ტაგრისო 80მგ #30ტ

გამოყენების ინსტრუქცია

ტაგრისო™

Tagrisso™

სამედიცინო პროდუქტის დასახელება

ტაგრისო 40მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები

ტაგრისო 80მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები

ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

ტაგრისო 40მგ ტაბლეტები

თითოეული ტაბლეტი შეიცავს 40მგ ოსიმერტინიბს (მესილატის სახით)

ტაგრისო 80მგ ტაბლეტები

თითოეული ტაბლეტი შეიცავს 80მგ ოსიმერტინიბს (მესილატის სახით)

შემავსებლები:

ეს მედიკამენტი შეიცავს 0.3 მგ ნატრიუმს ყოველ 40 მგ ტაბლეტში და 0.6 მგ ნატრიუმს ყოველ 80 მგ ტაბლეტში. შემავსებლების სრული სიისთვის იხილეთ შემავსებლების ჩამონათვალი.

ფარმაცევტული ფორმა

თხელი აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი.

ტაგრისო 40მგ ტაბლეტები

კრემისფერი, 9მმ, მრგვალი, ორმხრივამოზნექილი ტაბლეტი, ერთ მხარეს ამოტვიფრული “AZ” და “40” და მეორე მხარეს გლუვი

ტაგრისო 80მგ ტაბლეტები

კრემისფერი, 7.25 x 14.5 მმ, ოვალური, ორმხრივამოზნექილი ტაბლეტი, ერთ მხარეს ამოტვიფრული “AZ” და “80” და მეორე მხარეს გლუვი.

კლინიკური მახასიათებლები

თერაპიული ჩვენება

ტაგრისო მონოთერაპიის სახით ნაჩვენებია:

• · ადიუვანტური მკურნალობის სახით, სიმსივნის სრული რეზექციის შემდეგ, ფილტვის IB-IIIA სტადიის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოთი (NSCLC) დაავადებული მოზრდილი პაციენტებისთვის, ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორის (EGFR) მე-19 ეგზონის დელეციით ან 21-ე ეგზონის (L858R) ჩანაცვლებითი მუტაციით (იხილეთ ფარმაკოდინამიური თვისებები).
• · ადგილობრივად გავრცელებული, არარეზექცირებადი EGFR გენის მე-19 ეგზონის დელეციის ან 21-ე ეგზონის (L858R) ჩანაცვლებით მუტაციის შემცველი არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს (NSCLC) მქონე მოზრდილი პაციენტების მკურნალობისთვის, რომელთა დაავადება არ პროგრესირებს პლატინის შემცველი ქიმიოსხივური თერაპიის მიმდინარეობისას ან მისი დასრულების შემდეგ.
• · პირველი რიგის მკურნალობის სახით ლოკალურად გავრცელებული ან მეტასტაზირებული NSCLC-თი დაავადებულ მოზრდილ პაციენტებში EGFR-ის გამააქტივებელი მუტაციებით.
• · ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზური ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორის (EGFR) T790M მუტაცია დადებითი ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოთი დაავადებული მოზრდილი პაციენტების მკურნალობისთვის.

ტაგრისო კომბინირებული თერაპიის სახით ნაჩვენებია:

• · პემეტრექსედთან და პლატინის შემცველ ქიმიოთერაპიასთან ერთად, მოზრდილ პაციენტებში, ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორის (EGFR) მე-19 ეგზონის დელეციით ან 21-ე ეგზონის (L858R) ჩანაცვლებითი მუტაციით, გავრცელებული NSCLC-ის პირველი რიგის მკურნალობისთვის

დოზირება და მიღების მეთოდი

ტაგრისოთი მკურნალობა უნდა დაიწყოს ექიმმა, რომელსაც აქვს კიბოს საწინააღმდეგო საშუალებების გამოყენების გამოცდილება.

როდესაც განიხილება ტაგრისოს გამოყენება, აუცილებელია EGFR გენის მუტაციის სტატუსის (სიმსივნის ნიმუშებში ადიუვანტური მკურნალობისთვის ან ადგილობრივად გავრცელებული, არარეზექცირებადი სიმსივნეების სამკურნალოდ და სიმსივნის ან პლაზმის ნიმუშებში ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზირებული შემთხვევებისთვის) განსაზღვრა ტესტირების სარწმუნო მეთოდის გამოყენებით.

დოზირება

მონოთერაპია:

რეკომენდებული დოზაა 80მგ ოსიმერტინიბი დღეში ერთხელ.

კომბინირებული თერაპია:

რეკომენდებული დოზაა ტაგრისოს (ოსიმერტინიბი) 80 მგ ერთხელ დღეში, პემეტრექსედთან და პლატინის შემცველ ქიმიოთერაპიასთან ერთად.

დოზირების შესაბამისი ინფორმაციისთვის იხილეთ პემეტრექსედის და ცისპლატინის ან კარბოპლატინის სამკურნალო საშუალების მახასიათებლების შემაჯამებელი აღწერა.

ადიუვანტური მკურნალობისას პაციენტებმა პრეპარატი ტაგრისო უნდა მიიღონ დაავადების რეციდივის განვითარებამდე ან მიუღებელი ტოქსიურობის განვითარებამდე. 3 წელზე ხანგრძლივი მკურნალობა შესწავლილი არ არის.

ფილტვის ლოკალურად გავრცელებული ან მეტასტაზური კიბოს არსებობის შემთხვევაში პაციენტებმა მკურნალობა უნდა გააგრძელონ დაავადების პროგრესირებამდე ან მიუღებელი ტოქსიურობის განვითარებამდე.

ტაგრისოს დოზის გამოტოვების შემთხვევაში, პრეპარატი უნდა მიიღონ, თუ შემდგომი დოზის მიღებამდე დარჩენილი არ არის 12 საათზე ნაკლები.

ტაგრისოს მიღება შესაძლებელია საკვებთან ერთად ან მის გარეშე დღის ერთსა და იმავე დროს.

დოზის ცვლილება

პრეპარატის მიღების შეწყვეტა და/ან დოზის შემცირება შეიძლება საჭირო გახდეს ინდივიდუალური უსაფრთხოების და ტოლერანტობის საფუძველზე. თუ აუცილებელია დოზის შემცირება, დოზა უნდა შემცირდეს 40მგ-მდე ერთხელ დღეში.

გვერდითი რეაქციებისა და ტოქსიკურობის განვითარების შემთხვევაში, დოზის შემცირების გაიდლაინები წარმოდგენილია 1 ცხრილში.

ცხრილი 1 ტაგრისოს დოზირების რეკომენდებული მოდიფიკაციები

სამიზნე ორგანო	გვერდითი რეაქციაა	დოზის მოდიფიკაცია
ფილტვიბ	ILD (ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება)/პნევმონიტი	ტაგრისოს მიღების შეწყვეტა
	რადიაციული პნევმონიტი, I ხარისხი	განაგრძეთ ან შეაჩერეთ ტაგრისოთი მკურნალობა, კლინიკური ჩვენების მიხედვით.
	რადიაციული პნევმონიტი, მე-2 ხარისხი	შეაჩერეთ ტაგრისოთი მკურნალობა სიმპტომების მოხსნამდე. ტაგრისოს მიღება შესაძლებელია განახლდეს. საბოლოოდ შეწყვიტეთ მკურნალობა, თუ სიმპტომები არ გაუმჯობესდა 4 კვირის შემდეგ ან განმეორდა მე-2 ხარისხის რადიაციული პნევმონიტი.
	რადიაციული პნევმონიტი, მე-3 ან მე-4 ხარისხი	საბოლოოდ შეწყვიტეთ ტაგრისოს მიღება
გულიბ	QTc ინტერვალი 500მწმ-ზე მაღალი მინიმუმ 2 სხვადასხვა ეკგ-ზე.	შეაჩერეთ ტაგრისოს მიღება QTc ინტერვალის 481მწმ შემცირებამდე ან ნორმის ფარგლებში აღდგენამდე, თუ QTc ინტერვალი 481მწმ-ია ან მასზე მაღალია, განაახლეთ მისი მიღება შემცირებული დოზით (40მგ)
	QTc ინტერვალის გახანგრძლივება სერიოზული არითმიის ნიშნებით/სიმპტომებით	ტაგრისოს მოხსნა
კანიბ	სტივენს-ჯონსონის სინდრომი და ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი	ტაგრისოს მოხსნა
სისხლი და ლიმფური სისტემაბ	აპლაზიური ანემია	ტაგრისოს მოხსნა
სხვა	მე-3 ან უფრო მაღალი ხარისხის გვერდითი რეაქცია	ტაგრისოს შეჩერება 3 კვირამდე ვადით
	თუ მე-2 ან უფრო მაღალი ხარისხის გვერდითი რეაქცია უმჯობესდება 0-2 ხარისხამდე, ტაგრისოს 3 კვირამდე ვადით შეჩერების შემდეგ	შესაძლებელია ტაგრისოს მიღების განახლება იგივე (80მგ) ან უფრო დაბალი დოზით (40მგ)
	მე-2 ან უფრო მაღალი ხარისხის გვერდითი რეაქცია რომელიც არ უმჯობესდება 0-2 ხარისხამდე ტაგრისოს 3 კვირამდე ვადით შეჩერების შემდეგ	ტაგრისოს მოხსნა

^ა შენიშვნა: კლინიკური გვერდითი მოვლენების ინტენსივობა დახარისხებულია კიბოს ნაციონალური ინსტიტუტის (NCI) მიერ. ხშირი ტერმინოლოგიის კრიტერიუმები გვერდითი მოვლენებისთვის (CTCAE) ვერსია 4.0

^ბ იხილეთ თავი: „განსაკუთრებული გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები გამოყენებისას“

^c. ILD/პნევმონიტი, მათ შორის ILD/პნევმონიტი პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოსხივური თერაპიის შემდეგ.

ეკგ: ელექტროკარდიოგრამა; QTc: QT კორეგირებული ინტერვალი გულის რითმისთვის.

კომბინირებული თერაპიაროდესაც ტაგრისო გამოიყენება კომბინაციაში, მკურნალობის ნებისმიერი კომპონენტის დოზა უნდა შეიცვალოს შესაბამისად. ტაგრისოს დოზის შეცვლის ინსტრუქციებისთვის იხილეთ ცხრილი 1. პემეტრექსედის, ცისპლატინის ან კარბოპლატინის დოზა უნდა შეიცვალოს ამ პროდუქტების მახასიათებლების შეჯამებაში მოცემული ინსტრუქციების შესაბამისად. ცისპლატინი და/ან კარბოპლატინი უნდა იქნას გამოყენებული 4 ციკლამდე.

განსაკუთრებული პოპულაციები

დოზირების ცვლილება არ არის საჭირო პაციენტის ასაკის, წონის, სქესის, ეთნიკური კუთვნილების და მწეველობის სტატუსის მიხედვით.

ღვიძლის უკმარისობა

კლინიკურ კვლევებზე დაყრდნობით, ღვიძლის მსუბუქი (ჩაილდ პიუ A) და საშუალო უკმარისობის (ჩაილდ პიუ B) მქონე პაციენტებში დოზის მოდიფიკაციები აუცილებელი არ არის. ანალოგიურად, პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკურ ანალიზზე დაყრდნობით, დოზის ცვლილება რეკომენდებული არ არის ღვიძლის მსუბუქი (საერთო ბილირუბინი ≤ ნორმის ზედა ზღვარზე (ULN) და ასპარტატამინოტრანსფერაზა (ასტ) >ULN ან საერთო ბილირუბინი >1.0 - 1.5x ULN და ასტ ნებისმიერი დონე) ან საშუალო უკმარისობის დროს (საერთო ბილირუბინი ULN-ზე 1.5-3-ჯერ მეტი და ასტ ნებისმიერი დონე). აღნიშნული სამედიცინო პროდუქტის უსაფრთხოება და ეფექტურობა დადგენილი არ არის ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში. დამატებითი მონაცემების მიღებამდე, რეკომენდებული არ არის მისი გამოყენება ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში (იხ. ფარმაკოკინეტიკა).

თირკმლის უკმარისობა

კლინიკური კვლევების და პოპულაციის PK ანალიზის თანახმად, დოზირების ცვლილება აუცილებელი არ არის თირკმლის მსუბუქი, საშუალო ან მძიმე უკმარისობის დროს. აღნიშნული სამედიცინო პროდუქტის უსაფრთხოება და ეფექტურობა დადგენილი არ არის თირკმლის უკმარისობის ტერმინალური სტადიის მქონე [კრეატინინის კლირენსი (CLcr) 15 მლ/წთ-ზე ნაკლები - გამოითვლება კოკროფტის და გაულტის ფორმულით] ან დიალიზზე მყოფ პირებში. სიფრთხილეა საჭირო თირკმლის მძიმე უკმარისობის და ტერმინალური სტადიის მქონე პაციენტების მკურნალობისას (იხ. ფარმაკოკინეტიკა).

პედიატრიული პოპულაცია

ბავშვებსა და 18 წლამდე ასაკის მოზარდებში ტაგრისოს უსაფრთხოება და ეფექტურობა დადგენილი არ არის. მონაცემები არ არის.

მიღების მეთოდი

აღნიშნული სამედიცინო პროდუქტი განკუთვნილია ორალური გამოყენებისთვის. ტაბლეტი უნდა გადაიყლაპოს მთლიანად წყალთან ერთად; არ შეიძლება მისი დაფხვნა, გაყოფა ან დაღეჭვა.

თუ პაციენტს არ შეუძლია ტაბლეტის გადაყლაპვა, შეიძლება გაიხსნას 50მლ არა-კარბონირებულ წყალში. წყალში უნდა ჩააგდონ დაფხვნის გარეშე, მოურიონ გახსნამდე და მაშინვე უნდა დალიონ. დამატებით საჭიროა ნახევარი ჭიქა არა-კარბონირებული წყლის დალევა, რათა დარწმუნდნენ, რომ წამლის ნარჩენი არ დარჩა ჭიქაში. სხვა სითხეების დამატება არ შეიძლება.

პრეპარატის ნაზოგასტრალური ზონდით მიღების შემთხვევაში, უნდა განმეორდეს იგივე პროცესი, მაგრამ პრეპარატის გასახსნელად საჭიროა 15მლ არა-კარბონირებული წყალი, ხოლო ნარჩენის ჩარეცხვისთვის გამოიყენება 15მლ. ჯამში, უნდა გამოიყენონ 30 მლ სითხე ნაზო-გასტრალური ზონდით, მწარმოებლის ინსტრუქციების მიხედვით, წყლით ჩარეცხვის შესაბამისი ტექნიკით. დისპერსია და ნარჩენები უნდა გამოიყენონ 30 წუთის განმავლობაში ტაბლეტებზე წყლის დამატებით.

უკუჩვენებები

აქტიური ნივთიერების ან რომელიმე შემავსებლის მიმართ მომატებული მგრძნობელობა.

მცენარე კრაზანას შემცველი პრეპარატები არ უნდა იქნას გამოყენებული ტაგრისოსთან ერთად.

განსაკუთრებული გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები გამოყენებისას

EGFR მუტაციის სტატუსის შეფასება

როდესაც განიხილება ტაგრისოს გამოყენება ადიუვანტური მკურნალობის სახით სიმსივნის სრული რეზექციის შემდეგ NSCLC-ს მქონე პაციენტებში, EGFR მუტაციის პოზიტიური სტატუსი (მე-19 ეგზონის დელეცია [Ex19del] ან 21-ე ეგზონის L858R ჩანაცვლებითი მუტაცია [L858R]) მკურნალობისთვის შესაბამისობის კრიტერიუმია. მუტაციის სტატუსის განსაზღვრის ანალიზი უნდა ჩატარდეს ვალიდიურ კლინიკურ ლაბორატორიაში, ბიოფსიიდან ან ქირურგიული ჩარევის შედეგად მიღებული სიმსივნური ქსოვილის დნმ-ის გამოყენებით.

ტაგრისოს გამოყენების განხილვისას ადგილობრივად გავრცელებული, არარეზექცირებადი არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს მქონე პაციენტებში, რომელთა დაავადება არ დაპროგრესირდა პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოსხივური თერაპიის დროს ან მის შემდეგ, EGFR მუტაციის დადებითი სტატუსი (მე-19 ეგზონის დელეცია ან 21-ე ეგზონის [L858R] ჩანაცვლებითი მუტაციები) მიუთითებს მკურნალობის დასაშვებობაზე. ვალიდირებული ტესტი უნდა ჩატარდეს კლინიკურ ლაბორატორიაში სიმსივნური ქსოვილის დნმ-ის გამოყენებით ბიოფსიის ნიმუშიდან.

ლოკალურად გავრცელებული ან მეტასტაზური NSCLC-ს სამკურნალოდ ტაგრისოს გამოყენებისას მნიშვნელოვანია EGFR მუტაციის სტატუსის განსაზღვრა. უნდა ჩატარდეს სარწმუნო ტესტი, რომლის შესრულებაც შესაძლებელია ქსოვილის ნიმუშიდან აღებული სიმსივნის დნმ ან პლაზმის ნიმუშიდან მიღებული მოცირკულირე სიმსივნის დნმ-ის (ct-დნმ) მეშვეობით.

EGFR მუტაციის სტატუსის დადებითი შედეგი (EGFR გენის გამააქტივებელი მუტაციები პირველი ხაზის მკურნალობისთვის, მე-19 ეგზონის დელეცია ან 21-ე ეგზონის (L858R) ჩანაცვლებითი მუტაციები, როდესაც ტაგრისო გამოიყენება პემეტრექსედთან და პლატინის შემცველ ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში, პირველი რიგის მკურნალობისთვის ან T790M მუტაციები EGFR TKI თერაპიის დროს ან მისი გამოყენების შემდეგ პროგრესირებისას), ქსოვილზე ან პლაზმაზე დაფუძნებული ტესტის გამოყენებით, განსაზღვრავს ტაგრისოთი მკურნალობის საჭიროებას აღნიშნული პაციენტისთვის. თუმცა, პლაზმაზე დაფუძნებული ct-დნმ ტესტის გამოყენებისა და უარყოფითი შედეგის მიღების შემთხვევაში, რეკომენდებულია შედეგის გადამოწმება ქსოვილის ტესტის გამოყენებით, პლაზმაზე დაფუძნებული ტესტის ცრუ უარყოფითი შედეგის მიღების ალბათობის გამო.

გამოყენებული უნდა იქნას მხოლოდ საიმედო და სენსიტიური ტესტი, რომელსაც გამოვლენილი აქვს EGFR მუტაციის სტატუსის განსაზღვრაში სარგებლიანობა.

ფილტვის ინტერსტიციალური დაავადება (ILD)

კლინიკურ კვლევებში მონაწილე პაციენტებს, რომლებიც მკურნალობდნენ ტაგრისოთი, მათ შორის, ტაგრისოთი და შემდგომი პლატინის შემცველი ქიმიოსხივური თერაპიით, აღენიშნათ მძიმე, სიცოცხლისთვის საშიში ან ფილტვის ფატალური ინტერსტიციალური დაავადების (ILD) ან ILD-მსგავსი გვერდითი რეაქციების (მაგ. პნევმონიტი) განვითარება, . უმრავლეს შემთხვევაში მდგომარეობა გაუმჯობესდა ან გაქრა მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ. კლინიკური კვლევებიდან გამოეთიშნენ პაციენტები, რომლებსაც ანამნეზში აღენიშნებოდათ ILD, პრეპარატებით გამოწვეული ILD, რადიაციული პნევმონიტი, რომელიც საჭიროებდა სტეროიდებით მკურნალობას ან აქტიური ILD-ს ნებისმიერი კლინიკური მტკიცებულება.

