კო-ამლესა 4მგ/10მგ/1.25მგ #30ტ

სამკურნალო პრეპარატის ზოგადი დახასიათება

1. სამკურნალო პრეპარატის სახელწოდება                 

კო-ამლესა ტაბლეტები 2 მგ/5 მგ/0,625 მგ

კო-ამლესა ტაბლეტები 4 მგ/5 მგ/1,25 მგ

კო-ამლესა ტაბლეტები 4 მგ/10 მგ/1,25 მგ

კო-ამლესა ტაბლეტები 8 მგ/5 მგ/2,5 მგ

კო-ამლესა ტაბლეტები 8 მგ/10 მგ/2,5 მგ

პერინდოპრილი/ამლოდიპინი/ინდაპამიდი

2. ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

ტაბლეტები 2 მგ/5 მგ/0,625 მგ

თითოეული ტაბლეტი შეიცავს 2 მგ პერინდოპრილის ერბუმინს, 5 მგ ამლოდიპინს (ბესილატის ფორმით) და 0,625 მგ ინდაპამიდს.

ტაბლეტები 4 მგ/5 მგ/1,25 მგ:

თითოეული ტაბლეტი შეიცავს 4 მგ პერინდოპრილის ერბუმინს, 5 მგ ამლოდიპინს (ბესილატის ფორმით) და 1,25 მგ ინდაპამიდს.

ტაბლეტები 4 მგ/10 მგ/1,25 მგ:

თითოეული ტაბლეტი შეიცავს 4 მგ პერინდოპრილის ერბუმინს, 10 მგ ამლოდიპინს (ბესილატის ფორმით) და 1,25 მგ ინდაპამიდს.

ტაბლეტები 8 მგ/5 მგ/2,5 მგ:

თითოეული ტაბლეტი შეიცავს 8 მგ პერინდოპრილის ერბუმინს, 5 მგ ამლოდიპინს (ბესილატის ფორმით) და 2,5 მგ ინდაპამიდს.

ტაბლეტები 8 მგ/10 მგ/2,5 მგ:

თითოეული ტაბლეტი შეიცავს 8 მგ პერინდოპრილის ერბუმინს, 10 მგ ამლოდიპინს (ბესილატის ფორმით) და 2,5 მგ ინდაპამიდს.

დამხმარე ნივთიერებების სრული სია იხ. ნაწილში 6.1.

3. წამლის ფორმა

ტაბლეტები.

ტაბლეტები 2მგ/5მგ/0,625მგ: თეთრი ან თითქმის თეთრი ფერის, ოვალური, ორმხრივამოზნექილი ტაბლეტები ნაზოლით ერთ მხარეზე. ნაზოლი განკუთვნილია მხოლოდ ტაბლეტის გასატეხად გადაყლაპვის გასაადვილებად და არ უზრუნველყოფს ტაბლეტის გაყოფას თანაბარ ნაწილებად.

ტაბლეტები 4მგ/5მგ/1,25მგ: თეთრი ან თითქმის თეთრი ფერის, მრგვალი, ოდნავ ორმხრივამოზნექილი ტაბლეტები ჩამოთლილი კიდეებით.

ტაბლეტები 4მგ/10მგ/1,25მგ: თეთრი ან თითქმის თეთრი ფერის, ოვალური, ორმხრივამოზნექილი ტაბლეტები ნაზოლით ერთ მხარეზე. ნაზოლი განკუთვნილია მხოლოდ ტაბლეტის გასატეხად გადაყლაპვის გასაადვილებად და არ უზრუნველყოფს ტაბლეტის გაყოფას თანაბარ ნაწილებად.

ტაბლეტები 8მგ/5მგ/2,5მგ: თეთრი ან თითქმის თეთრი ფერის, მრგვალი,  ორმხრივამოზნექილი ტაბლეტები.

ტაბლეტები 8მგ/10მგ/2,5მგ: თეთრი ან თითქმის თეთრი ფერის, ოვალური, ორმხრივამოზნექილი ტაბლეტები ნაზოლით ერთ მხარეზე. ნაზოლი განკუთვნილია მხოლოდ ტაბლეტის გასატეხად გადაყლაპვის გასაადვილებად და არ უზრუნველყოფს ტაბლეტის გაყოფას თანაბარ ნაწილებად.

 

4. კლინიკური მონაცემები

4.1. გამოყენების ჩვენებები

კო-ამლესა ნაჩვენებია არტერიული ჰიპერტენზიის სამკურნალოდ პაციენტებში, რომლებიც აკონტროლებენ სისხლის არტერიულ წნევას პერინდოპრილის, ინდაპამიდის და ამლოდიპინის იგივე დოზების გამოყენებით.

 

4.2. დოზირების რეჟიმი და გამოყენების წესი

დოზირების რეჟიმი

კომბინირებული პრეპარატი ფიქსირებული დოზებით არ არის განკუთვნილი საწყისი თერაპიისთვის.

პრეპარატის დოზირების რეჟიმის შეცვლის საჭიროებისას, რეკომენდებულია კომპონენტების ცალ-ცალკე დოზების ინდივიდუალური ტიტრირება.

პრეპარატის კო-ამლესა მაქსიმალური რეკომენდებული დოზა შეადგენს  8მგ/10მგ/2,5მგ დღეში.

 

თირკმელების ფუნქციის დარღვევა და ხანდაზმული ასაკის პაციენტები (იხ. ნაწილი 4.4 და 5.2)

ხანდაზმულ პაციენტებში, ასევე პაციენტებში თირკმელების უკმარისობით, პერინდოპრილატის გამოყოფა შენელებულია. შესაბამისად, ჩვეულებრივი სამედიცინო მეთვალყურეობა მოიცავს კრეატინინის და კალიუმის დონის ხშირ მონიტორინგს.

პრეპარატი კო-ამლესათი მკურნალობა უკუნაჩვენებია პაციენტებში თირკმელების ფუნქციის მძიმე ხარისხის დარღვევით (კრეატინინის კლირენსი 30 მლ/წთ ნაკლები).

 

კო-ამლესა ტაბლეტები 8 მგ/5 მგ/2,5 მგ

კო-ამლესა ტაბლეტები 8 მგ/10 მგ/2,5 მგ

ტაბლეტები 8 მგ/5 მგ/2,5 მგ და 8 მგ/10 მგ/2,5 მგ უკუნაჩვენებია პაციენტებში თირკმელების ფუნქციის მძიმე და საშუალო ხარისხის დარღვევით (კრეატინინის კლირენსი 60 მლ/წთ ნაკლები).

კო-ამლესას დანიშვნა შესაძლებელია პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით ≥60 მლ/წთ. ასეთ პაციენტებში რეკომენდებულია თითოეული კომპონენტის დოზის ტიტრირება ინდივიდუალურ საფუძველზე.

ამლოდიპინის კონცენტრაციის ცვლილება შრატში არ კორელირებს თირკმელების უკმარისობის ხარისხთან. ამლოდიპინი არ გამოიდევნება დიალიზით.

 

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა (იხ. ნაწილი 4.4 და 5.2)

ღვიძლის ფუნქციის მძიმე ხარისხის დარღვევისას გამოყენება უკუნაჩვენებია.

ღვიძლის ფუნქციის ზომიერი ხარისხის დარღვევის მქონე პაციენტებისთვის დოზირების რეჟიმი დადგენილი არ არის. ამიტომ, პრეპარატი კო-ამლესას დანიშვნა უნდა მოხდეს სიფრთხილით.

 

ბავშვთა ასაკის პაციენტები

პრეპარატ კო-ამლესას უსაფრთხოება და ეფექტურობა ბავშვებში და მოზარდებში არ არის დადგენილი.

მონაცემები არ არსებობს.

 

გამოყენების წესი

მიიღება შიგნით.

ერთჯერადი დოზის სახით, დღეში ერთი ტაბლეტის მიღება სასურველია დილით საკვების მიღებამდე.

 

4.3. უკუჩვენება

-        ჰიპერმგრძნობელობა პერინდოპრილის ან სხვა ნებისმიერი აგფ ინჰიბიტორის, ინდაპამიდის ან სხვა ნებისმიერი სულფონამიდის, ამლოდიპინის ან დიჰიდროპირიდინის წარმოებულების და 6.1 ნაწილში მითითებული ნებისმიერი დამხმარე ნივთიერების მიმართ.

-        აგფ ინჰიბიტორებით თერაპიის ჩატარებასთან დაკავშირებული ანგიონევროზული შეშუპება ანამნეზში (იხ. ნაწილი 4.4).

-        თანდაყოლილი ან იდიოპათიური ანგიონევროზული შეშუპება.

-        მძიმე ჰიპოტენზია.

-        შოკი (კარდიოგენულის ჩათვლით).

-        მარცხენა პარკუჭის გამავალი ტრაქტის ობსტრუქცია (მაგალითად, აორტის მაღალი ხარისხის სტენოზი).

-        ჰემოდინამიკურად არასტაბილური გულის უკმარისობა მიოკარდის მწვავე ინფარქტის შემდეგ.

-        თირკმელების ფუნქციის მძიმე ხარისხის დარღვევა (კრეატინინის კლირენსი 30 მლ/წთ-ზე ნაკლები).

 

კო-ამლესა ტაბლეტები 8 მგ/5 მგ/2,5 მგ

კო-ამლესა ტაბლეტები 8 მგ/10 მგ/2,5 მგ

-        ტაბლეტები 8 მგ/5 მგ/2,5 მგ და 8 მგ/10 მგ/2,5 მგ უკუნაჩვენებია პაციენტებში თირკმელების ფუნქციის მძიმე და ზომიერი ხარისხის დარღვევით (კრეატინინის კლირენსი 60 მლ/წთ-ზე ნაკლები).

-        ღვიძლის ენცეფალოპათია.

-        ღვიძლის ფუნქციის მძიმე ხარისხის დარღვევები.

-        ჰიპოკალიემია.

-        ორსულობის მეორე და მესამე ტრიმესტრები (იხ. ნაწილი 4.4 და 4.6).

-        კო-ამლესას და ალისკირენის შემცველი პრეპარატების ერთდროული გამოყენება უკუნაჩვენებია პაციენტებში შაქრიანი დიაბეტით ან თირკმელების ფუნქციის დარღვევით (გფს<60 მლ/წთ/1,73 მ²) (იხ. ნაწილები 4.5 და 5.1).

-        საკუბიტრილის/ვალსარტანის ერთდროული გამოყენება. პრეპარატ კო-ამლესას მიღების დაწყება უნდა მოხდეს საკუბიტრილის/ვალსარტანის ბოლო დოზის მიღებიდან არანაკლებ 36 საათის შემდეგ (იხ. ასევე ნაწილები 4.4 და 4.5).

-        ექსტრაკორპორალური მკურნალობა, რომელიც იწვევს უარყოფითად დამუხტულ ზედაპირებთან სისხლის კონტაქტს (იხ. ნაწილი 4.5).

-        თირკმელების არტერიის მნიშვნელოვანი ორმხრივი სტენოზი ან ერთადერთი ფუნქციური თირკმლის არტერიის სტენოზი (იხ. ნაწილი 4.4).

 

არასაკმარისი თერაპიული გამოცდილების გამო, კო-ამლესას ტაბლეტების გამოყენება არ უნდა მოხდეს შემდეგ შემთხვევებში:

-        პაციენტებში, რომლებიც იმყოფებიან დიალიზზე.

-        პაციენტებში არანამკურნალები გულის დეკომპენსირებული უკმარისობით.

 

4.4. განსაკუთრებული მითითებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას

ნეიტროპენია/აგრანულოციტოზი/თრომბოციტოპენია/ანემია

პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ აგფ ინჰიბიტორებს, დარეგისტრირებული იყო ნეიტროპენია/აგრანულოციტოზი, თრომბოციტოპენია და ანემია. პაციენტებში თირკმელების ნორმალური ფუნქციით და სხვა გართულებების არარსებობის პირობებში, ნეიტროპენია  იშვიათად ვითარდება. პერინდოპრილი უკიდურესი სიფრთხილით გამოიყენება პაციენტებში სისხლძარღვების კოლაგენური დაავადებებით, პაციენტებში, რომლებსაც უტარდებათ იმუნოსუპრესიული თერაპია, თერაპია ალოპურინოლით ან პროკაინამიდით ან მათი კომბინაციით, განსაკუთრებით თირკმელების ფუნქციის დარღვევებით ანამნეზში. ზოგიერთ ასეთ პაციენტში დარეგისტრირებული იყო სერიოზული ინფექციების განვითარების შემთხვევები, როცა პაციენტები არ პასუხობდნენ ინტენსიურ ანტიბიოტიკოთერაპიაზე. ასეთ პაციენტებში პერინდოპრილის დანიშვნისას რეკომენდებულია ლეიკოციტების რაოდენობის პერიოდული კონტროლი. საჭიროა პაციენტების ინფორმირება იმის თაობაზე, რომ ექიმს უნდა აცნობოს ინფექციის ნებისმიერი ნიშნის შესახებ (მაგალითად, ყელის ტკივილი, ცხელება) (იხ. ნაწილები 4.5 და 4.8).

 

ჰიპერმგრძნობელობა/ანგიონევროზული შეშუპება

სახის, კიდურების, ტუჩების, ენის, სახმო ნაპრალის და/ან ხორხის ანგიონევროზული შეშუპება იშვიათად ვითარდება პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ანგიოტენზინგარდამქმნელი ფერმენტების ინჰიბიტორებს, პერინდოპრილის ჩათვლით (იხ. ნაწილი 4.8). ეს მოვლენები შესაძლებელია განვითარდეს მკურნალობის ნებისმიერ დროს. ასეთ შემთხვევებში პერინდოპრილის მიღება დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს, პაციენტი უნდა იმყოფებოდეს მუდმივი კონტროლის ქვეშ სიმპტომების სრულ გაქრობამდე. ისეთ შემთხვევებში, როცა შეშუპება ვლინდება მხოლოდ სახის და ტუჩების არეში, ის ჩვეულებრივ ქრება მკურნალობის გარეშე, თუმცა, სიმპტომების შესამსუბუქებლად, რეკომენდებულია ანტიჰისტამინური პრეპარატების მიღება.

ხორხის შეშუპებასთან დაკავშირებული ანგიონევროზული შეშუპება შესაძლებელია დასრულდეს ლეტალურად. ენის, სახმო ნაპრალის ან ხორხის შეშუპების შემთხვევაში, რამაც შესაძლებელია გამოიწვიოს სასუნთქი გზების ობსტრუქცია,  საჭიროა შესაბამისი თერაპიის დანიშვნა, რომელიც შესაძლებელია მოიცავდეს ეპინეფრინის ხსნარის კანქვეშ შეყვანას 1:1000 (0,3 მლ-დან 0,5 მლ-მდე) და/ან სხვა ღონისძიებებს სასუნთქი გზების გამტარობის სწრაფი უზრუნველყოფის მიზნით.

დაფიქსირდა, რომ ღიაკანიან პაციენტებთან შედარებით, შავკანიან პაციენტებში აგფ ინჰიბიტორების მიღების ფონზე, ანგიონევროზული შეშუპების განვითარების შემთხვევების სიხშირე უფრო მეტი იყო.

პაციენტებში ანგიონევროზული შეშუპებით ანამნეზში, რომელიც არ იყო დაკავშირებული აგფ ინჰიბიტორებით თერაპიასთან, შესაძლებელია მომატებული იყოს ანგიონევროზული შეშუპების განვითარების რისკი აგფ ინჰიბიტორების მიღების დროს (იხ. ნაწილი 4.3).

აგფ ინჰიბიტორებით თერაპიის ფონზე აღწერილია ნაწლავების ანგიონევროზული შეშუპების განვითარების იშვიათი შემთხვევები. ასეთ პაციენტებში აღინიშნებოდა ტკივილი მუცელში (გულისრევით ან ღებინებით, ან მათ გარეშე); ზოგიერთ შემთხვევაში არ ყოფილა გამოვლენილი სახის ანგიონევროზული შეშუპება ანამნეზში, ხოლო C-1 ესტერაზას დონე იყო ნორმის ფარგლებში. ანგიონევროზული შეშუპება დიაგნოსტირებული იყო პროცედურების მეშვეობით, რომლებიც მოიცავს მუცლის ღრუს კტ, უბკ ან ოპერაციის ჩატარების დროს. სიმპტომები ქრებოდნენ აგფ ინჰიბიტორების მიღების შეწყვეტის შემდეგ. ნაწლავის ანგიონევროზული შეშუპება გასათვალისწინებელია დიფერენციალური დიაგნოსტიკის ჩატარებისას პაციენტებში, რომლებიც აგფ ინჰიბიტორებს აბდომინალური ტკივილის დროს იღებენ.

აგფ ინჰიბიტორების და საკუბიტრილის/ვალსარტანის ერთდროული გამოყენება უკუნაჩვენებია ანგიონევროზული შეშუპების განვითარების მომატებული რისკის გამო. საკუბიტრილით/ვალსარტანით მკურნალობის დაწყება შესაძლებელია პერინდოპრილის ბოლო დოზის მიღებიდან არანაკლებ 36 საათის შემდეგ. პერინდოპრილის მიღება შესაძლებელია დაიწყოს საკუბიტრილის/ვალსარტანის ბოლო დოზის მიღებიდან არანაკლებ 36 საათის გასვლის შემდეგ (ასევე იხ. ნაწილები 4.3 და 4.5).

აგფ ინჰიბიტორების ნეიტრალურ ენდოპეპტიდაზას ინჰიბიტორებთან NEP (მაგ., რაცეკადოტრილი), რაპამიცინის უჯრედებში სამიზნე ინჰიბიტორებთან (მაგალითად, სიროლიმუსთან, ევეროლიმუსთან, ტემსიროლიმუსთან) და გლიპტინებთან (მაგ., ლინაგლიპტინი, საკსაგლიპტინი, სიტაგლიპტინი, ვილდაგლიპტინი) ერთად მიღებამ შესაძლოა გამოიწვიოს ანგიონევროზული შეშუპების განვითარების რისკის გაზრდა (მაგ., სასუნთქი გზების ან ენის შეშუპება, რასაც ახლავს ან არ ახლავს სუნთქვის დარღვევა) (იხ. ნაწილი 4.5). სიფრთხილით უნდა დაიწყოს რაცეკადოტრილის, უჯრედებში რაპამიცინის სამიზნის ინჰიბიტორების (მაგალითად, სიროლიმუსი, ევეროლიმუსი, ტემსიროლიმუსი), და გლიპტინების (მაგ., ლინაგლიპტინი, საკსაგლიპტინი, სიტაგლიპტინი, ვილდაგლიპტინი) მიღება პაციენტებში, რომლებიც უკვე იღებენ აგფ ინჰიბიტორებს.

 

ანაფილაქტოიდური რეაქციები დესენსიბილიზაციის დროს

სიცოცხლისათვის საშიში ანაფილაქტოიდური რეაქციების ცალკეული შემთხვევები დარეგისტრირებული იყო პაციენტებში, რომლებიც სიფრიფანაფრთიანთა შხამით (ფუტკარი, ბზიკი) მადესენსიბილიზირებელი თერაპიის დროს იღებდნენ აგფ ინჰიბიტორებს. აგფ ინჰიბიტორები სიფრთხილით გამოიყენებიან პაციენტებში ალერგიით, რომლებიც იტარებენ მკურნალობას დესენსიბილიზაციით, ასევე თავიდან უნდა იქნას აცილებული აგფ ინჰიბიტორების მიღება პაციენტებში, რომლებსაც უტარდებათ შხამით იმუნოთერაპია. თუმცა პაციენტებში, რომლებიც საჭიროებენ აგფ ინჰიბიტორების მიღებას, აღნიშნული რეაქციების თავიდან აცილება შესაძლებელია დესენსიბილიზაციის პროცედურამდე სულ მცირე 24 საათით ადრე აგფ ინჰიბიტორების დროებით მოხსნის გზით.

 

ანაფილაქტოიდური რეაქციები დსლპ-აფერეზის დროს

პაციენტებში, რომლებიც იღებენ აგფ ინჰიბიტორებს, დექსტრანსულფატის გამოყენებით მიმდინარე დსლპ-აფერეზის ჩატარების დროს გამოვლენილი იყო სიცოცხლისათვის საშიში ანაფილაქტოიდური რეაქციების იშვიათი შემთხვევები. ასეთი რეაქციების თავიდან აცილება შესაძლებელია აფერეზის ყოველი პროცედურის წინ აგფ ინჰიბიტორებით თერაპიის დროებით შეწყვეტით.

 

ჰემოდიალიზზე მყოფი პაციენტები

ანაფილაქტოიდური რეაქციები დარეგისტრირებული იყო პაციენტებში, რომლებსაც აგფ ინჰიბიტორების მიღებასთან ერთად უტარდებოდათ დიალიზი მაღალი ჰიდრავლიკური გამტარობის მემბრანებით (მაგალითად, AN 69®). ასეთ პაციენტებში საჭიროა სხვა ტიპის დიალიზური მემბრანის გამოყენების ან სხვა კლასის ანტიჰიპერტენზიული პრეპარატის გამოყენების საკითხის განხილვა.

 

პირველადი ალდოსტერონიზმი

პაციენტები პირველადი ჰიპერალდოსტერონიზმით, ჩვეულებრივ, არ რეაგირებენ ანტიჰიპერტენზიული სამკურნალო საშუალებებით მკურნალობაზე, რომლებიც მოქმედებენ რენინ-ანგიოტენზინის სისტემის ინჰიბირების გზით. ამიტომ, ამ პრეპარატის გამოყენება არ არის რეკომენდებული.

 

კალიუმის შემანარჩუნებელი პრეპარატები, კალიუმის დანამატები და კალიუმის შემცველი მარილის შემცვლელები

ჩვეულებრივ, არ არის რეკომენდებული პერინდოპრილის და კალიუმის შემანარჩუნებელი პრეპარატების, კალიუმის დანამატების და კალიუმის შემცველი მარილის შემცვლელების კომბინირებული გამოყენება (იხ. ნაწილი 4.5).

 

ღვიძლის ენცეფალოპათია

ინდაპამიდი: ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის შემთხვევაში თიაზიდურმა და თიაზიდისმაგვარმა დიურეზულებმა შეიძლება გამოიწვიონ, განსაკუთრებით ელექტროლიზური დისბალანსის შემთხვევაში, ღვიძლის ენცეფალოპათია, რომესაც პროგრესირებით შეუძლია გამოიწვიოს ღვიძლის კომა. ასეთ შემთხვევაში დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს დიურეზულების მიღება.

 

ფოტომგრძნობელობა

აღწერილია ფოტომგრძნობელობის რეაქციის შემთხვევები თიაზიდურების და თიაზიდურების მსგავსი დიურეზულების გამოყენებისას (იხ. ნაწილი 4.8). თერაპიის დროს ფოტოსენსიბილიზაციის მოვლენების განვითარებისას, რეკომენდებულია მკურნალობის შეწყვეტა. თუ საჭიროა დიურეზულების განმეორებით მიღება, რეკომენდებულია კანის ღია უბნების მზისგან ან ხელოვნური ულტრაიისფერი გამოსხივებისგან დაცვა.

 

ორსულობა და ლაქტაცია

აგფ ინჰიბიტორების მიღება არ უნდა მოხდეს ორსულობის დროს. იმ შემთხვევების გარდა, როდესაც აგფ ინჰიბიტორებით უწყვეტი თერაპია ითვლება პრინციპულად საჭიროდ, პაციენტები, რომლებიც გეგმავენ ორსულობას, უნდა იყვნენ გადაყვანილები ალტერნატიულ ანტიჰიპერტენზიულ მკურნალობაზე, რომელსაც აქვს უსაფრთხოების დადგენილი პროფილი ორსულობის დროს გამოყენებისას. აგფ ინჰიბიტორებით მკურნალობა დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს ორსულობის დადგენისთანავე, და, საჭიროების შემთხვევაში, უნდა დაიწყოს ალტერნატიული თერაპია (იხ. ნაწილები 4.3 და 4.6).

 

თირკმელების ფუნქციის დარღვევა

თირკმელების ფუნქციის მძიმე ხარისხის დარღვევის დროს (კრეატინინის კლირენსი 30 მლ/წთ-ზე ნაკლები) მკურნალობა უკუნაჩვენებია.

 

კო-ამლესა 8 მგ/5 მგ/2,5 მგ ტაბლეტები

კო-ამლესა 8 მგ/10 მგ/2,5 მგ ტაბლეტები

8 მგ/5 მგ/2,5 მგ და 8 მგ/10 მგ/2,5 მგ ტაბლეტები უკუნაჩვენებია პაციენტებში თირკმელების ფუნქციის მძიმე და საშუალო ხარისხის დარღვევის დროს (კრეატინინის კლირენსი 60 მლ/წთ-ზე ნაკლები).

ზოგიერთ პაციენტში არტერიული ჰიპერტენზიით ადრე გამოვლენილი თირკმელების ფუნქციის აშკარა დარღვევების გარეშე, შეიძლება განუვითარდეთ თირკმლის ფუნქციური უკმარისობის ლაბორატორიული ნიშნები. ამ შემთხვევაში პრეპარატის მიღება უნდა შეწყდეს. მკურნალობის აღდგენა შესაძლებელია უფრო დაბალი დოზით ან მხოლოდ ერთი კომპონენტით.

ასეთ პაციენტებზე დაკვირვებისას, ჩვეულებრივ, მოწმდება კალიუმის და კრეატინინის დონე მკურნალობიდან ორ კვირაში, ხოლო შემდეგ ყოველ ორ თვეში თერაპიული სტაბილურობის პერიოდის განმავლობაში. თირკმელების ფუნქციის დარღვევა ძირითადად ვლინდება პაციენტებში გულის მძიმე ხარისხის უკმარისობით ან უკვე არსებული თირკმელების უკმარისობით, თირკმლის არტერიის სტენოზის ჩათვლით.

როგორც წესი, არ არის რეკომენდებული სამკურნალო პრეპარატის მიღება თირკმელების არტერიის ორმხრივი სტენოზის დროს ან პაციენტებში ერთი ფუნქციური თირკმელით.

თიაზიდური და თიაზიდურების მსგავსი დიურეზულები ეფექტურები არიან მხოლოდ მაშინ, როდესაც თირკემელბის ფუნქცია ნორმაშია ან დარღვეულია უმნიშვნელოდ (კრეატინინის დონე 25 მგ/ლ-ზე ნაკლები, ესე იგი 220 მკმოლ/ლ მოზრდილებში). ხანდაზმული ასაკის პაციენტებში კრეატინინის დონე პლაზმაში უნდა დაკორექტირდეს ასაკის, სხეულის წონის და პაციენტის სქესის შესაბამისად, კოკროფტის ფორმულის მიხედვით:

cl_cr=(140-ასაკი) x სხეულის წონა/0,814 x კრეატინინის დონე პლაზმაში

სადაც მოცემულია:             ასაკი წლებში

                                                სხეულის წონა კგ-ში

                                                კრეატინინის დონე პლაზმაში მკმოლ/ლ-ში

ეს ფორმულა გამოიყენება ხანდაზმული ასაკის მამაკაცებისთვის და საჭიროებს კორექტირებას ქალებისთვის, მიღებული შედეგის 0,85-ზე გამრავლებით.

წყლის და ნატრიუმის მარაგის კარგვის შედეგად განვითარებული ჰიპოვოლემია, რომელიც გამოწვეულია მკურნალობის დასაწყისში დიურეზულების მიღებით, იწვევს გორგლოვანი ფილტრაციის შემცირებას. ამან შესაძლებელია გამოიწვიოს შარდოვანას და კრეატინინის დონის მატება სისხლში. ასეთ გარდამავალ თირკმელების ფუნქციურ უკმარისობას არ აქვს არასასურველი შედეგები პაციენტებში თირკმელების ნორმალური ფუნქციით, მაგრამ შესაძლებელია დაამძიმოს თირკმელების ფუნქციის დარღვევა.

ასეთი პაციენტების მეთვაყურეობის დროს, ჩვეულებრივ სრულდება კალიუმის და კრეატინინის დონის ხშირი კონტროლი მკურნალობიდან ორი კვირის შემდეგ და თერაპიული სტაბილურობის პერიოდის განმავლობაში, ყოველ ორ თვეში.

 

ჰიპოტენზია და წყალ-ელექტროლიზური ბალანსის დარღვევა

ნატრიუმის მარაგის შემცირების შედეგად არსებობს უეცარი ჰიპოტენზიის განვითარების რისკი (განსაკუთრებით პაციენტებში, რომლებსაც არტერიული წნევა დაბალი ქონდათ დასაწყისშივე, თირკმლის არტერიის სტენოზის, გულის შეგუბებითი უკმარისობის ან შეშუპების და ასციტით მიმდინარე ციროზის დროს). ამიტომ, რენინ-ანგიოტენზინ-ალდოსტერონის სისტემის ბლოკირებამ შესაძლებელია გამოიწვიოს არტერიული წნევის უეცარი დაწევა და/ან კრეატინინის დონის მატება პლაზმაში, განსაკუთრებით, პრეპარატის პირველი შეყვანისას და მკურნალობის პირველი ორი კვირის განმავლობაში, რაც მიუთითებს თირკმელების ფუნქციური უკმარისობის განვითარებაზე. ზოგჯერ, თუმცა იშვიათად, ასეთი დარღვევა მწვავედ ვითარდება, და პროცესის პროგნოზირება რთულია.

ამიტომ, საჭიროა სისტემატური შემოწმება წყალ-ელექტროლიზური ბალანსის დარღვევის კლინიკური ნიშნების გამოსავლენად, რაც შესაძლებელია განვითარდეს დიარეის ან ღებინების ინტერკურენტულ ეპიზოდში. ასეთ პაციენტებში საჭიროა ელექტროლიტების დონის რეგულარული კონტროლი პლაზმაში.

გამოხატული ჰიპოტენზიისას შესაძლებელია საჭირო გახდეს იზოტონური ფიზიოლოგიური ხსნარის ვენაში გადასხმა. გარდამავალი ჰიპოტენზია არ არის მკურნალობის გაგრძელების უკუჩვენება. სისხლის დამაკმაყოფილებელი მოცულობის აღდგენის და არტერიული წნევის სტაბილიზაციის შემდეგ, მკურნალობა უნდა დაიწყოს თავიდან შემცირებული დოზით ან მხოლოდ ერთი კომპონენტის გამოყენებით.

 

რენინ-ანგიოტენზინ-ალდოსტერონის სისტემის (რაას) ორმაგი ბლოკადა

არსებული მონაცემები მოწმობენ, რომ აგფ ინჰიბიტორების, ანგიოტენზინ II რეცეპტორების ბლოკატორების ან ალისკირენის ერთდროული გამოყენება განაპირობებს ჰიპოტენზიის, ჰიპერკალიემიის და თირკმელების ფუნქციის შემცირების (თირკმელების მწვავე უკმარისობის ჩათვლით) განვითარების რისკს. შესაბამისად, რაას ორმაგი ბლოკადა აგფ ინჰიბიტორების, ანგიოტენზინ II რეცეპტორების ბლოკატორების ან ალისკირენის გამოყენებით არ არის რეკომენდებული (იხ. ნაწილები 4.5 და 5.1).

ორმაგი ბლოკადის საფუძველზე თერაპიის აბსოლუტური ჩვენების შემთხვევაში, საჭიროა სპეციალისტის გულმოდგინე მეთვალყურეობა და თირკმელების ფუნქციის, ელექტროლიტების დონის და არტერიული წნევის ხშირი და გულმოდგინე მონიტორინგი. აგფ ინჰიბიტორების და ანგიოტენზინ II რეცეპტორების ბლოკატორების ერთდროული დანიშვნა არ უნდა მოხდეს პაციენტებში დიაბეტური ნეფროპათიით.

 

რენოვასკულარული ჰიპერტენზია

რენოვასკულარული ჰიპერტენზიის მკურნალობა - რევასკულარიზაცია. თუმცა, ანგიოტენზინგარდამქმნელი ფერმენტი შესაძლებელია ეფექტური იყოს პაციენტებისთვის რენოვასკულარული ჰიპერტენზიით, რომლებსაც ესაჭიროებათ რეკონსტრუქციული ოპერაცია, ან როცა ასეთი ოპერაციის ჩატარება შეუძლებელია.

აგფ ინჰიბიტორებით მკურნალობის დროს მომატებულია ჰიპოტენზიის და თირკმელების უკმარისობის რისკი პაციენტებში თირკმელების არტერიების ორმხრივი სტენოზით ან ერთადერთი ფუნქციური თირკმლის არტერიის სტენოზით (იხ. ნაწილი 4.3). დიურეზულებით მკურნალობა შესაძლებელია იყოს ხელშემწყობი ფაქტორი. თირკმელების ფუნქციის შემცირება შესაძლებელია მიმდინარეობდეს შრატისმიერი კრეატინინის დონის უმნიშვნელო ცვლილების დროსაც პაციენტებში თირკმლის არტერიის ცალმხრივი სტენოზით.

თუ პრეპარატი კო-ამლესა ინიშნება პაციენტებში თირკმლის არტერიის არსებული სტენოზით ან თირკმლის არტერიის შესაძლებელი სტენოზით, მკურნალობა უნდა დაიწყოს სტაციონარში, პრეპარატის დაბალი დოზით. საჭიროა თირკმელების ფუნქციის და კალიუმის დონის კონტროლი, რადგან, ზოგიერთ პაციენტში დაფიქსირდა თირკმელების ფუნქციური უკმარისობა, რომელიც ქრებოდა მკურნალობის შეწყვეტისას.

 

კო-ამლესა 8 მგ/5 მგ/2,5 მგ ტაბლეტები

კო-ამლესა 8 მგ/10 მგ/2,5 მგ ტაბლეტები

8 მგ/5 მგ/2,5 მგ და 8 მგ/10 მგ/2,5 მგ ტაბლეტებით მკურნალობა უკუნაჩვენებია პაციენტებში თირკმლის არტერიის ცნობილი ან შესაძლო სტენოზით, რადგან მკურნალობა უნდა დაიწყოს სტაციონარის პირობებში 8 მგ/5 მგ/2,5 მგ ან 8 მგ/10 მგ/2,5 მგ ნაკლები დოზით.

 

პაციენტები დიაგნოსტირებული ათეროსკლეროზით

ჰიპოტენზიის განვითარების რისკი არის ყველა პაციენტში, მაგრამ პაციენტებში გულის იშემიური დაავადებით ან თავის ტვინის სისხლის მიმოქცევის უკმარისობით, საჭიროა განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომების დაცვა, ამასთან, მკურნალობა უნდა დაიწყოს პრეპარატის დაბალი დოზით.

 

გულის უკმარისობა

საჭიროა სიფრთხილის დაცვა პაციენტებში გულის უკმარისობით.

პაციენტებში არტერიული ჰიპერტენზიით და კორონარული უკმარისობით ბეტა-ბლოკატორებით მკურნალობა არ უნდა შეწყდეს: აგფ ინჰიბიტორი უნდა დაემატოს ბეტა-ბლოკატორს.

ხანგრძლივ პლაცებო-კონტროლირებად კვლევაში პაციენტებში გულის მძიმე უკმარისობით (III და IV კლასი NYHA), ფილტვის შეშუპების უფრო მეტი სიხშირე აღწერილი იყო ჯგუფში, რომელიც იღებდა ამლოდიპინს, პლაცებოსთან შედარებით (იხ. ნაწილი 5.1). კალციუმის არხების ბლოკატორები, ამლოდიპინის ჩათვლით, სიფრთხილით გამოიყენებიან პაციენტებში გულის შეგუბებითი უკმარისობით, რადგან მათ შესაძლებელია გაზარდონ გულ-სისხლძარღვთა გართულებების განვითარების და სიკვდილობის რისკი.

 

აორტის ან მიტრალური სარქველის სტენოზი/ჰიპერტროფიული კარდიომიოპათია

აგფ ინჰიბიტორები სიფრთხილით გამოიყენებიან პაციენტებში მარცხენა პარკუჭის გამავალი ტრაქტის ობსტრუქციით.

 

პაციენტები შაქრიანი დიაბეტით

პაციენტებში ინსულინდამოკიდებული შაქრიანი დიაბეტით (კალიუმის დონის მატების სპონტანური ტენდენცია), მკურნალობა უნდა დაიწყოს ექიმის მეთვალყურეობით პრეპარატის დაბალი საწყისი დოზით.

საჭიროა გლიკემიის დონის კონტროლი პაციენტებში შაქრიანი დიაბეტით, რომლებიც იღებენ შიგნით მისაღებ დიაბეტის საწინააღმდეგო პრეპარატებს ან ინსულინს, აგფ ინჰიბიტორებით მკურნალობის პირველი თვის განმავლობაში (იხ. ნაწილი 4.5).

ხველა

ანგიოტენზინგარდამქმნელი ფერმენტის ინჰიბიტორების გამოყენებისას აღწერილია მშრალი ხველის განვითარების შემთხვევები. ხველა ატარებს მდგრად ხასიათს და  ქრება მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ. საჭიროა ამ სიმპტომის იატროგენული ეტიოლოგიის გათვალისწინება. თუ ანგიოტენზინგარდამქმნელი ფერმენტის ინჰიბიტორის დანიშვნა რჩება პრიორიტეტულად, შესაძლებელია მკურნალობის გაგრძელების შესაძლებლობის გადახედვა.

 

ქირურგიული ოპერაციები/ანესთეზია

ანგიოტენზინგარდამქმნელი ფერმენტის ინჰიბიტორებმა შესაძლებელია გამოიწვიონ ჰიპოტენზიის განვითარება ანესთეზიის ჩატარების დროს, განსაკუთრებით მაშინ, როცა შესაყვანი ანესთეტიკი ფლობს ჰიპოტენზიურ მოქმედებას. ამ მიზეზის გამო, თუ არის შესაძლებელი, პერინდოპრილის მსგავსი ხანგრძლივი მოქმედების ანგიოტენზინგარდამქმნელი ფერმენტის ინჰიბიტორებით მკურნალობა უნდა შეწყდეს ქირურგიული ოპერაციის ჩატარებამდე ერთი დღით ადრე.

 

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა

იშვიათად აგფ ინჰიბიტორები დაკავშირებული იყვნენ სინდრომის განვითარებასთან, რომელიც იწყება ქოლესტაზური სიყვითლით და სწრაფად პროგრესირებს ღვიძლის ნეკროზამდე და (ზოგჯერ) სრულდება ლეტალური შედეგით. ამ სინდრომის განვითარების მექანიზმი უცნობია. პაციენტებმა, რომლებიც იღებენ აგფ ინჰიბიტორებს, სიყვითლის განვითარებისას ან ღვიძლის ფერმენტების დონის მომატებისას, უნდა შეწყვიტონ აგფ ინჰიბიტორების მიღება და ჩაიტარონ შესაბამისი სამედიცინო კვლევა (იხ. ნაწილი 4.8).

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევისას, თიაზიდურმა და თიაზიდის მსგავსმა დიურეტიზულებმა შესაძლებელია გამოიწვიონ ღვიძლის ენცეფალოპათიის განვითარება. ასეთ შემთხვევაში საჭიროა დიურეტიზულების მიღების დაუყოვნებლივ შეწყვეტა.

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში ამლოდიპინის ნახევარგამოყოფის პერიოდი და AUC მნიშვნელობა იზრდება; დოზირების რეჟიმის რეკომენდაცია არ არის დადგენილი. შესაბამისად, მკურნალობა ამლოდიპინით საჭიროა დაიწყოს დაბალი დოზით, სიფრთხილის ზომების დაცვა საჭიროა როგორც მკურნალობის დასაწყისში, ასევე პრეპარატის დოზის გაზრდისას. პაციენტებში ღვიძლის ფუნქციის მძიმე დარღვევით შესაძლებელია საჭირო გახდეს დოზის ნელი ტიტრირება და მკაცრი მონიტორინგი.

 

წყალ-ელექტროლიზური ბალანსი

ნატრიუმის დონე

საჭიროა შემოწმდეს მკურნალობის დაწყებამდე და შემდეგ დროის თანაბარი შუალედით. შარდმდენი პრეპარატებით ნებისმიერმა მკურნალობამ შესაძლებელია გამოიწვიოს ნატრიუმის დონის დაწევა, რამაც შესაძლებელია იქონიოს სერიოზული შედეგი. ნატრიუმის დონის პირველადი დაწევა შესაძლებელია მიმდინარეობდეს უსიმპტომოდ, ამიტომ, საჭიროა ამ მაჩვენებლის რეგულარული კონტროლი. უფრო ხშირად ანალიზის ჩატარება საჭიროა ხანდაზმული ასაკის პაციენტებში და პაციენტებში ღვიძლის ციროზით (იხ. ნაწილები 4.8 და 4.9). ჰიპონატრიემია ჰიპოვოლემიასთან შესაძლებელია იყოს დეჰიდრატაციის და ორთოსტაზული ჰიპოტენზიის მიზეზი. ქლორიდების იონების თანმხლებმა კარგვამ შესაძლებელია გამოიწვიოს მეორადი კომპენსატორული მეტაბოლური ალკალოზი, რომლის სიხშირე და ხარისხი უმნიშვნელოა.

 

ჰიპერკალიემია

აგფ ინჰიბიტორებმა შესაძლებელია გამოიწვიონ ჰიპერკალიემია, რადგან ისინი აინჰიბირებენ ალდოსტერონის გამოთავისუფლებას. ეფექტი ჩვეულებრივ უმნიშვნელოა პაციენტებში თირკმელების ნორმალური ფუნქციით. ჰიპერკალიემიის განვითარების რისკ-ფაქტორებს მიეკუთვნება თირკმელების უკმარისობა, თირკმელების ფუნქციის გაუარესება, ასაკი (>70 წელი), შაქრიანი დიაბეტი, ინტერკურენტული მოვლენები, ძირითადად დეჰიდრატაცია, გულის მწვავე უკმარისობა, მეტაბოლური აციდოზი და კალიშემანარჩუნებელი დიურეზულების (მაგალითად, სპირონოლაქტონი, ეპლერენონი, ტრიამტერენი ან ამილორიდი), კალიუმის დანამატების ან კალიუმის შემცველი მარილის შემცვლელების ერთდროული გამოყენება; ასევე, სხვა პრეპარატების მიღება, რაც დაკავშირებულია კალიუმის დონის მატებასთან შრატში (მაგალითად, ჰეპარინი, კო-ტრიმოქსაზოლი, ასევე ცნობილია როგორც ტრიმეტოპრიმი/სულფამეტოქსაზოლი, აგფ სხვა ინჰიბიტორები, ანგიოტენზინ-II რეცეპტორების ანტაგონისტები, აცეტილსალიცილის მჟავა ≥3 გ/დღეში, ცოგ-2 ინჰიბიტორები და სხვა სელექციური აასპ, იმუნოდეპრესანტები, როგორებიც არიან ციკლოსპორინი ან ტაკროლიმუსი). კალიუმის დანამატების, კალიუმის შემანარჩუნებელი დიურეზულების ან კალიუმის შემცველი მარილების შემცვლელების გამოყენებამ, განსაკუთრებით პაციენტებში თირკმელების ფუნქციის დარღვევით, შესაძლებელია გამოიწვიოს კალიუმის დონის მნიშვნელოვანი მატება სისხლის შრატში. ჰიპერკალიემიამ შესაძლებელია გამოიწვიოს სერიოზული, ზოგჯერ ლეტალური შედეგით დასრულებული არითმია. კალიუმის შემანარჩუნებელი დიურეზულები და ანგიოტენზინის რეცეპტორების ბლოკატორები სიფრთხილით გამოიყენებიან პაციენტებში აგფ ინჰიბიტორების მიღებისას, ასევე საჭიროა თირკმელების ფუნქციის და კალიუმის დონის კონტროლი შრატში (იხ. ნაწილი 4.5).

 

ჰიპოკალიემია

ჰიპოკალიემიის დროს კალიუმის დონის დაწევა არის თიაზიდური და თიაზიდების მსგავსი დიურეზულების გამოყენებასთან დაკავშირებული ძირითადი რისკი. ჰიპოკალიემიას შეუძლია გამოიწვიოს დარღვევები კუნთების მხრივ. იყო შეტყობინებები რაბდომიოლიზის შემთხვევების შესახებ, განსაკუთრებით მძიმე ჰიპოკალიემიის ფონზე. საჭიროა კალიუმის დონის შემცირების პრევენცია (<3.4 მმოლ/ლ) მაღალი რისკის მქონე პაციენტების ჯგუფებში, განსაკუთრებით ხანდაზმული ასაკის პაციენტებში და/ან სუბიექტებში არასაკმარისი კვებით, მიუხედავად იმისა, იღებენ თუ არა ისინი რამდენიმე პრეპარატს, პაციენტებში ღვიძლის ციროზით, შეშუპებით და ასციტით, პაციენტებში კორონარული დაავადებით და გულის უკმარისობით. ასეთ შემთხვევაში ჰიპოკალიემია ხელს უწყობს გულზე საგულე გლიკოზიდურების ტოქსიკური ზემოქმედების და გულის რითმის დარღვევის რისკის გაზრდას.

პაციენტები გახანგრძლივებული QT-ინტერვალით ასევე მიეკუთვნებიან რისკ-ჯგუფს, დაავადების წარმოქმნის მიუხედავად: ატარებს თუ არა ის თანდაყოლილ ან იატროგენულ ხასიათს. ჰიპოკალიემია, ბრადიკარდიის მსგავსად, არის ფაქტორი, რომელიც ხელს უწყობს რითმის სერიოზული დარღვევის, ძირითადად, პირუეტული ტაქიკარდიის განვითარებას, რომელმაც შესაძლებელია გამოიწვიოს ლეტალური შედეგი.

ყველა შემთხვევაში საჭიროა კალიუმის დონის ხშირი კონტროლი. კალიუმის დონის პირველი გაზომვა სისხლის პლაზმაში ხორციელდება მკურნალობის დაწყებიდან პირველი კვირის განმავლობაში. კალიუმის დაბალი დონის დროს საჭიროა მისი კორექცია. ჰიპოკალიემია მაგნიუმის დაბალი კონცენტრაციის ფონზე შესაძლოა აღმოჩნდეს რეზისტენტული მკურნალობის მიმართ მანამ, სანამ არ მოხდება სისხლის შრატში მაგნიუმის შემცველობის კორექცია.

 

მაგნიუმის დონე

თიაზიდურები და თიაზიდების მსგავსი დიურეზულები, მათ შორის ინდაპამიდი, იწვევს შარდით მაგნიუმის გამოდევნის გაზრდას, რამაც შესაძლოა გამოიწვიოს ჰიპომაგნიემია (იხ. ნაწილი 4.5 და 4.8).

 

კალციუმის დონე

თიაზიდურმა და თიაზიდების მსგავსმა დიურეზულებმა შესაძლებელია შეამცირონ კალციუმის გამოყოფა შარდით და გამოიწვიონ კალციუმის დონის ზომიერი და ხანმოკლე მატება პლაზმაში. კალციუმის მნიშვნელოვნად მომატებული დონე შესაძლებელია დაკავშირებული იყოს არადიაგნოსტირებულ ჰიპერპარათირეოზის განვითარებასთან. ასეთ შემთხვევაში მკურნალობა უნდა შეწყდეს პარაფარისებრი ჯირკვლის ფუნქციის კვლევამდე.

 

შარდმჟავა

პოდაგრის შეტევები შესაძლებელია გახშირდეს პაციენტებში ჰიპერურიკემიით.

 

ლითიუმის პრეპარატები

ჩვეულებრივ, ლითიუმის პრეპარატების ერთდროული გამოყენება არ არის რეკომენდებული (იხ. ნაწილი 4.5).

 

სპორტსმენები

სპორტსმენებმა უნდა გაითვალისწინონ, რომ მოცემული პროდუქტის შემადგენლობაში შემავალმა აქტიურმა ნივთიერებამ (ინდაპამიდი) შესაძლებელია გამოიწვიოს დოპინგ-ტესტის დადებითი რეაქცია.

 

ქორიოიდული გამონაჟონი, მწვავე მიოპათია და მეორადი დახურულკუთხოვანი გლაუკომა

სულფანილამიდურმა პრეპარატებმა ან სულფანილამიდის წარმოებულებმა შესაძლებელია გამოიწვიონ იდიოსინკრაზიული რეაქცია, რომელიც იწვევს ქორიოიდული გამონაჟონის განვითარებას მხედველობის არის დეფექტით, ტრანზიტორულ მიოპათიას და მწვავე დახურულკუთხოვან გლაუკომას. სიმპტომები მოიცავს მხედველობის სიმახვილის დაკარგვას ან ტკივილს თვალებში, რომლებიც წარმოიშვება, როგორც წესი, სამკურნალო პრეპარატის გამოყენების დაწყებიდან რამდენიმე საათის ან კვირის განმავლობაში. მკურნალობის გარეშე მწვავე დახურულკუთხოვანმა გლაუკომამ შესალებელია გამოიწვიოს მხედველობის შეუქცევადი დაკარგვა. სიმპტომების წარმოქმნისას აუცილებელია რაც შეიძლება სწრაფად პრეპარატის გამოყენების შეწყვეტა. თუ თვალშიდა წნევა არაკონტროლირებადი რჩება, შესაძლოა საჭირო გახდეს გადაუდებელი მედიკამენტოზური მკურნალობა ან ქირურგიული ჩარევა.  მწვავე დახურულკუთხოვანი გლაუკომის განვითარების რისკის ფაქტორები შეიძლება იყოს ანამნეზში ალერგიული რეაქცია სულფანილამიდებზე ან პენიცილინზე.

 

რასობრივი კუთვნილება

ანგიოტენზინგარდამქმნელი ფერმენტის სხვა ინჰიბიტორების გამოყენების მსგავსად, პერინდოპრილმა შესაძლებელია ნაკლებად ეფექტურია არტერიული წნევის დასაწევად მუქკანიან პაციენტებში, სხვა რასის წარმომადგენლებთან შედარებით, შესაძლებელია, ეს დაკავშირებული იყოს იმასთან, რომ მუქკანიან პაციენტებში ჰიპერტენზიით რენინის დაბალი დონის გავრცელების მაჩვენებლი უფრო მაღალია.

 

ხანდაზმული პაციენტები

საჭიროა თირკმელების ფუნქციის და კალიუმის დონის შემოწმება მკურნალობის დაწყებამდე.

შემდეგში, ჰიპოტენზიის უეცრად განვითარების პრევენციის მიზნით, საწყისი დოზის კორექცია უნდა მოხდეს არტერიული წნევის ცვლილების შესაბამისად, განსაკუთრებით პაციენტებში წყალ-ელექტროლიზური ბალანსის დარღვევებით, რათა არ მოხდეს ჰიპოტენზიის უეცარი განვითარება. ამ დროს პრეპარატის დოზა იზრდება სიფრთხილის ზომების დაცვით (იხ. ნაწილი 5.2).

 

ბავშვთა ასაკის პაციენტები

პრეპარატ კო-ამლესას ეფექტურობა და ამტანობა ბავშვებში და მოზარდებში არ არის დადგენილი.

 

ნატრიუმი

ამ სამკურნალო პრეპარატის ერთი ტაბლეტი შეიცავს 1 მმოლ-ზე (23 მგ) ნაკლებ ნატრიუმს, ანუ ფაქტობრივად "არ შეიცავს ნატრიუმს".

 

4.5. ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო პრეპარატებთან და ურთიერთქმედების სხვა სახეობები

კლინიკური კვლევების შედეგებმა აჩვენეს, რომ რენინ-ანგიოტენზინ-ალდოსტერონის სისტემის (რაას) ორმაგი ბლოკადა აგფ ინჰიბიტორების, ანგიოტენზინ II რეცეპტორების ბლოკატორების ან ალისკირენის კომბინირებული გამოყენების შედეგად, ასოცირდება ისეთი გვერდითი ეფექტების განვითარების უფრო მაღალ სიხშირესთან, როგორიც არის ჰიპოტენზია, ჰიპერკალიემია და თირკმელების ფუნქციის შემცირება (თირკმელების მწვავე უკმარისობის ჩათვლით), რაას-ზე მოქმედი პრეპარატებით მონოთერაპიასთან შედარებით (იხ. ნაწილები 4.3, 4.4 და 5.1).

 

ჰიპერკალიემიის განვითარების გამომწვევი სამკურნალო პრეპარატები

მიუხედავად იმისა, რომ შრატში კალიუმის დონე ჩვეულებრივ რჩება ნორმის ფარგლებში, ზოგიერთ პაციენტში, რომლებიც იღებენ კო-ამლესას, შესაძლოა განვითარდეს ჰიპერკალიემია. ზოგიერთმა სამკურნალო პრეპარატმა ან თერაპიულმა საშუალებამ შესაძლებელია გაზარდოს ჰიპერკალიემიის განვითარების რისკი: ალისკირენი, კალიუმის შემცველი მარილები, კალიუმის შემანარჩუნებელი დიურეზულები (მაგ., სპირონოლაქტონი, ტრიამტერენი ან ამილორიდი), აგფ ინჰიბიტორები, ანგიოტენზინ-II რეცეპტორების ანტაგონისტები, აასპ, ჰეპარინი, იმუნოდეპრესანტები, როგორებიც არიან ციკლოსპორინი ან ტაკროლიმუსი, ტრიმეტოპრიმი და კო-ტრიმოქსაზოლი (ტრიმეტოპრიმი/სულფამეტოქსაზოლი), რადგან ცნობილია, რომ ტრიმეტოპრიმი მოქმედებს, როგორც კალიუმის შემანარჩუნებელი დიურეზული ამილორიდის მსგავსად. აღნიშნული პრეპარატების კომბინაცია ზრდის ჰიპერკალიემიის გავითარების რისკს. ამიტომ აღნიშნული პრეპარატების კომბინირებული გამოყენება კო-ამლესასთან ერთად არ არის რეკოქმენდებული. ერთდროული გამოყენების შემთხვევაში უნდა მოხდეს სიფრთხილით გამოყენება და ჩატარდეს სისხლის შრატში კალიუმის დონის ხშირი მონიტორინგი.

 

ერთდროული გამოყენება უკუნაჩვენებია (იხ. ნაწილი 4.3)

ალისკირენი

პაციენტებში შაქრიანი დიაბეტით ან თირკმელების ფუნქციის დარღვევით, იზრდება ჰიპერკალიემიის, თირკმელების ფუნქციის გაუარესების, გულ-სისხლძარღვთა დაავადების განვითარების და სიკვდილობის რისკი.

 

ექსტრაკორპორალური მკურნალობა

ექსტრაკორპორალური მკურნალობა, რომელიც იწვევს უარყოფითად დამუხტულ ზედაპირებთან სისხლის კონტაქტს, როგორიც არის დიალიზი ან ჰემოფილტრაცია მაღალი ჰიდრავლიური გამტარობის მემბრანებით (მაგალითად, პოლიაკრილონიტრილური მემბრანით) და დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების აფერეზი დექსტრანის სულფატით, ზრდის მძიმე ხარისხის ანაფილაქტოიდური რეაქციების განვითარების რისკს (იხ. ნაწილი 4.3). ასეთ შემთხვევაში, საჭიროა სხვა ტიპის დიალიზური მემბრანის ან სხვა კლასის ანტიჰიპერტენზიული პრეპარატის  გამოყენების საკითხის განხილვა.

 

საკუბიტრილი/ვალსარტანი

აგფ ინჰიბიტორების და საკუბიტრილის/ვალსარტანის ერთდროული გამოყენება უკუნაჩვენებია, რადგან ეს ზრდის ანგიონევროზული შეშუპების განვითარების რისკს (იხ. ნაწილები 4.3 და 4.4).

 

ერთდროული გამოყენება არ არის რეკომენდებული

ალისკირენი

პაციენტებში, რომლებსაც არ აქვთ შაქრიანი დიაბეტი ან თირკმელების ფუნქციის დარღვევა, იზრდება ჰიპერკალიემიის, თირკმელების ფუნქციის გაუარესების, გულ-სისხლძარღვთა დაავადების განვითარების და სიკვდილობის რისკი (იხ. ნაწილი 4.4).

 

აგფ ინჰიბიტორებით და ანგიოტენზინის რეცეპტორების ბლოკატორებით ერთდროული თერაპია

სამეცნიერო ლიტერატურაში არსებობს შეტყობინებები, რომ პაციენტებში ათეროსკლეროზული დაავადებებით, გულის უკმარისობით ან შაქრიანი დიაბეტით სამიზნე ორგანოების დაზიანებით, აგფ ინჰიბიტორებით და ანგიოტენზინის რეცეპტორების ბლოკატორებით ერთდროული თერაპია იწვევს ჰიპოტენზიის, გულყრის, ჰიპერკალიემიის უფრო ხშირად განვითარებას და თირკმელების ფუნქციის გაუარესებას (თირკმელების მწვავე უკმარისობის ჩათვლით), რენინ-ანგიოტენზინ-ალდოსტერონის სისტემაზე მოქმედი ერთი პრეპარატის გამოყენებასთან შედარებით. ორმაგი ბლოკადის გამოყენება (მაგალითად, აგფ ინჰიბიტორის ანგიოტენზინ II რეცეპტორის ანტაგონისტთან ერთდროული გამოყენების გზით) შესაძლებელია მხოლოდ ცალკეულ შემთხვევებში თირკმელების ფუნქციის, კალიუმის დონის და არტერიული წნევის მკაცრი კონტროლით (იხ. ნაწილი 4.4).

 

ესტრამუსტინი

არსებობს არასასურველი რეაქციების გაძლიერების რისკი, როგორიც არის ანგიონევროზული შეშუპება.

 

ლითიუმის პრეპარატები

არსებობს ცნობები სისხლის შრატში ლითიუმის კონცენტრაციის შექცევადი მატების და ტოქსიკური რეაქციების განვითარების შემთხვევების შესახებ აგფ ინჰიბიტორების და ლითიუმის ერთდროული გამოყენებისას. არ არის რეკომენდებული პერინდოპრილის კომბინირებული გამოყენება ინდაპამიდთან და ლითიუმის პრეპარატებთან, მაგრამ, თუ ასეთი კომბინაცია აუცილებელია, საჭიროა ლითიუმის კონცენტრაციის გულმოდგინე კონტროლი შრატში (იხ. ნაწილი 4.4).

 

კალიუმის შემანარჩუნებელი დიურეზულები (მაგ. ტრიამტერენი, ამილორიდი), კალიუმის მარილები

ჰიპერკალიემია (პოტენციურად ლეტალური), განსაკუთრებით თირკმელების ფუნქციის დარღვევისას (ადიტიური ჰიპერკალიემიური ეფექტი). არ არის რეკომენდებული პერინდოპრილის ერთდროული გამოყენება აღნიშნულ სამკურნალო საშუალებებთან ერთად (იხ. ნაწილი 4.4). თუ პრეპარატის ერთდროული გამოყენება აუცილებლად ნაჩვენებია კომბინაცია გამოიყენება სიფრთხილით, შრატში კალიუმის დონის ხშირი კონტროლით. სპირონოლაქტონის გულის უკმარისობის დროს გამოყენების შესახებ იხ. პუნქტი ,,კომბინირებული გამოყენება, რომლის დროსაც საჭიროა განსაკუთრებული სიფრთხილე“.

 

კო-ტრიმოქსაზოლი (ტრიმეტოპრიმი/სულფამეტოქსაზოლი)

პაციენტებში, რომლებიც კომბინირებული თერაპიის სახით იღებენ კო-ტრიმოქსაზოლს (ტრიმეტოპრიმი/სულფამეტოქსაზოლი), შეიძლება აღინიშნოს ჰიპერკალიემიის განვითარების რისკის გაზრდა (იხ. ნაწილი 4.4).

 

ერთდროული გამოყენება, რომელიც საჭიროებს განსაკუთრებულ სიფრთხილეს

ბაკლოფენი

ანტიჰიპერტენზიული ეფექტის გაძლიერება. არტერიული წნევის და თირკმელების ფუნქციის კონტროლი, ასევე ანტიჰიპერტენზიული საშუალების დოზის კორექცია, საჭიროებიდან გამომდინარე.

 

არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო სამკურნალო საშუალებები (მათ შორის, აცეტილსალიცილის მჟავა მაღალი დოზით ≥ 3გ/დღეში)

აგფ ინჰიბიტორების და არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო სამკურნალო საშუალებების (ანუ, აცეტილსალიცილის მჟავა ანთების საწინააღმდეგო დოზირებით, ცოგ-2 ინჰიბიტორები და არასელექციური აასს) ერთდროული გამოყენება შესაძლებელია იყოს ანტიჰიპერტენზიული ეფექტის შემცირების მიზეზი. აგფ ინჰიბიტორების და აასს ერთდროულმა გამოყენებამ შესაძლებელია გამოიწვიოს თირკმელების ფუნქციის გაუარესება, თირკმელების მწვავე უკმარისობის და სისხლის შრატში კალიუმის შემცველობის მატების ჩათვლით, განსაკუთრებით პაციენტებში თირკმელების ფუნქციის უკვე არსებული დარღვევით. ასეთი კომბინაციის დანიშვნა ხდება სიფრთხილის ზომების დაცვით, განსაკუთრებით ხანდაზმულ პაციენტებში. პაციენტებმა უნდა მიიღონ საკმარისი რაოდენობის წყალი, ასევე საჭიროა თირკმელების ფუნქციის მონიტორინგი თანმხლები თერაპიის დაწყების შემდეგ და პერიოდულად, მკურნალობის მიმდინარეობისას.

 

დიაბეტის საწინააღმდეგო პრეპარატები (ინსულინი, პერორალური ჰიპოგლიკემიური პრეპარატები)

ეპიდემიოლოგიური კვლევების ჩატარების დროს დადგინდა, რომ აგფ ინჰიბიტორების და დიაბეტის საწინააღმდეგო პრეპარატების (ინსულინი, შიგნით მისაღები ჰიპოგლიკემიური საშუალებები) ერთდროულმა მიღებამ შესაძლებელია გამოიწვიოს გლუკოზის დონის დაწევა სისხლში და გამოიწვიოს ჰიპოგლიკემიის განვითარება. აღნიშნული ეფექტი მოსალოდნელია კომბინირებული მკურნალობის პირველ კვირებში და პაციენტებში თირკმელების ფუნქციის დარღევით.

 

დიურეზულები კალიუმის შემანარჩუნებელი თვისებების გარეშე

აგფ ინჰიბიტორებით თერაპიის დაწყების შემდეგ პაციენტებში, რომლებიც იღებენ დიურეზულებს, განსაკუთრებით წყალ-ელექტროლიზური დარღვევების ფონზე, შესაძლებელია აღინიშნოს არტერიული წნევის გადაჭარბებული დაწევა. ჰიპოტენზიის რისკის შესამცირებლად უნდა შეწყდეს დიურეზულების მიღება და გაიზარდოს სითხისა და მარილის მიღება, რის შემდეგაც მკურნალობა უნდა დაიწყოს პერინდოპრილის დაბალი დოზით მისი თანდათან გაზრდით.

არტერიული ჰიპერტენზიის დროს, რომლის დროსაც წინა მკურნალობას დიურეზულებით შეიძლება გამოეწვია წყალ-ელექტროლიზური დარღვევები, დიურეზულების მიღება ან უნდა შეწყდეს აგფ ინჰიბიტორით მკურნალობის დაწყებამდე და შემდეგ განახლდეს დიურეზულების მიღება, რომლებთაც არ გააჩნიათ კალიუმის შემანარჩუნებელი თვისებები, ან დაიწყოს აგფ ინჰიბიტორის მიღება დაბალი დოზით მისი თანდათან გაზრდით.

გულის შეგუბებითი უკმარისობის დიურეზულებით მკურნალობისას აგფ ინჰიბიტორების მიღება უნდა დაიწყოს ძალიან დაბალი დოზით, შეძლებისდაგვარად არა კალიუმის შემანარჩუნებელი დიურეზულის დოზის შემცირების შემდეგ.

ყველა შემთხვევაში, აგფ ინჰიბიტორებით თერაპიის პირველი კვირეების განმავლობაში, საჭიროა თირკმლის ფუნქციის (კრეატინინის დონის) მონიტორინგი.

 

კალიუმის შემანარჩუნებელი შარდმდენები (ეპლერენონი, სპირონოლაქტონი)

ეპლერენონი ან სპირონოლაქტონი 12.5-50 მგ დოზით დღეში, აგფ ინჰიბიტორების დაბალ დოზებთან ერთად, II-IV კლასის გულის უკმარისობის (NYHA) სამკურნალოდ, რომლის დროსაც განდევნის ფრაქცია არის < 40% და ადრე გამოიყენება აგფ ინჰიბიტორები და მარყუჟის დიურეზულები, იწვევს პოტენციურად ლეტალური ჰიპერკალიემიის განვითარების რისკს, განსაკუთრებით იმ შემთხვევაში, თუ ამ პრეპარატის კომბინაციის დანიშვნის რეკომენდაციები არ არის დაცული.

ამ კომბინაციის დანიშვნამდე საჭიროა დარწმუნება იმაში, რომ პაციენტს არ აქვს ჰიპერკალიემია და თირკმლის უკმარისობა.

მკურნალობის პირველ თვეს რეკომენდებულია კალიუმის და კრეატინემიის ფრთხილად მონიტორინგი ჯერ კვირაში ერთხელ, შემდეგ კი თვეში ერთხელ.

 

სამკურნალო საშუალებები, რომლებიც იწვევენ პირუეტული ტაქიკარდიის განვითარებას

ინდაპამიდი გამოიყენება სიფრთხილის ზომების დაცვით ჰიპოკალიემიის განვითარების რისკის გამო, განსაკუთრებით მისი ისეთ სამკურნალო პრეპარატებთან გამოყენებისას, რომლებიც იწვევენ პირუეტული ტაქიკარდიის განვითარებას, მათ შორის, როგორებიც არიან Ia კლასის ანტიარითმიული პრეპარატები (მაგალითად, ქინიდინი, ჰიდროქინიდინი, დისოპირამიდი); III კლასის ანტიარითმიული პრეპარატები (ამიოდარონი, დოფეტილიდი, იბუტილიდი, ბრეტილიუმი, სოტალოლი); ზოგიერთი ნეიროლეფსიურები (მაგალითად, ქლორპრომაზინი, ციამემაზინი, ლევომეპრომაზინი, თიორიდაზინი, ტრიფლუოპერაზინი), ბენზამიდები (ამისულპრიდი, სულპრიდი, სულტოპრიდი, თიაპრიდი), ბუთიროფენონები (მაგალითად, დროპერიდოლი, ჰალოპერიდოლი), სხვა ნეიროლეფსიურები (პიმოზიდი); სხვა პრეპარატები (მაგალითად, ბეპრიდილი, ციზაპრიდი, დიფემანილი, ერითრომიცინი IV, გალოფანტრინი, მიზოლასტინი, მოქსიფლოქსაცინი, პენტამიდინი, სპარფლოქსაცინი, ვინკამინი IV, მეტადონი, ასტემიზოლი, ტერფენადინი). საჭიროა კალიუმის დაბალი დონის პრევენცია და მისი კორექცია საჭიროების შემთხვევაში: QT ინტერვალის კონტროლი.

 

პრეპარატები, რომლებიც ამცირებენ კალიუმის დონეს (ამფოტერიცინი B (ვენაში), სისტემური გლუკოკორტიკოიდები და მინერალოკორტიკოიდები (სისტემური გზით), ტეტრაკოზაქტიდი, მასტიმულირებელი საფაღარათო საშუალებები)

კალიუმის დაბალი დონის მომატებული რისკი (ადიტიური მოქმედება). კალიუმის დონის კონტროლი და მისი კორექცია საჭიროებისას; განსაკუთრებულად საყურადღებოა გულის გლიკოზიდებთან მკურნალობის დროს. საჭიროა არამასტიმულირებელი საფაღარათე საშუალებების გამოყენება.

 

საგულე გლიკოზიდურები

ჰიპოკალიემია და/ან ჰიპომაგნიემია ხელს უწყობს საგულე გლიკოზიდურების ტოქსიკურ მოქმედებას. საჭიროა სისხლში კალიუმის, მაგნიუმის დონის და ასევე ეკგ-ს კონტროლი.  აუცილებლობის შემთხვევაში საჭიროა მკურნალობის გადახედვა.

 

ალოპურინოლი

ინდაპამიდთან ერთდროულმა გამოყენებამ შეიძლება გაზარდოს ალოპურინოლის მიმართ ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციების სიხშირე.

 

თანმხლები გამოყენება, რომელიც საჭიროებს სიფრთხილეს

კალიუმის შემანარჩუნებელი შარდმდენები (ამილორიდი, სპირონოლაქტონი, ტრიამტერენი)

მიუხედავად იმისა, რომ ეს კომბინაცია მიზანშეწონილია ზოგიერთი პაციენტისთვის, შეიძლება განვითარდეს ჰიპოკალიემია ან ჰიპერკალიემია (განსაკუთრებით პაციენტებში თირკმლის უკმარისობით ან შაქრიანი დიაბეტით). აუცილებელია სისხლის პლაზმაში და ეკგ-ზე კალიუმის დონის მონიტორინგი და საჭიროების შემთხვევაში მკურნალობის გადახედვა.

 

მეტფორმინი

მეტფორმინის გამოყენებასთან დაკავშირებული ლაქტოაციდოზი გამოწვეული იყო თირკმელების შესაძლო ფუნქციური უკმარისობით, რომელიც დაკავშირებული იყო დიურეტიკების, ძირითადად, მარყუჟოვანი დიურეტიკების მიღებასთან. მეტფორმინის გამოყენება არ უნდა მოხდეს, თუ კრეატინინის დონე შრატში აღემატება 15 მგ/ლ (135 მკმოლ/ლ) მამაკაცებში და 12 მგ/ლ (110 მკმოლ/ლ) ქალებში.

 

იოდის შემცველი კონტრასტული ნივთიერებები

დიურეზულებით გამოწვეული დეჰიდრატაციის დროს მომატებულია თირკმელების მწვავე უკმარისობის განვითარების რისკი, განსაკუთრებით, იოდის შემცველი კონტრასტული ნივთიერებების მაღალი დოზების გამოყენებისას. იოდის შემცველი ნაერთის შეყვანამდე საჭიროა დაკარგული სითხის კომპენსირება.

 

კალციუმი (მარილები)

კალციუმის დონის მომატების რისკი შარდით კალციუმის გამოყოფის შემცირების გამო.

 

ციკლოსპორინი

ჰიპერკალიემია შესაძლებელია განვითარდეს აგფ ინჰიბიტორების ციკლოსპორინთან ერთდროული მიღებისას. რეკომენდებულია კალიუმის დონის კონტროლი შრატში.

არსებობს კრეატინინის დონის მომატების რისკი ინდაპამიდის მიღების გამო, მოცირკულირე სისხლში ციკლოსპორინის დონის ცვლილების გარეშე მაშინაც, როცა არ არის დარღვეული წყლის და ელექტროლიტების ბალანსი.

არ ჩატარებულა წამლის ურთიერთქმედების კვლევები ციკლოსპორინთან და ამლოდიპინთან ჯანმრთელ მოხალისეებში და სხვა პოპულაციაში, თირკმლის ტრანსპლანტატის მქონე პაციენტების გარდა, სადაც ვლინდება ციკლოსპორინის მინიმალური კონცენტრაციის გარდამავალი მატება (საშუალოდ 0-40%). საჭიროა სიფრთხილის ზომების დაცვა ციკლოსპორინის დონის მონიტორინგის დროს პაციენტებში თირკმლის ტრანსპლანტანტით, რომლებიც იღებენ ამლოდიპინს, და საჭიროებისას ციკლოსპორინის დოზის შემცირება.

 

ჰეპარინი

ჰიპერკალიემია შესაძლებელია განვითარდეს აგფ ინჰიბიტორების ჰეპარინთან ერთდროული გამოყენებისას. რეკომენდებულია კალიუმის დონის კონტროლი შრატში.

 

CYP3A4 ინჰიბიტორები

ამლოდიპინის CYP3A4 ძლიერ ან ზომიერ ინჰიბიტორებთან ერთდროულმა მიღებამ (პროტეაზას ინჰიბიტორები, სოკოს საწინააღმდეგო აზოლები, მაკროლიდები, როგორებიც არიან ერითრომიცინი ან კლარითრომიცინი, ვერაპამილი ან დილთიაზემი) შესაძლებელია გამოიწვიოს ამლოდიპინის მოქმედების მნიშვნელოვანი მატება, რაც იწვევს ჰიპოტენზიის განვითარების რისკის მატებას. აღნიშნული ფარმაკოკინეტიკული ცვლილებების კლინიკური გამოვლინება შესაძლებელია უფრო მეტად გამოხატული იყოს ხანდაზმული ასაკის პაციენტებში. შესაბამისად,  შესაძლებელია საჭირო გახდეს კლინიკური დაკვირვება და დოზის კორექცია.

 

კლარითრომიცინი

კლარითრომიცინი არის CYP3A4 ინჰიბიტორი. ჰიპოტენზიის რისკი შესაძლებელია გაიზარდოს პაციენტებში, რომლებიც კლარითრომიცინთან ერთად იღებენ ამლოდიპინს. კლარითრომიცინის და ამლოდიპინის ერთდროული გამოყენებისას რეკომენდებულია პაციენტზე გულმოდგინე დაკვირვება.

 

რაცეკადოტრილი

ცნობილია, რომ აგფ ინჰიბიტორებმა (მაგალითად, პერინდოპრილი) შესაძლებელია გამოიწვიონ ანგიონევროზულ შეშუპება. ეს რისკი შესაძლებელია გაიზარდოს რაცეკადოტრილთან ერთდროული გამოყენებისას (სამკურნალო პრეპარატი, რომელიც გამოიყენება მწვავე დიარეის დროს).

 

mTOR ინჰიბიტორები (მაგალითად, სიროლიმუსი, ევეროლიმუსი, ტემსიროლიმუსი)

პაციენტებში, რომლებიც ერთდროულად იღებენ mTOR ინჰიბიტორებს, შესაძლებელია მომატებული იყოს ანგიონევროზული შეშუპების განვითარების რისკი (იხ. ნაწილი 4.4).

mTOR ინჰიბიტორები არიან CYP3A სუბსტრატები. ამლოდიპინი არის CYP3A სუსტი ინჰიბიტორი. ერთდროული გამოყენებისას, ამლოდიპინმა შესაძლებელია გააძლიეროს mTOR ინჰიბიტორების მოქმედება.

 

CYP3A4 ინდუქტორები

ცნობილი CYP3A4 ინდუქტორების ერთდროული გამოყენებისას, ამლოდიპინის კონცენტრაცია შრატში შესაძლებელია შეიცვალოს. შესაბამისად, რეკომენდებულია არტერიული წნევის კონტროლი და დოზის კორექცია ერთდროული მკურნალობის დროს, ასევე შემდეგ, განსაკუთრებით CYP3A4 ძლიერი ინდუქტორების გამოყენებისას (მაგალითად, რიფამპიცინი, Hypericum perforatum).

 

გრეიფრუტის წვენი

არ არის რეკომენდებული ამლოდიპინის გამოყენება გრეიფრუტთან ან გრეიფრუტის წვენთან, რადგან ზოგიერთ პაციენტში შესაძლებელია გაიზარდოს პრეპარატის ბიოშეღწევადობა, რაც იწვევს არტერიული წნევის დაწევის ეფექტის გაძლიერებას.

 

დანტროლენი (ინფუზია)

ცხოველებში ვერაპამილის და დანტროლენის ვენაში შეყვანისას აღინიშნებოდა ჰიპერკალიემიის განვითარებასთან დაკავშირებული პარკუჭების ფიბრილაცია და გულ-სისხლძარღვთა უკმარისობა ლეტალური შედეგით. ჰიპერკალიემიის განვითარების რისკის გამო, რეკომენდებულია თავიდან იქნეს აცილებული ამლოდიპინის მსგავსი კალციუმის არხების ბლოკატორების ერთდროული შეყვანა პაციენტებში, რომლებიც განწყობილი არიან ავთვისებიანი ჰიპერთერმიის განვითარების მიმართ, ასევე ავთვისებიანი ჰიპერთერმიის მკურნალობის დროს.

 

ტაკროლიმუსი

ამლოდიპინთან ერთდროული გამოყენებისას არსებობს სისხლში ტაკროლიმუსის დონის მომატების რისკი, თუმცა, ამ ურთიერთმოქმედების ფარმაკოკინეტიკური მექანიზმი ბოლომდე არ არის შესწავლილი. ამლოდიპინის შეყვანისას ტაკროლიმუსის ტოქსიკური ეფექტის თავიდან აცილების მიზნით, პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ტაკროლიმუსს, საჭიროა ტაკროლიმუსის დონის მონიტორინგი სისხლში და, საჭიროების შემთხვევაში, ტაკროლიმუსის დოზის კორექცია.

 

სიმვასტატინი

ამლოდიპინის 10 მგ და სიმვასტატინის 80 მგ ერთდროულად რამდენიმე დოზის შეყვანა იწვევს სიმვასტატინის მოქმედების გაძლიერებას 77%-ით, სიმვასტატინის ცალკე გამოყენებასთან შედარებით. საჭიროა სიმვასტატინის დოზის შეზღუდვა პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ამლოდიპინს, დღეში 20 მგ-მდე.

ურთიერთმოქმედების კლინიკური კვლევების ჩატარებისას დადგენილია, რომ ამლოდიპინი არ ახდენს ზემოქმედებას ატორვასტატინის, დიგოქსინის ან ვარფარინის ფარმაკოკინეტიკაზე.

 

ანტიჰიპერტენზიული პრეპარატები და ვაზოდილატატორები

ამ პრეპარატების ერდროულმა გამოყენებამ შესაძლებელია გააძლიეროს პერინდოპრილის ჰიპოტენზიური ეფექტი. ნიტროგლიცერინთან და სხვა ნიტრატებთან ან სხვა ვაზოდილატატორებთან ერთდროულმა გამოყენებამ შესაძლებელია დამატებით დაწიოს არტერიული წნევა.

 

იმიპრამინის მსგავსი ანტიდეპრესანტები (ტრიციკლური), ნეიროლეფსიურები

იზრდება ანტიჰიპერტენზიული მოქმედების და ორთოსტაზული ჰიპოტენზიის განვითარების რისკი (ადიტიური ეფექტი).

 

კორტიკოსტეროიდები, ტეტრაკოზაქტიდი (სისტემური გზა)

ანტიჰიპერტენზიული ეფექტის შემცირება (მარილის და წყლის შეკავება კორტიკოსტეროიდების მიღებისას).

 

სხვა ანტიჰიპერტენზიული საშუალებები

პრეპარატ კო-ამლესასთან სხვა ანტიჰიპერტენზიული სამკურნალო საშუალებების გამოყენებამ შესაძლებელია გამოიწვიოს არტერიული წნევის დამატებითი დაწევა.

 

ალოპურინოლი, ციტოსტაზურები ან იმუნოდეპრესიულები, სისტემური კორტიკოსტეროიდები ან პროკაინამიდი

აგფ ინჰიბიტორებთან ერთდროულმა გამოყენებამ შესაძლებელია გაზარდოს ლეიკოპენიის განვითარების რისკი (იხ. ნაწილი 4.4).

 

ანესთეზიურები

აგფ ინჰიბიტორებმა შესაძლებელია გააძლიერონ ზოგიერთი ანესთეზიური ჰიპოტენზიური მოქმედება (იხ. ნაწილი 4.4).

 

გლიპტინები (ლინაგლიპტინი, საქსაგლიპტინი, სიტაგლიპტინი, ვილდაგლიპტინი)

ანგიონევროზული შეშუპების განვითარების მომატებული რისკი გლიპტინის ზემოქმედების შედეგად დიპეპტიდილპეპტიდაზა IV (DPP-IV) აქტივობის შემცირებისას პაციენტებში, რომლებიც ერთდროულად იღებდნენ აგფ ინჰიბიტორებს.

 

სიმპატომიმეზურები

სიმპატომიმეზურებმა შესაძლებელია დაასუსტონ აგფ ინჰიბიტორების ანტიჰიპერტენზიული მოქმედება.

 

ოქრო

იშვიათად აღინიშნა ნიტრიტოიდური რეაქციები (სიმპტომები მოიცავს სახის სიწითლეს, გულისრევას, ღებინებას და ჰიპოტენზიას) პაციენტებში, რომლებიც იტარებდნენ თერაპიას საინექციო ოქროს პრეპარატებით (ნატრიუმის აუროთიომალატი) და ერთდროულად თანმდევ თერაპიას ACE ინჰიბიტორებით, პერინდოპრილის ჩათვლით.

 

4.4 ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია

ორსულობა

პრეპარატი კო-ამლესას გამოყენება არ არის რეკომენდებული ორსულობის პირველ ტრიმესტრში.

პრეპარატი კო-ამლესა უკუნაჩვენებია ორსულობის მეორე და მესამე ტრიმესტრში.

 

კავშირი პერინდოპრილთან

აგფ ინჰიბიტორების გამოყენება არ არის რეკომენდებული ორსულობის პირველ ტრიმესტრში (იხ. ნაწილი 4.4). აგფ ინჰიბიტორების გამოყენება უკუნაჩვენებია ორსულობის მეორე და მესამე ტრიმესტრში (იხ. ნაწილები 4.3 და 4.4).

 

ორსულობის პირველ ტრიმესტრში აგფ ინჰიბიტორების გამოყენებისას ტერატოგენული ზემოქმედების რისკის ეპიდემიოლოგიური მონაცემები არ იძლევიან საბოლოო დასკვნის გაკეთების საშუალებას, თუმცა, რისკის გარკვეული მატება არ უნდა გამოირიცხოს. იმ შემთხვევების გარდა, როცა შეუძლებელია აგფ ინჰიბიტორების ჩანაცვლება სხვა ალტერნატიული თერაპიით, პაციენტს, რომელიც გეგმავს ორსულობას, უნდა დაენიშნოს სხვა სამკურნალო საშუალებებით თერაპია, რომელთა უსაფრთხოების პროფილი ორსულ ქალებზე კარგად არის შესწავლილი.

დაორსულებისას აგფ ინჰიბიტორების მიღება დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს და, საჭიროებისას, დაინიშნოს სხვა თერაპია.

ორსულობის მეორე და მესამე ტრიმესტრში აგფ ინჰიბიტორების გამოყენებისას დადგენილია ფეტოტოქსიკური მოქმედება (თირკმელების ფუნქციის დარღვევა, ოლიგოჰიდრამნიოზი, თავის ქალას ძვლების გაძვალების შეფერხება) და ნეონატალური ტოქსიკურობა (თირკმელების უკმარისობა, ჰიპოტენზია, ჰიპერკალიემია) (იხ. ნაწილი 5.3).

თუ აგფ ინჰიბიტორების მიღება ხდებოდა ორსულობის მეორე ტრიმესტრიდან, რეკომენდებულია თირკმელების ფუნქციის და თავის ქალას ძვლების ულტრაბგერითი კვლევა. ახალშობილებში, რომელთა დედები იღებდნენ აგფ ინჰიბიტორებს, საჭიროა მკაცრი კონტროლი ჰიპოტენზიის შესაძლო განვითარების თავიდან ასაცილებლად (იხ. ნაწილი 4.3 და 4.4).

 

კავშირი ინდაპამიდთან

ორსულებში ინდაპამიდის გამოყენებასთან დაკავშირებით მოიპოვება არასაკმარისი ცნობები (300-ზე ნაკლები ორსული). ორსულობის მესამე ტრიმესტრის განმავლობაში თიაზიდების ხანგრძლივმა მოქმედებამ შესაძლებელია შეამციროს შრატის მოცულობა დედის ორგანიზმში, ასევე საშვილოსნო-პლაცენტის სისხლის მიმოქცევა, რამაც შესაძლებელია გამოიწვიოს ფეტოპლაცენტური იშემია და ნაყოფის ზრდის შეფერხება.

ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევებს არ უჩვენებია პირდაპირი ან ირიბი მავნე ზემოქმედება რეპროდუქციულ ფუნქციაზე (იხ. ნაწილი 5.3).

სიფრთხილის ზომების სახით, რეკომენდებულია ინდაპამიდის გამოყენებისგან თავის შეკავება ორსულობის დროს.

 

კავშირი ამლოდიპინთან

ამლოდიპინის გამოყენების უსაფრთხოება ორსულობის დროს არ არის შეფასებული.

ორსულობის დროს პრეპარატის გამოყენების შეზღუდულ მონაცემებს არ გამოუვლენიათ ამლოდიპინის ან კალციუმის რეცეპტორების სხვა ანტაგონისტების მავნე ზემოქმედება ნაყოფზე. თუმცა, შესაძლებელია არსებობდეს მშობიარობის პროცესის გახანგრძლივების რისკი.

ცხოველებში ჩატარებულ კვლევებში გამოვლენილი იყო რეპროდუქციული ტოქსიკურობა მაღალი დოზების გამოყენებისას (იხ. ნაწილი 5.3).

 

ლაქტაციის პერიოდი

პრეპარატი კო-ამლესა უკუნაჩვენებია ძუძუთი კვების პერიოდში. ამიტომ, დედისთვის ჩატარებული თერაპიის მნიშვნელობის გათვალისწინებით, საჭიროა ძუძუთი კვების შეწყვეტის ან პრეპარატი კო-ამლესას მიღების შეწყვეტის საკითხის გადაწყვეტა.

 

კავშირი პერინდოპრილთან

ძუძუთი კვების პერიოდში პერინდოპრილის გამოყენების შესახებ ინფორმაცია არ არის.

 

კავშირი ინდაპამიდთან

ინდაპამიდი გამოიყოფა დედის რძეში. ინდაპამიდი მჭიდროდ არის დაკავშირებული თიაზიდურ დიურეზულებთან, რომლებიც ძუძუთი კვების პერიოდში გამოყენების შემთხვევაში იწვევენ ლაქტაციის პროცესის შემცირებას ან დათრგუნვასაც. შესაძლებელია გამოვლინდეს ჰიპერმგრძნობელობა სულფონამიდური პრეპარატების მიმართ, ჰიპოკალიემია და ბირთვული სიყვითლე. არ არის გამორიცხული რისკი ახალშობილებისთვის/ჩვილებისთვის. ინდაპამიდი არ არის რეკომენდებული ლაქტაციის პერიოდში.

 

კავშირი ამლოდიპინთან

ამლოდიპინი გამოიყოფა დედის რძეში. დედის დოზის ნაწილი, რომელსაც იღებს ჩვილი, ფასდება ინტერკვარტილური დიაპაზონით 3-7%, 15% მაქსიმუმით. ამლოდიპინის ზემოქმედება ჩვილებზე უცნობია. ძუძუთი კვების გაგრძელების/შეწყვეტის ან ამლოდიპინით თერაპიის გაგრძელების/მოხსნის  გადაწყვეტილება მიიღება ბავშვისთვის ძუძუთი კვების სარგებლის და დედისთვის ამლოდიპინით თერაპიის სარგებლის გათვალისწინებით.

 

ფერტილობა

კავშირი პერინდოპრილთან და ინდაპამიდთან

რეპროდუქციული ტოქსიკურობის კვლევებში არ არის დადგენილი პრეპარატის ზემოქმედება მამრი და მდედრი ვირთაგვების რეპროდუქციულ ფუნქციაზე (იხ. ნაწილი 5.3). არ არის მოსალოდნელი რაიმე ზემოქმედება ადამიანის რეპროდუქციულ ფუნქციაზე.

 

კავშირი ამლოდიპინთან

შექცევადი ბიოქიმიური ცვლილებები სპერმატოზოიდის თავში გამოვლენილი იყო ზოგიერთ პაციენტში, რომლებიც იღებდნენ კალციუმის არხის ბლოკატორებს.  ფერტილობაზე ამლოდიპინის პოტენციური ზემოქმედების კლინიკური მონაცემები არასაკმარისია. ვირთაგვებზე ჩატარებულ ერთ კვლევაში აღმოჩენილი იყო არასასურველი ზემოქმედება მამრების ფერტილობაზე (იხ. ნაწილი 5.3).

 

4.7 ზემოქმედება ავტოსატრანსპორტო საშუალებების მართვის და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე

ავტოსატრანსპორტო საშუალებების მართვის ან ტექნიკასთან მუშაობის უნარზე პრეპარატი კო-ამლესას ზემოქმედების კვლევები არ ჩატარებულა. ავტოსატრანსპორტო საშუალებების მართვისას ან მექანიზმებთან მუშაობის დროს გასათვალისწინებელია, რომ მკურნალობის დროს პერიოდულად შესაძლებელია განვითარდეს თავბრუსხვევა ან დაღლილობის შეგრძნება.

 

4.8 არასასურველი რეაქციები

ა. უსაფრთხოების ზოგადი შეფასება

პერინდოპრილი აინჰიბირებს რენინ-ანგიოტენზინ-ალდოსტერონის სისტემას და ხელს უწყობს ინდაპამიდით გამოწვეული კალიუმის კარგვის შემცირებას.

ჰიპოკალიემია ვითარდებოდა პაციენტების 2%-ში, რომლებიც იღებდნენ 2 მგ პერინდოპრილს/ 0,625 მგ ინდაპამიდს (კალიუმის დონე <3,4 მმოლ/ლ).

პაციენტების 4%-ში, რომლებიც იღებდნენ 4 მგ პერინდოპრილს/1,25 მგ ინდაპამიდს, ვითარდებოდა ჰიპოკალიემია (კალიუმის დონე <3,4 მმოლ/ლ).

ჰიპოკალიემია ვითარდებოდა პაციენტების 6%-ში, რომლებიც იღებდნენ 8 მგ პერინდოპრილს/ 2,5 მგ ინდაპამიდს (კალიუმის დონე <3,4 მმოლ/ლ).

 

ბ. არასასურველი რეაქციების შემაჯამებელი ცხრილი

შემდეგი არასასურველი რეაქციები განვითარდა კლინიკური კვლევების ჩატარების დროს და/ან პოსტრეგისტრაციული გამოყენების პერიოდში, მათი კლასიფიკაცია ხდება შემდეგი სიხშირით:

ყველაზე ხშირი არასასურველი რეაქციები:

-        პერინდოპრილის მიღებასთან დაკავშირებული: თავბრუსხვევა, თავის ტკივილი, პარესთეზია, დისგევზია, მხედველობის დარღვევა, ვერტიგო, ტინიტუსი, ჰიპოტენზია, ხველა, ქოშინი, მუცლის ტკივილი, ყაბზობა, დისპეფსია, დიარეა, გულისრევა, ღებინება, ქავილი, გამონაყარი, კუნთების სპაზმები და ასთენია.

-        ინდაპამიდის მიღებასთან დაკავშირებული: ჰიპოკალიემია, ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები, უპირატესად დერმატოლოგიური ხასიათის, სუბიექტებში, რომლებთაც აქვთ მიდრეკილება ალერგიული და ასთმური რეაქციების და მაკულოპაპულოზური  გამონაყარის მიმართ.  

-        ამლოდიპინის მიღებასთან დაკავშირებული: ძილიანობა, თავბრუსხვევა, თავის ტკივილი, გახშირებული გულისცემა, ჰიპერემია, ტკივილი მუცელში, გულისრევა, კოჭების შეშუპება, შეშუპება და დაღლილობა.

 

-        ძალიან ხშირი (≥1/10);

-        ხშირი (≥1/100-დან <1/10-მდე);

-        არახშირი (≥1/1000-დან <1/100-მდე);

-        იშვიათი (≥1/10000-დან <1/1000-მდე);

-        ძალიან იშვიათი (<1/10000);

-        სიხშირე უცნობია (არსებული მონაცემებით შეფასება არ არის შესაძლებელი).

 

სისტემურ -ორგანული კლასი (MedDRA)	არასასურველი რეაქციები	სიხშირე
		პერინდოპრილი	ინდაპამიდი	ამლოდიპინი
ინფექციები და ინვაზიები	რინიტი	ძალიან იშვიათი	-	არახშირი
დარღვევები სისხლის და ლიმფური სისტემის მხრიდან	ეოზინოფილია	არახშირი*	-	-
	აგრანულოციტოზი (იხ. ნაწილი 4.4)	ძალიან იშვიათი	ძალიან იშვიათი	-
	აპლასტიური ანემია	-	ძალიან იშვიათი	-
	პანციტოპენია	ძალიან იშვიათი	-	-
	ლეიკოპენია	ძალიან იშვიათი	ძალიან იშვიათი	ძალიან იშვიათი
	ნეიტროპენია (იხ. ნაწილი 4.4)	ძალიან იშვიათი	-
	ჰემოლიზური ანემია	ძალიან იშვიათი	ძალიან იშვიათი	-
	თრომბოციტოპენია (იხ. ნაწილი 4.4)	ძალიან იშვიათი	ძალიან იშვიათი	ძალიან იშვიათი
დარღვევები იმუნური სისტემის მხრიდან	ჰიპერმგრძნობელობა (უპირატესად დერმატოლოგიური ხასიათის რეაქცია სუბიექტებში ალერგიული და ასთმური რეაქციების მიმართ მიდრეკილებით)	-	ხშირი	ძალიან იშვიათი
ენდოკრინული დარღვევები	ანტიდიურეზული ჰორმონის არაადეკვატური სეკრეციის სინდრომი (SIADH)	იშვიათი	-	-
მეტაბოლიზმისა და კვების დარღვევები	ჰიპოგლიკემია (იხ. ნაწილები 4.4 და 4.5)	არახშირი*	-	-
	ჰიპერკალიემია, შექცევადია პრეპარატის მიღების შეწყვეტის შემდეგ (იხ. ნაწილი 4.4)	არახშირი*	-	-
	ჰიპონატრიემია (იხ. ნაწილი 4.4)	არახშირი*	უცნობია	-
	ჰიპერკალციემია	-	ძალიან იშვიათი	-
	ჰიპოკალიემია (იხ. ნაწილი 4.4)	-	ხშირი	-
	ჰიპოქლორემია	-	იშვიათი	-
	ჰიპომაგნიემია	-	იშვიათი	-
ფსიქიკის დარღვევები	უძილობა	-	-	არახშირი
	ხასიათის ცვლილება	არახშირი	-	არახშირი
	დეპრესია	არახშირიშ	-	არახშირი
	ძილის დარღვევა	არახშირი	-	-
	არეული ცნობიერება	ძალიან იშვიათი	-	იშვიათი
დარღვევები ნერვული სისტემის მხრიდან	თავბრუსხვევა	ხშირი	-	ხშირი
	თავის ტკივილი	ხშირი	იშვიათი	ხშირი
	ტრემორი	-	-	არახშირი
	ჰიპოსთეზია	-	-	არახშირი
	პარესთეზია	ხშირი	იშვიათი	არახშირი
	ჰიპერტონია	-	-	ძალიან იშვიათი
	პერიფერიული ნეიროპათია	-	-	ძალიან იშვიათი
	ექსტრაპირამიდული აშლილობები	-	-	უცნობია
	დისგევზია	ხშირი	-	არახშირი
	ძილიანობა	არახშირი*	-	ხშირი
	გულყრის მდგომარეობა	არახშირი*	უცნობია	არახშირი
	ინსულტი, შესაძლებელია მეორადი, გამოხატული ჰიპოტენზიის ფონზე პაციენტებში მაღალი რისკით (იხ. ნაწილი 4.4)	ძალიან იშვიათი	-	-
	ღვიძლის ენცეფალოპათიის განვითარების რისკი ღვიძლის უკმარისობის დროს (იხ. ნაწილები 4.3 და 4.4)	-	უცნობია	-
დარღვევები მხედველობის ორგანოს მხრიდან	მხედველობის დარღვევა	ხშირი	უცნობია	ხშირი
	მიოპათია (იხ. ნაწილი 4.4)	-	უცნობია	-
	არამახვილი მხედველობა	-	უცნობია	-
	მწვავე დახურულკუთხოვანი გლაუკომა	-	უცნობია	-
	ქორიოიდალური გამონადენი	-	უცნობია	-
დარღვევები სმენის ორგანოების და ლაბირინთის მხრიდან	თავბრუსხვევა	ხშირი	იშვიათი	-
	ტინიტუსი	ხშირი	-	არახშირი
დარღვევები გულის მხრიდან	პალპიტაცია	არახშირი*	-	ხშირი
	ტაქიკარდია	არახშირი*	-	არახშირი
	სტენოკარდია (იხ. ნაწილი 4.4)	ძალიან იშვიათი	-	-
	არითმია (მათ შორის, ბრადიკარდია, პარკუჭოვანი ტაქიკარდია, მოციმციმე არითმია)	ძალიან იშვიათი	ძალიან იშვიათი	არახშირი
	მიოკარდის ინფარქტი, შესაძლებელია იყოს მეორადი ჭარბი ჰიპოტენზიის შედეგად მაღალი რისკის ჯგუფის პაციენტებში (იხ. ნაწილი 4.4)	ძალიან იშვიათი	-	ძალიან იშვიათი
	პირუეტული ტაქიკარდია (შესაძლებელია ლეტალური შედეგით) (იხ. ნაწილები 4.4 და 4.5)	-	უცნობია	-
დარღვევები სისხლძარღვების მხრიდან	წამოხურება	იშვიათი	-	ხშირი
	ჰიპოტენზია (და ჰიპოტენზიასთან დაკავშირებული ეფექტები) (იხ. ნაწილი 4.4)	ხშირი	ძალიან იშვიათი	არახშირი
	ვასკულიტი	არახშირი*	-	ძალიან იშვიათი
	რეინოს ფენომენი	უცობია	-	-
დარღვევები სუნთქვის სისტემის, მკერდის უჯრედის ორგანოების  და შუასაყრის მხრიდან	ხველა (იხ. ნაწილი 4.4)	ხშირი	-	არახშირი
	დისპნოე	ხშირი	-	ხშირი
	ბრონქოსპაზმი	არახშირი	-	-
	ეოზინოფილური პნევმონია	ძალიან იშვიათი	-	-
კუჭ-ნაწლავის დარღვევები	ტკივილი მუცელში	ხშირი		ხშირი
	ყაბზობა	ხშირი	იშვიათი	ხშირი
	დიარეა	ხშირი	-	ხშირი
	დისპეფსია	ხშირი	-	ხშირი
	გულისრევა	ხშირი	იშვიათი	ხშირი
	ღებინება	ხშირი	არახშირი	არახშირი
	პირის სიმშრალე	არახშირი	იშვიათი	არახშირი
	პანკრეატიტი	ძალიან იშვიათი	ძალიან იშვიათი	ძალიან იშვიათი
	გასტრიტი	-	-	ძალიან იშვიათი
	ღრძილების ჰიპერპლაზია	-	-	ძალიან იშვიათი
დარღვევები ღვიძლის და სანაღვლე გზების მხრიდან	ჰეპატიტი (იხ. ნაწილი 4.4)	ძალიან იშვიათი	უცნობია	ძალიან იშვიათი
	სიყვითლე	-	-	ძალიან იშვიათი
	ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა	-	ძალიან იშვიათი	-
დარღვევები კანის და კანქვეშა ქსოვილის მხრიდან	ქვინკეს შეშუპება	-	-	ძალიან იშვიათი
	ანგიონევროზული შეშუპება (იხ. ნაწილი 4.4)	არახშირი	ძალიან იშვიათი	ძალიან იშვიათი
	ქავილი	ხშირი	-	არახშირი
	გამონაყარი	ხშირი	-	არახშირი
	მაკულოპაპულოზური გამონაყარი	-	ხშირი	-
	ჭინჭრის ციება (იხ. ნაწილი 4.4)	არახშირი	ძალიან იშვიათი	არახშირი
	ეგზანთემა	-	-	არახშირი
	ალოპეცია	-	-	არახშირი
	პურპურა	-	არახშირი	არახშირი
	კანის ფერის შეცვლა	-	-	არახშირი
	ჰიპერჰიდროზი	არახშირი	-	არახშირი
	ფოტომგრძნობელობის რეაქცია	არახშირი*	უცნობია	ძალიან იშვიათი
	პემფიგოიდი	არახშირი*	-	-
	ფსორიაზის გამწვავება	იშვიათი*	-	-
	მულტიფორმული ერითემა	ძალიან იშვიათი	-	ძალიან იშვიათი
	ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი	-	ძალიან იშვიათი	უცნობია
	ექსფოლიაზური დერმატიტი	-	-	ძალიან იშვიათი
	სტივენს-ჯონსონის სინდრომი	-	ძალიან იშვიათი	ძალიან იშვიათი
დარღვევები კუნთების, ჩონჩხის და შემაერთებელი ქსოვილის მხრიდან	კუნთების სპაზმი	ხშირი	უცნობია	ხშირი
	კოჭის შეშუპება	-	-	ხშირი
	ანამნეზში მწვავე დისემინირებული წითელი მგლურას შესაძლო გაუარესება	-	უცნობია	-
	ართრალგია	არახშირი*	-	არახშირი
	მიალგია	არახშირი*	-	არახშირი
	კუნთების სისუსტე	-	უცნობია	-
	რაბდომიოლიზი	-	უცნობია	-
	ტკივილი ზურგში	-	-	არახშირი
დარღვევები თირკმელების და საშარდე გზების მხრიდან	თირკმელების უკმარისობა	არახშირი	-	-
	თირკმელების მწვავე უკმარისობა	იშვიათი	ძალიან იშვიათი	-
	შარდვის მტკივნეული მოთხოვნილება, ნიქტურია, გახშირებული შარდვა	-	-	არახშირი
	ანურია/ოლიგურია	იშვიათი	-	-
დარღვევები რეპროდუქციული სისტემის და სარძევე ჯირკვლების მხრიდან	ერექციული დისფუნქცია	არახშირი	არახშირი	არახშირი
	გინეკომასტია	-	-	არახშირი
ზოგადი დარღვევები და რეაქციები შეყვანის ადგილას	ასთენია	ხშირი	-	ხშირი
	ტკივილი მკერდის უჯრედში	არახშირი*	-	არახშირი
	ტკივილის შეგრძნებები	-	-	არახშირი
	ზოგადი შეუძლოდ ყოფნის შეგძნება	არახშირი*	-	არახშირი
	პერიფერიული შეშუპება	არახშირი*	-	ძალიან ხშირი
	სხეულის ტემპერატურის მატება	არახშირი*	-	-
	პათოლოგიური დაღლა	-	იშვიათი	ხშირი
ლაბორატორიული და ინსტრუმენტული მონაცემები	შარდოვანას დონის მატება სისხლში	არახშირი*	-	-
	კრეატინინის დონის მატება სისხლში	არახშირი*	-	-
	ბილირუბინის დონის მატება	იშვიათი	-	-
	ღვიძლის ფერმენტების დონის მატება	იშვიათი	უცნობია	ძალიან იშვიათი**
	ჰემოგლობინის დონის დაწევა, ჰემატოკრიტის დონის დაწევა (იხ. ნაწილი 4.4)	ძალიან იშვიათი	-	-
	გლუკოზის დონის მატება სისხლში	-	უცნობია	ძალიან იშვიათი
	შარდმჟავას დონის მატება სისხლში	-	უცნობია	-
	QT ინტერვალის გახანგრძლივება ეკგ-ზე (იხ. ნაწილები 4.4 და 4.5)	-	უცნობია	-
	სხეულის წონის მატება, სხეულის წონის კლება	-	-	არახშირი
ტრავმები, ინტოქსიკაციები და პროცედურების გართულებები	დაცემა	არახშირი*	-	-

 

*სიხშირე, რომელიც დაანგარიშებულია არასასურველი მოვლენების კლინიკური კვლევების საფუძველზე მიღებული სპონტანური შეტყობინებებით.

**ძირითადად ქოლესტაზთან დაკავშირებით

 

ცალკეული არასასურველი რეაქციების აღწერა

II და III ფაზის კლინიკურ კვლევებში, რომლებშიც შედარებული იქნა ინდაპამიდის 1,5 მგ და 2,5 მგ დოზები, პლაზმური კალიუმის ანალიზმა აჩვენა ინდაპამიდის დოზადამოკიდებული ეფექტები:

 - ინდაპამიდი 1,5 მგ: სისხლის პლაზმაში კალიუმის კონცენტრაცია <3,4 მმოლ/ლ აღინიშნა პაციენტების 10%-ში და < 3,2 მმოლ/ლ პაციენტთა 4%-ში 4-6 კვირის მკურნალობის შემდეგ. 12 კვირის მკურნალობის შემდეგ სისხლის პლაზმაში კალიუმის კონცენტრაციის ვარდნის საშუალო მნიშვნელობა იყო 0,23 მმოლ/ლ;

- ინდაპამიდი 2,5 მგ: სისხლის პლაზმაში კალიუმის კონცენტრაცია <3,4 მმოლ/ლ აღინიშნა პაციენტების 25%-ში და < 3,2 მმოლ/ლ პაციენტთა 10%-ში 4-6 კვირის მკურნალობის შემდეგ. 12 კვირის შემდეგ მკურნალობისას, სისხლის პლაზმაში კალიუმის კონცენტრაციის ვარდნის საშუალო მნიშვნელობა იყო 0,41 მმოლ/ლ;

 

შეტყობინება სავარაუდო არასასურველი რაქციების შესახებ

სამკურნალო პრეპარატის ,,სარგებელი-რისკის“ თანაფარდობის უწყვეტი მონიტორინგის უზრუნველყოფის მიზნით, მნიშვნელოვანია შეტყობინების გაგზავნა შესაძლო არასასურველი რეაქციების შესახებ სამკურნალო პრეპარატის რეგისტრაციის შემდეგ. სამედიცინო მუშაკებს ვთხოვთ გააგზავნონ შეტყობინება სამკურნალო პრეპარატის ნებისმიერ შესაძლო არასასურველ რეაქციაზე, არასასურველი რეაქციების  შეტყობინების ნაციონალური სისტემის მეშვეობით.

 

4.9 ჭარბი დოზა

პერინდოპრილი/ინდაპამიდის კომბინაცია

სიმპტომები

ყველაზე შესაძლო არასასურველი რეაქცია ჭარბი დოზის მიღების დროს არის ჰიპოტენზია და რეფლექტორული ტაჰიკარდია, ზოგჯერ გულისრევით, ღებინებით, კრუნჩხვებით, თავბრუსხვევით, ძილიანობით, არეული ცნობიერებით, ოლიგურიით, რომელიც შესაძლებელია გართულდეს ანურიამდე (ჰიპოვოლემიის განვითარების შედეგად). შესაძლებელია დაირღვეს წყალ-მარილოვანი ბალანსი (ნატრიუმის დაბალი დონე, კალიუმის დაბალი დონე).

 

მკურნალობა

თავდაპირველად საჭიროა პრეპარატის სწრაფი გამოყოფის უზრუნველყოფა კუჭის ამორეცხვის და/ან აქტივირებული ნახშირის მიღების გზით, შემდეგ საჭიროა წყალ-ელექტროლიტური ბალანსის აღდგენა სპეციალიზირებულ ცენტრში ნორმალურ მდგომარეობამდე.

გამოხატული ჰიპოტენზიის განვითარების დროს პაციენტი უნდა დაწვეს ზურგზე, დაბალზე მოთავსებული თავით. საჭიროებიდან გამომდინარე შესაძლოა განხორციელდეს იზოტონური ფიზიოლოგიური ხსნარის ვენაში ინფუზია ან მოხდეს სხვა მეთოდით მოცირკულირე სითხის მოცულობის გაზრდა.

პერინდოპრილატი, პერინდოპრილის აქტიური ფორმა, ექვემდებარება დიალიზით გამოდევნას. ვინაიდან ამლოდიპინი ფლობს ცილებთან შეკავშირების მაღალ ხარისხს, დიალიზი ნაკლებად ეფექტური იქნება.

 

ამლოდიპინი

ამლოდიპინით განზრახ ჭარბი დოზის მიღების გამოცდილება ადამიანებში შეზღუდულია.

 

სიმპტომები

ხელმისაწვდომი მონაცემები მოწმობენ, რომ ამლოდიპინით ძლიერმა ჭარბა დოზამ შესაძლებელია გამოიწვიოს ჭარბი პერიფერიული ვაზოდილატაცია და შესაძლო რეფლექტორული ტაქიკარდია. აღწერილია მძიმე და მდგრადი არტერიული ჰიპოტენზიის განვითარების შემთხვევები, მათ შორის შოკის განვითარებით და ლეტალური შედეგით.

იშვიათად იყო შეტყობინებები ამლოდიპინის ჭარბი დოზის შედეგად ფილტვების არაკარდიოგენული შეშუპპების შესახებ, რომელიც შეიძლება დაგვიანებული დაწყებით გამოვლინდეს (შიგნით მიღებიდან 24-48 საათში) და ფილტვების ხელოვნურ ვენტილაციას საჭიროებს. პერფუზიისა და გულის წუთმოცულობის შესანარჩუნებლად ადრეული რეანიმაციული ღონისძიებები (სითხით გადატვირთვის ჩათვლით) შეიძლება მაპროვოცირებელი ფაქტორები აღმოჩნდეს.

 

მკურნალობა

ამლოდიპინით ჭარბ დოზასთან დაკავშირებული კლინიკურად მნიშვნელოვანი ჰიპოტენზია საჭიროებს აქტიურ მხარდაჭერას გულ-სისხლძარღვთა სისტემის მხრიდან, რაც მოიცავს გულის და სუნთქვის ფუნქციის ხშირ მონიტორინგს, კიდურების მაღლა აწევას, მოცირკულირე სითხის მოცულობის და შარდვის კონტროლს.

ვაზოკონსტრიქტორის გამოყენება შესაძლებელია სისხლძარღვების ტონუსის და არტერიული წნევის აღსადგენად, იმ პირობით, რომ არ არის მათი გამოყენების უკუჩვენება. კალციუმის გლუკონატის ვენაში შეყვანა შესაძლებელია სასარგებლო იყოს კალციუმის არხების ბლოკადის შედეგების აღმოსაფხვრელად.

ზოგიერთ შემთხვევაში შესაძლებელია მდგომარეობის გაუმჯობესება კუჭის ამორეცხვით. ნაჩვენები იყო, რომ ჯანმრთელ მოხალისეებში აქტივირებული ნახშირის გამოყენება ამლოდიპინის 10 მგ გამოყენებიდან 2 საათამდე დროის მონაკვეთში იწვევდა ამლოდიპინის აბსორბციის სიჩქარის შემცირებას.

ვინაიდან ამლოდიპინი ფლობს ცილებთან შეერთების მაღალ ხარისხს, დიალიზი ნაკლებად ეფექტური იქნება.

 

5. ფარმაკოლოგიური თვისებები

5.1 ფარმაკოდინამიკური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: რენინ-ანგიოტენზინის სისტემაზე მოქმედი პრეპარატები, აგფ ინჰიბიტორები, სხვა კომბინაციები; კოდი ათქ: C09BX01.

პრეპარატი კო-ამლესა არის პერინდოპრილის ტრეტ-ბუთილამინის მარილის - ანგიოტენზინგარდამქმნელი ფერმენტის ინჰიბიტორის, ინდაპამიდის - ქლორსულფამოილის დიურეზულის და ამლოდიპინის - კალციუმის ანტაგონისტის კომბინაცია. მისი ფარმაკოლოგიური თვისებები დაფუძნებულია თითოეული კომპონენტის თვისებებზე, დამატებით იმ თვისებებთან, რომელიც განპირობებულია სამივე აქტიური ნივთიერების ადიტიური სინერგული მოქმედებით.

 

მოქმედების მექანიზმი და ფარმაკოდინამიკური თვისებები

პერინდოპრილი

პერინდოპრილი არის ანგიოტენზინგარდამქმნელი ფერმენტის ინჰიბიტორი (აგფ), რომელიც გარდაქმნის ანგიოტენზინ I-ს ანგიოტენზინ II-ად (სისხლძარღვთა შემავიწროებელი ნივთიერება); გარდა ამისა, ფერმენტი ასტიმულირებს თირკმელზედა ჯირკვლის ქერქით ალდოსტერონის სეკრეციას და ბრადიკინინის დაშლას (სისხლძარღვთა გამაფართოებელი ნივთიერება) არააქტიურ ჰეპტაპეპტიდებად.

ეს იწვევს:

-        ალდოსტერონის სეკრეციის შემცირებას,

-        რენინის აქტივობის მატებას სისხლის პლაზმაში, მაშინ, როცა ალდოსტერონი არ ავლენს ნეგატიურ მოქმედებას,

-        საერთო პერიფერიული სისხლძარღვოვანი წინააღმდეგობის შემცირებას კუნთების და თირკმელების სისხლძარღვებზე უპირატესი ზემოქმედების შედეგად. ამასთან, არ ვლინდება წყლის და მარილების შეკავება და რეფლექტორული ტაქიკარდია ხანგრძლივი მკურნალობისას.

პერინდოპრილი ასევე ამცირებს არტერიული წნევის დონეს პაციენტებში რენინის  ნორმალური და დაბალი დონით სისხლის პლაზმაში.

პერინდოპრილი მოქმედებს თავისი აქტიური მეტაბოლიტით პერინდოპრილატით. სხვა მეტაბოლიტები არააქტიურები არიან.

პერინდოპრილი ამცირებს დატვირთვას გულზე შემდეგი გზით:

-        ვაზოდილატაციური მოქმედება ვენებზე, შესაძლებელია პროსტაგლანდინების მეტაბოლიზმში ცვლილების შედეგად: პრედატვირთვის შემცირება,

-        საერთო პერიფერიული სისხლძარღვოვანი წინააღმდეგობის შემცირება: პოსტდატვრითვის შემცირება გულზე.

 

გულის უკმარისობის მქონე პაციენტების კვლევისას დადგინდა:

-        მარცხენა და მარჯვენა პარკუჭების შევსების წნევის დაწევა,

-        საერთო პერიფერიული სისხლძარღვოვანი წინააღმდეგობის შემცირება,

-        გულის გამოტყორცნის გაზრდა და გულის ინდექსის გაუმჯობესება,

-        რეგიონული სისხლდინების მატება კუნთებში.

დატვირთვის ტესტების შედეგები ასევე მოწმობენ მაჩვენებლების გაუმჯობესებაზე.

 

ინდაპამიდი

ინდაპამიდი - სულფონამიდური დიურეზული საშუალება ინდოლის რგოლით, ფარმაკოლოგიურად ენათესავება თიაზიდურ დიურეტიკებს. ინდაპამიდი აინჰიბირებს ნატრიუმის რეაბსორბციას თირკმელების კორტიკალურ სეგმენტში. ეს ზრდის ნატრიუმის და ქლორიდების გამოყოფას შარდით და ნაკლები ხარისხით - კალიუმის და მაგნიუმის გამოყოფას, შედეგად იზრდება დიურეზი და ვლინდება ჰიპოტენზიური ეფექტი.

 

ამლოდიპინი

ამლოდიპინი არის კალციუმის ანტაგონისტი და აინჰიბირებს კალციუმის იონების მიწოდებას გულის და სისხლძარღვების გლუვ კუნთებში. ანტიჰიპერტენზიული ეფექტის მექანიზმი განპირობებულია სისხლძარღვების გლუვ კუნთებზე პირდაპირი რელაქსაციური მოქმედებით. ზუსტი მექანიზმი, რომლის დახმარებით ამლოდიპინი ამსუბუქებს სტენოკარდიას, სრულად  არ არის დადგენილი, მაგრამ განისაზღვრება შემდეგი ორი მოქმედებით:

1. ამლოდიპინი აფართოებს პერიფერიულ არტერიოლებს და ამით ამცირებს საერთო პერიფერიულ წინააღმდეგობას (პოსტდატვირთვა) გულისთვის. გულის ასეთი განტვირთვა ამცირებს მიოკარდით ენერგიის მოხმარების და ჟანგბადის მოთხოვნილებას.
2. ამლოდიპინის მოქმედების მექანიზმი შესაძლებელია ასევე დაკავშირებული იყოს ძირითადი კორონარული არტერიების და კორონარული არტერიოლების გაფართოებასთან. ასეთი გაფართოება ზრდის მიოკარდში ჟანგბადის მიწოდებას პაციენტებში ვაზოსპასტური სტენოკარდიის შეტევით.

არტერიული ჰიპერტენზიის დროს, ერთჯერადი დოზა უზრუნველყოფს არტერიული წნევის კლინიკურად მნიშვნელოვან დაწევას (მწოლიარე და მდგომარე მდგომარეობაში)  24 საათის განმავლობაში.

პაციენტებში სტენოკარდიით ამლოდიპინის დღეში ერთჯერ მიღება ახანგრძლივებს ფიზიკური დატვირთვის შესრულების საერთო დროს, პერიოდს სტენოკარდიის დაწყებამდე და დროს ST სეგმენტის დეპრესიის განვითარებამდე 1 მმ-ით. ამლოდიპინი ამცირებს სტენოკარდიის შეტევების სიხშირეს და გლიცერინის ტრინიტრატის ტაბლეტების მოხმარების საჭიროებას.

ამლოდიპინი არ იწვევს არასასურველ მეტაბოლურ ეფექტებს ან შრატის ლიპიდების დონის ცვლილებას, მისი გამოყენება შესაძლებელია პაციენტებში ასთმით და პოდაგრით.

 

კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება

პერინდოპრილი

პერინდოპრილი ეფექტურია ნებისმიერი ხარისხის ჰიპერტენზიის სამკურნალოდ: მსუბუქიდან ზომიერ ან მძიმე ხარისხამდე. მწოლიარე და ფეხზე მდგომ პირობებში ვლინდება სისტოლური და დიასტოლური არტერიული წნევის დაწევა მწოლიარე და მდგომიარე მდგომარეობაში.

ერთჯერადი დოზის მიღების შემდეგ, ანტიჰიპერტენზიული აქტივობა მაქსიმალურია პრეპარატის მიღებიდან 4-6 საათის შემდეგ და ნარჩუნდება 24 საათის განმავლობაში.

ანგიოტენზინგარდამქმნელი ფერმენტის ნარჩენი ბლოკირების მაღალი ხარისხი ვლინდება 24 საათის შემდეგ (დაახლოებით 80%-ით).

პაციენტებში, რომლებიც პასუხობენ მკურნალობაზე, არტერიული წნევა ნორმალურ მაჩვენებელს აღწევს მკურნალობის ერთი თვის შემდეგ ტაქიფილაქსიის განვითარების გარეშე.

მკურნალობის შეწყვეტა არ მოქმედებს ჰიპერტენზიაზე.

პერინდოპრილს გააჩნია სისხლძარღვთა გამაფართოებელი მოქმედება, აღადგენს ძირითადი არტერიული სისხლძარღვების ელასტიურობას, ახდენს რეზისტენტული არტერიების ჰისტომორფომეტრული ცვლილებების კორექციას და ამცირებს მარცხენა პარკუჭის ჰიპერტროფიას.

თიაზიდური დიურეტიკის დამატება იწვევს ადიტიურ სინერგიულ მოქმედებას.

ანგიოტენზინგარდამქმნელი ფერმენტის ინჰიბიტორის კომბინაცია თიაზიდურ დიურეტიკთან ამცირებს ჰიპოკალიემიის განვითარების რისკს, რომელიც დაკავშირებულია ცალკე დიურეზულების მიღებასთან.

 

რენინ-ანგიოტენზინ-ალდოსტერონის სისტემის (რაას) ორმაგი ბლოკადა, კლინიკური მონაცემები:

ორ მსხვილ რანდომიზირებულ კონტროლირებად კვლევაში (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial [საერთაშორისო კვლევა, რომელიც მიმართულია თელმისარტანით მონოთერაპიის და რამიპრილთან კომბინაციის შესადარებლად, საბოლოო წერტილის გათვალისწინებით]) და VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes [ნეფროპათიის კვლევა შაქრიანი დიაბეტის დროს, ჩატარებული ვეტერანთა საქმის აშშ დეპარტამენტით]) შესწავლილი იყო აგფ ინჰიბიტორების ანგიოტენზინ II რეცეპტორების ბლოკატორებთან კომბინაცია.

ONTARGET კვლევა ტარდებოდა პაციენტებში გულ-სისხლძარღვთა ან ცერებროვასკულარული დაავადებების ანამნეზით ან 2 ტიპის შაქრიანი დიაბეტით, რომელსაც თან ახლდა სამიზნე ორგანოების იშემიური დაზიანების ნიშნები.

VA NEPHRON-D კვლევა ტარდებოდა 2 ტიპის შაქრიანი დიაბეტის და დიაბეტური ნეფროპათიის მქონე პაციენტებში. მონოთერაპიასთან შედარებით მოცემულ კვლევებს არ გამოუვლენიათ მნიშვნელოვანი დადებითი მოქმედება თირკმელების და (ან) გულ-სისხლძარღვოვანი გართულებების და სიკვდილიანობის მაჩვენებლებზე, ამასთან, ვლინდებოდა ჰიპერკალიემიის, თირკმელების მწვავე უკმარისობის და (ან) ჰიპოტენზიის განვითარების მომატებული რისკი. მითითებული შედეგები ასევე მნიშვნელოვანია სხვა აგფ ინჰიბიტორებისთვის და ანგიოტენზინ II რეცეპტორების ბლოკატორებისთვის, მათი ფარმაკოდინამიკური თვისებების მსგავსების გათვალისწინებით.

შესაბამისად, არ უნდა მოხდეს აგფ ინჰიბიტორების და ანგიოტენზინ II რეცეპტორების ბლოკატორების ერთდროული გამოყენება დიაბეტური ნეფროპათიის მქონე პაციენტებში.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints [ალისკირენის გამოყენების კვლევა შაქრიანი დიაბეტის დროს გულ-სისხლძარღვთა და თირკმელების დაავადებების სახით საბოლოო წერტილების გამოყენებით]), კვლევის მიზანი იყო აგფ ინჰიბიტორებით ან ანგიოტენზინ II რეცეპტორების ბლოკატორებით სტანდარტულ თერაპიასთან ალისკირენის დამატების უპირატესობის შეფასება 2 ტიპის შაქრიანი დიაბეტის, ასევე თირკმელების ქრონიკული დაავადებების და (ან) გულ-სისხლძარღვთა დაავადებების მქონე პაციენტებში. კვლევა შეწყდა ვადამდე არასასურველი შედეგების განვითარების მომატებული რისკის გამო. პლაცებოს ჯგუფთან შედარებით, სიკვდილობა გულ-სისხლძარღვოვანი დარღვევების და ინსულტის მიზეზით უფრო ხშირად ვითარდებოდა ალისკირენის ჯგუფში (რაოდენობრივად), ამასთან, პლაცებოს ჯგუფთან შედარებით, არასასურველი მოვლენები და სერიოზული არასასურველი მოვლენები, რომლებიც იყვნენ საინტერესო (ჰიპერკალიემია, ჰიპოტენზია და თირკმელების ფუნქციის დარღვევა) უფრო ხშირად დარეგისტრირებული იყო ალისკირენის ჯგუფში.

 

ინდაპამიდი

ინდაპამიდი მონოთერაპიის სახით ფლობს ანტიჰიპერტენზიულ მოქმედებას, რომელიც გრძელდება 24 საათი. აღნიშნული ეფექტი ვლინდება დოზის მიღებისას, რომლის დროს დიურეზული თვისებები მინიმალურია.

მისი ანტიჰიპერტენზიული მოქმედება არის სისხლძარღვების კედლების ელასტიურობის გაუმჯობესების და საერთო და არტერიოლური პერიფერიული სისხლძარღვოვანი წინააღმდეგობის შემცირების პროპორციული.

ინდაპამიდი ამცირებს მარცხენა პარკუჭის ჰიპერტროფიას.

თიაზიდური და თიაზიდის მსგავსი დიურეზულების დოზების გადაჭარბებისას,  ანტიჰიპერტენზიული ეფექტი აღწევს პლატოს, ხოლო გვერდითი ეფექტები მატილობს. თუ მკურნალობა არაეფექტურია, პრეპარატის დოზის გაზრდა არ უნდა მოხდეს.

გარდა ამისა, დადგენილი იყო, რომ ხანმოკლე, საშუალო და ხანგრძლივ პერსპექტივაში, პაციენტებში არტერიული ჰიპერტენზიით, ინდაპამიდი:

-        არ მოქმედებს ლიპიდების ცვლაზე: ტრიგლიცერიდები, დსლპ-ქოლესტერინი და მსლპ-ქოლესტერინი;

-        არ მოქმედებს ნახშირწყლების ცვლაზე ჰიპერტენზიის მქონე პაციენტებში შაქრიანი დიაბეტით.

 

ამლოდიპინი

გულის შეტევის პროფილაქტიკისთვის ანტიჰიპერტენზიული და ჰიპოლიპიდემიური თერაპია (ALLHAT Trial) ჩატარებული იყო უფრო ახალი სამკურნალო თერაპიის (ამლოდიპინი ან აგფ ინჰიბიტორი პირველი ხაზის პრეპარატის სახით) თიაზიდური დიურეტიკებით თერაპიასთან შედარების მიზნით, პაციენტებში  მსუბუქი და ზომიერი ხარისხის ჰიპერტენზიით. კვლევებს არ გამოუვლენიათ მნიშვნელოვანი სხვაობა გულ-სისხლძარღვთა შედეგებში ამლოდიპინის საფუძველზე ჩატარებულ თერაპიასა და თიაზიდური დიურეზულების საფუძველზე ჩატარებულ თერაპიას შორის.

 

პერინდოპრილი/ინდაპამიდი

პაციენტებში არტერიული ჰიპერტენზიით, ასაკის მიუხედავად, პერინდოპრილი/ ინდაპამიდი ავლენს დოზადამოკიდებულ ანტიჰიპერტენზიულ მოქმედებას დიასტოლურ და სისტოლურ არტერიულ წნევაზე ზურგზე წოლის ან ფეხზე მდგომ პირობებში. ასეთი ანტიჰიპერტენზიული მოქმედება გრძელდება 24 საათი. არტერიული წნევის დაწევა მიიღწევა თვეზე ნაკლებ პერიოდში ტაქიფილაქსიის განვითარების გარეშე; მკურნალობის შეჩერების შემთხვევაში, არ ვლინდება მოხსნის ეფექტი. კლინიკური კვლევების ჩატარებისას დადგინდა, რომ პერინდოპრილის და ინდაპამიდის ერთდროული მიღება იწვევს სინერგიული ხასიათის ჰიპოტენზიურ მოქმედებას ცალ-ცალკე შეყვანილი თითოეული პრეპარატის მიმართ.

PICXEL კვლევის ჩატარებისას (მრავალცენტრული რანდომიზირებული ორმაგი ბრმა აქტიური კონტროლირებადი კვლევა) შეფასდა პერინდოპრილი/ინდაპამიდის კომბინაციის ზემოქმედება მპჰ-ზე ექოკარდიოგრაფიის ჩატარების გზით, ენალაპრილით მონოთერაპიასთან შედარებით.

PICXEL კვლევაში პაციენტები არტერიული ჰიპერტენზიით მპჰ-ით (განსაზღვრული მარცხენა პარკუჭის წონის ინდექსის სახით (მპწი))>120 გ/მ² მამაკაცებში და >100 გ/მ² ქალებში) რანდომიზირებულები იყვნენ ჯგუფებში პერინდოპრილ-ტრეტ-ბუთილამინი 2 მგ/ინდაპამიდი 0,625 მგ ან ენალაპრილი 10 მგ დღეში ერთჯერ მკურნალობის ერთი წლის განმავლობაში. დოზის კორექცია ხდებოდა არტერიული წნევის შესაბამისად, პერინდოპრილ-ტრეტ-ბუთილამინის 8 მგ და ინდაპამიდის 2,5 მგ ან ენალაპრილის 40 მგ დღეში ერთჯერ მიღებამდე. სუბიექტების მხოლოდ 34% იღებდა პერინდოპრილ-ტრეტ-ბუთილამინის 2 მგ/ინდაპამიდის 0,625 მგ (პაციენტების 20%-თან შედარებით, რომლებიც იღებდნენ ენალაპრილის 10 მგ-ს).

მკურნალობის დასრულებისას, მპწი მნიშვნელოვნად შემცირდა პერინდოპრილი/ ინდაპამიდის ჯგუფში (-10,1 გ/მ²) ენალაპრილის ჯგუფთან შედარებით (-1,1 გ/მ²) პაციენტების ყველა რანდომიზირებულ ჯგუფში. მპწი ცვლილების ჯგუფთაშორისმა სხვაობამ შეადგინა -8,3 (ნი 95% (-11,5, -5,0), p<0,0001).

მპწი საუკეთესო ეფექტი მიიღწეოდა პერინდოპრილი/ინდაპამიდის უფრო მაღალი დოზის დროს.

რაც შეეხება არტერიულ წნევას, შესაძლო საშუალო ჯგუფთაშორისმა სხვაობამ რანდომიზირებულ პოპულაციაში შეადგინა: სისტოლური არტერიული წნევის დაწევა 5,8 მმ ვ.წყ.სვ-ით (ნი 95% (-7,9, -3,7), p<0,0001) და დიასტოლური არტერიული წნევის დაწევა 2,3 მმ ვ.წყ.სვ-ით (ნი 95% (-3,6, -0,9), p=0,0004), პრეპარატი უფრო მეტად ეფექტური იყო პერინდოპრილი/ინდაპამიდის მიღების ჯგუფში.

 

ბავშვთა ასაკის პაციენტები

პერინდოპრილი/ინდაპამიდი

ბავშვებში პერინდოპრილი/ინდაპამიდის გამოყენების შესახებ ხელმისაწვდომი მონაცემები არ არის.

ამლოდიპინი

კვლევებში 6-დან 17 წლამდე ასაკის 268 ბავშვის მონაწილეობით, უპირატესად მეორადი არტერიული ჰიპერტენზიით, ამლოდიპინი 2,5 მგ და 5,0 მგ დოზით შედარებული იყო პლაცებოსთან. კვლევებმა აჩვენეს, რომ პლაცებოსთან შედარებით,  ორივე დოზა მნიშვნელოვნად ამცირებდა სისტოლურ არტერიულ წნევას. დოზებს შორის სხვაობა არ იყო სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი.

ამლოდიპინის ხანგრძლივი ეფექტი ზრდაზე, სქესობრივ მომწიფებაზე და საერთო განვითარებაზე არ არის შესწავლილი. ასევე არ არის დადგენილი ამლოდიპინით თერაპიის ხანგრლივი ეფექტი ბავშვთა ასაკში გულ-სისხლძარღვთა ავადობის და მომწიფებულ ასაკში სიკვდილიანობის შესამცირებლად.

 

5.2 ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

პერინდოპრილი

აბსორბცია, ბიოტრანსფორმაცია

შიგნით მიღების შემდეგ, პერინდოპრილი სწრაფად შეიწოვება, მაქსიმალური კონცენტრაცია სისხლში მიიღწევა 1 საათის განმავლობაში. პერინდოპრილის ნახევრადგამოყოფის პერიოდი პლაზმაში შეადგენს 1 საათს.

ვინაიდან საკვების მიღება ამცირებს პერინდოპრილატად გარდაქმნას, და შესაბამისად, ბიოშეღწევადობასაც, პერინდოპრილის შიგნით მიღება უნდა მოხდეს ერთი ტაბლეტის სახით დღეში, დილით საკვების მიღებამდე.

 

განაწილება

შეუკავშირებელი პერინდოპრილატის განაწილების მოცულობა შეადგენს დაახლოებით 0,2 ლ/კგ. პერინდოპრილატის შეკავშირება პლაზმის ცილებთან, ძირითადად ანგიოტენზინგარდამქმნელ ფერმენტთან, შეადგენს 20%-ს, და დამოკიდებულია კონცენტრაციაზე.

 

ბიოტრანსფორმაცია

პერინდოპრილი არის პროწამალი. პერინდოპრილის შეყვანილი დოზის ოცდაშვიდი პროცენტი შედის სისხლის მიმოქცევის სისტემაში პერინდოპრილატის აქტიური მეტაბოლიტის სახით. აქტიური პერინდოპრილატის გარდა, პერინდოპრილი ქმნის კიდევ ხუთ მეტაბოლიტს, მაგრამ ყველა მათგანი არააქტიურია. პერინდოპრილატის მაქსიმალური პლაზმური კონცენტრაცია მიიღწევა 3-4 საათის განმავლობაში.

 

გამოყოფა

პერინდოპრილატი გამოიყოფა შარდით. შეუკავშირებელი ფრაქციის საბოლოო ნახევრად დაშლის პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 17 საათს. წონასწორული მდგომარეობა მიიღწევა 4 დღის განმავლობაში.

 

წრფივობა / არაწრფივობა

დამტკიცებულია წრფივი დამოკიდებულება პერინდოპრილის დოზას და პლაზმაში მის შემცველობას შორის.

 

პაციენტების განსაკუთრებული ჯგუფები

ხანდაზმული პაციენტები

პერინდოპრილატის გამოყოფა მცირდება ხანდაზმულ პაციენტებში, ასევე პაციენტებში გულის ან თირკმელების უკმარისობით.

თირკმელების ფუნქციის დარღვევა

პრეპარატის დოზის კორექცია სასურველია თირკმელების უკმარისობის დროს, თირკმელების ფუნქციის დარღვევის ხარისხის შესაბამისად (კრეატინინის კლირენსი).

დიალიზის ჩატარების შემთხვევაში

დიალიზის დროს პერინდოპრილატის კლირენსი შეადგენს 70 მლ/წთ.

ციროზი

პერინდოპრილის კინეტიკა იცვლება პაციენტებში ღვიძლის ციროზით: საწყისი მოლეკულის ღვიძლისმიერი კლირენსი მცირდება ორჯერ. თუმცა, წარმოქმნილი პერინდოპრილატის რაოდენობა არ მცირდება, შესაბამისად, დოზის კორექცია არ არის საჭირო (იხ. ნაწილები 4.2 და 4.4).

 

ინდაპამიდი

შეწოვა

ინდაპამიდი სწრაფად და სრულად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტში.

პიკური დონე პლაზმაში მიიღწევა პრეპარატის შიგნით მიღებიდან დაახლოებით ერთი საათის შემდეგ.

 

გადანაწილება

შეერთება პლაზმის ცილებთან შეადგენს 79%-ს.

 

ბიოტრანსფორმაცია/გამოყოფა

ნაწილობრივად გამოყოფის პერიოდი შეადგენს 14-დან 24 საათამდე (საშუალოდ 18 საათი). განმეორებითი შეყვანა არ იწვევს ორგანიზმში დაგროვებას. პრეპარატი ძირითადად გამოიყოფა შარდით (მიღებული დოზიდან 70%) და ფეკალიებით (22%) არააქტიური მეტაბოლიტების სახით.

 

პაციენტების განსაკუთრებული ჯგუფები

თირკმელების ფუნქციის დარღვევა

პაციენტებში თირკმელების უკმარისობით ფარმაკოკინეტიკა არ იცვლება.

 

ამლოდიპინი

აბსორბცია, განაწილება

პერორალური მიღებისას თერაპიული დოზებით ამლოდიპინი კარგად შეიწოვება  და აღწევს პიკურ დონეს სისხლში პრეპარატის დოზის მიღებიდან 6-12 საათის შემდეგ. დაანგარიშებული აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა შეადგენს 64-80%. გადანაწილების მოცულობა უდრის დაახლოებით 21 ლ/კგ. საკვების მიღება არ მოქმედებს პრეპარატის ბიოშეღწევადობაზე. ამლოდიპინის in vitro კვლევებმა აჩვენეს, რომ სისტემურ სისხლის მიმოქცევაში არსებული პრეპარატის დაახლოებით 97,5% შეერთებულია სისხლის პლაზმის ცილებთან.

 

ბიოტრანსფორმაცია/გამოყოფა

პლაზმიდან ნახევრადგამოყოფის ტერმინალური პერიოდი შეადგენს 35-50 საათს და  შეესაბამება დღეში ერთჯერ დოზირებას.

ამლოდიპინი მნიშვნელოვანი ხარისხით მეტაბოლიზდება ღვიძლში არააქტიური მეტაბოლიტების წარმოქმნით. შეყვანილი პრეპარატის დოზის დაახლოებით 60% გამოიყოფა შარდით, 10% - შეუცვლელი სახით (ამლოდიპინის სახით).

 

ხანდაზმული ასაკის პაციენტები

ამლოდიპინის პიკური შრატისმიერი კონცენტრაციის მიღწევის დრო ერთნაირია ახალგაზრდა სუბიექტებში და ხანდაზმულ პაციენტებში. ხანდაზმულ პაციენტებში  ამლოდიპინის კლირენსს აქვს შემცირების ტენდენცია, ფართი მრუდის ქვეშ (AUC) და ნაწილობრივად გამოყოფის პერიოდის შემდგომი მატებით. პრეპარატის მიღების რეკომენდებული სქემა ხანდაზმული პაციენტებისთვის ისეთივეა, თუმცა დოზის მატება უნდა მოხდეს სიფრთხილის ზომების დაცვით.

 

თირკმელების ფუნქციის დარღვევა

ინდაპამიდის ფარმაკოკინეტიკა უცვლელია პაციენტებში თირკმელების უკმარისობით.

 

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა

პერინდოპრილის კინეტიკა იცვლება პაციენტებში ღვიძლის ციროზით: საწყისი მოლეკულის ღვიძლისმიერი კლირენსი მცირდება ორჯერ. თუმცა, წარმოქმნილი პერინდოპრილატის რაოდენობა არ მცირდება, შესაბამისად, დოზის კორექცია არ არის საჭირო (იხ. ნაწილები 4.2 და 4.4).

კალციუმის ანტაგონისტების გამოყენების მსგავსად, ამლოდიპინის ნაწილობრივად გამოყოფის პერიოდი ხანგრძლივდება პაციენტებში ღვიძლის ფუნქციის დარღვევით.

 

ბავშვთა ასაკის პაციენტები

ფკ პოპულაციური კვლევა ჩატარებული იყო ჰიპერტენზიის მქონე 12 თვიდან 17 წლამდე ასაკის 74 ბავშვში (34 პაციენტი 6-12 წლის და 28 პაციენტი 13-17 წლის ასაკის), რომლებიც ამლოდიპინს იღებდნენ 1,25 მგ-დან 20 მგ-მდე დოზირებით დღეში ერთჯერ ან ორჯერ. 6-12 წლის ბავშვებში და 13-17 წლის მოზარდებში ტიპიური კლირენსი პრეპარატის შიგნით მიღებისას (CL/F) შეადგენდა 22,5 და 27,4 ლ/სთ შესაბამისად მამრობითი სქესის და 16,4 და 21,3 ლ/სთ შესაბამისად მდედრობითი სქესის პირებში. გამოვლინდა ზემოქმედების დიდი ცვალებადობა ცალკეულ პაციენტებს შორის. 6 წლამდე ასაკის ბავშვების მონაცემები შეზღუდულია.

 

5.2 კლინიკამდელი უსაფრთხოების მონაცემები

პერინდოპრილი

ხანგრძლივი ტოქსიკურობის კვლევებში პრეპარატის შიგნით მიღებისას (ვირთხებში და მაიმუნებში) სამიზნე ორგანო არის თირკმელი, შექცევადი დაზიანებით.

In vitro და in vivo კვლევებში მუტაგენობა არ გამოვლენილა.

რეპროდუქციული ტოქსიკოლოგიის კვლევებში (ვირთაგვები, თაგვები, ბოცვრები და მაიმუნები) ემბრიოტოქსიკურობის ან ტერატოგენობის ნიშნები არ გამოვლენილა. თუმცა დადგენილი იყო, რომ ანგიოტენზინგარდამქმნელი ფერმენტის ინჰიბიტორები, როგორც კლასი, იწვევენ არასასურველ მოქმედებას ნაყოფის მოგვიანებით განვითარებაზე, რაც იწვევს ნაყოფის სიკვდილს და თანდაყოლილ დეფექტებს მღრღნელებში და ბოცვრებში: ვლინდება თირკმელების დაზიანება და პერი- და პოსტნატალური სიკვდილიანობის მატება. ვირთაგვებზე და თაგვებზე ჩატარებულ ხანგრძლივ კვლევებში კანცეროგენობის ნიშნები არ გამოვლენილა.

 

ინდაპამიდი

ყველაზე მაღალი დოზების სხვადასხვა სახეობის ცხოველში შიგნით შეყვანისას (თერაპიულ დოზაზე 40-8000-ჯერ მეტი) ვლინდებოდა ინდაპამიდის დიურეზული თვისებების გამწვავება. მოწამვლის ძირითადი სიმპტომები ინდაპამიდით მწვავე ტოქსიკურობის კვლევის ჩატარების დროს, რომლის შეყვანა ხდებოდა ვენაში ან მუცლის ღრუში, დაკავშირებული იყო ინდაპამიდის ფარმაკოლოგიურ მოქმედებასთან, ანუ, ბრადიპნოეს და პერიფერიული ვაზოდილატაციის განვითარებასთან.

კვლევის ჩატარებისას დადგინდა, რომ ინდაპამიდი არ ავლენს მუტაგენურ და კანცეროგენულ თვისებებს.

 

პერინდოპრილი/ინდაპამიდი

რეპროდუქციული ტოქსიკოლოგიის კვლევებში ემბრიოტოქსიურობის ან ტერატოგენურობის მტკიცებულება არ იქნა გამოვლენილი. ასევე არ დაფიქსირებულა ფერტილობის გაუარესება.

 

ამლოდიპინი

ვირთაგვების და თაგვების რეპროდუქციულმა კვლევებმა აჩვენეს მშობიარობის თარიღის გადავადება, ხანგრძლივი მშობიარობა და ახალშობილების შემცირებული სიცოცხლისუნარიანობა დოზირებისას, რომელიც დაახლოებით 50-ჯერ აღემატება ადამიანისთვის მაქსიმალურ რეკომენდებულ დოზას, მგ/კგ საფუძველზე.

არ გამოვლენილა ზემოქმედება ფერტილობაზე ვირთხებზე, რომლებიც ამლოდიპინს იღებდნენ (მამრები 64 დღის, მდედრები 14 დღის განმავლობაში შეჯვარებამდე) დღეში 10 მგ/კგ-მდე დოზით (ადამიანისთვის რეკომენდებული დოზაზე 8-ჯერ* მეტი 10 მგ მგ/მ²-ზე საფუძველზე). სხვა კვლევაში, რომელშიც მამრ ვირთხებში ამლოდიპინის ბესილატი შეიყვანებოდა 30 დღის განმავლობაში დოზით, რომელიც უტოლდებოდა ადამიანის დოზას მგ/კგ-ზე საფუძველზე, აღმოჩენილი იყო ფოლიკულომასტიმულირებელი ჰორმონის და ტესტოსტერონის პლაზმისმიერი დონის შემცირება, ასევე სპერმის სიმკვრივის და მწიფე სპერმატიდების და სერტოლის უჯრედების რაოდენობის შემცირება.

ვირთხებში და თაგვებში, რომლებიც ამლოდიპინს იღებდნენ რაციონში ორი წლის განმავლობაში, კონცენტრაციით, რომელიც გათვლილი იყო 0,5, 1,25 და 2,5 მგ/კგ/დღეში სადღეღამისო დოზის დონის უზრუნველყოფის მიზნით, კანცეროგენობის რაიმე ნიშანი არ გამოვლენილა. ყველაზე მაღალი დოზა მიახლოებული იყო მაქსიმალურ ამტან დოზასთან თაგვებისთვის, მაგრამ არა ვირთხებისთვის (თაგვებისთვის - მიახლოებული რეკომენდებულ კლინიკურ დოზასთან 10 მგ მგ/მ² საფუძველზე, ვირთაგვებში - მასზე ორჯერ* მეტი). მუტაგენობის კვლევების შედეგებში არ გამოვლენილა სამკურნალო საშუალებასთან დაკავშირებული დეფექტები არც გენების, და არც ქრომოსომების დონეზე.

*პაციენტის წონის 50 კგ საფუძველზე.

 

6. ფარმაცევტული თვისებები

6.1 დამხმარე ნივთიერებების ჩამონათვალი

მიკროკრისტალური ცელულოზა (ტიპი 102)

მიკროკრისტალური ცელულოზა (ტიპი 112)

პრეჟელატინიზირებული სახამებელი (ტიპი 1500)

ნატრიუმის სახამებელგლიკოლატი (ტიპი A)

კალციუმის ქლორიდის ჰექსაჰიდრატი

ნატრიუმის ჰიდროკარბონატი

კაჟბადის დიოქსიდი კოლოიდური უწყლო

მაგნიუმის სტეარატი

 

6.2 შეუთავსებლობა

არ აღინიშნება.

 

6.3 ვარგისობის ვადა

3 წელი.

6.4 სიფრთხილის განსაკუთრებული ზომები შენახვისას

ინახება არაუმეტეს 30ºC ტემპერატურაზე.

ინახება ორიგინალ შეფუთვაში სინათლისგან და ნესტისგან დაცვის მიზნით.

 

6.5 პირველადი შეფუთვის შემადგენლობა და ხასიათი

ტაბლეტები 2 მგ/5 მგ/0,625 მგ, 4 მგ/5 მგ/1,25 მგ, 4 მგ/10 მგ/1,25 მგ, 8 მგ/5 მგ/2,5 მგ, 8 მგ/10 მგ/2,5 მგ

10 ტაბლეტი ბლისტერში (ოპა/ალ/პვქ ფირფიტა და ალუმინის ფოლგა). 3 ბლისტერი ფურცელ-ჩანართთან ერთად მოთავსებულია მუყაოს კოლოფში.

14 ტაბლეტი ბლისტერში (ოპა/ალ/პვქ ფირფიტა და ალუმინის ფოლგა). 1 ბლისტერი ფურცელ-ჩანართთან ერთად მოთავსებულია  მუყაოს კოლოფში.

 

ტაბლეტები 2 მგ/5 მგ/0,625 მგ, 4 მგ/10 მგ/1,25 მგ, 8 მგ/5 მგ/2,5 მგ, 8 მგ/10 მგ/2,5 მგ

7 ტაბლეტი ბლისტერში (ოპა/ალ/პვქ ფირფიტა და ალუმინის ფოლგა). 2 ბლისტერი ფურცელ-ჩანართთან ერთად მოთავსებულია  მუყაოს კოლოფში.

 

შესაძლოა ყველა შეფუთვის ფორმა არ იყოს ხელმისაწვდომი რეზლიზებისთვის.

 

6.6 სიფრთხილის განსაკუთრებული ზომები გამოყენებული სამკურნალო პრეპარატის ან ნარჩენების განადგურებისას, რომლებიც მიღებული იყო სამკურნალო პრეპარატის გამოყენების ან მასთან მუშაობის შემდეგ

დარჩენილი სამკურნალო პრეპარატი და ნარჩენები უნდა განადგურდეს დადგენილი წესის მიხედვით.

 

6.7 აფთიაქიდან გაცემის წესი

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით.

 

7. სარეგისტრაციო მოწმობის მფლობელი

კრკა დ.დ., ნოვო მესტო, შმარიეშკა ცესტა 6, 8501 ნოვო მესტო, სლოვენია

 

7.1 სარეგისტრაციო მოწმობის მფლობელის წარმომადგენელი ბელორუსის რესპუბლიკაში

სააქციო საზოგადოების ,,კრკა, ტოვარნა ზდრავილ, დ.დ., ნოვო მესტო“ (სლოვენიის რესპუბლიკა) წარმომადგენლობა ბელარუსის რესპუბლიკაში: ფილიმონოვის ქ. 25გ, ოფისი 315, 220114, ქ.მინსკი, ბელარუსის რესპუბლიკა, ტელ/ფაქსი: +375 740 740 9230, E-mail: [email protected].