ფლუკონაზოლი 150მგ #1კაფს(ბანგ)

Name: ფლუკონაზოლი 150მგ #1კაფს(ბანგ)
SKU: 80663
Price: 1.19 GEL
Availability: InStock

1.19 ლარი

ფარმაკოლოგიური ჯგუფი: მონოკომპონენტური პრეპარატები

ქვეყანა: ბანგლადეში

მწარმოებელი: დრაგ ინტერნეშენალ

ჯენერიკი - შეადარეთ ანალოგები: ფლუკონაზოლი

გაცემის ფორმა: II ჯგუფი რეცეპტული

კოდი: 80663

გააზიარე:

შეუკვეთე

ანოტაცია
სად შევიძინო

სამკურნალო პრეპარატის სამედიცინო

გამოყენების ინსტრუქცია

ფლუკონაზოლი

1. სამკურნალო საშუალების სავაჭრო დასახელება:

ფლუკონაზოლი

2. ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა:

ფლუკონაზოლის თითოეული კაფსულა შეიცავს: ფლუკონაზოლი 150 მგ

დამხმარე კომპონენტების სრული სია 6.1 თავშია.

3. გამოშვების ფორმა

მყარი ჟელატინის კაფსულა. თეთრი ფერის გაუმჭვირვალე ხუფი და თეთრი ფერის გაუმჭვირვალე კორპუსი, ხუფზე შავი მელნით დაბეჭდილი მონოგრამა, ლაქების გარეშე, კაფსულა შეიცავს თეთრი ან თითქმის თეთრი ფერის ფხვნილს.

4. კლინიკური ნაწილი

4.1 გამოყენების ჩვენებები

ფლუკონაზოლის კაფსულა გამოიყენება შემდეგი სოკოვანი ინფექციების დროს (იხ. თავი 5.1).

ფლუკონაზოლის კაფსულა ნაჩვენებია შემდეგი დაავადებების სამკურნალოდ მოზრდილებში:

- კრიპტოკოკური მენინგიტი (იხ. თავი 4.4);

- კოკციდიოიდომიკოზი (იხ. თავი 4.4);

- ინვაზიური კანდიდოზი;

- ლორწოვანი გარსების კანდიდოზი, მათ შორის ოროფარინგეალური კანდიდოზი, საყლაპავის კანდიდოზი, კანდიდურია და კანისა და ლორწოვანი გარსების ქრონიკული კანდიდოზი;

- პირის ღრუს ქრონიკული ატროფიული კანდიდოზი (დაკავშირებული კბილის პროთეზების ტარებასთან) პირის ღრუს ჰიგიენის ან ადგილობრივი მკურნალობის არასაკმარისი ეფექტურობის დროს;

- მწვავე ან მორეციდივე ვაგინალური კანდიდოზი, როდესაც ადგილობრივი თერაპია შეუსაბამოა;

- კანდიდოზური ბალანიტი, როდესაც ადგილობრივი თერაპია შეუსაბამოა;

- დერმატომიკოზები, მათ შორის tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor და კანის კანდიდოზური ინფექციები სისტემური თერაპიის ჩატარების აუცილებლობისას;

- Tinea unguinium (ონიქომიკოზი) იმ შემთხვევაში, როდესაც სხვა სამკურნალო საშუალებების დანიშვნა მიუღებელია.

ფლუკონაზოლის კაფსულა ნაჩვენებია შემდეგი დაავადებების პროფილაქტიკისთვის მოზრდილებში:

- კრიპტოკოკური მენინგიტების რეციდივები პაციენტებში რეციდივების მაღალი რისკით;

- ოროფარინგეალური კანდიდოზის ან საყლაპავის კანდიდოზის რეციდივები აივ-ინფიცირებულ პაციენტებში რეციდივების მაღალი რისკით;

- ვაგინალური კანდიდოზის რეციდივების სიხშირის შესამცირებლად (4 ან მეტი ეპიზოდი წელიწადში);

- კანდიდოზური ინფექციების პროფილაქტიკისთვის პაციენტებში ხანგრძლივი ნეიტროპენიით (მაგალითად, ჰემობლასტოზებით, რომლებიც გადიან ქიმიოთერაპიას, ან პაციენტებში, რომლებსაც გადატანილი აქვთ ჰემოპოეზური ღეროვანი უჯრედების ტრანსპლანტაცია) (იხ. თავი 5.1)).

ფლუკონაზოლის კაფსულა ნაჩვენებია დროული ახალშობილების, ჩვილების, ბაგა-ბაღის ასაკის ბავშვების, ბავშვების, ასევე 0-დან 17 წლამდე ასაკის მოზარდების სამკურნალოდ:

ფლუკონაზოლის კაფსულა ნაჩვენებია ლორწოვანი გარსების კანდიდოზის (ოროფარინგეალური კანდიდოზის და საყლაპავის კანდიდოზის), ინვაზიური კანდიდოზის, კრიპტოკოკური მენინგიტის სამკურნალოდ და კანდიდოზური ინფექციების პროფილქტიკისთვის პაციენტებში დასუსტებული იმუნური სისტემით. ფლუკონაზოლის კაფსულის გამოყენება შეიძლება შემანარჩუნებელი თერაპიის სახით კრიპტოკოკური მენინგიტის პრევენციისთვის რეციდივების განვითარების მაღალი რისკის მქონე ბავშვებში (იხ. თავი 4.4).

თერაპიის დაწყება შეიძლება მანამ, სანამ ცნობილი გახდება კულტურალური და კვლევის სხვა ლაბორატორიული მეთოდების შედეგები. თუმცა, ამ შედეგების მიღების შემდეგ თერაპიაში შეტანილი უნდა იქნას შესაბამისი კორექცია.

გასათვალისწინებელია სოკოს საწინააღმდეგო პრეპარატების სათანადოდ გამოყენების ოფიციალური რეკომენდაციები.

4.2 დოზირება და გამოყენების წესი

დოზირება

ფლუკონაზოლის დოზირება დამოკიდებულია სოკოვანი ინფექციის ბუნებასა და სიმძიმეზე. ინფექციებისას, რომლებიც საჭიროებენ სოკოს საწინააღმდეგო პრეპარატის ხელახლა მიღებას, მკურნალობა უნდა გაგრძელდეს აქტიური სოკოვანი ინფექციის კლინიკური ან ლაბორატორიული ნიშნების ალაგებამდე. მკურნალობის არასაკმარისმა ხანგრძლივობამ შეიძლება გამოიწვიოს დაავადების რეციდივი.

მოზრდილები

ჩვენება		დოზირების რეჟიმი	ხანგრძლივობა
კრიპტოკოკოზი	- კრიპტოკოკური მენინგიტის მკურნალობა.	დარტყმითი დოზა: 400 მგ 1-ლ დღეს. შემანარჩუნებელი დოზა: 200 მგ - 400 მგ დღეში ერთხელ.	ჩვეულებრივ მინიმუმ 6-8 კვირა. სიცოცხლისათვის საშიში ინფექციების შემთხვევაში სადღეღამისო დოზის გაზრდა შეიძლება 800 მგ-მდე.
კრიპტოკოკოზი	- შემანარჩუნებელი თერაპია კრიპტოკოკური მენინგიტის რეციდივების პროფილაქტიკისთვის პაციენტებში რეციდივების მაღალი რისკით.	200 მგ დღეში ერთხელ.	დროის შეუზღუდავი პერიოდის განმავლობაში 200 მგ დღეში.
კოკციდიოიდომიკოზი		200 მგ-400 მგ დღეში ერთხელ.	11-დან 24 თვემდე და მეტი პაციენტის რეაქციის მიხედვით. ინფექციების ზოგიერთი ფორმის სამკურნალოდ, განსაკუთრებით ტვინის გარსების დაზიანებებისას, შესაძლებელია მიზანშწონილი იყოს პრეპარატის 800 მგ დღეში დოზით გამოყენება.
ინვაზიური კანდიდოზი		დარტყმითი დოზა: 800 მგ 1-ლ დღეს. შემანარჩუნებელი დოზა: 400 მგ დღეში.	თერაპიის რეკომენდებული ხანგრძლივობა კანდიდემიისას - 2 კვირა სისხლის პირველი უარყოფითი დათესვისა და კანდიდემიის ნიშნებისა და სიმპტომების ალაგების შემდეგ.
ლორწოვანი გარსების კანდიდოზის მკურნალობა.	- ოროფარინგეალური კანდიდოზი	დარტყმითი დოზა: 200 მგ - 400 მგ 1-ლ დღეს. შემანარჩუნებელი დოზა: 100 მგ - 200 მგ დღეში.	7 - 21 დღე (ოროფაგეალური კანდიდოზის რემისიის მიღწევამდე). იმუნიტეტის გამოხატული დაქვეითების მქონე პაციენტებში მკურნალობა შეიძლება გახანგრძლივდეს.
	- საყლაპავის კანდიდოზი	დარტყმითი დოზა: 200 მგ - 400 მგ 1-ლ დღეს. შემანარჩუნებელი დოზა: 100 მგ - 200 მგ დღეში.	14 - 30 დღე (საყლაპავის კანდიდოზის რემისიის მიღწევამდე). შესაძლებელია იმუნიტეტის მკვეთრად გამოხატული დაქვეითების მქონე პაციენტებში მკურნალობა გახანგრძლივდეს.
	- კანდიდურია	200 მგ - 400 მგ დღეში.	7 – 21 დღე. შესაძლებელია იმუნიტეტის მკვეთრად გამოხატული დაქვეითების მქონე პაციენტებში მკურნალობა გახანგრძლივდეს.
	- ქრონიკული ატროფიული კანდიდოზი	50 მგ დღეში.	14 დღე
	- კანისა და ლორწოვანი გარსების ქრონიკული კანდიდოზი	50 მგ - 100 მგ დღეში.	28 დღემდე. მკურნალობის ხანგრძლივობის გაზრდა შეიძლება ინფექციის სიმძიმისა და სახეობის მიხედვით ან იმუნური სისტემის ფუნქციის დარღვევისას.
ლორწოვანი გარსების კანდიდოზის რეციდივების პროფილქტიკა	- ოროფარინგეალური კანდიდოზი	100 მგ - 200 მგ დღეში ან 200 მგ კვირაში 3-ჯერ.	შეუზღუდავი პერიოდის განმავლობაში პაციენტებში იმუნიტეტის ქრონიკული დაქვეითებით.
ლორწოვანი გარსების კანდიდოზის რეციდივების პროფილქტიკა	- საყლაპავის კანდიდოზი	100 მგ - 200 მგ დღეში ან 200 მგ კვირაში 3-ჯერ.	შეუზღუდავი პერიოდის განმავლობაში პაციენტებში იმუნიტეტის ქრონიკული დაქვეითებით.
გენიტალური კანდიდოზი	- მწვავე ვაგინალური კანდიდოზი - კანდიდოზური ბალანიტი	150 მგ	ერთჯერადად
გენიტალური კანდიდოზი	- ვაგინალური კანდიდოზის რეციდივების მკურნალობა და პროფილაქტიკა (4 ან მეტი ეპიზოდი წელიწადში)	150 მგ სამ დღეში ერთხელ - სულ 3 დოზა (1-ლი, მე-4 და მე-7 დღეები) პრეპარატის შემდგომი მიღებით შემანარჩუნებელი დოზით 150 მგ კვირაში ერთხელ.	შემანარჩუნებელი დოზა: 6 თვე.
დერმატომიკოზი	- tinea pedis - tinea corporis - tinea cruris - კანდიდოზური ინფექცია	150 მგ კვირაში ერთხელ ან 50 მგ დღეში ერთხელ	2 – 4 კვირა; tinea pedis სამკურნალოდ შესაძლოა საჭირო გახდეს თერაპია 6 კვირამდე.
	- tinea versicolor	300 მგ - 400 მგ კვირაში ერთხელ	1 – 3 კვირა
	- tinea versicolor	50 მგ დღეში ერთხელ	2 – 4 კვირა
	- tinea unguium (ონიქომიკოზი)	150 მგ კვირაში ერთხელ	მკურნალობა უნდა გაგრძელდეს ინფიცირებული ფრჩხილის შეცვლამდე (არაინფიცირებული ფრჩხილის გაზრდამდე). ხელის თითებზე ფრჩხილების აღსადგენად ჩვეულებრივ საჭიროა 3-დან 6 თვემდე, ფეხების თითებზე - 6-დან 12 თვემდე. თუმცა, ფრჩხილების ზრდის სიჩქარე შეიძლება მნიშვნელოვნად განსხვავდებოდეს სხვადასხვა პირებში და დამოკიდებული იყოს მათ ასაკზე. ზოგიერთ შემთხვევაში ხანგრძლივი ქრონიკული ინფექციის მკურნალობის წარმატებული მკურნალობის შემდეგ ფრჩხილების ფირფიტები დეფორმირებული რჩება.
კანდიდოზური ინფექციების პროფილაქტიკა პაციენტებში ხანგრძლივი ნეიტროპენიით		200 მგ - 400 მგ დღეში ერთხელ	მკურნალობა უნდა დაიწყოს რამდენიმე დღით ადრე ნეიტროპენიის განვითარებამდე და გაგრძელდეს 7 დღის განმავლობაში მას შემდეგ, რაც ნეიტროფილების რიცხვი 1000/მმ³-ზე მეტი გახდება.

პაციენტთა განსაკუთრებული კატეგორიები

ხანდაზმული პაციენტები

დოზირება უნდა დარეგულირდეს თირკმელების ფუნქციის მიხედვით (იხ. ქვეთავი „თირკმელების ფუნქციის დარღვევა“).

თირკმელების ფუნქციის დარღვევა

ფლუკონაზოლის გამოყოფა ხდება უპირატესად შარდით შეუცვლელი სახით. პრეპარატის ერთჯერადად შეყვანისას დოზის კორექცია საჭირო არ არის. თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში, მრავალჯერადად გამოყენებისას (მათ შორის ბავშვებში) საწყისი დოზა უნდა შეადგენდეს 50-400 მგ ამ ჩვენებით რეკომენდებული სადღეღამის დოზის მიხედვით. რის შემდეგაც პრეპარატის სადღეღამისო დოზა განისაზღვრება (ჩვენებების მიხედვით) როგორც აღწერილია შემდეგ.

კრეატინინის კლირენსი (მლ/წთ)	რეკომენდებული დოზის პროცენტი
> 50	100%
≤ 50 (დიალიზის გარეშე)	50%
რეგულარული დიალიზი	100% დიალიზის ყოველი პროცედურის შემდეგ

ხანგრძლივ დიალიზზე მყოფი პაციენტებისთვის აუცილებელია ჰემოდიალიზის ყოველი სეანსის შემდეგ პრეპარატის ერთი დოზის (100%) მიღება. დიალიზისგან თავისუფალ დღეებში პაციენტებმა უნდა მიიღონ პრეპარატის ნაკლები დოზა, კრეატინინის კლირენსის გათვალისწინებით.

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა

ღვიძლის ფუნქციის უკმარისობის მქონე პაციენტებში ფლუკონაზოლის გამოყენების შესახებ ინფორმაცია არასაკმარისია, ამ კატეგორიის პაციენტებში ფლუკონაზოლის გამოყენება უნდა მოხდეს სიფრთხილით (იხ. თავები 4.4 და 4.8).

ბავშვები

პედიატრიულ პოულაციაში არ უნდა მოხდეს მაქსიმალური დოზის 400 მგ/დღე გადაჭარბება.

მოზრდილების მსგავსად, მკურნალობის ხანგრძლივობა დამოკიდებულია კლინიკურ და მიკოლოგიურ ეფექტზე. ფლუკონაზოლი ინიშნება ერთჯერადად დღიური დოზის სახით.

თირკმელების ფუნქციის დარღვევების მქონე ბავშვების შესახებ ინფორმაცია წარმოდგენილია ქვეთავში „თირკმელების ფუნქციის დარღვევა“. თირკმლის უკმარისობის მქონე ბავშვებში ფარმაკოკინეტიკის კვლევები არ არის შესწავლილი (ინფორმაცია „დროულ ახალშობილებზე“, რომლებსაც ხშირად აღენიშნებათ თირკმელების ჩამოუყალიბებლობა, იხ. ქვევით).

ჩვილები, ბაგა-ბაღის ასაკის ბავშვები და ბავშვები (28 დღიდან 11 წლამდე)

ჩვენება	დოზირების რეჟიმი	რეკომენდაციები
- ლორწოვანი გარსების კანდიდოზი	დარტყმითი დოზა: 6 მგ/კგ. შემანარჩუნებელი დოზა: 3 მგ/კგ დღეში.	დარტყმითი დოზის დანიშვნა შეიძლება პირველ დღეს თანასწორი კონცენტრაციის უფრო სწრაფად მიღწევის მიზნით.
- ინვაზიური კანდიდოზი - კრიპტოკოკური მენინგიტი	დოზა: 6-12 მგ/კგ დღეში ერთხელ	დაავადების სიმძიმის მიხედვით.
- შემანარჩუნებელი თერაპია კრიპტოკოკური მენინგიტის რეციდივის პროფილაქტიკის მიზნით რისკის ჯგუფის ბავშვებში	დოზა: 6 მგ/კგ დღეში ერთხელ	დაავადების სიმძიმის მიხედვით.
- კანდიდოზური ინფექციების პროფილაქტიკა დასუსტებული იმუნიტეტის მქონე ბავშვებში	დოზა: 3 – 12 მგ/კგ დღეში ერთხელ	ინდუცირებული ნეიტროპენიის გამოხატულობისა და ხანგრძლივობის მიხედვით

მოზარდები (12-17 წლის)

სხეულის წონისა და პუბერტატული განვითარების მიხედვით ექიმმა უნდა შეაფასოს, პაციენტისთვის (მოზრდილებისთვის ან ბავშვებისთვის) რომელი დოზა არის შესაფერისი. კლინიკური მონაცემები მოწმობს, რომ ბავშვებში ფლუკონაზოლის კლირენსი უფრო მაღალია, ვიდრე მოზრდილებში. მოზრდილებში 100, 200 და 400 მგ დოზების გამოყენება შეესაბამება 3, 6 და 12 მგ/კგ ბავშვებში თავსებადი სისტემური ექსპოზიციის მიღწევის თვალსაზრისით.

ბავშვებში გენიტალური კანდიდოზის სამკურნალოდ ფლუკონაზოლის გამოყენების ეფექტურობა და უსაფრთხოება დადგენილი არ არის. სხვა ჩვენებებით ბავშვებში გამოყენების უსაფრთხოების შესახებ ამჟამად არსებული მონაცემები მოცემულია თავში „გვერდითი მოქმედება“. თუ მოზარდებში (12-17 წლის) გენიტალური კანდიდოზის სამკურნალოდ პრეპარატის გამოყენების აუცილებელია დოზირება უნდა იყოს ისეთი, როგორიც მოზრდილებში.

დროული ახალშობილები (0-27 დღის)

ახალშობილებში ფლუკონაზოლის შეყვანა ხდება ნელა. არსებობს მცირე მონაცემები ფარმაკოკინეტიკის შესახებ, რომლებიც ადასტურებენ დოზირების შემდეგ რეჟიმს (იხ. თავი 5.2).

ასაკობრივი ჯგუფი	დოზირების რეჟიმი	რეკომენდაციები
დროული ახალშობილები (0-14 დღის)	იგივე დოზა მგ/კგ-ში, რაც ჩვილებისთვის, ბაგა-ბაღის ასაკის ბავშვებისთვის და ბავშვებისთვის, ყოველ 72 საათში.	არ უნდა მოხდეს მაქსიმალური დოზის 12 მგ/კგ გადაჭარბება ყოველ 72 საათში.
დროული ახალშობილები (15-27 დღის)	იგივე დოზა მგ/კგ-ში, რაც ჩვილებისთვის, ბაგა-ბაღისა ასაკის ბავშვებისთვის და ბავშვებისთვის, ყოველ 48 საათში.	არ უნდა მოხდეს მაქსიმალური დოზის 12 მგ/კგ გადაჭარბება ყოველ 48 საათში.

გამოყენების წესი

ფლუკონაზოლი ინიშნება პერორალურად ან ინტრავენური ინფუზიით, შეყვანის გზების დადგენა ხდება პაციენტის კლინიკური მდგომარეობის მიხედვით. ვენაში შეყვანიდან პერორალურად მიღებაზე ან პირიქით გადასვლისას სადღეღამისო დოზის შეცვლა საჭირო არ არის.

ექიმმა უნდა შეარჩიოს წამლის შესაბამისი ფორმა და მოქმედების ძალა პაციენტის ასაკის, მასის და დოზის გათვალისწინებით. კაფსულირებული ფორმა არ არის მისაღები ჩვილებსა და ახალშობილებში. ხელმისაწვდომია ფლუკონაზოლის თხევადი ფორმები ამ ჯგუფებისთვის.

4.3 უკუჩვენებები

ჰიპერმგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების, აზოლური შენაერთების ან პრეპარატის შემადგენლობაში შემავალი ნებისმიერი დამხმარე ნივთიერების მიმართ, რომლებიც ჩამოთვლილია 6.1 ნაწილში.

ტერფენადინთან ერთდროული გამოყენება უკუნაჩვენებია პაციენტებისთვის, რომლებიც იღებენ ფლუკონაზოლის მრავალჯერად სადღეღამისო დოზებს 400 მგ და მეტი. პაციენტებისთვის, რომლებიც იღებენ ფლუკონაზოლს, უკუნაჩვენებია სამკურნალო საშუალებებთან ერთად დანიშვნა, რომლებიც ახანგრძლივებენ QT ინტერვალს და მეტაბოლიზდებიან P450 ციტოქრომის (CYP) 3A4 იზოფერმენტით, როგორებიცაა ციზაპრიდი, ასტემიზოლი, პიმოზიდი, ქინიდინი და ერითრომიცინი (იხ. თავები 4.4 და 4.5).

4.4 განსაკუთრებული მითითებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას

ტრიქოფიტია

ბავშვებში ტრიქოფიტიის სამკურნალოდ ფლუკონაზოლის გამოყენების კვლევების მონაცემებით უკანასკნელის ეფექტურობა არ აღემატებოდა გრიზეოფულვინის ეფექტურობას, ხოლო მკურნალობის ეფექტურობის საერთო მაჩვენებელმა შეადგინა <20%. შედეგად, ფლუკონაზოლი გამოყენება ტრიქოფიტიის სამკურნალოდ საჭირო არ არის.

კრიპტოკოკოზი

სხვა ლოკალიზების კრიპტოკოკოზის (მაგალითად, ფილტვის კრიპტოკოკოზისა და კანის კრიპტოკოკოზის) მკურნალობისას ფლუკონაზოლის ეფექტურობის მტკიცებულებები არასაკმარისია, შედეგად, ასეთი დაავადებების სამკურნალოდ დოზირების თაობაზე რეკომენდაციები არ არსებობს.

ღრმა ენდემური მიკოზები

ენდემური მიკოზების სხვა ფორმების, როგორებიცაა პარაკოკციდიოიდომიკოზი, კანი-ლიმფური სპოროტრიქოზი და გასტროპლაზმოზი, სამკურნალოდ ფლუკონაზოლის ეფექტურობის მტკიცებულებები არასაკმარისია, ამიტომ, ასეთი დაავადებების სამკურნალოდ დოზირების თაობაზე რეკომენდაციები არ არსებობს.

თირკმელები

პრეპარატი სიფრთხილით უნდა დაინიშნოს თირკმელების ფუნქციის დარღვევების მქონე პაციენტებში (იხ. თავი 4.2).

ჰეპატობილიარული სისტემა

ფუკონაზოლი სიფრთხილით უნდა დაენიშნოთ ღვიძლის ფუნქციის დარღვევების მქონე პაციენტებს.

იშვიათ შემთხვევებში ფლუკონაზოლის გამოყენება უკავშირდებოდა ღვიძლის ტოქსიკურ ცვლილებებს, ძირითადად, სერიოზული თანმხლები დაავადებების მქონე ავადმყოფებში. ფლუკონაზოლის გამოყენებასთან დაკავშირებული ჰეპატოტოქსიკური ეფექტების შემთხვევებში პრეპარატის სადღეღამისო დოზის გამოხატული კავშირი თერაპიის ხანგრძლივობასთან, ავადმყოფთა სქესთან და ასაკთან დადგენილი არ არის. ფლუკონაზოლის ჰეპატოტოქსიკური მოქმედება, როგორც წესი, მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ შექცევადია.

ფლუკონაზოლით თერაპიის დროს აუცილებელია ღვიძლის ფერმენტების აქტივობის რეგულარული კონტროლი და პაციენტის მდგომარეობის მეთვაყურეობა.

პაციენტი ინფორმირებული უნდა იყოს სიმპტომების შესახებ, რომლებმაც შეიძლება დაადასტუროს ღვიძლის სერიოზული დაზიანება (გამოხატული სისუსტე, ანორექსია, მუდმივი ღებინება, გულისრევა და სიყვითლე). ღვიძლის დაავადების კლინიკური ნიშნების ან სიმპტომების გამოვლენისას ფლუკონაზოლის მიღება დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს.

გულ-სისხლძარღვთა სისტემა

ფლუკონაზოლის ჩათვლით ზოგიერთი აზოლის გამოყენებას უკავშირებენ QT ინტერვალის გაზრდას ელექტროკარდიოგრამაზე. პოსტმარკეტინგულ პერიოდში დაკვირვებებმა აჩვენა, რომ ფლუკონაზოლის გამოყენებისას QT ინტერვალის გაზრდა და „პირუეტის ტიპის“ ტაქიკარდიის შეტევები აღინიშნებოდა ძალიან იშვიათ შემთხვევებში პაციენტებში რისკის მრავალი ფაქტორით, როგორებიცაა გულის ორგანული დაავადებები, ელექტროლიზური ბალანსის დარღვევები და ამგვარი დარღვევების განვითარებისთვის ხელშმწყობი თანმხლები თერაპია.

ფლუკონაზოლის^® გამოყენება სიფრთხილით უნდა მოხდეს პაციენტებში პროარითმოგენული მდგომარეობებით. ფლუკონაზოლთან ერთად სხვა სამკურნალო საშუალებების გამოყენება, რომლებიც აგრძელებენ QT ინტერვალს და მეტაბოლიზდებიან P450 ციტოქრომის CYP3A4 იზოფერმენტით, უკუნაჩვენებია (იხ. თავები 4.3 და 4.5).

ჰალოფანტრინი

დადგენილია, რომ ჰალოფანტრინი CYP3A4 იზოფერმენტის სუბსტრატია და ახანგრძლივებს QTc ინტერვალს რეკომენდებული დოზებით გამოყენებისას. შესაბამისად, ჰალოფანტრინისა და ფლუკონაზოლის ერთად გამოყენება რეკომენდებული არ არის (იხ. თავი 4.5).

დერმატოლოგიური რეაქციები

ფლუკონაზოლის გამოყენებისას პაციენტებს იშვიათ შემთხვევებში განუვითარდათ კანის ექსფოლიაზური რეაქციები სტივენს-ჯონსონის სინდრომი და ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი.

ბევრი პრეპარატის გამოყენებისას შიდსით დაავადებულები უფრო მიდრეკილნი არიან კანის მძიმე რეაქციების განვითარების მიმართ. იმ შემთხვევებში, როდესაც ზედაპირული სოკოვანი ინფექციით დაავადებულებს უვითარდებათ გამონაყარი, რომელიც ფასდება როგორც ფლუკონაზოლთან დაკავშირებული, პრეპარატი უნდა მოიხსნას. გამონაყარის გამოვლენისას ინვაზიური / სისტემური სოკოვანი ინფექციების მქონე პაციენტში, უნდა მოხდეს მისი მდგომარეობის კონტროლი და ბულოზური ცვლილებების ან მრავალფორმული ერითემის აღნიშვნისას ფლუკონაზოლი უნდა მოიხსნას.

არის ცნობები წამლისმიერი რეაქციების შესახებ ეოზინოფილიით და სისტემური სიმპტომებით (DRESS).

ჰიპერმგრძნობელობა

იშვიათ შემთხვევებში იყო შეტყობინებები ანაფილაქსიური რეაქციების განვითარების შესახებ (იხ. თავი 4.3).

P450 ციტოქრომი

ფლუკონაზოლი CYP2C9 იზოფერმენტის ძლიერი ინჰიბიტორი და CYP3A4 იზოფერმენტის ზომიერი ინჰიბიტორია. გარდა ამისა, ფლუკონაზოლი CYP2C19 იზოფერმენტის ინჰიბიტორია. ამის გამო კარგად უნდა გაკონტროლდეს იმ პაციენტების მდგომარეობა, რომლებიც ერთდროულად იღებენ ფლუკონაზოლიზონს^® და ვიწრო თერაპიული ფანჯრის მქონე პრეპარატებს, რომლებიც CYP2C9, CYP2C19 და CYP3A4 იზოფერმენტების მონაწილეობით მეტაბოლიზდებიან (იხ. თავი 4.5).

ტერფენადინი

საჭიროა პაციენტების მდგომარეობაზე დაკვირვება, რომლებიც ერთად იღებენ ტერფენადინსა და ფლუკონაზოლს დოზებით <400 მგ დღეში (იხ. თავები 4.3 და 4.5).

ექსციპიენტები

ფლუკონაზოლიზონი შეიცავს ლაქტოზას მონოჰიდრატქ. პაციენტებმა გალაქტოზას იშვიათი მემკვიდრეობითი აუტანლობის პათოლოგიით, ლაქტაზას უკმარისობით ან გლუკოზო-გალაქტოზას მალაბსორბციით, არ უნდა მიიღონ ეს პრეპარატი.

4.5 ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა სახეობები.

უკუნაჩვენებია ფლუკონაზოლისა და შემდეგი სამკურნალო საშუალებების ერთად მიღება:

ციზაპრიდი: პაციენტებში, რომლებიც ერთად იღებდნენ ფლუკონაზოლსა და ციზაპრიდს, აღინიშნა არასასურველი მოვლენების განვითარება გულის მხრივ, მათ შორის, პარკუჭების „პერუეტის ტიპის“ პოლიფორმული ტაქიკარდია. კონტროლირებად კლინიკურ კვლევაში 200 მგ დღეში ერთხელ დოზით ფლუკონაზოლის და 20 მგ დღეში ოთხჯერ დოზით ციზაპრიდის გამოყენებამ გამოიწვია პლაზმაში ციზაპრიდის კონცენტრაციის არსებითი მომატება და QTc ინტერვალის გაზრდა. ფლუკონაზოლითა და ციზაპრიდით ერთდროულად მკურნალობა უკუნაჩვენებია (იხ. თავი 4.).

ტერფენადინი: გულის მძიმე არითმიების განვითარებასთან დაკავშირებით, რომლებიც გამოწვეულია QTc ინტერვალის გაზრდით პაციენტებში, რომლებიც ტერფინადინთან ერთად იღებდნენ აზოლების ჯგუფის სოკოს საწინააღმდეგო პრეპარატებს, ჩატარდა ამ პრეპარატების ურთიერთქმედების კვლევები. ერთ კვლევაში ფლუკონაზოლის 200 მგ დღეში დოზისას QTc ინტერვალის გაზრდა არ დადგენილა. სხვა კვლევამ ფლუკონაზოლის დოზებისას 400 მგ და 800 მგ აჩვენა, რომ ფლუკონაზოლი დოზით 400 მგ და მეტი დღეში მნიშვნელოვნად ზრდის ტერფენადინის დონეს სისხლის პლაზმაში ერთად მიღებისას. 400 მგ და მეტი დოზით ფლუკონაზოლისა და ტერფენადინის ერთად გამოყენება უკუნაჩვენებია (იხ. თავი 4.3). 400 მგ-ზე ნაკლები დოზით ფლუკონაზოლის გამოყენებისას უნდა ჩატარდეს პაციენტის მდგომარეობის მონიტორინგი.

ასტემიზოლი: ფლუკონაზოლისა და ასტემიზოლის კომბინირებამ შეიძლება გამოიწვიოს უკანასკნელის კლირენსის შემცირება. პლაზმაში ასტემიზოლის კონცენტრაციის გაზრდის შედეგად შესაძლებელია QT ინტერვალის გაზრდა და, იშვიათ შემთხვევებში, პარკუჭების „პირუეტის ტიპის“ პოლიმორფული ტაქიკარდიის განვითარება. ფლუკონაზოლისა და ასტემიზოლის ერთად გამოყენება უკუნაჩვენებია (იხ. თავი 4.3).

პიმოზიდი: მიუხედავად იმისა, რომ შესაბამისი in vitro ან in vivo კვლევები არ ჩატარებულა, ვარაუდობენ, რომ ფლუკონაზოლისა და პიმოზიდის ერთად გამოყენებას შეუძლია გამოიწვიოს უკანასკნელის მეტაბოლიზმის ინჰიბირება. თავის მხრივ, სისხლის პლაზმაში პიმოზიდის კონცენტრაციის გაზრდამ შეიძლება გამოიწვიოს QT ინტერვალის გაზრდა და, იშვიათ შემთხვევებში, პარკუჭების „პირუეტის ტიპის“ პოლიმორფული ტაქიკარდიის განვითარება. ფლუკონაზოლისა და პიმოზიდის ერთად გამოყენება უკუნაჩვენებია (იხ. თავი 4.3).

ქინიდინი: მიუხედავად იმისა, რომ შესაბამისი in vitro ან in vivo კვლევები არ ჩატარებულა, ფლუკონაზოლისა და ქინიდინის ერთად გამოყენებას შეუძლია გამოიწვიოს უკანასკნელის მეტაბოლიზმის ინჰიბირება. ქინიდინის გამოყენებას ახლდა QT ინტერვალის გაზრდა და, იშვიათ შემთხვევებში, პარკუჭების „პირუეტის ტიპის“ პოლიმორფული ტაქიკარდიის განვითარება. ფლუკონაზოლისა და ქინიდინის ერთად გამოყენება უკუნაჩვენებია (იხ. თავი 4.3).

ერითრომიცინი: ფლუკონაზოლისა და ერითრომიცინის ერთად გამოყენება ზრდის კარდიოტოქსიკურობის (QT ინტერვალის გაზრდა, „პირუეტის ტიპის“), და, როგორც შედეგი, უეცარი კორონარული სიკვდილის რისკს. ფლუკონაზოლისა და ერითრომიცინის ერთად გამოყენება უკუნაჩვენებია (იხ. თავი 4.3).

კომბინირებული გამოყენება არ შეიძლება იყოს რეკომენდებული:

ჰალოფანტრინი: ფლუკონაზოლს შეუძლია გაზარდოს ჰალოფანტრინის კონცენტრაცია პლაზმაში CYP3A4-ზე შემანელებელი ზეგავლენის შედეგად. კომბინირებულმა გამოყენებამ შეიძლება გაზარდოს კარდიოტოქსიკურობის (QT ინტერვალის გაზრდა, „პირუეტის ტიპის“), და, როგორც შედეგი, უეცარი კარდიალური სიკვდილის რისკი. ამ კომბინაციას უნდა მოერიდოთ (იხ. თავი 4.4).

ერთად გამოყენებისას საჭროა სიფრთხილის დაცვა:

ამიოდარონი: ფლუკონაზოლისა და ამიოდარონის კომბინირებამ შეიძლება გამოიწვიოს ამიოდარონის მეტაბოლიზმის ინჰიბირება, ასევე QT ინტერვალის გაზრდა. ფლუკონაზოლისა და ამიოდარონის ერთად გამოყენება უკუნაჩვენებია.

სხვა სამკურნალო საშუალებების ერთად გამოყენებისას საჭროა სიფრთხილის დაცვა და დოზის კორექცია:

სხვა სამკურნალო საშუალებების ზეგავლენა ფლუკონაზოლზე

ჰიდროქლორთიაზიდი: წამლების ურთიერთქმედების ფარმაკოკინეტიკურ კვლევაში ჰიდროქლორთიაზიდის მრავალჯერადი დოზების ერთად შეყვანა ჯანმრთელი მოხალისეებისთვის, რომლებიც იღებდნენ ფლუკონაზოლს, პლაზმაში ფლუკონაზოლის კონცენტრაციას 40%-ით ზრდიდა. ამ ეფექტის სიდიდის გათვალისწინებით, დიურეზულებთან ერთად ფლუკონაზოლის მიღებისას დოზირების რეჟიმის შეცვლა აუცილებლობას არ წარმოადგენს.

რიფამპიცინი: რიფამპიცინთან ერთად ფლუკონაზოლის შეყვანა იწვევდა AUC შემცირებას 25%-ით და ფლუკონაზოლის ნახევარგამოყოფის პერიოდის 20%-ით შემცირებას. პაციენტებში, რომლებიც ამავდროულად იღებენ რიფამპიცინს, განხილული უნდა იქნას ფლუკონაზოლის დოზის გაზრდის საკითხი.

ურთიერთქმედების კვლევებმა აჩვენა, რომ იმ შემთხვევაში, როდესაც ფლუკონაზოლი შეიყვანება პერორალურად საკვებთან, ციმეტიდინთან, ანტაციდებთან ერთად ან გამოიყენება ძვლის ტვინის გადანერგვისთვის მთელი სხეულის დასხივების შემდეგ, ფლუკონაზოლის შეწოვის კლინიკურად მნიშვნელოვანი დარღვევა არ ხდება.

ფლუკონაზოლის ზეგავლენა სხვა სამკურნალო საშუალებებზე

ფლუკონაზოლი P450 (CYP) ციტოქრომის 2C9 იზოფერმენტის ძლიერი ინჰიბიტორი და CYP3A4-ის ზომიერი ინჰიბიტორია. ფლუკონაზოლი ასევე CYP2C19 იზოფერმენტის ინჰიბიტორია. გამოვლენილი / დადგენილი ურთიერთქმედებების (შემდგომ მოყვანილის) გარდა, არსებობს პლაზმაში სხვა შენაერთების კონცენტრაციის გაზრდის რისკი, რომლებიც მეტაბოლიზდებიან CYP2C9, CYP2C19 და CYP3A4 მეშვეობით, თუ ისინი ფლუკონაზოლთან ერთად შეიყვანება. ამგვარად, საჭიროა სიფრთხილის დაცვა აღნიშნული კომბინაციების დანიშვნისას; საჭიროა პაციენტების მდგომარეობის კონტროლი. ფლუკონაზოლის ნახევარგამოყოფის ხანგრძლივ პერიოდთან დაკავშირბით ფერმენტების ინჰიბირების ეფექტი შენარჩუნდება 4-5 საათის განმავლობაში თერაპიის შეწყვეტიდან (იხ. თავი 4.3).

ალფენტანილი: ჯანმრთელ მოხალისეებში ფლუკონაზოლის (400 მგ) და ალფენტანილის (20 მკგ/კგ ვენაში) ერთად გამოყენება იწვევდა ალფენტანილის AUC₁₀ 2-ჯერ გაზრდას, სავარაუდოდ, CYP3A4 ინჰიბირების ხარჯზე. შესაძლოა საჭირო გახდეს ალფენტანილის დოზის კორექცია.

ამიტრიფტილინი, ნორტრიფტილინი: ფლუკონაზოლი აძლიერებს ამიტრიფტილინისა და ნორტრიფტილინის მოქმდებას. რეკომენდებულია 5-ნორტრიფტილინის და/ან S-ამიტრიფტილინის კონცენტრაციის განსაზღვრა კომბინირებული თერაპიის დასაწყისში და მკურნალობის პირველი კვირის გასვლის შემდეგ. საჭიროებისას უნდა დაკორექტირდეს ამიტრიფტილინის / ნორტრიფტილინის დოზები.

ამფოტერიცინი B: ფლუკონაზოლისა და ამფოტერიცინი B-ს ნორმალური და დაქვეითებული იმუნიტეტის მქონე ინფიცირებულ თაგვებში პარალელურად შეყვანამ შემდეგი შედეგები აჩვენა: სოკოს საწინააღმდეგო მცირე დამატებითი ეფექტი C. Albicans-ით გამოწვეული სისტემური ინფექციის დროს; ურთიერთქმედების არარსებობა Cryptococcus neoformans-ით გამოწვეული ქალაშიდა ინფექციისას; ორი სამკურნალო საშუალების ანტაგონიზმი A. fumigatus-ით გამოწვეული ინფექციისას. ამ კვლევებში მიღებული შედეგების კლინიკური მნიშვნელობა უცნობია.

ანტიკოაგულანტები: პოსტმარკეტინგულ პერიოდში შემოდიოდა შეტყობინებები სისხლდენის შემთხვევების შესახებ (ჰემატომები, სისხლდენა ცხვირიდან, კუჭ-ნაწლავიდან, ჰემატურია და მელენა), რომლებიც განპირობებული იყო პროთრომბინული დროის გაზრდით პაციენტებში, რომლებიც ფლუკონაზოლს ვარფარინის პარალელურად იღებდნენ. მსგავსი მოვლენები აღინიშნებოდა აოლების ჯგუფის სოკოს საწინააღმდეგო სხვა საშუალებების გამოყენების დროსაც. ფლუკონაზოლითა და ვარფარინით ერთობლივი თერაპიის მიმდინარეობისას აღინიშნებოდა პროთრომბინული დროის თითქმის ორჯერ გაზრდა, სავარაუდოდ, CYP2C9-ით განპირობებული ვარფარინის მეტაბოლიზმის ინჰიბირების შედეგად. პაციენტებში, რომლებიც ფლუკონაზოლთან ერთად იღებენ კუმარინის რიგის ანტიკოაგულანტებს ან ინდანდიონს, უნდა გაკონტროლდეს პროთრომბინული დრო. საჭიროებისას უნდა დაკორექტირდეს ანტიკოაგულანტის დოზები.

ბენზოდიაზეპინები (ხანმოკლე მოქმედების), მაგალითად, მიდაზოლამი, ტრიაზოლამი: მიდაზოლამისა და ფლუკონაზოლის შიგნით მიღების შემდეგ აღინიშნა სისხლის პლაზმაში მიდაზოლამის კონცენტრაციის არსებითი გაზრდა და ფსიქომოტორული ეფექტების გაძლიერება. 200 მგ ფლუკონაზოლისა და 7,5 მგ მიდაზოლამის პერორალურად ერთად მიღებამ გამოიწვია მიდაზოლამის AUC და ნახევარგამოყოფის პერიოდის გაზრდა 3,7 და 2,2-ჯერ, შესაბამისად. ფლუკონაზოლის 200 მგ დღეში და 0,25 მგ ტრიაზოლამის ერთად გამოყენებამ გამოიწვია ტრიაზოლამის AUC და ნახევარგამოყოფის პერიოდის გაზრდა 4,4-ჯერ და 2,3-ჯერ, შესაბამისად. ფლუკონაზოლისა და ტრიაზოლამის ერთად გამოყენებისას აღინიშნა უკანასკნელის ეფექტების პოტენცირება და გახანგრძლივება. იმ შემთხვევაში, როდესაც პაციენტებისთვის, რომლებიც იღებენ ფლუკონაზოლს, აუცილებელია ბენზოდიაზეპინების დანიშვნა, უნდა განიხილოს უკანასკნელის დოზის შემცირების მნიშვნელობა, ასევე დაწესდეს პაციენტის მდგომარეობაზე მეთვალყურეობა.

კარბამაზეპინი: ფლუკონაზოლი თრგუნავს კარბამაზეპინის მეტაბოლიზმს და ხელს უწყობს სისხლის შრატში მისი კონცენტრაციის გაზრდას 30%-ით, რასაც თავის მხრივ შეიძლება ახლდეს კარბამაზეპინის ტოქსიკური ეფექტების განვითარება. შესაძლოა საჭირო გახდეს უკანასკნელის დოზის კორექტირება მისი კონცენტრაციისა და თერაპიული ეფექტის გამოხატულობის ხარისხის მიხედვით.

კალციუმის არხების ბლოკატორები: კალციუმის არხების ზოგიერთი ბლოკატორი (ნიფედიპინი, ისრადიპინი, ამლოდიპინი, ვერაპამილი და ფელოდიპინი) მეტაბოლიზდება CYP3A4-ის მეშვეობით. ფლუკონაზოლს გააჩნია მათი სისტემური ექსპოზიციის გაზრდის უნარი. რეკომენდებულია არასასურველი მოვლენების გამოვლინებათა მუდმივი მონიტორინგის ჩატარება.

ცელეკოქსიბი: ფლუკონაზოლისა (200 მგ დღეში) და ცელეკოქსიბის (200 მგ) ერთად მიღებისას აღინიშნა უკანასკნელის C_max და AUC გაზრდა 68% და 134%-ით, შესაბამისად. ფლუკონაზოლთან კომბინირებისას შესაძლოა საჭირო გახდეს ცელეკოქსიბის დოზის ორჯერ შემცირება.

ციკლოფოსფამიდი: ციკლოფოსფამიდითა და ფლუკონაზოლით კომბინირებული თერაპია იწვევს ბილირუბინისა და კრეატინინის დონეების აწევას შრატში. ამ კომბინაციის დანიშვნა შეიძლება კონცენტრაციების გაზრდის შესაბამისი რისკების გათვალისწინებით.

ფენტანილი: იყო შეტყობინება ფლუკონაზოლთან შესაძლო ურთიერთქმედების შედეგად ფენტანილით ინტოქსიკაციის ლეტალური დასასრულით ერთი შემთხვევის შესახებ. გარდა ამისა, ჯანმრთელი მოხალისეების მონაწილეობით კვლევაში ნაჩვენები იყო, რომ ფლუკონაზოლი მნიშვნელოვნად ანელებს მის ელიმინაციას. ფენტანილის მაღალმა კონცენტრაციებმა შეიძლება გამოიწვიონ სუნთქვის ფუნქციის დათრგუნვა. საჭიროა პაციენტების მდგომარეობის კონტროლი სუნთქვის დათრგუნვის პოტენციური რისკის გამო. შესაძლოა საჭირო გახდეს ფენტანილის დოზის კორექცია.

ჰმგ-კოა-რედუქტაზას ინჰიბიტორები: ფლუკონაზოლისა და ჰმგ-კოა-რედუქტაზას CYP3A4-ის მეშვეობით მეტაბოლიზირებადი ინჰიბიტორების, მაგალითად, ატორვასტატინისა და სიმვასტატინის, ან CYP2C9-ის მეშვეობით, მაგალითად, ფლუვასტატინის ერთად გამოყენებისას იზრდება მიოპათიისა და რაბდომიოლიზის რისკი. თუ ერთობლივი თერაპია აუცილებელია, მაშინ პაციენტი უნდა იმყოფებოდეს მეთვალყურეობის ქვეშ მიოპათიის / რაბდომიოლიზის შესაძლო სიმპტომების გამოვლენისა და კრეატინინკინაზას დონეების კონტროლის მიზნით. კრეატინინკინაზას დონის გამოხატული მომატების ან მიოპათიის / რაბდომიოლიზის ეჭვის ან აღმოჩენის შემთხვევაში აღნიშნული პრეპარატების გამოყენება უნდა შეწყდეს.

იმუნოდეპრესიულები (მაგალითად, ციკლოსპორინი, ევეროლიმუსი, სიროლიმუსი და ტაკროლიმუსი)

ციკლოსპორინი: ფლუკონაზოლი მნიშვნელოვნად ზრდის ციკლოსპორინის კონცენტრაციას და AUC-ს. ფლუკონაზოლითა (200 მგ დღეში) და ციკლოსპორინით (2,7 მგ/კგ დღეში) ერთობლივი თერაპიის მიმდინარეობისას აღინიშნა უკანასკნელის AUC გაზრდა 1,8-ჯერ. ამ კომბინაციის დანიშვნა შეიძლება ციკლოსპორინის დოზის შემცირებისას მისი კონცენტრაციის მიხედვით.

ევეროლიმუსი: მიუხედავად იმისა, რომ in vitro ან in vivo კვლევები არ ჩატარებულა, ითვლება, რომ ფლუკონაზოლს შეუძლია შრატში ევეროლიმუსის კონცენტრაციის გაზრდა CYP3A4-ის დათრგუნვის ხარჯზე.

სიროლიმუსი: ფლუკონაზოლი ზრდის სიროლიმუსის კონცენტრაციას პლაზმაში სავარაუდოდ CYP3A4-ის და P-გლიკოპროტეინის მეშვეობით მისი მეტაბოლიზმის დათრგუნვის ხარჯზე. ამ კომბინაციის დანიშვნა შეიძლება სიროლიმუსის დოზის კორექციის პირობით მისი კონცენტრაციისა და თერაპიული ეფექტის მიხედვით.

ტაკროლიმუსი: ფლუკონაზოლს შეუძლია ხუთ ჯერამდე გაზარდოს ტაკროლიმუსის კონცენტრაცია შრატში მისი პერორალურად გამოყენებისას CYP3A4-ის მეშვეობით ნაწლავში მეტაბოლიზმის ინჰიბირების ხარჯზე. ტაკროლიმუსის ვენაში შეყვანისას ფარმაკოკინეტიკის არსებითი ცვლილებები არ გამოვლენილა. ტაკროლიმუსის კონცენტრაციის გაზრდა ასოცირდებოდა ნეფროტოქსიკურობის განვითარებასთან. ტაკროლიმუსის შიგნით მისაღები დოზა უნდა შემცირდეს სისხლის პლაზმაში მისი კონცენტრაციის მიხედვით.

ლოზარტანი: ფლუკონაზოლი თრგუნავს ლოზარტანის მეტაბოლიზმს მის აქტიურ მეტაბოლიტამდე (E-3174), რომელიც პასუხს აგებს ეფექტების უმეტეს ნაწილზე, რომლებიც დაკავშირებულია II ანგიოტენზინის რეცეპტორების ანტაგონიზმთან. რეკომენდებულია პაციენტების არტერიული წნევის მუდმივი მონიტორინგი მკურნალობის მთელი პერიოდის განმავლობაში.

მეთადონი: ფლუკონაზოლს შეუძლია სისხლის შრატში მეთადონის კონცენტრაციის გაზრდა. შესაძლოა საწირო გახდეს მეთადონის დოზის კორექტირება.

ანთების საწინააღმდეგო არასტეროიდული საშუალებები (ასას): ფლუკონაზოლთან ერთად გამოყენებისას ფლურბიპროფენის C_max და AUC გაიზარდა 23% და 81%-ით, შესაბამისად. ანალოგიურად, ფლუკონაზოლისა და რაცემიული იბუპროფენის (400 მგ) ერთად გამოყენებისას, ფარმაკოლოგიურად აქტიური იზომერის [S-(+)-იბუპროფენის] C_max და AUC გაიზარდა 15% და 82%-ით, შესაბამისად.

მიზანმიმართული კვლევების არარსებობის მიუხედავად, ცნობილია, რომ ფლუკონაზოლს შეუძლია გაზარდოს ასას-ების სისტემური ექსპოზიცია, რომლებიც მეტაბოლიზდებიან CYP2C9 იზოფერმენტით (მაგალითად, ნაპროქსენი, ლორნოქსიკამი, მელოქსიკამი, დიკლოფენაკი). ერთობლივი გამოყენების შემთხვევაში რეკომენდებულია მუდმივი მონიტორინგის ჩატარება ასას-ების გამოყენებასთან დაკავშირებული არასასრველი მოვლენებისა და ტოქსიკურობის გამოსავლენად. შესაძლოა საჭირო გახდეს ასას-ების დოზის კორექტირება.

ფენიტოინი: ფლუკონაზოლი აინჰიბირებს ღვიძლში ფენიტოინის მეტაბოლიზმს. 200 მგ ფლუკონაზოლისა და 250 მგ ფენიტოინის ერთად ინტრავენურად მრავალჯერადმა გამოყენებამ გამოიწვია ფენიტონის AUC₂₄ და C_min გაიზარდა 75% და 128%-ით გაზრდა, შესაბამისად. ერთად გამოყენებისას უნდა გაკონტროლდეს სისხლის შრატში ფენიტოინის დონეები ტოქსიკური მოქმედების გამორიცხვის მიზნით.

პრედნიზონი: არსებობს შეტყობინება თირკმელზედა ჯირკვლის ქერქის მწვავე უკმარისობის განვითარების შესახებ პაციენტში ღვიძლის ტრანსპლანტაციის შემდეგ, რომელსაც მკურნალობა უტარდებოდა პრედნიზონით, ფლუკონაზოლის მოხსნის ფონზე თერაპიის 3-თვიანი კურსის შემდეგ. ფლუკონაზოლის მიღების შეწყვეტამ სავარაუდოდ გამოიწვია CYP3A4-ის აქტივობის გაზრდა, რამაც გამოიწვია პრედნიზონის მეტაბოლიზმის მომატება. პაციენტები, რომლებიც ხანგრძლივად იღებენ ფლუკონაზოლსა და პრედნიზონს, უნდა იყვნენ სამედიცინო მეთვალყურეობის ქვეშ ფლუკონაზოლის მოხსნისას თირკმელზედა ჯირკვლის ქერქის უკმარისობის განვითარების რისკის გამო.

რიფაბუტინი: ფლუკონაზოლი ზრდის რიფაბუტინის კონცენტრაციას სისხლის შრატში, რაც იწვევს რიფაბუტინის AUC მომატებას 80%-მდე. არსებობს შეტყობინებები უვეიტის გამოვლენის შესახებ პაციენტებში, რომლებშიც ერთობლივად შეიყვანებოდა ფლუკონაზოლი და რიფაბუტინი. კომბინირებული თერაპიისას გასათვალისწინებელია რიფაბუტინის ტოქსიკური მოქმედების სიმპტომები.

საკვინავირი: ფლუკონაზოლი ზრდის საკვინავირის AUC და C_max დაახლოებით 50% და 55%-ით, შესაბამისად, ღვიძლში საკვინავირის CYP3A4-ის მეშვეობით ინჰიბირებისა და P-გლიკოპროტეინის ინჰიბირების ხარჯზე. საკვინავირთან / რიტონავირთან ურთიერთქმედების კვლევები არ ჩატარებულა, ამიტომ იგი შეიძლება უფრო გამოხატული ხასიათის იყოს. შესაძლოა საჭირო გახდეს საკვინავირის დოზის კორექტირება.

სულფონილშარდოვანას პრეპარატები: ჯანმრთელი მოხალისეების მონაწილეობით კვლევებმა აჩვენა, რომ ფლუკონაზოლისა და სულფონილშარდოვანას პერორალურად შესაყვანი პრეპარატების (მაგალითად, ქლორპროპამიდი, გლიბენკლამიდი, გლიპიზიდი, ტოლბუტამიდი) ერთად გამოყენება იწვევდა მათი ნახევარგამოყოფის პერიოდის გაზრდას. ერთად გამოყენებისას რეკომენდებულია სისხლში გლუკოზას დონის მუდმივი კონტროლი და, საჭიროებისას, ამ სამკურნალო საშუალებების დოზის დროულად შემცირება.

თეოფილინი: წამლების ურთიერთქმედების პლაცებო-კონტროლირებად კვლევაში 200 მგ ფლუკონაზოლის 14 დღის განმავლობაში გამოყენებამ გამოიწვია თეოფილინის პლაზმური კლირენსის საშუალო სიჩქარის 18%-ით შემცირება. ფლუკონაზოლის დანიშვნისას, პაციენტები, რომლებიც იღებენ თეოფილინის მაღალ დოზებს ან იმყოფებიან მისი ტოქსიკურობის გამოვლინების სხვა მაღალი რისკი, უნდა იმყოფებოდნენ სამედიცინო მეთვალყურეობის ქვეშ ტოქსიკური მოქმედების სიმპტომების გამოვლენის გამო. ტოქსიკურობის ნიშნების განვითარებისას თერაპიის შესაბამისი კორექტორება უნდა ჩატარდეს.

ტოფაციტინიბი: ტოფაციტინიბის ექსპოზიცია იზრდება, როდესაც ტოფაციტინიბი ერთდროულად გამოიყენება მედიკამენტებთან, რომლებიც იწვევენ ორივეს - CYP3A4-ის ზომიერ და CYP2C19-ის (მაგ., ფლუკონაზოლი) ძლიერ ინჰიბირებას. ამიტო, რეკომენდებულია ტოფაციტინიბის დოზის შემცირება 5 მგ-მდე დღეში ერთხელ ამ პრეპარატებთან კომბინირებული მიღების დროს.

ვინკას ალკალოიდები: სპეციალური კვლევების არარსებობის მიუხედავად, ითვლება, რომ ფლუკონაზოლის გამოყენებისას შესაძლებელია სისხლის პლაზმაში ალკალოიდები ბარვინკას (მაგალითად, ვინკრისტინისა და ვინბლასტინის) კონცენტრაციების მომატება და ნეიროტოქსიკურობის განვითარება, რაც შესაძლოა უკავშირდებოდეს CYP3A4-ის ინჰიბირებას.

ვიტამინი A: არსებობს შეტყობინება ერთი შემთხვევის შესახებ, როდესაც პაციენტს, რომელსაც უტარდებოდა კომბინირებული თერაპია ტრანს-რეტინის მჟავათი (A ვიტამინის მჟავას ფორმა) და ფლუკონაზოლით, ცნს-სთან დაკავშირებული არასასურველი ეფექტები განუვითარდა კეთილთვისებიანი ქალაშიდა ჰიპერტენზიის ფორმით, რომელიც ფლუკონაზოლით მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ ალაგდა. ამ კომბინაციის გამოყენება შეიძლება, მაგრამ გასათვალისწინებელია ცნს-სთან დაკავშირებული არასასურველი ეფექტების რისკი.

ვარიკონაზოლი: (CYP2C9 და CYP3A4 ინჰიბიტორი): 8 ჯანმრთელი მამაკაცისთვის ვარიკონაზოლის (პერორალურად) (400 მგ ყოველ 12 საათში პირველ დღეს, შემდეგ 200 მგ ყოველ 12 საათში 2,5 დღის განმავლობაში) და ფლუკონაზოლის (პერორალურად) (400 მგ პირველ დღეს, შემდეგ 200 მგ ყოველ 24 საათში 4 დღის განმავლობაში) ერთად შეყვანამ გამოიწვია ვარიკონაზოლის C_max და AUC_τ გაზრდა საშუალოდ 57%-ით (სი 90%: 20%, 107%) და 79%-ით (სი 90%: 40%, 128%), შესაბამისად. უცნობია, იწვევს თუ არა ვარიკონაზოლის დოზის და/ან მიღების სიხშირის შემცირება ამ ეფექტის მოხსნას. ერთად გამოყენებისას რეკომენდებულია ვარიკონაზოლთან ასოცირებული არასასურველი მოვლენების მონიტორინგი.

ზიდოვუდინი: ფლუკონაზოლი ზრდის პერორალურად შეყვანილი ზიდოვუდინის C_max და AUC 84% და 74%-ით, შესაბამისად, რაც დაკავშირებულია უკანასკნელის კლირენსის შემცირებასთან დაახლოებით 45%-ით. გარდა ამისა, ფლუკონაზოლთან ერთად გამოყენებისას აღინიშნა ზიდოვუდინის ნახევარგამოყოფის პერიოდის გაზრდა დაახლოებით 128%-ით. პაციენტები, რომლებიც იღებენ ასეთ კომბინაციას, უნდა იმყოფებოდნენ მეთვალყურეობის ქვეშ ზიდოვუდინთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციების გამო. შესაძლოა საჭირო გახდეს ზიდოვუდინის დოზის შემცირება.

აზითრომიცინი: ღია, რანდომიზირებულ, სამმხრივ, ჯვარედინ კვლევაში 18 ჯანმრთელ სუბიექტში აფასებდნენ აზითრომიცინის ერთი პერორალურად მიღებული 1200 მგ დოზის ზეგავლენას ფლუკონაზოლის ერთი პერორალურად მიღებული 800 მგ დოზის ფარმაკოკინეტიკაზე, ასევე ფლუკონაზოლის ზეგავლენას აზითრომიცინის ფარმაკოკინეტიკაზე. არანაირი არსებითი ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება ამ სამკურნალო საშუალებებს შორის არ აღნიშნულა.

პერორალური კონტრაცეპტივები: კომბინირებული პერორალური კონტრაცეპტივისა და ფლუკონაზოლის რამდენიმე დოზის გამოყენების ორი ფარმაკოკინეტიკური კვლევა ჩატარდა. 50 მგ დოზით ფლუკონაზოლის დანიშვნისას ჰორმონების დონეზე არსებითი ზეგავლენა არ დადგენილა, 200 მგ დოზით ფლუკონაზოლის ყოველდღიურად მიღებისას ეთინილესტრადიოლისა და ლევონორგესტრელის AUC გაიზარდა 40% და 24%-ით, შესაბამისად. ამგვარად, აღნიშნული დოზებით ფლუკონაზოლის მრავალჯერადად გამოყენებას სავარაუდოდ არ შეუძლია ზეგავლენის მოხდენა კომბინირებული პერორალური კონტრაცეპტული საშუალებების ეფექტურობაზე.

4.6 ორსულობა და ლაქტაცია

ორსულობა

მეთვაყურეობითმა კვლევამ აჩვენა სპონტანური აბორტის რისკი ქალებში, რომლებიც ფლუკონაზოლს იღებდნენ პირველი ტრიმესტრის განმავლობაში.

აღწერილია მრავლობითი თანდაყოლილი ანომალიების შემთხვევები ახალშობილებში (მათ შორის, ბრაქიცეფალია, ყურის ნიჟარების დისპლაზია, წინა ყიფლიბანდის ზომაზე მეტად გაზრდა, ბარძაყის ძვლის ფიზიოლოგიური სუსტი გაღუნვა და მხარ-იდაყვის სინოსტოზი), რომელთა დედებიც სამი ან მეტი თვის განმავლობაში იღებდნენ ფლუკონაზოლის მაღალ დოზებს (400-800 მგ დღეში) კოკციდიოიდომიკოზის სამკურნალოდ. მიზეზ-შედეგობრივი ურთიერთკავშირი ფლუკონაზოლსა და ამ მოვლენებს შორის გაურკვეველია.

ცხოველებზე ექსპერიმენტულმა კვლევებმა პრეპარატის რეპროდუქციული ტოქსიკურობა აჩვენა (იხ. თავი 5.3).

სტანდარტული დოზებით ფლუკონაზოლის მიღება და მკურნალობის ხანმოკლე კურსების ჩატარება ორსულობის პერიოდში არ შეიძლება, აუცილებელი შემთხვევების გარდა.

მაღალი დოზებით ფლუკონაზოლის მიღება და/ან მკურნალობის ხანმოკლე კურსების ჩატარება ორსულობის პერიოდში არ შეიძლება, სიცოცხლისათვის პოტენციურად საშიში ინფექციების მკურნალობის შემთხვევების გარდა.

ლაქტაცია

ფლუკონაზოლი აღწევს დედის რძეში, ამ დროს მისი კონცენტრაციები არ აღემატება სისხლის პლაზმაში კონცენტრაციებს. ლაქტაციის გაგრძელება შეიძლება ფლუკონაზოლის სტანდარტული დოზით 150 მგ ან ნაკლების ერთჯერადად მიღების შემდეგ. ძუძუთი კვება ფლუკონაზოლის მრავაჯერადი გამოყენების შემდეგ ან მისი მაღალი დოზების მიღების შემდეგ რეკომენდებული არ არის.

ფერტილობა

დედალი და მამალი ვირთაგვების ფერტილობაზე ფლუკონაზოლი არ მოქმედებს.

4.7 ზეგავლენა ავტოტრანსპორტის ტარებისა და მექანიკური მოწყობილობების მომსახურების უნარზე

სპეციალური კვლევები არ ჩატარებულა ავტოტრანსპორტის ტარებისა და მექანიკური მოწყობილობების მომსახურების უნარზე ზეგავლენის შესახებ.

პაციენტები ინფორმირებულნი უნდა იყვნენ თავბრუსხვევისა და კრუნჩხვების შესაძლო გამოვლინების შესახებ (იხ. თავი 4.8). აღნიშნული სიმპტომების გამოვლინების შემთხვევაში ავტოტრანსპორტისა და სხვა მოძრავი მექანიზმების მართვა რეკომენდებული არ არის.

4.8 არასასურველი რეაქციები

ყველაზე ხშირი (>1/10) შეტყობინებები იყო ისეთი გვერდითი რეაქციების შესახებ, როგორიცაა თავის ტკივილი, ტკივილი მუცელში, დიარეა, ღებინება, გულისრევა, ალანინამინოტრანსფერაზას დონის მომატება, ასპარტატამინოტრანსფერაზას დონის მომატება, ტუტე ფოსფოტაზას დონის მომატება და გამონაყარი.

გვერდითი ეფექტების განვითარების სიხშირის კლასიფიცირება მსოფლიო ჯანდაცვის ორგანიზაციის თანახმად: ძალიან ხშირი (≥1/10); ხშირი (≥1/100-დან <1/10-მდე); არახშირი (≥1/1000-დან <1/100-მდე); იშვიათი (≥1/10000-დან <1/1000-მდე); ძალიან იშვიათი (<1/10000), სიხშირე უცნობია (არსებული მონაცემებით შეფასება შეუძლებელია).

ორგანოთა სისტემების კლასი	ხშირი	არახშირი	იშვიათი
დარღვევები ლიმფური სისტემისა და სისხლმბადი სისტემის მხრივ		ანემია	აგრანულოციტოზი, ლეიკოპენია, თრომბოციტოპენია, ნეიტროპენია
დარღვევები იმუნური სისტემის მხრივ			ანაფილაქსია
მეტაბოლიზმისა და კვების დარღვევები		მადის დაქვეითება	ჰიპერქოლესტერინემია, ჰიპერტრიგლიცერიდემია, ჰიპოკალიემია
ფსიქიკის მოშლა		ძილიანობა, უძილობა
დარღვევები ნერვული სისტემის მხრივ	თავის ტკივილი	კრუნჩხვები, პარესთეზიები, თავბრუსხვევა, გემოს შეცვლა	ტრემორი
დარღვევები სმენის ორგანოს მხრივ და ლაბირინთული დარღვევები		ვერტიგო
დარღვევები გულ-სისხლძარღვთა სისტემის მხრივ			„პირუეტის ტიპის“ არითმია (იხ. თავი 4.4), QT ინტერვალის გახანგრძლივება (იხ. თავი 4.4)
დარღვევები კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მხრივ	ტკივილი მუცელში, გულისრევა, დიარეა, ღებინება	ყაბზობა, დისპეფსია, მეტეორიზმი, სიმშრალე პირში
ჰეპატობილიარული დარღვევები	ალანინამინოტრანსფერაზას აქტივობის დონის მომატება (იხ. თავი 4.4), ასპარტატამინოტრანსფერაზას დონის მომატება (იხ. თავი 4.4), ტუტე ფოსფოტაზას დონის მომატება სისხლში (იხ. თავი 4.4)	ქოლესტაზი (იხ. თავი 4.4), სიყვითლე (იხ. თავი 4.4), ბილირუბინის დონის მომატება (იხ. თავი 4.4)	ღვიძლის უკმარისობა (იხ. თავი 4.4), ჰეპატოცელულარული ნეკროზი (იხ. თავი 4.4), ჰეპატიტი (იხ. თავი 4.4), ჰეპატოცელულარული დაზიანება (იხ. თავი 4.4)
დარღვევები კანისა და კანქვეშა ქსოვილების მხრივ	გამონაყარი (იხ. თავი 4.4)	წამლისმიერი გამონაყარი* (იხ. თავი 4.4), ქავილი, ჭარბი ოფლდენა	ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი (იხ. თავი 4.4), სტივენს-ჯონსონის სინდრომი (იხ. თავი 4.4), მწვავე გენერალიზებული ეგზანთემური პუსტულოზი (იხ. თავი 4.4), ექსფოლიაზური დერმატიტი, ანგიონევროზული შეშუპება, სახის შეშუპება, ალოპეცია.
დარღვევები ჩონჩხ-კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის მხრივ		მიალგია
ზოგადი დარღვევები და შეყვანის ადგილის მდგომარეობები		მომატებული დაღლილობა, შეუძლოდ ყოფნა, ასთენია, ცხელება

* მდგრადი წამლისმიერი ერითემის ჩათვლით.

პედიატრიული პოპულაცია

გვერდითი რეაქციების ხასიათი და სიხშირე, ასევე გადახრები კვლევების ლაბორატოიული მეთოდების შედეგებში, რომლებიც მიღებული იყო ბავშვებისთვის კლინიკური კვლევების მიმდინარეობისას, გენიტალური კანდიდოზის გარდა, მოზრდილი პაციენტების მსგავსი იყო.

შეტყობინებები არასასურველი რეაქციების შესახებ

მნიშვნელოვანია შეატყობინოთ საეჭვო არასასურველი რეაქციების შესახებ სამკურნალო პრეპარატის რეგისტრაციის შემდეგ სარგებლისა და რისკის შეფარდების მონიტორინგის უზრუნველყოფის მიზნით. მედიცინის თანამშრომლებისთვის რეკომენდებულია სამკურნალო საშუალების საეჭვო არასასურველი რეაქციების შესახებ შეტყობინება მოახდინონ არასასურველი რეაქციების შესახებ შეტყობინებათა ეროვნული სისტემების მეშვეობით.

4.9 ჭარბი დოზა

არსებობს რამდენიმე შეტყობინება ფლუკონაზოლის ჭარბი დოზის შესახებ, რომელსაც ახლდა ჰალუცინაციები და პარანოიდული საქციელი.

სიმპტომური (შემანარჩუნებელი ზომები, კლინიკური საჭიროებისას - კუჭის ამორეცხვა).

ფლუკონაზოლი ძირითადად გამოიყოფა შარდით, ამიტომ, ფორსირებულმა დიურეზმა, სავარაუდოდ, შეიძლება დააჩქაროს მისი გამოყოფა. 3 საათის განმავლობაში ჰემოდიალიზი 50%-ით ამცირებს ფლუკონაზოლის კონცენტრაციას სისხლის პლაზმაში.

5. ფარმაკოლოგიური თვისებები

ფარმაკოლოგიური ჯგუფი:

სოკოს საწინააღმდეგო სისტემური გამოყენების პრეპარატები. ტრიაზოლის და ტეტრაზოლის წარმოებულები. ფლუკონაზოლი.

ათქ კოდი: J02AC01.

5.1 ფარმაკოდინამიკა

მოქმედების მექანიზმი

ფლუკონაზოლი არის ტრიაზოლების ჯგუფის სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებაა. მოქმედების ძირითადი მექანიზმი მდგომარეობს 14α-ლანოსტეროლი-დემეთილირების რეაქციის ინჰიბირებაში, განპირობებულის P450 ციტოქრომით, რაც სოკოს ერგოსტეროლის ბიოსინთეზის განუყოფელ ეტაპს წარმოადგენს. 14α-მეთილსტეროლების აკუმულაცია კორელირებს სოკოს უჯრედის მემბრანის მიერ ერგოსტეროლის შემდგომი დაკარგვით. ეს პროცესი შეიძლება საფუძვლად ედოს ფლუკონაზოლის სოკოს საწინააღმდეგო მოქმედებას. ფლუკონაზოლი უფრო სელექციურია P450 ციტოქრომის სოკოს ფერმენტების მიმართ, ვიდრე ძუძუმწოვართა P450 ციტოქრომის ფერმენტების სხვადასხვა სისტემების მიმართ.

50 მგ დღეში დოზით 28 დღის განმავლობაში ფლუკონაზოლის გამოყენებას ზეგავლენა არ მოუხდენია ტესტოსტერონის დონეზე მამაკაცების სისხლში ან სტეროიდების დონეზე რეპროდუქციული ასაკის ქალების სისხლის პლაზმაში. 200-400 მგ დღეში დოზით ფლუკონაზოლი არ ახდენს კლინიკურად მნიშვნელოვან ზეგავლენას ენდოგენური სტეროიდების დონეზე ან აკტჰ-ს სტიმულირების პასუხზე მამრობითი სქესის ჯანმრთელ მოხალისეებში. ურთიერთქმედების კვლევებმა აჩვენა, რომ ფლუკონაზოლის ერთჯერადი ან მრავალჯერადი დოზა 50 მგ არ მოქმედებს ანტიპირინის მეტაბოლიზმზე.

in vitro მგრძნობელობა

ფლუკონაზოლი in vitro სოკოს საწინააღმდეგო აქტივობას ავლენს კლინიკურ პრაქტიკაში ყველაზე გავრცელებული Candida-ს ჯიშის სოკოს სახეობებზე (C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis ჩათვლით). C. glabrata ადემონსტრირებს მგრძნობელობის ფართო დიაპაზონს ფლუკონაზოლის მიმართ, მაშინ, როდესაც C. krusei მის მიმართ რეზისტენტულია.

ფლუკონაზოლი ასევე ავლენს in vitro აქტივობას Cryptococcus neoformans და Cryptococcus gattii მიმართ, ასევე ობის ენდემური სოკოების Blastomyces dermatiditis, Coccidoides immitis, Histoplasma capsulatum და Paracoccidioides brasiliensis მიმართ.

ფარმაკოკინეტიკური (ფკ) / ფარმაკოდინამიკური (ფდ) პარამეტრების შეფარდება

ცხოველებზე ექსპერიმენტული კვლევების შედეგების თანახმად, არსებობს კორელაცია მინიმალური მაინჰიბირებელი კონცენტრაციის (მმკ) მნიშვნელობებსა და ეფექტურობას შორის Candida-ს ჯიშის სოკოებით გამოწვეული მიკოზების ექსპერიმენტული მოდელების მიმართ. კლინიკური კვლევების მონაცემებით არსებობს პრაქტიკულად ხაზოვანი (1:1) დამოკიდებულება ფლუკონაზოლის AUC და დოზას შორის. ასევე არსებობს პირდაპირი, მაგრამ არასაკმარისი კავშირი AUC ან დოზას და ორალური კანდიდოზის, ნაკლებად, კანდიდემიის მკურნალობაზე დადებით კლინიკურ პასუხს შორის. ანალოგიურად, იმ შტამებით გამოწვეული ინფექციების მკურნალობა, რომლეთა მიმართ ფლუკონაზოლი უფრო მაღალ მმკ-ს ავლენს, ნაკლებად ეფექტურია.

რეზისტენტობის მექანიზმები

Candidas-ს ჯიშის სოკოები ახდენენ რეზისტენტობის მრავალი მექანიზმის რეალიზებას აზოლების ჯგუფის სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებების მიმართ. ცნობილია, რომ ზოგიერთი შტამის მიმართ, რომლებსაც რეზისტენტობის განვითარების ერთი არ რამდენიმე ასეთი მექანიზმი გააჩნიათ, ფლუკონაზოლი ავლენს მაღალ მმკ-ს, რაც ნეგატიურად მოქმედებს მის ეფექტურობაზე in vitro და კლინიკურ პრაქტიკაში.

იყო შეტყობინებები სუპერინფექციის განვითარების შესახებ, რომელიც გამოწვეულია Candida-ს ჯიშის სოკოებით C. albicans-თან ერთად, რომლებიც ხშირად თავისი ბუნებით არამგრძნობიარენი არიან ფლუკონაზოლის მიმართ (მაგალითად, Candida krusei). ასეთ შემთხვევებში საჭიროა სოკოს საწინააღმდეგო ალტერნატიული თერაპიის გამოყენება.

ზღვრული მნიშვნელობები (EUCAST თანახმად)

ფარმაკოკინეტიკური და ფარმაკოდინამიკური ანალიზის შედეგების, in vitro მგრძნობელობისა და კლინიკური პასუხის მიხედვით EUCAST – AFST (ევროპის ანტიბაქტერიული საშუალებების მიმართ მგრძნობელობის განმსაზღვრელმა კომიტეტმა - სოკოს საწინააღმდეგო პრეპარატების მიმართ მგრძნობელობის განმსაზღვრელმა ქვეგანყოფილებამ) შეიმუშავა ფლუკონაზოლის მიმართ მგრძნობელობის ზღვრული მნიშვნელობები Candidas-ს ჯიშის სოკოებისთვის („ფლუკონაზოლის გამოყენების დასაბუთება EUCAST (2007)“ - მე-2 რედაქცია). ეს ზღვრული მნიშვნელობები იყოფოთა გამომწვევის კონკრეტულ სახეობასთან დაუკავშირებელზე (უმეტესად განისაზღვრებოდა ფარმაკოკინეტიკისა და ფარმაკოდინამიკის მონაცემებით და დამოკიდებული არ იყო მმკ-ს მიხედვით გარკვეულ სახეობებად განაწილებაზე) და გამომწვევის კონკრეტულ სახეობასთან დაკავშირებულზე (რომლებიც ყველაზე ხშირად არიან ინფექციების გამომწვევები ადამიანებში). მონაცემები წარმოდგენილია ცხრილში ქვევით.

სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებები	გამომწვევის კონკრეტულ სახეობასთან დაკავშირებული ზღვრული მნიშვნელობები (მგრძნობიარე ≤ / რეზისტენტული >)					გამომწვევის კონკრეტულ სახეობასთან დაუკავშირებელი ზღვრული მნიშვნელობები (მგრძნობიარე ≤ / რეზისტენტული >)
	Candida albicans	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicals
ფლუკონაზოლი	2/4	IE	---	2/4	2/4	2/4

A = გამომწვევის კონკრეტულ სახეობასთან დაუკავშირებელი ზღვრული მნიშვნელობები, რომელთა განსაზღვრა უმეტეს წილად ხდებოდა ფარმაკოკინეტიკისა და ფარმაკოდინამიკის მონაცემებით და დამოკიდებულნი არ იყვნენ მმკ-ის მიხედვით გარკვეულ სახეობებად განაწილებაზე.

--- = მგრძნობელობაზე კვლევების ჩატარება რეკომენდებული არ არის, ვინაიდან მიკროორგანიზმების ეს სახეობა ამ სამკურნალო საშუალებით თერაპიას ცუდად ექვემდებარება.

IE = იმის მტკიცებულებები, რომ მიკროორგანიზმების ეს სახეობა ამ სამკურნალო საშუალებით თერაპიას კარგად ექვემდებარება, არასაკმარისია.

5.2 ფარმაკოკინეტიკა

ფლუკონაზოლის ფარმაკოკინეტიკა ვენაში შეყვანისას და შიგნით მიღებისას მსგავსია.

შეწოვა

შიგნით მიღების შემდეგ ფლუკონაზოლი კარგად შეიწოვება და მისი კონცენტრაცია სისხლის პლაზმაში (და ზოგადი ბიოშეღწევადობა) შეადგენს სისხლის პლაზმაში მისი კონცენტრაციის 90%-ზე მეტს ვენაში შეყვანის შემდეგ. საკვებთან ერთად მიღება არ მოქმედებს შიგნით მიღებული პრეპარატის აბსორბციაზე. სისხლის პლაზმაში მაქსიმალური კონცენტრაცია პირდაპირ მიიღწევა უზმოზე მიღებიდან 0,5-1,5 საათში. სისხლის პლაზმაში ფლუკონაზოლის კონცენტრაციები მიღებული პრეპარატის დოზის პროპორციულია. წონასწორული კონცენტრაციის 90%-ანი დონე მიიღწევა მკურნალობის მე-4-5 დღეს (პრეპარატის მრავალჯერადი მიღებისას 1-ხელ დღეში). პირველ დღეს პრეპარატის მიღება ორმაგი სადღეღამისო დოზის შესაბამისი დატვირთვის დოზით, წონასწორული კონცენტრაციის 90%-იანი დონის მიღწევის საშუალებას იძლევა მკურნალობის მეორე დღისთვის.

განაწილება

განაწილების მოჩვენებითი მოცულობა ორგანიზმში წყლის საერთო შემცველობას უახლოვდება. პლაზმის ცილებთან ფლუკონაზოლის შეერთება დაბალია (11-12%).

ფლუკონაზოლი კარგად აღწევს ორგანიზმის ყველა ქსოვილსა და სითხეში. ფლუკონაზოლის კონცენტრაციები ნერწყვსა და სეკრეტში სისხლის პლაზმაში მისი შემცველობის ანალოგიურია. სოკოვანი მენინგიტით დაავადებულებში ფლუკონაზოლის დონე CSF-ში (ლიქვორში) სისხლის პლაზმაში მისი დონის დაახლოებით 80% შეადგენს. რქოვანა ფენაში, ეპიდერმისში, დერმაში და ეგზოკრინულ საოფლე ჯირკვლებში კონცენტრაციის მაღალი დონეები მიიღწევა, რომლებიც შრატისმიერს აღემატება. ფლუკონაზოლი გროვდება რქოვანა ფენაში. სამკურნალო საშუალების დოზით 50 მგ დღეში ერთხელ მიღებისას ფლუკონაზოლის კონცენტრაციამ 12 დღეში 73 მკგ/გ შეადგინა, ხოლო მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ 7 დღეში - 5,8 მკგ/გ. დოზით 150 მგ კვირაში ერთხელ მიღებისას ფლუკონაზოლის კონცენტრაცია რქოვანა ფენაში მე-7 დღეს 23,4 მკგ/გ შეადგენდა, ხოლო მეორე დოზის მიღებიდან 7 დღეში - 7,1 მკგ/გ.

4 თვის განმავლობაში დოზით 150 მგ კვირაში ერთხელ მიღებისას ფლუკონაზოლის კონცენტრაციამ შეადგინა 4,05 მკგ/გ ჯანმრთელ და 1,8 მკგ/გ დაზიანებულ ფრჩხილებში; კონცენტრაციები განისაზღვრებოდა ფრჩხილების ნიმუშებში მკურნალობის დასრულებიდან 6 თვეში.

ბიოტრანსფორმირება

ფლუკონაზოლი უმნიშვნელოდ ექვემდებარე მეტაბოლიზმს. რადიოაქტიური იზოტოპებით დანიშნული დოზის შეყვანისას ფლუკონაზოლის მხოლოდ 11% ექსკრეტირდება შარდით შეცვლილი სახით. ფლუკონაზოლი CYP2C9 და CYP3A4 იზოფერმენტების სელექციური ინჰიბიტორია (იხ. თავი 4.5), ასევე CYP2C19 იზოფერმენტის ინჰიბიტორია.

გამოყოფა

პლაზმიდან ნახევარგამოყოფის პერიოდი დაახლოებით 30 საათს შეადგენს. ფლუკონაზოლის გამოყოფის ძირითად გზას წარმოადგენს მისი ექსკრეცია თირკმელებით, ხოლო შეყვანილი დოზის 80% გამოიყოფა შარდით უცვლელი სახით. ფლუკონაზოლის კლირენსი კრეატინინის კლირენსის პროპორციულია. ცირკულირებადი მეტაბოლიტები აღმოჩენილი არ არის.

სისხლის პლაზმიდან ნახევარგამოყოფის ხანგრძლივი პერიოდი იძლევა ფლუკონაზოლის ერთჯერადად მიღების საშუალებას ვაგინალური კანდიდოზის სამკურნალოდ და კვირაში ერთხელ - სხვა დაავადებების სამკურნალოდ.

ფარმაკოკინეტიკა თირკმლის უკმარისობის დროს

მძიმე ხარისხის თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში (გფს <20 მლ/წთ) ნახევარგამოყოფის პერიოდი 30-დან 98 საათამდე იზრდება. შესაბამისად, ამ კატეგორიის პაციენტებში საჭიროა პრეპარატის დოზის შემცირება. ფლუკონაზოლის მოშორება ხდება ჰემოდიალიზის გზით და ნაკლებად - პერიტონეალური დიალიზის გზით. 3-საათიანი ხანგრძლივობის ჰემოდიალიზის სეანსი დაახლოებით 50%-ით ამცირებს სისხლის პლაზმაში ფლუკონაზოლის კონცენტრაციას.

ბავშვთა პოპულაცია

ფარმაკოკინეტიკის შეფასება ჩატარდა 5 კვლევაში 113 ბავშვის მონაწილეობით: ორ კვლევაში პრეპარატის ერთჯერადი გამოყენებით, ორში - მრავალჯერადი და ერთში - დღენაკლული ახალშობილების მონაწილეობით. ერთი კვლევის მონაცემები ინტერპრეტაციას არ ექვემდებარებოდა კვლევის მსვლელობისას პრეპარატის მიღების წესის შეცვლასთან დაკავშირებით. დამატებითი ცნობები მიღებული იყო საქველმოქმედო გამოცდის მიმდინარეობისას.

9 თვიდან 15 წლამდე ასაკის ბავშვებში 2-8 მგ/კგ დოზით ფლუკონაზოლის შეყვანის შემდეგ ფლუკონაზოლის AUC შეადგინა დაახლოებით 38 მკგ სთ/მლ დოზის 1 მგ/კგ-ზე. ფლუკონაზოლის მრავალჯერადი მიღების შემდეგ ნახევარგამოყოფის პერიოდის საშუალო ხანგრძლივობა 15-დან 18 საათამდე ვარირებდა, ხოლო განაწილების მოცულობა დაახლოებით 880 მლ/კგ შეადგენდა. პრეპარატის ნახევარგამოყოფის უფრო ხანგრძლივი პერიოდი (დაახლოებით 24 საათი) აღინიშნა ერთჯერადად მიღების შემდეგ, რაც უტოლდება ფლუკონაზოლის ნახევარგამოყოფის პერიოდს 11 დღიდან 11 თვემდე ასაკის ბავშვებში მისი ერთჯერადად ვენაში შეყვანის შემდეგ 3 მგ/კგ დოზით. ამ ასაკობრივი ჯგუფის პაციენტებში პრეპარატის განაწილების მოცულობა დაახლოებით 950 მლ/კგ შეადგენდა.

ახალშობილ ბავშვებში ფლუკონაზოლის გამოყენების გამოცდილება შემოიფარგლება ფარმაკოკინეტიკური კვლევებით 12 დღენაკლული ბავშვის მონაწილეობით დაახლოებით 28 კვირის ჰესტაციის პერიოდით. პირველი დოზის შეყვანისას ბავშვის საშუალო ასაკი შეადგენდა 24 საათს (9-დან 36 საათამდე); დაბადებისას სხეულის საშუალო წონა შეადგენდა 0,9 კგ (0,75-დან 1,10 კგ-მდე). შვიდმა პაციენტმა კვლევა ოქმის თანახმად დაასრულა. 6 მგ/კგ დოზით ფლუკონაზოლის მაქსიმუმ 5 ინტრავენური ინფუზია შეჰყავდათ ყოველ 72 საათში. ნახევარგამოყოფის საშუალო პერიოდი შეადგენდა 74 საათს (44-185 საათის ფარგლებში) პირველ დღეს, მეშვიდე დღეს საშუალოდ 53 საათამდე შემცირებით (30-131 სთ ფარგლებში) და მეცამეტე დღეს საშუალოდ 47 საათამდე (27-68 საათის ფარგლებში).

AUC მნიშვნელობებმა შეადგინა 271 მკგ სთ/მლ (173-385 მკგ სთ/მლ) პირველ დღეს, შემდეგ გაიზარდა 490 მკგ სთ/მლ-მდე (292-734 მკგ სთ/მლ) მეშვიდე დღეს და შემცირდა საშუალოდ 360 მკგ სთ/მლ-მდე (167-566 მკგ სთ/მლ) მეცამეტე დღისთვის. განაწილების მოცულობა შეადგენდა 1183 მლ/კგ (1070-1470 მლ/კგ) პირველ დღეს, შემდეგ დროდადრო იზრდებოდა საშუალოდ 1183 მლ/კგ-მდე (510-2130 მლ/კგ) მეშვიდე დღეს და 1328 მლ/კგ-მდე (1040-1680 მლ/კგ) მეცამეტე დღეს.

ფარმაკოკინეტიკა ხანდაზმულებში

ფარმაკოკინეტიკური კვლევები ჩაატარეს 65 წლისა და მეტი ასაკის 22 პაციენტის მონაწილეობით, რომლებიც იღებდნენ ფლუკონაზოლს შიგნით ერთჯერადად 50 მგ დოზით. ათი მათგანი ამავდროულად იღებდა დიურეზულებს. C_max შეადგენდა 1,54 მკგ/მლ და მიიღწეოდა 1,3 საათში პრეპარატის მიღებიდან. საშუალო AUC შეადგენდა 76,4±20,3 მკგ სთ/მლ, ნახევარგამოყოფის საშუალო ტერმინალური პერიოდი შეადგენდა 46,2 საათს. ამ ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრების მნიშვნელობები უფრო ახალგაზრდა ასაკის მამრობითი სქესის ჯანმრთელ მოხალისეთა ანალოგიურ მაჩვენებლებზე უფრო მაღალია. დიურეზულებთან ერთად მიღება AUC და C_max მნიშვნელობებზე არსებით ზეგავლენას არ ახდენდა. გარდა ამისა, კრეატინინის კლირენსი (74 მლ/წთ), უცვლელი სახით შარდით ექსკრეტირებული ფლუკონაზოლის პროცენტი (0-24 საათი, 22%), და კრეატინინის კლირენსი (0,124 მლ/წთ/კგ) ხანდაზმულ პირებში ზოგადად უფრო დაბალია, ვიდრე უფრო ახალგაზრდა ასაკის მოხალისეთა ანალოგიური მაჩვენებლები. შედეგად, ფლუკონაზოლის ფარმაკოკინეტიკის ცვლილებები ხანდაზმულ პაციენტებში, სავარაუდოდ, დაკავშირებულია თირკმლის დაქვეითებულ ფუნქციასთან.

5.3 პრეკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები

არაკლინიკურ კვლევებში ეფექტები აღინიშნებოდა მხოლოდ იმ ექსპოზიციებისას, რომლებიც ითვლებოდა, რომ საკმარისად აღემატებოდა მაქსიმალურ ზემოქმედებას ადამიანზე, რაც ნაკლებად მნიშვნელოვანია კლინიკური გამოყენებისთვის.

კანცეროგენეზი

ფლუკონაზოლი არ ავლენდა შესაძლო კანცეროგენული მოქმედების ნიშნებს თაგვებსა და ვირთაგვებზე, რომლებსაც მკურნალობა უტარდებოდათ 24 თვის განმავლობაში დოზით 2,5 მგ, 5 მგ ან 10 მგ/კგ/დღე (ადამიანისთვის რეკომენდებულ დოზაზე დაახლოებით 2-7-ჯერ მეტი). მამალ ვირთაგვებში, რომლებიც იღებდნენ 5 და 10 მგ/კგ/დღე, აღინიშნებოდა ჰეპატოცელულარული ადენომების მაღალი სიხშირე.

რეპროდუქციული ტოქსიკურობა

ფლუკონაზოლი ზეგავლენას არ ახდენდა მამალი ან დედალი ვირთაგვების ფერტილობაზე, რომლებიც პერორალურად იღებდნენ 5, 10 ან 20 მგ/კგ/დღე ან პარენტერალურად 5, 25 ან 75 მგ/დღე.

5 ან 10 მგ/კგ დოზებისას ნაყოფზე არანაირი ზემოქმედება არ გამოვლენილა. 25 და 50 მგ/კგ და მეტი დოზებისას აღინიშნა მორფოლოგიური ცვლილებების მომატება (დამატებითი ნეკნები, თირკმლის ფილაის გაფართოება), 25, 50 და მეტი მგ/კგ დოზით აღინიშნა ოსიფიცირების შეკავება. 80-დან 320 მგ/კგ-მდე დოზებისას ვირთაგვებში გაიზარდა ემბრიოლეტალობა, ხოლო საშვილოსნოშიდა დარღვევები მოიცავდა ტალღოვან ნეკნებს, მგლის ხახას, ქალა-სახის პათოლოგიურ ოსიფიცირებას.

20 მგ/კგ დოზით პერორალურად მიღებისას აღინიშნა მშობიარობის დაწყების უმნიშვნელო შეკავება. სამშობიარო ქმედებების ახანგრძლივება, დისკოორდინირება აღენიშნა რამდენიმე დედალს 20 მგ/კგ და 40 მგ/კგ დოზით ფლუკონაზოლის ვენაში შეყვანისას. ამავე დოზებისას აღინიშნა მშობიარობის დარღვევები, რომლებიც იწვევდა მკვდრადშობილი პატარების რაოდენობის უმნიშვნელოდ მომატებას და ახალშობილების ცოცხლად გადარჩენის შემცირებას.

ეს დარღვევები ფლუკონაზოლის მაღალი დოზებით გამოწვეული ესტროგენის სახესპეციფიკური შემცირების შედეგს წარმოადგენს. ჰორმონის ასეთი ცვლილება არ აღენიშნობოდათ ქალებს, რომლებიც იღებდნენ ფლუკონაზოლს.

6. ფარმაცევტული მონაცემები

6.1 დამხმარე ნივთიერებების ჩამონათვალი

ლუდიპრესი (ლაქტოზას მონოჰიდრატის კომბინაცია, პოვიდონი K-30, კროსპოვიდონი)

მაგნიუმის სტეარატი

აეროსილი-200

კროსპოვიდონი

შემომგარსავი ფლუკონაზოლი

6.2 შეუთავსებლობა

არ გააჩნია.

6.3 ვარგისობის ვადა

36 თვე

6.4 შენახვისას სიფრთხილის განსაკუთრებული ზომები