მილურიტი 100მგ #30ტ

პრეპარატის მოკლე დახასიათება

მილურიტი®

ტაბლეტები 100 მგ, 300 მგ

(ალოპურინოლი)

1. 1.    სამკურნალო პრეპარატის დასახელება

მილურიტი® 100 მგ ტაბლეტები

მილურიტი® 300 მგ ტაბლეტები

საერთაშორისო არაპატენტირებული დასახელება (სად): ალოპურინოლი

1. 2.    ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

მოქმედი ნივთიერება: ალოპურინოლი

მილურიტი® 100 მგ ტაბლეტები: 100 მგ ალოპურინოლი ყოველ ტაბლეტში

მილურიტი® 300 მგ ტაბლეტები: 300 მგ ალოპურინოლი ყოველ ტაბლეტში

დამხმარე ნივთიერება ცნობილი ეფექტით:

მილურიტის®  ყოველი 100 მგ-იანი ტაბლეტი შეიცავს 50 მგ ლაქტოზას მონოჰიდრატს.

დამხმარე ნივთიერების სრული ჩამონათვალი მოცემულია  6.1. პარაგრაფში.

1. 3.    წამლის ფორმა

ტაბლეტები განკუთვნილია შიგნით მისაღებად.

გარეგანი სახე:

100 მგ ტაბლეტები: თეთრი ან მონაცისფრო-თეთრი ფერის მრგვალი ბრტყელი ტაბლეტები, ნაჭდევით, გამყოფი ღარით ერთ მხარეს და გრავირებული სტილიზებული ასო E  და ციფრი 351 მეორე მხარეს, უსუნო ან თითქმის უსუნო.

300 მგ ტაბლეტები: თეთრი ან მონაცისფრო-თეთრი ფერის მრგვალი ბრტყელი ტაბლეტები, ნაჭდევით, გამყოფი ღარით ერთ მხარეს და გრავირებული სტილიზებული ასო E  და ციფრი 352 მეორე მხარეს, უსუნო ან თითქმის უსუნო.

4. კლინიკური თვისებები

4.1. გამოყენების ჩვენებები

მოზრდილები:

• ჰიპერურიკემიის ყველა სახე, რომელთა კონტროლიც შეუძლებელია დიეტით, მათ შორის სხვადასხვა წარმოშობის მეორადი ჰიპერურიკემია და ჰიპერურიკემიის კლინიკური გართულება, კერძოდ, გამოხატული პოდაგრა, ურატული ნეფროპათია, ასევე, შარდმჟავას კრისტალების (თირკმლის კენჭები) დაშლა და  წარმოქმნის შეფერხება.
• მორეციდივე, შერეული კალციუმის ოქსალატის კრისტალები, რომელსაც თან სდევს ჰიპერურიკემია, როდესაც სხვადასხვა სითხეების გამოყენებას, დიეტის დაცვას და მსგავს ზომებს არა აქვთ შედეგი.

ბავშვები და მოზარდები:

• სხვადასხვა წარმოშობის მეორადი ჰიპერურიკემია.
• ნეფროპათია, რომელიც გამოწვეულია ლეიკოზის მკურნალობისას შადმჟავას გამოყენებით.
• თანდაყოლილი ფერმენტული უკმარისობა, ლეშ-ნიჰანის სინდრომი (ჰიპოქსანტინ-გუანინ-ფოსფორიბოზილტრანსფერაზას სრული ან ნაწილობრივი უკამრისობა) და ადენინ-ფოსფორიბოზილტრანსფერაზას უკამრისობა.

4.2. მიღების წესი და დოზირება

დოზები

მოზრდილები:

აროპურინოლის არასასურველი ეფექტების რისკის შესამცირებლად, მკურნალობის დასაწყისში უმჯობესია დაბალი დოზების მიღება,  კერძოდ კი, 100 მგ/დღეში და დოზის გაზრდა მხოლოდ იმ შემთხვევაში, როდესაც ურატების დონეზე ზემოქმედება  შრატში არის არასაკმარისი. განსაკუთრებული სიფრთხილის გამოჩენაა საჭირო, როდესაც დაქვეითებულია თირკმლის ფუნქცია (იხ. პარაგრაფი „თირკმლის ფუნქციის დარღვევა“).

მოცემულია დოზირების შემდეგი სქემა:

100 – 200 მგ  სიმძიმის მსუბუქი ხარისხის დროს,

300 – 600 მგ სიძიმის საშუალო ხარისხის დრის,

700 – 900 მგ მძიმე ხარისხის დროს.

თუ საჭიროა  დოზის განსაზღვრა მგ-ში სხეულის მასის კგ-ზე, მაშინ უნდა გამოვიყენოთ დოზა 2-10 მგ/კგ/დღეში.

საბავშვო ასაკის მქონე პაციენტები (15 წლამდე ასაკის ბავშვები):

რეკომენდებული დოზაა 10-20 მგ/ სხეულის მასის კგ/დღეში მაქსიმალურ დოზამდე 400 მგ დღეში, გაყოფილი 3 მიღებად. ბავშვებში გამოიყენება იშვიათად, გარდა ავთვისებიანი სიმსივნის ზოგიერთი ფორმის შემთხვევისა (განსაკუთრებით ლეიკოზი) და ფერმენტების ფუნქციის გარკვეული  დარღვევებისას, როგორიცაა ლეშ-ნიჰანის სინდრომი.

ხანდაზმული პაციენტები

განსაკუთრებული მონაცემების არ ქონისას, რეკომენდებულია მაქსიმალურად დაბალი დოზების მიღება, რომელიც უზრუნველყოფს ურატების დონის დამაკმაყოფილებელ დაწევას. განსაკუთრებული სიფრთხილის გამოჩენაა საჭირო, როდესაც დაქვეითებულია თირკმლის ფუნქცია და ადგილი აქვს კონკრეტულ შემთხვევებს, რომლებიც მოცემულია 4.4 პარაგრაფში (იხ. 4.4 პარაგრაფი).

თირკმლის ფუნქციის დარღვევა

ვინაიდან ალოპურინოლი და მისი მეტაბოლიტები გამოიყოფა თირკმელებით, თირკმლის ფუნქციის დარღვევამ შეიძლება გამოიწვიოს აქტიური ნივთიერების და/ან მისი მეტაბოლიტების დაყოვნება ორგანიზმში და შესაბამისად, სისხლის პლაზმიდან ნახევრად-გამოყოფის დროის გახანგრძლივება.

ქვემოთ მოცემული სქემა წარმადგენს დოზის კორექციის ორიენტირს თირკმლის ფუნქციის დარღვევისას:

 თირკმლის მძიმე უკმარისობისას, მიზანშეწონილი იქნება  100 მგ/დღეში დოზაზე დაბალი დოზის მიღება ან 100 მგ ერთჯერადი დოზის მიღება 24 საათზე მეტი ინტერვალით.

თუ არის საშუალება სისხლის პლაზმაში გაკონტროლდეს ოქსიპურინოლის დონე, მაშინ დოზა უნდა დაკორექტორდეს ისე, რომ ოქსუპურინოლის კონცენტრაცია  შენარჩუნდეს 100 მკმოლ/ლ-ზე (15,2 მგ/ლ) მეტ დონეზე.

ალოპურინოლი და მისი მეტაბოლიტები გამოიყოფა ჰემოდიალიზისას. თუ საჭიროა ჰემოდიალიზის ჩატარება ორ-სამჯერ  კვირაში, მაშინ უნდა მოხდეს დოზირების ალტერნატიული სქემის განხილვა - 300-400 მგ ალოპურინოლი ჰემოდიალიზის ყოველი სეანსის შემდეგ, შუალედებში დოზის მიღების გარეშე.

პაციენტებმა, რომელთაც დარღვეული აქვთ თირკმლის ფუნქცია, განსაკუთრებული სიფრთხილით უნდა მიიღონ ალოპურინოლის და თიაზიდური ჯგუფის შარდმდენი საშუალებების კომბინაცია. ალოპურინოლის მიღება უნდა მოხდეს მაქსიმალურად დაბალი ეფექტური დოზებით და თირკმელის ფუნქციაზე სათანადო მონიტორინგით (იხ. პარაგრაფი 4.5).

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა:

პაციენტებმა, რომლეთაც დარღვეული აქვთ  ღვიძლის ფუნქცია, უნდა მიიღონ ალოპურინოლის შემცირებული დოზები. მკურნალობის ადრეულ სტადიაზე რეკომენდებულია პერიოდულად ღვიძლის ფუნქციური სინჯების ჩატარება.

ურატების წარმოქმნით გამოწვეული დაავადებების მკურნალობა, მაგალითად, ახალწარმონაქმნები, ლეშ-ნიჰანის სინდრომი:

სასურველია ჰიპერურიკემიის და/ან ჰიპერურიკოზურიის კორექცია ალოპურინოლის საშუალებით ციტოტოქსიური თერაპიის დაწყებამდე. მნიშვნელოვანია,  ორგანიზმში ადექვატური წყლის ბალანსის უზრუნველყოფა ოპტიმალური დიურეზის შესანარჩუნებლად, ასევე, ზომების მიღება   შარდის გატუტოვნებისთვის, შარდში ურატის/შარდმჟავას ხსნადობის გასაზრდელად. ალოპურინოლის დოზები უნდა იყოს  რეკომენდებული დოზირების სქემის დაბალ ზღვარზე.

თუ ურატული ნეფროპათია ან სხვა პათოლოგია გახდება თირკმლის ფუნქციის დარღვევის  მიზეზი, აუცილებელია რეკომენდაციის გათვალისწინება, რომელიც მოცემულია პარაგრაფში: „თირკმლის ფუნქციის დარღვევა“.

აღნიშნული ზომების მიღებამ შეიძლება შეამციროს ქსანტინის და/ან ოქსიპურინოლის დაგროვების რისკი, რომელიც ართულებს კლინიკურ მდგომარეობას (ასევე, იხ. 4.5. და 4.8 პარაგრაფები).

მონიტორინგთან დაკავშირებული რჩევები:

დოზის კორექტორება უნდა მოხდეს შრატში ურატის და შარდში ურატის/შარდმჟავას კონცენტრაციის რეგულარული მონიტორინგის შედეგების გათვალისწინებით.

რეკომენდებული დოზები კანისმიერი რეაქციების დროს:

კანისმიერი რეაქციების გამოვლენის შემთხვევაში, ალოპურინოლის მიღება დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს. მსუბუქი სიმძიმის რეაქციების შემდეგ ნორმალურ მდგომარეობაში დაბრუნებისას, რისკების სათანადოდ გათვალისწინების შედეგად, შეიძლება ალოპურინოლის დაბალი დოზით (50 მგ/კგ) გამოყენების აღდგენა. ამის შემდეგ შეიძლება დოზის თანდათანობით გაზრდა,  კანისმიერ რეაქციებზე და სხვა შესაძლო გვერდით მოვლენებზე დაკვირვებით. თუ გამონაყარი კვლავ გამოვლინდება, ალოპურინოლის მიღება საბოლოოდ უნდა შეწყდეს, ვინაიდან, შეიძლება გამოვლინდეს ჰიპერმგრძნობელობის უფრო მძიმე რეაქციებიც (იხ. პარაგრაფი 4.8).

მიღების წესი

ტაბლეტები განკუთვნილია შიგნით მისაღებად.

 მილურიტის®მიიღება შესაძლებელია პერორალურად დღეში ერთხელ ჭამის შემდეგ. პრეპარატი კარგად გადაიტანება, განსაკუთრების ჭამის შემდეგ. თუ დოზა აღემატება 300 მგ-ს, კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მხრივ აუტანლობის გამოვლენის შემთხვეევაში, რეკომენდებულია საერთო დოზის დაყოფა რამოდენიმე მიღებად.

4.3. უკუჩვენება:

მომატებული ჰიპერმგრძნობელობა მოქმედი ნივთიერების,  ან ნებისმიერი დამხამრე ნივთიერების მიმართ,  მოცემულია  6.1 პარაგრაფში;

4.4. განსაკუთრებული გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები გამოყენებისას

ჰიპერმგრძნობელობის სინდრომი, სტივენს-ჯონსონის სინდრომი (სჯს) და ტოქსიური ეპიდერმალური ნეკროლიზი (ტენ)

ჰიპერმგრძობელობის რეაქცია ალოპურინოლზე  შეიძლება გამოვლინდეს სხვადასხვა გზით, მათ შორის მაკულოპაპულოზური ეგზანთემა (გამონაყარი),  ჰიპერმგრძნობელობის სინდრომი (ასევე ცნობილია როგორც, წამლისმიერი რეაქცია ეოზინოფილიითა და სისტემური სიმპტომები [DRESS]) და სჯს/ტენ (სტივენს-ჯონსონის სინდრომი/ტოქსიური ეპიდერმალური ნეკროლიზი). ეს რეაქციები წარმოადგენს კლინიკურ დიაგნოზს და მათი კლინიკური სურათი არის გადაწყვეტილების მიღების საფუძველი. მკურნალობის პერიოდში, ნებისმიერ დროს, ამგვარი რეაქციების გამოვლენის შემთხვევაშ,ი დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს ალოპურინოლის მიღება. არ შეიძლება ალოპურინოლით მკურნალობის განახლება ჰიპერმგრძნობელობის სინდრომის და სჯს/ტენ-ის მქონე პაციენტებში. კანისმიერი ჰიპერმგრძნობელობის მკურნალობისას რეკომენდებულია კორტიკოსტეროიდების გამოყენება (იხ. პარაგრაფი 4.8 „იმუნური სისტემის დარღვევები“  და „კანის და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევები“).

HLA-B*5801 ალელი

გამოვლინდა, რომ ალოპურინოლით მკურნალობისას HLA-B*5801 ალელი დაკავშირებულია  ჰიპერმგრძნობელობის სინდრომის და სჯს/ტენ-ის განვითარების რისკთან. HLA-B*5801 ალელის სიხშირე სხვადასხვა ეთნიკურ პოპულაციებში  მოიცავს ფართო დიაპაზონს: 20 %-მდე ხანის ეროვნების ჩინელ პოპულაციაში, 8-15% ტაილანდურ პოპულაციაში,  დაახლოებით 12 % კორეულ პოპულაციაში და 1-2% იაპონური და ევროპული წარმოშობის მოსახლეობაში.

ალოპურინოლით მკურნალობის დაწყებამდე  მოზანშეწონილია HLA-B*5801 ალელის სქრინინგი იმ პაციენტების ქვეჯგუფებში, რომლებშიც ცნობილია ამ ალელის გავრცელების მაღალი მაჩვენებელი. თირკმელების ქრონიკულმა დაავადებებმა შეიძლება დამატებით გაზარდონ რისკი ასეთ პაციენტებში. თუ გენოტიპირების შესაძლებლობა არ აღენიშნათ ხანის ეროვნების ჩინელებს, ტაილანდელებს და კორეელებს, მაშინ ალოპურინოლი უნდა დაინიშნოს მხოლოდ იმ შემთხვევაში, როცა    მკურნალობის სარგებელი, პოტენციური რისკის მომატებას აღემატება. პაციენტების სხვა ჯგუფში გენოტიპირების გამოყენება, ალოპურინოლით მკურნალობის გადაწყვეტილების მიღებისას, არ გამოკვლეულა.

თუ ცნობილია, რომ პაციენტი არის HLA-B*5801 ალელის მატარებელი (განსაკუთრებით ხანის ეროვნების ჩინელები, ტაილანდელები და კორეელები), მაშინ არ არის რეკომენდებული ალოპურინოლით მკურნალობის დაწყება, გარდა იმ შემთხვევებისა, როდესაც არ არსებობს სხვა უფრო ადექვატური მკურნალობის ვარიანტები.

განსაკუთრებული სიფრთხილის გამოჩენაა საჭირო ჰიპერმგრძნობელობის სინდრომის და სჯს/ტენ-ის ნიშნების გამოვლენისას. პაციენტებს უნდა მიეწოდოთ  ინფორმაცია, ალოპურინოლით მკურნალობის დაუყოვნებლივ შეწყვეტასთან დაკავშირებით სიმპტომების პირველივე გამოვლენისთანავე.

სჯს/ტენ შეიძლება განუვითარდეთ იმ პაციენტებს, ვისაც არ აქვს HLA-B*5801 ალელი, მათი ეთნიკური წამომავლობის მიუხედავად.

თირკმლის ფუნქციის ქრონიკული დარღვევა

პაციენტები, რომელთაც აღენიშნებათ თირკმლის ქრონიკული უკამრისობა და ერთდროულად იღებენ დიურეზულ საშუალებებს, განსაკუთრებით თიაზიდებს,  არიან ალოპურინოლთან დაკავშირებული ჰიპერმგრძნობელობის სინდრომის და სჯს/ტენ-ის განვითარების მაღალი რისკის მატარებლები.   ჰიპერმგრძნობელობის სინდრომის და სჯს/ტენ-ის  ნიშნების გამოვლენა უკიდურეს ყურადღებას მოითხოვს  და პაციენტებს უნდა მიეწოდოთ  ინფორმაცია, ალოპურინოლით მკურნალობის დაუყოვნებლივ და საბოლოო შეწყვეტასთან დაკავშირებით სიმპტომების პირველივე გამოვლენისთანავე (იხ. პარაგრაფი 4.8).

ღვიძლის ან თირკმლის ფუნქციის დარღვევა.

პაციენტებში, რომელთაც აღენიშნებათ ღვიძლის ან თირკმლის ფუნქციის დარღვევა, გამოყენებულ უნდა იქნას ალოპურინოლის შემცირებული დოზები (იხ. პარაგრაფი 4.2). პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ არტერიულ ჰიპერტენზიას ან გულის უკმარისობას, მაგალითად დიურეზული საშუალებებით ან ACE  (ანგიოტენზინ-გარდაქმნელი ფერმენტები) ინჰიბიტორებით, შეიძლება განვითარდეს თირკმლის ფუნქციის გარკვეული დარღვევები.  ასეთ პაციენტებში ალოპურინოლის გამოყენება უნდა მოხდეს სიფრთხილით.

უსიმპტომო ჰიპერურიკემია.

უსიმპტომო ჰიპერურიკემიის დროს, ჩვეულებრივ, არ გამოიყენება ალოპურინოლი. წყლის ბალანსის  და კვებითი რაციონის  კორექტირებამ, პირველადი მიზეზის მკურნალობასთან ერთად,  შეიძლება გააუმჯობესოს პაციენტის მდგომარეობა.

პოდაგრის მწვავე შეტევები:

ალოპურინოლით მკურნალობა არ უნდა დაიწყოს პოდაგრის მწვავე შეტევის სრულ მოხსნამდე, ვინაიდან აღნიშნულმა, შესაძლოა გამოიწვიოს შემდგომი შეტევების პროვოცირება.

ალოპურინოლით მკურნალობის საწყის ეტაპებზე,  შეიძლება, ადგილი ჰქონდეს პოდაგრული ართრიტის მწვავე შეტევებს, ისევე, როგორც შარდმჟავას გამომყვანი სხვა საშუალებების მიღების შემთხვევაში. ამიტომ, რეკომენდებულია მინიმუმ ერთი თვის განმავლობაში შესაფერისი ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებით ან კოლხიცინით პროფილაქტიკური მკურნალობის ჩატარება. დოზირების რეჟიმის დეტალები, ასევე,  უსაფრთხოების ზომები და განსაკუთრებული გაფრთხილებები აღწერილია შესაბამის ლიტერატურაში.

თუ ალოპურინოლის მიღებისას პაციენტს უვითარდება მწვავე შეტევები, მკურნალობა უნდა გაგრძელდეს იგივე დოზებით, ხოლო თვით მწვავე შეტევის მკურნალობა რეკომენდებულია შესაფერისი ანთების საწინააღმდეგო საშუალებით.

აზატიოპრინი ან 6-მერკაპტოპურინი

ალოპურინოლი არ ინიშნება პაციენტებში, რომელებიც მკურნალობენ აზატიოპრინით ან 6-მერკაპტოპურინით, თუ ამ პრეპარატების დოზა თავდაპირველად დანიშნული დოზიდან არ არის შემცირებული 25% პროცენტამდე (იხ. პარაგრაფი 4.5).

ქსანტინის დაგროვება:

როდესაც ურატების წარმოქმნის სიჩქარე მნიშვნელოვანწილადაა გაზრდილი (მაგ.: ავთვისებიანი წარმონაქმნები და მათი მკურნალობა, ლეშ-ნიჰანის სინდრომი), ქსანტინის აბსოლუტურმა მომატებულმა კონცენტრაციამ შარდში, იშვიათ შემთხვევებში, შეიძლება გამოიწვიოს მისი დაგროვება შარდგამომყოფ სადინრებში. ამ რისკის შემცირება შესაძლებელია ორგანიზმში სითხის ადექვატური ბალანსის შენარჩუნებით, შარდის მაქსიმალურად განზავების მიზნით.

თირკმელების ურატული კენჭებზე ზეგავლენა:

მილურიტით®ადექვატურიმკურნალობა იწვევს თირკმლის მენჯში მდებარე მსხვილი შარდმჟავა კენჭების დაშლას, თუმცა, შარდსაწვეთში ამ კონკრემენტების (გაუხსნელი მარილების) გადასვლა ნაკლებ შესაძლებელია.

პოდაგრული თირკმლის დაზიანების და ურატული წარმოშობის კენჭების  მკურნალობისას, გამოყოფილი შარდის დღე-ღამური მოცულობა უნდა იყოს 2 ლიტრზე მეტი, და შარდის pH  მაჩვენებელი უნდა მდებარეობდეს 6,4-6,8 დიაპაზონზე.

ჰემოქრომატოზი

პოდაგრის მკურნალობისას ალოპურინოლის მოქმედების ძირითად მექანიზმს წარმოადგენს ქსანტინოქსიდაზას ფერმენტის დათრგუნვა. ქსანტინოქსიდაზა შეიძლება მონაწილეობდეს ღვიძლში რკინის აღდგენის და გაქრობის პროცესში. მღრღნელებზე ჩატარებულმა ზოგიერთმა კვლევამ აჩვენა ცხოველების ორგანიზმში რკინის დაგროვება ალოპურინოლის ზემოქმედებით, მაშინ როცა სხვა კვლევებში აღნიშნულს არ ჰქონია ადგილი. 28 ჯანმრთელი სუბიექტის კვლევამ არ გამოავლინა ღვიძლში რკინის შემცველობის ცვლილება ალოპურინოლის მიღებისას. არ არსებობს კლინიკური კვლევები, სადაც შესწავლილია ალოპურინოლის მიღების უსაფრთხოება ჰემოქრომატოზის მქონე პაციენტებში. ასეთმა პაციენტებმა, ან მათმა ახლო ნათესავებმა ალოპურინოლი უნდა მიიღონ სიფრთხილით.

ფარისებრი ჯირკვლის ფუნქციის დარღვევა.

თირეოტროპული ჰორმონის მომატებული მაჩვენებელი (>5,5 მკმე/მლ) აღინიშნა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ალოპურინოლს დამატებითი დროის განმავლობაში (5,8%), გაგრძელებული ღია დამატებითი კლინიკური კვლევის ფარგლებში. ალოპურინოლის დანიშვნისას იმ პაციენტებში, რომელთაც დარღვეული აქვთ ფარისებრი ჯირკვლის ფუნქცია, საჭიროა სიფრთხილე.

მილურიტი 100მგ ტაბლეტები შეიცავს ლაქტოზას:

მილურიტი 100მგ თითო ტაბლეტი შეიცავს 50მგ ლაქტოზას. პაციენტებს, რომელთაც აქვთ იშვიათი გენეტიკური ლაქტოზას აუტანლობა, ლაქტაზას უკმარისობა ან გლუკოზა-გალაქტოზას მალაბსორბცია, დაუშვებელია აღნიშნული პრეპარატის მიმღება.

ნატრიუმის შემცველობა

მოცემული პრეპარატი შეიცავს 1მმოლ (23მგ)-ზე ნაკლებ ნატრიუმს თითოეულ 100მგ და 300მგ ტაბლეტში, ესეიგი პრაქტიკულად არ შეიცავს ნატრიუმს.

4.5. ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

6-მერკაპტოპურინი და აზატიოპრინი:

აზატიოპრინი  მეტაბოლიზირდება 6-მერკაპტოპურინად, რომელიც კარგავს აქტიურობას ქსანტინოქსიდაზას ზემოქმედებით. თუ 6-მერკაპტოპურის ან აზატიოპრინის მიღება ხდება მილურიტთან® ერთად, მაშინ უნდა მოხდეს 6-მერკაპტოპურის ან აზატიოპრინის ჩვეულებრივი დოზის ერთი მეოთხედის მიღება, ვინაიდან ქსანტინოქსიდაზას დათრგუნვა ახანგრძლივებს  მათ მოქმედებას. თუ აღნიშნული დოზა არ შემცირდება, მაშინ ამ სამკურნალო საშუალებების კონცენტრაციამ შრატში შეიძლება მიაღწიოს ტოქსიურ დონემდე (იხ. პარაგრაფი 4.4).

ვიდარაბინი (ადენინის არაბინოზიდი):

არსებობს მონაცემები, რომ ალოპურინოლის მიღების დროს ბიდარაბინის ნახევრად-გამოყოფის პერიოდი იზრდება. ამ პრეპარატების ერთდროული მიღებისას საჭიროა განსაკუთრებული  სიფრთხილე, ტოქსიური ურთიერთქმედების ამოსაცნობად.

სალცილატები და შარდმჟავას გამომყვანი (ურიკოზურიული)  საშუალებები:

თერაპიული მოქმედების მქონე ოქსიპურინოლი, ალოპურინოლის მთავარი მეტაბოლიტი, ურატების მსგავსად, გამოიყოფა თირკმლების მეშვეობით. ამგვარად, ურიკოზურიული მოქმედების წამლები, როგორიცაა პრობენეციდი ან სალიცილატების მაღალი დოზები, აჩქარებენ ოქსიპურინოლის გამოყოფას. აღნიშნულმა,  შესაძლებელია შეამციროს მილურიტის® თერაპიული მოქმედება, თუმცა, ამ მოვლენის მნიშნვნელობა უნდა შეფასდეს ყოველ კონკრეტულ შემთხვევაში.

ქლორპროპამიდი:
თუ მილურიტის® მიღება ხდება ქლორპროპამიდთან ერთად, თირკმლის ფუნქციის დარღვევის პირობებში შეიძლება წარმოიქმნას გახანგრძლივებული ჰიპოგლიკემიური მოქმედების რისკი, ვინაიდან ალოპურინოლი და ქლორპროპამიდი კონკურენციას უწევენ ერთმანეთს თირკმლის მილაკებიდან გამოყოფის დროს.

კუმარინის წარმოებული ანტიკოაგულანტები:

არსებობს ცალკეული შეტყობინებები, რომლებიც უკავშირდება ვარფარინის და კუმარინის სხვა წარმოებული ანტიკოაგულანტების გაძლიერებულ მოქმდებებას,  რაც გამოწვეულია ალოპურინოლთან კომბინაციით, ამიტომ ანტიკოაგულანტების მიმღები ყველა პაციენტი  უნდა იყოს სათანადო მონიტორინგის ქვეშ.

ფენიტოინი:

ალოპურინოლმა შეიძლება დათრგუნოს ფენიტოინის დაჟანგვა ღვიძლში, მაგრამ, აღნიშნული ფაქტის კლინიკური მნიშვნელობა არ არის დადასტურებული.

თეოფილინი:

 შეტყობინებებში აღინიშნა თეოფილინის მეტაბოლიზმის დათრგუნვა. ურთიერთქმედების მექანიზმი შეიძლება აიხსნას ორგანიზმში თეოფილინის ბიოტრანსფორმაციით, რომელშიც მონაწილეობს ქსანტინოქსიდაზა. იმ პაციენტების სისხლში, რომლებიც იწყებენ ალოპურინოლით მკურნალობას ან მის დოზას ზრდიან, აუცილებელია თეოფილინის დონის მონიტორინგი.   

ამპიცილინი / ამოქსიცილინი:

ალოპურინოლის და ამპიცილინის ან ამოქსიცილინის ერთდროულად მიღებისას, აღინიშნა კანისმიერი რეაქციის სიხშირის ზრდა უფრო მეტად, ვიდრე იმ პაციენტებში რომლებიც არ იღებდნენ ორივე წამალს ერთად. ამ ურთიერთქმედების მიზეზი არ არის დადგენილი. თუმცა, იმ პაციენტებისთვის, რომლებიც ალოპურინოლს იღებენ, რეკომენდებულია ამპიცილინის ან ამოქსიცილინის ნაცვლად სხვა ალტერნატიული პრეპარატების გამოყენება.

ციტოტოქსიური  პრეპარატები (ისეთი როგორიც არის ციკლოფოსფამიდი, დოქსორუბიცინი, ბლეომიცინი, პროკარბაზინი, მექლორეთამინი)

ალოპურციტოსტატურ პრეპარატებთან ინოლის ერთდროული გამოყენებისას (ისეთი როგორიც არის ციკლოფოსფამიდი, დოქსორუბიცინი, ბლეომიცინი, პროკარბაზინი, ალკილჰალოგენიდები) სისხლის დისკრაზიები ვითარდება უფრო ხშირად, ვიდრე მათი ცალცალკე გამოყენებისას. საჭიეოა სისხლში ფერმენტული ელემენტების რაოდენობის რეგულარული კონტროლი. ავთვისებიანი ნეოპლაზიების მქონე პაციენტებში  (გარდა ლეიკოზისა) გამოვლენილია ძვლის ტვინის ფუნქციის გაძლიერებული სუპრესია ციკლოფოსფამიდის და სხვა ციტოტოქსიური საშუალებების ალოპურინოლთან ერთდროული გამოყენებისას. თუმცა, ერთ-ერთ კონტროლირებად კლინიკურ კვლევაში, რომელშიც პაციენტებს მკურნალობდნენ ციკლოფოსფამიდით, დოქსორუბიცინით, ბლეომიცინით, პროკარბაზინით და/ან მექლორეთამინით (ქლორმეთინის ჰიდროქლორიდით), ალოპურინოლს არ გამოუწვევია ამ ციტოტოქსიური საშუალებების მიმართ მომატებული ტოქსიური რეაქცია.

ალუმინის ჰიდროქსიდი

ალოპურინოლისა და ალუმინის ჰიდროქსიდით ერთდროული მკურნალობისას, ალოპურინოლის ეფექტი შეიძლება შემცირდეს. ორივე პრეპარატის მიღებებს შორის საჭიროა დროის ინტერვალის გამოყენება, 3 საათი მაინც.

ციკლოსპორინი:

არსებობს შეტყობინებები, რომლებიც ადასტურებენ, რომ ციკლოსპორინის კონცენტრაცია პლაზმაში შეიძლება გაიზარდოს მისი და ალოპურინოლის ერთდროული მიღებისას. ამ პრეპარატების ერთდროული მიღებისას გასათვალისწინებელია ციკლოსპორინის ტოქსიურობის შესაძლო მომატება.

დიდანოზინი:

ჯანმრთელ მოხალისეებში და ადამიანის იმუნოდეფიციტის ვირუსის (აივ) მქონე პაციენტებში, რომლებიც დიდანოზინს იღებდნენ, დიდანოზინის მაქსიმალური კონცენტრაცია პლაზმაში  (C_max) და საშუალო ფართობი მრუდის ქვეშ “კონცენტრაცია-დრო” (AUC) იყო დაახლოებით ორჯერ მეტი  ალოპურინონოლთან (300 მგ დღეში) ერთად მიღებისას, საბოლოო ფაზაში ნახევრად-გამოყოფის პერიოდის ცვლილების გარეშე.  ამ ორი წამლის ერთდროულად მიღება, როგორც წესი,  არ არის რეკომენდებული. თუ ერთდროული გამოყენება გარდაუვალია, შეიძლება საჭირო გახდეს დიდანოზინის დოზის შემცირება და პაციენტების მუდმივი მონიტორინგი.

აგფ იჰიბიტორები  (ანგიოტენზინ-გარდაქმნელი ფერმენტები):

ალოპურინოლთან ერთად მიღება დაკავშირებულია ლეიკოპენიის განვითარების რისკის მომატებასთან, განსაკუთრებით პაციენტებში, რომელთაც დარღვეული აქვთ თირკმლის ფუნქცია. რეკომენდებულია სიფრთხილის გამოჩენა.

აღწერილია ჰიპერმგრძნობელობის რისკის გაზრდა  ალოპურინოლის და ACE იჰიბიტორების  ერთდროულად მიღებისას, განსაკუთრებით თირკმლის ფუნქციის დარღვევისას. 

ალოპურინოლის და კაპტოპრილის ერთდროულად მიღებამ, შეიძლება გამოიწვიოს კანისმიერი რეაქციების ზრდის რისკი, განსაკუთრებით ღვიძლის მწვავე უკმარისობისას.

დიურეზული საშუალებები:

ერთდროული გამოყენებისას დაფიქსიდა შეტყობინებები ალოპურინოლისა და ფუროსემიდის ურთიერთქმედების შესახებ, რაც იწვევს შრატში ურატის და სისხლის პლაზმაში ოქსიპურინოლის კონცენტრაციების ზრდას.

აღწერილია ჰიპერმგრეძნობელობის რისკის ზრდა  ალოპურინოლის და დიურეზული საშუალებების, კერძოდ თიაზიდების ერთდროულად მიღებისას, განსაკუთრებით ღვიძლის უკმარისობისას.

4.6 რეპროდუქციული ფუნქცია, ორსულობა და ლაქტაციის პერიოდი

ორსულობა

ორსულ ქალებში ალოპურინოლის უსაფრთხოების შესახებ მონაცემები არ არის  საკმარი, თუმცა, მისი გამოყენება ფართოდ ხდებოდა წლების განმავლობაში აშკარა ნეგატიური შედეგის გარეშე (იხ. პუნქტი 5.3).

ორსულობის დროს მისი გამოყენება ხდება მხოლოდ იმ შემთხვევაში, როდესაც არ არსებობს შედარებით უსაფრთხო ალტერნატივა და როცა თავად დაავადება წარმოადგენს  უფრო დიდ რისკს  დედისთვის და ბავშვისთვის ვიდრე პრეპარატის  მიღება.

ლაქტაციის პერიოდი

შეტყობინებები ამტკიცებს, რომ ალოპურინოლი და მისი მეტაბოლიტი ოქსიპურინოლი გადადის  ადამიანის დედის რძეში. ლაქტაციის დროს ალოპურინოლის გამოყენება არ არის რეკომენდებული. დედის რძეში, რომელიც იღებდა ალოპურინოლს დოზით 300 მგ/დღეში, გამოვლინდა ალოპურინოლის 1,4 მგ/ლ და ოქსიპურინოლის 53,7 მგ/ლ კონცენტრაცია. ძუძუთი კვებაზე მყოფ ბავშვზე გავლენა არ გამოკვლეულა.

4.7 გავლენა სატრანსპორტო საშუალებების მართვის და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე

ვინაიდან ალოპურინოლის მიმღებ პაციენტებს აღენიშნებათ ისეთი გვერდითი მოვლენები, როგორიცაა ძილიანობა, თავბრუსხვევა რეტის დასხმით (ვერტიგო) და ატაქსია, ამიტომ, პაციენტებს მართებთ სიფრთხილის გამოჩენა სატრანსპორტო საშუალებების მართვის და მექანიზმებთან მუშაობის დროს. აუცილებელია დარწმუნდეთ, რომ ალოპურინოლი არ მოქმედებს უარყოფითად მოქმედებების შესრულებაზე.

4.8 გვერდითი მოვლენები

აღნიშნულ პრეპარატზე  არ არსებობს რაიმე სახის კლინიკურ მონაცემებთან დაკავშირებული თანამედროვე მონაცემები. მათი  გამოვლინების სიხშირე შეიძლება ვარირებდეს დოზაზე დამოკიდებულებით, ასევე სხვა თერაპიულ საშუალებებთან კომბინაციაზე.

ქვემოთ მოცეული წამლის გვერდითი მოვლენების სიხშირის კატეგორიები, რომლებიც მიკუთვნებულია არასასურველი რეაქციებისთვის, არის შეფასებითი: რეაქციების უმრავლესობისთვის სიხშირის გამოსათვლელი საჭირო მონაცემები არ მოიპოვება. სამკურნალო პრეპარატის არასასურველი რეაქციები, რომელთა გამოვლინებაც მოხდა პოსტ-რეგისტრაციულ პერიოდში, აღიარებულია იშვიათ ან ძალიან იშვიათ გვერდით მოვლენებად. პოსტ-რეგისტრაციულ პერიოდში ალოპურინოლთან დაკავშირებული არასასურველი რეაქციები პაციენტთა ზოგად პოპულაციაში, რომლებიც ღებულობდნენ მკურნალობას, გვხვდება იშვიათად ან ძალიან იშვიათად.

გვერდითი მოვლენების სიხშირის კლასიფიკაციისთვის გამოიყენება შემდეგი მნიშვნელობები:

ძალიან ხშირი გვერდითი მოვლენები (≥1/10);
ხშირი (≥ 1/100-დან - < 1/10-მდე);
არც ისე ხშირი (≥ 1/1000-დან - < 1/100-მდე);
იშვიათი (≥ 1/10 000-დან = < 1/1000-მდე);
ძალიან იშვიათი (< 1/10 000);
უცნობია (შეფასება შეუძლებელია არსებული მონაცემების მიხედვით).

ალოპურინოლთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენები იშვიათია მთელი პოპულაციის ფარგლებში და უმეტესწილად არის უმნიშვნელო ხასიათის. შედარებით მაღალი სიხშირე აღინიშნება თირკმლის და/ან ღვიძლის ფუნქციის დარღვევების შემთხვევაში.

¹ მიღებულია ძალიან იშვიათი შეტყობინებები თრომბოციტოპენიის, აგრანულოციტოზის და აპლაზიური ანემიის შესახებ, განსაკუთრებით იმ პაციენტებში, რომლებსაც თირკმლის და/ან ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა აღენიშნებოდათ, რაც კიდევ ერთხელ უსვამს ხაზს, რომ ამ ჯგუფის პაციენტებში განსაკუთრებული ყურადღებაა საჭირო (იხ. პარაგრაფი 4.2 და 4.4).

²  ჰიპერმგრძნობელობის სერიოზული რეაქციები, მათ შორის კანისმიერ რეაქციები კანის აქერცვლით, ცხელებით, ლიმფური კვანძების დაზიანებით, სახსრების ტკივილით და/ან ეოზინოფილიით, მათ შორის სტივენს-ჯონსონის სინდრომი (სჯს) და ტოქსიური ეპიდერმალური ნეკროლიზი (ტენ), იშვიათად ვითარდება (იხ. პარაგრაფი „კანის და კანქვეშა ქსოვილების დარღვევები“). ჰიპერმგრძნობელობასთან დაკავშირებული  ვასკულიტი და ქსოვილების რეაქცია შეიძლება გამოვლინდეს სხვადასხვა სახით, მათ შორის,  ჰეპატიტით, თირკმლის დაზიანებით, მწვავე ქოლანგიტით, ქსანტინის კენჭებით,  ძალიან იშვიათად, კი კრუნჩხვებით. ძალიან იშვიათად გვხვდება შეტყობინებები მწვავე ანაფილაქსიურ შოკთან დაკავშირებით. თუ ასეთი რეაქციები გამოვლინდა ერთხელ, შეიძლება მკურნალობის ნებისმიერ ეტაპზე კიდევ გამოვლინდეს და ამიტომ ალოპურინოლით მკურნალობა უნდა შეწყდეს დაუყოვნებლივ და საბოლოოდ.

გამწვავეული დარღვევები პოლიორგანულ ჰიპერმგრძნობელობასთან (ცნობილია როგორც ჰიპერგმრძნობელობის სინდრომი ან DRESS - წამლისმიერი რეაქცია ეოზინოფილიითა და სისტემური სიმპტომებით), ცხელებასთან, გამონაყართან,  ვასკულიტთან, ლიმფური კვანძების დაზიანებასთან, ფსევდოლიმფომასთან, სახსრების ტკივილთან, ლეიკოპენიასთან, ეოზინოფილიასთან, ჰეპატოსპლენომეგალიასთან,  ღვიძლის ფუნქციურ სინჯებში ცვლილებებთან და სანაღვლე სადინრების „გაქრობის“ სინდრომთან (ღვიძლის შიდა სანაღვლე სადინრების დაზიანება და გაქრობა)  ერთად გვხვდება სხვადასხვა კომბინაციით. შეიძლება დაზიანდეს სხვა ორგანოებიც  (მაგალითად, ღვიძლი, ფილტვები, თირკმელები, პანკრეასი, მიოკარდი და მსხვილი ნაწლავი). თუ გამოვლინდა აღნიშნული რეაქციები ერთხელ, შეიძლება მკურნალობის ნებისმიერ ეტაპზე კიდევ გამოვლინდეს და ამიტომ,  მილურიტის® მიღება უნდა შეწყდეს დაუყოვნებლივ და საბოლოოდ. არ შეიძლება პრეპარატით მკურნალობის განახლება ჰიპერმგრძნობელობის სინდრომის და სჯს/ტენ-ის მქონე პაციენტებში. კანისმიერი ჰიპერმგრძნობელობის მკურნალობისას რეკომენდებულია კორტიკოსტეროიდების გამოყენება.

ჰიპერმგრძნობელობის გენერალიზებული რეაქციების განვითარებისას, როგორც წესი, თირკმლის და/ან ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა უკვე აღინიშნებოდათ ასეთ პაციენტებს, განსაკუთრებით მაშინ, როდესაც ადგილი აქვს ლეტალურ შედეგს (იხ. პარაგრაფი 4.4).

³ ანგიოიმუნობლასტური T-უჯრედოვანი ლიმფომა აღინიშნა ძალიან იშვიათად, გენერალიზებული ლიმფადენოპათიის ბიოფსიის შემდეგ.  როგორც ჩანს, იგი უკუშექცევადია ალოპურინოლის მიღების შეწყვეტის შემთხვევაში.

⁴ ადრეულ კლინიკურ კვლევებში აღინიშნა გულისრევა და ღებინება. შემდგომი შეტყობინებებიდან ჩანს, რომ ეს რეაქცია არ წარმოადგენს  მნიშვნელოვან პრობლემას და შესაძლებელია მისი თავიდან აცილება, თუ ალოპურინოლს ჭამის შემდეგ მიიღებენ.

⁵ ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა აღინიშნა უფრო გენერალიზებული ჰიპერმგრძნობელობის აშკარა ნიშნების გარეშეც.

⁶ კანისმიერი რეაქციები წარმოადგენს ყველაზე ხშირ რეაქციებს და შეიძლება განვითარდეს მკურნალობის ნებისმიერ ეტაპზე. კანისმიერი რეაქციები შეიძლება იყოს ქავილით გამოხატული, მაკულოპაპულარული, ზოგჯერ ქერცლოვანი, ზოგჯერ პურპურული და, იშვიათად, ექსფოლიაციური დარღვევით, როგორიცაა სტივენს-ჯონსონის სინდრომი და ტოქსიური ეპიდერმალური ნეკროლიზი (სჯს/ტენ). სჯს და ტენ, ან ჰიპერმგრძნობელობის სხვა სერიოზული რეაქციების ყველაზე დიდი რისკი ვლინდება ალოპურინოლით მკურნალობის პირველი კვირების განმავლობაში. ამგვარი რეაქციების მკურნალობის საუკეთესო შედეგების მიღწევა შესაძლებელია ადრეული დიაგნოზის დასმის და ყველა საეჭვო წამლის მიღების დაუყოვნებლივ შეწყვეტის მეშვეობოთ. ასეთი რეაქციების განვითარებისას მილურიტის® მიღება დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს. მსუბუქი სიმძიმის რეაქციების შემდეგ ნორმალურ მდგომარეობაში დაბრუნებისას, შეიძლება ალოპურინოლის დაბალი დოზით (როგორიცაა 50 მგ/კგ) გამოყენების აღდგენა, რომლის გაზრდაც  შეიძლება თანდათანობით. გამოვლინდა, რომ ალოპურინოლის მიღებისას HLA-B*5801 ალელი დაკავშირებულია  ჰიპერმგრძნობელობის სიდრომის და სჯს/ტენ-ის განვითარების რისკთან. თუ კანისმიერი რეაქცია გამოვლინდება განმეორებით, ალოპურინოლის მიღება დაუყოვნებლივ და საბოლოოდ უნდა შეწყდეს, ვინაიდან შეიძლება გამოვლინდეს ჰიპერმგრძნობელობის უფრო მძიმე რეაქციები (იხ. პარაგრაფი „იმუნური სისტემის დარღვევები“). თუ შეუძლებელია სჯს/ტენ-ის ან ჰიპერმგრძნობელობის სხვა სერიოზული რეაქციების გამორიცხვა, მაშინ ალოპურინოლით მკურნალობა არ უნდა განახლდეს, ვინაიდან შეიძლება გამოიწვიოს მძიმე რეაქცია ან ლეტალური შედეგიც კი. გადაწყვეტილების მიღების საფუძველია სჯს/ტენ-ის კლინიკური დიაგნოზი. თუ ასეთი რეაქციები ვლინდება მკურნალობის ნებისმიერ ეტაპზე,  ალოპურინოლით მკურნალობა უნდა შეწყდეს დაუყოვნებლივ და საბოლოოდ.

⁷ ანგიონევროზული შეშუპება აღინიშნა ჰიპერმგრძნობელობის უფრო მეტად გენერალიზებული რეაქციების ნიშნების და სიმპტომების თანხლებით და ასევე, მათ გარეშე.

⁸ ცხელება აღინიშნა  ჰიპერმგრძნობელობის უფრო მეტად გენერალიზებული რეაქციების ნიშნების და სიმპტომების თანხლებით და ასევე,  მათ გარეშე (იხ. პარაგრაფი „იმუნური სისტემის დარღვევები“).

⁹  თირეოტროპული ჰორმონის (თტჰ) მომატება, რომლებიც გამოვლინდა შესაბამისი კვლევების შედეგად, არ ქონდა გავლენა T4-ზე, და არ ავლენდა სუბკლინიკური ჰიპოთირეოზის განვითარებას.

შეტყობინებები სავარაუდო გვერდითი მოვლენების შესახებ

ძალიან მნიშვნელოვანია სამკურნალო საშუალების სავარაუდო გვერდითი მოვლენების შესახებ შეტყობნება, რაც სამკურნალო პრეპარატის  სარგებლის/რისკის მონიტორინგის უწყვეტ საშუალებას იძლევა. მედიცინის მუშაკებმა უნდა შეატყობინონ ნებისმიერი სავარაუდო გვერდითი მოვლენების  შესახებ ინსტრუქციის ბოლოს მოცემულ კონტაქტზე, ასევე, ინფორმაციის შემგროვებელი ეროვნული სისტემის მეშვეობით.

4.9 დოზის გადაჭარბება

აღწერილია ალოპურინოლის 22,5 გ დოზით პერორალურად მიღების შემთხვევა, გვერდითი მოვლენების გარეშე.

პაციენტს, რომელმაც მიიღო 20 გ ალოპურინოლი, აღენიშნებოდა შემდეგი სიმპტომები: გულისრევა, ღებინება, დიარეა და თავბრუსხვევა. საერთო მხარდამჭერი ღონისძიებების შემდეგ მდგომარეობა დარეგულირდა.

 ალოპურინოლის მასიურმა შეწოვამ სისხლში შეიძლება გამოიწვიოს ქსანტინოქსიდაზას მოქმედების მნიშვნელოვანი დათრგუნვა (ინჰიბიცია),  რომელიც თავად არ იწვევს გვერდით მოვლენებს, მაგრამ შეიძლება იმოქმედოს სხვა პრეპარატთან, განსაკუთრებით 6-მერკაპტოპურინთან და/ან აზათიოპრინთან ერთად მიღებისას.

მკურნალობა:

კონკრეტული ანტიდოტი ცნობილი არ არის.

ადექვატური ჰიდრატაცია, ოპტიმალური დიურეზის უზრუნველყოფის მიზნით, ხელს უწყობს ალოპურინოლის და მისი მეტაბოლიტების გამოდევნას. აუცილებლობის შემთხვევაში შესაძლებელია ჰემოდიალიზის გამოყენება.

5. ფარმაკოლოგიური თვისებები

5.1 ფარმაკოდინამიური მოქმედება

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: პოდაგრის საწინააღმდეგო პრეპარატი, შარდმჟავას სინთეზის ინჰიბიტორები.

ATX კოდი: M04A A01

მოქმედების მექანიზმი

ალოპურინოლი წარმოადგენს ქსანტინოქსიდაზას ინჰიბიტორს. ალოპურინოლი და მისი მთავარი მეტაბოლიტი ოქსიპურინოლი ამცირებს შარდმჟავას კონცენტრაციის დონეს სისხლის პლაზმასა და შარდში, ქსანტინოქსიდაზას ინჰიბირების გზით, ფერმენტი, რომელიც იწვევს ჰიპოქსანტინის ჟანგვას ქსანტინამდე და ქსანტინის ჟანგვას შარდმჟავამდე.  ჰიპერურიკემიის მქონე ზოგ, მაგრამ არა ყველა პაციენტში პურინების კატაბოლიზმის ინჰიბირების გარდა, ითრგუნება de novo პურინების ბიოსინთეზი უკუკავშირის მექანიზმით,  რაც გამოწვეულია ჰიპოქსანტინ-გუანინის ფოსფორიბოსილ-ტრანსფერაზას ფერმენტის ინჰიბირებით. ალოპურინოლის სხვა მეტაბოლიტებს შორისაა ალოპურინოლ-რიბოზიდი და ოქსიპურინოლ-7-რიბოზიდი.

5.2 ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

შეწოვა

ალოპურინოლი მოქმედებს პერორალურად მიღებისას. იგი სწრაფად შეიწოვება კუჭ -ნაწლავის ტრაქტის ზედა ნაწილიდან. ფარმაკოკინეტიკური კვლევების თანახმად,  ალოპურინოლი სისხლში ხვდება მიღებიდან 30-60 წუთში. ბიოშეღწევადობის მაჩვენებლები მერყეობს 67% - 90% ფარგლებში. პრეპარატის მაქსიმალური კონცენტრაცია სისხლის პლაზმაში მიიღწევა პრეპარატ მილურიტის®პერორალურად მიღებიდან დაახლოებით 1.5 საათში. შემდეგ ალოპურინოლის კონცენტრაცია   სწრაფად მცირდება და მიღებიდან 6 საათში სისხლის პალზმაში აღინიშნება მხოლოდ პრეპარატის კვალი. აქტიური მეტაბოლიტის - ოქსიპურინოლის მაქსიმალური პლაზმური კონცენტრაცია, ჩვეულებრივ, მიიღწევა პრეპარატ მილურიტის®პერორალურად მიღებიდან 3-5 საათში და მისი კონცენტრაციის დონე სისხლის პლაზმაში მცირდება მნიშვნელოვნად ნელა.

განაწილება

ალოპურინოლი თითქმის არ უკავშირდება სისხლის პლაზმის ცილებს, ამიტომ ცილების დონის შეცვლამ არ უნდა იმოქმედოს მნიშვნელოვნად მის კლირენსზე. ალოპურინოლის გავრცელების მოცულობა შეადგენს დაახლოებით 1,6 გ/კგ-ს, რაც მეტყველებს იმაზე, რომ ქსოვილები საკმარისად გამოხატულად შთანთქავენ პრეპარატს. ალოპურინოლის შემცველობა ადამიანის სხვადასხვა ქსოვილებში შესწავლილი არ არის, თუმცა, სავსებით დასაშვებია, რომ ალოპურინოლი და ოქსიპურინოლი ყველაზე დიდი კონცენტრაციით გროვდებოდეს  ღვიძლსა და ნაწლავების ლორწოვან გარსში, სადაც  ქსანტინოქსიდაზა არის მაღალაქტიური.

ბიოგარდაქმნა

ალოპურინოლის მთავარი მეტაბოლიტია ოქსიპურინოლი. ალოპურინოლის სხვა მეტაბოლიტებს შორისაა ალოპურინოლ-რიბოზიდი და ოქსიპურინოლ-7-რიბოზიდი.

გამოყოფა

პერორალურად მიღებული ალოპურინოლოს დაახლოებით 20% ნაწლავებით  გამოიყოფა 48-72 საათის განმავლობაში. ალოპურინოლი ძირითადად გამოიყოფა ოქსიპურინოლის სახით  მეტაბოლური გარდაქმნით, ქსანტინოქსიდაზას და ალდეჰიდოქსიდაზას ზემოქმედების შედეგად, ამასთან,  დღიური დოზის 10%-ზე ნაკლები გამოიყოფა თირკმელებით უცვლელი ალოპურინოლის სახით.  სისხლის პლაზმიდან ალოპურინოლის ნახევრად-გამოყოფის  პერიოდი დაახლოებით 0,5-1,5 საათს შეადგენს.

ალოპურინოლთან შედარებით, ოქსიპურინოლი, ქსანტინოქსიდაზას ნაკლებად ძლიერი ინჰიბიტორია, თუმცა, მისი ნახევრად-გამოყოფის  პერიოდი  მნიშვნელოვნად მეტია. არსებული შეფასებით, ადამიანებში ეს მაჩვენებელი 13-30 საათს შეადგენს. ამგვარად, ალოპურინოლის დღეში ერთჯერადად მიღებისას, ქსანტინოქსიდაზას აქტივობის ეფექტური დათრგუნვა ნარჩუნდება 24 საათის განმავლობაში. პაციენტებში, რომლებსაც თირკმლის ნორმალური ფუნქცია აღენიშნებათ,  ოქსიპურინოლის შემცველობა ნელ-ნელა იზრდება, სანამ არ მიაღწევს სისხლის პლაზმაში ოქსიპურინოლის კონცენტრაციის ბალანსს. დღეში 300 მგ ალოპურინოლის მიღებისას, ასეთი პაციენტების სისხლის პლაზმაში ოქსიპურინოლის კონცენტრაცია, როგორც წესი, შეადგენს 5-10 მგ/ლ-ს.

ოქსიპურინოლი, უცვლელი სახით გამოიყოფა თირკმელებით, თუმცა ტუბულარული რეაბსორბციისას მას უხანგრძლივდება ნახევრად-გამოყოფის პერიოდი და მერყეობს 13,6-დან 29 საათამდე. ასეთი მნიშვნელოვანი განსხვავება შეიძლება დაკავშირებულია გამოკვლევის სტრუქტურის სხვაობასთან და/ან პაციენტებში კრეატინინის კლირენსთან.

პერორალურად მიღებული ალოპურინოლის დაახლოებით 20% გამოიყოფა ნაწლავების გზით 48-72 საათში. სადღეღამისო დოზის 10% გამოიყოფა თირკმელებით შეუცვლელი ალოპურინოლის სახით, ხოლო დოზის დაახლოებით 70%გამოიყოფა თირკმელებით ოქსიპურინოლის ფორმით გლომერულური ფილტრაციის გზით. ალოპურინოლის ოქსიპურინოლის ნახევარგამოყოფის პერიოდი სისხლის პლაზმიდან შეადგენს დაახლოებით 0.5-1.5საათს 13-30 საათიდან შესაბამისად.

თირკმლის ფუნქციის დარღვევა

თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში ალოპურინოლის და ოქსოპურინოლის კლირენსი მნიშვნელოვანწილად შეიძლება შენელდეს პაციენტებში, რომელთაც დარღვეული აქვთ თირკმლის ფუნქცია, რაც ხანგრძლივი  თერაპიის დროს იწვევს სისხლის პლაზმაში ამ შენაერთების კონცენტრაციის გაზრდას. თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში, როდესაც კრეატინინის კლირენსის მაჩვენებლები მერყეობს 10 – 20 მლ/წთ ფარგლებში, დღიური 300 მგ ალოპურინოლით ხანგრძლივი მკურნალობის შემდეგ, ოქსიპურინოლოს კონცენტრაციამ სისხლში  შეადგინა დაახლოებით 30 მგ/ლ. ოქსიპურინოლის ასეთი  კონცენტრაციის მიღწევა შესაძლებელია 600 მგ/დღე დოზებით თირკმლის ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტებში. ამიტომ,  პაციენტებში, რომელთაც დარღვეული აქვთ თირკმლის ფუნქცია, აუცილებელია მილურიტის®დოზის შემცირება.

ხანდაზმული პაციენტები

ხანდაზმულ პაციენტებში ნაკლებ სავარაუდოა  ალოპურინოლის ფარმაკოკინეტიკის მნიშვნელოვანი ცვლილება. გამონაკლისს წარმოადგენენ პაციენტები, რომელთაც დარღვეული აქვთ თირკმლის ფუნქცია (იხ. პარაგრაფი „ფარმაკოკინეტიკა თირკმლის ფუნქციის დარღვევის შემთხვევაში“).

5.3 უსაფრთხოების პრეკლინიკური მონაცემები

მუტაგენობა

ციტოგენეტიკურმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ალოპურინოლი არ იწვევს ქრომოსომულ აბერაციას ადამიანის სისხლის უჯრედებში in vitro 100 მკგ/მლ კონცენტრაციამდე და in vivo 600 მგ/დღეში დოზით, მიღების საშუალო ხანგრძლივობით  - 40 თვის განმავლობაში.

ალოპურინოლი არ წარმოქმნის ნიტროზო შენაერთებს in vitro და არ იწვევს ლიმფოციტების გარდაქმნა-ტრანსფორმაციას  in vitro.

ბიოქიმიური და სხვა ციტოლოგიური კვლევის შედეგები ცალსახად ამტკიცებს, რომ ალოპურინოლი არ მოქმედებს უარყოფითად დნმ-ის უჯრედული ციკლის არც ერთ სტადიაზე და არ არის მუტაგენური.

კანცეროგენობა

კარცენოგენობის ნიშნები არ გამოვლენილა თაგვებში და ვირთაგვებში, რომლებიც იღებდნენ ალოპურინოლს 2 წლის განმავლობაში.

ტერატოგენობა

თაგვებზე  ერთ-ერთ კვლევაში, რომლებიც იღებდნენ ალოპურინოლს  50 ან 100 მგ/კგ დოზით ინტრაპერიტონალურად, ორსულობის მე-10 ან მე-13 დღეს  გამოვლინდა ანომალია ნაყოფის განვითარებაში, თუმცა მსგავს კვლევაში თაგვებზე, რომელთაც მიიღეს ალოპურინოლი ორსულობის მე-12 დღეს 120 მკ/კგ დოზით, ანომალია არ გამოვლენილა. ალოპურინოლის მაღალი დოზების პერორალურად მიღების ფართო კვლევებმა - თაგვებში 100 მგ/კგ/დღეში დოზა, ვირთაგვებში 200 მგ/კგ/დღეში დოზა და ბოცვრებში 1500 მგ/კგ/დღეში დოზა, ორსულობის მე-8-16 დღეს, არ გამოავლინა ტერატოგენული მოქმედება.

in vitro კვლევამ, რომელშიც  ემბრიოტოქსიურობის გამოსავლენად გამოიყენეს თაგვების ემბრიონის სანერწყვე ჯირკვლების კულტურები, აჩვენა რომ ალოპურინოლის ემბრიოტოქსიური მოქმედების ალბათობა, რომელსაც არ აქვს ტოქსიური ზემოქმედება დედის ორგანიზმზე, ძალიან დაბალია.

6. ფარმაცევტული მახასიათებლები

6.1 დამხმარე ნივთიერებების ჩამონათვალი

 100 მგ ტაბლეტები: ლაქტოზას მონოჰიდრატი, კარტოფილის სახამებელი, პოვიდონი K-25, ტალკი, მაგნიუმის სტეარატი, ნატრიუმის სახამებლის გლიკოლატი (A ტიპი).

300 მგ ტაბლეტები:  მიკროკრისტალური ცელულოზა, ნატრიუმის სახამებლის გლიკოლატი  (ტიპი A), ჟელატინი,  მაგნიუმის სტეარატი, კოლოიდური უწყლო სილიციუმის დიოქსიდი.

6.2 შეუთავსებლობა

უცნობია.

6.3 შენახვის ვადა.

5 წელი

პრეპარატის გამოყენება არ შეიძლება შეფუთვაზე მითითებული ვარგისიანობის ვადის გასვლის შემდეგ.

6.4 უსაფრთხოების განსაკუთრებული ზომები შენახვისას

ინახება არაუმეტეს 30°C ტემპერატურაზე.

ინახება ბავშვებისათვის მიუწვდომელ ადგილას!

6.5 შეფუთვის ტიპი და შემცველობა

100მგ ტაბლეტები: 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 ან 120 ტაბლეტი ყავისფერი შუშის ფლაკონში.  1 ფლაკონი მოთავსებულია მუყაოს კოლოფში სამედიცინო გამოყენების ინსტრუქციასთან ერთად.

200მგ ტაბლეტები: 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 ან 120 ტაბლეტი ყავისფერი შუშის ფლაკონში.  1 ფლაკონი მოთავსებულია მუყაოს კოლოფში სამედიცინო გამოყენების ინსტრუქციასთან ერთად.

6.6 განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები უტილიზაციისას და გამოყენებისას

განსაკუთრებული მოთხოვნები არ არის.

ყველა გამოუყენებელი სამკურნალო საშუალება ან ნარჩენი ექვემდებარება უტილიზაციას ადგილობრივი კანონმდებლობის მოთხოვნების შესაბამისად.

გაცემის წესი:

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით

7. მარკეტინგული ლიცენზიის მფლობელი და მწარმოებელი

დსს “ფარმაცევტული ქარხანა ეგისი”

1106 ბუდაპეშტი, კერესტურის ქ., 30-38

უნგრეთი

მილურიტი 100მგ:

მზა სამკურნალო ფორმის მწარმოებელი, შეფუთვა და გამშვები კონტროლი:

დსს “ფარმაცევტული ქარხანა ეგისი”

9900 - უნგრეთი, კიორმენდი, მათიაშ კირაის ქ., 65

მილურიტი 300მგ:

მზა სამკურნალო ფორმის მწარმოებელი:

დსს “ფარმაცევტული ქარხანა ეგისი”

1165 - უნგრეთი, ბუდაპეშტი, ბიოკენფელდის ქ., 118-120

შეფუთვა და გამშვები კონტროლი:

დსს “ფარმაცევტული ქარხანა ეგისი”

9900 - უნგრეთი, კიორმენდი, მათიაშ კირაის ქ., 65