ინლიტა 5მგ #56ტ

ინლიტა ® აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი 5 მგ

(PFIZER-გერმანია)

PFIZER PFE

მოკლე ინფორმაცია პრეპარატის შესახებ

1 . სამკურნალო საშუალების დასახელება

ინლიტა® 5 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი

2. ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

აქტიური ნივთიერება: ყოველი შემოგარსული ტაბლეტი შეიცავს 5 მგ აქსიტინიბს.

დამხმარე ნივთიერებები

ლაქტოზას მონოჰიდრატი 58,8 მგ

დამხმარე ნივთიერებებისთვის იხილეთ 6.1.

პრეპარატი შეიცავს ძროხის წარმოშობის ლაქტოზა მონოჰიდრატის ნედლეულს.

3. ფარმაცევტული ფორმა

აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი.

წითელი, სამკუთხა, აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტიმარკირებით "Pfizer" ერთ მხარეს და "5 XNB" მეორე მხარეს.

4. კლინიკური მახასიათებლები

4.1. თერაპიული ჩვენებები

ინლიტა;

• · პროგრესირება ციტოკინით მკურნალობის შემდეგ, ან
• · ნაჩვენებია მორეციდივე/მეტასტაზური თირკმელუჯრედოვანი კარცინომის სამკურნალოდ, რომელმაც გამოიყენა VEGF-TKi თერაპიის სერია და შემდგომში განიცადა პროგრესირება.

4.2. დოზირება და მიღების წესი

დოზირება/შეყვანის სიხშირე და ხანგრძლივობა

ინლიტათი თერაპია უნდა დაიწყოს ექიმის მიერ, რომელიც გამოცდილია კიბოს მედიკამენტების გამოყენებაში.

აქსიტინიბის რეკომენდებული პერორალური დოზა არის 5 მგ ორჯერ დღეში.

მკურნალობა უნდა გაგრძელდეს მანამ, სანამ შეინიშნება კლინიკური ეფექტი. მკურნალობა უნდა შეწყდეს, როდესაც ვლინდება ტოქსიკურობა, რომელიც ვერ კონტროლდება თანმხლები მედიკამენტებით ან დოზის კორექტირებით.

თუ პაციენტს აქვს ღებინება ან დოზის გამოტოვება, დამატებითი დოზა არ უნდა იქნას მიღებული. შემდეგი დანიშნული დოზა უნდა იქნას მიღებული ჩვეულ დროს.

დოზის კორექცია

ინდივიდუალური უსაფრთხოებისა და ტოლერანტობიდან გამომდინარე, რეკომენდებულია დოზის გაზრდა ან შემცირება.

პაციენტებში, რომლებიც ტოლერანტული იყვნენ აქსიტინიბის საწყისი დოზის მიმართ 5 მგ დღეში ორჯერ > 2 ხარისხის გვერდითი მოვლენების გარეშე (ანუ მძიმე გვერდითი მოვლენების არარსებობა გვერდითი მოვლენების ძირითადი ტერმინოლოგიის კრიტერიუმების [CTCAE] ვერსია 3.0 მიხედვით) ზედიზედ ორი კვირის განმავლობაში, პაციენტების არტერიული წნევა > დოზა შეიძლება გაიზარდოს 7 მგ-მდე დღეში ორჯერ, როდესაც 150/90 mmHg არ არის ან როდესაც პაციენტები არ იღებენ ანტიჰიპერტენზიულ თერაპიას. ამის შემდეგ, იგივე კრიტერიუმების გამოყენებით, ის შეიძლება გაიზარდოს მაქსიმუმ 10 მგ-მდე ორჯერ დღეში პაციენტებში, რომლებსაც შეუძლიათ აქსიტინიბის დოზის ატანა 7 მგ-ის ორჯერ დღეში.

ზოგიერთმა არასასურველმა რეაქციამ შეიძლება მოითხოვოს აქსიტინიბით თერაპიის დროებითი ან მუდმივი შეწყვეტა და/ან დოზის შემცირება (იხ. პუნქტი 4.4). თუ საჭიროა დოზის შემცირება, აქსიტინიბის დოზა შეიძლება შემცირდეს 3 მგ-მდე დღეში ორჯერ და ამის მიღმა 2 მგ-მდე დღეში ორჯერ.

დოზის კორექცია საჭირო არ არის პაციენტის ასაკის, რასის, სქესის ან სხეულის წონის მიხედვით.

CYP3A4/5-ის თანმხლები ძლიერი ინჰიბიტორები

აქსიტინიბის ერთდროულმა გამოყენებამ CYP3A4/5 ძლიერ ინჰიბიტორებთან შეიძლება გაზარდოს აქსიტინიბის პლაზმური კონცენტრაცია (იხ. პუნქტი 4.5). ერთდროული გამოყენების შემთხვევაში რეკომენდებულია ალტერნატიული პრეპარატის არჩევა CYP3A4/5 ინჰიბირების მცირე პოტენციალით ან მის გარეშე.

მიუხედავად იმისა, რომ აქსიტინიბის დოზის კორექცია არ არის შესწავლილი პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ CYP3A4/5 ძლიერ ინჰიბიტორებს, CYP3A4/5 ძლიერი ინჰიბიტორებთან ერთად მიღებისას რეკომენდებულია აქსიტინიბის დოზის შემცირება დაახლოებით ნახევარ დოზამდე (მაგალითად, საწყისი დოზიდან 5 მგ ორჯერ დღეში 2 მგ-მდე დღეში ორჯერ). ზოგიერთი გვერდითი რეაქციის გასაკონტროლებლად შეიძლება საჭირო გახდეს აქსიტინიბით თერაპიის დროებითი ან მუდმივი შეწყვეტა (იხ. პუნქტი 4.4). თუ ძლიერი ინჰიბიტორის ერთდროული მიღება შეწყვეტილია, გასათვალისწინებელია აქსიტინიბის დოზაზე დაბრუნება, რომელიც გამოიყენება ძლიერი CYP3A4/5 ინჰიბიტორის გამოყენებამდე (იხ. პუნქტი 4.5).

CYP3A4/5-ის თანმხლები ძლიერი ინდუქტორები

აქსიტინიბის ერთდროულმა გამოყენებამ CYP3A4/5 ძლიერ ინდუქტორებთან შეიძლება შეამციროს აქსიტინიბის კონცენტრაცია პლაზმაში (იხ. პუნქტი 4.5). ერთდროული გამოყენების შემთხვევაში რეკომენდებულია ალტერნატიული პრეპარატის არჩევა მცირე CYP3A4/5 ინდუქციური პოტენციალით ან მის გარეშე.

მიუხედავად იმისა, რომ აქსიტინიბის დოზის კორექცია არ არის შესწავლილი პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ძლიერ CYP3A4/5 ინდუქტორებს, რეკომენდებულია აქსიტინიბის დოზის თანდათანობითი გაზრდა, როდესაც საჭიროა CYP3A4/5 ძლიერ ინდუქტორთან ერთდროული მიღება. ინდუქტორთან მკურნალობის პირველ კვირაში დაფიქსირდა მაქსიმალური ინდუქცია CYP3A4/5-ის მაღალი დოზით ძლიერი ინდუქტორებით. თუ აქსიტინიბის დოზა გაიზარდა, პაციენტი ფრთხილად უნდა აკონტროლონ ტოქსიკურობაზე. ზოგიერთი გვერდითი რეაქციის კონტროლი შეიძლება მოითხოვდეს აქსიტინიბით თერაპიის დროებით ან მუდმივ შეწყვეტას და/ან დოზის შემცირებას (იხ. პუნქტი 4.4).

მიღების წესი

აქსიტინიბი განკუთვნილია პერორალური მიღებისთვის. ტაბლეტები უნდა მიიღოთ პერორალურად დღეში ორჯერ, დაახლოებით 12 საათის ინტერვალით, ჭამის დროს ან მის გარეშე (იხ. პუნქტი 5.2). აქსიტინიბის ტაბლეტები მთლიანად უნდა გადაიყლაპოს ჭიქა წყლის მიყოლებით.

დამატებითი ინფორმაცია სპეციალური პოპულაციების შესახებ

თ ირკმლის უკმარისობა

თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში დოზის კორექცია საჭირო არ არის (იხ. პუნქტი 5.2). არ არსებობს მონაცემები აქსიტინიბის მკურნალობის შესახებ პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით <15 მლ/წთ.

ღვიძლის უკმარისობა

დოზის კორექცია საჭირო არ არის, როდესაც აქსიტინიბი ინიშნება პაციენტებში ღვიძლის მსუბუქი უკმარისობით (ჩაილ-პიუ კლასი A). რეკომენდებულია დოზის შემცირება აქსიტინიბის მიღებისას ღვიძლის ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებში (ჩაილ-პიუ კლასი B) (მაგალითად, საწყისი დოზა უნდა შემცირდეს 5 მგ-დან ორჯერ დღეში 2 მგ-მდე დღეში ორჯერ). აქსიტინიბი არ არის შესწავლილი პაციენტებში ღვიძლის მძიმე უკმარისობით (ჩაილ-პიუ კლასი C) და არ უნდა იქნას გამოყენებული ამ პოპულაციაში (იხ. პუნქტები 4.4 და 5.2).

პედიატრიული მოსახლეობა

ინლიტას უსაფრთხოება და ეფექტურობა ბავშვებში (<18 წლამდე) დადგენილი არ არის. არ არის საკმარისი მონაცემები.

გერიატრიული მოსახლეობა

დოზის კორექცია საჭირო არ არის (იხ. პუნქტები 4.4 და 5.2).

4.3. უკუჩვენებები

ჰიპერმგრძნობელობა აქსიტინიბის ან ინლიტას რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ.

4.4. სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას

აქსიტინიბით მკურნალობის დაწყებამდე და რეგულარულად უნდა მოხდეს უსაფრთხოების სპეციფიკური მოვლენების მონიტორინგი, როგორც ეს აღწერილია ქვემოთ.

გულის უკმარისობის მდგომარეობები

კლინიკურ კვლევებში აქსიტინიბით RCC-ის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, დაფიქსირდა გულის უკმარისობის მდგომარეობა (გულის უკმარისობა, გულის შეგუბებითი უკმარისობა, კარდიოპულმონალური უკმარისობა, მარცხენა პარკუჭის დისფუნქცია, განდევნის ფრაქციის დაქვეითება და მარჯვენა პარკუჭის უკმარისობა) (იხ. პუნქტი 4.8).

გულის უკმარისობის ნიშნები და სიმპტომები რეგულარულად უნდა შემოწმდეს აქსიტინიბით მკურნალობის განმავლობაში. გულის უკმარისობის მოვლენების კონტროლი შეიძლება მოითხოვდეს აქსიტინიბის თერაპიის დროებით შეჩერებას ან შეწყვეტას და/ან დოზის შემცირებას.

ჰიპერტენზია

ჰიპერტენზია დაფიქსირდა ძალიან ხშირად კლინიკურ კვლევებში აქსიტინიბით RCC-ის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ (იხ. პუნქტი 4.8). ჰიპერტენზიის (სისტოლური არტერიული წნევა >150 mmHg ან დიასტოლური არტერიული წნევა >100 mmHg) დაწყების მედიანური დრო კონტროლირებად კლინიკურ კვლევაში იყო აქსიტინიბით თერაპიის დაწყებიდან პირველ თვეში და არტერიული წნევის მომატება აღინიშნა აქსიტინიბის თერაპიის დაწყებიდან 4 დღის შემდეგ.

არტერიული წნევა უნდა კონტროლდებოდეს აქსიტინიბის დაწყებამდე. პაციენტებში აუცილებელი ჰიპერტენზიის მონიტორინგი და სათანადო მკურნალობა სტანდარტული ანტიჰიპერტენზიული თერაპიით. მუდმივი ჰიპერტენზიის შემთხვევაში, ანტიჰიპერტენზიული მედიკამენტების გამოყენების მიუხედავად, აქსიტინიბის დოზა უნდა შემცირდეს. პაციენტებისთვის, რომლებსაც უვითარდებათ მძიმე ჰიპერტენზია, აქსიტინიბი დროებით უნდა შეწყდეს და ხელახლა დაიწყოს უფრო დაბალი დოზით, როგორც კი პაციენტი ნორმალურ მდგომარეობაში იქნება. თუ აქსიტინიბი შეწყვეტილია, პაციენტები, რომლებიც იღებენ ანტიჰიპერტენზიულ მედიკამენტებს, საჭიროა მონიტორინგი ჰიპოტენზიის გამო (იხ. პუნქტი 4.2).

მნიშვნელოვანი ან მუდმივი არტერიული ჰიპერტენზიის და შექცევადი უკანა ენცეფალოპათიის სინდრომის (PRES) დამახასიათებელი სიმპტომების არსებობისას (იხ. ქვემოთ), უნდა განიხილებოდეს ტვინის სადიაგნოსტიკო მაგნიტურ-რეზონანსული ტომოგრაფია (MRI).

ფარისებრი ჯირკვლის დისფუნქცია

ჰიპოთირეოზის და ზოგიერთი ხარისხის ჰიპერთირეოზის მოვლენები დაფიქსირდა კლინიკურ კვლევებში აქსიტინიბით RCC-ის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ (იხ. პუნქტი 4.8).

ფარისებრი ჯირკვლის ფუნქციის მონიტორინგი საჭიროა აქსიტინიბით მკურნალობის დაწყებამდე და პერიოდულად მკურნალობის განმავლობაში. ჰიპოთირეოზის ან ჰიპერთირეოზის მკურნალობა უნდა მოხდეს სტანდარტული სამედიცინო პრაქტიკის მიხედვით, რათა შენარჩუნდეს ეუთიროიდული მდგომარეობა.

არტერიული ემბოლიური და თრომბოზული მოვლენები

არტერიული ემბოლიური და თრომბოზული მოვლენები (მათ შორის ტრანზიტორული იშემიური შეტევა, მიოკარდიუმის ინფარქტი, ცერებროვასკულური შემთხვევა და ბადურის არტერიის ოკლუზია) დაფიქსირდა კლინიკურ კვლევებში აქსიტინიბით (იხ. პუნქტი 4.8).

აქსიტინიბი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული პაციენტებში ამ მოვლენების რისკის ქვეშ ან ანამნეზში. აქსიტინიბი არ იყო შესწავლილი პაციენტებში, რომლებსაც ჰქონდათ არტერიული ემბოლია ან თრომბოზული მოვლენა წინა 12 თვის განმავლობაში.

ვენური ემბოლიური და თრომბოზული მოვლენები

ვენური ემბოლიური და თრომბოზული მოვლენები (ფილტვის ემბოლიის ჩათვლით, ღრმა ვენების თრომბოზი და ბადურის ვენის ოკლუზია/თრომბოზი) დაფიქსირდა აქსიტინიბის კლინიკურ კვლევებში (იხ. პუნქტი 4.8).

აქსიტინიბი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული პაციენტებში ამ მოვლენების რისკის ქვეშ ან ანამნეზში. აქსიტინიბი არ იყო შესწავლილი პაციენტებში, რომლებსაც ჰქონდათ ვენური ემბოლია და თრომბოზული მოვლენა წინა 6 თვის განმავლობაში.

ჰემოგლობინის ან ჰემატოკრიტის მომატებული მაჩვენებლები

ჰემოგლობინის ან ჰემატოკრიტის მატება, რაც ასახავს სისხლის წითელი უჯრედების ზრდას, შეიძლება მოხდეს აქსიტინიბით მკურნალობის დროს (იხ. პუნქტი 4.8, პოლიციტემია). სისხლის წითელი უჯრედების ზრდამ შეიძლება გაზარდოს ემბოლიური და თრომბოზული მოვლენების რისკი.

ჰემოგლობინის ან ჰემატოკრიტის მონიტორინგი ტარდება აქსიტინიბით მკურნალობის დაწყებამდე და პერიოდულად მკურნალობის განმავლობაში. თუ ჰემოგლობინი ან ჰემატოკრიტი ნორმაზე მაღლა აიწევს, პაციენტებს უნდა ჩაუტარდეთ მკურნალობა სტანდარტული სამედიცინო პრაქტიკის შესაბამისად, რათა შემცირდეს ჰემოგლობინი ან ჰემატოკრიტი მისაღებ დონემდე.

სისხლდენა

ჰემორაგიული მოვლენები დაფიქსირდა აქსიტინიბის კლინიკურ კვლევებში (იხ. პუნქტი 4.8).

აქსიტინიბი არ არის შესწავლილი და არ უნდა იქნას გამოყენებული პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ტვინში მეტასტაზების არანამკურნალევი ნიშნები ან ბოლოდროინდელი აქტიური კუჭ-ნაწლავის სისხლდენა. თუ რომელიმე სისხლდენა საჭიროებს სამედიცინო დახმარებას, აქსიტინიბის დოზა დროებით უნდა შეწყდეს.

ანევრიზმები და არტერიების განშრევება

VEGF გზის ინჰიბიტორების გამოყენებამ პაციენტებში ჰიპერტენზიით ან მის გარეშე შეიძლება ხელი შეუწყოს ანევრიზმების და/ან არტერიული განშრევების წარმოქმნას. ეს რისკი გულდასმით უნდა იქნას განხილული პაციენტებში რისკ-ფაქტორებით, როგორიცაა ჰიპერტენზია ან ანევრიზმის ისტორია ინლიტას დაწყებამდე.

კუჭ-ნაწლავის პერფორაცია და ფისტულის წარმოქმნა

კუჭ-ნაწლავის პერფორაციისა და ფისტულების მოვლენები დაფიქსირდა აქსიტინიბის კლინიკურ კვლევებში (იხ. პუნქტი 4.8).

აქსიტინიბით მკურნალობისას საჭიროა კუჭ-ნაწლავის პერფორაციის ან ფისტულის სიმპტომების პერიოდული მონიტორინგი.

ჭრილობის შეხორცების გართულებები

ჭრილობის შეხორცებაზე აქსიტინიბის ეფექტის ოფიციალური კვლევები არ ჩატარებულა.

აქსიტინიბით მკურნალობა უნდა შეწყდეს დაგეგმილ ოპერაციამდე მინიმუმ 24 საათით ადრე. ოპერაციის შემდეგ აქსიტინიბით თერაპიის ხელახლა დაწყების გადაწყვეტილება უნდა ეფუძნებოდეს ჭრილობის ადექვატური შეხორცების კლინიკურ შეფასებას.

შექცევადი უკანა ენცეფალოპათიის სინდრომი

შექცევადი უკანა ლეიკოენცეფალოპათიის სინდრომის (PRES) მოვლენები დაფიქსირდა აქსიტინიბის კლინიკურ კვლევებში (იხ. ნაწილი 4.8).

PRES არის ნევროლოგიური დარღვევა, რომელიც დაკავშირებულია თავის ტკივილთან, კრუნჩხვასთან, ლეთარგიასთან, დაბნეულობასთან, სიბრმავესთან და მხედველობასთან-დაკავშირებული და სხვა ნევროლოგიურ პრობლემებთან. ასევე შეიძლება განვითარდეს მსუბუქი და მძიმე ჰიპერტენზია. PRES-ის დიაგნოზის დასადასტურებლად საჭიროა მაგნიტურ-რეზონანსული ტომოგრაფია. პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ PRES-ის ნიშნები/სიმპტომები, აქსიტინიბი დროებით უნდა შეწყდეს ან სამუდამოდ შეწყდეს. ადრეული PRES-ის მქონე პაციენტებში აქსიტინიბით თერაპიის ხელახალი დაწყების უსაფრთხოება უცნობია.

პროტეინურია

პროტეინურია, მე-3 და მე-4 ხარისხის ჩათვლით, დაფიქსირდა აქსიტინიბის კლინიკურ კვლევებში (იხ. პუნქტი 4.8).

რეკომენდებულია პროტეინურიის მონიტორინგი აქსიტინიბით მკურნალობის დაწყებამდე და პერიოდულად მკურნალობის განმავლობაში. პაციენტებისთვის, რომლებსაც უვითარდებათ ზომიერი და მძიმე პროტეინურია, დოზა უნდა შემცირდეს ან აქსიტინიბით თერაპია დროებით შეჩერდეს (იხ. პუნქტი 4.2). თუ პაციენტს განუვითარდა ნეფროზული სინდრომი, აქსიტინიბი უნდა შეწყდეს.

ღვიძლის გვერდითი მოვლენები

აქსიტინიბის კონტროლირებად კლინიკურ კვლევაში RCC-ის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, მოხსენებული იყო ღვიძლის გვერდითი მოვლენები. ყველაზე ხშირად მოხსენებული გვერდითი რეაქციები, რომლებიც დაკავშირებულია ღვიძლთან, არის ალანინ ამინოტრანსფერაზას (ALT), ასპარტატ ამინოტრანსფერაზას (AST) და სისხლში ბილირუბინის დონის მომატება (იხ. ნაწილი 4.8). ALT-ის (ნორმის [ULN]-ის ზედა ზღვარზე 3-ჯერ მეტი) და ბილირუბინის (ULN-ზე 2-ჯერ მეტი) ერთდროული მატება არ დაფიქსირებულა.

დოზის დამდგენი კლინიკურ კვლევაში, პაციენტს, რომელიც იღებდა აქსიტინიბს საწყისი დოზით 20 მგ ორჯერ დღეში (4-ჯერ რეკომენდებულ საწყის დოზაზე) ჰქონდა თანმხლები დაავადება, რომელიც მიუთითებს წამლის მიერ გამოწვეულ ჰეპატოტოქსიკურობაზე ALT (12-ჯერ მეტი ULN) და ბილირუბინის დონეებზე (2.3-ჯერ ULN) დაფიქსირდა დროის ზრდა.

ღვიძლის ფუნქციური სინჯების მონიტორინგი უნდა მოხდეს აქსიტინიბით მკურნალობის დაწყებამდე და პერიოდულად მკურნალობის განმავლობაში.

ღვიძლის უკმარისობა

აქსიტინიბის კლინიკურ კვლევებში, აქსიტინიბის სისტემური ექსპოზიცია ღვიძლის ზომიერი უკმარისობის მქონე სუბიექტებში (Child-Pugh კლასი B) იყო დაახლოებით 2-ჯერ მეტი, ვიდრე ღვიძლის ნორმალური ფუნქციის მქონე სუბიექტებში. რეკომენდირებულია დოზის შემცირება აქსიტინიბის მიღებისას პაციენტებში ღვიძლის ზომიერი უკმარისობით (Child-Pugh კლასი B) (იხ. პუნქრი 4.2).

აქსიტინიბი არ არის შესწავლილი პაციენტებში ღვიძლის მძიმე უკმარისობით (ჩაილდ-პიუ კლასი C) და არ უნდა იქნას გამოყენებული ამ პოპულაციაში.

ხანდაზმული პაციენტები (≥65 წელი) და რასა

კონტროლირებად კლინიკურ კვლევაში აქსიტინიბით RCC-ის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, პაციენტების 34%, რომლებიც მკურნალობდნენ აქსიტინიბით, იყო ≥65 წელზე უფროსი ასაკის. პაციენტების უმრავლესობა იყო კავკასიელი (77%) ან აზიელი (21%). საერთო ჯამში, აქსიტინიბის უსაფრთხოებასა და ეფექტურობაში მნიშვნელოვანი განსხვავებები არ დაფიქსირებულა ≥65 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებსა და არა ხანდაზმულ პაციენტებს შორის, ასევე კავკასიელ პაციენტებსა და სხვა რასის პაციენტებს შორის, თუმცა ზოგიერთ ხანდაზმულში და აზიელი პაციენტებში გვერდითი რეაქციების განვითარებისადმი უფრო დიდი მიდრეკილებაა არ შეიძლება გამოირიცხოს.

დოზის კორექცია საჭირო არ არის ხანდაზმულ პაციენტებში და სხვადასხვა რასაში (იხ. პუნქტები 4.2 და 5.2).

ლაქტოზა

ეს სამკურნალო პროდუქტი შეიცავს ლაქტოზას. პაციენტებმა გალაქტოზას აუტანლობის იშვიათი მემკვიდრეობითი პირობებით, ლაპ ლაქტაზას დეფიციტით ან გლუკოზა-გალაქტოზას მალაბსორბციით არ უნდა მიიღონ ეს სამკურნალო საშუალება.

4.5. ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

In vitro მონაცემები მიუთითებს, რომ აქსიტინიბი მეტაბოლიზდება ძირითადად CYP3A4/5 და გარკვეულწილად CYP1A2, CYP2C19 და ურიდინ დიფოსფატგლუკურონოსილ ტრანსფერაზას (UGT) 1A1-ით.

CYP3A4/5 ინჰიბიტორები

როდესაც კეტოკონაზოლი, CYP3A4/5-ის ძლიერი ინჰიბიტორი, შეყვანილი იყო დოზით 400 მგ დღეში ერთხელ 7 დღის განმავლობაში ჯანმრთელ მოხალისეებში, ერთჯერადი პერორალური დოზა 5 მგ აქსიტინიბი ზრდიდა საშუალო ფართობს მრუდის ქვეშ (AUC) 2-ჯერ და Cmax 1.5-ჯერ. აქსიტინიბის ერთდროულმა გამოყენებამ CYP3A4/5 ძლიერ ინჰიბიტორებთან (მაგ. კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, კლარითრომიცინი, ერითრომიცინი, ატაზანავირი, ინდინავირი, ნეფაზოდონი, ნელფინავირი, რიტონავირი, საქვინავირი და ტელითრომიცინი) შეიძლება გაზარდოს პლაზმაში პლაზმური კონცენტრაცია. გრეიფრუტმა ასევე შეიძლება გაზარდოს აქსიტინიბის პლაზმური კონცენტრაცია. ერთდროული გამოყენებისას რეკომენდებულია პრეპარატის არჩევა CYP3A4/5 ინჰიბირების მცირე პოტენციალით ან მის გარეშე. თუ საჭიროა CYP3A4/5 ძლიერ ინჰიბიტორთან ერთდროული მიღება, რეკომენდებულია აქსიტინიბის დოზის კორექცია (იხ. პუნქტი 4.2).

CYP1A2 და CYP2C19 ინჰიბიტორები

CYP1A2 და CYP2C19 არის მცირე (<10%) გზები აქსიტინიბის მეტაბოლიზმში. ამ იზოზიმების ძლიერი ინჰიბიტორების მოქმედება აქსიტინიბის ფარმაკოკინეტიკაზე არ არის შესწავლილი. სიფრთხილეა საჭირო პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ამ იზოზიმების ძლიერ ინჰიბიტორებს, პლაზმაში აქსიტინიბის კონცენტრაციის გაზრდის რისკის გამო.

CYP3A4/5 ინდუქტორები

რიფამპიცინმა, CYP3A4/5-ის ძლიერმა ინდუქტორმა, შეამცირა საშუალო AUC 79%-ით და Cmax 71%-ით აქსიტინიბის ერთჯერადი 5 მგ პერორალური დოზით ჯანმრთელ მოხალისეებში 600 მგ დოზით დღეში ერთხელ 9 დღის განმავლობაში.

აქსიტინიბის ერთდროულმა გამოყენებამ CYP3A4/5-ის ძლიერ ინდუქტორებთან (მაგ. რიფამპიცინი, დექსამეტაზონი, ფენიტოინი, კარბამაზეპინი, რიფაბუტინი, რიფაპენტინი, ფენობარბიტალი და Hypericum perforatum [ასევე ცნობილი როგორც St. John’s Wort] შეიძლევა შეამციროს აქსიტინიბის პლაზმური კონცენტრაცია. რეკომენდებულია თანმხლები პრეპარატების შერჩევა CYP3A4/5 მცირე ინდუქციური პოტენციალით ან მის გარეშე. თუ საჭიროა CYP3A4/5 ძლიერ ინდუქტორთან ერთდროული მიღება, რეკომენდებულია აქსიტინიბის დოზის კორექცია (იხ. პუნქტი 4.2).

CYP და UGT ინჰიბირებისა და ინდუქციის in vitro კვლევები

In vitro კვლევებმა აჩვენა, რომ აქსიტინიბი არ აინჰიბირებს CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ან UGT1A1 თერაპიულ პლაზმურ კონცენტრაციებში.

In vitro კვლევებმა აჩვენა აქსიტინიბის პოტენციალი ინჰიბირდეს CYP1A2. ამიტომ, აქსიტინიბის ერთდროულმა გამოყენებამ CYP1A2 სუბსტრატებთან შეიძლება გამოიწვიოს CYP1A2 სუბსტრატების (მაგ. თეოფილინის) პლაზმური კონცენტრაციის მომატება.

In vitro კვლევებმა აჩვენა აქსიტინიბის პოტენციალი ინჰიბირდეს CYP2C8. თუმცა, აქსიტინიბის ერთდროულმა გამოყენებამ პაკლიტაქსელთან, CYP2C8 ცნობილ სუბსტრატთან, არ გამოიწვია პაკლიტაქსელის პლაზმური კონცენტრაციის ზრდა შორსწასული კიბოს მქონე პაციენტებში, რაც მიუთითებს CYP2C8 ინჰიბიციის კლინიკურად არარსებობაზე.

გარდა ამისა, ადამიანის ჰეპატოციტებთან in vitro კვლევებმა აჩვენა, რომ აქსიტინიბი არ იწვევს CYP1A1, CYP1A2 ან CYP3A4/5. ამიტომ, აქსიტინიბის ერთდროული გამოყენებისას არ არის მოსალოდნელი CYP1A1, CYP1A2 ან CYP3A4/5 In vivo სუბსტრატების ერთდროული შეყვანის პლაზმური კონცენტრაციების შემცირება.

In vitro კვლევები P-გლიკოპროტეინით

In vitro კვლევებმა აჩვენა, რომ აქსიტინიბი თრგუნავს P-გლიკოპროტეინს. თუმცა, არ არის მოსალოდნელი, რომ აქსიტინიბი თრგუნავს P-გლიკოპროტეინს პლაზმის თერაპიულ კონცენტრაციებში. ამიტომ, აქსიტინიბის ერთდროული გამოყენებისას არ არის მოსალოდნელი in vivo დიგოქსინის ან სხვა P-გლიკოპროტეინის სუბსტრატების კონცენტრაციის გაზრდა პლაზმაში.

დამატებითი ინფორმაცია სპეციალური პოპულაციების შესახებ

კონკრეტული მონაცემები არ არსებობს.

პედიატრიული მოსახლეობა

კონკრეტული მონაცემები არ არის.

4.6. ორსულობა და ლაქტაცია

ზოგადი რჩევა

ორსულობის კატეგორია: D.

რეპროდუქციული პოტენციალის ქალები/კონტრაცეფცია

გამოიყენეთ კონტრაცეფციის ეფექტური მეთოდი მკურნალობის დროს და მკურნალობის შემდეგ 1 კვირის განმავლობაში.

ორსულობის პერიოდი

ორსულ ქალებში აქსიტინიბის გამოყენების შესახებ მონაცემები არ არსებობს. აქსიტინიბს აქვს მავნე ფარმაკოლოგიური მოქმედება ორსულობაზე და/ან ნაყოფზე. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა რეპროდუქციული ტოქსიკურობა, მალფორმაციების ჩათვლით (იხ. პუნქტი 5.3). აქსიტინიბი არ უნდა იქნას გამოყენებული ორსულობის დროს, გარდა იმ შემთხვევისა, როდესაც ორსული ქალის კლინიკური მდგომარეობა მოითხოვს ამ წამლით მკურნალობას.

ლაქტაციის პერიოდი

უცნობია გამოიყოფა თუ არა აქსიტინიბი დედის რძეში. თუმცა, ძუძუთი კვების რისკი არ არის გამორიცხული. აქსიტინიბი არ უნდა იქნას გამოყენებული ძუძუთი კვების დროს.

რეპროდუქციული უნარი/ფერტილობა

არაკლინიკური შედეგების საფუძველზე, აქსიტინიბს აქვს ადამიანებში რეპროდუქციული ფუნქციის და ფერტილობის დარღვევის პოტენციალი (იხ. პუნქტი 5.3).

4.7. ზემოქმედება ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე

მას აქვს უმნიშვნელო გავლენა მანქანისა და მექანიზმების მართვის უნარზე. პაციენტებს უნდა ურჩიონ, რომ აქსიტინიბით მკურნალობის დროს შეიძლება განიცადონ ისეთი მოვლენები, როგორიცაა თავბრუსხვევა და/ან დაღლილობა.

4.8. გვერდითი მოვლენები

უსაფრთხოების პროფილის მოკლე აღწერა

სათანადო სიფრთხილით, არსებული რისკები (გულის უკმარისობის მოვლენები, ჰიპერტენზია, ფარისებრი ჯირკვლის დისფუნქცია, არტერიული თრომბოემბოლიური მოვლენები, ვენური თრომბოემბოლიური მოვლენები, ჰემოგლობინის ან ჰემატოკრიტის მომატება, სისხლდენა, კუჭ-ნაწლავის პერფორაცია და ფისტულის წარმოქმნა, ჭრილობების შეხორცების პროტეინები, PRES ღვიძლის ფერმენტები) დეტალურად არის აღწერილი 4.4 პუნქტში.

ყველაზე ხშირი (≥20%) არასასურველი რეაქციები, რომლებიც დაფიქსირდა აქსიტინიბით მკურნალობის შემდეგ იყო დიარეა, ჰიპერტენზია, დაღლილობა, მადის დაქვეითება, გულისრევა, წონაში კლება, დისფონია, ხელისგულ-ფეხისგულის ერითროდისესთეზია (ხელ-ფეხის) სინდრომი, სისხლდენა, ჰიპოთირეოზი, ღებინება, პროტეინურია, ხველა და ყაბზობაა.

გვერდითი რეაქციების შეჯამება

გაერთიანებული გვერდითი რეაქციები 672 პაციენტისგან, რომლებმაც მიიღეს აქსიტინიბი კლინიკურ კვლევებში RCC-ის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, ნაჩვენებია ქვემოთ (იხ. პუნქტი 5.1). ასევე შედის კლინიკურ კვლევებში გამოვლენილი პოსტმარკეტინგული გვერდითი რეაქციები.

გვერდითი რეაქციები ჩამოთვლილია სისტემის ორგანოთა კლასის, სიხშირის კატეგორიისა და სიმძიმის მიხედვით. სიხშირის კატეგორიები განისაზღვრება, როგორც: ძალიან ხშირი (≥1/10); ხშირი (≥1/100-დან <1/10-მდე); არახშირი (≥1/1000-დან <1/100-მდე); იშვიათი (≥1/10000-დან <1/1000-მდე); ძალიან იშვიათი (<1/10000); უცნობია (არ შეიძლება შეფასდეს არსებული მონაცემებით). სიხშირის კლასი.

სიხშირის რეიტინგები განისაზღვრა კლინიკური კვლევებიდან მიღებული მონაცემების ჯამის საფუძველზე (RCC კვლევები, N= 672). გვერდითი მოვლენები თითოეულ ორგანოთა სისტემის კლასში დალაგებულია სიმძიმის შემცირების მიხედვით.

სისხლისა და ლიმფური სისტემის დაავადებები

ხშირი: ანემია, თრომბოციტოპენია, პოლიციტემია

არახშირი: ნეიტროპენია, ლეიკოპენია

ენდოკრინული დაავადებები

ძალიან ხშირი: ჰიპოთირეოზი^ა

ხშირი: ჰიპერთირეოზი^ა

მეტაბოლიზმი და კვების დაავადებები

ძალიან ხშირი: მადის დაქვეითება

ხშირი: დეჰიდრატაცია, ჰიპერკალემია, ჰიპერკალციემია

ნერვული სისტემის დაავადებები

ძალიან ხშირი: თავის ტკივილი, დისგევზია

ხშირი: თავბრუსხვევა

არახშირი: შექცევადი უკანა ლეიკოენცეფალოპათიის სინდრომი.

ყურის და შიდა ყურის დაავადებები

ხშირი: ტინიტუსი

გულის დაავადებები

ხშირი: გულის უკმარისობის მოვლენები^{ა, ბ, დ}

სისხლძარღვთა დაავადებები

ძალიან ხშირი: ჰიპერტენზია^ე, სისხლდენა ^ა,ბ,ვ

ხშირი: ვენური ემბოლიური და თრომბოზული მოვლენები^ა,ბ,ზ, არტერიული ემბოლიური და თრომბოზული მოვლენები^ა,ბ,თ

უცნობია: ანევრიზმები და არტერიული აშრევება^ბ

რესპირატორული, გულმკერდის და შუასაყარის დაავადებები

ძალიან ხშირი: ქოშინი^ბ, ხველა, დისფონია

ხშირი: ოროფარინგეალური ტკივილი

კუჭ-ნაწლავის დაავადებები

ძალიან ხშირი: დიარეა, ღებინება, გულისრევა, მუცლის ტკივილი, ყაბზობა, სტომატიტი, დისპეფსია

ხშირი: ტკივილი მუცლის ზედა ნაწილში, მეტეორიზმი, ბუასილი, გლოსოდინია, კუჭ-ნაწლავის პერფორაცია და ფისტულა^ა,ი

ჰეპატობილიარული დაავადებები

ხშირი: ჰიპერბილირუბინემია, ქოლეცისტიტი^კ

კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დაავადებები

ძალიან ხშირი: ხელისგულ-ფეხისგულ ერითროდისესთეზია (ხელ-ფეხის სინდრომი), გამონაყარი, კანის სიმშრალე

ხშირი: ქავილი, ერითემა, ალოპეცია

კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები

ძალიან ხშირი: ართრალგია, ტკივილი კიდურებში

ხშირი: მიალგია

თირკმელებისა და საშარდე გზების დაავადებები

ძალიან ხშირი: პროტეინურია^კ

ხშირი: თირკმლის უკმარისობა^ლ

ზოგადი დარღვევები და შეყვანის ადგილის მოვლენები

ძალიან ხშირი: დაღლილობა, ასთენია^ბ, ლორწოვანის ანთება

კვლევები

ძალიან ხშირი: წონის დაკლება

ხშირი: ლიპაზას მომატება, ალანინის ამინოტრანსფერაზას მომატება, ამილაზას მომატება, ასპარტატამინოტრანსფერაზას მომატება, ტუტე ფოსფატაზას მომატება, კრეატინინის მომატება, მომატებული ფარისებრი ჯირკვლის მასტიმულირებელი ჰორმონი

* გვერდითი ეფექტები არის კლასების მიხედვით, რომლებიც წარმოიქმნება მკურნალობისა და ყველა სხვა მიზეზის მიხედვით.

^ა განმარტებებისთვის იხილეთ სათაური „შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა“.

^ბ დაფიქსირდა ფატალური (მე-5 ხარისხის) მოვლენები.

^გ მოიცავს ლეიკოენცეფალოპათიას.

^დ მოიცავს გულის უკმარისობას, გულის შეგუბებით უკმარისობას, კარდიოპულმონალურ უკმარისობას, განდევნის ფრაქციის დაქვეითებას, მარცხენა პარკუჭის დისფუნქციას, მარჯვენა პარკუჭის უკმარისობას.

^ე მათ შორის დაჩქარებული ჰიპერტენზია, არტერიული წნევის მომატება, ჰიპერტენზია, ჰიპერტონული კრიზი.

^ვ გააქტიურებული ნაწილობრივი თრომბობლასტინის დროის გახანგრძლივება, ანალური სისხლდენა, არტერიული სისხლდენა, სისხლი შარდში, ცენტრალური ნერვული სისტემის სისხლდენა, ცერებრალური სისხლდენა, კოაგულაციის დროის გახანგრძლივება, კონიუნქტივალური სისხლდენა, კონტუზია, ჰემორაგიული გაზების სისხლდენა, სისხლდენა, სისხლდენა, სისხლდენა. ჰემატომეზი, ჰემატოქეზია, ჰემატოკრიტის დაქვეითება, ჰემატომა, ჰემატურია, ჰემოგლობინის დაქვეითება, ჰემოპტიზი, სისხლდენა, კორონარული არტერიის სისხლდენა, საშარდე გზების სისხლდენა, ჰემოროიდული სისხლდენა, ჰემოსტაზი, კარიესის ტენდენციის მატება, საერთაშორისო ნორმალიზებული სისხლდენა, ჰემორაგიის დაქვეითება. პეტექია, ფარინგეალური სისხლდენა, პროთრომბინის დროის გახანგრძლივება, ფილტვის სისხლდენა, პურპურა, რექტალური სისხლდენა, სისხლის წითელი უჯრედების რაოდენობის დაქვეითება, თირკმლის სისხლდენა, სკლერალური სისხლდენა, სისხლძარღვთა სისხლდენა, ელენთის სისხლდენა, ასევე, სისხლდენა, ელენთა სისხლდენა.

^ზ მოიცავს Budd-Chiari სინდრომს, ღრმა ვენების თრომბოზი, საუღლე ვენის თრომბოზი, მენჯის ვენური თრომბოზი, ფილტვის ემბოლია, ბადურის ვენის ოკლუზია, ბადურის ვენის თრომბოზი, სუბკლავის ვენის თრომბოზი, ვენური თრომბოზი და კიდურის ვენური თრომბოზი.

^თ მოიცავს მიოკარდიუმის მწვავე ინფარქტის, ემბოლიის, მიოკარდიუმის ინფარქტის, ბადურის არტერიის ოკლუზიას და გარდამავალ იშემიურ შეტევას.

^ი კუჭ-ნაწლავის პერფორაცია და ფისტულა; მოიცავს ტერმინებს მუცლის აბსცესი, ანალური აბსცესი, ანალური ფისტულა, ფისტულა, კუჭ-ნაწლავის ანასტომოზური გაჟონვა, კუჭ-ნაწლავის პერფორაცია, მსხვილი ნაწლავის პერფორაცია, ეზოფაგობრონქული ფისტულა და პერიტონიტი.

^კ პროტეინურია; მოიცავს ცილის შარდოვანას, შარდში ცილის და პროტეინურიის ტერმინებს.

^ლ თირკმლის მწვავე უკმარისობის ჩათვლით.

^მ ქოლეცისტიტი; მათ შორის მწვავე ქოლეცისტიტი, ქოლეცისტიტი, ინფექციური ქოლეცისტიტი.

შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა

გულის უკმარისობის მოვლენები (იხ. განყოფილება 4.4)

აქსიტინიბის კონტროლირებად კლინიკურ კვლევაში (N=359) RCC-ის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, პაციენტების 1.7%-ს, რომლებიც იღებდნენ აქსიტინიბს, აღენიშნებოდათ გულის უკმარისობა (0.6%), გულ-ფილტვის უკმარისობა (0.6%), მარცხენა პარკუჭის დისფუნქცია (0.3%) და მარჯვენა პარკუჭის დისფუნქცია. მოხსენებული იყო გულის უკმარისობის მოვლენები უკმარისობის ჩათვლით (0.3%). მე-4 ხარისხის გულის უკმარისობის გვერდითი მოვლენები დაფიქსირდა პაციენტების 0.6%-ში, რომლებიც იღებდნენ აქსიტინიბს. გულის უკმარისობა, რამაც გამოიწვია სიკვდილი დაფიქსირდა პაციენტთა 0.6%-ში, რომლებიც იღებდნენ აქტინიბს.

მონოთერაპიის კვლევებში (N=672) აქსიტინიბით RCC-ის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, გულის უკმარისობის მოვლენები (მათ შორის გულის უკმარისობა, გულის შეგუბებითი უკმარისობა, გულ-ფილტვის უკმარისობა, მარცხენა პარკუჭის დისფუნქცია, განდევნის ფრაქციის დაქვეითება და მარჯვენა პარკუჭის უკმარისობა) დაფიქსირდა 1.8%-ში. პაციენტები, რომლებიც იღებენ აქსიტინიბს. მე-3/4 ხარისხის გულის უკმარისობა დაფიქსირდა პაციენტთა 1.0%-ში, რომლებიც იღებდნენ აქსიტინიბს, ხოლო გულის უკმარისობამ გამოიწვია სიკვდილი 0.3%-ში.

ფარისებრი ჯირკვლის დისფუნქცია (იხილეთ ნაწილი 4.4)

აქსიტინიბის კონტროლირებად კლინიკურ კვლევაში RCC-ით დაავადებული პაციენტების სამკურნალოდ ჰიპოთირეოზი დაფიქსირდა 20.9%-ში და ჰიპერთირეოზი 1.1%-ში. ფარისებრი ჯირკვლის მასტიმულირებელი ჰორმონის (TSH) დონის მატება მოხსენებული იყო, როგორც არასასურველი რეაქცია პაციენტების 5.3%-ში, რომლებიც იღებდნენ აქტინიბს. რუტინული ლაბორატორიული გამოკვლევების დროს, პაციენტების 32.2%-ს TSH <5 მიკრო U/ml მკურნალობამდე ჰქონდა TSH დონე ≥10 მიკრო U/ml აქსიტინიბის მიღების შემდეგ.

კლინიკურ კვლევებში (N= 672) აქსიტინიბით RCC-ის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, პაციენტების 24.6%-მა, რომლებიც იღებდნენ აქსიტინიბს, აღნიშნა ჰიპოთირეოზის შესახებ, ხოლო 1.6%-ს ჰქონდა ჰიპერთირეოზი.

ვენური ემბოლიური და თრომბოზული მოვლენები (იხ. პუნქტი 4.4)

აქსიტინიბის კონტროლირებად კლინიკურ კვლევაში RCC-ის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, ვენური ემბოლიური და თრომბოზული დარღვევები, მათ შორის ფილტვის ემბოლია (2.2%), ბადურის ვენის ოკლუზია/თრომბოზი (0.6%) და ღრმა ვენების თრომბოზი (0.6%) აღმოჩნდა პაციენტთა 3.9%, რომლებიც იღებენ აქსიტინიბს. დაფიქსირდა არასასურველი რეაქციები. 3/4 ხარისხის ვენური ემბოლიური და თრომბოზული გვერდითი რეაქციები (ფილტვის ემბოლიის ჩათვლით, ღრმა ვენების თრომბოზი და ბადურის ვენის ოკლუზია/თრომბოზი) დაფიქსირდა პაციენტების 3.1%-ში, რომლებიც იღებდნენ აქსიტინიბს. ფატალური ფილტვის ემბოლია დაფიქსირდა ერთ პაციენტში (0.3%), რომელიც იღებდა აქსიტინიბს.

კლინიკურ კვლევებში (N= 672) აქსიტინიბით RCC-ის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, ვენური ემბოლიური და თრომბოზული მოვლენები დაფიქსირდა პაციენტების 2.8%-ში, რომლებიც იღებდნენ აქტინიბს. მე-3 ხარისხის ვენური ემბოლიური და თრომბოზული მოვლენები დაფიქსირდა პაციენტების 0.9%-ში, ხოლო მე-4 ხარისხის ვენური ემბოლიური და თრომბოზული მოვლენები დაფიქსირდა 1.2%-ში. ფატალური ვენური ემბოლიური და თრომბოზული მოვლენები დაფიქსირდა პაციენტების 0.1%-ში, რომლებიც იღებდნენ აქსიტინიბს.

არტერიული ემბოლიური და თრომბოზული მოვლენები (იხ. პუნქტი 4.4)

აქსიტინიბის კონტროლირებად კლინიკურ კვლევაში RCC-ის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, არტერიული ემბოლიური და თრომბული მოვლენები, მათ შორის მიოკარდიუმის ინფარქტი (1.4%), გარდამავალი იშემიური შეტევა (0.8%) და ცერებროვასკულური მოვლენები (0.6%) დაფიქსირდა 4.7%-ში. პაციენტები, რომლებიც იღებენ აქსიტინიბს. 3/4 ხარისხის არტერიული ემბოლიური და თრომბოზული გვერდითი რეაქციები დაფიქსირდა პაციენტების 3.3%-ში, რომლებიც იღებდნენ აქსიტინიბს. ყველაზე გავრცელებული არტერიული ემბოლია და თრომბოზული მოვლენაა გარდამავალი იშემიური შეტევა (0.8%). ფატალური მიოკარდიუმის მწვავე ინფარქტი და ცერებროვასკულური შემთხვევა დაფიქსირდა ერთ პაციენტში, რომელიც იღებდა აქსიტინიბს (0.3%). მონოთერაპიის კვლევებში (N=850) აქსიტინიბით, არტერიული ემბოლიური და თრომბოზული გვერდითი რეაქციები (მათ შორის გარდამავალი იშემიური შეტევა, მიოკარდიუმის ინფარქტი და ცერებროვასკულარული შემთხვევა) დაფიქსირდა პაციენტების 5.3%-ში, რომლებიც იღებდნენ აქსიტინიბს.

კლინიკურ კვლევებში (N= 672) აქსიტინიბით RCC-ის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, არტერიული ემბოლიური და თრომბოზული მოვლენები დაფიქსირდა პაციენტების 2.8%-ში, რომლებიც იღებდნენ აქსიტინიბს. მე-3 ხარისხის არტერიული ემბოლიური და თრომბოზული მოვლენები დაფიქსირდა პაციენტების 1.2%-ში, ხოლო მე-4 ხარისხის არტერიული ემბოლია და თრომბოზული მოვლენები დაფიქსირდა 1.3%-ში. ფატალური არტერიული ემბოლია და თრომბოზული მოვლენები დაფიქსირდა პაციენტების 0.3%-ში, რომლებიც იღებდნენ აქსიტინიბს.

პოლიციტემია (იხ. ჰემოგლობინისა და ჰემატოკრიტის მომატება პუნქტში 4.4)

კონტროლირებად კლინიკურ კვლევაში აქსიტინიბით RCC-ის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, პოლიციტემია, როგორც გვერდითი რეაქცია, მოხსენებული იყო პაციენტების 1.4%-ში, რომლებიც იღებდნენ აქსიტინიბს. რუტინულმა ლაბორატორიულმა გამოკვლევებმა აჩვენა, რომ ჰემოგლობინის დონე აღემატებოდა ნორმის ზედა ზღვარს (ULN) პაციენტების 9.7%-ში, რომლებიც იღებდნენ აქტინიბს. ოთხ კლინიკურ კვლევაში (N=537) აქსიტინიბით RCC-ის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, ჰემოგლობინის დონე ULN-ზე მაღალი იყო დაფიქსირებული პაციენტების 13.6%-ში, რომლებიც იღებდნენ აქტინიბს.

კლინიკურ კვლევებში (N= 672) აქსიტინიბით RCC-ის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, პოლიციტემია დაფიქსირდა პაციენტების 1.5%-ში, რომლებიც იღებდნენ აქსიტინიბს.

სისხლდენა (იხ. პუნქტი 4.4)

აქსიტინიბის კონტროლირებად კლინიკურ კვლევაში RCC-ის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, ჰემორაგიული გვერდითი რეაქციები დაფიქსირდა პაციენტთა 21.4%-ში, რომლებიც იღებდნენ აქსიტინიბს, გამოკლებით პაციენტები, რომლებსაც აქვთ არანამკურნალევი ტვინის მეტასტაზები. ჰემორაგიული გვერდითი რეაქციები, რომლებიც გამოვლენილია პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ აქსიტინიბით, მოიცავს ეპისტაქსის (7.8%), ჰემატურიას (3.6%), ჰემოპტიზის (2.5%), რექტალური სისხლდენას (2.2%) და ღრძილების სისხლდენას (1.1%), კუჭის სისხლდენას (0.6%), ცერებრალური სისხლდენა (0.3%), ქვედა კუჭ-ნაწლავის სისხლდენა (0.3%). ≥3 ხარისხის ჰემორაგიული გვერდითი რეაქციები (მათ შორის ცერებრალური სისხლდენა, კუჭის სისხლდენა და ქვედა კუჭ-ნაწლავის სისხლდენა და ჰემოპტიზი) დაფიქსირდა პაციენტების 3.1%-ში, რომლებიც იღებდნენ აქსიტინიბს. ფატალური სისხლდენა ასევე დაფიქსირდა ერთ პაციენტში (0.3%), რომელიც იღებდა აქსიტინიბს (კუჭის სისხლდენა). მონოთერაპიის კვლევებში აქსიტინიბით (N=850), ჰემოპტიზი დაფიქსირდა პაციენტების 3.9%-ში; ≥3 ხარისხის ჰემოპტიზი დაფიქსირდა პაციენტების 0.5%-ში.

კლინიკურ კვლევებში (N=672) აქსიტინიბით RCC-ის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, ჰემორაგიული მოვლენები დაფიქსირდა პაციენტების 25.7%-ში, რომლებიც იღებდნენ აქსიტინიბს. მე-3 ხარისხის ჰემორაგიული გვერდითი რეაქციები დაფიქსირდა 3%-ში, ხოლო მე-4 ხარისხის ჰემორაგიული გვერდითი რეაქციები დაფიქსირდა 1%-ში. ფატალური სისხლდენა დაფიქსირდა პაციენტთა 0.4%-ში, რომლებიც იღებდნენ აქსიტინიბს.

კუჭ-ნაწლავის პერფორაცია და ფისტულის წარმოქმნა (იხ. პუნქტი 4.4)

აქსიტინიბის კონტროლირებად კლინიკურ კვლევაში RCC-ის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, კუჭ-ნაწლავის პერფორაციის ტიპის მოვლენები, მათ შორის ანალური ფისტულა (0.6%), ფისტულა (0.3%) და კუჭ-ნაწლავის პერფორაცია (0.3%) მოხსენებული იყო პაციენტების 1.7%-ში, რომლებიც იღებდნენ აქსიტინიბი. მონოთერაპიის კვლევებში აქსიტინიბით (N=850), კუჭ-ნაწლავის პერფორაციის ტიპის მოვლენები დაფიქსირდა პაციენტების 1.9%-ში და ფატალური კუჭ-ნაწლავის პერფორაცია ერთ პაციენტში (0.1%).

კლინიკურ კვლევებში (N= 672) აქსიტინიბით RCC-ის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, კუჭ-ნაწლავის პერფორაცია და ფისტულა დაფიქსირდა პაციენტების 1.9%-ში, რომლებიც იღებდნენ აქსიტინიბს.

საეჭვო გვერდითი მოვლენების რეპორტინგი

პრეპარატის ავტორიზაციის შემდეგ სავარაუდო გვერდითი რეაქციების შესახებ შეტყობინებას დიდი მნიშვნელობა აქვს. მოხსენება საშუალებას იძლევა წამლის სარგებლის/რისკის ბალანსის მუდმივი მონიტორინგი. ჯანდაცვის პროფესიონალები ვალდებულნი არიან შეატყობინონ ნებისმიერი საეჭვო არასასურველი რეაქციის შესახებ თურქეთის ფარმაკოვიგილაციის ცენტრს (TUFAM) (www.titck.gov.tr ; ელ. ფოსტა: [email protected] ; ტელ: 0 800 314 00 08; ფაქსი: 0 312 218 35 99)

4.9. ჭარბი დოზირება და მისი მკურნალობა

აქსიტინიბის დოზის გადაჭარბების სპეციფიკური მკურნალობა არ არსებობს.

კონტროლირებად კლინიკურ კვლევაში აქსიტინიბით RCC-ის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, ერთმა პაციენტმა შემთხვევით მიიღო 20 მგ დღეში ორჯერ 4 დღის განმავლობაში და განუვითარდა თავბრუსხვევა (1 ხარისხი).

კლინიკური დოზის დამდგენი კვლევაში აქსიტინიბით, გვერდითი რეაქციები, მათ შორის ჰიპერტენზია, ჰიპერტენზიასთან დაკავშირებული კრუნჩხვები და ფატალური ჰემოპტიზი, დაფიქსირდა სუბიექტებში, რომლებიც იღებდნენ საწყისი დოზას 10 მგ ორჯერ დღეში და 20 მგ ორჯერ დღეში.

დოზის გადაჭარბების საეჭვო შემთხვევებში, აქსიტინიბი თავიდან უნდა იქნას აცილებული და უნდა დაიწყოს დამხმარე მკურნალობა.

5. ფარმაკოლოგიური თვისებები

5.1. ფარმაკოდინამიკური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ანტინეოპლასტიკური საშუალებები, პროტეინ კინაზას ინჰიბიტორები

ათქ კოდი: L01XE17

მოქმედების მექანიზმი

აქსიტინიბი არის სისხლძარღვთა ენდოთელური ზრდის ფაქტორის რეცეპტორების (VEGFR) -1, VEGFR-2 და VEGFR-3 ძლიერი და შერჩევითი ტიროზინკინაზას ინჰიბიტორი. ეს რეცეპტორები თამაშობენ როლს პათოლოგიურ ანგიოგენეზში, სიმსივნის ზრდასა და მეტასტაზური კიბოს პროგრესირებაში. ნაჩვენებია, რომ აქსიტინიბი ძლიერად აფერხებს VEGF-ს შუამავლობით ენდოთელური უჯრედების პროლიფერაციას და ამცირებს მათ გადარჩენას. აქსიტინიბი აფერხებდა VEGFR-2-ის ფოსფორილირებას ქსენოტრანსპლანტატი სიმსივნის სისხლძარღვში, რომელიც გამოხატავს სამიზნეს in vivo კიბოს ბევრ ექსპერიმენტულ მოდელში, რამაც გამოიწვია სიმსივნის ზრდის შეფერხება, რეგრესია და მეტასტაზების დათრგუნვა.

ეფექტი QTc ინტერვალზე

რანდომიზებულ, 2-მხრივ კროსვორდის კვლევაში, 35 ჯანმრთელმა მოხალისემ მიიღო აქსიტინიბის ერთჯერადი პერორალური დოზა (5 მგ) კეტოკონაზოლით ან მის გარეშე 400 მგ 7 დღის განმავლობაში. ამ კვლევის შედეგებმა აჩვენა, რომ აქსიტინიბის პლაზმური ექსპოზიცია 2-ჯერ აღემატება მოსალოდნელ თერაპიულ დონეს აქსიტინიბის ერთჯერადი 5 მგ დოზის შემდეგ, არ იწვევდა კლინიკურად მნიშვნელოვან QT ინტერვალის გახანგრძლივებას.

კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება

აქსიტინიბის უსაფრთხოება და ეფექტურობა შეფასებული იყო რანდომიზებულ, ღია ეტიკეტირების, მულტიცენტრულ მე-3 ფაზის კვლევაში. პაციენტები მოწინავე RCC-ით (N=723), აქსიტინიბით (n=361) ან სორაფენიბით (n=362) დაავადების პროგრესირებით წინა სისტემური თერაპიის დროს ან მის შემდეგ, მათ შორის სუნიტინიბი-, ბევაციზუმაბი-, ტემსიროლიმუს- ან ციტოკინის შემცველი სქემები). რანდომიზებული (1:1). პირველადი საბოლოო წერტილი, პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS), შეფასდა ბრმა დამოუკიდებელი ცენტრალური მიმოხილვის გამოყენებით. მეორადი საბოლოო წერტილები იყო ობიექტური პასუხის მაჩვენებელი (ORR) და საერთო გადარჩენა (OS).

ამ კვლევაში ჩართული პაციენტებიდან 389 (53.8%) ადრე მკურნალობდა სუნიტინიბით, 251 (34.7%) მკურნალობდა ციტოკინით (ინტერლეუკინ-2 ან ინტერფერონ-ალფა), 59 (8.2%) მკურნალობდა ბევაციზუმაბით და 24'. სამმა (3.3%) მიიღო ტემსიროლიმუსის შემცველი მკურნალობა. საწყისი დემოგრაფიული და დაავადების მახასიათებლები მსგავსი იყო აქსიტინიბისა და სორაფენიბის ჯგუფებს შორის ასაკის, სქესის, რასის, აღმოსავლეთ კოოპერატივის ონკოლოგიური ჯგუფის (ECOG) მუშაობის სტატუსის, გეოგრაფიული რეგიონისა და წინა თერაპიის თვალსაზრისით.

პაციენტთა მთელ პოპულაციაში და ორ ძირითად ქვეჯგუფში (სუნიტინიბის შემდგომი მკურნალობა და ციტოკინის შემდგომი მკურნალობა), აქსიტინიბს ჰქონდა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი უპირატესობა სორაფენიბთან შედარებით პირველადი საბოლოო წერტილის PFS-ის თვალსაზრისით (იხ. ცხრილი 1 და სურათები 1, 2, 3). მედიანური PFS ეფექტის სიდიდე განსხვავდებოდა წინასწარ დამუშავებულ ქვეჯგუფში. ორი ქვეჯგუფი ძალიან მცირე იყო საიმედო შედეგების მისაცემად (ტემსიროლუმუსის შემდგომ მკურნალობა ან ბევაციზუმაბის შემდგომ მკურნალობა). არ იყო სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავება OS-ის ჯგუფში.

ცხრილი 1. ეფექტურობის დასკვნები დამოუკიდებელი შეფასებით

საბოლოო წერტილი/საკვლევი პოპულაცია	აქსიტინიბი	სორაფენიბი	HR (95% CI)	p- სიდიდე
All ITT	N = 361	N = 362
მედიანა PFSა,ბ, თვე (95% CI) მედიანა OSდ, თვე (95% CI) ORRბ,ე % (95% CI)	6.8 (6.4, 8.3) 20.1 (16.7, 23.4) 19.4 (15.4, 23.9)	4.7 (4.6, 6.3) 19.2 (17.5, 22.3) 9.4 (6.6, 12.9)	0.67 (0.56, 0.81) 0.97 (0.80, 1.17) 2.06f (1.41, 3.00)	< 0.0001c NS 0.0001g
სუნიტინიბით მკურნალობის შემდეგ	N = 194	N = 195
მედიანა PFSა,ბ, თვე (95% CI) მედიანა OSდ, თვე (95% CI) ORRბ,ე% (95% CI)	4.8 (4.5, 6.5) 15.2 (12.8, 18.3) 11.3 (7.2, 16.7)	3.4 (2.8, 4.7) 16.5 (13.7, 19.2) 7.7 (4.4, 12.4)	0.74 (0.58, 0.94) 1.00 (0.78, 1.27) 1.48f (0.79, 2.75)	0.0063h NS NS
ციტოკინით თერაპიის შემდეგ	N = 126	N = 125
მედიანა PFSა,ბ, თვე (95% CI) მედიანა OSდ, თვე (95% CI) ORRბ,ე% (95% CI)	12.00(10.1, 13.9) 29.4 (24.5, NE) 32.5(24.5, 41.5)	6.6 (6.4, 8.3) 27.8 (23.1, 34.5) 13.6 (8.1, 20.9)	0.52 (0.38, 0.72) 0.81 (0.56, 1.19) 2.39f (1.43-3.99)	<0.0011h NS 0.0002i

CI=სანდოობის ინტერვალის,

HR = საფრთხის კოეფიციენტი (აქსიტინიბი/სორაფენიბი);

ITT: დაგეგმილი მკურნალობა პაციენტებში;

WHAT: არაპროგნოზირებადი;

NS: სტატისტიკურად უმნიშვნელო;

OS: საერთო სიცოცხლის ხანგრძლივობა;

ORR: ობიექტური რეაგირების მაჩვენებელი;

PFS: პროგრესირების გარეშე სიცოცხლის ხანგრძლივობა;

^ადრო რანდომიზაციიდან პროგრესირებამდე ან სიკვდილამდე ნებისმიერი მიზეზით, რაც არ უნდა მოხდეს პირველი. შეწყვეტის თარიღი: 2011 წლის 3 ივნისი

^ბშეფასებულია დამოუკიდებელი რენტგენოლოგიური მიმოხილვით RECIST-ის მიხედვით (რეაქციის შეფასების კრიტერიუმები მყარი სიმსივნეებისთვის)

^გმკურნალობის ECOG შესრულების სტატუსი და ცალმხრივი pსიდიდე სტრატიფიცირებული რანგის ტესტიდან წინასწარ მკურნალობასთან ერთად

^დშეწყვეტის თარიღი: 2011 წლის 1 ნოემბერი

^eშეწყვეტის თარიღი: 2010 წლის 31 აგვისტო

^ვგამოიყენეთ შანსების კოეფიციენტი ORR-ისთვის. საშიშროების კოეფიციენტი >1 მიუთითებს რეაგირების უფრო მაღალ ალბათობაზე აქსიტინიბის ჯგუფში; საფრთხის კოეფიციენტი <1 მიუთითებს რეაგირების უფრო მაღალ ალბათობაზე სორაფენიბის ჯგუფში.

^ზ ECOG-ის მუშაობის სტატუსი და ცალმხრივი p-სიდიდე Cochran Mantel-Haenszel ტესტიდან, სტრატიფიცირებული წინა მკურნალობის მიხედვით

^თ ცალმხრივი p-მნიშვნელობა სტრატიფიცირებული რანგის ტესტიდან მკურნალობის ECOG შესრულების სტატუსით

^იცალმხრივი p-მნიშვნელობა Cochran-Mantel-Haenszel ტესტიდან, სტრატიფიცირებული თერაპიის ECOG შესრულების სტატუსით

სურათი 1. კაპლან-მეიერის მრუდი პროგრესიისგან თავისუფალი გადარჩენის დამოუკიდებელი შეფასებით ზოგადი მოსახლეობისთვის

სურათი 2. კაპლან-მეიერის მრუდი პროგრესიისგან თავისუფალი გადარჩენის დამოუკიდებელი შეფასებით პოსტ-სუნიტინიბის ქვეჯგუფისთვის

სურათი 3. პროგრესიისგან თავისუფალი გადარჩენის კაპლან-მეიერის მრუდი დამოუკიდებელი შეფასებით პოსტციტოკინური ჯგუფისთვის

პედიატრიული მოსახლეობა

აქსიტინიბის უსაფრთხოება და ეფექტურობა ბავშვებში და 18 წლამდე ასაკის მოზარდებში არ არის შესწავლილი.

5.2. ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

ზოგადი მახასიათებლები

აქსიტინიბის ტაბლეტების პერორალური მიღების შემდეგ, საშუალო საერთო ბიოშეღწევადობა შეადგენს 58%-ს ინტრავენურ შეყვანთან შედარებით. პლაზმაში აქსიტინიბის ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს 2,5-6,1 საათს. 5 მგ დოზით დღეში ორჯერ შეყვანილი აქტინიბი იწვევდა 2-ჯერ ნაკლებ დაგროვებას ერთ დოზასთან შედარებით. აქსიტინიბის ხანმოკლე ნახევარგამოყოფის პერიოდიდან გამომდინარე, წონასწორული მდგომარეობა მოსალოდნელია დაწყებიდან 2-3 დღის განმავლობაში.

შეწოვა

პლაზმაში აქსიტინიბის მაქსიმალური კონცენტრაცია ჩვეულებრივ მიიღწევა 4 საათის განმავლობაში პერორალური მიღების შემდეგ, საშუალო Tmax 2,5-დან 4,1 საათამდე. აქსიტინიბის მიღებამ ზომიერად ცხიმიან საკვებთან ერთად განაპირობა 10%-ით ნაკლები ექსპოზიცია ღამის მარხვასთან შედარებით. მაღალცხიმიანმა, მაღალკალორიულმა საკვებმა განაპირობა 19%-ით მეტი ექსპოზიცია ღამის შიმშილობასთან შედარებით. აქსიტინიბი შეიძლება დაინიშნოს ჭამის დროს ან მის გარეშე (იხ. პუნქტი 4.2).

დისტრიბუცია

საშუალო C და AUC პროპორციულად გაიზარდა 5-დან 10 მგ-მდე აქსიტინიბის დოზის დიაპაზონში. აქსიტინიბის ინ ვიტრო შეკავშირება ადამიანის პლაზმის ცილებთან არის >99%, ძირითადად ალბუმინთან და ზომიერად α1-მჟავა გლიკოპროტეინთან. გეომეტრიული საშუალო პიკური პლაზმური კონცენტრაცია და 24-საათიანი AUC იყო 27.8 ნგ/მლ და 265 ნგ.სთ/მლ, შესაბამისად, პაციენტებში მოწინავე RCC-ით, რომლებიც იღებდნენ 5 მგ დოზებს დღეში ორჯერ კვებაზე. გეომეტრიული საშუალო ორალური კლირენსი და განაწილების აშკარა მოცულობა არის 38 ლ/სთ და 160 ლ, შესაბამისად.

ბიოტრანსფორმაცია

აქსიტინიბი მეტაბოლიზდება ძირითადად ღვიძლში CYP3A4/5-ით და უფრო მცირე რაოდენობით CYP1A2, CYP2C19 და UGT1A1-ით.

გამოყოფა

რადიოაქტიური აქსიტინიბის 5 მგ დოზის პერორალური მიღების შემდეგ, რადიოაქტიურობის 30%-60% დაფიქსირდა განავალში და 23% შარდში. ეს არის უცვლელი აქსიტინიბი, რომელიც გამოითვლება დოზის 12%-ად. უცვლელი აქსიტინიბი არ იყო გამოვლენილი შარდში; კარბოქსილის მჟავა და სულფოქსიდის მეტაბოლიტები პასუხისმგებელნი არიან შარდში რადიოაქტიურობის უმეტეს ნაწილზე. პლაზმაში N-გლუკურონიდის მეტაბოლიტი წარმოადგენს უპირატესად (მოცირკულირე რადიოაქტიურობის 50%) რადიოაქტიურ ნაერთს, ხოლო უცვლელი აქსიტინიბი და მისი სულფოქსიდის მეტაბოლიტი პასუხისმგებელია მოცირკულირე რადიოაქტიურობის დაახლოებით 20%-ზე.

სულფოქსიდის და N-გლუკურონიდის მეტაბოლიტები დაახლოებით 400-ჯერ და 8000-ჯერ ნაკლებია VEGFR-2-ის მიმართ ინ ვიტრო ეფექტურობასთან შედარებით აქტინიბთან შედარებით.

მახასიათებლები პაციენტებში

თირკმლის უკმარისობა

უცვლელი აქსიტინიბი არ იყო გამოვლენილი შარდში.

აქსიტინიბი არ იყო შესწავლილი თირკმელების უკმარისობის მქონე სუბიექტებში. კლინიკურ კვლევებში აქსიტინიბით RCC-ის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, პაციენტები შრატში კრეატინინის 1,5-ჯერ მეტი ULN-ზე ან გამოთვლილი კრეატინინის კლირენსით 60 მლ/წთ-ზე ნაკლები იყო გამორიცხული. პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზმა აჩვენა, რომ აქსიტინიბის კლირენსი უცვლელი იყო თირკმლის უკმარისობის მქონე სუბიექტებში და აქსიტინიბის დოზის კორექცია საჭირო არ იყო.

ღვიძლის უკმარისობა

In vitro და in vivo მონაცემებმა აჩვენა, რომ აქსიტინიბი ძირითადად მეტაბოლიზდება ღვიძლში.

ღვიძლის ნორმალური ფუნქციის მქონე სუბიექტებთან შედარებით, სისტემური ექსპოზიცია აქსიტინიბის ერთჯერადი დოზის შემდეგ მსგავსი იყო სუბიექტებში ღვიძლის მსუბუქი უკმარისობით (Child-Pugh კლასი A) და უფრო მაღალი (დაახლოებით 2-ჯერ) სუბიექტებში ღვიძლის ზომიერი უკმარისობით (Child Pugh კლასი B). აქსიტინიბი არ არის შესწავლილი პაციენტებში ღვიძლის მძიმე უკმარისობით (Child-Pugh კლასი C) და არ უნდა იქნას გამოყენებული ამ პოპულაციაში (იხილეთ ნაწილი 4.2 დოზის კორექციის რეკომენდაციებისთვის).

პედიატრიული მოსახლეობა

აქსიტინიბი არ არის შესწავლილი 18 წლამდე ასაკის პაციენტებში.

ასაკი, სქესი, რასის მახასიათებლები

პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზმა პაციენტებში მოწინავე კიბოს (მათ შორის მოწინავე RCC) და ჯანმრთელ მოხალისეებში არ აჩვენა კლინიკურად მნიშვნელოვანი ეფექტი ასაკის, სქესის, სხეულის წონის, რასის, თირკმლის ფუნქციის, UGT1A1 გენოტიპის ან CYP2C19 გენოტიპის მიხედვით.

5.3. პრეკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები

განმეორებითი დოზის ტოქსიკურობა

9 თვემდე განმეორებითი დოზირების შემდეგ თაგვებში და ძაღლებში ძირითადი ტოქსიკურობის შედეგები დაკავშირებული იყო კუჭ-ნაწლავის, ჰემატოპოეზის, რეპროდუქციული, ჩონჩხის და სტომატოლოგიური სისტემებთან, გვერდითი ეფექტების გარეშე (NOAEL) დაახლოებით ექვივალენტური ადამიანის მოსალოდნელი ექსპოზიციის რეკომენდებულზე. კლინიკური საწყისი დოზა (AUC დონის მიხედვით), ან მასზე დაბალი.

კანცეროგენულობა

კანცეროგენობის კვლევები აქსიტინიბით არ ჩატარებულა.

გენოტოქსიკურობა

აქსიტინიბი არ იყო მუტაგენური ან კლასტოგენური გენოტოქსიურობის ჩვეულებრივ in vitro ანალიზებში. პოლიპლოიდიის მნიშვნელოვანი ზრდა და მიკრობირთვული პოლიქრომატული ერითროციტების ზრდა in vivo დაფიქსირდა >0.22 მკგ/მლ in vitro კონცენტრაციებში, NOAEL 69-ჯერ აღემატება ადამიანის მოსალოდნელ ექსპოზიციას. გენოტოქსიურობის მტკიცებულება არ განიხილებოდა კლინიკურად რელევანტურად ადამიანებში დაფიქსირებულ ექსპოზიციის დონეზე.

რეპროდუქციული ტოქსიკურობა

სათესლე ჯირკვლებსა და ეპიდიდიმისში აქსიტინიბთან დაკავშირებული აღმოჩენები მოიცავს ორგანოს წონის დაქვეითებას, ატროფიას ან დეგენერაციას, ჩანასახოვანი უჯრედების რაოდენობის შემცირებას, ჰიპოსპერმიას ან სპერმის არანორმალურ ფორმას და სპერმის სიმკვრივისა და რაოდენობის შემცირებას. ეს დასკვნები დაფიქსირდა თაგვებში ადამიანის ექსპოზიციაზე დაახლოებით 12-ჯერ მეტი ექსპოზიციის დონეზე და ძაღლებში ადამიანის მოსალოდნელ ექსპოზიციაზე დაბალი ექსპოზიციის დონეზე. არ არსებობდა გავლენა მამრ თაგვებში შეჯვარებასა და ნაყოფიერებაზე ექსპოზიციის დონეზე დაახლოებით 57-ჯერ აღემატება ადამიანის მოსალოდნელ ექსპოზიციას. მდედრობითი სქესის თაგვებში, ადამიანთა მოსალოდნელი ექსპოზიციის დაახლოებით ექვივალენტური დასკვნები იყო დაგვიანებული სქესობრივი სიმწიფის ნიშნები, ყვითელი სხეულის შემცირება ან არარსებობა, საშვილოსნოს წონის დაქვეითება და საშვილოსნოს ატროფია. ნაყოფიერების და ემბრიონის სიცოცხლისუნარიანობის დაქვეითება დაფიქსირდა მდედრ თაგვებში ექსპოზიციის დონეზე დაახლოებით 10-ჯერ აღემატება ადამიანის მოსალოდნელ ექსპოზიციას.

ჩონჩხთან დაკავშირებული ცვლილებების სიხშირის ზრდა, მათ შორის სასის ნაპრალის მალფორმაციები და დაგვიანებული ოსიფიკაცია, დაფიქსირდა ორსულ თაგვებში, რომლებიც ექვემდებარებოდნენ აქსიტინიბს ექსპოზიციის დონეზე, ვიდრე ადამიანის მოსალოდნელ ექსპოზიციას. პერინატალური და პოსტნატალური განვითარების ტოქსიკურობის კვლევები არ ჩატარებულა.

ტოქსიკურობის აღმოჩენები მოუმწიფებელ ცხოველებში

ფიზური დისპლაზია დაფიქსირდა თაგვებსა და ძაღლებში, რომლებსაც აძლევდნენ აქსიტინიბს მინიმუმ 1 თვის განმავლობაში, დაახლოებით 6-ჯერ აღემატება ადამიანის მოსალოდნელ ექსპოზიციას და ნაჩვენები იყო, რომ იგი შექცევადია. სტომატოლოგიური კარიესი დაფიქსირდა თაგვებში, რომლებსაც მკურნალობდნენ 1 თვეზე მეტი ხნის განმავლობაში ადამიანებში მოსალოდნელი ექსპოზიციის მსგავსი ზემოქმედების დონეზე და ნაჩვენები იყო, რომ იგი შექცევადია. სხვა პოტენციური ტოქსიკურობის საკითხები პედიატრიულ პაციენტებში არ არის შეფასებული არასრულწლოვან ცხოველებში.

6. ფარმაცევტული თვისებები

6.1. დამხმარე ნივთიერებები

• · მიკროკრისტალური ცელულოზა
• · ლაქტოზას მონოჰიდრატი
• · ნატრიუმის კროსკარმელოზა
• · მაგნიუმის სტეარატი
• · HPMC 2910/ჰიპრომელოზა 15cP
• · ტიტანის დიოქსიდი (E171)
• · ტრიაცეტინი (გლიცეროლის ტრიაცეტატი) (E1518)
• · რკინის ოქსიდი, წითელი (E172ii)

6.2. შეუთავსებლობა

არ აღინიშნება.

6.3. შენახვის ვადა

36 თვე.

6.4. განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები შენახვისას

ის უნდა ინახებოდეს ოთახის ტემპერატურაზე 30°C-ზე დაბალ ტემპერატურაზე.

6.5. შეფუთვ ა და შიგთავსი

ალუმინის/ალუმინის ბლისტერი, რომელიც შეიცავს 14 ტაბლეტს. თითოეული შეფუთვა შეიცავს 28 ან 56 ტაბლეტს.

შეიძლება ყველა ზომის შეფუთვა არ იყოს გაყიდვაში

6.6. ადამიანის გამოყენების სამკურნალო პროდუქტის ნარჩენების უტილიზაცია და სხვა სპეციალური ღონისძიებები

გამოუყენებელი პროდუქტები ან ნარჩენები უნდა განადგურდეს სამედიცინო ნარჩენების კონტროლის რეგლამენტისა და შეფუთვისა და შეფუთვის ნარჩენების კონტროლის წესების შესაბამისად.

7. ლიცენზიის მფლობელი

Pfizer PFE Pharmaceuticals Inc.

34347 ორტაკოი, სტამბული

ტელ: (0-212) 310 70 00

ფაქსი: (0-212) 310 70 58

8. ლიცენზიის ნომერი

136/42

9. პირველი ლიცენზიის თარიღი/ლიცენზიის განახლების თარიღი

პირველი ლიცენზიის თარიღი: 01.08.2013წ

ლიცენზიის განახლების თარიღი: 29.11.2018

10. განახლების თარიღი

07.05.2020წ

თარგმანი სწორია: