კაელიქსი 2მგ/მლ 10მლ #1ფლ

კაელიქსი ^® საინფუზიო ხსნარის კონცენტრატი 2 მგ/მლ

(გლაქსოსმისკლაინ-იტალია)

ბაქსტერ თურქეთი რენალ სერვისი

პროდუქტის მოკლე ინფორმაცია

1. სამკურნალო საშუალების დასახელება

კაელიქსი® 2 მგ/მლ საინფუზიო ხსნარის კონცენტრატი

2. ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

აქტიური ნივთიერება : თითოეული საჩხვლეტი ფლაკონი შეიცავს 20 მგ პელიგირებულ ლიპოსომურ დოქსორუბიცინის ჰიდროქლორიდს.

დამხმარე ნივთიერებებ ი

კაელიქსი არის ლიპოსომური დოქსორუბიცინის ჰიდროქლორიდი, რომელიც ზედაპირულად შეკრულია მეთოქსიპოლიეთილენის გლიკოლით (MPEG). ეს პროცესი ცნობილია როგორც პეგილირება და ზრდის სისხლის მიმოქცევის დროს, რომლის დროსაც იცავს ლიპოსომას მონონუკლეარული ფაგოციტური სისტემის მიერ გამოვლენისგან.

დამხმარე ნივთიერებებისთვის იხილეთ 6.1.

3. წამლის ფორმა

საინფუზიო ხსნარის კონცენტრატი (სტერილური კონცენტრატი).

დისპერსია არის სტერილური, გამჭვირვალე და წითელი.

4. კლინიკური მახასიათებლები

4.1. თერაპიული ჩვენებებ ი

იგი ნაჩვენებია პროგრესირებული საკვერცხის კიბოს მკურნალობისთვის ქალებში, რომლებშიც არ აღინიშნა პასუხი პლატინის შემცველი ქიმიოთერაპიით მკურნალობისას.

ის ასევე ნაჩვენებია შიდსით გამოწვეული კაპოშის სარკომის (KS) სამკურნალოდ პაციენტებში, რომლებთაც აღენიშნებათ CD4 დაბალი რაოდენობა (<200 CD4 ლიმფოციტები/მმ3) და ლორწოვან გარსზე ან ვისცერალურ კანზე ფართო გავრცელება.

იგი გამოიყენება როგორც პირველი პრეპარატი სისტემურ ქიმიოთერაპიაში ან როგორც მეორე არჩევანი შიდსთან ასოცირებული კაპოშის სარკომის მქონე პაციენტებში, რომელთაც აღენიშნებათ დაავადების პროგრესირება ან ვლინდება მედიკამენტების მიმართ აუტანლობა, კომბინირებული თერაპიის გამოყენების მიუხედავად, რომელიც შეიცავს მინიმუმ ორ ვინკას ალკალოიდს, ბლეომიცინს და სტანდარტულ დოქსორუბიცინს (ან სხვა ანტრაციკლინებს).

4.2. დოზირება და მიღების წესი

დოზირება/შეყვანის სიხშირე და ხანგრძლივობ ა

კაელიქსი გამოყენება უნდა მოხდეს მხოლოდ ონკოლოგი ექიმების მიერ, რომლებთაც გააჩნიათ ციტოტოქსიური აგენტების გამოყენების გამოცდილება.

კაელიქს გააჩნია უნიკალური ფარმაკოკინეტიკური თვისებები და ამიტომ არ უნდა იქნას გამოყენებული სხვა დოქსორუბიცინის პრეპარატებთან ურთიერთშენაცვლებით.

ს აკვერცხის კიბო

კაელიქსი შეიყვანება ინტრავენურად 50 მგ/მ2 ყოველ 4 კვირაში დოზირებით, თუკი და სანამ არ ვლინდება დაავადების პროგრესირება და პაციენტი იტანს მკურნალობას.

<90 მგ დოზებისთვის კაელიქსი უნდა გაზავდეს 250 მლ 5% (50 მგ/მლ) დექსტროზის ხსნარით.

³ 90 მგ დოზებისთვის კაელიქსი უნდა გაზავდეს 500 მლ 5% (50 მგ/მლ) დექსტროზის ხსნარით.

საინფუზიო რეაქციების რისკის შესამცირებლად, პირველი დოზა არ უნდა გაკეთდეს 1 მგ/წუთზე სწრაფად. თუ ინფუზიის რეაქცია არ შეინიშნება, კაელიქსის შემდგომი ინფუზიები შეიძლება ჩატარდეს 60 წუთის განმავლობაში.

პაციენტებში, რომლებსაც უვითარდებათ ინფუზიის რეაქცია, ინფუზიის მეთოდი უნდა შეიცვალოს:

მთლიანი დოზის 5% უნდა გაკეთდეს პირველი 15 წუთის განმავლობაში. თუ ეს კარგად აიტანება რეაქციის გარეშე, ინფუზიის სიჩქარე უნდა გაორმაგდეს მომდევნო 15 წუთის განმავლობაში. ტოლერანტობის შემთხვევაში, მთლიანი დოზა უნდა დასრულდეს მომდევნო 1 საათის განმავლობაში (სულ 90 წუთი).

შიდსით გამოწვეული KS მქონე პაციენტები

კაელიქსი შეიყვანება ინტრავენურად 20 მგ/მ2 ყოველ 2-3 კვირაში დოზით. 10 დღეზე ნაკლები ინტერვალები თავიდან უნდა იქნას აცილებული წამლის კუმულაციის და მაღალი ტოქსიკურობის თავიდან ასაცილების მიზნით. თერაპიული პასუხის მისაღწევად, პაციენტებს უნდა ჩაუტარდეთ მკურნალობა 2-3 თვის განმავლობაში. თერაპიული პასუხის შესანარჩუნებლად მკურნალობა უნდა გაგრძელდეს საჭიროების მიხედვით.

250 მლ კაელიქსი, რომელიც განზავებულია 5% (50 მგ/მლ) დექსტროზის ხსნარში კეთდება 30 წუთიანი ინტრავენური ინფუზიის სახით.

ყველა პაციენტი

თუ პაციენტებს აღენიშნებათ ადრეული ინფუზიის რეაქციის ნიშნები და სიმპტომები (იხ. პუნქტები 4.4 და 4.8), ინფუზია დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს და უნდა დაინიშნოს შესაბამისი თერაპიული საშუალებები (ანტიჰისტამინური და/ან მოკლე მოქმედების კორტიკოსტეროიდები) და ინფუზია უნდა განახლდეს უფრო ნელი ტემპით.

კაელიქსის დოზის მოდიფიკაციის წესებ ი

დოზა შეიძლება შემცირდეს ან გადაიდოს ისეთი გვერდითი მოვლენების სამკურნალოდ, როგორიცაა PPE (პალმარ-პლანტარული ერითროდისთეზია), სტომატიტი ან ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობა. დოზის შემცირების წესები მოცემულია ქვემოთ მოცემულ ცხრილში. ამ ცხრილებში ტოქსიკურობის შეფასებები ეფუძნება კიბოს ეროვნული ინსტიტუტის საერთო ტოქსიკურობის კრიტერიუმებს (NCl-CTC).

PPE და სტომატიტის ცხრილები (ცხრილი 1 და ცხრილი 2) იძლევა დოზის მოდიფიკაციის რეკომენდაციებს საკვერცხის კიბოს სამკურნალოდ კლინიკურ კვლევებში (დოზის მოდიფიკაცია რეკომენდებული 4-კვირიანი მკურნალობის ციკლის). თუ ეს ტოქსიკურობა ვლინდება შიდსთან დაკავშირებული KS-ის მქონე პაციენტებში, რეკომენდებული 2-დან 3-კვირიანი მკურნალობის ციკლი შეიძლება ანალოგიურად შეიცვალოს.

ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობის ცხრილში (ცხრილი 3), მოცემულია მხოლოდ დოზის მოდიფიკაციის სქემები, რომლებიც გამოიყენება კლინიკურ კვლევებში საკვერცხის კიბოს მქონე პაციენტების მკურნალობაში. Aids-Ks პაციენტებისთვის დოზის მოდიფიკაცია მოცემულია პუნქტში 4.8. ,,გვერდითი ეფექტები“.

Aids-Ks მქონე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ კაელიქსით შეიძლება საჭირო გახდეს დოზის შემცირება ან მკურნალობის შეწყვეტა ან გადადება ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობის გამო. კაელიქსით თერაპია დროებით უნდა შეწყდეს პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ ANC რაოდენობა <1000/მმ3 და/ან თრომბოციტების რაოდენობა <50000/მმ3. G-CSF (ან GM-CSF) შეიძლება ერთდროულად დაინიშნოს სისხლის მაჩვენებლების შესანარჩუნებლად, როდესაც MSN რაოდენობა შეადგენს <1000/მმ3 შემდგომ ციკლებში.

გამოყენების მეთოდი

კაელიქსის შეყვანა არ შეიძლება ბოლუსური ინექციის ან განუზავებელი დისპერსიის სახით. რეკომენდებულია კაელიქსის საინფუზიო სისტემის მიერთება ინტრავენურ 5% (50 მგ/მლ) დექსტროზის ხსნარის საინფუზიო სისტემასთან, რათა უზრუნველყოფილი იქნას დამატებითი განზავება და თრომბოზისა და ექსტრავაზაციის რისკის მინიმუმამდე დაყვანა. ინფუზია შეიძლება გაკეთდეს პერიფერიული ვენაში. არ უნდა იქნას გამოყენებული შიდა ფილტრებთან ერთად. კაელიქსის შეყვანა არ შეიძლება კუნთში ან კანქვეშ.

დამატებითი ინფორმაცია სპეციალური პოპულაციების შესახებ

ღვიძლის უკმარისობ ა

კაელიქსის ფარმაკოკინეტიკა, რომელიც განისაზღვრა პაციენტთა მცირე რაოდენობაში, რომლებთაც აღენიშნებოდათ საერთო ბილირუბინის დონის ამაღლება, არ განსხვავდება ნორმალური საერთო ბილირუბინის დონის მქონე პაციენტებისგან. სანამ მივიღებთ მეტ გამოცდილებას, მანამდე კაელიქსის ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში დოზა უნდა შემცირდეს საკვერცხის კიბოს კლინიკურ კვლევებში მიღებული გამოცდილების შესაბამისად.

მკურნალობის დასაწყისში საწყისი დოზა მცირდება 25%-ით, თუ ბილირუბინის დონე შეადგენს 1,2-დან 3,0 მგ/დლ- მდე. თუ ბილირუბინი არის >3.0 მგ/დლ, პირველი დოზა მცირდება 50%-ით. თუ პაციენტის მიერ კარგად აიტანება პირველი დოზა შრატში ბილირუბინის ან ღვიძლის ფერმენტების გაზრდის გარეშე, 2 ციკლში შეიძლება დოზა გაიზარდოს დოზირების შემდეგ საფეხურამდე.

მაგალითად, თუ პირველი დოზა მცირდება 25%-ით, ის იზრდება სრულ დოზამდე მეორე ციკლში. თუ პირველი დოზა მცირდება 50%-ით, ის იზრდება სრული დოზის 75%-მდე მე-2 ციკლში. თუ დოზა კარგად აიტანება, შეიძლება გაიზარდოს სრულ დოზამდე მომდევნო ციკლებში.

კაელიქსი შეიძლება დაინიშნოს პაციენტებში ღვიძლის მეტასტაზებით და პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ბილირუბინისა და ღვიძლის ფერმენტების ნორმის ზედა ზღვარზე 4-ჯერ მომატებული დონე. ღვიძლის ფუნქცია უნდა შეფასდეს კლინიკური ტესტების გამოყენებით, როგორიცაა ALT/AST, ტუტე ფოსფატაზა და ბილირუბინი კაელიქსის მიღებამდე.

თირკმლის უკმარისობა

იმის გამო, რომ დოქსორუბიცინი მეტაბოლიზდება ღვიძლში და გამოიყოფა სანაღვლე გზებში, კაელიქსისთვის დოზის კორექცია საჭირო არ არის.

პოპულაციის კვლევებმა დაამტკიცა, რომ თირკმლის ფუნქციის ცვლილება (კრეატინინის კლირენსი: 30-156 მლ/წთ) არ მოქმედებს კაელიქსის ფარმაკოკინეტიკაზე. არ არსებობს ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები 30 მლ/წთ-ზე ნაკლები კრეატინინის კლირენსის მქონე პაციენტებში.

პედიატრიული პოპულაცია

ბავშვებში გამოყენების გამოცდილება შეზღუდულია.

კაელიქსი არ არის რეკომენდებული 18 წლამდე ასაკის პაციენტებში.

გერიატრიული პოპულაცია

პაციენტთა პოპულაციაზე დაფუძნებული ანალიზი არ აჩვენებს მნიშვნელოვან ფარმაკოკინეტიკური განსხვავებებს 21-75 წლის პაციენტებში.

სხვა

Aids-Ks მქონე პაციენტები, რომლებსაც ჩაუტარდათ სპლენექტომია

კაელიქსით მკურნალობა არ არის რეკომენდებული, რადგან არ არსებობს კაელიქსით მკურნალობის გამოცდილება სპლენექტომიის მქონე პაციენტებში.

4.3. უკუჩვენებებ ი

კაელიქსი უკუნაჩვენებია პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებოდათ ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები აქტიური ნივთიერების მიმართ ან დოქსორუბიცინის ჰიდროქლორიდის შემადგენელი ნივთიერებების მიმართ.

კაელიქსი არ უნდა იქნას გამოყენებული შიდსთან ასოცირებული-KS მქონე პაციენტებში, რომლებშიც შესაძლებელია ეფექტური მკურნალობა ადგილობრივი თერაპიით ან სისტემური ალფა-ინტერფერონით.

კაელიქსი შეიცავს სოიოს ზეთს. არ გამოიყენოთ ეს სამკურნალო პროდუქტი, თუ ხართ ალერგიული არაქისის ან სოიოს მიმართ.

4.4. სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას

განსხვავებული ფარმაკოკინეტიკური თვისებების და დოზირების განსხვავებული რეჟიმის გამო, კაელიქსი არ უნდა იქნას გამოყენებული დოქსორუბიცინის ჰიდროქლორიდის სხვა ფორმულირებების ურთიერთ ჩანაცვლებით.

კარდიალური რისკი

ყველა პაციენტი, რომელიც იღებს კაელიქსს, რეგულარულად უნდა იმყოფებოდეს ეკგ-ს ხშირი მონიტორინგის ქვეშ. გარდამავალი ეკგ ცვლილებები, როგორიცაა T-ტალღის გაბრტყელება, S-T სეგმენტის დეპრესია და კეთილთვისებიანი არითმიები არ წარმოადგენენ კაელიქსის თერაპიის შეწყვეტის მიზეზს. სამაგიეროდ QRS კომპლექსის შემცირება ითვლება გულის ტოქსიკურობის უფრო დამაჯერებელ მტკიცებულებად. თუ აღინიშნება ეს ცვლილება, უნდა განიხილებოდეს ენდომიოკარდიუმის ბიოფსია, ანტრაციკლინის მიერ გამოწვეული გულის დაზიანების ყველაზე საბოლოო ტესტი.

გულის ფუნქციის შეფასებისა და მონიტორინგის უფრო სპეციფიკური მეთოდი ეკგ-სთან შედარებით არის მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის გაზომვა ექოკარდიოგრაფიით ან სასურველია მულტიგირებული ანგიოგრაფიით (MUGA). ეს მეთოდები რეგულარულად უნდა იქნას გამოყენებული კაელიქსის თერაპიის დაწყებამდე და პერიოდულად უნდა განმეორდეს თერაპიის განმავლობაში.

მთელი სიცოცხლის მანძილზე 450 მგ/მ2 დოქსორუბიცინის გამოყენებისას, რომელიც აღემატება ანთრაციკლინის კუმულაციურ დოზას, უნდა ჩატარდეს მარცხენა პარკუჭის ფუნქციის შეფასება კაელიქსის ნებისმიერ დამატებით გამოყენებამდე.

ანტრაციკლინით თერაპიის დროს გულის მუშაობის მონიტორინგისთვის გამოყენებული ზემოხსენებული შეფასების ტესტები და მეთოდები უნდა ჩატარდეს შემდეგი თანმიმდევრობით: ეკგ მონიტორინგი, მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის გაზომვა, ენდომიოკარდიუმის ბიოფსია. თუ ტესტის შედეგები მიუთითებს კაელიქსის თერაპიასთან დაკავშირებული გულის შესაძლო დაზიანებაზე, თერაპიის გაგრძელების სარგებელი გულდასმით უნდა შეფასდეს მიოკარდიუმის დაზიანების რისკთან შედარებით. გულ-სისხლძარღვთა დაავადებების მქონე პირებმა, რომლებიც საჭიროებენ მკურნალობას, უნდა მიიღონ კაელიქსი მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ სარგებელი აღემატება პაციენტისთვის მოსალოდნელ რისკს.

საჭიროა მკაცრი მონიტორინგი იმ პაციენტებში, რომლებიც იღებენ კაელიქსს და იმ პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ გულის ფუნქციის დარღვევა.

ენდომიოკარდიუმის ბიოფსიის გათვალისწინება შესაძლებელია კარდიომიოპათიაზე ეჭვის დროს, ანუ თუ მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქცია უფრო დაბალია ვიდრე მკურნალობის წინა მნიშვნელობებზე და/ან მარცხენა პარკუჭის განდევნა უფრო დაბალია ვიდრე პროგნოზულად თავსებადი მნიშვნელობები (მაგალითად, <45%). საგულდაგულოდ უნდა შეფასდეს მკურნალობის გაგრძელების სარგებელი გულის შეუქცევადი დაზიანების რისკის შემთხვევაში.

კარდიომიოპათიის გამო გულის შეგუბებითი უკმარისობა შეიძლება განვითარდეს მოულოდნელად ეკგ ცვლილებების გარეშე და ასევე შეიძლება განვითარდეს თერაპიის შეწყვეტიდან რამდენიმე კვირის შემდეგ. სიფრთხილეა საჭირო პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ სხვა ანტრაციკლინებს. დოქსორუბიცინის ჰიდროქლორიდის მთლიანი დოზა ასევე მოითხოვს წინა (ან თანმხლები) მკურნალობის განხილვას კარდიოტოქსიკური საშუალებებით, როგორიცაა სხვა ანტრაციკლინები/ანტრაქინონები ან, მაგალითად, 5-ფტორურაცილი. გულის ტოქსიკურობა ასევე შეიძლება განვითარდეს ანტრაციკლინის კუმულაციური დოზის 450 მგ/მ2-ზე დაბალი დოზებით პაციენტებში, რომლებიც იღებენ შუასაყარის სხივურ თერაპიას ან მკურნალობენ თანმხლები ციკლოფოსფამიდით.

საკვერცხის კიბოსთვის რეკომენდებული 50 მგ/მ2 დოზის რეჟიმის გულის უსაფრთხოების პროფილი არ განსხვავდება Aids-Ks პაციენტებისთვის 20 მგ/მ2 დოზის რეჟიმისგან (იხ. ნაწილი 4.8).

ძვლის ტვინის დათრგუნვ ა

ბევრ პაციენტს, რომლებიც მკურნალობენ კაელიქსით, უკვე აღენიშნება ძვლის ტვინის დათრგუნვა, როდესაც მკურნალობა იწყება ისეთი ფაქტორების თანდასწრებით, როგორიცაა მანამდე არსებული შიდსი, თანმხლები ან ადრე არსებული მრავალი მედიკამენტი, ან ძვლის ტვინის სიმსივნე.

საკვანძო კვლევაში, მიელოსუპრესია საკვერცხის კიბოს მქონე პაციენტებში, რომლებსაც მკურნალობდნენ 50 მგ/მ2 დოზით, ზოგადად იყო მსუბუქი/ზომიერი და შექცევადი, ნეიტროპენიური ინფექციის ეპიზოდების ან სეფსისის გარეშე. გარდა ამისა, კონტროლირებად კლინიკურ კვლევაში, რომლის დროსაც მკურნალობა მიმდინარეობდა ტოპოტეკანით, მკურნალობასთან დაკავშირებული სეფსისის სიხშირე მნიშვნელოვნად დაბალი იყო საკვერცხის კიბოს მქონე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ კაელიქსით იმ ჯგუფთან შედარებით, რომელიც მკურნალობდა ტოპოტეკანით.

საკვერცხის კიბოს მქონე პაციენტებში მიღებული დასკვნების საპირისპიროდ, მიელოსუპრესია, როგორც ჩანს, დოზის შემზღუდველი ფაქტორია Aids-Ks მქონე პაციენტებში (იხ. ნაწილი 4.8). ძვლის ტვინის დათრგუნვის პოტენციალის გამო, სისხლის პერიოდული ანალიზი ხშირად უნდა ჩატარდეს კაელიქსით თერაპიის განმავლობაში და მინიმუმ კაელიქსის ყოველი დოზის წინ. ძვლის ტვინის ხანგრძლივმა, მძიმე დათრგუნვამ შეიძლება გამოიწვიოს სუპერინფექცია ან სისხლდენები. კონტროლირებად კლინიკურ კვლევებში შიდსთან ასოცირებული-KS მქონე პაციენტებში ბლეომიცინის/ვინკრისტინის რეჟიმთან შედარებით აღმოჩნდა, რომ ოპორტუნისტული ინფექციები შედარებით უფრო ხშირად ვლინდებოდა იმ პირებში, რომლებიც მკურნალობდნენ კაელიქსით. ამიტომ ექიმებმა და პაციენტებმა უნდა მიიღონ შესაბამისი სიფრთხილის ზომები.

მეორადი ჰემატოლოგიური ავთვისებიანი სიმსივნეები

ისევე როგორც სხვა დნმ-ის დამაზიანებელი ანტინეოპლასტიკური საშუალებების შემთხვევაში, მეორადი მწვავე მიელოიდური ლეიკემიები და მიელოდისპლაზიები დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ დოქსორუბიცინთან კომბინირებულ თერაპიას. ამიტომ, ყველა პაციენტს, რომელიც მკურნალობს დოქსორუბიცინთან ერთად, უნდა ჩაუტარდეთ ჰემატოლოგიური შემოწმება.

პირის ღრუს მეორადი ნეოპლაზმები

პირის ღრუს მეორადი კიბოს ძალიან იშვიათი შემთხვევები დაფიქსირდა პაციენტებში კაელიქსის ხანგრძლივი ზემოქმედებისას (ერთ წელზე მეტი ხნის განმავლობაში) ან პაციენტებში, რომლებიც იღებენ კაელიქსის 720 მგ/მ2-ზე მეტს კუმულატიურ დოზას. პირის ღრუს მეორადი კიბოს შემთხვევები დაფიქსირდა როგორც კაელიქსის მკურნალობის დროს, ასევე ბოლო დოზის მიღებიდან 6 წლამდე პერიოდში. პაციენტები რეგულარულად უნდა შემოწმდნენ პირის ღრუს წყლულის ან პირის ღრუს რაიმე დისკომფორტის გამო, რომელიც შეიძლება მიუთითებდეს პირის ღრუს მეორად კიბოზე.

ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციებ ი

სერიოზული და ზოგჯერ სიცოცხლისათვის საშიში ინფუზიური რეაქციები სიმპტომებით, როგორიცაა ასთმა, სახის სიწითლე, ჭინჭრის ციება გამონაყარით, გულმკერდის ტკივილი, ცხელება, ჰიპერტენზია, ტაქიკარდია, ქავილი, ოფლიანობა, ქოშინი, სახის შეშუპება, შემცივნება, ზურგის ტკივილი, სივიწროვის შეგრძნება ყელისა და გულმკერდის არეში და/ან ჰიპოტენზია, რომელიც შესაძლოა განვითარდეს ინფუზიის დაწყებიდან რამდენიმე წუთის შემდეგ განისაზღვრებიან როგორც ალერგიის მსგავსი ან ანაფილაქტოიდის მსგავსი რეაქციები. ძალიან იშვიათად, ასევე აღინიშნა კრუნჩხვები, რომლებიც დაკავშირებულია ინფუზიის რეაქციებთან. ინფუზიის დროებით შეწყვეტა უზრუნველყოფს სიმპტომების შემსუბუქებას მკურნალობის საჭიროების გარეშე. თუმცა, ხელმისაწვდომი უნდა იყოს მედიკამენტები, რომლებიც გამოიყენება ამ სიმპტომების სამკურნალოდ (მაგ. ანტიჰისტამინები, კორტიკოსტეროიდები, ადრენალინი და ანტიკონვულსანტები) და სხვა საშუალებები, რომლებიც გამოიყენება სასწრაფო გადაუდებელი დახმარების დროს. პაციენტების უმრავლესობაში მკურნალობა შეიძლება განახლდეს ყველა სიმპტომის გაქრობის შემდეგ, თუ აღარ აღინიშნება სიმპტომების განმეორება. ინფუზიის რეაქციები იშვიათად მეორდება პირველი მკურნალობის ციკლის შემდეგ. საინფუზიო რეაქციის რისკის შესამცირებლად, საწყისი დოზა არ უნდა მიეცეს 1 მგ/წთ-ზე მეტი სიჩქარით (იხ. ნაწილი 4.2).

ხელი-ფეხის სინდრომი (პალმარის პლანტარული ერითროდიესთეზიის სინდრომი) (PPE)

PPE-ს ახასიათებს მტკივნეული, მაკულარული წითელი გამონაყარი კანზე. პაციენტებში, რომლებშიც ვლინდება ეს ეფექტი, ის ჩვეულებრივ ვითარდება მკურნალობის ორი ან სამი კურსის შემდეგ. განკურნება ჩვეულებრივ ხდება 1-2 კვირაში, ზოგიერთ შემთხვევაში კი სრულ გამოჯანმრთელებას შეიძლება 4 კვირა ან მეტი დრო დასჭირდეს. მიუხედავად იმისა, რომ ყოველდღიურად 50-150 მგ პირიდოქსინი და კორტიკოსტეროიდები გამოიყენებოდა PPE-ის პროფილაქტიკისა და მკურნალობისთვის, ეს მკურნალობა არ იყო შეფასებული III ფაზის კვლევებში.

PPE-ის პროფილაქტიკისა და მკურნალობის სხვა სტრატეგიები მოიცავს ხელებისა და ფეხების სიგრილეს ცივ წყალში მოხვედრით (დასველება, ბანაობა ან ცურვა), ზედმეტი სიცხის/ცხელი წყლის თავიდან აცილება და ხელებისა და ფეხების თავისუფლად შენარჩუნებას (უნდა მოერიდოთ მჭიდრო წინდების ან ფეხსაცმელების ტარებას). როგორც ჩანს, PPE ძირითადად დაკავშირებულია დოზირების გრაფიკთან და შეიძლება შემცირდეს დოზირების ინტერვალის 1-2 კვირით გაზრდით (იხ. ნაწილი 4.2). თუმცა, ეს რეაქცია შეიძლება იყოს მძიმე და დამთრგუნველი ზოგიერთ პაციენტში და შეიძლება საჭირო გახდეს თერაპიის შეწყვეტა (იხ. ნაწილი 4.8).

ექსტრავაზაცია

ითვლება, რომ კაელიქსი იწვევეს გაღიზიანებას, თუმცა ექსტრავაზაციის შემდეგ ძალიან იშვიათად აღინიშნა ადგილობრივი ნეკროზი. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ დოქსორუბიცინის ჰიდროქლორიდის მიღება ლიპოსომური ფორმულირებით ამცირებს ექსტრავაზაციის დაზიანების პოტენციალს. თუ გამოვლინდა ექსტრავაზაციის ნიშნები ან სიმპტომები (როგორიცაა ნაკბენი, ერითემა), ინფუზია დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს და ხელახლა დაიწყოს სხვა ვენაში. ყინულის დადებამ ექსტრავაზაციის ადგილზე დაახლოებით 30 წუთის განმავლობაში შეიძლება ხელი შეუწყოს ადგილობრივი რეაქციების შემსუბუქებას. კაელიქსი არ უნდა იქნეს შეყვანილი კუნთში ან კანქვეშ.

დიაბეტიანი პაციენტები

უნდა აღინიშნოს, რომ კაელიქსის თითოეული ფლაკონი შეიცავს შაქარს (საქაროზას) და მისი ინტრავენური ინფუზია ხდება გაზავებული სახით 5% (50 მგ/მლ) დექსტროზაში. პაციენტებმა, რომლებთაც აღენიშნებათ ფრუქტოზას აუტანლობის იშვიათი მემკვიდრეობითი პრობლემები, გლუკოზა-გალაქტოზას მალაბსორბცია ან საქარაზა-იზომალტაზას უკმარისობა არ უნდა მიიღონ ეს წამალი. ეს სამკურნალო პროდუქტი შეიცავს სრულად გაჯერებულ სოიოს ფოსფატიდილქოლინს (HSPC). არ გამოიყენოთ ეს მედიკამენტი, თუ ხართ ალერგიული არაქისის ან სოიოს მიმართ. ეს სამკურნალო პროდუქტი შეიცავს 1 მმოლზე ნაკლებ (23 მგ) ნატრიუმს თითო დოზაზე; ანუ არსებითად "განიხილება, როგორც ნატრიუმისგან თავისუფალი". იხილეთ ნაწილი 4.8 ზოგადი გვერდითი მოვლენებისთვის, რომლებიც საჭიროებენ დოზის შეცვლას ან შეწყვეტას.

4.5. ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმებ ი

მიუხედავად იმისა, რომ ჩატარდა 2 ფაზიანი კომბინირებული კვლევები ტრადიციულ ქიმიოთერაპიულ საშუალებებთან კაელიქსით გინეკოლოგიური ავთვისებიანი სიმსივნეების მქონე პაციენტებში, ფორმალური მედიკამენტების ურთიერთქმედების კვლევები არ ჩატარებულა. სიფრთხილეა საჭირო დოქსორუბიცინის ჰიდროქლორიდთან ურთიერთქმედების მქონე წამლების ერთდროული გამოყენებისას. დოქსორუბიცინის ჰიდროქლორიდის სხვა პრეპარატების მსგავსად, კაელიქსმა შეიძლება გაზარდოს კიბოს სხვა სამკურნალო საშუალებების ტოქსიკურობა.

დამატებითი ტოქსიკურობა არ გამოვლენილა კლინიკურ კვლევებში სოლიდური სიმსივნით დაავადებულ პაციენტებში (მათ შორის საკვერცხის კიბოს მქონე პაციენტებში) ციკლოფოსფამიდის ან ტაქსანის ერთდროულად გამოყენებისას. გამოვლინდა ციკლოფოსფამიდით გამოწვეული ჰემორაგიული ცისტიტის გამწვავება და 6-მერკაპტოპურინით გამოწვეული ჰეპატოტოქსიურობის გაზრდა დოქსორუბიცინის ჰიდროქლორიდის სტანდარტული გამოყენებისას შიდსთან ასოცირებულ KS პაციენტებში. სიფრთხილეა საჭირო ნებისმიერი სხვა ციტოტოქსიური პრეპარატის, განსაკუთრებით ძვლის ტვინისთვის ტოქსიკური პრეპარატების ერთდროული მიღებისას.

4.6. ორსულობა და ლაქტაცია

ზოგადი მითითებები

ორსულობის კატეგორია D.

რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალები/კონტრაცეფცი ა

რეპროდუქციული ასაკის ქალებმა ან მათმა მეუღლეებმა უნდა გამოიყენონ კონტრაცეფციის ეფექტური მეთოდები კაელიქსის გამოყენებისას და კაელიქსის თერაპიის შეწყვეტიდან ექვსი თვის განმავლობაში (იხ. ნაწილი 5.3).

ორსულობის პერიოდი

ორსულობის დროს გამოყენებისას დოქსორუბიცინის ჰიდროქლორიდი სავარაუდოდ იწვევს სერიოზულ თანდაყოლილ დეფექტებს. ამიტომ, კაელიქსი არ უნდა იქნას გამოყენებული ორსულობის დროს, გარდა გადაუდებელი აუცილებლობისა. კაელიქსს აქვს მავნე ფარმაკოლოგიური მოქმედება ორსულობაზე და/ან ნაყოფზე/ახალშობილზე.

ლაქტაციის პერიოდი

უცნობია გამოიყოფა თუ არა ეს პრეპარატი დედის რძეში. იმის გამო, რომ ბევრი პრეპარატი, მათ შორის ანტრაციკლინები, გამოიყოფა რძეში და კაელიქსს გააჩნია ძლიერი გვერდითი რეაქციების პოტენციალი ძუძუთი კვებაზე მყოფ ჩვილებში, დედებმა უნდა შეწყვიტონ ძუძუთი კვება ამ პრეპარატის მიღებამდე. აივ ინფიცირებულმა ქალებმა არავითარ შემთხვევაში არ უნდა კვებონ ჩვილები ძუძუთი, რათა თავიდან აიცილონ აივ-ის გადაცემა.

რეპროდუქციული უნარი/ნაყოფიერება

დოქსორუბიცინის ჰიდროქლორიდის მოქმედება ადამიანის ნაყოფიერებაზე არ არის შესწავლილი (იხ. ნაწილი 5.3).

4.7. ზემოქმედება ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე

მიუხედავად იმისა, რომ კაელიქსი არ მოქმედებს მართვის უნარზე, ამ დრომდე არსებულ კვლევებში კაელიქსის გამოყენებისას იშვიათად (<5%) გამოვლინდა თავბრუსხვევა და ძილიანობა. პაციენტებმა, რომლებშიც აღინიშნება ეს ეფექტები, უნდა მოერიდონ ავტომობილის მართვას და მექანიზმებთან მუშაობას.

4.8. არასასურველი ეფექტები

უსაფრთხოების პროფილის შეჯამებ ა

ყველაზე ხშირი გვერდითი რეაქციები (³20%) იყო ნეიტროპენია, გულისრევა, ლეიკოპენია, ანემია და დაღლილობა.

მძიმე გვერდითი რეაქციები (3/4 ხარისხის არასასურველი რეაქციები, რომელიც აღინიშნებოდა პაციენტების ³2%-ში) იყო ნეიტროპენია, PPE, ლეიკოპენია, ლიმფოპენია, ანემია, თრომბოციტოპენია, სტომატიტი, დაღლილობა, დიარეა, ღებინება, გულისრევა, პირექსია, დისპნოა და პნევმონია. ნაკლებად ხშირად მოხსენებული მძიმე გვერდითი რეაქციები მოიცავს მოვლენებს, როგორიცაა Pneumocystis jirovecii პნევმონია, მუცლის ტკივილი, ციტომეგალოვირუსულ ინფექცია ციტომეგალოვირუსული რეტინიტის ჩათვლით, ასთენია, გულის გაჩერება, გულის უკმარისობა, გულის შეგუბებითი უკმარისობა, ფილტვის ემბოლია, თრომბოფლებიტი, ვენური ანალაქტიკური რეაქცია, სტივენს-ჯონსონის სინდრომი.

გვერდითი რეაქციების ტაბელარული ჩამონათვალი

ცხრილში 4 მოცემულია წამლის არასასურველი რეაქციები, რომლებიც განვითარდა 4231 პაციენტში, რომლებმაც მიიღეს კაელიქსი სარძევე ჯირკვლის კიბოს, საკვერცხის კიბოს, მრავლობითი მიელომასა და შიდსთან ასოცირებული KS-ის სამკურნალოდ. ასევე მოიცავს პოსტმარკეტინგულ გვერდით რეაქციებს, რომლებიც აღინიშნება "ბ"-ით.

სიხშირეები განისაზღვრა შემდეგნაირად: ძალიან ხშირი (³1/10); ხშირი (³ 1/100-დან <1/10-მდე); არახშირი (³1/1000-დან <1/100-მდე); იშვიათი (³1/10000-დან <1/1000-მდე); ძალიან იშვიათი (<1/10,000) და უცნობი სიხშირით (სიხშირის განსაზღვრა შეუძლებელია არსებული მონაცემებით).

გვერდითი რეაქციები წარმოდგენილია გამოვლენის სიმძიმის კლებადობის თანმიმდევრობით თითოეული სიხშირის ჯგუფის შესაბამისად.

ცხრილი 4: გვერდითი რეაქციები, რომლებიც გამოვლინდა პაციენტებში კაელიქსი თ მკურნალობის პერიოდში

a იხ. შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა

b გვერდითი რეაქცია პოსტმარკეტინგული გამოცდილებიდან.

შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა

ხელი-ფეხის სინდრომი (პალმარის პლანტარული ერითროდიესთეზია)

ყველაზე ხშირად მოხსენებული გვერდითი მოვლენა სარძევე ჯირკვლის/საკვერცხის კიბოს კლინიკურ კვლევებში იყო ხელის ფეხის სინდრომი (პალმარ-პლანტარული ერითროდისესთეზია) (PPE). PPE-ის საერთო სიხშირე დაფიქსირდა როგორც 41.3% საკვერცხის კიბოს კლინიკურ კვლევაში და 51.1% ძუძუს კიბოს კლინიკურ კვლევაში. ეს ეფექტები ძირითადად მსუბუქი ხასიათის იყო, მძიმე (3 ხარისხის) შემთხვევები დაფიქსირდა პაციენტების 16.3% და 19.6% შესაბამისად. სიცოცხლისთვის საშიში (მე-4 ხარისხი) შემთხვევების სიხშირე დაფიქსირდა <1%. PPE იშვიათად იწვევდა თერაპიის შეწყვეტას (1.9% vs 10.8%). PPE დაფიქსირდა მრავლობითი მიელომით დაავადებულთა 16%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ კაელიქსი + ბორტეზომიბი კომბინირებული თერაპიით. მე-3 ხარისხის PPE დაფიქსირდა პაციენტების 5%-ში. მე-4 ხარისხის PPE არ არის მოხსენებული. PPE-ის მაჩვენებელი მნიშვნელოვნად დაბალი იყო AIDS-KS პოპულაციაში (1.3% ყველა კლასის; ხარისხი 3 0.4%; მე-4 ხარისხი არა PPE). იხილეთ ნაწილი 4.4.

ოპორტუნისტული ინფექციებ ი

კაელიქსის კლინიკურ კვლევებში, რესპირატორული გვერდითი ეფექტები ფართოდ იყო გავრცელებული და შეიძლება ასოცირებული იყოს ოპორტუნისტულ ინფექციებთან შიდსით დაავადებულ პოპულაციაში. ოპორტუნისტული ინფექციები დაფიქსირდა კაელიქსის შეყვანის შემდეგ KS-ის მქონე პაციენტებში და ხშირია აივ-ინდუცირებული იმუნოდეფიციტის მქონე პაციენტებში. კლინიკურ კვლევებში დაფიქსირებული ყველაზე გავრცელებული ოპორტუნისტული ინფექციები იყო კანდიდოზი, ციტომეგალოვირუსი, მარტივი ჰერპესი, Pneumocystis jirovecii პნევმონია და mycobacterium avium კომპლექსი.

კარდიალური ტოქსიურობა

გულის შეგუბებითი უკმარისობის გაზრდილი სიხშირე ასოცირებული იყო დოქსორუბიცინის მთელი სიცოცხლის განმავლობაში მკურნალობასთან >450 მგ/მ2 კუმულაციური დოზებით ან უფრო დაბალი დოზებით პაციენტებში გულის რისკის ფაქტორებით. ენდომიოკარდიუმის ბიოფსია Aids-KS-ის მქონე ათიდან ცხრა პაციენტში, რომლებიც იღებენ კაელიქსს კუმულაციური დოზებით 460 მგ/მ2-ზე მეტს, არ დაფიქსირდა ანტრაციკლინით გამოწვეული კარდიომიოპათიის ნიშნები. კაელიქსის რეკომენდებული დოზები Aids-KS მქონე პაციენტებში შეადგენს 20 მგ/მ2 ყოველ ორ-სამ კვირაში. Aids-KS მქონე პაციენტებისთვის კუმულაციური დოზა (>400 მგ/მ2), რომლის დროსაც გასათვალისწინებელია გულის ტოქსიკურობა, შეიძლება საჭირო გახდეს 20-ზე მეტი სეანსი 40-60 კვირის განმავლობაში.

ენდომიოკარდიუმის ბიოფსია მიღებული იყო 8 სოლიდური სიმსივნის მქონე პაციენტისგან, რომლებიც იღებდნენ კაელიქსიის და ანტრაციკლინის 509 მგ/მ2-1680 მგ/მ2 კუმულაციურ დოზებს. ბილინჰემის კარდიოტოქსიკურობის ქულა იყო 0-1,5 გრადუსი. ეს შეფასების ქულა შეესაბამება გულის მსუბუქ ტოქსიკურობას კარდიოტოქსიკურობის გარეშე.

კაელიქსისა და დოქსორუბიცინის მე-3 ფაზის ძირითად კვლევაში მონაწილე 509 პაციენტიდან, 58 (11.4%) პაციენტმა (10 პაციენტი იყენებდა 50 მგ/მ2 კაელიქსს ყოველ 4 კვირაში, 48 პაციენტთან შედარებით, რომელიც იყენებდა 60 მგ/მ2 დოქსორუბიცინს ყოველ 3 კვირაში) განიცადა მკურნალობის პერიოდში და/ან მის შემდეგ გულის ტოქსიკურობა. გულის ტოქსიკურობა განისაზღვრება პროტოკოლში შემდეგნაირად: დაცემა 20 ქულით ან მეტი, როდესაც მოსვენებულ მდგომარეობაში მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქცია ნორმალურ მნიშვნელობებშია, ან 10 ქულით ან მეტი შემცირება, როდესაც მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქცია ნორმაზე დაბალია. გულის ტოქსიკურობის მქონე 10 პაციენტიდან არცერთს არ ჰქონია გულის შეგუბებითი უკმარისობის ნიშნები ან სიმპტომები. ამის საპირისპიროდ, გულის ტოქსიკურობის მქონე 48 პაციენტიდან 10-ს, რომლებიც იღებდნენ დოქსორუბიცინს, აღენიშნებოდათ გულის შეგუბებითი უკმარისობის ნიშნები და სიმპტომები. კლინიკურად მნიშვნელოვანი გულის დისფუნქციის სიხშირე დაბალია სოლიდური სიმსივნით დაავადებულ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ 50 მგ/მ2/ციკლი სიცოცხლის განმავლობაში ანტრაციკლინის კუმულაციური დოზით 1532 მგ/მ2, რომელიც მოიცავს საკვერცხის კიბოს მქონე პაციენტების ქვეჯგუფს. 418 პაციენტში, რომლებიც მკურნალობდნენ 50 მგ/მ2/ციკლი კაელიქსით მინიმუმ ერთი დამატებითი მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქცია (LVEF) გაზომილი იყო საწყის ეტაპზე და შემდგომი დაკვირვების დროს და შეფასდა MUGA სკინტიგრაფიით. ამ 418 პაციენტიდან 88 პაციენტს ეძლეოდა ანტრაციკლინის კუმულაციური დოზა 400 მგ/მ2-ზე მეტი; წამლის გამოყენების ეს დონე დაკავშირებულია კარდიოვასკულური ტოქსიკურობის გაზრდილ რისკთან დოქსორუბიცინის ჩვეულებრივი ფორმულირებით. ამ 88 პაციენტიდან მხოლოდ 13-ს (15%) ჰქონდა LVEF-ის მინიმუმ ერთი კლინიკურად მნიშვნელოვანი ცვლილება, რომელიც განისაზღვრება, როგორც საწყისი LVEF-ის 45%-ზე ნაკლები შემცირება, ანუ 20 ქულით. გარდა ამისა, მხოლოდ 1 პაციენტმა (რომელმაც მიიღო კუმულაციური დოზა 944 მგ/მ2) შეწყვიტა მკურნალობა გულის შეგუბებითი უკმარისობის კლინიკური სიმპტომების გამო.

რადიაციული რეციდივის ფენომენი

პაციენტებში, რომლებსაც ჰქონდათ კანის რეაქციები რადიოთერაპიის გამო, რეაქციის რეციდივი აღინიშნა იშვიათი სიხშირით კაელიქსის გამოყენებისას.

საეჭვო გვერდითი რეაქციების შეტყობინება

პრეპარატის ავტორიზაციის შემდეგ საეჭვო გვერდითი რეაქციების შესახებ შეტყობინებას დიდი მნიშვნელობა აქვს. ამ ინფორმაციის მიწოდება იძლევა წამლის სარგებლის/რისკის ბალანსის მუდმივი მონიტორინგის საშუალებას. ჯანდაცვის თანამშრომლები ვალდებულნი არიან შეატყობინონ ნებისმიერი საეჭვო არასასურველი რეაქციის შესახებ თურქეთის ფარმაკოლოგიურ ცენტრს (TÜFAM) (www.titck.gov.tr; ელ. ფოსტა: [email protected]; ტელ: 0 800 314 00 08; ფაქსი: 0 312 218 35 99).

4.9. დოზის გადაჭარბება და მისი მკურნალობა

დოქსორუბიცინის ჰიდროქლორიდის დოზის მწვავე გადაჭარბება ზრდის ტოქსიკური ეფექტების სიმძიმეს, როგორიცაა მუკოზიტი, ლეიკოპენია და თრომბოციტოპენია. ძვლის ტვინის მძიმე დათრგუნვის მქონე პაციენტში ზედოზირების მკურნალობა უნდა განხორციელდეს ანტიბიოტიკებით, თრომბოციტებით და გრანულოციტებით. უნდა ჩატარდეს ტრანსფუზია და მუკოზიტის სიმპტომური მკურნალობა.

5. ფარმაკოლოგიური თვისებები

5.1. ფარმაკოდინამიკური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ციტოტოქსიური ანტიბიოტიკები და ანალოგები (ანტრაციკლინები და ანალოგები)

ათქ კოდი: L01DB01

მოქმედების მექანიზმი

კაელიქსის აქტიური ნივთიერება, დოქსორუბიცინის ჰიდროქლორიდი წარმოადგენს Streptomyces peucetius var. caesius, რომელიც არის ციტოტოქსიური ანტრაციკლინის ანტიბიოტიკი.

დოქსორუბიცინის სიმსივნის საწინააღმდეგო ეფექტის მექანიზმი ბოლომდე არ არის ცნობილი.

ზოგადად ითვლება, რომ დნმ-ის, რნმ-ის და ცილის სინთეზის დათრგუნვა პასუხისმგებელია ციტოტოქსიური ეფექტის მნიშვნელოვან ნაწილზე. ეს, სავარაუდოდ არის ანტრაციკლინის დნმ-ის ორმაგი სპირალის დაპირისპირებულ ფუძე წყვილებს შორის ინსერციის შედეგი, რაც ხელს უშლის რეპლიკაციისთვის აუცილებელ დაშლას.

კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოებ ა

საკვერცხის ეპითელური კიბოს მქონე პაციენტებში, რომლებშიც ვერ მოხერხდა პირველი რიგის პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიის ჩატარება, დასრულდა 3 ფაზიანი შედარებითი კვლევა, რომელშიც შედარებული იქნა კაელიქსის და ტოპოტეკანის გამოყენება, რომლებშიც მონაწილეობდა 474 პაციენტი. პაციენტებში, რომლებსაც მკურნალობდნენ კაელიქსით, აღინიშნა სარგებელი საერთო გადარჩენაში პაციენტებთან შედარებით, რომლებიც მკურნალობდნენ ტოპოტეკანით, Hazard Ratio (CR) 1216 (95% ნდობის კოეფიციენტი 1000, 1.478), p=0.050. გადარჩენის მაჩვენებლები კაელიქსით 1, 2 და 3 წლის განმავლობაში იყო 56.3%, 34.7% და 20.2%, შესაბამისად, 54.0, 23.6% და 13.2% გადარჩენის მაჩვენებლებთან შედარებით, რომლებიც დაფიქსირდა ტოპოტეკანით. სხვაობა კიდევ უფრო დიდი იყო პლატინისადმი მგრძნობიარე პაციენტების ქვეჯგუფში: Hazard Ratio (CR) 1.432 (95% ნდობის კოეფიციენტი; 1.066, 1.923), p=0.017. კაელიქსით გადარჩენის მაჩვენებლები 1, 2 და 3 წლის განმავლობაში იყო 74.1%, 51.2% და 28.4%, შესაბამისად, 66.2%, 31.0% და 17.5% გადარჩენის მაჩვენებლებთან შედარებით, რომლებიც დაფიქსირდა ტოპოტეკანით.

მკურნალობა პლატინ-რეფრაქტორული პაციენტების ქვეჯგუფში იყო მსგავსი: Hazard Ratio (CR) 1.069 (95% ნდობის კოეფიციენტი; 0.823, 1.387), p=0.618. კაელიქსით გადარჩენის მაჩვენებლები 1, 2 და 3 წლებში იყო 41.5%, 21.1% და 13.8%, შესაბამისად, 43.2%, 17.2% და 9.5% გადარჩენის მაჩვენებლებთან შედარებით, რომლებიც დაფიქსირდა ტოპოტეკანით.

5.2. ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

ზოგადი მახასიათებლებ ი

ეკვივალენტური დოზებით, პლაზმური კონცენტრაცია და ფართობი კაელიქსის მრუდის ქვეშ (შეიცავს გაზომილი დოქსორუბიცინის 90%-95%) მნიშვნელოვნად აღემატება კონცენტრაციას, რომელიც მიიღწევა ჩვეულებრივი დოქსორუბიცინის ჰიდროქლორიდის პრეპარატებით. ამიტომ, ის არ უნდა იქნას გამოყენებული სხვა დოქსორუბიცინის პრეპარატებთან ურთიერთშენაცვლებით.

აბსორბცია

კაელიქსი შეიყვანება ინტრავენური გზით.

განაწილება

კაელიქსი გააჩნია დოქსორუბიცინის ხანგრძლივი მოცირკულირე პეგილირებული ლიპოსომური აგებულება. პოლიეთილენის გლიკოლით დაფარული ლიპოსომები შეიცავენ ზედაპირზე დამაკავშირებელ ჰიდროფილურ პოლიმერულ მეთოქსიპოლიეთილენ გლიკოლის (MPEG) ფრაგმენტებს. ეს ხაზოვანი MPEG ჯგუფები ვრცელდებიან ლიპოსომის ზედაპირიდან გარეთ, ქმნიან დამცავ ფენას, რომელიც ამცირებს ურთიერთქმედებას ლიპიდურ ორ შრეს და პლაზმურ ნაერთებს შორის. ეს საშუალებას აძლევს კაელიქსის ლიპოსომებს შენარჩუნდნენ სისხლში დიდი ხნის განმავლობაში. პოლიეთილენ გლიკოლით დაფარული ლიპოსომები საკმარისად მცირეა (საშუალო დიამეტრი დაახლოებით 100 ნმ) დაზიანებული სისხლძარღვებიდან ექსტრავაზაციისთვის, რომლებიც კვებავენ სიმსივნეებს. სისხლძარღვებიდან პეგილირებული ლიპოსომების შესვლა და დაგროვება სიმსივნეებში დაფიქსირდა ტრანსგენურ თაგვებში KS მსგავსი დაზიანებებით და თაგვებში C-26 მსხვილი ნაწლავის კიბოს სიმსივნეებით. პოლიეთილენ გლიკოლით დაფარულ ლიპოსომებს ასევე აქვთ დაბალი გამტარიანობის ლიპიდური მატრიცა და შიდა წყლიანი ბუფერული სისტემა, რომელიც საშუალებას აძლევს დოქსორუბიცინის ჰიდროქლორიდს შენარჩუნდეს ლიპოსომაში ლიპოსომის მიმოქცევაში სიცოცხლის განმავლობაში.

სტანდარტული დოქსორუბიცინის ჰიდროქლორიდს ახასიათებს ქსოვილის მკვრივი განაწილება (განაწილების მოცულობა: 700-1100 ლ/მ2).

კაელიქსის ფარმაკოკინეტიკური პროფილი მიუთითებს, რომ ეს ნივთიერება იმყოფება სისხლძარღვთა სითხის მოცულობაში და რომ დოქსორუბიცინის სისხლის კლირენსი დამოკიდებულია ლიპოსომურ გადამზიდველზე. დოქსორუბიცინი გამოიყოფა ლიპოსომების ექსტრავაზაციის შემდეგ და ქსოვილში გადასვლის შემდეგ.

ბიოტრანსფორმაცია

დოქსორუბიცინოლი, დოქსორუბიცინის მთავარი მეტაბოლიტი, რომელიც მეტაბოლიზდება ღვიძლში, აღმოჩნდა ძალიან დაბალ დონეზე (0,8-26,2 ნგ/მლ) პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ 10 მგ/მ2 ან 20 მგ/მ2 კაელიქსს.

ელიმინაცია

სტანდარტულ დოქსორუბიცინის ჰიდროქლორიდს, რომელიც გამოიყოფა ნაღველში, ახასიათებს სწრაფი ელიმინაციის კლირენსი (კლირენსი: 24-73 ლ/სთ/მ2). სტანდარტული დოქსორუბიცინის ჰიდროქლორიდისგან განსხვავებით, კაელიქსის ფარმაკოკინეტიკური პროფილი მიუთითებს, რომ დოქსორუბიცინის სისხლის კლირენსი დამოკიდებულია სისხლში ლიპოსომურ გადამზიდველზე და, შესაბამისად, ელიმინაციის კლირენსი გაცილებით დაბალია (საშუალო მნიშვნელობა 0.041 ლ/სთ/მ2 20 მგ/მ2-ისთვის).

წრფივობა/არაწრფივობა

კაელიქსის პლაზმური ფარმაკოკინეტიკა ადამიანებში მნიშვნელოვნად განსხვავდება დოქსორუბიცინის სტანდარტული პრეპარატებისგან, რომლებიც მოიხსენიება ლიტერატურაში. კაელიქსმა აჩვენა ხაზოვანი ფარმაკოკინეტიკა დაბალი დოზებისას 10მგ/მ2-20მგ/მ2 და არაწრფივი ფარმაკოკინეტიკა დოზის დიაპაზონში 10მგ/მ2-60მგ/მ2.

პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკ ა

კაელიქსის ფარმაკოკინეტიკა შეფასებული იყო პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური მეთოდის გამოყენებით 120 პაციენტში 10 სხვადასხვა კლინიკური გამოკვლევიდან. კაელიქსის ფარმაკოკინეტიკა 10 მგ/მ2-60 მგ/მ2 დოზის დიაპაზონში ვლინდება ორნაწილიანი არაწრფივი მოდელის სახით, რომელიც შეესაბამება ნულოვანი რიგის კინეტიკას და მაიკლის-მენტენის ელიმინაციას.

კაელიქსის საშუალო შიდა კლირენსი შეადგენს 0,030 ლ/სთ/მ2 (დიაპაზონი 0,008-დან 0,152 ლ/სთ/მ2-მდე) და განაწილების საშუალო ცენტრალური მოცულობა არის დაახლოებით 1,93 ლ/მ2 (დიაპაზონი 0,96-3,85 ლ/სთ/მ2-მდე) პლაზმურ მოცულობასთან მიმართებაში.

ვირტუალური ნახევარგამოყოფის პერიოდი მერყეობს 24-დან 231 საათამდე, 73.9 საათიანი საშუალო მნიშვნელობით.

მახასიათებლები პაციენტებში

საკვერცხის კიბოს მქონე პაციენტები

საკვერცხის კიბოს მქონე 11 პაციენტში გამოვლენილი კაელიქსის ფარმაკოკინეტიკა ანალოგიური იყო უფრო დიდ პოპულაციაში 120 პაციენტში გამოვლენილის, რომელთაც აღენისნებოდათ სხვადასხვა ტიპის კიბო. საშუალო შიდა კლირენსი არის 0,021 ლ/სთ/მ2 (0,009-0,041 ლ/სთ/მ2), განაწილების საშუალო ცენტრალური მოცულობა არის 1,95 ლ/მ2 (1,67-2,40 ლ/მ2). საშუალო ვირტუალური ნახევარგამოყოფის პერიოდი იყო 75 საათი (36.1-125 საათი).

Aids-Ks პაციენტები

კაელიქსის პლაზმური ფარმაკოკინეტიკა შეფასებული იყო 23 პაციენტში, რომლებთაც აღენიშნებოდათ კაპოშის სარკომა და რომლებშიც გამოიყენებოდა ერთჯერადი 20 მგ/მ2 დოზა 30 წუთიანი ინფუზიის სახით. კაელიქსის ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრები (ძირითადად ლიპოსომით ინკაფსულირებული დოქსორუბიცინის ჰიდროქლორიდი და დაბალი დონის არაკაფსულირებული დოქსორუბიცინის ჰიდროქლორიდი), რომლებიც დაფიქსირდა 20 მგ/მ2 დოზების მიღების შემდეგ, წარმოდგენილია ქვემოთ მოცემულ ცხრილში.

ცხრილი 5: ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრები AIDS-KS პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ კაელიქსით

*იზომება 30 წუთიანი ინფუზიის შემდეგ

5.3. პრეკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები

ცხოველებში განმეორებითი დოზის კვლევებში, კაელიქსის ტოქსიკურობის პროფილი, როგორც ჩანს, ძალიან ჰგავს ადამიანებისას, რომლებიც იღებენ დოქსორუბიცინის ჰიდროქლორიდის სტანდარტულ ხანგრძლივ ინფუზიებს. კაელიქსით მკურნალობისას დოქსორუბიცინის ჰიდროქლორიდის პეგილირებულ ლიპოსომებში ინკაფსულაცია იწვევდა ამ ეფექტების უფრო განსხვავებულ ხარისხს, როგორც ეს ქვემოთ არის აღნიშნული.

კარდიოტოქსიკურობა

კურდღლებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ კაელიქსის კარდიოტოქსიკურობა უფრო დაბალია დოქსორუბიცინის ჰიდროქლორიდის ჩვეულებრივ პრეპარატებთან შედარებით.

კანის ტოქსიკურობა

ვირთხებსა და ძაღლებში კაელიქსის განმეორებითი მიღების შემდეგ კვლევებში აღინიშნა კანის მძიმე ანთება და წყლულის წარმოქმნა კლინიკურად მოქმედი დოზების გამოყენებისას. ძაღლებში ჩატარებულ კვლევაში, ამ დაზიანებების სიხშირე და სიმძიმე შემცირდა დოზის შემცირებასთან ერთად ან დოზებს შორის ინტერვალის გაზრდით. მსგავსი კანის დაზიანებები, როგორიცაა პალმარ-პლანტარული ერითროდისესთეზია, ასევე დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ ხანგრძლივ ინფუზიებს (იხ. ნაწილი 4.8).

ანაფილაქტოიდური რეაქცია

ძაღლებში განმეორებითი დოზის ტოქსიკოლოგიური კვლევების დროს, პეგილირებული ლიპოსომის (პლაცებოს) მიღების შემდეგ დაფიქსირდა მწვავე რეაქცია, რომელსაც ახასიათებს ჰიპოტენზია, ლორწოვანი გარსების სიფერმკრთალე, ჭარბი ნერწყვიანობა, ღებინება და ჰიპოაქტიურობის პერიოდები და ძილიანობა (ლეთარგია). მსგავსი, მაგრამ ნაკლებად მძიმე რეაქციები ასევე აღინიშნა ძაღლებში, რომლებიც მკურნალობდნენ კაელიქსით და სტანდარტული დოქსორუბიცინით. ჰიპოტენზიური პასუხის მასშტაბი შემცირდა ანტიჰისტამინებით წინასწარი მკურნალობის შედეგად. თუმცა, რეაქცია არ არის სიცოცხლისთვის საშიში და ძაღლებში მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ აღინიშნა მდგომარეობის სწრაფი გაუმჯობესება.

ადგილობრივი ტოქსიკურობა

კანქვეშა ტოლერანტობის კვლევებში ნაჩვენებია, რომ კაელიქსი იწვევს უფრო მსუბუქ ადგილობრივ გაღიზიანებას ან ქსოვილის დაზიანებას შესაძლო ექსტრავაზაციის შემდეგ სტანდარტულ დოქსორუბიცინის ჰიდროქლორიდთან შედარებით.

მუტაგენურობა და კანცეროგენულობა

მიუხედავად იმისა, რომ არ ჩატარებულა კვლევები კაელიქსზე, კაელიქსის ფარმაკოლოგიურად აქტიური ნივთიერება, დოქსორუბიცინის ჰიდროქლორიდი, არის მუტაგენური და კანცეროგენული. პეგილირებული პლაცებო ლიპოსომები არც მუტაგენურია და არც გენოტოქსიკური.

რეპროდუქციული ტოქსიკურობა

კაელიქსმა გამოიწვია საკვერცხეების და სათესლე ჯირკვლების მსუბუქი და ზომიერი ატროფია თაგვებში 36 მგ/კგ ერთჯერადი დოზის შემდეგ. სათესლე ჯირკვლის წონის დაქვეითება და ჰიპოსპერმია დაფიქსირდა ვირთხებში ³ 0.25 მგ/კგ/დღეში განმეორებითი დოზების შემდეგ. ძაღლებში, თესლის წარმოქმნის მილაკების ფართო გადაგვარება და სპერმატოგენეზის შესამჩნევი შემცირება დაფიქსირდა 1 მგ/კგ/დღე-ღამეში განმეორებითი დოზების შემდეგ (იხ. ნაწილი 4.6).

ნეფროტოქსიკურობა

ერთმა კვლევამ აჩვენა, რომ კაელიქსის კლინიკურ დოზაზე 2-ჯერ მეტი ერთჯერადი ინტრავენური დოზის შეყვანამ გამოიწვია თირკმლის ტოქსიკურობა მაიმუნებში. თირკმლის ტოქსიკურობა დაფიქსირდა ვირთხებსა და კურდღლებში დოქსორუბიცინის ჰიდროქლორიდის უფრო დაბალი ერთჯერადი დოზებითაც კი. ნეფროტოქსიკურობის მნიშვნელოვანი ტენდენციები აღინიშნა კაელიქსის უსაფრთხოების მონაცემთა ბაზის შემდგომი შეფასების შემდეგ პაციენტებში. მაიმუნებში ეს დასკვნები სავარაუდოდ არარელევანტურია პაციენტის რისკის შეფასებისათვის.

6. ფარმაცევტული თვისებები

6.1. დამხმარე ნივთიერებების სი ა

• · N-(კარბამოილ-მეთოქსიპოლიეთილენის გლიკოლი 2000) - 1,2-დისტეაროილ-სნ-გლიცერო-3-ფოსფოეთანოლამინის ნატრიუმის მარილი (MPEG-DSPE)
• · სრულად გაჯერებული სოიოს ფოსფატიდილქოლინი (HSPC)
• · ქოლესტერინი
• · ამონიუმის სულფატი
• · საქაროზა
• · ჰისტიდინი
• · მარილმჟავა (pH რეგულირებისთვის)
• · ნატრიუმის ჰიდროქსიდი (pH რეგულირებისთვის)
• · საინექციო წყალი

6.2. შეუთავსებლობა

ეს სამკურნალო პროდუქტი არ უნდა იყოს შერეული სხვა სამკურნალო საშუალებებთან, გარდა 6.6-ში აღნიშნულისა.

6.3. შენახვის ვადა

გაუხსნელი ფლაკონის შენახვის ვადაა 20 თვე და უნდა ინახებოდეს 2°C-8°C ტემპერატურაზე.

5%-იანი დექსტროზის ინტრავენური საინფუზიო ხსნარით განზავების შემდეგ, განზავებული კაელიქსის ხსნარი დაუყოვნებლივ უნდა იქნას გამოყენებული. განზავებული პროდუქტი, რომელიც დაუყოვნებლივ არ იქნება გამოყენებული, უნდა მომზადდეს ასეპტიკურ პირობებში და შესაბამისი ფარმაცევტული წესების დაცვით და ინახებოდეს 2°C-8°C ტემპერატურაზე არა უმეტეს 24 საათისა. ნაწილობრივ გამოყენებული ფლაკონები უნდა განადგურდეს.

6.4. შენახვის განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები

ინახება 2-8°C ტემპერატურაზე (მაცივარში). არ გაყინოთ.

განზავების და მომზადების შემდეგ

• · ქიმიური და ფიზიკური სტაბილურობა აღინიშნა 24 საათის განმავლობაში 2-დან 8°C-მდე.
• · მიკრობიოლოგიური თვალსაზრისით პროდუქტი დაუყოვნებლივ უნდა იქნას გამოყენებული. თუ დაუყოვნებლივ არ გამოიყენება, გამოყენებისას შენახვის დრო და პირობები გამოყენებამდე პასუხისმგებლობა ეკისრება თავად მომხმარებელს და შენახვის პერიოდი არ უნდა აღემატებოდეს 24 საათს 2-დან 8°C-მდე ტემპერატურის პირობებში.
• · ნაწილობრივ გამოყენებული ფლაკონები უნდა განადგურდეს.

6.5. შეფუთვის ფორმა და შემადგენლობა

I ტიპის მინის საჩხვლეტი ფლაკონი სილიკონის ნაცრისფერი ბრომობუტილის კონსერვანტით და ალუმინის თავსახურით.

კაელიქსი არის კონცენტრირებული საინფუზიო ხსნარი. თითოეული 10 მლ-იანი ფლაკონი შეიცავს 2 მგ/მლ დოქსორუბიცინის ჰიდროქლორიდს. თითოეული მუყაოს საკეცი კოლოფი შეიცავს ერთ 10 მლ-იან ფლაკონს.

6.6. ადამიანის გამოყენების სამკურნალო პროდუქტის ნარჩენების განადგურება და სხვა სპეციალური ღონისძიებებ ი

არ გამოიყენოთ პროდუქტები, რომლებშიც აღინიშნება რაიმე სახის ნალექი ან ნაწილაკები.

სიფრთხილეა საჭირო კაელიქსის ხსნარის მომზადებისა და გამოყენებისას. მომზადებისას აუცილებელია ხელთათმანების ტარება. თუ კაელიქსი მოხვდება კანთან ან ლორწოვან გარსებთან კონტაქტში, ის დაუყოვნებლივ უნდა დაიბანოთ საპნით და წყლით. კაელიქსი უნდა მომზადდეს და განადგურდეს მსგავსი მეთოდების გამოყენებით, როგორც კიბოს სხვა პრეპარატების შემთხვევებში, ადგილობრივი წესების შესაბამისად.

განსაზღვრეთ კაელიქსის შესაყვანი დოზა (დაანგარიშებული რეკომენდებული დოზისა და პაციენტის სხეულის ზედაპირის საფუძველზე). ამოიღეთ კაელიქსის შესაბამისი მოცულობა სტერილურ შპრიცში. ვინაიდან კაელიქსი არ შეიცავს კონსერვანტს ან ბაქტერიოსტატიკურ ნივთიერებას, ასეპტიკური მეთოდები მკაცრად უნდა იქნას დაცული. შეყვანამდე კაელიქსის შესაბამისი დოზა უნდა განზავდეს 5% (50 მგ/მლ) გლუკოზის ხსნარით.

კაელიქსი უნდა განზავდეს <90 მგ დოზებისთვის 250 მლ 5% დექსტროზის ხსნარში და ³90 მგ დოზებისთვის 500 მლ 5% დექსტროზის ხსნარში. ამ ხსნარის შეყვანა შესაძლებელია 60 ან 90 წუთის განმავლობაში, როგორც ეს აღწერილია ნაწილში 4.2.

5% (50 მგ/მლ) გლუკოზის საინფუზიო ხსნარის გარდა ნებისმიერი სხვა ხსნარის გამოყენებამ ან რაიმე ბაქტერიოსტატიკური აგენტის არსებობამ, როგორიცაა ბენზილის სპირტი, შეიძლება გამოიწვიოს კაელიქსის დალექვა.

რეკომენდებულია კაელიქსის საინფუზიო ხაზის მიერთება გლუკოზის 5% (50 მგ/მლ) ხსნარის ინტრავენური ინფუზიის ხაზთან. ინფუზია კეთდება პერიფერიულ ვენაში. არ გამოიყენოთ In-line-ფილტრებთან ერთად.

გამოუყენებელი პროდუქტები ან ნარჩენები უნდა განადგურდეს "სამედიცინო ნარჩენების კონტროლის რეგულაციის" და "შეფუთვის ნარჩენების კონტროლის" წესების შესაბამისად.

7. ლიცენზიის მფლობელი

Baxter Turkey Renal Services Inc.

სარიერი/სტამბული

8. ლიცენზიის ნომერი

2022/44

9. პირველადი ლიცენზიის გაცემის თარიღი/ლიცენზიის განახლების თარიღი

პირველადი ლიცენზიის გაცემის თარიღი: 15.02.2022

ლიცენზიის განახლების თარიღი:

10. სამკურნალო საშუალების გამოყენების ინსტრუქციის განახლების თარიღი

15.02.2022

თარგმანი სწორია: