ქსარელტო 2.5მგ #56ტ

პროდუქტის საერთო მახასიათებლების შეჯამება

1. პრეპარატის სავაჭრო დასახელება

ქსარელტო, 2,5 მგ, აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი

2. ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

მოქმედი ნივთიერება: რივაროქსაბანი

თითოეული ტაბლეტი შეიცავს 2,50 მგ მიკრონიზებულ რივაროქსაბანს.

დამხმარე ნივთიერებები, რომელთა არსებობა უნდა იქნას გათვალისწინებული სამკურნალო პრეპარატის შემადგენლობაში: ლაქტოზას მონოჰიდრატი 35,70 მგ, ნატრიუმის კროსკარმელოზა, ნატრიუმის ლაურილსულფატი (იხ. კარი 4.4.).

დამხმარე ნივთიერებების სრული ჩამონათვალი მოცემულია კარში 6.1.

3. წამლის ფორმა

აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები.

მრგვალი, ორმხრივამოზნექილი, ღია ყვითელი ფერის, აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები. ამოტვიფრვის მეთოდით დატანილია გრავირება: ერთ მხარეს - სამკუთხედი დოზირების აღნიშვნით «2,5», მეორე მხარეს - ბაიერის საფირმო ლოგოტიპი ჯვრის სახით..

4. კლინიკური მონაცემები

4.1. მიღების ჩვენება

პრეპარატი ქსარელტო ნაჩვენებია გამოყენებისთვის მოზარდებში:

• · აცეტილსალიცილის მჟავასთან ან აცეტილსალიცილის მჟავასთან და თიენოპირიდინებთან - კლოპიდოგრელთან ან ტიკლოპიდინთან - კომბინირებული თერაპიის დროს იშემიური გართულებების, მიოკარდიუმის ინფარქტით და სტენტირების შედეგად ათეროთრომბოზული გართულებებით გამოწვეული სიკვდილიანობის პრევენციისთვის პაციენტებში მწვავე კორონარული სინდრომით, რომელიც განვითარდა გულის სპეციფიკური ბიომარკერების მატებასთან ერთად.
• · აცეტილსალიცილის მჟავასთან კომბინირებული თერაპიის დროს ინსულტის, მიოკარდიუმის ინფარქტის და იშემიური გართულებებით გამოწვეული სიკვდილიანობის პრევენცია, ასევე კიდურების მწვავე იშემიის და საერთო სიკვდილიანობის პრევენცია პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ გულის იშემიური დაავადება (გიდ) ან სიმპტომური პერიფერიული არტერიების დაავადება (პად).

4.2. გამოყენების წესი და დოზირების რეჟიმი

დოზირების რეჟიმი

პრეპარატის რეკომენდებული დოზა შეადგენს 2,5 მგ 2-ჯერ დღეში.

• · მწვავე კორონარული სინდრომის შემდეგ (მკს)

პაციენტებმა, რომლებიც იღებენ ქსარელტოს2.5 მგ დოზით 2-ჯერ დღეში, ასევე უნდა მიიღონ აცეტილსალიცილის მჟავა დღიური დოზით 75-100 მგ ან აცეტილსალიცილის მჟავა დღიური დოზით 75-100 მგ კლოპიდოგრელთან კომბინაციაში დღიური დოზით 75 მგ ან ტიკლოპიდინთან კომბინაციაში სტანდარტული დღიური დოზით.

ჩატარებული მკურნალობა რეგულარულად უნდა შეფასდეს თითოეული პაციენტისთვის ინდივიდუალური წესით, იშემიური გართულებების და სისხლდენების განვითარების რისკებს შორის ბალანსის თვალსაზრისით. მკურნალობა უნდა გაგრძელდეს ინდივიდუალურად 12 თვეზე მეტი ხნის განმავლობაში, რადგან გამოყენების გამოცდილება 24 თვემდე შეზღუდულია.

ქსარელტოს 2,5 მგ დოზით მკურნალობა უნდა დაიწყოს რაც შეიძლება მალე, მწვავე კორონარულ სინდრომთან დაკავშირებული მდგომარეობის სტაბილიზაციის შემდეგ, რევასკულარიზაციის პროცედურების ჩათვლით. ქსარელტოს მიღება უნდა დაიწყოს პაციენტის საავადმყოფოში მიყვანიდან არა ნაკლებ 24 საათის შემდეგ და როდესაც პარენტერალური ანტიკოაგულანტებით თერაპია, როგორც წესი, წყდება.

• · გულის იშემიური დაავადება (გიდ) ან სიმპტომური პერიფერიული არტერიების დაავადება (პად)

პაციენტებმა, რომლებიც იღებენ ქსარელტოს2.5 მგ დოზით 2-ჯერ დღეში, ასევე უნდა მიიღონ აცეტილსალიცილის მჟავა დღიური დოზით 75-100 მგ.

პაციენტებს, რომლებსაც სიმპტომური პად-ის გამო წარმატებით ჩაუტარდათ ქვედა კიდურების რევასკულარიზაციის პროცედურები (ქირურგიული ან ენდოვასკულარული, მათ შორის ჰიბრიდული პროცედურები), მკურნალობა უნდა დაიწყოს მხოლოდ ჰემოსტაზის მიღწევის შემდეგ.

ჩატარებული მკურნალობა რეგულარულად უნდა შეფასდეს თითოეული პაციენტისთვის ინდივიდუალური წესით, იშემიური გართულებების და სისხლდენების განვითარების რისკებს შორის ბალანსის თვალსაზრისით.

• · მწვავე კორონარული სინდრომი, გულის იშემიური დაავადება (გიდ) ან პერიფერიული არტერიის დაავადება (პად)

ანტითრომბოციტულ თერაპიასთან ერთდროული მიღება

მწვავე თრომბოზული მოვლენის მქონე პაციენტებში ან სისხლძარღვებზე ჩარევის აუცილებლობის შემთხვევაში, რომლებიც საჭიროებენ ორმაგ ანტითრომბოციტარულ თერაპიას, უნდა შეფასდეს პრეპარატი ქსარელტოს2.5 მგ 2-ჯერ დღეში მიღების გაგრძელების აუცილებლობა, რაც დამოკიდებულია თრომბოზული მოვლენის ან პროცედურის, აგრეთვე ანტითრომბოციტარული თერაპიის სქემაზე.

პრეპარატის უსაფრთხოება და ეფექტურობა ქსარელტოს2,5 მგ დოზით დღეში 2-ჯერ მიღებისას ორმაგ ანტითრომბოციტურ თერაპიასთან ერთად შესწავლილი იყო პაციენტებში:

აცეტილსალიცილის მჟავასთან და კლოპიდოგრელთან ან ტიკლოპიდინთან კომბინაციაში, შესწავლილი იყო მხოლოდ იმ პაციენტებში, რომლებმაც:

• · ცოტა ხნით ადრე გადაიტანეს მწვავე კორონარული სინდრომი (იხ. კარი 4.1).
• · სიმპტომური პად-ით განპირობებული ქვედა კიდურების ბოლოდროინდელი რევასკულარიზაციის შემდეგ აცეტილსალიცილის მჟავასთან კომბინაციაში და, საჭიროების შემთხვევაში, კლოპიდოგრელის ხანმოკლე პერიოდით გამოყენება (იხ. კარი 4.4

მოქმედება დოზის გამოტოვებისას

ტაბლეტის მიღების გამოტოვების შემთხვევაში საჭიროა გაგრძელდეს პრეპარატის რეკომენდებული დოზის რეგულარული რეჟიმით მიღება მომდევნო დანიშნულ დროს. დაუშვებელია ორმაგი დოზის მიღება გამოტოვებული დოზის შემთხვევაში.

ვიტამინ K-ს ანტაგონისტებიდან (ვკა) გადასვლა ქსარელტოზე

ვიტამინი K-ს ანტაგონისტებიდან ქსარელტოზე გადასვლისას, ქსარელტოს მიღების შემდეგ სნშ (საერთაშორისო ნორმალიზებული შეფარდების) მაჩვენებლები შეიძლება იყოს შეცდომით გაზრდილი. სნშ არ გამოდგება ქსარელტოს ანტიკოაგულაციური აქტივობის შესაფასებლად და ამიტომ არ უნდა იყოს გამოყენებული ამ მიზნისთვის (იხ. კარი 4.5).

ქსარელტოდანგადასვლა ვიტამინ K-ს ანტაგონისტებზე (ვკა)

არსებობს არასაკმარისი ანტიკოაგულაციური ეფექტის განვითარების შესაძლებლობა ქსარელტოდანვიტამინ K-ს ანტაგონისტებზე გადასვლისას. ამასთან დაკავშირებით, აუცილებელია უზრუნველყოფილ იქნას უწყვეტი საკმარისი ანტიკოაგულაციური ეფექტი ამგვარი გადასვლის დროს ალტერნატიულ ანტიკოაგულანტზე. უნდა აღინიშნოს, რომ ქსარელტომ შეიძლება ხელი შეუწყოს სნშ-ს გაზრდას.

ქსარელტოდანვიტამინ K-ს ანტაგონისტებზე გადასვლისას, ქსარელტო მიღებულ უნდა იქნას ვკა-თან ერთდროულად მანამდე, სანამ სნშ არ მიაღწევს ≥2,0 მაჩვენებელს. გარდამავალი პერიოდის პირველი ორი დღის განმავლობაში მიღებულ უნდა იქნას ვიტამინ K-ს ანტაგონისტების სტანდარტული საწყისი დოზა, რასაც მოჰყვება ვკა-ის დოზის შემდგომი დანიშვნა სნშ-ის განსაზღვრებების საფუძველზე. ქსარელტოსდავიტამინ K-ს ანტაგონისტების ერთდროული მიღებისას, სნშ უნდა გაიზომოს წინა დოზის მიღებიდან არა ნაკლებ 24 საათის შემდეგ, მაგრამ ქსარელტოს შემდეგი დოზის მიღებამდე. ქსარელტოს მიღების შეწყვეტის შემდეგ სნშ-ის სარწმუნო განსაზღვრა შეიძლება განხორციელდეს პრეპარატის უკანასკნელი დოზის მიღებიდან არანაკლებ 24 საათის შემდეგ (იხ. კარი 4.5 და 5.2).

პარენტერალური ანტიკოაგულანტებიდან ქსარელტოზეგადასვლა

პაციენტებისთვის, რომლებიც იღებდნენ პარენტერალურ ანტიკოაგულანტებს, უნდა შეწყდეს პარენტერალური ანტიკოაგულანტის მიღება, ქსარელტო უნდა იქნას მიღებული 0-2 საათით ადრე შემდეგი დაგეგმილი პარენტერალური პრეპარატის მიღებამდე (მაგალითად, დაბალმოლეკულური ჰეპარინის) ან პარენტერალური პრეპარატის უწყვეტი შეყვანის შეწყვეტის მომენტში (მაგალითად, არაფრაქციული ჰეპარინის ინტრავენური შეყვანა).

ქსარელტოდან პარენტერალურ ანტიკოაგულანტებზე გადასვლა

ქსარელტოუნდა მოიხსნას და პარენტერალური ანტიკოაგულანტის პირველი დოზა შეყვანილ იქნას იმ მომენტში, როცადესაც საჭიროა ქსარელტოსშემდეგი დოზის მიღება.

პაციენტების ცალკეული ჯგუფები

თირკმლის უკმარისობა

არსებული შეზღუდული კლინიკური მონაცემები ქსარელტოს გამოყენების შესახებ თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი 15-29 მლ/წთ) აჩვენებს სისხლის პლაზმაში რივაროქსაბანის კონცენტრაციის მნიშვნელოვან მომატებას. ამასთან დაკავშირებით, აუცილებელია ქსარელტოსსიფრთხილით გამოყენება პაციენტთა ამ ჯგუფში. ქსარელტოს გამოყენება რეკომენდებული არ არის პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით <15 მლ/წთ (იხ. კარი 4.4 და 5.2).

პაციენტებში თირკმლის მსუბუქი უკმარისობით (კრეატინინის კლირენსი 50-80 მლ/წთ) ან თირკმლის ზომიერი უკმარისობით (კრეატინინის კლირენსი <30-49 მლ/წთ), ქსარელტოს დოზის კორექცია საჭირო არ არის (იხ. კარი 5.2).

ღვიძლის უკმარისობა

ქსარელტოს გამოყენება უკუნაჩვენებია ღვიძლის დაავადებების მქონე პაციენტებში, რომელსაც თან ახლავს კოაგულოპათია და კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენის განვითარების რისკი, ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციის მიხედვით B და C კლასის ღვიძლის ციროზის ჩათვლით (იხ. კარი 4.3 და 5.2).

ხანდაზმული პაციენტები

დოზის კორექცია საჭირო არ არის (იხ. კარი 4.4 და 5.2). სისხლდენის რისკი მატულობს პაციენტის ასაკის ზრდასთან ერთად (იხ. კარი 4.4).

სხეულის მასა

დოზის კორექცია საჭირო არ არის (იხ. კარი 4.4 და 5.2).

სქესი

დოზის კორექცია საჭირო არ არის (იხ. კარი 5.2).

ბავშვები

ქსარელტოს უსაფრთხოება და ეფექტურობა 0-18 წლამდე ასაკის ბავშვებში დადგენილი არ არის. მონაცემები არ არსებობს. ამიტომ 2,5 მგ ქსარელტოს გამოყენება არ არის რეკომენდებული18 წლამდე ასაკის ბავშვებში.

გამოყენების წესი

შიგნით მისაღებად, საკვების მიღების მიუხედავად (იხ. კარი 4.5 და 5.2).

ტაბლეტების დაფხვნა

პაციენტებისთვის, რომლებსაც არ შეუძლიათ ტაბლეტის მთლიანად გადაყლაპვა, უშუალოდ მიღების წინ შესაძლებელია ქსარელტოს ტაბლეტის დაფხვნა, წყალთან ან ისეთ მსუბუქ საკვებთან შერევა, როგორიც არის ვაშლის პიურე და ისე მიღება.

ქსარელტოს დაფხვნილი ტაბლეტის შეყვანა შეიძლება კუჭის ზონდის საშუალებით (იხ. კარი 5.2 და 6.6).

4.3. უკუჩვენებები

• · ჰიპერმგრძნობელობა რივაროქსაბანის ან რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ, რომლებიც ჩამოთვლილია 6.1 კარში.
• · აქტიური კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენა.
• · პათოლოგიური ცვლილება ან მდგომარეობა, თუ ის განიხილება როგორც მასიური სისხლდენის არსებითი რისკი, როგორიცაა ბოლოდროინდელი კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის წყლულოვანი დაავადება, ავთვისებიანი ნეოპლაზმების არსებობა სისხლდენის მაღალი რისკით, ბოლოდროინდელი თავის ან ზურგის ტვინის ტრამვები, ბოლოდროინდელი ქირურგიული ჩარევა თავის და ზურგის ტვინზე ან თვალებზე, ბოლოდროინდელი ინტრაკრანიალური სისხლდენა, საყლაპავის ჩამოყალიბებული ან საეჭვო ვარიკოზული ვენების გაგანიერება, არტერიოვენური მალფორმაციები, სისხლძარღვთა ანევრიზმები ან ვრცელი ინტრასპინალური ან ინტრაცერებრალური სისხლძარღვთა პათოლოგიები.
• · თანმხლები თერაპია ნებისმიერი სხვა ანტიკოაგულანტებით, როგორიცაა, მაგალითად, არაფრაქციული ჰეპარინი (აფჰ), დაბალმოლეკულური ჰეპარინები (ენოქსაპარინი, დალტეპარინი და სხვ.), ჰეპარინის წარმოებულები (ფონდაპარინუქსი და ა.შ.), პერორალური ანტიკოაგულანტები (ვარფარინი, დაბიგატრან ეტექსილატი, აპიქსაბანი და ა.შ.), გარდა სხვა ანტიკოაგულანტურ თერაპიაზე გადასვლის განსაკუთრებული შემთხვევებისა (იხ. კარი 4.2), ან როდესაც არაფრაქციული ჰეპარინის (აფჰ) შეყვანა ხდება დოზით, რომელიც აუცილებელია ცენტრალური ვენური ან არტერიული კათეტერის გამავლობის უზრუნველსაყოფად (იხ. კარი 4.5).
• · მწვავე კორონარული სინდრომის თანმდევი ანტითრომბოციტარული თერაპია პაციენტებში, რომლებმაც გადაიტანეს ინსულტი ან ტრანზიტორული იშემიური შეტევა (ტიშ)(იხ. კარი 4.4).
• · გულის იშემიური დაავადების / პერიფერიული არტერიების დაავადების თანმდევი მკურნალობა აცეტილსალიცილის მჟავით პაციენტებში, რომლებმაც გადაიტანეს ჰემორაგიული ან ლაკუნარული ინსულტი, აგრეთვე ნებისმიერი ინსულტი ერთი თვის განმავლობაში (იხ. კარი 4.4).
• · ღვიძლის დაავადება, რომელსაც თან ახლავს კოაგულოპათია და კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენის რისკი, ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციით B და C კლასის ღვიძლის ციროზის მქონე პაციენტების ჩათვლით (იხ. კარი 5.2).
• · ორსულობა და ძუძუთი კვება (იხ. კარი 4.6).

4.4. გამოყენების სპეციალური ინსტრუქციები და სიფრთხილის ზომები

ქსარელტოს 2,5 მგ დღეში 2-ჯერ გამოყენების ეფექტურობა და უსაფრთხოება გულის იშემიური დაავადების მქონე პაციენტებში გამოკვლეული იყო ისეთ ანტითრომბოზულ საშუალებებთან კომბინაციაში, როგორიც არის აცეტილსალიცილის მჟავა ან აცეტილსალიცილის მაჟავა პლუს კლოპიდოგრელი/ტიკლოპიდინი.

გულის იშემიური დაავადების ან პერიფერიული არტერიების დაავადების მქონე პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ იშემიური გართულებების განვითარების მაღალი რისკი, ქსარელტოს 2,5 მგ დღეში 2-ჯერ გამოყენების ეფექტურობა და უსაფრთხოება შესწავლილი იყო აცეტილსალიცილის მჟავასთან კომბინაციაში.

პაციენტებში, რომლებსაც უტარდებათ ქვედა კიდურების რევასკულარიზაცია სიმპტომური პად-ისთვის, ქსარელტოს 2.5 მგ დღეში 2-ჯერ ეფექტურობა და უსაფრთხოება შესწავლილი იყო მხოლოდ კომბინაციაში ანტიაგრეგანტულ პრეპარატთან აცეტილსალიცილის მჟავასთან ან აცეტილსალიცილის მაჟავა პლუს კლოპიდოგრელი ხანმოკლე პერიოდით მიღებისას. აუცილებლობის შემთხვევაში ორმაგი ანტითრომბოციტული თერაპია კლოპიდოგრელით უნდა იყოს გამოყენებული ხანმოკლე პერიოდით; თავიდან უნდა იქნას აცილებული ხანგრძლივი ორმაგი ანტითრომბოციტული თერაპია.

სხვა ანტითრომბოზულ საშუალებებთან (მაგალითად, პრასუგრელთან და ტიკაგრელორთან) ერთდროული გამოყენება შესწავლილი არ იყო და მაშასადამე, მისი დანიშვნა რეკომენდებული არ არის.

რეკომენდებულია კლინიკური დაკვირვების ჩატარება დადგენილი ანტიკოაგულანტური პრაქტიკის ფარგლებში, მკურნალობის მთელი პერიოდის განმავლობაში.

სისხლდენისრისკი

ისევე როგორც სხვა ანტიკოაგულანტების შემთხვევაში, პაციენტები, რომლებიც იღებენ ქსარელტოს, საჭიროებენ ყურადღებით დაკვირვებას სისხლდენის ნიშნების გამოვლენის მიზნით. რეკომენდირებულია ქსარელტოს გამოყენება სიფრთხილით პაციენტებში სისხლდენის განვითარების მომატებული რისკით. თუ განვითარდა ძლიერი სისხლდენა, ქსარელტოს მიღება უნდა შეწყდეს (იხ. კარი 4.9).

კლინიკურ კვლევებში ლორწოვანის გარსებიდან სისხლდენა (მაგ., სისხლდენა ცხვირიდან (ეპისტაქსია), ღრძილებიდან, საჭმლის მომნელებელი ტრაქტიდან და შარდ-სასქესო ორგანოებიდან, მათ შორის, პათოლოგიური ვაგინალური და ჭარბი მენსტრუალური სისხლდენა) და ანემია ხშირად იყო მოხსენებული ქსარელტოთი ხანგრძლივი მკურნალობის დროს მონოთერაპიის ან ორმაგი ანტითრომბოციტული თერაპიის პიკში. ამიტომ, რუტინული კლინიკური დაკვირვების გარდა და საჭიროების შემთხვევაში, ჰემოგლობინის/ჰემატოკრიტის ლაბორატორიული ტესტების ჩატარება ფარული სისხლდენის გამოსავლენად და აშკარა სისხლდენის კლინიკური მნიშვნელობის რაოდენობრივად შესაფასებლად ითვლება მიზანშეწონილად.

ქვემოთ აღწერილ პაციენტთა რამდენიმე ქვეჯგუფს აღენიშნება სისხლდენის განვითარების მომატებული რისკი. შესაბამისად, ქსარელტოს გამოყენება ორმაგი ანტითრომბოციტული მკურნალობისას პაციენტებში, ცნობილი სისხლდენის განვითარების მომატებული რისკით, უნდა იქნას დაცული ბალანსი სისხლდენის განვითარების რისკსა და იშემიური გართულებების პრევენციის სარგებელს შორის. გარდა ამისა, ასეთი პაციენტები მკურნალობის დაწყებიდან უნდა იმყოფებოდენ ექიმის მეთვალყურეობის ყვეშ სისხლდენისა და ანემიის ნიშნების და სიმპტომების დროული გამოვლენის მიზნით (იხ. კარი 4.8). ჰემოგლობინის ან არტერიული წნევის აუხსნელი ვარდნისას აუცილებელია სისხლდენის წყაროს ძებნა.

მიუხედავად იმისა, რომ ქსარელტოთი მკურნალობა არ საჭიროებს ექსპოზიციის რუტინულ მონიტორინგს, გამონაკლის სიტუაციებში, როდესაც რივაროქსაბანის ექსპოზიციის ცოდნა შეიძლება დაეხმაროს კლინიკური გადაწყვეტილების მიღებაში, როგორიცაა დოზის გადაჭარბება და გადაუდებელი ოპერაცია, რივაროქსაბანის გაზომვა ანტი-ფაქტორ Xa-ს აქტივობის კალიბრირებული რაოდენობრივი ანალიზით შეიძლება სასარგებლო იყოს. (იხ. კარი 5.1 და 5.2).

თირკმლის უკმარისობა

თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი <30 მლ/წთ), რივაროქსაბანის პლაზმური კონცენტრაცია შეიძლება მნიშვნელოვნად გაიზარდოს (საშუალოდ 1,6-ჯერ), რამაც შეიძლება გამოიწვიოს სისხლდენის რისკი. ქსარელტო სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით 15-29 მლ/წთ. ქსარელტოს გამოყენება არ არის რეკომენდებული თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით <15 მლ/წთ კლინიკური მონაცემების ნაკლებობის გამო (იხ. კარი 4.2 და 5.2).

პაციენტებში თირკმლის ზომიერი უკმარისობით (კრეატინინის კლირენსი 30-49 მლ/წთ), რომლებიც ერთდროულად მკურნალობენ სხვა პრეპარატებით, რომლებიც ზრდიან რივაროქსაბანის პლაზმურ კონცენტრაციას, ქსარელტო სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული (იხ. კარი 4.5).

ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებთან

ქსარელტოს გამოყენება არ არის რეკომენდებული პაციენტებში, რომლებიც ღებულობენ აზოლის ჯგუფის სოკოს საწინააღმდეგო სისტემურ პრეპარატებს (მაგალითად, კეტოკონაზოლი) ან აივ პროტეაზას ინჰიბიტორებს (მაგალითად, რიტონავირი). ეს პრეპარატები წარმოადგენენ CYP3A4 იზოენზიმის და P-გლიკოპროტეინის ძლიერ ინჰიბიტორებს. შედეგად, ამ სამკურნალო საშუალებებმა შეიძლება გაზარდონ რივაროქსაბანის პლაზმური კონცენტრაცია კლინიკურად მნიშვნელოვან დონემდე (საშუალოდ 2,6-ჯერ), რაც ზრდის სისხლდენის განვითარების რისკს (იხ. კარი 4.5).

გასათვალისწინებელია ქსარელტოს სიფრთხლით დანიშვნა პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ჰემოსტაზზე მოქმედ პრეპარატებს, როგორიცაა არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები (NSAIDs), აცეტილსალიცილის მჟავა (ASA) და თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბიტორები ან სეროტონინის უკუმიტაცების შერჩევითი ინჰიბიტორები (SSRIs) და სეროტონინის და ნორეპინეფრინის უკუმიტაცების ინჰიბიტორები (SNRIs). კუჭ-ნაწლავის წყლულოვანი დაავადების განვითარების რისკის მქონე პაციენტებმა უნდა განიხილონ შესაბამისი პროფილაქტიკური მკურნალობის შესაძლებლობა (იხ. კარი 4.5).

პაციენტები, რომლებიც მკურნალობენ ქსარელტოთი კომბინაციაში ანტითრომბოციტულ საშუალებებთან ერთად, გრძელვადიანად არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო პრეპარატების მიღება შესაძლებელია მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ მიღებული სარგებელი აღემატება სისხლდენის განვითარების რისკს.

სისხლდენის სხვა რისკფაქტორები

ქსარელტო, ისევე როგორც სხვა ანტითრომბოზული პრეპარატები, სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული სისხლდენის მომატებული რისკის მქონე პაციენტების მკურნალობისას, მათ შორის, თუ არსებობს:

• · თანდაყოლილი ან შეძენილი მიდრეკილება სისხლდენებისადმი;
• · არაკონტროლირებადი მძიმე არტერიული ჰიპერტონია;
• · კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის სხვა დაავადებები აქტიურიდაწყლულებისგარეშე, რომლებიც შეიძლება გართულდეს სისხლდენით (მაგალითად, ნაწლავის ანთებითი დაავადება, ეზოფაგიტი, გასტრიტი, გასტროეზოფაგური რეფლუქსი);
• · სისხლძარღვთა რეტინოპათია;
• · ბრონქოექტაზია ან ფილტვიდან სისხლდენა ანამნეზში.

სიფრთხილე უნდა იქნას დაცული ქსარელტოს დანიშვნისას პაციენტებში, რომელთაც აღენიშნებათ მწვავე კორონარული სინდრომი, გულის იშემიური დაავადება ან პერიფერიული არტერიების დაავადება:

• · 75 წლის და უფროსი ასაკის პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ქსარელტოს აცეტილსალიცილის მჟავასთან ერთად ან აცეტილსალიცილის მჟავასთან და კლოპიდოგრელი/ტიკლოპიდინთან კომბინაციაში. სარგებელი-რისკის თანაფარდობის შეფასება უნდა განხორციელდეს ინდივიდუალური წესით რეგულარულ საფუძველზე.
• · დაბალი წონის მქონე პაციენტებში (<60 კგ), რომლებიც იღებენ ქსარელტოს აცეტილსალიცილის მჟავასთან ერთად ან აცეტილსალიცილის მჟავასთან და კლოპიდოგრელი/ტიკლოპიდინთან კომბინაციაში.
• · გულის იშემიური დაავადების მქონე პაციენტებში მძიმე ფორმის სიმპტომატიური გულის უკმარისობით. კვლევებიდან მიღბული მონაცემები მოწმობენ იმაზე, რომ რივაროქსაბანით მკურნალობის სასარგებლო შედეგი ასეთი პაციენტებისთვის შეიძლება იყოს ნაკლებად გამოხატული.

ავთვისებიანი დაავადებებისმქონეპაციენტები

ავთვისებიანი დაავადების მქონე პაციენტებს შეიძლება აღენიშნოთ ერთდროულად სისხლდენის და თრომბოზის განვითარების უფრო მაღალი რისკი. ანტითრომბოზული მკურნალობის ინდივიდუალური სარგებელი უნდა შეფასდეს სისხლდენის განვითარების რისკსა და აქტიური სიმსივნის მქონე პაციენტებში სიმსივნის ლოკალიზაციის, კიბოს საწინააღმდეგო თერაპიისა და დაავადების სტადიის მიხედვით. კუჭ-ნაწლავის ტრაქტში ან შარდსასქესო ორგანოებში მდებარე სიმსივნეები იყო დაკავშირებული სისხლდენის განვითარების მომატებულ რისკთან რივაროქსაბანით მკურნალობის დროს.

ავთვისებიანი ნეოპლაზმების მქონე პაციენტებში სისხლდენის გასნვითარების მაღალი რისკით, რივაროქსაბანის გამოყენება უკუნაჩვენებია (იხ. კარი 4.3).

გულის ხელოვნური სარქვლის მქონე პაციენტები

არ არის მიზანშეწონილი რივაროქსაბანის დანიშვნა თრომბოზების პრევენციის მიზნით პაციენტებში, რომლებსაც ცოტა ხნის წინ ჩაუტარდათ აორტალური სარქველის ტრანსკათეტერული პროტეზირება (ასტპ). ქსარელტოს უსაფრთხოება და ეფექტურობა გულის ხელოვნური სარქვლის მქონე პაციენტებში არ არის შესწავლილი, შესაბამისად, ამ პაციენტთა პოპულაციაში მონაცემები ქსარელტოს ადეკვატური ანტიკოაგულაციური ეფექტის შესახებ არ არსებობს. ასეთ პაციენტებში ქსარელტოთი მკურნალობა არ არის რეკომენდებული.

ანტიფოსფოლიპიდურისინდრომისმქონეპაციენტები

პირდაპირი პერორალური ანტიკოაგულანტების გამოყენება (პპოაკ), რივაროქსაბანის ჩათვლით, არ არის რეკომენდებული ანამნეზში თრომბოზის მქონე პაციენტებისთვის, რომლებსაც დადგენილი აქვთ ანტიფოსფოლიპიდური სინდრომი. კერძოდ, სამმაგი დადებითი ანტიფოსფოლიპიდური სინდრომის მქონე პაციენტებში (ლუპუსის ანტიკოაგულანტის, კარდიოლიპინის ანტისხეულები და ბეტა-2-გლიკოპროტეინ I-ანტისხეულების არსებობა), პპოაკ-ებით მკურნალობა შეიძლება დაკავშირებული იყოს თრომბოზული მოვლენების რეციდივების სიხშირის მატებასთან К ვიტამინის ანტაგონისტებით მკურნალობასთან შედარებით.

პაციენტები ინსულტით ან/და ტრანზიტორული იშემიური შეტევით (თიშ) ანამნეზში.

პაციენტები მწვავე კორონარული სინდრომით (მკს)

ქსარელტოს 2,5 მგ მიღება უკუნაჩვენებია პაციენტებისთვის მწვავე კორონარული სინდრომით და ინსულტით ან ტრანზიტორული იშემიური შეტევით (ტიშ) ანამნეზში (იხ. კარი 4.3). არსებული შეზღუდული მონაცემები პაციენტთა მცირე ჯგუზე ანამნეზში მწვავე კორონარული სინდრომით ან ტრანზიტორული იშემიური შეტევით, მიუთითებენ იმაზე, რომ ასეთ პაციენტებში მკურნალობის უპირატესობა შესაძლებელია არ იყოს მიღებული.

გიდ / პად დაავადების მქონე პაციენტები.

პაციენტები გულის იშემიური დაავადებით / პერიფერიული არტერიების დაავადებით, რომლებმაც გადაიტანეს ჰემორაგიული ან ლაკუნარული ინსულტი ან იშემიური, არა-ლაკუნარული ინსულტი წინა თვის განმავლობაში, არ არის შესწავლილი (იხ. კარი 4.3).

ის პაციენტები, ვისაც ჩაუტარდა ქვედა კიდურების რევასკულარიზაცია სიმპტომატური პად-ის მიზნით და გადატანილი ინსულტით ან თიშ-ით, არ იყო შესწავლილი. ასეთ შემთხვევებში პაციენტები, ვინც იღებენ ორმაგ ანტითრომბოციტულ თერაპიას, თავი უნდა შეიკავონ ქსარელტო 2,5 მგ-ით მკურნალობიდან.

ნეიროაქსიალური (ეპიდურული/სპინალური) ანესთეზია ან პუნქცია

ნეიროაქსიალური (ეპიდურული / სპინალური) ანესთეზიის ჩატარებისას ან სპინალური / ეპიდურული პუნქციისას, პაციენტებში, რომლებიც თრომბოემბოლური გართულებების თავიდან აცილების მიზნით ღებულობენ ანტითრომბოზულ პრეპარატებს, არსებობს ეპიდურული ან თავ-ზურგ-ტვინის ჰემატომების განვითარების რისკი, რომელმაც შეიძლება გამოიწვიოს გახანგრძლივებული ან მუდმივი დამბლა.

აღნიშნული მოვლენების განვითარების რისკი შემდგომში იზრდება მუდმივი ეპიდურული კათეტერების ან ჰემოსტაზზე მოქმედი თანმხლები პრეპარატების გამოყენებისას. რისკი შეიძლება გაიზარდოს აგრეთვე ტრავმული ან განმეორებითი ეპიდურული ან სპინალური პუნქციის შემდეგ.

პაციენტებისთვის საჭიროა რეგულარული მონიტორინგის ჩატარება ნევროლოგიური დარღვევის სიმპტომების (მაგალითად, ფეხების დაბუჟება ან სისუსტე, ნაწლავთა ან შარდის ბუშტის დისფუნქცია) გამოვლენის მიზნით. ნევროლოგიური დარღვევების აღმოჩენის შემთხვევაში აუცილებელია ჩატარდეს პაციენტის სასწრაფო დიაგნოსტიკა და მკურნალობა. ექიმმა ნეიროაქსიალური ანესთეზიის ჩატარების წინ იმ პაციენტებში, რომლებიც ღებულობენ ანტიკოაგულაციურ საშუალებებს, ან პაციენტებში, რომლებსაც ესაჭიროებათ ანტიკოაგულაციური თერაპია თრომბოზის პროფილაქტიკის მიზნით, უნდა გაითვალისწინოს და შეაფასოს პოტენციური სარგებლისა და რისკის შეფარდება.

თუმცა, კლინიკური გამოცდილება 2,5 მგ ქსარელტოს ანტიტრომბოზულ პრეპარატებტან კომბინაციაში გამოყენების შესახებ ასეთ სიტუაციებში არ არსებობს. თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბიტორების მიღება უნდა შეწყდეს მწარმოებლის გამოყენების ინსტრუქციის შესაბამისად.

სისხლდენის პოტენციური რისკის შესამცირებლად, რომელიც ასოცირდება ნეიროაქსიალური (ეპიდურული / სპინალური) ანესთეზიის ან/და სპინალური პუნქციის ჩატარებასთან რივაროქსაბანის ერთდროული გამოყენების ფონზე, აუცილებელია რივაროქსაბანის ფარმაკოკინეტიკური პროფილის გათვალისწინება. ეპიდურული კათეტერის დაყენება ან მოცილება ან ლუმბური პუნქცია უმჯობესია ჩატარდეს მაშინ, როდესაც რივაროქსაბანის შედედების საწინააღმდეგო მოქმედება ფასდება, როგორც სუსტი (იხ. კარი 5.2). თუმცა, თითოეული პაციენტისთვის ზუსტი დრო ანტიკოაგულანტური ეფექტის საკმარისად დაბალი მაჩვენებლის მისაღწევად, ცნობილი არ არის.

დოზირების რეკომენდაციები ინვაზიური პროცედურების და ქირურგიული ჩარევების დროს

იმ შემთხვევაში, თუ საჭიროა ინვაზიური პროცედურის ან ქირურგიული ჩარევის ჩატარება, ქსარელტო 2,5 მგ-ის მიღება უნდა შეწყდეს ჩარევამდე მინიმუმ 12 საათით ადრე და ექიმის მიერ ჩატარებული კლინიკური დასკვნის საფუძველზე. თუ პაციენტი ემზადება გეგმიური ოპერაციისთვის და ანტიტრომობოციტური ეფექტი არასასურველია, თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბიტორების გამოყენება უნდა შეჩერდეს, როგორც ეს მითითებულია მწარმოებლის მიერ მოწოდებული წამლის გამოყენების ინსტრუქციაში.

თუ პროცედურის გადადება შეუძლებელია, სისხლდენის მომატებული რისკი უნდა შეფასდეს გადაუდებელი ჩარევის საჭიროებასთან შედარებით.

ქსარელტოს მიღება უნდა განახლდეს ინვაზიური პროცედურიდან ან ქირურგიული ჩარევიდან რაც შეიძლება სწრაფად, თუ კლინიკური მდგომარეობა საშუალებას იძლევა და მიღწეულია ადეკვატური ჰემოსტაზი, რაც დამოწმებული უნდა იყოს მკურნალი ექიმის მიერ (იხ. კარი 5.2).

ხანდაზმული პაციენტები

ასაკის მატებასთან ერთად იზრდება სისხლდენის განვითარების რისკი (იხ. კარი 5.2).

კანისმიერი რეაქციები

სერიოზული კანის რეაქციები, მათ შორის სტივენს-ჯონსონის სინდრომი / ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი, აღინიშნა პოსტმარკეტინგული დაკვირვებების მსვლელობისას რივაროქსაბანის გამოყენების ფონზე (იხ. კარი 4.8). აშკარაა, რომ პაციენტებს აღენიშნებათ ამ რეაქციების განვითარების მაღალი რისკი მკურნალობის საწყის ეტაპზე: უმეტეს შემთხვევაში რეაქციები ვლინდება მკურნალობის პირველ კვირებში. რივაროქსაბანით მკურნალობა უნდა შეწყდეს კანის სერიოზული გამონაყარის პირველი გაჩენის შემთხვევაში (მაგალითად, გავრცელებული, გამოხატული ან/და ბუშტუკოვანი), ან ნებისმიერი სხვა ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციების შემთხვევაში ლორწოვანი გარსის დაზიანებასთან ერთად.

ინფორმაცია დამხმარე ნივთიერებების შესახებ

ქსარელტო შეიცავს ლაქტოზას. პაციენტებში იშვიათი მემკვიდრეობითი დარღვევებით, როგორიცაა გალაქტოზას აუტანლობა, ლაპის ლაქტაზას უკმარისობა ან გლუკოზა-გალაქტოზას მალაბსორბცია, არ არის მიზანშეწონილი ამ პრეპარატის გამოიყენება.

ეს პრეპარატი შეიცავს 1 მმოლ-ზე ნაკლებ ნატრიუმს (23 მგ) დოზის ერთეულში, ე.ი. პრაქტიკულად არ შეიცავს ნატრიუმს.

4.5. ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

CYP3A4-ისდა Р-გლიკოპროტეინისინჰიბიტორები

ქსარელტოს და კეტოკონაზოლის (400 მგ 1-ჯერ დღეში) ან რიტონავირის (600 მგ 2-ჯერ დღეში) ერთობლივი გამოყენება იწვევდა ქსარელტოს® საშუალო AUC-ის (ფართობი ფარმაკოკინეტიკური მრუდის ქვეშ) ზრდას 2,6 / 2,5-ჯერ და ქსარელტოს® საშუალო Cmax-ის (მაქსიმალური კონცენტრაცია სისხლის პლაზმაში) მომატებას 1,7 / 1,6-ჯერ, რომელსაც თან ახლდა პრეპარატის ფარმაკოდინამიკური ეფექტების მნიშვნელოვანი გაძლიერება, რამაც შეიძლება გაზარდოს სისხლდენის განვითარების მომატებული რისკი. მაშასადამე, ქსარელტოს გამოყენება არ არის რეკომენდებული პაციენტებში, რომლებიც ღებულობენ სისტემურ თერაპიას აზოლის რიგის სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებებით, როგორიცაა, მაგალითად, კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, ვორიკონაზოლი და პოზაკონაზოლი, ან აივ პროთეაზას ინჰიბიტორებით (მაგალითად, რიტონავირი). ეს ნივთიერებები წარმოადგენენ როგორც CYP3A4-ის, ასევე P-გლიკოპროტეინის ძლიერ ინჰიბიტორებს (იხ. კარი 4.4).

მოსალოდნელია, რომ აქტიური ნივთიერებები, რომლებიც ძლიერ თრგუნავენ რივაროქსაბანის ექსკრეციის მხოლოდ ერთ-ერთ გზას - CYP3A4-ის ან P-გლიკოპროტეინის მონაწილეობით - ნაკლებად გაზრდის რივაროქსაბანის კონცენტრაციას პლაზმაში.

მაგალითად, კლარითრომიცინმა (500 მგ 2-ჯერ დღეში), რომელიც ითვლება CYP3A4-ის ძლიერ ინჰიბიტორად და P-გლიკოპროტეინის ზომიერ ინჰიბიტორად, გამოიწვია საშუალო AUC–ის 1,5–ჯერ გაზრდა და რივაროქსაბანის Cmax–ის 1,4–ჯერ მომატება. AUC-ის და Cmax–ის ასეთი ზრდა მიიჩნევა, როგორც კლინიკურად უმნიშვნელო.

ერითრომიცინი (500 მგ 3-ჯერ დღეში), რომელიც ზომიერად თრგუნავს CYP3A4-ს და P-გლიკოპროტეინს, იწვევდა რივაროქსაბანის საშუალო AUC-ის და Cmax-ის 1,3-ჯერ გაზრდას. ეს ზრდა კლინიკურად უმნიშვნელოდ ითვლება.

თირკმლის მსუბუქი უკმარისობის მქონე პაციენტებში ერითრომიცინის მიღებამ (500 მგ სამჯერ დღეში) გამოიწვია რივაროქსაბანის საშუალო AUC–ის გაზრდა 1,8–ჯერ და Cmax–ისა 1,6–ჯერ, თირკმელების ნორმალური ფუნქციის მქონე ადამიანებთან შედარებით. თირკმელების ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებში ერითრომიცინის გამოყენებამ გამოიწვია რივაროქსაბანის საშუალო AUC-ის 2,0-ჯერ და Cmax-ის 1,6-ჯერ გაზრდა, თირკმელების ნორმალური ფუნქციის მქონე პირებთან შედარებით. ერითრომიცინის მოქმედება აძლიერებს თირკმლის უკმარისობის ეფექტს (იხ. ნაწილი 4.4).

ფლუკონაზოლი (400 მგ დღეში ერთხელ), რომელიც ითვლება CYP3A4-ის ზომიერად ინჰიბიტორად, იწვევს რივაროქსაბანის საშუალო AUC-ის მომატებას 1,4-ჯერ და საშუალო Cmax-ის ზრდას 1,3-ჯერ. ფლუკონაზოლთან ურთიერთქმედება პაციენტების უმეტესობისთვის კლინიკურად უმნიშვნელოდ ითვლება, მაგრამ შეიძლება მნიშვნელოვანი იყოს რისკის ქვეშ მყოფი პაციენტებისთვის (თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებისთვის: იხილეთ ნაწილი 4.4).

დრონედარონის გამოყენების შესახებ ხელმისაწვდომი კლინიკური მონაცემები შეზღუდულია, ამიტომ მისი კომბინირებული გამოყენება ქსარელტოსთან ერთად თავიდან უნდა იქნას აცილებული (იხ. ნაწილი 4.4).

ანტიკოაგულანტები

ენოქსაპარინის (ერთჯერადი დოზით 40 მგ) და ქსარელტოს (ერთჯერადი დოზით 10 მგ) კომბინირებული გამოყენების შემდეგ, დაფიქსირდა ანტი-Xa-ფაქტორის ეფექტის გაძლიერება, სისხლის კოაგულაციის მაჩვენებლებში დამატებითი ცვლილებების არარსებობისას (პროთრომბინის დრო, აქტივირებული ნაწილობრივი თრომბოპლასტინის დრო - APTT). ენოქსაპარინი არ ახდენდა გავლენას რივოროქსაბანის ფარმაკოკინეტიკაზე.

სისხლდენის მომატებული რისკის გამო, პაციენტებმა უნდა გამოიჩინონ სიფრთხილე ქსარელტოს სხვა ანტიკოაგულანტებთან ერთად გამოყენებისას (იხ. კარი 4.3 და 4.4).

აასს / თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბიტორები

15 მგ ქსარელტოს და 500 მგ ნაპროქსენის ერთდროულად დანიშვნის შემდეგ, სისხლდენის დროის კლინიკურად მნიშვნელოვანი გახანგრძლივება არ აღინიშნებოდა. მიუხედავად ამისა, ცალკეულ პირებში შესაძლებელია უფრო გამოხატული ფარმაკოდინამიკური პასუხი.

ქსარელტოსა და აცეტილსალიცილის მჟავას 500 მგ დოზით კომბინირებული გამოყენებისას, კლინიკურად მნიშვნელოვანი ფარმაკოკინეტიკური ან ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედება არ აღინიშნებოდა.

არ არის გამოვლენილი ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება ქსარელტოს® 15 მგ და კლოპიდოგრელს შორის (დარტყმითი დოზა 300 მგ, შემდეგ შემანარჩუნებელი დოზა 75 მგ), თუმცა, ზოგიერთ პაციენტში აღინიშნებოდა სისხლდენის დროის მნიშვნელოვანი ზრდა, რომელიც არ იყო კორელირებული თრომბოციტების აგრეგაციის ხარისხთან და P-სელექტინის შემადგენლობას ან GPIIb / IIIa რეცეპტორებთან.

სიფრთხილე უნდა იქნას დაცული არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების (მათ შორის აცეტილსალიცილის მჟავას) და თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბიტორების ერთდროული დანიშვნისას, რადგან მოცემული პრეპარატები, როგორც წესი, ზრდიან სისხლდენის რისკს (იხ. კარი 4.4).

სუმსი / სნუმსი

ისევე, როგორც სხვა ანტიკოაგულანტების შემთხვევაში, არსებობს იმის ალბათობა, რომ პაციენტებს აქვთ სისხლდენის მომატებული რისკი სეროტონინის ან სეროტონინ-ნორეპინეფრინის უკუმიტაცების სელექციურ ინჰიბიტორებთან ერთდროული გამოყენების შემთხვევაში, თრომბოციტებზე მათი გავლენის გამო. კლინიკური კვლევების პროგრამაში მათი რივაროქსაბანთან ერთდროული გამოყენებისას, მკურნალობის ყველა ჯგუფში აღინიშნა მასიური ან არა მასიური, კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენის უფრო მაღალი სიხშირე.

ვარფარინი

პაციენტების გადაყვანისას K ვიტამინის ანტაგონისტიდან, ვარფარინიდან (სნშ 2.0-დან 3.0-მდე) ქსარელტოზე (20 მგ) ან ქსარელტოდან (20 მგ) ვარფარინზე, პროთრომბინის დრო/სნშ (Neoplastin) იზრდებოდა უფრო მეტად, ვიდრე ჯამური ეფექტი (ცალკეულ პაციენტებში სნშ მნიშვნელობას შეიძლება მიეღწია 12.0-ს), როდესაც აპთდ-ზე გავლენა, Xa ფაქტორის აქტივობის შეფერხება და თრომბინის ენდოგენური პოტენციალი ატარებდა ადიტიურ ხასიათს.

გარდამავალ პერიოდში ქსარელტოს ფარმაკოდინამიკური ეფექტების კვლევის აუცილებლობის შემთხვევაში, აუცილებელი ტესტების სახით, რომლებზეც გავლენას არ ახდენს ვარფარინი, შეიძლება გამოყენებულ იქნას ანტიფაქტორი Xa, PiCT და HepTest აქტივობის განსაზღვრა. ვარფარინის შეწყვეტის მე-4 დღიდან დაწყებული, ანალიზების ყველა შედეგი (მათ შორის პროთრომბინის დრო (პდ) და აქტივირებული ნაწილობრივი თრომბოპლასტინის დრო (ანთდ), Xa ფაქტორის აქტივობის ინჰიბირება და თეპ (თრომბინის ენდოგენური პოტენციალი)), ასახავენ მოლოდ ქსარელტოს მოქმედებას.

გარდამავალ პერიოდში, ვარფარინის ფარმაკოდინამიკური ეფექტების კვლევის აუცილებლობის შემთხვევაში, შეიძლება გამოყენებულ იქნას სნშ-ის განსაზღვრა რივაროქსაბანის C_{შუალედური}-ს მიხედვით (რივაროქსაბანის წინა მიღებიდან 24 საათის შემდეგ), რადგან რივაროქსაბანის გავლენა აღნიშნულ ტესტზე ამ დროისთვის მინიმალურია.

ვარფარინსა და ქსარელტოს შორის არ დაფიქსირებულა არანაირი ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება.

CYP3A4 ინდუქტორები

ქსარელტოს და რიფამპიცინის ერთდროულად დანიშვნა, რომელიც წარმოადგენს CYP3A4-ის ძლიერ ინდუქტორს, იწვევს რივაროქსაბანის საშუალო AUC-ს დაქვეითებას დაახლოებით 50%-ით და მისი ფარმაკოდინამიკური ეფექტების პარალელურ შემცირებას. ქსარელტოს და CYP3A4-ის სხვა ძლიერი ინდუქტორების (მაგალითად, ფენიტოინის, კარბამაზეპინის, ფენობარბიტალის ან კრაზანა გახვრეტილის) ერთდროულმა გამოყენებამ ასევე შეიძლება გამოიწვიოს რივაროქსაბანის კონცენტრაციის დაქვეითება სისხლის პლაზმაში. ამიტომ ქსარელტო არ უნდა დაინიშნოს CYP3A4-ის ძლიერ ინდუქტორებთან ერთად მანამდე, სანამ პაციენტი საფუძვლიანად არ გამოიკვლევა თრომბოზის ნიშნებისა და სიმპტომების არსებობაზე.

სხვა თანმდევი მკურნალობა

არ აღინიშნა კლინიკურად მნიშვნელოვანი ფარმაკოკინეტიკური ან ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედება რივაროქსაბანის და მიდაზოლამის (CYP3A4-ის სუბსტრატი), დიგოქსინის (P გლიკოპროტეინის სუბსტრატი) ან ატორვასტატინის (CYP3A4-ის და P გლიკოპროტეინის სუბსტრატი) ან ომეპრაზოლის (პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორი) ერთად მიღებისას. ქსარელტო არ თრგუნავს და არ აინდუცირებს CYP ციტოქრომის ძირითად იზოფერმენტებს, როგორიც არის CYP3A4.

ქსარელტოს კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება საკვებთან არ აღინიშნა (იხ. კარი 4.2).

ლაბორატორიული პარამეტრები

მოსალოდნელია, რომ ქსარელტო გავლენას ახდენს სისხლის შედედების პარამეტრებზე (პროთრომბინის დრო, აქტივირებული ნაწილობრივი თრომბოპლასტინის დრო, HepTest) მისი მოქმედების მექანიზმის გამო (იხ. კარი 5.1).

4.6. ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია

ორსულობა

ქსარელტოს უსაფრთხოება და ეფექტურობა ორსულ ქალებში დადგენილი არ არის.

ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა რეპროდუქციული ტოქსიკურობა. პოტენციური რეპროდუქციული ტოქსიკურობის, სისხლდენის რისკის და რივაროქსაბანის პლაცენტარული ბარიერის გავლის უნარის გამო, ქსარელტო უკუნაჩვენებია ორსულობის პერიოდში (იხ. კარი 4.3).

ქსარელტოთი მკურნალობის დროს რეპროდუქციული ასაკის ქალებმა უნდა გამოიყენონ კონტრაცეფციის ეფექტური მეთოდები.

ლაქტაცია

ქსარელტოს უსაფრთხოება და ეფექტურობა ქალებში ძუძუთი კვების დროს დადგენილი არ არის. ცხოველებზე ჩატარებული კვლევები აჩვენებს, რომ რივაროქსაბანი გამოიყოფა დედის რძეში. ამიტომ რივაროქსაბანი უკუნაჩვენებია ლაქტაციის პერიოდში (იხ. კარი 4.3). უნდა იქნას მიღებული გადაწყვეტილება ან ლაქტაციის ან მკურნალობის შეწყვეტის შესახებ.

ფერტილობა

ადამიანებში სპეციფიკური კვლევები ნაყოფიერებაზე რივაროქსაბანის მოქმედების შეფასებისთვის არ ჩატარებულა. კვლევებმა აჩვენა, რომ რივაროქსაბანი არ მოქმედებს მამრი ან მდედრი ვირთაგვების ფერტილობაზე.

4.7. გავლენა სატრანსპორტო საშუალებების მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე

ქსარელტო მცირე გავლენას ახდენს ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე. დაფიქსირებული გვერდითი რეაქციები მოიცავდა გონების დაკარგვის (სიხშირე: არახშირი) და თავბრუსხვევის (სიხშირე: ხშირი) შემთხვევებს (იხ. კარი 4.8). პაციენტებმა, რომლებსაც აღენიშნებათ ასეთი გვერდითი რეაქციები, არ უნდა მართონ სატრანსპორტო საშუალებები ან სხვა მექანიზმები.

4.8. გვერდითი მოქმედება

უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება

ქსარელტოს უსაფრთხოება შეფასებული იყო III ფაზის 13 ძირითად კვლევაში (იხ. ცხრილი 1).

საერთო ჯამში მონაწილეობდა 69 608 ზრდასრული პაციენტი III ფაზის 19 კვლევაში და 488 პედიატრიული პაციენტი II ფაზის 2 კვლევებში და III ფაზის 2 კვლევებში, რომლებიც ღებულობდნენ რივაროქსაბანს.

ცხრილი 1. გამოკვლეულიპაციენტებისრიცხვი, მაქსიმალურიდღიურიდოზადამკურნალობისმაქსიმალურიხანგრძლივობა III ფაზისკვლევაში, რომელშიც მონაწილეობდნენ ბავშვები და ზრდასრული პაციენტები

ჩვენება	პაციენტთა რიცხვი *	მაქსიმალური დღიური დოზა	მკურნალობის მაქსიმალური ხანგრძლივობა
ვენური თრომბოემბოლიის (ვთე) პროფილაქტიკა მოზრდილ პაციენტებში, რომლებსაც უტარდებოდა მენჯ-ბარძაყის ან მუხლის სახსრის ელექტიური პროტეზირება	6 097	10 მგ	39 დღე
ვენური თრომბოემბოლიის პროფილაქტიკა თერაპიულ პაციენტებში, რომლებიც ხანგრძლივად ავადმყოფობენ	3 997	10 მგ	39 დღე
ღვთ და ფათე-ს მკურნალობა და ასევე ღვთ და ფათე-ს რეციდივის პროფილაქტიკა	6790	დღე 1–21: 30 მგ 22-ე დღიდან დაწყებული: 20 მგ სულ მცირე 6 თვის შემდეგ: 10 მგ ან 20 მგ	21 თვე
ვთე-ს მკურნალობა და ვთე-ს რეციდივის პროფილაქტიკა ახალშობილებში და 18 წლამდე ასაკის ბავშვებში სტანდარტული ანტიკოაგულანტული თერაპიის დაწყების შემდეგ	329	დოზა მორგებული სხეულის წონაზე, ისეთი მოქმედების მისაღწევად, როგორიც ანალოგიურია მოზრდილებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ღვთ 20 მგ რივაროქსაბანით დღეში ერთხელ.	12 თვე
ინსულტისა და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკა პაციენტებში წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაციით	7 750	20 მგ	41 თვე
ათეროსკლეროზული გართულებების პროფილაქტიკა პაციენტებში მწს-ს შემდეგ	10 225	5 მგ ან 10 მგ, შესაბამისად, ასმ-სთან ან ასმ + კლოპიდოგრელი ან ტიკლოდიპინთან ერთად ერთდროული მიღებით	31 თვე
ათეროთრომბოზული გართულებების პროფილაქტიკა IHD/PAD-ის1 მქონე პაციენტებში	18244	5 მგ კომბინაციაში ასმ-სთან, ან მონოთერაპიით 10 მგ	47 თვე
	3256**	5 მგ კომბინაციაში ასმ-სთან	42 თვე

*პაციენტები, რომლებმაცმიიღესრივაროქსაბანისმინიმუმერთიდოზა.

**VOYAGER PAD კვლევისმიხედვით.

ყველაზე გავრცელებული გვერდითი მოვლენები პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ რივაროქსაბანს, იყო სისხლდენები (იხილეთ კარი 4.4 და ქვემოთ „არჩევითი გვერდითი რეაქციების აღწერა“ (ცხრილი 2). ყველაზე ხშირი სისხლდენები იყო ცხვირიდან (4,5 %) და კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან (3,8 %).

ცხრილი 2: სისხლდენის* განვითარების სიცშირე და ანემია ზრდასრულ და პედიატრიულ პაციენტებში ჩატარებულ დასრულებულ III ფაზის კლინიკურ კვლევებში.

ჩვენება	ნებისმიერი სისხლდენ ა	ანემია
ვენური თრომბოემბოლიის (ვთე) პროფილაქტიკა მოზრდილ პაციენტებში, მენჯ-ბარძაყის ან მუხლის სახსრის გეგმიური პროტეზირებით	6,8 % პაციენტი	5,9 % პაციენტი
ვენური თრომბოემბოლიის პროფილაქ-ტიკა მძიმე დაავადების მქონე პაციენტებში	12,6 % პაციენტი	2,1 % პაციენტი
ღვთ და ფათე-ს მკურნალობა და ასევე ღვთ და ფათე-ს რეციდივის პროფილაქტიკა	23 % პაციენტი	1,6 % პაციენტი
ვთე-ს მკურნალობა და ვთე-ს რეციდივის პროფილაქტიკა ახალშობილებში და 18 წლამდე ასაკის ბავშვებში სტანდარტული ანტიკოაგულანტული თერაპიის დაწყების შემდეგ	39,5 % პაციენტი	4,6 % პაციენტი
ინსულტისა და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკა პაციენტებში წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაციით	28–100 პაციენტი / წელი	2,5–100 პაციენტი / წელი
ათეროსკლეროზული გართულებების პროფილაქტიკა პაციენტებში მწს-ს შემდეგ	22–100 პაციენტი / წელი	1,4–100 პაციენტი / წელი
ათეროთრომბოზული გართულებების პროფილაქტიკა IHD/PAD-ის მქონე პაციენტებში	6,7–100 პაციენტი / წელი	0,15–100 პაციენტი / წელი**
	8,38–100 პაციენტი / წელი#	0,74–100 პაციენტი / წელი***#

* რივაროქსაბანის ყველა კვლევისას, სისხლდენის ყველა შემთხვევა გროვდება, აღირიცხება და განიხილება.

** COMPASS კვლევაში აღინიშნებოდა ანემიის დაბალი სიხშირე, ვინაიდან გამოყენებულ იქნა გვერდითი მოვლენების შეგროვების შერჩევითი მიდგომა.

*** გვერდითი მოვლენების შესახებ მონაცემების შეგროვებისას იყო გამოყენებული შერჩევითი მიდგომა.

# VOYAGER PAD-ის კვლევის მიხედვით.

არასასურველი რეაქციების რეზიუმე ცხრილის სახით

პრეპარატ ქსარელტო-ს მიღებისას ბავშვებში და მოზრდილებში რეგისტრირებული არასასურველი რეაქციების სიხშირე წარმოდგენილია ცხრილში ქვემოთ, სისტემურ-ორგანოთა კლასის (MedDRA) და სიხშირის მიხედვით დაყოფით.

შემთხვევის სიხშირე განისაზღვრება შემდეგნაირად:

ძალიან ხშირად (≥1/10),

ხშირად (≥1/100-დან, მაგრამ <1/10),

არახშირად (≥1/1 000-დან, მაგრა, <1/100),

იშვიათად (≥1/10 000-დან, მაგრამ <1/1 000),

ძალიან იშვიათად (<1/10 000),

სიხშირე უცნობია (არსებული მონაცემებიდან გამომდინარე შეფასება შეუძლებელია).

ცხრილი 3. ყველა გვერდითი რეაქცია მოხსენებული ზრდასრულ პაციენტებში III ფაზის კვლევაში ან პოსტმარკეტინგულად* და პედიატრიულII ფაზის 2 კვლევებში და III ფაზის 1 კვლევში.

ხშირი	არახშირი	იშვიათი	ძალიან იშვიათი	უცნობი
დარღვევები ს ისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ
ანემია (შესაბამისი ლაბორატორიული პარამეტრების ჩათვლით)	თრომბოციტემია (თრომბოციტების მომატებული რიცხვის ჩათვლით) A, თრომბოციტოპენია
დარღვევები იმუნური სისტემის მხრივ
	ალერგიული რეაქციები, ალერგიული დერმატიტი, კვინკეს შეშუპება და ალერგიული შეშუპება		ანაფილაქსიური რეაქციები, მათ შორის ანაფილაქსიური შოკი
დარღვევები ნერვული სისტემის მხრივ
თავბრუსხვევა, თავის ტკივილი	ცერებრალური და ინტრაკრანიალური სისხლდენა, სინკოპე
მხედველობის ორგანოს დარღვევები
სისხლდენა თვალში (კონიუნქტივაშისისხლდენის ჩათვლით)
დარღვევები გულის მხრივ
	ტახიკარდია
დარღვევები სისხლძარღვ ების მხრივ
ჰიპოტენზია, ჰემატომა
დარღვევები სასუნთქი სისტემის მხრივ
ცხვირიდან სისხლდენა, სისხლიანი ხველა			ეოზინოფილური პნევმონია
დარღვევები საჭმლის მომნელებელი ტრაქტის მხრივ
სისხლდენა ღრძილებიდან, სისხლდენა კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან (მათ შორის რექტალური), ტკივილი საჭმლის მომნელებელ ტრაქტში და მუცლის ღრუს მიდამოში, დისპეფსია, გულისრევა, ყაბზობა A, დიარეა, ღებინება A	პირის ღრუს სიმშრალე
დარღვევები ღვიძლისა და სანაღვლე გზების მხრივ
ტრანსამინაზების დონის მომატება	ღვიძლის უკმარისობა, ბილირუბინის მაჩვენებლის მომატება, სისხლში ტუტე ფოსფატაზისA მაჩვენებლის მომატება, გამა-GTPA მაჩვენებლის მომატება	სიყვითლე, პირდაპირი ბილირუბინის მაჩვენებლის მომატება (ALT-ის თანმხლები მატებით ან მის გარეშე), ქოლესტაზი, ჰეპატიტი (ჰეპატობილიარული სისტემის დაზიანების ჩათრევით))
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევები
ქავილი (გენერალიზებული ქავილის არახშირი შემთხვევების ჩათვლით), გამონაყარი, ექიმოზი, კანის და კანქვეშა სისხლჩაქცევა	ჭინჭრის ციება		სტივენს-ჯონსონის სინდრომი / ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი, DRESS სინდრომი
დარღვევები ჩონჩხ- კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის მხრივ
კიდურების ტკივილი A	ჰემართროზი	კუნთებში სისხლჩაქცევა		კომპარტმენტ- სინდრომი, როგორც სისხლდენის გართულება
დარღვევები თირკმელებისა და საშარდე გზების მხრივ
სისხლდენა შარდ-სასქესო გზებიდან ჰემატურიის და მენორაგიის B ჩათვლით), თირკმლის უკმარისობა (სისხლში კრეატინინის და შარდოვანას მომატებით) A				თირკმლის უკმარისობა/თირკმლის მწვავე უკმარისობა, როგორც ჰიპოპერფუზიის გამომწვევი სისხლდენის გართულება
ზოგადი ხასიათის გართულებები და რეაქციები შეყვან ის ადგილ ზე
ცხელება A, პერიფერიული შეშუპება, ზოგადი სისუსტე და ენერგიის დეფიციტი (ადვილი დაღლილობისა და ასთენიის ჩათვლით)	შეუძლოდ ყოფნა (სისუსტის ჩათვლით)	ლოკალიზებული შეშუპება A
ლაბორატორიული და ინსტრუმენტული მონაცემები
	ლდჰ-ს (ლაქტატდეჰიდროგენაზა) დონის მომატებაA, ლიპაზა-ს მომატება A, ამილაზა-ს მომატება A
ტრავმა, მოწამვლა და პროცედურების შემდგომი გართულებები
პროცედურის შემდგომი სისხლდენა (პოსტოპერაციული ანემიის და ჭრილობიდან სისხლდენის ჩათვლით) დაბეჟილობა, გამონადენი ჭრილობიდანA		სისხლძარღვთა ფსევდოანევრიზმაC

^A: შეიმჩნეოდავენურითრომბოემბოლიის (ვთე) პროფილაქტიკაშიზრდასრულპაციენტებში, რომლებსაცუტარდებოდა მენჯ-ბარძაყისანმუხლისსახსრის ელექტიური პროტეზირება.

^B: შეიმჩნეოდა ღვთ-ს, ფათე-ს მკურნალობისას დარეციდივისპროფილაქტიკური მკურნალობითვის, როგორცძალიანხშირი <55 ასაკისქალებში

^C: შეიმჩნეოდა როგორც არახშირიათეროთრომბულიეპიზოდებისპროფილაქტიკაშიპაციენტებში მკს-სშემდეგ (პერკუტანულიკორონარულიანგიოპლასტიკისშემდეგ)

* წინასწარ განსაზღვრული შერჩევითი მიდგომა გვერდითი მოვლენების შეგროვებისთვის გამოიყენებოდა ცალკეულ III ფაზის კვლევებში. გვერდითი რეაქციების წარმოქმნის სიხშირე არ გაიზარდა არც ამ კვლევების ანალიზის შემდეგ.

არჩევითი არასასურველი რეაქციების აღწერა

ქსარელტოს ფარმაკოლოგიური მოქმედების მექანიზმის გათვალისწინებით, მისი გამოყენება შეიძლება დაკავშირებული იყოს ფარული ან გამოვლენილი სისხლდენის რისკის მომატებასთან, ნებისმიერი ორგანოებიდან და ქსოვილებიდან, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს პოსტჰემორაგიული ანემია. ნიშნები, სიმპტომები და სიმძიმე (ლეტალური შედეგის ჩათვლით) განსხვავდება ლოკალიზაციისა და სიმძიმის ან სისხლდენის მასშტაბის და/ან ანემიის მიხედვით (იხ. კარი 4.9 „სისხლდენის მართვა“). კლინიკურ კვლევებში ლორწოვანი გარსებიდან სისხლდენა (მაგ. ცხვირიდან, ღრძილებიდან, კუჭ-ნაწლავის, შარდ-სასქესო ორგანოებიდან, პათოლოგიური ვაგინალური და ჭარბი მენსტრუალური სისხლდენის ჩათვლით) და ანემია უფრო ხშირად შეიმჩნეოდა ქსარელტოთი ხანგრძლივი მკურნალობისას, ვიტამინი K-ს ანტაგონისტებით (VKA) მკურნალობასთან შედარებით. ამრიგად, სათანადო კლინიკური გამოკვლევის გარდა, აუცილებლობის შემთხვევაში, მიზანშეწონილად ითვლება ჰემოგლობინის/ჰემატოკრიტის ლაბორატორიული ტესტის ჩატარება და აშკარა სისხლდენის კლინიკური მნიშვნელობის რაოდენობრივი განსაზღვრა ფარული სისხლდენის გამოსავლენად.

სისხლდენის რისკი შეიძლება გაიზარდოს პაციენტთა გარკვეულ ჯგუფებში, მაგალითად, პაციენტებში არაკონტროლირებადი მძიმე არტერიული ჰიპერტენზიით და/ან ჰემოსტაზზე მოქმედი თანმხლები თერაპიით (იხ. კარი 4.4, ქვეკარი „სისხლდენის რისკი“). მენსტრუალური სისხლდენა შეიძლება იყოს უფრო ხანგრძლივი და ინტენსიური.

ჰემორაგიული გართულებები შეიძლება გამოვლინდეს სისუსტით, სიფერმკრთალით, თავბრუსხვევით, თავის ტკივილით, აუხსნელი შეშუპებით, ქოშინით ან აუხსნელი შოკით. ზოგიერთ შემთხვევაში, როგორც ანემიის შედეგი, შეიმჩნეოდა გულის იშემიის სიმპტომები, როგორიცაა ტკივილი გულმკერდის არეში ან სტენოკარდია.

ქსარელტოს გამოყენებისას აღინიშნებოდა მძიმე სისხლდენისთვის დამახასიათებელი გართულებები, როგორიცაა კომპარმენტ-სინდრომი და თირკმლის უკმარისობა განპირობებული ჰიპოპერფუზიით. შესაბამისად, გასათვალისწინებელია სისხლდენის განვითარების ალბათობა ნებისმიერი პაციენტის მდგომარეობის შეფასებისას, ვინც იმყოფება ანტიკოაგულანტურ თერაპიაზე.

შეტყობინება საეჭვო არასასურველი რეაქციების შესახებ

მნიშვნელოვანია საეჭვო არასასურველი რეაქციების შესახებ შეტყობინება სამკურნალო პრეპარატის რეგისტრაციის შემდეგ სამკურნალო პრეპარატის «სარგებელი ‒ რისკის» თანაფარდობის უწყვეტი მონიტორინგის უზრუნველყოფის მიზნით. სამედიცინო მუშაკებისთვის რეკომენდებულია სამკურნალო პრეპარატის ნებისმიერი საეჭვო არასასურველი რეაქციების შესახებ შეტყობინება ევრაზიული ეკონომიკური კავშირის წევრი სახელმწიფოების არასასურველი რეაქციების შესახებ შეტყობინების ეროვნული სისტემების მეშვეობით:

რუსეთის ფედერაცია

109012, ქ. მოსკოვი, სლავიანსკაიას მოედანი, 4, კორპუსი 1

ჯანდაცვის სფეროში ზედამხედველობის ფედერალური სამსახური (როსზდრავნადზორ)

ტელეფონი: 8800 550 99 03

ელექტრონული ფოსტა: [email protected]

https://roszdravnadzor.gov.ru

ყაზახეთის რესპუბლიკა

010000, ქ. ასტანა, ბაიკონირის რაიონი, ა. იმანოვის ქუჩა, 13 (ბიზნეს ცენტრი «ნურსაულეტ 2»)

ყაზახეთის რესპუბლიკის ჯანდაცვის სამინისტროს სამედიცინო და ფარმაცევტული კონტროლის კომიტეტის «სამკურნალო საშუალებების და სამედიცინო ნაწარმის ექსპერტიზის ეროვნული ცენტრი»

ტელეფონი: +7 7172 23 51 35

ელექტრონული ფოსტა: [email protected]

https://www.ndda.kz

ბელარუსის რესპუბლიკა

220037, ქ. მინსკი, ტოვარიშჩესკის შესახვევი, 2ა

რესპუბლიკური უნიტარული საწარმო «ჯანდაცვაში ექსპერტიზების და გამოცდების ცენტრი»

ტელეფონი: +375 17 242 00 29

ელექტრონული ფოსტა: [email protected]

https://www.rceth.by

სომხეთის რესპუბლიკა

0051, ქ. ერევანი, კომიტასის გამზირი, 49/5

სომხეთის რესპუბლიკის ჯანდაცვის სამინისტროს დახურული ტიპის სააქციო საზოგადოება «აკადემიკოს ე. გაბრიელიანის სახელობის წამლების და სამედიცინო ტექნოლოგიების ექსპერტიზის სამეცნიერო ცენტრი»

ცხელი ხაზის ტელეფონი: +374 10 20 05 05, +374 96 22 05 05

ელექტრონული ფოსტა: [email protected]

http://pharm.am

4.9. ჭარბი დოზირება

მოზრდილებში დარეგისტრირდა 1960 მგ-მდე დოზის გადაჭარბების იშვიათი შემთხვევები. დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში საჭიროა პაციენტზე ზედმიწევნით დაკვირვება სისხლდენების ან სხვა არასასურველი რეაქციების გამოვლენის მიზნით (იხ.ქვეკარი «სისხლდენების მკურნალობა»). შეზღუდული შეწოვის გამო, მოსალოდნელია პრეპარატის კონცენტრაციის დაბალი პლატოს განვითარება სისხლის პლაზმაში შემდგომი ზრდის გარეშე თერაპიულზე მაღალი დოზების, 50 მგ და მეტი, გამოყენებისას.

არსებობს სპეციფიური ანტიდოტი, ანდექსანეტი ალფა, რომელიც აფერხებს რივაროქსაბანის ფარმაკოდინამიკურ მოქმედებას.

რივაროქსაბანის დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში შეწოვის შემცირებისათვის შეიძლება აქტივირებული ნახშირის გამოყენება.

სისხლდენის მართვა

თუ პაციენტს, რომელოც ღებულობს რივაროქსაბანს, განუვითარდა სისხლდენა, პრეპარატის მიღება უნდა გადაიდოს ან, აუცილებლობის შემთხვევაში, მკურნალობა უნდა შეწყდეს. რივაროქსაბანის ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 5-13 საათს (იხ. კარი 5.2). მკურნალობა უნდა იყოს ინდივიდუალურად შერჩეული, სისხლდენის სიმძიმისა და ლოკალიზაციის მიხედვით. საჭიროების შემთხვევაში შეიძლება გამოყენებულ იქნას შესაბამისი სიმპტომატური მკურნალობა, როგორიცაა მექანიკური კომპრესია (მაგალითად, ცხვირიდან ძლიერი სისხლდენის დროს), ქირურგიული ჰემოსტაზი მისი ეფექტურობის შეფასებით, ინფუზური თერაპია და ჰემოდინამიკური მხარდაჭერა, სისხლის პრეპარატების (ერითროციტების მასა ან ახალგაყინული პლაზმა იმის მიხედვით, განვითარდა თუ არა ანემია ან კოაგულოპათია) ან თრომბოციტების პრეპარატების გამოყენება.

თუ ზემოაღნიშნული ღონისძიებები არ იწვევს სისხლდენის შეჩერებას, შეიძლება განიხილოს სპეციფიური ანტიდოტის დანიშვნა, როგორიცაა Xa ფაქტორის ინჰიბიტორი (ანდექსანეტ ალფა), რომელიც თრგუნავს რივაროქსაბანის ფარმაკოდინამიკურ მოქმედებას, ან სპეციფიკური პროკოაგულაციური პრეპარატები, როგორიცაა პროთრომბინის კომპლექსის კონცენტრატი (PCC), გააქტიურებული პროთრომბინის კომპლექსი (CAPC) ან რეკომბინანტული ფაქტორი VIIa (rVIIaf). თუმცა, ამჟამად მოცემული პრეპარატების გამოყენების გამოცდილება პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ქსარელტოს, ერთობ შეზღუდულია. ეს რეკომენდაციები ასევე ეფუძნება შეზღუდულ პრეკლინიკურ მონაცემებს. საჭიროა განიხილოს რეკომბინანტული ფაქტორის VIIa განმეორებითი დოზის მიღების საკითხი და ტიტრირება სისხლდენის დადებითი დინამიკის მიხედვით. მასიური სისხლდენისას მიზანშეწონილია კოაგულოლოგის კონსულტაცია, ასეთი სპეციალისტის არსებობის შემთხვევაში (იხ. კარი 5.1).

ქსარელტოს ანტიკოაგულაციურ აქტივობაზე პროტამინის სულფატის და K ვიტამინის მოქმედება არ არის მოსალოდნელი. პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ქსარელტოს, არსებობს შეზღუდული გამოცდილება ტრანექსამის მჟავის გამოყენებაზე, ხოლო გამოცდილება ამინოკაპრონის მჟავას და აპროტინინის გამოყენებაზე არ არსებობს. არ არსებობს მეცნიერული დასაბუთება ან გამოცდილება სისტემური ჰემოსტატიკური პრეპარატის დესმოპრესინის, გამოყენებასთან დაკავშირებით პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ქსარელტოს. პლაზმის ცილებთან ინტენსიური შეკავშირების გათვალისწინებით, მოსალოდნელია, რომ რივარქსაბანი არ გამოიყოფა დიალიზით.

5. ფარმაკოლოგიური თვისებები

5.1. ფარმაკოდინამიკა

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ანტითრომბოზული საშუალება. Xa ფაქტორის პირდაპირი ინჰიბიტორი. ათქ კოდი B01AF01.

მოქმედების მექანიზმი

რივაროქსაბანი არის Xa ფაქტორის მაღალსელექციური პირდაპირი ინჰიბიტორი, რომელსაც შიგნით მიღებისას ახასიატებს მაღალი ბიოშეღწევადობა. Xa ფაქტორის ინჰიბირებით ფერხდება სისხლის კოაგულაციის კასკადი შიდა და გარეგანი გზებით, რაც იწვევს თრომბინის და თრომბის წარმოქმნის დათრგუნვას. რივაროქსაბანი არ აინჰიბირებს თრომბინს (აქტივირებული II ფაქტორი) და არ მოქმედებს თრომბოციტებზე.

ფარმაკოდინამიკური ეფექტები

Xa ფაქტორის აქტივობის დათრგუნვა დოზადამოკიდებულია. ქსარელტო ავლენს დოზადამოკიდებულ ეფექტს პროთრომბინის დროზე და ახლოს კორელირებს პლაზმურ კონცენტრაციასთან (r=0.98), თუ ანალიზისთვის გამოიყენება Neoplastin-ის ნაკრები. სხვა რეაგენტების გამოყენებისას შედეგები განსხვავებული იქნება. მოწყობილობის ჩვენების გაზომვა უნდა მოხდეს წამებში, რადგან სნშ (საერთაშორისო ნორმალიზებული შეფარდება) დაკალიბრებულია და ვალიდირებულია მხოლოდ კუმარინებისთვის და არ შეიძლება გამოყენებულ იქნას სხვა ანტიკოაგულანტებისთვის.

კლინიკურ-ფარმაკოლოგიური კვლევისას რივაროქსაბანის ფარმაკოდინამიკური ეფექტების შექცევადობის შესახებ ჯანმრთელ ზრდასრულ სუბიექტებში (n=22), შეფასდა პროთრომბინული კომპლექსის კონცენტრატის (პკკ) ორი განსხვავებული ტიპის ერთჯერადი დოზების (50 სე/კგ) ზემოქმედების შედეგები: 3-ფაქტორიანი პკკ-ის (ფაქტორები II, IX და X) და 4-ფაქტორიანი პკკ-ის (ფაქტორები II, VII, IX და X). 3-ფაქტორიანმა პკკ-მ შეამცირა ნეოპლასტინის პროთრომბინის დროის საშუალო მაჩვენებლები დაახლოებით 1,0 წამით 30 წუთის განმავლობაში, 4-ფაქტორიანი პკკ-ის შემთხვევაში დაკვირვებად დაახლოებით 3,5 წამიან შემცირებასთან შედარებით. აღსანიშნავია აგრეთვე შედარებისთვის, რომ 3-ფაქტორიანმა პკკ-მ უფრო მნიშვნელოვანი და უფრო სწრაფი ზოგადი ზემოქმედება მოახდინა ენდოგენური თრომბინის გენერაციის ცვლილებების შექცევადობაზე, ვიდრე 4-ფაქტორიანმა პკკ-მ (იხ. კარი 4.9).

რივაროქსაბანი ასევე დოზადამოკიდებულად ზრდის აქტივირებულ ნაწილობრივ თრომბოპლასტინის დროს (ანთდ) და HepTest შედეგს; მაგრამ ამ პარამეტრების გამოყენება რივაროქსაბანის ფარმაკოდინამიკური ეფექტების შესაფასებლად რეკომენდებული არ არის. ქსარელტოთი მკურნალობის პერიოდში სისხლის შედედების პარამეტრების მონიტორინგი საჭირო არ არის. თუმცა, კლინიკური საჭიროების შემთხვევაში, რივაროქსაბანის დონეების გაზომვა შესაძლებელია ანტი-Xa-ფაქტორის კალიბრირებული ტესტების მეშვეობით (იხ. კარი 5.2).

კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება

მწვავე კორონარული სინდრომი (მკს)

რივაროქსაბანის კლინიკური კვლევების პროგრამა შემუშავდა იმისთვის, რომ დამტკიცებულიყო ქსარელტოს ეფექტურობა მიოკარდიუმის ინფარქტით (მი), ინსულტით და გულ-სისხლძარღვთა (გს) პათოლოგიებით გამოწვეული სიკვდილის თავიდან აცილების მიზნით, პაციენტებში, რომლებმაც ცოტა ხნით ადრე გადაიტანეს მწვავე კორონარული სინდრომი (მკს) (ST-სეგმენტის ელევაციით მიმდინარე მიოკარდიუმის ინფარქტი [STEMI], ST-სეგმენტის ელევაციის გარეშე მიმდინარე მიოკარდიუმის ინფარქტი [NSTEMI] ან არასტაბილური სტენოკარდია (ას)). ბაზისურ, ორმაგად ბრმა კვლევაში ATLAS ACS 2 TIMI 51 მონაწილეობა მიიღო 15526 პაციენტმა, რომლებიც რანდომიზირებული იყვნენ პრინციპით 1:1:1 მკურნალობაში ჩართული სამი ჯგუფიდან ერთში: ქსარელტო 2,5 მგ პერორალურად ორჯერ დღეში, 5 მგ პერორალურად ორჯერ დღეში ან პლაცებო ორჯერ დღეში აცეტილსალიცილის მჟავასთან (ასმ) ერთად ან აცეტილსალიცილის მჟავას პლუს ტიენოპირიდინთან (კლოპიდოგრელთან ან ტიკლოპიდინთან) ერთად. მწვავე კორონარული სინდრომის (მკს) მქონე 55 წელზე ნაკლები ასაკის პაციენტებში საჭირო იყო შაქრიანი დიაბეტის ან წინამავალი მიოკარდიუმის ინფარქტის არსებობა. მკურნალობის საშუალო ხანგრძლივობა შეადგენდა 13 თვეს, ხოლო მკურნალობის საერთო ხანგრძლივობა - დაახლოებით 3 წელიწადს. პაციენტების 93,2% იღებდა აცეტილსალიცილის მჟავას (ასმ) ტიენოპირიდინთან ერთად, და 6,8% - მხოლოდ აცეტილსალიცილის მჟავას. იმ პაციენტებს შორის, რომლებიც ორმაგ ანტითრომბოციტარულ თერაპიას იღებდნენ, 98,8% ღებულობდა კლოპიდოგრელს, 0,9% ღებულობდა ტიკლოპიდინს და 0,3% - პრასუგრელს. პაციენტები ღებულობდნენ პრეპარატი ქსარელტოს პირველ დოზას ჰოსპიტალიზაციის შემდეგ მინიმუმ 24 საათის განმავლობაში და 7 დღემდე მანძილზე (საშუალოდ 4,7 დღე), მაგრამ, რაც შეიძლება მალე მწვავე კორონარული სინდრომის (მკს) სტაბილიზაციის შემდეგ, რევასკულარიზაციის პროცედურების ჩათვლით, და პარენტერალური ანტიკოაგულანტური თერაპიის შეწყვეტის შემდეგ.

რივაროქსაბანის მიღების ორივე რეჟიმი - 2,5 გ ორჯერ დღეში და 5 მგ ორჯერ დღეში, ეფექტური იყო გულ-სისხლძარღვთა დაავადებებების შემთხვევების შემდგომი შემცირებისთვის სტანდარტული ანტითრომბოციტარული თერაპიის ფონზე. რივაროქსაბანის 2,5 გრ დღეში ორჯერ მიღების რეჟიმმა გამოიწვია სიკვდილიანობის შემცირება, ასევე, იმის გამო, რომ რივაროქსაბანის უფრო დაბალ დოზებს ახასიათებს სისხლდენების უფრო დაბალი რისკი, ათეროთრომბოზული გართულებების პროფილაქტიკისათვის მოზრდილ პაციენტებში, რომლებსაც ბოლო დროს გადატანილი აქვთ მწვავე კორონარული სინდრომი (მკს) კარდიოსპეციფიკური ბიომარკერების მომატებით, რეკომენდებულია რივაროქსაბანის 2,5 მგ დღეში ორჯერ გამოყენება აცეტილსალიცილის მჟავასთან (ასმ) ერთად ან აცეტილსალიცილის მჟავას პლუს კლოპიდოგრელთან ან ტიკლოპიდინთან ერთად.

პლაცებოსთან შედარებით, ქსარელტო მნიშვნელოვნად ამცირებდა კომბინირებული პირველადი წერტილის სიხშირეს, რომელიც მოიცავდა მიოკარდიუმის ინფარქტით, ინსულტით და გულ-სისხლძარღვთა პათოლოგიებით გამოწვეულ სიკვდილს მიზეზს. თერაპიის სარგებელი, რომელიც განპირობებული იყო სიკვდილიანობის შემცირებით გულ-სისხლძარღვთა პათოლოგიის და მიოკარდიუმის ინფარქტის გამო, ადრეულ ეტაპზე გამოჩნდა და შენარჩუნდა მკურნალობის მთელი პერიოდის განმავლობაში (იხ. ცხრილი 4). გარდა ამისა, მნიშვნელოვნად მცირდებოდა პირველი მეორეული საბოლოო წერტილი (მიოკარდიუმის ინფარქტი, ინსულტი, ყველა მიზეზით განპირობებული სიკვდილი). დამატებითმა რეტროსპექტულმა ანალიზმა აჩვენა სტენტის თრომბოზის შემთხვევათა სიხშირის ნომინალურად მნიშვნელოვანი შემცირება პლაცებოსთან შედარებით (იხ. ცხრილი 4). გართულებების სიხშირე უსაფრთხოების ძირითადი შეფასების თვალსაზრისით (მასიური სისხლდენები TIMI სკალის მიხედვით, რომლებიც არ ასოცირდება კორონარული არტერიების შუნტირებისასთან (აკშ)) უფრო მაღალი იყო პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ქსარელტოს, ვიდრე პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს (იხილეთ ცხრილი 6). მაგრამ, გართულებების სიხშირის მაჩვენებლები, როგორც პრეპარატისთვის ქსარელტო, ისე პლაცებოსთვის ერთნაირი იყო ფატალური სისხლდენების, ჰიპოტონიის ნაწილში, რომლებიც მოითხოვდნენ ინტრავენური ინოტროპული პრეპარატებით მკურნალობას, და ქირურგიულ ჩარევას გახანგრძლივებულ სისხლდენასთან მიმართებაში.

ცხრილში 5 წარმოდგენილია ეფექტურობის შეფასების შედეგები პაციენტებში, რომლებმაც გადაიტანეს კანქვეშა (პერკუტანული) კორონარული ინტერვენცია (კკი). უსაფრთხოების შეფასების შედეგები პაციენტთა მოცემულ ქვეჯგუფში, რომლებმაც გადაიტანეს კანქვეშა კორონარული ინტერვენცია, შედარებული იყო უსაფრთხოების შეფასების ზოგად შედეგებთან.

გამოკვლეული პოპულაციის 80%-ს შეადგენდნენ პაციენტები მომატებული ბიომარკერებით (ტროპონინი ან CPK-MB) და წინამავალი ინსულტის / ტრანზიტორული იშემიური შეტევის გარეშე (ტიშ). შედეგები პაციენტთა ამ პოპულაციაში ასევე შეესაბამებოდა ეფექტურობის და უსაფრთხოების საერთო შედეგებს.

ცხრილი 4: III ფაზის კლინიკური კვლევის ATLAS ACS 2 TIMI 51 ეფექტურობის შედეგები.

გამოკვლეული პოლულაცია	პაციენტები ცოტა ხნის წინ გადატანილი კორონარული სინდრომით ა)
თერაპევტული დოზა	რივაროქსაბანი 2,5 მგ 2-ჯერ დღეში , N=5 114 n (%) რშ (95% ნი ) р-მნიშვნელობაბ )	პლაცებო N=5 113 n (%)
სიკვდილი გულ-სისხლძარღვთა პათოლოგიის, მიოკარდიუმის ინფარქტის ან ინსულტის მიზეზით	313 (6,1%) 0,84 (0,72, 0,97) p = 0,020*	376 (7,4%)
მიოკარდიუმის ინფარქტი, ინსულტი, სიკვდილის ნებისმიერი მიზეზით	320 (6,3%) 0,83 (0,72, 0,97) p = 0,016*	386 (7,5%)
სიკვდილი გულ-სისხლძარღვთა პათოლოგიის მიზეზით	94 (1,8%) 0,66 (0,51, 0,86) p = 0,002**	143 (2,8%)
სიკვდილი ნებისმიერი მიზეზით	103 (2,0%) 0,68 (0,53, 0,87) p = 0,002**	153 (3,0%)
მიოკარდიუმის ინფარქტი	205 (4,0%) 0,90 (0,75, 1,09) p = 0,270	229 (4,5%)
ინსულტი	46 (0,9%) 1,13 (0,74, 1,73) p = 0,562	41 (0,8%)
სტენტის თრომბოზი	61 (1,2%) 0,70 (0,51, 0,97) p = 0,033**	87 (1,7%)

ა) მოდიფიცირებული ამორჩევა „დანიშნულებისამებრ მკურნალობის“ ანალიზისთვის (სრული ამორჩევა სტენტის თრომბოზის „დანიშნულებისამებრ მკურნალობის“ ანალიზისთვის).

ბ) პლაცებოსთან შედარებით; p-ს მნიშვნელობა ლოგრანგული კრიტერიუმისთვის.

* სტატისტიკურად უფრო მეტი

** ნომინალურად მნიშვნელოვანი

ცხრილი 5: III ფაზის კლინიკური კვლევის ATLAS ACS 2 TIMI 51 ეფექტურობის შედეგები

პაციენტებში, რომლებმაც გადაიტანეს კანქვეშა კორონარული ინტერვენცია.

კვლევის პოლულაცია	პაციენტები ცოტა ხნის წინ გადატანილი კორონარული სინდრომით ა), რომელბსაც ჩაუტარდათ კანქვეშა კორონარული ინტერვენცია
მკურნალობის დოზირება	რივაროქსაბანი 2,5 მგ 2-ჯერ დღეში, N=3 114 n (%) რშ (95% ნი) р-მნიშვნელობა ბ)	პლაცებო N=3096 n (%)
სიკვდილი გულ-სისხლძარღვთა პათოლოგიის, მიოკარდიუმის ინფარქტის ან ინსულტის მიზეზით	153 (4,9%) 0,94 (0,75, 1,17) p = 0,572	165 (5,3%)
სიკვდილი გულ-სისხლძარღვთა პათოლოგიის მიზეზით	24 (0,8%) 0,54 (0,33, 0,89) p = 0,013**	45 (1,5%)
სიკვდილი ნებისმიერი მიზეზით	31 (1,0%) 0,64 (0,41, 1,01) p = 0,053	49 (1,6%)
მიოკარდიუმის ინფარქტი	115 (3,7%) 1,03 (0,79, 1,33) p = 0,829	113 (3,6%)
ინსულტი	27 (0,9%) 1,30 (0,74, 2,31) p = 0,360	21 (0,7%)
სტენტის თრომბოზი	47 (1,5%) 0,66 (0,46, 0,95) p = 0,026**	71 (2,3%)

ა) მოდიფიცირებული ამორჩევა „დანიშნულებისამებრ მკურნალობის“ ანალიზისთვის (სრული ამორჩევა სტენტის თრომბოზის „დანიშნულებისამებრ მკურნალობის“ ანალიზისთვის).

ბ) პლაცებოსთან შედარებით; p-ს მნიშვნელობა ლოგრანგული კრიტერიუმისთვის.

** ნომინალურად მნიშვნელოვანი.

ცხრილი 6: III ფაზის კლინიკური კვლევის ATLAS ACS 2 TIMI 51 უსაფრთხოების შეფასების შედეგები.

კვლევის პოლულაცია	პაციენტები ცოტა ხნის წინ გადატანილი კორონარული სინდრომითა)
მკურნალობის დოზირება	რივაროქსაბანი 2,5 მგ 2-ჯერ დღეში, N=5 115 n (%) რშ (95% ნი) р-მნიშვნელობა ბ)	პლაცებო N=5125 n (%)
მასიური სისხლდენები TIMI სკალის მიხედვით რომლებიც არ ასოცირდება კორონარული არტერიების შუნტირებისასთან (აკშ)	65 (1,3%) 3,46 (2,08, 5,77) p = 0,001 *	19 (0,4%)
ფატალური სისხლდენა	6 (0,1%) 0,67 (0,24, 1,89) p = 0,450	9 (0,2%)
სიმპტომატური თავის ქალასშიდა სისხლჩაქცევა	14 (0,3%) 2,83 (1,02, 7,86) p = 0,037	5 (0,1%)
ჰიპოტონია, რომელიც ინტრავენური ინოტროპული პრეპარატებით მკურნალობას მოითხოვს	3 (0,1%)	3 (0,1%)
ქირურგიული ჩარევა გახანგრძლივებულ სისხლდენასთან მიმართებაში	7 (0,1%)	9 (0,2%)
4 ან მეტი ერთეული სისხლის გადასხმა 48 საათის განმავლობაში	19 (0,4%)	6 (0,1%)

ა) უსაფრთხოების შესასწავლი პოპულაცია, მკურნალობის პერიოდში.

ბ) პლაცებოსთან შედარებით; p-ს მნიშვნელობა ლოგრანგული კრიტერიუმისთვის.

* სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი.

სურათი 1: დრო ეფექტურობის პირველადი საბოლოო წერტილის დადგომამდე (სიკვდილი გულ-სისხლძარღვთა პათოლოგიის, მიოკარდიუმის ინფარქტის ან ინსულტის მიზეზით)

დღეების რაოდენობა რანდომიზაციის მომენტიდან

ქსარელტო 2,5 მგ 2-ჯერ დღეში _________ პლაცებო - - - - - - - -

რშ: 0,84 ნი: (0,72, 0,97) Р = 0,020*

პაციენტების რაოდენობა დაკვირვების ქვეშ

ქსარელტო	5114	4431	3943	3199	2609	2005	1425	878	415	89
პლაცებო	5113	4437	3974	3253	2664	2059	1460	878	421	87

გულის იშემიური დაავადება (გიდ) / პერიფერიული არტერიების დაავადება (პად)

III ფაზის კვლევამ COMPASS (27 395 პაციენტი, 78,0% მამაკაცი, 22,0% ქალი) აჩვენა ქსარელტოსეფექტურობა და უსაფრთხოება სიკვდილის პროფილაქტიკასთან მიმართებაში გულ-სისხლძარღვთა პათოლოგიის, მიოკარდიუმის ინფარქტის და ინსულტის მიზეზით, გულის იშემიური დაავადების (გიდ) ან პერიფერიული არტერიების სიმპტომატური დაავადების (პად) მქონე პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ იშემიური გართულებების განვითარების მაღალი რისკი. პაციენტებს აკვირდებოდნენ საშუალოდ 23 თვის და მაქსიმუმ 3,9 წლის განმავლობაში.

პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორით მკურნალობის მუდმივი საჭიროების გარეშე მყოფი სუბიექტები რანდომიზებული იყვნენ პანტოპრაზოლის ან პლაცებოს ჯგუფში. შემდეგ ყველა პაციენტი რანდომიზებული იყო პრინციპით 1:1:1 ჯგუფებში: რივაროქსაბანი 2,5 მგ ორჯერ დღეში / აცეტილსალიცილის მჟავა 100 მგ ერთხელ დღეში, რივაროქსაბანი 5 მგ ორჯერ დღეში ან მხოლოდ აცეტილსალიცილის მჟავა 100 მგ ერთხელ დღეში და შესაბამის პლაცებო ჯგუფებში.

გულის იშემიური დაავადების (გიდ) მქონე პაციენტებს ახასიათებდა მულტივასკულური დაზიანება ან/და წინამორბედი მიოკარდიუმის ინფარქტი. 65 წლამდე ასაკის პაციენტებისთვის საჭირო იყო ათეროსკლეროზის არსებობა, რომელიც მოიცავდა სულმცირე ორ სისხლძარღვოვან აუზს ან გულ-სისხლძარღვთა სისტემის დაავადებების კიდევ ორ დამატებით რისკ-ფაქტორს.

პერიფერიული არტერიების დაავადების (პად) მქონე პაციენტებს ადრე ჩაუტარდათ ისეთი ქირურგიული ჩარევა, როგორიცაა შუნტირება, კანქვეშა ტრანსლუმინალური ანგიოპლასტიკა ან ქვედა კიდურის ან ტერფის ამპუტაცია არტერიულ-სისხლძარღვოვანი დაავადებების გამო, წყვეტილი, ხანგამოშვებითი კოჭლობით კოჭის/მხრის არტერიული წნევის თანაფარდობით <0.90, ან/და პერიფერიული არტერიების მნიშვნელოვანი სტენოზის გამო, ან წინამავალი კაროტიდული რევასკულარიზაციის, ან საძილე არტერიის ≥ 50% უსიმპტომო სტენოზის გამო.

გამორიცხვის კრიტერიუმები იყო: ორმაგი ანტითრომბოციტარული ან სხვა ანტითრომბოციტარული მკურნალობის საჭიროება აცეტილსალიცილის მჟავას გარეშე ან ანტიკოაგულანტებით პერორალური თერაპიის საჭიროება და სისხლდენების მაღალი რისკის მქონე პაციენტები; ან გულის უკმარისობა 30%-ზე ნაკლები განდევნის ფრაქციით ან კლასი III ან IV ნიუ-იორკის კარდიოლოგიური ასოციაციის კლასიფიკაციის თანახმად; ან იშემიური, არა-ლაკუნარული ინსულტი ბოლო თვის განმავლობაში ან ჰემორაგიული ან ლაკუნარული ინსულტის არსებობა ანამნეზში.

რივაროქსაბანის (2,5 გრ ორჯერ დღეში) და აცეტილსალიცილის მჟავას (100 მგ ერთხელ დღეში) კომბინირებული მიღების რეჟიმი აღემატებოდა აცეტილსალიცილის მჟავას 100 მგ მიღების რეჟიმს პირველადი კომბინირებული საბოლოოს წერტილის განვითარების სიხშირის შემცირების თვალსაზრისით, რომელიც მოიცავდა სიკვდილს გულ-სისხლძარღვთა პათოლოგიის, მიოკარდიუმის ინფარქტის, ინსულტის გამო (იხ. ცხრილი 7 და სურათი 2).

აღინიშნებოდა უსაფრთხოების პირველადი საბოლოო წერტილის განვითარების შემთხვევების მნიშვნელოვანი ზრდა (მასიური სისხლდენები ISTH მოდიფიცირებული კრიტერიუმების შესაბამისად) პაციენტთა ჯგუფში, რომლებიც ღებულობდნენ რივაროქსაბანის 2,5მგ ორჯერ დღეში აცეტილსალიცილის მჟავას 100 მგ ერთხელ დღეში დოზასთან კომბინაციაში, იმ პაციენტების ჯგუფთან შედარებით, რომლებიც ღებულობდნენ მხოლოდ აცეტილსალიცილის მჟავას 100 მგ დოზას (იხ. ცხრილი 8).

ეფექტურობის პირველადი საბოლოო წერტილის განვითარების სიხშირემ, რივაროქსაბანის 2,5 გრ ორჯერ დღეში და აცეტილსალიცილის მჟავას 100 მგ ერთხელ დღეში კომბინირებული მიღების დაკვირვებად სარგებელთან მიმართებაში, აცეტილსალიცილის მჟავას 100 მგ დღეში ერთხელ მიღებასთან შედარებით, შეადგინა 6,3% 7,0%-ს წინააღმდეგ შესაბამისად (რშ = 0,89, 95% ნი 0,7 – 1,1) ≥75 წლის ასაკის მქონე პაციენტებში და 3,6% 5%-ის წინააღმდეგ (რშ = 0,70, 95% ნი 0,6-0,8) 75 წელზე ნაკლები ასაკის მქონე პაციენტებში. დიდი სისხლდენების მიმართებაში, STH მოდიფიცირებული კრიტერიუმების შესაბამისად, შეინიშნებოდა რისკის ზრდა 5,2% 2,5%-ის წინააღმდეგ (რშ = 2,12, 95% ნი 1,5 – 3,0) ≥75 წლის ასაკის მქონე პაციენტებში და 2,6% 1,7%-ის წინააღმდეგ (რშ = 1,53, 95% ნი 1,2 – 1,9) 75 წლამდე ასაკის მქონე პაციენტებში.

პანტოპრაზოლის 40 მგ დღეში ერთხელ მიღებამ ანტითრომბოზულ პრეპარატთან ერთად იმ პაციენტებში, რომლებსაც კლინიკურად არ სჭირდებოდათ პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორის მიღება, არ აჩვენა სარგებელი კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის ზედა გზების მოვლენების პრევენციის თვალსაზრისით (ანუ კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის ზედა გზების სისხლდენის, წყლულის, ობსტრუქციის ან კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის ზედა გზების პერფორაციის ერთობლიობა); კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის ზედა გზების მოვლენების სიხშირე იყო 0.39 100 პაციენტ-წელზე პაციენტთა იმ ჯგუფში, ვინც იღებდა პანტოპრაზოლს 40 მგ დღეში ერთხელ და 0.44 100 პაციენტ-წელზე დღეში ერთხელ პლაცებოს ჯგუფში.

ცხრილი 7: III ფაზის კვლევის COMPASS ეფექტურობის შეფასების შედეგები.

ა) შერჩევა „დანიშნულებისამებრ მკურნალობის“ ანალიზისთვის, პირველადი ანალიზი.

ბ) 100 მგ აცეტილსალიცილის მჟავასთან შედარებით; ლოგარითმული p-მნიშვნელობა.

* პირველადი შედეგის შემცირება ეფექტურობის სფეროში სტატისტიკურად მეტია.

პირველადი ეფექტურობის საბოლოო წერტილის შემცირება სტატისტიკურად იყო მნიშვნელოვნად მაღალი.

CI: სანდოობის ინტერვალი; KM%: კაპლან-მაიერის 900-დღიანი კუმულაციური რისკის შეფასება, რომელიც გათვლილია 900 დღეზე

ცხრილი 8: III ფაზის კვლევის COMPASS უსაფრთხოების შეფასების შედეგები.

კვლევის პოლულაცია	პაციენტები გულის იშემიური დაავადებით/პერიფერიული არტერიების დაავადებით ა)
მკურნალობის დოზირება	რივაროქსაბანი 2,5 მგ 2/დღე აცეტილსალიცილის მჟავასთან 100 მგ 1/დღე კომბინაციაში, N = 9 152 n ( კუმ . რისკი %)	აცეტილსალიცილის მჟავა 100 მგ 1/დღე, N = 9 126 n ( კუმ . რისკი %)	რშ (95% ნი ) р-მნიშვნელობა ბ)
დიდი სისხლდენები ISTH მოდიფიცირებული კრიტერიუმის მიხედვით	288 (3,9%)	170 (2,5%)	1,70 (1,40, 2,05) p <0,00001
– ფატალური სისხლდენა	15 (0,2%)	10 (0,2%)	1,49 (0,67, 3,33) p = 0,32164
– სიმპტომატური სისხლდენა კრიტიკულ ორგანოში (არაფატალური)	63 (0,9%)	49 (0,7%)	1,28 (0,88, 1,86) p = 0,19679
–სისხლდენა ოპერაციის ადგილზე, რომელიც მოითხოვს განმეორებით ოპერაციას (არაფატალური, არა კრიტიკულ ორგანოში)	10 (0,1%)	8 (0,1%)	1,24 (0,49, 3,14) p = 0,65119
– სისხლდენა, რომელიც იწვევს ჰოსპიტალიზაციას (არაფატალური, არა კრიტიკულ ორგანოში, არ მოითხოვს განმეორებით ოპერაციას)	208 (2,9%)	109 (1,6%)	1,91 (1,51, 2,41) p <0,00001
– დღე-ღამის განმავლობაში ყოფნით	172 (2,3%)	90 (1,3%)	1,91 (1,48; 2,46) p <0,00001
– დღე-ღამის განმავლობაში ყოფნის გარეშე	36 (0,5%)	21 (0,3%)	1,70 (0,99, 2,92) p = 0,049983
კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის დიდი სისხლდენა	140 (2,0%)	65 (1,1%)	2,15 (1,60, 2,89) p <0,00001
დიდი ინტრაკრანიალური სისხლდენა	28 (0,4%)	24 (0,3%)	1,16 (0,67, 2,00) p = 0,59858

ა) შერჩევა „დანიშნულებისამებრ მკურნალობის“ ანალიზისთვის , პირველადი ანალიზი.

ბ) 100 მგ აცეტილსალიცილის მჟავასთან შედარებით; ლოგარითმული p-მნიშვნელობა.

CI: სანდოობის ინტერვალი; კუმ. რისკი: კაპლან-მაიერის შეფასება ავადობის კუმულაციური რისკის შესახებ 30 თვის განმავლობაში; ISTH: თრომბოზისა და ჰომეოსტაზის საერთაშორისო საზოგადოება.

სურათი . 2: დრო ეფექტურობის პირველადი საბოლოო წერტილის დადგომამდე (სიკვდილი გულ-სისხლძარღვთა პათოლოგიის, მიოკარდიუმის ინფარქტის ან ინსულტის მიზეზით) COMPASS კვლევებში.

შედარება მომენტალური რისკის კოეფიციენტი (95% ნი) - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- - - - - -- - - - -- - - - -- - - - -- - - --------------------------------------- ქსარელტო 2,5 მგ 2-ჯერ დღეში + 100 ნგ ასმ ერთხელ 0,76 (0,66 – 0,86) დღეში: vs 100 მგ ასმ ერთხელ დღეში

შეჯამებული რისკის მნიშვნელობა კაპლან-მეიერის მეთოდით (%) 30 თვის განმავლობაში: ქსარელტო® 2,5 მგ ორჯერ დღეში + ასმ 100 მგ ერთხელ დღეში : 5,2 (4,7 – 5,8) ასმ 100 მგ ერთხელ დღეში : 7,2 (6,5 – 7,9)

ქსარელტო 2,5 მგ ორჯერ დღეში + ასმ 100 მგ ერთხელ დღეში _________ აცეტილსალიცილის მჟავა 100 მგ ერთხელ დღეში - - - - - - - -

დღეების რაოდენობა რანდომიზაციის მომენტიდან

პაციენტების რაოდენობა დაკვირვების ქვეშ

ქსარელტო 2,5 მგ ორჯერ დღეში + ასმ 100 მგ ერთხელ დღეში	9152	9026	7898	6352	3911	2302	658
ასმ 100 მგ ერთხელ დღეში	9126	8982	7798	6233	3860	2253	658

CI: სანდოობის ინტერვალი

პაციენტები, რომლებსაც ჩაუტარდათ ქვედა კიდურის რევასკულარიზაცია პერიფერიული არტერიების სიმპტომური დაავადების გამო (პად)

VOYAGER PAD-ის III ფაზის ძირითადი ორმაგად ბრმა კვლევის ფარგლებში, 6564 პაციენტი, რომელსაც წარმატებით ჩაუტარდა ქვედა კიდურის რევასკულარიზაციის პროცედურა (ქირურგიული ან ენდოვასკულარული, მათ შორის ჰიბრიდული რევასკულარიზაცია) სიმპტომური პად-ის გამო, შემთხვევითობის პრინციპით გადანაწილდა ანტითრომბოზული პრეპარატებით მკურნალობის ორ ჯგუფში: რივაროქსაბანი 2.5 მგ ორჯერ დღეში აცეტილსალიცილის მჟავასთან (ასმ) კომბინაციაში 100 მგ დოზით ერთხელ დღეში ან ასმ 100 მგ დოზით დღეში ერთხელ (1:1 თანაფარდობით). პაციენტებს მიეცათ უფლება დამატებით მიეღოთ კლოპიდოგრელის სტანდარტული დოზა დღეში ერთხელ ექვს თვემდე ვადის განმავლობაში. ამ კვლევის მიზანი იყო რივაროქსაბანის ასმ-სთან კომბინაციაში ეფექტურობისა და უსაფრთხოების დადასტურება მიოკარდიუმის ინფარქტის, იშემიური ინსულტის, გულ-სისხლძარღვთა დაავადებების გამო ლეტალური გამოსავალის, კიდურების მწვავე იშემიის ან სისხლძარღვოვანი ეტიოლოგიის კიდურის მასიური ამპუტაციის პროფილაქტიკის ფარგლებში პაციენტებში, რომლებსაც წარმატებით ჩაუტარდათ ქვედა კიდურის რევასკულარიზაციის პროცედურა სიმპტომური პად-ის გამო კვლევაში ჩართული იყო 50 წლის ან მეტი ასაკის პაციენტები ზომიერი ან მძიმე ხარისხის ქვედა კიდურების სიმპტომატური ათეროსკლეროზული პად-ით, დიაგნოზირებული: კლინიკურად (ანუ ფუნქციური დარღვევები), ანატომიურად (ე.ი. ვიზუალიზაციით კვლევების შედეგების მიხედვით, რომლებიც ადასტურებენ პად-ის არსებობას [მუცლის აორტის დისტალური ნაწილიდან თეძოს გარეთა არტერიამდე]) და ჰემოდინამიკურად (ანუ კოჭ-მხრის ინდექსი [კმი] ≤ 0,80 ან თით-მხრის ინდექსი [თმი] ≤ 0,60 პაციენტებისთვის, რომლებსაც ადრე არ ჩატარებიათ ქვედა კიდურის რევასკულარიზაცია, ან კმი ≤ 0,85 ან თმი ≤ 0,65 პაციენტებისთვის, რომლებსაც ჩაუტარდათ ქვედა კიდურის რევასკულარიზაცია. პაციენტები, რომლებიც საჭიროებდნენ ორმაგი ანტითრომბოციტული თერაპიის ჩატარებას ექვს თვეზე მეტი ხნის განმავლობაში ან დამატებით ანტითრომბოციტულ თერაპიას ასმ-ის და კლოპიდოგრელი გამოყენების გარეშე, ან პერორალური ანტიკოაგულანტებით მკურნალობას, აგრეთვე პაციენტები, რომელთა ანამნეზში მითითებულია ინტრაკრანიალური (ქალასშიდა) სისხლჩაქცევა, ინსულტი ან თავის ტვინის სისხლის მიმოქცევის გარდამავალი მოშლა, და ასევე პაციენტები გორგლოვანი ფილტრაციის სავარაუდო სიჩქარით (გფსს) < 15 მლ/წთ არ იყვნენ ჩართულნი კვლევაში.

შემდგომი დაკვირვების საშუალო ხანგრძლივობა იყო 24 თვე, ხოლო ყველაზე გრძელი - 4.1 წელი. კვლევაში ჩართული პაციენტების საშუალო ასაკი იყო 67 წელი, მათგან 17% იყო 75 წელზე მეტი ასაკის. დროის საშუალო პერიოდი რევასკულარიზაციის პროცედურის ჩატარებიდან მკურნალობის დაწყებამდე პაციენტების ზოგად პოპულაციაში იყო 5 დღე (6 დღე ქირურგიული და 4 დღე ენდოვასკულარული რევასკულარიზაციის შემდეგ, ჰიბრიდულის ჩათვლით). ზოგადად, კლოპიდოგრელით მოკლევადიან ფონურ თერაპიას იღებდა პაციენტების 53.0%; თერაპიის საშუალო ხანგრძლივობა იყო 31 დღე. კვლევის პროტოკოლის თანახმად, მკურნალობა შეიძლება დაწყებულიყო რაც შეიძლება მალე, მაგრამ რევასკულარიზაციის პროცედურის წარმატებით დასრულებიდან არაუგვიანეს 10 დღისა და მხოლოდ ჰემოსტაზის მიღწევის შემდეგ.

რივაროქსაბანით მკურნალობა 2.5 მგ დოზით ორჯერ დღეში ასმ-თან კომბინაციაში 100 მგ დოზით დღეში ერთხელ, აღემატებოდა ასმ-ის მონოთერაპიას პირველადი ზოგადი შედეგების სიხშირის შემცირებაში მიოკარდიუმის ინფარქტის, იშემიური ინსულტის, გულ-სისხლძარღვთა დაავადებების გამო ლეტალური გამოსავალის, კიდურების მწვავე იშემიისა და სისხლძარღვოვანი ეტიოლოგიის კიდურის დიდი ამპუტაციის სახით (იხ. ცხრილი 9). პაციენტებს, რომლებიც იღებდნენ რივაროქსაბანს და ასმ-ს, აღენიშნებოდათ უსაფრთხოების პირველადი შედეგის გაზრდილი რისკი TIMI სკალის მიხედვით ვრცელი სისხლჩაქცევების სახით, ხოლო ლეტალური გამოსავალის მქონე ან ქალასშიდა სისხლჩაქცევების განვითარების რისკი უცვლელი დარჩა (იხ. ცხრილი 10).

უსაფრთხოების მეორეული შედეგები შესწავლილი იყო წინასწარ დადგენილი იერარქიული თანმიმდევრობით (იხ. ცხრილი 9).

ცხრილი 9: III ფაზის კვლევის VOYAGER PAD უსაფრთხოების შეფასების შედეგები.

კვლევის პოლულაცია	პაციენტები, რომლებსაც ჩაუტარდათ ქვედა კიდურების რევასკულარიზაცია სიმპტომური პად-ისთვის a )
თერაპიული დოზა	რივაროქსაბანი 2,5 მგ 2/დღე აცეტილსალიცილის მჟავასთან 100 მგ 1/დღე კომბინაციაში, N = 3286 n ( კუმ . რისკი %) c)	აცეტილსალიცილის მჟავა 100 მგ 1/დღე, N = 3278 n ( კუმ . რისკი %) c)	რისკთა შეფარდება (95% ნი ) d )
უსაფრთხოების პირველადი შედეგი b)	508 (15,5 %)	584 (17,8 %)	0,85 (0,76; 0,96) p = 0,0043 e) *
– მიოკარდიუმის ინფარქტი	131 (4,0 %)	148 (4,5 %)	0,88 (0,70; 1,12)
– იშემიური ინსულტი	71 (2,2 %)	82 (2,5 %)	0,87 (0,63; 1,19)
– სიკვდილი გულ-სისხლძარღვთა დაავადების გამო	199 (6,1 %)	174 (5,3 %)	1,14 (0,93; 1,40)
– კიდურების მწვავე იშემიაf)	155 (4,7 %)	227 (6,9 %)	0,67 (0,55; 0,82)
– სისხლძარღვთა ეტიოლოგიის კიდურის მასიური ამპუტაცია	103 (3,1 %)	115 (3,5 %)	0,89 (0,68; 1,16)
უსაფრთხოების მეორადი შედეგი
კიდურის დაუგეგმავი რევასკულარიზაცია მორეციდივე იშემიის გამო	584 (17,8 %)	655 (20,0 %)	0,88 (0,79; 0,99) p = 0,0140e)*
ჰოსპიტალიზაცია კორონარული და პერიფერიული არტერიების თრომბოზის გამო (ქვედა კიდურები)	262 (8,0 %)	356 (10,9 %)	0,72 (0,62; 0,85) p < 0,0001e)*
სიკვდილი ნებისმიერი მიზეზით	321 (9,8 %)	297 (9,1 %)	1,08 (0,92; 1,27)
ვენური თრომბოემბოლია	25 (0,8 %)	41 (1,3 %)	0,61 (0,37; 1,00)

a)ანალიზი დანიშნული მკურნალობის მიხედვით, პირველადი ანალიზი; ICAC გადაწყვეტილება

b) მიოკარდიუმის ინფარქტის, იშემიური ინსულტის, ლეტალური გამოსავალის ერთობლიობა გულ-სისხლძარღვთა დაავადებების გამო (მათ შორის სიკვდილი უცნობი მიზეზით), კიდურების მწვავე იშემია და სისხლძარღვოვანი ეტიოლოგიის კიდურის მასიური ამპუტაცია

c)გათვალისწინებულია მხოლოდ შედეგის პირველი დადგომა კვლევის სუბიექტის მონაცემების ანალიზის ფარგლებში

d)შრ (95 % ნი) დაფუძნებულია კოქსის პროპორციული რისკების მოდელზე, რომელიც სტრატიფიცირებულია პროცედურის ტიპის და კლოპიდოგრელის, როგორც ერთადერთი კოვარიატის გამოყენების მიხედვით.

e) ცალმხრივი p-მნიშვნელობა, რომელიც დაფუძნებულია ლოგ-რანგის ტესტზე, სტრატიფიცირებული პროცედურის ტიპისა და კლოპიდოგრელის გამოყენების მიხედვით, მკურნალობის ფაქტორით.

f) კიდურების მწვავე იშემია განისაზღვრება, როგორც კიდურის პერფუზიის უეცარი მნიშვნელოვანი გაუარესება, რომელიც გამოწვეულია პულსის ახალი დეფიციტით ან თერაპიული ჩარევის საჭიროებით (მაგ. თრომბოლიზი, თრომბექტომია ან სასწრაფო რევასკულარიზაცია) და განაპირობებს ჰოსპიტალიზაციას.

* ეფექტურობის დაქვეითება სტატისტიკურად მნიშვნელოვნად მაღალი იყო.

CI: სანდოობის ინტერვალი

კვლევის პოლულაცია	პაციენტები, რომლებსაც ჩაუტარდათ ქვედა კიდურების რევასკულარიზაცია სიმპტომური პად-ისთვის a )
თერაპიული დოზა	რივაროქსაბანი 2,5 მგ 2/დღე აცეტილსალიცილის მჟავასთან 100 მგ 1/დღე კომბინაციაში, N = 3256 n ( კუმ . რისკი %) b)	აცეტილსალიცილის მჟავა 100 მგ 1/დღე, N = 3248 n ( კუმ . რისკი %) b)	რისკთა შეფარდება (95% ნი ) c ) p- მნიშვნელობა d)
მასიური სისხლჩაქცევები TIMI სკალის მიხედვით (CABG/CABG-ის გარეშე)	62 (1,9 %)	44 (1,4 %)	1,43 (0,97; 2,10) p = 0,0695
- სისხლდენა ფატალური შედეგით	6 (0,2 %)	6 (0,2 %)	1,02 (0,33; 3,15)
- ინტრაკრანიალური სისხლდენა	13 (0,4 %)	17 (0,5 %)	0,78 (0,38; 1,61)
- აშკარა სისხლდენა, რომელიც დაკავშირებულია Hb დონის დაქვეითებასთან (>5 გ/დლ / Hct ≥ 15%)	46 (1,4 %)	24 (0,7 %)	1,94 (1,18; 3,17)
მასიური სისხლჩაქცევები ISTH სკალის მიხედვით	140 (4,3 %)	100 (3,1 %)	1,42 (1,10; 1,84) p = 0,0068
- სისხლდენა ფატალური შედეგით	6 (0,2 %)	8 (0,2 %)	0,76 (0,26; 2,19)
- კრიტიკული სისხლდენა ორგანოებში, რომელიც არ იწვევს სიკვდილს	29 (0,9 %)	26 (0,8 %)	1,14 (0,67; 1,93)
კლინიკურად მნიშვნელოვანი არავრცელი სისხლჩაქცევები ISTH სკალის მიხედვით	246 (7,6 %)	139 (4,3 %)	1,81 (1,47; 2,23)

ცხრილი 10: III ფაზის კვლევის VOYAGER PAD უსაფრთხოების შეფასების შედეგები.

a) პოპულაცია უსაფრთხოების ანალიზისთვის (ყველა რანდომიზებული სუბიექტი, რომელმაც მიიღო საკვლევი პრეპარატის არანაკლებ ერთი დოზა); ICAC: დამოუკიდებელი კლინიკური საექსპერტო კომისია

b) n = შედეგების მქონე სუბიექტთა რაოდენობა; N = რისკის ზონაში მყოფი სუბიექტების რაოდენობა, % = 100 * n/N, n/100p-yrs = შედეგების მქონე სუბიექტთა რაოდენობის თანაფარდობა რისკის ზონაში ყოფნის დროის მთლიან პერიოდთან

c) შრ (95% ნი) დაფუძნებულია კოქსის პროპორციული რისკების მოდელზე, რომელიც სტრატიფიცირებულია პროცედურის ტიპის და კლოპიდოგრელის, როგორც ერთადერთი კოვარიატის გამოყენების მიხედვით

d) ორმხრივი p-მნიშვნელობა დაფუძნებულია ლოგარითმულ რანგულ კრიტერიუმზე, რომელიც სტრატიფიცირებულია პროცედურის ტიპისა და კლოპიდოგრელის, როგორც კოეფიციენტის გამოყენების მიხედვით.

გულის იშემიური დაავადება გულის უკმარისობით

კვლევა COMMANDER HF მოიცავდა 5022 პაციენტს გულის დეკომპენსირებულ უკმარისობასთან დაკავშირებით ჰოსპიტალიზაციის შემდეგ მნიშვნელოვნად გამოხატული გულის უკმარისობით (გუ) და გულის იშემიური დაავადებით (გიდ), რომლებიც შემთხვევითი შერჩევით განაწილებული იყვნენ ორიდან ერთერთ თერაპიის ჯგუფში: რივაროქსაბანი 2,5 მგ. დღეში ორჯერ (N = 2,507) ან შერჩეული პლაცებო (N = 2,515) შესაბამისად. მკურნალობის ხანგრძლივობის საერთო მედიანამ შეადგინა 504 დღე.

პაციენტებს უნდა ქონდეთ სიმპტომატიური გულის უკმარისობა არანაკლებ 3 თვის განმავლობაში და მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქცია (მპგფ) ≤40% ერთი წლის განმავლობაში გამოკვლევაში ჩართვის შემდეგ. გამოკვლევის დასაწყისში განდევნის საშუალო ფრაქცია შეადგენდა 34% (IQR: 28-38%), ხოლო პაციენტთა 53%-ს ქონდა ფუნქციონალური კლასი III ან IV NYHA მიხედვით.

ეფექტურობის პირველადმა ანალიზმა (ანუ მიოკარდის ინფარქტის, ინსულტის, სხვა მიზეზით სიკვდილის სიხშირის ერთობლიობა) არ გამოავლინა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი სხვაობები 2,5 მგ. რივაროქსაბანის მიმღებ და პლაცებოს მიმღებ ჯგუფებს შორის, შედარებითი რისკით (შრ) = 0,94 ;95% სანდო ინტერვალით (სი) 0,84 - 1,05, p = 0,270. სიკვდილიანობის სიხშირეს ყველა მიზეზით არ ქონდა სხვაობა რივაროქსაბანსა და პლაცებოს შორის მოვლენათა რაოდენობის მიხედვით (მოვლენათა სიხშირე 100 პაციენტ - წელზე; 11,41 11,63-ის წინააღმდეგ, შრ: 0,98; 95% სი: 0,87-დან 1,10-მდე; р = 0,743). მოვლენათა სიხშირემ პაციენტებისთვის მიოკარდის ინფარქტით 100 პაციენტ - წელზე (რივაროქსაბანი პლაცებოს წინააღმდეგ) შეადგენდა 2,08 2,52-ის წინააღმდეგ (შრ 0,83; 95% სი: 0,63-დან 1,08-მდე; р = 0,165), ხოლო ინსულტით მოვლენათა სიხშირემ 100 პაციენტ - წელზე შეადგინა 1,08 1,62-ის წინააღმდეგ (შრ: 0,66; 95% სი: 0,47-დან 0,95-მდე; р = 0,023). პირველადი საბოლოო წერტილი უსაფრთხოების მიხედვით (ფატალური სისხლდენების ან მუდმივი შრომისუუნარობის რისკით კრიტიკული ლოკალიზაციის სისხდენების ერთობლივი სიხშირე) დაუფიქსირდა 18 პაციენტს (0,7%) ორჯერ დღეში 2,5მგ. რივაროქსაბანით თერაპიის ჯგუფში და 23 პაციენტს (0,9%) პლაცებოს ჯგუფში, შესაბამისად (შრ = 0,80; 95% სი: 0,43-1,49; р = 0,484). ჯგუფში, რომელიც ღებულობდა რივაროქსაბანს, აღინიშნებოდადიდი სისხლდენების სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი ზრდა კლასიფიკაციის მიხედვით პლაცებოსთან შედარებით (მოვლენათა სიხშირე 100 პაციენტ - წელზე: 2,04 1,21-ის წინააღმდეგ, შრ 1,68; სი 95%: 1,18-დან 2,39-მდე; р = 0,003).

ქვეჯგუფების ანალიზი COMPASS გამოკვლევაში უჩვენა, რომ პაციენტებში მსუბუქი და ზომიერი გულის უკმარისობით თერაპიის ეფექტურობა ამის ანალოგიური ყველა გამო გამოსაკვლევ პოპულაციაში (იხ. ნაწილი გულის იშემური დაავადება (გიდ)/პერიფერიული არტერიების დაავადება (პად)).

პაციენტები სამმაგი პოზიტიური ანტიფოსფოლიპიდური სინდრომის განვითარების მაღალი რისკთ

მკვლევარის მიერ დასპონსორებულ რანდომიზირებულ ღია მრავალცენტრიან გამოკვლევაში საბოლოო წერტილის ბრმად შეფასებით რივაროქსაბანი შედარებული იყო ვარფარინთან ანამნეზში თრომბოზის მქონე პაციენტებში ანტიფოსფოლიპიდური სინდრომის დიაგნოზით და თრომბოემბოლიური გართულებების მაღალი რისკით (სამმაგი პოზიტიური ანტიფოსფოლიპიდური სინდრომით, ანუ ლუპუსის ანტიკოაგულანტის, კარდიოლიპინისადმი ანტისხეულების და ბეტა-2-გლიკოპროტეინისადმი I ანტისხეულის არსებობით). კვლევა დასრულდა ვადაზე ადრე 120 პაციენტის ჩართვის შემდეგ, რივაროქსაბანის ჯგუფში თრომბოემბოლიური გართულებების რიცხვის ზრდის მიზეზით. შემდგომი დაკვირვების საშუალო ხანგრძლივობამ შეადგინა 569 დღე. 59 პაციენტი რანდომიზირებული იყო რივაროქსაბანის ჯგუფში დოზით 20 მგ. (15 მგ პაციენტებისთვის კრეატინინის კლირენსით (ჩრჩლ) < 50 მგ/წთ), ხოლო 61 პაციენტი – ვარფარინის ჯგუფში (МНО 2,0–3,0). თრომბოემბოლიური მოვლენები აღენიშნებოდა პაციენტების 12%-ს, რომლემიც რანდომიზირებული იყვნენ რივაროქსაბანის ჯგუფში (4 იშემიური ინსულტის შემთხვევა და 3 მიოკარდის ინფარქტის შემთხვევა). ვარფარინის ჯგუფში რანდომიზირებულ პაციენტებში თრომბოემბოლიური მოვლენები რეგისტრირებული არ იყო. დიდი სისხლდენები შეემთხვა 4 პაციენტს (7%) რივაროქსაბანის ჯგუფიდან და 2 პაციენს (3%) ვარფარინის ჯგუფიდან.

5.2. ფარმაკოკინეტიკ ა

აბსორბცია

რივაროქსაბანი სწრაფად შეიწოვება, მაქსიმალური კონცენტრაცია (С_макс.) მიიღწევა ტაბლეტის მიღებიდან 2-4 საათში.

შიგნით მიღების შემდეგ რივაროქსაბანის აბსორბცია თითქმის სრულია და აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა 2,5 მგ დოზების მიღების შემდეგ მაღალია და 80-100%-ს შეადგენს. საკვების მიღება გავლენას არ ახდენს რივაროქსაბანის 2,5 გრ დოზის AUC-ზე (ფართობი მრუდის ქვეშ „კონცენტრაცია - დრო“) ან С_макс-ზე (მაქსიმალური კონცენტრაცია). რივაროქსაბანის ტაბლეტები 2,5 მგ დოზით შეიძლება მიღებულ იქნას როგორც საკვებთან ერთად, ისე საკვების მიღებისგან დამოუკიდებლად.

რივარქსაბანის ფარმაკოკინეტიკა თითქმის წრფივი ხასიათისაა, დღეში ერთხელ 15 მგ-მდე დოზის მიღების დროს. უფრო მაღალი დოზების დროს აღინიშნება რივაროქსაბანის აბსორბციის შეზღუდვა მისი ბიოშეღწევადობის დაქვეითებასთან ერთად და შეწოვის სიჩქარის შემცირება პრეპარატის დოზის ზრდის პარალელურად. ეს ცვლილებები უფრო გამოხატულია უზმოზე, ვიდრე საკვების მიღების დროს. რივაროქსაბანის ფარმაკოკინეტიკა ხასიათდება ზომიერი ინდივიდუალური ცვალებადობით; ინდივიდუალური ცვალებადობა (ვარიაციული კოეფიციენტი, %) შეადგენს 30%-40%-ს.

რივაროქსაბანის შეწოვა დამოკიდებულია საჭმლის მომნელებელი ტრაქტის ადგილზე, რომელშიც ხდება მისი გამოთავისუფლება. არის ცნობები AUC და С_мак შესაბამისად 29%-ით და 56%-ით შემცირების შესახებ, ტაბლეტების მიღებასთან შედარებით, რივაროქსაბანის გრანულების გამოთავისუფლებისას წვრილი ნაწლავის პროქსიმალურ განყოფილებებში. შემდგომში ექსპოზიცია მცირდება, როდესაც პრეპარატი თავისუფლდება წვრილი ნაწლავის დისტალურ ან მსხვილი ნაწლავის ასწვრივ განყოფილებებში. ამიტომ საჭიროა რივაროქსაბანის კუჭის დისტალურად შეყვანისგან თავის შეკავება, რადგანაც ამან შეიძლება გამოიწვიოს პრეპარატის შეწოვის და შედეგად, რივაროქსაბანის ექსპოზიციის შემცირება.

20 მგ რივაროქსაბანის (შეყვანილი პერორალურად დაფხვნილი ტაბლეტის სახით, ვაშლის პიურესთან შერეული ან წყალში გახსნილი და კუჭის ზონდის საშუალებით შეყვანილი, რასაც მოჰყვებოდა თხევადი საკვების მიღება) ბიოშეღწევადობა (AUC და С_мак) ემთხვეოდა მთლიანი ტაბლეტის მიღების მონაცემებს. რივაროქსაბანის პროგნოზირებული, დოზის პროპორციული ფარმაკოკინეტიკური პროფილის გათვალისწინებით, ამ კვლევაში მიღებული ბიოშეღწევადობის მაჩვენებლები, სავარაუდოდ მისაღებია რივაროქსაბანის უფრო დაბალ დოზებთან მიმართებაში.

განაწილება

ადამიანის ორგანიზმში რივაროქსაბანის უმეტესი ნაწილი (92-95%) უკავშირდება პლაზმის ცილებს, რომლის ძირითად შემაკავშირებელ კომპონენტს წარმოადგენს შრატისმიერი ალბუმინი. განაწილების მოცულობა - საშუალოა, V_ss დაახლოებით 50 ლ-ს შეადგენს.

მეტაბოლიზმი და გამოყოფა

რივაროქსაბანი უპირატესად გამოიყოფა მეტაბოლიტების სახით (დანიშნული დოზის დაახლოებით 2 / 3) შარდით და განავლით თანაბარი შეფარდებით. მიღებული დოზის 1 / 3 ნაწილი გამოიყოფა თირკმლის პირდაპირი ექსკრეციის საშუალებით, უცვლელი ნივთიერების სახით. რივაროქსაბანის მეტაბოლიზსმს ახორციელებენ CYP3A4, CYP 2J2 იზოფერმენტები, აგრეთვე ციტოქრომ Р450 სისტემისგან დამოუკიდებელი ფერმენტები. ბიოტრანსფორმაციის ძირითად მონაკვეთებს წარმოადგენენ მორფოლინური ჯგუფი, რომელიც განიცდის ჟანგვით დეგრადაციას და ჰიდროლიზებული ამიდური ხიდები.

In vitro კვლევებიდან მიღებული მონაცემების მიხედვით, რივაროქსაბანი წარმოადგენს სუბსტრატს ცილა-გადამტანებისთვის: Р-gp (Р გლიკოპროტეინი) и Bcrp (სარძევე ჯირკვლის კიბოსადმი მდგრადი ცილა).

უცვლელი სახით რივაროქსაბანი წარმოადგენს ყველაზე უფრო მნიშვნელოვან ნაერთს ადამიანის პლაზმაში; მნიშვნელოვანი ან აქტიური მოცირკულირე მეტაბოლიტები პლაზმაში აღმოჩენილი არ არის. რივაროქსაბანი, რომლის სისტემური კლირენსი დაახლოებით 10 ლ/სთ-ს შეადგენს, შეიძლება მიეკუთვნოს დაბალი კლირენსის მქონე სამკურნალო ნივთიერებებს. რივაროქსაბანის 1 მგ დოზით ინტრავენურად შეყვანის შემდეგ, ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 4-5 საათს. პერორალური მიღების შემდეგ გამოყოფა დამოკიდებული ხდება აბსორბციის სიჩქარეზე. რივაროქსაბანის პლაზმიდან ნახევარგამოყოფის ტერმინალური პერიოდი შეადგენს 5-9 საათს ახალგაზრდა პაციენტებში და 11-13 საათს - ხანდაზმულ პაციენტებში.

პაციენტებისსხვადასხვაჯგუფებში

სქესი

მამაკაცებში და ქალებში ფარმაკოკინეტიკასა და ფარმაკოდინამიკის კლინიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავებები არ აღინიშნება.

ხანდაზმულიასაკი

ხანდაზმულ პაციენტებში რივაროქსაბანის პლაზმური კონცენტრაცია უფრო მაღალია, ვიდრე ახალგაზრდა პაციენტებში, AUC-ის საშუალო მნიშვნელობა დაახლოებით 1,5-ჯერ აჭსარბებს შესაბამის მნიშვნელობას ახალგაზრდა პაციენტებში, ძირითადად, საერთო და თირკმლის დაქვეითებული კლირენსის შედეგად. დოზის კორექცია საჭირო არ არის.

სხეულის მასა

სხეულის ძალიან დაბალი ან მაღალი წონა (50 კგ-ზე ნაკლები და 120 კგ-ზე მეტი) მხოლოდ უმნიშვნელო გავლენას ახდენს პლაზმაში რივაროქსაბანის კონცენტრაციაზე (სხვაობა შეადგენს 25%-ზე ნაკლებს). დოზის კორექცია საჭირო არ არის.

ეთნიკური განსხვავებები

ფარმაკოკინეტიკასა და ფარმაკოდინამიკის კლინიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავებები ევროპეიდული, აფრო-ამერიკული, ლათინოამერიკული, იაპონური ან ჩინური რასის პაციენტებში არ აღინიშნება.

ღვიძლის უკმარისობა

პაციენტებში ღვიძლის ციროზით და ღვიძლის მსუბუქი უკმარისობით (კლასი A ჩაილდ-პიუ), რივაროქსაბანის ფარმაკოკინეტიკა მხოლოდ უმნიშვნელოდ განსხვავდებოდა ჯანმრთელი ადამიანების საკონტროლო ჯგუფის შესაბამისი მაჩვენებლებისგან, საშუალოდ აღინიშნებოდა რივაროქსაბანის AUC მაჩვენებლის ზრდა 1,2-ჯერ.

პაციენტებში ღვიძლის ციროზით ღვიძლის საშუალო ხარისხის უკმარისობით (კლასი B ჩაილდ-პიუ) დამახასიათებელია შემდეგი მაჩვენებლები: საშუალო AUC მნიშვნელოვნად იყო (2.3-ჯერ) მომატებული ჯანმრთელ მოხალისეებთან შედარებით და თავისუფალი AUC-ის მაჩვენებლის ზრდა 2.6-ჯერ. ასეთ პაციენტებს ასევე აღენიშნებათ რივაროქსაბანის თირკმელებით ელიმინაციის დაქვეითება, ისევე როგორც თირკმელების ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებს. არ არსებობს მონაცემები ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში.

Xa ფაქტორის აქტივობის დათრგუნვა უფრო მეტად (2.6-ჯერ) იყო გამოხატული ღვიძლის ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებში, ვიდრე ჯანმრთელ მოხალისეებში. პროთრომბინის დრო ასევე 2.1-ჯერ აჭარბებდა ჯანმრთელ მოხალისეების მონაცემებს. ღვიძლის ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტები უფრო მგრძნობიარენი იყვნენ რივაროქსაბანის მიმართ, რაც ვლინდებოდა რივაროქსაბანის პლაზმური კონცენტრაციის და პროთრომბინის დროის უფრო მჭიდრო ფარმაკოკინეტიკური და ფარმაკოდინამიკური ურთიერთკავშირით.

რივაროქსაბანი უკუნაჩვენებია პაციენტებში ღვიძლის დაავადებით, რომლებიც დაკავშირებულია კოაგულოპათიასთან და სისხლდენის განვითარების კლინიკურად მნიშვნელოვან რისკთან, მათ შორის პაციენტებში ღვიძლის ციროზით კლასი B და C ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციით (იხ. კარი 4.3).

თირკმლის უკმარისობა

თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში აღინიშნება რივაროქსაბანის მოქმედების ზრდა, კრეატინინის კლირენსით განსაზღვრული თირკმლის ფუნქციის დაქვეითების პროპორციულად. პაციენტებში მსუბუქი (კრეატინინის კლირენსი 50-80 მლ/წთ), ზომიერი (კრეატინინის კლირენსი 30-49 მლ/წთ) ან მძიმე ფორმის (კრეატინინის კლირენსი 15-29 მლ/წთ) თირკმლის უკმარისობით აღენიშნებოდათ რივაროქსაბანის პლაზმური კონცენტრაციების (AUC) მომატება 1,4-, 1,5- და 1,6-ჯერ, შესაბამისად. ფარმაკოდინამიკური ეფექტების შესაბამისი ზრდა იყო უფრო გამოხატული. თირკმელების მსუბუქი, ზომიერი და მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში სისხლის Xa ფაქტორის აქტივობის საერთო დათრგუნვა ჯანმრთელ მოხალისეებთან შედარებით გაიზარდა 1.5, 1.9 და 2-ჯერ; პროთრომბინის დრო ასევე გაიზარდა 1.3, 2.2 და 2.4-ჯერ შესაბამისად. არ არსებობს მონაცემები ქსარელტოს გამოყენების შესახებ პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით <15 მლ/წთ. არ არის რეკომენდებული პრეპარატის გამოყენება პაციენტებში, კრეატინინის კლირენსით <15 მლ/წთ. საჭიროა სიფრთხილე პრეპარატის გამოყენებისას პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით 15–29 მლ/წთ (იხ. კარი 4.4.).

ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები პაციენტებში

პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ რივაროქსაბანს დოზით 2,5 მგ ორჯერ დღეში მწვავე კორონარული სინდრომის შემდეგ ათეროთრომბოზული გართულებების პროფილაქტიკისათვის, საშუალო გეომეტრიული კონცენტრაცია (პროგნოზირების ინტერვალი 90%) პრეპარატის მიღებიდან 2-4 საათის შემდეგ და დაახლოებით 12 საათის განმავლობაში (მაქსიმალური და მინიმალური კონცენტრაციები, დაახლოებით გამოთვლილი მიღების პერიოდში) შეადგენდა 47 (13-123) და 9,2 (4,4-18) მკგ/ლ-ს, შესაბამისად.

ფარმაკოკინეტიკური - ფარმაკოდინამიკური დამოკიდებულება

ფარმაკოკინეტიკური-ფარმაკოდინამიკური (ფკ/ფდ) კავშირი რივაროქსაბანის პლაზმურ კონცენტრაციებსა და ფდ-ს რამდენიმე საბოლოო წერტილს შორის (Xa ფაქტორის, PTV, APTT, HepTest დათრგუნვა) შეფასებული იყო ფართო დიაპაზონის დოზების შეყვანის შემდეგ 5-30 მგ ორჯერ დღეში. კავშირი რივაროქსაბანის კონცენტრაციასა და Xa ფაქტორის აქტივობას შორის საუკეთესოდ იყო აღწერილი Emax-ის მოდელით. წრფივი რეგრესიის მოდელი უკეთ აჩვენებს რივაროქსაბანის კონცენტრაციასა და პროთრომბინის დროის მნიშვნელობას შორის კავშირს. დახრილობა მნიშვნელოვნად განსხვავდებოდა პროთრომბინის დროის დასადგენად გამოყენებული რეაგენტების მიხედვით. ნეოპლასტინის ნაკრების გამოყენებით, პროთრომბინის დროის საწყისი მნიშვნელობა იყო დაახლოებით 13 წამი, დაახლოებით 3-4 წამი/(100 მკგ/ლ) დახრილობით.

II და III ფაზის კვლევებში ფარმაკოკინეტიკის/ფარმაკოდინამიკის თანაფარდობის ანალიზის შედეგები შეესაბამებოდა ჯანმრთელ სუბიექტებში ჩატარებულ შედეგებს.

ბავშვები

პრეპარატის უსაფრთხოება და ეფექტურობა ბავშვებში და 18 წლამდე ასაკის მოზარდებში მწვავე კორონარული სინდრომის (მკს) და გულის კორონარული დაავადების (გკდ) / პერიფერიული არტერიული დაავადების (პად) ჩვენებისთვის დადგენილი არ არის.

6. ფარმაცევტული თვისებები

6.1. დამხმარე ნივთიერებები

მიკროკრისტალური ცელულოზა,

ნატრიუმის კროსკარმელოზა,

ჰიპრომელოზა 5 cP (ჰიდროქსიპროპილმეთილცელულოზა 2910),

ლაქტოზას მონოჰიდრატი

მაგნიუმის სტეარატი

ნატრიუმის ლაურილსულფატი

გარსი:

რკინის ოქსიდი ყვითელი, საღებავი (E 172),

ჰიპრომელოზა 15 cP (ჰიდროქსიპროპილმეთილცელულოზა 2910),

მაკროგოლი 3350 (პოლიეთილენგლიკოლი (3350))

ტიტანის დიოქსიდი (E 171).

6.2. შეუთავსებლობა

არ მიესადაგება.

6.3. შენახვის ვადა

3 წელი.

დაფშვნილი ტაბლეტები

ქსარელტოს დაფშვნილი ტაბლეტები სტაბილურია წყალში და ვაშლის პიურეში 4 საათის განმავლობაში.

6.4. სიფრთხილის განსაკუთრებული ზომები შენახვისას

შეინახეთ არაუმეტეს 30^oC ტემპერატურაზე.

6.5. პირველადი შეფუთვა და შემცველობა

ბაიერ აგ-ში, გერმანია, წარმოებისას

14 ტაბლეტი ალ/პვხ-პვხდ ბლისტერებში.

2 ან 7 ბლისტერი ჩანართ ფურცელთან ერთად მოთავსებულია მუყაოს კოლოფში, პირველი გახსნის კონტროლით.

შპს «სამეცნიერო-ტექნოლოგიურ ფარმაცევტულ ფირმა «პოლისან»-ში, რუსეთი, წარმოებისას

14 ტაბლეტი ალ/პვხ-პვხდ ბლისტერებში.

2 ან 7 ბლისტერი ჩანართ ფურცელთან ერთად მოთავსებულია მუყაოს კოლოფში, პირველი გახსნის კონტროლით.

6.6. სიფრთხილის განსაკუთრებული ზომები გამოყენებული სამკურნალო პროდუქტის ან პრეპარატის გამოყენების შემდეგ მიღებული ნარჩენების განადგურებისა და სხვა მანიპულაციების დროს.

დარჩენილი სამკურნალო პროდუქტი და ნარჩენები უნდა განადგურდეს დადგენილი წესით.

ტაბლეტის დაფშვნა

რივაროქსაბანის ტაბლეტები შეიძლება დაიფშვნას, განზავდეს 50 მლ წყალში და იქნას შეყვანილი ნაზოგასტრალური ზონდის ან კუჭის საკვები მილის მეშვეობით კუჭში ზონდის ჩადგმის დადასტურების შემდეგ. ამის შემდეგ, მილი უნდა გაირეცხოს წყლით. ვინაიდან რივაროქსაბანის შეწოვა დამოკიდებულია აქტიური ნივთიერების გამონთავისუფლების სეგმენტზე, რივაროქსაბანის შეყვანა არ უნდა მოხდეს კუჭიდან უფრო დისტალურად, რადგან ამან შეიძლება გამოიწვიოს შეწოვის შემცირება და, შესაბამისად, აქტიური ნივთიერების მოქმედების დაქვეითება. ნივთიერება. 2,5 მგ ტაბლეტების მიღებისთანავე ენტერალური კვება საჭირო არ არის.

გაცემის რეჟიმი:

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით.

7. სარეგისტრაციო მოწმობის მფლობელი

ბაიერ აგ, კაიზერ-ვილჰელმ-ალეე, 1, 51373 ლევერკუზენი, გერმანია

Bayer AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, 1, 51373 Leverkusen, Germany

7.1. სარეგისტრაციო მოწმობის მფლობელის წარმომადგენელი კავშირის ტერიტორიაზე

მომხმარებელთა პრეტენზიები გააგზავნეთ მისამართზე:

რუსეთის ფედერაციაში:

სს «ბაიერი»

107113, ქ. მოსკოვი, მე-3 რიბინსკაიას ქუჩა, სახლი 18, შენობა 2, რუსეთი

ტელეფონი: +7 495 231 12 00

https://www.bayer.ru

ყაზახეთის რესპუბლიკა:

შპა «ბაიერ ყაზ»

050057 ქ. ალმატი, ტიმირიაზევის ქუჩა, 42, პავილიონი 15, ოფისი 301, ყაზახეთი

ტელეფონი: +7 727 258 80 40

https://www.bayer.ru

ბელარუსის რესპუბლიკაში:

220089, ქ. მინსკი, ძერჟინსკის გამზირი 57, შენოა 54, ბელარუსი

ტელეფონი: +375 17 239 54 20

https://www.bayer.ru

სომხეთის რესპუბლიკაში:

შპს „MGF ჯგუფი“, Bayer AG-ს აგენტი

0002 ქ. ერევანი, თუმანიანის ქუჩა 23, ოფისი 10, სომხეთი

ტელეფონი: +374 11 201 550

https://www.bayer.ru

8. რეგისტრაციის ავტორიზაციის ნომერი

9. პირველადი რეგისტრაციის თარიღი (რეგისტრაციის დადასტურება, ხელახალი რეგისტრაცია)

პირველი რეგისტრაციის თარიღი:

10. ტექსტის გადახედვის თარიღი