ზილტი 75მგ #28ტ

1. სამკურნალო საშუალების დასახელება

ზილტი^® 75 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები

2. თვისობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

თითოეული აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი შეიცავს 75 მგ კლოპიდოგრელს (წყალბადის სულფატის სახით).

ცნობილი ეფექტის მქონე დამხმარე ნივთიერებები:

თითოეული აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი შეიცავს 108,125 მგ ლაქტოზას და 4 მგ აბუსალათინის ჰიდროგენიზებულ ზეთს.

დამხმარე ნივთიერებების სრული ჩამონათვალისთვის იხილეთ ნაწილი 6.1.

3. ფარმაცევტული ფორმა

აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი.

მრგვალი, ვარდისფერი, ოდნავ ორმხრივამოზნექილი აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები.

4. კლინიკური დეტალები

4.1 თერაპიული ჩვენებები

ათეროთრომბოზული მოვლენების მეორადი პრევენცია

კლოპიდოგრელი ნაჩვენებია:

• · ზრდასრულ პაციენტებში, რომლებსაც აწუხებთ მიოკარდიუმის ინფარქტი (რამდენიმე დღიდან 35 დღეზე ნაკლებ დრომდე), იშემიური ინსულტი (7 დღიდან 6 თვემდე) ან დადგენილი პერიფერიული არტერიული დაავადება.
• · ზრდასრულ პაციენტებში, რომლებსაც აწუხებთ მწვავე კორონარული სინდრომი:

- არა-ST სეგმენტის ელევაციის მწვავე კორონარული სინდრომი (არასტაბილური სტენოკარდია ან არა-Q-ტალღის მიოკარდიუმის ინფარქტი), მათ შორის პაციენტებში, რომლებსაც პერკუტანული კორონარული ინტერვენციის შემდეგ უტარდებათ სტენტის ჩადგმა, აცეტილსალიცილის მჟავასთან (ASA) კომბინაციაში.

- ST სეგმენტის ელევაციის მწვავე მიოკარდიუმის ინფარქტი, ASA-სთან ერთად სამედიცინო მკურნალობის ქვეშ მყოფ პაციენტებში, რომლებიც შეეფერებათ თრომბოლიზური თერაპია.

პაციენტებში ზომიერი და მაღალი რისკის გარდამავალი იშემიური შეტევით (TIA) ან მცირე იშემიური ინსულტით (IS)

კლოპიდოგრელი ASA-სთან კომბინაციაში ნაჩვენებია:

˗ ზრდასრულ პაციენტებში საშუალო და მაღალი რისკის TIA-ით (ABCD2[1] ქულა ≥4) ან მცირე IS (NIHSS[2] ≤3) TIA ან IS მოვლენიდან 24 საათის განმავლობაში.

ათეროთრომბოზული და თრომბოემბოლიური მოვლენების პროფილაქტიკა წინაგულების ფიბრილაციისას

ზრდასრული პაციენტები წინაგულების ფიბრილაციით, რომელთაც აღენიშნებათ სისხლძარღვოვანი გართულებების განვითარების სულ მცირე ერთი რისკ-ფაქტორი, არ შეუძლიათ არაპირდაპირი ანტიკოაგულანტების ვიტამინი K-ს (VKA) მიღება და აქვთ სისხლდენის განვითარების დაბალი რისკი კომბინაციაში აცეტილსალიცილის მჟავასთან ერთად, ინსულტის ჩათვლით.

დამატებითი ინფორმაციისთვის იხილეთ ნაწილი 5.1.

4.2 დოზირება და მიღების წესი

დოზირება

• · ზრდასრულები და ხანდაზმულები

კლოპიდოგრელი უნდა დაინიშნოს ერთჯერადი 75 მგ დღიური დოზის სახით.

მწვავე კორონარული სინდრომის მქონე პაციენტებში:

- არა-ST სეგმენტის ელევეაციის მწვავე კორონარული სინდრომის შემთხვევაში (არასტაბილური სტენოკარდია ან არა-Q-ტალღის მიოკარდიუმის ინფარქტი), კლოპიდოგრელით მკურნალობა უნდა დაიწყოს ერთჯერადი 300 მგ ან 600 მგ დატვირთვის დოზით. 600 მგ დატვირთვის დოზა შეიძლება განიხილებოდეს 75 წლამდე ასაკის პაციენტებში, როდესაც განზრახულია პერკუტანული კორონარული ინტერვენცია (იხ. ნაწილი 4.4). კლოპიდოგრელის მკურნალობა უნდა გაგრძელდეს 75 მგ დღეში ერთხელ დოზით (აცეტილსალიცილის მჟავით (ASA) 75 მგ-325 მგ დღეში). ვინაიდან ASA-ს უფრო მაღალი დოზები ასოცირდება სისხლდენის უფრო მაღალ რისკთან, რეკომენდებულია ASA-ს დოზა არ იყოს 100 მგ-ზე მეტი. მკურნალობის ოპტიმალური ხანგრძლივობა ოფიციალურად არ არის დადგენილი. კლინიკური კვლევების მონაცემები მხარს უჭერს 12 თვემდე გამოყენებას, ხოლო მაქსიმალური სარგებელი დაფიქსირდა 3 თვეში (იხ. ნაწილი 5.1).

- მიოკარდიუმის მწვავე ინფარქტი ST სეგმენტის ელევაციით: კლოპიდოგრელი უნდა დაინიშნოს 75 მგ ერთჯერადი დღიური დოზით, დაწყებული 300 მგ დატვირთვის დოზით ASA-სთან ერთად და თრომბოლიზური საშუალებებით ან მის გარეშე. 75 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებისთვის, რომლებიც გადიან სამედიცინო მკურნალობას, კლოპიდოგრელი უნდა დაიწყოს დატვირთვის დოზის გარეშე. კომბინირებული თერაპია უნდა დაიწყოს რაც შეიძლება ადრე სიმპტომების დაწყების შემდეგ და გაგრძელდეს მინიმუმ ოთხი კვირის განმავლობაში. კლოპიდოგრელის და ASA-ს კომბინაციის სარგებელი ოთხ კვირაზე მეტი ხნის განმავლობაში არ არის შესწავლილი ამ პარამეტრში (იხ. ნაწილი 5.1).

ზრდასრული პაციენტები საშუალო და მაღალი რისკის TIA ან მცირე IS:

ზრდასრულ პაციენტებს ზომიერი და მაღალი რისკის მქონე TIA-ით (ABCD2 ქულა ≥4) ან მცირე IS-ით (NIHSS ≤3) უნდა მიეცეთ კლოპიდოგრელის დატვირთვის დოზა 300 მგ, რასაც მოჰყვება 75 მგ კლოპიდოგრელი დღეში ერთხელ და ASA (75 მგ - 100 მგ დღეში ერთხელ). კლოპიდოგრელით და ASA-ით მკურნალობა უნდა დაიწყოს მოვლენიდან 24 საათის განმავლობაში და გაგრძელდეს 21 დღის განმავლობაში, რასაც უნდა მოჰყვეს ერთჯერადი ანტითრომბოციტული თერაპია.

წინაგულების ფიბრილაციის მქონე პაციენტებში კლოპიდოგრელი უნდა დაინიშნოს ერთჯერადი 75 მგ დღიური დოზის სახით. ASA (75 ‑100 მგ დღეში) უნდა დაიწყოს და გაგრძელდეს კლოპიდოგრელთან ერთად (იხ. ნაწილი 5.1).

დოზის გამოტოვების შემთხვევაში:

• · რეგულარული დაგეგმილი დროიდან 12 საათზე ნაკლებ დროში: პაციენტებმა დაუყოვნებლივ უნდა მიიღონ დოზა და შემდეგი დოზა მიიღონ რეგულარულად დაგეგმილ დროს.
• · პედიატრიული პოპულაცია

·  12 საათზე მეტი ხნის განმავლობაში: პაციენტებმა უნდა მიიღონ შემდეგი დოზა რეგულარულ დაგეგმილ დროს და არ უნდა გააორმაგონ დოზა.

კლოპიდოგრელი არ უნდა იქნას გამოყენებული ბავშვებში ეფექტურობის დაუზუსტებლობის გამო (იხ. ნაწილი 5.1).

• · თირკმლის უკმარისობა

თერაპიული გამოცდილება შეზღუდულია თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში (იხ. ნაწილი 4.4).

• · ღვიძლის უკმარისობა

თერაპიული გამოცდილება შეზღუდულია ღვიძლის საშუალო დაავადების მქონე პაციენტებში, რომლებსაც შეიძლება ჰქონდეთ ჰემორაგიული დიათეზები (იხ. ნაწილი 4.4).

მიღების წესი

პერორალური გამოყენებისთვის.

მისი მიღება შეიძლება საკვებთან ერთად ან მის გარეშე.

4.3 უკუჩვენებები

- ჰიპერმგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების ან რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ, რომლებიც ჩამოთვლილია ნაწილში 2 ან ნაწილში 6.1.

- ღვიძლის მძიმე უკმარისობა.

- აქტიური პათოლოგიური სისხლდენა, როგორიცაა პეპტიური წყლული ან ინტრაკრანიალური სისხლდენა.

4.4 სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას

სისხლდენა და ჰემატოლოგიური დარღვევები

სისხლდენისა და ჰემატოლოგიური გვერდითი რეაქციების რისკის გამო, სისხლის უჯრედების რაოდენობის განსაზღვრა და/ან სხვა შესაბამისი ტესტირება დაუყოვნებლივ უნდა განიხილებოდეს, როდესაც მკურნალობის მსვლელობისას სისხლდენის დამადასტურებელი კლინიკური სიმპტომები გამოჩნდება (იხ. ნაწილი 4.8). სხვა ანტითრომბოციტების მსგავსად, კლოპიდოგრელი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული იმ პაციენტებში, რომლებსაც შეიძლება ჰქონდეთ ტრავმის, ქირურგიული ან სხვა პათოლოგიური მდგომარეობის გამო გაზრდილი სისხლდენის რისკი და პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ ASA-ით, ჰეპარინით, გლიკოპროტეინის IIb/IIIa ინჰიბიტორებით ან არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო პრეპარატებით (NSAID), მათ შორის Cox‑2 ინჰიბიტორებით, ან სეროტონინის უკუმიტაცების სელექციური ინჰიბიტორებით (SSRIs), ან CYP2C19 ძლიერი ინდუქტორებით ან სხვა სამკურნალო საშუალებებით, რომლებიც დაკავშირებულია სისხლდენის რისკთან, როგორიცაა პენტოქსიფილინი (იხ. ნაწილი 4.5). საჭიროა პაციენტებზე ყურადღებით დაკვირვება სისხლდენის ნებისმიერ ნიშანზე ფარული სისხლდენის ჩათვლით, განსაკუთრებით მკურნალობის პირველი კვირების განმავლობაში და/ან ინვაზიური კარდიოლოგიური პროცედურების ან ოპერაციის შემდეგ. კლოპიდოგრელის ერთდროული მიღება ორალურ ანტიკოაგულანტებთან არ არის რეკომენდებული, რადგან ამან შეიძლება გაზარდოს სისხლდენის ინტენსივობა (იხ. ნაწილი 4.5).

თუ პაციენტს უნდა ჩაუტარდეს ელექტიური ოპერაცია და ანტითრომბოციტული ეფექტი დროებით არ არის სასურველი, კლოპიდოგრელის მიღება უნდა შეწყდეს ოპერაციამდე 7 დღით ადრე. პაციენტებმა უნდა აცნობონ ექიმებს და სტომატოლოგებს, რომ ისინი იღებენ კლოპიდოგრელს ნებისმიერი ოპერაციის დაგეგმვამდე და რაიმე ახალი სამკურნალო საშუალების მიღებამდე. კლოპიდოგრელი ახანგრძლივებს სისხლდენის დროს და სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ სისხლდენისადმი მიდრეკილი დაზიანებები (განსაკუთრებით კუჭ-ნაწლავის და ინტრაოკულარული).

პაციენტებს უნდა აცნობონ, რომ კლოპიდოგრელის მიღებისას (მარტო ან ASA-სთან ერთად) სისხლდენის შეჩერებას შეიძლება ჩვეულებრივზე მეტი დრო დასჭირდეს და მათ ექიმს უნდა შეატყობინონ ნებისმიერი უჩვეულო სისხლდენის შესახებ (ადგილზე ან ხანგრძლივობაზე).

კლოპიდოგრელის 600 მგ დატვირთვის დოზის გამოყენება არ არის რეკომენდებული არა-ST სეგმენტის ელევაციის მწვავე კორონარული სინდრომის მქონე და ≥75 წლის ასაკის პაციენტებში ამ პოპულაციაში სისხლდენის გაზრდილი რისკის გამო.

თრომბოზული თრომბოციტოპენიური პურპურა (TTP)

თრომბოზული თრომბოციტოპენიური პურპურა (TTP) აღწერილია ძალიან იშვიათად კლოპიდოგრელის გამოყენების შემდეგ, ზოგჯერ ხანმოკლე ექსპოზიციის შემდეგ. მას ახასიათებს თრომბოციტოპენია და მიკროანგიოპათიური ჰემოლიზური ანემია, რომელიც დაკავშირებულია ნევროლოგიურ გამოვლინებებთან, თირკმლის დისფუნქციასთან ან ცხელებასთან. TTP არის პოტენციურად ფატალური მდგომარეობა, რომელიც საჭიროებს სწრაფ მკურნალობას პლაზმაფერეზის ჩათვლით.

შეძენილი ჰემოფილია

კლოპიდოგრელის გამოყენების შემდეგ დაფიქსირდა შეძენილი ჰემოფილია. დადასტურებული იზოლირებული გააქტიურებული ნაწილობრივი თრომბოპლასტინის დროის (aPTT) გახანგრძლივების შემთხვევაში სისხლდენით ან მის გარეშე, გასათვალისწინებელია შეძენილი ჰემოფილია. შეძენილი ჰემოფილიის დადასტურებული დიაგნოზის მქონე პაციენტები უნდა იყვნენ სპეციალისტების მართვის და მკურნალობის ქვეშ, ხოლო კლოპიდოგრელი უნდა შეწყდეს.

ბოლოდროინდელი იშემიური ინსულტი

• · თერაპიის დაწყება
• o მწვავე მცირე IS ან ზომიერი და მაღალი რისკის TIA მქონე პაციენტებში, ორმაგი ანტითრომბოციტული თერაპია (კლოპიდოგრელი და ASA) უნდა დაიწყოს მოვლენის დაწყებიდან არაუგვიანეს 24 საათისა.
• o არ არსებობს მონაცემები მოკლევადიანი ორმაგი ანტითრომბოციტული თერაპიის სარგებელ-რისკთან დაკავშირებით მწვავე მცირე IS ან ზომიერი და მაღალი რისკის მქონე TIA პაციენტებში, ინტრაკრანიალური სისხლჩაქცევების (არატრავმული) ანამნეზით.
• o არამცირე IS პაციენტებში კლოპიდოგრელით მონოთერაპია უნდა დაიწყოს მხოლოდ მოვლენის პირველი 7 დღის შემდეგ.
• · არამცირე IS პაციენტები (NIHSS >4)

მონაცემების ნაკლებობის გამო, არ არის რეკომენდებული ორმაგი ანტითრომბოციტული თერაპიის გამოყენება (იხ. ნაწილი 4.1).

• · ბოლოდროინდელი მცირე IS ან ზომიერი და მაღალი რისკის TIA პაციენტებში, რომლებშიც ნაჩვენებია ან დაგეგმილია ინტერვენცია

არ არსებობს მონაცემები ორმაგი ანტითრომბოციტული თერაპიის გამოყენების მხარდასაჭერად პაციენტებში, რომლებისთვისაც ნაჩვენებია კაროტიდის ენდარტერექტომიით ან ინტრავასკულარული თრომბექტომიით მკურნალობა, ან პაციენტებში, რომლებშიც დაგეგმილია თრომბოლიზური ან ანტიკოაგულანტული თერაპია. ამ სიტუაციებში არ არის რეკომენდებული ორმაგი ანტითრომბოციტული თერაპია.

ციტოქრომ P450 2C19 (CYP2C19)

ფარმაკოგენეტიკა: პაციენტებში, რომლებიც ცუდად მეტაბოლიზებენ CYP2C19-ს, კლოპიდოგრელი რეკომენდებული დოზებით კლოპიდოგრელის აქტიურ მეტაბოლიტს ნაკლებად აყალიბებს და უფრო მცირე გავლენას ახდენს თრომბოციტების ფუნქციაზე. პაციენტის CYP2C19 გენოტიპის დასადგენად ხელმისაწვდომია ტესტები.

ვინაიდან კლოპიდოგრელი მეტაბოლიზდება მის აქტიურ მეტაბოლიტამდე ნაწილობრივ CYP2C19-ით, სამკურნალო პროდუქტების გამოყენებამ, რომლებიც აინჰიბირებენ ამ ფერმენტის აქტივობას, მოსალოდნელია, რომ გამოიწვიოს კლოპიდოგრელის აქტიური მეტაბოლიტის წამლის დონის შემცირება. ამ ურთიერთქმედების კლინიკური მნიშვნელობა გაურკვეველია. სიფრთხილის მიზნით უნდა არ მოხდეს ძლიერი ან ზომიერი CYP2C19 ინჰიბიტორების ერთდროული გამოყენება (იხილეთ ნაწილი 4.5 CYP2C19 ინჰიბიტორების ჩამონათვალისთვის, აგრეთვე იხილეთ ნაწილი 5.2).

სამკურნალო საშუალებების გამოყენებამ, რომლებიც ასტიმულირებენ CYP2C19-ის აქტივობას, მოსალოდნელია, რომ გამოიწვიოს კლოპიდოგრელის აქტიური მეტაბოლიტის წამლის დონის მატება და შეიძლება გააძლიეროს სისხლდენის რისკი. სიფრთხილის მიზნით უნდა არ მოხდეს ძლიერი CYP2C19 ინდუქტორების ერთდროული გამოყენება (იხ. ნაწილი 4.5).

CYP2C8 სუბსტრატები

სიფრთხილეა საჭირო პაციენტებში, რომლებიც ერთდროულად მკურნალობენ კლოპიდოგრელთან და CYP2C8 სუბსტრატის სამკურნალო საშუალებებთან (იხ. ნაწილი 4.5).

ჯვარედინი რეაქციები თიენოპირიდინებს შორის

საჭიროა პაციენტების შემოწმება თიენოპირიდინების მიმართ ჰიპერმგრძნობელობის ისტორიაზე (როგორიცაა კლოპიდოგრელი, ტიკლოპიდინი, პრასუგრელი), ვინაიდან თიენოპირიდინებს შორის დაფიქსირდა ჯვარედინი რეაქტიულობა (იხ. ნაწილი 4.8). თიენოპირიდინებმა შეიძლება გამოიწვიოს მსუბუქი ან მძიმე ალერგიული რეაქციები, როგორიცაა გამონაყარი, ანგიონევროზული შეშუპება, ან ჰემატოლოგიური ჯვარედინი რეაქციები, როგორიცაა თრომბოციტოპენია და ნეიტროპენია. პაციენტებს, რომლებშიც ადრე განვითარებულა ალერგიული რეაქცია და/ან ჰემატოლოგიური რეაქცია ერთ თიენოპირიდინზე, შეიძლება ჰქონდეთ იგივე ან სხვა რეაქციის განვითარების რისკი სხვა თიენოპირიდინზე. რეკომენდებულია ჰიპერმგრძნობელობის ნიშნების მონიტორინგი პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ცნობილი ალერგია თიენოპირიდინებზე.

თირკმლისუკმარისობა

თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში კლოპიდოგრელის თერაპიული გამოცდილება შეზღუდულია. ამიტომ კლოპიდოგრელი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული ამ პაციენტებში (იხ. ნაწილი 4.2).

ღვიძლის უკმარისობა

გამოცდილება შეზღუდულია ღვიძლის ზომიერი დაავადების მქონე პაციენტებში, რომლებსაც შეიძლება ჰქონდეთ სისხლდენის დიათეზები. ამიტომ კლოპიდოგრელი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული ამ პოპულაციაში (იხ. ნაწილი 4.2).

დამხმარე ნივთიერებები

ზილტი შეიცავს ლაქტოზას. პაციენტებმა იშვიათი მემკვიდრეობითი პრობლემებით, როგორიცაა გალაქტოზას აუტანლობა, ლაქტაზას სრული დეფიციტი ან გლუკოზა-გალაქტოზას მალაბსორბცია არ უნდა მიიღონ ეს წამალი.

ზილტი შეიცავს აბუსალათინის ჰიდროგენიზებულ ზეთს, რომელმაც შეიძლება გამოიწვიოს კუჭის გაღიზიანება და დიარეა.

4.5 ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

სისხლდენის რისკთან დაკავშირებული მედიკამენტები: არსებობს სისხლდენის გაზრდილი რისკი პოტენციური დანამატის ეფექტის გამო. სისხლდენის რისკთან დაკავშირებული სამკურნალო საშუალებების ერთდროული მიღება უნდა მოხდეს სიფრთხილით (იხ. ნაწილი 4.4).

პერორალური ანტიკოაგულანტები: კლოპიდოგრელის ერთდროული მიღება პერორალურ ანტიკოაგულანტებთან არ არის რეკომენდებული, რადგან ამან შეიძლება გაზარდოს სისხლდენის ინტენსივობა (იხ. ნაწილი 4.4). მიუხედავად იმისა, რომ კლოპიდოგრელის 75 მგ/დღეში მიღებამ არ შეცვალა S-ვარფარინის ფარმაკოკინეტიკა ან საერთაშორისო ნორმალიზებული თანაფარდობა (INR) პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ხანგრძლივ ვარფარინის თერაპიას, ვარფარინთან ერთად კლოპიდოგრელის გამოყენება ზრდის სისხლდენის რისკს, რაც გამოწვეულია ჰემოსტაზზე დამოუკიდებელი ზემოქმედებით.

გლიკოპროტეინის IIb/IIIa ინჰიბიტორები: კლოპიდოგრელი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული იმ პაციენტებში, რომლებიც ერთდროულად იღებენ გლიკოპროტეინის IIb/IIIa ინჰიბიტორებს (იხ. ნაწილი 4.4).

აცეტილსალიცილის მჟავა (ASA): ASA-მ არ შეცვალა კლოპიდოგრელის შუამავლობით გამოწვეული ADP-ით გამოწვეული თრომბოციტების აგრეგაცია, მაგრამ კლოპიდოგრელი აძლიერებდა ASA-ს მოქმედებას კოლაგენით გამოწვეულ თრომბოციტების აგრეგაციაზე. თუმცა, 500 მგ ASA-ს ერთდროულმა მიღებამ ორჯერ დღეში ერთი დღის განმავლობაში მნიშვნელოვნად არ გაზარდა კლოპიდოგრელის მიღებით გამოწვეული სისხლდენის დროის გახანგრძლივება. შესაძლებელია ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედება კლოპიდოგრელსა და აცეტილსალიცილის მჟავას შორის, რაც იწვევს სისხლდენის რისკს. ამიტომ, სიფრთხილეა საჭირო ერთდროული გამოყენების დროს (იხ. ნაწილი 4.4). თუმცა, ერთდროულად კლოპიდოგრელი და ASA გამოყენებულა 1 წლის განმავლობაში (იხ. ნაწილი 5.1).

ჰეპარინი: კლინიკურ კვლევაში, რომელიც ჩატარდა ჯანმრთელ სუბიექტებზე, კლოპიდოგრელი არ საჭიროებდა ჰეპარინის დოზის მოდიფიკაციას და არც ჰეპარინის ეფექტს ცვლიდა კოაგულაციაზე. ჰეპარინის ერთდროულმა გამოყენებამ არ მოახდინა გავლენა კლოპიდოგრელით გამოწვეული თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბირებაზე. შესაძლებელია კლოპიდოგრელსა და ჰეპარინს შორის ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედება, რაც იწვევს სისხლდენის რისკის ზრდას. ამიტომ, სიფრთხილეა საჭირო ერთდროული გამოყენებისას (იხ. ნაწილი 4.4).

თრომბოლიტიკები: კლოპიდოგრელის, ფიბრინის ან არაფიბრინის სპეციფიკური თრომბოლიზური აგენტების და ჰეპარინის ერთდროული მიღების უსაფრთხოება შეფასებული იყო მიოკარდიუმის მწვავე ინფარქტის მქონე პაციენტებში. კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენის სიხშირე მსგავსი იყო თრომბოლიზური აგენტებისა და ჰეპარინის ASA-სთან ერთად მიღებისას (იხ. ნაწილი 4.8).

NSAID-ები: კლინიკურ კვლევაში, რომელიც ჩატარდა ჯანმრთელ მოხალისეებში, კლოპიდოგრელის და ნაპროქსენის ერთდროულმა გამოყენებამ გაზარდა ფარული კუჭ-ნაწლავის სისხლის დაკარგვა. თუმცა, სხვა NSAID-ებთან ურთიერთქმედების კვლევების არარსებობის გამო, ამჟამად გაურკვეველია არის თუ არა კუჭ-ნაწლავის სისხლდენის გაზრდილი რისკი ყველა NSAID-თან. შესაბამისად, NSAID-ები, მათ შორის Cox-2 ინჰიბიტორები და კლოპიდოგრელი, ერთდროულად უნდა იქნას გამოყენებული სიფრთხილით (იხ. ნაწილი 4.4).

SSRI-ები: ვინაიდან SSRI-ები გავლენას ახდენენ თრომბოციტების აქტივაციაზე და ზრდიან სისხლდენის რისკს, SSRI-ები და კლოპიდოგრელი ერთდროულად უნდა იყოს გამოყენებული სიფრთხილით.

სხვა თანმხლები თერაპია :

CYP2C19-ის ინდუქტორები

ვინაიდან კლოპიდოგრელი მეტაბოლიზდება მის აქტიურ მეტაბოლიტამდე ნაწილობრივ CYP2C19-ით, სამკურნალო პროდუქტების გამოყენებამ, რომლებიც იწვევენ ამ ფერმენტის აქტივობას, მოსალოდნელია, რომ გამოიწვიოს კლოპიდოგრელის აქტიური მეტაბოლიტის წამლის დონის მატება.

რიფამპიცინი ძლიერ ინდუცირებს CYP2C19-ს, რის შედეგადაც იზრდება კლოპიდოგრელის აქტიური მეტაბოლიტის დონეც და თრომბოციტების ინჰიბიციაც, რამაც შეიძლება განსაკუთრებით გააძლიეროს სისხლდენის რისკი. სიფრთხილის მიზნით, არ უნდა მოხდეს ძლიერი CYP2C19 ინდუქტორების ერთდროული გამოყენება (იხ. ნაწილი 4.4).

CYP2C19-ის ინჰიბიტორები

ვინაიდან კლოპიდოგრელი მეტაბოლიზდება მის აქტიურ მეტაბოლიტამდე ნაწილობრივ CYP2C19-ით, სამკურნალო პროდუქტების გამოყენებამ, რომლებიც აინჰიბირებენ ამ ფერმენტის აქტივობას, მოსალოდნელია, რომ გამოიწვიოს კლოპიდოგრელის აქტიური მეტაბოლიტის წამლის დონის შემცირება. ამ ურთიერთქმედების კლინიკური მნიშვნელობა გაურკვეველია. სიფრთხილის მიზნით არ უნდა მოხდეს ძლიერი ან ზომიერი CYP2C19 ინჰიბიტორების ერთდროული გამოყენება (იხ. ნაწილები 4.4 და 5.2).

მედიკამენტები, რომლებიც არიან ძლიერი ან ზომიერი CYP2C19 ინჰიბიტორები, მოიცავს, მაგალითად, ომეპრაზოლს და ეზომეპრაზოლს, ფლუვოქსამინს, ფლუოქსეტინს, მოკლობემიდს, ვორიკონაზოლს, ფლუკონაზოლს, ტიკლოპიდინს, კარბამაზეპინს და ეფავირენცის.

პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორები (PPI):

80 მგ ომეპრაზოლი დღეში ერთხელ შეყვანილი ან კლოპიდოგრელთან ერთად ან ამ ორი წამლის შეყვანას შორის 12 საათამდე ინტერვალით ამცირებს აქტიური მეტაბოლიტის ექსპოზიციას 45%-ით (დამტვირთავი დოზა) და 40%-ით (შემანარჩუნებელი დოზა). შემცირება დაკავშირებული იყო თრომბოციტების აგრეგაციის დათრგუნვის 39%-ით (დამტვირთავი დოზა) და 21%-ით (შემანარჩუნებელი დოზა) შემცირებასთან. მოსალოდნელია ეზომეპრაზოლის კლოპიდოგრელთან მსგავი ურთიერთქმედება.

არათანმიმდევრული მონაცემები ამ ფარმაკოკინეტიკური (PK)/ფარმაკოდინამიკური (PD) ურთიერთქმედების კლინიკური შედეგების შესახებ ძირითადი გულ-სისხლძარღვთა მოვლენების თვალსაზრისით მოხსენებული იყო როგორც დაკვირვებით, ასევე კლინიკურ კვლევებში. სიფრთხილის მიზნით, არ უნდა მოხდეს ომეპრაზოლის ან ეზომეპრაზოლის ერთდროული გამოყენება (იხ. ნაწილი 4.4).

მეტაბოლიტების ექსპოზიციის ნაკლებად გამოხატული შემცირება დაფიქსირდა პანტოპრაზოლით ან ლანსოპრაზოლით.

აქტიური მეტაბოლიტის პლაზმური კონცენტრაცია შემცირდა 20%-ით (დამტვირთავი დოზა) და შემცირდა 14%-ით (შემანარჩუნებელი დოზა) 80 მგ პანტოპრაზოლით ერთხელ დღეში ერთდროული მკურნალობისას. ეს დაკავშირებული იყო თრომბოციტების აგრეგაციის საშუალო ინჰიბირების შემცირებასთან 15% და 11%-ით, შესაბამისად. ეს შედეგები მიუთითებს, რომ კლოპიდოგრელი შეიძლება დაინიშნოს პანტოპრაზოლთან ერთად.

არ არსებობს მტკიცებულება იმისა, რომ სხვა სამკურნალო საშუალებები, რომლებიც ამცირებენ კუჭის მჟავიანობას, როგორიცაა H2 ბლოკატორები ან ანტაციდები, ხელს უშლიან კლოპიდოგრელის ანტითრომბოციტურ აქტივობას.

გაძლიერებული ანტირეტროვირუსული თერაპია (ART): აივ პაციენტები, რომლებიც მკურნალობენ გაძლიერებული ანტირეტროვირუსული თერაპიებით (ART) არიან სისხლძარღვთა მოვლენების მაღალი რისკის ქვეშ.

თრომბოციტების მნიშვნელოვნად შემცირებული ინჰიბიცია ნაჩვენებია აივ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ რიტონავირით ან კობიცისტატით გაძლიერებული ART-ით. მიუხედავად იმისა, რომ ამ აღმოჩენების კლინიკური რელევანტურობა გაურკვეველია, იყო სპონტანური შეტყობინებები აივ ინფიცირებულ პაციენტებზე, რომლებიც მკურნალობდნენ რიტონავირის გაძლიერებული ART-ით, რომლებმაც განიცადეს ხელახალი ოკლუზიური მოვლენები დე-ობსტრუქციის შემდეგ ან განიცადეს თრომბოზული მოვლენები კლოპიდოგრელის დატვირთვის მკურნალობის სქემის მიხედვით. თრომბოციტების საშუალო ინჰიბიცია შეიძლება შემცირდეს კლოპიდოგრელისა და რიტონავირის ერთდროული გამოყენებისას. ამიტომ, კლოპიდოგრელის ერთდროული გამოყენება ART გაძლიერებულ თერაპიებთან არ უნდა იყოს წახალისებული.

სხვა სამკურნალო საშუალებები:

რიგი სხვა კლინიკური კვლევები ჩატარდა კლოპიდოგრელთან და სხვა თანმხლებ სამკურნალო საშუალებებთან ფარმაკოდინამიკური და ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედების პოტენციალის გამოსაკვლევად. კლინიკურად მნიშვნელოვანი ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედება არ დაფიქსირებულა კლოპიდოგრელის ატენოლოლთან, ნიფედიპინთან ან ორივე ატენოლოლთან და ნიფედიპინთან ერთად მიღებისას. გარდა ამისა, კლოპიდოგრელის ფარმაკოდინამიკურ აქტივობაზე მნიშვნელოვანი გავლენა არ იქონია ფენობარბიტალის ან ესტროგენის ერთდროულმა გამოყენებამ.

დიგოქსინის ან თეოფილინის ფარმაკოკინეტიკა არ შეცვლილა კლოპიდოგრელის ერთდროული მიღებით. ანტაციდები არ ცვლიდნენ კლოპიდოგრელის შეწოვის ხარისხს.

CAPRIE კვლევის მონაცემები მიუთითებს, რომ ფენიტოინი და ტოლბუტამიდი, რომლებიც მეტაბოლიზდება CYP2C9-ით, შეიძლება უსაფრთხოდ დაინიშნოს კლოპიდოგრელთან ერთად.

CYP2C8 სუბსტრატის სამკურნალო საშუალებები: ნაჩვენებია, რომ კლოპიდოგრელი ზრდის რეპაგლინიდის ექსპოზიციას ჯანმრთელ მოხალისეებში. ინ ვიტრო კვლევებმა აჩვენა, რომ რეპაგლინიდის ექსპოზიციის ზრდა განპირობებულია CYP2C8-ის ინჰიბირებით კლოპიდოგრელის გლუკურონიდის მეტაბოლიტის მიერ. პლაზმაში კონცენტრაციის გაზრდის რისკის გამო, კლოპიდოგრელისა და წამლების, რომლებიც ძირითადად იხსნება CYP2C8 მეტაბოლიზმით (მაგ., რეპაგლინიდი, პაკლიტაქსელი) ერთდროული მიღება უნდა მოხდეს სიფრთხილით (იხ. ნაწილი 4.4).

გარდა ზემოთ აღწერილი სპეციფიკური მედიკამენტების ურთიერთქმედების ინფორმაციისა, არ ჩატარებულა ურთიერთქმედების კვლევები კლოპიდოგრელთან და ზოგიერთ სამკურნალო პროდუქტთან, რომლებიც ჩვეულებრივ ინიშნება ათეროთრომბოზული დაავადების მქონე პაციენტებში. თუმცა, პაციენტები, რომლებიც მონაწილეობდნენ კლოპიდოგრელის კლინიკურ კვლევებში, იღებდნენ სხვადასხვა თანმხლებ მედიკამენტებს, მათ შორის დიურეზულებს, ბეტა ბლოკატორებს, ACEI-ს, კალციუმის ანტაგონისტებს, ქოლესტერინის დამწევ საშუალებებს, კორონარული ვაზოდილატორებს, ანტიდიაბეტურ საშუალებებს (ინსულინის ჩათვლით), ანტიეპილეფსიურ აგენტებს და GPIIb/ IIIa ანტაგონისტებს, კლინიკურად მნიშვნელოვანი გვერდითი ურთიერთქმედების მტკიცებულების გარეშე.

ისევე როგორც სხვა პერორალური P2Y12 ინჰიბიტორების შემთხვევაში, ოპიოიდური აგონისტების ერთდროულმა გამოყენებამ შეიძლება შეანელოს და შეამციროს კლოპიდოგრელის შეწოვა, სავარაუდოდ, კუჭის შენელებული დაცლის გამო. კლინიკური მნიშვნელობა უცნობია. განვიხილოთ პარენტერალური ანტითრომბოციტული აგენტის გამოყენება მწვავე კორონარული სინდრომის მქონე პაციენტებში, რომლებიც საჭიროებენ მორფინის ან სხვა ოპიოიდური აგონისტების ერთდროულ მიღებას.

როზუვასტატინი: ნაჩვენებია, რომ კლოპიდოგრელი ზრდის როზუვასტატინის ექსპოზიციას პაციენტებში 2-ჯერ (AUC) და 1.3-ჯერ (C _max ) 300 მგ კლოპიდოგრელის დოზის მიღების შემდეგ და 1.4-ჯერ (AUC) C _max- ზე ზემოქმედების გარეშე 75 მგ კლოპიდოგრელის დოზის განმეორებით მიღების შემდეგ.

4.6 ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია

ორსულობა

ვინაიდან არ არსებობს კლინიკური მონაცემები ორსულობის დროს კლოპიდოგრელის ზემოქმედების შესახებ, სასურველია არ გამოიყენოთ კლოპიდოგრელი ორსულობის დროს, როგორც პროფილაქტიკური ღონისძიება. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა არ მიუთითა პირდაპირი ან არაპირდაპირი მავნე ზემოქმედება ორსულობაზე, ემბრიონის/ნაყოფის განვითარებაზე, მშობიარობაზე ან პოსტნატალურ განვითარებაზე (იხ. ნაწილი 5.3).

ძუძუთი კვება

უცნობია გამოიყოფა თუ არა კლოპიდოგრელი ადამიანში დედის რძეში. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა კლოპიდოგრელის ექსკრეცია დედის რძეში. პრევენციული ღონისძიების სახით, ძუძუთი კვება არ უნდა გაგრძელდეს ზილტით მკურნალობის დროს.

ფერტილობა

ცხოველების კვლევებში კლოპიდოგრელმა არ აჩვენა ცვლილებები ფერტილობაში.

4.7 ზემოქმედება ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე

კლოპიდოგრელი არ ახდენს ან უმნიშვნელო ზეგავლენას ახდენს მანქანის მართვის და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე.

4.8 გვერდითი მოვლენები

უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება

კლოპიდოგრელის უსაფრთხოება შეფასებული იქნა 44.000-ზე მეტ პაციენტში, რომლებიც მონაწილეობდნენ კლინიკურ კვლევებში, მათ შორის 12.000-ზე მეტი პაციენტი მკურნალობდა 1 წლის ან მეტი ხნის განმავლობაში. საერთო ჯამში, კლოპიდოგრელი 75 მგ/დღეში შედარებული იყო 325 მგ/დღეში ASA-სთან CAPRIE-ში ასაკის, სქესის და რასის მიუხედავად. კლინიკურად მნიშვნელოვანი გვერდითი რეაქციები, რომლებიც დაფიქსირდა CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT და ACTIVE‑A კვლევებში განხილულია ქვემოთ. კლინიკური კვლევების გამოცდილების გარდა, გვერდითი მოვლენები დაფიქსირებულია სპონტანურად.

სისხლდენა არის ყველაზე გავრცელებული რეაქცია, რომელიც დაფიქსირდა როგორც კლინიკურ კვლევებში, ასევე პოსტმარკეტინგულ გამოცდილებაში, სადაც ის ძირითადად მკურნალობის პირველ თვეში იყო დაფიქსირებული.

CAPRIE-ში, პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ კლოპიდოგრელით ან ASA-ით, ნებისმიერი სისხლდენის საერთო სიხშირე იყო 9.3%. მძიმე შემთხვევების სიხშირე მსგავსი იყო კლოპიდოგრელისა და ASA-სთვის.

CURE-ში კლოპიდოგრელით პლიუს ASA-ით მკურნალობისას აორტოკორონარული შუნტირების ოპერაციიდან 7 დღის განმავლობაში პაციენტებში, რომლებმაც შეწყვიტეს თერაპია ოპერაციამდე ხუთი დღით ადრე, არ გამოვლინდა მნიშვნელოვანი სისხლდენის მატება. პაციენტებში, რომლებიც გადიოდნენ თერაპიას აორტოკორონარული შუნტირების ოპერაციამდე ხუთი დღის განმავლობაში, მოვლენის სიხშირე იყო 9.6% კლოპიდოგრელის პლუს ASA-სთვის და 6.3% პლაცებოს პლუს ASA-სთვის.

CLARITY-ში, სისხლდენის საერთო ზრდა კლოპიდოგრელის პლუს ASA ჯგუფში აღინიშნებოდა პლაცებოს პლუს ASA ჯგუფთან შედარებით. მნიშვნელოვანი სისხლდენის სიხშირე მსგავსი იყო ჯგუფებს შორის. ეს თანმიმდევრული იყო პაციენტთა ქვეჯგუფებში, რომლებიც განსაზღვრულია საბაზისო მახასიათებლებით და ფიბრინოლიზური ან ჰეპარინით თერაპიის ტიპით.

COMMIT-ში, არაცერებრული მნიშვნელოვანი სისხლდენის ან ცერებრალური სისხლდენის საერთო სიხშირე იყო დაბალი და მსგავსი ორივე ჯგუფში.

ACTIVE ‑A-ში მნიშვნელოვანი სისხლდენის სიხშირე უფრო მაღალი იყო კლოპიდოგრელ + ASA ჯგუფში, ვიდრე პლაცებო + ASA ჯგუფში (6.7% vs. 4.3%). მნიშვნელოვანი სისხლდენა ძირითადად ექსტრაკრანიული წარმოშობის იყო ორივე ჯგუფში (5.3% კლოპიდოგრელ + ASA ჯგუფში; 3.5% პლაცებო + ASA ჯგუფში), ძირითადად კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან (3.5% vs. 1.8%). იყო ჭარბი ინტრაკრანიალური სისხლდენა კლოპიდოგრელი + ASA სამკურნალო ჯგუფში პლაცებო + ASA ჯგუფთან შედარებით (1.4% და 0.8%, შესაბამისად). არ იყო სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი სხვაობა ფატალური სისხლდენის (1.1% კლოპიდოგრელ + ASA ჯგუფში და 0.7% პლაცებო + ASA ჯგუფში) და ჰემორაგიული ინსულტის (0.8% და 0.6%, შესაბამისად) ჯგუფებს შორის.

გვერდითი მოვლენების ჩამონათვალი ცხრილის სახით

გვერდითი მოვლენები, რომლებიც განვითარდა კლინიკური კვლევების დროს ან იქნა სპონტანურად შეტყობინებული, წარმოდგენილია ქვემოთ მოცემულ ცხრილში. მათი სიხშირე განისაზღვრება შემდეგი კონვენციების გამოყენებით: ხშირი ( ³1/100-დან <1/10-მდე); არახშირი ( ³1/1.000-დან <1/100-მდე); იშვიათი ( ³1/10.000-დან <1/1.000-მდე); ძალიან იშვიათი (<1/10.000), უცნობი (ხელმისაწვდომი მონაცემებით შეფასება შეუძლებელია).

ორგანოთა სისტემის თითოეულ კლასში გვერდითი მოვლენები წარმოდგენილია სიმძიმის კლების მიხედვით.

სისტემური ორგანოთა კლასი	ხშირი	არახშირი	იშვიათი	ძალიან იშვიათი, უცნობი *
სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ დარღვევები		თრომბოციტოპენია, ლეიკოპენია, ეოზინოფილია	ნეიტროპენია, მათ შორის მძიმე ნეიტროპენია	თრომბოზული თრომბოციტოპენიური პურპურა (TTP) (იხ. ნაწილი 4.4), აპლასტიკური ანემია, პანციტოპენია, აგრანულოციტოზი, მძიმე თრომბოციტოპენია, შეძენილი ჰემოფილია A, გრანულოციტოპენია, ანემია
დარღვევები გულის მხრივ				კოუნისის სინდრომი (ვაზოსპასტიური ალერგიული სტენოკარდია/ალერგიული მიოკარდიუმის ინფარქტი) კლოპიდოგრელის გამო ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციის კონტექსტში*
იმუნური სისტემის მხრივ დარღვევები				შრატისმიერი დაავადება, ანაფილაქტოიდური რეაქციები ჯვარედინი რეაქტიული წამლის ჰიპერმგრძნობელობა თიენოპირიდინებს შორის (როგორიცაა ტიკლოპიდინი, პრასუგრელი) (იხ. ნაწილი 4.4) *, ინსულინის აუტოიმუნური სინდრომი, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს მძიმე ჰიპოგლიკემია, განსაკუთრებით პაციენტებში HLA DRA4 ქვეტიპით (უფრო ხშირია იაპონელ პოპულაციაში) *
ფსიქიატრიული დარღვევები				ჰალუცინაციები, დაბნეულობა
ნერვული სისტემის მხრივ დარღვევები		ინტრაკრანიალური სისხლდენა (ზოგიერთი შემთხვევა დასრულდა ფატალური შედეგით), თავის ტკივილი, პარესთეზია, თავბრუსხვევა		გემოვნების დარღვევა, აგევზია
დარღვევები თვალის მხრივ		თვალის სისხლდენა (კონიუნქტივალური, თვალის, ბადურის)
ყურის და ლაბირინთის მხრივ დარღვევები			ვერტიგო
სისხლძარღვების მხრივ დარღვევები	ჰემატომა			სერიოზული ჰემორაგია, ოპერაციული ჭრილობიდან სისხლდენა, ვასკულიტი, ჰიპოტენზია
სასუნთქი, გულმკერდის და შუასაყარის ორგანოების მხრივ დარღვევები	ეპისტაქსისი			რესპირატორული ტრაქტის სისხლდენა (ჰემოფტიზი, ფილტვისმიერი სისხლდენა), ბრონქოსპაზმი, ინტერსტიციული პნევმონიტი, ეოზინოფილური პნევმონია
კუჭ-ნაწლავის მხრივ დარღვევები	კუჭ-ნაწლავიდან სისხლდენა, დიარეა, მუცლის ტკივილი, დისპეფსია	კუჭისა და თორმეტგოჯა ნაწლავის წყლული, გასტრიტი, ღებინება, გულისრევა, ყაბზობა, მეტეორიზმი	რეტროპერიტონეალური ჰემორაგია	კუჭ-ნაწლავის და რეტროპერიტონეალური სისხლდენა ფატალური შედეგით, პანკრეატიტი, კოლიტი (წყლულოვანი ან ლიმფოციტური კოლიტის ჩათვლით), სტომატიტი
ჰეპატო-ბილიარული დარღვევები				ღვიძლის მწვავე უკმარისობა, ჰეპატიტი, პათოლოგიური ღვიძლის ფუნქციური ანალიზები
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ დარღვევები	სისხლჩაქცევები	გამონაყარი, ქავილი, კანის სისხლდენა (პურპურა)		ბულოზური დერმატიტი (ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი, სტივენს ჯონსონის სინდრომი, მულტიფორმული ერითემა, მწვავე გენერალიზებული ეგზანთემატოზური პუსტულოზი (AGEP)), ანგიონევროზული შეშუპება, წამლისმიერი‑ჰიპერმგრძნობელობის სინდრომი, წამლისმიერი რეაქცია ეოზინოფილიით და სისტემური სიმპტომებით (DRESS), ერითემატოზული ან ექსფოლიაციური გამონაყარი, ურტიკარია, ეგზემა, ბრტყელი ლიქენი
რეპროდუქციული სისტემის და მკერდის მხრივ დარღვევები			გინეკომასტია
ჩონჩხ-კუნთოვანი, შემაერთებელი ქსოვილისა და ძვლის მხრივ დარღვევები				ჩონჩხ-კუნთოვანი სისხლდენა (ჰემართროზი), ართრიტი, ართრალგია, მიალგია
თირკმელებისა და შარდის მხრივ დარღვევები		ჰემატურია		გლომერულონეფრიტი, სისხლში კრეატინინის მომატება
ზოგადი დარღვევები და გამოყენების ადგილის მდგომარეობა	სისხლდენა პუნქციის ადგილზე			ცხელება
ანალიზები		სისხლდენის დროის გახანგრძლივება, ნეიტროფილების რაოდენობის შემცირება, თრომბოციტების რაოდენობის შემცირება

* კლოპიდოგრელთან დაკავშირებული ინფორმაცია სიხშირით „უცნობი“.

საეჭვო გვერდითი მოვლენების შესახებ შეტყობინება

პრეპარატის ავტორიზაციის შემდეგ მნიშვნელოვანია საეჭვო გვერდითი მოვლენების შესახებ შეტყობინება. ის სამკურნალო პროდუქტის სარგებელი/რისკის ბალანსზე მუდმივი მონიტორინგის საშუალებას იძლევა. სამედიცინო პერსონალს მოეთხოვება ნებისმიერი საეჭვო გვერდითი მოვლენის შესახებ შეტყობინება.

4.9 ჭარბი დოზირება

კლოპიდოგრელის მიღებისას ჭარბმა დოზირებამ შეიძლება გამოიწვიოს სისხლდენის გახანგრძლივება და შემდგომი სისხლდენის გართულებები. სისხლდენის გამოვლენისას უნდა განიხილებოდეს შესაბამისი თერაპია. კლოპიდოგრელის ფარმაკოლოგიური აქტივობის ანტიდოტი არ არის აღმოჩენილი. თუ საჭიროა სისხლდენის გახანგრძლივებული დროის სწრაფი კორექცია, თრომბოციტების ტრანსფუზიამ შეიძლება შეცვალოს კლოპიდოგრელის ეფექტი.

5. ფარმაკოლოგიური თვისებები

5.1 ფარმაკოდინამიკური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ანტითრომბოზული საშუალებები, თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბიტორები გარდა ჰეპარინისა, კლოპიდოგრელისა. ათქ კოდი: B01AC04.

მოქმედების მექანიზმი

კლოპიდოგრელი არის პროწამალი, რომლის ერთ-ერთი მეტაბოლიტი არის თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბიტორი. კლოპიდოგრელი უნდა მეტაბოლიზდეს CYP450 ფერმენტებით, რათა წარმოიქმნას აქტიური მეტაბოლიტი, რომელიც თრგუნავს თრომბოციტების აგრეგაციას. კლოპიდოგრელის აქტიური მეტაბოლიტი შერჩევით აინჰიბირებს ადენოზინ დიფოსფატის (ADP) შეკავშირებას თრომბოციტების P2Y₁₂ რეცეპტორთან და შემდგომში ADP‑შუამავლობით გლიკოპროტეინის GPIIb / IIIa კომპლექსის აქტივაციას, რითაც თრგუნავს თრომბოციტების აგრეგაციას. შეუქცევადი შეკავშირების გამო, თრომბოციტების ექსპოზიცია გავლენას ახდენს მათი სიცოცხლის დარჩენილი პერიოდის განმავლობაში (დაახლოებით 7-10 დღე) და თრომბოციტების ნორმალური ფუნქციის აღდგენა ხდება თრომბოციტების ბრუნვის შესაბამისი სიჩქარით. თრომბოციტების აგრეგაცია, რომელიც გამოწვეულია ADP-ის გარდა სხვა აგონისტებით, ასევე ინჰიბირებულია გამოთავისუფლებული ADP-ით თრომბოციტების აქტივაციის გაძლიერების ბლოკირებით.

ვინაიდან აქტიური მეტაბოლიტი იქმნება CYP450 ფერმენტებით, რომელთაგან ზოგიერთი პოლიმორფულია ან ექვემდებარება ინჰიბირებას სხვა სამკურნალო საშუალებებით, ყველა პაციენტს არ ექნება თრომბოციტების ადექვატური ინჰიბირება.

ფარმაკოდინამიკური ეფექტები

75 მგ-ის განმეორებითი დოზები დღეში იწვევდა ADP-ით გამოწვეული თრომბოციტების აგრეგაციის მნიშვნელოვან ინჰიბირებას პირველი დღიდან; ეს თანდათან იზრდებოდა და მიაღწია სტაბილურ მდგომარეობას მე-3 და მე-7 დღეს შორის. სტაბილურ მდგომარეობაში, საშუალო ინჰიბირების დონე, რომელიც დაფიქსირდა 75 მგ დოზით დღეში, იყო 40%-დან 60%-მდე. თრომბოციტების აგრეგაცია და სისხლდენის დრო თანდათან უბრუნდება საწყის მნიშვნელობებს, ძირითადად მკურნალობის შეწყვეტიდან 5 დღის განმავლობაში.

კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება

კლოპიდოგრელის უსაფრთხოება და ეფექტურობა შეფასდა 7 ორმაგად ბრმა კვლევაში, რომელშიც მონაწილეობა მიიღო 100.000-ზე მეტმა პაციენტმა: CAPRIE კვლევა, კლოპიდოგრელის შედარება ASA-სთან და CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT და ACTIVE‑A კლოპიდოგრელის და პლაცებოს შესადარებელი კვლევები, სადაც ორივე სამკურნალო საშუალება გამოიყენებოდა ASA-სთან და სხვა სტანდარტულ თერაპიასთან ერთად.

ბოლოდროინდელი მიოკარდიუმის ინფარქტი (MI), ბოლოდროინდელი ინსულტი ან დადგენილი პერიფერიული არტერიული დაავადება

CAPRIE კვლევა მოიცავდა 19.185 პაციენტს ათეროთრომბოზით, რაც გამოიხატებოდა ბოლოდროინდელი მიოკარდიუმის ინფარქტით (<35 დღე), ბოლოდროინდელი იშემიური ინსულტით (7 დღიდან 6 თვემდე) ან დადგენილი პერიფერიული არტერიული დაავადებით (PAD). პაციენტები რანდომიზირებულნი იყვნენ 75 მგ/დღეში კლოპიდოგრელზე ან 325 მგ/დღეში ASA-ზე და დაკვირვებულნი იყვნენ 1-დან 3 წლამდე. მიოკარდიუმის ინფარქტის ქვეჯგუფში, პაციენტების უმეტესობამ მიიღო ASA მიოკარდიუმის მწვავე ინფარქტის შემდეგ პირველი რამდენიმე დღის განმავლობაში.

კლოპიდოგრელმა მნიშვნელოვნად შეამცირა ახალი იშემიური მოვლენების სიხშირე (მიოკარდიუმის ინფარქტის, იშემიური ინსულტის და ვასკულარული სიკვდილის კომბინირებული საბოლოო წერტილი) ASA-სთან შედარებით. მკურნალობის განზრახვის ანალიზში დაფიქსირდა 939 მოვლენა კლოპიდოგრელის ჯგუფში და 1,020 მოვლენა ASA-სთან (ფარდობითი რისკის შემცირება (RRR) 8.7%, [95% CI: 0.2-დან 16.4-მდე]; p = 0.045), რაც შეესაბამება ყოველ 1000 პაციენტში, რომელიც მკურნალობდა 2 წლის განმავლობაში, 10 [CI: 0-დან 20-მდე] დამატებით პაციენტს, რომლებშიც აცილებული იქნა ახალი იშემიური მოვლენა. მთლიანი სიკვდილიანობის ანალიზმა, როგორც მეორადმა საბოლოო წერტილმა, არ აჩვენა რაიმე მნიშვნელოვანი განსხვავება კლოპიდოგრელს (5.8%) და ASA-ს (6.0%) შორის.

ქვეჯგუფის ანალიზში საკვალიფიკაციო მდგომარეობის მიხედვით (მიოკარდიუმის ინფარქტი, იშემიური ინსულტი და PAD) სარგებელი აღმოჩნდა ყველაზე ძლიერი (სტატისტიკურ მნიშვნელობას აღწევდა p = 0.003-ზე) პაციენტებში, რომლებიც ჩარიცხულნი იყვნენ PAD-ის გამო (განსაკუთრებით მათში, ვისაც ასევე ჰქონდა მიოკარდიუმის ინფარქტის ისტორია) (RRR = 23.7%; CI: 8.9-დან 36.2-მდე) და უფრო სუსტი (არსებითად არ განსხვავდებოდა ASA-სგან) ინსულტის მქონე პაციენტებში (RRR = 7.3%; CI: -5.7-დან 18.7-მდე [p=0.258]). პაციენტებში, რომლებიც ჩაერთნენ კვლევაში მიოკარდიუმის ბოლოდროინდელი ინფარქტის საფუძველზე, კლოპიდოგრელი რიცხობრივად უფრო დაბალი იყო, მაგრამ სტატისტიკურად არ განსხვავდებოდა ASA-სგან (RRR = -4,0%; CI: -22,5-დან 11,7-მდე [p=0,639]). გარდა ამისა, ასაკის მიხედვით ქვეჯგუფის ანალიზმა აჩვენა, რომ 75 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში კლოპიდოგრელის სარგებელი ნაკლები იყო ვიდრე ≤75 წლის პაციენტებში.

ვინაიდან CAPRIE კვლევის მიზანი არ იყო ცალკეული ქვეჯგუფების ეფექტურობის შეფასება, არ არის ნათელი, კვალიფიკაციის პირობებში რისკის ფარდობითი შემცირების განსხვავება რეალურია თუ შემთხვევითობის შედეგი.

მწვავე კორონარული სინდრომი

CURE კვლევა მოიცავდა 12.562 პაციენტს არა-ST სეგმენტის ელევაციის მწვავე კორონარული სინდრომით (არასტაბილური სტენოკარდია ან არა-Q-ტალღის მიოკარდიუმის ინფარქტი) და ვლინდებოდა გულმკერდის ტკივილის ბოლო ეპიზოდის ან იშემიის თანმიმდევრული სიმპტომების დაწყებიდან 24 საათის განმავლობაში. პაციენტებს უნდა ჰქონოდათ ეკგ ცვლილებები, რომლებიც თავსებადი იყო ახალ იშემიასთან, ან გულის ფერმენტების მატებასთან, ან ტროპონინ I ან T -ის დონე ნორმალურ ზედა ზღვარზე მინიმუმ ორჯერ მეტი მაინც. პაციენტები რანდომიზირებულნი იყვნენ კლოპიდოგრელზე (300 მგ დატვირთვის დოზა , რასაც მოჰყვებოდა 75 მგ/დღეში, N=6.259) ან პლაცებო (N=6.303), ორივე გამოიყენებოდა ASA-სთან (75-325 მგ დღეში ერთხელ) და სხვა სტანდარტულ თერაპიებთან ერთად. პაციენტები მკურნალობდნენ ერთ წლამდე. CURE-ში, 823-მა (6.6%) პაციენტმა მიიღო GPIIb / IIIa რეცეპტორების ანტაგონისტის თანმხლები თერაპია. ჰეპარინები შეყვანილი იყო პაციენტების 90%-ზე მეტში და კლოპიდოგრელსა და პლაცებოს შორის სისხლდენის ფარდობითი სიხშირე მნიშვნელოვან გავლენას არ ახდენდა ჰეპარინით თანმხლები თერაპიის დროს.

პაციენტთა რიცხვი, რომლებმაც განიცადეს პირველადი საბოლოო წერტილი [კარდიოვასკულური (CV) სიკვდილი, მიოკარდიუმის ინფარქტი (MI) ან ინსულტი] იყო 582 (9.3%) კლოპიდოგრელით‑ნამკურნალებ ჯგუფში და 719 (11.4%) პლაცებოთი ნამკურნალევ კლოპიდოგრელით ნამკურნალები ჯგუფისთვის 20%-იანი ფარდობითი რისკის შემცირებით (95% CI of 10%-28%; p=0.00009) (17% ფარდობითი რისკის შემცირება, როდესაც პაციენტები მკურნალობდნენ კონსერვატიულად, 29% როდესაც მათ ჩაუტარდათ პერკუტანული ტრანსლუმინალური კორონარული ანგიოპლასტიკა (PTCA) სტენტით ან მის გარეშე და 10% როდესაც მათ გაიკეთეს აორტოკორონარული შუნტირება (CABG)). ახალი გულ-სისხლძარღვთა მოვლენები თავიდან იქნა აცილებული (პირველადი საბოლოო წერტილი), ფარდობითი რისკის შემცირებით 22% (CI: 8.6, 33.4), 32% (CI: 12.8, 46.4), 4% (CI: -26.9, 26.7), 6% (CI : -33.5, 34.3) და 14% (CI: -31.6, 44.2), 0 ‑1, 1-3, 3-6, 6-9 და 9-12 თვიანი კვლევის ინტერვალის განმავლობაში, შესაბამისად. ამრიგად, მკურნალობის 3 თვის შემდეგ, კლოპიდოგრელი + ASAს ჯგუფში დაფიქსირებული სარგებელი შემდგომში არ გაიზარდა, ხოლო სისხლდენის რისკი შენარჩუნებული იყო (იხ. ნაწილი 4.4).

CURE-ში კლოპიდოგრელის გამოყენება დაკავშირებული იყო თრომბოლიზური თერაპიის საჭიროების შემცირებასთან (RRR = 43.3%; CI: 24.3%, 57.5%) და GPIIb / IIIa ინჰიბიტორებით (RRR = 18.2%; CI: 6.5%, 28.3%).

პაციენტთა რაოდენობა, რომლებიც განიცდიდნენ თანაპირველ საბოლოო წერტილს (CV სიკვდილი, MI, ინსულტი ან რეფრაქტერული იშემია) იყო 1,035 (16.5%) კლოპიდოგრელით‑ნამკურნალევ ჯგუფში და 1,187 (18.8%) პლაცებოთი ნამკურნალევ ჯგუფში, 14%-ით ფარდობითი რისკის შემცირება (95% CI 6%-21%, p=0.0005) კლოპიდოგრელით ნამკურნალები ჯგუფისთვის. ეს სარგებელი ძირითადად განპირობებული იყო MI-ს სიხშირის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი შემცირებით [287 (4.6%) კლოპიდოგრელით ნმკურნალევ ჯგუფში და 363 (5.8%) პლაცებოთი ნამკურნალევ ჯგუფში]. არ იყო დაფიქსირებული ეფექტი არასტაბილური სტენოკარდიის რეჰოსპიტალიზაციის სიხშირეზე.

სხვადასხვა მახასიათებლების მქონე პოპულაციებში მიღებული შედეგები (მაგ. არასტაბილური სტენოკარდია ან არა-Q-ტალღის MI, დაბალი და მაღალი რისკის დონე, დიაბეტი, რევასკულარიზაციის საჭიროება, ასაკი, სქესი და ა.შ.) შეესაბამებოდა პირველადი ანალიზის შედეგებს. კერძოდ, პოსტ-ჰოკ ანალიზში 2,172 პაციენტში (CURE მთლიანი პოპულაციის 17%), რომლებსაც ჩაედგათ სტენტი (Stent-CURE), მონაცემებმა აჩვენა, რომ კლოპიდოგრელმა პლაცებოსთან შედარებით, აჩვენა მნიშვნელოვანი RRR 26.2% რაც ემხრობა კლოპიდოგრელს თანა-პირველადი საბოლოო წერტილისთვის (CV სიკვდილი, MI, ინსულტი) და ასევე მნიშვნელოვანი RRR 23.9% მეორე თანა‑პირველადი საბოლოო წერტილისთვის (CV სიკვდილი, MI, ინსულტი ან რეფრაქტერული იშემია). უფრო მეტიც, კლოპიდოგრელის უსაფრთხოების პროფილი პაციენტების ამ ქვეჯგუფში არ იწვევს რაიმე განსაკუთრებულ შეშფოთებას. ამრიგად, ამ ქვეჯგუფის შედეგები შეესაბამება საერთო საცდელ შედეგებს.

კლოპიდოგრელის გამოყენების სარგებელი დამოუკიდებელი იყო სხვა მწვავე და გრძელვადიანი გულ-სისხლძარღვთა თერაპიისგან (როგორიცაა ჰეპარინი/LMWH, GPIIb / IIIa ანტაგონისტები, ლიპიდების დამწევი მედიკამენტები, ბეტა ბლოკატორები და აგფ‑ინჰიბიტორები). კლოპიდოგრელის ეფექტურობა დაფიქსირდა ASA-ს დოზის დამოუკიდებლად (75-325 მგ დღეში ერთხელ).

პაციენტებში ST სეგმენტის ელევაციის მწვავე MI-ით, კლოპიდოგრელის უსაფრთხოება და ეფექტურობა შეფასებული იყო 2 რანდომიზებულ, პლაცებოზე კონტროლირებად, ორმაგად ბრმა კვლევაში, CLARITY და COMMIT-ში.

CLARITY კვლევა მოიცავდა 3,491 პაციენტს, რომლებიც გამოვლინდნენ ST ელევაციის MI-ის დაწყებიდან 12 საათის განმავლობაში და დაგეგმილი იყო თრომბოლიზური თერაპია. პაციენტები იღებდნენ კლოპიდოგრელს (300 მგ დატვირთვის დოზა, რასაც მოჰყვა 75 მგ/დღეში, n=1752) ან პლაცებოს (n=1739), ორივე ASA-სთან (150-დან 325 მგ-მდე, როგორც დატვირთვის დოზა, რასაც მოჰყვა 75-დან 162 მგ/დღეში), ფიბრინოლიზური აგენტთან და, საჭიროების შემთხვევაში, ჰეპარინთან ერთად. პაციენტებს 30 დღის განმავლობაში აკვირდებოდნენ. პირველადი საბოლოო წერტილი იყო ოკლუზიური ინფარქტით დაკავშირებული არტერიის კომპოზიტის გაჩენა გამოწერამდე ანგიოგრამაზე, ან სიკვდილი ან მორეციდივე MI კორონარული ანგიოგრაფიის წინ. პაციენტებისთვის, რომლებსაც არ ჩაუტარდათ ანგიოგრაფია, პირველადი საბოლოო წერტილი იყო სიკვდილი ან განმეორებითი მიოკარდიუმის ინფარქტი მე-8 დღეს ან საავადმყოფოდან გაწერისას. პაციენტთა პოპულაცია მოიცავდა 19.7% ქალს და 29.2% ≥ 65 წლის პაციენტს. პაციენტთა სულ 99,7%-მა მიიღო ფიბრინოლიზური საშუალებები (ფიბრინის სპეციფიკური: 68,7%, არაფიბრინის სპეციფიკური: 31,1%), 89,5% ჰეპარინი, 78,7% ბეტა ბლოკატორები, 54,7% აგფ ინჰიბიტორები და 63% სტატინები.

კლოპიდოგრელის ჯგუფში პაციენტების თხუთმეტმა პროცენტმა (15.0%) და პლაცებოს ჯგუფში 21.7%-მა მიაღწია პირველად საბოლოო წერტილს, რაც წარმოადგენს აბსოლუტურ შემცირებას 6.7%-ით და 36%-იანი შანსების შემცირებას კლოპიდოგრელის სასარგებლოდ (95% CI: 24, 47% p <0.001), ძირითადად დაკავშირებულია დახშული ინფარქტით დაკავშირებული არტერიების შემცირებასთან. ეს სარგებელი თანმიმდევრული იყო ყველა წინასწარ განსაზღვრულ ქვეჯგუფში, მათ შორის პაციენტების ასაკსა და სქესში, ინფარქტის მდებარეობასა და გამოყენებული ფიბრინოლიზური საშუალების ან ჰეპარინის ტიპში.

2x2 ფაქტორული დიზაინის COMMIT კვლევა მოიცავდა 45,852 პაციენტს, რომლებიც გამოვლინდნენ საეჭვო MI-ს სიმპტომების დაწყებიდან 24 საათის განმავლობაში, ეკგ-ს მხარდამჭერი ანომალიებით (მაგ. ST ელევაცია, ST დეპრესია ან მარცხენა ფეხის ბლოკადა). პაციენტები იღებდნენ კლოპიდოგრელს (75 მგ/დღეში, n=22,961) ან პლაცებოს (n=22,891), ASA-სთან კომბინაციაში (162 მგ/დღეში), 28 დღის განმავლობაში ან საავადმყოფოდან გაწერამდე. თანა-პირველადი საბოლოო წერტილები იყო სიკვდილი ნებისმიერი მიზეზით და განმეორებითი ინფარქტის, ინსულტის ან სიკვდილის პირველი შემთხვევა. პოპულაციაში შედიოდა 27,8% ქალი, 58,4% პაციენტი ≥ 60 წლის (26% ≥ 70 წელი) და 54,5% პაციენტები, რომლებმაც მიიღეს ფიბრინოლიზური საშუალებები.

კლოპიდოგრელი მნიშვნელოვნად ამცირებს ნებისმიერი მიზეზით სიკვდილის ფარდობით რისკს 7%-ით (p=0.029), ხოლო განმეორებითი ინფარქტის, ინსულტის ან სიკვდილის კომბინაციის ფარდობით რისკს 9%-ით (p=0.002), რაც წარმოადგენს აბსოლუტურ შემცირებას 0.5%-ით და 0.9%-ით, შესაბამისად. ეს სარგებელი თანმიმდევრული იყო ასაკის, სქესის და ფიბრინოლიზური საშუალებებით ან მის გარეშე და დაფიქსირდა 24 საათის განმავლობაში.

P2Y ₁₂ ინჰიბიტორების დეესკალაცია მწვავე კორონარული სინდრომის დროს

გადართვა უფრო ძლიერი P2Y₁₂ რეცეპტორის ინჰიბიტორიდან კლოპიდოგრელზე ასპირინთან ასოცირებულად მწვავე კორონარული სინდრომის (ACS) მწვავე ფაზის შემდეგ შეფასებული იყო ორ რანდომიზებულ მკვლევარის მიერ დაფინანსებულ კვლევაში (ISS) - TOPIC და TROPICAL‑ACS - კლინიკური შედეგის მონაცემებით.

P2Y₁₂ უფრო ძლიერიინჰიბიტორები, ტიკაგრელორი და პრასუგრელის მიერ უზრუნველყოფილი კლინიკური სარგებელი მათ პივოტურ კვლევებში უკავშირდება განმეორებითი იშემიური მოვლენების მნიშვნელოვან შემცირებას (სტენტის მწვავე და ქვემწვავე თრომბოზის (ST), მიოკარდიუმის ინფარქტის (MI) და გადაუდებელი რევასკულარიზაციის ჩათვლით). მიუხედავად იმისა, რომ იშემიური სარგებელი იყო თანმიმდევრული მთელი პირველი წლის განმავლობაში, იშემიური რეციდივის უფრო დიდი შემცირება ACS-ის შემდეგ დაფიქსირდა მკურნალობის დაწყებიდან საწყის დღეებში. ამის საპირისპიროდ, პოსტ-ჰოკ ანალიზებმა აჩვენა სისხლდენის რისკის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი ზრდა უფრო მძლავრი P2Y₁₂ ინჰიბიტორებით, რაც ხდება უპირატესად შენარჩუნების ფაზაში, ACS-დან პირველი თვის შემდეგ. TOPIC და TROPICAL-ACS შექმნილია იმის შესასწავლად, თუ როგორ უნდა შემცირდეს სისხლდენის მოვლენები ეფექტურობის შენარჩუნებისას.

TOPIC (თრომბოციტების ინჰიბირების დრო მწვავე კორონარული სინდრომის შემდეგ)

ეს რანდომიზებული, open-label კვლევა მოიცავდა ACS პაციენტებს, რომლებიც საჭიროებდნენ პერკუტანულ კორონარულ ინტერვენციას (PCI). პაციენტებს, რომლებიც იღებდნენ ასპირინს და უფრო ძლიერ P2Y ₁₂ ბლოკატორს ერთი თვის განმავლობაში გვერდითი მოვლენის გარეშე, დაევალათ გადასულიყვნენ ფიქსირებული დოზით ასპირინზე პლუს კლოპიდოგრელზე (დეესკალირებული ორმაგი ანტითრომბოციტული თერაპია (DAPT)) ან გაეგრძელებინათ მათი მედიკამენტური რეჟიმი (უცვლელი DAPT).

საერთო ჯამში, გაანალიზდა 646 პაციენტიდან 645 ST-ელევაცია-MI-ით (STEMI) ან არა-ST-ელევაცია-MI-ით (NSTEMI) ან არასტაბილური სტენოკარდიით (დეესკალირებული DAPT (n=322); უცვლელი DAPT (n=323)). ერთი წლის განმავლობაში ჩატარდა 316 პაციენტზე დაკვირვება (98.1%) დეესკალირებული DAPT-ის ჯგუფში და 318 პაციენტზე (98.5%) უცვლელი DAPT-ის ჯგუფში. მედიანური შემდგომი მონიტორინგი ორივე ჯგუფისთვის იყო 359 დღე. შესწავლილი კოჰორტის მახასიათებლები მსგავსი იყო 2-ივე ჯგუფში.

პირველადი შედეგი, კარდიოვასკულარული სიკვდილის, ინსულტის, გადაუდებელი რევასკულარიზაციისა და BARC (სისხლდენის აკადემიური კვლევის კონსორციუმი) სისხლდენა ≥2 ACS-დან 1 წლის შემდეგ, დაფიქსირდა 43 პაციენტში (13.4%) დეესკალირებული DAPT ჯგუფში და 85 პაციენტში (26.3%) უცვლელი DAPT-ის ჯგუფში (p<0.01). ეს სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავება ძირითადად გამოწვეული იყო სისხლდენის ნაკლები მოვლენით, იშემიურ საბოლოო წერტილებში სხვაობა არ იყო მოხსენებული (p=0.36), ხოლო BARC ≥2 სისხლდენა ხდებოდა ნაკლებად ხშირად დეესკალირებული DAPT ჯგუფში (4.0%), უცვლელ DAPT ჯგუფთან შედარებით 14.9% (p<0.01). სისხლდენის მოვლენები განისაზღვრა როგორც ყველა BARC დაფიქსირდა 30 პაციენტში (9.3%) დეესკალირებულ DAPT ჯგუფში და 76 პაციენტში (23.5%) უცვლელი DAPT-ის ჯგუფში (p<0.01).

TROPICAL-ACS (თრომბოციტების ინჰიბირებაზე რეაგირების ტესტირება ქრონიკული ანტითრომბოციტების მკურნალობაზე მწვავე კორონარული სინდრომებისთვის)

ეს რანდომიზებული, open-label კვლევა მოიცავდა 2,610 ბიომარკერზე დადებით ACS პაციენტს წარმატებული PCI-ის შემდეგ. პაციენტები რანდომიზირებულნი იყვნენ პრასუგრელის 5 ან 10 მგ/დღეში (დღეები 0-14) (n=1306), ან პრასუგრელის 5 ან 10 მგ/დღეში (დღეები 0-7) მიღებაზე, შემდეგ დეესკალაცია 75 მგ/დღეში კლოპიდოგრელამდე ( 8-14 დღე) (n=1304), ASA-სთან კომბინაციაში (<100 მგ/დღეში). მე-14 დღეს ჩატარდა თრომბოციტების ფუნქციის ტესტირება (PFT). პაციდენტებმა, რომელიც იღებდნენ მხოლოდ პრასუგრელს, გააგრძელეს პრასუგრელის მიღება 11,5 თვის განმავლობაში.

დეესკალაციის მქონე პაციენტებს ჩაუტარდათ მაღალი თრომბოციტების რეაქტიულობის (HPR) ტესტირება. თუ HPR≥46 ერთეული, პაციენტები გადავიდნენ 5 ან 10 მგ/დღეში პრასუგრელზე 11,5 თვის განმავლობაში; თუ HPR<46 ერთეული, პაციენტები აგრძელებდნენ 75 მგ/დღეში კლოპიდოგრელს 11,5 თვის განმავლობაში. ასერომ, მართვად დეესკალაციის ჯგუფს ჰყავდა პაციენტები პრასუგრელზე (40%) ან კლოპიდოგრელზე (60%). ყველა პაციენტი აგრძელებდა ასპირინის მიღებას და მკურნალობდა ერთი წლის განმავლობაში.

პირველადი საბოლოო წერტილი (CV სიკვდილის, MI, ინსულტის და BARC სისხლდენის კომბინირებული ინციდენტის ქულა ≥2 12 თვეზე) დაკმაყოფილდა არასრულფასოვნების გამოვლენით. ოთხმოცდათხუთმეტ პაციენტს (7%) მართვადი დეესკალაციის ჯგუფში და 118 პაციენტს (9%) საკონტროლო ჯგუფში (p არასრულფასოვნება=0.0004) ჰქონდა მოვლენა. მართვადი დეესკალაცია არ მოჰყვა იშემიური მოვლენების გაზრდილ კომბინირებულ რისკს (2.5% დეესკალაციის ჯგუფში vs 3.2% საკონტროლო ჯგუფში; p არასრულფასოვნება=0.0115), არც BARC სისხლდენის ძირითად მეორად საბოლოო წერტილში ≥2 ((5%) დეესკალაციის ჯგუფში vs 6% საკონტროლო ჯგუფში (p=0.23)). ყველა სისხლდენის მოვლენის კუმულაციური სიხშირე (BARC კლასი 1-დან 5-მდე) იყო 9% (114 მოვლენა) მართვადი დეესკალაციის ჯგუფში vs. 11% (137 მოვლენა) საკონტროლო ჯგუფში (p=0.14).

ორმაგი ანტითრომბოციტული თერაპია (DAPT) მწვავე მცირე IS ან საშუალო და მაღალი რისკის TIA-ში

DAPT კომბინირებულ კლოპიდოგრელთან და ASA-სთან ერთად, როგორც მკურნალობა ინსულტის თავიდან ასაცილებლად მწვავე მცირე IS ან ზომიერი და მაღალი რისკის TIA-ს შემდეგ შეფასებული იყო ორ რანდომიზებულ მკვლევარის მიერ დაფინანსებულ კვლევაში (ISS) - CHANCE და POINT - კლინიკური უსაფრთხოებისა და ეფექტურობის შედეგების მონაცემებით.

CHANCE (კლოპიდოგრელი მაღალი რისკის მქონე პაციენტებში მწვავე ცერებროვასკულარული მოვლენებით )

ეს რანდომიზებული, ორმაგად ბრმა, მულტიცენტრული, პლაცებოზე კონტროლირებადი კლინიკური კვლევა მოიცავდა 5,170 ჩინელ პაციენტს მწვავე TIA-ით (ABCD2 ქულა ≥4) ან მწვავე მცირე ინსულტით (NIHSS ≤3). ორივე ჯგუფის პაციენტებმა მიიღეს open-label ASA 1 დღეს (დოზით 75-დან 300 მგ-მდე, მკურნალი ექიმის შეხედულებისამებრ). კლოპიდოგრელ–ASA ჯგუფში შემთხვევით მინიჭებულმა პაციენტებმა მიიღეს 300 მგ კლოპიდოგრელის დატვირთვის დოზა 1 დღეს, რასაც მოჰყვა 75 მგ კლოპიდოგრელის დოზა დღეში 2-დან 90-მდე და ASA დოზით 75 მგ დღეში დღეებში 2-დან 21-მდე. შემთხვევითად ASA ჯგუფში აღმოჩენილმა პაციენტებმა მიიღეს კლოპიდოგრელის პლაცებო ვერსია 1-დან 90 დღემდე და ASA დოზით 75 მგ დღეში 2-დან 90 დღემდე.

პირველადი ეფექტურობის შედეგი იყო ნებისმიერი ახალი ინსულტის მოვლენა (იშემიური და ჰემორაგიული) პირველი 90 დღის განმავლობაში მწვავე მცირე IS ან მაღალი რისკის TIA-დან. ეს დაფიქსირდა 212 პაციენტში (8.2%) კლოპიდოგრელ-ASA-ს ჯგუფში 303 პაციენტთან (11.7%) პლაცებო ASA-ს ჯგუფთან შედარებით (საფრთხის თანაფარდობა [HR], 0.68; 95% ნდობის ინტერვალი [CI], 0.57-დან 0.81-მდე; P< 0.001). IS დაფიქსირდა 204 პაციენტში (7.9%) კლოპიდოგრელ-ASA-ს ჯგუფში 295 (11.4%) ASA-ს ჯგუფთან შედარებით (HR, 0.67; 95% CI, 0.56-დან 0.81-მდე; P<0.001). ჰემორაგიული ინსულტი დაფიქსირდა 8 პაციენტში თითოეულ საკვლევ ჯგუფში (თითოეული ჯგუფის 0.3%).

საშუალო ან მძიმე სისხლდენა აღინიშნა შვიდ პაციენტში (0.3%) კლოპიდოგრელ–ASA ჯგუფში და რვაში (0.3%) ASA ჯგუფში (P = 0.73). ნებისმიერი სისხლდენის მოვლენის სიხშირე იყო 2.3% კლოპიდოგრელ–ASA ჯგუფში 1.6% ASA ჯგუფთან შედარებით (HR, 1.41; 95% CI, 0.95-დან 2.10-მდე; P = 0.09).

POINT (თრომბოციტებზე ორიენტირებული ინჰიბირება ახალ TIA-სა და მცირე იშემიურ ინსულტში)

ეს რანდომიზებული, ორმაგად ბრმა, მულტიცენტრული, პლაცებოზე კონტროლირებადი კლინიკური კვლევა მოიცავდა 4,881 საერთაშორისო პაციენტს მწვავე TIA-ით (ABCD2 ქულა ≥4) ან მცირე ინსულტით (NIHSS ≤3). ორივე ჯგუფის ყველა პაციენტმა მიიღო open-label ASA 1-დან 90 დღემდე (50-325 მგ მკურნალი ექიმის შეხედულებისამებრ). კლოპიდოგრელის ჯგუფში შემთხვევით მინიჭებულმა პაციენტებმა მიიღეს დატვირთვის დოზა 600 მგ კლოპიდოგრელის 1 დღეს, რასაც მოჰყვა 75 მგ კლოპიდოგრელი დღე-ღამეში 2-დან 90 დღემდე. რანდომიზირებულად პლაცებო ჯგუფში აღმოჩენილმა პაციენტებმა მიიღეს კლოპიდოგრელის პლაცებო 90-დან 1-მდე დღეებში.

პირველადი ეფექტურობის შედეგი იყო ძირითადი იშემიური მოვლენების კომპოზიტი (IS, MI ან სიკვდილი იშემიური სისხლძარღვოვანი მოვლენისგან) 90 დღეს. ეს მოხდა 121 პაციენტში (5.0%), რომლებიც იღებდნენ კლოპიდოგრელს პლუს ASA-ს 160 პაციენტთან შედარებით(6.5%), რომლებიც იღებდნენ მხოლოდ ASA-ს (HR, 0.75; 95% CI, 0.59-დან 0.95-მდე; P = 0.02).

IS-ის მეორადი შედეგი დაფიქსირდა 112 პაციენტში (4.6%), რომლებიც იღებდნენ კლოპიდოგრელს პლუს ASA-ს 155 პაციენტთან შედარებით (6.3%), რომლებიც იღებდნენ მხოლოდ ASA-ს (HR, 0.72; 95% CI, 0.56-დან 0.92-მდე; P = 0.01). მნიშვნელოვანი სისხლდენის პირველადი უსაფრთხოების შედეგი დაფიქსირდა 2,432 პაციენტიდან 23-ში (0.9%), რომლებიც იღებდნენ კლოპიდოგრელს პლუს ASA-ს და 2,449-დან 10 პაციენტში (0.4%), რომლებიც იღებდნენ მხოლოდ ASA-ს (HR, 2.32; 95% CI, 1.10-დან 4.87-მდე; P = 0). მცირე სისხლდენა დაფიქსირდა 40 პაციენტში (1.6%), რომლებიც იღებდნენ კლოპიდოგრელს პლუს ASA-ს და 13-ში (0.5%), რომლებიც იღებდნენ მხოლოდ ASA-ს (HR, 3.12; 95% CI, 1.67-დან 5.83-მდე; P <0.001).

CHANCE და POINT დროის კურსის ანალიზი

21 დღის განმავლობაში DAPT-ის გაგრძელების ეფექტურობის სარგებელი არ ყოფილა. ძირითადი იშემიური მოვლენებისა და ძირითადი სისხლჩაქცევების დროითი კურსის განაწილება მკურნალობის დავალების მიხედვით გაკეთდა DAPT-ის მოკლევადიანი დროის კურსის გავლენის გასაანალიზებლად.

ცხრილი 1- ძირითადი იშემიური მოვლენებისა და ძირითადი სისხლჩაქცევების დროითი კურსის განაწილება მკურნალობის დანიშნულების მიხედვით CHANCE და POINT კვლევებში

წინაგულებისფიბრილაცია

ACTIVE‑W და ACTIVE-A კვლევები, ცალკეული კვლევები ACTIVE პროგრამაში, მოიცავდა პაციენტებს წინაგულების ფიბრილაციით (AF), რომლებსაც ჰქონდათ მინიმუმ ერთი რისკის ფაქტორი სისხლძარღვთა მოვლენებისთვის. ჩარიცხვის კრიტერიუმებიდან გამომდინარე, პაციენტები ACTIVEW-ში ირიცხებოდნენ, თუ ისინი იყვნენ K ვიტამინის ანტაგონისტის (VKA) თერაპიის კანდიდატები (როგორიცაა ვარფარინი). ACTIVE-A კვლევა მოიცავდა პაციენტებს, რომლებმაც ვერ მიიღეს VKA თერაპია, რადგან მათ არ შეეძლოთ ან არ სურდათ მკურნალობის მიღება.

ACTIVE‑W კვლევამ აჩვენა, რომ ანტიკოაგულანტული მკურნალობა K ვიტამინის ანტაგონისტებით იყო უფრო ეფექტური, ვიდრე კლოპიდოგრელით და ASA-ს გამოყენებით.

ACTIVE‑A კვლევა (N=7,554) იყო მულტიცენტრული, რანდომიზებული, ორმაგად ბრმა, პლაცებო კონტროლირებადი კვლევა, რომელმაც შეადარა კლოპიდოგრელი 75 მგ/დღეში + ASA (N=3,772) პლაცებო + ASA (N=3,782). ASA-სთვის რეკომენდებული დოზა იყო 75-დან 100 მგ/დღეში. პაციენტები მკურნალობდნენ 5 წლამდე.

ACTIVE პროგრამაში რანდომიზირებული პაციენტები იყვნენ ისინი, რომლებსაც აღენიშნებოდათ დოკუმენტირებული AF, ანუ მუდმივი AF ან წყვეტილი AF-ის მინიმუმ 2 ეპიზოდი ბოლო 6 თვის განმავლობაში და ჰქონდათ მინიმუმ ერთი შემდეგი რისკის ფაქტორი: ასაკი ³75 წელი ან ასაკი 55 წლიდან 74 წელი და ან შაქრიანი დიაბეტი, რომელიც საჭიროებს მედიკამენტურ თერაპიას, ან დოკუმენტირებული წინა MI ან დოკუმენტირებული კორონარული არტერიის დაავადება; სისტემური ჰიპერტენზიის მკურნალობის ქვეშ; წინამდებარე ინსულტი, გარდამავალი იშემიური შეტევა (TIA) ან არა‑ცნს-ის სისტემური ემბოლია; მარცხენა პარკუჭის დისფუნქცია მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციით <45%; ან დოკუმენტირებული პერიფერიული სისხლძარღვთა დაავადება. CHADS₂-ის საშუალო ქულა იყო 2.0 (დიაპაზონი 0‑6).

ძირითადი გამორიცხვის კრიტერიუმები პაციენტებისთვის იყო დოკუმენტირებული პეპტიური წყლულოვანი დაავადება წინა 6 თვის განმავლობაში; წინამდებარე ცერებრალური სისხლდენა; მნიშვნელოვანი თრომბოციტოპენია (თრომბოციტების რაოდენობა < 50 x 10 ⁹ /ლ); კლოპიდოგრელის ან ორალური ანტიკოაგულანტების (OAC) საჭიროება; ან აუტანლობა რომელიმე ორი ნაერთის მიმართ.

ACTIVE A-ში ჩართული პაციენტების 73 პროცენტმა (73%) ‑ვერ შეძლო VKA-ს მიღება ექიმის შეფასების, INR (საერთაშორისო ნორმალიზებული თანაფარდობის) მონიტორინგის შეუძლებლობის, დაცემის ან თავის ტრავმისადმი მიდრეკილების ან სისხლდენის სპეციფიკური რისკის გამო; პაციენტთა 26%-ისთვის ექიმის გადაწყვეტილება ეფუძნებოდა პაციენტის სურვილს არ მიეღო VKA.

პაციენტთა პოპულაცია მოიცავდა 41.8% ქალს. საშუალო ასაკი იყო 71 წელი, პაციენტების 41.6% იყო ≥75 წლის. პაციენტთა სულ 23.0%-მა მიიღო ანტიარითმული საშუალებები, 52.1% -მა ბეტა-ბლოკატორები, 54.6%-მა აგფ ინჰიბიტორები და 25.4%-მა სტატინები.

პაციენტთა რაოდენობა, რომლებმაც მიაღწიეს პირველად საბოლოო წერტილს (ინსულტის, MI, არა ‑ცნს-ის სისტემური ემბოლიის ან სისხლძარღვთა სიკვდილის დრო) იყო 832 (22.1) ჯგუფში, რომელიც მკურნალობდა კლოპიდოგრელი + ASA-ით და 924 (24.4%) პლაცებოს + ASA ჯგუფში (ფარდობითი რისკის შემცირება 11.1%; 95% CI 2.4%-დან 19.1%-მდე; p=0.013), უპირველეს ყოვლისა, ინსულტის სიხშირის დიდი შემცირების გამო. ინსულტი დაფიქსირდა 296 (7.8%) პაციენტში, რომლებიც იღებდნენ კლოპიდოგრელს + ASA-ს და 408 (10.8%) პაციენტში, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს + ASA-ს (ფარდობითი რისკის შემცირება, 28.4%; 95% CI, 16.8% - 38.3%; p=0.00001).

პედიატრიული პოპულაცია

დოზის გაზრდის კვლევაში 86 ახალშობილში ან 24 თვემდე ასაკის ჩვილებში თრომბოზის რისკის ქვეშ (PICOLO), კლოპიდოგრელი შეფასებული იყო თანმიმდევრული დოზებით 0.01, 0.1 და 0.2 მგ/კგ ახალშობილებში და ჩვილებში და 0.15 მგ/კგ მხოლოდ ახალშობილები. 0.2 მგ/კგ დოზამ მიაღწია საშუალო პროცენტულ ინჰიბირებას 49.3% (5 μM ADP-ით გამოწვეული თრომბოციტების აგრეგაცია), რაც შედარებადი იყო ზრდასრულებთან, რომლებიც იღებდნენ 75 მგ/დღეში კლოპიდოგრელს.

რანდომიზირებულ, ორმაგ‑ბრმა, პარალელურ ჯგუფურ კვლევაში (CLARINET), 906 პედიატრიული პაციენტი (ახალშობილი და ჩვილი) გულის თანდაყოლილი ციანოტური დაავადებით, რანდომიზირებული იქნა კლოპიდოგრელის 0.2 მგ/კგ (n=467) ან პლაცებოს მისაღებად (n=439) თანმხლები ფონურ თერაპიასთან ერთად მეორე სტადიის ოპერაციის მომენტამდე. საშუალო დრო შუნტის პალიაციასა და საკვლევი სამკურნალო პროდუქტის პირველ მიღებას შორის იყო 20 დღე. პაციენტების დაახლოებით 88% იღებდა თანმხლებ ASA-ს (დიაპაზონი 1-დან 23 მგ/კგ/დღეში). არ იყო მნიშვნელოვანი განსხვავება ჯგუფებს შორის სიკვდილის პირველად კომპოზიტურ საბოლოო წერტილში, შუნტის თრომბოზში ან კარდიაკრეტულ ჩარევაში 120 დღის ასაკამდე თრომბოზული ხასიათის მოვლენის შემდეგ (89 [19.1%] კლოპიდოგრელის ჯგუფისთვის და 90 [20.5%] პლაცებო ჯგუფისთვის) (იხ. ნაწილი 4.2). სისხლდენა იყო ყველაზე ხშირად მოხსენებული გვერდითი რეაქცია როგორც კლოპიდოგრელის, ასევე პლაცებოს ჯგუფში; თუმცა, არ იყო მნიშვნელოვანი განსხვავება სისხლდენის სიხშირეში ჯგუფებს შორის. ამ კვლევის გრძელვადიანი უსაფრთხოების შემდგომი დაკვირვებისას, 26 პაციენტმა შუნტით ჯერ კიდევ ერთი წლის ასაკში მიიღო კლოპიდოგრელი 18 თვემდე. ამ გრძელვადიანი შემდგომი მონიტორინგის დროს არ დაფიქსირებულა უსაფრთხოების ახალი პრობლემები.

CLARINET და PICOLO ცდები ჩატარდა კლოპიდოგრელის ხსნარის გამოყენებით. მოზარდებში შედარებითი ბიოშეღწევადობის კვლევაში, კლოპიდოგრელის კონსტიტუირებულმა ხსნარმა აჩვენა ძირითადი მოცირკულირე (არააქტიური) მეტაბოლიტის აბსორბციის მსგავსი ხარისხი და ოდნავ უფრო მაღალი სიჩქარე ავტორიზებულ ტაბლეტთან შედარებით.

5.2 ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

შეწოვა

75 მგ დღეში ერთჯერადი და განმეორებითი პერორალური მიღების შემდეგ, კლოპიდოგრელი სწრაფად შეიწოვება. უცვლელი კლოპიდოგრელის საშუალო პიკური დონე პლაზმაში (დაახლოებით 2,2‑2,5 ნგ/მლ 75 მგ ერთჯერადი პერორალური დოზის შემდეგ) მიიღწევა მიღებიდან დაახლოებით 45 წუთის შემდეგ. შეიწოვება მინიმუმ 50%, კლოპიდოგრელის მეტაბოლიტების შარდის გამოყოფის საფუძველზე.

განაწილება

კლოპიდოგრელი და ძირითადი მოცირკულირე (არააქტიური) მეტაბოლიტი შექცევადად უკავშირდებიან ინ ვიტრო ადამიანის პლაზმის ცილებს (98% და 94% შესაბამისად). შემაკავშირებელი ინ ვიტრო არ არის გაჯერებულიკონცენტრაციის ფართო დიაპაზონში.

ბიოტრანსფორმაცია

კლოპიდოგრელი ინტენსიურად მეტაბოლიზდება ღვიძლში. ინ ვიტრო და ინ ვივო, კლოპიდოგრელი მეტაბოლიზდება ორი ძირითადი მეტაბოლური გზის მიხედვით: ერთი ესტერაზების შუამავლობით და იწვევს ჰიდროლიზს მის არააქტიურ კარბოქსილის მჟავას წარმოებულში (მოცირკულირე მეტაბოლიტების 85%) და ერთი რამდენიმე ციტოქრომ P450-ის შუამავლობით. კლოპიდოგრელი პირველად მეტაბოლიზდება 2-ოქსო-კლოპიდოგრელის შუალედურ მეტაბოლიტად. 2-ოქსო-კლოპიდოგრელის შუალედური მეტაბოლიტის შემდგომი მეტაბოლიზმი იწვევს აქტიური მეტაბოლიტის წარმოქმნას, კლოპიდოგრელის წარმოებულის - თიოლის. აქტიური მეტაბოლიტი ძირითადად წარმოიქმნება CYP2C19-ით, რამდენიმე სხვა CYP ფერმენტის წვლილით, მათ შორის CYP1A2, CYP2B6 და CYP3A4-ის. აქტიური თიოლის მეტაბოლიტი, რომელიც იზოლირებულია in vitro, სწრაფად და შეუქცევად უერთდება თრომბოციტების რეცეპტორებს, რითაც თრგუნავს თრომბოციტების აგრეგაციას.

აქტიური მეტაბოლიტის C_max ორჯერ მაღალია 300 მგ კლოპიდოგრელის ერთჯერადი დატვირთვის დოზის შემდეგ, ვიდრე 75 მგ შემანარჩუნებელი დოზის ოთხი დღის შემდეგ. C_max მიიღწევა მიღებიდან დაახლოებით 30-60 წუთის შემდეგ.

გამოყოფა

14C ეტიკეტირებულ მამაკაცებში კლოპიდოგრელის პერორალურად მიღების შემდეგ, დაახლოებით 50% გამოიყოფა შარდით და დაახლოებით 46% განავლით დოზის მიღებიდან 120‑საათის ინტერვალით. 75 მგ ერთჯერადი პერორალური დოზის შემდეგ, კლოპიდოგრელს აქვს ნახევარგამოყოფის პერიოდი დაახლოებით 6 საათის განმავლობაში. ძირითადი მოცირკულირე (არააქტიური) მეტაბოლიტის ნახევარგამოყოფის პერიოდი იყო 8 საათი ერთჯერადი და განმეორებითი მიღებიდან.

ფარმაკოგენეტიკა

CYP2C19 მონაწილეობს როგორც აქტიური მეტაბოლიტის, ასევე 2-ოქსო-კლოპიდოგრელის შუალედური მეტაბოლიტის ფორმირებაში. კლოპიდოგრელის აქტიური მეტაბოლიტის ფარმაკოკინეტიკა და ანტითრომბოციტების ეფექტები, რომლებიც გაზომილია ex vivo თრომბოციტების აგრეგაციის ანალიზით, განსხვავდება CYP2C19 გენოტიპის მიხედვით.

CYP2C19*1 ალელი შეესაბამება სრულად ფუნქციურ მეტაბოლიზმს, ხოლო CYP2C19*2 და CYP2C19*3 ალელები არაფუნქციონალურია. CYP2C19*2 და CYP2C19*3 ალელები წარმოადგენენ შემცირებული ფუნქციის ალელების უმრავლესობას კავკასიელ (85%) და აზიელ (99%) სუსტი მეტაბოლიზმის მქონეში. სხვა ალელები, რომლებიც დაკავშირებულია მეტაბოლიზმის არარსებობასთან ან დაქვეითებასთან, ნაკლებად ხშირია და მოიცავს CYP2C19*4, *5, *6, *7 და *8-ს. სუსტი მეტაბოლიზმის მქონე პაციენტს ექნება ფუნქციის დაკარგვის ორი ალელი, როგორც ეს აღწერილია ზემოთ. გამოქვეყნებული სიხშირეები ცუდი CYP2C19 მეტაბოლიზატორის გენოტიპებისთვის არის დაახლოებით 2% კავკასიელებისთვის, 4% შავკანიანებისთვის და 14% ჩინელებისთვის. ხელმისაწვდომია ტესტები პაციენტის CYP2C19 გენოტიპის დასადგენად.

ჯვარედინმა კვლევამ 40 ჯანმრთელ სუბიექტში, თითოეულში 10 CYP2C19 მეტაბოლიზატორების ოთხ ჯგუფში (ულტრასწრაფი, ძლიერი, შუალედური და ცუდი), შეაფასა ფარმაკოკინეტიკური და ანტითრომბოციტების პასუხები 300 მგ-ით, რასაც მოჰყვება 75 მგ/დღეში და 600 მგ-ს მოყოლებული 150 მგ/დღეში. თითოეული სულ 5 დღის განმავლობაში (სტაბილური მდგომარეობა). ულტრასწრაფ, ძლიერ და შუალედურ მეტაბოლიზატორებს შორის არსებითი განსხვავებები აქტიური მეტაბოლიტების ექსპოზიციასა და თრომბოციტების აგრეგაციის (IPA) საშუალო ინჰიბირებაში არ დაფიქსირებულა. ცუდი მეტაბოლიზატორების შემთხვევაში, აქტიური მეტაბოლიტების ექსპოზიცია შემცირდა 63 ‑71%-ით ძლიერ მეტაბოლიზატორებთან შედარებით. 300 მგ/75 მგ დოზის რეჟიმის შემდეგ, ანტითრომბოციტების პასუხები შემცირდა ცუდ მეტაბოლიზატორებში საშუალო IPA-ით (5 μM ADP) 24% (24 საათი) და 37% (5 დღე) შედარებით IPA 39% (24 საათი) და 58%-თან (მე-5 დღე) ძლიერ მეტაბოლიზატორებში და 37% (24 საათი) და 60%-თან (5 დღე) შუალედურ მეტაბოლიზატორებში. როდესაც ცუდი მეტაბოლიზატორები იღებდნენ 600 მგ/150 მგ რეჟიმს, აქტიური მეტაბოლიტის ექსპოზიცია უფრო დიდი იყო, ვიდრე 300 მგ/75 მგ რეჟიმით. გარდა ამისა, IPA იყო 32% (24 საათი) და 61% (დღე 5), რაც უფრო მეტი იყო, ვიდრე ცუდი მეტაბოლიზატორების შემთხვევაში, რომლებიც იღებდნენ 300 მგ/75 მგ რეჟიმით, და მსგავსი იყო CYP2C19 მეტაბოლიზატორთა სხვა ჯგუფებთან, რომლებიც იღებდნენ 300 მგ/ 75 მგ რეჟიმით. ამ პაციენტის პოპულაციისთვის შესაბამისი დოზის რეჟიმი არ არის დადგენილი კლინიკური შედეგების კვლევებში.

ზემოაღნიშნული შედეგების შესაბამისად, მეტა-ანალიზში, რომელიც მოიცავda 6 კვლევას 335 კლოპიდოგრელით მკურნალობის ქვეშ მყოფ სუბიექტში წონასწორულ მდგომარეობაში, ნაჩვენები იყო, რომ აქტიური მეტაბოლიტების ექსპოზიცია შემცირდა 28%-ით შუალედური მეტაბოლიზატორებისთვის და 72%-ით ცუდი მეტაბოლიზატორებისთვის, ხოლო თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბიცია (5 μM ADP) შემცირდა IPA-ში განსხვავებებით 5.9% და 21.4%, შესაბამისად, ძლიერ მეტაბოლიზატორებთან შედარებით.

CYP2C19 გენოტიპის გავლენა კლინიკურ შედეგებზე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ კლოპიდოგრელით, არ იყო შეფასებული პერსპექტიულ, რანდომიზირებულ, კონტროლირებად კვლევებში. ჩატარდა არაერთი რეტროსპექტული ანალიზი, თუმცა, ამ ეფექტის შესაფასებლად პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ კლოპიდოგრელით, არსებობს გენოტიპირების შედეგები: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY ‑TIMI 28 (n=227), TRITONTIMI 38 (n=1477) და ACTIVEA (n=601), ისევე როგორც გამოქვეყნებული კოჰორტის მთელი რიგი კვლევები.

TRITON‑TIMI 38 და 3 კოჰორტულ კვლევებში (Collet, Sibbing, Giusti) პაციენტების კომბინირებულ ჯგუფს შუალედური ან ცუდი მეტაბოლიზატორის სტატუსით ჰქონდათ გულ-სისხლძარღვთა მოვლენების (სიკვდილი, მიოკარდიუმის ინფარქტი და ინსულტი) ან სტენტის თრომბოზის უფრო მაღალი მაჩვენებელი ვიდრე ძლიერ მეტაბოლიზატორებს.

CHARISMA-სა და ერთ კოჰორტულ კვლევაში (Simon), მოვლენის გაზრდილი სიხშირე დაფიქსირდა მხოლოდ ცუდი მეტაბოლიზატორების შემთხვევაში ძლიერ მეტაბოლიზატორებთან შედარებით.

CURE, CLARITY, ACTIVE‑A და ერთ-ერთ კოჰორტულ კვლევაში (Trenk), არ დაფიქსირებულა მოვლენის სიხშირის მომატება მეტაბოლიზმის სტატუსზე დაყრდნობით.

არცერთი ეს ანალიზი არ იყო ადეკვატური ზომის იმისთვის, რომ გამოევლინა შედეგში განსხვავებები ცუდი მეტაბოლიზმის მქონე პირებში.

განსაკუთრებული პოპულაციები

კლოპიდოგრელის აქტიური მეტაბოლიტის ფარმაკოკინეტიკა არ არის ცნობილი ამ სპეციალურ პოპულაციებში.

თირკმლისუკმარისობა

75 მგ კლოპიდოგრელის განმეორებითი დოზების შემდეგ დღეში თირკმელების მძიმე დაავადების მქონე სუბიექტებში (კრეატინინის კლირენსი 5-დან 15 მლ/წთ-მდე), ADP-ით გამოწვეული თრომბოციტების აგრეგაციის დათრგუნვა უფრო დაბალი იყო (25%) ვიდრე ჯანმრთელ სუბიექტებში, თუმცა გახანგრძლივება სისხლდენის დროის მსგავსი იყო ჯანმრთელ სუბიექტებში, რომლებიც იღებდნენ 75 მგ კლოპიდოგრელს დღეში. გარდა ამისა, კლინიკური ტოლერანტობა კარგი იყო ყველა პაციენტში.

ღვიძლის უკმარისობა

75 მგ კლოპიდოგრელის განმეორებითი დოზების შემდეგ დღეში 10 დღის განმავლობაში ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში, ADP ‑გამოწვეული თრომბოციტების აგრეგაციის დათრგუნვა მსგავსი იყო ჯანმრთელ სუბიექტებში. სისხლდენის დროის საშუალო გახანგრძლივება ასევე მსგავსი იყო ამ ორ ჯგუფში.

რასა

CYP2C19 ალელების პრევალენტობა, რომლებიც იწვევს CYP2C19 შუალედურ და ცუდ მეტაბოლიზმს, განსხვავდება რასის/ეთნიკური წარმომავლობის მიხედვით (იხ. ფარმაკოგენეტიკა). ლიტერატურიდან ხელმისაწვდომია შეზღუდული მონაცემები აზიელ პოპულაციებში ამ CYP-ის გენოტიპირების კლინიკური ეფექტის შესაფასებლად კლინიკური შედეგის მოვლენებზე.

5.3 პრეკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები

არაკლინიკური კვლევების დროს ვირთაგვებსა და ბაბუნებზე, ყველაზე ხშირად გამოვლენილი ეფექტები იყო ღვიძლის ცვლილებები. ეს ხდებოდა დოზებში, რომელიც მინიმუმ 25-ჯერ აღემატება ექსპოზიციას ადამიანებში, რომლებიც იღებდნენ კლინიკურ დოზას 75 მგ/დღეში და იყო ღვიძლის მეტაბოლიზებელ ფერმენტებზე გავლენის შედეგი. ადამიანებში, რომლებიც ღებულობდნენ კლოპიდოგრელს თერაპიული დოზით, არ აღინიშნა გავლენა ღვიძლის მეტაბოლიზებელ ფერმენტებზე.

ძალიან მაღალი დოზებით, კლოპიდოგრელის სუსტი გასტრიტული ტოლერანტობა (გასტრიტი, კუჭის ეროზია და/ან ღებინება) ასევე დაფიქსირდა ვირთაგვებსა და ბაბუნებში.

არ იყო კანცეროგენული ეფექტის მტკიცებულება, როდესაც კლოპიდოგრელი 78 კვირის განმავლობაში შეჰყავდათ თაგვებში და 104 კვირის განმავლობაში ვირთაგვებში, 77 მგ/კგ-მდე დოზებით დღეში (რაც სულ ცოტა 25-ჯერ აღემატება ადამიანების დოზას, რომლებიც იღებენ კლინიკურ დოზას 75 მგ/დღეში).

კლოპიდოგრელი გამოკვლეული იყო გენოტოქსიურობის ინ ვიტრო და ინ ვივო კვლევებში და არ აჩვენა გენოტოქსიური აქტივობა.

აღმოჩნდა, რომ კლოპიდოგრელი არ ახდენს გავლენას მამრი და მდედრი ვირთაგვების ნაყოფიერებაზე და არ იყო ტერატოგენული არც ვირთაგვებში და არც ბოცვრებში. მეძუძურ ვირთაგვებში გამოყენებისას კლოპიდოგრელი იწვევდა შთამომავლობის განვითარების მცირე შეფერხებას. სპეციფიურმა ფარმაკოკინეტიკურმა კვლევებმა, ჩატარებულმა რადიოსეტირებულ კლოპიდოგრელთან ერთად, აჩვენა, რომ ძირითადი ნაერთი ან მისი მეტაბოლიტები გამოიყოფა რძეში. შესაბამისად, პირდაპირი (მსუბუქი ტოქსიკურობა) ან არაპირდაპირი ეფექტი გამორიცხული არ არის.

6. ფარმაცევტული მახასიათებლები

6.1 დამხმარე ნივთიერებების სია

ტაბლეტის ბირთვი:

ლაქტოზა

ცელულოზა, მიკროკრისტალური

სახამებელი, პრეჟელატინირებული

მაკროგოლი 6000

აბუსალათინის ჰიდროგენირებული ზეთი

აპკიანი გარსი

ჰიპრომელოზა (E464)

ტიტანის დიოქსიდი (E171)

წითელი რკინის ოქსიდი (E172)

ტალკი

პროპილენ გლიკოლი

6.2 შეუთავსებლობა

არ შეესაბამება

6.3 შენახვის ვადა

3 წელი.

6.4 განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები შენახვისას

ინახება 25°C-ზე დაბალ ტემპერატურაზე. შეინახეთ თავდაპირველ შეფუთვაში ტენიანობისგან დასაცავად.

6.5 კონტეინერის ბუნება და შიგთავსი

OPA/Alu/PVC-Alu-ს ბლისტერი, რომელიც შეიცავს 14 ან 28 აპკიანიგარსით დაფარულ ტაბლეტს (7 ტაბლეტის 2 ან 4 ბლისტერული შეფუთვა) კოლოფში.

შეიძლება ყველა ზომის შეფუთვა არ იყოს გაყიდვაში.

6.6 განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები უტილიზაციისას

განსაკუთრებული მოთხოვნები არ შეესაბამება.

7. სავაჭრო ნებართვის მფლობელი

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, სლოვენია

8. სავაჭრო ნებართვის ნომერი(ები)

9. პირველი ავტორიზაციის/ავტორიზაციის განახლების თარიღი

10. ტექსტის გადახედვის თარიღი

გაცემის წესი:

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით.