ზოლედრო-დენკი 4მგ/5მლ #1ფლ

 

ზოლედრო-დენკი 4მგ/5მლ #1ფლ

1. სამკურნალო პროდუქტის დასახელება

ზოლედრო-დენკ 4 მგ/5 მლ.

 

2. თვისობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

აქტიური ნივთიერება: ზოლედრონის მჟავა

თითო ფლაკონი 5 მლ  კონცენტრატით შეიცავს 4 მგ ზოლედრონის მჟავას (მონოჰიდრატის სახით).

თითო მილილიტრი კონცენტრატი შეიცავს 0.8 მგ ზოლედრონის მჟავას (მონოჰიდრატის სახით).

ცნობილი ეფექტის მქონე დამხმარე ნივთიერებები: თითო ფლაკონი 5 მლ-იანი კონცენტრატით შეიცავს 1 მმოლ-ზე (23 მგ) ნაკლებ ნატრიუმს.

დამხმარე ნივთიერებების სრული ჩამონათვალი, იხ. პუნქტში 6.1

 

3. ფარმაცევტული ფორმა

საინფუზიო ხსნარის კონცენტრატი, ინტრავენური გამოყენებისათვის.

სუფთა, უფერო ხსნარი.

 

4. კლინიკური მახასიათებლები

4.1 თერაპიული ჩვენებები

-        ძვლოვანი გართულებების თავიდან ასაცილებლად (პათოლოგიური მოტეხილობები, სპინალური დაჭიმულობა, რადიაცია ან ქირურგიული ჩარევა ძვალზე, ან სიმსივნის მიერ გამოწვეული ჰიპერკალცემია) მოზრდილ პაციენტებში ძვალთან დაკავშირებული ავთვისებიანი დაავადებით. 

-        სიმსივნის შედეგად გამოწვეული ჰიპერკალციემიის მკურნალობა ზრდასრულ პაციენტებში  (TIH).

-        ოსტეოპოროზის სამკურნალოდ პოსტმენოპაუზური ასაკის ქალებში და მამაკაცებში მოტეხილობის მომატებული რისკით, მათ შორის ბოლოდროინდელი მენჯ-ბარძაყის სახსრის ძვლების  ტრამვა.

-        ოსტეოპოროზის სამკურნალოდ, რაც დაკავშირებულია ხანგრძლივ სისტემურ გლუკოკორტიკოიდულ თერაპიასთან  პოსტ-მონოპაუზური ასაკის ქალებში და მამაკაცებში მოტეხილობის მომატებული რისკით.

-        მოზრდილ პაციენტებში ძვლის პეჯეტის დაავადების სამკურნალოდ.

 

4.2 დოზირება და მიღების წესი

ზოლედრო-დენკ 4 მგ/5მლ ინიშნება და შეყვანილი უნდა იყოს მხოლოდ ჯანმრთელობის დაცვის პერსონალის მიერ, რომელსაც აქვს ბისფოსფონატების ინტრავენური შეყვანის გამოცდილება.

დოზირება

ძვლის ავთვისებიანი დაავადების მქონე პაციენტებში ძვლოვანი გართულების პრევენცია

 

მოზრდილები და ხანდაზმული პაციენტები

სიმსივნური პროცესის შედეგად განვითარებული ძვლოვანი გართულებების მკურნალობის მიზნით რეკომენდებული დოზა არის 4 მგ ზოლედრონის მჟავა ყოველ 3-4 კვირაში.

პაციენტმა უნდა მიიღოს პერორალურად კალციუმის დანამატები 500 მგ და 400 სე ვიტამინი D  ყოველდღიურად.

ძვლოვანი გართულებების პრევენციისათვის ძვლის მეტასტაზების მქონე პაციენტების სამკურნალოდ მიღებული გადაწყვეტილების ეფექტი მიიღება მკურნალობის დაწყებიდან 2-3 თვის განმავლობაში.

 

TIH სამკურნალოდ

 

მოზრდილები და ხანდაზმული პაციენტები

ჰიპერკალციემიის რეკომენდებული დოზა არის (ალბუმინით-გამოსწორებული შრატის კალციუმი ˃ 12.0 მგ/დლ ან 3.0 მმოლ/ლ) 4 მგ ზოლედრონის მჟავის ერთჯერადი დოზა.

 

ოსტეოპოროზის სამკურნალოდ

მოზრდილები და ხანდაზმული პაციენტები

პოსტ-მენოპაუზური ოსტეოპოროზის, ოსტეოპოროზის მქონე მამაკაცების სამკურნალოდ და გრძელვადიან სისტემურ გლუკოკორტიკოიდულ თერაპიასთან დაკავშირებული ოსტეოპოროზის სამკურნალოდ რეკომენდებული დოზა არის ერთჯერადი ინტრავენური ინფუზია 4 მგ ზოლედრონის მჟავა მიღებული წელიწადში ერთჯერ.

ოსტეოპოროზის სამკურნალოდ ბისფოსფონატით მკურნალობის ოპტიმალური ხანგრძლივობა დადგენილი არ არის. პერიოდულად უნდა მოხდეს მკურნალობის გაგრძელების აუცილებლობის გადაფასება, პაციენტზე ინდივიდუალურად ზოლედრონის მჟავის სარგებელი-რისკის შეფასებაზე დაყრდნობით, განსაკუთრებით თუ პრეპარატი მიიღება 5 ან მეტი წლის გამოყენების შემდეგ.

იმ პაციენტებში, რომლებსაც ჰქონდათ ბოლოდროინდელი მენჯ-ბარძაყის სახსრის ძვლების  ტრამვა, რეკომენდებულია ზოლედრონის მჟავას ინფუზიის მიღება მენჯ-ბარძაყის სახსრის ძვლების  ტრამვის შეხორცებიდან 2 კვირის შემდეგ (იხ. პუნქტი 5.1). იმ პაციენტებში, რომლებსაც ჰქონდათ ბოლოდროინდელი მენჯ-ბარძაყის სახსრის ძვლების ტრამვა, პერორალურად ან ინტრამუსკულარულად მისაღები ვიტამინი D-ს დარტყმითი დოზა არის 50,000-დან 125,000 სე-მდე, რომლის მიღებაც რეკომენდებულია ზოლედრონის პირველი ინფუზიის მიღებამდე.

 

პაჯეტის დაავადების მკურნალობა

მოზრდილები და ხანდაზმული პაციენტები

პაჯეტის დაავადების სამკურნალოდ, ზოლედრონის მჟავა დანიშნული უნდა იყოს მხოლოდ ექიმის მიერ, რომელსაც აქვს პაჯეტის დაავადების მკურნალობის გამოცდილება. ინტრავენური ინფუზიის რეკომენდებული დოზა არის 4 მგ ზოლედრონის მჟავა ერთჯერადად.

 

პაჯეტის დაავადების განმეორებითი მკურნალობა: პაჯეტის დაავადების ზოლედრონის მჟავით პირველადი მკურნალობის შემდეგ, რემისიის გახანგრძლივებული პერიოდი აღინიშნა რეაგირებელ პაციენტებში. განმეორებითი მკურნალობა მოიცავს 4 მგ ზოლედრონის მჟავას დამატებით ინტრავენურ ინფუზიას 1 წლის ან მეტის ინტერვალით, პირველადი მკურნალობის შემდეგ იმ პაციენტებში, რომლებსაც განუვითარდათ რეციდივი. პაჯეტის დაავადების განმეორებითი მკურნალობის შესახებ მონაცემები შეზღუდულია (იხ. პუნქტი 5.1).

 

ოსტეოპოროზით და პაჯეტის დაავადების მქონე პაციენტებისათვის, რეკომენდებულია კალციუმის და ვიტამინი D-ს მიღება ზოლედრონის მჟავასთან ერთად. გარდა ამისა, პაჯეტის დაავადების მქონე პაცინტებში, მკაცრად არის რეკომენდებული კალციუმის დანამატის ადექვატური რაოდენობა, რაც შეესაბამება სულ მცირე 500 მგ ელემენტარულ კალციუმს დღეში ორჯერ, სულ მცირე ზოლედრონის მჟავის მიღებიდან 10 დღის განმავლობაში (იხ. პუნქტი 4.4).

 

შენიშვნა

ზოლედრონის მჟავის მიღებამდე პაციენტები უნდა იყვნენ სათანადოდ ჰიდრატირებულნი. აღნიშნული განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია ხანდაზმული პაციენტებისათვის (≥65 წელი) და იმ პაციენტებისათვის, რომლებიც ღებულობენ დიურეზულ თერაპიას.

 

დოზის მიღების შემდეგ სიმპტომების წარმოქმნის სიხშირე, რომელიც ვლინდება ზოლედრონის მჟავის მიღებიდან პირველი სამი დღის განმავლობაში, შეიძლება შემცირდეს პარაცეტამოლის ან იბუპროფენის მიღებით, ზოლედრონის მჟავის მიღებიდან მალევე.

 

დოზების ცვლილებები სპეციალური ჯგუფის მოსახლეობაში

TIH მკურნალობა და ძვლებთან დაკავშირებული მოვლენების პრევენცია პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ძვლის ავთვისებიანი სიმსივნე.

 

თირკმლის უკმარისობა

 

TIH:

ზოლედრონის მჟავით მკურნალობა TIH–ის მქონე პაციენტებში, რომლებსაც ასევე აქვთ თირკმლის მძიმე უკმარისობა, უნდა განიხილებოდეს მხოლოდ მკურნალობის რისკისა და სარგებლის შეფასების შემდეგ. კლინიკურ კვლევებში, შრატის კრეატინინის > 400 მკმოლ/ლ ან > 4.5 მგ/დლ მქონე პაციენტები იქნან გამორიცხულნი. TIH–ის მქონე პაციენტებში შრატის კრეატინინით < 400 მკმოლ/ლ ან <4.5 მგ/დლ, დოზის კორექცია არ არის საჭირო (იხ. პუნქტი 4.4).

 

ძვლის ავთვისებიანი დაავადების მქონე პაციენტების ძვლოვანი გართულებების პრევენცია: 

ზოლედრონის მჟავით მკურნალობის დაწყებისას მრავალი მიელომის ან სიმსივნით წარმოქმნილი ძვლის მეტასტაზური დაზიანებების მქონე პაციენტებში, უნდა განისაზღვროს შრატის კრეატინინი და კრეატინინის კლირენსი (CLcr). CLcr გამოითვლება შრატის კრეატინინიდან, კოკროფტ–გოლტის ფორმულის გამოყენებით. თერაპიის დაწყებამდე თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებისთვის ზოლედრონის მჟავა არ არის რეკომენდებული, რაც ამ პოპულაციისთვის განსაზღვრულია როგორც CLcr <30 მლ/წთ. კლინიკურ კვლევებში ზოლედრონის მჟავის მონაწილეობით, შრატის კრეატინინის > 265 მკმოლ/ლ ან > 3.0 მგ/დლ მქონე პაციენტები  იყვნენ გამორიცხულნი.

თერაპიის დაწყებამდე თირკმლის მსუბუქიდან ზომიერი უკმარისობისას ძვლოვანი მეტასტაზების მქონე პაციენტებში, რაც ამ პოპულაციისთვის განსაზღვრულია როგორც CLcr 30-60 მლ/წთ, რეკომენდებულია ზოლედრონის მჟავის შემდეგი დოზა (იხ. აგრეთვე პუნქტი 4.4):

კრეატინინის საწყისი კლირენსი (მლ/წთ)	ზოლედრონის მჟავის რეკომენდებული დოზა*
> 60	ზოლედრონის მჟავის 4.0 მგ
50–60	ზოლედრონის მჟავის 3.5 mg*
40–49	ზოლედრონის მჟავის 3.3 mg*
30–39	ზოლედრონის მჟავის 3.0 mg*

 

*დოზები გამოთვლილია AUC–ის სამიზნე მაჩვენებლის 0.66 (მგ•სთ/ლ) (CLcr = 75 მლ/წთ) გათვალისწინებით. თირკმელების უკმარისობის მქონე პაციენტებში შემცირებული დოზები მოსალოდნელია როცა მიაღწევენ  იმავე AUC–ს, როგორც ნაჩვენები იქნა კრეატინინის კლირენსის 75 მლ/წთ მქონე პაციენტებში.

 

თერაპიის დაწყების შემდეგ, შრატის კრეატინინი უნდა გაიზომოს ზოლედრონის მჟავის ყოველი დოზის მიღებამდე და მკურნალობა უნდა გადაიდოს თირკმლის ფუნქციის გაუარესების შემთხვევაში.

კლინიკურ კვლევებში, თირკმლის გაუარესება განისაზღვრა შემდეგნაირად:

- ნორმალური საბაზისო შრატის კრეატინინის მქონე პაციენტებისთვის (<1.4 მგ/დლ ან <124 მკმოლ/ ლ), მატება 0.5 მგ/დლ ან 44 მკმოლ/ ლ;

- პათოლოგიური საბაზისო შრატის კრეატინინის მქონე პაციენტებისთვის  (> 1.4 მგ/დლ ან> 124 მკმოლ/ლ), მატება 1.0 მგ / დლ ან 88 მკმოლ /ლ.

 

კლინიკურ კვლევებში ზოლედრონის მჟავით მკურნალობა განახლდა მხოლოდ მაშინ, როდესაც კრეატინინის დონე საწყისი მაჩვენებლის 10%-ის ფარგლებს დაუბრუნდა (იხ. პუნქტი 4.4). ზოლედრონის მჟავით მკურნალობა უნდა განახლდეს იგივე დოზით, რომელიც მიიღებოდა მკურნალობის შეწყვეტამდე.

 

ოსტეოპოროზი და პეჯეტის დაავადება

 

თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტები

ზოლედრონის მჟავა უკუნაჩვენებია კრეატინინის კლირენსის <35 მლ/წთ მქონე პაციენტებში (იხ. პუნქტები 4.3 და 4.4).

დოზის კორექტირება არ არის აუცილებელი კრეატინინის კლირენსის ≥35 მლ/წთ მქონე პაციენტებში.

 

ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტები

დოზის კორექტირება არ არის საჭირო (იხ. პუნქტი 5.2).

 

ხანდაზმული პაციენტები (≥ 65 წლის)

დოზის კორექტირება არ არის საჭირო, რადგან ბიოშეღწევადობა, განაწილება და ელიმინაცია მსგავსი იყო ხანდაზმულ პაციენტებში და უფრო ახალგაზრდა ასაკის სუბიექტებში.

 

პედიატრიული ასაკის მოსახლეობა

18 წლამდე ასაკის ბავშვებსა და მოზარდებში  არ გამოიყენება ზოლედრონის მჟავა. ზოლედრონის მჟავის უსაფრთხოება და ეფექტურობა 1-დან 17 წლამდე ასაკის  ბავშვებში არ არის დადგენილი.

ამჟამად ხელმისაწვდომი მონაცემები აღწერილია 5.1 ნაწილში, მაგრამ დოზირებასთან დაკავშირებული რეკომენდაციის გაკეთება შეუძლებელია.

 

მიღების წესი

ინტრავენური გამოყენება.

 

ზოლედრო-დენკ 4 მგ/5 მლ კონცენტრატი საინფუზიო ხსნარისთვის, რომელიც შემდგომ განზავდა 100 მლ-ით (იხ. პუნქტი 6.6), შეყვანილი უნდა  იქნას ერთჯერადი ინტრავენური ინფუზიის სახით არა ნაკლებ 15 წუთის განმავლობაში.

თირკმლის მსუბუქიდან ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებში, რეკომენდებულია ზოლედრონის მჟავის შემცირებული დოზები (იხ. "ფოზოლოგია" და პუნქტი 4.4).

 

ზოლედრო–დენკის 4 მგ/5 მლ შემცირებული დოზების მომზადების ინსტრუქციები

საინფუზიო ხსნარის კონცენტრატის (4 მგ/5 მლ)  სათანადო მოცულობის აღება საჭიროებისამებრ:

- 4.4 მლ 3.5 მგ დოზისთვის

- 4.1 მლ 3.3 მგ დოზისთვის

- 3.8 მლ 3.0 მგ დოზისთვის

 

ზოლედრო–დენკის 4 მგ/5 მლ კონცენტრატის ამოღებული რაოდენობა შემდგომში უნდა განზავდეს 100 მლ სტერილური 0,9% (მ/მოც.) ნატრიუმის ქლორიდის ხსნარში ან 5% (მ/მოც.) გლუკოზის ხსნარში. დოზა უნდა დაინიშნოს ერთჯერადი ინტრავენური ინფუზიის სახით, არანაკლებ 15 წუთის განმავლობაში.

 

ზოლედრო–დენკი 4 მგ/5 მლ არ უნდა იქნას შერეული კალციუმის ან სხვა ორვალენტიანი კათიონის შემცველ საინფუზიო ხსნარებთან, როგორიცაა რინგერ-ლაქტატის ხსნარი, და უნდა იქნას მიღებული ერთჯერადი ინტრავენური ხსნარის სახით ცალკეულ საინფუზიო სისტემაში.

უნდა მოხდეს პაციენტების კარგი ჰიდრატაცია  ზოლედრონის მჟავის მიღებამდე და მის შემდეგაც.

 

4.3. უკუჩვენებები

-        ჰიპერმგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების, სხვა ბისფოსფონატების ან ნებისმიერი დამხმარე ნივთიერების მიმართ, რომელიც ჩამოთვლილია 6.1 პუნქტში.

-        ჰიპოკალციემიის მქონე პაციენტები (იხ. ნაწილი 4.4)

-        თირკმლის მძიმე უკმარისობა კრეატინინის კლირენსით <35 მლ/წთ (იხ. პუნქტი 4.4)

-        ლაქტაციის დროს (იხ. პუნქტი 4.6)

-        ორსულობის დროს (იხ. პუნქტი 4.6)

 

4.4 განსაკუთრებული გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები

 

ზოგადი

ზოლედრონის მჟავის მიღებამდე უნდა მოხდეს პაციენტის შეფასება იმის დასადგენად, ჩაუტარდათ თუ არა მათ ადექვატური ჰიდრატაცია.

ზედმეტი ჰიდრატაცია უნდა იქნას თავიდან აცილებული გულის უკმარისობის რისკის ქვეშ მყოფ პაციენტებში.

სტანდარტულ ჰიპერკალციემიასთან დაკავშირებული მეტაბოლური პარამეტრები, როგირიცაა კალციუმის, ფოსფატისა და მაგნიუმის დონეები შრატში, ყურადღებით უნდა გაკონტროლდეს  ზოლედრონის მჟავით მკურნალობით დაწყების შემდეგ. თუ აღინიშნება ჰიპოკალცემია, ჰიპოფოსფატემია ან ჰიპომაგნიემია, მოკლევადიანი დამატებითი თერაპია შეიძლება საჭირო გახდეს. არანამკურნალევი ჰიპერკალციემიის მქონე პაციენტებს, ზოგადად, თირკმელების ფუნქციის უკმარისობის გარკვეული ხარისხი გააჩნიათ, ამიტომ გათვალისწინებული უნდა იქნას თირკმლის ფუნქციის ყურადღებითი მონიტორინგი.

ანამნეზში აღნიშნული ჰიპოკალციემია უნდა განიკურნოს კალციუმისა და D ვიტამინის ადექვატური მიღებით, ზოლედრონის მჟავით თერაპიის დაწყებამდე (იხ. პუნქტი 4.3). მინერალური მეტაბოლიზმის სხვა დარღვევები ასევე უნდა ეფექტურად განიკურნოს. (მაგ., პარათირეოიდული ჯირკვლის რეზერვის შემცირება, ნაწლავში კალციუმის მალაბსორბცია). ექიმებმა უნდა განიხილონ კლინიკური მონიტორინგი ამ პაციენტებისთვის.

მომატებული ძვლის რემოდელირება პეჯეტის ძვლის დაავადების დამახასიათებელია. ზოლედრონის მჟავის ძვლის რემოდელირებაზე სწრაფი მოქმედების დაწყების გამო, შეიძლება განვითარდეს ტრანზიტორული ჰიპოკალციემია, ზოგჯერ სიმპტომურიც კი, და, როგორც წესი, ის  მაქსიმალურია ზოლედრონის მჟავის ინფუზიის შემდეგ პირველი 10 დღის განმავლობაში (იხ. ნაწილი 4.8).

კალციუმისა და D ვიტამინის ადექვატური მიღება რეკომენდებულია ზოლედრონის მჟავის მიღებასთან ერთად. გარდა ამისა, პეჯეტის დაავადების მქონე პაციენტებში დაჟინებით რეკომენდებულია, რომ ადეკვატური დამატებითი კალციუმი, რომელიც შეესაბამება ელემენტალური კალციუმის მინიმუმ 500 მგ–ს  დღეში ორჯერ, უზრუნველყოფილია ზოლედრონის მჟავის მიღებიდან მინიმუმ 10 დღის განმავლობაში (იხ. პუნქტი 4.2).

პაციენტი ინფორმირებული უნდა იყოს ჰიპოკალციემიის ნიშნების შესახებ და რისკის პერიოდის განმავლობაში უნდა მიიღონ შესაბამისი კლინიკური მონიტორინგი. შრატში კალციუმის გაზომვა ზოლედრონის მჟავის ინფუზიამდე რეკომენდებულია პეჯეტის დაავადების მქონე პაციენტებისთვის.

პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ბისფოსფონატებს, მათ შორის ზოლედრონის მჟავას (იხ. ნაწილი 4.8), იშვიათად აღინიშნებოდა ძვლის, სახსრის და / ან კუნთების ძლიერი ინერვაცია.

პაციენტები, რომლებიც ღებულობენ ზოლედრო-დენკ 4მგ/5მლ-ს, არ შეიძლება ერთდროულად მკურნალობდნენ სხვა მედიკამენტით, რომელიც შეიცავს ზოლედრონის მჟავას ან სხვა ბისფოსფონატს, რადგან არ არის ცნობილი ამ საშუალებების კომბინირებული ეფექტი.

 

თირკმლის უკმარისობა

TIH–ის და თირკმლის ფუნქციის გაუარესების ნიშნების მქონე პაციენტები  სათანადოდ უნდა იქნას შეფასებული იმის გათვალისწინებით, ზოლედრონის მჟავის მკუნალობით გამოწვეული  პოტენციური სარგებელი აჭარბებს  თუ არა შესაძლო რისკს.

ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების პრევენციის მიზნით ძვალში მეტასტაზების მქონე პაციენტების მკურნალობაზე გადაწყვეტილების მიღებისას უნდა გაითვალისწინოს, რომ მკურნალობის ეფექტის დაწყება  მოიცავს 2-3 თვეს.

ზოლედრონის მჟავა ასოცირდებოდა თირკმლის დისფუნქციის შესახებ შეტყობინებებთან. ფაქტორები, რომლებსაც შეუძლიათ გაზარდონ თირკმლის ფუნქციის გაუარესების პოტენციალი, მოიცავს დეჰიდრატაციას, ანამნეზში აღნიშნული თირკმელების უკმარისობას, ხანდაზნულ ასაკს, თანმხლებ დიურეტიკულ თერაპიას, ზოლედრონის მჟავის  შეყვანის მრავალჯერად ციკლებს და სხვა ბისფოსფონატებს, აგრეთვე სხვა ნეფროტოქსიკური სამკურნალო პრეპარატების გამოყენებას.  რადგანაც რისკი მცირდება ზოლედრონის მჟავის 4 მგ დოზით, რომელიც მიიღება 15 წუთის განმავლობაში, თირკმელების ფუნქციის გაუარესება შეიძლება კვლავ ვლინდებოდეს. თირკმელების გაუარესება, თირკმელების უკმარისობისადმი პროგრესირება და დიალიზი  აღინიშნებოდა პაციენტებში ზოლედრონის მჟავის 4 მგ–იანი საწყისი ან ერთჯერადი დოზის  მიღების შემდეგ. თირკმელების უკმარისობა, რომელიც მოითხოვს დიალიზს, ან არის ფატალური შედეგით, იშვიათად ვლინდებოდა თირკმელების თანმხლები უკმარისობის ან ზემოთ აღწერილი  ნებისმიერი რისკის ფაქტორების მქონე პაციენტებში. შრატში კრეატინინის მომატება ასევე  ვლინდება ზოგიერთ პაციენტში, რომლებიც ქრონიკულად მიიღებენ ზოლედრონულ მჟავას რეკომენდებული დოზებით, ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების პრევენციის მიზნით, თუმცა ნაკლებად ხშირად.

შემდეგი სიფრთხილის ზომები უნდა იქნას გათვალისწინებული თირკმელების გვერდითი რეაქციების რისკის შესამცირებლად:

-        კრეატინინის კლირენსი უნდა გამოითვალოს სხეულის ფაქტიური მასის საფუძველზე კოკროფტ–გოლტის ფორმულის გამოყენებით ზოლედრონის მჟავის თითოეული დოზის მიღებამდე.

-        შრატში კრეატინინის ტრანზიტორული მატება შეიძლება უფრო მეტი იყოს თირკმელების დარღვეული ფუნქციის მქონე პაციენტებში.

-        შრატში კრეატინინის მონიტორინგი გათვალისწინებული უნდა იქნას რისკ–ჯგუფის პაციენტებში.

-        ზოლედრონის მჟავა სიფრთხილით უნდა იქნას გამოიყენებული სხვა სამკურნალო საშუალებთან ერთდროულად გამოყენებისას, რომლებმაც შეიძლება გავლენა მოახდინონ თირკმელების ფუნქციონირებაზე (იხ. პუნქტი 4.5).

-        პაციენტებში, განსაკუთრებით ხანდაზმულ პაციენტებში და დიურეზულ თერაპიაზე მყოფ პციენტებში, ზოლედრონის მჟავის გამოყენებამდე უნდა ჩატარდეს სათანადო ჰიდრატაცია.

-        ერთჯერადი დოზა არ უნდა აღემატებოდეს 4 მგ და ინფუზიის ხანგრძლივობა უნდა გრძელდებოდეს მინიმუმ 15 წუთი (იხ. პუნქტი 4.2).

 

ზოლედრონის მჟავის ყოველი დოზის მიღებამდე, პაციენტებმა უნდა შეამოწმონ შრატში კრეატინინის დონე.  თერაპიის დაწყებისთანავე ძვლის მეტასტაზების, თირკმელების მსუბუქიდან ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებში, რეკომენდებულია ზოლედრონის მჟავის დაბალი დოზებით მკურნალობა. პაციენტებში, რომლებსაც  მკურნალობის დროს აღენიშნა თირკმელების გაუარესების ნიშნები, ზოლედრონის მჟავის გამოყენება უნდა გადაიდოს. ზოლედრონის მჟავის  გამოყენება უნდა განახლდეს მხოლოდ მაშინ, როდესაც შრატში კრეატინინი დაუბრუნდება საწყისი დონის 10%-ის ფარგლებს. ზოლედრონის მჟავით  მკურნალობა უნდა განახლდეს იმავე დოზით, რომელიც დანიშნული იყო მკურნალობის შეწყვეტამდე.

 

TIH–ის, კიბოს და ძვლის მეტასტაზების მქონე პაციენტები:

ზოლედრონის მჟავის თირკმელების ფუნქციონირებაზე პოტენციური გავლენის თვალსაზრისით, კლინიკური უსაფრთხოების მონაცემების ნაკლებობა თირკმელების მწვავე უკმარისობის მქონე პაციენტებში (კლინიკურ კვლევებში განსაზღვრული როგორც შრატში კრეატინინი ≥ 400 მკმოლ/ლ ან ≥ 4.5 მგ/დლ TIH=ის მქონე პაციენტებისთვის  და  ≥ 265 მკმოლ/ლ ან ≥ 3.0 მგ/დლ კიბოს და ძვალში მეტასტაზების მქონე პაციენტებისთვის, შესაბამისად) საწყის დონეზე და მხოლოდ შეზღუდული ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები თირკმელების მწვავე უკმარისობის მქონე პაციენტებში საწყის დონეზე (კრეატინინის კლირენსი <30 მლ/წთ), ზოლედრონის მჟავის გამოყენება არ არის რეკომენდებული თირკმელების მწვავე უკმარისობის მქონე პაციენტებში.

 

ოსტეოპოროზის ან პეჯეტის ძვლის დაავადების მქონე პაციენტები

ზოლედრონის მჟავის გამოყენება თირკმელების მზიმე უკმარისობის შემთხვევაში (კრეატინინის კლირენსი <35 მლ/წთ) უკუნაჩვენებია ამ პოპულაციაში, თირკმელების უკმარისობის გაზრდილი რისკის გამო.

 

ღვიძლის უკმარისობა

ძვლოვან სისტემასთან დაკავშირებული შემთხვევების პრევენცია პაციენტებში, რომელთაც აღენიშნებათ მოწინავე ავთვისებიანი მდგომარეობები ძვლების ჩათვლით და TIH-ის მკურნალობა

ვინაიდან, მხოლოდ შეზღუდული კლინიკური მონაცემებია ხელმისაწვდომი ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში, სპეციფიკური რეკომენდაციების მიცემა ასეთ პაციენტთა კატეგორიისთვის შეუძლებელია.

 

ოსტეონეკროზი

 

ყბის ოსტეონეკროზი

ყბის ოსტეონეკროზი (ONJ) იშვიათად ფიქსირდებოდა კლინიკურ კვლევებში და პოსტ–მარკეტინგულ გარემოში პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ზოლედრონის მჟავას.

მკურნალობის ან მკურნალობის ახალი კურსის დაწყება უნდა გადაიდოს პირის ღრუში არანამკურნალევი ღია რბილი ქსოვილის დაზიანებების მქონე პაციენტებში, გარდა სამედიცინო გადაუდებელი დახმარების გაწევის სიტუაციებისა. სტომატოლოგიური გამოკვლევა სათანადო პროფილაქტიკური სტომატოლოგიით, სარგებელის და რისკის ინდივიდუალურ შეფასებით რეკომენდებულია ბისფოსფონატებით მკურნალობის დაწყებამდე  თანმხლები რისკ–ფაქტორების მქონე პაციენტებში.

ინდივიდუალური ONJ–ს განვითარების რისკის შეფასებისას გასათვალისწინებელია შემდეგი რისკ-ფაქტორები:

-        ბისფოსფონატის პოტენციალი (ძლიერმოქმედი კომპოზიციებისთვის მაღალი რისკი), გამოყენების გზა (პარენტერალური შეყვანისთვის უფრო მაღალი რისკი) და ბისფოსფონატის კუმულაციური დოზა.

-        სიმსივნე, კომორბიდული დაავადებები (მაგ. ანემია, კოაგულოპათიები, ინფექცია), მოწევა.

-        თანმხლები თერაპია: ქიმიოთერაპია, ანგიოგენეზის ინჰიბიტორები (იხ. პუნქტი 4.5), კისრისა და თავის რადიოთერაპია, კორტიკოსტეროიდები.

-        სტომატოლოგიურ დაავადებათა ისტორია, პირის ღრუს ცუდი ჰიგიენა, პაროდონტის დაავადება, ინვაზიური დენტალური პროცედურები (მაგალითად, კბილის ექსტრაქციები) და ცუდად მოთავსებული პროტეზები.

ყველა პაციენტი ინფორმირებული უნდა იყოს შეინარჩუნოს პირის ღრუს კარგი ჰიგიენა, გაიაროს რუტინული სტომატოლოგიური შემოწმებები, და დაუყოვნებლივ აცნობონ პირის ღრუს რაიმე სიმპტომების შესახებ, როგორიცაა კბილების მორყევა, ტკივილი ან შეშუპება ან შეუხორცებელი წყლულები ან გამონაყარი ზოლედრონის მჟავით მკურნალობის დროს. მკურნალობის დროს ინვაზიური დენტალური პროცედურები უნდა ჩატარდეს მხოლოდ გულდასმითი განხილვის შემდეგ და თავიდან იქნას აცილებული ზოლედრონის მჟავის ადმინისტრირებასთან სიახლოვე. პაციენტებს, რომლებსაც განუვითარდათ ყბის ოსტეონეკროზი ბისფოსფონატის თერაპიის დროს, სტომატოლოგიურმა ქირურგიამ შეიძლება გაუმძაფროს მდგომარეობა. იმ პაციენტებთან დაკავშირებით, რომლებიც საჭიროებენ დენტალური პროცედურების ჩატარებას, არ არსებობს  ხელმისაწვდომი მონაცემები, რაც საშუალებას მოგვცემდა გვევარაუდა იმის შესახებ, ამცირებს თუ არა ბისფოსფონატებით მკურნალობის შეწყვეტა ყბის ოსტეონეკროზის წარმოქმნის რისკს.

მართვის გეგმა იმ პაციენტებთან დაკავშირებით, რომლებსაც განუვითარდათ ONJ,  შემუშვებული უნდა იქნას მკურნალ ექიმთან და სტომატოლოგთან ან ONJ-ს დარგში გამოცდილების მქონე ქირურგ–სტომატოლოგთან  მჭიდრო  თანამშრომლობით. ზოლედრონის მჟავით მკურნალობის დროებითი შეწყვეტა უნდა განიხილებოდეს, სანამ მდგომარეობა არ მოგვარდება და, სადაც შესაძლებელია, ხელშემწობი რისკ–ფაქტორები არ შერბილდება.

 

სხვა ანატომიური სტრუქტურების ოსტეონეკროზი

სმენის გარე არხის ოსტეონეკროზი დაფიქსირდა ბისფოსფონატებით მკურნალობისას, ძირითადად, ხანგრძლივ თერაპიასთან დაკავშირებით. სმენის გარე არხის ოსტეონეკროზის შესაძლო რისკ-ფაქტორები მოიცავენ სტეროიდების გამოყენებას და ქიმიოთერაპიას და/ან ადგილობრივ რისკ-ფაქტორებს, როგორიცაა ინფექცია ან ტრავმა. სმენის გარე არხის ოსტეონეკროზის შესაძლებლობა გასათვალისწინებელია იმ პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ბისფოსფონატებს და რომლებსაც აღენიშნებათ  ყურის დაავადების სიმპტომები, ყურის ქრონიკული ინფექციების ჩათვლით.

 

გარდა ამისა, გავრცელდა სპორადული ცნობები ოსტეონეკროზის სხვა სტრუქტურების შესახებ, მათ შორის ბარძაყისა და ბარძაყის ძვლის ჩათვლით, ძირითადად გავრცელებული ზრდასრულ კიბოს მქონე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ზოლედრონის მჟავით.

 

ძვალ-კუნთოვანი ქსოვილის ტკივილი

პოსტ–მარკეტინგული გამოცდილების მიხედვით პაციენტებში, რომლებიც იყენებდნენ ზოლედრონის მჟავას, აღინიშნებოდა ძვლოვანი, სახსრის და/ან კუნთების ძლიერი ტკივილი. თუმცა, ასეთი ცნობები იშვიათობაა. სიმპტომების გამოჩენის დრო მკურნალობის დაწყებიდან  ერთი დღიდან რამოდენიმე თვემდე ვარირდებოდა. პაციენტთა უმეტესობა განთავისუფლდა სიმპტომებისგან მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ. პაციენტთა ქვესიმრავლეს აღენიშნა სიმპტომების განმეორება ერთი და იგივე პრეპარატის ან სხვა ბისფოსფონატის განმეორებითი დანიშვნისას.

 

ბარძაყის ძვლის ატიპიური მოტეხილობები

აღინიშნა ატიპიური სუბტროქანტერული და დიაფიზარული  ბარძაყის ძვლის მოტეხილობები ბისფოსფონატით მკურნალობის დროს, უპირატესად პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ხანგრძლივ მკურნალობას ოსტეოპოროზის დროს. ეს განივი ან მოკლე ირიბი მოტეხილობები  შეიძლება მოხდეს ნებისმიერ ადგილას ბარძაყის გასწვრივ, ოდნავ ქვემოთ მცირე ტროქანტერიდან სუპრაკონდილარულ წიაღამდე ოდნავ ზემოთ. ეს მოტეხილობები ვითარდება მინიმალური ან არავითარი ტრავმის შემდეგ და ზოგიერთი პაციენტი განიცდის ბარძაყის ან საზარდულის ტკივილს, რომელიც ხშირად ასოცირდება სტრესული მოტეხილობების ვიზუალიზაციის მახასიათებლებთან, კვირეებიდან თვეებამდე ბარძაყის სრული მოტეხილობის წარდგენამდე. მოტეხილობები ხშირად ორმხრივია; ამიტომ, კონტრალატერალური ბარძაყი გამოკვლეული უნდა იქნას  ბისფოსფონატით  მომკურნალე პაციენტებში, რომლებმაც განიცადეს ბარძაყის ძვლის სხეულის მოტეხილობა. ასევე აღინიშნა ამ მოტეხილობების ცუდი შეხორცება. ბისფოსფონატური თერაპიის შეწყვეტა იმ პაციენტებში, რომელთაც დაუფიქსირდათ ბარძაყის ძვლის ატიპიურ მოტეხილობაზე ეჭვი, უნდა ჩაითვალოს პაციენტის შეფასების მოლოდინში, სარგებლისა და რისკის ინდივიდუალური შეფასების საფუძველზე.

ბისფოსფონატით მკურნალობის დროს, პაციენტებმა უნდა აცნობონ ბარძაყის, მენჯის ან საზარდულის ნებისმიერი სახის ტკივილის შესახებ და ნებისმიერი პაციენტი, რომელსაც აღენიშნება ასეთი სიმპტომები, უნდა შეფასდეს ბარძაყის ძვლის არასრული მოტეხილობის საგანზე.

 

ჰიპოკალციემია

ჰიპოკალციემია გამოვლინდა პაციენტებში, რომლებიც ზოლედრონის მჟავით მკურნალობდნენ. გულის არითმიები და ნევროლოგიური გვერდითი მოვლენები (კრუნჩხვების, ჰიპესთეზიის და ტეტანიის ჩათვლით) აღინიშნა მწვავე ჰიპოკალციემიის შემთხვევების ფონზე. დაფიქსირდა მწვავე ჰიპოკალციემიის შემთხვევები, რომლებიც პაციენტის ჰოსპიტალიზაციას საჭიროებენ. ზოგიერთ შემთხვევაში, ჰიპოკალციემია შეიძლება სიცოცხლისთვის საშიში იყოს (იხ. პუნქტი 4.8). საჭიროა სიფრთხილის გამოჩენა, როდესაც ზოლედრონის მჟავა მიიღება იმ სამკურნალო საშუალებებთან ერთად, რომლებიც ცნობილია, როგორც ჰიპოკალციემიის გამომწვევი საშუალებები, რადგან მათ შეიძლება ჰქონდეთ სინერგიული ეფექტი, რომელმაც შეიძლება გამოიწვიოს მწვავე ჰიპოკალციემია (იხ. პუნქტი 4.5). უნდა მოხდეს შრატში კალციუმის დონის შემოწმება და ჰიპოკალციემია უნდა გამოსწორდეს ზოლედრონის მჟავის თერაპიის დაწყებამდე. პაციენტები უზრუნველყოფილი უნდა იქნან კალციუმისა და D ვიტამინის ადექვატური რაოდენობით.

 

4.5 ურთიერთქმედება სხვა მედიკამენტებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

კლინიკურ კვლევებში, ზოლედრონის მჟავა მიიღებოდა ერთდროულად გავრცელებულ კიბოსსაწინააღმდეგო საშუალებებთან, დიურეტიკებთან, ანტიბიოტიკებთან და ანალგეტიკებთან ერთად, კლინიკურად აშკარა ურთიერთქმედების გარეშე. ზოლედრონის მჟავა არ აჩვენებს პლაზმის ცილებთან არსებით შეკავშირებას და არ ახდენს ადამიანის P450 ფერმენტების ინჰიბირებას ინ ვიტროში (იხ. პუნქტი 5.2), მაგრამ  კლინიკური ურთიერთქმედების არცერთი ოფიციალური გამოკვლევა არ ჩატარებულა.

რეკომენდებულია სიფრთხილის გამოჩენა, როდესაც ბისფოსფონატები მიიღება ამინოგლიკოზიდებთან, კალციტონინთან ან მარყუჟოვან დიურეტიკებთან ერთად, რადგან ამ პრეპარატებს შეიძლება ჰქონდეთ ადიტიური ეფექტი, რის შედეგადაც  შრატში კალციუმის დონე უფრო დაბალი ხდება ხანგრძლივი პერიოდის განმავლობაში, ვიდრე ეს საჭიროა (იხ. პუნქტი 4.4).

სიფრთხილეა საჭირო, როდესაც ზოლედრონის მჟავა გამოიყენება სხვა პოტენციურად ნეფროტოქსიკურ სამკურნალო საშუალებებთან ერთად. ყურადღება უნდა გამახვილდეს აგრეთვე მკურნალობის დროს ჰიპომაგნეზიემიის განვითარების შესაძლებლობებზე.

მრავლობითი მიელომის მქონე პაციენტებში, თირკმლის დისფუნქციის რისკი შეიძლება გაიზარდოს, როდესაც ზოლედრონის მჟავა გამოიყენება თალიდომიდთან ერთად.

თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში, შეიძლება გაიზარდოს სისტემური ზემოქმედება თანმდევ სამკურნალო პრეპარატებზე, რომლებიც, ძირითადად, თირკმელების მეშვეობით გამოიყოფა.

რეკომენდებულია სიფრთხილის გამოჩენა, როდესაც ზოლედრონის მჟავა მიიღება ანტიანგიოგენულ სამკურნალო საშუალებებთან ერთად, ვინაიდან ONJ–ის წარმოქმნის სიხშირის ზრდა დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ აღნიშნულ სამკურნალო პრეპარატებთან ერთად.

 

4.6 ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია

ორსულობა

არ არსებობს ადეკვატური მონაცემები ორსულ ქალებში ზოლედრონის მჟავის გამოყენების შესახებ. ცხოველებზე რეპროდუქციული შესწავლის შესახებ ზოლედრონის მჟავის მონაწილეობით კვლევებმა აჩვენეს რეპროდუქციული ტოქსიკურობა (იხ. პუნქტი 5.3). ადამიანებისთვის პოტენციური რისკი უცნობია. ზოლედრონის მჟავა არ უნდა იქნას გამოყენებული ორსულობის დროს. პოტენციურ მშობიარობის მქონე ქალებს უნდა ერჩიოთ რომ, თავი აარიდონ ორსულობას.

 

ლაქტაცია

არ არის ცნობილი, გადადის თუ არა ზოლედრონის მჟავა დედის რძეში. ზოლედრონის მჟავა უკუნაჩვენებია ლაქტაციის პერიოდში მყოფ ქალებში (იხ. პუნქტი 4.3).

 

ფერტილობა

ზოლედრონის მჟავა შეფასებული იქნა ვირთაგვებზე, მშობლებისა და F1 თაობის ფერტილობაზე პოტენციალური გვერდითი მოვლენების საგანზე. აღნიშნულმა გამოიწვია გადაჭარბებული ფარმაკოლოგიური ეფექტები, რაც ითვლება, რომ დაკავშირებულია ჩონჩხისა და კალციუმის მეტაბოლიზმის  ნაერთებით ინჰიბირებასთან, იწვევს პერიპარტურიენტულ ჰიპოკალციემიას, ბისფოსფონატის კლასის ეფექტს, დისტოციას და კვლევის ადრეული შეწყვეტა. ამრიგად, ამ შედეგებმა გამორიცხეს ზოლედრონის მჟავის საბოლოო გავლენის განსაზღვრა ნაყოფიერებაზე ადამიანებში.

 

4.7. გავლენა ავტომობილის და სხვა-მანქანა-მოწყობილობების მართვაზე

გვერდითმა რეაქციებმა, როგორიცაა თავბრუსხვევა და ძილიანობა, შეიძლება გავლენა იქონიონ ავტომანქანის მართვის ან მექანიზმების გამოყენების უნარზე, ამიტომ სიფრთხილის ზომების მიღებაა საჭირო ზოლედრონის მჟავის მიღების დროს, ავტომობილის და სხვა მოწყობილობის მართვასთან ერთად.

 

4.8 არასასურველი ეფექტები

შემდეგი გვერდითი მოვლენები დაფიქსირდა ზოლედრონის მჟავის მიღების დროს ძვლოვანი გართულებების თავიდან ასაცილებლად ძვლის მეტასტაზების ან სიმსივნით ინდუცირებული ჰიპერკალციემიის  მქონე პაციენტებში:

 

უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება

ზოლედრონის მჟავის მიღებიდან სამი დღის შემდეგ, ჩვეულებრივ აღინიშნა მწვავეფაზიანი რეაქცია ისეთი სიმპტომებით, როგორიცაა ძვლის ტკივილი, ცხელება, დაღლილობა, ართრალგია, მიალგია, თრთოლვა და ართრიტი, შემდგომი სახსრების შეშუპებით; აღნიშნული სიმპტომები ჩვეულებრივ გაივლის რამდენიმე დღეში (იხ. შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა).

 

ქვემოთ მოცემულია ზოლედრონის მჟავასთან დაკავშირებული გამოვლენილი მნიშვნელოვანი რისკები დამტკიცებული ჩვენებებით: თირკმლის ფუნქციის უკმარისობა, ყბის ოსტეონეკროზი, მწვავე ფაზის რეაქცია, ჰიპოკალციემია, წინაგულების ფიბრილაცია, ანაფილაქსია, ფილტვების ინტერსტიციული დაავადება. ამ გამოვლენილი თითოეული რისკების სიხშირეები ნაჩვენებია ცხრილი 1ა–ში.

გვერდითი რეაქციების ტაბულარული ნუსხა

1ა ცხრილში ჩამოთვლილი შემდეგი გვერდითი რეაქციები დაგროვდა კლინიკური კვლევებისა და პოსტ–მარკეტინგული რეპორტებიდან, უპირატესად ზოლედრონის მჟავით 4 მგ ქრონიკული მკურნალობის შემდეგ:

გვერდითი რეაქციები კლასიფიცირდება სიხშირის გრაფების მიხედვით, პირველი ყველაზე ხშირი, შემდეგი საყოველთაოდ მიღებული კრიტერიუმების გამოყენებით: ძალიან ხშირი (≥1/10), ხშირი (≥1 /100-დან <1/10-მდე), არახშირი (≥1/1,000-დან <1/100-მდე), იშვიათი (≥1/10,000-დან <1/1,000 მდე), ძალიან იშვიათი (<1/10,000), უცნობი (არ შეიძლება შეფასდეს ხელმისაწვდომი მონაცემებით).

ცხრილი 1 ა

სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ დარღვევები
ხშირი:		ანემია
არახშირი:		თრომბოციტოპენია, ლეიკოპენია
იშვიათი:		პანციტოპენია
იმუნური სისტემის მხრივ დარღვევები
არახშირი:		ჰიპერმგრძნობელობის რეაქცია
იშვიათი:	ანგიონევროზული შეშუპება
ფსიქიკური დარღვევები
არახშირი:		შფოთვა, ძილის დარღვევა
იშვიათი:		დაბნეულობა
ნერვული სისტემის მხრივ დარღვევები
ხშირი:		თავის ტკივილი
არახშირი:		თავბრუსხვევა, პარესთეზია, დისგევზია, ჰიპოესთეზია, ჰიპერესთეზია, ტრემორი, ძილიანობა
ძალიან იშვიათი:		კრუნჩხვები, ჰიპოესთეზია და ტეტანია (განპირობებული ჰიპოკალციემიით)
თვალის  მხრივ დარღვევები
ხშირი:		კონიუნქტივიტი
არახშირი:		ბუნდოვანი მხედველობა, სკლერიტი და თვალის ბუდეს ანთება
იშვიათი:		უვეიტი
ძალიან იშვიათი		ეპისკლერიტი
გულის მხრივ დარღვევები
არახშირი:		ჰიპერტენზია, ჰიპოტენზია, წინაგულების ფიბრილაცია, ჰიპოტენზია, რომელიც იწვევს სინკოპეს ან ცირკულატორულ კოლაფსს
იშვიათი:		ბრადიკარდია, გულის არითმია (განპირობებული ჰიპოკალციემიით)
რესპირატორული, თორაკალური და მედიასტინალური დარღვევები
არახშირი		დისპნოე, ხველა, ბრონქოკონსტრიქცია
იშვიათი:		ფილტვების ინტერსტიციული დაავადება
გასტროინტესტინალური დარღვევები
ხშირი		გულისრევა, ღებინება, მადის დაქვეითება
არახშირი		დიარეა, ყაბზობა, მუცლის არეში ტკივილი, დისპეფსია, სტომატიტი, პირის სიმშრალე
კანის და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევები
არახშირი		პრურიტი, ქავილი (ერითემული და მაკულარული გამონაყარის ჩათვლით), მომატებული ოფლიანობა
ძვალ–კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები
ხშირი		ძვლის ტკივილი, მიალგია, ართრალგია, გენერალიზებული ტკივილი
არახშირი		კუნთის სპაზმები, ყბის ოსტეონეკროზი
ძალიან იშვიათი		გარეთა სასმენი მილის ოსტეონეკროზი (ბისფოსფონატის კლასის გვერდითი რეაქცია) და სხვა ანატომიური სტრუქტურები ბარძაყის ძვლისა და თეძოს ჩათვლით
თირკმელებისა და საშარდე გზების მხრივ დარღვევები
ხშირი		თირკმელების უკმარისობა
არახშირი		თირკმელების მწვავე უკმარისობა, ჰემატურია, პროტეინურია
იშვიათი		ფანკონის შეძენილი სინდრომი
ზოგადი დარღვევები და შეყვანის ადგილის მდგომარეობა
ხშირი		ცხელება, გრიპის მსგავსი სინდრომი (დაღლილობის, თრთოლის, შეუძლოდ ყოფნისა და წამოწითლების ჩათვლით)
არახშირი		ასთენია, პერიფერული შეშუპება, ინექციის ადგილის რეაქციები (ტკივილის, გაღიზიანების, შეშუპების, ინდურაციის ჩათვლით), გულმკერდის ტკივილი, წონის მომატება, ანაფილაქსიური რეაქცია/შოკი, ჭინჭრის ციება
იშვიათი		ართრიტი და სახსრების შეშუპება, როგორც მწვავე ფაზის რეაქციის სიმპტომი
გამოკვლევები
ძალიან ხშირი		ჰიპოფოსფატემია
ხშირი		სისხლში კრეატინინის და შარდოვანას დონის  მომატება, ჰიპოკალციემია
არახშირი		ჰიპომაგნიემია, ჰიპოკალიემია
იშვიათი		ჰიპერკალიემია, ჰიპერნატრიემია

 

შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა

დაქვეითებული თირკმლის ფუნქცია

ზოლედრონის მჟავა ასოცირდება თირკმლის ფუნქციის დარღვევასთან. ზოლედრონის მჟავის სარეგისტრაციო კვლევების უსაფრთხოების მონაცემების ერთობლივი ანალიზის დროს, ძვლის კიბოთი დაავადებულ პაციენტებში ძვლის მოვლენების პროფილაქტიკისთვის თირკმლის უკმარისობის შემთხვევა, რომელიც სავარაუდოდ ასოცირდება ზოლედრონის მჟავასთან (გვერდითი რეაქციები), გამოვლინდა შემდეგნაირად: მრავლობითი მიელომა (3.2%), პროსტატის კიბო (3.1%), ძუძუს კიბო (4.3%), ფილტვების და სხვა მყარი სიმსივნეები (3.2%). ფაქტორები, რომლებმაც შეიძლება გაზარდონ თირკმლის ფუნქციის გაუარესების პოტენციალი, არის დეჰიდრატაცია, თირკმლის ადრეული ფუნქციის დარღვევა, ზოლედრონის მჟავას ან სხვა ბისფოსფონატების მრავალჯერადი ციკლი, აგრეთვე ნეფროტოქსიკური სამკურნალო საშუალებების ერთდროული გამოყენება ან ინფუზიის უფრო მოკლე პერიოდი, ვიდრე ამჟამად არის რეკომენდებული. პაციენტებში გამოვლინდა თირკმლის ფუნქციის გაუარესება, თირკმლის უკმარისობის პროგრესირება და დიალიზი, საწყისი დოზის ან ერთჯერადი დოზის 4 მგ ზოლედრონის მჟავის მიღების შემდეგ (იხ. პუნქტი 4.4).

 

ყბის ოსტეონეკროზი

გამოვლენილია ყბის ოსტეონეკროზის შემთხვევები, უმეტესად კიბოთი დაავადებულ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ სამკურნალო საშუალებებით, რაც აფერხებენ ძვლის რეზორბციას, მაგალითად ზოლედრონის მჟავა (იხ. პუნქტი 4.4). ამ პაციენტებს შორის უმეტესობა ასევე იღებდა ქიმიოთერაპიასა და კორტიკოსტეროიდებს და ჰქონდათ ადგილობრივი ინფექციის ნიშნები, მათ შორის ოსტეომიელიტი. მოხსენებების უმეტესობა ეხება კიბოთი დაავადებულ პაციენტებს კბილის ამოღების ან სხვა სტომატოლოგიური ოპერაციების შემდეგ.

 

წინაგულების ფიბრილაცია

3 წლის განმავლობაში ჩატარებულ რანდომიზებულ, ორმაგად-ბრმა კონტროლირებად გამოკვლევაში, რომელმაც შეაფასა ზოლედრონის მჟავას 5 მგ ეფექტიანობა და უსაფრთხოება წელიწადში ერთხელ პოსტმენოპაუზის ოსტეოპოროზის (PMO) მკურნალობის დროს პლაცებოს წინააღმდეგ, წინაგულების ფიბრილაციის საერთო სიხშირე 2.5% იყო (96 პაციენტში 3,862-დან) და 1.9% (75 პაციენტში 3,852-დან). წინაგულების ფიბრილაციის სერიოზული გვერდითი მოვლენები იყო 1.3% (51 პაციენტში 3,862-დან) და 0.6% (22 პაციენტში 3,852-დან) პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ზოლედრონის მჟავას 5 მგ და პლაცებოს, შესაბამისად. ამ კვლევაში დაფიქსირებული დისბალანსი არ დაფიქსირებულა ზოლედრონის მჟავასთან დაკავშირებულ სხვა კვლევებში, მათ შორის ზოლედრონის მჟავას 4 მგ თერაპიით ყოველ 3-4 კვირაში ონკოლოგიურ პაციენტებში. ამ ცალკეულ კლინიკურ კვლევაში წინაგულების ფიბრილაციის მომატებული სიხშირის მექანიზმი უცნობია.

მწვავე ფაზის რეაქცია

აღნიშნული გვერდითი რეაქცია მოიცავს ნიშნების კონსტელაციას, რაც აერთიანებს ცხელებას, მიალგიას, თავის ტკივილს, კიდურების ტკივილს, გულისრევას, ღებინებას, დიარეას, ართრალგიას და ართრიტს, სახსრების შეშუპებასთან ერთად. დაწყების დრო არის  ≤ 3 დღე ზოლედრონის მჟავის ინფუზიის შემდეგ,  ხოლო რეაქცია ასევე მოხსენიებულია ტერმინების „გრიპის მსგავსი“ ან „დოზის შეყვანის შემდეგ“ სიმპტომების გამოყენებით.

 

ბარძაყის ძვლის ატიპიური მოტეხილობები

პოსტ–მარკეტინგული გამოცდილების განმავლობაში დაფიქსირდა შემდეგი რეაქციები (სიხშირე იშვიათი):

ატიპიური სუბტროქანტერული და დიაფიზარული ბარძაყის ძვლის მოტეხილობები (ბისფოსფონატის კლასის გვერდითი რეაქცია).

 

ჰიპოკალციემიასთან დაკავშირებული ADRs

ჰიპოკალციემია არის ზოლედრონის მჟავასთან მნიშვნელოვანი გამოვლენილი რისკი ზემოთ აღნიშნულ ჩვენებებში. როგორც კლინიკური კვლევის, ისე პოსტმარკეტინგის შემთხვევების მიმოხილვის საფუძველზე, არსებობს საკმარისი მტკიცებულებები ზოლედრონის მჟავას თერაპიის, ჰიპოკალციემიის შემთხვევისა და გულის არითმიის საშუალო განვითარებას შორის კავშირის დასადასტურებლად. გარდა ამისა, არსებობს მონაცემები ჰიპოკალციემიასა და მეორეულ ნევროლოგიურ მოვლენებს შორის კავშირის შესახებ, რომლებიც აღნიშნულია ამ შემთხვევებში; კრუნჩხვები, ჰიპოესთეზია და ტეტანია (იხ. პუნქტი 4.4).

 

შემდეგი გვერდითი მოვლენები დაფიქსირდა ზოლედრონის მჟავას მიღებისას ოსტეოპოროზის ან ძვლის პაჯეტის დაავადების მკურნალობის დროს:

უსაფრთხოებისპროფილის შეჯამება

პაციენტთა, რომლებმაც გვერდითი მოვლენები განიცადეს, საერთო პროცენტული მაჩვენებელი შეადგენდა  44,7%, 16.7% და 10.2% პირველი, მეორე და მესამე ინფუზიის შემდეგ, შესაბამისად. პირველი ინფუზიის შემდეგ ინდივიდუალური გვერდითი რეაქციების სიხშირე იყო შემდეგი: პირექსია (17.1%), მიალგია (7.8%), გრიპის მსგავსი სიმპტომები (6.7%), ართრალგია (4.8%) და თავის ტკივილი (5.1%). ამ რეაქციების სიხშირე შესამჩნევად შემცირდა ზოლედრონის მჟავის შემდგომი წლიური დოზებით. ამ რეაქციების უმეტესი ნაწილი აღინიშნება მიღებიდან პირველი სამი დღის განმავლობაში. ამ რეაქციების უმეტესი ნაწილი იყო მსუბუქიდან ზომიერამდე ხასიათისა და  მოვლენის დაწყებიდან სამი დღის განმავლობაში აღმოიფხვრეოდა. პაციენტთა პროცენტული მაჩვენებელი, რომლებმაც განიცადეს გვერდითი რეაქციები, უფრო დაბალი იყო მცირე კვლევაში (19.5%, 10.4%, 10.7% პირველი, მეორე და მესამე ინფუზიის შემდეგ, შესაბამისად), სადაც გამოყენებული იქნა პროფილაქტიკა გვერდითი რეაქციების საწინააღმდეგოდ, როგორც ეს აღწერილია ქვემოთ.

 

გვერდითი რეაქციების ტაბულარული ჩამონათვალი

გვერდითი რეაქციები კლასიფიცირებულია სიხშირის გრაფების მიხედვით, ყველაზე ხშირი პირველი, შემდეგი პირობითი ნიშნების გამოყენებით: ძალიან ხშირი (≥1/10), ხშირი (≥1/100-დან <1/ 10-მდე), არახშირი (≥1/1,000-დან <1/100-მდე), იშვიათი (≥1/10,000 დან <1/1,000 მდე), ძალიან იშვიათი (<1/10,000), უცნობი სიხშირით (არსებული მონაცემების საფუძველზე სიხშირე ვერ დადგინდა).

 

ცხრილი 1ბ

ინფექციები და ინვაზიები
არახშირი:	გრიპი, ნაზოფარინგიტი
სისხლის და ლიმფური სისტემის მხრივ დარღვევები
არახშირი:	ანემია
იმუნური სისტემის დარღვევები
უცნობი**	ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები, მათ შორის ბრონქოსპაზმის, ჭინჭრის ციებისა და ანგიოედემას იშვიათი შემთხვევები და ანაფილაქტიური რეაქციის / შოკის ძალიან იშვიათი შემთხვევები.
მეტაბოლიზმისა და კვების  მხრივ დარღვევები
ხშირი:	ჰიპოკალციემია*
არახშირი:	მადის დაქვეითება
იშვიათი	ჰიპოფოსფატემია
ფსიქიკური დარღვევები
არახშირი	უძილობა
ნერვულის სისტემის მხრივ  დარღვევები
ხშირი	თავის ტკივილი, თავბრუსხვევა
არახშირი	ლეთარგია, პარესთეზია, ძილიანობა, ტრემორი, სინკოპე, დისგევზია
თვალის მხრივ დარღვევები
ხშირი	თვალის ჰიპერემია
არახშირი	კონიუნქტივიტი, თვალის ტკივილი
იშვიათი	უვეიტი, ეპისკლერიტი, ირიტი
უცნობი**	სკლერიტი და პაროფთალმია
სმენისა და სასმენი ორგანოების დარღვევები
არახშირი	ვერტიგო
გულის მხრივ დარღვევები
ხშირი	წინაგულების ფიბრილაცია
არახშირი	პალპიტაციები
ვასკულარული დარღვევები
არახშირი	ჰიპერტენზია, წამოწითლება
უცნობი**	ჰიპოტენზია (ზოგიერთ პაციენტს  გააჩნდა უკვე არსებული რისკ–ფაქტორები)
რესპირატორული, თორაკალური და მედიასტინალური დარღვევები
არახშირი	ხველა, დისპნოე
გასტროინტესტინალური დარღვევები
ხშირი	გულისრევა, ღებინება, დიარეა
არახშირი	დისპეფსია, ტკივილი მუცლის არეში, გასტროეზოფაგული რეფლუქსური დაავადება, ყაბზობა, პირის სიმშრალე, ეზოფაგიტი, კბილის ტკივილი, გასტრიტი#
კანის და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევები
არახშირი	გამონაყარი, ჰიპერჰიდროზი, პრურიტი, ერითემა
ძვალ–კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები
ხშირი	მიალგია, ართრალგია, ძვლის ტკივილი, ზურგის ტკივილი, კიდურის ტკივილი
არახშირი	კისრის ტკივილი, ძვალ–კუნთოვანი დაძაბულობა, სახსრების შეშუპება, კუნთის სპაზმები, ძვალ–კუნთოვანი ტკივილი გულმკერდის არეში, ძვალ–კუნთოვანი ტკივილი, სახსრების შებოჭილობა, ართრიტი, კუნთოვანი სისუსტე
იშვიათი	ატიპიური სუბტროქანტერული და დიაფიზური  ბარძაყის ძვლის მოტეხილობები†                                    (ბისფოსფონატის კლასის გვერდითი რეაქცია)
ძალიან იშვიათი	გარეთა სამენი მილის ოსტეონეკროზი (ბისფოსფონატის კლასის გვერდითი რეაქცია)
უცნობი**	ყბის ოსტეონეკროზი (იხილეთ პუნქტები 4.4. და 4.8. კლასის ეფექტები)
თირკმლებისა და საშარდე გზების მხრივ დარღვევები
არახშირი	სისხლში კრეატინინის დონის მომატება, პოლაკიურია, პროტეინურია
უცნობი სიხშირით**	თირკმლის უკმარისობა. თირკმლის უკმარისობის იშვიათი შემთხვევები, როდესაც  საჭიროა დიალიზის ჩატარება, და იშვიათი შემთხვევები ფატალური შედეგით დაფიქსირდა  პაციენტებში, რომლებსაც ანამნეზში აღენიშნათ თირკმლის  დისფუნქცია ან სხვა რისკ-ფაქტორები, როგორიცაა ხანდაზნულის ასაკი, თანმდევი ნეფროტოქსიკური სამკურნალო საშუალებები, თანმდევი დიურეტიკული თერაპია ან დეჰიდრატაცია პოსტინფუზიურ პერიოდში. (იხილეთ პუნქტები 4.4 და 4.8 კლასის ეფექტები)
ზოგადი დარღვევები და შეყვანის ადგილის მდგომარეობა
ძალიან ხშირი	პირექსია
ხშირი	გრიპის მსგავსი დაავადება, შემცივნება, დაღლილობა, ასთენია, ტკივილი,  შეუძლოდ ყოფნა, ინფუზიის ადგილის რეაქცია
არახშირი	პერიფერიული შეშუპება, წყურვილი, მწვავე ფაზის რეაქცია, არაკარდიალური წარმოშობის გულმკერდის ტკივილი
უცნობი**	დეჰიდრატაცია განპირობებული პოსტ–დოზური სიმპტომებით, როგორიცაა პირექსია, ღებინება და დიარეა
გამოკვლევები
ხშირი	C-რეაქტიული ცილის მომატება
არახშირი	სისხლში კალციუმის შემცირება
# გამოვლინდა პაციენტებში, რომლებიც თანმდევი თერაპიის სახით იღებდნენ გლუკოკორტიკოსტეროიდებს. * გავრცელებულია მხოლოდ პეჯეტის დაავადების დროს. ** პოსტ–მარკეტინგულ ანგარიშებზე დაყრდნობით. არსებული მონაცემების საფუძველზე სიხშირე ვერ შეფასდა. † გამოვლენილია პოსტ– მარკეტინგული გამოცდილებით.

 

შერჩეული გვერდითი ეფექტების აღწერა

წინაგულების ფიბრილაცია

HORIZON-ის დროს-მოტეხილობის ძირითადი ნიშნები [PFT] (იხ. პუნქტი 5.1), წინაგულების ფიბრილაციის საერთო სიხშირე იყო 2.5% (96-ში 3,862-დან) და 1.9% (75-ში 3,852) პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ზოლედრონის მჟავას და პლაცებოს, შესაბამისად. წინაგულთა ფიბრილაციის სერიოზული გვერდითი მოვლენები გაიზარდა ისეთ პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ზოლედრონის მჟავას (1.3%) (51-ში 3,862), ვიდრე პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს (0.6%) (22-ში 3,852-დან). წინაგულების ფიბრილაციის მომატებული სიხშირის მექანიზმი უცნობია. ოსტეოპოროზის კვლევებში (PFT, HORIZON - მოტეხილობის მორეციდივე ტესტი [RFT]) შეკრული წინაგულების ფიბრილაციის შემთხვევები შედარებულია ზოლედრონის მჟავასთან (2.6%) და პლაცებოს (2.1%) შორის. წინაგულების ფიბრილაციის სერიოზული გვერდითი მოვლენების დროს გაერთიანებული შემთხვევები იყო 1,3% ზოლედრონის მჟავასთვის და 0,8% პლაცებოსთვის.

 

კლასის ეფექტები

თირკმლის უკმარისობა

ზოლედრონის მჟავა დაკავშირებული იქნა თირკმლის უკმარისობასთან, რომელიც გამოიხატებოდა თირკმლის ფუნქციის გაუარესებით (ე.ი. შრატში კრეატინინის დონის მომატება) და იშვიათ შემთხვევებში თირკმლის მწვავე უკმარისობით. თირკმლის უკმარისობა დაფიქსირდა ზოლედრონის მჟავის მიღების შემდეგ, განსაკუთრებით პაციენტებში, რომელთაც ანამნეზში აღენიშნებოდათ თირკმლის დისფუნქცია ან დამატებითი რისკ-ფაქტორები (მაგ. ხანდაზმული ასაკი, ონკოლოგიური პაციენტები ქიმიოთერაპიით, თანმდევი ნეფროტოქსიური სამკურნალო საშუალებები, თანმდევი დიურეტიკული თერაპია, მწვავე დეჰიდრატაცია),  ამასთან, პაციენტთა უმრავლესობა იღებდა 4 მგ დოზას ყოველ 3-4 კვირაში, მაგრამ ეს დაფიქსირდა პაციენტებში ერთჯერადი მიღების შემდეგ.

ოსტეოპოროზის დროს ჩატარებულ კლინიკურ კვლევებში, კრეატინინის კლირენსის ცვლილება ( იზომება ყოველწლიურად დოზის მიღებამდე) და თირკმლის უკმარისობის და მისი ფუნქციის დარღვევის სიხშირე ანალოგიური იყო როგორც ზოლედრონის მჟავით, ასევე პლაცებოს მეთოდით მომკურნალე ჯგუფებისთვის სამი წლის განმავლობაში. შრატში კრეატინინის ტრანზიტორული ზრდა აღინიშნებოდა  10 დღის განმავლობაში ზოლედრონის მჟავით 1.8 % მომკურნალე პაციენტში, პლაცებოს მეთოდით 0.8% ნამკურნალევ პაციენტებთან შედარებით.

 

ჰიპოკალციემია

ოსტეოპოროზის კლინიკურ კვლევებში, ზოლედრონის მჟავის მიღების შემდეგ პაციენტთა დაახლოებით 0.2%-ში აღინიშნა შრატში კალციუმის დონის შემცირება (1.87 მმოლ/ლ-ზე ნაკლები).  ჰიპოკალციემიის სიმპტომური გამოვლინების  შემთხვევები არ დაფიქსირდა.

პაჯეტის დაავადების მქონე პაციენტებში, ჩატარებულ კვლევებში სიმპტომური ჰიპოკალციემია დაფიქსირდა პაციენტთა დაახლოებით 1% -ში, ყველა მათგანში იგი აღმოიფხვრა.

ლაბორატორიული კვლევების საფუძველზე, ტრანზიტორული ასიმპტომური კალციუმის დონე ნორმალური მნიშვნელობის დიაპაზონის ქვემოთ (2.10 მკმოლ/ლ-ზე ნაკლები) გამოვლინდა  ზოლედრონის მჟავით ნამკურნალევ პაციენტთა 2.3%-ში, კლინიკური კვლევის თანახმად, პეჯეტის დაავადების მქონე ზოლედრონის მჟავით ნამკურნალევ პაციენტთა 21%-თან შედარებით. ჰიპოკალციემიის სიხშირე გაცილებით დაბალი იყო შემდგომი ინფუზიების შემდეგ.

პოსტ-მენოპაუზის ოსტეოპოროზის კვლევის დროს ყველა პაციენტმა მიიღო ვიტამინი D და კალციუმის ადეკვატური დანამატი, მოტეხილობების კლინიკური ნიშნების პროფილაქტიკა ბარძაყის მოტეხილობის კვლევის და პეჯეტის დაავადების დროს ჩატარებული კვლევების  შემდეგ  (იხ. აგრეთვე პუნქტი 4.2). მოტეხილობების კლინიკური ნიშნების პროფილაქტიკისთვის ჩატარებულ კვლევაში ახლახან მომხდარი ბარძაყის მოტეხილობის შემდეგ,  D  ვიტამინის დონეები არ გაიზომა ზოგადი წესის თანახმად, მაგრამ პაციენტთა უმრავლესობამ მიიღო D ვიტამინის დატვირთვის დოზა ზოლედრონის მჟავის მიღებამდე (იხ. პუნქტი 4.2).

 

ადგილობრივი რეაქციები

ფართომასშტაბიან კლინიკურ კვლევაში, ინფუზიის ადგილზე წარმოქმნილი ადგილობრივი რეაქციები, როგორიცაა სიწითლე, შეშუპება და/ან ტკივილი, აღინიშნა (0.7%) ზოლედრონის მჟავის მიღების შემდეგ.

 

ყბის ოსტეონეკროზი

ყბის ოსტეონეკროზის შემთხვევები დაფიქსირდა, ძირითადად, კიბოს მქონე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ისეთი სამკურნალო საშუალებებით, რომლებიც აინჰიბირებენ ძვლის რეზორბციას, როგორიცაა ზოლედრონის მჟავა (იხ. პუნქტი 4.4). 7,736 პაციენტში ჩატარებულ ფართომასშტაბიან კლინიკურ კვლევაში, აღინიშნა ყბის ოსტეონეკროზი ერთ პაციენტში, რომელიც მკურნალობდა ზოლედრონის მჟავით და ერთ პაციენტში, რომელიც მკურნალობდა პლაცებოთი. ყბის ოსტეონეკროზის შემთხვევები აღინიშნა ზოლედრონის მჟავის პოსტმარკეტინგული მეთვალყურეობისას.

 

საეჭვო გვერდითი ეფექტების შესახებ შეტყობინება

სამედიცინო პრეპარატის ავტორიზაციის შემდეგ საეჭვო გვერდითი რეაქციების შესახებ შეტყობინება მნიშვნელოვანია. ეს საშუალებას იძლევა ჩატარდეს სამედიცინო პრეპარატის სარგებლის/რისკის ბალანსის მუდმივი მონიტორინგი. ჯანდაცვის სფეროს სპეციალისტებს მოეთხოვათ,  ნებისმიერი საეჭვო გვერდითი რეაქციის შესახებ ინფორმაცია მიაწოდონ  ეროვნული ანგარიშგების სისტემის საშუალებით.

 

4.9 დოზის გადაჭარბება

კლინიკური გამოცდილება ზოლედრონის მჟავის დოზის მწვავე გადაჭარბებით შეზღუდულია. გამოვლინდა ზოლედრონის მჟავის 48 მგ–მდე დოზების შეცდომით მიღების შემთხვევები. პაციენტებს, რომლებსაც მიღებული აქვთ  რეკომენდებულ დოზებზე უფრო მაღალი დოზები, (იხ. პუნქტი 4.2) უნდა ჩაუტარდეთ გულდასმითი მონიტორინგი, რადგან გამოვლინდა თირკმლის ფუნქციის დარღევა (თირკმლის უკმარისობის ჩათვლით) და შრატში ელექტროლიტების რაოდენობის  (კალციუმის, ფოსფორის და მაგნიუმის ჩათვლით) ანომალიები. ჰიპოკალციემიის შემთხვევაში, კალციუმის გლუკონატის ინფუზიები უნდა იქნას მიღებული კლინიკური მაჩვენებლების მიხედვით.

 

5. ფარმაკოლოგიური თვისებები

5.1 ფარმაკოდინამიკური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ძვლის დაავადებების სამკურნალო პრეპარატები, ბისფოსფონატები.

