თუ QTcFF ინტერვალი კვლავ გაიზრდება ≥481 მილიწამამდე კისქალის® მიღება უნდა შეწყდეს მანამდე, სანამ Q QTcF ინტერვალი არ შემცირდება 500 მილიწამი საჭიროა შემდეგი ზომების მიღება:

• კისქალის® მიღება უნდა შეჩერდეს.

• თუ Q QTcF ინტერვალი შემცირდა

კისქალის® მიღება საბოლოოდ უნდა შეწყდეს თუ QთცF ინტერვალის გახანგრძლივება >500 მილიწამია ან აღინიშნა >60 მილიწამით ცვლილება საწყის მაჩვენებელთან შედარებით და “პირუეტის” ტიპის პარკუჭოვანი ტაქიკარდია ან პოლიმორფული პარკუჭოვანი ტაქიკარდია ან ძლიერი არითმიის ნიშნები/სიმპტომები.

ტოქსიკური ზეგავლენა რეპროდუქციულ ფუნქციაზე

ცხოველებში ჩატარებული კვლევების შედეგებიდან და კისქალის® მოქმედების მექანიზმიდან გამომდინარე ორსულობის პერიოდში აღნიშნულმა პრეპარატმა შესაძლოა უარყოფითად იმოქმედოს ნაყოფზე. რეპროდუქციული ასაკის ქალებში რეკომენდებულია კონტრაცეფციის ეფექტური მეთოდების გამოყენება მკურნალობის დროს და პრეპარატის ბოლო დოზის მიღებიდან არანაკლებ 21 დღის განმავლობაში.

სხვა პრეპარატებთან ურთიერთქმედება

CYP3A-ს ძლიერი ინჰიბიტორები: პრეპარატებთან ურთიერთქმედების კვლევა ჩატარდა ჯანმრთელ მოხალისეებში რიტონავირის (CYP3A-ს ძლიერი ინჰიბიტორი) გამოყენებით. რიბოციკლიბის მონოთერაპიასთან შედარებით რიბოციკლიბის ერთჯერადი 400მგ დოზების მიღების შემდეგ რიტონავირის (100მგ დღეში 2-ჯერ 14 დღე) მიღებისას რიბოციკლიბის Cmax და AUCinf გაიზარდა 1,7 და 3,2-ჯერ. Cmax და AU AUClast LEQ803 (რიბოციკლიბის ცნობილი მეტაბოლიტი, რომელზეც საწყისი ნივთიერების ზემოქმედების 10% მოდის) შემცირდა 96% და 98%-ით. ფიზიოლოგიური ფარმაკოკინეტიკური მოდელირება ადასტურებს, რომ CYP3A4-ის ზომიერმა ინჰიბიტორმა (ერითრომიცინი) შესაძლოა გამოიწვიოს რიბოციკლიბის Cmax და AUC 1,3 და 1,9-ჯერ მატება ერთჯერადი 400მგ დოზების მიღებისას.
CYP3A-ს ძლიერი ინდუქტორები: პრეპარატებთან ურთიერთქმედების კვლევა ჩატარდა ჯანმრთელ მოხალისეებში რიფამპიცინის (CYP3A-ს ძლიერი ინდუქტორი) გამოყენებით. რიბოციკლიბის მონოთერაპიასთან შედარებით რიბოციკლიბის 600მგ ერთჯერადი დოზების მიღების შემდეგ რიფამპიცინის (600მგ დღეში 14 დღე) მიღებისას რიბოციკლიბის Cmax და AUC შემცირდა 81% და 89%-ით. Cmax LEQ803 გაიზარდა 1,7-ჯერ, ხოლო AUClast შემცირდა 27%-ით. ფიზიოლოგიური ფარმაკოკინეტიკური მოდელირება ადასტურებს, რომ CYP3A4-ის ზომიერმა ინდუქტორმა (ეფავირენცი) შესაძლოა გამოიწვიოს რიბოციკლიბის ერთჯერადი დოზების Cmax და AUC-ს შემცირება 37% და 60%-ით.

ციტოქრომა P450P450-ის (CYP3A4 და CYP1A2 სუბსტრატები) ფერმენტები: პრეპარატების ურთიერთქმედების კვლევა ჩატარდა ჯანმრთელ მოხალისეებში მიდაზოლამის (CYP3A4 მგძნობიარე სუბსტარტი) და კოფეინის (CYP1A2 მგძნობიარე სუბსტარტი) კომბინაციით. მხოლოდ მიდაზოლამის და კოფეინის კომბინაციასთან შედარებით რიბოციკლიბის მრვალჯერადი დოზების (400მგ დღეში ერთჯერ 8 დღე) მიღებისას მიდაზოლამის Cmax და AUCinf გაიზარდა 2,1 და 3,8-ჯერ. ფიზიოლოგიური ფარმაკოკინეტიკური მოდელირება ადასტურებს, რომ რიბოციკლიბის 600მგ დოზის მიღებისას მიდაზოლამის Cmax და AUC შესაძლოა გაიზარდოს 2,4 და 5,2-ჯერ. რიბოციკლიბის მრავალჯერადი დოზების ზეგავლენა კოფეინზე მინიმალური იყო, Cmax შემცირდა 10%-ით და AUC გაიზარდა უმნიშვნელოდ, 20%-ით. ფიზიოლოგიური ფარმაკოკინეტიკური მოდელირება ადასტურებს სუსტ დამთრგუნველ ზეგავლენას CYP1A2 სუბსტრატებზე რიბოციკლიბის 600მგ დოზის მიღებისას.

რიბოციკლიბს არ გამოუვლენია CYP2E1, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 და CYP2D6-ის დათრგუნვის უნარი და CYP1A2, CYP2C9 და CYP2D6-ის გამოხატული დროზე დამოკიდებული დათრგუნვა კლინიკურად მნიშვნელოვანი კონცენტრაციების შემთხვევაში. in vitro პირობებში CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 ან CYP3A4-ის ინდუქცია კლინიკურად მნიშვნელოვანი კონცენტრაციების შემთხვევაში არ დაფიქსირებულა.
პრეპარატები, რომლებიც იწვევენ კუჭის pH -ის მატებას: რიბოციკლიბს ახასიათებს pH ≤4,5-ში ან ბიოლოგიურ საშუალებაში ძლიერი ხსნადობადობა (pH 5,0 და 6,5). რიბოციკლიბთან ერთად ისეთი სამკურნალო საშუალებების მიღება, რომლებიც იწვევენ კუჭის პH-ის ზრდას არ შეფასებულა კლინიკურ კვლევებში; თუმცა არც პოპულაციურ ფარმაკოკინეტიკურ ანალიზში, არც ფიზიოლოგიური ფარმაკოკინეტიკური მოდელირების დროს რიბოციკლიბის შეწოვასთან დაკავშირებული ცვლილება არ დაფიქსირებულა.

ლეტროზოლი: კლინიკური კვლევების მონაცემებით, რომლებშიც მონაწილეობდნენ ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტები, ასევე პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის მიხედვით რიბოციკლიბსა და ლეტროზოლს შორის ურთიერთქმედება არ დაფიქსირებულა მათი ერთობლივად მიღებისას.
ექსემესტანი: კლინიკური კვლევების მონაცემებით, რომლებშიც მონაწილეობდნენ ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტები რიბოციკლიბსა და ექსემესტანს შორის კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება არ დაფიქსირებულა მათი ერთობლივად მიღებისას.
ანასტროზოლი: კლინიკური კვლევების მონაცემებით, რომლებშიც მონაწილეობდნენ ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტები რიბოციკლიბსა და ანასტროზოლს შორის კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება არ დაფიქსირებულა მათი ერთობლივად მიღებისას.
ფულვესტრანტი: კლინიკური კვლევების მონაცემებით, რომლებშიც მონაწილეობდნენ ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტები ფულვესტრანტის კლინიკურად მნიშვნელოვანი ზეგავლენა რიბოციკლიბის მოქმედებაზე არ დაფიქსირებულა მათი ერთობლივად მიღებისას.
ტამოქსიფენი: კლინიკური კვლევების მონაცემებით, რომლებშიც მონაწილეობდნენ ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტები რიბოციკლიბის და ტამოქსიფენის ერთობლივად მიღებისას ტამოქსიფენის მოქმედება გაიზარდა დაახლოებით 2-ჯერ.
რიბოციკლიბის ზეგავლენა ტრანსპორტერებზე: in vitro კვლევებმა ცხადყო, რომ პრეპარატ კისქალს® კლინიკურად მნიშვნელოვანი კონცენტრაციების შემთხვევაში გააჩნია ტრანსპორტერების P-gp, OATP1B1/B3, OCT1, MATE2K აქტივობის დათრგუნვის სუსტი უნარი. კლინიკურად მნიშვნელოვანი კონცენტრაციების შემთხვევაში პრეპარატ კისქალს® გააჩნია BCRP,O OCT2, MATE1 და ადამიანის BSEP -ს დათრგუნვის უნარი.
ტრანსპორტერების ზეგავლენა რიბოციკლიბზე: in vitro მონაცემების მიხედვით ნაკლებ სავარაუდოა, რომ P P-gp და B BCRP-ით განპირობებული ტრანსპორტი ზეგავლენას მოახდენს რიბოციკლიბის შეწოვის დონეზე თერაპიული დოზების პერორალურად მიღებისას. in vitro პირობებში რიბოციკლიბი არ წარმოადგენს ტრანსპორტერების OA OATP1B1/1B3 ან O OCT-1 სუბსტრატს.

სხვა სამკურნალო საშუალებებთან ურთიერთქმედება და სხვა სახის ურთიერთქმედებები
რიბოციკლიბი მეტაბოლიზდება ძირითადად CYP3A-ით. in vivo პირობებში რიბოციკლიბი თავისთავად წარმოადგენს CYP3A-ის დროზე დამოკიდებულ ინჰიბიტორს. შესაბამისად სამკურნალო საშუალებებმა, რომლები ზეგავლენას ახდენენ CYP3A -ის ფერმენტულ აქტივობაზე შესაძლოა გამოიწვიონ რიბოციკლიბის ფარმაკოკინეტის შეცვლა.

სამკურნალო საშუალებები, რომლებმაც შესაძლოა გამოიწვიონ სისხლის პლაზმაში რიბოციკლიბის კონცენტრაციის ზრდა
ჯანმრთელ მოხალისეებში CYP3A4-ის ძლიერი ინჰიბიტორის (რიტონავირი) და რიბოციკლიბის ერთობლივად მიღებისას აღინიშნა ამ უკანასკნელის ზემოქმედების 3.21-ჯერ ზრდა. მოერიდეთ CYP3A4-ის ძლიერ ინჰიბიტორებთან, მათ შორის და არა მხოლოდ შემდეგ სამკურნალო საშუალებებთან კომბინაციას: კლარითრომიცინი, ინდინავირი, იტრაკონაზოლი, კეტოკონაზოლი, ლოპინავირი, რიტონავირი, ნეფაზოდონი, ნელფინავირი, პოზაკონაზოლი, საქვინავირი, ტელაპრევირი, ტელითრომიცინი, ვერაპამილი და ვორიკონაზოლი. უნდა გადაიხედოს ალტერნატიულ სამკურნალო საშუალებებთან კომბინაციის შესაძლებლობა, რომელთაც ახასიათებთ CYP3A -ის დათრგუნვის სუსტი უნარი, ასევე უნდა გაკონტროლდეს პრეპარატის გვერდითი რეაქციები.
თუ აუცილებელია პრეპარატ კისქალის® და CYP3A-ის ძლიერი ინჰიბიტორის ერთობლივად მიღება კისქალის® დოზა უნდა შემცირდეს 200მგ-მდე. თუმცა დოზების ასეთი კორექციის შესახებ კლინიკური მონაცემები არ მოიპოვება. ძლიერი ინჰიბიტორის შეწყვეტის შემთხვევაში კისქალის® მიღება უნდა განახლდეს (CYP3A-ის ძლიერი ინჰიბიტორის ნახევარგამოყოფის პერიოდის სულ მცირე ხუთმაგი დროის გასვლის შემდეგ) იმ დოზით, რომელიც მიიღებოდა CYP3A-ის ძლიერი ინჰიბიტორის დანიშვნამდე. ინდივიდუალური ვარიაბელურობის გამო დოზების რეკომენდებული კორექცია ოპტიმალური ვერ იქნება ყველა პაციენტისათვის, შესაბამისად ყურადღებით უნდა გაკონტროლდეს პრეპარატის გვერდითი რეაქციები. პრეპარატ კისქალის® ტოქსიკურობასთან დაკავშირებული გამოვლინებების შემთხვევაში დოზა უნდა შეიცვალოს ან მკუნალობა შეწყდეს ტოქსიკურობის სიმპტომების აღმოფხვრამდე.
პაციენტები ინფორმირებულნი უნდა იყვნენ, რომ მოერიდონ გრეიფრუტის ან გრეიფრუტის წვენის მიღებას, რაც როგორც ცნობილია ახდენს ციტოქრომა CYP3A-ის ფერმენტების ინჰიბირებას და შესაძლოა გამოიწვიოს რიბოციკლიბის ზემოქმედების გაძლიერება.

სამკურნალო საშუალებები, რომლებმაც შესაძლოა გამოიწვიონ სისხლის პლაზმაში რიბოციკლიბის კონცენტრაციის შემცირება
ჯანმრთელ მოხალისეებში CYP3A4-ის ძლიერი ინდუქტორის (რიფამპინი) და რიბოციკლიბის ერთობლივად მიღებისას ამ უკანასკნელის ზემოქმედება სისხლის პლაზმაში 89%-ით შემცირდა. მოერიდეთ CYP3A-ის ძლიერ ინდუქტორებთან, მათ შორის და არა მხოლოდ შემდეგ სამკურნალო საშუალებებთან კომბინაციას: ფენიტოინი, რიფამპიცინი, კარბამაზეპინი და კრაზანა (Hypericum perforatum). უნდა გადაიხედოს ალტერნატიული სამკურნალო საშუალებების კომბინაციის შესაძლებლობა, რომელთაც ახასიათებთ CYP3A-ის ინდუქციის მინიმალური უნარი ან საერთოდ არ გააჩნიათ იგი.

სამკურნალო საშუალებები, რომელთა პლაზმურ კონცენტრაციაზე შესაძლოა ზეგავლენა მოახდინოს რიბოციკლიბმა
ჯანმრთელ მოხალისეებში მიდაზოლამის (CYP3A4 სუბსტრატი) და პრეპარატ კისქალის® მრავალჯერადი დოზების (400 მგ) ერთობლივად მიღებისას მიდაზოლამის ზემოქმედება 280%-ით გაიზარდა (3,80-ჯერ) ვიდრე მხოლოდ მიდაზოლამის მიღებისას. ფიზიოლოგიური ფარმაკოკინეტიკური მოდელირება ადასტურებს, რომ პრეპარატ კისქალის® მიღება კლინიკურად მნიშვნელოვანი დოზით (600მგ), როგორც მოსალოდნელია 5,2-ჯერ ზრდის მიდაზოლამის A AUC-ს. შესაბამისად სიფრთხილეა საჭირო პრეპარატ კისქალის® და ვიწრო თერაპიული ინდექსის CYP3A სუბსტრატის ერთობლივად მიღებისას. შესაძლოა საჭირო გახდეს ვიწრო თერაპიული ინდექსის CYP3A მგრძობიარე სუბსტრატის, მათ შორის და არა მხოლოდ მოცემული პრეპარატების დოზების შემცირება: ალფენტანილი, ციკლოსპორინი, დიჰიდროერგოტამინი, ერგოტამინი, ევეროლიმუსი, ფენტანილი, პიმოზიდი, ქინიდინი, სიროლიმუსი და ტაკროლიმუსი, რადგან რიბოციკლიბს გააჩნია მათი ზემოქმედების გაძლიერების უნარი.
ჯანმრთელ მოხალისეებში კოფეინის (CYP1A2) და პრეპარატ კისქალის® მრავალჯერადი დოზების (400მგ) ერთობლივად მიღებისას კოფეინის ზემოქმედება 20%-ით გაიზარდა (1,20-ჯერ) ვიდრე მხოლოდ კოფეინის მიღებისას. პრეპარატის კლინიკურად მნიშვნელოვანი დოზების (600მგ) მიღებისას, ფიზიოლოგიური ფარმაკოკინეტიკური მოდელირების შედეგად აღნიშნა რიბოციკლიბის მხოლოდ სუსტი დამთრგუნველი ზეგავლენა CYP1A2 სუბსტრატებზე (AUC გაიზარდა <2-ჯერ).
სამკურნალო საშუალებები, რომლებიც წარმოადგენენ ტანსპორტერების სუბსტრატებს
ინ ვიტრო კვლევების მიხედვით კლინიკურად მნიშვნელოვანი კონცენტრაციების შემთხვევაში რიბოციკლიბს გააჩნია ტრანსპორტერების P-gp, OAT1/3, OATP1B1/B3 და OCT1 აქტივობის დათრგუნვის სუსტი უნარი. კლინიკურად მნიშვნელოვანი კონცენტრაციების შემთხვევაში რიბოციკლიბი ახდენს B BCRP, OCT2, MATE და ადამიანის BBSEP-ის დათრგუნვას.

პრეპარატის ურთიერთქმედება საკვებთან
პრეპარატ კისქალის® მიღება შესაძლებელია კვებისგან დამოუკიდებლად.
პრეპარატის უზმოზე მიღებასთან შედარებით კისქალის® ერთჯერადი 600მგ დოზების აპკით დაფარული ტაბლეტების და ცხიმის დიდი რაოდენობით შემცველი, მაღალ კალორიული საკვების ერთობლივად მიღებისას არ დაფიქსირებულა რიბოციკლიბის შეწოვის სიჩქარეზე და ხარისხზე ზეგავლენა (Cmax GMR (საშუალო გეომეტრიული თანაფარდობა): 1,00; 90% CI (ნდობის ინტერვალი) : 0,898, 1,11; AU AUCinf GMR: 1,06; 90% CI: 1,01, 1,12).

სამკურნალო საშუალებები, რომლებიც იწვევენ კუჭის pH-ის მატებას
რიბოციკლიბს ახასიათებს pH ≤4,5-ში ან ბიოლოგიურ საშუალებაში ძლიერი ხსნადობადობა (pH H 5,0 და 6,5). რიბოციკლიბთან ერთად ისეთი სამკურნალო საშუალებების მიღება, რომლებიც იწვევენ კუჭის pH-ის ზრდას არ შეფასებულა კლინიკურ კვლევებში; თუმცა არც პოპულაციურ ფარმაკოკინეტიკურ ანალიზში, არც ფიზიოლოგიური ფარმაკოკინეტიკური მოდელირების დროს რიბოციკლიბის შეწოვასთან დაკავშირებული ცვლილება არ დაფიქსირებულა.

პროგნოზირებადი ურთიერთქმედება
ანტიარითმიული პრეპარატები და სხვა სამკურნალო საშუალებები, რომლებიც ახანგრძლივებენ QT ინტერვალს
მოერიდეთ პრეპარატ კისქალის® და ისეთი სამკურნალო საშუალებების ერთობლივად მიღებას, რომლებიც ახანგრძლივებენ Q QT ინტერვალს, მაგ: ანტიარითმიული საშუალებები. მოერიდეთ ანტიარითმიულ პრეპარტებთან (მათ შორის და არა მხოლოდ შემდეგ სამკურნალო საშუალებებთან: ამიოდარონი, დისოპირამიდი, პროკაინამიდი, ქინიდინი და სოტალოლი), სხვა სამკურნალო საშუალებეთან, რომლებიც ახანგრძლივებენ QT ინტერვალს, მათ შორის და არა მხოლოდ შემდეგ პრეპარატებთან ერთობლივად მიღებას: ქლოროქინი, ჰალოფანტრინი, კლარითრომიცინი, ციპროფლოქსაცინი, ლევოფლოქსაცინი, აზიტრომიცინი, ჰალოპერიდოლი, მეტადონი, მოქსიფლოქსაცინი, ბეპრიდილი, პიმოზიდი და ონდანსეტრონი (ი/ვ). კისქალის® მიღება ტამოქსიფენთან ერთად არ არის რეკომენდებული.

ფარმაკოლოგიური თვისებები

მოქმედების მექანიზმი

რიბოციკლიბი წარმოადგენს ციკლინდამოკიდებული კინაზას (CDK) 4 და 6 სელექციურ ინჰიბიტორს. აღნიშნული კინაზები აქტიურდებიან D D-ციკლინთან შეკავშირებისას და მთავარ როლს ასრულებენ სასიგნალო გზებისათვის, რომლებიც არეგულირებენ უჯრედულ ციკლს და უჯრედების პროლიფერაციას. კომპლექსი ციკლინ D-CDK4/6 არეგულირებს უჯრედული ციკლის პროგრესირებას რეტინობლასტომების (pRb) ცილების ფოსფორილირების გზით.

in vitro პირობებში რიბოციკლიბმა შეამცირა pRb-ის ფოსფორილირება, რამაც გამოიწვია უჯრედული ციკლის შეჩერება G1 ფაზაში და უჯრედული პროლიფერაციის შემცირება ძუძუს კიბოს უჯრედულ ხაზებში. in vivoპირობებში რიბოციკლიბის მონოთერაპიამ კარგად ამტანი დოზების მიღებისას განაპირობა სიმსივნის რეგრესია, რაც კორელირდებოდა pRb-ის ფოსფორილირების დათრგუნვასთან.

in vivo კვლევებში ესტროგენ-დადებითი ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტებისაგან მიღებული ქსენოტრანსპლანტატის გამოყენებისას რიბოციკლიბის და ანტიესტროგენების (ლეტროზოლი) კომბინაციამ გამოიწვია სიმსივნის ზრდის უფრო მეტად გამოხატული ინჰიბირება ვიდრე აღნიშნული პრეპარატების მონოთერაპიის შემთხვევაში. პრეპარატის შეწყვეტის შემდეგ სიმსივნის ზრდის განახლება აღინიშნა 33 დღის შემდეგ. გარდა ამისა in vivo პირობებში რიბოციკლიბის და ფულვესტრანტის სიმსივნის საწინააღმდეგო მოქმედება შეფასდა იმუნოდეფიციტურ თაგვებში, რომლებიც იყვნენ ადამიანის ძუძუს კიბოს ქსენოტრანსპლანტატის (ZR751 ER+) მატარებლები. რიბოციკლიბის და ფულვესტრანტის კომბინაციამ გამოიწვია სიმსივნის ზრდის სრული შეჩერება.

ფარმაკოდინამიკა

ბიოქიმიური ანალიზის მიხედვით რიბოციკლიბი ახდენს ფერმენტული კომპლექსების CDK4/ციკლინ-D1  და CDK6/ციკლინ- D3 დათრგუნვას კონცენტრაციებით 0,01 (4,3 ნგ/მლ) და 0,039 მკმოლი (16,9 ნგ/მლ), რაც შესაბამისად იწვევს 50%-იან დათრგუნვას (IC₅₀).

უჯრედების კვლევების მიხედვით რიბოციკლიბი თრგუნავს pRb-ს CDK4/6-დამოკიდებულ ფოსფორილირებას, როდესაც IC₅₀საშუალოდ არის 0,06 მკმოლი (26 ნგ/მლ).

რიბოციკლიბი აჩერებს უჯრედების გადასვლას უჯრედული ციკლის G1-ფაზიდან S-ფაზაში, რაც განისაზღვრება გამდინარე ციტომეტრიით, როდესაც IC₅₀საშუალოდ არის 0,11 მკმოლი (47,8 ნგ/მლ).

რიბოციკლიბი ასევე თრგუნავს უჯრედების პროლიფერაციას, რაც განისაზღვრება ბრომდეზოქსიურიდინის (BrdU) მიტაცებით, როდესაც IC₅₀არის 0,8 მკმოლი (34,8 ნგ/მლ). სამიზნე მოდულაციის, უჯრედული ციკლის და პროლიფერაციის ანალიზებში დაფიქსირებული IC_50-ის მსგავსი მნიშვნელობა ადასტურებს, რომ რიბოციკლიბით pRb-ს ფოსფორილირების ბლოკირება პირდაპირ იწვევს უჯრედული ციკლის G1-ფაზიდან S-ფაზაში გადასვლის შეჩერებას და შემდეგ კი უჯრედების პროლიფერაციის დათრგუნვას. ER-სტატუსის ძუძუს კიბოს უჯრედული ხაზების ანალიზის დროს რიბოციკლიბმა გამოავლინა გაცილებით მეტი ეფექტურობა უჯრედულ ხაზთან E ER+ მიმართებაში, ვიდრე ER-ის შემთხვევაში.

გულის ელექტრო ფიზიოლოგია

გავრცელებული კიბოს მქონე პაციენტებში Q QTc ინტერვალზე რიბოციკლიბის ზეგავლენის შეფასებისათვის მონაცემები შეგროვდა რიგი ელექტროკარდიოგრამების (ეკგ) შედეგად, რომლებიც სამჯერ ჩატარდა ერთჯერადი დოზების მიღების შემდეგ და წონასწორულ მდგომარეობაში. ფარმაკოკინეტიკურ-ფარმაკოდინამიკური ანალიზი ჩატარდა საერთო ჯამში 997 პაციენტში, რომლებიც ღებულობდნენ რიბოციკლიბს 50-1200 მგ დოზებით. ანალიზმა დაადასტურა, რომ რიბოციკლიბმა გამოიწვია QTc ინტერვალის კონცენტრაციაზე დამოკიდებული ზრდა. საწყის მაჩვენებელთან შედარებით Q QTcf-ს საშუალო გაანგარიშებული ცვლილება კისქალის® 600მგ დოზების და არომატაზას არასტეროიდული ინჰიბიტორის და ფულვესტრანტის კომბინაციის შემთხვევაში შეადგენდა 22,00 მწამს (90% CI (ნდობის ინტერვალი): 20,56, 23,44) და 23,7 მწამს (90% CI: 22,31, 25,08) წონასწორულ მდგომარეში საშუალო C_max-ის პირობებში, ხოლო ტამოქსიფენთან კომბინაციაში კი დაფიქსირდა 34,7 მწამი (90% CI: 31,64, 37,78).

ფარმაკოკინეტიკა

რიბოციკლიბის ფარმაკოკინეტიკური მონაცემების შესწავლა მოხდა გავრცელებული კიბოს მქონე პაციენტებში დღიური დოზების 50 მგ - 1200 მგ პერორალურად მიღების შემდეგ. ჯანმრთელი მოხალისები პერორალურად ღებულობდნენ ერთჯერად 400 მგ - 600მგ დოზებს ან მრავალჯერად 400მგ დოზებს ყოველდღიურად (8 დღე).

შეწოვა

გავრცელებული საკმაოდ დიდი სიმსივნეების ან ლიმფომის მქონე პაციენტებში პრეპარატ კისქალის® პერორალურად მიღების შემდეგ სისხლის პლაზმაში რიბოციკლიბის მაქსიმალური კონცენტრაცია (C_max) მიღწეულ იქნა 1-4 საათში (მაქსიმალური კონცენტრაციის (T_max) მიღწევის დრო). დაფიქსირდა რიბოციკლიბის მოქმედების უმნიშვნელო ზეპროპორციული ზრდა (C_max და AUC) შესწავლილი დოზების (50-1200მგ) მიღებისას. განმეორებითი დოზების დღეში 1-ჯერ მიღებისას წონასწორული მდგომარეობა ჩვეულებრივ მიღწეულ იქნა 8 დღეში და რიბოციკლიბი დაგროვდა საშუალო გეომერტრიული კოეფიციენტით 2,51 (დიაპაზონი: 0,972 - 6,40).

საკვების ზეგავლენა

უზმოზე მიღებასთან შედარებით ცხიმის მაღალი შემცველობის მაღალკალორიულ საკვებთან ერთად 600მგ რიბოციკლიბის აპკით დაფარული ტაბლეტების ერთჯერადი დოზების პერორალურად მიღების შემდეგ არ დაფიქსირებულა რიბოციკლიბის შეწოვის სიჩქრეზე და ხარისხზე ზეგავლენა (C_maxGMR : 1,00; 90% CI : 0,898, 1,11; AUC_inf  GMR: 1,06; 90% CI : 1,01, 1,12).

განაწილება

რიბოციკლიბის შეკავშირება ადამიანის სისხლის პლაზმის ცილებთან in vitro შეადგინა დაახლოებით 70% და არ იყო დამოკიდებული კონცენტრაციაზე (10-10000ნგ/მლ). რიბოციკლიბი თანაბრად განაწილდა ერითროციტებსა და სისხლის პლაზმაში საშუალო თანაფარდობით სისხლი/პლაზმა in vivo 1,04. პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის მიხედვით განაწილების გამოხატულმა მოცულობამ წონასწორულ მდგომარეობაში (Vss/F) შეადგინა 1090ლ.

ბიოტრანსფორმაცია/მეტაბოლიზმი

in vitro და in vivo კვლევების მიხედვით ადამიანის შემთხვევაში რიბოციკლიბი ექვემდებრება ღვიძლში ექსტენსიურ მეტაბოლიზმს, ძირითადად CYP3A4-ის საშუალებით. ადამიანებში [¹⁴C] რიბოციკლიბის ერთჯერადი 600მგ დოზების პერორალურად მიღების შემდეგ რიბოციკლიბის პირველადი მეტაბოლიზმის პროცესი მოიცავდა ჟანგვას (დეალკილირება, C და/ან N-ოქსიგენაცია, ჟანგვა (-2H)) და მათ კომბინაციას. II-ე ფაზაში I ფაზის რიბოციკლიბის მეტაბოლიტების კონიუგატები წარმოიქმნენ N N-აცეტლირების, სულფატირების, ცისტეინური კონიუგაციის, გლიკოზილირების და გლუკურონიზაციის გზით. რიბოციკლიბი იყო ძირითადი მოცირკულირე ნაერთი პლაზმაში (43,5%). ძირითად მოცირკულირე მეტაბოლიტებს წარმოადგენდნენ M13 (CCI284, N-ჰიდროქსილირება), MM4 (LEQ803, N-დემეთილირება) და M1 (მეორადი გლუკურონიდი), თითოეულ მათგანზე მოდიოდა საერთო რადიოაქტიურობის 9,39%, 8,60% და 7,78% და რიბოციკლიბის ზემოქმედების 21,6%, 19,8% და 17,9%. რიბოციკლიბის კლინიკური აქტივობა (ფარმაკოლოგიური თვისებები და უსაფრთხოება) ძირითადად განპირობებული იყო საწყისი ნივთიერებით, ამასთანავე მოცირკულირე მეტაბოლიტებს არ ჰქონდათ არსებითი მნიშვნელობა.

რიბოციკლიბმა განიცადა ექსტენსიური მეტაბოლიზმი, უცვლელი ნივთიერების რაოდენობა შეადგენდა 17,3% და 12,1%-ს ფეკალიებში და შარდში. მეტაბოლიტი LE LEQ803 მნიშვნელოვანი რაოდენობით აღმოჩნდა ექსკრემენტებში, მისი რაოდენობა შეადგენდა მიღებული დოზის 13,9% და 3,74%-ს ფეკალიებში და შარდში. ფეკალიებში და შარდში აღმოჩნდა სხვა ბევრი მეტაბოლიტი უმნიშვნელო რაოდენობით (მიღებული დოზის ≤2,78%).

გამოყოფა

გავრცელებული კიბოს მქონე პაციენტებში წონასწორულ მდგომარეობაში 600მგ დოზების მიღებისას სისხლის პლაზმიდან ეფექტური ნახევარგამოყოფის პერიოდის საშუალო გეომეტრიული მნიშვნელობა (დაგროვების კოეფიციენტის მიხედვით) შეადგენდა 32,0 საათს (63% КВ), ხოლო გამოხატული კლირენსის (CL/F) საშუალო გეომეტრიული მნიშვნელობა პერორალურად მიღებისას შეადგენდა 25,5 ლ/სთ-ს (66% КВ). სისხლის პლაზმიდან  რიბოციკლიბის ნახევარგამოყოფის გამოხატული საბოლოო პერიოდი (T_1/2) იყო 29,7 - 54,7 საათი, რიბოციკლიბის CL/F საშუალო გეომეტრიული მნიშვნელობა კი 39,9 - 77,5 ლ/სთ 600მგ დოზების მიღებისას ჯანმრთელ მოხალისეებში ჩატარებულ ყველა კვლევაში.

რიბოციკლიბი გამოიყო ძირითადად ფეკალებით და უმნიშვნელოდ თირკმელებით. 6 ჯანმრთელ მოხალისე მამაკაც პაციენტში [¹⁴C]-რიბოციკლიბის ერთჯერადი დოზების პერორალურად მიღების შემდეგ მიღებული რადიოაქტიური დოზების 91,7% გამოიყო 21 დღის განმავლობაში ძირითადად ფეკალიებში (69,1%), 22,6% გამოიყო შარდში.

სწორხაზოვნება/არასწორხაზოვნება

რიბოციკლიბის ზემოქმედების უმნიშვნელო ზეპროპორციული ზრდა (C_max და AUC) დაფიქსირდა როგორც ერთჯერადი, ასევე მრავალჯერადი დოზების 50მგ-1200მგ მიღებისას. პაციენტების უმეტეს ჯგუფებში, რომლებიც ღებულობდნენ განსაზღვრულ დოზებს აღნიშნული ანალიზის შედეგები შეზღუდულია, ხოლო მონაცემები უფრო მეტია იმ ჯგუფიდან სადაც მიიღებოდა 600მგ დოზები.

განსაკუთრებული ჯგუფის პაციენტები

თირკმლის ფუნქციის დარღვევა

პაციენტებში, რომელთაც აღენიშნებათ თირკმლის ფუნქციის მსუბუქი და საშუალო ხარისხის დარღვევები დოზების კორექცია არ არის საჭირო. პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის მიხედვით, რომელშიც მონაწილეობდა თირკმლის ნორმალური ფუნქციის მქონე 438 პაციენტი  (eGFR (გორგლოვანი ფილტრაციის სიჩქარე) ≥90 მლ/წთ/1,73მ²), 488 პაციენტი თირკმლის ფუნქციის მსუბუქი დარღვევებით  (eGFR 60 - 2) და 113 პაციენტი თირკმლის ფუნქციის საშუალო ხარისხის დარღვევებით (eGFR 30 - 2)  რიბოციკლიბის მოქმედებაზე გავლენა არ მოუხდენია თირკმლის ფუნქციის მსუბუქი და საშუალო ხარისხის დარღვევებს.

რიბოციკლიბის ფარმაკოკინეტიკაზე თირკმლის ფუნქციის დარღვევის ზეგავლენა ასევე შეფასდა თირკმლის უკმარისობის კვლევაში, რომელშიც მონაწილეობდა თირკმლის ნორმალური ფუნქციის მქონე 7 პაციენტი (eGFR ≥90 მლ/წთ/1,73მ²), 7 პაციენტი თირკმლის მწვავე უკმარისობით (eGFR15 - 2) და 3 პაციენტი თირკმლის უკმარისობის ბოლო სტადიით (ESRD) (eGFR2) რიბოციკლიბის ერთჯერადი დოზის 400მგ/დღეში მიღებისას. თირკმლის ნორმალური ფუნქციის, თირკმლის მწვავე უკმარისობის და ბოლო სტადიის თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში დაფიქსირდა შემდეგი საშუალო გეომეტრიული მნიშვნელობა: AUC_inf (გეომეტრიული % CV, n) 5570 ნგ*სთ/მლ (22,8%, 7),10900 ნგ*სთ/მლ (38,1%, 7), 13600 ნგ*სთ/მლ (20,9%, 3), C_max (გეომეტრიული % CV, n) 356 ნგ/მლ (15%, 7), 538 ნგ/მლ (43,3%, 7), 593 ნგ/მლ (11,3%, 3). თირკმლის ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტებთან შედარებით თირკმლის მწვავე უკმარისობის მქონე პაციენტებში A AUC_inf გაიზარდა 1,96-ჯერ, C_max გაიზარდა 1,51-ჯერ.

აღნიშნულ კვლევაზე დაყრდნობით თირკმლის მწვავე უკმარისობის მქონე პაციენტებში რეკომენდებული საწყისი დოზა შეადგენს 200მგ-ს.

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა

ღვიძლის მსუბუქი დარღვევების (კლასი A ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციის მიხედვით) მქონე პაციენტებში დოზების კორექცია არ არის საჭირო. დოზების კორექცია აუცილებელია პაციენტებში, რომელთაც აღენიშნებათ ღვიძლის ფუნქციის საშუალო (კლასი B ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციის მიხედვით) და მწვავე (კლასი C ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციის მიხედვით) ხარისხის დარღვევები და რეკომენდებული საწყისი დოზა შეადგენს 400მგ-ს. რიბოციკლიბის მოქმედება საშუალოდ გაიზარდა <2-ჯერ პაციენტებში, რომელთაც აღენიშნებოდათ ღვიძლის საშუალო (საშუალო გეომეტრიული თანადარდობა [СГС] : 1,44 C_max-თვის; 1,28 AU AUC_inf -თვის) და მწვავე (СГС : 1,32 C_max -თვის; 1,29 AU AUC_inf -თვის) ხარისხის დარღვევები. პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის მიხედვით, რომელშიც მონაწილეობდა ღვიძლის ნორმალური ფუნქციის მქონე 160 პაციენტი და 47 პაციენტი ღვიძლის ფუნქციის მსუბუქი დარღვევებით რიბოციკლიბის მოქმედებაზე ღვიძლის ფუნქციის მსუბუქ დარღვევებს ზეგავლენა არ მოუხდენია, რაც ასევე დასტურდება ღვიძლის ფუნქციის დარღვევების მქონე პაციენტებში ჩატარებული სპეციალური კვლევებით.

ასაკის, სხეულის მასის, სქესის და რასის ზეგავლენა

პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის მიხედვით ასაკს, სხეულის მასას, სქესს და რასას კლინიკურად მნიშვნელოვანი ზეგავლენა არ მოუხდენიათ რიბოციკლიბის სისტემურ მოქმედებაზე, რომლის შემთხვევაში შესაძლოა საჭირო გამხდარიყო დოზების კორექცია.

334 პაციენტიდან, რომლებიც ღებულობდნენ პრეპარატ კისქალს® III ფაზის კვლევაში (MONALEESA-2, რიბოციკლიბი + ლეტროზოლი) 150 პაციენტი (44,9%) იყო ≥≥65 წლის და 35 პაციენტი (10,5%) კი ≥≥75 წლის. 484 პაციენტიდან, რომლებიც ღებულობდნენ კისქალს® III ფაზის კვლევაში (MONALEESA-3, რიბოციკლიბი + ფულვესტრანტი) 226 პაციენტი (46,7%) იყო ≥≥65 წლის და 65 პაციენტი (13,4%) კი ≥≥75 წლის. მნიშვნელოვანი განსხვავება პრეპარატ კისქალის®  უსაფრთხოების და ეფექტურობის მხრივ აღნიშნულ პაციენტებს და გაცილებით ახალგაზრდა პაციენტებს შორის არ დაფიქსირებულა.

ფარმაცევტული თვისებები

ძირითადი ფიზიკურ-ქიმიური თვისებები:

მრგვალი, ორმხრივ ამობურცული, აპკით დაფარული ღია მოსერო-იისფერი ტაბლეტები დაქანებული კიდეებით.

ვარგისობის ვადა

3 წელი.

შენახვის პირობები

ინახება არაუმეტეს 30⁰C ტემპერატურაზე თავისივე შეფუთვაში, ბავშვებისათვის მიუწვდომელ ადგილას.

შეფუთვა

200მგ ტაბლეტები, 21 ან 63 ტაბლეტი შეფუთვაში.

გაცემის პირობა

რეცეპტით

მწარმოებელი

მისამართი: ნოვარტის სინგაპურ ფარმაცეუტიკალ მანუფაქტურინგ პრაივიტ ლტდ (Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private Ltd.)

10 ტუას ბეი ლეინ, სინგაპური, 637461.

გვერდითი ეფექტების გამოვლენისას და/ან ხარისხთან დაკავშირებული პრეტენზიის შემთხვევაში გთხოვთ გვაცნობოთ ელექტრონულ მისამართზე: [email protected]