ნექსავარი 200მგ #112ტ

ნექსავარი^® 200 მგ შემოგარსული ტაბლეტები

(ბაიერი-გერმანია)

ბაიერი

პროდუქტის მოკლე მახასიათებლები

 

1. სამედიცინო პროდუქტის დასახელება

ნექსავარი® 200 მგ შემოგარსული ტაბლეტი

2. ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

აქტიური ნივთიერება:

სორაფენიბი 200 მგ (274 მგ სორაფენიბის ტოზილატის სახით)

დამხმარე ნივთიერებები:

ნატრიუმის კროსკარმელოზა 36,4 მგ

ნატრიუმი 1,7 მგ

დამხმარე ნივთიერებებისთვის იხილეთ ნაწილი 6.1.

 

3. ფარმაცევტული ფორმა

მრგვალი, აპკიანი გარსით დაფარული ორმხრივ ამოზნექილი, წითელი ტაბლეტები, 10 მმ დიამეტრით და 350 მგ წონით, ერთ მხარეს ბაიერის ლოგოთი და მეორე მხარეს ნაბეჭდით "200".

 

4. კლინიკური მახასიათებლები

4.1.თერაპიული ჩვენებები

ნექსავარი

• ნაჩვენებია მეტასტაზური თირკმელუჯრედოვანი კარცინომის (mRCC) სამკურნალოდ, როდესაც არ არის რეაგირება ინტერფერონ ალფაზე და/ან ინტერლეუკინ-2-ზე ან როდესაც ასეთი მკურნალობა არ არის მიზანშეწონილი გვერდითი ეფექტების გამო.
• ნაჩვენებია ადგილობრივად განვითარებული და მეტასტაზური ჰეპატოცელულური კარცინომის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, რომლებშიც კლინიკურ და ლაბორატორიულ შედეგებზე დაყრდნობით, ადგილობრივი მკურნალობის მეთოდები არ არის მიზანშეწონილი და ღვიძლის ფუნქციური რეზერვი არის Child-Pugh სტადია A.
• ნაჩვენებია მონოთერაპიის სახით პროგრესირებამდე ლოკალურად მორეციდივე ან მეტასტაზური დიფერენცირებული ფარისებრი ჯირკვლის კიბოს დროს, რომელიც რეზისტენტულია რადიოიოდით მკურნალობის მიმართ პაციენტებში, რომლებსაც არ მიუღიათ ადრე მიზანმიმართული მკურნალობა, როგორიცაა VEGF-TKI, რომლებიც არ არიან შესაფერისი ადგილობრივი მკურნალობისთვის, როგორიცაა ქირურგია და რადიოთერაპია, ან რომელთა დაავადება პროგრესირებს ამ მკურნალობის შემდეგ, და რომელთა დაავადება პროგრესირებს ბოლო RECIST4 კრიტერიუმების მიხედვით. არ შეიძლება გამოყენებულ იქნას როგორც კომბინირებული ან მონოთერაპია პროგრესირების შემდეგ.

 

4.2.დოზირება და მიღების წესი

მოზარდები

დოზირება

ნექსავარის რეკომენდებული დოზა შეადგენს 800 მგ დღეში.

 

გამოყენების სიხშირე და ხანგრძლივობა

ნექსავარის რეკომენდებული ჯამური დღიური დოზაა 400 მგ (2 x 2 ტაბლეტი) დღეში ორჯერ. მკურნალობა უნდა გაგრძელდეს მანამ, სანამ პაციენტი აღარ მიიღებს კლინიკურ სარგებელს მკურნალობისგან ან სანამ არ მოხდება დაუშვებელი გვერდითი მოვლენები.

მიღების წესი

ის უნდა იქნას გამოყენებული კიბოს საწინააღმდეგო მკურნალობაში გამოცდილი ექიმის მეთვალყურეობის ქვეშ.

ნექსავარი განკუთვნილია პერორალური მიღებისთვის და უნდა გადაიყლაპოს ჭიქა წყალთან ერთად. ტაბლეტების მიღება შესაძლებელია ცარიელ კუჭზე ან დაბალ ან ზომიერ ცხიმიან საკვებთან ერთად. თუ ტაბლეტები მიიღება ცხიმიან საკვებთან ერთად, ისინი უნდა იქნას მიღებული ჭამამდე მინიმუმ 1 საათით ადრე ან ჭამიდან 2 საათის შემდეგ.

დოზის ტიტრირება, დოზის კორექცია, სპეციალური მონიტორინგის რეკომენდაციები

დოზის შემცირება ჰეპატოცელულური კარცინომის (HCC) და თირკმელების მოწინავე უჯრედული კარცინომასთვის (RCC)

საეჭვო გვერდითი რეაქციების მკურნალობამ შეიძლება მოითხოვოს სორაფენიბის თერაპიის დროებითი შეწყვეტა და/ან დოზის შემცირება.

თუ დოზის შემცირება აუცილებელია HCC და პროგრესირებული RCC-ის სამკურნალოდ, სორაფენიბის დოზა უნდა შემცირდეს 400 მგ-მდე (1 x 2 ტაბლეტი) დღეში ერთხელ (იხ. ნაწილი 4.4).

დოზის რეკომენდებული ცვლილებები კანის ტოქსიკურობის შემთხვევაში შეჯამებულია ცხრილში 1.

ცხრილი 1: რეკომენდებული დოზის ცვლილებები HCC და RCC და კანის ტოქსიკურობის შემთხვევაში

ხარისხი	გამოვლენა	ნექსავარის დოზის მოდიფიკაცია
1 ხარისხი: დაბუჟება, დისესთეზია, პარესთეზია, ჩხვლეტა, უმტკივნეულო დისკომფორტი ხელებსა და ფეხებში, რაც გავლენას ახდენს პაციენტის ნორმალურ საქმიანობაზე	ნებისმიერ დროს	დაუყოვნებელი დამხმარე ზომების დაწყება და ნექსავარით თერაპიის გაგრძელება.
ხარისხი 2: მტკივნეული ერითემა და შეშუპება და/ან დისკომფორტი ხელებსა და ფეხებში, რაც გავლენას ახდენს პაციენტის ნორმალურ აქტივობაზე	პირველი ინციდენტი	დაიწყეთ დაუყოვნებელი დამხმარე ზომები და შეამცირეთ ნექსავარის დოზა 400 მგ-მდე დღეში 28 დღის განმავლობაში. დოზის შემცირების შემდეგ ტოქსიკურობა შემცირდა 0-1 ხარისხამდე და 28 დღის შემდეგ სორაფენიბის დოზა გაიზარდა სრულ დოზამდე. თუ ტოქსიკურობა არ ქრება 0-1 ხარისხამდე დოზის შემცირების მიუხედავად, შეწყვიტეთ ნექსავარი სულ მცირე 7 დღით, სანამ ტოქსიკურობა არ გაქრება 0-1 ხარისხამდე. ინტერვალის შემდეგ მკურნალობის განახლებისას, ნექსავარი მიიღება შემცირებული დოზით 400 მგ დღეში ერთხელ 28 დღის განმავლობაში. თუ ტოქსიკურობა შეიძლება შენარჩუნდეს 0-1 ხარისხზე დოზის შემცირებით, ნექსავარის დოზა შეიძლება გაიზარდოს სრულ დოზამდე 28 დღის შემდეგ.
	თუ გაუმჯობესება არ შეინიშნება 7 დღის განმავლობაში ან თუ  განმეორდა მე-2 ან მე-3 ჯერ,	შეწყვიტეთ ნექსავარის მიღება მანამ, სანამ ტოქსიკურობა არ გაქრება 0-1 ხარისხამდე. მკურნალობის ხელახალი დაწყებისას ნექსავარის დოზა შეამცირეთ ერთი დოზის დონით (400 მგ დღეში ან 400 მგ ყოველ მეორე დღეს).
	მეოთხედ	შეწყვიტეთ ნექსავარით მკურნალობა.
ხარისხი 3: სველი დესკვამაცია, წყლული, ბუშტუკები ან ძლიერი ტკივილი ან დისკომფორტი ხელებსა და ფეხებში, რაც ხელს უშლის პაციენტს მუშაობაში და ყოველდღიური აქტივობების შესრულებაში.	პირველი ინციდენტი	დაიწყეთ დაუყოვნებელი დამხმარე ზომები და შეწყვიტეთ ნექსავარით თერაპია მინიმუმ 7 დღით, სანამ ტოქსიკურობა არ გაქრება 0-1 ხარისხამდე. ინტერვალის შემდეგ მკურნალობის განახლებისას, ნექსავარი მიიღება შემცირებული დოზით 400 მგ დღეში ერთხელ 28 დღის განმავლობაში. თუ ტოქსიკურობა შეიძლება შენარჩუნდეს 0-1 ხარისხზე დოზის შემცირებით, მაშინ ნექსავარის დოზა შეიძლება გაიზარდოს სრულ დოზამდე 28 დღის შემდეგ.
	მეორედ	იმართება ისევე, როგორც პირველადი მანიფესტაციის დროს, მაგრამ ნექსავარით თერაპიის განახლების შემდეგ, მიიღება მუდმივად შემცირებული დოზა 400 მგ დღეში.
	მესამედ	შეწყვიტეთ ნექსავარით მკურნალობა.

 

დოზის შემცირება ფარისებრი ჯირკვლის დიფერენცირებული კარცინომის დროს (DTC)

საეჭვო გვერდითი რეაქციების მკურნალობამ შეიძლება მოითხოვოს სორაფენიბის თერაპიის დროებითი შეწყვეტა და/ან დოზის შემცირება.

თუ დოზის შემცირება აუცილებელია DTC-ის მკურნალობისას, სორაფენიბის დოზა უნდა შემცირდეს 600 მგ-მდე დღეში გაყოფილი დოზებით (ორი 200 მგ ტაბლეტი ერთ ჯერზე და ერთი 200 მგ ტაბლეტი სხვა დროს, სულ 3 ტაბლეტი დღეში, მიღებული 12 საათის ინტერვალით).

თუ საჭიროა დოზის შემდგომი შემცირება, სორაფენიბის დოზა შეიძლება შემცირდეს ერთ 200 მგ ტაბლეტამდე დღეში ორჯერ, რასაც მოჰყვება ერთი 200 მგ ტაბლეტი დღეში ერთხელ. არაჰემატოლოგიური გვერდითი ეფექტების შემცირების შემდეგ, სორაფენიბის დოზა შეიძლება გაიზარდოს.

ცხრილი 2: დოზის შემცირების რეკომენდებული დონეები ფარისებრი ჯირკვლის დიფერენცირებული კიბოს მქონე პაციენტებისთვის

დოზირების დონე	ნექსავარის დოზა
0	800 მგ დღეში	(400 მგ ორჯერ დღეში, 2 ტაბლეტი ორჯერ დღეში)
-1	600 მგ დღეში	(400 მგ და 200 მგ 12 საათის ინტერვალით, 2 ტაბლეტი და 1 ტაბლეტი 12 საათის ინტერვალით – შეიძლება მიღება ნებისმიერ დოზამდე)
-2	400 მგ დღეში	(200 მგ ორჯერ დღეში, 1 ტაბლეტი ორჯერ დღეში)
-3	200 მგ დღეში	(200 მგ დღეში ერთხელ, 1 ტაბლეტი დღეში ერთხელ)

ცხრილი 3: რეკომენდებული დოზის კორექტირება კანის ტოქსიურობის შემთხვევაში ფარისებრი ჯირკვლის დიფერენცირებული კიბოს მქონე პაციენტებში

ხარისხი	გამოვლენა	ნექსავარის დოზის მოდიფიკაცია*
ხარისხი 1	ნებისმიერ დროს	დაიწყეთ დაუყოვნებელი დამხმარე ზომები და განაგრძეთ ნექსავარის თერაპია.
ხარისხი 2	პირველი ინციდენტი	დაიწყეთ დაუყოვნებელი დამხმარე ზომები და შეამცირეთ ნექსავარის დოზა 600 მგ-მდე დღეში (400 მგ და 200 მგ ყოველ 12 საათში). თუ გაუმჯობესება არ აღინიშნა 7 დღის განმავლობაში, იხილეთ ცხრილი შემდეგში.
	თუ მოხდება განკურნება 7 დღის განმავლობაში ან ვლინდება მეორედ	როდესაც მონაცემები 0-1-მდე ეცემა, უნდა შეაჩეროთ ნექსავარი. ნექსავარის მკურნალობის ხელახლა დაწყებისას დოზა შეამცირეთ ერთი დონით.
	მესამედ	როდესაც შეფასება ეცემა 0-1-მდე, ნექსავარი უნდა შეაჩეროთ. ნექსავარის გადატვირთვისას დოზა შეამცირეთ დოზის ორი დონით.
	მეოთხედ	ნექსავარით მკურნალობა სამუდამოდ წყდება.
ხარისხი 3	პირველი ინციდენტი	როდესაც შეფასება ეცემა 0-1-მდე, ნექსავარი შეჩერებულია. ნექსავარი გადატვირთვისას დოზა შეამცირეთ ერთი დოზის დონით.
	მეორედ	როდესაც შეფასება ეცემა 0-1-მდე, ნექსავარი შეჩერებულია. ნექსავარი გადატვირთვისას დოზა შეამცირეთ დოზის ორი დონით.
	მესამედ	ნექსავარით მკურნალობა სამუდამოდ წყდება.

* პაციენტებში, რომლებსაც ესაჭიროებათ დოზის შემცირება მე-2 ან მე-3 ხარისხის კანის ტოქსიკურობისთვის, ნექსავარის დოზა შეიძლება გაიზარდოს, თუ კანის ტოქსიკურობა გადადის 0-1 ხარისხამდე, სულ მცირე, 28 დღის განმავლობაში ნექსავარის შემცირებული დოზით მკურნალობის შემდეგ.  

 

დამატებითი ინფორმაცია სპეციალური პოპულაციების შესახებ

თირკმლის/ღვიძლის უკმარისობა

დოზის კორექცია საჭირო არ არის თირკმლის მსუბუქი, საშუალო ან მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში, რომლებიც არ საჭიროებენ დიალიზს. სორაფენიბი არ იყო შესწავლილი დიალიზზე მყოფ პაციენტებში (იხ. ნაწილი 5.2).