ათქ კოდი: M05BA08

 

მოქმედების მექანიზმი

ზოლედრონის მჟავა მიეკუთვნება ბისფოსფონატების კლასს და მოქმედებს ძირითადად ძვალზე. ეს არის  ძვლის ოსტეოკლასტიკური რეზორბციის ინჰიბიტორი.

ფარმაკოდინამიკური ეფექტები

ბისფოსფონატების სელექციური მოქმედება ძვალზე დაფუძნებულია მინერალიზებული ძვლის მიმართ მათ მაღალ მსგავსებაზე, მაგრამ ზუსტი მოლეკულური მექანიზმი, რომელიც იწვევს ოსტეოკლასტიკური მოქმედების ინჰიბირებას, ჯერ ისევ გაურკვეველია. ცხოველებზე ჩატარებულ გრძელვადიან კვლევებში, ზოლედრონის მჟავა აინჰიბირებს ძვლის რეზორბციას, ძვლის ფორმირებაზე, მინერალიზაციაზე ან მექანიკურ თვისებებზე ნეგატიური გავლენის მოხდენის  გარეშე. 

ზოლედრონის მჟავით მკურნალობამ სწრაფად შეამცირა ძვლის რემოდელირების სიჩქარე  პოსტ-მენოპაუზაში მომატებული დონეებიდან დაბალ დონამდე რეზორბციის მარკერებისათვის დაფიქსირებული 7 დღის შემდეგ, ხოლო ფორმირების მარკერებისათვის 12 კვირის შემდეგ. ამის შემდეგ მოხდა ძვლის მარკერების სტაბილიზაცია პოსტმენოპაუზაური დიაპაზონის  ფარგლებში. განმეორებითი წლიური დოზით ძვლის რემოდელირების მარკერების პროგრესიული შემცირება არ დაფიქსირებულა.

გარდა იმისა, რომ ძვლის რეზორბციის ძლიერი ინჰიბიტორია, ზოლედრონის მჟავას ასევე რამდენიმე სიმსივნის საწინააღმეგო თვისება გააჩნია, რომლებმაც შეიძლება ხელი შეუწყონ მის მთლიან ეფექტიანობას ძვლის მეტასტაზური დაავადების მკურნალობაში. პრეკლინიკურ კვლევებში ნაჩვენები იქნა შემდეგი თვისებები:

-          In vivo: ძვლის ოსტეოკლასტური რეზორბციის ინჰიბირება, რომელიც ცვლის ძვლის ტვინის მიკროგარემოს, რაც მას ნაკლებ ხელსაყრელს ხდის სიმსივნური უჯრედების ზრდისთვის, ანტიანგიოგენური მოქმედებისთვის და ტკივილსაწინააღმდეგო მოქმედებისთვის.

-         In vitro: ოსტეობლასტის პროლიფერაციის ინჰიბირება, პირდაპირი ციტოსტატიკური და პროაპოპტოზური მოქმედება სიმსივნურ უჯრედებზე, სინერგიული ციტოსტატიკური ეფექტი კიბოს საწინააღმდეგო სხვა პრეპარატებთან, ანტიადჰეზიური/ინვაზიური მოქმედება.

 

კლინიკური კვლევის შედეგები ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების პროფილაქტიკისთვის ძვლის მონაწილეობით მიშვებული ავთვისებიანი სიმსივნის მქონე პაციენტებში

პირველ რანდომიზირებულ, ორმაგი– ბრმა, პლაცებო–კონტროლირებად კვლევაში შედარებული იქნა ზოლედრონის მჟავა 4 მგ პლაცებოსთან, ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების (SREs) პროფილაქტიკის მიზნით პროსტატის კიბოს მქონე პაციენტებში. ზოლედრონის მჟავამ 4 მგ მნიშვნელოვნად შეამცირა იმ პაციენტთა პროპორცია, რომლებსაც  განცდილი აქვთ ჩონჩხთან დაკავშირებული მინიმუმ ერთი მოვლენა (SRE), შეაჩერა დროის მედიანა პირველ SRE- მდე > 5 თვით და შეამცირა მოვლენების ყოველწლიური სიხშირე ერთ პაციენტზე - ჩონჩხოვანი გართულებების პერიოდულობის ინდექსი. მრავალჯერადი მოვლენების ანალიზმა აჩვენა SRE– ების განვითარების რისკის შემცირება 36%–ზე ზოლედრონის მჟავით 4 მგ მომკურნალე ჯგუფში პლაცებოსთან შედარებით. პაციენტებს, რომლებიც იღებდნენ ზოლედრონის მჟავას 4 მგ, აღენიშნათ ტკივილის ნაკლები მატება ვიდრე პლაცებოს მიმღებ პაციენტებს, და სხვაობამ მნიშვნელოვნობას მიაღწია 3, 9, 21 და 24 თვეებში. ზოლედრონის მჟავით 4 მგ მომკურნალე პაციენტების მცირე რიცხვი განიცდიდა პათოლოგიურ მოტეხილობებს. მკურნალობის ეფექტი ნაკლებად გამოვლენილი იყო ბლასტიური დაზიანების მქონე პაციენტებში. ეფექტიანობის შედეგები მოცემულია ცხრილი 2-ში.

მეორე კვლევაში სოლიდური სიმსივნების ჩათვლით, გარდა სარძევე ჯირკვლისა ან პროსტატის კიბოს, ზოლედრონის მჟავამ 4 მგ მნიშვნელოვნად შეამცირა პაციენტთა პროპორცია SRE–ით, შეაჩერა დროის მედიანა პირველ SRE- მდე> 2 თვით  და შეამცირა ჩონჩხოვანი გართულებების პერიოდულობის ინდექსი. მრავალჯერადი მოვლენების ანალიზმა აჩვენა SRE– ების განვითარების რისკის შემცირება 30.7%–ით ზოლედრონის მჟავით 4 მგ მომკურნალე ჯგუფში პლაცებოსთან შედარებით. ეფექტიანობის შედეგები მოცემულია ცხრილ 3-ში.

 

ცხრილი 2: ეფექტიანობის შედეგები (პროსტატის კიბოს მქონე პაციენტები, რომლებიც იღებენ ჰორმონალურ თერაპიას)

	ნებისმიერი SRE (+TIH)		მოტეხილობები*			ძვლის რადიაციული თერაპია
	ზოლედრნის მჟავა 4 მგ	პლაცებო	ზოლედრონის მჟავა 4 მგ	პლაცებო	ზოლედრონის მჟავა 4 მგ		პლაცებო
N	214	208	214	208	214		208
SREs–ების (%) მქონე პაციენტთა პროპორცია	38	49	17	25	26		33
p-მნიშვნელობა	0.028                                        0.052                                          0.119
დროის მედიანა SRE–მდე (დღეები)	488	321	NR	NR	NR		640
p-მნიშვნელობა	0.009                                         0.020                                          0.055
ჩონჩხოვანი გართულებების პერიოდულობის ინდექსი	0.77	1.47	0.20	0.45	0.42		0.89
p-მნიშვნელობა	0.005                                          0.023                                          0.060
რისკის შემცირება პაციენტებში, რომლებმაც განიცადეს მრავალი მოვლენა** (%)	36	-	NA	NA	NA		NA
p-მნიშვნელობა	0.002                                              NA                                              NA

* მოიცავს ვერტებრულ და არავერტებრულ მოტეხილობებს

** ითვალისწინებს ჩონჩხთან დაკავშირებულ ყველა მოვლენას, საერთო რაოდენობას, აგრეთვე თითოეული მოვლენისთვის დროს კვლევის პერიოდში

NR არ არის მიღწეული

NA არ ექვემდებარება გამოყენებას

 

ცხრილი 3: ეფექტიანობის შედეგები (სოლიდური სიმსივნეები, გარდა სარძევე ჯირკვლისა ან პროსტატის კიბოს)

	ნებისმიერი SRE (+TIH)		მოტეხილობები*		ძვლის რადიაციული თერაპია
	ზოლედრნის მჟავა 4 მგ	პლაცებო	ზოლედრონის მჟავა 4 მგ	პლაცებო	ზოლედრონის მჟავა 4 მგ	პლაცებო
N	257	250	257	250	257	250
SREs–ების (%) მქონე პაციენტთა პროპორცია	39	48	16	22	29	34
p-მნიშვნელობა	0.039                                          0.064                                         0.173
დროის მედიანა SRE–მდე (დღეები)	236	155	NR	NR	424	307
p-მნიშვნელობა	0.009                                           0.020                                          0.079
ჩონჩხოვანი გართულებების პერიოდულობის ინდექსი	1.74	2.71	0.39	0.63	1.24	1.89
p-მნიშვნელობა	0.012                                         0.066                                         0.099
რისკის შემცირება პაციენტებში, რომლებმაც განიცადეს მრავალი მოვლენა** (%)	30.7	-	NA	NA	NA	NA
p-მნიშვნელობა	0.003                                            NA                                              NA

* * მოიცავს ვერტებრულ და არავერტებრულ მოტეხილობებს

** ითვალისწინებს ჩონჩხთან დაკავშირებულ ყველა მოვლენას, საერთო რაოდენობას, აგრეთვე თითოეულ მოვლენისთვის დროს კვლევის პერიოდში

NR არ არის მიღწეული

NA არ ექვემდებარება გამოყენებას

 

რანდომიზაცია, ორმაგი– ბრმა კვლევის მესამე ფაზაში III,  ზოლედრონის მჟავა 4 მგ ან პამიდრონატი 90 მგ ყოველ 3-დან 4 კვირამდე შედარებული იქნან მრავალჯერადი მიელომის ან სარძევე ჯირკვლის კიბოს ძვლის მინიმუმ ერთი დაზიანებით მქონე პაციენტებში. შედეგებმა აჩვენა, რომ ზოლედრონის მჟავამ 4 მგ აჩვენა შედარებითი ეფექტურობა 90 მგ პამიდრონატთან მიმართებაში, SRE–ების პროფილაქტიკის დროს. მრავალჯერადი მოვლენის ანალიზმა  გამოავლინა რისკის მნიშვნელოვანი შემცირება 16% –ით პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ზოლედრონის მჟავით 4 მგ, იმ პაციენტებთან შედარებით, რომლებიც იღებდნენ პამიდრონატს. ეფექტურობის შედეგები მოცემულია ცხრილი 4-ში.

ცხრილი 4. ეფექტურობის შედეგები ( სარძევე ჯირკვლის კიბო და მრავალჯერადი მიელომის მქონე პაციენტები)

	ნებისმიერი SRE (+TIH)		მოტეხილობები*		ძვლის რადიაციული თერაპია
	ზოლედრნის მჟავა 4 მგ	პამ 90 მგ	ზოლედრონის მჟავა 4 მგ	პამ 90 მგ	ზოლედრონის მჟავა 4მგ	პამ 90 მგ
N	561	555	561	555	561	555
SREs–ების (%) მქონე პაციენტთა პროპორცია	48	52	37	39	19	24
p-მნიშვნელობა	0.198                              0.653                                                    0.037
დროის მედიანა SRE–მდე (დღეები)	376	356	NR	714	NR	NR
p-მნიშვნელობა	0.151                              0.672                                                         0.026
ჩონჩხოვანი გართულებების პერიოდულობის ინდექსი	1.04	1.39	0.53	0.60	0.47	0.71
p-მნიშვნელობა	0.084                                     0.614                                                   0.015
რისკის შემცირება პაციენტებში, რომლებმაც განიცადეს მრავალი მოვლენა  ** (%)	16	-	NA	NA	NA	NA
p-მნიშვნელობა	0.030                                NA                                                         NA

* მოიცავს ვერტებრალურ და არავერტებრალურ მოტეხილობებს

** ითვალისწინებს ჩონჩხთან დაკავშირებულ ყველა მოვლენას, საერთო რაოდენობას, აგრეთვე თითოეულ მოვლენისთვის დროს კვლევის დროს

NR არ არის მიღწეული

NA არ ექვემდებარება გამოყენებას

 

ზოლედრონის მჟავა 4 მგ ასევე იქნა შესწავლილი ორმაგი– ბრმა, რანდომიზირებულ, პლაცებო– კონტროლირებად კვლევაში 228 პაციენტში სარძევე ჯირკვლის კიბოს დროს  დადასტურებული ძვლის მეტასტაზებით, რათა შეფასდეს ზოლედრონის მჟავის 4 მგ მოქმედება ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენის (SRE) სიხშირის თანაფარდობაზე, რომელიც გამოთვლილია SRE-ს მოვლენების მთლიანი რაოდენობის სახით (ჰიპერკალციემიის გამოკლებით და კორექტირებული წინანდელი მოტეხილობის გათვალისწინებით), დაყოფილია რისკის საერთო პერიოდის მიხედვით. პაციენტები იღებდნენ  ან ზოლედრონის მჟავას 4 მგ ან პლაცებოს ყოველ ოთხ კვირაში, ერთი წლის განმავლობაში. პაციენტთა რაოდენობა თანაბრად იყო განაწილებული ზოლედრონის მჟავით და პლაცებოს მეთოდით მომკურნალე პაციენტთა ჯგუფებს შორის.

SRE–ის სიხშირე (მოვლენათა რიცხვი/ადამიანზე წელიწადში) შეადგენდა 0.628 ზოლედრონის მჟავისთვის  და 1.096 პლაცებოსთვის. მინიმუმ ერთი SRE–ს მქონე პაციენტთა პროპორცია  (ჰიპერკალციემიის გამოკლებით) შეადგენდა 29.8%–ს ზოლედრონის მჟავით მომკურნალე პაციენტთა ჯგუფში,  პლაცებოს მეთოდით მომკურნალე პაციენტთა ჯგუფთან 49.6% (p = 0.003) შედარებით. პირველი SRE- ს დაწყების დროის მედიანა არ იქნა მიღწეული ზოლედრონის მჟავით მომკუნალე პაციენტთა ჯგუფში, კვლევის დასრულებისას და მნიშვნელოვნად გახანგრძლივდა პლაცებოსთან შედარებით (p = 0.007). ზოლედრონის მჟავამ 4 მგ შეამცირა SRE-ების რისკი 41% -ით მრავალჯერადი მოვლენის ანალიზში (რისკის თანაფარდობა = 0.59, p = 0.019) პლაცებოსთან შედარებით.

ზოლედრონის მჟავით მომკურნალე პაციენტთა ჯგუფში, ტკივილის მაჩვენებლის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება ( ტკივილის მოკლე აღწერილობის გამოყენებით, BPI) გამოვლინდა 4  კვირის შემდეგ და კვლევის დროს ყველა მომდევნო მომენტში, პლაცებოსთან შედარებისას. ზოლედრონის მჟავისთვის ტკივილის მაჩვენებელი მუდმივად დაბალი იყო საბაზისო დონესთან შედარებით და ტკივილის შემცირებას თან ახლდა ანალგეტიკების მაჩვენებლის შემცირების ტენდენცია.

 

კლინიკური კვლევის შედეგები TIH–ის მკურნალობის დროს

სიმსივნით-გამოწვეული ჰიპერკალციემიის (TIH) დროს ჩატარებულმა კლინიკურმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ზოლედრონის მჟავას მოქმედება ხასიათდება შრატში კალციუმისა და შარდის კალციუმის ექსკრეციის შემცირებით. ფაზა I–ში დოზის გამოვლენის კვლევები მსუბუქი ზომიერამდე სიმსივნით ინდუცირებული ჰიპერკალცემიის  (TIH) მქონე პაციენტებში, ეფექტიანი შემოწმებული დოზები იყო დაახლოებით 1.2–2.5 მგ დიაპაზონში.

ზოლედრონის მჟავის 4 მგ ეფექტების შესაფასებლად პამიდრონატის 90 მგ-თან შედარებით, ორი ძირითადი მულტიცენტრული კვლევის შედეგები, TIH–ს მქონე  პაციენტებში, წინასწარ დაგეგმილ ანალიზში იქნა კომბინირებული. დაფიქსირდა შრატში კალციუმის კორექტირებული დონის უფრო სწრაფი ნორმალიზაცია მე–4  დღეს ზოლედრონის მჟავისთვის 8 მგ და მე–7 დღეს ზოლედრონის მჟავისთვის 4 მგ და 8 მგ. დაფიქსირდა  პასუხების შემდეგი სიხშირეები:

 

ცხრილი 5: მკურნალობაზე სრული შედეგების პროპორცია დღის განმავლობაში კომბინირებულ TIH–ს კვლევებში

	დღე 4	დღე 7	დღე 10
4მგ ზოლედრონის მჟავა (N=86)	45.3% (p=0.104)	82.6% (p=0.005) *	88.4% (p=0.002) *
8მგ ზოლედრონის მჟავა (N=90)	55.6% (p=0.021)*	83.3% (p=0.010) *	86.7% (p=0.015) *
90მგ პამიდრონატი (N=99)	33.3%	63.6%	69.7%
*p - ნიშნული შედარებულია პამიდრონატს

 

ნორმოკალციემიის მიღწევამდე დროის მედიანა 4 დღეს შეადგენდა. დროის მედიანა რეციდივამდე (ალბუმინით კორექტირებული შრატში კალციუმის დონის ხელახალი მატება ≥ 2.9 მმოლ/ლ) შეადგენდა 30-დან 40 დღემდე ზოლედრონის მჟავით მომკურნალე პაციენტებში 17 დღეებთან შედარებით იმ პაციენტებში, ვინც მკურნალობდა პამიდრონატით 90 მგ (p–მნიშვნელობები: 0.001 ზოლედრონის მჟავის 4 მგ–სთვის და 0.007 ზოლედრონის მჟავის  8 მგ–სთვის). ზოლედრონის მჟავის ორ დოზას შორის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავებები არ არსებობს.

კლინიკურ კვლევებში 69 პაციენტს, რომლებიც რეციდივი განიცადეს ან რეფრაქტორული იყვნენ მკურნალობის საწყისი სტადიის მიმართ (ზოლედრონის მჟავა 4 მგ, 8 მგ ან პამიდრონატი 90 მგ) ჩაუტარდათ განმეორებითი მკურნალობა ზოლედრონის მჟავით 8 მგ დოზით. პასუხის სიხშირე ამ პაციენტებში დაახლოებით 52%–ს შეადგენდა. ვინაიდან, იმ პაციენტებს ხელახალი მკურნალობა ჩაუტარდათ მხოლოდ 8 მგ დოზით, არ არსებობს ხელმისაწვდომი მონაცემები, რომლებიც იძლევიან 4 მგ დოზასთან შედარების საშუალებას.

სიმსივნით გამოწვეული ჰიპერკალციემიის (TIH) მქონე პაციენტებში ჩატარებულ კლინიკურ კვლევებში, უსაფრთხოების ზოგადი პროფილი ყველა სამი სამკურნალო ჯგუფს შორის (ზოლედრონის  მჟავა 4 და 8 მგ და პამიდრონატი 90 მგ) მსგავსი იყო ტიპებისა და სიმძიმის მიხედვით.

 

კლინიკური ეფექტიანობა პოსტმენოპაუზური ოსტეოპოროზის მკურნალობის დროს (PFT)

ზოლედრონის მჟავის ეფექტიანობა და უსაფრთხოება წელიწადში ერთხელ 3 წლის განმავლობაში ზედიზედ გამოვლენილი იქნა პოსტმენოპაუზური ასაკის ქალბატონებში (65-89 წლის 7,736 ქალბატონი):  ან ბარძაყის ყელის ძვლის მინერალური სიმკრივე  (BMD) T- ქულით  ≤ -1.5   და მინიმუმ ორი უმნიშვნელო ან ერთი ზომიერი არსებული ვერტებრალური მოტეხილობა(ები); ან ბარძაყის ყელი BMD T- ქულით ≤-2.5 არსებული ვერტებრალური მოტეხილობის(ების) მტკიცებულების ან მის გარეშე. პაციენტთა 85%–მა არ მიიღო ბისფოსფონატებით თერაპია.  ქალბატონებს, რომლებიც ტესტირებული იქნან ვერტებრალური მოტეხილობების სიხშირეზე, არ ჩაუტარდათ ოსტეოპოროზის თანმდევი თერაპია, რაც დასაშვები იყო ქალებისთვის, რომლებმაც ბარძაყისა და კლინიკური მოტეხილობის ყველა შეფასებაში წვლილი შეიტანეს. ოსტეოპოროზის თანმდევი თერაპია მოიცავს: კალციტონინს, რალოქსიფენს, ტამოქსიფენს, ჰორმონშემცვლელ თერაპიას, ტიბოლონს; მაგრამ სხვა ბისფოსფონატების გამორიცხვით. ყველა ქალბატონი ყოველდღიურად იღებდა 1,000 – დან 1,500 მგ–მდე ელემენტალურ კალციუმს და 400–დან 1,200 IU–მდე D ვიტამინის დანამატებს.

 

მორფომეტრიულ ვერტებრალურ მოტეხილობებზე  ეფექტის  მოხდენა

ზოლედრონის მჟავამ მნიშვნელოვნად შეამცირა ერთი ან მეტი ახალი ვერტებრალური მოტეხილობების სიხშირე სამი წლის განმავლობაში და უკვე ერთწლიანი დროის  წერტილის განმავლობაში (იხ. ცხრილი 6).

 

ცხრილი 6: ხერხემლის მოტეხილობის ეფექტიანობის შეჯამება 12, 24 და 36 თვეში

შედეგი	ზოლედრონის მჟავა (%)	პლაცებო (%)	მოტეხილობის სიხშირის აბსოლუტური შემცირება % (CI)	მოტეხილობის სიხშირის შედარებითი შემცირება % (CI)
მინიმუმ ერთ ახალი ვერტებრალური მოტეხილბა ( 0–1 წელი)	1.5	3.7.	2.2. (1.4, 3.1)	60 (43, 72)**
მინიმუმ ერთ ახალი ვერტებრალური მოტეხილონა (0–2 წელი)	2.2.	7.7.	5.5 (4.4, 6.6)	71 (62, 78)**
მინიმუმ ერთი ახალ ვერტებრალური მოტეხილობა (0–3 წელი)	3.3	10.9	7.6 (6.3, 9.0)	70 (62,76)**
**p< 0.0001

ზოლედრონის მჟავით ნამკურნალებ 75 წლის და უფროსი ასაკის პაციენტში გამოვლინდა ვერტებრალური მოტეხილობების რისკის  60%–ით შემცირება პლაცებოს მეთოდით ნამკურნალებ პაციენტებთან შედარებით (p<0.0001).

 

ბარძაყის მოტეხილობებზე  ეფექტის მოხდენა

ზოლედრონის მჟავამ 3 წლის განმავლობაში სტაბილური ეფექტი აჩვენა, შედეგად 41%–ით შემცირდა ბარძაყის მოტეხილობების განვითარების რისკი (95% CI, 17%–დან 58%–მდე). ბარძაყის მოტეხილობის შემთხვევების სიხშირე იყო 1.44% ზოლედრონის მჟავით ნამკურნალევ პაციენტებში, შედარებული იქნა პლაცებოს მეთოდით ნამკურნალევ 2.49% პაციენტებს. 51%-ით რისკის შემცირება გამოვლინდა  ბისფოსფონატებით ნამკურნალევ პაციენტებში და 42% იმ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ოსტეოპოროზის კომბინირებული თერაპიით. 

 

ყველა კლინიკურ მოტეხილობაზე ეფექტის მოხდენა

ყველა კლინიკური მოტეხილობა გადამოწმდა რენტგენოგრაფიული და/ან კლინიკური მონაცემების საფუძველზე. შედეგების შეჯამება მოცემულია ცხრილი 7–ში.

 

ცხრილი 7: მკურნალობის შედარებების ინტერვალში კლინიკური მოტეხილობის ძირითადი ცვლადობის  სიხშირე  3 წლის განმავლობაში

შედეგი	ზოლედრონის მჟავა ( N=3,875) მოვლენათა ინტენსიურობა %	პლაცებო (N=3,861) მოვლენათა ინტენსიურობა (%)	მოტეხილობის მოვლენათა ინტენსიურობის აბსოლუტური შემცირება % (CI)	მოტეხილობის სიხშირის შედარებითი რისკის  შემცირება % (CI)
ნებისმიერი კლინიკური მოტეხილობა (1)	8.4	12.8	4.4. (3.0 ,5.8)	33 (23,42)**
კლინიკური ვერტებრლალური მოტეხილობა (2)	0.5	2.6.	2.1 (1.5, 2.7)	77 (63, 86)**
არავერტებრალური მოტეხილობა (1)	8.0	10.7	2.7 (1.4, 4.0)	25 (13, 36)**
*p– მნიშვნელობა < 0.001, ** p– მნიშვნელობა < 0.0001 (1) ხელების, ფეხების თითებისა და სახის ძვლების მოტეხილობების გამორიცხვით (2) კლინიკური თორაკიული და კლინიკური ლუმბალური ვერტებრალური მოტეხილობების  ჩათვლით

ძვლის მინერალურ სიმკვრივეზე (BMD) ეფექტის მოხდენა

ზოლედრონის მჟავამ მნიშვნელოვნად გაზარდა BMD ხერხემლის წელის განყოფილებაზე, ბარძაყზე და სხივური ძვლის დისტალურ განყოფილებაზე პლაცებოს მეთოდით მკურნალობასთან შედარებით,  დროის ყველა წერტილში (6, 12, 24 და 36 თვე). ზოლედრონის მჟავით მკურნალობამ გამოიწვია BMD–ის გაზრდა 6.7%-ით ხერხემლის წელის ნაწილზე,  6.0%–ით მთელ ბარძაყზე, 5.1 %–ით ბარძაყის ყელზე და 3.2 %–ით სხივური ძვლის დისტალურ განყოფილებაზე 3 წლის განმავლობაში პლაცებოსთან შედარებით.

 

ძვლის ჰისტოლოგია

ძვლის ბიოფსიები მიღებული იქნა თეძოს ბიბილოსგან 1 წლის შემდეგ, მესამე წლიური დოზიდან 152 პოსტმენოპაუზური ასაკის ოსტეოპოროზის მქონე პაციენტში, რომლებიც ზოლედრონის მჟავით (N=82) ან პლაცებოს მეთოდით (N=70) მკურნალობდნენ. ზოლედრონის მჟავით ჰისტომორფომეტრიულმა ანალიზმა აჩვენა ძვლის რემოდელირების 63%–ით შემცირება. ზოლედრონის მჟავით ნამკურნალებ პაციენტში ოსტეომალაცია, ძვლის ტვინის ფიბროზი ან უმწიფარი ძვლის ფორმირება არ გამოვლენილა.

ტეტრაციკლინის ეტიკეტი გამოვლინდა გარდა ერთისა ყველა 82 ბიოფსიაში, რომელიც მიღებულია პაციენტებისგან, რომლებიც იყენებენ ზოლედრონის მჟავას. მიკროკომპოუტერული ტომოგრაფიის (μCT) ანალიზმა აჩვენა ტრაბეკულარული ძვლის მოცულობის გაზრდა და ტრაბეკულარული ძვლის არქიტექტურის შენარჩუნება ზოლედრონის მჟავით მომკურნალე პაციენტებში, პლაცებოსთან შედარებით.

 

ძვლის რემოდელირების მარკერები

ძვლის სპეციფიკური ტუტე ფოსფატაზა (BSAP), შრატში N–ტერმინალური I ტიპის კოლაგენის პროპეპტიდი (P1NP) და შრატში ბეტა-C-ტელოპეპტიდები (b-CTx) ტესტირებული იქნან  517-დან 1,246 პაციენტთა ქვეჯგუფებში პერიოდული ინტერვალებით მთელი კვლევის განმავლობაში. ზოლედრონის მჟავის 5 მგ წლიური დოზით მკურნალობა მნიშვნელოვნად შეამცირა BSAP 30%-ით საბაზისო დონესთან შედარებით 12 თვის განმავლობაში, რაც შენარჩუნდა  საბაზისო  დონის 28% ქვემოთ 36 თვის განმავლობაში. P1NP მნიშვნელოვნად შემცირდა 61%–ით საბაზისო დონის ქვემოთ 12 თვის განმავლობაში და შენარჩუნდა 52%–ით საბაზისო დონის ქვემოთ 36 თვის განმავლობაში. B-CTx  მნიშვნელოვნად შემცირდა 61%-ით საბაზისო დონის ქვემოთ 12 თვის განმავლობაში და შენარჩუნდა 55%–ით საბაზისო დონის ქვემოთ 36 თვის განმავლობაში. მთელი ამ პერიოდის განმავლობაში ძვლის რემოდელირების მარკერები პრემენოპაუზური დიაპაზონის ფარგლებში იმყოფებოდნენ ყოველი წლის ბოლოს. განმეორებითმა დოზირებამ არ გამოიწვია ძვლის რემოდელირების მარკერების შემდგომი შემცირება.

 

სიმაღლეზე ეფექტის მოხდენა

ოსტეოპოროზის სამწლიანი კვლევის განმავლობაში დგომის სიმაღლე ყოველწლიურად იზომებოდა სტადიომეტრის გამოყენებით. ზოლედრონის მჟავით ნამკურნალები პაციენტების ჯგუფმა გამოავლინა დაახლოებით 2.5 მმ–ზე ნაკლები სიმაღლის დაკარგვა პლაცებოს ჯგუფთან შედარებით (95% CI: 1.6 მმ, 3.5 მმ) [p <0.0001].

 

შრომისუუნარიანობის დღეები

ზოლედრონის მჟავამ მნიშვნელოვნად შეამცირა შეზღუდული მოქმედების დღეების რაოდენობა და ზურგის ტკივილის გამო წოლითი რეჟიმის დღეების რაოდენობა 17.9 დღით და 11.3 დღით, შესაბამისად, პლაცებოსთან შედარებით და მნიშვნელოვნად შეამცირა შეზღუდული აქტივობის საშუალო დღეები და წოლითი რეჟიმის დღეები მოტეხილობების გამო 2.9 დღით და 0.5 დღით შესაბამისად, პლაცებოსთან შედარებით (ყველა p <0.01).

 

კლინიკური ეფექტიანობა ოსტეოპოროზის მკურნალობის დროს, ახლახან მომხდარი ბარძაყის მოტეხილობის (RFT) შემდეგ მოტეხილობის რისკის ქვეშ მყოფ პაციენტებში

კლინიკური მოტეხილობების სიხშირე, მათ შორის ვერტებრალური, არავერტებრალური და ბარძაყის მოტეხილობების ჩათვლით, გამოკვლეული იქნა 50-95 წლამდე ასაკის  2,127 მამაკაცში და ქალბატონში (საშუალო ასაკი 74.5 წელი), ახლახან მომხდარი (90 დღის განმავლობაში) დაბალტრავმული ბარძაყის მოტეხილობით, რომლებიც დაკვირვების ქვეშ იმყოფებოდნენ საშუალოდ 2 წლის განმავლობაში ექსპერიმენტალურ პრეპარატზე. პაციენტთა დაახლოებით 42% -ს ბარძაყის ყელზე BMD T- ქულა იყო –2.5 ქვემოთ, ხოლო პაციენტთა დაახლოებით 45% -ს ბარძაყის ყელზე BMD T- ქულა იყო -2.5 ზემოთ. ზოლედრონის მჟავა მიღებული იქნა წელიწადში ერთჯერ, გამოკვლევის პოპულაციაში მინიმუმ 211 პაციენტმა არ დაადასტურა კლინიკური მოტეხილობები. D ვიტამინის დონეები დაგეგმილი წესის თანახმად არ გაზომილა, მაგრამ D ვიტამინის დატვირთვის დოზა (50,000 - 125,000 IU პერორალურად ან ინტრამუსკულური გზით), დაინიშნა პაციენტთა უმრავლესობას მიეცა ინფუზიამდე 2 კვირით ადრე. ყველა მონაწილემ მიიღო 1,000 – დან 1,500 მგ ელემენტარული კალციუმი, პლიუს 800–დან 1,200 IU D ვიტამინის დანამატი დღეში. პაციენტთა ოთხმოცდათხუთმეტმა პროცენტმა მიიღო ინფუზია ბარძაყის  მოტეხილობის  აღდგენიდან ორი ან მეტი კვირის შემდეგ და ინფუზიის დროის მედიანა ბარძაყის მოტეხილობის აღდგენიდან დაახლოებით ექვს კვირას შეადგენდა. ეფექტიანობის პირველადი ცვლადი იყო კლინიკური მოტეხილობების სიხშირე კვლევის ხანგრძლივობის განმავლობაში.

 

ყველა კლინიკურ მოტეხილობებზე ეფექტის მოხდენა

ძირითადი კლინიკური მოტეხილობების ცვლადის სიხშირის მაჩვენებლები მოცემულია ცხრილ 8-ში.

 

ცხრილი 8: მკურნალობის შედარებების ინტერვალში კლინიკური მოტეხილობის ძირითადი ცვლადობის  სიხშირე

შედეგი	ზოლედრონის მჟავა (N=1,065) მოვლენათა ინტენსიურობა (%)	პლაცებო (N=1,062) მოვლენათა ინტენსიურობა  (%)	მოტეხილობის მოვლენათა ინტენსიურობის აბსოლუტური შემცირება % (CI)	მოტეხილობის სიხშირის შედა-რებითი რისკის  შემცირება % (CI)
ნებისმიერი კლინიკური მოტეხილობა (1)	8.6	13.9	5.3. (2.3, 8.3)	35 (16, 50)**
კლინიკური ვერტებ-რალური მოტეხილობა (2)	1.7	3.8	2.1 (0.5, 3.7)	46 (8, 68)**
არავერტებრალური მოტეხილობა (1)	7.6	10.7	3.1 (0.3, 5.9)	27 (2, 45)**

*p–მნიშვნელობა <0.05, ** p– მნიშვნელობა < 0.01

(1) ხელების, ფეხების თითებისა და სახის ძვლების მოტეხილობების გამორიცხვით

(2) კლინიკური თორაკიული და კლინიკური ლუმბალური ვერტებრალური მოტეხილობების  ჩათვლით

 

კვლევა არ იყო განკუთვნილი ბარძაყის მოტეხილობაში მნიშვნელოვანი განსხვავებების გასაზომად, მაგრამ ტენდენცია დაფიქსირდა ბარძაყის ახალი მოტეხილობების შემცირებისკენ.

ყველა მიზეზით გამოწვეული ზოლედრონის მჟავით ნამკურნალევ პაციენტთა ჯგუფში სიკვდილიანობა შეადგენდა 10% (101 პაციენტი) პლაცებოთი ნამკურნალებ ჯგუფთან 13% (141 პაციენტი) შედარებით. აღნიშნული შეესაბამება ყველა მიზეზით გამოწვეული სიკვდილიანობის  რისკის 28%–ით  შემცირებას  (p = 0.01).

ბარძაყის მოტეხილობის დაგვიანებული მოშუშების სიხშირე შედარებული იქნა ზოლედრონის მჟავას (34 [3.2%]) და პლაცებოს (29 [2.7%]) შორის.

 

ძვლის მინერალურ სიმკრივეზე (BMD) ეფექტის მოხდენა

HORIZON-RFT-ის კვლევაში ზოლედრონის მჟავით მკურნალობამ მნიშვნელოვნად გაზარდა BMD მთლიან ბარძაყსა და ბარძაყის ყელზე პლაცებოთი მკურნალობასთან შედარებით, დროის  ყველა მომენტის განმავლობაში. ზოლედრონის მჟავით მკურნალობამ გამოიწვია BMD- ის მომატება 5.4% -ით  მთლიან ბარძაყზე და 4.3%-ით ბარძაყის ყელზე 24 თვის განმავლობაში პლაცებოსთან შედარებით.

 

კლინიკური ეფექტიანობა მამაკაცებში

HORIZON–RFT კვლევაში 508 მამაკაცი რანდომიზირებული იქნა  და 185 პაციენტი გამოკვლეული იქნა BMD 24 თვის შემდეგ. 24 თვის შემდეგ BMD-ის მსგავსი მნიშვნელოვანი ზრდა 3.6 %–ით მთელ ბარძაყზე დაფიქსირდა ზოლედრონის მჟავით ნამკურნალებ პაციენტებში, HORIZON-PFT კვლევაში პოსტმენოპაუზური ასაკის ქალბატონებში დაფიქსირებულ ეფექტებთან შედარებით. კვლევაში არ გამოვლინდა მამაკაცებში კლინიკური მოტეხილობების რაოდენობის შემცირება; კლინიკური მოტეხილობების სიხშირე შეადგენდა 7.5%–ს ზოლედრონის მჟავით ნამკურნალებ მამაკაცებში,  8.7%-ს პლაცებოსთან შედარებით.

მამაკაცებში ჩატარებულ სხვა კვლევაში (კვლევა CZOL446M2308) ზოლედრონის მჟავის წლიური ინფუზია არ იყო ალენდრონატის ყოველკვირეულ მიღებაზე ნაკლები, ხერხემლის ლუმბარულ ნაწილზე BMD-ის პროცენტული ცვლილებისთვის 24 თვის განმავლობაში, საბაზისო დონესთან შედარებით.

 

კლინიკური ეფექტიანობა ოსტეოპოროზის დროს, რომელიც ასოცირებულია ხანგრძლივ სისტემატურ გლუკოკორტიკოიდულ თერაპიასთან 

ზოლედრონის მჟავის ეფექტიანობა და უსაფრთხოება ოსტეოპოროზის მკურნალობის და პროფილაქტიკის დროს, რომელიც დავშირებულია გლუკოკორტიკოიდულ გრძელვადიან სისტემურ  თერაპიასთან, გამოკვლეული იქნა რანდომიზირებულ, მულტიცენტრულ, ორმაგი–ბრმა, სტრატიფიცირებულ, აქტიურად კონტროლირებად კვლევაში, რომელიც ჩატარდა > 7.5 მგ/დღეში პერორალურად მისაღები პრედნიზონით (ან ექვივალენტური პრეპარატით) ნამკურნალებ 18-85 წლის ასაკის 833 მამაკასა და ქალბატონში (მამაკაცებისთვის საშუალო ასაკი არის 56.4 წელი; ქალბატონებისთვის– 53.5 წელი). პაციენტები სტრატიფიცირებული  იქნან გლუკოკორტიკოიდული გამოყენების ხანგრძლივობასთან დაკავშირებით, რანდომიზაციამდე (≤ 3 თვის > 3 თვესთან შედარებით). კვლევის ხანგრძლივობა შეადგენდა ერთი წელს. პაციენტები რანდომიზირებული იყვნენ ან ზოლედრონის მჟავის 5 მგ ერთჯერადი ინფუზიით, ან რიზედრონატის 5 მგ დღეში  პერორალური მიღებით ერთი წლის განმავლობაში. ყველა მონაწილემ მიიღო 1,000 მგ ელემენტარული კალციუმი, პლუს 400-დან 1,000-მდე IU ვიტამინი D-ს დანამატი დღეში. ეფექტიანობა გამოვლინდა იმ შემთხვევაში, თუ რიზედრონატისადმი არანაკლები შედეგიანობა თანმიმდევრულად ნაჩვენები იქნა ხერხემლის ლუმბალურ ნაწილზე BMD–ის პროცენტულ ცვლილებასთან დაკავშირებით 12 თვის შემდეგ საბაზისო დონესთან შედარებით სუბპოპულაციების მკურნალობაში და პროფილაქტიკაში,  შესაბამისად. პაციენტთა უმრავლესობამ განაგრძო გლუკოკორტიკოიდების მიღება კვლევის ერთი წლის განმავლობაში.

 

ძვლის მინერალურ სიმკვრივეზე (BMD) ეფექტის მოხდენა

BMD–ის მატება მნიშვნელოვნად აღემატებოდა ზოლედრონის მჟავით ნამკურნალებ პაციენტების ჯგუფში ხერხემლის ლუმბარულ ნაწილზე და ბარძაყის ყელზე 12 თვის შემდეგ რიზედრონატთან შედარებით (ყველა p <0.03). პაციენტთა ქვეჯგუფში, რომლებიც იღებდნენ გლუკოკორტიკოიდებს 3 თვეზე მეტი ხნის განმავლობაში რანდომიზაციამდე, ზოლედრონის მჟავამ გაზარდა ხერხემლის ლუმბარულ ნაწილზე BMD 4.06%-ით, რიზედრონატთან შედარებით 2.71%-ით (საშუალო მნიშვნელობების განსხვავება: 1.36%; p <0.001). იმ პაციენტთა ქვეჯგუფში, რომლებიც იღებდნენ გლუკოკორტიკოიდებს რანდომიზაციამდე 3 თვის ან ნაკლები დროის განმავლობაში, ზოლედრონის მჟავამ გაზარდა ხერხემლის ლუმბარულ ნაწილზე BMD 2.60%-ით, რიზედერონატთან შედარებით 0,64% -ით, (საშუალო მნიშვნელობების განსხვავება: 1.96%; p <0.001). კვლევაში არ იქნა ნაჩვენები კლინიკური მოტეხილობების შემცირება, რიზედრონატთან შედარებით. მოტეხილობების სიხშირის რაოდენობა შეადგენდა 8–ს ზოლედრონის მჟავით ნამკურნალები პაციენტებისთვის  და 7–ს რიზედრონატით ნამკურნალებ პაციენტებთან შედარებით (p = 0.8055).

 

კლინიკური ეფექტიანობა პაჯეტის ძვლის დაავადების მკურნალობაში

ზოლედრონის მჟავა გამოკვლეული იქნა ძირითადად მსუბუქი ზომიერამდე პაჯეტის ძვლის დაავადების მქონე 30 წელზე ზემოთ ასაკის მამრობითი და მდედრობითი სქესის პაციენტებში (შრატში ტუტე ფოსფატაზას მედიალური დონე 2.6-3.0-ჯერ აღემატება ასაკობრივი ნორმალური რეფერენტული დიაპაზონის ზედა ზღვარს კვლევის დაწყების დროს), რომელიც დადასტურებული იქნა რენტგენოგრაფიული მტკიცებულებით.

5 მგ ზოლედრონის მჟავის ერთი ინფუზიის ეფექტიანობა 30 მგ რიზედრონატის დღიურ დოზებთან შედარებით 2 თვის განმავლობაში, გამოვლინდა ორ 6–თვიან შედარებით კვლევაში. 6 თვის შემდეგ, ზოლედრონის მჟავამ აჩვენა 96% (169/176) და 89% (156/176) პასუხი და შრატში ტუტე ფოსფატაზას (SAP) ნორმალიზაციის მაჩვენებლები 74%–თან (127/171) და 58% (99/171) შედარებით რიზედრონატისთვის  (ყველა p<0.001).

ერთიანი შედეგების თანახმად, ტკივილის გამოხატულობის და მტკივნეული ჩარევების მაჩვენებლების მსგავსი შემცირება საბაზისო დონესთან შედარებით დაფიქსირდა 6 თვის განმავლობაში ზოლედრონის მჟავისა და რიზედრონატისთვის.

პაციენტებს, რომლებიც კლასიფიცირებული იქნან რესპონდერების სახით 6 თვიანი ძირითადი კვლევის ბოლოს, უფლება მიეცათ გაფართოებული დაკვირვების პერიოდში მონაწილეობის მიღება. ზოლედრონის მჟავით ნამკურნალევ 153 პაციენტიდან და რიზედრონატით ნამკურნალევ 115 პაციენტიდან, რომლებმაც მონაწილეობა მიიღეს გაფართოებულ  დაკვირვების პერიოდში, დოზირების დროიდან 3.8 წლიანი დაკვირვების პერიოდის საშუალო ხანგრძლივობის შემდეგ, პაციენტთა რიცხვის თანაფარდობა, რომლებმაც დაასრულეს გაფართოებულ დაკვირვების პერიოდში მონაწილეობის მიღება, განმეორებითი მკურნალობის საჭიროების გამო (კლინიკური შეფასება) უფრო მაღალი იყო რიზედრონატისთვის (48 პაციენტი, ანუ 41,7%), ზოლედრონის მჟავასთან შედარებით (11 პაციენტი, ან 7.2%). პაჯეტის დაავადების განმეორებითი მკურნალობის საჭიროების გამო გაფართოებული დაკვირვების პერიოდის დასრულების საშუალო დრო პირველადი დოზიდან უფრო ხანგრძლივი იყო ზოლედრონის მჟავისთვის (7.7 წელი) ვიდრე რიზედრონატისთვის ( 5.1 წელი).

ექვს პაციენტს, რომლებმაც მიიღეს თერაპიული პასუხი ზოლედრონის მჟავით მკურნალობის 6 თვის შემდეგ, და შემდგომ განიცადეს დაავადების რეციდივი გაფართოებული დაკვირვების პერიოდის განმავლობაში, ჩაუტარდათ განმეორებითი მკურნალობა ზოლედრონის მჟავით საწყისი მკურნალობიდან განმეორებით მკურნალობამდე 6.5 წლიანი  საშუალო დროის შემდეგ. 6–დან 5 პაციენტს აღენიშნათ SAP ნორმალურ დიაპაზონში მე–6 თვეს (ბოლო ჩატარებული დაკვირვების მონაცემების გადატანა LOCF).

ძვლის ჰისტოლოგია გამოკვლეული იქნა პაჯეტის დაავადების მქონე 7 პაციენტში, ზოლედრონის მჟავით მკურნალობის 6 თვის შემდეგ. ძვლის ბიოფსიის შედეგებმა აჩვენა ნორმალური ხარისხის ძვალი, ძვლის დარღვეული რემოდელირების ნიშნების და მინერალიზაციის დეფექტების ნიშნების გარეშე. ეს შედეგები შეესაბამება ძვლის ქსოვილის მეტაბოლიზმის ნორმალიზაციის ბიოქიმიური მარკერის ნიშნებს.

 

პედიატრიული ასაკის მოსახლეობა

კლინიკური კვლევის შედეგები 1-დან 17 წლამდე ასაკის პედიატრიულ პაციენტებში მძიმე ოსტეოგენეზის იმპერფექტას მკურნალობისას

ინტრავენურად შეყვანილი ზოლედრონის მჟავის მოქმედება მძიმე ოსტეოგენეზის იმპერფექტას მქონე პედიატრიული ასაკის პაციენტებში (1-დან 17 წლამდე ასაკის) (ტიპები I, III და IV) შედარებული იქნა ინტრავენურად შეყვანილი პამიდრონატთან ერთ საერთაშორისო, მულტიცენტრულ, რანდომიზირებულ, ღია კვლევებში, 74 და 76 პაციენტის მონაწილეობით თითოეულ ექსპერიმენტალურ ჯგუფში, შესაბამისად. კვლევის ფარგლებში მკურნალობის პერიოდი  შეადგენდა 12 თვეს, რასაც წინ უძღოდა 4-9-კვირამდე სკრინინგის პერიოდი, რომლის დროსაც D ვიტამინის და ელემენტარული კალციუმის დანამატების მიღება გრძელდებოდა მინიმუმ 2 კვირის განმავლობაში. კლინიკურ პროგრამაში 1-დან <3 წლამდე ასაკის პაციენტები  0.025 მგ/კგ ზოლედრონის მჟავას იღებდნენ (0.35 მგ–მდე მაქსიმალური  ერთჯერადი დოზით) ყოველ 3 თვეში, ხოლო 3-დან 17 წლამდე ასაკის პაციენტები 0.05 მგ/კგ ზოლედრონის მჟავას  იღებდნენ (0.83 მგ–მდე მაქსიმალური ერთჯერადი დოზით) ყოველ 3 თვეში. დამატებითი კვლევა ჩატარდა, რათა წელიწადში ერთხელ ან ორჯერ შემოწმდეს ზოგადი და თირკმელების უსაფრთხოება ზოლედრონის მჟავის გრძელვადიანი გამოყენებისას დამატებითი მკურნალობის 12–თვიანი პერიოდის განმავლობაში ბავშვებში, რომლებმაც დაასრულეს ან ზოლედრონის მჟავით ან პამიდრონატით ერთწლიანი მკურნალობა ძირითად კვლევაში.

კვლევის ძირითადი საბოლოო მაჩვენებელი წარმოდგენილი იქნა ხერხემლის ლუმბალური ნაწილის ძვლის მინერალური სიმკრივის (BMD) პროცენტული ცვლილება საბაზისო დონიდან 12 თვიანი მკურნალობის შემდეგ. BMD–ზე მკურნალობის სავარაუდო ეფექტები მსგავსი იყო, მაგრამ კლინიკური საცდელის სქემა არ იყო საკმარისად მტკიცე იმისათვის, რომ ზოლედრონის მჟავისთვის  არანაკლები  ეფექტიანობა განისაღვროს. კერძოდ, არ დაფიქსირდა მოტეხილობის სიხშირის ან ტკივილის დროს  ეფექტურობის აშკარა მტკიცებულება. ქვედა კიდურებში გრძელი ძვლების მოტეხილობის დროს გვერდითი მოვლენები დაფიქსირდა ზოლედრონის მჟავით მომკურნალე მწვავე ოსტეოგენეზის იმპერფექტას მქონე პაციენტთა დაახლოებით 24%-ში (ბარძაყის ძვალი) და 14%-ში (წვივი), და 12%–ში და 5%–ში პამიდრონატით ნამკურნალევ პაციენტებთან შედარებით, დაავადების ტიპისა და მიზეზობრიობის მიუხედავად, მაგრამ მოტეხილობების ზოგადი სიხშირე შეჯერებული იქნა ზოლედრონის მჟავით და პამიდრონატით ნამკურნალევ პაციენტებისთვის: 43% (32/74)  41% (31/76)–თან შედარებით. მოტეხილობის რისკის ინტერპრეტაცია  მძიმდება იმ ფაქტით, რომ მოტეხილობები ჩვეულებრივი მოვლენაა მწვავე ოსტეოგენეზის იმპერფექტას მქონე პაციენტებში, როგორც დაავადების პროცესის ნაწილი.

აღნიშნულ პოპულაციაში გამოვლენილი გვერდითი რეაქციების სახეობები მსგავსი იყო მოზრდილ პაციენტებში გამოვლენილი ავთვისებიანი დაავადებების, რომლებიც მოიცავს ძვლებს (იხილეთ პუნქტი 4.8). გვერდითი მოვლენები კლასიფიცირებულია სიხშირის გრაფების მიხედვით, მოცემულია ცხრილ 9–ში.  გამოიყენება შემდეგი სახის საყოველთაოდ მიღებული კლასიფიკაცია: ძალიან ხშირი (≥1/10), ხშირი (≥1/100-დან <1/10–მდე), არახშირი (≥1/1,000-დან < 1/ 100–მდე), იშვიათი (≥1/10,000-დან <1/1,000-მდე), ძალიან იშვიათი (<1/10,000), უცნობი სიხშირით (არსებული მონაცემების საფუძველზე სიხშირე ვერ დადგინდა).

 

ცხრილი 9: მწვავე ოსტეოგენეზის იმპერფექტას¹ მქონე პედიატრიულ პაციენტებში დაფიქსირებული გვერდითი რეაქციები

ნერვული სისტემის მხრივ  დარღვევები ხშირი:                               თავის ტკივილი

გულის  მხრივ დარღვევები ხშირი:                               ტაქიკარდია

რესპირატორული, თორაკალური და მედიასტინალური დარღვევები ხშირი:                              ნაზოფარინგიტი

გასტროინტესტინალური დარღვევები ძალიან ხშირი:               ღებინება, გულისრევა ხშირი:                             ტკივილი მუცლის არეში

ჩონჩხ–კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები ხშირი:                      კიდურების ტკივილი, ართრალგია, ძვალ–კუნთოვანი ტკივილი

ზოგადი დარღვევები და შეყვანის ადგილის მდგომარეობა ძალიან ხშირი:              პირექსია, დაღლილობა ხშირი:                             მწვავე ფაზის რეაქცია, ტკივილი

გამოკვლევები ძალიან ხშირი:               ჰიპოკალციემია ხშირი:                             ჰიპოფოსფატემია

¹<5% სიხშირით გამოვლენილი გვერდითი ეფექტები სამედიცინო თვალსაზრისით შეფასდა და დადგინდა, რომ ეს შემთხვევები შეესაბამება ზოლედრონის მჟავის კარგად დადგენილ უსაფრთხოების პროფილს (იხ. პუნქტი 4.8).

მწვავე ოსტეოგენეზის იმპერფექტას მქონე პედიატრიულ პაციენტებში, ზოლედრონის მჟავა, როგორც ჩანს, ასოცირდება მწვავე ფაზის რეაქციის, ჰიპოკალციემიის და აუხსნენლი ტაქიკარდიის უფრო მწვავედ გამოხატულ რისკებთან, პამიდრონატთან შედარებით, თუმცა ეს განსხვავება შემდგომი ინფუზიების შემდეგ შემცირდა.

 

სხვა კლინიკური კვლევები

ჩატარებულ რანდომიზებულ, ორმაგად-ბრმა, პლაცებო კონტროლირებადი გამოკვლევა პედიატრიული 5–დან 17 წლამდე ასაკის მქონე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ გლუკოკორტიკოიდებით, რომლებსაც ჰქონდათ შემცირებული ძვლის მინერალური სიმკვრივე (წელის ხერხემლის BMD Z– 0.5 ან ნაკლები) და დაბალი ზემოქმედების/სისუსტის მოტეხილობა. ამ კვლევაში რანდომიზებული პაციენტების მოსახლეობა (ITT პოპულაცია) მოიცავდა პაციენტებს რევმატიული გამოვლინებების რამდენიმე ქვე-ტიპით, ნაწლავის ანთებითი დაავადებით ან დუშენის კუნთოვანი დისტროფიით. კვლევაში დაგეგმილი იყო 92 პაციენტის ჩართვა, თუმცა მხოლოდ 34 პაციენტზე ჩატარდა და რანდომიზირებული იქნა რომ მიეღოთ  წელიწადში ორჯერ 0.05 მგ/კგ (მაქსიმუმ 5 მგ) ინტრავენური ზოლედრონის მჟავის ინფუზია ან პლაცებო ერთი წლის განმავლობაში. ყველა პაციენტს უნდა მიეღო ვიტამინი D და კალციუმის თერაპია.

 

ზოლედრონის მჟავას ინფუზიამ გამოიწვია წელის ხერხემლის BMD Z-ნიშნულის მინიმალური კვადრატის (LS) საშუალო განსხვავება 0.41-ით მე-12 თვეში საწყისი ნიშნულიდან, პლაცებოსთან შედარებით (95% CI: 0.02, 0.81; 18 და 16 პაციენტი, შესაბამისად). წელის ხერხემლის BMD Z- ნიშნულზე აშკარა გავლენა იყო მკურნალობის 6 თვის შემდეგ. 12 თვის განმავლობაში, ზოლედრონის მჟავას ჯგუფში პლაცებოს ჯგუფთან შედარებით, დაფიქსირდა ძვლის ბრუნვის სამი მარკერის (P1NP, BSAP, NTX) სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი (p<0.05) შემცირება 6 ან 12 თვის განმავლობაში ზოლედრონის მჟავით ნამკურნალებ პაციენტებს შორის არ დაფიქსირებულა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავებები სხეულის ძვლის მინერალების მთლიან შემცველობაში. არ არსებობს გამოხატული მტკიცებულება, რომელიც ამყარებს კავშირს BMD ცვლილებებსა და მოტეხილობის პროფილაქტიკას ბავშვებში ძვლების გაზრდით. ზოლედრონის მჟავას ჯგუფში ხერხემლის ახალი მოტეხილობები არ დაფიქსირებულა პლაცებო ჯგუფის ორ ახალ მოტეხილობასთან შედარებით.

 

ზოლედრონის მჟავის ინფუზიის შემდეგ ყველაზე ხშირად აღინიშნა გვერდითი რეაქციები ართრალგია (28%), პირექსია (22%), პირღებინება (22%), თავის ტკივილი (22%), გულისრევა (17%), მიალგია (17%), ტკივილი (17%), დიარეა (11%) და ჰიპოკალციემია (11%).

 

ზოლედრონის მჟავას ჯგუფში უფრო მეტმა პაციენტში აღნიშნა სერიოზული გვერდითი რეაქციები, ვიდრე პლაცებო ჯგუფში (5 [27,8%] პაციენტი 1 [6.3% პაციენტთან შედარებით).

ასეთ პოპულაციაში, გრძელვადიანი უსაფრთხოების მონაცემების დადგენა შეუძლებელია ამ კვლევიდან.

 

5.2 ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

ძვლის მეტასტაზების მქონე 64 პაციენტში, 2, 4, 8 და 16 მგ ზოლედრონის მჟავის ერთჯერადი და მრავალჯერადი 5- და 15-წუთიანი ინფუზიების შეყვანის დროს მიღებული იქნა შემდეგი ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები, რომლებიც აღმოჩდა დოზა–დამოუკიდებელი.

 

ზოლედრონის მჟავის ინფუზიის დაწყების შემდეგ, ზოლედრონის მჟავის პლაზმური კონცენტრაცია სწრაფად გაიზარდა, მიაღწია პიკურ მაჩვენებელს ინფუზიის პერიოდის ბოლოს, რასაც მოჰყვა პიკის სწრაფი ვარდნა <10%–ით 4 საათის შემდეგ და პიკის <1%–ით 24 საათის შემდეგ, შემდგომი გახანგრძლივებული პერიოდის ძალიან დაბალი კონცენტრაციებით, რომლებიც არ აღემატება პიკის 0.1% -ს, ზოლედრონის მჟავის მეორე ინფუზიის შეყვანამდე 28–ე დღეს.

 

ინტრავენურად შეყვანილი ზოლედრონის მჟავა აღმოიფხვრება სამფაზიანი პროცესით: სისტემური სისხლის მიმოქცევიდან სწრაფი ბიფაზური გაუჩინარება, t½α 0.24 და t½β 1.87 საათის ნახევარგამოყოფის პერიოდით, რასაც მოჰყვა ელიმინაციის ხანგრძლივი ფაზა t½γ 146 საათის ნახევარგამოყოფის პერიოდის ტერმინალური ელიმინაციით. ყოველ 28–ე დღეს მრავალჯერადი დოზის მიღების შემდეგ, პლაზმაში ზოლედრონის მჟავის დაგროვება არ დაფიქსირებულა. დისპოზიციის ადრეული ფაზები  (α და β,  ზემოთ აღწერილი t½ მნიშვნელობებით), როგორც ჩანს, წარმოადგენენ ძვალში სწრაფ დაგროვებას და თირკმელების საშუალებით ექსკრეციას.

 

ზოლედრონის მჟავა არ მეტაბოლიზდება და გამოიყოფა უცვლელად თირკმელების საშუალებით. პირველი 24 საათის განმავლობაში, ადმინისტრირებული დოზის 39 ± 16% ვლინდება შარდში, ხოლო დარჩენილი ნაწილი ძირითად დაკავშირებულია ძვლოვან ქსოვილთან. აღნიშნული დაგროვება ძვალში საერთოა ყველა ბისფოსფონატებისთვის და სავარაუდოდ, პიროფოსფატთან სტრუქტურული ანალოგის შედეგია. სხვა ბისფოსფონატების მსგავსად, ძვლებში ზოლედრონის მჟავის  შეკავების დრო ძალიან ხანგრძლივია. ძვლოვანი ქსოვილისგან იგი თავისუფლდება ძალიან ნელა სისტემურ სისხლის მიმოქცევაში გადასვლით და გამოიყოფა თირკმელების საშუალეbით. სხეულის სრული კლირენსი შეადგენს 5.04 ± 2.5 ლ/სთ–ში, არის დოზისგან დამოუკიდებელი და მასზე გავლენას არ ახდენს სქესი, ასაკი, რასა და სხეულის წონა. ზოლედრონის მჟავის პლაზმური კლირენსის ინტერ- და ინტრაინდივიდუალური ცვალებადობა  შეადგენს 36% და 34%, შესაბამისად. ინფუზიის დროის 5-დან 15 წუთამდე გაზრდამ გამოიწვია ზოლედრონის მჟავას კონცენტრაციის 30%–იანი შემცირება ინფუზიის ბოლოს, მაგრამ არავითარი გავლენა არ მოახდინა პლაზმურ კონცენტრაციაზე დროის მრუდთან შედარებით.

 

ზოლედრონის მჟავის ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრების ინდივიდუალური ცვალებადობა მაღალი იყო, როგორც ეს სხვა ბისფოსფონატებთან ერთად ჩანს.

 

მონაცემები ზოლედრონის მჟავის ფარმაკოკინეტიკის შესახებ ჰიპერკალციემიის ან ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში მიღებული არ არის. ზოლედრონის მჟავა არ აინჰიბირებს ადამიანის P450 ფერმენტებს ინ ვიტრო კვლევებში, არ აჩვენებს ბიოტრანსფორმაციას და ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევებში შეყვანილი დოზის <3% გამოვლენილი იქნა ფეკალიებში, რაც იმაზე მიუთითებს, რომ ზოლედრონის მჟავის ფარმაკოკინეტიკაში  ღვიძლის ფუნქციას შესაბამისი როლი არ უკავია.

ზოლედრონის მჟავის თირკმლისმიერი კლირენსი კორელაციაშია კრეატინინის კლირენსთან, თირკმლისმიერი კლირენსი შეადგენს კრეატინინის კლირენსის 75±33%, რომელმაც გამოკვლეულ კიბოს მქონე 64 პაციენტთან აჩვენა საშუალო მნიშვნელობის 84±29 მლ/წთ (დიაპაზონი 22-დან 143 მლ/წთ-მდე). ფარმაკოკინეტიკური მრუდეს ქვეშ ფართობის „კონცენტრაცია–დრო“ AUC_{(0·24სთ)} დაფიქსირებული მცირე მატება დაახლოებით 30%–დან 40%–მდე თირკმლის მსუბუქი უმარისობიდან თირკმლის საშუალო უკმარისობამდე,  შედარებული იქნა თირკმლის ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტთან და მრავალჯერადი დოზების მიღებისას პრეპარატის დაგროვების არარსებობა თირკმლის ფუნქციის მიუხედავად, მოწმობს იმაზე, რომ კრეატინინის კლირენსის 35მლ/წთ-ის შემთხვევაში თირკმლის მსუბუქი (Clcr= 50-80 მლ/წთ) და საშუალო უკმარისობის მქონე პაციენტებისათვის ზოლედრონის მჟავის დოზის კორექრტირება საჭირო არ არის. ზოლედრონის მჟავის გამოყენება თირკმელების მწვავე უკმარისობის მქონე პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი <35 მლ/წთ) უკუნაჩვენებია აღნიშნულ პოპულაციაში თირკმლის უკმარისობის გაზრდილი რისკის გამო.

ინ ვიტროს კვლევაში, ზოლედრონის მჟავამ აჩვენა დაბალი მსგავსება ადამიანის სისხლის უჯრედულ კომპონენტებთან,  სისხლში და პლაზმურ კონცენტრაციაში საშუალო თანაფარდობით 0.59 კონცენტრაციის დიაპაზონში 30 ნგ/მლ–დან 5000 ნგ/მლ–მდე. პლაზმის ცილებთან შეკავშირება დაბალია, ზოლედრონის მჟავის თავისუფალი ფრაქციის 60% –დან 2 ნგ/მლ 2000 ნგ/მლ  77%–მდე ფარგლებში.

 

პედიატრიული ასაკის მოსახლეობა

მწვავე ოსტეოგენეზის იმპერფექტას მქონე ბავშვებში შეზღუდული ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები, საშუალებას გვაძლევს ვივარაუდოთ, რომ ზოლედრონის მჟავის ფარმაკოკინეტიკა 3-დან 17 წლამდე ასაკის ბავშვებში, მსგავსია მოზრდილებისას, დოზის მსგავს მგ/კგ დონეზე. ასაკი, სხეულის წონა, სქესი და კრეატინინის კლირენსი გავლენას არ ახდენს ზოლედრონის მჟავის სისტემურ ექსპოზიციაზე.

 

5.3 უსაფრთხოების პრეკლინიკური მონაცემები

მწვავე ტოქსიკურობა

ყველაზე მაღალი არალეტალური ერთჯერადი ინტრავენური დოზა შეადგენდა სხეულის წონის 10 მგ/კგ თაგვებში და 0.6 მგ / კგ ვირთხებში. ძაღლებზე ჩატარებულ  ერთჯერადი დოზის ინფუზიურ კვლევებში, 1.0 მგ/კგ–ის (6 ჯერადი რეკომენდებული თერაპიული ზემოქმედება ადამიანზე AUC–ს საფუძველზე) მიღება, რომელიც ხორციელდებოდა 15 წუთის განმავლობაში, კარგად იქნა გადატანილი თირკმლის მხრივ ეფექტების გარეშე.

 

სუბქრონიკული და ქრონიკული ტოქსიკურობა

ინტრავენურ ინფუზიურ კვლევებში, თირკმლის მხრივ ზოლედრონის მჟავის ამტანობა  დადგენილი იქნა ვირთხებში, როდესაც მათ მიეცათ 0.6 მგ/კგ, 15-წუთიანი ინფუზიის სახით 3-დღიანი ინტერვალებით, ჯამში ექვსჯერ (კუმულაციური დოზისთვის, რომელიც AUC– ს დონეებს შეესაბამებოდა, დაახლოებით 6-ჯერ აღემატებოდა ადამიანზე თერაპიულ ზემოქმედებას ) ხოლო 0.25 მგ/კგ  ხუთი 15 – წუთიანი ინფუზია, შეყვანილი 2-3-კვირიანი ინტერვალებით (კუმულაციური დოზა შეესაბამებოდა ადამიანზე თერაპიული ზემოქმედების 7-ჯერ გაზრდას) ძაღლებში კარგად გადატანილი იქნა. ინტრავენური ბოლუსის კვლევებში, დოზების რაოდენობა, რომლებიც კარგად გადატანილი იქნან, შემცირდა კვლევის ხანგრძლივობის გაზრდით: ყოველდღიურად 0.2 და 0.02 მგ /კგ კარგად იქნა გადატანილი 4 კვირის განმავლობაში ვირთხებსა და ძაღლებში, შესაბამისად, მხოლოდ 0.01 მგ/კგ და 0.005 მგ/კგ, ვირთხებსა და ძაღლებში, შესაბამისად, როდესაც მიცემული იქნა 52 კვირის განმავლობაში.

ხანგრძლივი განმეორებითი მიღება კუმულაციური ზემოქმედების დროს, რომელიც საკმარისად აჭარბებდა ადამიანზე მაქსიმალურად სავარაუდო ზემოქმედებას, იწვევდა ტოქსიკოლოგიურ ეფექტებს სხვა ორგანოებში, კუჭ-ნაწლავის ტრაქტისა და ღვიძლის ჩათვლით, და ინტრავენურად შეყვანის ადგილას. ამ შედეგების კლინიკური მნიშვნელოვნობა უცნობია. განმეორებითი დოზის კვლევებში ყველაზე ხშირი გამოვლენილი პათოლოგია შედგებოდა მზარდ ცხოველებში თითქმის ყველა დოზით „გრძელი“ ძვლების მეტაფიზში  პირველადი სპონგიოზის მატებისგან, გამოვლენილი პათოლოგია, რომელიც ასახავდა კომპოზიციის ფარმაკოლოგიურ ანტირეზორბციულ აქტივობას.

 

რეპროდუქციული ტოქსიკურობა

ზოლედრინის მჟავამ მოახდინა ტერატოგენური ეფექტი ვირთხებში კანქვეშა დოზების შეყვანის დროს ≥ 0.2 მგ/კგ. მიუხედავად იმისა, რომ კურდღლებში ტერატოგენურობა ან ფეტოტოქსიურობა არ დაფიქსირებულა, დედის ტოქსიკურობა დაფიქსირდა. ვირთხებში ჩატარებულ ტესტირებაში დისტოცია დაფიქსირდა ყველაზე დაბალი დოზით (0.01 მგ/კგ სხეულის მასაზე).

 

მუტაგენურობა და კარცინოგენური პოტენციალი

ზოლედრონის მჟავა ჩატარებული მუტაგენურობის ტესტებში არ იყო მუტაგენური და კარცინოგენურობის ტესტირებამ არ გამოავლინა კარცინოგენური პოტენციალის რაიმე ნიშნები.

 

6. ფარმაცევტული მახასიათებლები

6.1 დამხმარე ნივთიერებების ჩამონათვალი

მანიტოლი,

ნატრიუმის ციტრატი,

საინექციო წყალი.

 

6.2 შეუთავსებლობა

პოტენციური შეუთავსებლობების თავიდან ასაცილებლად, ზოლედრო-დენკ 4 მგ/5 მლ უნდა განზავდეს 0,9% მ/მ ნატრიუმის ქლორიდის ხსნარით ან 5% მ/მ გლუკოზის ხსნარით.

აღნიშნული სამედიცინო პროდუქტი არ შეილება შეერიოს კალციუმის ან სხვა კათიონის-შემცველ საინფუზიო ხსნარებს, როგორიც არის რინგერ-ლაქტატის ხსნარი, და მიღებული უნდა იყოს ერთჯერადი ინტრავენური ხსნარი ცალკე საინფუზიო ხაზის მეშვეობით.

 

6.3 შენახვის ვადა

გაუხსნელი ფლაკონი: 3 წელი.

შენახვის ვადა პირველი გახსნის შემდეგ: პროდუქტი დაუყოვნებლივ უნდა იქნას გამოყენებული პირველი გახსნის შემდეგ.

შენახვის ვადა განზავების შემდეგ:

ზოლედრო-დენკ 4 მგ/5 მლ-ის ქიმიური და ფიზიკური სტაბილურობა 0.9% w/v ნატრიუმის ქლორიდის საინექციო წყალთან და 5% w/v გლუკოზის საინექციო წყალთან განზავების შემდეგ ოთახის ტემპერატურაზე (20-24^oC) გამოვლინდა 48 საათის შემდეგ ან მაცივარში 2-8^oC-ზე შენახვის შემთხვევაში.

მიკრობიოლოგიური თვალსაზრისით, პროდუქტის გამოყენება უნდა მოხდეს დაუყოვნებლივ. თუ არ მოხდა დაუყოვნებლივი გამოყენება, გამოყენებისას შენახვის დროის და პირობების შესახებ ვალდებულება გადადის მომხმარებელზე და არ ხდება მისი გამოყენება თუ ინახება 2-8^oC-ზე არაუმეტეს 24 საათისა. მაცივრიდან გამოღებული ხსნარი გამოყენებამდე უნდა გათბეს ოთახის ტემპერატურამდე.

 

6.4 შენახვის სპეციალური მოთხოვნები

ინახება 30^°C-ზე დაბალ ტემპერატურაზე.

არ შეიძლება გაყინვა.

სამედიცინო პროდუქტის განზავების შემდეგ შენახვის პირობების შესახებ ინფორმაციის მისაღებად იხ. პუნქტი 6.3.

 

6.5 შეფუთვის აღწერილობა და შემადგენლობა

ზოლედრო-დენკ 4 მგ/5 მლ ხელმისაწვდომია 5 მლ უფერო, გამჭვირვალე პლასტმასის ფლაკონში (ციკლოოლეფინის პოლიმერი), ფტორპოლიმერით შემოგარსული ბრომობუტილის რეზინის ჩამკეტით.

 

შეფუთვა: 1 ფლაკონი შეიცავს 5 მლ კონცენტრატს ინფუზიისთვის.

 

6.6 განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები და დამუშავების სხვა მეთოდი

მიღებამდე, ზოლედრო-დენკ 4მგ/5 მლ ფლაკონის 5.0 მლ კონცენტრატი ან ამოღებული კონცენტრატი როგორც მოთხოვნილია უნდა განზავდეს 100 მლ კალციუმისგან-თავისუფალ საინფუზიო ხსნარში (0,9% w/v ნატრიუმის ქლორიდის საინექციო წყალთან და 5 % w/v გლუკოზის საინექციო წყალთან).

დამატებითი ინფორმაცია ზოლედრო-დენკ 4მგ/5მლ-ის მიღების შესახებ, ასევე მითითებები შემცირებული დოზის მომზადების შესახებ, წარმოდგენილია პუნქტში 4.2

ასეპტიკურად მომზადების ტექნიკა დაცული უნდა იყოს ინფუზიის მომზადების დროს.

მხოლოდ ერთჯერადი გამოყენებისათვის.

გამოყენებამდე უნდა მოხდეს სამედიცინო პროდუქტის გადამოწმება. ხსნარი გამოიყენება მხოლოდ მაშინ თუ იგი არის სუფთა ნაწილაკებისაგან თავისუფალი და კონტეინერი არ არის დაზიანებული.

სამედიცინო პერსონალი ინფორმირებული უნდა იყოს, რომ არ შეიძლება გამოუყენებელი ზოლედრო-დენკ 4 მგ/5 მლ-ის განადგურება ადგილობრივი საკანალიზაციო სისტემის საშუალებით.

ნებისმიერი გამოუყენებელი სამედიცინო პროდუქტი ან ნარჩენი მასალა უნდა განადგურდეს ადგილობრივი მოთხოვნების შესაბამისად.

 

7. სავაჭრო ლიცენზიის მფლობელი

დენკ ფარმა გმბჰ & კო. კგ

პრინცრეგენტენშტრასე. 79

81675 მიუნხენი

გერმანია.

 

8. მიწოდების ზოგადი კლასიფიკაცია

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით.