ტრინომია 100მგ/20მგ/ 2.5მგ#28კ

სამკურნალო საშუალების ზოგადი დახასიათება

ტრინომია®

1. სამკურნალო საშუალების დასახელება

ტრინომია®

2. თვისობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

ტრინომია 100 მგ/20 მგ/10 მგკაფსულები

თითოეული კაფსულა შეიცავს 100მგ აცეტილსალიცილის მჟავას (50 მგ-იანი 2 ტაბლეტის სახით), 20მგ ატორვასტატინს, რომელიც 21.69მგ ატორვასტატინის კალციუმის ტრიჰიდრატის ექვივალენტურია (10 მგ-იანი 2 ტაბლეტის სახით) და 10მგ რამიპრილს.

ტრინომია 100 მგ/20 მგ/5 მგკაფსულები

თითოეული კაფსულა შეიცავს 100მგ აცეტილსალიცილის მჟავას (50 მგ-იანი 2 ტაბლეტის სახით), 20მგ ატორვასტატინს, რომელიც 21.69მგ ატორვასტატინის კალციუმის ტრიჰიდრატის ექვივალენტურია (10 მგ-იანი 2 ტაბლეტის სახით) და 5 მგ რამიპრილს.

ტრინომია 100 მგ/20 მგ/2,5 მგკაფსულები

თითოეული კაფსულა შეიცავს 100მგ აცეტილსალიცილის მჟავას (50 მგ-იანი 2 ტაბლეტის სახით), 20მგ ატორვასტატინს, რომელიც 21.69მგ ატორვასტატინის კალციუმის ტრიჰიდრატის ექვივალენტურია (10 მგ-იანი 2 ტაბლეტის სახით) და 2,5 მგ რამიპრილს.

დამხმარე ნივთიერებები ცნობილი ეფექტით: შეიცავს 73.61 მგ ლაქტოზას მონოჰიდრატს და 0.48მგ სოიოს ლეციტინს. დამხმარე ნივთიერებების სრული ჩამონათვალი იხილეთ 6.1. პუნქტში.

3. ფარმაცევტული ფორმა

კაფსულები.

აღწერა

0 ზომის მყარი ჟელატინის კაფსულები, ღია ვარდისფერი კორპუსით და თავსახურით, მარკირებით თავსახურზე “AAR 100/20/10”. კაფსულის შემადგენლობა - აცეტილსალიცილის მჟავას 50 მგ-ანი 2 ტაბლეტი, ატორვასტატინის 10 მგ-ანი 2 ტაბლეტი და რამიპრილის 10 მგ-ანი 1 ტაბლეტი (ფიქსირებული კომბინაციისთვის 100 მგ/20 მგ/10 მგ).

0 ზომის მყარი ჟელატინის კაფსულები, ღია ნაცრისფერი კორპუსით და ღია ვარდისფერი თავსახურით, მარკირებით თავსახურზე “AAR 100/20/5”. კაფსულის შემადგენლობა - აცეტილსალიცილის მჟავას 50 მგ-ანი 2 ტაბლეტი, ატორვასტატინის 10 მგ-ანი 2 ტაბლეტი და რამიპრილის 5 მგ-ანი 1 ტაბლეტი (ფიქსირებული კომბინაციისთვის 100 მგ/20 მგ/5 მგ).

0 ზომის მყარი ჟელატინის კაფსულები, ღია ნაცრისფერი კორპუსით და თავსახურით, მარკირებით თავსახურზე “AAR 100/20/2,5”. კაფსულის შემადგენლობა - აცეტილსალიცილის მჟავას 50 მგ-ანი 2 ტაბლეტი, ატორვასტატინის 10 მგ-ანი 2 ტაბლეტი და რამიპრილის 2,5 მგ-ანი 1 ტაბლეტი (ფიქსირებული კომბინაციისთვის 100 მგ/20 მგ/2,5 მგ).

კაფსულების შიგთავსის აღწერა

თეთრი ან თითქმის თეთრი ფერის აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები, მრგვალი ფორმის, ორმხრივამოზნექილი ზედაპირით და მარკირებით “AS”ერთ მხარეს (აცეტილსალიცილის მჟავას ტაბლეტი).

მომწვანო-მოყავისფრო აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები, მრგვალი ფორმის, ორმხრივამოზნექილი ზედაპირით და მარკირებით “AT”ერთ მხარეს (ატორვასტატინის ტაბლეტი).

ღია ყვითელი აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები, მრგვალი ფორმის, ორმხრივამოზნექილი ზედაპირით და მარკირებით “R2”ერთ მხარეს (რამიპრილის ტაბლეტი 2,5 მგ დოზირებისთვის).

ღია ყვითელი აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები, მრგვალი ფორმის, ორმხრივამოზნექილი ზედაპირით და მარკირებით “R5”ერთ მხარეს (რამიპრილის ტაბლეტი 5 მგ დოზირებისთვის).

ღია ყვითელი აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები, მრგვალი ფორმის, ორმხრივამოზნექილი ზედაპირით და მარკირებით “R1”ერთ მხარეს (რამიპრილის ტაბლეტი 10 მგ დოზირებისთვის).

4. კლინიკური მახასიათებლები

4.1. გამოყენების ჩვენებები

სამკურნალო საშუალება ტრინომია® ნაჩვენებია გულსისხლძარღვოვანი გართულებების მეორადი პროფილაქტიკისათვის

მოზრდილ პაციენტებში, რომლებისთვისაც ნაჩვენებია კომბინირებული თერაპია მონოკომპონენტური პრეპარატების ექვივალენტური დოზებით.

4.2. დოზირება და გამოყენების მეთოდი

დოზირების რეჟიმი

მოზრდილი პაციენტები

შესაძლებელია პაციენტების პიდაპირი გადაყვანა ტრინომიას® კაფსულების მიღებაზე, თუ ამ დროს ისინი კონტროლდებიან აცეტილსალიცილის მჟავას, ატორვასტატინის და რამიპრილის ექვივალენტური თერაპიული დოზებით.

მკურნალობის დაწყება საჭიროა სამედიცინო მეთვალყურეობის ქვეშ (იხ. პუნქტი 4.4).

გულსისხლძარღვოვანი პროფილაქტიკისათვის რამიპრილის სამიზნე შემანარჩუნებელი დოზაა 10 მგ დღეში ერთხელ.

ბავშვები და 18 წლამდე ასაკის მოზარდები

ტრინომია უკუნაჩვენებია ბავშვებში და18 წლამდე მოზარდებში (იხ. პუნქტი 4.3)

პაციენტების სპეციალური ჯგუფები

პაციენტები თირკმლის ფუნქციის დარღვევით

დღიური დოზა თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში უნდა იყოს დამყარებული კრეატინინის კლირენსზე (იხ. პუნქტი 5.2):

- თუ კრეატინინის კლირენსი შეადგენს ≥60 მლ/წთ, რამიპრილის მაქსიმალური დღიური დოზაა 10მგ;

- თუ კრეატინინის კლირენსი 30-60 მლ/წთ ფარგლებშია, რამიპრილის მაქსიმალური დღიური დოზაა 5მგ;

ჰემოდიალიზზე მყოფ პაციენტებში და/ან თირკმლის ფუნქციის მძიმე დარღვევის მქონე პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი <30 მლ/წთ) ტრინომია უკუნაჩვენებია.

პაციენტები ღვიძლის ფუნქციის დარღვევით

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევისას ტრინომია® გამოიყენება სიფრთხილით (იხ. პუნქტები 4.4 და 5.2). მკურნალობის დაწყებამდე და ასევე პერიოდულად მკურნალობის პროცესში აუცილებელია ღვიძლის ფუნქციური ტესტების ჩატარება. პაციენტებში, რომლებსაც განუვითარდებათ ნებისმიერი სიმპტომი და ნიშანი, რომლებიც მიუთითებენ ღვიძლის დაზიანებაზე, აუცილებელია ღვიძლის ფუნქციის შეფასება. პაციენტებზე, რომლებშიც მოიმატებს სისხლში ტრანსამინაზების დონეები, აუცილებელია მონიტორინგი პათოლოგიების ნორმალიზებამდე. თუ ტრანსამინაზების დონეები გაიზრდება ნორმის ზედა ზღვარზე 3-ჯერ მეტად, რეკომენდირებულია ტრინომიას® შეწყვეტა (იხ. პუნქტი 4.8).

ასეთ პაციენტებში რამიპრილის მაქსიმალური დღიური დოზა შეადგენს 2,5 მგ-ს და მკურნალობა უნდა იქნას დაწყებული ყურადღებით ექიმის მეთვალყურეობის ქვეშ.

მძიმე ან მწვავე ღვიძლის დაზიანების მქონე პაციენტებში ტრინომია® უკუნაჩვენებია (იხ. პუნქტი 4.3).

ხანდაზმული ასაკის პაციენტები

ძალიან ხანდაზმულ და დასუსტებულ პაციენტებში მკურნალობა უნდა დაიწყოს სიფრთხილით არასასურველი ეფექტების განვითარების უფრო მაღალი ალბათობის გამო.

სხვა პრეპარატებთან ერთდროულად გამოყენება

პაციენტებში, რომლებიცღებულობენ C ჰეპატიტისანტივირუსულსაშუალებებსელბასვირს / გრაზოპრევირსატორვასტატინთანერთად, ატორვასტატინისდოზაარუნდააღემატებოდეს 20 მგ-სდღეში (იხ. პუნქტები 4.4 და 4.5).

გამოყენების მეთოდი

ტრინომიას® კაფსულები განკუთვნილია პერორალური გამოყენებისთვის,

სამკურნალო საშუალება უნდა იქნას მიღებული პერორალურად ერთი კაფსულა დღეში, რომელიც უნდა გადაიყლაპოს მთლიანად, სითხის დაყოლებით, არ უნდა დაიღეჭოს. მიღება სასურველია ჭამის შემდეგ.

გადაყლაპვის წინ არ შეიძლება კაფსულის გახსნა, დაწვრილმანება, დაღეჭვა.

კაფსულის დახურვის სისტემა იძლევა აქტიური პრეპარატების ფარმაკოლოგიური თვისებების შენარჩუნების გარანტიას.

ერიდეთ გრეიფრუტის წვენის მიღებას ტრინომია®-სთან ერთად.

4.3. უკუჩვენებები

- ჰიპერმგრძნობელობა ნებისმიერი აქტიური და 6.1. პუნქტში ჩამოთვლილი დამხმარე ნივთიერებების მიმართ, სხვა სალიცილატების, არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების (აასს), ნებისმიერი სხვა აგფ (ანგიოტენზინ-გარდამქმნელი ფერმენტი) ინჰიბიტორების ან ტარტრაზინის მიმართ;

- ჰიპერმგრძნობელობა სოიოს ან არაქისის მიმართ;

- ასთმის შეტევები ან სხვა ალერგიული რეაქციები სალიცილის მჟავას ან სხვა არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების (აასს) მიღების შემდეგ ანამნეზში;

- აქტიური ფორმის კუჭის და თორმეტგოჯა ნაწლავის წყლული, ან ანამნეზში მორეციდივე წყლული და/ან სისხლდენა კუჭ-ნაწლავიდან, ან სხვა სახის სისხლდენები, როგორიცაა ცერებროვასკულარული სისხლდენები;

- ჰემოფილია და სისხლის შედედების სხვა დარღვევები;

- თირკმლის და ღვიძლის ფუნქციის მძიმე დარღვევები (იხ. პუნქტი 4.2);

- ჰემოდიალიზზე მყოფი პაციენტები (იხ. პუნქტი 4.2);

- გულის მძიმე უკმარისობა;

- მეტოტრექსატის ერთდროულად მიღება დოზით 15მგ და მეტი კვირაში (იხ. პუნქტი 4.5);

- ტრინომიას® ერთდროული გამოყენება ალისკირენის შემცველ პროდუქტებთან ერთად შაქრიანი დიაბეტის ან თირკმლის უკმარისობის მქონე (გორგლოვანი ფილტრაციის სიჩქარე ˂60 მლ/წთ/1,73 მ²) პაციენტებში (იხ. პუნქტები 4.5 და 5.1);

- პაციენტები ბრონქულ ასთმასთან ასოცირებული ცხვირის პოლიპებით, რომელიც გამოწვეულია ან გამწვავებულია აცეტილსალიცილის მჟავას მიღებით;

- აქტიური ფორმის ღვიძლის დაავადებები ან შრატის ტრანსამინაზების აუხსნელი პერსისტული მომატება ნორმის ზედა ზღვარზე 3-ჯერ მეტად (იხ. პუნქტი 4.4);

- ორსულობის, ლაქტაციის დროს, და შვილოსნობის პოტენციალის მქონე ქალებში, რომლებიც არ იყენებენ კონტრაცეფციის სათანადო ზომებს (იხ. პუნქტი 4.6);

- ტიპრანავირთან ან რიტონავირთან ერთდროულად მკურნალობისას, რაბდომიოლიზის გავითარების რისკის გამო (იხ. პუნქტები 4.4 და 4.5);

- ციკლოსპორინთან ერთდროულად მიღება რაბდომიოლიზის განვითარების რისკის გამო (იხ. პუნქტები 4.4 და 4.5);

- ანგიონევროზული შეშუპება (მემკვიდრეობითი, იდიოპათიური, ან ადრინდელი ანგიონევროზული შეშუპება სხვა აგფ ინჰიბიტორების ან ანგიოტენზინ II რეცეპტორების ანტაგონისტების (AIIRA) მიღებისას) ანამნეზში;

- ექსტრაკორპორალური მკურნალობის მეთოდები, რომლებიც იწვევენ სისხლის კონტაქტს უარყოფითად დამუხტულ ზედაპირებთან (იხ. პუნქტი 4.5);

- თირკმელების არტერიების მნიშვნელოვანი ორმხრივი სტენოზი ან თირკმლის არტერიის სტენოზი მხოლოდ ერთ მოფუნქციონირე თირკმელში;

- რამიპრილი არ უნდა იქნას გამოყენებული პაციენტებში ჰიპოტენზიით ან ჰემოდინამიკურად არასტაბილურ მდგომარეობებში;

- ბავშვთა ან 18 წლამდე მოზარდების ასაკი; არსებობს რეიეს სინდრომის განვითარების რისკი 16 წლამდე ასაკის ბავშვებში გამოყენების შემთხვევაში ცხელების, გრიპის ან ჩუტყვავილას დროს;

- პაციენტებში, რომლებსაც მკურნალობენ C ჰეპატიტის ანტივირუსული საშუალებებით გლეკაპრევირი / პიბრენტასვირი.

- საკუბატრილი/ვალსარტანის თერაპიასთან ერთდროული გამოყენება. ტრინომიის დაწყება უნდა მოხდეს საკუბატრილი/ვალსარტანის ბოლო დოზის მიღებიდან არა უადრეს 36 საათისა (იხილეთ აგრეთვე პუნქტები 4.4 და 4.5).

4.4. სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისათვის

სამკურნალო საშუალება ტრინომია® უნდა იქნას გამოყენებული მხოლოდ ჩანაცვლებითი თერაპიის სახით პაციენტებში, რომლებიც ადექვატურად კონტროლდებიან მონოკომპონენტური პრეპარატების ექვივალენტური დოზებით.

გაფრთხილებები სპეციალური პოპულაციებისათვის

საჭიროა განსაკუთრებული სამედიცინო მეთვალყურეობა შემდეგ შემთხვევებში:

- ჰიპერმგრძნობელობა სხვა ტკივილგამაყუჩებლების/ანთების საწინააღმდეგო/სიცხის დამწევი/ანტირევმატიული საშუალებების ან სხვა ალერგენების მიმართ (იხ. პუნქტი 4.3).

- სხვა ცნობილი ალერგიული რეაქციები (მაგალითად, კანის რეაქციები, ქავილი, ჭინჭრის ციება), ბრონქული ასთმა, თივისმიერი ცხელება, ცხვირის ღრუს ლორწოვანი გარსის შეშუპება (ადენოიდების ჰიპერპლაზია) და სხვა ქრონიკული რესპირატორული დაავადებები (იხ. პუნქტი 4.3).

- პაციენტები კუჭის ან ნაწლავის წყლულებით, ან კუჭ-ნაწლავიდან სისხლდენებით ანამნეზში (იხ. პუნქტი 4.3).

- პაციენტები ღვიძლის და/ან თირკმლის დაქვეითებული ფუნქციით (იხ. პუნქტი 4.2).

- არტერიული ჰიპოტენზიის განვითარების მომატებული რისკის მქონე პაციენტები: პაციენტები ძლიერ აქტივირებული რენინ-ანგიოტენზინ-ალდოსტერონული სისტემით, გულის გარდამავალი ან პერსისტული უკმარისობით მიოკარდიუმის ინფარქტის შემდეგ, პაციენტები გულის ან ცერებრალური იშემიის რისკით. მწვავე არტერიული ჰიპოტენზიის დროს აუცილებელია სამედიცინო დაკვირვება, მათ შორის სისხლის წნევის მონიტორინგი, სისხლის წნევის მწვავე გამოხატული ვარდნის და აგფ ინჰიბირების შედეგად თირკმლის ფუნქციის გაუარესების რისკის შემცირების მიზნით (იხ. პუნქტი 4.3).

- გულსისხლძარღვოვანი ცირკულაციის გაუარესება (რენოვასკულარული დაავადება, გულის შეგუბებითი უკმარისობა, სითხის მოცულობის შემცირება ორგანიზმში, ფართომასშტაბიანი ქირურგიული ჩარევა, სეფსისი ან სერიოზული ჰემორაგიული მოვლენები).

- პაციენტები გლუკოზა-6-ფოსფატ დეჰიდროგენაზას დეფიციტით.

- პაციენტები შარდმჟავას დონის მომატების რისკით.

- პაციენტები, რომლებიც იღებენ ალკოჰოლის მნიშვნელოვან რაოდენობას და/ან ანამნეზში აღენიშნებათ ღვიძლის დაავადება.

- დიაგნოსტირებული ორსულობის დროს მკურნალობა დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს და საჭიროების შემთხვევაში დაწყებული იქნას ალტერნატიული თერაპია (იხ. პუნქტები 4.3 და 4.6).

- აგფ ინჰიბიტორები იწვევენ ანგიონევროზული შეშუპების უფრო მაღალ სიხშირეს ნეგროიდული რასის პაციენტებში სხვა რასის პაციენტებთან შედარებით. სხვა აგფ ინჰიბიტორების მსგავსად, რამიპრილი შეიძლება ნაკლებად ეფექტური იყოს ნეგროიდული რასის პაციენტებში არტერიული წნევის შესამცირებლად, სხვა პაციენტებთან შედარებით. ამის შესაძლო ახსნა არის რენინის დაბალი შემცველობის უფრო ხშირი გავრცელება ჰიპერტენზიის მქონე ნეგროიდული რასის პოპულაციაში.

მკურნალობის პერიოდში მონიტორინგი აუცილებელია შემდეგ შემთხვევებში:

- არასტეროიდულ ანთების საწინააღმდეგო პრეპარატებით (აასს), კორტიკოსტეროიდებით, სეროტონინის უკუმიტაცების სელექციური ინჰიბიტორებით (სუსი), ანტიაგრეგანტებით, ანტიკოაგულანტებით ერთდროულად მკურნალობა;

- იბუპროფენით ერთდროული მკურნალობა;

- პაციენტები, რომლებსაც განუვითარდათ ნებისმიერი სიმპტომები ან ნიშნები, რომლებიც მიუთითებენ ღვიძლის დაზიანებაზე;

ქირურგიული ოპერაციები: ტრინომიათი თერაპია დროებით უნდა შეწყდეს გეგმიურ ფართომასშტაბიან ქირურგიულ ჩარევამდე რამდენიმე დღით ადრე და ნებისმიერი სერიოზული სამედიცინო ან ქირურგიული მდგომარეობის განვითარების დროს. უფრო მცირე ჩარევებისას, როგორიცაა კბილის ამოღება, ტრინომიამ შეიძლება ხელი შეუწყოს სისხლდენის დროის გახანგრძლივებას;

- განსაკუთრებული ყურადღებით მონიტორინგია საჭირო პაციენტებში თირკმლის უკმარისობით (იხ. პუნქტი 4.2). არსებობს თირკმლის ფუნქციის დარღვევის რისკი, განსაკუთრებით პაციენტებში გულის შეგუბებითი უკმარისობით ან თირკმლის ტრანსპლანტაციის შემდეგ.

- რეკომენდებულია სისხლის შრატში კალიუმის დონის რეგულარული მონიტორინგი (იხ. პუნქტი 4.5) შემდეგ შემთხვევებში: ჰიპერკალიემიის განვითარების რისკის მქონე პაციენტებში, თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტების ჩათვლით, 70 წელზე მეტი ასაკის პაციენტებში, არაკონტროლირებადი შაქრიანი დიაბეტის მქონე პაციენტებში, ისეთი მდგომარეობების დროს, როგორიცაა, დეჰიდრატაცია, გულის მწვავე დეკომპენსაცია, მეტაბოლური აციდოზი, ან პაციენტებში რომლების ღებულობენ კალიუმის მარილებს, კალიუმის დამზოგველ შარდმდენებს და სხვა სამკურნალო საშუალებებს, რომლებიც ზრდიან სისხლში კალიუმის დონეს.

გაფრთხილებები სპეციფიკური გვერდითი ეფექტების შესახებ:

-ღვიძლის მხრივ:

ღვიძლის ფუნქციური ტესტები უნდა ჩატარდეს ატორვასტატინით მკურნალობის დაწყებამდე და შემდგომშიც პერიოდულად. პაციენტებში, რომლებსაც განუვითარდათ ღვიძლის დაზიანების მხრივ სავარაუდო რაიმე ნიშნები ან სიმპტომები, უნდა ჩატარდეს ღვიძლის ფუნქციის შეფასება. პაციენტებში, რომლებშიც აღინიშნება სისხლში ტრანსამინაზების დონის მომატება, საჭიროა მონიტორინგი ამ პათოლოგიების ნორმალიზებამდე. თუ ტრანსამინაზების დონე 3-ჯერზე მეტად აღემატება ნორმის ზედა ზღვარს, რეკომენდებულია ტრინომიას® შეწყვეტა (იხ. პუნქტი 4.8).

ტრინომია® სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული პაციენტებში, რომლებიც მოიხმარენ მნიშვნელოვანი რაოდენობით ალკოჰოლს და/ან აღენიშნებათ ღვიძლის დაავადება ანამნეზში.

- ინსულტის პროფილაქტიკა ქოლესტერინის დონის აგრესიული შემცირების გზით (SPARCLგამოკვლევა):

ინსულტის ქვეტიპების რეტროსპექტულ ანალიზში პაციენტებში გულის კორონარული დაავადების გარეშე, რომლებმაც ბოლო დროს გადაიტანეს ინსულტი ან გარდამავალი იშემიური შეტევა (TIA), აღინიშნა ჰემორაგიული ინსულტის უფრო მაღალი სიხშირე პაციენტებში, რომლებმაც მიიღეს ატორვასტატინი 80 მგ დოზით, პლაცებოსთან შედარებით. გაზრდილი რისკი განსაკუთრებით გამოხატული იყო პაციენტებში რომლებმაც გადაიტანეს ჰემორაგიული ინსულტი ან ლაკუნარული ინფარქტი კვლევაში ჩართვამდე. გადატანილი ჰემორაგიული ინსულტის ან ლაკუნარული ინფარქტის მქონე პაციენტებისთვის, 80 მგ დოზით ატორვასტატინის გამოყენების სარგებელის და რისკის შეფარდება გაურკვეველია, ამიტომ მკურნალობის დაწყებამდე საჭიროა ჰემორაგიული ინსულტის განვითარების პოტენციური რისკის საფუძვლიანად შეფასება.

-ჩონჩხ-კუნთოვანი სისტემის მხრივ:

ატორვასტატინმა, HMG-CoA რედუქტაზას სხვა ინჰიბიტორების მსგავსად, იშვიათ შემთხვევებში შეიძლება გავლენა მოახდინოს ჩონჩხის კუნთებზე და გამოიწვიოს მიალგია, მიოზიტი და მიოპათია, რომლებიც შეიძლება პროგრესირდეს რაბდომიოლიზამდე, პოტენციურად სიცოცხლისთვის საშიში მდგომარეობამდე, რომელიც ხასიათდება კრეატინკინაზას (CK) გამოხატული მომატებით (ნორმის ზედა ზღვარზე >10), მიოგლობინემიით და მიოგლობინურიით, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს თირკმლის უკმარისობა.

- ნერვული სისტემის და მხედველობის დარღვევები:

ცნობილია, რომ რამდენიმე შემთხვევაში სტატინები იწვევენ de novo-ს ან აძლიერებენ ადრე არსებულ მიასთენია გრავისის ან თვალის მიასთენიას (იხ. ნაწილი 4.8). სიმპტომების გაუარესების შემთხვევაში ტრინომიის მიღება უნდა შეწყდეს. დაფიქსირდა რეციდივები ერთი და იგივე ან განსხვავებული სტატინის (ხელახალი) დანიშვნისას.

მკურნალობის დაწყებამდე:

ატორვასტატინი სიფრთხილით უნდა დაინიშნოს პაციენტებში რაბდომილიოზისადმი წინასწარგანმაწყობელი ფაქტორებით. რეკომენდებულია კრეატინკინაზას დონის განსაზღვრა სტატინებით მკურნალობის დაწყებამდე შემდეგ სიტუაციებში:

- თირკმლის უკმარისობა

- ჰიპოთირეოზი

- მემკვიდრეობითი კუნთოვანი სისტემის პათოლოგიები პირად ან ოჯახურ ანამნეზში

- კუნთების მიმართ ტოქსიკურობა სტატინებისა ან ფიბრატების გამოყენებისას ანამნეზში

- ღვიძლის დაავადება და/ან ალკოჰოლის მნიშვნელოვანი რაოდენობით მოხმარება ანამნეზში.

- ხანდაზმულები (ასაკი >70 წელზე) რეკომენდებულია ასეთი გამოკვლევის საჭიროების გათვალისწინება სხვა რაბდომილიოზისადმი წინასწარგანმაწყობელი ფაქტორების არსებობის შესაბამისად.

- სიტუაციები, როდესაც შეიძლება მოხდეს სისხლის პლაზმაში კრეატინკინაზას დონეების მომატება, როგორიცაა ურთიერთქმედებები სხვა პრეპარატებთან (იხ. პუნქტი 4.5) და პაციენტების სპეციალური ჯგუფები, გენეტიკური სუბპოპულაციების ჩათვლით (იხ. პუნქტი 5.2).

ასეთ სიტუაციებში აუცილებელია მკურნალობის რისკის შესაძლო სარგებელთან შეფარდების გათვალისწინება, და რეკომენდებულია კლინიკური მონიტორინგი.

თუ კრეატინკინაზას დონეები მნიშვნელოვნადაა მომატებული (ნორმის ზედა ზღვარზე > 5-ჯერ) მკურნალობა არ უნდა იქნას დაწყებული.

კრეატინკინაზას დონის განსაზღვრა:

კრეატინკინაზა (CK) არ უნდა გაიზომოს ინტენსიური ფიზიკური ვარჯიშის შემდეგ ან კრეატინკინაზას მომატების რაიმე სავარაუდო ალტერნატიული მიზეზის არსებობისას, რადგანაც ეს აძნელებს მნიშვნელობების ინტერპრეტაციას. თუ კრეატინკინაზას დონეები მნიშვნელოვნადაა მომატებული ბაზისური დონიდან (ნორმის ზედა ზღვარზე > 5-ჯერ,) რეკომენდიბულია მისი განმეორებით გაზომვა 5-7 დღის შემდეგ შედეგების დასადასტურებლად.

მკურნალობის პერიოდში:

- აუცილებელია პაციენტების გაფრთხილება დაუყოვნებლივ შეატყობინონ კუნთებში ტკივილის, კრუნჩხვების ან სისუსტის განვითარების შესახებ, განსაკუთრებით თუ მათ თან ახლავს შეუძლოდ ყოფნა ან ცხელება.

- თუ მსგავსი სიმპტომები განვითარდება იმ პერიოდში, როდესაც პაციენტი იღებს ატორვასტატინს, აუცილებელია კრეატინკინაზას დონის განსაზღვრა. თუ კრეატინკინაზას დონე მნიშვნელოვნადაა მომატებული (ნორმის ზედა ზღვარზე >5-ჯერ), მკურნალობა უნდა შეწყდეს.

- თუ კუნთების მხრივი სიმპტომები მძიმეა და იწვევს ყოველდღიურ დისკომფორტს, მითუმეტეს თუ კრეატინკინაზას დონე მომატებულია ნორმის ზედა ზღვარზე >5-ჯერ, აუცილებელია მკურნალობის შეწყვეტის შესაძლებლობის განხილვა.

- თუ სიმპტომები ალაგდება და კრეატინკინაზას დონე დაუბრუნდება ნორმას, მაშინ შესაძლოა ატორვასტატინის გამოყენების განახლების შესაძლებლობის განხილვა ან ალტერნატიული სტატინის გამოყენების დაწყება პაციენტის მდგომარეობაზე ყურადღებით მონიტორინგთან ერთად.

- ტრინომიას მიღება უნდა შეწყდეს კრეატინკინაზას კლინიკურად მნიშვნელოვანი მომატებისას (ნორმის ზედა ზღვარზე >10-ჯერ), ან თუ დიაგნოსტირებულია ან საეჭვოა რაბდომიოლიზი.

არსებობს ინფორმაცია იმუნურად განპირობებული მანეკროზებელი მიოპათიის ძალიან იშვიათი შემთხვევების შესახებ სტატინებით მკურნალობის დროს ან მას შემდეგ, ატორვასტატინის ჩათვლით. იმუნურად განპირობებული მანეკროზებელი მიოპათია კლინიკურად ხასიათდება პროქსიმალური კუნთების სისუსტით და შრატში კრეატინკინაზას მომატებული დონით, რომლებიც ნარჩუნდება სტატინებით მკურნალობის შეწყვეტის მიუხედავად.

თანხლები მკურნალობა სხვა სამკურნალო საშუალებებით

რაბდომილიოზის რისკი იზრდება, თუ ატორვასტატინი გამოიყენება ერთდროულად გარკვეულ სამკურნალო საშუალებებთან, რომლებმაც შეიძლება გაზარდონ ატორვასტატინის კონცენტრაცია პლაზმაში, როგორიცაა მაგალითად, CYP3A4-ის ან ტრანსპორტერი პროტეინების ძლიერი ინჰიბიტორები (მაგალითად, ციკლოსპორინი, ტელითრომიცინი, კლარითრომიცინი, დელავირდინი, სტირიპენტოლი, კეტოკონაზოლი, ვორიკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, პოზაკონაზოლი და აივ პროტეაზას ინჰიბიტორები, მათ შორის რიტონავირი, ლოპინავირი, ატაზანავირი, ინდინავირი, დარუნავირი, ტიპრანავირი/რიტონავირი და ა.შ.). მიოპათიის განვითარების რისკი ასევე შეიძლება გაიზარდოს გემფიბროზილის და ფიბროის მჟავას სხვა წარმოებულების, C ჰეპატიტის სამკურნალო ანტივირუსული პრეპარატების (ბოცეპრევირი, ტელაპრევირი, ელბასვირი/გრაზოპრევირი), ერითრომიცინის, ნიაცინის ან ეზეტიმიბის ერთდროული გამოყენებისას. თუ ეს შესაძლებელია, ამ სამკურნალო პროდუქტების ნაცვლად უნდა განიხილებოდეს მკურნალობის ალტერნატიული საშუალებების (რომლებიც არ ურთიერთქმედებენ) გამოყენება.

იმ შემთხვევებში, როდესაც აუცილებელია ამ სამკურნალო პრეპარატების ატორვასტატინთან ერთდროული გამოყენება, კომბინირებულ მკურნალობასთან დაკავშირებული სარგებელი და რისკები უნდა იქნას ყურადღებით შესწავლილი. როდესაც პაციენტები იღებენ სამკურნალო საშუალებებს, რომლებიც ზრდიან ატორვასტატინის კონცენტრაციას პლაზმაში, რეკომენდებულია ატორვასტატინის უფრო დაბალი მაქსიმალური დოზის გამოყენება. გარდა ამისა, CYP3A4 ძლიერი ინჰიბიტორების ერთდროულად გამოყენების შემთხვევაში, გასათვალისწინებელია ატორვასტატინის უფრო დაბალი საწყისი დოზის გამოყენება, და რეკომენდებულია ამ პაციენტების სათანადო კლინიკური მონიტორინგი (იხ. პუნქტი 4.5).

სამკურნალო საშუალება ტრინომია არ უნდა იქნას გამოყენებული ფუზიდის მჟავას სისტემურ პრეპარატებთან ერთად ან ფუზიდის მჟავას პრეპარატებით მკურნალობის შეწყვეტიდან 7 დღის განმავლობაში. იმ პაციენტებში, რომლებშიც სისტემური ფუზიდის მჟავას პრეპარატების გამოყენება აუცილებლად მიიჩნევა, სტატინებით მკურნალობა უნდა შეწყდეს ფუზიდის მჟავათი მკურნალობის მთელი პერიოდის განმავლობაში. მოწოდებულია ინფორმაცია რაბდომიოლიზის შემთხვევების შესახებ (ცალკეული ფატალური შემთხვევების ჩათვლით) პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ფუზიდის მჟავასა და სტატინების კომბინაციას (იხ. პუნქტი 4.5). პაციენტმა უნდა დაუყოვნებლივ მიმართოს კონსულტაციისთვის ექიმს, თუ განიცდის კუნთების სისუსტის, ტკივილის ან მტკივნეულობის ნებისმიერ სიმპტომებს.

სტატინებით თერაპიიის განახლება შეიძლება ფუზიდის მჟავას ბოლო დოზის მიღებიდან შვიდი დღის შემდეგ.

გამონაკლის შემთხვევებში, როდესაც აუცილებელია სისტემური ფუზიდის მჟავას გახანგრძლივებული გამოყენება, მაგალითად, მძიმე ინფექციების სამკურნალოდ, ტრინომიასა და ფუზიდის მჟავას ერთდროული გამოყენების აუცილებლობა განხილული უნდა იქნას მხოლოდ თითოეულ კონკრეტულ შემთხვევაში და ყურადღებით სამედიცინო მეთვალყურეობის ქვეშ.

-ფილტვების ინტერსტიციული დაავადება:

გამონაკლის შემთხვევებში დაფიქსირდა ზოგიერთი სტატინის მიღებისას ფილტვების ინტერსტიციული დაავადება, განსაკუთრებით ხანგრძლივი თერაპიის დროს (იხ. პუნქტი 4.8). გამოვლინებები შეიძლება მოიცავდეს ქოშინს, არაპროდუქტიულ ხველას და ზოგადად ჯანმრთელობის გაუარესებას (დაღლილობა, წონის დაკლება და სხეულის ტემპერატურის მომატება). თუ არსებობს ეჭვი ფილტვების ინტერსტიციულ დაავადებაზე, სტატინებით თერაპია უნდა შეწყდეს.

- შაქრიანი დიაბეტი:

ზოგიერთი მტკიცებულება მიუთითებს იმაზე, რომ სტატინები ზრდიან სისხლში გლუკოზის დონეს, შაქრიანი დიაბეტის განვითარების მაღალი რისკის მქონე პაციენტებში შესაძლებელია გამოიწვიონ ჰიპერგლიკემია, ამ შემთხვევაში მიზანშეწონილია შაქრიანი დიაბეტის მკურნალობა. თუმცა, ამ რისკს გადაწონის სტატინებით ვასკულარული რისკის შემცირება, და აქედან გამომდინარე, ეს არ უნდა გახდეს სტატინებით მკურნალობის შეწყვეტის მიზეზი. დიაბეტის რისკის მქონე პაციენტებში (უზმოზე გლუკოზა 5,6-6,9 მმოლ/ლ, სხეულის მასის ინდექსი > 30კგ/მ², ტრიგლიცერიდების მომატებული დონე, არტერიული ჰიპერტენზია) აუცილებელია ჩატარდეს როგორც კლინიკური, ასევე ბიოქიმიური მონიტორინგი ეროვნული გაიდლაინების შესაბამისად.

- ანგიონევროზული შეშუპება:

პაციენტებში, რომლებიც იღებენ აგფ ინჰიბიტორებს, რამიპრილის ჩათვლით, დაფიქსირდა ანგიონევროზული შეშუპების შემთხვევები (იხ. პუნქტი 4.8).ანგიონევროზული შეშუპების განვითარების შემთხვევაში, ტრინომიას მიღება უნდა შეწყდეს, საჭიროა გადაუდებელი თერაპიის დაუყოვნებლივ დაწყება. პაციენტი უნდა იმყოფებოდეს სამედიცინო დაკვირვების ქვეშ მინიმუმ 12-24 საათის განმავლობაში, და გაიწეროს სიმპტომების სრულად ალაგების შემდეგ.

აგფ ინჰიბიტორების, მათ შორის რამიპრილის გამოყენებისას ასევე აღინიშნა ნაწლავების ანგიონევროზული შეშუპება (იხ. პუნქტი 4.8). ამ პაციენტებს აღენიშნებოდათ მუცლის ტკივილი (გულისრევით ან ღებინებით, ან მათ გარეშე).

აგფ ინჰიბიტორების ერთდროული გამოყენება საკუბატრილთან/ვალსარტანთან უკუნაჩვენებია ანგიონევროზული შეშუპების გაზრდილი რისკის გამო. საკუბიტრილით/ვალსარტანით მკურნალობა უნდა დაიწყოს პრეპარატ ტრინომიას® ბოლო დოზის მიღებიდან არა უადრეს 36 საათისა. პრეპარატ ტრინომიით მკურნალობა არ უნდა იქნეს დაწყებული საკუბატრილის/ვალსარტანის ბოლო დოზის მიღებიდან 36 საათზე ადრე (იხ. პუნქტები 4.3 და 4.5);

აგფ ინჰიბიტორების ერთდროულმა გამოყენებამ რაცეკადოსტრილთან, mTor ინჰიბიტორებთან (მაგ. სიროლიმუსთან, ევეროლიმუთან, ტემსიროლიმუსთან) და ვილდაგლიპტინთან შეიძლება გამოიწვიოს ანგიონევროზული შეშუპების გაზრდილი რისკი (მაგ. სასუნთქი გზების ან ენის შეშუპება, რესპირატორული დისტრესით ან მის გარეშე) (იხ. ნაწილი 4.5). საჭიროა სიფრთხილის გამოჩენა რაცეკადოტრილის, mTOR ინჰიბიტორების (მაგ. სიროლიმუსის, ევეროლიმუსის, ტემსიროლიმუსის) და ვილდაგლიპტინის დანიშვნისას იმ პაციენტში, რომელიც უკვე იღებენ აგფ ინჰიბიტორებს.

- რენინ-ანგიოტენზინ-ალდოსტერონის სისტემის ორმაგი ბლოკადა (RAAS):

არსებობს მტკიცებულებები, რომ აგფ ინჰიბიტორების, ანგიოტენზინ II რეცეპტორების ბლოკერების ან ალისკირენის ერთდროული გამოყენება ზრდის ჰიპოტენზიის, ჰიპერკალიემიის და თირკმელების ფუნქციის დაქვეითების რისკს (თირკმლის მწვავე უკმარისობის ჩათვლით). ამიტომ არ არის რეკომენდებული RAASორმაგი ბლოკადა აგფ ინჰიბიტორების, ანგიოტენზინ II რეცეპტორის ბლოკერების ან ალისკირენის კომბინირებული გამოყენების გზით (იხ. პუნქტები 4.5 და 5.1).

თუ თერაპია ორმაგი ბლოკადით აბსოლუტურად აუცილებლად ითვლება, ის უნდა ჩატარდეს მხოლოდ სპეციალისტის მეთვალყურეობის ქვეშ, ხოლო პაციენტს უნდა ჩაუტარდეს თირკმლის ფუნქციის მდგომარეობის, ელექტროლიტების დონის და სისხლის წნევის ხშირი და საფუძვლიანი მონიტორინგი.

აგფ ინჰიბიტორები და ანგიოტენზინ II რეცეპტორების ბლოკერები არ უნდა იქნან გამოყენებული კომბინაციაში დიაბეტური ნეფროპათიის მქონე პაციენტებში.

-ანაფილაქსიური რეაქციები დესენსიბილიზაციის დროს:

აგფ ინჰიბირების გამოყენებისას ანაფილაქსიური და ანაფილაქტოიდური რეაქციების ალბათობა და სიმძიმე მწერების შხამზე და სხვა ალერგენებზე იზრდება. დესენსიბილიზაციამდე აუცილებელია ტრინომიას დროებითი შეწყვეტის განხილვა.

- ნეიტროპენია/აგრანულოციტოზი:

იშვიათად აღნიშნებოდა ნეიტროპენია/აგრანულოციტოზი, თრომბოციტოპენია და ანემია, ასევე ძვლის ტვინის ფუნქციის დათრგუნვა. ამიტომ რეკომენდებულია სისხლში ლეიკოციტების რაოდენობის კონტროლი. რეკომენდებულია უფრო ხშირი მონიტორინგი მკურნალობის საწყის ფაზაში თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე, თანმხლები კოლაგენოზების მქონე პაციენტებში (მაგ. სისტემური წითელი მგლურა ან სკლეროდერმია) და ასევე პაციენტებში, რომლებსაც მკურნალობენ სხვა სამკურნალო პრეპრატებით, რომლებსაც შეუძლიათ გავლენა მოახდინონ სისხლის მაჩვენებლებზე (იხ. პუნქტები 4.5 და 4.8).

- ხველა:

აგფ ინჰიბიტორებით მკურნალობისას დამახასიათებელია არაპროდუქტიული, მუდმივი ხველა, რომელიც გაივლის თერაპიის შეწყვეტის შემდეგ. აგფ ინჰიბიტორებით გამოწვეული ხველის გათვალისწინება აუცილებელია ხველის დიფერენციალური დიაგნოსტირებისას.

ტრინომია შეიცავს ლაქტოზას. პაციენტებმა იშვიათი მემკვიდრეობითი დაავადებებით, როგორიცაა გალაქტოზას აუტანლობა, ლაპპა ლაქტაზას დეფიციტი ან გლუკოზისა და გალაქტოზას მალაბსორბცია, არ უნდა მიიღონ ეს პრეპარატი.

4.5. ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო პრეპარატებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

აცეტილსალიცილის მჟავა:

- სხვა ერთდროულად გამოყენებული სამკურნალო პრეპარატების გავლენა აცეტილსალიცილის მჟავაზე

სხვა თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბიტორები:

თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბიტორებმაროგორიცაა: ტიკლოპიდინი და კლოპიდოგრელი, შეიძლება გამოიწვიონ სისხლის შედედების დროის მომატება.

სხვა არასტეროიდული ანალგეზიური / ანთების საწინააღმდეგო და ანტირევმატული საშუალებები:

ეს პრეპარატები ზრდიან კუჭ-ნაწლავიდან სისხლდენისა და წყლულების განვითარების რისკს.

სისტემური გლუკოკორტიკოიდები (ჰიდროკორტიზონის გარდა, რომელიც გამოიყენება ჩანაცვლებითი თერაპიისთვის ადისონის დაავადების დროს):

სისტემური გლუკოკორტიკოიდები ზრდიან კუჭ-ნაწლავიდან წყლულებისა და სისხლდენის რისკს.

დიურეტიკები:

არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებმა შეიძლება გამოიწვიონ თირკლის მწვავე უკმარისობა, განსაკუთრებით დეჰიდრატირებულ პაციენტებში. ტრინომიასა და დიურეტიკების ერთდროულად გამოყენებისას რეკომენდებულია პაციენტების სათანადო ჰიდრატაციის მონიტორინგი.

ალკოჰოლი: ალკოჰოლი ზრდის კუჭ-ნაწლავის წყლულებისა და სისხლდენების განვითარების რისკს.

საშუალებები, რომლებიც ხელს უწყობენ შარდმჟავას გამოყოფას (ურიკოზურიული საშუალებები):

ტრინომიათი ერთროულად მკურნალობა ამცირებს ურიკოზურიული საშუალებების ეფექტს და ზრდის აცეტილსალიცილის მჟავას დონეს პლაზმაში, მისი ექსკრეციის შემცირების გზით.

სეროტონინის უკუმიტაცების სელექციური ინჰიბიტორები (სუსი):

სეროტონინის უკუმიტაცების სელექციური ინჰიბიტორები ზრდიან სისხლდენების განვითარების რისკს, განსაკუთრებით კუჭ-ნაწლავიდან სისხლდენებისას, მათი სინერგიული ეფექტების გამო.

მეტამიზოლი:

მეტამიზოლის ერთდროული მიღებისას შეიძლება შემცირდეს აცეტილსალიცილის მჟავას მოქმედება თრომბოციტების აგრეგაციაზე. ამიტომ, ეს კომბინაცია სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ასპირინის დაბალ დოზებს კარდიოპროტექციისთვის.

- აცეტილსალიცილის მჟავას გავლენა ერთდროულად გამოყენებულ სამკურნალო პრეპარატებზე

ანტიკოაგულაციური და თრომბოლიზური თერაპია:

აცეტილსალიცილის მჟავამ შეიძლება გაზარდოს სისხლდენის რისკი, როდესაც ის მიიღება ანტიკოაგულაციურ და თრომბოლიზურ თერაპიამდე ან ერთდროულად. ამიტომ პაციენტებზე, რომლებსაც ესაჭიროებათ ანტიკოაგულაციური და თრომბოლიზური თერაპია, უნდა განხორციელდეს დაკვირვება გარეგანი ან შინაგანი სისხლდენის ნიშნების გამოსავლენად.

დიგოქსინი:

არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები ზრდიან დიგოქსინის დონეს სისხლის პლაზმაში. რეკომენდებულია დიგოქსინის პლაზმაში კონცენტრაციაზე მონიტორინგი ტრინომიასთან ერთდროულად მკურნალობისას ან მისი შეწყვეტისას.

ანტიდიაბეტური საშუალებები, ინსულინის ჩათვლით:

ტრინომიას გამოყენება ანტიდიაბეტურ საშუალებებთან ერთად, ინსულინის ჩათვლით, ზრდის ამ სამედიცინო პროდუქტების ჰიპოგლიკემიურ ეფექტს. რეკომენდებულია სისხლში გლუკოზის მონიტორინგი (იხ. ქვემოთ ქვეპუნქტი რამიპრილი).

მეტოტრექსატი:

სალიცილატებს შეუძლიათ მეტოტრექსატის გამოდევნა პლაზმის ცილებთან კავშირებიდან და მისი თირკმლით კლირენსის შემცირება, რაც იწვევს მეტოტრექსატის ტოქსიკურ კონცენტრაციებს პლაზმაში. ერთდროული მკურნალობა მეტოტრექსატის 15 მგ-ის ან უფრო მაღალი დოზით მიღებისას კვირაში უკუნაჩვენებია (იხ. პუნქტი 4.3.). იმ შემთხვევაში, თუ მეტოტრექსატის დოზირება 15 მგ-ზე კვირაში უფრო დაბალია, აუცილებელია თირკმლის ფუნქციისა და ჰემოგრამის მონიტორინგი, განსაკუთრებით მკურნალობის დასაწყისში.

ვალპროის მჟავა:

სალიცილატებს შეუძლიათ გამოდევნონ ვალპროის მჟავა პლაზმის ცილებთან კავშირიდან და შეამცირონ მისი მეტაბოლიზმი, რაც იწვევს პლაზმაში ვალპროის მჟავას კონცენტრაციების მომატებას.

იბუპროფენი:

არ არსებობს პოტენციური ურთიერთქმედების სარწმუნო მტკიცებულებანი აცეტილსალიცილის მჟავას ერთდროულად გამოყენებისას ხანგრძლივად გამოყენებულ იბუპროფენთან ერთად, თუმცა ზოგიერთი ექსპერიმენტული მონაცემები მიუთითებენ თრომბოციტების აგრეგაციაზე გავლენის შემცირებაზე (იხ. პუნქტი 5.1.).

ანტაციდები:

ანტაციდებს შეუძლიათ გაზარდონ სალიცილატების თირკმლით ელიმინაცია შარდის გატუტიანების საშუალებით.

აგფ ინჰიბიტორები:

მიუხედავად იმის დაფიქსირებისა, რომ აცეტილსალიცილის მჟავას შეუძლია აგფ ინჰიბიტორების სასარგებლო ეფექტის შემცირება ვაზოდილატატორი პროსტაგლანდინების სინთეზის შემცირების გზით, რამდენიმე კვლევაში აღმოჩნდა, რომ ასეთი უარყოფითი ურთიერთქმედება აგფ ინჰიბიტორებთან არსებობს ასპირინის მაღალ დოზებზე (ანუ ≥ 325 მგ), მაგრამ არა ასპირინის მცირე დოზებზე (ანუ ≤100მგ).

ციკლოსპორინი:

არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებს შეუძლიათ ციკლოსპორინის ნეფროტოქსიურობის გაზრდა თირკმლისმიერი პროსტაგლანდინებით განპირობებული ეფექტების შედეგად. რეკომენდებულია თირკმლის ფუნქციის ყურადღებით მონიტორინგი, განსაკუთრებით ხანდაზმულ პაციენტებში.

ვანკომიცინი:

აცეტილსალიცილის მჟავას შეუძლია გაზარდოს ვანკომიცინის ოტოტოქსიკურობის რისკი.

ინტერფერონი α:

აცეტილსალიცილის მჟავა ამცირებს ინტერფერონ α -ს აქტივობას.

ლითიუმის პრეპარატები:

არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები ამცირებენ ლითიუმის ელიმინაციას, რაც ზრდის მის კონცენტრაციებს პლაზმაში, რომლებმაც შეიძლება მიაღწიონ ტოქსიკურ მნიშვნელობებს. არ არის რეკომენდებული ლითიუმის აასს-ებთან ერთდროულად გამოყენება. თუ ეს კომბინაცია აუცილებელია, საჭიროა პლაზმაში ლითიუმის კონცენტრაციის ყურადღებით მონიტორინგი მკურნალობის დასაწყისში, დოზის კორექციისას და მკურნალობის შეწყვეტისას.

ბარბიტურატები:

აცეტილსალიცილის მჟავა ზრდის ბარბიტურატების კონცენტრაციებს პლაზმაში.

ზიდოვუდინი:

აცეტილსალიცილის მჟავამ შეიძლება გაზარდოს ზიდოვუდინის კონცენტრაცია პლაზმაში, რადგანაც ის კონკურენტულად აინჰიბირებს გლუკურონირებას ან პირდაპირ აინჰიბირებს

ღვიძლის მიკროსომალურ მეტაბოლიზმს.

ფენიტოინი:

აცეტილსალიცილის მჟავას შეუძლია გაზარდოს ფენიტოინის დონე პლაზმაში.

ლაბორატორიული ტესტები:

აცეტილსალიცილის მჟავამ შეიძლება შეცვალოს შემდეგი ანალიზური ტესტების შედეგები:

- სისხლი: ტრანსამინაზების (ალტ და ასტ), ტუტე ფოსფატაზას, ამიაკის, ბილირუბინის, ქოლესტერინის, კრეატინკინაზას, დიგოქსინის, თავისუფალი თიროქსინის, ლაქტატდეჰიდროგენაზას (LDH), თიროქსინდამაკავშირებელი გლობულინის, ტრიგლიცერიდების, შარდმჟავას და ვალპროის მჟავას მომატება (ბიოლოგიური); გლუკოზას, პარაცეტამოლის და საერთო ცილის მომატება (ანალიტიკური ინტერფერენცია); თავისუფალი თიროქსინის, გლუკოზას, ფენიტოინის, თირეოტროპული ჰორმონის, თირეოტროპინ-რილიზინგ-ჰორმონის, თიროქსინის, ტრიგლიცერიდების, ტრიიოდთირონინის, შარდმჟავას და კრეატინინის კლირენსის შემცირება (ბიოლოგიური); ტრანსამინაზების (ალტ), ალბუმინის, ტუტე ფოსფატაზას, ქოლესტერინის, კრეატინკინაზას, ლაქტატდეჰიდროგენაზას და საერთო ცილის შემცირება (ანალიტიკური ინტერფერენცია).

- შარდი: ესტრიოლის შემცირება (ბიოლოგიური), 5-ჰიდროქსიინდოლძმარმჟავას, 4-ჰიდროქსი-3-მეტოქსინუშის მჟავას, საერთო ესტროგენის და გლუკოზას შემცირება (ანალიტიკური ინტერფერენცია).

ატორვასტატინი:

-სხვა ერთდროულად გამოყენებული სამკურნალო პრეპარატების გავლენა ატორვასტატინზე

ატორვასტატინი მეტაბოლიზდება ციტოქრომ P450 3A4-ით (CYP3A4) და წარმოადგენს ღვიძლის ტრანსპორტერების სუბსტრატს, ორგანული ანიონ-ტრანსპორტირებელი პოლიპეპტიდი 1B1 (OATP1B1) და 1B3 (OATP1B3) ტრანსპორტერს. ატორვასტატინის მეტაბოლიტები წარმოადგენენ OATP1B1 სუბსტრატებს. ატორვასტატინი ასევე იდენტიფიცირებულია, როგორც მრავალი წამლის რეზისტენტობის პროტეინის 1 (MDR1) და ძუძუს კიბოს რეზისტენტობის პროტეინის სუბსტრატი, რომელმაც შეიძლება შეზღუდოს ატორვასტატინის ნაწლავური აბსორბცია და ნაღვლით კლირენსი (იხ. პუნქტი 5.2).

სხვა სამკურნალო პროდუტებთან ერთდროულად გამოყენებამ, რომლებიც წარმოადგენენ CYP3A4 ან ტრანსპორტერი ცილების ინჰიბიტორებს, შეიძლება გამოიწვიოს პლაზმაში ატორვასტატინის კონცენტრაციების გაზრდა და მიოპათიის მომატებული რისკი. ეს რისკი ასევე შეიძლება გაიზარდოს ატორვასტატინის ერთდროულად მიღებისას ისეთ სამკურნალო პროდუქტებთან, რომლებსაც პოტენციურად შეუძლიათ გამოიწვიონ მიოპათია, როგორიცაა ფიბროის მჟავა, ფუზიდის მჟავა და ეზეტიმიბი (იხ. პუნქტები 4.3 და 4.4).

CYP3A4 ინჰიბიტორები:

დადგინდა, რომ CYP3A4 ძლიერი ინჰიბიტორები იწვევენ ატორვასტატინის კონცენტრაციების გამოხატულ მომატებას (იხ. ცხრილი 1 და სპეციფიკური ინფორმაცია ქვემოთ). თუ შესაძლებელია, საჭიროა CYP3A4 ძლიერმოქმედი ინჰიბიტორების ერთდროულად გამოყენების თავიდან აცილება (მაგალითად, ციკლოსპორინი, ტელიტრომიცინი, კლარითრომიცინი, დელავირდინი, სტირიპენტოლი, კეტოკონაზოლი, ვორიკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, პოსაკონაზოლი და C ჰეპატიტის სამკურნალოდ გამოყენებული ზოგიერთი ანტივირუსული პრეპარატები (მაგ. ელბასვირი/გრაზოპრევირი) და აივ პროტეაზას ინჰიბიტორები, მათ შორის რიტონავირი, ლოპინავირი, ატაზანავირი, ინდინავირი, დარუნავირი და ა.შ.). ისეთ შემთხვევებში, როდესაც შეუძლებელია მოცემული სამკურნალო საშუალებების ატორვასტატინთან ერთდროულად გამოყენების თავიდან აცილება, უნდა გათვალისწინებული იქნას ატორვასტატინის უფრო დაბალი მაქსიმალური დოზებით დაწყება, და რეკომენდებულია პაციენტზე შესაბამისი კლინიკური მონიტორინგის ჩატარება (იხ. ცხრილი 1).

CYP3A4 ზომიერმა ინჰიბიტორებმა (მაგალითად, ერითრომიცინი, დილთიაზემი, ვერაპამილი და ფლუკონაზოლი) შეიძლება გაზარდონ ატორვასტატინის კონცენტრაციები პლაზმაში (იხ. ცხრილი 1). შეინიშნებოდა მიოპათიის მომატებული რისკი ერითრომიცინის სტატინებთან ერთად გამოყენებისას. ამიოდარონის ან ვერაპამილის ატორვასტატინზე ურთიერთქმედების კვლევები არ ჩატარებულა. ცნობილია, რომ ამიოდარონი და ასევე ვერაპამილიც აინჰიბირებრნ CYP3A4-ს აქტივობას და მათმა ატორვასტატინთან ერთდროულად გამოყენებამ შეიძლება გამოიწვიოს ატორვასტატინის ექსპოზიციის მომატება. ამიტომ რეკომენდირებულია ატორვასტატინის უფრო დაბალი მაქსიმალური დოზის გამოყენების განხილვა და რეკომენდებულია პაციენტზე სათანადო კლინიკური მონიტორინგის ჩატარება პრეპარატის CYP3A4 ზომიერ ინჰიბიტორებთან ერთად გამოყენებისას. რეკომენდირებულია სათანადო კლინიკური მონიტორინგის ჩატარება ასეთი ინჰიბიტორების მიღების დაწყების და დოზების კორექციის შემდეგ.

CYP3A4 ინდუქტორები

ატორვასტატინის გამოყენებამ ციტოქრომ P450 3A ინდუქტორებთან ერთად (მაგალითად, ეფავირენზი, რიფამპიცინი, მცენარე კრაზანა) შეიძლება გამოიწვიოს პლაზმაში ატორვასტატინის კონცენტრაციების შემცირება. რიფამპიცინის ურთიერთქმედების ორმაგი მექანიზმის გამო (ციტოქრომი P4503A-ს ინდუცირება და ჰეპატოციტების ათვისების ტრანსპორტერის OATP1B1 ინჰიბირება), ატორვასტატინის და რიფამპიცინის ერთად მიღება რეკომენდებულია, რადგანაც ატორვასტატინის რიფამპიცინის შემდეგ მოგვიანებით მიღება ასოცირდება სისხლის პლაზმაში ატორვასტატინის კონცენტრაციების მნიშვნელოვან შემცირებასთან. თუმცა რიფამპიცინის გავლენა ატორვასტატინის კონცენტრაციაზე ჰეპატოციტებში უცნობია, და თუ ერთდროულად გამოყენება აუცილებელად უნდა მოხდეს პაციენტის მკურნალობის ეფექტურობაზე მონიტორინიგი.

ტრანსპორტერი ცილების ინჰიბიტორები

ტრანსპორტერი ცილების ინჰიბიტორებს (მაგ. ციკლოსპორინი) შეუძლიათ გაზარდონ ატორვასტატინის სისტემური მოქმედება (იხ. ცხრილი 1). ღვიძლის ათვისების ტრანსპორტერების ინჰიბირების ეფექტი ატორვასტატინის კონცენტრაციებზე ჰეპატოციტებში უცნობია. თუ ერთდროული გამოყენება აუცილებელია, რეკომენდებულია დოზის შემცირება და მკურნალობის ეფექტურობაზე კლინიკური მონიტორინგი (იხ. ცხრილი 1).

გემფიბროზილი/ფიბროის მჟავას წარმოებულები

მხოლოდ ფიბრატების გამოყენება იშვიათად ასოცირდება კუნთების მხრივ მოვლენებთან, მათ შორის რაბდომიოლიზთან. ამ მოვლენების რისკი შეიძლება გაიზარდოს ატორვასტატინისა და ფიბროის მჟავას წარმოებულების ერთდროული გამოყენებისას. თუ მათი ერთდროულად გამოყენება ერთად აუცილებელია, უნდა განხორციელდეს პაციენტზე სათანადო მონიტორინგი (იხ. პუნქტი 4.4).

ეზეტიმიბი

მხოლოდ ეზეტიმიბის გამოყენება ასოცირდება კუნთების მხრივ მოვლენებთან, მათ შორის რაბდომიოლიზთან. აქედან გამომდინარე, ამ მოვლენების რისკი შეიძლება გაიზარდოს ეზეტიმიბის და ატორვასტატინის ერთად გამოყენებისას. რეკომენდებულია ასეთ პაციენტებზე სათანადო კლინიკური მონიტორინგის ჩატარება.

კოლესტიპოლი

ატორვასტატინის და მისი აქტიური მეტაბოლიტების კონცენტრაციები პლაზმაში უფრო დაბალი იყო (დაახლოებით 25%-ით) კოლესტიპოლის და ატორვასტატინის ერთდროულად გამოყენებისას. თუმცა ლიპიდებზე ეფექტი უფრო მეტი იყო ატორვასტატინის და კოლესტიპოლის ერთდროულად გამოყენებისას, ვიდრე რომელიმე ამ სამკურნალო პროდუქტის ცალკე მიღებისას.

ფუზიდის მჟავა

მიოპათიის განვითარების რისკი, რაბდომიოლიზის ჩათვლით, შეიძლება გაიზარდოს სისტემური ფუზიდის მჟავას სტატინებთან ერთდროულად გამოყენებისას. ამ ურთიერთქმედების მექანიზმი (ფარმაკოდინამიკური და/ან ფარმაკოკინეტიკური) ჯერჯერობით უცნობია.

არსებობს ინფრომაცია რაბდომიოლიზის შემთხვევების შესახებ (მათ შორის ფატალურის) პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ამ კომბინაციას.

თუ სისტემური ფუზიდის მჟავათი მკურნალობა აუცილებელია, ატორვასტატინით მკურნალობა უნდა შეწყდეს ფუზიდის მჟავათი მკურნალობის მთელი პერიოდის განმავლობაში. ასევე იხილეთ პუნქტი 4.4.

კოლხიცინი

მიუხედავად იმისა, რომ კოლხიცინისა და ატორვასტატინის ურთიერთქმედების კვლევები არ ჩატარებულა, დაფიქსირდა მიოპათიის შემთხვევები კოლხიცინისა და ატორვასტატინის ერთდროული გამოყენებისას, და შესაბამისად საჭიროა სიფრთხილე კოლხიცინთან ერთად ატორვასტატინის დანიშვნისას.

- ატორვასტატინის ეფექტი ერთდროულად გამოყენებულ სამკურნალო პრეპარატებზე

დიგოქსინი

დიგოქსინისა და 10მგ ატორვასტატინის მრავალჯერადი დოზებით მიღებისას, დიგოქსინის სტაბილური კონცენტრაციები მცირედ გაიზარდა. პაციენტებზე, რომლებიც ერთდროულად იღებენ დიგოქსინს, უნდა განხორციელდეს სათანადო მონიტორინგი.

პერორალური კონტრაცეპტივები

ატორვასტატინის პერორალურ კონტრაცეპტივებთან ერთად გამოყენება იწვევდა ნორეთინდრონისა და ეთინილესტრადიოლის კონცენტრაციების მომატებას პლაზმაში.

ვარფარინი

კლინიკურ კვლევაში დაფიქსირდა, რომ პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ხანგრძლივ თერაპიას ვარფარინით, დღეში 80 მგ ატორვასტატინის ერთდროულად გამოყენება ვარფარინთან ერთად იწვევდა პროთრომბინის დროის მცირე შემცირებას (დაახლოებით 1,7 წამით), თერაპიის პირველი 4 დღის განმავლობაში, რომელიც შემდეგ ატორვასტატინით მკურნალობის 15 დღის განმავლობაში უბრუნდებოდა ნორმას. მიუხედავად იმისა, რომ კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება ანტიკოაგულანტებთან დაფიქსირდა მხოლოდ ძალიან იშვიათ შემთხვევებში, საჭიროა ატროვასტატინის გამოყენების დაწყებამდე პროთრომბინის დროის განსაზღვრა პაციენტებში, რომლებიც იღებენ კუმარინულ ანტიკოაგულანტებს და მისი საკმაოდ ხშირად განსაზღვრა ადრეულად თერაპიის პერიოდში, იმის უზრუნველსაყოფად, რომ არ მოხდეს პროთრომბინის დროის მნიშვნელოვანი ცვლილებება. პროთრომბინული დროის სტაბილური მნიშვნელობების დადასტურების შემდეგ, პროთრომბინის დროზე მონიტორინგი შეიძლება ჩატარდეს იმ პაციენტებისთვის რეკომენდირებული ინტერვალებით, რომლებიც ღებულობენ კუმარინულ ანტიკოაგულანტებს. ტრინომიას შეწყვეტის შემთხვევაში, ეს პროცედურა უნდა განმეორდეს. ატორვასტატინით თერაპია არ იყო ასოცირებული სისხლდენასთან ან პროთრომბინის დროის ცვლილებებთან იმ პაციენტებში, რომლებიც არ იღებდნენ ანტიკოაგულანტებს.

ცხრილი 1. ერთდროულად გამოყენებული სამკურნალო პრეპარატების გავლენა ატორვასტატინის ფარმაკოკინეტიკაზე

ერთდროულად გამოყენებული სამკურნალო პრეპარატი და დოზირების რეჟიმი	ატორვასტატინი
	დოზა (მგ)	AUC ცვლილება&	კლინიკური რეკომენდაცია#
ტიპრანავირი 500 მგ 2-ჯერ/დღ / რიტონავირი 200 მგ 2-ჯერ/დღ, 8 დღე (14 – დან 21 – ე დღემდე)	40 მგ 1-ელ დღეს, 10 მგ 20-ე დღეს	↑ 9,4 -ჯერ	ამ შემთხვევებში ტრინომია უკუნაჩვენებია.
ტელაპრევირი 750 მგ ყოველ 8 სთ-ში, 10 დღე	20 მგ, ერთჯერადად	↑ 7,9-ჯერ
ციკლოსპორინი 5,2 მგ/კგ/დღეში, სტაბილური დოზა	10 მგ 1-ჯერ/დღ, 28 დღის განმავლობაში	↑ 8,7-ჯერ
ლოპინავირი 400 მგ 2-ჯერ/დღ / რიტონავირი 100 მგ 2-ჯერ/დღ, 14 დღე	20მგ 1-ჯერ/დღ, 4 დღის განმავლობაში	↑ 5,9 -ჯერ	იმ შემთხვევებში, როდესაც აუცილებელია ატორვასტატინთან ერთდროული მიღება, რეკომენდებულია ატორვასტატინის უფრო დაბალი შემანარჩუნებელი დოზები. ატორვასტატინის დოზებზე, რომლებიც აღემატება 20 მგ-ს, რეკომენდებულია ამ პაციენტებზე კლინიკური მონიტორინგი.
კლარითრომიცინი 500 მგ 2-ჯერ/დღ , 9 დღე	80 მგ 1-ჯერ/დღ, 8 დღის განმავლობაში	↑ 4,4 -ჯერ
საქვინავირი 400 მგ 2-ჯერ/დღ / რიტონავირი (300 მგ 2-ჯერ/დღ 5-7 დღეებში, იზრდება 400 მგ-მდე მე-8 დღეს), 5-18-ე დღეებში, ატორვასტატინის დოზის მიცემიდან 30 წუთის შემდეგ	40 მგ 1-ჯერ/დღ, 4 დღის განმავლობაში	↑ 3,9 -ჯერ	იმ შემთხვევებში, როდესაც აუცილებელია ატორვასტატინთან ერთდროული მიღება, რეკომენდებულია ატორვასტატინის უფრო დაბალი შემანარჩუნებელი დოზები. ატორვასტატინის 40 მგ-ზე მაღალ დოზებზე რეკომენდებულია ამ პაციენტებზე კლინიკური მონიტორინგი.
დარუნავირი 300 მგ 2-ჯერ/დღ / რიტონავირი 100 მგ 2-ჯერ/დღ, 9 დღე	10 მგ 1-ჯერ/დღ, 4 დღის განმავლობაში	↑ 3,3 -ჯერ
იტრაკონაზოლი 200 მგ 2-ჯერ/დღ, 4 დღე	40 მგ, ერთჯერადი დოზა	↑ 3,3- ჯერ
ფოსამპრენავირი 700 მგ 2-ჯერ/დღ / რიტონავირი 100 მგ 2-ჯერ/დღ, 14 დღე	10 მგ 1-ჯერ/დღ, 4 დღის განმავლობაში	↑ 2,5 -ჯერ
ფოსამპრენავირი 1400 მგ 2-ჯერ/დღ 14 დღე	10 მგ 1-ჯერ/დღ, 4 დღის განმავლობაში	↑ 2.3-ჯერ
ნელფინავირი 1250 მგ 2-ჯერ/დღ, 14 დღე	10 მგ 1-ჯერ/დღ, 28 დღის განმავლობაში	↑ 1,7 -ჯერ ^	სპეციფიკური რეკომენდაცია არ არსებობს.
გრეიფრუტის წვენი, 240 მლ 1-ჯერ/დღ *	40 მგ, ერთჯერადი დოზა	↑ 37%	დიდი რაოდენობით გრეიფრუტის წვენისა და ატორვასტატინის ერთდროულად მიღება რეკომენდებული არ არის.
დილთიაზემი 240 მგ 1-ჯერ/დღ, 28 დღე	40 მგ, ერთჯერადი დოზა	↑ 51%	დილთიაზემის დაწყების ან დოზის კორექციის შემდეგ, რეკომენდებულია ამ პაციენტებზე სათანადო კლინიკური მონიტორინგი.
ერითრომიცინი 500 მგ 4-ჯერ/დღ, 7 დღე	10 მგ, ერთჯერადი დოზა	↑ 33% ^	ამ პაციენტებში რეკომენდებულია უფრო დაბალი მაქსიმალური დოზა და კლინიკური მონიტორინგი
ამლოდიპინი 10 მგ, ერთჯერადი დოზა	80 მგ, ერთჯერადი დოზა	↑ 18%	სპეციფიკური რეკომენდაცია არ არსებობს.
ციმეტიდინი 300 მგ 4-ჯერ/დღ, 2 კვირა	10 მგ 1-ჯერ/დღ, 4 კვირის განმავლობაში	↓1%-ზე ნაკლებით	სპეციფიკური რეკომენდაცია არ არსებობს.
მაგნიუმის და ალუმინის ჰიდროქსიდების ანტაციდური სუსპენზია, 30 მლ 4-ჯერ/დღ, 2 კვირა	10 მგ 1-ჯერ/დღ, 4 კვირის განმავლობაში	↓ 35% ^	სპეციფიკური რეკომენდაცია არ არსებობს.
ეფავირენცი 600 მგ 1-ჯერ/დღ, 14 დღე	10 მგ 3 დღის განმავლობაში	↓ 41%	სპეციფიკური რეკომენდაცია არ არსებობს.
რიფამპიცინი 600 მგ 1-ჯერ/დღ, 7 დღე (ერთდროულად გამოყენებული)	40 მგ ერთჯერადი დოზა	↑ 30%	თუ ერთდროულად გამოყენება აუცილებელია, რეკომენდებულია ატორვასტატინის ერთდროული გამოყენება რიფამპინთან კლინიკურ მონიტორინგთან ერთად.
რიფამპიცინი 600 მგ 1-ჯერ/დღ, 5 დღე (დოზები დაყოფილია)	40 მგ ერთჯერადი დოზა	↓ 80%
გემფიბროზილი 600 მგ 2-ჯერ/დღ, 7 დღე	40 მგ ერთჯერადი დოზა	↑ 35%	ამ პაციენტებში რეკომენდებულია უფრო დაბალი საწყისი დოზა და კლინიკური მონიტორინგი.
ფენოფიბრატი 160 მგ 1-ჯერ/დღ, 7 დღე	40 მგ ერთჯერადი დოზა	↑ 3%	ამ პაციენტებში რეკომენდებულია უფრო დაბალი საწყისი დოზა და კლინიკური მონიტორინგი.
ბოცეპრევირი 800 მგ 3-ჯერ/დღ, 7 დღე	40 მგ ერთჯერადი დოზა	↑ 2.3-ჯერ	ამ პაციენტებში რეკომენდებულია უფრო დაბალი საწყისი დოზა და კლინიკური მონიტორინგი. ატორვასტატინის დოზა არ უნდა აღემატებოდეს დღიურ დოზას 20 მგ ბოცეპრევირთან ერთდროული მიღების დროს.
გლეკაპრევირი 400 მგ 1-ჯერ/დღ / პიბრენტასვირი 120 მგ 1-ჯერ/დღ, 7 დღე	10 მგ 1-ჯერ/დღ 7 დღის განმავლობაში	↑ 8,3-ჯერ	გლეკაპრევირის ან პიბრენტასვირის შემცველ პროდუქტებთან ერთდროულად მიღება უკუნაჩვენებია (იხ. პუნქტი 4.3).
ელბასვირი 50 მგ 1-ჯერ/დღ / გრაზოპრევირი 200 მგ 1-ჯერ/დღ, 13 დღე	10 მგ ერთჯერადი დოზა	↑ 1,95-ჯერ	ატორვასტატინის დოზა არ უნდა აღემატებოდეს დღიურ დოზას 20 მგ-ს ელბასვირის ან გრაზოპრევირის შემცველ პროდუქტებთან ერთდროულად მიღების დროს.

^&- X-ჯერ ცვლილების სახით მოცემული მონაცემები წარმოადგენს მარტივ თანაფარდობას ერთდროულ მიღებასა და მხოლოდ ატორვასტატინს შორის (ე.ი. 1-ჯერ = ცვლილება არ არის). % ცვლილების სახით მოცემული მონაცემები წარმოადგენს % სხვაობას მხოლოდ ატორვასტატინთან შედარებით (ანუ 0% = ცვლილება არ არის).

^# იხილეთ კლინიკური მნიშვნელობა 4.3, 4.4 და 4.5 პუნქტებში.

* შეიცავს ერთ ან მეტ კომპონენტს, რომლებიც აინჰიბირებს CYP3A4-ს და შეუძლია გაზარდოს პლაზმაში CYP3A4-ით მეტაბოლიზებული სამკურნალო პროდუქტების კონცენტრაცია. ერთ 240 მლ ჭიქა გრეიფრუტის წვენის მიღებამ ასევე გამოიწვია აქტიური ორთოჰიდროქსი-მეტაბოლიტის AUC-ის 20,4% -ით შემცირება. გრეიფრუტის წვენის დიდმა რაოდენობამ (დღეში 1,2 ლ-ზე მეტი 5 დღის განმავლობაში) გაზარდა ატორვასტატინის AUC 2,5-ჯერ და აქტიური ნივთიერების AUC (ატორვასტატინი და მეტაბოლიტები).

^ მთლიანი ატორვასტატინის ექვივალენტური აქტივობა

ზრდა მითითებულია როგორც " ↑ ", შემცირება როგორც " ↓ "

ცხრილი 2. ატორვასტატინის გავლენა ერთდროულად გამოყენებულ სამკურნალო პრეპარატების ფარმაკოკინეტიკაზე

ატორვასტატინი და დოზირების რეჟიმი	ერთდროულად გამოყენებული სამკურნალო პრეპარატი
	სამკურნალო პრეპარატი/ დოზა (მგ)	AUC ცვლილება&	კლინიკური რეკომენდაცია#
80 მგ 1-ჯერ/დღ, 10 დღის განმავლობაში	დიგოქსინი 0.25 მგ 1-ჯერ/დღ, 20 დღე	↑ 15%	პაციენტებზე, რომლებიც იღებენ დიგოქსინს, უნდა განხორციელდეს სათანადო მონიტორინგი.
40 მგ 1-ჯერ/დღ, 22 დღის განმავლობაში	პერორალური კონტრაცეპტივი 1-ჯერ/დღ, 2 თვე - ნორეთინდრონი 1 მგ -ეთინილესტრადიოლი 35 მკგ	↑ 28% ↑ 19%	სპეციფიკური რეკომენდაცია არ არსებობს.
80 მგ 1-ჯერ/დღ, 15 დღის განმავლობაში	* ფენაზონი, 600 მგ, ერთჯერადი დოზა	↑ 3.0%	სპეციფიკური რეკომენდაცია არ არსებობს.
10 მგ, ერთჯერადი დოზა	ტიპრანავირი 500 მგ 2-ჯერ/დღ / რიტონავირი 200 მგ 2-ჯერ/დღ, 7 დღე	ცვლილება არ არის	სპეციფიკური რეკომენდაცია არ არსებობს.
10 მგ, 1-ჯერ/დღ, 4 დღის განმავლობაში	ფოსამპრენავირი 1400 მგ 2-ჯერ/დღ, 14 დღე	↓ 27%	სპეციფიკური რეკომენდაცია არ არსებობს.
10 მგ 1-ჯერ/დღ, 4 დღის განმავლობაში	ფოსამპრენავირი 700 მგ 2-ჯერ/დღ / რიტონავირი 100 მგ 2-ჯერ/დღ, 14 დღე	ცვლილება არ არის	სპეციფიკური რეკომენდაცია არ არსებობს.

^& მონაცემები, მოცემული როგორც % ცვლილება, წარმოადგენს % სხვაობას მხოლოდ ატორვასტატინთან შედარებით (ანუ 0% = ცვლილება არ არის)

* ატორვასტატინისა და ფენაზონის მრავალჯერადი დოზების ერთდროულმა გამოყენებამ აჩვენა ფენაზონის კლირენსზე მცირე ან საერთოდ არ აღმოაჩინა ეფექტი.

ზრდა მითითებულია როგორც " ↑ ", შემცირება როგორც " ↓ "

რამიპრილი:

უკუნაჩვენები კომბინაციები

- ექსტრაკორპორალური მკურნალობის მეთოდები, როგორიცაა დიალიზი ან ჰემოფილტრაცია მაღალი შეღწევადობის მქონე მემბრანების გამოყენებით (მაგალითად, პოლიაკრილონიტრილის მემბრანები) და დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების აფერეზი დექსტრანის სულფატის გამოყენებით, რომლების შედეგადაც ხდება სისხლის კონტაქტი უარყოფითად დამუხტულ ზედაპირებთან, უკუნაჩვენებია, მძიმე ანაფილაქტოიდური რეაქციების განვითარების მომატებული რისკის გამო (იხ. პუნქტი 4.3). თუ ასეთი მკურნალობა აუცილებელია, მიზანშეწონილია ასეთ პაციენტებში სხვა დიალიზური მემბრანის ან სხვა კლასის ანტიჰიპერტენზიული საშუალებების გამოყენება.

- მედიკამენტები, რომლებიც ზრდის ანგიონევროზული შეშუპების რისკს: აგფ ინჰიბიტორების ერთდროული გამოყენება საკუბიტრილთან/ვალსარტანთან ერთად უკუნაჩვენებია, რადგან ზრდის ანგიონევროზული შეშუპების განვითარების რისკს (იხ. ნაწილი 4.3 და 4.4).

სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას

- კალიუმის მარილების, ჰეპარინის, კალიუმის დამზოგველი შარდმდენების და სხვა მოქმედი ნივთიერებების მიღებამ, რომლებიც ზრდიან სისხლის პლაზმაში კალიუმის დონეს (ანგიოტენზინ II რეცეპტორების ბლოკერების, ტრიმეტოპრიმის, ტაკროლიმუსის ჩათვლით) შესაძლოა გამოიწვიოს ჰიპერკალიემია, შესაბამისად საჭიროა სისხლის შრატში კალიუმის დონის მონიტორინგი. კალიუმის შემნახველი შარდმდენები, კალიუმის დანამატები ან მარილის შემცვლელები, კალიუმის შემცველობა: მიუხედავად იმისა, რომ შრატში კალიუმის დონე ჩვეულებრივ რჩება ნორმის ფარგლებში, ზოგიერთ პაციენტში, რომლებიც იღებენ რამიპრილს, შეიძლება განვითარდეს ჰიპერკალიემია. კალიუმის შემნახველმა დიურეზულებმა (მაგ. სპირონოლაქტონი, ტრიამტერენი ან ამილორიდი), კალიუმის დანამატებმა ან კალიუმის შემცველმა მარილის შემცვლელებმა, შეიძლება გამოიწვიონ შრატში კალიუმის დონის მნიშვნელოვანი მატება. ასევე სიფრთხილეა საჭირო რამიპრილის გამოყენებისას სხვა სამკურნალო საშუალებებთან, რომლებიც ზრდიან შრატში კალიუმს, როგორიცაა ტრიმეტოპრიმი და კოტრიმოქსაზოლი (ტრიმეტოპრიმი/სულფამეთოქსაზოლი), რადგან ცნობილია, რომ ტრიმეტოპრიმი მოქმედებს როგორც ამილორიდის მსგავსი კალიუმის შემნახველი შარდმდენი საშუალება. ამიტომ რამიპრილის კომბინაცია ზემოხსენებულ პრეპარატებთან არ არის რეკომენდებული. თუ მითითებულია კომბინირებული გამოყენება, ისინი უნდა იქნას გამოყენებული სიფრთხილით და შრატში კალიუმის დონის ხშირი მონიტორინგით.

- ჰეპარინი: აგფ ინჰიბიტორების გამოყენებისას ჰეპარინთან ერთად შეიძლება განვითარდეს ჰიპერკალიემია. რეკომენდებულია შრატში კალიუმის დონის მონიტორინგი.

- ანტიჰიპერტენზიული საშუალებები (მაგ. შარდმდენები) და სხვა ნივთიერებები, რომლებმაც შეიძლება შეამცირონ სისხლის წნევა (მაგ. ნიტრატები, ტრიციკლური ანტიდეპრესანტები, ანესთეტიკები, მწვავე ალკოჰოლის მიღება, ბაკლოფენი, ალფუზოზინი, დოქსაზოზინი, პრაზოზინი, ტამსულოზინი, ტერაზოზინი): მოსალოდნელია გააძლიერონ არტერიული ჰიპოტენზიის რისკი.

- კლინიკური კვლევის მონაცემებმა აჩვენა, რომ რენინ-ანგიოტენზინ-ალდოსტერონის სისტემის ორმაგი ბლოკადა (RAAS) აგფ ინჰიბიტორების, ანგიოტენზინ II რეცეპტორების ბლოკერების ან ალისკირენის კომბინირებული გამოყენებით ასოცირდება ისეთი გვერდითი მოვლენების უფრო მაღალ სიხშირესთან, როგორიცაა ჰიპოტენზია, ჰიპერკალიემია და თირკმლის ფუნქციის დაქვეითება (თირკმლის მწვავე უკმარისობის ჩათვლით) ერთი RAAS-მოქმედი საშუალების გამოყენებასთან შედარებით (იხ. პუნქტები 4.3, 4.4 და 5.1).

- ვასოპრესორული სიმპათომიმეტიკები და სხვა ნივთიერებები (მაგ. იზოპროტერენოლი, დობუტამინი, დოფამინი, ეპინეფრინი), რომლებმაც შეიძლება შეამცირონ რამიპრილის ანტიჰიპერტენზიული მოქმედება: რეკომენდებულია სისხლის წნევის მონიტორინგი.

- ალოპურინოლი, იმუნოდეპრესანტები, კორტიკოსტეროიდები, პროკაინამიდი, ციტოსტატიკები და სხვა ნივთიერებები, რომლებმაც შეიძლება შეცვალონ სისხლის უჯრედების რაოდენობა: მომატებულია ჰემატოლოგიური რეაქციების ალბათობა (იხ. პუნქტი 4.4).

- ლითიუმის მარილები: ლითიუმის გამოყოფა შეიძლება შემცირდეს აგფ ინჰიბიტორების მიერ და შესაბამისად, შეიძლება გაიზარდოს ლითიუმის ტოქსიკურობა. საჭიროა ლითიუმის დონის მონიტორინგი.

- ანტიდიაბეტური საშუალებები, ინსულინის ჩათვლით: შეიძლება განვითარდეს ჰიპოგლიკემიური რეაქციები. რეკომენდებულია სისხლში გლუკოზის მონიტორინგი.

- ანტიდიაბეტური პრეპარატების, მათ შორის ინსულინის მიღებისას შესაძლოა განვითარდეს ჰიპოგლიკემიური რეაქციები. რეკომენდებულია სისხლში გლუკოზის დონის მონიტორინგი.

- მედიკამენტები, რომლებიც ზრდის ანგიონევროზული შეშუპების რისკს: აგფ ინჰიბიტორების ერთდროულმა გამოყენებამ რაცეკადოტრილთან, mTor ინჰიბიტორებთან (მაგ. სიროლიმუსი, ევეროლიმუსი, ტემსიროლიმუსი) და ვილდაგლიპტინმა შეიძლება გამოიწვიოს ანგიონევროზული შეშუპების განვითარების რისკი (იხ. პუნქტი 4.4).

- ციკლოსპორინი: აგფ ინჰიბიტორების ციკლოსპორინთან ერთად გამოყენებისას შეიძლება განვითარდეს ჰიპერკალიემია. რეკომენდებულია შრატში კალიუმის დონის მონიტორინგი.

4.6. ორსულობისა და ლაქტაციის პერიოდი , გავლენა ფერტილობაზე

შვილოსნობის პოტენციალისმქონექალები

შვილოსნობის პოტენციალის მქონე ქალებმა მკურნალობის დროს უნდა გამოიყენონ შესაბამისი კონტრაცეპტიული ზომები (იხ. პუნქტი 4.3).

ორსულობა

ტრინომია ორსულობის დროს უკუნაჩვენებია (იხ. პუნქტი 4.3).

აგფ ინჰიბიტორების გამოყენება ორსულობის პირველ ტრიმესტრში რეკომენდებული არ არის (იხ. პუნქტი 4.4). აგფ ინჰიბიტორების გამოყენება უკუნაჩვენებია ორსულობის მეორე და მესამე ტრიმესტრში (იხ. პუნქტები 4.3 და 4.4).

ეპიდემიოლოგიური მტკიცებულებები ორსულობის პირველ ტრიმესტრში აგფ ინჰიბიტორების ზემოქმედების შედეგად ტერატოგენურობის რისკის შესახებ არასრულია; თუმცა, არ შეიძლება გამოირიცხოს რისკის მცირე მომატება. თუ აგფ ინჰიბიტორებით თერაპიის გაგრძელება აუცილებლად არ ჩაითვალა, პაციენტები, რომლებიც გეგმავენ ორსულობას, უნდა გადავიდნენ ალტერნატიულ ანტიჰიპერტენზიულ საშუალებებზე, რომლებსაც გააჩნიათ დადგენილი უსაფრთხოების პროფილი ორსულობის პერიოდში გამოსაყენებლად. ორსულობის დიაგნოზის დასმისას აგფ ინჰიბიტორებით მკურნალობა დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს და, საჭიროების შემთხვევაში, უნდა დაიწყოს ალტერნატიული თერაპია.

ცნობილია, რომ აგფ ინჰიბიტორით/ანგიოტენზინ II რეცეპტორების ანტაგონისტით თერაპიის ზემოქმედება მეორე და მესამე ტრიმესტრში იწვევს ადამიანზე ფეტოტოქსიკურ მოქმედებას (თირკმლის ფუნქციის დაქვეითება, ოლიგოჰიდრამნიოზი, თავის ქალის გაძვალების შეფერხება) და ახალშობილთა ტოქსიკურობას (თირკმლის უკმარისობა, ჰიპოტენზია, ჰიპერკალიემია). თუ აგფ ინჰიბიტორით ზემოქმედება მოხდა ორსულობის მეორე ტრიმესტრში, რეკომენდებულია თირკმლის ფუნქციისა და თავის ქალის ულტრაბგერითი შემოწმება. ახალშობილებს, რომლების დედებმაც მიიღეს აგფ ინჰიბიტორები, უნდა ყურადღებით დააკვირდნენ ჰიპოტენზიის, ოლიგურიის და ჰიპერკალიემიის გამოსავლენად (იხ. აგრეთვე პუნქტები 4.3 და 4.4).

ორსულობის პირველი და მეორე ტრიმესტრის განმავლობაში აცეტილსალიცილის მჟავა უნდა იქნას მიღებული მხოლოდ აშკარა აუცილებლობის შემთხვევებში.

პროსტაგლანდინების სინთეზის ინჰიბირებამ შეიძლება უარყოფითი გავლენა იქონიოს ორსულობაზე და/ან ემბრიონის/ნაყოფის განვითარებაზე. ეპიდემიოლოგიური კვლევების მონაცემები აჩვენებს ნაყოფის სიკვდილის, ასევე გულის მანკებისა და მუცლის წინა კედლის არდახურვის რისკის მომატებას ორსულობის ადრეულ პერიოდში პროსტაგლანდინების სინთეზის ინჰიბიტორების მიღების შემდეგ. სავარაუდოა, რომ რისკი იზრდება დოზის სიძლიერისა და მკურნალობის ხანგრძლივობის შესაბამისად.

ორსულ ქალებზე მეორე და მესამე ტრიმესტრში 50-150 მგ აცეტილსალიცილის მჟავის ყოველდღიური დოზების გამოყენების გამოცდილებამ არ გამოავლინა მშობიარობის შეფერხება, სისხლდენის ან არტერიული სადინარის ნაადრევი ოკლუზიის გაზრდილი ტენდენცია.

არ არსებობს საკმარისი მონაცემები, რომლებიც მხარს დაუჭერდა ან უკუაგდებდა აცეტილსალიცილის მჟავას მიღების კავშირს თვითნებური აბორტის მომატებულ რისკთან. გარდა ამისა, არ არსებობს მონაცემები, რომლებიც აჩვენებდა კავშირს აცეტილსალიცილის მჟავას მიღებასა და მალფორმაციების განვითარებას შორის, თუმცა არ არის გამორიცხული მუცლის წინა კედლის არდახურვის რისკის გაზრდა.

მეტა-ანალიზში, რომელიც მოიცავს 6 კოჰორტულ კვლევას, 1 კონტროლირებულ რანდომიზებულ კვლევას და 15 შემთხვევა-კონტროლის კვლევას (კოზერი და სხვ., 2002), მალფორმაციებსა და აცეტილსალიცილის მჟავათი მკურნალობას შორის ორსულობის პირველ ტრიმესტრში კავშირის შესახებ, არ იქნა ნაჩვენები მალფორმაციების რისკის მნიშვნელოვანი ზრდა (კოეფიციენტების თანაფარდობა = 1,33 OR IC 95%: 0,94 - 1,89). ყველაზე მნიშვნელოვანი კოჰორტული კვლევა მოიცავდა დაახლოებით 15000 ორსულ ქალს, რომლებმაც აცეტილსალიცილის მჟავა მიიღეს ორსულობის პირველ ტრიმესტრში.

ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა რეპროდუქციული ტოქსიკურობა აქტიურ ნივთიერებებთან - აცეტილსალიცილის მჟავასთან, ატორვასტატინთან და რამიპრილთან დაკავშირებით (იხ. პუნქტი 5.3).

იმ შემთხვევაში, თუ ქალები, რომლებიც გეგმავენ დაორსულებას ან ორსული ქალები პირველ ან მეორე ტრიმესტრში მიიღებენ აცეტილსალიცილის მჟავას, მკურნალობის ხანგრძლივობა უნდა იყოს რაც შეიძლება ხანმოკლე.

ორსულობის მესამე ტრიმესტრში, პროსტაგლანდინების სინთეზის ინჰიბიტორების გამოყენების გამო, ნაყოფს შეიძლება განუვითარდეს:

- გულ-ფილტვის ტოქსიკურობა (არტერიული სადინარის ნაადრევი დახურვა და ფილტვის ჰიპერტენზია)

- თირკმლის ფუნქციის დარღვევა, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს თირკმლის უკმარისობა და ოლიგოჰიდროამნიოზი.

ორსულობის ბოლოს დედას და ნაყოფს შეიძლება განუვითარდეს:

- სისხლდენის დროის შესაძლო გახანგრძლივება, ანტიაგრეგანტული ეფექტი, რომელიც შეიძლება დადგეს უფრო დაბალ დოზებზეც კი.

- საშვილოსნოს შეკუმშვის დათრგუნვა, რაც იწვევს მშობიარობის დროის დაყოვნებას ან გახანგრძლივებას.

ორსულ ქალებში ატორვასტატინის უსაფრთხოება დადგენილი არ არის. ორსულ ქალებში კონტროლირებადი კლინიკური კვლევები ატორვასტატინზე არ ჩატარებულა. მოწოდებულია იშვიათი ინფორმაციები თანდაყოლილი ანომალიების შესახებ HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორების საშვილოსნოსშიდა ზემოქმედების შედეგად. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა რეპროდუქციული ტოქსიკურობა.

დედის ატორვასტატინით მკურნალობამ შეიძლება შეამციროს ნაყოფში მევალონატის დონე, რომელიც ქოლესტერინის ბიოსინთეზის პრეკურსორს წარმოადგენს. ათეროსკლეროზი ქრონიკული პროცესია და ჩვეულებრივ ორსულობის დროს ლიპიდების დამაქვეითებელი სამკურნალო პრეპარატების მიღების შეწყვეტამ მცირე გავლენა უნდა იქონიოს პირველად ჰიპერქოლესტერინემიასთან დაკავშირებულ გრძელვადიან რისკზე.

ამ მიზეზების გამო, ტრინომია არ უნდა იქნას გამოყენებული ორსულებში, ქალებში, რომლებიც ცდილობენ დაორსულებას ან ეჭვობენ რომ ორსულად არიან. ტრინომიათი მკურნალობა უნდა შეჩერდეს ორსულობის განმავლობაში ან, სანამ არ დადგინდება, რომ ქალი არ არის ორსულად.

ლაქტაცია

მცირე რაოდენობით აცეტილსალიცილის მჟავა და მისი მეტაბოლიტები გადადიან დედის რძეში. ცნობილი არ არის, გამოიყოფა თუ არა ატორვასტატინი ან მისი მეტაბოლიტები დედის რძეში. ვირთაგვებში ატორვასტატინისა და მისი აქტიური მეტაბოლიტების კონცენტრაცია პლაზმაში და რძეში ანალოგიურია. გარდა ამისა, არსებული ინფორმაცია ძუძუთი კვების დროს რამიპრილის გამოყენების შესახებ არასაკმარისია.

სერიოზული უარყოფითი რეაქციების განვითარების პოტენციალის გამო, ტრინომიას მიმღებმა ქალებმა არ უნდა კვებონ ძუძუთი მათი ჩვილები. ტრინომია უკუნაჩვენებია ძუძუთი კვების დროს (იხ. პუნქტი 4.3).

ფერტილობა

ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევებში ატორვასტატინს არანაირი ეფექტი არ ჰქონდა მამრისა და მდედრის ფერტილობაზე.

4.7 ეფექტები ავტომობილის მართვისა და მექანიზმების გამოყენების უნარზე

აცეტილსალიცილის მჟავას და ატორვასტატინს არა აქვთ ან უმნიშვნელო გავლენა აქვთ ავტომობილის მართვისა და მექანიზმების გამოყენების უნარზე.

სამკურნალო საშუალება ტრინომიას გვერდითი ეფექტების პროფილის გამო (მაგ. თავბრუსხვევა) რეკომენდებულია პრეპარატის მიღებიდან რამოდენიმე საათის განმავლობაში თავის შეკავება ისეთი საქმიანობებისგან, რომლებიც მოითხოვენ მაღალ კონცენტრირების უნარს და რეაქციების სისწრაფეს, მაგალითად, სატრანსპორტო საშუალებების მართვა ან მექანიზმებთან მუშაობა, ეს შეიძლება მოხდეს განსაკუთრებით სხვა პრეპარატებიდან გადასვლის და დოზის გაზრდის დროს.

4.8 არასასურველი ეფექტები

უსაფრთხოებისპროფილისშეჯამება

ტრინომია® უნდა იქნას გამოყენებული მხოლოდ ჩანაცვლებითი თერაპიის სახით იმ პაციენტებში, რომლებიც ადექვატურად კონტროლდებიან ერთდროულად მიცემული მონოკომპონენტური პრეპარატების ექვივალენტური თერაპიული დოზებით.

ასპირინით მკურნალობასთან დაკავშირებული ყველაზე ხშირი არასასურველი ეფექტებია კუჭ-ნაწლავის მხრივი ჩივილები.

დაწყლულება და სისხლდენა არა-ხშირია (100 -დან 1 შემთხვევაზე ნაკლები). კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის პერფორაცია ძალიან იშვიათია (10 000-დან 1 შემთხვევაზე ნაკლები). დაუყოვნებლივ აცნობეთ თქვენს ექიმს, როდესაც შეამჩნევთ შავ განავალს ან სისხლიან ღებინებას (კუჭიდან მწვავე სისხლდენის ნიშნები).

რამიპრილის თერაპიის დროს ცნობილი გვერდითი ეფექტები მოიცავს პერსისტულ მშრალ ხველას და რეაქციებს ჰიპოტენზიის გამო. რამიპრილის თერაპიასთან ასოცირებული არა-ხშირი (100-დან 1 შემთხვევაზე ნაკლები) გვერდითი ეფექტები მოიცავდა ანგიონევროზულ შეშუპებას, დარღვევებს თირკმლისა და ღვიძლის მხრივ. ნეიტროპენია, აგრანულოციტოზი გვხვდება იშვიათად (1000-დან 1 შემთხვევაზე ნაკლები).

მიალგია (კუნთების ტკივილი, კუნთების სპაზმები, სახსრების შეშუპება) არის ზოგადი გვერდითი ეფექტი სტატინებით მკურნალობისას. მიოპათია და რაბდომიოლიზი იშვიათია (1 000-დან 1 შემთხვევაზე ნაკლები). კრეატინკინაზას მონიტორინგი უნდა ჩაითვალოს იმ პაციენტთა შეფასების ნაწილად, რომლების კრეატინკინაზას დონეც მნიშვნელოვნად არის მომატებული (ნორმის ზედა ზღვარზე > 5–ჯერ).

ატორვასტატინის პლაცებო-კონტროლირებადი კლინიკური კვლევის მონაცემთა ბაზაში, სადაც იყო 16,066 (8755 ატორვასტატინის და 7311 პლაცებოს შედარება) პაციენტი, რომლებიც მკურნალობდნენ საშუალო 53-კვირიანი პერიოდის განმავლობაში, ატორვასტატინით ნამკურნალევი პაციენტების 5,2%-მა შეწყვიტა ის გვერდითი რეაქციების გამო, პლაცებოზე მყოფი პაციენტების 4,0% -თან შედარებით.

ისევე, როგორც სხვა HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორების შემთხვევაში, შრატის ტრანსამინაზების მომატება დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ ატორვასტატინს. ეს ცვლილებები, როგორც წესი, იყო მსუბუქი, გარდამავალი და არ საჭიროებდნენ სამედიცინო ჩარევას. შრატში ტრანსამინაზების კლინიკურად მნიშვნელოვანი (> 3–ჯერ ნორმის ზედა ზღვარზე) მომატება მოხდა ატორვასტატინით ნამკურნალევი პაციენტების 0,8%-ში. ეს მომატებები იყო დოზასთან დაკავშირებული და შექცევადი ყველა პაციენტში.

შრატში კრეატინკინაზას ნორმის ზედა ზღვარზე 3 – ჯერ მომატებული დონე აღინიშნა ატორვასტატინზე მყოფი პაციენტების 2.5% -ში, რაც იყო კლინიკურ კვლევებში სხვა HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორების ანალოგიური. ნორმის ზედა ზღვარზე 10 – ჯერ მაღალი დონეები აღინიშნა ატორვასტატინით ნამკურნალევ პაციენტებში (იხ. პუნქტი 4.4).

შემდეგი გვერდითი მოვლენები დაფიქსირდა ზოგიერთ სტატინთან დაკავშირებით:

- სექსუალური დისფუნქცია.

- დეპრესია.

- ფილტვების ინტერსტიციული დაავადების გამონაკლისი შემთხვევები, განსაკუთრებით ხანგრძლივი თერაპიის დროს (იხილეთ პუნქტი 4.4).

- შაქრიანი დიაბეტი: სიხშირე დამოკიდებული იქნება რისკ-ფაქტორების არსებობაზე ან არარსებობაზე (უზმოზე - სისხლში გლუკოზა ≥ 5.6 მმოლ/ლ, სხეულის მასის ინდექსი> 30 კგ/მ², მომატებული ტრიგლიცერიდების დონე, ანამნეზში ჰიპერტენზია).

ქვემოთ ცხრილში მოცემულია გვერდითი რეაქციების შეჯამება

ცხრილი 3: გვერდითი რეაქციების შეჯამების ცხრილი

ძალიან ხშირი (≥ 1/10); ხშირი (≥ 1/100, <1/10); არა-ხშირი (≥ 1/1000, <1/100); იშვიათი (≥ 1/10 000, <1/1000); ძალიან იშვიათი (<1/10 000), სიხშირე არ არის ცნობილი ( ვერ შეიძლება შეფასდეს არსებული მონაცემების საფუძველზე )
ორგანოთა სისტემის კლასი MedDRA	გვერდითი ეფექტები	სიხშირე
		რამიპრილი	ატორვასტატინი	აცეტილსალიცილის მჟავა
სისხლისა და ლიმფური სისტემის დარღვევები	ეოზინოფილია	არახშირი
	ლეიკოციტების რაოდენობის დაქვეითება (ნეიტროპენიის ან აგრანულოციტოზის ჩათვლით), ერითროციტების რაოდენობის დაქვეითება, ჰემოგლობინის დონის დაქვეითება, თრომბოციტების რაოდენობის დაქვეითება (თრომბოციტოპენია).	იშვიათი
	დაფიქსირებულია მძიმე სისხლდენები, რომლებიც შეიძლება იყოს სიცოცხლისათვის საშიში ზოგიერთ შემთხვევაში, მაგალითად დაფიქსირდა ცერებრალური სისხლდენა, განსაკუთრებით პაციენტებში გაუკონტროლებელი ჰიპერტენზიით და/ან ანტიკოაგულანტებით ერთდროულად მკურნალობისას.			იშვიათი
	აღინიშა სისხლდენა, როგორიცაა ცხვირიდან სისხლდენა, ღრძილებიდან სისხლდენა, კანიდან სისხლდენა ან შარდსასქესო ტრაქტიდან სისხლდენა, შედედების დროის შესაძლო გახანგრძლივებით (იხ. პუნქტი 4.4). ეს ეფექტი შეიძლება გაგრძელდეს მიღებიდან 4-8 დღის განმავლობაში.			იშვიათი
	თრომბოციტოპენია		იშვიათი
	ძვლის ტვინის ფუნქციის უკმარისობა, პანციტოპენია, ჰემოლიზური ანემია.	სიხშირე ცნობილი არ არის
კუჭ-ნაწლავის მხრივი დარღვევები	კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის ფუნქციის დარღვევები, როგორიცაა გულძმარვა, გულისრევა, ღებინება, მუცლის ტკივილი და დიარეა.			ძალიან ხშირი
	მცირე სისხლის დაკარგვა კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან (მიკრო-სისხლდენა).			ძალიან ხშირი
	დისპეფსია, გულისრევა, დიარეა.	ხშირი	ხშირი
	ღებინება	ხშირი	არა-ხშირი
	საჭმლის მონელების დარღვევები, მუცელში დისკომფორტი.	ხშირი
	კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის ანთება	ხშირი		არა-ხშირი
	ყაბზობა	არა-ხშირი	ხშირი
	შებერილობა		ხშირი
	კუჭ-ნაწლავის წყლულები			არა-ხშირი
	კუჭ-ნაწლავიდან სისხლდენა			არა-ხშირი
	რკინადეფიციტური ანემია კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან სისხლის ფარული დაკარგვის გამო, ხანგრძლივი გამოყენების შემდეგ.			არა-ხშირი
	მუცლის ზედა და ქვედა ნაწილის ტკივილი, ბოყინი, პანკრეატიტი.		არა-ხშირი
	პანკრეატიტი (შემთხვევები ფატალური გამოსავლით დაფიქსირდა ძალზე იშვიათად აგფ ინჰიბიტორების მიღებისას), პანკრეასის ფერმენტების დონის მომატება, წვრილი ნაწლავის ანგიონევროზული შეშუპება, მუცლის ზედა ნაწილის ტკივილი გასტრიტის ჩათვლით, პირის სიმშრალე.	არა-ხშირი
	გლოსიტი	იშვიათი
	კუჭ-ნაწლავის წყლულის პერფორაცია. დაუყოვნებლივ აცნობეთ თქვენს ექიმს, როდესაც შენიშნავთ შავ განავალს ან სისხლიან ღებინებას (კუჭიდან მწვავე სისხლდენის ნიშნები).			ძალიან იშვიათი
	აფტოზური სტომატიტი	სიხშირე ცნობილი არ არის
რესპირატორული, გულმკერდის და შუასაყარის მხრივი დარღვევები	პაროქსიზმული ბრონქოსპაზმი, ძლიერი ქოშინი, რინიტი, ცხვირის გაჭედვა.			ხშირი
	ხახა-ხორხის ტკივილი, ცხვირიდან სისხლდენა		ხშირი
	არაპრუდუქტიული მხეხავი ხველა, ბრონქიტი, სინუსიტი, ქოშინი	ხშირი
	ბრონქოსპაზმი ასთმის დამძიმების ჩათვლით, ცხვირის გაჭედვა.	არა-ხშირი
ინფექციური და პარაზიტული დაავადებები	ნაზოფარინგიტი		ხშირი
ნერვული სისტემის მხრივი დარღვევები	თავის ტკივილი	ხშირი	ხშირი
	თავბრუსხვევა	ხშირი	არა-ხშირი
	ვერტიგო, აგევზია	არა-ხშირი
	პარესთეზია, დისგევზია	არა-ხშირი	არა-ხშირი
	ჰიპოესთეზია, ამნეზია.		არა-ხშირი
	პერიფერიული ნეიროპათია.		იშვიათი
	ტრემორი, წონასწორობის დარღვევა	იშვიათი
	ცერებრალური იშემია, მათ შორის იშემიური ინსულტი და გარდამავალი იშემიური შეტევა, ფსიქომოტორული უნარების დაქვეითება, წვის შეგრძნება, პაროსმია.	სიხშირე ცნობილი არ არის
	თავის ტკივილი, თავბრუსხვევა, სმენის დაქვეითება ან ყურებში ზუზუნი (ტინიტუსი) და ცნობიერების აბნევა			არ არის მოცემული (შეიძლება იყოს დოზის გადაჭარბების სიმპტომები. იხილეთ პუნქტი 4.9)
	მიასტენია გრავისი		სიხშირე უცნობია
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის მხრივი დარღვევები	გამონაყარი, კერძოდ მაკულო-პაპულარული.	ხშირი
	კანის მხრივი რეაქციები			არა-ხშირი
	ურტიკარია, კანზე გამონაყარი, ქავილი, ალოპეცია.		არა-ხშირი
	ანგიონევროზული შეშუპება; განსაკუთრებით გამონაკლის შემთხვევებში, ანგიონევროზული შეშუპების შედეგად სასუნთქი გზების ობსტრუქციას შეიძლება ჰქონდეს ფატალური გამოსავალი, ქავილი, ჰიპერჰიდროზი.	არა-ხშირი
	ანგიონევროზული შეშუპება, ბულოზური დერმატიტი, მათ შორის მულტიფორმული ერითემა, სტივენს-ჯონსონის სინდრომი და ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი.		იშვიათი
	ექსფოლიაციური დერმატიტი, ურტიკარია, ონიქოლიზი.	იშვიათი
	ფოტომგრძნობელობის რეაქცია.	ძალიან იშვიათი
	მულტიფორმული ერითემა	სიხშირე ცნობილი არ არის		ძალიან იშვიათი
	ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი, სტივენს-ჯონსონის სინდრომი	სიხშირე ცნობილი არ არის
	პემფიგუსი, დამძიმებული ფსორიაზი, ფსორიაზიფორმული დერმატიტი, პემფიგოიდური ან ლიქენიოიდული ეგზანთემა ან ენანთემა, ალოპეცია.	სიხშირე ცნობილი არ არის
იმუნური სისტემის მხრივი დარღვევები	კანის, სასუნთქი გზების, კუჭ-ნაწლავის ტრაქტისა და გულსისხლძარღვთა სისტემის ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები, განსაკუთრებით ასთმურ პაციენტებში (ამ შესაძლებლო სიმპტომებით: არტერიული წნევის დაქვეითება, ქოშინი, რინიტი, ცხვირის გაჭედვა, ანაფილაქსიური შოკი, ქვინკეს შეშუპება).			იშვიათი
	ანაფილაქსია		ძალიან იშვიათი
	ანაფილაქსიური ან ანაფილაქტოიდური რეაქციები, ანტიბირთვული ანტისხეულების მომატება.	სიხშირე ცნობილი არ არის
ღვიძლის და სანაღვლე გზების მხრივი დარღვევები	ჰეპატიტი		არა-ხშირი
	ღვიძლის ფერმენტების და / ან კონიუგირებული ბილირუბინის მომატება	არა-ხშირი
	ქოლესტაზი		იშვიათი
	ქოლესტაზური სიყვითლე, ღვიძლის უჯრედების დაზიანება.	იშვიათი
	ღვიძლის უკმარისობა		ძალიან იშვიათი
	სისხლში ღვიძლის ფუნქციური ტესტების მომატება			ძალიან იშვიათი
	ღვიძლის მწვავე უკმარისობა, ქოლესტაზური ან ციტოლიზური ჰეპატიტი (ძალიან იშვიათ შემთხვევებში აღინიშნება ფატალური გამოსავალი).	სიხშირე ცნობილი არ არის.
თირკმლისა და შარდგამომყოფი გზების მხრივი დარღვევები	თირკმლის ფუნქციის დარღვევა თირკმლის მწვავე უკმარისობის ჩათვლით, შარდის გამოყოფის მომატება, არსებული პროტეინურიის გაუარესება, სისხლში შარდოვანას მომატება, სისხლში კრეატინინის მომატება	არა-ხშირი
	თირკმლის ფუნქციის დარღვევა			ძალიან იშვიათი
მეტაბოლიზმის და კვებითი დარღვევები	ჰიპერგლიკემია.		ხშირი
	სისხლში კალიუმის მომატება	ხშირი
	ჰიპოგლიკემია		არა-ხშირი	ძალიან იშვიათი
	წონის მომატება		არა-ხშირი
	ანორექსია	არა-ხშირი	არა-ხშირი
	მადის დაქვეითება	არა-ხშირი
	დაბალ დოზებში აცეტილსალიცილის მჟავა ამცირებს შარდმჟავას გამოყოფას. წინასწარგანწყობილ პაციენტებში ამან შეიძლება გამოიწვიოს პოდაგრის შეტევები.			ძალიან იშვიათი
	სისხლში ნატრიუმის შემცირება	სიხშირე ცნობილი არ არის
ფსიქიკის მხრივი დარღვევები	კოშმარები, უძილობა		არა-ხშირი
	დეპრესიული განწყობა, შფოთვა, ნევროზულობა, მოუსვენრობა, ძილის დარღვევა ძილიანობის ჩათვლით.	არა-ხშირი
	აბნეული მდგომარეობა.	იშვიათი
	ყურადღების დარღვევა	სიხშირე ცნობილი არ არის
მხედველობის ორგანოების მხრივი დარღვევები	მხედველობის დაბინდვა	არა-ხშირი	არა-ხშირი
	მხედველობის დარღვევა	არა-ხშირი	იშვიათი
	კონიუნქტივიტი	იშვიათი
ყურისა და ლაბირინთის მხრივი დარღვევები	ტინიტუსი	იშვიათი	არა-ხშირი
	სმენის გაუარესება	იშვიათი
	სმენის დაკარგვა		ძალიან იშვიათი
ჩონჩხ-კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის მხრივი დარღვევები	მიალგია, კუნთების სპაზმები	ხშირი	ხშირი
	კიდურების ტკივილი, სახსრების შეშუპება, ზურგის ტკივილი		ხშირი
	ართრალგია	არა-ხშირი	ხშირი
	კისრის ტკივილი, კუნთების დაღლილობა		არა-ხშირი
	მიოპათია, მიოზიტი, რაბდომიოლიზი, ტენდინოპათია, ზოგჯერ რუპტურით გართულებული.		იშვიათი
	იმუნურად განპირობებული ნეკროზული მიოპათია (იხ. პუნქტი 4.4).		სიხშირე ცნობილი არ არის
	მგლურასებრი სინდრომი		ძალიან იშვიათად
რეპროდუქციული სისტემის და სარძევე ჯირკვლების მხრივი დარღვევები	გარდამავალი ერექციული დისფუნქცია, ლიბიდოს დაქვეითება.	არა-ხშირი
	გინეკომასტია	სიხშირე ცნობილი არ არის	ძალიან იშვიათი
ზოგადი დარღვევები და მდგომარეობები გამოყენების ადგილზე	გულმკერდის ტკივილი, დაღლილობა	ხშირი	არა-ხშირი
	ჰიპერთერმია	არა-ხშირი	არა-ხშირი
	საერთო სისუსტე, პერიფერიული შეშუპება		არა-ხშირი
	ასთენია	იშვიათი	არა-ხშირი
ლაბორატორიული და ინსტრუმენტალური მონაცემები	ღვიძლის ფუნქციური ტესტების ნორმიდან გადახრა, სისხლში კრეატინკინაზას მომატება.		ხშირი
	შარდში დადებითი ლეიკოციტები		არა-ხშირი
გულის მხრივი დარღვევები	მიოკარდიუმის იშემია სტენოკარდიის ან მიოკარდიუმის ინფარქტის ჩათვლით, ტაქიკარდია, არითმია, გულის ფრიალი, პერიფერიული შეშუპება.	არა-ხშირი
სისხლძარღვოვანი დარღვევები	ჰიპოტენზია, ორთოსტატული ჰიპოტენზია, სინკოპე.	ხშირი
	ალები	არა-ხშირი
	სისხლძარღვების სტენოზი, არასაკმარისი პერფუზია, ვასკულიტი.	იშვიათი
	რეინოს ფენომენი	სიხშირე ცნობილი არ არის

საეჭვოგვერდითირეაქციებისშესახებინფორმაციის მიწოდება

მნიშვნელოვანია საეჭვო არასასურველი რეაქციების შესახებ შეტყობინება, პრეპარატის რეგისტრაციის შემდეგ, რათა უზრუნველყოფილი იქნას პრეპარატის სარგებელი და რისკის მუდმივი მონიტორინგი. ჯანდაცვის მუშაკებისთვის რეკომენდებულია შეატყობინონ პრეპარატის ნებისმიერი საეჭვო არასასურველი რეაქციის შესახებ, ევრაზიის ეკონომიკური კავშირის წევრი ქვეყნების გვერდითი რეაქციების მოხსენების ეროვნული სისტემების მეშვეობით.

ბელარუსის რესპუბლიკის ტერიტორიაზე გამოვლენილი არასასურველი რეაქციების შესახებ ინფორმაცია, უნდა გაიგზავნოს შემდეგ მისამართზე:

რესპუბლიკური უნიტარული საწარმო "ჯანდაცვაში ექსპერტიზისა და ცდების ცენტრი" ტოვარიშჩესკის ჩიხი, 2a, 220037, ქ. მინსკი, ბელარუსის რესპუბლიკა

ელ.ფოსტის მისამართი: [email protected].

ტელეფონი/ფაქსი +375 17 242-00-29.

4.9 დოზის გადაჭარბება

აცეტილსალიცილის მჟავა

სიმპტომები:

აცეტილსალიცილის მჟავათი ქრონიკული დოზის გადაჭარბებისას აღინიშნება სიმპტომები ცენტრალური ნერვული სისტემის მხრივ, როგორიცაა ძილიანობა, თავბრუსხვევა, ცნობიერების აბნევა ან გულისრევა (სალიცილიზმი). აცეტილსალიცილის მჟავათი მწვავე ინტოქსიკაცია, მეორეს მხრივ, იწვევს მჟავა-ტუტოვანი წონასწორობის მწვავე დარღვევას. თერაპიული დოზების დიაპაზონში მიღების დროსაც კი, სუნთქვის სიხშირის მომატება იწვევს რესპირატორულ ალკალოზს, რომელიც კომპენსირდება თირკმლით ჰიდროკარბონატის გაზრდილი ექსკრეციით სისხლში pH-ის ნორმალური მნიშვნელობების შესანარჩუნებლად. ტოქსიკურ დოზებზე ასეთი კომპენსაცია უკვე არასაკმარისია, და ხდება სისხლის pH-ის, და აგრეთვე ჰიდროკარბონატის კონცენტრაციის დაქვეითება. ზოგჯერ პლაზმაში pCO₂-ის მნიშვნელობები ნორმალურია. მოცემული მდგომარეობა გამოიყურება როგორც მეტაბოლური აციდოზი, თუმცა ის წარმოადგენს რესპირატორული და მეტაბოლიზური აციდოზის კომბინაციას. ამისი მიზეზებია: სუნთქვის შეზღუდვა ტოქსიკური დოზების ზემოქმედებით, მჟავების დაგროვება, რაც ნაწილობრივ ვითარდება თირკმელებით გამოყოფის შემცირების შედეგად (გოგირდის და ფოსფორის, ასევე სალიცილის მჟავის, რძემაჟავის, აცეტოძმარმჟავის და სხვა) და ნახშირწყლების მეტაბოლიზმის მძიმე დარღვევის შედეგად. ამასთან ერთად, შეინიშნება ელექტროლიტების ბალანსის დარღვევა და კალიუმის მნიშვნელოვანი დაკარგვა.

მწვავე ინტოქსიკაციის სიმპტომები

მჟავა-ტუტოვანი ბალანსის დარღვევასთან ერთად, ასევე შეინიშნება ელექტროლიტების ბალანსის დარღვევა (მაგალითად, კალიუმის დაკარგვა), ჰიპოგლიკემია, კანზე გამონაყარი და კუჭ-ნაწლავიდან სისხლდენა, ასევე ისეთი სიმპტომები, როგორიცაა ჰიპერვენტილაცია, ტინიტუსი, გულისრევა, ღებინება, მხედველობის და სმენის დარღვევა, თავის ტკივილი, თავბრუსხვევა და დეზორიენტაცია. მძიმე ინტოქსიკაციამ (>400 მკგ/მლ-ზე მაღლა) შეიძლება გამოიწვიოს დელირიუმი, ტრემორი, სუნთქვის დარღვევა, ოფლიანობა, დეჰიდრატაცია, ჰიპერთერმია და კომა. ლეტალური ინტოქსიკაციების დროს სიკვდილის მიზეზი, როგორც წესი, არის რესპირატორული ფუნქციის უკმარისობა.

ინტოქსიკაციის მკურნალობა:

თერაპიის არჩევანი აცეტილსალიცილის მჟავათი მოწამვლისას განისაზღვრება მისი სიმძიმით, სტადიით და ინტოქსიკაციის კლინიკური სიმპტომებით. ეს შეიძლება წარმოადგენდეს სტანდარტულ პროცედურას ნივთიერების აბსორბციის შესამცირებლად, წყლის და ელექტროლიტების ბალანსის აღდგენას, ასევე დარღვეული თერმორეგულაციისა და სასუნთქი ფუნქციის კონტროლს. თერაპიაში უმთავრესია ისეთი ტიპის მკურნალობები, რომლებიც აჩქარებენ ორგანიზმიდან ნივთიერებების ელიმინაციას და ახდენენ მჟავა-ტუტოვანი და ელექტროლიტური ბალანსის ნორმალიზებას. ნატრიუმის ბიკარბონატისა და კალიუმის ქლორიდის ინფუზიებზე დამატებით ასევე გამოიყენება შარდმდენები. pH-ის მნიშვნელობა შარდში უნდა იყოს სალიცილის მჟავას იონიზაციის ხარისხის მომატებისა და, შედეგად, მილაკოვანი რეაბსორბციის შემცირების მთავარი მაჩვენებელი. ძლიერ რეკომენდებულია სისხლის ქიმიური მაჩვენებლების კონტროლი (pH-ის მნიშვნელობა, pCO₂, ბიკარბონატი, კალიუმი და ა.შ.). მძიმე შემთხვევებში შესაძლებელია საჭირო გახდეს ჰემოდიალიზი.

დოზის გადაჭარბებაზე ეჭვის შემთხვევაში, პაციენტზე უნდა მოხდეს დაკვირვება 24 სთ-ის განმავლობაში, რადგანაც შესაბამისი სიმპტომები და სალიცილატების კონცენტრაციები პლაზმაში შეიძლება გამოვლინდეს რამოდენიმე საათის შემდეგ.

ატორვასტატინი

სპეციფიკური მკურნალობა ატორვასტატინის დოზის გადაჭარბებისას არ არსებობს. დოზის გადაჭარბებისას აუცილებელია პაციენტის სიმპტომური და დამხმარე მკურნალობა. საჭიროა ღვიძლის ფუნქციური ტესტების კონტროლი და კრეატინკინაზას კონცენტრაციის მონიტორინგი პლაზმაში. რადგანაც ატორვასტატინი მნიშვნელოვნად უკავშირდება პლაზმის ცილებს, ნაკლებსავარაუდოა, რომ ჰემოდიალიზი მნიშვნელოვნად გაზრდის ატორვასტატინის გამოყოფას/კლირენსს.

რამიპრილი

აგფ ინჰიბიტორებით დოზის გადაჭარბებასთან დაკავშირებული სიმპტომები შეიძლება მოიცავდეს გადაჭარბებულ პერიფერულ ვაზოდილატაციას (გამოხატული ჰიპოტენზიით, შოკით), ბრადიკარდიას, ელექტროლიტების ბალანსის დარღვევას და თირკმლის უკმარისობას. პაციენტზე უნდა მოხდეს სათანადო მონიტორინგი, ხოლო მკურნალობა უნდა იყოს სიმპტომური და დამხმარე.

საჭირო ზომებია პირველადი დეტოქსიკაცია (კუჭის ამორეცხვა, ადსორბენტების მიღება) და ჰემოდინამიკური სტაბილურობის აღდგენის ზომები, მათ შორის ალფა-1-ადრენერგული აგონისტების ან ანგიოტენზინ II-ს (ანგიოტენზინამიდის) გამოყენება. რამიპრილატი (რამიპრილის აქტიური მეტაბოლიტი) ცუდად გამოიყოფა საერთო სისხლის მიმოქცევიდან ჰემოდიალიზის მეშვეობით.

5. ფარმაკოლოგიური თვისებები

5.1 ფარმაკოდინამიკური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი :

ჰიპოლიპიდემიური საშუალებები. HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორები, სხვა კომბინაციები.

ათქ კოდი : C10BX06

ბავშვები და 18 წლამდე ასაკის მოზარდები

ევროპის წამლების სააგენტომ უარი თქვა ტრინომიაზე ჩატარებული კვლევების შედეგების წარდგენის ვალდებულებაზე პედიატრიული პოპულაციის ყველა ქვეჯგუფში გულის იშემიური დაავადების პროფილაქტიკის სფეროში (ბავშვებში გამოყენების შესახებ ინფორმაციისთვის იხილეთ პუნქტი 4.2).

აცეტილსალიცილის მჟავა

აცეტილსალიცილის მჟავა შეუქცევადად აინჰიბირებს თრომბოციტების აგრეგაციას ციკლოქსიგენაზას აცეტილირების ხარჯზე, რაც იწვევს თრომბოქსან A2 სინთეზის შეუქცევად ინჰიბირებას (პროტაგლანდინის, რომელიც ასტიმულირებს თრომბოციტების აგრეგაციას და ვაზოკონსტრიქციას) თრომბოციტებში. ეს ეფექტი მუდმივია და როგორც წესი, გრძელდება თრომბოციტის სიცოცხლის მთელი 8-დღიანი ციკლის განმავლოაბში.

აცეტილსალიცილის მჟავა ასევე აინჰიბირებს პროსტაციკლინის სინთეზს (პროსტაგლანდინის, რომელიც აინჰიბირებს თრომბოციტების აგრეგაციას, მაგრამ ვაზოდილატატორული ეფექტით) სისხლძარღვების ენდოთელურ უჯრედებში. ეს ეფექტი დროებითია. მაშინვე, როგორც კი სისხლიდან გამოიყოფა აცეტილსალიცილის მჟავა, ენდოთელიუმის ბირთვიანი უჯრედები იწყებენ პროსტაციკლინის ხელახალ სინთეზს. ამის შედეგად, აცეტილსალიცილის მჟავას ერთი დაბალი დოზის მიღება (<100 მგ/დღეში) იწვევს თრომბოქსანი A2-ის ინჰიბირებას თრომბოციტებში პროსტაციკლინის სინთეზზე მნიშვნელოვანი ზემოქმედების გარეშე.

აცეტილსალიცილის მჟავა ასევე მიეკუთვნება მჟავას წარმომქმნელი არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების ჯგუფს ტკივილგამაყუჩებელი, სიცხის დამწევი და ანთების საწინააღმდეგო ეფექტებით. მოცემული ეფექტების მექანიზმი შედგება ციკლოოქსიგენაზას ფერმენტების შეუქცევად ინჰიბირებაში, რომლებიც მონაწილეობენ პროსტაგლანდინების სინთეზში. უფრო მაღალი დოზებით, აცეტილსალიცილის მჟავა გამოიყენება მსუბუქიდან ზომიერამდე ტკივილის სამკურნალოდ, სხეულის მომატებული ტემპერატურისა და მწვავე და ქრონიკული ანთებითი დაავადებების სამკურნალოდ, როგორიცაა რევმატოიდული ართრიტი.

ექსპერიმენტულმა მონაცემებმა აჩვენა, რომ იბუპროფენს შეუძლია აცეტილსალიცილის მჟავის მიერ თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბირება უფრო დაბალ დოზებზე ერთდროულად მიღებისას. კვლევაში, რომელიმაც შეადარა იბუპროფენის ერთჯერადი 400 მგ დოზის მიღება 81 მგ აცეტილსალიცილის მჟავას (დაუყოვნებლივი გამოყოფის ტაბლეტში) მიღებამდე 8 საათით ადრე ან 30 წუთით ადრე, აღინიშნა აცეტილსალიცილის მჟავის თრომბოქსანის ფორმირებაზე ან თრომბოციტების აგრეგაციაზე ეფექტის შემცირება. თუმცა, ეს მონაცემები შეზღუდულია, რადგანაც გაურკვეველია კლინიკურ პრაქტიკაში ამ მონაცემების ექსტრაპოლაცია. ამიტომ, არ არსებობს შესაბამისი დასკვნა იბრუპროფენის რეგულარული გამოყენების შესახებ, და ასევე არ არსებობს შესაბამისი კლინიკური ეფექტი, რომელიც შეიძლება ჩაითვალოს იბუპროფენის პერიოდულად გამოყენებასთან დაკავშირებულად.

ატორვასტატინი

ატორვასტატინი HMG-CoA რედუქტაზას სელექციური კონკურენტული ინჰიბიტორია - ფერმეტის, რომელიც 3-ჰიდროქსი-3-მეტილგლუტარილ-კოფერმენტ A-ს გარდაქმნის მევალონატად, რომელიც წარმოადგენს სტეროლების პრეკურსორს, ქოლეტერინის ჩათვლით.

ტრიგლიცერიდები და ქოლესტერინი ღვიძლში შედიან ძალიან დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინებში (VLDL) და გამოიყოფიან პლაზმაში პერიფერიულ ქსოვილებში მისატანად. დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინი (LDL) წარმოიქმნება VLDL–გან და კატაბოლიზდება ძირითადად LDL– ს (LDL რეცეპტორების) მიმართ მაღალი აფინურობის მქონე რეცეპტორების საშუალებით.

ატორვასტატინი ამცირებს ქოლესტერინის და ლიპოპროტეინების დონეებს პლაზმაში HGM –CoA-რედუქტაზას, და შემდგომ ღვიძლში ქოლესტერინის სინთეზის ინჰიბირების გზით, და დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების ღვიძლის რეცეპტორების რაოდენობის უჯრედების ზედაპირზე გაზრდის გზით, რაც იწვევს დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების ათვისების და კატაბოლიზმის გაძლიერებას.

ატორვასტატინი იწვევს დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების წარმოქმნისა და დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების ნაწილაკების რაოდენობის შემცირებას. ატორვასტატინი იწვევს დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების რეცეპტორების აქტივობის გამოხატულ და მდგრად გაზრდას, დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების ნაწილაკების მოცირკულირე სისხლში სასარგებლო ცვლილებებთან ერთად. ატორვასტატინი ეფექტურად ამცირებს დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების დონეს ოჯახური ჰომოზიგოტური ჰიპერქოლესტერინემიით დაავადებულ პაციენტებში, ეს არის პოპულაცია, რომელიც როგორც წესი არ პასუხობს ჰიპოლიპიდემიური სამკურნალო საშუალებებით მკურნალობას.

ატორვასტატინი ამცირებს საერთო ქოლესტერინის დონეს (30-46%), დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების (41-61%), აპოლიპოპროტეინის (34-50%) და ტრიგლიცერიდების (14-33%); თანაც იწვევს მაღალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების ქოლესტერინის და A1აპოლიპოპროტეინის დონის ვარიაბელურ მომატებას დოზის პასუხის კვლევაში.

ეს შედეგები შესაბამისია პაციენტებში ჰეტეროზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიით, ჰიპერქოლესტერინემიის არა-ოჯახური ფორმებით და შერეული ჰიპერლიპიდემიით, მათ შორის არა-ინსულინზე დამოკიდებული შაქრიანი დიაბეტის მქონე პაციენტებში.

დადასტურებულია საერთო – C, LDL-C და აპოლიპოპროტეინ B– ს შემცირება გულ – სისხლძარღვთა მხრივი მოვლენებისა და გულ – სისხლძარღვოვანი სიკვდილიანობის რისკის შესამცირებლად.

კლინიკურიეფექტურობადაუსაფრთხოება

გულსისხლძარღვთადაავადებებისპრევენცია

ატორვასტატინის ეფექტი ფატალურ და არა-ფატალურ გულის კორონარულ დაავადებაზე შეფასდა რანდომიზებულ, ორმაგად-ბრმა, პლაცებოთი კონტროლირებად კვლევაში, „ანგლო-სკანდინავიური გულის გამოსავლების კვლევის ლიპიდების დაქვეითების მკლავი“ (ASCOT-LLA). პაციენტები იყვნენ ჰიპერტენზიულები, 40-79 წლის ასაკის, მანამდე მიოკარდიუმის ინფარქტის ან სტენოკარდიის მკურნალობის გარეშე და TC დონით ≤ 6,5 მმოლ/ლ (251 მგ/დლ). ყველა პაციენტს ჰქონდა მინიმუმ 3 წინასწარ განსაზღვრული გულ-სისხლძარღვოვანი რისკ-ფაქტორი: მამრობითი სქესი, ≥ 55 წლის ასაკი, მოწევა, დიაბეტი, ანამნეზში გულის იშემიური დაავადება პირველი რიგის ნათესავში, TC:HDL-C>6, პერიფერიულ სისხლძარღვთა დაავადება, მარცხენა პარკუჭის ჰიპერტროფია, გადატანილი ცერებროვასკულარული მოვლენა, სპეციფიკური პათოლოგია ეკგ-ზე, პროტეინურია/ალბუმინურია. შეფასების თანახმად, არა ყველა მონაწილე პაციენტს ჰქონდა პირველი გულსისხლძარღვთა მოვლენის მაღალი რისკი.

პაციენტებს უმკურნალეს ანტიჰიპერტენზიული თერაპიით (ამლოდიპინზე ან ატენოლოლზე დამყარებული რეჟიმით) და ან 10 მგ ატორვასტატინით დღეში (n = 5,168) ან პლაცებოთი (n = 5,137).

ატორვასტატინის აბსოლუტური და ფარდობითი რისკის შემცირების ეფექტი იყო შემდეგი:

	შეფარდებითი რისკის შემცირება (%)	მოვლენების რაოდენობა (ატორვასტატინის პლაცებოსთან შედარებით)	აბსოლუტური რისკის შემცირება1 (%)	p-მნიშვნელობა
მოვლენა
ფატალური CHD პლიუს არა-ფატალური MI	36%	100 შედარებით 154-თან	1.1%	0.0005
საერთო კარდიოვასკულარული მოვლენები და რევასკულარიზაციის პრიოცედურები	20%	389 შედარებით 483-თან	1.9%	0.0008
საერთო კორონარული მოვლენები	29%	178 შედარებით 247-თან	1.4%	0.0006

¹ მოვლენების მიახლოებით მაჩვენებელზე დაყრდნობით, რომლებიც მოხდა 3.3 წლიანი საშუალო პერიოდის განმავლობაში.

CHD = გულის კორონარული დაავადება; MI = მიოკარდიუმის ინფარქტი.

საერთო სიკვდილიანობა და გულსისხლძარღვთა სიკვდილიანობა მნიშვნელოვნად არ შემცირებულა (185 შედარებით 212 შემთხვევასთან, p = 0.17 და 74 შედარებით 82 მოვლენასთან, p = 0.51). ქვეჯგუფის ანალიზში სქესის მიხედვით (81% მამაკაცი, 19% ქალი), ატორვასტატინის სასარგებლო ეფექტი დაფიქსირდა მამაკაცებში, მაგრამ ის ვერ დადგინდა ქალებში, შესაძლოა, ქალების ქვეჯგუფში მოვლენების დაბალი სიხშირის გამო. საერთო და გულსისხლძარღვოვანი სიკვდილიანობა რაოდენობრივად უფრო მაღალი იყო ქალ-პაციენტებში (38 შედარებით 30-თან და 17 შედარებით 12-თან), მაგრამ ეს არ იყო სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი. მნიშვნელოვანი იყო მკურნალობების ურთიერთქმედება ანტიჰიპერტენზიულ ბაზისურ თერაპიასთან. პირველადი საბოლოო შედეგი (ფატალური CHD და არა-ფატალური MI) მნიშვნელოვნად შემცირდა ატორვასტატინის საშუალებით პაციენტებში, მკურნალობდნენ რომლებიც ამლოდიპინით (HR 0.47 (0.32-0.69), p = 0.00008), მაგრამ არა ატენოლოლით ნამკურნალევ პაციენტებში (HR 0.83 (0.59-1.17) ), p = 0.287).

ატორვასტატინის ეფექტი ფატალურ და არა-ფატალურ გულ-სისხლძარღვთა დაავადებებზე ასევე შეფასდა რანდომიზებულ, ორმაგად- ბრმა, მულტიცენტრულ, პლაცებოთი კონტროლირებულ კვლევაში, „ატორვასტატინის დიაბეტის კოლაბორაციულ კვლევაში“ (CARDS), მე-2 ტიპის დიაბეტის მქონე პაციენტებში, 40-75 წლის ასაკით, ანამნეზში გულ-სისხლძარღვთა დაავადებების გარეშე და LDL-C ≤4,14 მმოლ ლ (160 მგ/დლ) და TG ≤6,78 მმოლ/ლ (600 მგ / დლ). ყველა პაციენტს ჰქონდა მინიმუმ 1 შემდეგი რისკ-ფაქტორი: ჰიპერტენზია, ამჟამად მწეველი, რეტინოპათია, მიკროალბუმინურია ან მაკროალბუმინურია.

პაციენტებს მკურნალობდნენ ან ატორვასტატინით 10 მგ დღეღამეში (n = 1,428) ან პლაცებოთი (n = 1,410) საშუალო დაკვირვებით 3,9 წლის განმავლობაში.

ატორვასტატინის აბსოლუტური და ფარდობითი რისკის შემცირების ეფექტი იყო შემდეგი:

	შეფარდებითი რისკის შემცირება (%)	მოვლენების რაოდენობა (ატორვასტატინის პლაცებოსთან შედარებით)	აბსოლუტური რისკის შემცირება1 (%)	p-მნიშვნელობა
მოვლენა
სერიოზული კარდიოვასკულარული მოვლენები (ფატალური და არა-ფატალური AMI, ჩუმი MI, მწვავე CHD სიკვდილი, არასტაბილური სტენოკარდია, CABG, PTCA, რევასკულარიზაცია, ინსულტი)	37%	83 შედარებით 127-თან	3.2%	0.0010
MI (ფატალური და არა-ფატალური AMI, ჩუმი MI	42%	38 შედარებით 64-თან	1.9%	0.0070
ინსულტები (ფატალური და არა-ფატალური)	48%	21 შედარებით 39-თან	1.3%	0.0163

¹ მოვლენების მიახლოებით მაჩვენებელზე დაყრდნობით, რომლებიც მოხდა 3.9 წლიანი საშუალო პერიოდის განმავლობაში.

AMI = მიოკარდიუმის მწვავე ინფარქტი; CABG = კორონარული არტერიის შუნტირება; CHD = გულის კორონარული დაავადება; MI = მიოკარდიუმის ინფარქტი; PTCA = კანქვეშა ტრანს-სანათუროვანი კორონარული ანგიოპლასტიკა.

არ დასტურდება მტკიცებულებებით მკურნალობის ეფექტის განსხვავება პაციენტის სქესის, ასაკის ან LDL-C-ს ბაზისური დონის მიხედვით. დაფიქსირდა სასარგებლო ტენდენცია სიკვდილიანობის მაჩვენებელთან დაკავშირებით (82 სიკვდილი პლაცებოს ჯგუფში, შედარებით 61 სიკვდილითან ატორვასტატინის ჯგუფში, p = 0,0592).

რამიპრილი

მოქმედების მექანიზმი

რამიპრილატი, პრო-წამლის რამიპრილის აქტიური მეტაბოლიტი, აინჰიბირებს ფერმენტ დიპეპტიდილკლარბოქსიპეპტიდაზას I (სინონიმები: ანგიოტენზინ-გარდამქმნელი ფერმენტი; კინინაზა II). პლაზმაში და ქსოვილებში ეს ფერმენტი ახდენს ანგიოტენზინ I გარდაქმნის კატალიზირებას აქტიურ ვაზოკონსტრიქტორ ნივთიერებად - ანგიოტენზინ II-ად, ასევე შლის აქტიურ ვაზოდილატატორ ნივთიერების - ბრადიკინინს. ანგიოტენზინ II-ის წარმოქმნის შემცირება და ბრადიკინინის დაშლის ინჰიბირება იწვევენ ვაზოდილატაციას.

რადგანაც ანგიოტენზინი ასევე ასტიმულირებს ალდოსტერონის გამონთავისუფლებას, რამიპრილატი იწვევს ალდოსტერონის სეკრეციის შემცირებას.

საშუალო პასუხი აგფ ინჰიბიტორით მონოთერაპიაზე უფრო დაბალი იყო შავკანიან (აფრო-კარიბული) ჰიპერტენზიულ პაციენტებში (ჩვეულებრივ,დაბალი რენინის მქონე ჰიპერტენზიული პოპულაცია), ვიდრე არა-შავკანიან პაციენტებში.

ფარმაკოდინამიკურიეფექტები

ანტიჰიპერტენზიული თვისებები:

რამიპრილის გამოყენება იწვევს პერიფერიული არტერიული რეზისტენტობის მნიშვნელოვან შემცირებას. საერთოდ, არ აღინიშნება მნიშვნელოვანი ცვლილებები თირკმლის პლაზმური ნაკადის და გორგლოვანი ფილტრაციის სიჩქარეში. რამიპრილის გამოყენება ჰიპერტენზიის მქონე პაციენტებში იწვევს სისხლის წნევის შემცირებას მწოლიარე და მდგომარე პოზიციებში გულისცემის სიხშირის კომპენსაციური გაზრდის გარეშე.

უმეტეს პაციენტებში ერთჯერადი დოზის ანტიჰიპერტენზიული ეფექტის დაწყება აშკარა ხდება პერორალური მიღებიდან 1-2 საათის შემდეგ. ერთჯერადი დოზის პიკური ეფექტი ჩვეულებრივ მიიღწევა პერორალური მიღებიდან 3-6 საათში. ერთჯერადი დოზის ანტიჰიპერტენზიული ეფექტი ჩვეულებრივ გრძელდება 24 საათის განმავლობაში.

რამიპრილით მკურნალობის გაგრძელებისას მაქსიმალური ანტიჰიპერტენზიული ეფექტი ზოგადად ვლინდება 3–4 კვირის შემდეგ. ნაჩვენებია, რომ ანტიჰიპერტენზიული ეფექტი შენარჩუნდება 2 წლის განმავლობაში ხანგრძლივი თერაპიის დროს.

რამიპრილის მკვეთრი შეწყვეტა არ წარმოქმნის არტერიული წნევის სწრაფ და ზედმეტ რიკოშეტულ მომატებას.

გულის უკმარისობა:

შარდმდენებით და ოპციურად გულის გლიკოზიდებით ტრადიციული თერაპიის გარდა, რამიპრილმა გამოავლინა ეფექტურობა პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ „ნიუ-იორკის გულის ასოციაციის II-IV ფუნქციური კლასები“. პრეპარატს ჰქონდა სასარგებლო ეფექტები გულის ჰემოდინამიკაზე (მარცხენა და მარჯვენა პარკუჭის ავსების წნევის შემცირება, ტოტალური პერიფერიული სისხლძარღვების რეზისტენტობის შემცირება, გულის წუთმოცულობის გაზრდა და გულის ინდექსის გაუმჯობესება). მან ასევე შეამცირა ნეიროენდოკრინული აქტივაცია.

კლინიკურიეფექტურობადაუსაფრთხოება

კარდიოვასკულური დაავადებების პრევენცია/ნეფროპროტექცია:

ჩატარდა პრევენციული პლაცებოთი-კონტროლირებული კვლევა (HOPE–კვლევა), რომელშიც რამიპრილი დაემატა სტანდარტულ თერაპიას 9,200 – ზე მეტ პაციენტში. პაციენტები გულ-სისხლძარღვთა დაავადებების მომატებული რისკით ან ათეროთრომბოზული გულ-სისხლძარღვთა დაავადებებით (გულის კორონარული დაავადება, ინსულტი ან პერიფერიული სისხლძარღვთა დაავადება ანამნეზში) ან შაქრიანი დიაბეტით მინიმუმ ერთ დამატებით რისკ-ფაქტორთან ერთად (დადასტურებული მიკროალბუმინურია, ჰიპერტენზია, საერთო ქოლესტერინის მომატებული დონე, მაღალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინის ქოლესტერინის დაბალი დონე ან სიგარეტის მოწევა) ჩართული იყვნენ ამ კვლევაში.

კვლევამ აჩვენა, რომ რამიპრილი სტატისტიკურად მნიშვნელოვნად ამცირებს მიოკარდიუმის ინფარქტის, გულსისხლძარღვთა მიზეზებით და ინსულტით გამოწვეულ სიკვდილის ინციდენტურობას, მარტო და კომბინაციაში მიღებისას (პირველადი კომბინირებული მოვლენები).

ცხრილი 8: HOPE კვლევა: ძირითადი შედეგები

	რამიპრილი	პლაცებო	შეფარდებითი რისკი (95% ნდობის ინტერვალი)	p- მნიშვნელობა
	%	%
ყველა პაციენტი	n = 4,645	N = 4,652
პირველადი კომბინირებული მოვლენები	14.0	17.8	0.78 (0.70-0.86)	<0.001
მიოკარდიუმის ინფარქტი	9.9	12.3	0.80 (0.70-0.90)	<0.001
სიკვდილი გულ-სისხლძარღვოვანიმოვლენებისგან	6.1	8.1	0.74 (0.64-0.87)	<0.001
ინსულტი	3.4	4.9	0.68 (0.56-0.84)	<0.001
მეორადი საბოლოო შედეგები
სიკვდილინებისმიერიმიზეზით	10.4	12.2	0.84 (0.75-0.95)	0.005
რევასკულარიზაციისსაჭიროება	16.0	18.3	0.85 (0.77-0.94)	0.002
ჰოსპიტალიზაციაარასტაბილურისტენოკარდიის გამო	12.1	12.3	0.98 (0.87-1.10)	NS
ჰოსპიტალიზაციაგულისუკმარისობის გამო	3.2	3.5	0.88 (0.70-1.10)	0,25
დიაბეტთანდაკავშირებულიგართულებები	6.4	7.6	0.84 (0.72-0.98)	0,03

MICRO-HOPE კვლევამ, რომელიც HOPE–კვლევის წინასწარ განსაზღვრული ქვე-კვლევაა, და რომელმაც გამოიკვლია 10 მგ რამიპრილის დამატების ეფექტი არსებულ სამედიცინო რეჟიმზე პლაცებოსთან შედარებით, მინიმუმ ≥ 55 წლის ასაკის 3,577 პაციენტში (ასაკის ზედა ზღვრის გარეშე), ამათგან უმეტესობას ჰქონდა მე-2 ტიპის დიაბეტი (და მინიმუმ სხვა კარდიოვასკულარული რისკ-ფაქტორი), იყვნენ ნორმატოტენზიური ან ჰიპერტენზიური.

პირველადი ანალიზის შედეგად დადგინდა, რომ რამიპრილზე მყოფ 117 (6.5%) და პლაცებოზე მყოფ 149 (8.4%) მონაწილეს განუვითარდათ გამოხატული ნეფროპათია, რაც შეესაბამება RRR 24% -ს; 95% CI [3-40], p = 0,027.

REIN კვლევა, მულტიცენტრული რანდომიზებული, ორმაგად- ბრმა პარალელურ- ჯგუფური, პლაცებოთი კონტროლირებული კვლევაა, რომლის მიზანია რამიპრილით მკურნალობის ეფექტის შეფასება გლომერულარული ფუნქციის სიჩქარის (GFR) შემცირების მხრივ 352 ნორმოტენზიულ ან ჰიპერტენზიულ პაციენტში (18–70 წლის ასაკის) რომლებსაც ჰქონდათ მსუბუქი (ე.ი. შარდით პროტეინის საშუალო გამოყოფა> 1 და <3 გ / 24 სთ) ან მწვავე პროტეინურია (≥ 3 გ/24 სთ) ქრონიკული არადიაბეტური ნეფროპათიის გამო. ორივე ქვე-პოპულაცია იყო პერსპექტიულად სტრატიფიცირებული.

მთავარმა ანალიზმა პაციენტებში ყველაზე მძიმე პროტეინურიით (სტრატა ნაადრევად შეწყდა რამიპრილის ჯგუფში სარგებლობის გამო) აჩვენა, რომ GFR-ს შემცირების საშუალო მაჩვენებელი თვეში რამიპრილზე უფრო დაბალი იყო, ვიდრე პლაცებოზე; -0,54 (0,66) შედარებით-0,88 (1,03) მლ/წთ/-თან თვეში, p = 0,038. ამრიგად, ჯგუფთაშორისი სხვაობა იყო 0,34 [0,03-0,65] თვეში და დაახლოებით 4 მლ/წთ/წელიწადში; რამიპრილის ჯგუფის პაციენტების 23.1% –მა მიაღწია შრატში კრეატინინის კონცენტრაციის ან/და თირკმლის საბოლოო სტადიის დაავადების (ESRD) (დიალიზის ან თირკმლის ტრანსპლანტაციის საჭიროების) გაორმაგების მეორად საბოლოო შედეგს -შედარებით 45.5%-თან პლაცებოს ჯგუფში (p = 0,02).

მეორადი პრევენცია მიოკარდიუმის მწვავე ინფარქტის შემდეგ:

AIRE კვლევაში მონაწილეობა მიიღო 2000 – ზე მეტმა პაციენტმა გულის უკმარისობის გარდამავალი /მუდმივი კლინიკური ნიშნებით დადასტურებული მიოკარდიუმის ინფარქტის შემდეგ. რამიპრილით მკურნალობა დაწყებული იქნა მიოკარდიუმის მწვავე ინფარქტიდან 3-10 დღის შემდეგ. კვლევამ აჩვენა, რომ 15-თვიანი საშუალო დაკვირვების პერიოდის შემდეგ, რამიპრილით ნამკურნალევ პაციენტებში სიკვდილიანობა იყო 16,9%, ხოლო პლაცებოთი ნამკურნალებში კი 22,6%. ეს ნიშნავს სიკვდილიანობის აბსოლუტურ შემცირებას 5,7% -ით და ფარდობითი რისკის შემცირებას 27% -ით (95% CI [11-40%]).

რენინ-ანგიოტენზინ-ალდოსტერონის სისტემის ორმაგი ბლოკადა (RAAS):

ორმა დიდმა რანდომიზებულმა, კონტროლირებულმა კვლევამ (ONTARGET („მხოლოდ ტელმისარტანის და რამიპრილთან კომბინაციის გლობალური საბოლოო შედეგების კვლევა“ და VA NEPHRON-D (ვეტერანთა საქმეები ნეფროპათია დიაბეტის დროს)) შეისწავლეს აგფ- ინჰიბიტორისა და ანაგიტენზინ- II რეცეპტორების ბლოკერის კომბინაციის გამოყენება.

ONTARGET იყო კვლევა, რომელიც ჩატარდა პაციენტებში ანამნეზში გულსისხლძარღვთა ან ცერებროვასკულური დაავადებებით ან მე -2 ტიპის შაქრიანი დიაბეტით, რომელსაც თან ახლდა საბოლოო ორგანოების დაზიანების მტკიცებულება. VA NEPHRON-D იყო კვლევა პაციენტებში მე-2 ტიპის შაქრიანი დიაბეტით და დიაბეტური ნეფროპათიით.

ამ კვლევებმა არ აჩვენა მნიშვნელოვანი სასარგებლო ეფექტი თირკმლის და / ან გულსისხლძარღვთა გამოსავლებზე და სიკვდილიანობაზე, მაგრამ დაფიქსირდა ჰიპერკალიემიის, თირკმლის მწვავე დაზიანების და/ან ჰიპოტენზიის გაზრდილი რისკი მონოთერაპიასთან შედარებით. მათი მსგავსი ფარმაკოდინამიკური თვისებების გათვალისწინებით, ეს შედეგები ასევე მნიშვნელოვანია სხვა აგფ- ინჰიბიტორებისა და ანგიოტენზინ II რეცეპტორების ბლოკერების შემთხვევაშიც.

აქედან გამომდინარე, აგფ ინჰიბიტორები და ანგიოტენზინ II რეცეპტორების ბლოკერები არ უნდა იქნას გამოყენებული ერთდროულად დიაბეტური ნეფროპათიით დაავადებულ პაციენტებში.

ALTITUDE („ალისკირენის კვლევა მე-2 ტიპის დიაბეტის დროს გულსისხლძარღვთა და თირკმლის დაავადებების საბოლოო შედეგების გამოყენებით“) იყო კვლევა, რომლის მიზანი იყო აგფ-ინჰიბიტორით ან ანგიოტენზინ II რეცეპტორების ბლოკერებით სტანდარტულ თერაპიაზე ალისკირენის დამატების სარგებელი პაციენტებში მე-2 ტიპის შაქრიანი დიაბეტით და თირკმელების ქრონიკული დაავადებით, გულსისხლძარღვთა დაავადებების ან ორივეთი.

კვლევა შეწყდა ადრეულ ეტაპზე, უარყოფითი გამოსავლების ზრდის რისკის გამო. გულ-სისხლძარღვოვანი სიკვდილი და ინსულტი ალისკირენის ჯგუფში რიცხობრივად უფრო ხშირი იყო, ვიდრე პლაცებოს ჯგუფში, და ინტერესის საგანი- გვერდითი მოვლენები და სერიოზული გვერდითი მოვლენები (ჰიპერკალიემია, ჰიპოტენზია და თირკმელების დისფუნქცია) უფრო ხშირად აღინიშნებოდა ალისკირენის ჯგუფში, ვიდრე პლაცებოს ჯგუფში.

5.2. ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

აცეტილსალიცილის მჟავა

აცეტილსალიცილის მჟავა მეტაბოლიზდება თავის აქტიურ მთავარ მეტაბოლიტად - სალიცილის მჟავად - აბსორბციამდე, მის განმავლობაში და მას შემდეგ. მეტაბოლიტები ძირითადად გამოიყოფა თირკმელებით. სალიცილის მჟავის გარდა აცეტილსალიცილის მთავარ მეტაბოლიტებს წარმოადგენენ სალიცილის მჟავას გლიცინის კონიუგატი (სალიცილშარდოვანას მჟავა), სალიცილის მჟავას გლუკორონიდი ეთერი და ესთერი (სალიცილფენოლური და სალიცილაცილური გლუკორონიდი), ასევე გენტიზინის მჟავა, რომელიც წარმოიქმნება სალიცილის მჟავას და მისი გლიცინური კონიუგატის ჟანგვით.

აცეტილსალიცილის მჟავას აბსორბცია პერორალური მიღების შემდეგ ხდება სწრაფად და სრულად, ასევე გალენური ფორმის მიხედვით. აცეტილსალიცილის მჟავას აცეტილური ნარჩენის ჰიდროლიზი ფაქტიურად გარკვეულ ხარისხამდე ხდება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის ლორწოვან გარსში გავლისას. პლაზმაში მაქსიმალური დონეები მიიღწევა 10-20 წუთის (აცეტილსალიცილის მჟავა) ან 0,3 – 2 საათის შემდეგ, შესაბამისად (საერთო სალიცილატი).

ერთჯერადი დოზის მიღების შემდეგ, საკვები აღარ ახდენს გავლენას პრეპარატის საერთო ექსპოზიციაზე, მაგრამ აყოვნებს დროს აცეტილსალიცილის მჟავის მაქსიმალურ კონცენტრაციამდე tmax 1.1 საათით და ამცირებს Cmax- ს დაახლოებით 42% -ით.

სალიცილის მჟავას ელიმინაციის კინეტიკა, მნიშვნელოვანწილად დამოკიდებულია დოზირებაზე, რადგანაც სალიცილის მჟავას მეტაბილიზების მოცულობა შეზღუდულია (ნახევარგამოყოფის პერიოდი ცვალებადობს 2-დან 30 საათს შორის).

აცეტილსალიცილის მჟავას ნახევრაგამოყოფის პერიოდი მხოლოდ რამოდენიმე წუთია; სალიცილის მჟავას ნახევრაგამოყოფის პერიოდია 2სთ 0,5მგ აცეტილსალიცილის მჟავას მიღების შემდეგ, 4 სთ 1გ დოზის მიღების შემდეგ და იზრდება 20 საათამდე 5გ ერთჯერადი დოზის მიღების შემდეგ.

ადამიანებში პლაზმურ ცილებთან დაკავშირება დამოკიდებულია კონცენტრაციაზე; დარეგისტრირებულია მნიშვნელობები 49%-დან >70%-მდე ფარგლებში (აცეტილსალიცილის მჟავა) და 66%-დან 98%-მდე (სალიცილის მჟავა, შესაბამისად). აცეტილსალიცილის მჟავას მიღების შემდეგ სალიცილის მჟავა აღინიშნებდა ორგანიზმის სითხეებში, მათ შორის სინოვიალურ სითხეში. სალიცილის მჟავა გადის პლაცენტაში და გადადის დედის რძეში.

ატორვასტატინი

აბსორბცია:

ატორვასტატინი სწრაფად აბსორბირდება პერორალური მიღების შემდეგ; პლაზმაში მაქსიმალური კონცენტრაციები (Cmax) მიიღწევა 1-2 საათის ფარგლებში. აბსორბციის ხარისხი იზრდება ატორვასტატინის დოზის პროპორციულად. პერორალური მიღების შემდეგ, ატორვასტატინის ბიოშეღწევადობა გარსით დაფარული ტაბლეტების ფორმით მიღების შემდეგ შეადგენს 95-99%-ს პერორალური ხსნარის მიღებასთან შედარებით. ატორვასტატინის აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა შეადგენს დაახლოებით 12%-ს, ხოლო HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორული აქტივობის სისტემური შეღწევადობა დაახლოებით 30%-ია. დაბალი სისტემური შეღწევადობა მიეწერება პრესისტემურ კლირენსს კუჭ-ნაწლავის ლორწოვან გარსში და/ან ღვიძლში პირველი გასვლის მეტაბოლიზმს.

ერთჯერადი დოზის მიღების შემდეგ, საკვებს აღარ ახდენს გავლენას წამლის საერთო ექსპოზიციაზე, მაგრამ აყოვნებს დროს ატორვასტატინის მაქსიმალურ კონცენტრაციამდე (tmax) 1,7 საათით და ამცირებს Cmax- ს დაახლოებით 47% -ით.

დისტრიბუცია:

ატორვასტატინის დისტრიბუციის საშუალო მოცულობა შეადგენს დაახლოებით 381 ლ-ს. ატორვასტატინის კავშირი პლაზმურ ცილებთან შეადგენს ≥98%.

ბიოტრანსფორმაცია:

ატორვასტატინი მეტაბოლიზდება ციტოქრომ P450 3A4-ს საშუალებით ორთო- და პარაჰიდროქსილირებულ წარმოებულებამდე და სხვადასხვა ბეტა-ჟანგვით პროდუქტებამდე. მეტაბოლიზმის სხვა გზების გარდა, ეს პროდუქტები შემდგომ მეტაბოლიზირდება გლუკურონირების მეშვეობით. in vitro, HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბირება ორთო- და პარაჰიდროქსილირებული მეტაბოლიტებით ატორვასტატინის ექვივალენტურია. მოცირკულირე აქტივობის დაახლოებით 70%, მიმართული HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბირებისკენ, მოდის აქტიურ მოტებოლიტებზე.

ელიმინაცია:

ატორვასტატინი ძირითადად ელიმინირდება ნაღველით, ღვიძლის და/ან ღვიძლგარე მეტაბოლიზმის შემდეგ. თუმცა ატორვასტატინი არ განიცდის მნიშვნელოვან ენტეროჰეპატურ რეცირკულაციას. ატორვასტატინის პლაზმიდან ნახევარგამოყოფის საშუალო პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 14 საათს. აქტივობის ნახევარგამოყოფის პერდიოდი, მიმართული HMG CoA რედუქტაზას ინჰიბირებისკენ, შეადგენს დაახლოებით 20-30 საატს აქტიური მეტაბოლიტების მოქმედების შედეგად.

ატორვასტატინი წარმოადგენს ღვიძლის ტრანსპორტერების სუბსტრატს, ორგანული ანიონ-ტრანსპორტირებელი პოლიპეპტიდ 1B1 (OATP1B1) და 1B3 (OATP1B3) ტრანსპორტერს. ატორვასტატინის მეტაბოლიტები წარმოადგენენ OATP1B1 სუბსტრატებს. ატორვასტატინი ასევე იდენტიფიცირებულია, როგორც მრავალი წამლის რეზისტენტობის პროტეინის 1 (MDR1) და ძუძუს კიბოს რეზისტენტობის პროტეინის (BCRP) სუბსტრატი, რომელმაც შეიძლება შეზღუდოს ატორვასტატინის ნაწლავური აბსორბცია და ნაღვლით კლირენსი.

სპეციალური პოპულაციები:

ხანდაზმულები:

ატორვასტატინის და მისი აქტიური მეტაბოლიტების კონცენტრაცია პლაზმაში უფრო მაღალია ხანდაზმულ ჯანრმთელ პირებში, ვიდრე ახალგაზრდა მოზრდილებში. ამასთან, ლიპიდური ეფექტები მოცემული ჯგუფებში ანალოგიურია.

პედიატრიული:

ღია 8-კვირიან კვლევაში, ტანერის სტადიის 1 (N = 15) და ტანერის სტადიის ≥ 2 (N = 24) მქონე პედიატრიული პაციენტები (6-17 წლის ასაკში) ჰეტეროზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიით და ბაზისური LDL-C mm 4 მმოლ/ ლ-ით მკურნალობდნენ 5 ან 10 მგ დასაღეჭი ან 10 ან 20 მგ გარსით დაფარული ატორვასტატინის ტაბლეტებით, დღეში ერთხელ, შესაბამისად. სხეულის წონა იყო ერთადერთი მნიშვნელოვანი კოვარიაცია ატორვასტატინის პოპულაციის PK მოდელში. ატორვასტატინის პერორალური კლირენსი პედიატრიულ სუბიექტებში მოზრდილების მსგავსი აღმოჩნდა, როდესაც დატანილი იქნა შკალაზე ალომეტრულად სხეულის წონის მიხედვით. LDL-C და TC– ის მუდმივი შემცირებები დაფიქსირდა ატორვასტატინისა და O– ჰიდროქსიატორვასტატინის ექსპოზიციების დიაპაზონში.

სქესი:

ატორვასტატინის და მისი აქტიური მეტაბოლიტების კონცენტრაციები ქალებში განსხვავდება მამაკაცებისგან (ქალებში Cmax დაახლოებით 20%-ით უფრო მაღალია, ხოლო AUC 10%-ით უფრო დაბალია ვიდრე მამაკაცებში). ამ განსხვავებებს არ გააჩნიათ კლინიკური მნიშვნელობა და არ იწვევს ქალებსა და მამაკაცებში ლიპიდების ეფექტების მხრივ მნიშვნელოვან განსხვავებას.

პაციენტები თირკმლისუკმარისობით:

თირკმლის დაავადება არ ახდენს გავლენას ატორვასტატინისა და მისი აქტიური მეტაბოლიტების პლაზმურ კონცენტრაციებზე ან ლიპიდურ ეფექტებზე.

პაციენტები ღვიძლის უკმარისობით:

ატორვასტატინის და მისი აქტიური მეტაბოლიტების პლაზმაში კონცენტრაციები მნიშვნელოვნად გაიზარდა (Cmax და AUC პლაზმაში იზრდებოდა დაახლოებით 16 და 11-ჯერ შესაბამისად) ღვიძლის ქრონიკული ალკოჰოლური დაავადების მქონე პაციენტებში (ჩაილდ-პიუს კლასი B).

SLOC1B1პოლიფორმიზმი:

HMG-CoA რედუქტაზას ყველა ინჰიბიტორის ღვიძლის მიერ ათვისება, ატორვასტატინის ჩათვლით, ხდება OATP1B1-ტრანსპორტერის მონაწილეობით. ტრანსპორტერი ცილის SLCO1B1 პოლიმორფიზმის მქონე პაციენტებში ორგანიზმში ატორვასტატინის ექსპოზიციის მომატების რისკი მომატებულია, რამაც შეიძლება გაზარდოს რაბდომიოლოზის განვითარების რისკი (იხ. პუნქტი 4.4). პოლიმორფიზმი გენში, რომელიც ახდენს ცილის OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) კოდირებას, ასოცირდება ატორვასტატინის ექსპოზიციის (AUC) 2.4-ჯერ მომატებასთან ამ გენოტიპის ვარიანტის (c.521TT) არმქონე პირებთან შედარებით. ამ პაციენტებში ასევე შესაძლებელია გენეტიკურად განპირობებული ატორვასტატინის ღვიძლით ათვისების დარღვევა. ეფექტურობის შესაძლებელი შედეგები უცნობია.

რამიპრილი

აბსორბცია:

რამიპრილი პერორალურად მიღების შემდეგ სწრაფად აბსორბირდება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან: რამიპრილის პიკური კონცენტრაციები პლაზმაში მიიღწევა ერთი საათის ფარგლებში. შარდის გამოყოფის გათვალისწინებით, აბსორბციის დონე შეადგენს მინიმუმ 56%-ს და არ არის დამოკიდებული კუჭ-ნაწლავის ტრაქტში საკვების არსებობაზე. აქტიური მეტაბოლიტი რამიპრილატის ბიოშეღწევადობა 2,5 მგ და 5მგ რამიპრილის პერორალურად მიღების შემდეგ შეადგენს 45%.

ერთჯერადი დოზის მიღების შემდეგ, საკვები ამცირებს საშუალო AUC- ს 26% -ით და აყოვნებს რამიპრილის მაქსიმალურ კონცენტრაციას (tmax) 1,2 საათით და ამცირებს Cmax- ს დაახლოებით 69% -ით. საკვების ეფექტი რამპირილის AUC და Cmax-ზე არ ითვლება კლინიკურად მნიშვნელოვნად.

რამიპრილატის-რამიპრილის ერთადერთი აქტიური მეტაბოლიტის მაქსიმალური კონცენტრაცია პლაზმაში მიიღწევა 2-4 საათში რამიპრილის მიღების შემდეგ. რამიპრილატის სტაბილური კონცენტრაციები პლაზმაში ჩვეულებრივი დოზების მიღებისას ერთხელ დღეში მიიღწევა დაახლოებით მკურნალობის მეოთხე დღეს.

დისტრიბუცია:

რამიპრილის შრატის ცილებთან კავშირი შეადგენს დაახლოებით 73%-ს, ხოლო რამიპრილატისა - დაახლოებით 56%-ს.

მეტაბოლიზმი:

რამიპრილი თითქმის სრულად მეტაბოლიზდება რამიპრილატად, დიკეტოპიპერაზინის ესთერად, დიკეტოპიპერაზინის მჟავად, და რამიპრილის და რამიპრილატის გლუკურონიდად.

ელიმინაცია:

მეტაბოლიტების გამოყოფა ძირითადად ხდება თირკმელებით.

რამიპრილატის კონცენტრაციები პლაზმაში მცირდება პოლიფაზური ფორმით. აგფ-თან ძლიერი კავშირისა და ფერმენტიდან ნელი დისოციაციის გამო, რამიპრილატი ავლენს ელიმინაციის გახანგრძლივებულ ტერმინალურ ფაზას პლაზმაში ძალიან დაბალ კონცენტრაციებზე.

რამიპრილის მრავალჯერადად დღეში ერთხელ მიღების შემდეგ, რამიპრილატის კონცენტრაციების ეფექტური ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენდა 13-17 სთ-ს 5-10მგ დოზებისთვის, და მეტ დროს უფრო მცირე დოზებისთვის (1.25-2.5მგ). ეს განსხვავება დაკავშირებულია რამიპრილატის დასაკავშირებლად ფერმენტის გაჯერებადობის უნართან.

რამიპრილის ერთჯერადი პერორალური დოზა წარმოქმნის რამიპრილისა და მისი მეტაბოლიტის აღმოუჩენად დონეს დედის რძეში. თუმცა, მრავალჯერადი დოზების ეფექტი ცნობილი არ არის.

თირკმელების უკმარისობის მქონე პაციენტები (იხ. პუნქტი 4.2): რამიპრილატის თირკმლით ექსკრეცია მცირდება თირკმელების უკმარისობის მქონე პაციენტებში, ხოლო რამიპრილატის თირკმლით კლირენსი პროპორციულად დამოკიდებულია კრეატინინის კლირენზე. ეს იწვევს პლაზმაში რამიპრილატის კონცენტრაციის მომატებას, რომელიც მცირდება უფრო ნელა, ვიდრე თირკმლის ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტებში.

ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტები (იხ. პუნქტი 4.2):

ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში, რამიპრილის რამიპრილატად მეტაბოლიზმი დაყოვნებულია ღვიძლის ესთერაზების აქტივობის შემცირების შედეგად, ხოლო რამიპრილის პლაზმური დონეები ამ პაციენტებში იზრდება.

თუმცა, რამიპრილატის პიკური კონცენტრაციები ამ პაციენტებში არ განსხვავდება თირკმლის ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტების მაჩვენებლებისგან.

5.3. უსაფრთხოების პრეკლინიკური მონაცემები

აქტიური ნივთიერებების კომბინირებული გამოყენების უსაფრთხოების შესახებ არანაირი პრეკლინიკური კვლევები არ ჩატარებულა.

აცეტილსალიცილის მჟავა

აცეტილსალიცილის მჟავას პრეკლინიკური უსაფრთხოების პროფილი კარგად არის დოკუმენტირებული. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ სალიცილატები არ იწვევენ რომელიმე ორგანოს დაზიანებას, გარდა მაღალი დოზებით თირკმელების დაზიანებისა.

აცეტილსალიცილის მჟავა გულდასმით იქნა შესწავლილი in vitro და in vivo შესაძლო მუტაგენურ ეფექტებთან მიმართებაში. საერთო ჯამში, შედეგები არ მიუთითებს რაიმე კანცეროგენულ ეფექტზე.

ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა სალიცილატების ტერატოგენული ეფექტები ცხოველთა რამდენიმე სახეობაში. აღწერილია იმპლანტაციის დარღვევები ემბრიოტოქსიური და ფეტოტოქსიური ეფექტები და სწავლის უნარის დარღვევა, საშვილოსნოში ზემოქმედების გამო.

ატორვასტატინი

ატორვასტატინმა აჩვენა უარყოფითი მუტაგენური და კლასტოგენური პოტენციალი 4 in vitro და 1 in vivo ტესტის სერიაში.

ატორვასტატინი არ იყო კანცეროგენული ვირთხებში, მაგრამ თაგვებში მაღალი დოზებით (რაც 6-11-ჯერ აღემატება AUC0-24 სთ-ს, რომელიც მიიღწევა ადამიანებში ყველაზე მაღალი რეკომენდებული დოზით) გამოიწვია ჰეპატოცელულარული ადენომა მამრობით სქესში და ჰეპატოცელულური კარცინომა მდედრობით სქესში.

ცხოველებზე ჩატარებული ექსპერიმენტული კვლევები აჩვენებს, რომ HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორებმა შეიძლება გავლენა მოახდინონ ემბრიონის ან ნაყოფის განვითარებაზე.

ვირთხებში, კურდღლებში და ძაღლებში ატორვასტატინი არ მოქმედებდა ნაყოფიერებაზე და არ იყო ტერატოგენული, მაგრამ დედისთვის ტოქსიკური დოზებით, ნაყოფის ტოქსიკურობა დაფიქსირდა ვირთხებსა და კურდღლებში. ვირთხების შთამომავლობის განვითარება შეფერხდა და მშობიარობის შემდგომი სიცოცხლისუნარიანობა შემცირდა, მდედრებზე ატორვასტატინის მაღალი დოზების მოქმედებით. ვირთხებს აქვთ პლაცენტური გადაცემის ნიშნები. ვირთხებში ატორვასტატინის პლაზმური კონცენტრაცია მსგავსია რძეში არსებულისა. უცნობია გამოიყოფა თუ არა ატორვასტატინი ან მისი მეტაბოლიტები დედის რძეში.

რამიპრილი

რამიპრილის პერორალური მიღება მღრღნელებსა და ძაღლებში მწვავე ტოქსიკურობის გამომწვევი არ აღმოჩნდა. კვლევები ქრონიკულ პერორალურ მიღებასთან დაკავშირებით ჩატარდა ვირთხებზე, ძაღლებზე და მაიმუნებზე. პლაზმის ელექტროლიტების ცვლილებებისა და სისხლის სურათის ცვლილებების ნიშნები აღმოაჩინეს 3 სახეობაში.

რამიპრილის ფარმაკოდინამიკური აქტივობის შედეგად ძაღლებში და მაიმუნებში 250 მგ/კგ/დღეში დღიური დოზების მიღებისას აღინიშნა იუქსტაგლომერულური აპარატის მკვეთრი ზრდა. ვირთხები, ძაღლები და მაიმუნები მავნე ზემოქმედების გარეშე იტანენ დღიურ დოზებს 2, 2.5 და 8 მგ/კგ/დღეში, შესაბამისად. დაფიქსირდა თირკმელების შეუქცევადი დაზიანება ახალგაზრდა ვირთხებში რამიპრილის ერთჯერადი დოზის მიღებისას.

რეპროდუქციული ტოქსიკოლოგიის კვლევებმა ვირთხებში, კურდღლებში და მაიმუნებში არ გამოავლინა რაიმე ტერატოგენული თვისებები. ფერტილობა არ დარღვეულა არც მამრ და არც მდედრ ვირთხებში. 50 მგ/კგ სხეულის წონის ან უფრო მაღალი დღიური დოზებით რამიპრილის შეყვანამ მდედრ ვირთხებში ნაყოფის განვითარებისა და ლაქტაციის პერიოდში, გამოიწვია შთამომავლობაში თირკმელების შეუქცევადი დაზიანება (თირკმლის მენჯის გაფართოება).

მუტაგენურობაზე მაშტაბური ტესტირება რამოდენიმე ტესტ-სისტემის გამოყენებით, არ აჩვენა რომ რამიპრილს გააჩნია მუტაგენური ან გენოტოქსიური თვისებები. თაგვებსა და ვირთხებზე კანცეროგენულობის ხანგრძლივმა კვლევებმა არ გამოავლინეს კანცეროგენული ეფექტის არანაირი მტკიცებულება.

6. ფარმაცევტული მონაცემები

6.1 დამხმარე ნივთიერებების ჩამონათვალი

ბირთვი:

მიკროკრისტალური ცელულოზა 101

ნატრიუმის სახამებლის გლიკოლატი A ტიპი

ტალკი

ლაქტოზას მონოჰიდრატი

პრეჟელატინიზებული სახამებელი 1500

კალციუმის კარბონატი

ჰიპროლოზა

პოლისორბატი 80

კროსპოვიდონი A ტიპი

სილიციუმი კოლოიდური უწყლო

მაგნიუმის სტეარატი

ჰიპრომელოზა 2910

მიკროკრისტალური ცელულოზა 200

ნატრიუმის სტეარილ ფუმარატი

ტაბლეტის აპკიანი გარსი:

ოპადრაი ABM თეთრი OY-B-28920, რომელიც შეიცავს პოლივინილის სპირტს, ტიტანის დიოქსიდს (E171), ტალკს, სოიოს ლეციტინს, ქსანტანურ ფისს;

ოპადრაი მწვანე 06О21881, რომელიც შეიცავს ტიტანის დიოქსიდს (E171), ტალკს, რკინის ყვითელ ოქსიდს (E172), ჰიპრომელოზას 6 сР, ჰიპრომელოზას 15 сР, ტრიეთილციტრატს, პოვიდონს, რკინის შავ ოქსიდს (E172);

ოპადრაი ABM ყვითელი 80W32039 (100/20/2.5 მგ დოზირებისთვის) / 80W32656 (100/20/5 მგ დოზირებისთვის) / 80W32880 (100/20/10 მგ დოზირებისთვის), რომელიც შეიცავს პოლივინილის სპირტს, ტიტანის დიოქსიდს (E171), ტალკს, რკინის ყვითელ ოქსიდს (E172), სოიოს ლეციტინს, ქსანტანურ ფისს.

კაფსულის გარსი (ფიქსირებული კომბინაციისთვის: 100/20/2.5):

ჟელატინი;

ტიტანის დიოქსიდი (E171);

რკინის შავი ოქსიდი (E172);

შავი მელანი, რომელიც შეიცავს Shellac-მინანქარს-45% ეთანოლში, რკინის შავ ოქსიდს (E172), პროპილენგლიკოლს, ამონიუმის ჰიდროქსიდს 28%.

კაფსულის გარსი (ფიქსირებული კომბინაციისთვის: 100/20/5):

ჟელატინი;

ტიტანის დიოქსიდი (E171);

რკინის შავი ოქსიდი (E172);

რკინის წითელი ოქსიდი (E172);

შავი მელანი, რომელიც შეიცავს Shellac-მინანქარს-45% ეთანოლში, რკინის შავი ოქსიდი (E172); პროპილენგლიკოლი, ამონიუმის ჰიდროქსიდი 28%.

კაფსულის გარსი (ფიქსირებული კომბინაციისთვის: 100/20/10):

ჟელატინი;

ტიტანის დიოქსიდი (E171);

რკინის წითელი ოქსიდი (E172);

შავი მელანი, რომელიც შეიცავს Shellac-მინანქარს-45% ეთანოლში, რკინის შავი ოქსიდი (E172), პროპილენგლიკოლი, ამონიუმის ჰიდროქსიდი 28%.

6.2 შეუთავსებადობები

არ არის შესაბამისი.

6.3 ვარგისიანობის ვადა

3 წელი

6.4 შენახვის პირობები

შეინახეთ არაუმეტეს 25°С ტემპერატურაზე.

6.5 შეფუთვა

7 კაფსულა შეფუთულია ოპა/ალუმინი/პვქ/ალუმინი (OPA/Al/PVC/Al) ბლისტერში. 4 ბლისტერი სამედიცინო გამოყენების ინსტრუქციასთან ერთად მოთავსებულია მუყაოს კოლოფში.

6.6 გამოყენებისა და უტილიზაციის უსაფრთხოების შესახებ განსაკუთრებული მითითებები

განსაკუთრებული მოთხოვნები არ არსებობს.

აფთიაქიდან გაცემის რეჟიმი:

ექიმის რეცეპტით.

7. სარეგისტრაციო მოწმობის მფლობელი

Ferrer Internacional, S.A. Gran Via Carlos III, 94 08028, Barcelona, Spain

ფერრერ ინტერნაციონალ, ს.ა. გრან ვია კარლოს III, 94 08028 ბარსელონა, ესპანეთი

სამკურნალო საშუალებების შესახებ ნებისმიერ ინფორმაციაზე, ასევე პრეტენზიის და არასასურევლი რეაქციის გამოვლენის შემთხვევაში უნდა მიმართოთ სარეგისტრაციო მოწმობის მფლობელის წამრომადგენელს

ბელარუსის რესპუბლიკის ტერიტორიაზე:

სააქციო საზოგადოების Acino Pharma AG-ს (შვეიცარიის კონფედერაცია) წარმომადგენლობა

ბელარუსის რესპუბლიკაში:

პობედიტელეის გამზირი, 106-34, 220062, ქ. მინსკი, ბელარუსის რესპუბლიკა

ტელ.: +375 (17) 319-91-41: + 375 (29) 700-65-90, ფაქსი: +375 (17) 319-91-40

ელ-ფოსტა: [email protected]

გაცემის წესი:

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი - II ჯგუფი, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით

საქართველოს ტერიტორიაზე:

Acino Pharma AG - ს (შვეიცარიის კონფედერაცია) წარმომადგენლობა საქართველოში.

საქართველო, 0102, თბილისი, კ. მარჯანიშვილის ქ. # 5 / დ. უზნაძის ქ. #16-18

ტელეფონი: +995 32 220 69 42

ელ-ფოსტა: [email protected]

სომხეთის რესპუბლიკის ტერიტორიაზე

Acino Pharma AG - ს (შვეიცარიის კონფედერაცია) წარმომადგენლობა სომხეთის რესპუბლიკაში

0014, ერევანი, ადონცის ქ. # 6/1 - 54

ტელეფონი: +374 60 67 01 70

ელ-ფოსტა: [email protected]