თირკმლის დისფუნქციის რისკის მქონე პაციენტებში რეკომენდებულია სითხის ბალანსისა და ელექტროლიტების მონიტორინგი.

არ არის საჭირო დოზის კორექცია პაციენტებში Child-Pugh A ან B ღვიძლის უკმარისობით. სორაფენიბი არ იყო შესწავლილი Child-Pugh C ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში (იხ. ნაწილი 5.2).

პედიატრიული პოპულაცია

სორაფენიბის უსაფრთხოება და ეფექტურობა ბავშვებში და 18 წლამდე მოზარდებში დადგენილი არ არის.

გერიატრიული პოპულაცია

ხანდაზმულ პაციენტებში (65 წელზე მეტი ასაკის) დოზის კორექცია საჭირო არ არის.

სხვა

დოზის კორექცია საჭირო არ არის პაციენტის სქესის ან სხეულის წონის მიხედვით.

 

4.3.უკუჩვენებები

ნექსავარი უკუნაჩვენებია პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ცნობილი მძიმე ჰიპერმგრძნობელობა სორაფენიბის ან ნექსავარის რომელიმე სხვა ინგრედიენტის მიმართ (იხ. ნაწილი 6.1).

4.4.გამოყენების სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები

ანევრიზმები და არტერიული დისექცია

VEGF გზების ინჰიბიტორების გამოყენებამ პაციენტებში ჰიპერტენზიით ან მის გარეშე შეიძლება ხელი შეუწყოს ანევრიზმების და/ან არტერიული დისექციის წარმოქმნას. ეს რისკი გულდასმით უნდა იქნას განხილული პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ რისკ-ფაქტორები, როგორიცაა მაღალი წნევა ან ანევრიზმის ისტორია ნექსავარით მკურნალობის დაწყებამდე.

დერმატოლოგიური ტოქსიკურობა

ხელისა და ფეხის კანის რეაქციები (ხელის პლანტარული ერითროდისთეზია) და გამონაყარი არის ყველაზე გავრცელებული გვერდითი მოვლენები, რომლებიც დაკავშირებულია სორაფენიბთან. გამონაყარი და ხელ-ფეხის კანის რეაქციები ყველაზე ხშირად კლასიფიცირებულია როგორც კიბოს ეროვნული ინსტიტუტის საერთო ტოქსიკურობის 1 და 2 ხარისხის კრიტერიუმები (CTC) და ჩვეულებრივ ვლინდება სორაფენიბის მკურნალობის პირველი ექვსი კვირის განმავლობაში. დერმატოლოგიური ტოქსიკურობის მართვა შესაძლებელია სიმპტომატური შემსუბუქების, თერაპიის დროებითი შეწყვეტისა და/ან სორაფენიბის დოზის კორექტირებით, ან  მძიმე ან უხერხულ შემთხვევებში, სორაფენიბის თერაპიის მუდმივი შეწყვეტით (იხ. ნაწილი 4.8).

ჰიპერტენზიის რისკი

ჰიპერტენზიის გაზრდილი სიხშირე დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ სორაფენიბით მკურნალობას.

არტერიული წნევა უნდა შემოწმდეს ყოველკვირეულად ნექსავარით მიღების პირველი 6 კვირის განმავლობაში. ამ პერიოდის შემდეგ უნდა მოხდეს არტერიული წნევის მონიტორინგი და ჰიპერტენზიის მკურნალობა უნდა ჩატარდეს საჭიროების მიხედვით  სტანდარტული სამედიცინო პრაქტიკის მიხედვით. HSK კვლევაში ჰიპერტენზია დაფიქსირდა პაციენტთა დაახლოებით 9.4%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ ნექსავარით და პაციენტების 4.3%-ში პლაცებო ჯგუფში. RCC კვლევაში 1 ჰიპერტენზია დაფიქსირდა პაციენტების დაახლოებით 16.9%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ ნექსავარით და პაციენტების 1.8%-ში პლაცებო ჯგუფში. DTC კვლევაში, ჰიპერტენზია დაფიქსირდა ნექსავარით ნამკურნალები პაციენტების დაახლოებით 40.6%-ში და პლაცებოთი მკურნალი პაციენტების 12.4%-ში.

ჰიპერტენზია ხშირად მსუბუქი და ზომიერი ხასიათისაა, ვლინდება მკურნალობის დასაწყისში და განკურნებადია არტერიული წნევის დამწევი სტანდარტული თერაპიებით. უნდა მოხდეს არტერიული წნევის მონიტორინგი და ჰიპერტენზიის მკურნალობა უნდა ჩატარდეს საჭიროების მიხედვით  სტანდარტული სამედიცინო პრაქტიკის მიხედვით.  მძიმე ან მუდმივი ჰიპერტენზიის ან ჰიპერტენზიული კრიზის შემთხვევაში, მიუხედავად შესაბამისი და ადეკვატური ანტიჰიპერტენზიული თერაპიისა, გასათვალისწინებელია სორაფენიბის მუდმივი შეწყვეტა (იხ. ნაწილი 4.8). ჰიპერტენზიის გამო მკურნალობის მუდმივი შეწყვეტა საჭირო იყო 297 პაციენტიდან 1-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ ნექსავარით HCC კვლევაში, 451 პაციენტიდან 1-ში,  რომლებიც მკურნალობდნენ ნექსავარით RCC 1. კვლევაში და 207 პაციენტიდან 1-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ ნექსავარით DTK კვლევაში.

ჰიპოგლიკემია

სორაფენიბით მკურნალობის დროს დაფიქსირდა სისხლში შაქრის დონის დაქვეითება. ზოგიერთ შემთხვევაში, ეს შემთხვევები კლინიკურად სიმპტომატური იყო და საჭიროებდა ჰოსპიტალიზაციას გონების დაკარგვის გამო. თუ სიმპტომატური ჰიპოგლიკემია მოხდა, სორაფენიბით მკურნალობა დროებით უნდა შეწყდეს. დიაბეტით დაავადებულებში სისხლში შაქრის დონე რეგულარულად უნდა შემოწმდეს, რათა შეფასდეს, საჭიროა თუ არა ანტიდიაბეტური პრეპარატების დოზის კორექცია.

სისხლდენის რისკი

სისხლდენის გაზრდილი რისკი შეიძლება მოხდეს სორაფენიბის მიღების შემდეგ. მძიმე სისხლდენის შემთხვევები იშვიათია. HSK კვლევაში, ჭარბი სისხლდენა მნიშვნელოვნად არ დაფიქსირებულა მიზეზობრიობის მიუხედავად, და საყლაპავის ვარიკოზული ვენებიდან სისხლდენის სიხშირე იყო 2.4% ნექსავარით ნამკურნალევ პაციენტებში და 4% პლაცებოთი მკურნალ პაციენტებში. სისხლდენა ნებისმიერ ადგილას, რამაც გამოიწვია სიკვდილი დაფიქსირდა ნექსავარით ნამკურნალები პაციენტების 2.4%-ში და პლაცებოთი მკურნალი პაციენტების 4%-ში.

RCC 1. კვლევაში, ნებისმიერი მიზეზით სისხლდენა მოხსენებული იყო პაციენტთა 15.3%-ში ნექსავარით ნამკურნალევ ჯგუფში და პაციენტების 8.2%-ში პლაცებოთი ნამკურნალევ ჯგუფში. CTCAE მე-3 და მე-4 ხარისხის სისხლდენა დაფიქსირდა ნექსავარით  ნამკურნალები პაციენტების 2%-ში და 0%-ში, შესაბამისად, პლაცებო-ნამკურნალევი პაციენტების 1.3%-თან და 0.2%-თან შედარებით. RCC კვლევაში, მკურნალობის თითოეულ ჯგუფში აღინიშნა ერთი ფატალური სისხლდენის მოვლენა. DTC კვლევაში, სისხლდენა დაფიქსირდა ნექსავარით ნამკურნალები პაციენტების 17.4%-ში და პლაცებოთი ნამკურნალევი პაციენტების 9.6%-ში, მაგრამ CTCAE 3 ხარისხის სისხლდენის სიხშირე იყო 1% ნექსავარით ნამკურნალევ პაციენტებში, ხოლო 1.4% პლაცებოთი მკურნალ პაციენტებში. მეოთხე ხარისხის სისხლდენა არასოდეს ყოფილა მოხსენებული, თუმცა, ერთ პაციენტს, რომელსაც მკურნალობდნენ პლაცებოთი, განუვითარდა ფატალური სისხლდენა. თუ სისხლდენის მოვლენა საჭიროებს სამედიცინო ჩარევას, უნდა განიხილებოდეს სორაფენიბით თერაპიის მუდმივი შეწყვეტა (იხ. ნაწილი 4.8). სისხლდენის პოტენციური რისკის გამო, ფარისებრი ჯირკვლის დიფერენცირებული კიბოს მქონე პაციენტებში სორაფენიბის გამოყენებამდე ტრაქეის, ბრონქების და საყლაპავის ინფილტრაცია უნდა ჩატარდეს ადგილობრივი თერაპიით.   

ვარფარინი

იშვიათი სისხლდენის მოვლენები ან საერთაშორისო ნორმალიზებული თანაფარდობის (INR) მომატება დაფიქსირდა ზოგიერთ პაციენტში, რომლებიც იღებდნენ ვარფარინს სორაფენიბით თერაპიის დროს. პაციენტებში, რომლებიც ერთდროულად იღებენ ვარფარინს, რეგულარულად უნდა ჩატარდეს კონტროლი პროთრომბინის დროის გახანგრძლივებაზე, INR და კლინიკური სისხლდენის ეპიზოდებზე (იხ. ნაწილი 4.8).

ჭრილობის შეხორცების გართულებები

არ არსებობს რანდომიზებული კვლევები სორაფენიბის ეფექტის შესახებ ჭრილობების შეხორცებაზე. როგორც პრევენციული ღონისძიება, რეკომენდებულია სორაფენიბის თერაპიის დროებითი შეწყვეტა პაციენტებში, რომლებსაც უტარდებათ სერიოზული ოპერაცია. შეზღუდულია კლინიკური გამოცდილება სერიოზული ოპერაციის შემდეგ მკურნალობის განახლების დროზე. ამიტომ, სერიოზული ოპერაციის შემდეგ სორაფენიბით თერაპიის ხელახლა დაწყების გადაწყვეტილება უნდა ეფუძნებოდეს ჭრილობის შეხორცების ადეკვატურობის კლინიკურ შეფასებას.

ხანდაზმული პოპულაცია

დაფიქსირდა თირკმლის უკმარისობის შემთხვევები. გასათვალისწინებელია თირკმლის ფუნქციის მონიტორინგი.

QT ინტერვალის გახანგრძლივება

ნაჩვენებია, რომ ნექსავარი ახანგრძლივებს QT/QTc ინტერვალს, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს პარკუჭოვანი არითმიის გაზრდილი რისკი (იხ. ნაწილი 5.1). მოერიდეთ ნექსავარის გამოყენებას პაციენტებში თანდაყოლილი ხანგრძლივი QT სინდრომით. სორაფენიბი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ან შეიძლება განიცადონ QTc-ის გახანგრძლივება. ეს შეიძლება გამოვლინდეს, მაგალითად, პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ანტრაციკლინების, გარკვეული ანტიარითმული საშუალებების ან სხვა პრეპარატების მაღალ კუმულაციურ დოზებს, რომლებიც იწვევენ QT ინტერვალის გახანგრძლივებას, ან პაციენტებში ელექტროლიტური დარღვევებით, როგორიცაა ჰიპოკალიემია, ჰიპოკალციემია ან ჰიპომაგნიემია. ამ პაციენტებში ნექსავარის გამოყენებისას გასათვალისწინებელია პერიოდული მონიტორინგი ელექტროკარდიოგრაფიით და ელექტროლიტების გაზომვით (მაგნიუმი, კალციუმი, კალიუმი).

ნექსავარის მიღება უნდა შეწყდეს, თუ QTc ინტერვალი აღემატება 500 მწმ-ს ან იზრდება 60 მწმ-ით ან მეტი საწყისიდან.

გულის იშემია და/ან ინფარქტი

რანდომიზებულ, ორმაგად ბრმა, პლაცებოზე კონტროლირებად კვლევაში (კვლევა 1, იხ. ნაწილი 5.1), გულის იშემია/ინფარქტი უფრო ხშირად აღინიშნებოდა სორაფენიბის ჯგუფში (4.9%), ვიდრე პლაცებოს ჯგუფში (0.4%). მე-3 კვლევაში (იხ. ნაწილი 5.1), გულის იშემიის/ინფარქტის გადაუდებელი შემთხვევების სიხშირე იყო 2.7% სორაფენიბის ჯგუფში, ხოლო 1.3% პლაცებოს ჯგუფში. პაციენტები, რომლებსაც ანამნეზში ჰქონდათ არასტაბილური კორონარული არტერიის დაავადება ან ბოლოდროინდელი მიოკარდიუმის ინფარქტი, გამოირიცხნენ კვლევიდან. პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ გულის იშემია და/ან მიოკარდიუმის ინფარქტი, გასათვალისწინებელია სორაფენიბის მიღების დროებითი ან მუდმივი შეწყვეტა (იხ. ნაწილი 4.8, ნაწილი 5.1).

კუჭ-ნაწლავის პერფორაცია

კუჭ-ნაწლავის პერფორაცია იშვიათი გვერდითი მოვლენაა პაციენტებში, რომლებიც იღებენ სორაფენიბს. დაფიქსირებულია პაციენტების 1%-ზე ნაკლებში. ზოგიერთ შემთხვევაში, ეს დაავადება არ იყო დაკავშირებული ხილულ ინტრააბდომინალურ სიმსივნესთან. კუჭ-ნაწლავის პერფორაციის შემთხვევაში სორაფენიბით მკურნალობა უნდა შეწყდეს (იხ. ნაწილი 4.8).

სიმსივნის ლიზისის სინდრომი (TLS)

სიმსივნის ლიზისის სინდრომის (TLS) შემთხვევები, ზოგიერთი ფატალური, დაფიქსირდა პოსტმარკეტინგული მეთვალყურეობის დროს პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ სორაფენიბით. TLS-ის რისკის ფაქტორები მოიცავს სიმსივნის მაღალ დატვირთვას, ადრე არსებულ თირკმელების ქრონიკულ უკმარისობას, ოლიგურიას, დეჰიდრატაციას, ჰიპოტენზიას და შარდის მჟავიანობას. კლინიკურად გამოვლენისას, ამ პაციენტებს უნდა ჩაუტარდეთ მჭიდრო მონიტორინგი, დროული მკურნალობა და უნდა მოხდეს პროფილაქტიკური ჰიდრატაციის გათვალისწინება.

ღვიძლის უკმარისობა

არ არსებობს მონაცემები ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებისთვის (Child-Pugh C, მძიმე უკმარისობა). ვინაიდან სორაფენიბი ძირითადად გამოიყოფა ღვიძლის მეშვეობით, სამკურნალო პროდუქტის სისტემური ხელმისაწვდომობა შეიძლება გაიზარდოს პაციენტებში ღვიძლის მძიმე უკმარისობით (იხ. ნაწილი 5.2).

მედიკამენტოზური ჰეპატიტი

სორაფენიბით ინდუცირებული ჰეპატიტი ხასიათდება ღვიძლის დაზიანების ჰეპატოცელულური ნიმუშით საგრძნობლად მომატებული ტრანსამინაზებით, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს ღვიძლის უკმარისობა და სიკვდილი. ასევე შეიძლება მოხდეს ბილირუბინისა და INR დონის მომატება. მონოთერაპიის გლობალურ მონაცემთა ბაზაში, ღვიძლის მძიმე მედიკამენტებთან დაკავშირებული დაზიანების სიხშირე - განსაზღვრული  ტრანსამინაზების დონეების მიხედვით, რომლებიც 20-ჯერ აღემატება ნორმალური ან მომატებული ტრანსამინაზების დონის ზედა ზღვარს, რაც იწვევს მნიშვნელოვან კლინიკურ შედეგებს (მაგ., მომატებული INR, ასციტი, სიკვდილი ან ტრანსპლანტაცია) - დაფიქსირდა დაფიქსირდა 3.357 პაციენტიდან ორში (0.06%). რეგულარულად უნდა ჩატარდეს ღვიძლის ფუნქციის ტესტები. ნექსავარი უნდა შეწყდეს, თუ ტრანსამინაზების მნიშვნელოვანი მატებისათვის არ არსებობს ალტერნატიული ახსნა, როგორიცაა ვირუსული ჰეპატიტი ან ძირითადი ავთვისებიანი სიმსივნის პროგრესირება.

ჰიპოკალციემია

ფარისებრი ჯირკვლის დიფერენცირებული კიბოს მქონე პაციენტებში სორაფენიბის გამოყენებისას რეკომენდებულია სისხლში კალციუმის დონის მჭიდრო მონიტორინგი. კლინიკურ კვლევებში ჰიპოკალციემია უფრო ხშირად და უფრო მძიმედ აღინიშნებოდა ფარისებრი ჯირკვლის დიფერენცირებული კიბოს მქონე პაციენტებში (განსაკუთრებით ჰიპოპარათირეოზის ისტორიის მქონე პაციენტებში) თირკმელების ან ჰეპატოცელულარული კიბოს მქონე პაციენტებთან შედარებით (იხ. ნაწილი 4.8).

ფარისებრი ჯირკვლის მასტიმულირებელი ჰორმონის (TSH) დათრგუნვა TDK-ში

ნექსავარმა შეიძლება უარყოფითად იმოქმედოს ეგზოგენური ფარისებრი ჯირკვლის დათრგუნვაზე. DTC კვლევაში, პაციენტების 99%-ს ჰქონდა ფარისებრი ჯირკვლის მასტიმულირებელი ჰორმონის (TSH) საწყისი დონე 0,5 mU /ლ-ზე დაბალი. TSH დონეები 0,5 mU /ლ-ზე მეტი დაფიქსირდა ნექსავარით ნამკურნალები პაციენტების 41%-ში და პლაცებოთი მკურნალი პაციენტების 16%-ში. პაციენტებში, რომლებსაც განუვითარდათ TSH სუპრესიის დაქვეითება ნექსავარის დროს, საშუალო მაქსიმალური TSH იყო 1.6 mU /ლ, პაციენტების 25%-ს აღენიშნებოდა TSH დონე 4.4 mU/ლ-ზე მეტი.

ფარისებრი ჯირკვლის დიფერენცირებული კიბოს მქონე პაციენტებში სორაფენიბის გამოყენებისას რეკომენდებულია TSH დონის მჭიდრო მონიტორინგი და საჭიროების შემთხვევაში ფარისებრი ჯირკვლის ჩანაცვლებითი თერაპიის კორექტირება.

ურთიერთქმედება სხვა მედიკამენტებთან

UGT1A -გზით გამოყოფა

სიფრთხილეა რეკომენდებული სორაფენიბის ერთდროული გამოყენებისას ნაერთებთან, რომლებიც მეტაბოლიზდება ან გამოიყოფა ძირითადად UGT1A1 ან UGT1A9 გზით (მაგ. ირინოტეკანი) (იხ. ნაწილი 4.5).

დოცეტაქსელი

სორაფენიბის (200 ან 400 მგ ორჯერ დღეში) ერთდროულმა გამოყენებამ დოცეტაქსელთან (75 ან 100 მგ/მ2) (სორაფენიბის 3-დღიანი შესვენებით დოცეტაქსელის მიღებისას) გამოიწვია დოცეტაქსელის AUC-ის 36-80%-ით ზრდა. სიფრთხილეა რეკომენდებული სორაფენიბის დოცეტაქსელთან ერთად მიღებისას (იხ. ნაწილი 4.5).

ნეომიცინი: ნეომიცინის და სხვა ანტიბიოტიკების ერთდროულმა გამოყენებამ, რომლებიც არღვევენ ნაწლავის ფლორას, შეიძლება გამოიწვიოს სორაფენიბის ბიოშეღწევადობის შემცირება (იხ. ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები). ანტიბიოტიკებით მკურნალობის კურსის დაწყებამდე უნდა შეფასდეს პლაზმაში სორაფენიბის კონცენტრაციის შემცირების რისკი.

ფილტვის კიბოსთვის პლატინის შემცველი ქიმიოთერაპიის დროს სორაფენიბის გამოყენება დაკავშირებულია მაღალ სიკვდილიანობასთან.  

ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს მქონე პაციენტების ორ რანდომიზებულ კვლევაში, ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომის მქონე პაციენტების ქვეჯგუფში საერთო გადარჩენის HR იყო 1.81 (95% CI 1.19, 2.74), რომლებიც იღებდნენ სორაფენიბს პაკლიტაქსელის/კარბოპლატინის გარდა , ხოლო მათში, ვინც იღებდა დამატებით თერაპიას გემციტაბინის/ცისპლატინის მიმართ ეს შეადგენდა 1.22 (95% CI 0.82, 1.80).  გარდაცვალების ერთი უპირატესი მიზეზი არ დაფიქსირებულა. თუმცა, რესპირატორული უკმარისობის, სისხლდენის და ინფექციების გამო გვერდითი რეაქციების უფრო მაღალი სიხშირე დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ სორაფენიბს პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიის გარდა.

დაავადების სპეციფიკური გაფრთხილებები

ფარისებრი ჯირკვლის დიფერენცირებული კიბო (DTC)

რეკომენდებულია, რომ ექიმებმა ყურადღებით შეაფასონ პაციენტის პროგნოზი მკურნალობის დაწყებამდე დაზიანების მაქსიმალური ზომის (იხ. ნაწილი 5.1), დაავადებასთან დაკავშირებული სიმპტომების (იხ. ნაწილი 5.1) და პროგრესირების სიჩქარის გათვალისწინებით.

საეჭვო გვერდითი რეაქციების მკურნალობამ შეიძლება მოითხოვოს სორაფენიბის თერაპიის დროებითი შეწყვეტა ან დოზის შემცირება. მე-5 კვლევაში (იხ. ნაწილი 5.1), დოზის შეწყვეტა და დოზის შემცირება საჭირო იყო სუბიექტების 37%-ში და სუბიექტების 35%-ში სორაფენიბის მკურნალობის პირველი ციკლის განმავლობაში. გვერდითი ეფექტების მხოლოდ ნაწილობრივ შემსუბუქება შესაძლებელია დოზის შემცირებით. ამიტომ რეკომენდებულია სარგებლიანობა-რისკის განმეორებითი შეფასება სიმსივნის საწინააღმდეგო აქტივობისა და ტოლერანტობის გათვალისწინებით.

სისხლდენა DTK-ში

სისხლდენის პოტენციური რისკის გამო, DTC პაციენტებმა უნდა მიიღონ ადგილობრივი მკურნალობა ტრაქეის, ბრონქების და საყლაპავის ინფილტრაციისთვის სორაფენიბის გამოყენებამდე.

ჰიპოკალციემია DTC-ში

რეკომენდებულია სისხლში კალციუმის დონის მჭიდრო მონიტორინგი DTC-ის მქონე პაციენტებში სორაფენიბის გამოყენებისას.

კლინიკურ კვლევებში ჰიპოკალცემია უფრო ხშირი და მძიმე იყო DTC-ის მქონე პაციენტებში, განსაკუთრებით ჰიპოპარათირეოზის ისტორიის მქონე პაციენტებში, ვიდრე პაციენტებში თირკმელუჯრედოვანი ან ჰეპატოცელულური კარცინომათ. მე-3 და მე-4 ხარისხის ჰიპოკალციემია განვითარდა DTC პაციენტების 6.8%-ში და 3.4%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ სორაფენიბით (იხ. ნაწილი 4.8). მძიმე ჰიპოკალცემია უნდა გამოსწორდეს ისეთი გართულებების თავიდან ასაცილებლად, როგორიცაა QT გახანგრძლივება ან Torsade de pointes (იხილეთ ნაწილი 4.4).

TSH სუპრესია DTK-ში

მე-5 კვლევაში (იხ. ნაწილი 5.1), TSH დონის მატება 0.5 mU/ლ-ზე მეტი დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ სორაფენიბით. რეკომენდებულია TSH დონის მჭიდრო მონიტორინგი DTC-ის მქონე პაციენტებში სორაფენიბის გამოყენებისას.

თირკმლის უჯრედოვანი კარცინომა

მაღალი რისკის მქონე პაციენტები MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) პროგნოზული ჯგუფის მიხედვით არ იყო ჩართული თირკმლის უჯრედოვანი კარცინომის III ფაზის კლინიკურ კვლევაში (იხ. ნაწილი 5.1 ფარმაკოდინამიკური თვისებები, კვლევა 1), ამიტომ სარგებლობა-რისკის შეფასება არ იყო ჩატარებული ამ პაციენტებში.

4.5.ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

CYP3A4 ინდუქტორები

რიფამპინის მიღებამ სორაფენიბის ერთჯერადი დოზის მიღებამდე 5 დღით ადრე გამოიწვია სორაფენიბის AUC საშუალოდ 37%-ით შემცირება. CYP3A4 აქტივობის და/ან გლუკურონიდაციის სხვა ინდუქტორებმა (მაგ., წმინდა იოანეს ვორტი, ფენიტოინი, კარბამაზეპინი, ფენობარბიტალი და დექსამეტაზონი) ასევე შეიძლება გაზარდონ სორაფენიბის მეტაბოლიზმი და ამით შეამცირონ სორაფენიბის კონცენტრაცია.

CYP3A4 ინჰიბიტორები

კეტოკონაზოლი, CYP3A4 ძლიერი ინჰიბიტორი, არ ცვლიდა სორაფენიბის ერთჯერადი 50 მგ დოზის საშუალო AUC-ს, როდესაც შეყვანილი იქნა დღეში ერთხელ 7 დღის განმავლობაში ჯანმრთელ მამაკაც მოხალისეებში. ამიტომ, კლინიკური ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება სორაფენიბსა და CYP3A4 ინჰიბიტორებს შორის ნაკლებად სავარაუდოა.

CYP2B6, CYP2C8 და CYP2C9 სუბსტრატები

სორაფენიბი თრგუნავს CYP2B6, CYP2C8 და CYP2C9 in vitro მსგავსი პოტენციალით. თუმცა, კლინიკურ ფარმაკოკინეტიკურ კვლევებში, სორაფენიბის 400 მგ ორჯერ დღეში ერთდროულმა გამოყენებამ ციკლოფოსფამიდთან, CYP2B6 სუბსტრატთან ან პაკლიტაქსელთან, CYP2C8 სუბსტრატთან ერთად, არ გამოიწვია კლინიკურად მნიშვნელოვანი ინჰიბიცია. ეს მონაცემები ვარაუდობს, რომ 400 მგ სორაფენიბის რეკომენდებული დოზა დღეში ორჯერ შეიძლება არ წარმოადგენდეს CYP2B6 ან CYP2C8 ინ ვივო ინჰიბიტორს.

სორაფენიბი აინჰიბირებს CYP2B6 და CYP2C8 in vitro Ki მნიშვნელობებით, შესაბამისად, 6 და 1-2 μM.

ცალკეულ კლინიკურ კვლევაში, სორაფენიბის ერთდროულმა გამოყენებამ პაკლიტაქსელთან ერთად გამოიწვია CYP2C8-ით წარმოქმნილი პაკლიტაქსელის აქტიური მეტაბოლიტის 6-OH პაკლიტაქსელის ექსპოზიციის ზრდა და არა შემცირება. ეს მონაცემები მიუთითებს იმაზე, რომ სორაფენიბი შეიძლება არ იყოს CYP2C8-ის ინჰიბიტორი in vivo. სხვა კლინიკურ კვლევაში, სორაფენიბის ერთდროულმა გამოყენებამ ციკლოფოსფამიდთან ერთად გამოიწვია ციკლოფოსფამიდის ექსპოზიციის მცირე დაქვეითება. თუმცა, 4-OH ციკლოფოსფამიდის, ციკლოფოსფამიდის აქტიური მეტაბოლიტის, CYP2B6-ით წარმოქმნილი სისტემური ექსპოზიციის შემცირება არ დაფიქსირებულა. ეს მონაცემები მიუთითებს, რომ სორაფენიბი შეიძლება არ იყოს CYP2B6-ის ინჰიბიტორი in vivo.

ადამიანის ღვიძლის მიკროზომების გამოყენებით ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ სორაფენიბი არის CYP2C9-ის კონკურენტული ინჰიბიტორი Ki მნიშვნელობით 7-8 μM. გარდა ამისა, სორაფენიბთან და ვარფარინთან, CYP2C9 სუბსტრატით, ერთდროულმა მკურნალობამ არ გამოიწვია საშუალო PT-INR ცვლილებები პლაცებოსთან შედარებით. ამიტომ, სორაფენიბის მიერ CYP2C9 ინ ვივო ინჰიბირების კლინიკურად მნიშვნელოვანი რისკი ასევე მოსალოდნელია დაბალი ხარისხით. თუმცა, პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ვარფარინს ან ფენპროკუმონს, რეგულარულად უნდა შემოწმდეს INR (იხილეთ ნაწილი 4.4).

CYP3A4, CYP2D6 და CYP2C19 სუბსტრატები

CYP3A4, CYP2D6 და სორაფენიბის და მიდაზოლამის, დექსტრომეტორფანის ან ომეპრაზოლის ერთდროული გამოყენება, რომლებიც წარმოადგენენ CYP2C19 ციტოქრომების სუბსტრატებს, არ ცვლის ამ აგენტების ექსპოზიციას. ეს მიუთითებს იმაზე, რომ სორაფენიბი არ არის ამ ციტოქრომ P450 იზოფერმენტების ინჰიბიტორი ან ინდუქტორი. აქედან გამომდინარე, მოსალოდნელი არ არის სორაფენიბის კლინიკური ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება ამ ფერმენტების სუბსტრატებთან.

UGT1A1 და UGT1A9 სუბსტრატები

ინ ვიტრო, სორაფენიბი აფერხებდა გლუკურონიდაციას UGT1A1 და UGT1A9-ის მეშვეობით. ამ აღმოჩენის კლინიკური მნიშვნელობა უცნობია (იხ. ნაწილი 4.4). ირინოტეკანთან ერთად სორაფენიბის კლინიკური გამოყენების შედეგად, აქტიური მეტაბოლიტი, SN-38, ხელახლა მეტაბოლიზდება UGT1A1-ით, რაც იწვევს SN-38-ის AUC-ის 67-120%-ით მატებას.

ინ ვიტრო კვლევები CYP ფერმენტის ინდუქციის შესახებ

CYP1A2 და CYP3A4 აქტივობა უცვლელი დარჩა კულტივირებული ადამიანის ჰეპატოციტების სორაფენიბით მკურნალობის შემდეგ, რაც მიუთითებს იმაზე, რომ სორაფენიბი ნაკლებად სავარაუდოა იყოს CYP1A2 და CYP3A4 ინდუქტორი.

P-gp სუბსტრატები

ინ ვიტრო, სორაფენიბი აინჰიბირებს სატრანსპორტო პროტეინს p-გლიკოპროტეინს (P-gp). არ არის გამორიცხული P-gp სუბსტრატების, როგორიცაა დიგოქსინის, პლაზმური კონცენტრაციების გაზრდის შესაძლებლობა სორაფენიბთან ერთდროული მკურნალობის შედეგად.

სხვა ანტინეოპლასტიკურ საშუალებებთან კომბინაცია

სორაფენიბი გამოიყენებოდა კლინიკურ კვლევებში სხვადასხვა სხვა ანტი-ნეოპლასტიურ საშუალებებთან ერთად, მათ შორის როგორიცაა გემციტაბინი, ცისპლატინი, ოქსალიპლატინი, პაკლიტაქსელი, კარბოპლატინი, კაპეციტაბინი, დოქსორუბიცინი, ირინოტეკანი, დოცეტაქსელი და ციკლოფოსფამიდი, ჩვეულებრივ გამოყენებული დოზირების რეჟიმებში. სორაფენიბს არ ჰქონდა კლინიკურად მნიშვნელოვანი ეფექტი გემციტაბინის, ცისპლატინის, კარბოპლატინის, ოქსალიპლატინის ან ციკლოფოსფამიდის ფარმაკოკინეტიკაზე.

პაკლიტაქსელი/კარბოპლატინი

პაკლიტაქსელის (225 მგ/მ2) და კარბოპლატინის (AUC=6) ერთდროულმა გამოყენებამ სორაფენიბთან (£400 მგ ორჯერ დღეში), სორაფენიბის დოზის 3-დღიანი შესვენებით პაკლიტაქსელის/კარბოპლატინის მიღებისას რაიმე მნიშვნელოვანი გავლენა არ მოახდინა პაკლიტაქსელის ფარმაკოკინეტიკაზე.

პაკლიტაქსელის (225 მგ/მ2, 3 კვირაში ერთხელ) და კარბოპლატინის (AUC=6) ერთდროულმა მიღებამ სორაფენიბთან (400 მგ ორჯერ დღეში, სორაფენიბის დოზის შესვენების გარეშე) გამოიწვია სორაფენიბის ექსპოზიციის 47%-ით, პაკლიტაქსელის ექსპოზიციის 29%-ით მომატება და პაკლიტაქსელის ექსპოზიციის მატება 6%. კარბოპლატინის ფარმაკოკინეტიკაზე არ იმოქმედა.  ეს მონაცემები მიუთითებს, რომ დოზის კორექცია საჭირო არ არის პაკლიტაქსელისა და კარბოპლატინის სორაფენიბთან ერთად მიღებისას, სორაფენიბის დოზის 3-დღიანი ინტერვალის გათვალისწინებით. სორაფენიბის და პაკლიტაქსელის ექსპოზიციის დაფიქსირებული ზრდის კლინიკური მნიშვნელობა შესვენების გარეშე ერთდროული მიღების შემდეგ უცნობია.

კაპეციტაბინი

კაპეციტაბინის (750-1050 მგ/მ2 ორჯერ დღეში, 1-14 დღე ყოველი 21 დღის პერიოდი) და სორაფენიბის (200 ან 400 მგ ორჯერ დღეში, უწყვეტი-უწყვეტი მიღება) ერთდროულმა გამოყენებამ არ გამოიწვია მნიშვნელოვანი ცვლილებები სორაფენიბის ექსპოზიციაში; თუმცა, ამან გამოიწვია კაპეციტაბინის ექსპოზიციის 15-50% ზრდა და 5-FU ექსპოზიციის 0-52% ზრდა. ეს მსუბუქი და ზომიერი მატება კაპეციტაბინისა და 5-FU ექსპოზიციის დროს, რომელიც შეინიშნებოდა სორაფენიბის ერთდროული გამოყენებისას კლინიკური მნიშვნელობა უცნობია.

დოქსორუბიცინი/ირინოტეკანი

სორაფენიბთან ერთდროულმა გამოყენებამ გამოიწვია დოქსორუბიცინის AUC 21%-ით ზრდა. ირინოტეკანთან ერთად მიღებისას, რომლის აქტიური მეტაბოლიტი SN-38 შემდგომში მეტაბოლიზდება UGT1A1-ით, ხდება SN-38-ის AUC 67-120%-ით და ირინოტეკანის AUC-ის 26-42%-ით მატება. ამ აღმოჩენების კლინიკური მნიშვნელობა უცნობია (იხ. ნაწილი 4.4).

დოცეტაქსელი

დოცეტაქსელის (75 ან 100 მგ/მ2 შეყვანილი ყოველ 21 დღეში) სორაფენიბთან ერთად (200 ან 400 მგ ორჯერ დღეში 21-დღიანი ციკლის მე-2 დღიდან მე-19 დღეს, 3-დღიანი შესვენებით სორეფენიბისგან დოცეტაქსელის მიღებისას) ერთდროულმა გამოყენებამ გამოიწვია დოცეტაქსელის AUC 36-80%-ით და დოცეტაქსელის Cmax 16-32%-ით მომატება. სიფრთხილეა რეკომენდებული სორაფენიბის დოცეტაქსელთან ერთად მიღებისას (იხ. ნაწილი 4.4).

ანტიბიოტიკებთან კომბინაცია

ნეომიცინი

ნეომიცინის, არასისტემური ანტიმიკრობული აგენტის ერთდროული მიღება, რომელიც გამოიყენება კუჭ-ნაწლავის ფლორის აღმოსაფხვრელად, აინჰიბირებს სორაფენიბის ენტეროჰეპატურ გადამუშავებას (იხ. ნაწილი 5.2), რაც იწვევს სორაფენიბის ექსპოზიციის შემცირებას. სორაფენიბის საშუალო ექსპოზიცია შემცირდა 54%-ით ჯანმრთელ მოხალისეებში, რომლებიც მკურნალობდნენ 5-დღიანი ნეომიცინის რეჟიმით. ამ აღმოჩენების კლინიკური მნიშვნელობა უცნობია. სხვა ანტიბიოტიკების ეფექტები შესწავლილი არ არის, მაგრამ სავარაუდოდ დაკავშირებულია გლუკურონიდაზას აქტივობის შემცირების უნართან.

პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორებთან კომბინაცია

ომეპრაზოლი

ომეპრაზოლთან ერთდროული მიღება არ ახდენს გავლენას სორაფენიბის ფარმაკოკინეტიკაზე. სორაფენიბის დოზის კორექცია საჭირო არ არის.

4.6.ორსულობა და ლაქტაცია

ზოგადი მითითებები

ორსულობის კატეგორიაა D

რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალები / ჩასახვის საწინააღმდეგო საშუალებები (კონტრაცეფცია).

ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ სორაფენიბი არის ტერატოგენული და ემბრიოტოქსიური. რეპროდუქციული ასაკის ქალებმა უნდა გამოიყენონ ეფექტური კონტრაცეფცია მკურნალობის დროს და მკურნალობის შემდეგ სულ მცირე 2 კვირის განმავლობაში (იხ. ნაწილი 4.4, ნაწილი 5.3). ქალები უნდა მოერიდონ დაორსულებას მკურნალობის დროს. რეპროდუქციული პოტენციალის ქალები უნდა იყვნენ ინფორმირებული ნაყოფისათვის პოტენციური საფრთხის შესახებ, როგორიცაა მძიმე მანკები (ტერატოგენურობა), ზრდის შეფერხება და ნაყოფის სიკვდილი (ემბრიოტოქსიურობა).

ორსულობის პერიოდი

სორაფენიბს აქვს მავნე ფარმაკოლოგიური მოქმედება ორსულობაზე და/ან ნაყოფზე/ახალშობილზე.

არ არსებობს ადექვატური და კარგად კონტროლირებადი კვლევები ორსულ ქალებში, რომლებიც იყენებენ სორაფენიბს. რეპროდუქციული ტოქსიკურობა, მალფორმაციების ჩათვლით, გამოვლინდა ცხოველებში ჩატარებულ კვლევებში (იხ. ნაწილი 4.4). აღმოჩნდა, რომ სორაფენიბი და მისი მეტაბოლიტები კვეთენ პლაცენტას ვირთხებში და მოსალოდნელია, რომ სორაფენიბი აფერხებს ანგიოგენეზს ნაყოფში.

სორაფენიბი არ უნდა იქნას გამოყენებული ორსულობის დროს. ექიმებმა შეიძლება განიხილონ ამ პრეპარატის გამოყენება მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ მოსალოდნელი სარგებელი ამართლებს ნაყოფისთვის პოტენციურ რისკებს (იხილეთ ნაწილი 4.4, ნაწილი 5.3).

ლაქტაციის პერიოდი

უცნობია გამოიყოფა თუ არა ნექსავარი დედის რძეში. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ სორაფენიბი და/ან მისი მეტაბოლიტები გამოიყოფა რძეში. ვინაიდან სორაფენიბს შეიძლება ჰქონდეს მავნე ზეგავლენა ნაყოფის ზრდასა და განვითარებაზე, ძუძუთი კვება უნდა შეწყდეს სორაფენიბით მკურნალობის დროს.

რეპროდუქციული უნარი/ნაყოფიერება

ცხოველებზე ჩატარებული კვლევების შედეგები მიუთითებს, რომ სორაფენიბმა შეიძლება დაარღვიოს ნაყოფიერება მამაკაცებსა და ქალებში (იხ. ნაწილი 5.3).

4.7. ზეგავლენა ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე

ნექსავარით არ ჩატარებულა კვლევები მანქანის ან მექანიზმების მართვის უნარზე ზეგავლენის შესახებ. არ არსებობს არანაირი მტკიცებულება იმისა, რომ ნექსავარი ზემოქმედებს ავტომობილის მართვის ან მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე.

4.8.არასასურველი ეფექტები

ყველაზე მნიშვნელოვანი სერიოზული გვერდითი რეაქციები იყო მიოკარდიუმის ინფარქტი/იშემია, კუჭ-ნაწლავის პერფორაცია, მედიკამენტებით გამოწვეული ჰეპატიტი, სისხლჩაქცევა და ჰიპერტენზია/ჰიპერტენზიული კრიზი.

ყველაზე ხშირი გვერდითი რეაქციები იყო დიარეა, დაღლილობა, ალოპეცია, ინფექცია, ხელ-ფეხის კანის რეაქცია (შეესაბამება palmarplantar erythrodysesthesia სინდრომს MedDRA-ში), გამონაყარი, წონის დაკლება, მადის დაკარგვა, გულისრევა, კუჭ-ნაწლავის და მუცლის ტკივილი, ჰიპერტენზია და სისხლდენა.

ყველა გვერდითი რეაქცია, რომელიც წარმოიქმნება მრავალჯერადი კლინიკური კვლევების დროს ან გამოვლენილია პოსტმარკეტინგული გამოყენებისას, ჩამოთვლილია ქვემოთ სისტემ-ორგანული კლასის (MedDRA) და სიხშირის მიხედვით. სიხშირის დონეები განისაზღვრება შემდეგნაირად: ძალიან ხშირი (³1/10), ხშირი (³1/100,<1/10), არახშირი (³1/1.000,<1/100), იშვიათი (³1/10.000-დან<1/1.000), უცნობი (შეუძლებელია შეფასდეს არსებული მონაცემებით).

სიხშირის თითოეული ჯგუფის ფარგლებში არასასურველი ეფექტები წარმოდგენილია კლების სიმძიმის მიხედვით.

ინფექციები და ინვაზიები

ძალიან ხშირი: ინფექცია

ხშირი: ფოლიკულიტი

სისხლისა და ლიმფური სისტემის დაავადებები

ძალიან ხშირი: ლიმფოპენია

ხშირი: ლეიკოპენია, ნეიტროპენია, ანემია, თრომბოციტოპენია

იმუნური სისტემის დაავადებები

არახშირი: ანაფილაქსიური რეაქცია, ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები (კანის რეაქციების და ჭინჭრის ციების ჩათვლით)

იშვიათი: ანგიონევროზული შეშუპება

ენდოკრინული დაავადებები

ხშირი: ჰიპოთირეოზი

არახშირი: ჰიპერთირეოზი.

მეტაბოლიზმი და კვების დაავადებები

ძალიან ხშირი: ანორექსია, ჰიპოფოსფატემია.

ხშირი: ჰიპოკალციემია, ჰიპოკალიემია, ჰიპონატრიემია, ჰიპოგლიკემია

არახშირი: დეჰიდრატაცია

უცნობია: სიმსივნის ლიზისის სინდრომი

ფსიქიატრიული დაავადებები

ხშირი: დეპრესია

ნერვული სისტემის დაავადებები

ხშირი: პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია, დისგეუზია

არახშირი: უკანა შექცევადი ლეიკოენცეფალოპათია*

უცნობია: ენცეფალოპათია

ყურის და ლაბირინთის დაავადებები

ხშირი: ტინიტუსი

გულის დაავადებები

ხშირი: გულის შეგუბებითი უკმარისობა*, მიოკარდიუმის იშემია და/ან ინფარქტი*

იშვიათი: QT გახანგრძლივება

სისხლძარღვთა დაავადებები

ძალიან ხშირი: სისხლდენა (მათ შორის კუჭ-ნაწლავის,* სასუნთქი გზების* და ცერებრალური სისხლდენა*), ჰიპერტენზია

ხშირი: ცხელი ციმციმები

არახშირი: ჰიპერტენზიული კრიზისი*

სუნთქვის, გულმკერდის და შუასაყარის დარღვევები

ხშირი: რინორეა, დისფონია

არახშირი: ფილტვის ინტერსტიციული დაავადების მსგავსი მოვლენები* (მათ შორის პნევმონიტის, რადიაციული პნევმონიტის, მწვავე რესპირატორული დისტრეს სინდრომის, ინტერსტიციული პნევმონიტის, პულმონიტის და ფილტვის ანთების შესახებ შეტყობინებები).

უცნობია: ანევრიზმები და არტერიული დისექცია

კუჭ-ნაწლავის დაავადებები

ძალიან ხშირი: დიარეა, გულისრევა, ღებინება, ყაბზობა

ხშირი: სტომატიტი (პირის სიმშრალისა და გლოსოდინიის ჩათვლით), დისპეფსია, დისფაგია, გასტროეზოფაგური რეფლუქს დაავადება

არახშირი: პანკრეატიტი, გასტრიტი, კუჭ-ნაწლავის პერფორაციები*

ჰეპატობილიარული დაავადებები

არახშირი: ბილირუბინის მომატება და სიყვითლე, ქოლეცისტიტი, ქოლანგიტი.

იშვიათი: მედიკამენტებით გამოწვეული ჰეპატიტი*

კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დაავადებები

ძალიან ხშირი: კანის სიმშრალე, გამონაყარი, ალოპეცია, ხელ-ფეხის კანის რეაქცია**, ქავილი, ერითემა

ხშირი: კანის კერატოაკანთომა/ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომა, ექსფოლიაციური დერმატიტი, აკნე, კანის დესკვამაცია, ჰიპერკერატოზი

არახშირი: ეგზემა, მულტიფორმული ერითემა.

იშვიათი: რადიაციული დერმატიტი, ლეიკოციტოკლასტური ვასკულიტი, სტივენს-ჯონსონის სინდრომი, ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი*

ჩონჩხ-კუნთოვანი სისტემის, შემაერთებელი ქსოვილისა და ძვლის დაავადებები

ძალიან ხშირი: ართრალგია

ხშირი: მიალგია, კუნთების სპაზმი.

იშვიათი: რაბდომიოლიზი

თირკმელებისა და საშარდე გზების დაავადებები

ხშირი: თირკმლის უკმარისობა, პროტეინურია.

იშვიათი: ნეფროზული სინდრომი

რეპროდუქციული სისტემის და სარძევე ჯირკვლების დაავადებები

ხშირი: ერექციული დისფუნქცია

არახშირი: გინეკომასტია

ზოგადი დარღვევები და გართულებები, რომლებიც დაკავშირებულია გამოყენების ადგილთან

ძალიან ხშირი: დაღლილობა, ტკივილი (მათ შორის პირის ღრუს, მუცლის, ძვლების, სიმსივნის ტკივილი და თავის ტკივილი), ცხელება.

ხშირი: ასთენია, გრიპის მსგავსი დაავადება, ლორწოვანის ანთება

კვლევები

ძალიან ხშირი: წონის დაკლება, ამილაზას მომატება, ლიპაზის მომატება

ხშირი: ტრანსამინაზების გარდამავალი მატება.

არახშირი: სისხლში ტუტე ფოსფატაზას ტრანზიტორული მატება, არანორმალური INR (საერთაშორისო ნორმალიზებული თანაფარდობა), პროთრომბინის პათოლოგიური დონე.

* ეს გვერდითი რეაქციები შეიძლება იყოს სიცოცხლისათვის საშიში ან ფატალური. ასეთი მოვლენები ან იშვიათია ან ნაკლებად გავრცელებული, ვიდრე იშვიათი.

** თავსებადია პალმარის პლანტარული ერითროდისესთეზიის სინდრომთან MedDRA-ში.

დამატებითი ინფორმაცია წამლის გარკვეული გვერდითი რეაქციების შესახებ

გულის შეგუბებითი უკმარისობა

გულის შეგუბებითი უკმარისობა - კლინიკურ კვლევებში, გულის შეგუბებითი უკმარისობა მოხსენებული იყო, როგორც გვერდითი მოვლენა სორაფენიბით ნამკურნალები პაციენტების 1.9%-ში (n=2276). თირკმლის უჯრედოვანი კარცინომის (RCC) კვლევაში 11213 (კვლევა 1) გვერდითი მოვლენები, რომლებიც შეესაბამება გულის შეგუბებით უკმარისობას, დაფიქსირდა პაციენტების 1.7%-ში, რომლებსაც მკურნალობდნენ სორაფენიბით და 0.7%-ში პლაცებო ჯგუფში.

ეპატოცელულური კარცინომის (HCC) 100554 კვლევაში (კვლევა 3), ეს მოვლენები დაფიქსირდა პაციენტების 0.99%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ სორაფენიბით და 1.1%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ პლაცებოთი.

ორმა რანდომიზებულმა, პლაცებოზე კონტროლირებადმა კვლევამ შეადარა სორაფენიბის უსაფრთხოება და ეფექტურობა ორმაგ პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში (მხოლოდ კარბოპლატინი/პაკლიტაქსელი და გემციტაბინი/ცისპლატინი) მხოლოდ პლატინაზე დაფუძნებულ ქიმიოთერაპიასთან ერთად, როგორც პირველი რიგის მკურნალობა პაციენტებისთვის, რომლებსაც აქვთ პროგრესირებადი  სიმსივნე (NSC). გაუმჯობესებული საერთო გადარჩენის პირველადი საბოლოო წერტილი არ იქნა მიღწეული. უსაფრთხოებასთან დაკავშირებული მოვლენები ზოგადად შეესაბამებოდა ადრე მოხსენებულ მოვლენებს. თუმცა, ორივე კვლევამ აჩვენა უფრო მაღალი სიკვდილიანობა ფილტვის ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომის მქონე პაციენტთა ქვეჯგუფში, რომლებსაც მკურნალობდნენ სორაფენიბით და პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიით, ვიდრე ორმაგი პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიით (კარბოპლატინი/პაკლიტაქსელი და გემციტაბინი/ცისპლატინი ცალკე) (HR 1.22, 95% CI 0.82- 1.80). ამ აღმოჩენების საბოლოო დასაბუთება არ არის გამოვლენილი.

უსაფრთხოება ასევე შეფასდა II ფაზის კვლევის ფარგლებში. ეს გაერთიანებული მონაცემები მომდინარეობს 638 პაციენტისგან, რომლებიც მკურნალობდნენ სორაფენიბით, მათ შორის 202 პაციენტი თირკმლის უჯრედოვანი კარცინომით, 137 პაციენტი ჰეპატოცელულარული კარცინომით და 299 პაციენტი სხვა სიმსივნით. ამ გაერთიანებული მონაცემების ფარგლებში, ყველაზე ხშირად მოხსენებული წამალთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციები პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ სორაფენიბით იყო: გამონაყარი (38%), დიარეა (37%), ხელის და ფეხის კანის რეაქცია (35%) და დაღლილობა (33%). მე-3 და მე-4 ხარისხის წამლებთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციები საერთო ტოქსიკურობის კრიტერიუმების (CTC) მიხედვით (v 2.0) იყო 37% და 3%, შესაბამისად, პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ სორაფენიბს.

კლინიკურ კვლევებში, მედიკამენტების გარკვეული გვერდითი რეაქციები, მათ შორის ხელი ფეხის კანის რეაქციები, დიარეა, ალოპეცია, წონის კლება, ჰიპერტენზია, ჰიპოკალციემია და კანის კერატოაკანთომა/ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომა, მნიშვნელოვნად მაღალი სიხშირით აღინიშნებოდა ფარისებრი ჯირკვლის დიფერენცირებული კიბოს მქონე პაციენტებში, ვიდრე პაციენტებში, რომლებთაც აღენიშნებოდათ თირკმლის უჯრედოვანი ან ჰეპატოკარცინომა.

ლაბორატორიული ტესტის ანომალიები პაციენტებში RCC (კვლევა 11213) (კვლევა 1)  

ხშირად აღინიშნა ლიპაზის და ამილაზას დონის მატება. კვლევაში 11213, გვერდითი მოვლენების საერთო ტერმინოლოგიის კრიტერიუმები (CTCAE) მე-3 ან მე-4 ხარისხის ლიპაზის მომატება მოხსენებული იყო პაციენტების 12%-ში სორაფენიბის ჯგუფში, პლაცებო ჯგუფში მყოფი პაციენტების 7%-თან შედარებით. CTCAE მე-3 ან მე-4 ხარისხის ამილაზას მომატება დაფიქსირდა პაციენტების 1%-ში სორაფენიბის ჯგუფში, პლაცებო ჯგუფში მყოფი პაციენტების 3%-თან შედარებით. კვლევაში 1, კლინიკური პანკრეატიტი მოხსენებული იყო 451 პაციენტიდან 2-ში სორაფენიბის ჯგუფში (CTCAE 4 ხარისხი) და 1 451 პაციენტიდან პლაცებო ჯგუფში (CTCAE 2 ხარისხი).

ჰიპოფოსფატემია იყო საერთო ლაბორატორიული ანომალია, რომელიც დაფიქსირდა სორაფენიბით ნამკურნალები პაციენტების 45%-ში და პლაცებო პაციენტების 11%-ში. CTCAE მე-3 ხარისხის ჰიპოფოსფატემია (1-2 მგ/დლ) დაფიქსირდა პაციენტების 13%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ სორაფენიბით და პაციენტების 3%-ში პლაცებო ჯგუფში. CTCAE მე-4 ხარისხის ჰიპოფოსფატემიის შემთხვევები (<1 მგ/დლ) არ იყო მოხსენებული სორაფენიბის და პლაცებოს ჯგუფში. სორაფენიბთან ასოცირებული ჰიპოფოსფატემიის ეტიოლოგია უცნობია.

CTCAE მე-3 ან მე-4 ხარისხის მოვლენები დაფიქსირდა პაციენტების 13%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ სორაფენიბით ლიმფოპენიისთვის და პაციენტების 7%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ პლაცებოთი, და პაციენტების 5%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ სორაფენიბით ნეიტროპენიისთვის და პაციენტების 2%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ პლაცებოთი, ანემიისთვის სორაფენიბის თერაპიაზე მყოფი პაციენტების 2% და პლაცებო პაციენტების 4% და თრომბოციტოპენია დაფიქსირდა სორაფენიბით ნამკურნალები პაციენტების 1%-ში და პლაცებო პაციენტების 0%-ში. ჰიპოკალციემია დაფიქსირდა პაციენტების 12%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ სორაფენიბით, იმ პაციენტების 7.5%-თან შედარებით, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს. ყველაზე გავრცელებული ჰიპოკალცემია დაბალი ხარისხისაა (CTCAE 1 და 2 ხარისხი). CTCAE მე-3 ხარისხის ჰიპოკალციემია (6-7 მგ/დლ) დაფიქსირდა პაციენტების 1.1%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ სორაფენიბით და 0.2%-ში CTCAE მე-4 ხარისხის ჰიპოკალცემია (<6.0 მგ/დლ) ასევე აღენიშნებოდათ პაციენტების 1.1%-ს, რომლებიც მკურნალობდნენ სორაფენიბით. სორაფენიბთან ასოცირებული ჰიპოკალცემიის ეტიოლოგია უცნობია. ჰიპოკალიემია დაფიქსირდა პაციენტების 9.5%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ სორაფენიბით, პაციენტების 5.9%-თან შედარებით, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს. ყველაზე გავრცელებული ჰიპოკალიემია არის დაბალი ხარისხის (CTCAE ხარისხი 1). CTCAE მე-3 ხარისხის ჰიპოკალიემია დაფიქსირდა პაციენტების 0.4%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ სორაფენიბით და 0.7%-ში პლაცებო ჯგუფში. მე-4 ხარისხის ჰიპოკალიემია არ არის მოხსენებული.

ლაბორატორიული ანომალიები HCC პაციენტებში (კვლევა 100554)

ლიპაზის მატება დაფიქსირდა პაციენტთა 40%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ ნექსავარით, ხოლო პლაცებო ჯგუფში მყოფ პაციენტების 37%-ში. CTCAE მე-3 ან მე-4 ხარისხის ლიპაზას მომატება აღინიშნა ორივე ჯგუფის პაციენტების 9%-ში. ამილაზას მატება დაფიქსირდა პაციენტების 34%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ ნექსავარით, პლაცებო ჯგუფში მყოფი პაციენტების 29%-თან შედარებით. CTCAE მე-3 ან მე-4 ხარისხის ამილაზას მომატება მოხსენებული იყო პაციენტების 2%-ში ორივე ჯგუფში. ლიპაზისა და ამილაზას მატების უმეტესობა იყო გარდამავალი და არ საჭიროებდა ნექსავარით თერაპიის შეწყვეტას უმეტეს შემთხვევაში. კლინიკური პანკრეატიტი მოხსენებული იყო 297 პაციენტიდან 1-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ ნექსავარით (CTCAE მე-2 ხარისხი).

ჰიპოფოსფატემია იყო საერთო ლაბორატორიული აღმოჩენა, რომელიც დაფიქსირდა ნექსავარით ნამკურნალები პაციენტების 35%-ში და პლაცებო პაციენტების 11%-ში. CTCAE მე-3 ხარისხის ჰიპოფოსფატემია (1-2 მგ/დლ) დაფიქსირდა პაციენტთა 11%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ ნექსავარით და პაციენტების 2%-ში პლაცებო ჯგუფში; აღინიშნა CTCAE მე-4 ხარისხის ჰიპოფოსფატემიის 1 შემთხვევა (<1 მგ/დლ) მოხსენებული პლაცებოს ჯგუფში. ნექსავართან დაკავშირებული ჰიპოფოსფატემიის ეტიოლოგია უცნობია.

ღვიძლის ფუნქციის ტესტების ზრდა შედარებადი იყო კვლევის 2 ჯგუფს შორის. ასპარტატ ამინოტრანსფერაზას (AST) მომატება დაფიქსირდა ნექსავარით ნამკურნალები პაციენტების 94%-ში და პლაცებო პაციენტების 91%-ში. CTCAE 3 ან 4 ხარისხის AST მომატება მოხსენებული იყო პაციენტების 16%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ ნექსავარით და პაციენტების 17%-ში პლაცებოს ჯგუფში. ALT მომატება დაფიქსირდა ნექსავარით ნამკურნალები პაციენტების 69%-ში და პლაცებო პაციენტების 68%-ში. CTCAE მე-3 ან მე-4 ხარისხის ალანინის ამინოტრანსფერაზას (ALT) მომატება მოხსენებული იყო ნექსავარით ნამკურნალები პაციენტების 3%-ში და პლაცებოთი მკურნალი პაციენტების 8%-ში. ბილირუბინის მომატება დაფიქსირდა ნექსავარით ნამკურნალები პაციენტების 47%-ში და პლაცებო პაციენტების 45%-ში. CTCAE მე-3 ან მე-4 ხარისხის ბილირუბინის მომატება დაფიქსირდა ნექსავარით ნამკურნალები პაციენტების 10%-ში და პლაცებოთი მკურნალი პაციენტების 11%-ში. ჰიპოალბუმინემია დაფიქსირდა ნექსავარით ნამკურნალები პაციენტების 59%-ში და პლაცებო პაციენტების 47%-ში; CTCAE 3 ან 4 ხარისხის ჰიპოალბუმინემია არ დაფიქსირებულა არცერთ ჯგუფში. ტუტე ფოსფატაზას მომატება დაფიქსირდა ნექსავარით ნამკურნალები პაციენტების 82.2%-ში და პლაცებო პაციენტების 82.5%-ში. CTCAE მე-3 ხარისხის ტუტე ფოსფატაზას მომატება დაფიქსირდა ნექსავარით ნამკურნალები პაციენტების 6.2%-ში და პლაცებოთი მკურნალი პაციენტების 8.2%-ში; არცერთ ჯგუფში არ დაფიქსირებულა CTCAE მე-4 ხარისხის ტუტე ფოსფატაზას მომატება. INR მატება დაფიქსირდა ნექსავარით ნამკურნალები პაციენტების 42%-ში და პლაცებო პაციენტების 34%-ში. CTCAE 3 ხარისხის INR მომატება დაფიქსირდა ნექსავარით ნამკურნალები პაციენტების 4%-ში და პლაცებო პაციენტების 2%-ში; არცერთ ჯგუფში არ იყო CTCAE 4 ხარისხის INR მატება. ლიმფოპენია დაფიქსირდა ნექსავარით ნამკურნალები პაციენტების 47%-ში და პლაცებო პაციენტების 42%-ში. CTCAE მე-3 ან მე-4 ხარისხის ლიმფოპენია მოხსენებული იყო პაციენტთა 6%-ში თითოეულ ჯგუფში. ნეიტროპენია დაფიქსირდა ნექსავარით ნამკურნალები პაციენტების 11%-ში და პლაცებო პაციენტების 14%-ში. CTCAE მე-3 ან მე-4 ხარისხის ნეიტროპენია მოხსენებული იყო პაციენტთა 1%-ში თითოეულ ჯგუფში. ანემია დაფიქსირდა ნექსავარით ნამკურნალები პაციენტების 59%-ში და პლაცებო პაციენტების 64%-ში. CTCAE მე-3 ან მე-4 ხარისხის ანემია მოხსენებული იყო პაციენტთა 3%-ში თითოეულ ჯგუფში. თრომბოციტოპენია დაფიქსირდა ნექსავარით ნამკურნალები პაციენტების 46%-ში და პლაცებო პაციენტების 41%-ში. CTCAE მე-3 ან მე-4 ხარისხის თრომბოციტოპენია მოხსენებული იყო ნექსავარით ნამკურნალები პაციენტების 4%-ში და პლაცებო პაციენტების 1%-ზე ნაკლებში.

ჰიპოკალციემია დაფიქსირდა პაციენტების 26.5%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ სორაფენიბით, შედარებით პაციენტების 14.8%-ში, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს. ყველაზე გავრცელებული ჰიპოკალცემია დაბალი ხარისხისაა (CTCAE 1 და 2 ხარისხი). CTCAE მე-3 ხარისხის ჰიპოკალციემია (6.0-7.0 მგ/დლ) დაფიქსირდა პაციენტების 1.8%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ სორაფენიბით და პაციენტების 1.1%-ში პლაცებო ჯგუფში; CTCAE მე-4 ხარისხის ჰიპოკალციემია (<6.0 მგ/დლ) ასევე დაფიქსირდა პაციენტების 0.4%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ სორაფენიბით და პაციენტების 0%-ში პლაცებო ჯგუფში. სორაფენიბთან ასოცირებული ჰიპოკალცემიის ეტიოლოგია უცნობია.

ჰიპოკალიემია დაფიქსირდა პაციენტების 9.4%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ სორაფენიბით, პაციენტების 5.9%-თან შედარებით, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს. ყველაზე გავრცელებული ჰიპოკალიემია არის დაბალი ხარისხის (CTCAE ხარისხი 1). CTCAE მე-3 ხარისხის ჰიპოკალიემია დაფიქსირდა პაციენტების 0.3%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ სორაფენიბით და 0.7%-ში პლაცებო ჯგუფში. მე-4 ხარისხის ჰიპოკალიემია არ არის მოხსენებული.

ფარისებრი ჯირკვლის კარცინომის მქონე პაციენტებში ლაბორატორიული ტესტის ანომალიები (კვლევა 5)

ჰიპოკალციემია დაფიქსირდა ნექსავარით ნამკურნალები პაციენტების 35.7%-ში პლაცებო პაციენტების 11%-თან შედარებით. ჰიპოკალციემიის უმეტესობა დაბალი ხარისხისაა. CTCAE მე-3 ხარისხის ჰიპოკალციემია დაფიქსირდა ნექსავარით ნამკურნალები პაციენტების 6.8%-ში და პლაცებო პაციენტების 1.9%-ში; CTCAE მე-4 ხარისხის ჰიპოკალციემია დაფიქსირდა პაციენტთა 3.4%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ ნექსავარით და პაციენტების 1%-ში პლაცებო ჯგუფში.

სხვა კლინიკურად მნიშვნელოვანი ლაბორატორიული ანომალიები, რომლებიც დაფიქსირდა კვლევაში, ნაჩვენებია ცხრილში 4.

ცხრილი 4: მკურნალობასთან დაკავშირებული ლაბორატორიული ტესტების ანომალიები მოხსენებული ფარისებრი ჯირკვლის დიფერენცირებული კიბოს მქონე პაციენტებში ორმაგად ბრმა პერიოდში (კვლევა 5)

ლაბორატორიული პარამეტრი (% გამოკვლეული ნიმუშები)	ნექსავარი, n = 207			პლაცებო, n = 209
	ყველა ხარისხი *	ხარისხი 3*	ხარისხი 4*	ყველა ხარისხი *	ხარისხი 3*	ხარისხი 4*
სისხლისა და ლიმფური სისტემის დაავადებები
ანემია	30.9	0.5	0	23.4	0.5	0
თრომბოციტოპენია	18.4	0	0	9.6	0	0
ნეიტროპენია	19.8	0.5	0.5	12	0	0
ლიმფოპენია	42	9.7	0.5	25.8	5.3	0
მეტაბოლიზმის და კვების დაავადებები
ჰიპოკალიემია	17.9	1.9	0	2.4	0	0
ჰიპოფოსფატემია**	19.3	12.6	0	2.4	1.4	0
ჰეპატობილიარული დაავადებები
გაზრდილი ბილირუბინი	8.7	0	0	4.8	0	0
ALT მატება	58.9	3.4	1.0	24.4	0	0
AST მატება	53.6	1.0	1.0	14.8	0	0
კვლევები
გაზრდილი ამილაზა	12.6	2.4	1.4	6.2	0	1.0
გაზრდილი ლიპაზა	11.1	2.4	0	2.9	0.5	0

* გვერდითი მოვლენების საერთო ტერმინოლოგიის კრიტერიუმები (CTCAE), ვერსია 3.0

** ნექსავართან დაკავშირებული ჰიპოფოსფატემიის ეტიოლოგია უცნობია.

 

საეჭვო გვერდითი რეაქციების შეტყობინება

სამკურნალო საშუალების ლიცენზირების შემდეგ დიდი მნიშვნელობა აქვს საეჭვო გვერდითი რეაქციების შესახებ შეტყობინებას. ეს ინფორმაცია იძლევა წამლის სარგებლის/რისკის ბალანსის მუდმივი მონიტორინგი საშუალებას. ჯანდაცვის პროფესიონალები ვალდებულნი არიან შეატყობინონ ნებისმიერი საეჭვო არასასურველი რეაქციის შესახებ თურქეთის ფარმაკოლოგიის ცენტრს (TÜFAM) (www.titck.gov.tr; ელ. ფოსტა: [email protected]; ტელ: 0 800 314 00 08; ფაქსი: 0 312 218 35 99).

 

4.9.დოზის გადაჭარბება და მკურნალობა

არ არსებობს სპეციფიური მკურნალობა ნექსავარით ზედოზირებისათვის. კლინიკურად შესწავლილი სორაფენიბის უმაღლესი დოზაა 800 მგ ორჯერ დღეში. ამ დოზით გამოვლენილი გვერდითი რეაქციები იყო ძირითადად დიარეა და დერმატოლოგიური მოვლენები. დოზის გადაჭარბების საეჭვო შემთხვევაში, ნექსავარის მიღება უნდა შეწყდეს და უნდა დაიწყოს დამხმარე თერაპია.

 

5. ფარმაკოლოგიური თვისებები

5.1.ფარმაკოდინამიკური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ანტინეოპლასტიკური საშუალებები, პროტეინ კინაზას ინჰიბიტორი.

ათქ კოდი: L01EX02

სორაფენიბი არის მულტიკინაზას ინჰიბიტორი, რომელიც ავლენს ანტიპროლიფერაციულ და ანტიანგიოგენურ თვისებებს in vitro და in vivo.

მოქმედების მექანიზმი და ფარმაკოდინამიკური ეფექტები

სორაფენიბი არის მულტიკინაზას ინჰიბიტორი, რომელიც ამცირებს სიმსივნური უჯრედების პროლიფერაციას in vitro. სორაფენიბი აფერხებს სიმსივნის ზრდას ადამიანის სიმსივნური ქსენოტრანსპლანტების ფართო სპექტრში, ათიმურ თაგვებში სიმსივნის ანგიოგენეზის ასოცირებული შემცირებით. სორაფენიბი აფერხებს სიმსივნურ უჯრედში არსებული სამიზნეების აქტივობას (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT და FLT-3) და ასევე სიმსივნის სისხლძარღვებში (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 და PDGFR-ß). სერინის/თრეონინის კინაზები არის RAF კინაზები, ხოლო c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 და PDGFR-ß არის რეცეპტორული ტიროზინ კინაზები.

კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება

ნექსავარის კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება შესწავლილი იყო ჰეპატოცელულარული კარცინომის (HCC), მეტასტაზური თირკმლის უჯრედოვანი კარცინომის (RCC) და დიფერენცირებული ფარისებრი ჯირკვლის კარცინომის (DTC) მქონე პაციენტებში.

ჰეპატოცელულარული კარცინომა

კვლევა 3 (კვლევა 100554) იყო საერთაშორისო, მულტიცენტრული, რანდომიზებული, ორმაგად ბრმა, პლაცებოზე კონტროლირებადი III ფაზის კვლევა, რომელიც ჩატარდა 602 ჰეპატოცელულარული კარცინომის პაციენტში. დაავადების დემოგრაფიული და საწყისი მახასიათებლები ნექსავარსა და პლაცებოს ჯგუფში მსგავსი იყო ECOG ქულის მიმართ (ქულა 0: 54% vs. 54%; ქულა 1: 38% vs. 39%; ქულა 2: 8% vs. 7%), TNM სტადია: <1% vs. .8% vs. 43,6%; სტადია IV: 50,8% vs.  46,9% და BCLC სტადია (სტადია B: 18,1% vs. 16,8%; სტადია C: 81,6% vs. 83,2%; სტადია D: <1% vs. 0%).

კვლევა შეწყდა მას შემდეგ, რაც დაგეგმილმა შუალედურმა OS ანალიზმა გადააჭარბა წინასწარ განსაზღვრულ ეფექტურობის ზღვარს. OS-ის ამ ანალიზმა აჩვენა ნექსავარის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი უპირატესობა პლაცებოსთან შედარებით OS-ის თვალსაზრისით (HR: 0.69, p = 0.00058, იხ. ცხრილი 5).

ამ კვლევაში, Child Pugh B ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტების მონაცემები შეზღუდულია და მხოლოდ ერთი პაციენტი Child Pugh C იყო ჩართული კვლევაში.

 

ცხრილი 5: 3. კვლევის ეფექტურობის შედეგები  (კვლევა 100554) ჰეპატოცელულურ კარცინომაში

ეფექტურობის პარამეტრი	ნექსავარი (N=299)	პლაცებო (N=303)	P დონე	HR (95% CI)
საერთო გადარჩენა (OS) [მედიანა, კვირა (95% CI)]	46.3 (40.9, 57.9)	34.4 (29.4, 39.4)	0.00058*	0.69 (0.55, 0.87)
პროგრესის დრო (TTP) [მედიანა, კვირები (95% CI)]**	24 (18, 30)	12.3 (11.7, 17.1)	0.000007	0.58 (0.45, 0.74)

CI = ნდობის ინტერვალი,

HR= Hazard-Ratio/საფრთხის თანაფარდობა (ნექსავარი და პლაცებო)

* p-მნიშვნელობა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანია, რადგან ის ო'ბრაიენ ფლემინგის 0,0077-ის წინასწარ განსაზღვრულ ლიმიტს ქვემოთაა.

** დამოუკიდებელი რადიოლოგიური მიმოხილვა

 

მეორე საერთაშორისო, მულტიცენტრულმა, რანდომიზებულმა, ორმაგად ბრმა, პლაცებოზე კონტროლირებად III ფაზა კვლევამ (კვლევა 4, 11849) შეაფასა ნექსავარის კლინიკური სარგებელი 226 პაციენტში, პროგრესირებული ჰეპატოცელულარული კარცინომათ. ჩინეთში, კორეასა და ტაივანში ჩატარებულმა ამ კვლევამ დაადასტურა კვლევის მე-3 შედეგები ნექსავარის ხელსაყრელი სარგებელს-რისკის პროფილთან თვალსაზრისით (HR (OS): 0.68, p = 0.01414). კვლევებში 3 და 4, საშიშროების თანაფარდობა თანმიმდევრულად ანიჭებდა უპირატესობას ნექსავარს პლაცებოსთან შედარებით წინასწარ განსაზღვრული სტრატიფიკაციის ფაქტორების მიხედვით (ECOG ქულა, მაკროსკოპული სისხლძარღვოვანი ინვაზიის არსებობა ან არარსებობა და/ან სიმსივნის ექსტრაჰეპატური გავრცელება). საძიებო ქვეჯგუფის ანალიზებმა აჩვენა, რომ მკურნალობის ეფექტი ნაკლებად გამოხატული იყო პაციენტებში გავრცელებული მეტასტაზებით საწყის ეტაპზე.

თირკმლის უჯრედული კარცინომა

ნექსავარის უსაფრთხოება და ეფექტურობა მოწინავე თირკმლის უჯრედოვანი კარცინომის (RCC) მკურნალობაში შესწავლილი იყო 2 კლინიკურ კვლევაში:

კვლევა 1 (კვლევა 11213) იყო მულტიცენტრული, რანდომიზებული, ორმაგად ბრმა, პლაცებოზე კონტროლირებადი III ფაზის კვლევა, რომელშიც მონაწილეობდა 903 პაციენტი. კვლევაში ჩართული იყო მხოლოდ პაციენტები თირკმლის წვრილ უჯრედული კარცინომათ და MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) დაბალი და შუალედური რისკით. პირველადი საბოლოო წერტილები იყო მთლიანი გადარჩენა და პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS). პაციენტების დაახლოებით ნახევარს აღენიშნა ECOG შესრულების ქულა 0, ხოლო პაციენტების ნახევარი დაბალი რისკის MSKCC პროგნოზულ ჯგუფშია. PFS შეფასდა ბრმა დამოუკიდებელი რადიოლოგიური მიმოხილვით RECIST კრიტერიუმების გამოყენებით. PFS ანალიზი ჩატარდა 769 პაციენტში 342 მოვლენით. მედიანური PFS იყო 167 დღე ნექსავარზე რანდომიზებულ პაციენტებში, ხოლო 84 დღე პლაცებოზე რანდომიზებულ პაციენტებში (HR=0.44; 95% CI: 0.35-0.55; p<0.000001). ასაკი, MSKCC პროგნოზული ჯგუფი, ECOG PS და წინა თერაპია გავლენას არ ახდენდა მკურნალობის ეფექტის ზომაზე. საერთო გადარჩენის შუალედური ანალიზი (მეორე შუალედური ანალიზი) ჩატარდა 903 პაციენტში, რომლიდანაც 367 შემთხვევაში დასრულდა სიკვდილით. ნომინალური ალფა მნიშვნელობა ამ ანალიზისთვის არის 0.0094. მედიანური გადარჩენა იყო 19.3 თვე ნექსავარზე რანდომიზირებული პაციენტებისთვის, ხოლო 15.9 თვე  პლაცებო პაციენტებისთვის (HR = 0.77; 95% CI: 0.63, 0.95; p = 0.015). ამ ანალიზის დროს დაახლოებით 200 პაციენტი გადავიდა პლაცებო ჯგუფიდან სორაფენიბის ჯგუფში. კვლევა 2 იყო II ფაზის შეწყვეტის კვლევა პაციენტებში მეტასტაზური ავთვისებიანი სიმსივნეებით, მათ შორის RCC. პაციენტები, რომელთა დაავადება რჩებოდა სტაბილურად ნექსავარზე, რანდომიზირებული იყვნენ პლაცებოს მისაღებად ან ნექსავარით მკურნალობის გასაგრძელებლად. პაციენტებში RCC-ით, პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS) მნიშვნელოვნად უფრო გრძელი იყო ნექსავარის ჯგუფში (163 დღე), ვიდრე პლაცებოს ჯგუფში (41 დღე) (P=0.0001, HR=0.29).

ფარისებრი ჯირკვლის დიფერენცირებული კარცინომა

კვლევა 5 (კვლევა 14295) იყო საერთაშორისო, მულტიცენტრული, რანდომიზებული, ორმაგად ბრმა, პლაცებოზე კონტროლირებადი III ფაზის კვლევა 417 პაციენტში რადიოაქტიური იოდრეფრაქტერული, ადგილობრივად განვითარებული ან მეტასტაზური დიფერენცირებული ფარისებრი ჯირკვლის კიბოთი. PFS, შეფასებული RECIST კრიტერიუმების გამოყენებით ბრმა დამოუკიდებელი რადიოლოგიური მიმოხილვით, იყო კვლევის პირველადი საბოლოო წერტილი. მეორადი საბოლოო წერტილები მოიცავდა მთლიან გადარჩენას (OS), სიმსივნის პასუხის სიჩქარეს და პასუხის ხანგრძლივობას. პროგრესირების შემდეგ, პაციენტებს მიეცათ ღია ეტიკეტირების სორაფენიბის გამოყენების უფლება. პაციენტები ჩართული იყვნენ კვლევაში, თუ მათ ჰქონდათ პროგრესი ჩარიცხვამდე 14 თვის განმავლობაში და ჰქონდათ RAI-რეფრაქტერული DTC. RAI-რეფრაქტერული DTC განისაზღვრა, როგორც დაზიანება იოდის შეწოვის გარეშე RAI სკრინინგზე ან კუმულაციური RAI >600 mCi ან პროგრესირება ერთი RAI მკურნალობის შემდეგ 16 თვის განმავლობაში ჩარიცხვამდე ან ორი RAI მკურნალობის შემდეგ 16 თვის განმავლობაში. საწყისი დემოგრაფია და პაციენტის მახასიათებლები კარგად იყო დაბალანსებული მკურნალობის ორ ჯგუფს შორის. პაციენტების 86%-ს ჰქონდათ მეტასტაზები ფილტვებში, 51%-ს ლიმფურ კვანძებში და 27%-ს ძვლებში. თითქმის ყველა პაციენტს ჩაუტარდა თირეოიდექტომია (99.5%) და მიიღო საშუალო კუმულაციური რადიოაქტიური აქტივობა დაახლოებით 400 mCi. პაციენტთა უმეტესობას ჰქონდა პაპილარული კარცინომა (56.8%), რასაც მოჰყვა ფოლიკულური (25.4%) და ნაკლებად დიფერენცირებული კარცინომა (9.6%). სრულ საანალიზო კომპლექტში, 207 პაციენტი რანდომიზირებული იყო ნექსავარის 400 მგ დღეში ორჯერ და 210 პაციენტი რანდომიზირებული იყო პლაცებოზე. PFS შეფასდა ბრმა დამოუკიდებელი რადიოლოგიური მიმოხილვით RECIST კრიტერიუმების გამოყენებით. PFS-ის საშუალო ხანგრძლივობა იყო 329 დღე (10.8 თვე) ნექსავარის ჯგუფში და 175 დღე (5.8 თვე) პლაცებოს ჯგუფში. PFS-ის ფარდობითი რისკი (დაავადების პროგრესირება ან სიკვდილი) შემცირდა დაახლოებით 41%-ით საშიშროების თანაფარდობით პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ სორაფენიბით, პლაცებოთი ნამკურნალებ პირებთან შედარებით (საფრთხის თანაფარდობა (HR): 0,587; 95% ნდობის ინტერვალი (CI): 0,454, 0,758; ცალმხრივი p<0,0001) (ცხრილი 6, სურათი 2).

ნექსავარის ეფექტი PFS-ზე დამოკიდებული იყო გეოგრაფიულ რეგიონზე, ასაკზე ≥60 წელზე, სქესზე, ჰისტოლოგიურ ქვეტიპზე, სიმსივნის დატვირთვაზე და თანმიმდევრული იყო ყველა ქვეჯგუფში, მეტასტაზების არსებობა-არარსებობის ჩათვლით.  არ არსებობს სტატისტიკური განსხვავება საერთო გადარჩენაში (OS) სამკურნალო ჯგუფებს შორის (HR: 0,802; 95% CI: 0,539, 1,194, ცალმხრივი p მნიშვნელობა 0,138, ცხრილი 6). მედიანური OS არ იყო მიღწეული არც ერთ ჯგუფში. 150 (71.4%) პაციენტმა, რომლებიც რანდომიზირებული იყვნენ პლაცებოს ჯგუფში და 55 (26.6%) პაციენტმა რანდომიზებულმა ნექსავარის ჯგუფში მიიღო ნექსავარი ღია ეტიკეტირების საფუძველზე.

არ დაფიქსირებულა სრული პასუხი (CR) RECIST-ის მიხედვით. დამოუკიდებელი რადიოლოგიური შეფასების საფუძველზე, საერთო პასუხის მაჩვენებელი (CR + ნაწილობრივი პასუხი (PR)) უფრო მაღალი იყო ნექსავარის ჯგუფში (24 პაციენტი, 11.6%), ვიდრე პლაცებო ჯგუფში (1 პაციენტი, 0.5%) (ცალმხრივი p <0.0001). ნექსავარით ნამკურნალებ პაციენტებში, რომლებმაც მიაღწიეს PR-ს, პასუხის საშუალო ხანგრძლივობა იყო 309 დღე (95% CI: 226, 505 დღე).

ცხრილი 6: კვლევა 5: დიფერენცირებული ფარისებრი ჯირკვლის კარცინომის ეფექტურობის შედეგები

მოვლენის პარამეტრი	ნექსავარი (n=207) მოვლენის მქონე სუბიექტების პროპორცია (სიკვდილი) (%)	პლაცებო (n=210) მოვლენის მქონე სუბიექტების პროპორცია (სიკვდილი) (%)	ნექსავარი (n=207) [მედიანა, დღეები (95% CI)]*	პლაცებო (n=210) [მედიანა, დღეები (95% CI)]	pდონე	HR (95% CI)
პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS) (12.08.2012)	113 (%54.6)	137 (%65.2)	329 (278, 393)	175 (160,238)	<0.0001	0.587 (0.454- 0.758)
საერთო გადარჩენა (OS) (31.05.2013)	66 (%31.9)	72 (%34.3)	მიუწვდომელია	1110(26-1110)	0.2359	0.884 (0.663, 1.236)

CI = ნდობის ინტერვალი,

HR= Hazard-Ratio /საფრთხის თანაფარდობა (ნექსავარი და პლაცებო)

* დამოუკიდებელი რადიოლოგიური მიმოხილვა.

 

სურათი 1: კაპლან-მეიერის მრუდი პროგრესიისგან თავისუფალი გადარჩენის (PFS) კვლევაში 5: ფარისებრი ჯირკვლის კარცინომა (მთელი საანალიზო ნაკრები)

 

QT ინტერვალის გახანგრძლივება

კლინიკურ ფარმაკოლოგიურ კვლევაში QT/QTc გაზომვები დაფიქსირდა საწყის ეტაპზე (მკურნალობამდე) და მკურნალობის შემდეგ 31 პაციენტში. ერთჯერადი 28-დღიანი მკურნალობის შემდეგ, სორაფენიბის მაქსიმალური კონცენტრაციის მონიტორინგის დროს QTcB გახანგრძლივდა 4 ± 19 ms-ით და QTcF 9 ± 18 ms-ით პლაცებოს საწყის მნიშვნელობებთან შედარებით. მკურნალობის შემდგომი ეკგ მონიტორინგის დროს არცერთ პაციენტს არ ჰქონდა QTcB ან QTcF > 500 ms. (იხ. ნაწილი 4.4).

 

5.2.ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

ზოგადი მახასიათებლები

აბსორბცია

სორაფენიბის ტაბლეტების მიღების შემდეგ საშუალო ფარდობითი ბიოშეღწევადობა შეადგენს 38-49% პერორალურ ხსნართან შედარებით. პერორალური მიღების შემდეგ, სორაფენიბი აღწევს მაქსიმალურ პლაზმურ დონეს დაახლოებით 3 საათის შემდეგ. უცხიმო საკვებთან ერთად მიღებისას ბიოშეღწევადობა იგივეა, რაც ცარიელ კუჭზე. ცხიმიან საკვებთან ერთად მიღებისას სორაფენიბის ბიოშეღწევადობა მცირდება 30%-ით უზმოზე მიღებასთან შედარებით. სორაფენიბის მრავალჯერადი დოზის მიღება შვიდი დღის განმავლობაში იწვევს 2,5-დან 7-ჯერ დაგროვებას ერთჯერადი დოზის მიღებასთან შედარებით. პლაზმაში სორაფენიბის Steady-State მიიღწევა 7 დღის განმავლობაში და საშუალო კონცენტრაციების Peak-to-Trough-თანაფარდობა 2-ზე ნაკლებია. სორაფენიბის წონასწორული მდგომარეობის (Steady-State) ფარმაკოკინეტიკა, 400 მგ ორჯერ დღეში, შესწავლილი იყო პაციენტებში ფარისებრი ჯირკვლის კარცინომის, RCC და HCC. მიუხედავად იმისა, რომ ექსპოზიციის ცვალებადობა მაღალი იყო სიმსივნის ყველა ტიპში, ყველაზე მაღალი საშუალო ექსპოზიცია დაფიქსირდა ფარისებრი ჯირკვლის კიბოს მქონე პაციენტებში. ფარისებრი ჯირკვლის კიბოს მქონე პაციენტებში AUC ზრდის კლინიკური მნიშვნელობა უცნობია.

განაწილება

სორაფენიბის ინ ვიტრო შეკავშირება ადამიანის პლაზმის ცილებთან შეადგენს 99,5%.

ბიოტრანსფორმაცია

სორაფენიბი ძირითადად მეტაბოლიზდება ღვიძლში და განიცდის ოქსიდაციურ მეტაბოლიზმს CYP3A4 შუამავლობით, ხოლო ერთდროულად გლუკურონიდირებულია UGT1A9-ით. სორაფენიბის კონიუგატები შეიძლება დაიშალოს კუჭ-ნაწლავის ტრაქტში ბაქტერიული გლუკურონიდაზას აქტივობით, რაც საშუალებას აძლევს არაკონიუგირებული პრეპარატის რეაბსორბციას. ნეომიცინის ერთდროული მიღება აფერხებს ამ პროცესს და ამცირებს სორაფენიბის საშუალო ბიოშეღწევადობას 54%-ით. სორაფენიბი შეადგენს პლაზმაში მოცირკულირე მეტაბოლიტების დაახლოებით 70-85%-ს წონასწორულ მდგომარეობაში. იდენტიფიცირებული იყო სორაფენიბის რვა მეტაბოლიტი, რომელთაგან ხუთი გამოვლინდა პლაზმაში. სორაფენიბის ძირითადი მოცირკულირე პლაზმური მეტაბოლიტი, პირიდინის N-ოქსიდი, ავლენს მსგავს ძალას სორაფენიბთან in vitro. ეს მეტაბოლიტი შეადგენს მოცირკულირე მეტაბოლიტების დაახლოებით 9-16%-ს წონასწორულ მდგომარეობაში.

ელიმინაცია

სორაფენიბის ხსნარში 100 მგ დოზის პერორალური მიღების შემდეგ, დოზის 96% გამოიყოფა 14 დღის განმავლობაში, 77% განავლით და 19% შარდით გლუკურონიდირებული მეტაბოლიტების სახით. უცვლელი სორაფენიბი, რომელიც შეადგენს დოზის 51%-ს, აღმოჩნდა განავალში, მაგრამ არა შარდში. ეს ვარაუდობს, რომ ნაღვლმდენი ექსკრეცია ხელს უწყობს უცვლელი პრეპარატის ელიმინაციას. სორაფენიბის ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 25-48 საათს.

წრფივობა/არაწრფივობა

სორაფენიბი ავლენს ხაზოვან ფარმაკოკინეტიკას.

პაციენტების დამახასიათებელი ნიშნები

ეთნიკური წარმოშობა

არ იყო კლინიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავებები ფარმაკოკინეტიკური თვისებებში კავკასიელ და აზიელ მოხალისეებს შორის.

სქესი

დემოგრაფიული მონაცემების ანალიზი არ აჩვენებს განსხვავებას ფარმაკოკინეტიკაში სქესის მიხედვით.

ღვიძლის უკმარისობა

სორაფენიბი გამოიყოფა ძირითადად ღვიძლის მიერ. ჰეპატოცელულური კარცინომის მქონე პაციენტებში ღვიძლის მსუბუქი (Child-Pugh A) ან ზომიერი (Child-Pugh B) უკმარისობით, სისტემური ექსპოზიციის დონეები იმ დიაპაზონშია, რომელიც აღინიშნება პაციენტებში ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის გარეშე. სორაფენიბის ფარმაკოკინეტიკა Child-Pugh A და Child-Pugh B პაციენტებში ჰეპატოცელულარული კარცინომის მქონე მსგავსი იყო ჯანმრთელ მოხალისეების. სორაფენიბის ფარმაკოკინეტიკა არ არის შესწავლილი ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში (ჩილდ-პიუ C) (იხ. სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას და დოზირება და მიღების წესი). იმის გამო, რომ ის გამოიყოფა ძირითადად ღვიძლის მეშვეობით, ექსპოზიცია შეიძლება გაიზარდოს ამ პაციენტების პოპულაციაში.

თირკმლის უკმარისობა

კლინიკურ ფარმაკოლოგიურ კვლევაში, სორაფენიბის ფარმაკოკინეტიკა შეფასებული იყო 400 მგ ერთჯერადი დოზის მიღების შემდეგ თირკმელების ნორმალური ფუნქციის მქონე სუბიექტებში და სუბიექტებში მსუბუქი (CrCl 50 – 80 მლ/წთ), ზომიერი (CrCl 30-დან < 50 მლ/წთ) ან მძიმე თირკმელების უკმარისობით (მლC დარღვეული მლ0/წთ). არანაირი კავშირი არ დაფიქსირებულა სორაფენიბის სისტემურ ექსპოზიციასა და თირკმლის ფუნქციას შორის. დოზის კორექცია არ არის საჭირო თირკმლის მსუბუქი, საშუალო ან მძიმე უკმარისობის დროს, რომელიც არ საჭიროებს დიალიზს (იხ. დოზირება და მიღების წესი). დიალიზის საჭიროების მქონე პაციენტებში მდგომარეობა არ არის გამოკვლეული.

ხანდაზმულები (65 წელზე მეტი)

დემოგრაფიული მონაცემების ანალიზი ვარაუდობს, რომ ასაკის მიხედვით დოზის კორექცია საჭირო არ არის.

პედიატრიული პაციენტები

არ არსებობს ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები პედიატრიული პაციენტებისთვის.

5.3.პრეკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები

კანცეროგენეზი, მუტაგენეზი, ფერტილობის დარღვევა

სორაფენიბის პრეკლინიკური უსაფრთხოების პროფილი შეფასებული იყო თაგვებში, ვირთხებში, ძაღლებში და კურდღლებში.

განმეორებითი დოზის ტოქსიკურობის კვლევებში, ცვლილებები (დეგენერაცია და რეგენერაცია) სხვადასხვა ორგანოებში დაფიქსირდა პროგნოზირებულ კლინიკურ ექსპოზიციაზე დაბალი ექსპოზიციის დროს (AUC შედარებებზე დაყრდნობით).

ზემოქმედება ძვლებზე და კბილებზე დაფიქსირდა ახალგაზრდა და მზარდ ძაღლებში განმეორებითი მიღების შემდეგ. ეს ცვლილებები მოიცავდა ბარძაყის ზრდის ფირფიტის არარეგულარულ გასქელებას 600 მგ/მ2 სხეულის ზედაპირის დღიური დოზით (ექვივალენტურია 1,2-ჯერ რეკომენდირებული კლინიკური დოზის 500 მგ/მ2 სხეულის ზედაპირის ფართობიდან გამომდინარე), ჰიპოცელულურობას ძვლის ტვინში ზრდის ფირფიტის მიმდებარედ 200 მგ/მ2/დღეში დოზით და ცვლილებებს დენტინის შემადგენლობაში 600 მგ/მ2/დღეში დოზით. მსგავსი ეფექტები არ იყო გამოწვეული ზრდასრულ ძაღლებში.

ძუძუმწოვრების უჯრედებზე (ჩინური ზაზუნის საკვერცხეები) ინ ვიტრო კვლევაში, დადებითი გენოტოქსიური ეფექტები კლასტოგენურობასთან დაკავშირებით (ქრომოსომული აბერაციები) დაფიქსირდა მეტაბოლური გააქტიურებისას. წარმოების პროცესში წარმოქმნილი შუალედი, რომელიც ასევე არის მზა ფარმაცევტულ ნედლეულში (<0,15%), აჩვენებს დადებით მუტაგენეზს in vitro ბაქტერიული უჯრედის ტესტში (ეიმსის ტესტი). სორაფენიბი არ იყო გენოტოქსიური ეიმსის ანალიზში (საშუალო დონე 0.34%) და მიკრობირთვებში in vivo ანალიზში თაგვებში.

კვლევები კანცეროგენეზის შესახებ სორაფენიბით არ ჩატარებულა.

სორაფენიბის ნაყოფიერებაზე ზემოქმედების შესაფასებლად ცხოველებში სპეციფიური კვლევები არ ჩატარებულა. თუმცა, მოსალოდნელია არასასურველი ზემოქმედება მამრობითი და მდედრობითი სქესის ნაყოფიერებაზე, ვინაიდან ცხოველებში განმეორებითი დოზის კვლევებმა აჩვენა ცვლილებები მამრობითი და მდედრობითი სქესის რეპროდუქციულ ორგანოებში. ტიპიური ცვლილებები მოიცავდა დეგენერაციას და ჩამორჩენას ვირთხების სათესლე ჯირკვალში, ეპიდიდიმისში, პროსტატისა და სათესლე ბუშტუკებში და ეს ეფექტები აშკარად ვლინდებოდა 150 მგ/მ2 სხეულის ზედაპირის სორაფენიბის დღიური დოზით (დაახლოებით 500 მგ/მ2 რეკომენდებული კლინიკური დოზის დაახლოებით ერთი მესამედი სხეულის ზედაპირის ფართობზე დაყრდნობით). მდედრ ვირთხებში, ყვითელი სხეულის ცენტრალური ნეკროზი და საკვერცხის ფოლიკულების განვითარების შეჩერება დაფიქსირდა ყველაზე დაბალი ეფექტური დოზით 30 მგ/მ2/დღეში. ძაღლებში სათესლე ჯირკვლების მილაკოვანი დეგენერაცია დაფიქსირდა დოზით 600 მგ/მ2/დღეში და ოლიგოსპერმია 1200 მგ/მ2/დღეში დოზით. სორაფენიბი ვირთხებსა და კურდღლებზე შეყვანისას ნაჩვენებია ემბრიოტოქსიური და ტერატოგენული ეფექტები. დაკვირვებული ეფექტები მოიცავს დედისა და ნაყოფის სხეულის წონის შემცირებას, ნაყოფის რეზორბციების რაოდენობის გაზრდას და გარეგანი და ვისცერული მალფორმაციების რაოდენობის გაზრდას. გვერდითი ეფექტები ნაყოფზე დაფიქსირდა ვირთხებში 6 მგ/მ2/დღეში პერორალური დოზით და კურდღლებში 36 მგ/მ2/დღეში პერორალური დოზით მკურნალობისას (იხ. ნაწილი 4.4 და 4.6). გარემოსდაცვითი რისკის შეფასების კვლევებმა აჩვენა, რომ სორაფენიბ ტოზილატი შეიძლება იყოს მდგრადი, ბიოაკუმულაციური და მავნე გარემოსთვის.

6. ფარმაცევტული თვისებები

6.1.დამხმარე ნივთიერებების სია

• ნატრიუმის კროსკარმელოზა
• მიკროკრისტალური ცელულოზა
• ჰიდროქსი-პროპილ-მეთილცელულოზა
• ნატრიუმის ლაურილ სულფატი
• მაგნიუმის სტეარატი
• მაკროგოლი
• ტიტანის დიოქსიდი
• წითელი რკინის ოქსიდი

 

6.2.შეუთავსებლობა

არ არის ცნობილი შეუთავსებლობა.

6.3.შენახვის ვადა

36 თვე

6.4.განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები შენახვისას

ნექსავარი უნდა ინახებოდეს მშრალ გარემოში და ოთახის ტემპერატურაზე არაუმეტეს 25°C.

6.5.შეფუთვის ფორმა და შემცველობა

112 (4 x 28) ტაბლეტი მოთავსებულია გამჭვირვალე (PP/ალუმინის) ბლისტერში.

6.6. ადამიანური გამოყენების სამკურნალო საშუალებების ნარჩენი მასალების განადგურება  და სხვა განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები

სამედიცინო პროდუქტმა ნექსავარმა შეიძლება გამოიწვიოს პოტენციური რისკი გარემოსთვის. გამოუყენებელი პროდუქტები ან ნარჩენები უნდა განადგურდეს „სამედიცინო ნარჩენების კონტროლის დებულების“ და „შეფუთვის ნარჩენების კონტროლის დებულების“ შესაბამისად.

7. ლიცენზიის მფლობელი

ბაიერი თურქ ქიმია სან. ლტდ. სტი.

ფატიჰ სულტან მეჰმეტ მაჰ. ბალკან. კად

No: 53 34770 უმრანიე-სტამბული

ტელეფონი: 0216 528 36 00

ფაქსი: 0216 645 39 50

8. ლიცენზიის ნომერი

125/78

9. პირველადი ლიცენზიის გაცემის თარიღი/ლიცენზიის განახლების თარიღი

პირველი ლიცენზიის გაცემის თარიღი: 25.09.2008

ლიცენზიის განახლების თარიღი:

10. ადამიანური სამკურნალო პროდუქტის გამოყენების ინსტრუქციის ტექსტის გადახედვის თარიღი

 07.10.2022

 

თარგმანი სწორია: