1.3.1 პროდუქტის მახასიათებლების შეჯამება - ძირითადი

1. სამკურნალო საშუალების დასახელება

ელომეტი 10 მგ ტაბლეტები

2. თვისობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

ელომეტი 10 მგ ტაბლეტები.

თითოეული ტაბლეტი შეიცავს 10 მგ ევეროლიმუსს.

დამხმარე ნივთიერება ცნობილი ეფექტით:

თითოეული ტაბლეტი შეიცავს 297.0 მგ ლაქტოზას.

დამხმარე ნივთიერებების სრული ჩამონათვალი იხ. პარაგრაფში 6.1.

3. წამლის ფორმა

10 მგ ტაბლეტი: თეთრი ან მოთეთრო ოვალური და ორმხრივ ამოზნექილი ტაბლეტები (დაახლოებით 16 x 8 მმ), ერთ მხარეს ამოტვიფრული E9VS 10.

4. კლინიკური მახასიათებლები

4.1. თერაპიული ჩვენებები

ჰორმონ-რეცეპტორ-დადებითი შორსწასული ძუძუს კიბო

ელომეტი ნაჩვენებია ჰორმონ-რეცეპტორ-დადებითი, HER2/neu უარყოფითი შორსწასული ძუძუს კიბოს სამკურნალოდ, ექსემესტანთან კომბინაციაში, პოსტმენოპაუზურ პერიოდში მყოფ ქალებში, სიმპტომური ვისცერული დაავადების გარეშე, რომლებსაც აღენიშნებათ რეციდივი ან პროგრესირება არასტეროიდული არომატაზას ინჰიბიტორის გამოყენების შემდეგ.

პანკრეასული წარმოშობის ნეიროენდოკრინული სიმსივნეები

ელომეტი ნაჩვენებია არარეზექტაბელური ან მეტასტაზური, კარგად ან ზომიერად დიფერენცირებული პანკრეასული წარმოშობის ნეიროენდოკრინული სიმსივნეების სამკურნალოდ პროგრესირებადი დაავადების მქონე მოზრდილებში.

კუჭ-ნაწლავთან ან ფილტვთან დაკავშირებული ნეიროენდოკრინული სიმსივნეები

ელომეტი ნაჩვენებია არარეზექტაბელური ან მეტასტაზური, კარგად დიფერენცირებული (1-ლი ხარისხი ან მე-2 ხარისხი) კუჭ-ნაწლავთან ან ფილტვთან დაკავშირებული არაფუნქციური ნეიროენდოკრინული სიმსივნეების სამკურნალოდ პროგრესირებადი დაავადების მქონე მოზრდილებში (იხ. პარაგრაფები 4.4 და 5.1).

თირკმელუჯრედოვანი კარცინომა

ელომეტი ნაჩვენებია შორსწასული თირკმელუჯრედოვანი კარცინომის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, რომელთა დაავადება პროგრესირებს VEGF(სისხლძარღვთა ენდოთელური ზრდის ფაქტორი)-სამიზნე თერაპიის დროს ან მის შემდეგ.

4.2. დოზირება და მიღების წესი

ელომეტით მკურნალობა უნდა დაინიშნოს და მეთვალყურეობა უნდა გაეწიოს კიბოს საწინააღმდეგო თერაპიების გამოყენებაში გამოცდილი ექიმის მიერ.

დოზირება

სხვადასხვა დოზირების რეჟიმისთვის ხელმისაწვდომია ელომეტი 10 მგ ტაბლეტების სახით.

რეკომენდებული დოზაა 10 მგ ევეროლიმუსი დღეში ერთხელ. მკურნალობა უნდა გაგრძელდეს მანამ, სანამ შეინიშნება კლინიკური სარგებელი ან სანამ არ აღინიშნება დაუშვებელი ტოქსიკურობა.

დოზის გამოტოვების შემთხვევაში, პაციენტმა არ უნდა მიიღოს დამატებითი დოზა, არამედ უნდა მიიღოს შემდეგი დანიშნული დოზა ჩვეულებრივად.

დოზის კორექცია გვერდითი მოვლენების გამო

მწვავე და/ან არატოლერანტული საეჭვო გვერდითი მოვლენების მართვამ შეიძლება მოითხოვოს დოზის შემცირება და/ან ელომეტით თერაპიის დროებითი შეწყვეტა. 1-ლი ხარისხის გვერდითი მოვლენების დროს დოზის კორექცია ჩვეულებრივ საჭირო არ არის. თუ საჭიროა დოზის შემცირება, რეკომენდებული დოზაა 5 მგ დღეში და არ უნდა იყოს 5 მგ-ზე ნაკლები დღეში.

ცხრილი 1 აჯამებს დოზის კორექციის რეკომენდაციებს კონკრეტული გვერდითი მოვლენებისთვის (იხ. აგრეთვე პარაგრაფი 4.4).

ცხრილი 1 ელომეტის დოზის კორექციის რეკომენდაციები

გვერდითი მოვლენა	სიმწვავე1	ელომეტის დოზის კორექტირება
არაინფექციური პნევმონიტი	მე-2 ხარისხი	განიხილება თერაპიის შეწყვეტა, სანამ სიმპტომები არ გაუმჯობესდება ≤1 ხარისხამდე. ხელახალი მკურნალობა იწყება 5 მგ-ით დღეში. მკურნალობა უნდა შეწყდეს, თუ გამოჯანმრთელება არ მოხდება 4 კვირის განმავლობაში.
	მე-3 ხარისხი	განიხილება მკურნალობის შეწყვეტა, სანამ სიმპტომები არ გაუმჯობესდება ≤1 ხარისხამდე. ხელახალი მკურნალობის დაწყება განიხილება 5 მგ-ით დღეში. თუ ტოქსიკურობა მე-3 ხარისხზე განმეორდება, განიხილება შეწყვეტა.
	მე-4 ხარისხი	მკურნალობა წყდება.
სტომატიტი	მე-2 ხარისხი	დოზის მიღების დროებითი შეწყვეტა ხდება ≤1 ხარისხამდე აღდგენამდე. ხელახალი მკურნალობა იწყება იმავე დოზით. თუ სტომატიტი განმეორდება მე-2 ხარისხზე, დოზის მიღების შეწყვეტა ხდება ≤1 ხარისხამდე აღდგენამდე. ხელახალი მკურნალობა იწყება 5 მგ-ით დღეში.
	მე-3 ხარისხი	დოზის მიღების დროებითი შეწყვეტა ხდება ≤1 ხარისხამდე აღდგენამდე. ხელახალი მკურნალობა იწყება 5 მგ-ით დღეში.
	მე-4 ხარისხი	მკურნალობა წყდება.
სხვა არაჰემატოლოგიური ტოქსიკურობები (მეტაბოლური მოვლენების გამოკლებით)	მე-2 ხარისხი	თუ ტოქსიკურობა ტოლერანტულია, დოზის კორექცია საჭირო არ არის. თუ ტოქსიკურობა ხდება არატოლერანტული, დოზის მიღების დროებითი შეწყვეტა ხდება ≤1 ხარისხამდე აღდგენამდე. ხელახალი მკურნალობა იწყება იმავე დოზით. თუ ტოქსიკურობა განმეორდება მე-2 ხარისხზე, მკურნალობის შეწყვეტა ხდება ≤1 ხარისხამდე აღდგენამდე. ხელახალი მკურნალობა იწყება 5 მგ-ით დღეში.
	მე-3 ხარისხი	დოზის მიღების დროებითი შეწყვეტა ხდება ≤1 ხარისხამდე აღდგენამდე. ხელახალი მკურნალობის დაწყება განიხილება 5 მგ-ით დღეში. თუ ტოქსიკურობა მე-3 ხარისხზე განმეორდება, განიხილება შეწყვეტა.
	მე-4 ხარისხი	მკურნალობა წყდება.
მეტაბოლური მოვლენები (მაგ. ჰიპერგლიკემია, დისლიპიდემია)	მე-2 ხარისხი	დოზის კორექცია საჭირო არ არის.
	მე-3 ხარისხი	დოზის მიღება დროებით წყდება. ხელახალი მკურნალობა იწყება 5 მგ-ით დღეში.
	მე-4 ხარისხი	მკურნალობა წყდება.
თრომბოციტოპენია	მე-2 ხარისხი (<75,≥50x109/ლ)	დოზის მიღების დროებითი შეწყვეტა ხდება ≤1 ხარისხამდე აღდგენამდე (≥75x109/ლ). ხელახალი მკურნალობა იწყება იმავე დოზით.
	მე-3 და მე-4 ხარისხები (<50x109/ლ)	დოზის მიღების დროებითი შეწყვეტა ხდება ≤1 ხარისხამდე აღდგენამდე (≥75x109/ლ). ხელახალი მკურნალობა იწყება 5 მგ-ით დღეში.
ნეიტროპენია	მე-2 ხარისხი (≥1x109/ლ)	დოზის კორექცია საჭირო არ არის.
	მე-3 ხარისხი (<1,≥0.5x109/ლ)	დოზის მიღების დროებითი შეწყვეტა ხდება ≤2 ხარისხამდე აღდგენამდე (≥1x109/ლ). ხელახალი მკურნალობა იწყება იმავე დოზით.
	მე-4 ხარისხი (<0.5x109/ლ)	დოზის მიღების დროებითი შეწყვეტა ხდება ≤2 ხარისხამდე აღდგენამდე (≥1x109/ლ). ხელახალი მკურნალობა იწყება 5 მგ-ით დღეში.
ფებრილური ნეიტროპენია	მე-3 ხარისხი	დოზის მიღების დროებითი შეწყვეტა ხდება ≤2 ხარისხამდე აღდგენამდე (≥1x109/ლ), ცხელების გარეშე. ხელახალი მკურნალობა იწყება 5 მგ-ით დღეში.
	მე-4 ხარისხი	მკურნალობა წყდება.
1 ხარისხებად დაყოფა ხდება კიბოს ეროვნული ინსტიტუტის (NCI) გვერდითი მოვლენების საერთო ტერმინოლოგიის კრიტერიუმების (CTCAE) v3.0 საფუძველზე.

განსაკუთრებული პოპულაციები

ხანდაზმული პაციენტები (≥65 წელი)

დოზის კორექცია საჭირო არ არის (იხ. პარაგრაფი 5.2).

თირკმლის უკმარისობა

დოზის კორექცია საჭირო არ არის (იხ. პარაგრაფი 5.2).

ღვიძლის უკმარისობა

- ღვიძლის მსუბუქი უკმარისობა (ჩაილდ-პიუ A) - რეკომენდებული დოზაა 7.5 მგ დღეში.

- ღვიძლის ზომიერი უკმარისობა (ჩაილდ-პიუ B) - რეკომენდებული დოზაა 5 მგ დღეში.

- ღვიძლის მწვავე უკმარისობა (ჩაილდ-პიუ C) - [პროდუქტის სახელწოდება] რეკომენდებულია მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ სასურველი სარგებელი აღემატება რისკს. ამ შემთხვევაში, დღიური დოზა არ უნდა აღემატებოდეს 2.5 მგ-ს.

დოზის კორექცია აუცილებელია, თუ პაციენტის ღვიძლის (ჩაილდ-პიუ) სტატუსი იცვლება მკურნალობის დროს (იხ. აგრეთვე პარაგრაფები 4.4 და 5.2).

ბავშვთა ასაკი

ელომეტის უსაფრთხოება და ეფექტურობა 0-დან 18 წლამდე ასაკის ბავშვებში დადგენილი არ არის. მონაცემები არ არის ხელმისაწვდომი.

მიღების წესი

ელომეტი უნდა დაინიშნოს პერორალურად დღეში ერთხელ, ყოველდღე, ერთსა და იმავე დროს, თანმიმდევრულად საკვებთან ერთად ან მის გარეშე (იხ. პარაგრაფი 5.2). ელომეტის ტაბლეტები მთლიანად უნდა გადაიყლაპოს 1 ჭიქა წყლის დაყოლებით. არ შეიძლება ტაბლეტების ჩაღეჭვა ან დაქუცმაცება.

4.3. უკუჩვენებები

მომატებული მგრძნობელობა მოქმედი ნივთიერების, სხვა რაპამიცინის წარმოებულების ან რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ, რომლებიც ჩამოთვლილია 6.1 პარაგრაფში.

4.4. განსაკუთრებული გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას

არაინფექციური პნევმონიტი

არაინფექციური პნევმონიტი არის რაპამიცინის წარმოებულების კლასის, მათ შორის ევეროლიმუსის, ეფექტი. არაინფექციური პნევმონიტი (ფილტვის ინტერსტიციული დაავადების ჩათვლით) ხშირად აღინიშნა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ელომეტს (იხ. პარაგრაფი 4.8). ზოგიერთი შემთხვევა იყო მძიმე, ხოლო იშვიათ შემთხვევებში დაფიქსირდა ლეტალური შედეგი. არაინფექციური პნევმონიტის დიაგნოზი ისმევა პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ არასპეციფიკური რესპირატორული ნიშნები და სიმპტომები, როგორიცაა: ჰიპოქსია, პლევრული გამონაჟონი, ხველა ან ქოშინი, და რომლებშიც ინფექციური, ნეოპლასტიკური და სხვა არასამედიცინო მიზეზები გამოირიცხა შესაბამისი გამოკვლევებით. ოპორტუნისტული ინფექციები, როგორიცაა pneumocystis jirovecii (carinii) პნევმონია (PJP/PCP) უნდა გამოირიცხოს არაინფექციური პნევმონიტის დიფერენციალური დიაგნოზის დროს (იხ. „ინფექციები“ ქვემოთ). პაციენტებს უნდა მიეცეთ რეკომენდაცია დაუყოვნებლივ შეატყობინონ ექიმს ნებისმიერი ახალი ან გაუარესებული რესპირატორული სიმპტომის შესახებ.

პაციენტებს, რომლებსაც უვითარდებათ რენტგენოლოგიური ცვლილებები, რომლებიც მიუთითებენ არაინფექციურ პნევმონიტზე და აქვთ მცირე სიმპტომები ან საერთოდ არ აქვთ სიმპტომები, შეუძლიათ გააგრძელონ ელომეტით თერაპია დოზის კორექტირების გარეშე. თუ სიმპტომები ზომიერია (მე-2 ხარისხი) ან მწვავე (მე-3 ხარისხი), კორტიკოსტეროიდების გამოყენება შეიძლება ნაჩვენები იყოს კლინიკური სიმპტომების გაქრობამდე.

პაციენტებისთვის, რომლებიც საჭიროებენ კორტიკოსტეროიდების გამოყენებას არაინფექციური პნევმონიტის სამკურნალოდ, შეიძლება გასათვალისწინებელი იყოს PJP/PCP-ის პროფილაქტიკა.

ინფექციები

ევეროლიმუსს აქვს იმუნოსუპრესიული თვისებები და შეიძლება გამოიწვიოს წინასწარი განწყობა პაციენტებში ბაქტერიული, სოკოვანი, ვირუსული ან პროტოზოული ინფექციებისადმი, მათ შორის ინფექციების მიმართ ოპორტუნისტული პათოგენებით (იხ. პარაგრაფი 4.8). ლოკალიზებული და სისტემური ინფექციები, მათ შორის პნევმონია, სხვა ბაქტერიული ინფექციები, ინვაზიური სოკოვანი ინფექციები, როგორიცაა ასპერგილოზი, კანდიდოზი ან PJP/PCP და ვირუსული ინფექციები B ჰეპატიტის ვირუსის რეაქტივაციის ჩათვლით, აღინიშნა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ევეროლიმუსს. ზოგიერთი ინფექცია იყო მძიმე (მაგალითად, იწვევდა სეფსისს, სუნთქვის ან ღვიძლის უკმარისობას) და ზოგჯერ იყო ლეტალური.

ექიმებმა და პაციენტებმა უნდა იცოდნენ ელომეტით გამოწვეული ინფექციის გაზრდილი რისკის შესახებ. ადრე არსებული ინფექციები სათანადოდ უნდა იქნას ნამკურნალები და სრულად უნდა გაქრეს ელომეტით მკურნალობის დაწყებამდე. ელომეტის მიღებისას საჭიროა სიფრთხილე ინფექციის სიმპტომებისა და ნიშნების მიმართ; თუ დაისმება ინფექციის დიაგნოზი, დაუყონებლივ უნდა ჩატარდეს შესაბამისი მკურნალობა და განიხილოს ელომეტის მიღების შეჩერების ან შეწყვეტის საკითხი.

თუ დაისმება ინვაზიური სისტემური სოკოვანი ინფექციის დიაგნოზი, ელომეტით მკურნალობა დაუყოვნებლივ და სამუდამოდ უნდა შეწყდეს და პაციენტს უნდა ჩაუტარდეს შესაბამისი სოკოს საწინააღმდეგო თერაპია.

PJP/PCP-ის შემთხვევები, ზოგიერთი ლეტალური შედეგით, დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ევეროლიმუსს. PJP/PCP შეიძლება დაკავშირებული იყოს კორტიკოსტეროიდების ან სხვა იმუნოსუპრესიული საშუალებების ერთდროულ გამოყენებასთან. გასათვალისწინებელია PJP/PCP-ის პროფილაქტიკა, როდესაც საჭიროა კორტიკოსტეროიდების ან სხვა იმუნოსუპრესიული საშუალებების ერთდროული გამოყენება.

მომატებული მგრძნობელობის რეაქციები

მომატებული მგრძნობელობის რეაქციები, რომლებიც ვლინდება სიმპტომებით, მათ შორის, და არა მხოლოდ: ანაფილაქსიით, ქოშინით, ალებით, ტკივილით გულმკერდის არეში ან ანგიონევროზული შეშუპებით (მაგ. სასუნთქი გზების ან ენის შეშუპება, რესპირატორული დარღვევით ან მის გარეშე), დაფიქსირდა ევეროლიმუსის მიღებისას (იხ. პარაგრაფი 4.3).

ანგიოტენზინ-გარდამქმნელი ფერმენტის (აგფ) ინჰიბიტორების პარალელური გამოყენება

პაციენტებს, რომლებიც პარალელურად მკურნალობენ აგფ ინჰიბიტორით (მაგ. რამიპრილი), შეიძლება ჰქონდეთ ანგიონევროზული შეშუპების (მაგ. სასუნთქი გზების ან ენის შეშუპება, რესპირატორული დარღვევით ან მის გარეშე) გაზრდილი რისკი (იხ. პარაგრაფი 4.5).

სტომატიტი

სტომატიტი, მათ შორის პირის ღრუს წყლულები და პირის ღრუს მუკოზიტი არის ყველაზე ხშირად გამოვლენილი გვერდითი მოვლენა პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ევეროლიმუსით (იხ. პარაგრაფი 4.8). სტომატიტი ძირითადად ვლინდება მკურნალობის დაწყებიდან პირველი 8 კვირის განმავლობაში. ძუძუს კიბოს მქონე პოსტმენოპაუზურ პერიოდში მყოფ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ევეროლიმუს პლუს ექსემესტანით, ჩატარებულმა ერთჯგუფიანმა კვლევამ აჩვენა, რომ უსპირტო კორტიკოსტეროიდების პერორალურ ხსნარს, რომელიც გამოიყენებოდა პირის ღრუს სავლების სახით მკურნალობის დაწყებიდან 8 კვირის განმავლობაში, შეუძლია შეამციროს სტომატიტის სიხშირე და სიმწვავე (იხ. ნაწილი 5.1). ამიტომ, სტომატიტის მართვა შეიძლება მოიცავდეს ადგილობრივი მკურნალობის პროფილაქტიკურ და/ან თერაპიულ გამოყენებას, როგორიცაა უსპირტო კორტიკოსტეროიდების პერორალური ხსნარი, პირის ღრუს სავლები საშუალების სახით. თუმცა სპირტის, წყალბადის ზეჟანგის, იოდის და ბეგქონდარას წარმოებულების შემცველი პროდუქტების გამოყენება თავიდან უნდა იქნას აცილებული, რადგან მათ შეუძლიათ გააუარესონ მდგომარეობა. რეკომენდებულია სოკოვანი ინფექციის მონიტორინგი და მკურნალობა, განსაკუთრებით პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ სტეროიდებზე დაფუძნებული მედიკამენტებით. სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებების გამოყენება არ შეიძლება, თუ არ არის დიაგნოსტირებული სოკოვანი ინფექცია (იხ. პარაგრაფი 4.5).

თირკმლის უკმარისობის შემთხვევები

თირკმლის უკმარისობის შემთხვევები (თირკმლის მწვავე უკმარისობის ჩათვლით), ზოგიერთი ლეტალური შედეგით, დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ევეროლიმუსით (იხ. პარაგრაფი 4.8). თირკმელების ფუნქციის მონიტორინგი უნდა განხორციელდეს განსაკუთრებით მაშინ, როდესაც პაციენტებს აქვთ დამატებითი რისკ-ფაქტორები, რომლებმაც შეიძლება კიდევ უფრო გააუარესონ თირკმლის ფუნქცია.

ლაბორატორიული ტესტები და მონიტორინგი

თირკმლის ფუნქცია

აღინიშნა შრატისმიერი კრეატინინის მომატება (ჩვეულებრივ მსუბუქი) და პროტეინურია (იხ. პარაგრაფი 4.8). თირკმლის ფუნქციის მონიტორინგი, მათ შორის სისხლში შარდოვანას აზოტის (BUN), შარდში ცილის ან შრატისმიერი კრეატინინის განსაზღვრა რეკომენდებულია ელომეტით თერაპიის დაწყებამდე და შემდგომ პერიოდულად.

გლუკოზა სისხლში

დაფიქსირდა ჰიპერგლიკემია (იხ. პარაგრაფი 4.8). რეკომენდირებულია უზმოზე შრატისმიერი გლუკოზის მონიტორინგი ელომეტით თერაპიის დაწყებამდე და შემდგომ პერიოდულად. რეკომენდირებულია უფრო ხშირი მონიტორინგი, როდესაც ელომეტი გამოიყენება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან ერთად, რომლებმაც შეიძლება გამოიწვიონ ჰიპერგლიკემია. ელომეტით მკურნალობის დაწყებამდე, პაციენტში უნდა იყოს მიღწეული შეძლებისდაგვარად, ოპტიმალური გლიკემიური კონტროლი.

ლიპიდები სისხლში

აღინიშნა დისლიპიდემია (მათ შორის ჰიპერქოლესტერინემია და ჰიპერტრიგლიცერიდემია). რეკომენდირებულია სისხლში ქოლესტერინის და ტრიგლიცერიდების დონის მონიტორინგი ელომეტით თერაპიის დაწყებამდე და შემდგომში პერიოდულად, ასევე შესაბამისი თერაპიით მართვა.

ჰემატოლოგიური პარამეტრები

აღინიშნა ჰემოგლობინის, ლიმფოციტების, ნეიტროფილების და თრომბოციტების შემცირება (იხ. პარაგრაფი 4.8). რეკომენდირებულია სისხლის საერთო ანალიზის მონიტორინგი ელომეტით თერაპიის დაწყებამდე და შემდგომ პერიოდულად.

ფუნქციური კარცინოიდული სიმსივნეები

რანდომიზირებულ, ორმაგ-ბრმა, მულტიცენტრულ კვლევაში ფუნქციური კარცინოიდული სიმსივნეების მქონე პაციენტებში, ევეროლიმუს პლუს დეპოტ ოქტრეოტიდი შეადარეს პლაცებოს პლუს დეპოტ ოქტრეოტიდი. კვლევა არ აკმაყოფილებდა პირველადი ეფექტურობის საბოლოო წერტილს (პროგრესირების გარეშე-გადარჩენა [PFS]) და საერთო გადარჩენის (OS) შუალედური ანალიზი რიცხობრივად ემხრობოდა პლაცებოს პლუს დეპოტ ოქტრეოტიდის ჯგუფს. ამიტომ, ევეროლიმუსის უსაფრთხოება და ეფექტურობა ფუნქციური კარცინოიდული სიმსივნეების მქონე პაციენტებში დადგენილი არ არის.

პროგნოზირებადი ფაქტორები კუჭ-ნაწლავთან ან ფილტვთან დაკავშირებული ნეიროენდოკრინული სიმსივნეების დროს

პაციენტებში არაფუნქციური კუჭ-ნაწლავთან ან ფილტვთან დაკავშირებულინეიროენდოკრინული სიმსივნეებით და კარგი პროგნოზირებადი საბაზისო ფაქტორებით (მაგ. ილეუმი, როგორც სიმსივნის პირველადი წყარო და A ქრომოგრანის ნორმალური მნიშვნელობები ან ძვლის ჩართვის გარეშე), ინდივიდუალური სარგებელი-რისკი უნდა შეფასდეს ელომეტით თერაპიის დაწყებამდე.PFS-ის სარგებლის შეზღუდული მტკიცებულება დაფიქსირდა პაციენტების ქვეჯგუფში, რომლებსაც ჰქონდათ ილეუმი, როგორც პირველადი სიმსივნის წყარო (იხ. პარაგრაფი 5.1).

ურთიერთქმედებები

თავიდან უნდა იქნას აცილებული CYP3A4-ის და/ან მულტიპრეპარატების ეფლუქსური ტუმბოს P-გლიკოპროტეინის (PgP) ინჰიბიტორებთან და ინდუქტორებთან ერთდროული გამოყენება. თუ CYP3A4-ის ზომიერი და/ან PgP-ის ინჰიბიტორის ან ინდუქტორის ერთდროული მიღების თავიდან აცილება შეუძლებელია, მაშინ გასათვალისწინებელია ელომეტის დოზის კორექტირება პროგნოზირებული AUC-ის საფუძველზე (იხ. პარაგრაფი 4.5).

CYP3A4-ის ძლიერი ინჰიბიტორებით პარალელური მკურნალობა იწვევს ევეროლიმუსის პლაზმური კონცენტრაციის მკვეთრ მატებას (იხ. პარაგრაფი 4.5). ამჟამად არ არის საკმარისი მონაცემები ამ მდგომარეობაში დოზირების რეკომენდაციების გასაცემად. ამიტომ ელომეტის და ძლიერი ინჰიბიტორების ერთდროული გამოყენება რეკომენდებული არ არის.

წამლისმიერი ურთიერთქმედების შესაძლებლობის გამო სიფრთხილეა საჭირო, როდესაც ელომეტი მიიღება ვიწრო თერაპიული ინდექსის მქონე პერორალურ CYP3A4-ის სუბსტრატებთან ერთად. თუ ელომეტი მიიღება ვიწრო თერაპიული ინდექსის მქონე პერორალურ CYP3A4-ის სუბსტრატებთან ერთად (მაგ. პიმოზიდი, ტერფენადინი, ასტემიზოლი, ცისაპრიდი, ქინიდინი ან ერგო ალკალოიდის წარმოებულები), საჭიროა პაციენტზე დაკვირვება გვერდითი მოვლენების გამოსავლენად, რომლებიც აღწერილია პერორალური CYP3A4-ის სუბსტრატების პროდუქტის შესახებ ინფორმაციაში. (იხ. პარაგრაფი 4.5).

ღვიძლის უკმარისობა

ევეროლიმუსის ზემოქმედება გაიზარდა პაციენტებში მსუბუქი (ჩაილდ-პიუ A), ზომიერი (ჩაილდ-პიუ B) და მძიმე (ჩაილდ-პიუ C) ღვიძლის უკმარისობით (იხ. პარაგრაფი 5.2).

ელომეტი რეკომენდირებულია ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში (ჩაილდ-პიუ C) გამოსაყენებლად მხოლოდ მაშინ, თუ პოტენციური სარგებელი აღემატება რისკს (იხ. პარაგრაფები 4.2 და 5.2).

კლინიკური უსაფრთხოების ან ეფექტურობის მონაცემები ამჟამად არ არის ხელმისაწვდომი ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში დოზის კორექტირების რეკომენდაციების მხარდასაჭერად გვერდითი მოვლენების მართვისთვის.

ვაქცინაციები

ელომეტით მკურნალობისას თავიდან უნდა იქნას აცილებული ცოცხალი ვაქცინების გამოყენება (იხ. პარაგრაფი 4.5).

ჭრილობის შეხორცების გართულება

ჭრილობების შეხორცების გართულება არის რაპამიცინის წარმოებულების კლასის, მათ შორის ევეროლიმუსის ეფექტი. ამიტომ, პერიოპერაციულ პერიოდში სიფრთხილეა საჭირო ელომეტის გამოყენებისას.

სხივური თერაპიის გართულებები

სერიოზული და მწვავე რადიაციული რეაქციები (როგორიცაა: რადიაციული ეზოფაგიტი, რადიაციული პნევმონიტი და რადიაციული კანის დაზიანება), ლეტალური შემთხვევების ჩათვლით, დაფიქსირდა ევეროლიმუსის მიღებისას სხივური თერაპიის დროს ან ცოტა ხნის შემდეგ. ამიტომ საჭიროა სიფრთხილე სხივური თერაპიის ტოქსიკურობის პოტენცირების თვალსაზრისით პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ევეროლიმუსს სხივურ თერაპიასთან მჭიდრო დროით კავშირში.

გარდა ამისა, რადიაციის გახსენების სინდრომი (RRS) დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ევეროლიმუსს, ხოლო წარსულში გაიარეს სხივური თერაპია. RRS-ის შემთხვევაში, უნდა განიხილებოდეს ევეროლიმუსით მკურნალობის შეჩერება ან შეწყვეტა.

დამხმარე ნივთიერებებთან დაკავშირებული გაფრთხილებები

გალაქტოზას აუტანლობის იშვიათი მემკვიდრული პრობლემების, ლაქტაზას სრული დეფიციტის ან გლუკოზა-გალაქტოზას მალაბსორბციის მქონე პაციენტებმა არ უნდა მიიღონ ეს პრეპარატი.

4.5. ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

ევეროლიმუსი არის CYP3A4-ის სუბსტრატი, ასევე PgP-ის სუბსტრატი და ზომიერი ინჰიბიტორი. ამიტომ, ევეროლიმუსის შეწოვაზე და შემდგომ გამოყოფაზე შეიძლება გავლენა იქონიოს პროდუქტებმა, რომლებიც გავლენას ახდენენ CYP3A4-ზე და/ან PgP-ზე. In vitro, ევეროლიმუსი არის CYP3A4-ის კონკურენტული ინჰიბიტორი და CYP2D6-ის შერეული ინჰიბიტორი.

ცნობილი და თეორიული ურთიერთქმედება CYP3A4-ისა და PgP-ის შერჩევით ინჰიბიტორებთან და ინდუქტორებთან ჩამოთვლილია ცხრილში 2 ქვემოთ.

CYP3A4-ის და PgP-ის ინჰიბიტორები, რომლებიც ზრდიან ევეროლიმუსის კონცენტრაციას,

ნივთიერებებს, რომლებიც წარმოადგენენ CYP3A4-ის ან PgP-ის ინჰიბიტორებს, შეუძლიათ გაზარდონ ევეროლიმუსის კონცენტრაცია სისხლში მეტაბოლიზმის შემცირებით ან ნაწლავის უჯრედებიდან ევეროლიმუსის გადინების შემცირებით.

CYP3A4-ის და PgP-ის ინდუქტორები, რომლებიც ამცირებენ ევეროლიმუსის კონცენტრაციას

ნივთიერებებს, რომლებიც წარმოადგენენ CYP3A4-ის ან PgP-ის ინდუქტორებს, შეუძლიათ შეამცირონ ევეროლიმუსის კონცენტრაცია სისხლში მეტაბოლიზმის გაზრდით ან ნაწლავის უჯრედებიდან ევეროლიმუსის გადინების გაზრდით.

ცხრილი 2 სხვა მოქმედი ნივთიერებების ზემოქმედება ევეროლიმუსზე

მოქმედი ნივთიერება ურთიერთქმედებით	ურთიერთქმედება - ევეროლიმუსის AUC/Cmax-ის გეომეტრიული საშუალო თანაფარდობის ცვლილება (დაკვირვებით გამოვლენილი დიაპაზონი)	რეკომენდაციები ერთად მიღებასთან დაკავშირებით
CYP3A4-ის/PgP - ის ძლიერი ინჰიბიტორები
კეტოკონაზოლი	AUC ↑ 15.3-ჯერ (დიაპაზონი 11.2-22.5) Cmax ↑ 4.1-ჯერ (დიაპაზონი 2.6-7.0)	არ არის რეკომენდებული ელომეტით და ძლიერი ინჰიბიტორებით ერთდროული მკურნალობა
იტრაკონაზოლი, პოზაკონაზოლი, ვორიკონაზოლი	არ არის შესწავლილი. მოსალოდნელია ევეროლიმუსის კონცენტრაციის დიდი ზრდა.
ტელითრომიცინი, კლარითრომიცინი
ნეფაზოდონი
რიტონავირი, ატაზანავირი, საქვინავირი, დარუნავირი, ინდინავირი, ნელფინავირი
CYP3A4-ის/PgP - ის ზომიერი ინჰიბიტორები
ერითრომიცინი	AUC ↑ 4.4-ჯერ (დიაპაზონი 2.0-12.6) Cmax ↑ 2.0-ჯერ (დიაპაზონი 0.9-3.5)	საჭიროა სიფრთხილე, როდესაც CYP3A4-ის ზომიერი ინჰიბიტორების ან PgP-ის ინჰიბიტორების პარალელური მიღების თავიდან აცილება შეუძლებელია. თუ პაციენტებს ესაჭიროებათ CYP3A4-ის ზომიერი ან PgP-ის ინჰიბიტორის პარალელური გამოყენება, შეიძლება განიხილოს დოზის შემცირება 5 მგ-მდე დღეში ან 2.5 მგ-მდე დღეში. თუმცა, არ არსებობს კლინიკური მონაცემები დოზის ასეთ კორექტირებასთან დაკავშირებით. სუბიექტებს შორის არსებული განსხვავების გამო რეკომენდებული დოზის კორექტირება შეიძლება არ იყოს ოპტიმალური ყველა ინდივიდში, ამიტომ რეკომენდებულია გვერდითი მოვლენების საგულდაგულო მონიტორინგი. თუ ზომიერი ინჰიბიტორის მიღება შეწყდება, განხილული უნდა იყოს გამორეცხვის პერიოდი მინიმუმ 2-3 დღე (საშუალო გამოყოფის დრო ყველაზე ხშირად გამოყენებული ზომიერი ინჰიბიტორებისთვის), სანამ [პროდუქტის სახელწოდება]-ის დოზა დაუბრუნდება იმ დოზას, რომელიც გამოიყენებოდა ერთდროული მიღების დაწყებამდე.
იმატინიბი	AUC ↑ 3.7-ჯერ Cmax t 2.2-ჯერ
ვერაპამილი	AUC ↑ 3.5-ჯერ (დიაპაზონი 2.2-6.3) Cmax ↑ 2.3-ჯერ (დიაპაზონი 1.3-3.8)
ციკლოსპორინი პერორალური	AUC ↑ 2.7-ჯერ (დიაპაზონი 1.5-4.7) Cmax ↑ 1.8-ჯერ (დიაპაზონი 1.3-2.6)
ფლუკონაზოლი	არ არის შესწავლილი. მოსალოდნელია გაზრდილი ზემოქმედება
დილთიაზემი
დრონედარონი	არ არის შესწავლილი. მოსალოდნელია გაზრდილი ზემოქმედება
ამპრენავირი, ფოსამპრენავირი	არ არის შესწავლილი. მოსალოდნელია გაზრდილი ზემოქმედება
გრეიპფრუტის წვენი ან სხვა საკვები, რომელიც გავლენას ახდენს CYP3A4/PgP-ზე	არ არის შესწავლილი. მოსალოდნელია გაზრდილი ზემოქმედება (ეფექტი ფართოდ განსხვავდება)	კომბინაცია თავიდან უნდა იქნას აცილებული.
CYP3A4-ის ძლიერი და ზომიერი ინდუქტორები
რიფამპიცინი	AUC ↓ 63% (დიაპაზონი 0-80%) Cmax↓ 58% (დიაპაზონი 10-70%)	თავიდან უნდა იქნას აცილებული CYP3A4-ის ძლიერი ინდუქტორების გამოყენება. თუ პაციენტებს ესაჭიროებათ CYP3A4-ის ძლიერი ინდუქტორის პარალელური გამოყენება, მაშინ გასათვალისწინებელია ელომეტის დოზის გაზრდა 10 მგ-დან 20 მგ-მდე დღეში დოზის 5 მგ-ით ან ნაკლებით გაზრდით, ინდუქტორის დაწყებიდან მე-4 და მე-8 დღეს. მოსალოდნელია, რომ ელომეტის ეს დოზა დაარეგულირებს AUC-ს, ინდუქტორების გარეშე დაფიქსირებულ დიაპაზონში. თუმცა, არ არსებობს კლინიკური მონაცემები დოზის ასეთ კორექტირებასთან დაკავშირებით. თუ ინდუქტორით მკურნალობა შეწყდება, განხილული უნდა იყოს გამორეცხვის პერიოდი მინიმუმ 3-5 დღე (გონივრული დრო ფერმენტის მნიშვნელოვანი დეინდუქციისთვის), სანამ ელომეტის დოზა დაუბრუნდება იმ დოზას, რომელიც გამოიყენებოდა ერთდროული მიღების დაწყებამდე.
დექსამეტაზონი	არ არის შესწავლილი. მოსალოდნელია შემცირებული ზემოქმედება
კარბამაზეპინი, ფენობარბიტალი, ფენიტოინი	არ არის შესწავლილი. მოსალოდნელია შემცირებული ზემოქმედება
ეფავირენცი, ნევირაპინი	არ არის შესწავლილი. მოსალოდნელია შემცირებული ზემოქმედება
კრაზანა (Hypericum perforatum)	არ არის შესწავლილი. მოსალოდნელია ძლიერ შემცირებული ზემოქმედება

საშუალებები, რომელთა პლაზმური კონცენტრაცია შეიძლება შეიცვალოს ევეროლიმუსით

In vitro შედეგებზე დაყრდნობით, 10 მგ პერორალური დღიური დოზების მიღების შემდეგ აღნიშნული სისტემური კონცენტრაცია ნაკლებად სავარაუდოს ხდის PgP-ის, CYP3A4-ის და CYP2D6-ის ინჰიბირებას. თუმცა, CYP3A4-ისა და PgP-ის ინჰიბირება ნაწლავში არ არის გამორიცხული. ჯანმრთელ სუბიექტებში ჩატარებულმა ურთიერთქმედების კვლევამ აჩვენა, რომ მიდაზოლამის პერორალური დოზის და CYP3A-ის მგრძნობიარე სუბსტრატის ზონდის ერთდროულმა გამოყენებამ ევეროლიმუსთან ერთად გამოიწვია მიდაზოლამის C_max-ის 25%-ით და მიდაზოლამის AUC_(0-inf)-ის 30%-ით მომატება. ეფექტი სავარაუდოდ გამოწვეულია ევეროლიმუსის მიერ CYP3A4-ის ნაწლავური ინჰიბირებით. ამიტომ ევეროლიმუსმა შეიძლება გავლენა იქონიოს პერორალურად მიღებული CYP3A4-ის სუბსტრატების ბიოშეღწევადობაზე. თუმცა, კლინიკურად მნიშვნელოვანი ეფექტი სისტემურად შეყვანილი CYP3A4-ის სუბსტრატების ექსპოზიციაზე მოსალოდნელი არ არის (იხ. პარაგრაფი 4.4).

ევეროლიმუსის და დეპოტ ოქტრეოტიდის ერთდროულმა გამოყენებამ გაზარდა ოქტრეოტიდის C_min გეომეტრიული საშუალო თანაფარდობით (ევეროლიმუსი/პლაცებო) – 1.47. კლინიკურად მნიშვნელოვანი ეფექტი ევეროლიმუსის მიმართ ეფექტურ პასუხზე პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ შორს წასული ნეიროენდოკრინული სიმსივნე, ვერ იქნა დადგენილი.

ევეროლიმუსის და ექსმესტანის ერთდროულმა გამოყენებამ გაზარდა ექსმესტანის C_min და C_2სთ 45%-ით და 64%-ით, შესაბამისად. თუმცა, ესტრადიოლის შესაბამისი დონე წონასწორულ მდგომარეობაში (4 კვირა) არ განსხვავდებოდა მკურნალობის ორ ჯგუფს შორის. ექსმესტანთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენების მომატება არ დაფიქსირებულა პაციენტებში, რომლებსაც ჰქონდათ ჰორმონ-რეცეპტორ-დადებითი შორსწასული ძუძუს კიბო, რომლებიც იღებდნენ კომბინირებულ თერაპიას. ექსემესტანის დონის მომატებას ნაკლებად სავარაუდოა, რომ ჰქონდეს გავლენა ეფექტურობაზე ან უსაფრთხოებაზე.

ანგიოტენზინ-გარდამქმნელი ფერმენტის (აგფ) ინჰიბიტორების პარალელური გამოყენება

პაციენტებს, რომლებიც პარალელურად მკურნალობენ აგფ ინჰიბიტორით (მაგ. რამიპრილი), შეიძლება ჰქონდეთ ანგიონევროზული შეშუპების გაზრდილი რისკი (იხ. პარაგრაფი 4.4).

ვაქცინაციები

იმუნური პასუხი ვაქცინაციაზე შეიძლება შეიცვალოს და, შესაბამისად, ვაქცინაცია შეიძლება ნაკლებად ეფექტური იყოს ელომეტით მკურნალობის დროს. ცოცხალი ვაქცინების გამოყენება თავიდან უნდა იქნას აცილებული ელომეტით მკურნალობის დროს (იხ. პარაგრაფი 4.4). ცოცხალი ვაქცინების მაგალითებია: ინტრანაზალური გრიპის, წითელას, ყბაყურას, წითურას, ორალური პოლიომიელიტის, BCG-ის (Bacillus Calmette-Guérin), ყვითელი ცხელების, ვარიცელას და TY21a-ის ტიფის ვაქცინები.

სხივური თერაპია

სხივური თერაპიის ტოქსიკურობის გაძლიერება დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ევეროლიმუსს (იხ. პარაგრაფები 4.4 და 4.8).

4.6. ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია

რეპროდუქციული ასაკის ქალები/კონტრაცეფცია მამაკაცებსა და ქალებში

რეპროდუქციული ასაკის ქალებმა უნდა გამოიყენონ კონტრაცეფციის მაღალ-ეფექტური მეთოდი (მაგ. პერორალური, ინექციური ან იმპლანტირებული ჩასახვის საწინააღმდეგო არაესტროგენის შემცველი ჰორმონალური მეთოდი, პროგესტერონზე დაფუძნებული კონტრაცეპტივები, ჰისტერექტომია, მილების გადაკვანძვა, სრული აბსტინენცია, ბარიერული მეთოდები, საშვილოსნოსშიდა მოწყობილობა [IUD] და/ან ქალის/მამაკაცის სტერილიზაცია) ევეროლიმუსის მიღებისას და მკურნალობის დასრულებიდან 8 კვირამდე. მამრობითი სქესის პაციენტებს არ უნდა აეკრძალოთ ბავშვის ჩასახვის მცდელობა.

ორსულობა

არ არსებობს ადეკვატური მონაცემები ორსულებში ევეროლიმუსის გამოყენების შესახებ. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა რეპროდუქციული ტოქსიკურობის ეფექტები, მათ შორის ემბრიოტოქსიკურობა და ფეტოტოქსიკურობა (იხ. პარაგრაფი 5.3). პოტენციური რისკი ადამიანებისთვის უცნობია.

ევეროლიმუსის გამოყენება არ არის რეკომენდებული ორსულობის დროს და რეპროდუქციული ასაკის ქალებში, რომლებიც არ იყენებენ კონტრაცეფციას.

ძუძუთი კვება

უცნობია გამოიყოფა თუ არა ევეროლიმუსი ადამიანის რძეში. თუმცა, ვირთაგვებში, ევეროლიმუსი და/ან მისი მეტაბოლიტები ადვილად გამოიყოფოდა რძეში (იხ. პარაგრაფი 5.3). ამიტომ, ქალებმა, რომლებიც იღებენ ევეროლიმუსს, არ უნდა კვებონ ბავშვები ძუძუთი მკურნალობის დროს და ბოლო დოზის მიღებიდან 2 კვირის განმავლობაში.

ფერტილობა

ევეროლიმუსის პოტენციალი გამოიწვიოს უნაყოფობა მამრობითი სქესის და მდედრობითი სქესის პაციენტებში უცნობია, თუმცა ამენორეა (მეორადი ამენორეა და სხვა მენსტრუალური დარღვევები) და დაკავშირებული მალუთეინიზებელი ჰორმონის (LH)/ფოლიკულომასტიმულირებელი ჰორმონის (FSH) დისბალანსი დაფიქსირდა ქალ პაციენტებში. არაკლინიკური მონაცემების საფუძველზე, მამაკაცისა და ქალის ფერტილობა შეიძლება დაირღვეს ევეროლიმუსით მკურნალობისას (იხ. პარაგრაფი 5.3).

4.7. ზეგავლენა სატრანსპორტო საშუალებების მართვის და მექანიზმების გამოყენების უნარზე

ელომეტს აქვს უმნიშვნელო ან ზომიერი გავლენა სატრანსპორტო საშუალებების მართვის და მექანიზმების გამოყენების უნარზე. პაციენტებს უნდა მიეცეთ რჩევა, რომ გამოიჩინონ სიფრთხილე სატრანსპორტო საშუალებების მართვისას ან მექანიზმებთან მუშაობისას, თუ ისინი გრძნობენ დაღლილობას ელომეტით მკურნალობის დროს.

4.8. გვერდითი მოვლენები

უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება

უსაფრთხოების პროფილი ეფუძნება 2879 პაციენტის გაერთიანებულ მონაცემებს, რომლებიც მკურნალობდნენ ევეროლიმუსით თერთმეტ კლინიკურ კვლევაში, რომელიც შედგებოდა ხუთი რანდომიზებული, ორმაგი-ბრმა, პლაცებო-კონტროლირებადი III ფაზის კვლევისა და ხუთი ღია-ეტიკეტური I და II ფაზის კვლევისგან, რომლებიც უკავშირდებოდა დადასტურებულ ჩვენებებს.

ყველაზე ხშირი გვერდითი მოვლენები (სიხშირე ≥1/10) უსაფრთხოების გაერთიანებული მონაცემებიდან იყო (კლების თანმიმდევრობით): სტომატიტი, გამონაყარი, დაღლილობა, დიარეა, ინფექციები, გულისრევა, მადის დაქვეითება, ანემია, დისგევზია, პნევმონიტი, პერიფერიული შეშუპება, ჰიპერგლიკემია, ასთენია, ქავილი, წონის დაკლება, ჰიპერქოლესტერინემია, ეპისტაქსია, ხველა და თავის ტკივილი.

ყველაზე ხშირი მე-3-მე-4 ხარისხის გვერდითი მოვლენები (სიხშირე ≥1/100-დან <1/10-მდე) იყო: სტომატიტი, ანემია, ჰიპერგლიკემია, ინფექციები, დაღლილობა, დიარეა, პნევმონიტი, ასთენია, თრომბოციტოპენია, ნეიტროპენია, დისპნოე, პროტეინურია, ლიმფოპენია, სისხლდენა, ჰიპოფოსფატემია, გამონაყარი, ჰიპერტენზია, პნევმონია, ალანინ ამინოტრანსფერაზას (ALT) მომატება, ასპარტატამინოტრანსფერაზას (AST) მომატება და შაქრიანი დიაბეტი. ქულები შეესაბამება CTCAE-ის 3.0 და 4.03 ვერსიებს.

გვერდითი მოვლენების შეჯამება ცხრილის სახით

მე-3 ცხრილში წარმოდგენილია გვერდითი მოვლენების სიხშირის კატეგორია, რომელიც მოცემულია უსაფრთხოების გაერთიანებულ ანალიზში. გვერდითი მოვლენები ჩამოთვლილია MedDRA-ის ორგანოთა სისტემის კლასისა და სიხშირის კატეგორიის მიხედვით. სიხშირის კატეგორიები განისაზღვრება შემდეგი კონვენციის გამოყენებით: ძალიან ხშირი (≥1/10); ხშირი (≥1/100-<1/10); არახშირი (≥1/1000- <1/100); იშვიათი (≥1/10000-<1/1000); ძალიან იშვიათი (<1/10000); უცნობი (არ შეიძლება შეფასდეს არსებული მონაცემებით). სიხშირის თითოეულ ჯგუფში, გვერდითი მოვლენები წარმოდგენილია სერიოზულობის კლების მიხედვით.

ცხრილი 3 კლინიკურ კვლევებში გამოვლენილი გვერდითი მოვლენები

ინფექციები და ინვაზიები
ძალიან ხშირი	ინფექციებია,*
დარღვევები სისხლის და ლიმფური სისტემის მხრივ
ძალიან ხშირი	ანემია
ხშირი	თრომბოციტოპენია, ნეიტროპენია, ლეიკოპენია, ლიმფოპენია
არახშირი	პანციტოპენია
იშვიათი	სუფთა წითელუჯრედოვანი აპლაზია
დარღვევები იმუნური სისტემის მხრივ
არახშირი	მომატებული მგრძნობელობა
ნივთიერებათა ცვლის და კვებითი დარღვევები
ძალიან ხშირი	მადის დაქვეითება, ჰიპერგლიკემია, ჰიპერქოლესტერინემია
ხშირი	ჰიპერტრიგლიცერიდემია, ჰიპოფოსფატემია, შაქრიანი დიაბეტი, ჰიპერლიპიდემია, ჰიპოკალიემია, დეჰიდრატაცია, ჰიპოკალციემია
ფსიქიკური დარღვევები
ხშირი	უძილობა
დარღვევები ნერვული სისტემის მხრივ
ძალიან ხშირი	დისგევზია, თავის ტკივილი
არახშირი	აგევზია
დარღვევები მხედველობის ორგანოების მხრივ
ხშირი	ქუთუთოების შეშუპება
არახშირი	კონიუნქტივიტი
დარღვევები სისხლძარღვების მხრივ
ხშირი	სისხლდენაბ, ჰიპერტენზია, ლიმფოედემა%
არახშირი	ალები, ღრმა ვენების თრომბოზი
დარღვევები სასუნთქი სისტემის, გულ-მკერდის ორგანოების და შუასაყრის მხრივ
ძალიან ხშირი	პნევმონიტიგ, ეპისტაქსია, ხველა
ხშირი	დისპნოე
არახშირი	ჰემოპტიზი, ფილტვის ემბოლია
იშვიათი	მწვავე რესპირატორული დისტრეს სინდრომი
დარღვევები კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მხრივ
ძალიან ხშირი	სტომატიტიდ, დიარეა, გულისრევა
ხშირი	ღებინება, პირის სიმშრალე, მუცლის ტკივილი, ლორწოვანის ანთება, პირის ღრუს ტკივილი, დისპეფსია, დისფაგია
დარღვევები ღვიძლის და ნაღვლის გამომყოფი გზების მხრივ
ხშირი	ასპარტატამინოტრანსფერაზას მომატება, ალანინ ამინოტრანსფერაზას მომატება
დარღვევები კანის და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ
ძალიან ხშირი	გამონაყარი, ქავილი
ხშირი	კანის სიმშრალე, დარღვევები ფრჩხილების მხრივ, მსუბუქი ალოპეცია, აკნე, ერითემა, ონიქოკლაზი, პალმოპლანტარული ერითროდიზესთეზიის სინდრომი, კანის აქერცვლა, კანის დაზიანება
იშვიათი	ანგიონევროზული შეშუპება*
დარღვევები ძვალ-კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის მხრივ
ხშირი	ართრალგია
დარღვევები თირკმლის და შარდგამომყოფი გზების მხრივ
ხშირი	პროტეინურია*, სისხლში კრეატინინის მომატება, თირკმლის უკმარისობა*
არახშირი	გახშირებული შარდვა დღისით, თირკმლის მწვავე უკმარისობა*
დარღვევები რეპროდუქციული სისტემის და სარძევე ჯირკვლების მხრივ
ხშირი	არარეგულარული მენსტრუაციაე
არახშირი	ამენორეაე*
ზოგადი დარღვევები და დარღვევები შეყვანის ადგილას
ძალიან ხშირი	დაღლილობა, ასთენია, პერიფერიული შეშუპება
ხშირი	პირექსია
არახშირი	გულმკერდის არაკარდიალური ტკივილი, ჭრილობების შეხორცების გართულება
გამოკვლევები
ძალიან ხშირი	წონის შემცირება
ტრავმა, მოწამვლა და პროცედურული გართულებები
უცნობივ	რადიაციის გახსენების სინდრომი, რადიაციული რეაქციის გაძლიერება
* ასევე იხ. ქვეპარაგრაფი „შერჩეული გვერდითი მოვლენების აღწერა“. ა მოიცავს ყველა რეაქციას „ინფექციებისა და ინვაზიების“ ორგანოთა სისტემის კლასში, მათ შორისაა: (ხშირი) პნევმონია, საშარდე გზების ინფექცია; (არახშირი) ბრონქიტი, სარტყლისებრი ლიქენი, სეფსისი, აბსცესი და ოპორტუნისტული ინფექციების ცალკეული შემთხვევები [მაგ. ასპერგილოზი, კანდიდოზი, PJP/PCP და B ჰეპატიტი (იხ. ასევე პარაგრაფები 4.4)] და (იშვიათი) ვირუსული მიოკარდიტი. ბ მოიცავს სხვადასხვა სისხლდენის მოვლენებს სხვადასხვა ადგილებიდან, რომლებიც არ არის ჩამოთვლილი ცალცალკე. გ მოიცავს: (ძალიან ხშირი) პნევმონიტს, (ხშირი) ფილტვის ინტერსტიციულ დაავადებას, ფილტვის ინფილტრაციას და (იშვიათი) ფილტვის ალვეოლურ სისხლდენას, ფილტვის ტოქსიკურობას და ალვეოლიტს. დ მოიცავს: (ძალიან ხშირი) სტომატიტს, (ხშირი) აფთოზურ სტომატიტს, პირის ღრუს და ენის წყლულს და (იშვიათი) გლოსოდინიას, გლოსიტს. ე სიხშირე ეფუძნება 10-დან 55 წლამდე ქალებში შეგროვილ გაერთიანებულ მონაცემებს. ვ გვერდითი მოვლენა გამოვლენილია პოსტმარკეტინგულ პირობებში. ზ გვერდითი მოვლენა განისაზღვრა პოსტმარკეტინგული შეტყობინებების საფუძველზე. სიხშირე განისაზღვრა ონკოლოგიური კვლევების უსაფრთხოების გაერთიანებული მონაცემების საფუძველზე.

შერჩეული გვერდითი მოვლენების აღწერა

კლინიკურ კვლევებში და პოსტმარკეტინგულ სპონტანურ შეტყობინებებში, ევეროლიმუსის გამოყენება უკავშირდებოდა B ჰეპატიტის რეაქტივაციის სერიოზულ შემთხვევებს, მათ შორის ლეტალური შედეგის მქონეს. ინფექციის რეაქტივაცია მოსალოდნელი მოვლენაა იმუნოსუპრესიის პერიოდში.

კლინიკურ კვლევებში და პოსტმარკეტინგულ სპონტანურ შეტყობინებებში, ევეროლიმუსის გამოყენება უკავშირდებოდა თირკმლის უკმარისობის მოვლენებს (მათ შორის ლეტალური შედეგით) და პროტეინურიას. რეკომენდებულია თირკმელების ფუნქციის მონიტორინგი (იხ. პარაგრაფი 4.4).

კლინიკურ კვლევებში და პოსტმარკეტინგულ სპონტანურ შეტყობინებებში, ევეროლიმუსის გამოყენება უკავშირდებოდა ამენორეის შემთხვევებს (მეორადი ამენორეა და სხვა მენსტრუალური დარღვევები).

კლინიკურ კვლევებში და პოსტმარკეტინგულ სპონტანურ შეტყობინებებში, ევეროლიმუსის გამოყენება უკავშირდებოდა PJP/PCP-ის შემთხვევებს, რომელთაგან ზოგიერთი იყო ლეტალური შედეგით (იხ. პარაგრაფი 4.4).

კლინიკურ კვლევებში და პოსტმარკეტინგულ სპონტანურ შეტყობინებებში, ანგიონევროზული შეშუპება აღინიშნა აგფ ინჰიბიტორებთან ერთად გამოყენებისას და მის გარეშე (იხ. პარაგრაფი 4.4).

ხანდაზმული პაციენტები

უსაფრთხოების გაერთიანებულ მონაცემებში, ევეროლიმუსით ნამკურნალები პაციენტების 37% იყო ≥65 წლის ასაკის. გვერდითი მოვლენების მქონე პაციენტების რიცხვი, რამაც გამოიწვია სამკურნალო საშუალების მიღების შეწყვეტა, უფრო მაღალი იყო ≥65 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში (20% 13%-ის წინააღმდეგ). ყველაზე ხშირი გვერდითი მოვლენები, რამაც გამოიწვია პრეპარატის შეწყვეტა, იყო პნევმონიტი (ფილტვის ინტერსტიციული დაავადების ჩათვლით), სტომატიტი, დაღლილობა და დისპნოე.

შეტყობინება საეჭვო გვერდითი მოვლენების შესახებ

საეჭვო გვერდითი მოვლენების შესახებ შეტყობინება მნიშვნელოვანია პრეპარატის ავტორიზაციის შემდეგ. ის საშუალებას იძლევა გაგრძელდეს სამკურნალო საშუალების სარგებელი/რისკის თანაფარდობის მონიტორინგი. ჯანდაცვის მუშკებმა უნდა შეატყობინონ ნებისმიერი საეჭვო გვერდითი მოვლენის შესახებ ეროვნული შეტყობინების სისტემის მეშვეობით, რომელიც მოცემულია V დანართში.

4.9. დოზის გადაჭარბება

შეტყობინებები დოზის გადაჭარბების შესახებ ადამიანებში ძალიან შეზღუდულია. მიღებულია 70 მგ-მდე ერთჯერადი დოზა მისაღები მწვავე ტოლერანტობით. დოზის გადაჭარბების ყველა შემთხვევაში უნდა იქნას მიღებული ზოგადი დამხმარე ზომები.

5. ფარმაკოლოგიური თვისებები

5.1. ფარმაკოდინამიკური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ანტინეოპლასტიკური საშუალებები, სხვა ანტინეოპლასტიკური საშუალებები, პროტეინ კინაზას ინჰიბიტორები, ათქ კოდი: L01EG02

მოქმედების მექანიზმი

ევეროლიმუსი არის mTOR-ის (რაპამიცინის სამიზნე ძუძუმწოვრებში) შერჩევითი ინჰიბიტორი. mTOR არის ძირითადი სერინ-თრეონინკინაზა, რომლის აქტივობა, როგორც ცნობილია, იმატებს ადამიანის რიგი კიბოების დროს. ევეროლიმუსი უკავშირდება უჯრედშიდა ცილას FKBP-12-ს, აყალიბებს კომპლექსს, რომელიც თრგუნავს mTOR კომპლექს-1-ის (mTORC1) აქტივობას. mTORC1-ის სასიგნალო გზის დათრგუნვა აფერხებს ცილების გადატანას და სინთეზს, S6 რიბოსომური პროტეინკინაზას (S6K1) და ევკარიოტული გახანგრძლივების ფაქტორის 4E-შემაკავშირებელი ცილის (4EBP-1) აქტივობის შემცირებით, რომელიც არეგულირებს უჯრედულ ციკლში ჩართულ ცილებს, ანგიოგენეზს და გლიკოლიზს. ითვლება, რომ S6K1 აფოსფორილირებს ესტროგენის რეცეპტორის აქტივაციის ფუნქციის 1 დომენს, რომელიც პასუხისმგებელია ლიგანდისგან დამოუკიდებელი რეცეპტორების აქტივაციაზე. ევეროლიმუსი ამცირებს სისხლძარღვთა ენდოთელური ზრდის ფაქტორის (VEGF) დონეს, რომელიც აძლიერებს სიმსივნის ანგიოგენურ პროცესებს. ევეროლიმუსი არის სიმსივნური უჯრედების, ენდოთელური უჯრედების, ფიბრობლასტების და სისხლძარღვებთან დაკავშირებული გლუვკუნთოვანი უჯრედების ზრდისა და პროლიფერაციის ძლიერი ინჰიბიტორი და ნაჩვენებია, რომ ამცირებს გლიკოლიზს მყარ სიმსივნეებში in vitro და in vivo.

კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება

ჰორმონ-რეცეპტორ-დადებითი შორს წასული ძუძუს კიბო

BOLERO-2 (კვლევა CRAD001Y2301), რანდომიზებული, ორმაგი-ბრმა, მულტიცენტრული III ფაზის კვლევა ევეროლიმუს + ექსემესტანი, პლაცებო + ექსემესტანის წინააღმდეგ, ჩატარდა პოსტმენოპაუზურ პერიოდში მყოფ ქალებში ესტროგენ-რეცეპტორ-დადებითი, HER2/neu უარყოფითი შორსწასული ძუძუს კიბოს რეციდივით ან პროგრესირებით, ლეტროზოლით ან ანასტროზოლით მანამდე გავლილი თერაპიის შემდეგ. რანდომიზაცია სტრატიფიცირებული იყო წინა ჰორმონალური თერაპიის მიმართ დადასტურებული მგრძნობელობით და ვისცერული მეტასტაზების არსებობით. წინა ჰორმონალური თერაპიის მიმართ მგრძნობელობა განისაზღვრა როგორც (1) დოკუმენტირებული კლინიკური სარგებელი (სრული პასუხი [CR], ნაწილობრივი პასუხი [PR], სტაბილური დაავადება ≥24 კვირა) მიღებული მინიმუმ ერთი წინა ჰორმონალური თერაპიისგან შორსწასულ პირობებში ან (2) მინიმუმ 24-თვიანი ადიუვანტური ჰორმონალური თერაპია რეციდივის დაწყებამდე.

კვლევის პირველადი საბოლოო წერტილი იყო პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS), შეფასებული RECIST-ით (პასუხის შეფასების კრიტერიუმები მყარ სიმსივნეებში), მკვლევარის შეფასების საფუძველზე (ადგილობრივი რადიოლოგია). დამხმარე PFS ანალიზები ეფუძნებოდა დამოუკიდებელ ცენტრალურ რადიოლოგიურ მიმოხილვას.

მეორადი საბოლოო წერტილები მოიცავდა მთლიან გადარჩენას (OS), ობიექტური პასუხის მაჩვენებელს, კლინიკური სარგებლის მაჩვენებელს, უსაფრთხოებას, ცხოვრების ხარისხის ცვლილებას (QoL) და დროს ECOG PS (აღმოსავლეთის კოოპერატივის ონკოლოგიური ჯგუფის მუშაობის სტატუსი) გაუარესებამდე.

სულ 724 პაციენტი რანდომიზირდა 2:1 თანაფარდობით კომბინაციებად - ევეროლიმუსს (10 მგ დღეში) + ექსემესტანი (25 მგ დღეში) (n=485) ან პლაცებოს + ექსემესტანის ჯგუფი (25 მგ დღეში) (n=239). საბოლოო OS ანალიზის დროს, ევეროლიმუსით მკურნალობის საშუალო ხანგრძლივობა იყო 24.0 კვირა (დიაპაზონი 1.0-199.1 კვირა). ექსემესტანით მკურნალობის საშუალო ხანგრძლივობა უფრო ხანგრძლივი იყო ევეროლიმუსს + ექსემესტანის ჯგუფში, რაც შეადგენდა 29.5 კვირას (1.0-199.1), პლაცებოს + ექსემესტანის ჯგუფთან შედარებით, სადაც ეს მაჩვენებელი შეადგენდა 14.1 კვირას (1.0-156.0).

პირველადი საბოლოო წერტილის ეფექტურობის შედეგები მიღებული იყო საბოლოო PFS ანალიზიდან (იხ. ცხრილი 4 და სურათი 1). პაციენტები პლაცებოს + ექსემესტანის ჯგუფიდან არ გადადიოდნენ ევეროლიმუსზე პროგრესირების დროს.

ცხრილი 4 BOLERO-2-ის ეფექტურობის შედეგები

ანალიზი	ევეროლიმუსია n=485	პლაცებოა n=239	რისკების თანაფარდობა	p მნიშვნელობა
საშუალო პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (თვეები) (95% ნი)
მკვლევარის რადიოლოგიური მიმოხილვა	7.8 (6.9 - 8.5)	3.2 (2.8 - 4.1)	0.45 (0.38 - 0.54)	<0.0001
დამოუკიდებელი რადიოლოგიური მიმოხილვა	11.0 (9.7 - 15.0)	4.1 (2.9 - 5.6)	0.38 (0.31 - 0.48)	<0.0001
საშუალო საერთო გადარჩენა (თვეები) (95% ნი)
საშუალო საერთო გადარჩენა	31.0 (28.0 - 34.6)	26.6 (22.6 - 33.1)	0.89 (0.73 - 1.10)	0.1426
საუკეთესო საერთო პასუხი (%) (95% ნი)
ობიექტური პასუხის მაჩვენებელიბ	12.6% (9.8 - 15.9)	1.7% (0.5 - 4.2)	არ გამოიყენებად	<0.0001ე
კლინიკური სარგებლის მაჩვენებელიგ	51.3% (46.8 - 55.9)	26.4% (20.9 - 32.4)	არ გამოიყენებად	<0.0001ე
ა პლუს ექსემესტანი. ბ ობიექტური პასუხის მაჩვენებელი = სრული ან ნაწილობრივი პასუხის მქონე პაციენტების პროპორცია. გ კლინიკური სარგებლის მაჩვენებელი = სრული ან ნაწილობრივი პასუხის ან სტაბილური დაავადების (≥24 კვირა) მქონე პაციენტების პროპორცია დ არ გამოიყენება ე p მნიშვნელობა მიღებულია ზუსტი კოხრან-მანტელ-ჰაენზელის ტესტიდან, რომელიც იყენებს კოხრან-არმიტაჟის გადანაცვლების ტესტის სტრატიფიცირებულ ვერსიას.

სურათი 1 BOLERO-2 კაპლან-მეიერის პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მრუდები (მკვლევარის რადიოლოგიური მიმოხილვა)

PFS მკურნალობის სავარაუდო ეფექტი გამყარებული იყო PFS-ის დაგეგმილი ქვეჯგუფური ანალიზით, მკვლევარის შეფასების საფუძველზე. ყველა განხილული ქვეჯგუფისთვის (ასაკი, მგრძნობელობა წინა ჰორმონალური თერაპიის მიმართ, ჩართული ორგანოების რაოდენობა, მხოლოდ ძვლის დაზიანებების მდგომარეობა საწყის ეტაპზე და ვისცერული მეტასტაზების არსებობა ძირითად დემოგრაფიულ და პროგნოზულ ქვეჯგუფებში) დადებითი მკურნალობის ეფექტი ვლინდებოდა ევეროლიმუს + ექსემესტანით, სავარაუდო რისკების თანაფარდობით პლაცებოს + ექსემესტანთან შედარებისას, რომელიც მერყეობდა 0.25-დან 0.60-მდე.

არანაირი განსხვავება დროში ≥5%-მდე გაუარესების QLQ-C30-ის გლობალური და ფუნქციური დომენის ქულებში არ დაფიქსირებულა ორ ჯგუფში.

BOLERO-6 (კვლევა CRAD001Y2201), სამჯგუფიანი, რანდომიზებული, ღია-ეტიკეტის, II ფაზის კვლევა ევეროლიმუსის ექსმესტანთან კომბინაციით, შედარებული ევეროლიმუსის მონოთერაპიასთან და შედარებული კაპეციტაბინის კომბინაციასთან, ჩატარდა პოსტმენოპაუზურ პერიოდში მყოფ ქალებში, ესტროგენ-რეცეპტორ-დადებითი, HER2/neu უარყოფითი, ლოკალურად შორსწასული მორეციდივე ან მეტასტაზური ძუძუს კიბოს რეციდივით ან პროგრესირებით, ლეტროზოლით ან ანასტროზოლით მანამდე გავლილი თერაპიის შემდეგ.

კვლევის პირველადი მიზანი იყო PFS-ის HR-ის შეფასება ევეროლიმუს + ექსემესტანისთვის და ევეროლიმუსის მონოთერაპიისთვის. ძირითადი მეორადი მიზანი იყო PFS-ის HR-ის შეფასება ევეროლიმუს + ექსემესტანისთვის და კაპეციტაბინისთვის.

სხვა მეორადი მიზნები მოიცავდა OS-ის შეფასებას, ობიექტური პასუხის მაჩვენებელს, კლინიკური სარგებლის მაჩვენებელს, უსაფრთხოებას, დროს ECOG მუშაობის გაუარესებამდე, დროს QoL-ის გაუარესებამდე და მკურნალობით დაკმაყოფილებას (TSQM). არ იყო დაგეგმილი ოფიციალური სტატისტიკური შედარება.

სულ 309 პაციენტი რანდომიზირდა 1:1:1 თანაფარდობით, კომბინაციებად - ევეროლიმუსს (10 მგ დღეში) + ექსემესტანი (25 მგ დღეში) (n=104), ევეროლიმუსის მონოთერაპია (10 მგ დღეში) (n=103), ან კაპეციტაბინი (1250 მგ/მ² დოზა ორჯერ დღეში 2 კვირის განმავლობაში, რასაც მოჰყვებოდა ერთკვირიანი შესვენება, 3-კვირიანი ციკლი) (n=102). მონაცემთა შეგროვების შეწყვეტის დროს, მკურნალობის საშუალო ხანგრძლივობა იყო 27.5 კვირა (დიაპაზონი 2.0-165.7) ევეროლიმუს + ექსემესტანის ჯგუფში, 20 კვირა (1.3-145.0) ევეროლიმუსის ჯგუფში და 26.7 კვირა (1.4-177.1) კაპეციტაბინის ჯგუფში.

საბოლოო PFS-ის ანალიზის შედეგი, PFS-ის 154 მოვლენით, რომელიც გამოვლინდა ადგილობრივი მკვლევარის შეფასების საფუძველზე, აჩვენებდა სავარაუდო HR-ს 0.74-ს (90% CI: 0.57, 0.97) ევეროლიმუს + ექსემესტანის ჯგუფის სასარგებლოდ ევეროლიმუსის ჯგუფთან შედარებით. მედიანური PFS იყო 8.4 თვე (90% ნი: 6.6, 9.7) და 6.8 თვე (90% ნი: 5.5, 7.2), შესაბამისად.

სურათი 2 BOLERO-6 კაპლან-მეიერის პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მრუდები (მკვლევარის რადიოლოგიური მიმოხილვა)

PFS-ის ძირითადი მეორადი საბოლოო წერტილისთვის შეფასებული HR იყო 1.26 (90% ნი: 0.96, 1.66) კაპეციტაბინის სასარგებლოდ ევეროლიმუს + ექსემესტანის კომბინირებული ჯგუფთან შედარებით, სულ 148 PFS მოვლენის საფუძველზე.

მეორადი საბოლოო წერტილის OS-ის შედეგები არ შეესაბამებოდა PFS-ის პირველად საბოლოო წერტილს; დაფიქსირდა ტენდენცია ევეროლიმუსის მონოთერაპიის სასარგებლოდ. სავარაუდო HR იყო 1.27 (90% CI: 0.95, 1.70) OS-ის შედარებისთვის ევეროლიმუსის მონოთერაპიის ჯგუფში, ევეროლიმუს + ექსემესტანის ჯგუფთან შედარებით. სავარაუდო HR OS-ის შედარებისთვის ევეროლიმუს + ექსემესტანის კომბინირებულ ჯგუფში, კაპეციტაბინის ჯგუფთან შედარებით იყო 1.33 (90% ნი: 0.99, 1.79).

პანკრეასული წარმოშობის შორსწასული ნეიროენდოკრინული სიმსივნეები (pNET)

RADIANT-3-ის (კვლევა CRAD001C2324), III ფაზის, მულტიცენტრულ, რანდომიზებულ, ორმაგ-ბრმა კვლევაში შედარდა ევეროლიმუსს პლუს საუკეთესო დამხმარე მოვლა (BSC) და პლაცებოს პლუს BSC, პაციენტებში შორსწასული pNET-ით, რომელმაც აჩვენა ევეროლიმუსის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი კლინიკური სარგებელი პლაცებოსთან შედარებით, მედიანური პროგრესირების გარეშე გადარჩენის (PFS) 2.4-ჯერ გახანგრძლივებით (11.04 თვე 4.6 თვესთან შედარებით), (HR 0.35; 95% ნი: 0.27, 0.45; p<0.0001) (იხ. ცხრილი 5 და სურათი 3).

RADIANT-3-ში ჩაერთვნენ პაციენტები კარგად და ზომიერად დიფერენცირებული შორსწასული pNET-ით, რომელთა დაავადება პროგრესირებდა წინა 12 თვის განმავლობაში. სომატოსტატინის ანალოგებით მკურნალობა დაშვებული იყო BSC-ის ფარგლებში.

კვლევის პირველადი საბოლოო წერტილი იყო PFS, შეფასებული RECIST-ით (პასუხის შეფასების კრიტერიუმები მყარ სიმსივნეებში). დოკუმენტირებული რენტგენოლოგიური პროგრესირების შემდეგ, მკვლევარს შეეძლო პაციენტის მოხსნა ბრმა მკურნალობიდან. პლაცებოს ჯგუფში რანდომიზებულებს შეეძლოთ ღია-ეტიკეტური ევეროლიმუსის მიღება.

მეორადი საბოლოო წერტილები მოიცავდა: უსაფრთხოებას, ობიექტური პასუხის მაჩვენებელს, პასუხის ხანგრძლივობას და საერთო გადარჩენას (OS).

მთლიანობაში 410 პაციენტი რანდომიზირდა 1:1, რათა მიეღოთ ევეროლიმუსი 10 მგ/დღეში (n=207) ან პლაცებო (n=203). დემოგრაფია კარგად იყო დაბალანსებული (საშუალო ასაკი 58 წელი, 55% მამაკაცი, 78.5% კავკასიელი). ორივე ჯგუფის პაციენტების ორმოცდათვრამეტმა პროცენტმა მიიღო წინასწარი სისტემური თერაპია. ბრმა კვლევისას მკურნალობის საშუალო ხანგრძლივობა იყო 37.8 კვირა (დიაპაზონი 1.1-129.9 კვირა) პაციენტებისთვის, რომლებიც იღებდნენ ევეროლიმუსს და 16.1 კვირა (დიაპაზონი 0.4-147.0 კვირა) მათთვის, ვინც იღებდა პლაცებოს.

დაავადების პროგრესირების ან კვლევიდან მოხსნის შემდეგ, თავდაპირველად პლაცებოზე რანდომიზირებული 203 პაციენტიდან 172 (84.7%) გადავიდა ღია-ეტიკეტურ ევეროლიმუსზე. ღია-ეტიკეტური მკურნალობის საშუალო ხანგრძლივობა იყო 47.7 კვირა ყველა პაციენტისთვის; 67.1 კვირა - ევეროლიმუსზე რანდომიზირებული 53 პაციენტისთვის, რომლებიც გადავიდნენ ღია-ეტიკეტურ ევეროლიმუსზე და 44.1 კვირა - პლაცებოზე რანდომიზირებული 172 პაციენტისთვის, რომლებიც გადავიდნენ ღია-ეტიკეტურ ევეროლიმუსზე.

ცხრილი 5 RADIANT-3 - ეფექტურობის შედეგები

პოპულაცია	ევეროლიმუსი n=207	პლაცებო n=203	რისკების თანაფარდობა (95% ნი)	p მნიშვნელობა
საშუალო პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (თვეები) (95% ნი)
მკვლევარის რადიოლოგიური მიმოხილვა	11.04 (8.41, 13.86)	4.60 (3.06, 5.39)	0.35 (0.27, 0.45)	<0.0001
დამოუკიდებელი რადიოლოგიური მიმოხილვა	13.67 (11.17, 18.79)	5.68 (5.39, 8.31)	0.38 (0.28, 0.51)	<0.0001
საშუალო საერთო გადარჩენა (თვეები) (95% ნი)
საშუალო საერთო გადარჩენა	44.02 (35.61, 51.75)	37.68 (29.14, 45.77)	0.94 (0.73, 1.20)	0.300

სურათი 3 RADIANT-3 - კაპლან-მეიერის პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მრუდები (მკვლევარის რადიოლოგიური მიმოხილვა)

კუჭ-ნაწლავთან ან ფილტვთან დაკავშირებული ნეიროენდოკრინული სიმსივნეები

RADIANT-4-ის (კვლევა CRAD001T2302), რანდომიზებულ, ორმაგ-ბრმა, მულტიცენტრულ, III ფაზის კვლევაში შედარდა ევეროლიმუსს პლუს საუკეთესო დამხმარე მოვლა (BSC) და პლაცებოს პლუს BSC, პაციენტებში შორსწასული კარგად დიფერენცირებული (1-ლი ხარისხი ან მე-2 ხარისხი) კუჭ-ნაწლავთან ან ფილტვთან დაკავშირებული არაფუნქციური ნეიროენდოკრინული სიმსივნეებით, კარცინოიდულ სინდრომთან დაკავშირებული აქტიური სიმპტომების და ანამნეზის გარეშე.

კვლევის პირველადი საბოლოო წერტილი იყო პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS), რომელიც შეფასდა პასუხის შეფასების კრიტერიუმებით მყარ სიმსივნეებში (RECIST) და ეფუძნებოდა დამოუკიდებელ რადიოლოგიურ შეფასებას. დამხმარე PFS ანალიზი დაფუძნებული იყო ადგილობრივი მკვლევარის მიმოხილვაზე. მეორადი საბოლოო წერტილები მოიცავდა მთლიან გადარჩენას (OS), საერთო პასუხის მაჩვენებელს, დაავადების კონტროლის მაჩვენებელს, უსაფრთხოებას, ცხოვრების ხარისხის ცვლილებას (FACT-G) და დროს ჯანმრთელობის მსოფლიო ორგანიზაციის მუშაობის სტატუსის (WHO PS) გაუარესებამდე.

სულ 302 პაციენტი რანდომიზირდა 2:1 თანაფარდობით, რათა მიეღოთ ევეროლიმუსი (10 მგ დღეში) (n=205) ან პლაცებო (n=97). დემოგრაფია და დაავადების მახასიათებლები ზოგადად დაბალანსებული იყო (საშუალო ასაკი 63 წელი [დიაპაზონი 22-დან 86 წლამდე], 76% კავკასიელი, სომატოსტატინის ანალოგის [SSA] წინა გამოყენება ანამნეზში). ბრმად მკურნალობის საშუალო ხანგრძლივობა იყო 40.4 კვირა პაციენტებისთვის, რომლებიც იღებდნენ ევეროლიმუსს და 19.6 კვირა - მათთვის, ვინც იღებდა პლაცებოს. პირველადი PFS ანალიზის შემდეგ, 6 პაციენტი პლაცებოს ჯგუფიდან გადავიდა ღია-ეტიკეტურ ევეროლიმუსზე.

PFS-ის პირველადი საბოლოო წერტილის ეფექტურობის შედეგები (დამოუკიდებელი რადიოლოგიური მიმოხილვა) მიღებული იყო საბოლოო PFS ანალიზიდან (იხ. ცხრილი 6 და სურათი 4). PFS-ის ეფექტურობის შედეგები (მკვლევარის რადიოლოგიური მიმოხილვა) მიღებული იყო OS-ის საბოლოო ანალიზიდან (იხ. ცხრილი 6).

ცხრილი 6 RADIANT-4 - პროგრესირების გარეშე გადარჩენის შედეგები

პოპულაცია	ევეროლიმუსი n=20 5	პლაცებო n= 97	რისკების თანაფარდობა (95% ნი)	p მნიშვნელობაა
საშუალო პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (თვეები) (95% ნი)
მკვლევარის რადიოლოგიური მიმოხილვა	11.01 (9.2, 13.3)	3.91 (3.6, 7.4)	0.48 (0.35, 0.67)	<0.001
დამოუკიდებელი რადიოლოგიური მიმოხილვა	14.39 (11.24, 17.97)	5.45 (3.71, 7.39)	0.40 (0.29, 0.55)	<0.001
ა ცალმხრივი p-მნიშვნელობა სტრატიფიცირებული ლოგ-რანკის ტესტიდან

სურათი 4 RADIANT-4 - კაპლან-მეიერის პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მრუდები (დამოუკიდებელი რადიოლოგიური მიმოხილვა)

დამხმარე ანალიზებში, დადებითი თერაპიული ეფექტი დაფიქსირდა ყველა ქვეჯგუფში, გარდა იმ პაციენტთა ქვეჯგუფისა, რომლებსაც ჰქონდათ ილეუმი, როგორც სიმსივნის წარმოშობის პირველადი წყარო (ილეუმი: HR=1.22 [95% ნი: 0.56-დან 2.65-მდე]; არაილეუმი: HR. =0.34 [95% ნი: 0.22-დან 0.54-მდე]; ფილტვები: HR=0.43 [95% ნი: 0.24-დან 0.79-მდე]) (იხ. სურათი 5).

სურათი 5 RADIANT-4 - პროგრესირების გარეშე გადარჩენის შედეგები წინასწარ განსაზღვრული პაციენტების ქვეჯგუფის მიხედვით (დამოუკიდებელი რადიოლოგიური მიმოხილვა)

*არაილეუმი: კუჭი, მსხვილი ნაწლავი, სწორი ნაწლავი, აპენდიქსი, ბრმა ნაწლავი, თორმეტგოჯა ნაწლავი, მლივი ნაწლავი, უცნობი პირველადი წარმოშობის კარცინომა და სხვა კუჭ-ნაწლავური წარმოშობა.

ULN: ნორმალური ზედა ზღვარი

CgA: ქრომოგრანინი A

NSE: ნეირონის სპეციფიკური ენოლაზა

რისკების თანაფარდობა (95% ნი) სტრატიფიცირებული კოქსის მოდელიდან

საბოლოო საერთო გადარჩენის (OS) ანალიზმა არ აჩვენა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავება იმ პაციენტებს შორის, რომლებიც იღებდნენ ევეროლიმუსს ან პლაცებოს კვლევის ბრმა მკურნალობის პერიოდში (HR= 0.90 [95% ნი: 0.66-დან 1.22-მდე]).

განსხვავება WHO-ს PS HR=1.02 დროში [95% ნი: 0.65, 1.61]) და ცხოვრების ხარისხის საბოლოო გაუარესებამდე დროში (FACT-G საერთო ქულა HR=0.74; [95% ნი: 0.50, 1.10]) არ დაფიქსირებულა ორ ჯგუფს შორის.

შორსწასული თირკმელუჯრედოვანი კარცინომა

RECORD-1 (კვლევა CRAD001C2240), III ფაზის, საერთაშორისო, მულტიცენტრული, რანდომიზირებული, ორმაგი-ბრმა კვლევა, სადაც ერთმანეთს დარდებოდა ევეროლიმუსი 10 მგ/დღეში და პლაცებო, ორივე საუკეთესო დამხმარე მოვლასთან ერთად, ჩატარდა მეტასტაზური თირკმელუჯრედოვანი კარცინომის მქონე პაციენტებში, რომელთა დაავადება პროგრესირებდა VEGFR-TKI-ით (სისხლძარღვთა ენდოთელური ზრდის ფაქტორის რეცეპტორის ტიროზინკინაზას ინჰიბიტორი) მკურნალობის დროს ან შემდეგ (სუნიტინიბი, სორაფენიბი, ან ორივე სუნიტინიბი და სორაფენიბი). ასევე, დასაშვები იყო ბევაციზუმაბით და ინტერფერონ-α-თი წინასწარი თერაპია. პაციენტები სტრატიფიცირებულნი იყვნენ მემორიალ სლოან-კეტერინგის კიბოს ცენტრის (MSKCC) პროგნოზული ქულის მიხედვით (ხელსაყრელი- vs. საშუალო- vs. სუსტი რისკ-ჯგუფების) და მანამდე გავლილი კიბოს საწინააღმდეგო თერაპიის მიხედვით (1 vs. 2 წინა VEGFR-TKIs).

პროგრესირების გარეშე გადარჩენა, რომელიც დოკუმენტირებული იყო RECIST-ის (რეაქციის შეფასების კრიტერიუმები მყარ სიმსივნეებში) გამოყენებით და შეფასებული - ბრმა, დამოუკიდებელი ცენტრალური მიმოხილვის მეშვეობით, წარმოადგენდა პირველად საბოლოო წერტილს. მეორადი საბოლოო წერტილები მოიცავდა: უსაფრთხოებას, სიმსივნის ობიექტური პასუხის მაჩვენებელს, საერთო გადარჩენას, დაავადებასთან დაკავშირებულ სიმპტომებს და ცხოვრების ხარისხს. დადასტურებული დოკუმენტირებული რენტგენოლოგიური პროგრესირების შემდეგ, მკვლევარს შეეძლო პაციენტის მოხსნა ბრმა მკურნალობიდან: პლაცებოზე რანდომიზირებულებს შეეძლოთ მიეღოთ ღია-ეტიკეტური ევეროლიმუსი 10 მგ/დღეში. მონაცემთა მონიტორინგის დამოუკიდებელმა კომიტეტმა რეკომენდაცია გაუწია ამ კვლევის შეწყვეტას მეორე შუალედური ანალიზის დროს, რადგან პირველადი საბოლოო წერტილი დაკმაყოფილდა.

მთლიანობაში, 416 პაციენტი რანდომიზირდ 2:1 თანაფარდობით ევეროლიმუსის (n=277) ან პლაცებოს (n=139) მისაღებად. დემოგრაფია კარგად იყო დაბალანსებული (გაერთიანებული საშუალო ასაკი [61 წელი; დიაპაზონი 27-85], 78% მამაკაცი, 88% კავკასიელი, წინა VEGFR-TKI თერაპიის რაოდენობა [1-74%, 2-26%]). ბრმა კვლევისას მკურნალობის საშუალო ხანგრძლივობა იყო 141 დღე (დიაპაზონი 19-451 დღე) პაციენტებისთვის, რომლებიც იღებდნენ ევეროლიმუსს და 60 დღე (დიაპაზონი 21-295 დღე) მათთვის, ვინც იღებდა პლაცებოს.

ევეროლიმუსის მაჩვენებელი აღემატებოდა პლაცებოსას პროგრესირების გარეშე გადარჩენის პირველადი საბოლოო წერტილის თვალსაზრისით, პროგრესირების ან სიკვდილის რისკის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი 67%-ით შემცირებით (იხ. ცხრილი 7 და სურათი 6).

ცხრილი 7 RECORD-1 - პროგრესირების გარეშე გადარჩენის შედეგები

პოპულაცია	n	ევეროლიმუსი n=2 77	პლაცებო n= 139	რისკების თანაფარდობა (95% ნი)	p მნიშვნელობა
		საშუალო პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (თვეები) (95% ნი)
პირველადი ანალიზი
ყველა (ბრმა დამოუკიდებელი ცენტრალური მიმოხილვა)	416	4.9 (4.0-5.5)	1.9 (1.8-1.9)	0.33 (0.25-0.43)	<0.0001ა
დამხმარე/მგრძნობიარობის ანალიზები
ყველა (ადგილობრივი მიმოხილვა მკვლევარის მიერ)	416	5.5 (4.6-5.8)	1.9 (1.8-2.2)	0.32 (0.25-0.41)	<0.0001ა
MSKCC პროგნოზული ქულა (ბრმა დამოუკიდებელი ცენტრალური მიმოხილვა)
ხელსაყრელი რისკი	120	5.8 (4.0-7.4)	1.9 (1.9-2.8)	0.31 (0.19-0.50)	<0.0001
შუალედური რისკი	235	4.5 (3.8-5.5)	1.8 (1.8-1.9)	0.32 (0.22-0.44)	<0.0001
სუსტი რისკი	61	3.6 (1.9-4.6)	1.8 (1.8-3.6)	0.44 (0.22-0.85)	0.007
ა სტრატიფიცირებული ლოგ-რანკის ტესტი

სურათი 6 RECORD-1 – კაპლან-მეიერის პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მრუდები (დამოუკიდებელი ცენტრალური მიმოხილვა)

ექვსთვიანი PFS მაჩვენებლები იყო 36% ევეროლიმუსით თერაპიისთვის, ხოლო პლაცებოსთვის 9%.

დადასტურებული ობიექტური სიმსივნური პასუხი დაფიქსირდა 5 პაციენტში (2%), რომლებიც იღებდნენ ევეროლიმუსს, ხოლო არცერთი არ დაფიქსირებულა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს. ამიტომ, პროგრესირების გარეშე გადარჩენის უპირატესობა პირველ რიგში ასახავს დაავადების სტაბილიზაციის მქონე მოსახლეობას (შეესაბამება ევეროლიმუსის მკურნალობის ჯგუფის 67%-ს).

არ აღინიშნა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავება მკურნალობასთან დაკავშირებულ საერთო გადარჩენაში (რისკების თანაფარდობა 0.87; ნდობის ინტერვალი: 0.65-1.17; p=0.177). გადასვლა ღია-ეტიკეტურ ევეროლიმუსზე დაავადების პროგრესირების შემდეგ პაციენტებისთვის, რომლებიც განაწილდნენ პლაცებოს ჯგუფში, ართულებდა მკურნალობასთან დაკავშირებული ნებისმიერი სხვაობის გამოვლენას საერთო გადარჩენის თვალსაზრისით.

სხვა კვლევები

სტომატიტი არის ყველაზე ხშირად მოხსენებული გვერდითი მოვლენა პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ ევეროლიმუსით (იხ. პარაგრაფები 4.4 და 4.8). პოსტ-მარკეტინგულ კვლევაში პოსტმენოპაუზურ პერიოდში მყოფ ქალებში, რომლებსაც ჰქონდათ შორსწასული ძუძუს კიბო (N=92), ადგილობრივი მკურნალობა 0.5 მგ დექსამეტაზონით/5 მლ უსპირტო პერორალური ხსნარით გამოიყენებოდა პირის ღრუს სავლების სახით (4-ჯერ დღეში მკურნალობის საწყისი 8 კვირის განმავლობაში) პაციენტებში, რომლებიც ამავე დროს იწყებდნენ მკურნალობას ევეროლიმუსს (10 მგ/დღეში) პლუს ექსემესტანით (25 მგ/დღეში), სტომატიტის სიხშირისა და სიმძიმის შესამცირებლად. ≥მე-2 ხარისხის სტომატიტის სიხშირე მე-8 კვირისთვის იყო 2.4% (n=2/85 შესაფასებელი პაციენტი), რაც უფრო ნაკლები იყო ვიდრე ისტორიული შეტყობინებები. 1-ლი ხარისხის სტომატიტის სიხშირე იყო 18.8% (n=16/85), ხოლო მე-3 ან მე-4 ხარისხის სტომატიტის შემთხვევები არ გამოვლენილა. საერთო უსაფრთხოების პროფილი ამ კვლევაში შეესაბამებოდა ევეროლიმუსისთვის დადგენილ ონკოლოგიური და ტუბეროზული სკლეროზის კომპლექსის (TSC) პარამეტრებს, გარდა პერორალური კანდიდოზის ოდნავ გაზრდილი სიხშირისა, რომელიც აღინიშნა პაციენტების 2.2%-ში (n=2/92).

ბავშვთა ასაკი

ევროპის მედიკამენტების სააგენტომ უარი თქვა ევეროლიმუსის შემცველი რეფერენს სამკურნალო პროდუქტებით ჩატარებული კვლევების შედეგების წარდგენის ვალდებულებაზე პედიატრიული პოპულაციის ყველა ქვეჯგუფში პანკრეასული წარმოშობის ნეიროენდოკრინული სიმსივნეებით, გულმკერდის ნეიროენდოკრინული სიმსივნეებით და თირკმელუჯრეოვანი კარცინომით (იხ. პარაგრაფი 4.2 ინფორმაცია პედიატრიული გამოყენებისთვის).

5.2 ფარმაკოკინეტიკური მახასიათებლები

შეწოვა

შორს წასული მყარი სიმსივნეების მქონე პაციენტებში, ევეროლიმუსის პიკური კონცენტრაცია (C_max) მიიღწევა 5 და 10 მგ ევეროლიმუსის უზმოზე ან მსუბუქ უცხიმო სკვებთან ერთად ყოველდღიური მიღებიდან საშუალოდ 1 საათის შემდეგ. C_max დოზა-პროპორციულია 5-დან 10 მგ-მდე. ევეროლიმუსი არის PgP-ის სუბსტრატი და ზომიერი ინჰიბიტორი.

საკვების ეფექტი

ჯანმრთელ სუბიექტებში, მაღალცხიმიანმა საკვებმა შეამცირა 10 მგ ევეროლიმუსის სისტემური ზემოქმედება (AUC-ით გაზომილი) 22%-ით და მაქსიმალური პლაზმური კონცენტრაცია C_max - 54%-ით. დაბალცხიმოვანი საკვები ამცირებს AUC-ს 32%-ით, ხოლო C_max-ს - 42%-ით. თუმცა, საკვებს არ ჰქონდა აშკარა ეფექტი შეწოვის შემდგომი ფაზის კონცენტრაცია-დროის პროფილზე.

განაწილება

ევეროლიმუსის სისხლი/პლაზმის თანაფარდობა, რომელიც კონცენტრაციაზეა დამოკიდებული 5-დან 5000 ნგ/მლ-მდე დიაპაზონში, არის 17%-დან 73%-მდე. მთლიან სისხლში ევეროლიმუსის კონცენტრაციის დაახლოებით 20% მოდის პლაზმაზე კიბოს მქონე პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ევეროლიმუსს 10 მგ/დღეში. პლაზმურ ცილებთან შეკავშირება არის დაახლოებით 74% როგორც ჯანმრთელ სუბიექტებში, ასევე პაციენტებში ღვიძლის ზომიერი უკმარისობით. შორსწასული მყარი სიმსივნეების მქონე პაციენტებში V_d იყო 191 ლ აშკარა ცენტრალური განყოფილებისთვის და 517 ლ აშკარა პერიფერიული განყოფილებისთვის.

ბიოგარდაქმნა

ევეროლიმუსი არის CYP3A4-ის და PgP-ის სუბსტრატი. პერორალურად მიღების შემდეგ, ევეროლიმუსი არის მთავარი მოცირკულირე კომპონენტი ადამიანის სისხლში. ადამიანის სისხლში გამოვლინდა ევეროლიმუსის ექვსი ძირითადი მეტაბოლიტი, მათ შორის სამი მონოჰიდროქსილირებული მეტაბოლიტი, ორი ჰიდროლიზური გახსნილ რგოლიანი პროდუქტი და ევეროლიმუსის ფოსფატიდილქოლინის კონიუგატი. ეს მეტაბოლიტები, ასევე, გამოვლინდა ცხოველთა სახეობებში, რომლებიც გამოიყენებოდა ტოქსიკურობის კვლევებში და აჩვენებდნენ დაახლოებით 100-ჯერ ნაკლებ აქტივობას, ვიდრე თავად ევეროლიმუსი. აქედან გამომდინარე, ითვლება, რომ ევეროლიმუსზე მოდის საერთო ფარმაკოლოგიური აქტივობის დიდ ნაწილი.

გამოყოფა

ევეროლიმუსის საშუალო პერორალური კლირენსი (CL/F) 10 მგ დღიური დოზის მიღების შემდეგ პაციენტებში შორსწასული მყარი სიმსივნეებით იყო 24.5 ლ/სთ. ევეროლიმუსის ნახევარგამოყოფის საშუალო პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 30 საათს.

ონკოლოგიურ პაციენტებში გამოყოფასთან დაკავშირებული სპეციფიკური კვლევები არ ჩატარებულა; თუმცა, მონაცემები ხელმისაწვდომია ტრანსპლანტაცია-გადატანილ პაციენტებში ჩატარებული კვლევებიდან. ციკლოსპორინთან ერთად რადიოაქტიური ეტიკეტირებული ევეროლიმუსის ერთჯერადი დოზის მიღების შემდეგ, რადიოაქტიურობის 80% აღინიშნა ფეკალურ მასებში, ხოლო 5% გამოიყო შარდით. ძირითადი ნივთიერება არ გამოვლინდა არც შარდში და არც ფეკალურ მასებში.

წონასწორული მდგომარეობის ფარმაკოკინეტიკა

ევეროლიმუსის გამოყენების შემდეგ პაციენტებში შორსწასული მყარი სიმსივნეებით, წონასწორული AUC_0-τ იყო დოზა-პროპორციული 5-დან 10 მგ-მდე დღიური დოზის დიაპაზონში. წონასწორული მდგომარეობა მიღწეული იქნა ორი კვირის განმავლობაში. C_max დოზა-პროპორციულია 5-დან 10 მგ-მდე დიაპაზონში. t_max აღინიშნება დოზის მიღებიდან 1-2 საათის შემდეგ. არსებობდა მნიშვნელოვანი კორელაცია AUC_0-τ-სა და მინიმალურ კონცენტრაციას შორის დოზის მიღებამდე წონასწორულ მდგომარეობაში.

განსაკუთრებული პოპულაციები

ღვიძლის უკმარისობა

ევეროლიმუსის უსაფრთხოება, ტოლერანტობა და ფარმაკოკინეტიკა შეფასებული იყო ევეროლიმუსის ტაბლეტების ორ ერთჯერადი პერორალური დოზის კვლევებში 8 და 34 სუბიექტში ღვიძლის ფუნქციის დარღვევით, ღვიძლის ნორმალური ფუნქციის მქონე სუბიექტებთან შედარებით.

პირველ კვლევაში, ევეროლიმუსის საშუალო AUC 8 სუბიექტში ღვიძლის ზომიერი ფუნქციის დარღვევით (ჩაილდ-პიუ B) ორჯერ უფრო მაღალი იყო, ვიდრე 8 სუბიექტში ღვიძლის ნორმალური ფუნქციით.

მეორე კვლევაში მონაწილე 34 სუბიექტს ღვიძლის ფუნქციის სხვადასხვა დარღვევით, ჯანმრთელ სუბიექტებთან შედარებით, აღენიშნათ ექსპოზიციის 1.6-ჯერ, 3.3-ჯერ და 3.6-ჯერ ზრდა (ანუ AUC_0-inf) ღვიძლის მსუბუქი (ჩაილდ-პიუ A) ზომიერი (ჩაილდ-პიუ B) და მძიმე (ჩაილდ-პიუ C) უკმარისობისას, შესაბამისად.

მრავალჯერადი დოზის ფარმაკოკინეტიკის სიმულაცია მხარს უჭერს დოზირების რეკომენდაციებს ღვიძლის უკმარისობის მქონე სუბიექტებში, მათი ჩაილდ-პიუს სტატუსის საფუძველზე.

თირკმლისუკმარისობა

შორსწასული მყარი სიმსივნეების მქონე 170 პაციენტის პოპულაციურ ფარმაკოკინეტიკურ ანალიზში არ გამოვლინდა კრეატინინის კლირენსის მნიშვნელოვანი გავლენა (25-178 მლ/წთ) ევეროლიმუსის CL/F-ზე. ტრანსპლანტაციის შემდგომი თირკმლის უკმარისობა (კრეატინინის კლირენსის დიაპაზონი 11-107 მლ/წთ) არ ახდენდა გავლენას ევეროლიმუსის ფარმაკოკინეტიკაზე ტრანსპლანტაცია-გადატანილ პაციენტებში.

ხანდაზმული პაციენტები

პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური შეფასებისას კიბოს მქონე პაციენტებში, ასაკის მნიშვნელოვანი გავლენა (27-85 წელი) არ აღნიშნულა ევეროლიმუსის პერორალურ კლირენსზე.

ეთნიკურობა

პერორალური კლირენსი (CL/F) მსგავსია იაპონელ და კავკასიელ ონკოლოგიურ პაციენტებში ღვიძლის მსგავსი ფუნქციით. პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკის ანალიზზე დაყრდნობით, CL/F საშუალოდ 20%-ით მაღალია შავკანიან ტრანსპლანტაცია-გადატანილ პაციენტებში.

5.3 უსაფრთხოების პრეკლინიკური მონაცემები

ევეროლიმუსის პრეკლინიკური უსაფრთხოების პროფილი შეფასდა თაგვებში, ვირთაგვებში, მინი გოჭებში, მაიმუნებსა და ბოცვრებში. ძირითადი სამიზნე ორგანოები იყო: მამრობითი და მდედრობითი სქესის რეპროდუქციული სისტემები (სათესლე ჯირკვლის მილაკოვანი დეგენერაცია, სპერმის შემცირებული შემცველობა ეპიდიდიმიდებში და საშვილოსნოს ატროფია) რამდენიმე სახეობაში; ფილტვები (ალვეოლური მაკროფაგების მომატება) ვირთაგვებსა და თაგვებში; პანკრეასი (ეგზოკრინული უჯრედების დეგრანულაცია და ვაკუოლაცია მაიმუნებში და ზღვის გოჭებში, შესაბამისად, და კუნძულოვანი უჯრედების დეგენერაცია მაიმუნებში) და თვალები (ოსპისებრი წინა ნაკერების ხაზის დაბინდვა) მხოლოდ ვირთაგვებში. უმნიშვნელო თირკმლისმიერი ცვლილებები დაფიქსირდა ვირთაგვებში (ასაკთან დაკავშირებული ლიპოფუსცინის გამწვავება მილაკოვან ეპითელიუმში, ჰიდრონეფროზის მომატება) და თაგვში (ფონური დაზიანებების გამწვავება). არ აღინიშნა თირკმელების ტოქსიკურობის ჩვენება მაიმუნებსა და ზღვის გოჭებში.

როგორც ჩანს, ევეროლიმუსი სპონტანურად აძლიერებდა ფონურ დაავადებებს (ქრონიკული მიოკარდიტი ვირთაგვებში, კოქსაკის ვირუსული ინფექცია პლაზმასა და გულში - მაიმუნებში, კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის კოკციდიური ინვაზია ძღვის გოჭებში, კანის დაზიანება თაგვებსა და მაიმუნებში). ეს აღმოჩენები ძირითადად დაფიქსირდა სისტემური ექსპოზიციის დონეზე თერაპიული ექსპოზიციის დიაპაზონში ან ზემოთ, გარდა ვირთაგვებში გამოვლენილისა, რომელიც აღინიშნა თერაპიული ექსპოზიციის ქვემოთ, ქსოვილებში მაღალი განაწილების გამო.

მამრი ვირთაგვების ფერტილობის კვლევაში, სათესლე ჯირკვლის მორფოლოგია დაზიანდა 0.5 მგ/კგ და უფრო მაღალი დოზის მიღებისას, ხოლო სპერმის მოძრაობის უნარი, სპერმის თავის რაოდენობა და პლაზმური ტესტოსტერონის დონე შემცირდა 5 მგ/კგ-ის მიღებისას, რამაც გამოიწვია მამრების ფერტილობის შემცირება. გამოვლინდა შექცევადობის მტკიცებულებაც.

ცხოველთა რეპროდუქციულ კვლევებში მდედრების ფერტილობაზე ზეგავლენა არ ხდებოდა. თუმცა, ევეროლიმუსის პერორალური დოზები მდედრ ვირთაგვებში ≥0.1 მგ/კგ დოზის მიღებისას (AUC_0.24სთ დაახლოებით 4% პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ 10 მგ დღიურ დოზას) იწვევდა პრეიმპლანტაციური დანაკარგის ზრდას.

ევეროლიმუსი გადიოდა პლაცენტურ ბარიერს და ტოქსიკური იყო ნაყოფისთვის. ვირთაგვებში, ევეროლიმუსმა გამოიწვია ემბრიო/ფეტოტოქსიკურობა თერაპიულ დონეზე დაბალი სისტემური ექსპოზიციის დროს. ეს გამოიხატებოდა სიკვდილიანობით და ნაყოფის წონის შემცირებით. ჩონჩხისმიერი ცვლილების და მალფორმაციების სიხშირე (მაგ. სტერნალური ნაპრალი) გაიზარდა 0.3 და 0.9 მგ/კგ-ზე. ბოცვრებში ემბრიოტოქსიკურობა გამოვლინდა გვიანი რეზორბციების მატებით.

გენოტოქსიურობის კვლევებმა, რომლებიც მოიცავდა გენოტოქსიკურობის შესაბამის საბოლოო წერტილებს, არ აჩვენა კლასტოგენური ან მუტაგენური აქტივობის მტკიცებულება. ევეროლიმუსის მიღებამ 2 წლამდე არ გამოავლინა რაიმე ონკოგენური პოტენციალი თაგვებში და ვირთაგვებში ყველაზე მაღალი დოზების მიღებისას, რაც შესაბამისად 3.9-ჯერ და 0.2-ჯერ აღემატება სავარაუდო კლინიკურ ექსპოზიციას.

6. ფარმაცევტული მახასიათებლები

6.1 დამხმარე ნივთიერებების ჩამონათვალი

ბუტილჰიდროქსიტოლუენი (E321),

ჰიპრომელოზა (E464),

ლაქტოზა,

ლაქტოზას მონოჰიდრატი,

კროსპოვიდონი (E1202),

მაგნიუმის სტეარატი (E470b).

6.2 შეუთავსებლობა

არ გამოიყენება

6.3 ვარგისიანობის ვადა

3 წელი.

6.4 შენახვის განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები

ინახება ორიგინალ შეფუთვაში სინათლისგან დაცულ ადგილას.

ეს სამკურნალო საშუალება არ საჭიროებს შენახვის განსაკუთრებულ ტემპერატურულ პირობებს.

6.5 შეფუთვის ტიპი და შემცველობა

oPA/Al/PVC/Al ბლისტერი

<გთხოვთ, იხილეთ სპეციფიკური პროცედურის დანართები ამ ძირითადი SmPC-სთვის, სპეციფიკური პროცედურის მქონე შეფუთვის ზომებისთვის.>

შეფუთვის ყველა ზომა შეიძლება არ იყოს გაყიდვაში.

6.6 განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები უტილიზაციისას და სხვა სახის გამოყენებისას

ნებისმიერი გამოუყენებელი სამკურნალო საშუალება ან ნარჩენი მასალა უნდა განადგურდეს ადგილობრივი მოთხოვნების შესაბამისად.

გაცემის რეჟიმი:

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი - II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით

7. მარკეტინგის ავტორიზაციისა და ლიცენზიის მფლობელი საქართველოში

შპს „ავერსი-ფარმა“

აღმაშენებლის გამზ. 148/2

0112 თბილისი. საქართველო

მწარმოებელი:

Synthon Hispania, S.L. (სინტონ ჰისპანია, ს.ლ.)

C/Castelló, Nº1, (C/კასტელო)

სანტ ბოი დე ლობრეგატი,

08830 ბარსელონა, ესპანეთი

პროდუქტის ლიცენზიის მფლობელი

BioOrganics BV (ბიოორგანიკს ბვ)

მიკროვეგი 22

6545 CM ნიჯმეგენი,

ნიდერლანდები, სინტონი

8. ტექსტის გადახედვის თარიღი

1.06.2022