ფილტვის სიმპტომების (ქოშინი, ხველა, ცხელება) მწვავე დასაწყისის და/ან მოულოდნელი გაუარესების შემთხვევაში, აუცილებელია პაციენტის ზუსტი შეფასება, ILD-ს გამორიცხვის მიზნით. აღნიშნული სიმპტომების გამოვლენისას ტაგრისოს მიღება უნდა შეჩერდეს დიაგნოსტიკური შეფასების ჩატარებამდე. ILD დიაგნოსტირების შემთხვევაში, ტაგრისოს მიღება უნდა შეწყდეს და აუცილებლობის შემთხვევაში, დაიწყოს შესაბამისი მკურნალობა. ტაგრისოს ხელახლა დანიშვნა უნდა მოხდეს მხოლოდ ცალკეული პაციენტისთვის რისკის და სარგებლის ყურადღებით განხილვის შემდეგ.

რადიაციული პნევმონიტი

რადიაციული პნევმონიტი, როგორც წესი, აღინიშნება ერთ წლამდე იმ პაციენტებში, რომლებსაც უტარდებათ ფილტვების სხივური თერაპია. ტაგრისოს დოზის შეცვლის მითითებებისთვის რადიაციული პნევმონიტის დროს, პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოსხივური თერაპიის შემდეგ, იხილეთ განყოფილება „მიღების მეთოდი“.

კანის მძიმე გვერდითი რეაქციები (SCARs)

ტაგრისოს მკურნალობასთან დაკავშირებით სტივენს-ჯონსონის სინდრომის (SJS) და ტოქსიკური ეპოდერმული ნეკროლიზის (TEN) შემთხვევები აღწერილია სიხშირის კატეგორიებით „იშვიათი“ და „უცნობი“ - შესაბამისად. მკურნალობის დაწყებამდე, პაციენტებს უნდა ეცნობოთ SJS-ის ნიშნების და სიმპტომების შესახებ. თუ ჩნდება SJS-ზე და TEN-ზე საეჭვო ნიშნები და სიმპტომები, ტაგრისოს მიღება უნდა შეწყდეს. ტაგრისო უნდა მოიხსნას დაუყოვნებლივ, თუ SJS ან TEN დიაგნოსტირებულია.

QTc ინტერვალის გახანგრძლივება

ტაგრისოთი მკურნალობის შემთხვევაში შესაძლებელია განვითარდეს QTc ინტერვალის გახანგრძლივება, რაც ზრდის ვენტრიკულური ტაქიარითმიის (torsade de pointes) ან უეცარი სიკვდილის რისკს. QTc -სთან დაკავშირებული არითმია არ დაფიქსირებულა კლინიკურ კვლევებში ADAURA, LAURA, FLAURA , FLAURA2 ან AURA (იხ. არასასურველი მოვლენები). აღნიშნული კვლევებიდან გამოირიცხა პაციენტები, რომლებსაც მოსვენებულ მდგომარეობაში ელექტროკარდიოგრამაზე (ეკგ) აღენიშნებოდათ რითმის და გამტარებლობის დარღვევა (QTc ინტერვალი >470მწმ).

თუ შესაძლებელია, ტაგრისოს გამოყენებას უნდა მოერიდონ თანდაყოლილი გახანგრძლივებული QT სინდრომის მქონე პაციენტებში. გულის შეგუბებითი უკმარისობის, ელექტროლიტური დარღვევების ან ისეთი მედიკამენტების გამოყენებისას, რომლებსაც შეუძლიათ QTc ინტერვალის გახანგრძლივება, საჭიროა ეკგ (ელექტროკარდიოგრაფია) მონიტორინგი და ელექტროლიტების პერიოდული განსაზღვრა. მკურნალობა უნდა შეჩერდეს პაციენტებში, რომელთა QTc ინტერვალიც 500მწმ-ზე მაღალია ორ სხვადასხვა ეკგ-ზე, სანამ ინტერვალი არ გახდება <481მწმ ან არ დაუბრუნდება საწყის მაჩვენებელს. თუ QTc ინტერვალი 481მწმ ან მასზე მაღალია, ტაგრისოს მიღება უნდა განახლდეს შემცირებული დოზით 1 ცხრილში აღწერილი წესის მიხედვით. ტაგრისო უნდა მოიხსნას პაციენტებში, რომლებსაც უვითარდებათ QTc ინტერვალის გახანგრძლივება რომელიმე შემდეგ მდგომარეობასთან კომბინაციაში: Torsade de pointes, პოლიმორფული ვენტრიკულური ტაქიკარდია, სერიოზული არითმიის ნიშნები/სიმპტომები.

გულის კუმშვადობის ცვლილება

კლინიკურ კვლევებში მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის (LVEF) 10 პროცენტული პუნქტით და მეტად დაქვეითება და 50%-ზე დაბალი მაჩვენებელი განვითარდა ტაგრისოს მონოთერაპიით ნამკურნალები იმ პაციენტების 4.2%-ში ( 65/1557), რომლებსაც დასაწყისში ჩაუტარდათ მინიმუმ ერთი LVEF შეფასება. პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ კარდიალური დაავადების რისკ ფაქტორები და მდგომარეობები, რომელთა დროსაც იცვლება LVEF, მკურნალობის დასაწყისში და მიმდინარეობისას, საჭიროა LVEF შეფასება. მნიშვნელოვანი კარდიალური ნიშნების/სიმპტომების გამოვლენისას, საჭიროა გულის მონიტორინგი LVEF შეფასების ჩათვლით. ადიუვანტურ პლაცებოთი კონტროლირებულ კვლევაში (ADAURA), ტაგრისოთი ნამკურნალევი პაციენტების 1.5%-ს (5/325) და პლაცებოთი ნამკურნალები პაციენტების 1.5%-ს (5/331) აღენიშნა LVEF-ის 10%-ით ან მეტად დაქვეითება და 50%-ზე დაბალ მაჩვენებლამდე ვარდნა. კლინიკურ კვლევაში LAURA, პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოსხივური თერაპიის შემდეგ, ტაგრისოთი ნამკურნალებ პაციენტთა 3.0%-ს (4/135) და პლაცებოთი ნამკურნალებ არცერთ პაციენტს, რომლებსაც ჰქონდათ როგორც საწყისი, ისე შემდგომი LVEF შეფასება, აღენიშნათ LVEF-ის დაქვეითების ≥ 10 პროცენტიანი მაჩვენებელი და 50%-ზე ნაკლებამდე დაცემა. FLAURA2-ის კვლევაში, ტაგრისოთი პემეტრექსედთან და პლატინის შემცველ ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში ნამკურნალებ პაციენტთა 8.0%-ს (21/262), რომლებსაც ჰქონდათ საწყისი და სულ მცირე ერთი შემდგომი LVEF შეფასება, აღენიშნათ LVEF-ის დაქვეითება ≥ 10 პროცენტით და 50%-ზე ნაკლებამდე დაცემა.

კერატიტი

კლინიკურ კვლევებში ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA და AURA კერატიტი აღინიშნა ტაგრისოთი ნამკურნალები 1813 პაციენტის 0.6%-ში (n=10). პაციენტები, რომლებსაც აღენიშნებათ კერატიტის ნიშნები და სიმპტომები, როგორიცაა თვალის მწვავე ანთება ან მისი გაუარესება, ლაკრიმაცია, სინათლეზე მგრძნობელობა, მხედველობის დაბინდვა, თვალის ტკივილი და/ან სიწითლე უნდა გადამისამართდნენ ოფთალმოლოგთან (იხ. დოზირება და მიღების მეთოდი, ცხრილი 1).

აპლაზიური ანემია

აპლაზიური ანემიის იშვიათი შემთხვევები, მათ შორის ფატალური მოვლენები, აღწერილია ტაგრისოთი მკურნალობასთან დაკავშირებით. მკურნალობის დაწყებამდე პაციენტებს უნდა ეცნობოთ აპლაზიური ანემიის ნიშნები და სიმპტომები, რომელთა შორისაა მუდმივი ცხელება, სისხლჩაქცევები, სისხლდენა, სიფერმკრთალე, ინფექცია და დაღლილობა. თუ განვითარდება აპლაზიური ანემიის დამადასტურებელი ნიშნები და სიმპტომები, უნდა განიხილებოდეს პაციენტის მჭიდრო მონიტორინგი და წამლის შეწყვეტა ან ტაგრისოს მოხსნა. ტაგრისო უნდა მოიხსნას დადასტურებული აპლაზიური ანემიის მქონე პაციენტებში (იხ. ნაწილი „მიღების მეთოდი“).

ასაკი და სხეულის წონა

ხანდაზმული პაციენტები (>65 წელი) ან პაციენტები დაბალი სხეულის წონით (<50 კგ) შესაძლოა იმყოფებოდნენ III ან უფრო მაღალი ხარისხის გვერდითი მოვლენების განვითარების გაზრდილი რისკის ქვეშ. რეკომენდებულია ამ პაციენტების ფრთხილი მონიტორინგი (იხილეთ პარაგრაფი „არასასურველი ეფექტები“)

ნატრიუმი

ეს სამკურნალო პროდუქტი შეიცავს 1 მმოლ-ზე ნაკლებ ნატრიუმს (23 მგ) თითოეულ ტაბლეტში, რაც არსებითად ნიშნავს „ნატრიუმისგან თავისუფალს“

ურთიერთქმედება სხვა სამედიცინო პროდუქტებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება

CYP3A4 ძლიერ ინდუქტორებს შეუძლიათ ოსიმერტინიბის მოქმედების დაქვეითება. ოსიმერტინიბი შესაძლებელია ზრდიდეს ძუძუს კიბოს რეზისტენტობის ცილის (BCRP) და P-გლიკოპროტეინის (P-gp) სუბსტრატების ექსპოზიციას.

აქტიური ნივთიერებები, რომლებიც შეიძლება ზრდიდეს პლაზმაში ოსიმერტინიბის კონცენტრაციას

In vitro კვლევებმა აჩვენა, რომ ოსიმერტინიბის I ფაზის მეტაბოლიზმი ძირითადად ხორციელდება CYP3A4 და CYP3A5-ით. კლინიკურ ფარმაკოლოგიურ კვლევებში დღეში ორჯერ 200მგ იტრაკონაზოლთან (CYP3A4 ძლიერი ინჰიბიტორი) ერთად მიღებისას არ აღინიშნებოდა ოსიმერტინიბის ექსპოზიციის კლინიკურად მნიშვნელოვანი ეფექტი (კონცენტრაცია-დროის მრუდი (AUC) იზრდებოდა 24% -ით და C_max ქვეითდებოდა 20%-ით). აქედან გამომდინარე, ნაკლებ სავარაუდოა CYP3A4 ინჰიბიტორების ოსიმერტინიბის ექსპოზიციაზე მოქმედება. სხვა კატალიზატორი ენზიმები იდენტიფიცირებული არ არის.

აქტიური ნივთიერებები, რომლებიც შეიძლება ზრდიდეს პლაზმაში ოსიმერტინიბის კონცენტრაციას

კლინიკურ ფარმაკოკინეტიკურ კვლევაში, მყარ მდგომარეობაში ოსიმერტინიბის AUC 78%-ით მცირდებოდა რიფამპიცინთან ერთად მიღებისას (600მგ დღეში 21 დღის განმავლობაში), მსგავსად AZ5104 მეტაბოლიტის ექსპოზიცია 82%-ით მცირდებოდა AUC -სთვის და 78%-ით C_max-ისთვის. CYP3A ძლიერი ინდუქტორების (მაგ. ფენიტოინი, რიფამპიცინი და კარბამაზეპინი) ტაგრისოსთან ერთად მიღება რეკომენდებული არ არის.

CYP3A4 საშუალო ინდუქტორები (მაგ. ბოზენტანი, ეფავირენცი, მოდაფინილი) შეიძლება აგრეთვე აქვეითებდნენ ოსიმერტინიბის ექსპოზიციას და სიფრთხილით უნდა გამოიყენონ ან უნდა მოერიდონ, შესაძლებლობის შემთხვევაში. ტაგრისოს დოზის ცვლილებისთვის კლინიკური მონაცემები ხელმისაწვდომი არ არის. მცენარე კრაზანას შემცველ პრეპარატებთან ერთად მიღება უკუნაჩვენებია (იხ.უკუჩვენება).

კუჭის მჟავიანობის დამაქვეითებელი ნივთიერებების გავლენა ოსიმერტინიბზე

კლინიკურ ფარმაკოკინეტიკურ კვლევაში, ომეპრაზოლის მიღებამ არ გამოწვია ოსიმერტინიბის ექსპოზიციის კლინიკურად მნიშვნელოვანი ცვლილებები. შესაძლებელია ტაგრისოსთან ერთად კომბინაციაში კუჭის pH-ზე მოქმედი საშუალებების შეზღუდვის გარეშე გამოყენება.

აქტიური ნივთიერებები, რომელთა პლაზმაში კონცენტრაციაზეც შეიძლება იმოქმედოს ტაგრისომ

in vitro კვლევების საფუძველზე, ოსიმერტინიბი არის BCRP გადამტანების კონკურენტული ინჰიბიტორი.

კლინიკურ PK კვლევაში ტაგრისოს როზუვასტატინთან ერთად მიღება (სენსიტიური BCRP სუბსტრატი) როზუვასტატინის AUC და C_max-ს ზრდიდა 35 და 72%-ით. პაციენტებში, რომლებიც იღებენ მედიკამენტებს, რომელთა განაწილებაც დამოკიდებულია BCRP-ზე ან რომლებსაც აქვთ ვიწრო თერაპიული ინდექსი, საჭიროა ინტენსიური მონიტორინგი ტოლერანტობის ცვლილების ნიშნების გამოსავლენად, ტაგრისოს გამოყენების დროს გაზრდილი ექსპოზიციის გამო.

კლინიკურ PK კვლევაში ტაგრისოს სიმვასტატინთან ერთად მიღებისას (სენსიტიური CYP3A4 სუბსტრატი) სიმვასტატინის AUC და C _max ქვეითდებოდა 9 და 23%-ით. ეს ცვლილებები მცირეა და ნაკლებ სავარაუდოა მათი კლინიკური მნიშვნელობა, CYP3A4 სუბსტრატებთან კლინიკური PK ურთიერთქმედება. CYP3A4 -ს გარდა შესწავლილი არ არის პრეგნან X რეცეპტორით (PXR) რეგულირებულ ენზიმების ურთიერთქმედება. არ შეიძლება ჰორმონალური კონტრაცეპტივების ექსპოზიციის დაქვეითების რისკის გამორიცხვა.

კლინიკურ პრეგნან X რეცეპტორის (PXR) ურთიერთქმედების კვლევაში, ტაგრისოს ფექსოფენადინთან (P-gp სუბსტრატი) ფექსოფენადინის AUC და C _max იზრდებოდა 56%-ით (90% სი 35, 79) და 76%-ით (90% სი 49, 108) ერთჯერადი დოზის შემდეგ და 27%-ით (90% სი 11, 46) და 25%-ით (90% სი 6, 48) წონასწორობის მდგომარეობაში, შესაბამისად. პაციენტები, რომლებიც იღებენ თანმხლებ მედიკამენტებს, რომელთა მიწოდება დამოკიდებულია P-gp-ზე და ხასიათდება ვიწრო თერაპიული ინდექსით (მაგ. დიგოქსინი, დაბიგატრანი, ალისკირენი) მკაცრად უნდა გაკონტროლნენ ამტანობის ცვლილების ნიშნებზე, რომელსაც იწვევს თანმხლები მეიკამენტის მომატებული ექსპოზიცია ტაგრისოს მიღების დროს.

ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია

კონტრაცეფცია მამაკაცებში და ქალებში

შვილოსნობის უნარის მქონე ქალებისთვის რეკომენდირებულია ორსულობისგან თავის შეკავება ტაგრისოს მიღების პერიოდში. აღნიშნული სამედიცინო პროდუქტით მკურნალობისა და მისი დასრულების შემდეგ უნდა გამოიყენონ კონტრაცეფციის ეფექტური მეთოდები შემდეგი ვადით: მინიმუმ 2 თვე ქალებისთვის და 4 თვე მამაკაცებისთვის. არ შეიძლება გამოირიცხოს ჰორმონალური კონტრაცეპტივების ექსპოზიციის დაქვეითების რისკი.

ორსულობა

ორსულ ქალებში ოსიმერტინიბის გამოყენების მონაცემები არ არსებობს ან შეზღუდულია. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა რეპროდუქციული ტოქსიურობა (ემბრიოლეტალობა, ნაყოფის ზრდის შემცირება და ახალშობილთა სიკვდილი). მოქმედების მექანიზმის და კლინიკამდელი მონაცემების საფუძველზე, ოსიმერტინიბმა შეიძლება გამოიწვიოს ნაყოფის დაზიანება ორსულ ქალებში გამოყენებისას. ორსულობის დროს ტაგრისო არ უნდა გამოიყენონ, თუ ქალის კლინიკური მდგომარეობა არ მოითხოვს ოსიმერტინიბით მკურნალობას.

ძუძუთი კვება

უცნობია ოსიმერტინიბი და ან მისი მეტაბოლიტები გამოიყოფა თუ არა ადამიანის რძეში. არსებობს არასაკმარისი ინფორმაცია ცხოველების რძეში ოსიმერტინიბის და მისი მეტაბოლიტების გამოყენების შესახებ. თუმცა ოსიმერტინიბი და მისი მეტაბოლიტები აღმოჩენილი იყო ძუძუმწოვარ ლეკვებში და აღინიშნა გვერდითი ეფექტები ლეკვების ზრდასა და გადარჩენაზე. არ შეიძლება გამოირიცხოს ძუძუთი კვებაზე მყოფი ბავშვის რისკი. ტაგრისოთი მკურნალობს დროს ძუძუთი კვება უნდა შეწყდეს.

ფერტილობა

არ არსებობს მონაცემები ადამიანის ფერტილობაზე ტაგრისოს ეფექტის შესახებ. ცხოველებზე ჩატარებული კვლევების შედეგებმა აჩვენა, რომ ოსიმერტინიბი მოქმედებს მდედრებისა და მამრების რეპროდუქციულ ორგანოებზე და უარყოფითად მოქმედებს ფერტილობაზე.

გავლენა ავტომობილის მართვისა და მექანიზმების გამოყენების უნარზე

ტაგრისოს არ გააჩნია მნიშვნელოვანი გავლენა ავტომობილის მართვასა და მექანიზმების გამოყენების შესაძლებლობაზე.

არასასურველი ეფექტები

უსაფრთხოების პროფილის შეფასება

EGFR მუტაცია-დადებითი NSCLC პაციენტების კვლევა

მონოთერაპიის სახით ტაგრისოს უსაფრთხოება ეფუძნება EGFR მუტაცია-დადებითი ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოთი დაავადებულ 1956 პაციენტის შეჯამებულ მონაცემებს. აღნიშნული პაციენტები ტაგრისოს იღებდნენ დღეში 80მგ დოზით ხუთ რანდომიზებულ მე-3 ფაზის კვლევაში (ADAURA, (ადიუვანტური მკურნალობა); FLAURA და FLAURA2 (მონოთერაპიის ჯგუფი), პირველი ხაზი; LAURA (პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოსხივური თერაპიის შემდეგ) და AURA3 მხოლოდ მეორე ხაზი), ორ მე-2 ფაზის ერთ-ჯგუფიან კვლევაში (AURAex და AURA2-მეორე ხაზი ან შემდგომი) და ერთ I ფაზის კვლევაში (AURA1, პირველი ხაზი ან შემდგომი). გვერდით რეაქციების უმრავლესობა იყო 1 ან მე-2 ხარისხის. პრეპარატის ყველაზე ხშირად აღწერილი გვერდითი რეაქციები (ADRs) იყო დიარეა (46%), გამონაყარი (45%), პარონიქია (33%), კანის სიმშრალე (31%) და სტომატიტი (23%). კვლევებში მე-3 და მე-4 ხარისხის არასასურველი რეაქციები შეადგენდა 10% და 0.1%-ს, შესაბამისად. პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ დღეში 80მგ ტაგრისოს, გვერდითი რეაქციების გამო, დოზის შემცირება მოხდა 3.4%-ში. გვერდითი რეაქციების გამო პრეპარატის მოხსნა მოხდა 5.5%-ში.

ტაგრისოს უსაფრთხოება პემეტრექსედთან და პლატინის შემცველ ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში, ეფუძნება EGFR მუტაცია-დადებითი NSCLC-ის მქონე 276 პაციენტის მონაცემებს და თანმიმდევრული იყო ტაგრისოს მონოთერაპიის, პემეტრექსედის და პლატინის შემცველი ქიმიოთერაპიის ცნობილ უსაფრთხოების პროფილებთან. ყველაზე ხშირად აღწერილი გვერდითი რეაქციები, როდესაც ტაგრისო გამოიყენებოდა პემეტრექსედთან და პლატინის შემცველ ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში, იყო გამონაყარი (49%), დიარეა (43%), მადის დაქვეითება (31%), სტომატიტი (31%), პარონიქია (27%) და კანის სიმშრალე (24%). როდესაც ტაგრისო გამოიყენება კომბინირებული თერაპიის სახით, მკურნალობის დაწყებამდე იხილეთ პროდუქტის მახასიათებლების შეჯამება შესაბამისი კომბინირებული თერაპიის კომპონენტებისთვის.

კლინიკური კვლევებიდან გამოირიცხნენ პაციენტები, რომლებსაც ანამნეზში აღენიშნებოდათ ILD, პრეპარატით გამოწვეული ILD, რადიაციული პნევმონიტი, რომელიც საჭიროებდა სტეროიდებით მურნალობას ან კლინიკურად აქტიური ILD-ს მტკიცებულება; ასევე, კვლევებს გამოეთიშნენ პაციენტები, რომლებსაც მოსვენებულ მდგომარეობაში ელექტროკარდიოგრამით (ეკგ) აღენიშნებოდათ გულის რითმის და გამტარებლობის კლინიკურად მნიშვნელოვანი დარღვევები (მაგ. QTc ინტერვალი >470მწმ). სკრინინგის დროს და შემდეგ 12 კვირაში ერთხელ ფასდებოდა პაციენტების LVEF.

გვერდითი მოვლენების ჩამონათვალი ცხრილში

გვერდით რეაქციებს მინიჭებული აქვთ სიხშირის კატეგორიები მე-2 ცხრილში და შესაძლებლობის შემთხვევაში დაფუძნებულია შესადარებელი გვერდითი მოვლენების ანალიზზე, ინფორმაცია მიღებულია 1956 პაციენტიდან, რომლებსაც ჰქონდათ EGFR მუტაცია დადებითი ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო და იღებდნენ ტაგრისოს მონოთერაპიის სახით დღეში 80მგ დოზით კლინიკურ კვლევებში: ADAURA, FLAURA, FLAURA 2, LAURA, AURA3, AURAex, AURA 2 და AURA1, და 276 პაციენტიდან, რომლებიც იღებდნენ ტაგრისოს პემეტრექსედთან და პლატინის შემცველ ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში FLAURA2 კვლევაში.

გვერდითი რეაქციები ჩამოთვლილია ორგანოთა სისტემის კლასის (SOC) მიხედვით MedDRA-ში. ორგანოთა სისტემის ყოველ კლასში გვერდითი რეაქციები დახარისხებულია სიხშირის მიხედვით, პირველად აღწერილია ყველაზე ხშირი რეაქცია. სიხშირის ყოველ ჯგუფში პრეპარატის გვერდითი რეაქციები წარმოდგენილია კლებადი სიმწვავით. დამატებით სიხშირის შესაბამისი კატეგორია ყოველი გვერდითი რეაქციისთვის დაფუძნებულია CIOMS III კონვენციაზე და განსაზღვრულია შემდეგნაირად: ძალიან ხშირი (≥1/10); ხშირი (≥1/100 - <1/10); ნაკლებად ხშირი 1/1,000- <1/100); იშვიათი (≥1/10,000 - <1/1,000); ძალიან იშვიათი (<1/10,000); უცნობია (შეფასება შეუძლებელია არსებული მონაცემებით).

ცხრილი 2. ADAURA, LAURA , FLAURA და AURA^ა კვლევებში აღწერილი გვერდითი რეაქციები

MedDRA ორგანოთა სისტემის კლასი (SOC) და MedDRA ტერმინი	ტაგრისო a		ტაგრისო პემეტრექსედთან და პლაატინაზე დაფუძნებულ ქიმიოთერაპიასთანb
	CIOMS აღწერა/ საერთო სიხშირე (CTCAE-ის ყველა ხარისხი)c	CTCAE -ის სიხშირე მე-3 და უფრო მაღალი ხარისხისთვის c	CIOMS აღწერა/ საერთო სიხშირე (CTCAE-ის ყველა ხარისხი)c	CTCAE -ის სიხშირე მე-3 და უფრო მაღალი ხარისხისთვის c
სისხლისა და ლიმფური სისტემის დარღვევები
აპლაზიური ანემია	იშვიათი (0.05%)	0.05%	0%	0%
თრომბოციტოპენია	ხშირი (7%)	0.6%	ძალიან ხშირი (18.5%)	6.9%
ნეიტროპენია	ხშირი (6%)	0.9%	ძალიან ხშირი (24.6%)	13.4%
ლეიკოპენია	ხშირი (5%)	0.4%	ძალიან ხშირი (12.7%)	2.9%
ლიმფოპენია	ხშირი (1.6%)	0.3%	ხშირი (2.5%)	1.1%
მეტაბოლოზმის და კვებითი დარღვევები
მადის დაქვეითება	ძალიან ხშირი (19%)	1.1%	ძალიან ხშირი (31%)	2.9%
თვალის მხრივ დარღვევები
კერატიტიd	ნაკლებად ხშირი (0.6%)	0.05%	ნაკლებად ხშირი (0.7%)	0%
გულის მხრივ დარღვევები
გულის უკმარისობა	ნაკლებად ხშირი (0.5%)	0.2%	ხშირი (1.8%)	1.1%e
რესპირატორული, თორაკალური და შუასაყრის დარღვევები
ცხვირიდან სისხლდენა	ხშირი (6%)	0%	ხშირი (7%)	0.4%
ფილტვის ინტერსტიციალური დაავადება	ხშირი (4.3%)f	1.4%g	ხშირი (3.3%)h	0.7%i
რადიაციული პნევმონიტიj	ხშირი (4%)	0.2%	0%	0%
გასტროინტესტინალური დარღვევები
დიარეა	ძალიან ხშირი (46%)	1.5%	ძალიან ხშირი (43%)	2.9%
სტომატიტიk	ძალიან ხშირი (23%)	0.4%	ძალიან ხშირი (31%)	0.4%
კანის და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევები
გამონაყარიl	ძალიან ხშირი (45%)	0.8%	ძალიან ხშირი (49%)	2.5%
პარონიქიაm	ძალიან ხშირი (33%)	0.4%	ძალიან ხშირი (27%)	0.7%
კანის სიმშრალეn	ძალიან ხშირი (31%)	0.2%	ძალიან ხშირი (24%)	0%
ქავილიo	ძალიან ხშირი (17%)	0.05%	ხშირი (8%)	0%
ალოპეცია	ხშირი (5%)	0%	ხშირი (9%)	0%
პალმარულ-პლანტარული ერითროდისესთეზიის სინდრომი	ხშირი (1.9%)	0%	ხშირი (5%)	0%
ურტიკარია	ხშირი (1.9%)	0.1%	ხშირი (1.4%)	0.4%
კანის ჰიპერპიგმენტაციაp	ნაკლებად ხშირი (0.9%)	0%	ხშირი (2.5%)	0%
მულტიფორმული ერითემაq	ნაკლებად ხშირი (0.3%)	0%	ხშირი (1.4%)	0.7%
ანის ვასკულიტიr	ნაკლებად ხშირი (0.2%)		0%	0%
სტივენს-ჯონსონის სინდრომიs	იშვიათი (0.02%)		0%	0%
ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი t	უცნობი		0%	0%
გამოკვლევები
მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის დაქვეითება u,v	ხშირი (4.1%)		ხშირი (8.0%)
სისხლის კრეატინფოსფოკინაზას მომატება	ხშირი (2%)	0.4%	ხშირი (3.3%)	1.1%
QTc ინტერვალის გახანგრძლივება w	ხშირი (1.1%)		ხშირი (1.8%)
გამოკვლევები (ტესტის შედეგებზე დაფუძნებული მონაცემები, წარმოდგენილი CTCAE ხარისხების ცვლილებების სახით)
ლეიკოციტების რაოდენობის დაქვეითებაu	ძალიან ხშირი (65%)	1.9%	ძალიან ხშირი (88%)	20%
ლიმფოციტების რაოდენობის დაქვეითება u	ძალიან ხშირი (64%)	8%	ძალიან ხშირი (78%)	16%
თრომბოციტების რაოდენობის დაქვეითება u	ძალიან ხშირი (53%)	1.3%	ძალიან ხშირი (85%)	16%
ნეიტროფილების რაოდენობის დაქვეითება u	ძალიან ხშირი (36%)	4.0%	ძალიან ხშირი (85%)	36%
სისხლში კრეატინინის მომატება	ხშირი (5.6%)	0.05%	ძალიან ხშირი (22%)	0.4%
ძვალ-კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები
მიოზიტი	ნაკლებად ხშირი (0.2%)	0%	0%	0%

a. მონაცემები გაერთიანებულია ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (მონოთერაპიის ჯგუფი), LAURA და AURA (AURA3, AURAex, AURA 2 და AURA1) კვლევებიდან; შეჯამებულია მხოლოდ ის მოვლენები, რომლებიც აღენიშნათ პაციენტებს, რომლებმაც მიიღეს ტაგრისოს მინიმუმ ერთი დოზა, როგორც მათი რანდომიზებული მკურნალობა.

b. მონაცემები FLAURA2 კვლევის კომბინირებული ჯგუფიდანაა; შეჯამებულია მხოლოდ ის მოვლენები, რომლებიც აღენიშნათ პაციენტებს, რომლებმაც მიიღეს კვლევის მკურნალობის (ტაგრისო, პემეტრექსედი, ცისპლატინი ან კარბოპლატინი) მინიმუმ ერთი დოზა, როგორც მათი რანდომიზებული მკურნალობა. მკურნალობის კვლევის საშუალო ხანგრძლივობა იყო 22.3 თვე პაციენტებისთვის ტაგრისოს, პემეტრექსედის და პლატინის შემცველი ქიმიოთერაპიის ჯგუფში.

c. ეროვნული ონკოლოგიური ინსტიტუტის გვერდითი მოვლენების საერთო ტერმინოლოგიის კრიტერიუმები (CTCAE), ვერსია 5.0.

d. მოიცავს: რქოვანას ეპითელიუმის დეფექტს, რქოვანას ეროზიას, კერატიტს, წერტილოვან კერატიტს.

e. მოხსენებული იყო ორი CTCAE მე-5 ხარისხის მოვლენა (ფატალური).

f. მოიცავს: ინტერსტიციულ ფილტვის დაავადებას (1.8%), პნევმონიტს (2.2%), ფილტვის ფიბროზს (0.2%), ორგანიზებულ პნევმონიას (0.1%).

g. მოხსენებული იყო რვა CTCAE მე-5 ხარისხის მოვლენა (ფატალური).

h. მოიცავს: ინტერსტიციულ ფილტვის დაავადებას (1.8%), პნევმონიტს (1.1%), ორგანიზებულ პნევმონიას (0.4%).

i. მოხსენებული იყო ერთი CTCAE მე-5 ხარისხის მოვლენა (ფატალური).

j. მოიცავს: სხივურ ფიბროზ-ფილტვს (0.05%).

k. მოიცავს: პირის ღრუს წყლულს, სტომატიტს.

l. მოიცავს: აკნეს, დერმატიტს, აკნეიფორმულ დერმატიტს, წამლისმიერ გამონაყარს, ერითემას, ფოლიკულიტს, პუსტულას, გამონაყარს, ერითემატოზულ გამონაყარს, ფოლიკულურ გამონაყარს, მაკულურ გამონაყარს, მაკულო-პაპულურ გამონაყარს, პაპულურ გამონაყარს, პუსტულურ გამონაყარს, ქავილიან გამონაყარს, ვეზიკულურ გამონაყარს, კანის ეროზიას.

m. მოიცავს: ფრჩხილის ფუძის დარღვევას, ფრჩხილის ფუძის ინფექციას, ფრჩხილის ფუძის ანთებას, ფრჩხილის გაუფერულებას, ფრჩხილის დარღვევას, ფრჩხილის დისტროფიას, ფრჩხილის ინფექციას, ფრჩხილის პიგმენტაციას, ფრჩხილის ხაზოვან დაზიანებას, ფრჩხილის ტოქსიკურობას, ონიქალგიას, ონიქოკლაზიას, ონიქოლიზს, ონიქომადეზს, ონიქომალაციას, პარონიქიას.

n. მოიცავს: მშრალ კანს, ეგზემას, კანის ნახეთქებს, ქსეროდერმიას, ქსეროზს.

o. მოიცავს: ქუთუთოების ქავილს, ქავილს.

p. ერითემა დისქრომიკუმ პერსტანსის შემთხვევები მოხსენებულია პოსტმარკეტინგულ პერიოდში.

q. ADAURA, AURA, FLAURA, FLAURA2 (მონოთერაპიის ჯგუფი), LAURA და AURA კვლევებში 1956 პაციენტიდან ექვსმა განაცხადა მრავალფორმული ერითემის შესახებ. მრავალფორმული ერითემის შესახებ პოსტმარკეტინგული მოხსენებებიც იქნა მიღებული, მათ შორის 7 მოხსენება პოსტმარკეტინგული ზედამხედველობის კვლევიდან (N=3578).

r. სავარაუდო სიხშირე. წერტილოვანი შეფასებისთვის 95% CI-ის ზედა ზღვარი არის 3/1956 (0.4%).

s. ერთი მოვლენა მოხსენდა პოსტმარკეტინგულ კვლევაში, და სიხშირე მიღებულია ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (მონოთერაპიის ჯგუფი), LAURA და AURA კვლევებიდან და პოსტმარკეტინგული კვლევიდან (N=5534).

t. მოხსენებულია პოსტმარკეტინგული გამოყენების დროს.

u. წარმოადგენს ლაბორატორიული მონაცემების შემთხვევათა სიხშირეს და არა მოხსენებული გვერდითი მოვლენების.

v. წარმოადგენს ≥ 10 პროცენტული პუნქტით დაქვეითებას და 50%-ზე ნაკლებამდე დაცემას.

w. წარმოადგენს იმ პაციენტების სიხშირეს, რომლებსაც ჰქონდათ QTcF გახანგრძლივება >500 მწმ.

შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა

ფილტვის ინტერსტიციალური დაავადება (ILD)

კლინიკურ კვლევებში ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (მონოთერაპიის ჯგუფი), AURA და LAURA, ILD ან ILD მსგავსი გვერდითი რეაქციების აღწერილია 1956 პაციენტიდან 4.3% -ში. რვა ფატალური შემთხვევა იყო აღწერილი. ადიუვანტურ კვლევაში ფატალური შემთხვევები არ დაფიქსირებულა. ILD სიხშირე 10.4%-ს შეადგენდა იაპონელ მოსახლეობაში, 2.8%-ს არა-იაპონელ აზიურ ეთნიკურ ჯგუფებში და 3.2%-ს არა აზიელ პაციენტებში. ILD ან ILD-მსგავსი გვერდითი რეაქციების განვითარების დრო იყო 85 დღე.

LAURA-ს კვლევაში, 143 პაციენტიდან, რომლებმაც მიიღეს ტაგრისო პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოსხივური თერაპიის შემდეგ, ILD ან ILD-ის მსგავსი გვერდითი რეაქციები დაფიქსირდა 7.7%-ში და ფატალური იყო 0.7%-ში (n=1). ILD-ის სიხშირე იყო 6.6% არაიაპონელი აზიური ეთნიკური წარმომავლობის პაციენტებში და 17.2% არააზიელ პაციენტებში; იაპონური ეთნიკური წარმომავლობის არცერთ პაციენტს არ ჰქონია ILD-ის მოვლენა. პირველი დოზის მიღებიდან ILD ან ILD-ის მსგავსი გვერდითი რეაქციების დაწყებამდე საშუალო დრო შეადგენდა 1.9 თვეს. სხივური თერაპიის ბოლო დოზიდან ILD ან ILD-ის მსგავსი გვერდითი რეაქციების დაწყებამდე საშუალო დრო შეადგენდა 3.0 თვეს.

FLAURA2-ის კვლევაში, 276 პაციენტიდან, რომლებმაც მიიღეს ტაგრისო პემეტრექსედთან და პლატინის შემცველ ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში, ILD ან ILD-ის მსგავსი გვერდითი რეაქციები დაფიქსირდა 3.3%-ში და ფატალური იყო 0.4%-ში (n=1). ILD-ის სიხშირე იყო 14.9% იაპონური ეთნიკური წარმომავლობის პაციენტებში და 1.7% არააზიელ პაციენტებში; არაიაპონელი აზიური ეთნიკური წარმომავლობის არცერთ პაციენტს არ ჰქონია ILD-ის მოვლენა FLAURA2-ის კომბინირებულ ჯგუფში. პირველი დოზის მიღებიდან ILD ან ILD-ის მსგავსი გვერდითი რეაქციების დაწყებამდე საშუალო დრო შეადგენდა 161 დღეს.

რადიაციული პნევმონიტი

LAURA კვლევაში, პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოსხივური თერაპიის შემდეგ, რადიაციული პნევმონიტი დაფიქსირდა 143 პაციენტის 48%-ში, რომლებიც ტაგრისოთი მკურნალობდნენ, და 73 პაციენტის 38%-ში, რომლებიც პლაცებოს იღებდნენ. სამ (2.1%) პაციენტს აღენიშნა მე-3 ხარისხის მოვლენები, ყველა ტაგრისოს ჯგუფში, და არცერთ ჯგუფში არ დაფიქსირებულა მე-4 ან მე-5 ხარისხის მოვლენები. რადიაციული პნევმონიტის დაწყებამდე პირველი დოზის მიღებიდან საშუალო დრო შეადგენდა 1.7 თვეს ტაგრისოს ჯგუფში და 1.8 თვეს პლაცებოს ჯგუფში. სხივური თერაპიის ბოლო დოზიდან რადიაციული პნევმონიტის დაწყებამდე საშუალო დრო შეადგენდა 2.5 თვეს ტაგრისოს ჯგუფში და 2.6 თვეს პლაცებოს ჯგუფში.

QTc ინტერვალის გახანგრძლივება

კლინიკურ კვლევებში ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA და AURA ჩართული 1956 პაციენტიდან, რომლებიც მკურნალობდნენ ტაგრისოს მონოთერაპიით 80მგ დოზით, 1.1%-ს (n=21) განუვითარდა QTc ინტერვალის გახანგრძლივება 500მწმ-ზე მეტად, ხოლო 4%-ში (n=79) საწყისი QTc 60მწმ-ზე მეტით გაიზადა. ტაგრისოს ფარმაკოკინეტიკური/ფარმაკოდინამიკური ანალიზით ივარაუდეს QTc ინტერვალის კონცენტრაციაზე-დამოკიდებული გახანგრძლივება. ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 და AURA კვლევებში არ აღინიშნა QTc-დაკავშირებული არითმიები. პაციენტებში, რომლებმაც მიიღეს ტაგრისო პემეტრექსედთან და პლატინის შემცველ ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში, QTc ინტერვალის გახანგრძლივება 500 მწმ-ზე მეტად, საწყისი დონიდან 60 მწმ-ზე მეტი ზრდით, დაბალი იყო და მონოთერაპიის მსგავსი (1.8% 1.5%-ის წინააღმდეგ).

გასტროინტესტინური ეფექტები

ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA და AURA კვლევებში (ტაგრისოს მონოთერაპია; N=1956). დიარეა აღინიშნა პაციენტების 46%-ში, რომელთაგან 36% იყო პირველი ხარისხის, 8.1% - მე-2 და 1.5% მე-3 ხარისხის; მე-4 და მე-5 ხარისხის მოვლენები არ აღინიშნა. დოზის შემცირება საჭირო იყო პაციენტების 0.6%-ში და მედიკამენტის შეწყვეტა 1.9%-ში. ოთხ შემთხვევაში (0.2%) საჭირო გახდა მკურნალობის მოხსნა. ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (მონოთერაპიის ჯგუფი) და AURA3 კვლევებში დაწყებამდე საშუალო დრო იყო 22, დღე, 19 დღე და 22 დღე, შესაბამისად, და მე-2 ხარისხის მოვლენების საშუალო ხანგრძლივობა შეადგენდა 11 დღეს, 19 დღეს, 17 დღეს და 6 დღეს, შესაბამისად. პაციენტებში, რომლებიც ტაგრისოს იღებდნენ პემეტრექსედთან და პლატინის შემცველ ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში, დიარეა აღენიშნა პაციენტების 43%-ს, მონოთერაპიის ჯგუფის 41%-თან შედარებით; დიარეის მოვლენების უმეტესობა იყო 1-ლი და მე-2 ხარისხის.

ჰემატოლოგიური მოვლენები

ტაგრისოთი ნამკურნალებ პაციენტებში აღინიშნა ლეიკოციტების ლიმფოციტების, ნეიტროფილების და თრომბოციტების საშუალო ლაბორატორიული რაოდენობების ადრეული დაქვეითებები, რაც დროთა განმავლობაში სტაბილური გახდა და შემდგომ დარჩა ნორმის ქვედა ზღვრის ფარგლებში. ლეიკოპენიის, ლიმფოპენიის, ნეიტროპენიის და თრომბოციტოპენიის არასასურველი მოვლენები დაფიქსირებულია, რომელთაგანაც უმეტესობა მსუბუქი ან საშუალო სიმძიმის იყო და არ შეუშლია ხელი მედიკამენტის მიღებისთვის. აპლაზიური ანემიის იშვიათი შემთხვევები, მათ შორის ფატალური მოვლენები, აღწერილია ტაგრისოთი მკურნალობასთან დაკავშირებით. ტაგრისო უნდა მოიხსნას დადასტურებული აპლაზიური ანემიის მქონე პაციენტებში (იხ. ნაწილი „„მიღების მეთოდი“ და „არასასურველი ეფექტები“).

ხანდაზმულები

კლინიკურ კვლევებში: ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA და AURA3 (ტაგრისოთი მონოთერაპია N=1956), პაციენტების 43% იყო 65 წელზე უფროსი ასაკის და 12% იყო 75 წელზე უფროსი ასაკის და მეტი. ახალგაზრდა პაციენტებთან შედარებით (<65), უფრო ასაკოვან პაციენტებში (≥65 წლის) აღინიშნა გვერდითი რეაქციები, რომლის გამოც საჭირო იყო საკვლევი პრეპარატის დოზის მოდიფიკაცია (შეწყვეტა ან შემცირება) (18% vs 13%). აღწერილი გვერდითი მოვლენები მსგავსი იყო ასაკის მიუხედავად. ხანდაზმულ პაციენტებში აღინიშნება მე-3 ან მეტი ხარისხის უფრო მეტი გვერდითი რეაქცია ახალგაზრდა პაციენტებთან შედარებით (14% vs9%). საერთო ეფექტურობის განსხვავება არ აღინიშნა ასაკოვან და ახალგაზრდა პაციენტებს შორის. უსაფრთხოების და ეფექტურობის შედეგების შესაბამისი ნიმუში აღინიშნა მე-2 ფაზის კლინიკური კვლევის, AURA, ანალიზში. 276 პაციენტიდან, რომლებიც ტაგრისოთი მკურნალობდნენ პემეტრექსედთან და პლატინის შემცველ ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში, 104 პაციენტი იყო ≥65 წლის, ხოლო 23 პაციენტი ≥75 წლის. ხანდაზმულ პაციენტებში (≥65 წელი) დაფიქსირდა მსგავსი სიხშირის მე-3 ან უფრო მაღალი ხარისხის გვერდითი რეაქციები <65 წლის პაციენტებთან შედარებით (შესაბამისად, 36% 36%-ის წინააღმდეგ). გვერდითი რეაქციების გამო დოზის მოდიფიკაცია უფრო მეტად აღენიშნა ≥65 წლის პაციენტებს <65 წლის პაციენტებთან შედარებით (34% 20%-ის წინააღმდეგ).

სხეულის დაბალი წონა

სხეულის დაბალი წონის მქონე პაციენტებს (<50 კგ), რომლებიც იღებდნენ ტაგრისოს მონოთერაპიას (80 მგ; N=1956), აღინიშნათ ≥3 ხარისხის გვერდითი რეაქციები (20% vs 10%) და QTc ინტერვალის გახანგრძლივების (13-12% vs 6%) უფრო მაღალი სიხშირე, ვიდრე სხეულის მაღალი წონის მქონე პაციენტებს (≥50 კგ). სხეულის დაბალი წონის მქონე პაციენტები (<50 კგ), რომლებიც იღებდნენ ტაგრისოს პემეტრექსედთან და პლატინის შემცველ ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში, აღენიშნებოდათ ≥3 ხარისხის გვერდითი რეაქციების მსგავსი სიხშირე (32% vs 37%) სხეულის მაღალი წონის (≥50 კგ) მქონე პაციენტებთან შედარებით. ამის საპირისპიროდ, მშრალი კანი (34% vs 22%) და სტომატიტი (40% vs 30%) უფრო მაღალი სიხშირით აღინიშნა სხეულის დაბალი წონის (<50 კგ) მქონე პაციენტებში სხეულის მაღალი წონის (≥50 კგ) პაციენტებთან შედარებით.

საეჭვო გვერდითი რეაქციების შეტყობინება

მნიშვნელოვანია სამედიცინო პროდუქტის ლიცენზირების შემდეგ საეჭვო გვერდითი რეაქციების შეტყობინება, რაც იძლევა სამედიცინო პროდუქტის სარგებელი/რისკის ბალანსის მონიტორინგის გაგრძელების საშუალებას.

დოზის გადაჭარბება

ტაგრისოს კლინიკურ კვლევებში პაციენტების შეზღუდულ რაოდენობას მკურნალობდნენ 240მგ-მდე სადღეღამისო დოზებით, დოზის შემზღუდავი ტოქსიურობა არ აღინიშნა. პაციენტების ჯგუფში, რომლებსაც მკურნალობდნენ ტაგრისოთი (160 და 240მგ სადღეღამისო დოზა) აღინიშნა ტიპიური EGFR TKI-გამოწვეული AEs -ს სიხშირის და სიმწვავის ზრდა (ძირითადად, დიარეა და კანის გამონაყარი) 80მგ დოზასთან შედარებით. არსებობს ადამიანებში დოზის შემთხვევით გადაჭარბების შეზღუდული გამოცდილება. ყველა შემთხვევა წარმოადგენდა პაციენტების იზოლირებული შემთხვევას, რომლებიც შეცდომით იღებდნენ ტაგრისოს დამატებით სადღეღამისო დოზას, რასაც კლინიკური ცვლილებები არ მოჰყოლია.

არ არსებობს ტაგრისოს დოზის გადაჭარბების სპეციფიური მკურნალობა. დოზის გადაჭარბებაზე ეჭვის შემთხვევაში საჭიროა ტაგრისოს მიღების შეჩერება და სიმპტომური მკურნალობა.

ფარმაკოდინამიური მახასიათებლები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ანტინეოპლაზიური აგენტები, პროტეინ კინაზას ინჰიბიტორები; ათქ კოდი: L01EB04.

მოქმედების მექანიზმი

ტაგრისო წარმოადგენს თიროზინ კინაზას ინჰიბიტორს (TKI). არის ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორის (EGFR) მასენსიბილიზებელი მუტაციების (EGFRm) და TKI-რეზისტენტული T790M მუტაციის შეუქცევადი ინჰიბიტორი.

ფარმაკოდინამიკური ეფექტები

In vitro კვლევებმა აჩვენა, რომ ტაგრისოს გააჩნია მაღალი პოტენციალი და მაინჰიბირებელი აქტივობა EGFR წინააღმდეგ კლინიკურად მნიშვნელოვანი EGFR მასენსიბილიზებელი-მუტაციების და T790M მუტაციური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვან კიბოს (NSCLC) უჯრედების წინააღმდეგ (IC₅₀s 6 nM - 54 nM ფოსფო-EGFR წინააღმდეგ); აღნიშნული განაპირობებს უჯრედების ზრდის ინჰიბირებას, მნიშვნელოვნად ნაკლები აქტივობა ვლინდება გარეული ტიპის (WT) EGFR-ის წინააღმდეგ (IC₅₀s 480 nM - 1.8 μM ფოსფო-EGFR წინააღმდეგ). In vivo ტაგრისოს ორალურად მიღებამ გამოიწვია სიმსივნის შემცირება EGFRm და T790M NSCLC ქსენოგრაფტში და თაგვის ფილტვის სიმსივნის ტრანსგენურ მოდელებში.

გულის ელექტროფიზიოლოგია

ტაგრისოს QTc ინტერვალის გამახანგრძლივებელი პოტენციალი შეფასდა 210 პაციენტში, რომლებიც იღებდნენ დღეში 80მგ ტაგრისოს AURA2 კვლევაში. სერიული ეკგ გაკეთდა ერთჯერადი დოზის შემდეგ და სტაბილურ მდგომარეობაში QTc ინტერვალზე ტაგრისოს ეფექტის შესაფასებლად. ფარმაკოკინეტიკური/ფარმაკოდინამიკური ანალიზის მონაცემებით სავარაუდო იყო პრეპარატთან დაკავშირებული QTc ინტერვალის გახანგრძლივება 80მგ დოზისას 4მწმ-ით, ზედა ზღვარი 16მწმ (90% CI).

კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება

EGFR მუტაცია დადებითი NSCLC-ს ადიუვანტური მკურნალობა, ადიუვანტური ქიმიოთერაპიით ან მის გარეშე - ADAURA კვლევა

ტაგრისოს ეფექტურობა და უსაფრთხოება EGFR მუტაცია-დადებითი (Ex19del ან L858R) NSCLC-ს მქონე პაციენტების ადიუვანტური მკურნალობისთვის, რომლებსაც ჩატარებული ჰქონდათ სიმსივნის სრული რეზექცია, ადიუვანტური ქიმიოთერაპიით ან მის გარეშე, ნაჩვენები იქნა რანდომიზებულ, ორმაგად-ბრმა, პლაცებო-კონტროლირებულ კვლევაში (ADAURA).

კვლევისთვის შესაფერის პაციენტებს IB – IIIA სტადიის (ამერიკის კიბოს ერთობლივი კომისიის [AJCC] მე-7 გამოცემის თანახმად) რეზექტაბელური სიმსივნეებით, EGFR მუტაციები (Ex19del ან L858R) უნდა ჰქონოდათ. მუტაციები იდენტიფიცირება ხდებოდაcobas EGFR მუტაციის ტესტით, რომელიც ტარდებოდა პროსპექტულად ბიოფსიის ან ქირურგიული ნიმუშის გამოყენებით ცენტრალურ ლაბორატორიაში.

პაციენტები რანდომიზებულნი იყვნენ 1:1 შეფარდებით ტაგრისოს (n=339, 80 მგ პერორალურად დღეში ერთხელ) ან პლაცებოს (n=343) მისაღებად პოსტოპერაციული პერიოდის შემდეგ და ამავდროულად მიიღებოდა სტანდარტული ადიუვანტური ქიმიოთერაპია. პაციენტების რანდომიზაცია, რომლებიც ადიუვანტურ ქიმიოთერაპიას არ იღებდნენ, მოხდა 10 კვირის ვადაში და პაციენტების რანდომიზაცია, რომლებიც ადიუვანტურ ქიმიოთერაპიას იღებდნენ, მოხდა 26 კვირის ვადაში ქირურგიული ოპერაციის შემდეგ. რანდომიზაცია დხებოდა EGFR მუტაციის ტიპის (Ex19del ან L858R), ეთნიკური კუთვნილების (აზიელი ან არა-აზიელი) და სტადიების მიხედვით, პათოლოგიური სიმსივნე-კვანძი-მეტასტაზის (pTNM) საფუძველზე (pTNM) (IB ან II ან IIIA) AJCC მე-7 გამოცემის თანახმად. მკურნალობა გრძელდებოდა დაავადების რეციდივის განვითარებამდე, მიუღებელ ტოქსიურობამდე ან 3 წლის განმავლობაში.

ეფექტურობის ძირითად კრიტერიუმს წარმოადგენდა დაავადებისგან თავისუფალი გადარჩენის (DFS) პერიოდი მკვლევარის შეფასებით II-IIIA სტადიის პოპულაციაში. DFS მკვლევარის შეფასებით IB-IIIA სტადიის პოპულაციაში (მთლიანი პოპულაცია) ეფექტურობის გამოსავალის დამატებითი საზომი იყო. ეფექტურობის გამოსავალის სხვა დამატებითი მაჩვენებლები მოიცავდა DFS სიხშირეს, საერთო გადარჩენას (OS), OS სიხშირეს და ჯანმრთელობასთან დაკავშირებული სიცოცხლის ხარისხის (HRQoL) SF-36 გაუარესებამდე დროს.

საერთო პოპულაციის საბაზისო დემოგრაფიული და დაავადების მახასიათებლები იყო: საშუალო ასაკი 63 წელი (ფარგლები 30-86 წელი), ³ 75 წლის (11%), მდედრობითი სქესის (70%), აზიელი (64%), არასდროს ყოფილა მწეველი (72%), ჯანდაცვის მსოფლიო ორგანიზაციის (ჯანმო) ფიზიკური აქტივობის სტატუსი 0 (64%) ან 1 (36%), სტადია IB (31%), სტადია II (34%) და IIIA (35%). EGFR მუტაციების სტატუსთან მიმართებაში, 55%-ს ჰქონდა მე-19-ის ეგზონის დელეცია და 45%-ს ჰქონდა 21-ე ეგზონის L858R ჩანაცვლებითი მუტაცია; 9 პაციენტს (1%) აგრეთვე ჰქონდა თანმხლები de novo T790M მუტაცია. პაციენტების უმეტესობა (60%) რანდომიზაციამდე ადიუვანტურ ქიმიოთერაპიას იღებდა (26% IB; 71% IIB; 80% IIIA). მონაცემთა შეკრების ზღვრული თარიღისთვის, 205 პაციენტი (61%) კვლავ აქტიურ მკურნალობაზე იყო; 73 (11%) პაციენტიდან, რომლებმაც მკურნალობის 3-წლიანი პერიოდის დასრულება შეძლეს, 40 (12%) იყო ოსიმერტინიბის ჯგუფში და 33 (10%) იყო პლაცებოს ჯგუფში.

ტაგრისოზე მყოფი 37 პაციენტს აღენიშნა დაავადების რეციდივის განვითარება. რეციდივის ყველაზე ხშირად შეტყობინებული ლოკალიზაციები იყო: ფილტვი (19 პაციენტი); ლიმფური კვანძები (10 პაციენტი) და ცნს (5 პაციენტი). დაავადების რეციდივი პლაცებოზე 157 პაციენტს განუვითარდა. ყველაზე ხშირად შეტყობინებული ლოკალიზაციები იყო: ფილტვი (61 პაციენტი); ლიმფური კვანძები (48 პაციენტი) და ცნს (34 პაციენტი).

კლინიკურმა კვლევამ ADAURA ტაგრისოთი ნამკურნალებ პაციენტებში პლაცებოსთან შედარებით დაავადების რეციდივის განვითარების ან სიკვდილის რისკის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი დაქვეითება აჩვენა II-IIIA სტადიის პოპულაციაში. მსგავსი შედეგები გამოვლინდა IB-IIIA სტადიის პოპულაციაში. საერთო გადარჩენის (OS) მონაცემები DFS ანალიზის დროისთვის სრული არ იყო. მკვლევარის მიერ შეფასებული ეფექტურობის შედეგები კლინიკური კვლევიდან ADAURA, შეჯამებულია ცხრილში 3.

ცხრილი 3. მკვლევარის მიერ შეფასებული ეფექტურობის შედეგები ADAURA- დან

	II-IIIA სტადიის პოპულაცია		IB-IIIA სტადიის პოპულაცია
ეფექტურობის პარამეტრი	ტაგრისო ( N=233)	პლაცებო ( N=2 37 )	ტაგრისო ( N= 339 )	პლაცებო ( N= 343 )
დაავადებისგან თავისუფალი გადარჩენადობა
მოვლენების რაოდენობა (%)	26 (11)	130 (55)	37 (11)	159 (46)
რეკურენტული დაავადება (%)	26 (11)	129 (54)	37 (11)	157 (46)
სიკვდილი (%)	0	1 (0.4)	0	2 (0.6)
საშუალო DFS, თვეები (95% CI)	NC (38.8, NC)	19.6 (16.6, 24.5)	NC (NC, NC)	27.5 (22.0, 35.0)
HR (99.06% CI); P-მაჩვენებელი	0.17 (0.11, 0.26); <0.0001ა		0.20 (0.14, 0.30); <0.0001ბ
DFS სიხშირე 12 თვეზე (%) (95% CI)	97 (94, 99)	61 (54, 67)	97 (95, 99)	69 (63, 73)
DFS სიხშირე 24 თვეზე (%) (95% CI)	90 (84, 93)	44 (37, 51)	89 (85, 92)	52 (46, 58)
DFS სიხშირე 36 თვეზე (%) (95% CI)გ,დ	78 (65, 87)	28 (19, 38)	79 (69, 86)	40 (32, 48)

HR=რისკის კოეფიციენტი; CI=სანდოობის ინტერვალი; NC=არა-დათვლადი.

DFS შედეგები ეფუძნება მკვლევარის შეფასებას

HR<1 ნიშნავს რომ ტაგრისო უპირატესია

DFS-თვის საშუალო მეთვალყურეობის პერიოდი 22.1 თვე იყო ტაგრისოთი ნამკურნალები პაციენტებისთვის, 14.9 თვე პლაცებოთი ნამკურნალები პაციენტებისთვის (II-IIIA სტადიის პოპულაცია) და 16.6 თვე პლაცებოთი ნამკურნალები პაციენტებისთვის (IB-IIIA სტადიის პოპულაცია).

DFS შედეგები მიღებულია პირველადი ანალიზით (17 იანვარი 2020წ,)

^ა მორგებულია შუალედურ ანალიზზე (33% სისრულე) სტატისტიკური თვალსაჩინოების მიღწევისთვის საჭირო იყო p-მაჩვენებელი < 0.0094.

^ბ მორგებულია შუალედურ ანალიზზე (29% სისრულე) სტატისტიკური თვალსაჩინოების მიღწევისთვის საჭირო იყო p-მაჩვენებელი < 0.0088.

^გ რისკის ქვეშ მყოფი პაციენტების რიცხვი 36 თვეზე იყო 18 პაციენტი ტაგრისოს ჯგუფში და 9 პაციენტი პლაცებოს ჯგუფში (II-IIIA პოპულაცია).

^დ რისკის ქვეშ მყოფი პაციენტების რიცხვი 36 თვეზე იყო 27 პაციენტი ტაგრისოს ჯგუფში და 20 პაციენტი პლაცებოს ჯგუფში (IB-IIIA პოპულაცია).

OS-ის საბოლოო ანალიზმა (მონაცემთა შეწყვეტა: 2023 წლის 27 იანვარი) აჩვენა OS-ის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ტაგრისოთი, პლაცებოსთან შედარებით ორივე, სტადიის II-IIIA პოპულაციისთვის (100 OS მოვლენა [21% სიმწიფე]; HR= 0.49; 95.03% CI: 0.33, 0.73; p-მნიშვნელობა=0.0004) და მთლიანი პოპულაციისთვის (IB-IIIA; 124 OS მოვლენა [18% სიმწიფე]; HR=0.49; 95.03% CI: 0.34, 0.70 p. 0.0001). ორივე პოპულაციისთვის საშუალო OS არ იყო მიღწეული მკურნალობის არც ერთ ჯგუფში, ხოლო 95% CI -ები არ იყო გამოთვლადი. OS-ს დაკვირვების სშუალო დრო ყველა პაციენტში იყო 59.9 თვე (II-IIIA სტადიის პოპულაცია) და 60.4 თვე (სტადია IB-IIIA პოპულაცია) TAGRISSO-ს ჯგუფში და 56.2 თვე (სტადია II-IIIA პოპულაცია) და 59.4 თვე (სტადია IB- IIIA პოპულაცია) პლაცებოს ჯგუფში.

პლაცებოსთან შედარებით ტაგრისოს უპირატესობა DFS თვალსაზრისით ყველა წინასწარ განსაზღვრული ქვეჯგუფის ანალიზის დროს ანალოგიური იყო, მათ შორის ეთნიკური კუთვნილების, ასაკის, სქესის და EGFR მუტაციის ტიპის (Ex19Del ან L858R) მიხედვით.

ცნს DFS-ის ექსპლორაციულმა ანალიზმა (ცნს რეციდივამდე ან სიკვდილამდე დრო) ტაგრისოზე მყოფი პაციენტებისთვის პლაცებოსთან შედარებით გამოავლინა HR 0.18 (95% CI: 0.10, 0.33; p<0.0001) საერთო პოპულაციისთვის (IB-IIIA სტადია).

პაციენტების აღწერილი გამოსავალი

კლინიკურ კვლევაში ADAURA ჯანმრთელობასთან დაკავშირებული სიცოცხლის ხარისხი (HRQL) შეფასდა ჯანმრთელობის სტატუსის შეფასების კითხვარის, ვერსია 2 (SF-36v2), მოკლე ფორმის (36) გამოყენებით. SF-36v2 ივსებოდა 12 კვირაზე, 24 კვირაზე და შემდეგ ყოველ 24 კვირაზე რანდომიზაციასთან მიმართებაში მკურნალობის დასრულებამდე ან შეწყვეტამდე. მთლიანობაში, HRQL ორივე ჯგუფში 30 თვემდე ნარჩუნდებოდა და მინიმუმ პაციენტების 80%-ს II-IIIA სტადიის პოპულაციაში არ უვლინდებოდა SF-36-ის ფიზიკური კომპონენტის კლინიკურად მნიშვნელოვანი გაუარესება ან სიკვდილი (70% vs 76% ტაგრისოსთვის და პლაცებოსთვის), ან SF-36-ის მენტალური კომპონენტის გაუარესება ან სიკვდილი (70% vs 71% ტაგრისოსთვის და პლაცებოსთვის).

ლოკალურად გავრცელებული, არარეზექცირებადი EGFR მუტაცია-დადებითი NSCLC – კლინიკური კვლევა LAURA

EGFR მუტაცია-დადებითი, ლოკალურად გავრცელებული, არარეზექცირებადი NSCLC-ის მქონე პაციენტებში ტაგრისოს ეფექტურობა და უსაფრთხოება, რომელთა დაავადება არ პროგრესირდა პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოსხივური თერაპიის დროს ან მის შემდეგ, შეფასდა რანდომიზებულ, ორმაგად ბრმა, პლაცებო-კონტროლირებულ კვლევაში (LAURA). პაციენტებს უნდა მიეღოთ ერთდროული ქიმიოსხივური თერაპია (CCRT) ან თანმიმდევრული ქიმიოსხივური თერაპიის (SCRT) რეჟიმები, სადაც პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიის მინიმუმ 2 ციკლი ან 5 ყოველკვირეული დოზა და რადიაციის ჯამური დოზა 60 Gy ±10% (54 Gy -დან 66 გრეიმდე) უნდა დასრულებულიყო რანდომიზაციამდე ≤6 კვირით ადრე. პაციენტების სიმსივნური ქსოვილის ნიმუშებს უნდა ჰქონოდა EGFR მე-19 ეგზონის დელეცია ან 21-ე ეგზონის L858R მუტაცია, რაც დადგენილი იყო ცენტრალური ან ადგილობრივი ტესტირებით, სერტიფიცირებული/დამტკიცებული ტესტის გამოყენებით.

პაციენტები რანდომიზებულად განაწილდნენ (2:1) ტაგრისო 80 მგ-ის (n=143) ან პლაცებოს (n=73) მისაღებად დღეში ერთხელ პერორალურად. რანდომიზაცია სტრატიფიცირებული იყო წინასწარი ქიმიოსხივური სტრატეგიით (CCRT vs SCRT), სიმსივნის სტადირებით ქიმიოსხივურ თერაპიამდე (IIIA vs IIIB/IIIC) და ჩინური კოჰორტის მიხედვით. პაციენტები აგრძელებდნენ კვლევის მკურნალობას თერაპიის აუტანლობამდე ან დადასტურებულ დაავადების პროგრესირებამდე. პროგრესირებული დაავადების შემთხვევაში ნებადართული იყო პლაცებოდან ტაგრისოზე გადასვლა.

ეფექტურობის პირველადი საბოლოო წერტილი იყო პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS), რომელიც შეფასდა ბრმა დამოუკიდებელი ცენტრალური მიმოხილვის (BICR) მიერ. ეფექტურობის დამატებითი საბოლოო წერტილები მოიცავდა საერთო გადარჩენას (OS) და ცენტრალური ნერვული სისტემის PFS-ს, შეფასებული ნეირორადიოლოგის BICR-ის მიერ.

საერთო კვლევის პოპულაციის საწყისი დემოგრაფიული და დაავადების მახასიათებლები იყო: საშუალო ასაკი 63 წელი (დიაპაზონი 36-84 წელი), ≥75 წლის (13%), ქალი (61%), აზიელი (82%), თეთრკანიანი (14%), არასოდეს მწეველი (70%). საწყისი WHO-ის ფუნქციური სტატუსი იყო 0 (51%) ან 1 (49%); პაციენტების 35%-ს ჰქონდა IIIA სტადია, 49%-ს IIIB სტადია და 16%-ს IIIC სტადია NSCLC. EGFR მუტაციის სტატუსთან დაკავშირებით, 54% იყო მე-19 ეგზონის დელეცია და 45% იყო 21-ე ეგზონის L858R მუტაცია. რანდომიზაციამდე, პაციენტების 89%-მა მიიღო CCRT და 11%-მა SCRT. ყველა პაციენტმა მიიღო პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპია (55% კარბოპლატინზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპია და 44% ცისპლატინზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპია). რადიაციის საშუალო ჯამური დოზა იყო 60 გრეი ორივე ჯგუფის პაციენტებისთვის.

პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოსხივური თერაპიის შემდეგ ტაგრისოთი მკურნალობამ გამოიწვია PFS-ის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება პლაცებოსთან შედარებით (56% სიმწიფე; HR=0.16; 95% CI: 0.10, 0.24; P<0.001, მედიანა შესაბამისად 39.1 თვე და 5.6 თვე).

პროტოკოლის მიხედვით, საწყის ეტაპზე ყველა პაციენტს ჩაუტარდა თავის ტვინის მაგნიტურ-რეზონანსული ტომოგრაფია (MRI) და თითქმის ყველა პაციენტს დაგეგმილი ჰქონდა მკურნალობის დროს თავის ტვინის MRI. ტაგრისოს ჯგუფში პაციენტების უფრო დაბალ პროპორციას ჰქონდა ცენტრალური ნერვული სისტემის ახალი დაზიანებები ნეირორადიოლოგის მიმოხილვით, პლაცებოს ჯგუფთან შედარებით (შესაბამისად 17/143 [12%] vs. 26/73 [36%]). OS-ის შუალედური ანალიზის დროს (მონაცემების შეგროვების თარიღი: 2024 წლის 5 იანვარი), სტატისტიკური მნიშვნელობა არ იქნა მიღწეული. პლაცებოს ჯგუფში 62 პაციენტიდან ორმოცდაათი (80.6%) მკურნალობდა ტაგრისოთი BICR-ით დადასტურებული დაავადების პროგრესირების შემდეგ.

LAURA კვლევის ეფექტურობის შედეგები მოცემულია მე-4 ცხრილში

ცხრილი 4. LAURA კვლევის ეფექტურობის მონაცემები

ეფექტურობის პარამეტრი	ტაგრისო (N=143)	პლაცებო (N=73)
პროგრესირებისგან თავისუფალი გადარჩენაa
მოვლენათა რაოდენობა (%) s	57 (40)	63 (86)
საშუალო PFS, თვეები (95% CI)	39.1 (31.5, NC)	5.6 (3.7, 7.4)
HR (95% CI); P-მნიშვნელობა	0.16 (0.10, 0.24); P<0.001
საერთო გადარჩენა
სიკვდილის შემთხვევების რაოდენობა (%)	28 (20)	15 (21)
საშუალო OS, თვეები (95% CI)	54.0 (46.5, NC)	NC (42.1, NC)
HR (95% CI); P-მნიშვნელობა	0.81 (0.42, 1.56); P=0.530 a

HR=საფრთხის წილი (Hazard Ratio); CI=სანდოობის ინტერვალი (Confidence Interval); NC=არ არის გამოთვლადი (Not Calculable)

PFS-ის შედეგები შეფასებული BICR-ის მიერ.

PFS-ის საშუალო დაკვირვების დრო ყველა პაციენტში იყო 22.0 თვე ტაგრისოს ჯგუფში და 5.6 თვე პლაცებოს ჯგუფში.

a. მორგებული შუალედურ ანალიზზე (20% სიმწიფე) სტატისტიკური მნიშვნელობის მისაღწევად საჭირო იყო p-მნიშვნელობა <0.000036.

არანამკურნალები, EGFR მუტაცია დადებითი ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზირებული არაწვრილუჯრედოვანი ფორმის ფილტვის კიბო (შემდგომში NSCLC )

კლინიკური კვლევა FLAURA - მონოთერაპია

ტაგრისოს ეფექტურობა და უსაფრთხოება ნაჩვენები იქნა რანდომიზებულ, ორმაგად-ბრმა, აქტიურად-კონტროლირებულ კვლევაში (FLAURA), სადაც ტაგრისო გამოყენებული იქნა ლოკალურად გავრცელებული EGFR მუტაცია დადებითი პაციენტების სამკურნალოდ, რომელთათვისაც არ არის რეკომენდირებული სამკურნალო მიზნით ქირურგიული ჩარევა ან სხივური თერაპია, ან აღენიშნებათ მეტასტაზირებული NSCLC, რომელთაც არ ჩატარებიათ სისტემური თერაპია შორსწასული დაავადების სამკურნალოდ. პაციენტების ქსოვილის ნიმუშებს უნდა ჰქონოდათ ორი გავრცელებული EGFR მუტაციიდან ერთ-ერთი, რომლებიც დაკავშირებულია EGFR TKI სენსიტიურობასთან (Ex19del ან L858R), დადასტურებული ადგილობრივი ან ცენტრალური ტესტირებით.

პაციენტები რანდომიზებულნი (განაწილებულნი) იყვნენ 1:1 შეფარდებით. ერთი ჯგუფი იღებდა ტაგრისოს (n=279, 80 მგ ორალურად დღეში ერთხელ), ხოლო მეორე ჯგუფი მასთან შესადარებელ EGFR TKI-ს (n=277; გეფიტინიბი 250 მგ ორალურად დღეში ერთხელ ან ერლოტინიბი 150 მგ ორალურად დღეში ერთხელ). პაციენტები რანდომიზებულნი იქნენ EGFR მუტაციის ტიპის (Ex19del ან L858R) და ეთნიკური კუთვნილების (აზიელი ან არა-აზიელი) მიხედვით. პაციენტები ღებულობდნენ საკვლევ პრეპარატს მის მიმართ აუტანლობის განვითარებამდე, ან მანამ სანამ მკვლევარი დაადგენდა, რომ პაციენტი აღარ იღებდა კლინიკურ სარგებელს დანიშნული მკურნალობიდან. პაციენტებისთვის, რომლებიც ღებულობდნენ შესადარებელ EGFR TKI-ს, დაავადების პროგრესირების შემთხვევაში ნებადართული იყო ტაგრისოს დანიშვნა, იმ პირობით, რომ სიმსივნის ნიმუშების ტესტები დადებითი იყო T790M მუტაციაზე. ეფექტურობის მთავარ საბოლოო მიზანს წარმოადგენდა მკვლევარის მიერ შეფასებული პროგრესირებისგან თავისუფალი გადარჩენადობა (PFS).

საბაზისო დემოგრაფიული და დაავადების მახასიათებლები კვლევის საერთო პოპულაციისთვის იყო: საშუალო ასაკი 64 წელი (დიაპაზონი 26-93 წელი), >75 წლის (14%), მდედრობითი სქესის (63%), აზიელი (62%), არასდროს ყოფილა მწეველი (64%), ჯანდაცვის მსოფლიო ორგანიზაციის (WHO) ქმედუნარიანობის სტატუსი 0 ან 1 (100%), ძვლის მეტასტაზური დაავადება (36%), ექსტრათორაკალური ვისცერული მეტასტაზები (35%), ცნს მეტასტაზები (21%, რომელიც გამოვლენილი იქნა კვლევის დასაწყისში ჩატარებული თავის ტვინის სკანირებით, სამედიცინო ანამნეზით, და/ან ჩატარებული ქირურგიული ჩარევით, და/ან ცნს მეტასტაზებისთვის ჩატარებული სხივური თერაპიით).

ტაგრისომ აჩვენა კლინიკურად მნიშვნელოვანი და სტატისტიკურად თვალსაჩინო გაუმჯობესება PFS-თვალსაზრისით EGFR TRI-სთან შედარებით (საშუალოდ 18.9 თვე და 10.2 თვე შესაბამისად, HR=0,46, 95% სი: 0.37, 0.57; P<0.0001). ეფექტურობის შედეგები, კვლევიდან FLAURA, მკვლევარის შეფასებით შეჯამებულია ცხრილში 5. საერთო გადარჩენადობის საბოლოო ანალიზის დროს (OS, 58% საბოლოო), გამოვლინდა სტატისტიკურად თვალსაჩინო გაუმჯობესება HR მაჩვენებლით 0.799 (95.05% სი: 0.641, 0.997) და კლინიკურად მნიშვნელოვანი უფრო ხანგრძლივი საშუალო გადარჩენადობის დრო ტაგრისოს ჯგუფში რანდომიზებულ პაციენტებში EGFR TKI შესადარებელ ჯგუფთან შედარებით (ცხრილი 3). დაავადების შეფასების მე-12 მე-18, 24-ე და 36-ე თვეებზე პაციენტების უფრო დიდი ნაწილი იყო ცოცხალი ტაგრისოს ჯგუფში (89%, 81%, 74% და 54%, შესაბამისად), იმ პაციენტებთან შედარებით, რომელთაც მკურნალობა ჩაუტარდათ შესადარებელი EGFR TRI-ით (83%, 71%, 59% და 44%, შესაბამისად). პროგრესირების ეფექტურობის შემდგომმა ანალიზმა აჩვენა, რომ პროგრესირებისგან თავისუფალი გადარჩენადობის მიღწეული დინამიკა შენარჩუნებული იქნა ზემოთმითითებული მკურნალობის ჯგუფებში.

ცხრილი 5. მკვლევარის მიერ შეფასებული ეფექტურობის შედეგები FLAURA- დან

ეფექტურობის პარამეტრი	ტაგრისო (N=279)	შესადარებელი EGFR TKI (გეფიტინიბი ან ერლოტინიბი) (N= 277 )
პროგრესირებისგან თავისუფალი გადარჩენა
არასასურველი მოვლენების რაოდენობა (62 % საბოლოო)	136(49)	206 (74)
საშუალო PFS, თვეები (95% CI)	18.9 (15.2, 21.4)	10.2 (9.6, 11.1)
HR (95% CI); P-მნიშვნელობა	0.46 (0.37,0.57); P-მნიშვნელობა <0.001
საერთო გადარჩენადობა
გარდაცვალების რაოდენობა (58% საბოლოო)	155 (56)	166 (60)
საშუალო OS, თვეები (95% CI)	38.6 (34.5, 41.8)		31.8 (26.6, 36.0)
HR (95.05% CI); P-მნიშვნელობა	0.799 (0.641, 0.997); P-მნიშვნელობა = 0.0462
თერაპიის ეფექტურობის ჯამური შედეგი*1
პასუხის რაოდენობა, პასუხის სიხშირე (95% CI)	223 80% (75, 85)		210 76% (70, 81)
შეფარდება (95% CI); P-მნიშვნელობა	1.3 (0.9, 1.9); P-მნიშვნელობა = 0.2421
მკურნალობის პასუხის/შედეგის ხანგრძლივობა (DoR) *
საშუალო DoR, თვეები (95% CI)	17.2 (13.8, 22.0)		8.5 (7.3, 9.8)
მეორე PFS პირველი თერაპიის დაწყების შემდეგ ( PFS2)
პაციენტების რაოდენობა მეორე პროგრესირებით (%)	73 (26)		106 (38)
საშუალო PFS2, თვეები (95% CI)	NC (23.7,NC)		20.0 (18.0, NC)
HR (95% CI); P-მაჩვენებელი	0.51(0.40, 0.64); P<0.0001
დრო რანდომიზაციიდან მეორე შემდგომ მკურნალობამდე ან სიკვდილამდე ( TSST)
საშუალო TSST, თვეები (95% CI)	75(27)		110(40)
HR (95% CI); P-მაჩვენებელი	NC (NC, NC)		25.9 (20.0 NC)

HR=საფრთხის წილი; CI=სანდოობის ინტერვალი; NC=არა-დათვლადი.

PFS, ORR, DoR და PFS2 შედეგები დაფუძნებულია მკვლევარის მიერ RECIST შეფასებაზე.

* დაფუძნებელია დაუდასტურებელ ეფექტზე

საშუალო მომდევნო დაკვირვების დრო პაციენტებისთვის, რომლებიც იღებდნენ ტაგრისოს იყო 15.0 თვე, ხოლო პაციენტებისთვის, რომლებიც იღებდნენ შესადარებელ EGFR TKI-ს იყო 9.7 თვე

გადარჩენადობის საშუალო მომდევნო დაკვირვების დრო პაციენტებისთვის, რომლებიც იღებდნენ ტაგრისოს იყო 35.8 თვე, ხოლო პაციენტებისთვის, რომლებიც იღებდნენ შესადარებელ EGFR TKI-ს იყო 27.0 თვე.

PFS, ORR, DoR, PFS2, TFST და TSST შედეგები ეფუძნება 2017 წლის 12 ივნისის ს ზღვრული თარიღის მონაცემებს. OS შედეგები ეფუძნება 2019 წლის 25 ივნისის ზღვრული თარიღის მონაცემებს.

HR<1 ნიშნავს რომ ტაგრისო უპირატესია, შანსის ფარდობა >1 აგრეთვე ნიშნავს ტაგრისოს უპირატესობას

ყველა წინასწარ განსაზღვრული ქვეჯგუფის ანალიზის დროს, უპირატესობა, პროგრესირებისგან თავისუფალი გადარჩენადობის თვალსაზრისით, მუდმივად აღინიშნებოდა იმ პაციენტების ჯგუფში, რომლებიც იღებდნენ ტაგრისოს, მათ შორის ეთნიკურ, ასაკოვან, სქესობრივ, თამბაქოს მოხმარების ჯგუფებში, მიუხედავად ცნს მეტასტაზების სტატუსისა კვლევაში ჩართვის დროს და EGFR მუტაციის ტიპისა (მე-19 ეგზონის დელეცია ან L858R).

ცნს მეტასტაზებზე ეფექტურობის მონაცემები კვლევაში FLAURA

ცნს მეტასტაზების მქონე პაციენტები, რომლებიც არ საჭიროებდნენ სტეროიდებს და გააჩნდათ სტაბილური ნევროლოგიური სტატუსი, სულ მცირე, ორი კვირის განმავლობაში განსაზღვრული თერაპიის და სტეროიდების საბოლოო თერაპიის დასრულების შემდეგ, რანდომულად განაწილდნენ კვლევაში FLAURA. 556 პაციენტიდან 200 პაციენტის შემთხვევაში ხელმისაწვდომი იყო თავის ტვინის საბაზისო სკანირების პასუხი. ამ სკანირების BICR შეფასება შეესაბამებოდა 128/556 (23%) პაციენტის ქვეჯგუფს ცნს მეტასტაზებით და ეს მონაცემები შეჯამებულია ცხრილში 5. ცნს ეფექტურობა RECIST v1.1 მიხედვით კვლევაში FLAURA აჩვენებდა სტატისტიკურად სარწმუნო გაუმჯობესებას ცნს PFS თვალსაზრისით (HR=0.48, 95% CI 0.26, 0.86; P=0.014).

ცხრილი 6. ცნს ეფექტურობა BICR მიხედვით ცნს მეტასტაზების მქონე პაციენტებში თავის ტვინის საბაზისო სკანირების დროს FLAURA-ში

ეფექტურობ ის პარამეტრი	TAGRISSO N=61	EGFR TKI შესადარებელი პროდუქტი (გეფიტინიბი ან ერლოტინიბი) N=67
ცნს პროგრესირებ ისაგან თავისუფალი გადარჩენადობა 1
არასასურველ მოვლენათა რიცხვი (%)	18 (30)	30 (45)
საშუალო ცნს PFS, თვე (95% CI)	NC (16.5, NC)	13.9 (8.3, NC)
HR (95% CI); P-მაჩვენებელი	0.48 (0.26, 0.86); P=0.014
ცნს პროგრესირებისაგან თავისუფალი და ცოცხალი დაავადების შეფასების მე- 6 თვეს (%) (95% CI)	87 (74, 94)	71 (57, 81)
ცნს პროგრესირებისაგან თავისუფალი და ცოცხალი დაავადების შეფასების მე- 12 თვეს (%) (95% CI)	77 (62, 86)	56 (42, 68)

HR=ზიანის თანაფარდობა; CI=სარწმუნოების ინტერვალი, NC=არა გამოთვლადი

HR< 1 TAGRISSO უპირატესობით, რისკების თანაფარდობა >1 TAGRISSO უპირატესობით

1 ცნს PFS RECIST v1.1 მიხედვით ცნს BICR შესაბამისად (ცნს გაზომვადი და არა-გაზომვადი დაზიანებანი საბაზისოდ BICR შესაბამისად) n=61 TAGRISSO და n=67 კი EGFR TKI შესადარებელი პროდუქტისათვის; პასუხები არ არის დადასტურებული

ცნს მეტასტაზების არსებობის სტატუსზე დაფუძნებული PFS ქვეჯგუფი წინასწარ განისაზღვრა კვლევაში FLAURA ჩართვისას (თავის ტვინის დაზიანების უბანი გამოვლენილი იქნა კვლევის დასაწყისში ჩატარებული თავის ტვინის სკანირებით, სამედიცინო ისტორიით და/ან ჩატარებული ქირურგიული ჩარევით და/ან ცნს მეტასტაზებისთვის ჩატარებული სხივური თერაპიით). მიუხედავად ცნს დაზიანების სტატუსისა, კვლევაში ჩართვისას, პაციენტებმა ტაგრისოს ჯგუფში გამოავლინეს ეფექტურობის უპირატესობა EGFR TKI პროდუქტის ჯგუფთან შედარებით და ცნს ახალი დაზიანების მქონე პაციენტების უფრო მცირე რიცხვი აღინიშნა იმ პაციენტების ჯგუფში, რომლებიც ღებულობდნენ ტაგრისოს, იმ პაციენტების ჯგუფთან შედარებით, რომლებიც ღებულობდნენ შესადარებელ EGFR TKI-ს (TAGRISSO, 11/279 [3.9%], შესადარებელი EGFR TKI 34/277 [12.3%]). პაციენტების ქვეჯგუფში, რომელთაც კვლევაში ჩართვამდე არ ჰქონდათ ცნს დაზიანებები, ცნს დაზიანებების ნაკლები რიცხვი აღინიშნებოდა ტაგრისოს ჯგუფში, იმ პაციენტებთან შედარებით, რომლებიც ღებულობდნენ შესადარებელ EGFR TKI-ს (7/226 [3.1%] და 15/214 [7.0%], შესაბამისად).

პაციენტის მიერ აღწერილი (შეტყობინებული) გამოსავალი (PRO)

პაციენტის მიერ აღწერილი სიმპტომებისა და ჯანმრთელობასთან დაკავშირებული სიცოცხლის ხარისხის (HRQL) შეფასებისთვის მონაცემები ელექტრონულად გროვდებოდა EORTC QLQ-C30-ს და ფილტვის კიბოს მოდულის (EORTC QLQ-LC13) გამოყენებით. LC13 დასაწყისში გამოიყენებოდა კვირაში ერთხელ პირველი 6 კვირის განმავლობაში, შემდეგ 3 კვირის განმავლობაში პროგრესირებამდე და პროგრესირების შემდეგ. C30 ფასდებოდა ყოველ 6 კვირაში ერთხელ პროგრესირებამდე და მის შემდეგ. დასაწყისში არ აღინიშნებოდა რაიმე განსხვავება პაციენტის მიერ შეტყობინებული სიმპტომების, ფუნქციის ან HRQL მიხედვით ტაგრისოსა და მასთან შესადარებელ EGFR TKI (გეფიტინიბი ან ერლოტინიბი) ჯგუფებს შორის. დამყოლობა პირველი 9 თვის განმავლობაში, ჩვეულებრივ, იყო მაღალი (≥70%) და მსგავსი ორივე ჯგუფში.

ფილტვის კიბოს მთავარი სიმპტომების ანალიზი

დასაწყისში და შემდგომ 9 თვის მანძილზე შეგროვებული მონაცემები აჩვენებდა მსგავს გაუმჯობესებას ტაგრისოსა და მასთნ შესადარებელ EGFR TKI ჯგუფებს შორის, წინასწარ განსაზღვრული ხუთი მთავარი PRO სიმპტომის თვალსაზრისით (ხველა, ქოშინი, ტკივილი გულმკერდის მიდამოში, დაღლილობა და მადის დაქვეითება) ხველის გაუმჯობესებით კლინიკურად მნიშვნელოვანი წინასწარ დადგენილი ზღვრის მიღწევით. 9 თვის მანძილზე არ შეინიშნებოდა კლინიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავება პაციენტის მიერ შეტყობინებული სიმპტომების მხრივ ტაგრისოსა და შესადარებელ EGFR TKI ჯგუფებს შორის (≥ 10 ქულის განხვავების შეფასებით).

HRQL და ფიზიკური ფუნქციის გაუმჯობესების ანალიზი

ორივე ჯგუფმა აჩვენა მსგავსი გაუმჯობესება უმეტეს ორგანოთა ფუნქციური თვალსაზრისითა და ჯანმრთელობის გლობალურ სტატუსში/HRQL, რაც მიუთითებდა პაციენტების ჯანმრთელობის ზოგადი სტატუსის გაუმჯობესებაზე. 9 თვის მანძილზე არ შეინიშნებოდა კლინიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავება ტაგრისოსა და მასთან შესადარებელ EGFR TKI ჯგუფებს შორის ფუნქციური ან HRQL თვალსაზრისით.

F LAURA2 – კომბინირებული თერაპია

ტაგრისოს ეფექტურობა და უსაფრთხოება პემეტრექსედთან და პლატინის შემცველ ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში EGFR მუტაცია-დადებითი, ლოკალურად გავრცელებული ან მეტასტაზური NSCLC-ის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, რომლებსაც არ მიუღიათ სისტემური მკურნალობა დაავადების გავრცელებული სტადიისთვის, ნაჩვენები იქნა რანდომიზებულ, ღია, აქტიურ-კონტროლირებულ კვლევაში (FLAURA2). პაციენტების სიმსივნური ქსოვილის ნიმუშებში აღმოჩენილი უნდა ყოფილიყოEGFR-ის ორი გავრცელებული მუტაციიდან ერთ-ერთი, რომელიც დაკავშირებულია EGFR TKI მგრძნობელობასთან (Ex19del ან L858R), ადგილობრივი ან ცენტრალური ტესტირებით დადგენილი.

პაციენტები რანდომიზებულად განაწილდნენ (1:1) ერთ-ერთ შემდეგ სამკურნალო ჯგუფში:

• ტაგრისო (80 მგ) პერორალურად დღეში ერთხელ პემეტრექსედთან (500 მგ/მ²) და მკვლევრის არჩევანის მიხედვით ცისპლატინთან (75 მგ/მ²) ან კარბოპლატინთან (AUC5) ერთად ინტრავენურად, ყოველი 21-დღიანი ციკლის 1-ლ დღეს, 4 ციკლის განმავლობაში, რასაც მოჰყვებოდა ტაგრისო (80 მგ) პერორალურად დღეში ერთხელ და პემეტრექსედი (500 მგ/მ²) ინტრავენურად ყოველ 3 კვირაში (n=279).
• ტაგრისო (80 მგ) პერორალურად დღეში ერთხელ (n=278).

რანდომიზაცია სტრატიფიცირებული იყო რასის (ჩინელი/აზიელი, არაჩინელი/აზიელი ან არააზიელი), WHO-ის ფუნქციური სტატუსის (0 ან 1) და ქსოვილის ტესტირების მეთოდის (ცენტრალური ან ადგილობრივი) მიხედვით. პაციენტები იღებდნენ კვლევის თერაპიას მკურნალობის აუტანლობამდე, ან სანამ მკვლევარი არ დაადგენდა, რომ პაციენტი აღარ იღებდა კლინიკურ სარგებელს.

ეფექტურობის პირველადი საბოლოო წერტილი იყო PFS, შეფასებული მკვლევრის მიერ RECIST 1.1-ის მიხედვით, ხოლო მეორე ძირითადი ეფექტურობის საბოლოო წერტილი იყო OS.

საერთო კვლევის პოპულაციის საწყისი დემოგრაფიული და დაავადების მახასიათებლები იყო: საშუალო ასაკი 61 წელი (დიაპაზონი 26-85 წელი), ≥75 წლის (8%), ქალი (61%), აზიელი (64%), თეთრკანიანი (28%), არასოდეს მწეველი (66%). საწყისი WHO-ის ფუნქციური სტატუსი იყო 0 (37%) ან 1 (63%); 98.7%-ს უპირატესად ჰქონდა ადენოკარცინომის ჰისტოლოგიური ვარიანტი. მეტასტაზური დაავადების მქონე პაციენტებიდან 49%-ს ჰქონდა ძვლის მეტასტაზური დაავადება, 53%-ს ექსტრათორაკალური მეტასტაზები და 20%-ს ღვიძლის მეტასტაზები. პაციენტების ორმოცდაერთ პროცენტს (41%) ჰქონდა ცენტრალური ნერვული სისტემის მეტასტაზები (დადგენილი მკვლევრის მიერ ცენტრალური ნერვული სისტემის დაზიანების ადგილის, სამედიცინო ისტორიის და/ან წინა ოპერაციის და/ან ცენტრალური ნერვული სისტემის მეტასტაზების სხივური თერაპიის საფუძველზე). რანდომიზაციისას სიმსივნის EGFR მუტაციის ტიპთან დაკავშირებით, 60.5% იყო მე-19 ეგზონის დელეცია და 38.2% იყო 21-ე ეგზონის L858R მუტაცია; პაციენტების 0.7%-ს ჰქონდა სიმსივნეები როგორც მე-19 ეგზონის დელეციით, ისე 21-ე ეგზონის L858R მუტაციიით.

ტაგრისომ პემეტრექსედთან და პლატინის შემცველ ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში აჩვენა PFS-ის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება ტაგრისოს მონოთერაპიასთან შედარებით. PFS-ის სარგებელი თანმიმდევრული იყო ყველა გაანალიზებულ ქვეჯგუფში. OS-ის მეორე შუალედური ანალიზის დროს (მონაცემების შეგროვების თარიღი: 2024 წლის 8 იანვარი), სტატისტიკური მნიშვნელობა არ იქნა მიღწეული.

FLAURA2-ის ეფექტურობის შედეგები მკვლევარის შეფასებით შეჯამებულია მე-7 ცხრილში.

ცხრილი 7. FLAURA2 კვლევის ეფექტურობის შედეგები მკვლევარის შეფასებით

ეფექტურობის პარამეტრი	ტაგრისო პემეტრექსედთან და პლატინის შემცველ ქიმიოთერაპიასთან (N=279)	ტაგრისო (N=278)
პროგრესირებისგან თავისუფალი გადარჩენა
მოვლენათა რაოდენობა (%)	120 (43)	166 (60)
საშუალო PFS, თვეები (95% CI)a	25.5 (24.7, NC)	16.7 (14.1, 21.3)
HR (95% CI); P-მნიშვნელობა	0.62 (0.49, 0.79); P<0.0001
საერთო გადარჩენა ( OS)
სიკვდილის შემთხვევათა რაოდენობა (%)	100 (36)	126 (45)
საშუალო OS, თვეები (95% CI)	NC (38.0, NC)	36.7 (33.2, NC)
HR (95% CI); P-მნიშვნელობა	0.75 (0.57, 0.97); P=0.0280b

HR- საფრთხის წილი (Hazard Ratio); CI=სანდოობის ინტერვალი; NC=არ არის გამოთვლადი

PFS ეფუძნება RECIST-ის მკვლევრის შეფასებას.

PFS-ის საშუალო დაკვირვების დრო ყველა პაციენტში იყო 19.5 თვე ტაგრისოს, პემეტრექსედისა და პლატინის შემცველი ქიმიოთერაპიის ჯგუფში და 16.5 თვე ტაგრისოს მონოთერაპიის ჯგუფში.

PFS-ის შედეგები არის DCO 2023 წლის 3 აპრილის მონაცემებით (51% სიმწიფე). OS-ის შედეგები არის DCO 2024 წლის 8 იანვრის მონაცემებით (41% სიმწიფე).

a. PFS-ის შედეგები BICR-ის მიერ თანმიმდევრული იყო მკვლევრის შეფასებით მოხსენებულ შედეგებთან.

b. მეორე შუალედური ანალიზის (41% სიმწიფე) საფუძველზე, სტატისტიკური მნიშვნელობის მისაღწევად საჭირო იყო p-მნიშვნელობა <0.000001.

FLAURA2 კვლევაში ცნს-ის მეტასტაზების ეფექტურობის მონაცემები

პაციენტები უსიმპტომო ცენტრალური ნერვული სისტემის (ცნს) მეტასტაზებით, რომლებსაც არ ესაჭიროებოდათ სტეროიდები და ჰქონდათ სტაბილური ნევროლოგიური სტატუსი დეფინიციური თერაპიისა და სტეროიდების დასრულებიდან მინიმუმ ორი კვირის განმავლობაში, შესაფერისნი იყვნენ რანდომიზებულიყვნენ FLAURA2 კვლევაში. ყველა პაციენტს ჰქონდა ხელმისაწვდომი თავის ტვინის საწყისი სკანირება. ამ სკანირების BICR შეფასებამ, RECIST-ის მოდიფიცირებული ვერსიის გამოყენებით, გამოავლინა 222/557 (40%) პაციენტის ქვეჯგუფი ცნს-ის გაზომვადი და/ან გაუზომავი დაზიანებებით (cFAS) და დამატებით 78/557 (14%) პაციენტის ქვეჯგუფი ცნს-ის გაზომვადი დაზიანებებით (cEFR).

ექსპლორაციული ანალიზის საფუძველზე, ცნს-ის საპასუხო მაჩვენებელი >65% იყო ორივე სამკურნალო ჯგუფში, უფრო მაღალი სრული პასუხის მაჩვენებლით ტაგრისოს, პემეტრექსედისა და პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიის ჯგუფში (პაციენტების 59.3%) ტაგრისოს მონოთერაპიის ჯგუფთან შედარებით (პაციენტების 43.3%). რეაგირების საშუალო ხანგრძლივობა (DoR) არ იქნა მიღწეული ტაგრისოს, პემეტრექსედისა და პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიის ჯგუფში და შეადგენდა 26.2 თვეს ტაგრისოს მონოთერაპიის ჯგუფში. cEFR ქვეჯგუფში, ტაგრისოს, პემეტრექსედისა და პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიის ჯგუფის პაციენტთა 47.5%-ს ჰქონდა ცნს-ის სრული პასუხი, ტაგრისოს მონოთერაპიის ჯგუფის პაციენტთა 15.8%-თან შედარებით.

ადრე ნამკურნალები T790M დადებითი NSCLC პაციენტები - AURA3

ტაგრისოს ეფექტურობა და უსაფრთხოება ლოკალურად გავრცელებული ან მეტასტაზური T790M NSCLC-თი დაავადებულ პაციენტებში, რომელთა დაავადებაც პროგრესირდა TKI თერაპიის დროს ან მის შემდეგ, გამოვლინდა რანდომიზებულ, ღია, აქტიურად-კონტროლირებულ მე-3 ფაზის კვლევაში (AURA3). ყველა პაციენტს უნდა ქონოდა EGFR T790M მუტაცია-დადებითი NSCLC, რომლის იდენტიფიცირებაც ხდებოდა რანდომიზაციამდე ცენტრალურ ლაბორატორიაში cobas EGFR მუტაციის ტესტით. T790M მუტაციის სტატუსი აგრეთვე ფასდებოდა სკრინინგის დროს პლაზმის ნიმუშიდან მიღებული ct-დნმ-ის ნიმუშის გამოყენებით. ეფექტურობის ძირითადი კრიტერიუმი იყო მკვლევარის მიერ განსაზღვრული პროგრესირებისგან თავისუფალი გადარჩენა (PFS). ეფექტურობის დამატებითი კრიტერიუმები მოიცავდა ORR, DoR და მკვლევარის მიერ განსაზღვრულ საერთო გადარჩენას (OS).

პაციენტები რანდომიზებულნი იყვნენ 2:1 (ტაგრისო: პლატინაზე-დაფუძნებული ქიმიოთერაპია) შეფარდებით, რათა მიეღოთ ტაგრისო (n=279) ან პლატინაზე-დაფუძნებული ორმაგი ქიმიოთერაპია (n=140). რანდომიზაცია დახარისხებული იყო ეთნიკურობის მიხედვით (აზიური და არა-აზიური). ტაგრისოს ხაზში პაციენტები იღებდნენ დღეში 80მგ-ს ორალურად თერაპიისადმი აუტანლობის განვითარებამდე, ან სანამ მკვლევარი არ ჩათვლიდა, რომ პაციენტს აღარ აღენიშნებოდა კლინიკური სარგებელი. ქიმიოთერაპია შედგებოდა პემეტრექსედისგან 500 მგ/მ² კარბოპლატინ AUC5-თან ერთდ ან პემეტრექსედისგან 500მგ/მ ² ცისპლატინთან ერთად 75 მგ/მ² ყოველი 21 დღიანი ციკლის I დღეს 6 ციკლის განმავლობაში. პაციენტებმა, რომელთა დაავადებაც არ პროგრესირებს, პლატინაზე-დაფუძნებული ქიმიოთერაპიის 4 კურსის შემდეგ შეიძლება მიიღონ პემეტრექსედით შემანარჩუნებელი თერაპია (პემეტრექსედი 500 მგ/მ² ყოველი 21 დღიანი ციკლის I დღეს). ქიმიოთერაპიის ხაზის სუბიექტებმა, რომლებსაც აღენიშნებოდათ ობიექტური რადიოლოგიური პროგრესი (მკვლევარის მიერ განსაზღვრული და დადასტურებული დამოუკიდებელი ცენტრალური რადიოლოგიური განხილვით) ეძლეოდათ ტაგრისოთი მკურნალობის დაწყების შანსი.

საერთო საკვლევი პოპულაციის საბაზისო დემოგრაფიული და დაავადების მახასიათებლები იყო შემდეგი: საშუალო ასაკი 62, ≥75 წელი (15%), ქალები (64%), თეთრი რასის წარმომადგენლები (32%), აზიელები (65%), არამწეველები (68%), ჯანმო ქმედუნარიანობის სტატუსი 0 ან 1 (100%). პაციენტების ორმოცდათოთხმეტ პროცენტს - (54%) აღენიშნებოდა ექსტრა-თორაკალური ვისცერალური მეტასტაზები, 34%-ს შეადგენდა ცნს მეტასტაზები (განსაზღვრული ცნს დაზიანების ადგილი დასაწყისში, ანამნეზში და/ან ოპერაციამდე და/ან ცნს მეტასტაზების ჩატარებული რადიოთერაპია), 23%-ში აღინიშნებოდა ღვიძლის მეტასტაზები. პაციენტების ორმოცდაორ პროცენტს (42%) ჰქონდა ძვლის მეტასტაზური დაავადება.

AURA3-მა გამოავლინა PFS-ს სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება ტაგრისოთი ნამკურნალებ პაციენტებში ქიმიოთერაპიასთან შედარებით. მკვლევარის მიერ AURA3-ში განსაზღვრული ეფექტურობის შედეგები შეჯამებულია მე-6 ცხრილში.

საბოლოო OS ანალიზით მკურნალობის ჯგუფებს შორის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი სხვაობა არ დადგინდა.

ცხრილი 8. მკვლევარის მიერ შეფასებული ეფექტურობის შედეგები AURA3-დან

ეფექტურობის პარამეტრი	ტაგრისო (N=279)	ქიმიოთერაპია (N=140)
პროგრესისგან თავისუფალი გადარჩენა
მოვლენების რაოდენობა (საბოლოო %)	140 (50)	110 (79)
საშუალო PFS, თვეები (95% CI)	10.1 (8.3, 12.3)	4.4 (4.2, 5.6)
HR (95% CI); P-მნიშვნელობა	0.30 (0.23,0.41); P <0.001
საერთო გადარჩენა (OS) a
გარდაცვალების რაოდენობა (საბოლოო %)	188 (67.4)	93 (66.4)
საშუალო OS, თვეები (95% CI)	26.8 (23.5, 31.5)	22.5 (20.2, 28.8)
HR (95% CI); P-მნიშვნელობა	0.87 (0.67, 1.13); P = 0.277
ობიექტური პასუხის სიხშირე b
პასუხის რაოდენობა, პასუხის სიხშირე (95% CI)	197 71% (65, 76)		44 31% (24, 40)
შედარდება (95.56% CI); P-მნიშვნელობა	5.4 (3.5, 8.5); P <0.001
პასუხის ხანგრძლივობა (DoR) b
საშუალო DoR, თვეები (95% CI)	9.7 (8.3, 11.6)		4.1 (3.0, 5.6)

HR=საფრთხის წილი; CI=სანდოობის ინტერვალი; NC=არა-დათვლადი; OS=საერთო გადარჩენა ეფექტურობის ყველა შედეგები დაფუძნებულია მკვლევარის RECIST შეფასებაზე.

^aOS-ს საბოლოო ანალიზი ჩატარდა 67% სიმწიფისთვის. HR-თვის CI მოდიფიცირებულია წინა შუალედური ანალიზისთვის. OS ანალიზი არ იცვლებოდა გადაჯვარედინების გამო პოტენციური არაეფექტურობის გამო (99 [71%] პაციეტებში, რომელთა ქიმიოთერაპიის ხაზით იღებდა ოსიმეტრინიბით მკურანლობას).

^b ORR და DoR შედეგები, რომლებიც განსაზღვრული იყო მკვლევარის მიერ შეესაბამება განხილვის დამოუკიდებელი ცენტრალური ანალიზის (BICR); ORR BICR შეფასებით იყო 64.9% [95% CI; 59.0, 70.5] ოსიმერტინიბის დროს და 34.3 % [95% CI: 25.6, 42.8] ქიმიოთერაპიის დროს. DoR -ს BICR-თი შეფასებას დაჭირდა 11.2 თვე (95% CI 8.3, NC) ოსიმერტინიბის მიღებისას და 3.1 თვეში

(95% CI: 2.9, 4.3) ქიმიოთერაპიის დროს.

PFS-ს სენსიტიური ანალიზი ჩატარდა ბრმა, დამოუკიდებელ ცენტრალური ანალიზით (BICR) და გამოვლინდა საშუალო PFS - 11.0 თვე ტაგრისოს გამოყენებისას, ქიმიოთერაპის დროს-4.2 თვე. ამ ანალიზმა აჩვენა მკურნალობის შესაბამისი ეფექტი (HR 0.28; 95% CI: 0.20, 0.38) მკვლევარის მიერ აღნიშნულ შეფასებასთან.

PFS-ს კლინიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება, როდესაც HRs 0.50-ზე ნაკლები იყო ტაგრისოთი ნამკურნალებ პაციენტებში ქიმიოთერაპიასთან შედარებით, შეესაბამებოდა ყველა წინასწარ განსაზღვრულ ქვეჯგუფში დაფიქსირებულ მაჩვენებელს, ეთნიკურობის, ასაკის, სქესის, მოწევის ანამნეზის და EGFR მუტაციის ჩათვლით ( მე-19 ეგზონის დელეცია და L858R).

ცნს მეტასტაზების ეფექტურობის მონაცემები AURA3 კვლევაში

კვლევაში ჩართულნი იყვნენ პაციენტები, რომლებსაც მკურნალობის დაწყებამდე აღენიშნებოდათ თავის ტვინის ასიმპტომური, სტაბილური მეტასტაზების არსებობა და მინიმუმ 4 კვირით ადრე არ საჭიროებდნენ სტეროიდებს. ცნს ეფექტურობის BICR შეფასება RECIST v1.1 მიერ, კვლევის დასაწყისში თავის ტვინის სკანირებით გამოვლენილი მეტასტაზირების მქონე 116/419 (28%) პაციენტის ქვეჯგუფში, შეჯამებულია მე-7 ცხრილში.

ცხრილი 9. ცნს ეფექტურობა BICR მიერ პაციენტებში, რომლებსაც AURA3 კვლევის დასაწყისში ჩატარებული თავის ტვინის სკანირებისას აღენიშნებოდათ ცნს მეტასტაზების არსებობა

ეფექტურობის პარამეტრები	ტაგრისო	ქიმიოთერაპია
ცნს ობიექტური პასუხის სიხშირე a
ცნს პასუხის სიხშირე % (n/N) (95% CI)	70% (21/30) (51, 85)	31% (5/16) (11%, 59%)
შეფარდება (95% CI; P-მნიშვნელობა	5.1 (1.4, 21);P= 0.015
ცნს პასუხის ხანგრძლივობა b
საშუალო ცნს DoR , თვეები (95% CI)	8.9 (4.3, NC)	5.7 (NC, NC)
ცნს დაფუძნებული კონტროლის სიხშირე
ცნს დაავადების კონტროლის სიხშირე % (n/N) (95%)	87% (65/75) (77, 93)	68% (28/41) (52, 82)
შანსის თანაფარდობა (95% CI); P-მნიშვნელობა	3 (1.2, 7.9); P=0.021
ცნს პროგრესისგან თავისუფალიc	N=75	N=41
მოვლენების რიცხვი (საბოლოო %)	19 (25)	16 (39)
საშუალო ცნს PFS, თვეები (95% CI)	11.7 (10, NC)	5.6 (4.2, 9.7)
HR (95% CI); P-მნიშვნელობა	0.32 (0.15, 0.69); P=0.004

^aცნს ობიექტური პასუხის სიხშირე და პასუხის სიხშირის ხანგრძლივობა განსაზღვრული RECIST v1.-თი ცნს BICR-თი პასუხისთვის გამოსადეგ პოპულაციაში (ცნს გაზომვადი დაზიანებები დასაწყისში, განსაზღვრული BICR) n=30 ტაგრისოსთვის და n=16 ქიმიოთერაპიისთვის.

^bდაფუძნებული მხოლოდ პასუხის მქონე პაციენტებზე; DoR განსაზღვრება, როგორც პასუხის მქონე პაციენტების რაოდენობა (სრულ ან ნაწილობრივი) პროგრესამდე ან გარდაცვალებამდე; DCR განსაზღვრება, როგორც პასუხის მქონე პაციენტების რაოდენობა (სრული ან ნაწილობრივი პასუხი) ან სტაბილური დაავადება ≥ 6 კვირა

^cცნს პროგრესირებისაგან თავისუფალი გადარჩენა განსაზღვრული RECIST v1.1-ს მიერ ცნს BICR -ით პოპულაციის სრულ ანალიზში (ცნს გაზომვადი და არაგაზომვადი დაზიანებები დასაწყისში BICR მიერ) n=75 ტაგრისოსთვის და n=41 ქიმიოთერაპისთვის

A HR<1 მიუთითებს ტაგრისოს უპირატესობაზე.

AURA3 კვლევამ გამოავლინა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი PFS-ის თვალსაზრისით, იმ პირებში, რომლებიც ტაგრისოს იღებდნენ ქიმიოთერაპიასთან შედარებით, კვლევის დასაწყისში ცნს მეტასტაზების სტატუსის მიუხედავად;

პაციენტების აღწერილი გამოსავალი

პაციენტის მიერ აღწერილი სიმპტომები და HRQL ელექტრონულად გროვდებოდა EORTC QLQ-C30-ს და ფილტვის კიბოს მოდულის (EORTC QLQ-LC13) გამოყენებით. LC13 დასაწყისში გამოიყენებოდა კვირაში ერთხელ პირველი 6 კვირის განმავლობაში, შემდეგ 3 კვირის განმავლობაში პროგრესირებამდე და პროგრესირების შემდეგ. C30 ფასდებოდა ყოველ 6 კვირაში ერთხელ პროგრესირებამდე და მის შემდეგ.

ფილტვის კიბოს ძირითადი სიმპტომების ანალიზი

ტაგრისო აუმჯობესებდა პაციენტის მიერ აღწერილ ფილტვის კიბოს სიმპტომებს ქიმიოთერაპიასთან შედარებით, ვლინდებოდა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავება საბაზისო მაჩვენებლის მიხედვით საერთო პერიოდში რანდომიზაციიდან 6 თვემდე პერიოდში 5-პრე-სპეციფიური PRO სიმპტომით (მადის დაქვეითება, ხველა, ტკივილი გულმკერდის მიდამოში, ქოშინი და დაღლილობა), როგორც ნაჩვენებია მე-8 ცხრილში.

ცხრილი 10 . შერეული მოდელის განმეორებითი ზომები - ფილტვის კიბოს ძირითადი სიმპტომები - საწყისი მაჩვენებლის საშუალო ცვლილება ტაგრისოთი ნამკურნალებ პაციენტებში ქიმიოთერაპიასთან შედარებით

	მადის დაქვეითება			ხველა			ტკივილი გულმკერდის არეში			ქოშინი		დაღლილობა
ხაზები	ტაგრისო (279)	ქიმიო-თერაპია (140)		ტაგრისო (279)	ქიმიო-თერაპია (140)		ტაგრისო (279)	ქიმიო-თერაპია (140)		ტაგრისო (279)		ქიმიო-თერაპია (140)		ტაგრისო (279)	ქიმიო-თერაპია (140)
N	239	97		228			113	228	113		228	113		239	97
შეცვლილი საშუალო	-5.51	2.73		-12.22	-6.69		-5.15	0.22		-5.61	1.48	-5.68	4.71
შეფასებული განსხვავება (95% სი )	-8.24 (-12.88, 3.60)			-5.53 (-8.89, -2.17)			-5.36 (-8.20, -2.53)			-7.09 (-9.86, -4.33)		-10.39 (-14.55, -6.23)
p- მნიშვნელობა	p <0.001			p=0.001			p<0.001			p<0.001		p<0.001

შეცვლილი საშუალო და შეფასებული განსხვავება მიღებული შერეული მოდელის განმეორებითი ზომების (MMRM) ანალიზიდან. მოდელი მოიცავდა პაციენტს, მკურნალობას, ვიზიტს, მკურნალობას-ვიზიტით ურთიერთქმედებას, საბაზისო სიმპტომების შკალას და საბაზისო სიმპტომების და ვიზიტის ურთიერთქმედებას, გამოიყენებოდა არასტრუქტურული თანავარიანტის მატრიცა.

HRQL და ფიზიკური ფუნქციების გაუმჯობესების ანალიზი

ტაგრისოთი ნამკურნალებ პაციენტებში მნიშვნელოვნად მაღალი იყო კლინიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესების მიღწევის შანსი 10 პუნქტით და მეტად ჯანმრთელობის გლობალური სტატუსის და ფიზიკური ფუნქციონირების - EORTC-C30 კითხვარის მიხედვით ქიმიოთერაპიასთან შედარებით. გლობალური ჯანმრთელობის სტატუსის შეფარდება: 2.11, (95% CI 1.24, 3.67, p=0.007); OR ფიზიკური ფუნქციონირება 2.79 (95% CI 1.50, 5.46, p=0.002).

ნამკურნალები T790M დადებითი NSCLC პაციენტები - AURAex და AURA2

ორი ერთხაზიანი, ღია კლინიკური კვლევა AURAex (2 ფაზის ექსტენსიური კოჰორტა (n=201)) და AURA2 (n=210) ჩატარდა EGFR T790M მუტაცია დადებით ფილტვის კიბოთი დაავადებულ პაციენტებში, რომლებსაც რომელიმე წინა თერაპიის დროს აღინიშნებოდათ დაავადების პროგრესირება EGFR TKI ჩათვლით. ყველა პაციენტი უნდა ყოფილიყო EGFR T790M მუტაცია-დადებითი NSCLC დაავადებული, რომლის იდენტიფიცირებაც ხდებოდა cobas EGFR მუტაციის ტესტით, რომელიც მკურნალობამდე ტარდებოდა ცენტრალურ ლაბორატორიაში. T790M მუტაციის სტატუსი. აგრეთვე, შეფასდა რეტროსპექტულად ct-დნმ-ის გამოყენებით, რომლის მიღებაც ხდებოდა სკრინინგის დროს მიღებული პლაზმის ნიმუშიდან. ყველა პაციენტი იღებდა ტაგრისოს მინიმუმ 80მგ დოზით დღეში ერთხელ. ამ ორ კვლევაში ძირითადი ეფექტურობის ზომები იყო ORR RECIST v1.1 მიხედვით, რაც შეფასდა ცენტრალური ბრმა დამოუკიდებელი ანალიზით (BICR). მეორადი ეფექტურობის გამოსავლის ზომები მოიცავდა პასუხის ხანგრძლივობას (DoR) და პროგრესისგან თავისუფალ გადარჩენას (PFS).

კვლევის საერთო პოპულაციის საერთო მახასიათებლები (AURAex და AURA2) იყო შემდეგი: საშუალო ასაკი 63 წელი, პაციენტების 13% იყო 75 წლის და უფროსი ასაკის, ქალები (68%), თეთრი რასის წარმომადგენლები (36%), აზიელები (60%). ყველა პაციენტს ჩატარებული ჰქონდა მინიმუმ ერთი თერაპია. ოცდათერთმეტ პროცენტს (31%) (N=129) მიღებული ჰქონდა თერაპიის 1 ხაზი (EGFR-TKI მკურნალობა), 69% (N=282) -ს მიღებული ჰქონდა 2 ან მეტი ხაზი. სამოცდათორმეტ პროცენტი (72%) იყო არამწეველი, 100%-ში ჯანდაცვის მსოფლიო ორგანიზაციის (ჯანმო) სტატუსი იყო 0 ან 1. პაციენტების ორმოცდაცხრამეტ პროცენტს (59%) აღენიშნებოდა ექსტრა-თორაკალური ვისცერალური მეტასტაზები, 39%-ს ცნს მეტასტაზები (იდენტიფიცირებული ცნს დაზიანების ადგილით, სამედიცინო ანამნეზით და/ან ოპერაციამდე რადიოთერაპიით ცნს მეტასტაზებზე) და 29%-ს აღენიშნებოდა ღვიძლის მეტასტაზები. პაციენტების ორმოცდაშვიდ პროცენტს (47%) აღენიშნებოდა ძვლის მეტასტაზური დაზიანება. შემდგომი დაკვირვების პერიოდი PFS-თვის იყო 12.6 თვე.

411 ნამკურნალებ EGFR T790M მუტაცია-დადებით პაციენტში, ცენტრალური ბრმა დამოუკიდებელი ანალიზით (BICR) შეფასებული საერთო იყო 66% (95% CI: 61, 71). პაციენტებში, რომლებსაც ქონდათ BICR დადასტურებული პასუხი, საშუალო DoR იყო 12.5 თვე (95% CI: 11.1, NE). – AURAex-ში BICR-ით განსაზღვრული ORR იყო 62% (95% CI: 55, 68) და 70% (95% CI: 63, 77) AURA2-ში. საშუალო PFS იყო 11.0 თვე 95% სი (9.6, 12.4).

BICR-ით განსაზღვრული ობიექტური პასუხის სიხშირე 50%-ზე მეტ აღინიშნა ყველა წინასწარ განსაზღვრულ ჯგუფში, თერაპიის ხაზის, ეთნიკურობის, ასაკის და რეგიონის ჩათვლით.

პოპულაციაში პასუხის შეფასებისას, 85% (223/262)-ში აღინიშნებოდა დადასტურებული პასუხი პირველი სკანირების დროს (6კვირა); 94% (247/262) -ში დადასტურებული პასუხი აღინიშნებოდა მეორე სკანირების დროს (12 კვირა).

ცნს მეტასტაზებზე ეფექტურობის მონაცემები მე-2 ფაზის კვლევებში (AURAex და AURA2)

RECISTv 1.1 -ს მიერ ცნს ეფექტურობის BICR შეფასება ჩატარდა 50 პაციენტის ქვეჯგუფში (411-დან), რომლებსაც აღენიშნებოდათ გაზომვადი ცნს მეტასტაზები კვლევის დასაწყისში ჩატარებული თავის ტვინის სკანირების საფუძველზე. ცნს ORR 54% (27/50 პაცენტი; 95% CI: 39.3, 68.2) აღინიშნა სრული პასუხის 12%-ში.

პედიატრიული პოპულაცია

ევროპის წამლის სააგენტოს არ აქვს ტაგრისოს კვლევის შედეგების გადაცემის ვალდებულება NSCLC პედიატრიული პოპულაციის ყველა სუბერთეულში.

ფარმაკოკინეტიკური მახასიათებლები

ოსიმერტინიბის ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრები დახასიათებულია ჯანსაღ სუბიექტებში და NSCLC პაციენტებში. პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკის ანალიზების საფუძველზე, ოსიმერტინიბის პლაზმაში კლირენსი შეადგენდა 14.3კ/სთ-ს, განაწილების მოცულობა 918ლ-ს და ტერმინალური ნახევარდაშლის პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 44 საათს. პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ტაგრისოს კომბინაციით პემეტრექსედთან და პლატინის შემცველ ქიმიოთერაპიასთან ერთად, ფარმაკოკინეტიკა მსგავსია იმ პაციენტების ფარმაკოკინეტიკისა, რომლებიც მკურნალობდნენ ტაგრისოს მონოთერაპიით. AUC და C_max დოზის პროპორციულად იზრდებოდა 20-240მგ-ს ფარგლებში. ოსიმერტინიბის დღეში ერთხელ მიღება იწვევდა დაახლოებით 3-ჯერ აკუმულაციას, სტაბილურ მდგომარეობაში ექპსოციზია მიიღწეოდა დოზირების 15 დღის შემდეგ. სტაბილურ მდგომარეობაში პლაზმაში მოცირკულირე კონცენტრაცია ჩვეულებრივ შენარჩუნებულია 1.6 ჯერ 24 საათიანი დოზირების ინტერვალებით.

შეწოვა

ტაგრისოს ორალური მიღების შემდეგ პლაზმაში ოსიმერტინიბის კონცენტრაციის პიკი მიიღწეოდა საშუალო (მინ-მაქს) t_max 6 (3-24) საათიანი მაჩვენებლის დროს, ზოგიერთ პაციენტში 24 საათის განმავლობაში აღინიშნა რამდენიმე პიკი. ტაგრისოს აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა შეადგენს 70%-ს (90% CI 67, 73). 80მგ-ს გამოყენებისას პაციენტების კლინიკური ფარმაკოლოგიური კვლევის საფუძველზე, საკვები მნიშვნელოვნად არ მოქმედებს ოსიმერტინიბის ბიოშეღწევადობაზე (AUC იზრდება 6%-ით (90% სი -5, 19) და C_max ქვეითდება 7% (90% სი -19, 6))-ით. ჯანსაღ მოხალისეებში, რომლებით იღებდნენ 80მგ ტაბლეტს და რომელთა კუჭის pH -იც მომატებული იყო და გამოიყენებოდა ომეპრაზოლი 5 დღის განმავლობაში, ოსიმერტინიბის მოქმედება არ იცვლებოდა (AUC და C_max იზრდებოდა 7 და 2%, შესაბამისად) CI შეადგენდა 90%-ს ექსპოზიციის დროს 80-120%-ის ფარგლებში.

განაწილება

პოპულაციაში, სტაბილურ მდგომარეობაში, ოსიმერტინიბის განაწილების მოცულობა (V_ss/F) შეადგენს 918ლ-ს, რაც მიუთითებს ქსოვილებში ექსტენსიურ განაწილებაზე. In vitro პლაზმის ცილებთან კავშირი ოსიმერტინიბის კავშირი არის 94.7% (5.3% თავისუფალი). ოსიმერტინიბმა გამოავლინა ვირთხების და ადამიანის პლაზმის ცილებთან, ადამიანის შრატის ალბუმინთან და ადამიანის ჰეპატოციტებთან კოვალენტური კავშირის დამყარების შესაძლებლობა.

ბიოტრანსფორმაცია

In vitro კვლევები მიუთითებს, რომ ოსიმერტინიბი მეტაბოლიზდება ძირითადად CYP3A4 და CYP3A5-ით, თუმცა არსებული ხელმისაწვდომი მონაცემების მიხედვით, არ შეიძლება სრულად გამოირიცხოს ალტერნატიული მეტაბოლური გზები. in vitro კვლევების საფუძველზე, კლინიკამდელ სახეობებში და ადამიანებში ოსიმერტინიბის ორალური დოზირების შემდეგ იდენტიფიცირებულია 2 ფარმაკოლოგიურად აქტიური მეტაბოლიტი (AZ7550 და AZ5104); AZ7550-მა გამოავლინა ტაგრისოს მსგავსი ფარმაკოლოგიურ პროფილი ხოლო AZ5104-მ გამოავლინა უფრო დიდი პოტენციალი მუტაციური და გარეული ტიპის EGFR-ს ფარგლებში. ორივე მეტაბოლიტი ნელა ვლინდებოდა პლაზმაში ტაგრისოს მიღების შემდეგ, საშუალო (მინ-მაქს) . t_max შეადგენდა 24 (4-72) და 24 (6-72) საათს. ადამიანის პლაზმაში ოსიმერტინიბი შეადგენდა საერთო რადიოაქტივობის 0,8%-ს, ხოლო 2 მეტაბოლიტი 0.08% და 0.07%-ს, რადიოაქტივობის უმრავლესობა კოვალენტურად უკავშირდებოდა პლაზმის ცილებს. AUC-ს მიხედვით AZ5104 და AZ7550-ს საშუალო გეომეტრიული ექსპოზიცია დაახლოებით 10%-ს შეადგენდა.

ოსიმერტინიბის მთავარი მეტაბოლური გზა იყო ოქსიდაცია და დეალკილირება. ადამიანებში შარდის და განავლის შეჯამებულ ნიმუშებში გამოიკვლიეს მინიმუმ 12 კომპონენტი, 5 კომპონენტი შეადგენდა უცვლელი ოსიმერტინიბის დოზის >1%-ს. AZ5104 და AZ7550 შეადგენდა დაახლოებით დოზის 1.9, 6.6 და 2.7%-ს, ცისტეინილის დანამატი (M21) და უცნობი მეტაბოლიტი (M25) შეადგენდა დოზის 1.5% და 1.9%-ს, შესაბამისად.

in vitro კვლევების საფუძველზე ოსიმერტინიბი არის CYP 3A4/5-ს კონკურენტული ინჰიბიტორი, მაგრამ არა CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 და 2E1-ს კონკურენტული ინჰიბიტორი კლინიკურად მნიშვნელოვანი კონცენტრაციით. in vitro კვლევების საფუძველზე ოსიმერტინიბი არ არის UGT1A1 და UGT2B7-ის ინჰიბიტორი ღვიძლში კლინიკურად მნიშვნელოვანი კონცენტრაციებით. შესაძლებელია UGT1A1-ს ნაწლავში ინჰიბირება, მაგრამ კლინიკური გავლენა უცნობია.

ელიმინაცია

20მგ-ის ერთჯერადი ორალური მიღების შემდეგ, დოზის 67.8% ვლინდებოდა განავალში (1.2% უცვლელი ოსიმერტინიბის სახით), ხოლო მიღებული დოზის 14.2% (0.8% უცვლელი ოსიმერტინიბის სახით) ვლინდებოდა 84 დღეში შეგროვებულ შარდის ნიმუშში. უცვლელი ოსიმერტინიბი შეადგენდა ელიმინაციის ~2%-ს, 0.8% შარდში და 1.2% ფეკალურ მასებში.

ურთიერთქმედება გადამტან ცილებთან

In vitro კვლევებმა აჩვენა, რომ ოსიმერტინიბი არ წარმოადგენს OATP1B1 და OATP1B3-ს სუბსტრატს. In vitro ოსიმერტინიბი არ აინჰიბირებს OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, OCT2 და MATE2K -ს კლინიკურად მნიშვნელოვანი კონცენტრაციით.

in vitro კვლევების საფუძველზე ოსიმერტინიბი არის P-გლიკოპროტეინის და BCRP-ის სუბსტრატი, მაგრამ კლინიკურ დოზებზე, კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედებები ნაკლებ სავარაუდოა . in vitro მონაცემების საფუძველზე ოსიმერტინიბი არის BCRP და P-gp-ს ინჰიბიტორი.

განსაკუთრებული პოპულაციები

პოპულაციაზე დაფუძნებულ ფარმაკოკინეტიკის ანალიზში (n=1367), კლინიკურად მნიშვნელოვანი კავშირი არ აღინიშნა ნავარაუდევ სტაბილურ მდგომარეობაში დაფიქსირებულ ექსპოზიციას (AUC_ss), პაციენტის ასაკს (25-91 წელი), სქესს (65% ქალები), ეთნიკურ წარმომავლობასა (თეთრი, აზიელი, იაპონელი, ჩინელი და არა აზიური წარმოშობის არა თეთრი რასის წარმომადგენელი პაციენტები), მკურნალობის ხაზს და მწეველობის სტატუსს (n=34 მწეველი, n=419 ყოფილი მწეველი) შორის. პოპულაციის PK ანალიზი აჩვენებს რომ სხეულის წონა მნიშვნელოვანი კოვარიანტი იყო, ოსიმერტინიბის AUC_ss 20%-ზე ნაკლებად ცვლილება მოსალოდნელი იყო 88-43კგ წონის ფარგლებში (95% - 5% კვანტილები) AUC_ss -სთან შედარებით, როდესაც სხეულის საშუალო წონა 61კგ-ს შეადგენდა. წონის უკიდურესობების გათვალისწინებით <43 - >88 კგ, AZ5104 მეტაბოლიტის შემცველობა მერყეობდა 11.8% -9.6%-ს შორის ხოლო AZ7550 -სთვის მერყეობდა 12.8% - 8.1%-ს შორის. პოპულაციის PK ანალიზის საფუძველზე, შრატში ალბუმინი იდენტიფიცირებული იყო როგორც ერთჯერადი კოვარიანტი, ოსიმერტინიბის AUC_ss -ს ცვლილება მოსალოდნელი იყო <30%-ით ალბუმინის 29 - 46 გ/ლ კონცენტრაციისას (95% - 5% ქვანტილები) AUC_ss-სთან შედარებით, რომელიც აღინიშნებოდა ალბუმინის 39გ/ლ კონცენტრაციისას. ექსპოზიციის ეს ცვლილებები სხეულის წონის ან ალბუმინის საბაზისო განსხვავების მიხედვით კლინიკურად მნიშვნელოვნად არ მიიჩნევა.

ღვიძლის დაზიანება

ოსიმერტინიბი ძირითადად ღვიძლის გზით ელიმინირდება. კლინიკურ კვლევაში, სხვადასხვა ტიპის შორსწასული სოლიდური სიმსივნეებისა და ღვიძლის მსუბუქი დაზიანების (Child Pugh A, საშუალო ქულა = 5.3, n=7) ან ღვიძლის ზომიერი დაზიანების (Child Pugh B, საშუალო ქულა = 8.2, n=5) მქონე პაციენტებს არ აღენიშნათ ექსპოზიციის მატება ღვიძლის ნორმალური ფუნქციის (n=10) მქონე პაციენტებთან შედარებით 80 მგ ერთჯერად TAGRISSO დოზის დროს. ოსიმერტინიბის AUC და C_max გეომეტრიული საშუალო თანაფარდობა (90% CI) იყო 63.3% (47.3, 84.5) და 51.4% (36.6, 72.3) ღვიძლის მსუბუქი დაზიანების მქონე პაციენტებში და 68.4% (49.6, 94.2) და 60.7% (41.6, 88.6) ღვიძლის ზომიერი დაზიანების მქონე პაციენტებში; AZ5104 მეტაბოლიტისათვის AUC და C_max იყო 66.5% (43.4, 101.9) და 66.3% (45.3, 96.9) ღვიძლის მსუბუქი დაზიანების მქონე პაციენტებში და 50.9% (31.7, 81.6) და 44.0% (28.9, 67.1) ღვიძლის ზომიერი დაზიანების მქონე პაციენტებში, ღვიძლის ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტებთან შედარებით. პოპულაციის PK ანალიზის საფუძველზე არ აღინიშნებოდა კავშირი ღვიძლის ფუნქციის მარკერებს (ALT, AST, ბილირუბინი) და ოსიმერტინიბის ექსპოზიციას შორის. ღვიძლის დაზიანების მარკერი შრატის ალბუმინი ზეგავლენას ახდენდა ოსიმერტინიბის PK-ზე. კლინიკური კვლევებში არ ხდებოდა იმ პაციენტების ჩართვა, რომელთა AST ან ALT > 2.5x მეტად აღემატებოდა ნორმის ზედა ზღვრის მაჩვენებელს (ULN), ან თუ ტრანსამინაზების მომატება გამოწვეული იყო სიმსივნით, > 5.00-ჯერ აღემატებოდა ნორმის ზედა ზღვარს, ან საერთო ბილირუბინის დონე >1.5x აღემატებოდა ნორმის ზედა ზღვარს.

ღვიძლის მსუბუქი უკმარისობით დაავადებული 134 პაციენტის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის საფუძველზე, ღვიძლის საშუალო უკმარისობით დაავადებულ 8 პაციენტში და ღვიძლის ნორმალური ფუნქციის მქონე 126 პაციენტში ოსიმერტნიბის ექსპოზიცია მსგავსი იყო. ღვიძლის მწვავე უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებში მონაცემები არ არის.

თირკმლის უკმარისობა

კლინიკურ კვლევაში, ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში (კკ 15-დან არაუმეტეს 30 მლ/წთ-მდე; n=7) თირკმლის ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტებთან შედარებით (კკ 90 მლ/წთ ან უფრო მაღალი; n=8) ტაგრისოს ერთჯერადი 80 მგ ორალური დოზის შემდეგ AUC გაიზარდა 1.85-ჯერ (90% CI; 3.64) და C_max გაიზარდა 1.19-ჯერ (90% CI; 0.69, 2.07). ამას გარდა, თირკმლის მსუბუქი უკმარისობით დაავადებული (კკ 60-დან არაუმეტეს 90მლ/წთ-მდე) 593 პაციენტის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის საფუძველზე ოსიმერტინიბის ექსპოზიცია მსგავსი იყო თირკმლის საშუალო უკმარისობის მქონე 254 პაციენტში (კკ 30-დან არაუმეტეს 60მლ/წთ-მდე), თირკმლის მწვავე უკმარისობის მქონე 5 პაციენტში (კკ 15-დან არაუმეტეს 30მლ/წთ-მდე) და თირკმლის ნორმალური ფუნქციის მქონე 502 პაციენტში (კკ 90 მლ/წთ ან მეტი). კლინიკურ კვლევებში ჩართული არ იყვნენ პაციენტები, რომელთა კრეატინინის კლირენსიც 10მლ/წთ ან უფრო დაბალი იყო.

პაციენტები მეტასტაზებით ტვინში

PET კვლევამ [11C] ოსიმერტინიბის მიკროდოზების შეყვანის შემდეგ თავის ტვინის მეტასტაზების მქონე EGFR მუტაციადადებით NSCLC პაციენტებში (n=4) და ჯანმრთელ მოხალისეებში (n=7) აჩვენა, რომ ტვინის და პლაზმის თანაფარდობა (Kp) იყო მსგავსი და რომ [11C] ოსიმერტინიბმა სწრაფად გადალახა ჰემატოენცეფალური ბარიერი და ჰომოგენურად განაწილდა თავის ტვინის ყველა რეგიონში, როგორც პაციენტებში, ასევე ჯანმრთელ მოხალისეებში.

ფარმაცევტული მახასიათებლები

შემავსებლების ჩამონათვალი

ტაბლეტის ბირთვი

მანიტოლი

მიკროკრისტალური ცელულოზა

დაბალ-ჩანაცვლებული ჰიდროპროპილ ცელულოზა

ნატრიუმის სტეარილ ფუმარატი

ტაბლეტის გარსი

პოლივინილ სპირტი

ტიტანის დიოქსიდი (E 171)

მაკროგოლი3350

ტალკი

რკინის ყვითელი ოქსიდი (E 172)

რკინის წითელი ოქსიდ (E 172)

რკინის შავი ოქსიდი (E 172)

ვარგისობის ვადა

3 წელი

შენახვის პირობები

ინახება არაუმეტეს 30°С ტემპერატურაზე, ბავშვებისათვის მოუწვდომელ ადგილას.

არ საჭიროებს შენახვის განსაკუთრებულ პირობებს.

გაცემის წესი:

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა N3 რეცეპტით.

გამოშვების ფორმა

10 ტაბლეტი ალუ/ალუ ბლისტერზე, 3 ბლისტერი გამოყენების ინსტრუქციასთან ერთად მუყაოს კოლოფში.

უსაფრთხოების განსაკუთრებული ზომები განადგურებისას

ნებისმიერი გამოუყენებელი სამედიცინო პროდუქტი ან ნარჩენი მასალა უნდა განადგურდეს ადგილობრივი მოთხოვნების შესაბამისად.

მწარმოებელი და სავაჭრო ლიცენზიის მფლობელი

ასტრაზენეკა აბ, სოდერტალიე, შვედეთი

დამატებითი ინფორმაცია გაიცემა მოთხოვნის შესაბამისად:

ასტრაზენეკა იუქეი ლიმითედის (დიდი ბრიტანეთი) წარმომადგენლობა საქართველოში

ქ. თბილისი, გამრეკელის ქუჩა #19

ტელ.+ 995 322 386898

ტაგრისო - სავაჭრო ნიშანი, ასტრაზენეკას კომპანიების ჯგუფის საკუთრება

© Astrazeneca 2025