მიკოსისტი 150მგ #2კაფს

1. სამკურნალო საშუალების დასახელება
მიკოსისტი 50 მგ კაფსულები, მყარი
მიკოსისტი 100 მგ კაფსულები, მყარი
მიკოსისტი 150 მგ კაფსულები, მყარი
მიკოსისტი 200 მგ კაფსულები, მყარი
მიკოსისტი-გინო 150 მგ კაფსულები, მყარი

2. ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა
მიკოსისტი 50 მგ კაფსულები, მყარი:
ყოველი მყარი კაფსულა შეიცავს 50 მგ ფლუკონაზოლს.
მიკოსისტი 100 მგ კაფსულები, მყარი:
ყოველი მყარი კაფსულა შეიცავს 100 მგ ფლუკონაზოლს.
მიკოსისტი 150 მგ კაფსულები, მყარი:
ყოველი მყარი კაფსულა შეიცავს 150 მგ ფლუკონაზოლს.
მიკოსისტი 200 მგ კაფსულები, მყარი:
ყოველი მყარი კაფსულა შეიცავს 200 მგ ფლუკონაზოლს.
მიკოსისტი-გინო 150 მგ კაფსულები, მყარი:
ყოველი მყარი კაფსულა შეიცავს 150 მგ ფლუკონაზოლს.

დამხმარე ნივთიერებები ცნობილი მოქმედებით:
მიკოსისტი 50 მგ კაფსულები, მყარი:
ყოველი მყარი კაფსულა შეიცავს 49.5 მგ უწყლო ლაქტოზას.
მიკოსისტი 100 მგ კაფსულები, მყარი:
ყოველი მყარი კაფსულა შეიცავს 99 მგ უწყლო ლაქტოზას.
მიკოსისტი 150 მგ კაფსულები, მყარი:
ყოველი მყარი კაფსულა შეიცავს 148.5 მგ უწყლო ლაქტოზას.
მიკოსისტი 200 მგ კაფსულები, მყარი:
ყოველი მყარი კაფსულა შეიცავს 198 მგ უწყლო ლაქტოზას.
მიკოსისტი-გინო 150 მგ კაფსულები, მყარი:
ყოველი მყარი კაფსულა შეიცავს 148.5 მგ უწყლო ლაქტოზას.

დამხმარე ნივთიერებების სრული სია იხილეთ ნაწილში 6.1.

3. ფარმაცევტული ფორმა
მიკოსისტი 50 მგ კაფსულები, მყარი: ჟელატინის მყარი კაფსულები ზომით #4. ზედა ნაწილი: ღია ცისფერი, გაუმჭვირვალე, ქვედა ნაწილი: თეთრი, გაუმჭვირვალე. შიგთავსი: 120 მგ თეთრი ფხვნილი
მიკოსისტი 100 მგ კაფსულები, მყარი: ჟელატინის მყარი კაფსულები ზომით #2). ზედა ნაწილი: ფირუზისფერი, გაუმჭვირვალე. ქვედა ნაწილი: თეთრი, გაუმჭვირვალე. შიგთავსი: 240 მგ თეთრი ფხვნილი
მიკოსისტი 150 მგ კაფსულები, მყარი: ჟელატინის მყარი კაფსულები ზომით #1, ზედა ნაწილი: ლურჯი, გაუმჭვირვალე. ქვედა ნაწილი: თეთრი, გაუმჭვირვალე. შიგთავსი: 360 მგ თეთრი ფხვნილი

მიკოსისტი 200 მგ კაფსულები, მყარი: ჟელატინის მყარი კაფსულები ზომით #0, ზედა ნაწილი: მუქი ლურჯი, გაუმჭვირვალე. ქვედა ნაწილი: თეთრი, გაუმჭვირვალე. შიგთავსი: 480 მგ თეთრი ფხვნილი
მიკოსისტი-გინო 150 მგ კაფსულები, მყარი: ჟელატინის მყარი კაფსულები ზომით #1, ზედა ნაწილი: ლურჯი, გაუმჭვირვალე. ქვედა ნაწილი: თეთრი, გაუმჭვირვალე. შიგთავსი: 360 მგ თეთრი ფხვნილი

4. კლინიკური თვისებები
4.1 თერაპიული ჩვენებები

მიკოსისტი ნაჩვენებია შემდეგი სოკოვანი ინფექციების დროს გამოსაყენებლად (იხ. ნაწილი 5.1.).

მიკოსისტის კაფსულები ნაჩვენებია მოზრდილებში გამოსაყენებლად შემდეგი დაავადებების სამკურნალოდ:
• კრიპტოკოკური მენინგიტი (იხ. ნაწილი 4.4.).
• კოკციდიოიდომიკოზი (იხ. ნაწილი 4.4.).
• ინვაზიური კანდიდოზი.
• ლორწოვანი გარსების კანდიდოზი, მათ შორის ოროფარინგეალური კანდიდოზი, საყლაპავის კანდიდოზი, კანდიდურია და ქრონიკული კანდიდოზი, რომელიც აზიანებს კანს და ლორწოვან გარსებს.
• პირის ღრუს ქრონიკული ატროფიული კანდიდოზი (კბილის პროთეზით გამოწვეული სტომატიტი), იმ შემთხვევაში, თუ პირის ღრუს ჰიგიენის საშუალებები ან საშუალებები ადგილობრივი მკურნალობისათვის არ არის საკმარისი.
• ვაგინალური კანდიდოზი მწვავე ან მორეციდივე ფორმით, იმ შემთხვევაში, როდესაც ვერ ხერხდება ადგილობრივი მკურნალობის გამოყენება.
• კანდიდოზური ბალანიტი, იმ შემთხვევაში, როდესაც ვერ ხერხდება ადგილობრივი მკურნალობის გამოყენება.
• დერმატომიკოზები, მათ შორის ტერფის დერმატომიკოზი, სხეულის დერმატომიკოზი, საზარდულის დერმატომიკოზი, ქატოსებრი ლიქენი და კანის სხვა ინფექციები, როდესაც ნაჩვენებია სისტემური მკურნალობა.
• დერმატოფიტური ონიქომიკოზი (ონიქომიკოზი), იმ შემთხვევაში, როდესაც მკურნალობის სხვა ვარიანტები მიზანშეწონილად არ მიიჩნევა.

მიკოსისტის კაფსულები ნაჩვენებია გამოსაყენებლად მოზრდილებში შემდეგი დაავადებების პროფილაქტიკისათვის:
• კრიპტოკოკული მენინგიტის რეციდივი ავადმყოფებში რეციდივის მაღალი რისკით.
• პირ-ხახის ან საყლაპავის კანდიდოზი აივ-ინფიცირებულ პაციენტებში, რომლებიც შედიან რეციდივის აღნიშვნის მაღალი რისკის ჯგუფში.
• პაციენტებში მორეციდივე ვაგინალური კანდიდოზის სიხშირის შესამცირებლად (4 ან მეტი ეპიზოდი წელიწადში).
• კანდიდოზური ინფექციების პროფილაქტიკა პაციენტებში ხანგრძლივი ნეიტროპენიით (მაგალითად, პაციენტები ავთვისებიანი ჰემატოლოგიური დაავადებებით, რომლებსაც ქიმიოთერაპია უტარდებათ, ან პაციენტები, რომლებმაც გადაიტანეს ძვლის ტვინის ტრანსპლანტაცია (იხ. ნაწილი 5.1.)).

მიკოსისტის კაფსულები ნაჩვენებია გამოსაყენებლად ახალშობილებში, ჩვილებში, 0-დან 17 წლამდე ასაკის მცირეწლოვან ბავშვებსა და მოზარდებში:
- მიკოსისტი გამოიყენება ლორწოვანი გარსების კანდიდოზის (პირ-ხახის, საყლაპავის კანდიდოზი), ინვაზიური კანდიდოზის, კრიპტოკოკული მენინგიტის სამკურნალოდ და კანდიდოზური ინფექციების პროფილაქტიკისათვის პაციენტებში დასუსტებული იმუნიტეტით. მიკოსისტი შეიძლება გამოყენებული იქნას შემანარჩუნებელი თერაპიის სახით კრიპტოკოკური მენინგიტის რეციდივის პრევენციისათვის ბავშვებში რეციდივის მაღალი რისკით (იხ. ნაწილი 4.4.).

მიკოსისტი-გინო 150 მგ კაფსულები ნაჩვენებია შემდეგი მდგომარეობების დროს:
- მწვავე ვაგინალური კანდიდოზი, იმ შემთხვევაში, როდესაც ადგილობრივი მკურნალობა შეუძლებელია.
- კანდიდოზური ბალანიტი, იმ შემთხვევაში, როდესაც ადგილობრივი მკურნალობა ვერ იქნება გამოყენებული.

თერაპია შეიძლება დაიწყოს კულტურებისა და სხვა ლაბორატორიული კვლევების შედეგების მიღებამდე; თუმცა, შედეგების მიღებისთანავე, ანტიინფექციური თერაპია სათანადოდ უნდა დაკორექტირდეს.

სოკოს საწინააღმდეგო პრეპარატების სათანადო გამოყენებისათვის საჭიროა ოფიციალური სახელმძღვანელოების მოთხოვნების გათვალისწინება.

4.2 გამოყენების წესი და დოზები

დოზები
პრეპარატის დოზის შერჩევა ხდება გამომწვევის ბუნების და სოკოვანი ინფექციის სიმძიმის გათვალისწინებით. ინფექციის მკურნალობა, რომელიც საჭიროებს პრეპარატის მრავალჯერად მიღებას, უნდა გაგრძელდეს მანამდე, სანამ ყველა კლინიური ან ლაბორატორიული მაჩვენებელი არ აჩვენებს სოკოვანი ინფექციის აქტივობის აღმოფხვრას. მკურნალობის არასწორად შერჩეულმა ხანგრძლივობამ შეიძლება გამოიწვიოს ინფექციის რეციდივის განვითარება.

მოზრდილები

ჩვენებები დოზები მკურნალობის ხანგრძლივობა
კრიპტოკოკოზი - კრიპტოკოკური მენინგიტის მკურნალობა დატვირთვის დოზა: 400 მგ პირველ დღეს
მომდევნო დოზები: 200 მგ-დან 400 მგ-მდე დღეში ერთხელ როგორც წესი, არანაკლებ 6-8 კვირის განმავლობაში.
სიცოცხლისათვის საშიში ინფექციური დაავადებების შემთხვევაში დღიური დოზა შეიძლება გაზრდილი იქნას 800 მგ-მდე.
- შემანარჩუნებელი თერაპია კრიპტოკოკური მენინგიტის რეციდივის პრევენციისათვის ავადმყოფებში რეციდივის მაღალი რისკით. 200 მგ დღეში ერთხელ შეზღუდვების გარეშე 200 მგ დღიური დოზით.
კოკციდიოიდომიკოზი 200-დან 400 მგ-მდე დღეში ერთხელ 11-დან 24 თვემდე ან უფრო დიდი ხნის განმავლობაში, პაციენტის მდგომარეობის მიხედვით.
ზოგიერთი ინფექციების დროს, განსაკუთრებით მენინგიტის შემთხვევაში, დოზა შეიძლება გაზრდილი იქნას 800 მგ-მდე დღეში.
ინვაზიური კანდიდოზი დატვირთვის დოზა: 800 მგ პირველ დღეს
მომდევნო დოზები: 400 მგ დღეში
როგორც წესი, ფლუკონაზოლით კანდიდემიის თერაპიის გაგრძელება რეკომენდირებულია 2 კვირის განმავლობაში სისხლის ანალიზის უარყოფითი შედეგის მიღების შემდეგ სოკოვანი ინფექციის არსებობაზე და კანდიდემიისათვის დამახასიათებელი კლინიკური ნიშნების და სიმპტომების გაქრობის შემდეგ.
ლორწოვანი გარსის კანდიდოზის მკურნალობა - პირ-ხახის კანდიდოზი დატვირთვის დოზა:
200 მგ-დან 400 მგ-მდე პირველ დღეს. მომდევნო დოზები: 100 მგ-დან 200 მგ-მდე დღეში 7-დან 21 დღემდე (პირ-ხახის კანდიდოზის სიმპტომების გაქრობამდე).
პაციენტებში ძალიან დასუსტებული იმუნიტეტით შეიძლება გამოყენებული იქნას უფრო ხაგრძლივი დროის განმავლობაში.
- საყლაპავის კანდიდოზი დატვირთვის დოზა:
200 მგ-დან 400 მგ-მდე პირველ დღეს. მომდევნო დოზები: 100 მგ-დან 200 მგ-მდე დღეში 14-დან 30 დღემდე (საყლაპავის კანდიდოზის სიმპტომების გაქრობამდე).
პაციენტებში ძალიან დასუსტებული იმუნიტეტით შეიძლება მკურნალობის პერიოდის გახანგრძლივება.
- კანდიდურია

200 მგ-დან 400 მგ-მდე დღეში 7-დან 21 დღემდე. პაციენტებში ძალიან დასუსტებული იმუნიტეტით შეიძლება მკურნალობის პერიოდის გახანგრძლივება.
- ქრონიკული ატროფიული კანდიდოზი 50 მგ დღეში 14 დღე
- ქრონიკული კანდიდოზი, რომელიც აზიანებს კანს და ლორწოვან გარსებს 50 მგ-დან 100 მგ-მდე დღეში 28 დღემდე. მკურნალობის პერიოდი შეიძლება გახანგრძლივებული იქნას ინფექციის სერიოზულობის ან ინფექციის თანმხლები იმუნური სტატუსის დაქვეითების მიხედვით.
პირ-ხახის ან საყლაპავის კანდიდოზის რეციდივების პროფილაქტიკა აივ-ინფიცირებულ პაციენტებში, რომლებიც შედიან რეციდივის აღნიშვნის მაღალი რისკის ჯგუფში - პირ-ხახის კანდიდოზი 100 მგ-დან 200 მგ-მდე დღეში ან 200 მგ კვირაში სამჯერ პრეპარატის მიღების ვადა პაციენტებში ქრონიკული იმუნოდეპრესიული მდგომარეობით არ არის შეზღუდული.
- საყლაპავის კანდიდოზი 100 მგ-დან 200 მგ-მდე დღეში ან 200 მგ კვირაში სამჯერ პრეპარატის მიღების ვადა პაციენტებში ქრონიკული იმუნოდეპრესიული მდგომარეობით არ არის შეზღუდული.
გენიტალური კანდიდოზი - მწვავე ვაგინალური კანდიდოზი
- კანდიდოზური ბალანიტი 150 მგ ერთჯერადად
- გამწვავების მკურნალობა და პროფილაქტიკა პაციენტებში მორეციდივე ვაგინალური კანდიდოზით (4 ან მეტი გამწვავება წელიწადში). 150 მგ ყოველ სამ დღეში ერთხელ, სულ 3 დოზა (პირველ, მე-4 და მე-7 დღეს), შემდგომში იღებენ შემანარჩუნებელ დოზას 150 მგ კვირაში ერთხელ. შემანარჩუნებელი დოზა: 6 თვე.
დერმატომიკოზები - -ტერფების დერმატოფიტია,
- -სხეულის დერმატომიკოზი,
- -საზარდულის დერმატომიკოზი,
- -ჩანდიდა-ს ჯიშის სოკოთი გამოწვეული ინფექციები 150 მგ კვირაში ერთხელ ან 50 მგ დღეში ერთხელ 2-დან 4 კვირამდე, ტერფების დერმატოფიტიას შესაძლებელია დასჭირდეს 6 თვემდე მკურნალობა.
- -ქატოსებრი ლიქენი 300 მგ-დან 400 მგ-მდე კვირაში ერთხელ 1-დან 3 კვირამდე
50 მგ ერთხელ დღეში 2-დამ 4 კვირამდე
- -დერმატოფიტული ონიქომიკოზი 150 მგ კვირაში ერთხელ მკურნალობა უნდა გაგრძელდეს ინფიცირებული ფრჩხილის ჩანაცვლებამდე (არაინფიცირებული ფრჩხილის გაზრდამდე). ხელისა და ფეხის თითებზე ფრჩხილის ახალი ფირფიტის გაზრდამდე ნორმაში საჭიროა 3-6 და 6-12 თვე, შესაბამისად.
მაგრამ ზრდის სიჩქარე შეიძლება ფართოდ ვარირებდეს ორგანიზმის თავისებურებების და ასაკის მიხედვით. ქრონიკული ინფექციების წარმატებული ხანგრძლივი მკურნალობის შემდეგ, ხანდახან ფრჩხილები შეიძლება დარჩეს გამრუდებული. E
კანდიდოზური ინფექციების პროფილაქტიკა პაციენტებში გახანგრძლივებული ნეიტროპენიით 200-დან 400 მგ-მდე მკურალობა დაწყებული უნდა იქნას ნეიტროპენიის სავარაუდო დადგომამდე და გაგრძელდეს 7 დღის განმავლობაში ნეიტროფილების დონის ნორმალიზების შემდეგ, ნეიტროფილების 1000 უჯრედი მმ3 დონის მიღწევის შემდეგ.

პაციენტთა განსაკუთრებული ჯგუფები

ხანდაზმული ასაკის პაციენტები
პრეპარატის დოზა კორექტირებული უნდა იქნას თირკმლის ფუნქციის გათვალისწინებით (იხ. “თირკმლის უკმარისობა”).
თირკმლის უკმარისობის ნიშნების არარსებობის შემთხვევაში, გამოყენებული უნდა იქნას ნორმალური რეკომენდირებული დოზები.

თირკმლის უკმარისობა
მიკოსისტი ძირითადად გამოიყოფა შარდში უცვლელი სუბსტანციის სახით ერთჯერადი მიღების შემთხვევაში, დოზის კორექცია არ არის საჭირო. პაციენტებში თირკმლის უკმარისობით (მათ შორის, ბავშვთა ასაკის პაციენტებში), რომლებშიც იგეგმება თერაპია ფლუკონაზოლის მრავალჯერადი მიღებით, პრეპარატის საწყისი დოზა, დაფუძნებული რეკომენდირებულ დღიურ დოზაზე კონკრეტული ჩვენებისათვის, უნდა შეადგენდეს 50 მგ-დან 400 მგ-მდე. საწყისი დატვირთვის დოზის შემდეგ, დღიური დოზა (ჩვენებების შესაბამისად) გათვლილი უნდა იქნას ქვემოთ მოცემულ ცხრილში მოყვანილი ინფორმაციის საფუძველზე:

Kკრეატინინის კლირენსი (მლ/წთ)
რეკომენდებული დოზის პროცენტი
>50 100%
≤50 (ჰემოდიალიზის გარეშე) 50%
ჰემოდიალიზი 100% ყოველი ჰემოდიალიზის შემდეგ

პაციენტებმა, რომლებიც იმყოფებიან მუდმივ ჰემოდიალიზზე, უნდა მიიღონ რეკომენდირებული დოზის 100% თითოეული ჰემოდიალიზის შემდეგ; იმ დღეებში როდესაც დიალიზი არ ტარდება, პაცენტებმა უნდა მიიღონ პრეპარატის დოზა, შემცირებული მათი კრეატინინის კლირენსის დონის შესაბამისად.

ღვიძლის უკმარისობა:
არ არის საკმარისი ინფორმაცია პრეპარატის გამოყენების შესახებ პაციენტებში ღვიძლის ფუნქციის დარღვევვით, ამიტომ საჭიროა სიფრთხილის დაცვა ფლუკონაზოლის დანიშვნისას პაციენტებში ღვიძლის უკმარისობით (იხ. ნაწილები 4.4. და 4.8.).

ბავშვები
მაქსიმალური დღიური დოზა ბავშვებისათვის არ უნდა აღემატებოდეს 400 მგ-ს.

მოზრდილებში ინფექციების ანალოგიურად, თერაპიის ხენგრძლივობა უნდა ეფუძნებოდეს კლინიკურ პასუხს და პრეპარატისადმი სოკოვანი ინფექციის მგრძნობელობას. რეკომენდირებულია მიკოსისტის მიღება დღეში ერთხელ.

ბავშვებისთვის თირკმელების უკმარისობით იხილეთ დოზირება ნაწილში “თირკმლის უკმარისობა”. ფლუკონაზოლის ფარმაკოკინეტიკა ბავშვთა ასაკის პაციენტებში თიკმელების უკმარისობით არ შესწავლილა (ინფორმაცია ახალშობილებში პრეპარატის გამოყენების შესახებ, რომლებსაც ხშირად აღენიშნებათ თირკმელების განუვითარებლობა, მოყვანილია ქვემოთ).

ჩვილები, უმცროსი და უფროსი ასაკის (28 დღიდან 11 წლამდე) ბავშვები

ჩვენება დოზები რეკომენდაციები
- - ლორწოვანი გარსების კანდიდოზი საწყისი დოზა: 6 მგ/კგ
მომდევნო დოზები: 3 მგ/კგ დღეში ერთხელ საწყისი დოზა შეიძლება მიღებული იქნას პირველ დღეს სისხლში პრეპარატის მდგრადი დონეების უფრო სწრაფი მიღწევისათვის
- - ინვაზიური კანდიდოზი
- - კრიპტოკოკული მენინგიტი დოზა: 6-დან 12 მგ/კგ-მდე დღეში ერთხელ დაავადების სიმძიმის მიხედვით
- - შემანარჩუნებელი თერაპია კრიპტოკოკული მენინგიტის რეციდივის პრევენციისათვის ბავშვებში რეციდივის მაღალი რისკით. დოზები: 6 მგ/კგ დღეში ერთხელ დაავადების სიმძიმის მიხედვით
- - კანდიდოზის პროფილაქტიკა პაცინეტებში იმუნოდეპრესიული მდგომარეობით დოზა: 3-დან 12 მგ/კგ-მდე დღეში ერთხელ ინდუცირებული ნეიტროპენიის ხარისხის და ხანგრძლივობის მიხედვით (იხ. დოზები მოზრდილებში)

მოზარდები (12-დან 17 წლამდე)
მასის და პუბერტატული განვითარების მიხედვით აუცილებელია იმის განსაზღვრა, თუ დოზირების რომელი რეჟიმია (მოზრდილებისთვის ან ბავშვებისთვის) შესაფერისი კონკრეტული პაციენტისათვის. კლინიკური მონაცემები მოწმობენ იმაზე, რომ ბავშვებში ფლუკონაზოლი გამოიყოფა უფროს სწრაფად, ვიდრე მოზრდილებში. შესადარებელი სისტემური ზემოქმედების მისაღებად დოზა 100, 200 და 400 მგ მოზრდილებში უნდა შეესაბამებოდეს დოზას 3, 6 და 12 მგ/კგ ბავშვებში.

პრეპარატის გამოყენების ეფექტურობა და უსაფრთხოება ბავშვებში გენიტალური კანდიდოზის სამკურნალოდ არ არის დადენილი. ამჟამად ხელმისაწვდომი ინფორმაცია სხვა ჩვენებების შესახებ ბავშვთა ასაკის პაციენტებში გამოსაყენებლად მოყვანილია ნაწილში 4.8. იმ შემთხვევაში, თუ მოზარდებში (12-დამ 17 წლამდე) საჭიროა გენიტალური კადიდოზის მკურალობა, პრეპარატი უნდა დაინიშნოს დოზირების რეჟიმის თანახმად, რომელიც გამოიყენება მოზრდილ პაციენტებში.

ახალშობილები (0-დან 27 დღემდე)
ფლუკონაზოლის გამოყოფის სიჩქარე ახალშობილებში შედარებით ნელია. ახალშობილებში პრეპარატის მიღების რეჟიმის დასასაბუთებლად არსებობს რამდენიმე ფარმაკოკინეტიკური კვლევის მონაცემები (იხ. ნაწილი 5.2).

პაციენტთა ასაკი დოზები რეკომენდაციები
ახალშობილები (0-დან 14 დღემდე) პრეპარატი მიღებული უნდა იქნას ყოველ 72 საათში ერთხელ დოზის გამოთვლით მგ/კგ, უმცროსი და უფროსი ასაკის ბავშვებისათვის რეკომენდირებული დოზის გამოყენებით. არ არის რეკომენდირებული მაქსიმალური დოზის 12 მგ/კგ გადაჭარბება 72 საათის განმავლობაში.
ახალშობილები (15-დან 27 დღემდე) პრეპარატი მიღებული უნდა იქნას ყოველ 48 საათში ერთხელ დოზის გამოთვლით მგ/კგ, უმცროსი და უფროსი ასაკის ბავშვებისათვის რეკომენდირებული დოზის გამოყენებით. არ არის რეკომენდირებული მაქსიმალური დოზის 12 მგ/კგ გადაჭარბება 48 საათის განმავლობაში.

გამოყენების წესი
ფლუკონაზოლი შეიძლება გამოყენებული იქნას პერორალურად ან ინტრავენური ინფუზიების სახით. პრეპარატის შეყვანის მეთოდი დამოკიდებულია პაციენტის კლინიკურ მდგომარეობაზე. პერორალური გამოყენების შეცვლისას შეყვანის ინტრავენურ მეთოდზე ან პირიქით, არ არსებობს პრეპარატის დღიური დოზის ცვლილების აუცილებლობა.
ექიმმა უნდა დანიშნოს ყველაზე შესაფერისი ფარმაცევტული ფორმა და მოქმედების ძალა, ასაკის, წონისა და დოზის მიხედვით.
კაფსულის ფორმა არ არის ადაპტირებული ჩვილებსა და მცირეწლოვან ბავშვებში გამოსაყენებლად. ხელმისაწვდომია ფლუკონაზოლის პერორალური თხევადი ფორმები, რომლებიც უფრო შესაფერისია ამ პოპულაციისთვის.
კაფსულები უნდა გადაიყლაპოს მთლიანად, საკვების მიღების მიუხედავად.

4.3. უკუჩვენებები
ჰიპერმგრძნობელობის არსებობა მოქმედი ნივთიერების, აზოლების წარმოებულების ან 6.1. ნაწილში ჩამოთვლილი ნებისმიერ დამხმარე ნივთიერების მიმართ.
ფლუკონაზოლის ურთიერთქმედების კვლევების შედეგების საფუძველზე მრავალჯერადი გამოყენებისას სხვა პრეპარატებთან, ტერფენადინის მიღება უკუნაჩვენებისა პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ფლუკონაზოლს მრავალჯერადად 400 მგ/დღეში და მეტი დოზით.

უკუნაჩვენებია ფლუკონაზოლის კომბინირებული მიღება პრეპარატებთან, რომლებიც ახანგრძლივებენ Qთ ინტერვალს და მეტაბოლიზირდებიან P450 (ჩYP) 3A4 ციტოქრომის მეშვეობით, როგორიცაა ციზაპრიდი, ასტემიზოლი, პიმოზიდი, ქინიდინი და ერითრომიცინი (იხ. ნაწილი 4.4. და 4.5.).

4.4 განსაკუთრებული მითითებები და უსაფრთხოების ზომები პრეპარატის გამოყენებისას

ტრიქოფიტია
გამოკვლეული იქნა ფლუკონაზოლის გამოყენება ტრიქოფიტიის სამკურნალოდ ბავშვებში.
ფლუკონაზოლის ეფექტურობა არ აღემატებოდა გრიზეოფულვინის ეფექტურობას, პრეპარატის ეფექტურობის საერთოO მაჩვენებელი იყო 20%-ზე ნაკლები. ამიტომ არ არის რეკომენდირებული მიკოსისტის გამოყენება ტრიქოფიტიის სამკურნალოდ.
კანდიდოზი
კვლევებმა აჩვენა ინფექციების მზარდი გავრცელება ჩანდიდა-ს სხვა სახეობებით, გარდა ჩ. ალბიცანს-ისა. ისინი ხშირად თანადაყოლილად რეზისტენტულია (მაგ. ჩ. კრუსეი და ჩ. აურის) ან ავლენენ შემცირებულ მგრძნობელობას ფლუკონაზოლის მიმართ (ჩ. გლაბრატა). ასეთ ინფექციებს შეიძლება დასჭირდეს სხვა სოკოს საწინააღმდეგო თერაპია მკურნალობის წარუმატებლობის გამო. ამიტომ, ექიმებს ურჩევენ, გაითვალისწინონ ფლუკონაზოლის მიმართ ჩანდიდა-ს სხვადასხვა სახეობებში რეზისტენტობის გავრცელება.
კრიპტოკოკოზი
ფლუკონაზოლის გამოყენების ეფექტურობის მტკიცებულებანი სხვა ორგანოების კრიპტოკოკოზის სამკურნალოდ (მაგალითად, ფილტვის კრიპტოკოკოზი ან კანის კრიპტოკოკოზი) არ არის საკმარისი, ამიტომ რეკომენდაციები დოზირების რეჟიმთან დაკავშირებით ასეთ შემთხვევებში არ არსებობს.
ღრმა ენდემური მიკოზები
ფლუკონაზოლის ეფექტურობის მტკიცებულებანი ენდემური მიკოზების სხვა ფორმების სამკურნალოდ, როგორიცაა პარაკოკციდიომიკოზი, კან-ლიმფური, სპოროტრიქოზი და ჰისტოპლაზმოზი, არასაკმარისია, ამიტომ დოზირების რეჟიმითან დაკავშირებული რეკომენდაციები ასეთი დაავადებების სამკურნალოდ არ არსებობს.
თირკმლის ფუნქცია
პაციენტებში თირკმელების უკმარისობით მიკოსისტი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული (იხ. ნაწილი 4.2).
თირკმელზედა ჯირკვლის უკმარისობა
კეტოკონაზოლი ცნობილია როგორც აგენტი, რომელსაც შეუძლია თირკმელზედა ჯირკვლის უკმარისობის გამოწვევა, და ეს შეიძლება ეხებოდეს, თუმცა ნაკლები ხარისხით, ფლუკონაზოლს. თირკმელზედა ჯირკვლის უკმარისობა, დაკავშირებული პრედნიზოლონთან კომბინირებულ გამოყენებასთან, აღწერილია ნაწილში 4.5. (“ფლუკონაზოლის ზემოქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებზე”).
ჰეპატობილიარული სისტემა
პაციენტებში ღვიძლის უკმარისობით მიკოსისტი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული.
იშვიათ შემთხვევებში ფლუკონაზოლის მიღება იწვევდა ღვიძლის სერიოზულ ტოქსიკურ დაზიანებებს, მათ შორის ლეტალური დასასრულით, განსაკუთრებით პაციენტებში მძიმე თანმხლები დაავადებებით. არ იყო აღნიშნული ფლუკონაზოლის ჰეპატოტოქსიკური ზემოქმედების ურთიერთკავშირი საერთო დღიურ დოზასთან, თერაპიის ხანგრძლივობასთან, პაციენტის სქესსა ან ასაკთან. როგორც წესი, ფლუკონაზოლის ჰეპატოტოქსიკური ზემოქმედება იყო შექცევადი და წყდებოდა პრეპარატის მიღების შეწყვეტისას.

ფლუკონაზოლის მიღების ფონზე ღვიძლის ფუნქციასთან დაკავშირებული ლაბორატორიული გადახრების გამოვლენისას, პაციენტი უნდა დაექვემდებაროს სათანადო დაკვირვებას უფრო სერიოზული ღვიძლის დაზიანების განვითარების საგანზე.

პაციენტები ინფორმირებულნი უნდა იყვნენ სერიოზული ღვიძლისმიერი მოვლენების პირველი სიმპტომების შესახებ (გამოხატული ასთენია, ანორექსია, მუდმივი გულისრევა, ღებინება და სიყვითლე). ფლუკონაზოლით მკურნალობა დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს და პაციენტმა ექიმს უნდა მიმართოს.

გულ-სისხლძარღვთა სისტემა
ზოგიერთი აზოლების, მათ შორის ფლუკონაზოლის მიღება დაკავშირებული იყო Qთ ინტერვალის გახანგრძლივებასთან ელექტროკარდიოგრამაზე. Fფლუკონაზოლი იწვევს Qთ პროლონგაციას კალიუმის არხის დენის გამმართველის ინჰიბირებით (Iკრ). სხვა სამკურნალო საშუალებების (მაგ. ამიოდარონი) მიერ გამოწვეული Qთ პროლონგაცია შეიძლება გაძლიერდეს ციტოქრომ P450 (ჩYP) 3A4 ინჰიბირებით. რეგისტრაციის შემდეგ ძალიან იშვიათად იყო შეტყობინებები Qთ ინტერვალის გახანგრძლივების და პარკუჭოვანი ტაქიკარდიის შემთხვევების შესახებ პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ფლუკონაზოლს. კარდიოლოგიური დარღვევების ნახსენები შემთხვევები დარეგისტრირებული იყო მძიმე ავადმყოფებში მრავალრიცხოვანი თანხმლები რისკებით, როგორიცაა გულის სტრუქტურული დაავადებები, ელექტროლიტური ბალანსის დარღვევები და თანხმლები თერაპია, რომლებსაც შეეძლოთ წვლილის შეტანა არასასურველი მოვლემების განვითარებაში. ჰიპოკალიემიის და შორსწასული გულის უკმარისობის მქონე პაციენტებში მომატებულია სიცოცხლისათვის საშიში პარკუჭოვანი არითმიების და ტორსადეს დე პოინტეს-ის განვითარების რისკი.
მიკოსისტი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული პაციენტებში არითმიების განვითარებისადმი შესაძლო წინაპირობებით.
უკუნაჩვენებია კომბინირებული გამოყენება სხვა პრეპარატებთან, რომლებიც ახდენენ Qთ ინტერვალის გახანგრძლივებას და მეტაბოლიზირდებიან P450 (ჩYP) 3A4 იზოფერმენტის დახმარებით (იხ. ნაწილი 4.3. და 4.5).

გალოფანტრინი
ნაჩვენები იყო, რომ გალოფანტრინი რეკომენდირებული დოზებით მიღებისას ახდენს Qთ ინტერვალის პროლონგირებას და წარმოადგენს ჩYP3A4 იზოფერმენტის სუბსტრატს. ამგვარად, არ არის რეკომენდირებული გალოფანტრინის და ფლუკონაზოლის კომბინირებული გამოყენება (იხ. ნაწილი 4.5).

დერმატოლოგიური რეაქციები
ფლუკონაზოლის გამოყენების ფონზე პაციენტებში აღინიშნებოდა ექსფოლიატური კანის რეაქციების განვითარების იშვიათი შემთხვევები, როგორიცაა სტივენს-ჯონსონის სინდრომი და ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი. აღინიშნა წამლის რეაქცია ეოზინოფილიით და სისტემური სიმპტომებით (DღEშშ). პაციენტები შიდსით უფრო მიდრეკილნი არიან მძიმე კანის რეაქციების განვითარებისადმი მრავალი პრეპარატების გამოყენებისას. თუ პაციენტს ზედაპირული სოკოვანი ინფექციის მკურნალობის დროს აღენიშნება გამონაყარი, რომელიც შეიძლება დაკავშირებული იქნას ფლუკონაზოლის გამოყენებასთან, პრეპარატის მიღება უნდა შეწყდეს. თუ პაციენტს ინვაზიური/სისტემური სოკოვანი ინფექციით აღენიშნება გამონაყარი კანზე, მის მდგომარეობაზე საჭიროა სათანადო დაკვირვება, ბულოზური დაიზნებების ან პოლიმორფული ერითემის განვითარების შემთხვევაში, ფლუკონაზოლის გამოყენება უნდა შეწყდეს.

ჰიპერმგრძნობელობა
იშვიათ შემთხვევებში იყო შეტყობინებები ანაფილაქსიური რეაქციების განვითარების შესახებ (იხ. ნაწილი 4.3).

ციტოქრომ P450
ფლუკონაზოლი წარმოადგენს ზომიერ ჩYP2ჩ9 და ჩYP3A4 ინჰიბიტორს. გარდა ამისა, ფლუკონაზოლი არის ჩYP2ჩ19 ძლიერი ინჰიბიტორი. საჭიროა პაციენტებზე დაკვირვება, რომლებიც ერთდროულად იღებენ ფლუკონაზოლს და პრეპარატებს ვიწრო თერაპიული დიაპაზონით, რომლებიც მეტაბოლიზირდებიან ჩYP2ჩ9, ჩYP2ჩ19 და ჩYP3A4 იზოფერმენტების მონაწილეობით (იხ. ნაწილი 4.5).

ტერფენადინი
საჭიროა სათანადო დაკვირვება პაციენტის მდგომარეობაზე ტერფენადინის და ფლუკონაზოლის დღეში 400 მგ-ზე ნაკლები დოზით ერთდროულად გამოყენებისას (იხ. ნაწილი 4.3. და 4.5).

დამხმარე ნივთიერებები
მიკოსისტი 50 მგ მყარი კაფსულა შეიცავს 49.5 მგ, მიკოსისტი 100 მგ მყარი კაფსულა შეიცავს 99.0 მგ, მიკოსისტი 150 მგ მყარი კაფსულა შეიცავს 148.5 მგ და მიკოსისტი 200 მგ მყარი კაფსულა შეიცავს 198.0 უწყლო ლაქტოზას ყოველ მყარ კაფსულაში, შესაბამისად. Mმიკოსისტი-გინო 150 მგ მყარი კაფსულა შეიცავს 148.5 მგ უწყლო ლაქტოზას თითოეულ კაფსულაში.
გალაქტოზის იშვიათი მემკვიდრეობითი აუტანლობის ან საერთო ლაქტაზას მეკვიდრეობითი დეფიციტის ან გლუკოზა-გალაქტოზას მალაბსორბციისას, პრეპარატის გამოყენება არ შეიძლება.

4.5 ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

ფლუკონაზოლის გამოყენება უკუნაჩვენებია შემდეგ პრეპარატებთან ერთად:
ციზაპრიდი: იმ ავადმყოფებში, რომლებსაც ერთდროულად მკურნალობდნენ ციზაპრიდით და ფლუკონაზოლით, აღინიშნებოდა არასასურველი რეაქციები გულის მხრივ, მათ შორის პარკუჭოვანი ტაქიკარდია. კონტროლირებადი კლინიკური კვლევის მსვლელობაში ნაჩვენები იყო, რომ 200 მგ ფლუკონაზოლის დღეში ერთხელ და 20 მგ ციზაპრიდის დღეში ოთხჯერ კომბინირებული გამოყენება იწვევდა ციზაპრიდის კონცენტრაციის მნიშვნელოვან ზრდას სისხლის პლაზმაში და Qთც ინტერვალის ზრდას. ფლუკონაზოლის და ციზაპრიდის კომბინირებული მიღება უკუნაჩვენებია (იხ. ნაწილი 4.3).
ტერფენადინი რადგან ტერფენადინის და აზოლების წარმოებულების ერთდროული გამოყენებისას აღინიშნებოდა რითმის მძიმე დარღვევები, რომელსაც ახლდა Qთ ინტერვალის გახანგრძლივება, ჩატარდა ტერფენადინის და ფლუკონაზოლის ურთიერტქმედების კვლევა.. ერთ ცდაში, ფლუკონაზოლის 200 მგ დოზით გამოყენებისას არ დამტკიცდა Qთ ინტერვალის გახანგრძლივება. სხვა ცდაში, რომელშიც ფლუკონაზოლი გამოიყენებოდა 400 და 800 მგ დოზით, დამტკიცდა, რომ 400 მგ და უფრო დიდი დოზით ფლუკონაზილი ახანგრძლივებს ერთდროულად გამოყენებული ტერფენადინის კონცენტრაციას სისხლის პლაზმაში. უკუნაჩვენებია ტერფენადინის ფლუკონაზოლთან ერთად გამოყენება 400 მგ და უფრო დიდი დოზით (იხ.: პუნქტი 4.3). ტერფენადინის და 400 მგ-ზე დაბალი დოზით ფლუკონაზოლის კომბინირებული გამოყენება, საჭიროებს ავადმყოფის მკაცრ კონტროლს.
ასტემიზოლი: ასტემიზოლის და ფლუკონაზოლის ერთდროულად გამოყენებამ შეიძლება შეამციროს ასტემიზოლის კლირენსი. ეს იწვევს ასტემიზოლის კონცენტრაციის ზრდას სისხლის პლაზმაში, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს Qთ ინტერვალის გახანგრძლივება და, იშვიათ შემთხვევებში, “პირუეტის” ტიპის პარკუჭოვანი ტაქიკარდია. ასტემიზოლის და ფლუკონაზოლის ერთდროულად გამოყენება უკუნაჩვენებია (იხ. ნაწილი 4.3).
პიმოზიდი: თუმცა ინ ვიტრო ან ინ ვივო კვლევები არ ჩატარებულა, ფლუკონაზოლის და პიმოზიდის კომბინაციაში მიღებამ შესაძლებელია გამოიწვიოს პიმოზიდის მეტაბოლიზმის ინჰიბირება. სისხლის პლაზმაში პიმოზიდის კონცენტრაციის მატებამ შეიძლება გამოიწვიოს Qთ ინტერვალის გახანგრძლივება და, იშვიათ შემთხვევაში, ტორსადე დე პოინტეს განვითარება. ფლუკონაზოლის და პიმოზიდის კომბინაციაში მიღება უკუნაჩვენებია (იხ. ნაწილი 4.3).
ქინიდინი: თუმცა ინ ვიტრო და ინ ვივო კვლევები არ ჩატარებულა, ფლუკონაზოლის და ქინიდინის კომბინირებულმა მიღებამ შეიძლება გამოიწვიოს ქინიდინის მეტაბოლიზმის ინჰიბირება. ქინიდინის გამოყენება ასოცირებული იყო Qთ ინტერვალის გახანგრძლივების და ტორსადე დე პოინტეს განვითარების იშვიათ შემთხვევებთან. უკუნაჩვენებია ფლუკონაზოლის ქინიდინთან კომბინირებული მიღება (იხ. ნაწილი 4.3. უკუჩვენებები).
ერითრომიცინი: ფლუკონაზოლის და ერითრომიცინის კომბინირებულმა მიღებამ შეიძლება გაზარდოს კარდიოტოქსიკურობის რისკი (Qთ ინტერვალის გახანგრძლივება, ტორსადე დე პოინტეს) და შედეგად გამოიწვიოს კორონარული სიკვდილი. უკუნაჩვენებია ფლუკონაზოლის და ერითრომიცინის კომბინირებული მიღება (იხ. ნაწილი 4.3.).

არ არის რეკომენდირებული შემდეგ პრეპარატებთან ერთად გამოყენება:
გალოფანტრინი: ფლუკონაზოლს, ჩYP3A4-ზე მაინჰიბირებელი ეფექტის გამო, შეუძლია გალოფანტრინის კონცენტრაციის გაზრდა სისხლის პლაზმაში. ფლუკონაზოლის და გალოფანტრინის კომბინირებულმა მიღებამ შეიძლება გაზარდოს კარდიოტოქსიკურობის რისკი (Qთ ინტერვალის გახანგრძლივება, ტორსადე დე პოინტეს) და, შესაბამისად, უეცარი კორონარული სიკვდილის რისკი. თავი უნდა იქნას აცილებული მოცემულ კომბინაციას (იხ. ნაწილი 4.4).
შემდეგ სამკურნალო პრეპარატებთან კომბინირებული გამოყენება საჭიროებს მომატებულ სიფრთხილეს
ამიოდარონი: ამიოდარონთან ფლუკონაზოლის ერთდროულმა გამოყენებამ შეიძლება გამოიწვიოს Qთ ინტერვალის გახანგრძლივება. აუცილებელია სიფრთხილის დაცვა ამ ორი პრეპარატის კომბინირებული გამოყენების აუცილებლობისას, განსაკუთრებით, თუ ფლუკონაზოლის დოზა მაღალია (800 მგ).

შემდეგ სამკურნალო პრეპარატებთან კომბინირებული გამოყენება საჭიროებს სიფრთხილის ზომების დაცვას და დოზის კორექციას:
სხვა სამკურნალო პრეპარატების ზემოქმედება ფლუკონაზოლზე:

რიფამპიცინი: ფლუკონაზოლის და რიფამპიცინის ერთობლივი გამოყენებისას გამოყენებისას აღინიშნა ფლუკონაზოლის AUჩ-ის 25%-ით შემცირება, ნახევარგამოყოფის პერიოდის 20%-ით შემცირება. პაციენტებში, რომლებიც ამავდროულად იღებენ რიფამპიცინს, შეიძლება აუცილებელი გახდეს ფლუკონაზოლის დოზის ზრდა.

ურთიერთქმედების კვლევებმა აჩვენეს, რომ პერორალური ფლუკონაზოლის ერთდროულად მიღება საკვებთან, ციმეტიდინთან, ანტაციდებთან ან ძვლის ტვინის ტრანსპლანტაციის წინ ტოტალური დასხივების შემდეგ არ ახდენს კლინიკურად მნიშვნელოვან ზემოქმედებას ფლუკონაზოლის შეწოვაზე.
ჰიდროქლოროთიაზიდი: ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედების კვლევისას ჯანმრთელ მოხალისეებში, რომლებიც იღებდნენ ფლუკონაზოლს, ჰიდროქლოროთიაზიდის მრავალი დოზა ზრდიდა ფლუკონაზოლის კონცენტრაციას 40%-ით. Aამ ეფექტის მაშტაბი არ იწვევს ფლუკონაზოლის დოზის ან მიღების რეჟიმის ცვლილების აუცილებლობას.
ფლუკონაზოლის მოქმედება სხვა პრეპარატებზე
ფლუკონაზოლი არის P450 (ჩYP) ციტოქრომის 2ჩ9 და 3A4 იზოფერმენტების ზომიერი ინჰიბიტორი. ფლუკონაზოლი ასევე არის ჩYP2ჩ19 იზოფერმენტის ძლიერი ინჰიბიტორი. ქვემოთ მითითებული დაფიქსირებული/დოკუმენტირებული ურთიერთქმედებების გარდა, არსებობს ფლუკონაზოლთან ერთად მიღებული ჩYP2ჩ9, ჩYP2ჩ19 და ჩYP3A4 -ის მიერ მეტაბოლიზებული სხვა ნაერთების პლაზმური კონცენტრაციების მომატების რისკი.
ამის გამო, აუცილებელია ამ პრეპარატების ერთად სიფრთხილით მიღება და ავადმყოფზე დაკვირვება.
ფლუკონაზოლის ფერმენტების მაინჰიბირებელი მოქმედება შეიძლება აღინიშნოს თერაპიის კურსის შეწყვეტიდან კიდევ 4-5 დღე, ფლუკონაზოლის ხანგრძლივი ნახევარგამოყოფის პერიოდის გამო (იხ. ნაწილი 4.3).
აბროციტინიბი: ფლუკონაზოლი (ჩYP2ჩ19, 2ჩ9, 3A4) ზრდიდა აბროციტინიბის აქტიური ნაწილის ექპოზიციას 155%-ით. ფლუკონაზოლთან ერთად გამოყენებისას, აუცილებელია აბროციტინიბის დოზის კორექცია აბროციტინიბის ინსტრუქციის შესაბამისად.
ალფეტანილი: ფლუკონაზოლის (400 მგ) და ინტრავენურად ალფენტანილის (20 მკგ/კგ) ერთდროულად გამოყენებისას ჯანმრთელ მოხალისეებში, ალფენტანილის AUჩ10 იზრდებოდა 2-ჯერ, სავარაუდოდ ჩYP3A4 ფერმენტის ინჰიბირების გამო. შეიძლება საჭირო გახდეს ალფენტანილის დოზის კორექცია.
ამიტრიპტილინი, ნორტრიპტილინი: ფლუკონაზოლი აძლიერებს ამიტრიპტილინის და ნორტრიპტილინის მოქმედებას. 5-ნორტრიპტილინი და/ან შ-ამიტრიპტილინი შეიძლება აღმოჩენილი იქნას პრეპარატების კომბინირებული მიღების დასაწყისში და კომბინირებული მიღების დასრულებიდან ერთი კვირის შემდეგ. საჭიროების შემთხვევაში, ამიტრიპტილინის და ნორტიპტილინის დოზა კორექტირებული უნდა იქნას.
ამფოტერიცინი B: ფლუკონაზოლის და ამფოტერიცინი B-ს კომბინირებულმა გამოყენებამ ინფიცირებულ თაგვებში ნორმალური და დაქვეითებული იმუნური სტატუსით აჩვენა შემდეგი შედეგები: აღინიშნებოდა მცირე დამატებითი სოკოს საწინააღმდეგო ეფექტი ჩანდიდა ალბიცანს-ით გამოწვეული სისტემური ინფექციების მკურნალობის დროს; ჩრყპლოცოცცტრს ნეოფორნლანს გამოწვეული ქალასშიდა ინფექციების მკურნალობის დროს პრეპარატების ურთიერთქმედება არ არის გამოვლენილი; Aსპერგილლუს ფუმიგატუს გამოწვეული სისტემური ინფექციების დროს აღინიშნებოდა ფლუკონაზოლის და ამფოტერიცინი B-ს ანტაგონიზმი. ამ კვლევების მსვლელობაში მიღებული შედეგების კლინიკური მნიშვნელობა უცნობია.
ანტიკოაგულანტები:
პოსტმარკეტინგული გამოცდილებიდან გამომდინარე, ისევე, როგორც სხვა აზოლური სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებებთან, იყო შეტყობინებები ჰემორაგიების (ჰემატომების, ცხვირიდან სისხლდენის, ჰემატურიის და მელენის) შესახებ, რაც დაკავშირებული იყო პროთრომბინული დროის გახანგრძლივებასთან პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ფლუკონაზოლს ვარფარინთან ერთად. ფლუკონაზოლის და ვარფარინის ერთდროულად დანიშვნისას პროთრომბინული დრო შეიძლება ორჯერ გახანგრძლივდეს, სავარაუდოდ, ჩYP2ჩ9 მეშვეობით ვარფარინის მეტაბოლიზმის ინჰიბირების შედეგად. საჭიროა პროთრომბინული დროის სათანადო კონტროლი პაციენტებში, რომლებიც ფლუკონაზოლთან ერთად იღებენ კუმარინის ან ინდანედიონის ანტიკოაგულანტებს. შეიძლება საჭირო გახდეს ვარფარინის დოზის კორექცია.
ბენზოდიაზეპინები (ხანმოკლე მოქმედების) მაგალითად, მიდაზოლამი, ტრიაზოლამი: მიდაზოლამის პერორალურად მიღების შედმეგ ფლუკონაზოლი იწვევს მიდაზოლამის კონცენტრაციის მნიშვნელოვან ზრდას და ფსიქომოტორულ ეფექტებს.
200 მგ დოზით ფლუკონაზოლის და 7,5 მგ დოზით მიდაზოლამის პერორალურად ერთდროული გამოყენება იწვევდა AUჩ და ნახევრად გამოყოფის პერიოდის 3,7 და 2,2 ჯერ ზრდას, შესაბამისად. პერორალურად ფლუკონაზოლის 200 მგ/დღეში და ტრიაზოლამის 0,25 მგ კომბინირებული გამოყენება იწვევდა ტრიაზოლამის AUჩ და ნახევრად გამოყოფის პერიოდის 4,4 და 2,3 ჯერ ზრდას, შესაბამისად. ფლუკონაზოლის და ტრიაზოლამის ერთდროულად გამოყენებისას აღინიშნებოდა ტრიაზოლამის ეფექტის პოტენცირება და პროლონგირება. თუ პაციენტს, რომელიც იღებს ფლუკონაზოლს, ესაჭიროება ბენზოდიაზეპინების გამოყენება, განხილული უნდა იყოს ბენზოდიაზეპინების დოზის შემცირება და აუცილებელია ავადმყოფზე დაკვირვება.
კარბამაზეპინი: ფლუკონაზოლი აინჰიბირებს კარბამაზეპინის მეტაბოლიზმს და აღინიშნებოდა კარბამაზეპინის კონცენტრაციის ზრდა სისხლის შრატში 30%-ით. ეს იწვევს კარბამაზეპინის ტოქსიკურობის ზრდის რისკს. შეიძლება საჭირო გახდეს კარბამაზეპინის დოზის კორექცია კონცენტრაციის ცვლილების და ამასთან დაკავშირებული ეფექტების მიხედვით.
კალციუმის არხების ბლოკატორები:
კალციუმის არხების ზოგიერთი ანტაგონისტები (ნიფედიპინი, იზრაპიდინი, ამლოდიპინი, ვერაპამილი და ფელოდიპინი) მეტაბოლიზდება ჩYP3A4 ფერმენტით. ფლუკონაზოლს აქვს კალციუმის არხების ანტაგონისტების სისტემური ექსპოზიციის გაზრდის პოტენციალი. რეკომენდებულია უარყოფითი მოვლენების აღმოსაჩენად ხშირი მონიტორინგი.
ცელეკოკსიბი: ფლუკონაზოლის (200 მგ დღეში) და ცელეკოქსიბის (200 მგ) ერთდროული გამოყენებისას ცელეკოქსიბის ჩმახ AUჩ გაიზარდა 689%-ით და 134%-ით, შესაბამისად. ფლუკონაზოლთან ერთად გამოყენების შეიძლება საჭირო გახდეს ცელეკოქსიბის დოზის განახევრება.
ციკლოფოსფამიდი: ციკლოფოსფამიდით და ფლუკონაზოლით კომბინირებული თერაპია იწვევს სისხლის შრატში ბილირუბინის და კრეატინინის შემცველობის ზრდას. ეს კომბინაცია შეიძლება გამოყენებული იქნას, სისხლის შრატში ბილირუბინის და კრეატინინის მომატებულ შემცველობასთან დაკავშირებული რისკის გათვალისწინებით.
ფენტანილი: დარეგისტრირებული იყო ფენტანილის და ფლუკონაზოლის შესაძლო ურთიერთქმედების გამო ერთი ფატალური შემთხვევა. გარდა ამისა, ჯანმრთელ მოხალისეებში ნაჩვენები იყო, რომ ფლუკონაზოლი მნიშვნელოვნად ანელებდა ფენტანილის ელიმინაციას. ფენტანილის კონცენტრაციის ზრდამ შეიძლება გამოიწვიოს სუნთქვის დათრგუნვა. Aაუცილებელია პაციენტების მონიტორინგი სუნთქვის დათრგუნვის პოტენციური რისკის გამო. შეიძლება აუცილებელი გახდეს ფენტანილის დოზის კორექცია.
გმგ-კოა-რედუქტაზას ინჰიბიტორები: ფლუკონაზოლის ერთდროული გამოყენებისას გმგ-კოა-რედუქტაზას ინჰიბიტორებთან, რომლებიც მემტაბოლიზდება ჩYP3A4 ფერმენტით, როგორიცაა სიმვასტატინი, ატორვასტატინი, ან ჩYP2ჩ9 ფერმენტით, როგორიცაა ფლუვასტატინი (სტატინის ღვიძლისმიერი მეტაბოლიზმის დაქვეითება), იზრდება მიოპათიის და რაბდომილიოზის რისკი (დოზის მიხედვით). თუ აუცილებელია ერთდროული თერაპია, აუცილებელია ავადმყოფზე დაკვირვება მიოპათიის ან რაბდომიოლიზის და კრეატინკინაზას სიმპტომებზე. გმგ-კოა-რედუქტაზას ინჰიბიტორებით მკურნალობა უნდა შეწყდეს, თუ აღინიშნება კრეატინკინაზას მნიშვნელოვანი მატება ან დიაგნოსტირდება ან არსებობს ეჭვვი მიოპათიაზე/რაბდომიოლიზზე.
ივაკაფტორი (ცალკე ან კომბინაციაში იმავე თერაპიული კლასის პრეპარატებთან): ფლუკონაზოლის კომბინირებული გამოყენება ივაკაფტორთან, კისტოზური ფიბროსის ტრანსმემბრანის გამტარობის რეგულატორის (ჩFთღ) გამაძლიერებელი, 3 ჯერ ზრდიდა ივაკაფტორის ექსპოზიციას და ჰიდროქსიმეთილ-ივაკაფტორის (М1) კონცენტრაციას 1,9 ჯერ. აუცილებელია ივაკაფტორის (ცალკე ან კომბინაციაში) დოზის შემცირება, როგორც ეს მოცემულია ივაკაფტორის (ცალკე ან კომბინაციაში) პროდუქტის მახასიათებლების შეჯამებაში.
ოლაპარიბი: ზომიერი ინჰიბიტორები, როგორიცაა ფლუკონაზოლი, ზრდიან ოლაპარიბის პლაზმურ კონცენტრაციებს; ერთობლივი გამოყენება რეკომენდებული არ არის. თუ შეუძლებელია კომბინაციის თავიდან აცილება, ოლაპარიბის დოზა უნდა შეიზღუდოს დრეში ორჯერ 200 მგ-მდე.
იმუნოდეპრპესანტები (მაგალითად, ციკლოსპორინი, ევეროლიმუსი, სიროლიმუსი და ტაკროლიმუსი):
ციკლოსპორინი: ფლუკონაზოლი მნიშვნელოვნად ზრდის ციკლოსპორინის კონცენტრაციას და AUჩ-ს. ფლუკონაზოლის 200 მგ/დღეში დოზით და ციკლოსპორინის (2,7 მგ/კგ სხეულის მასაზე დღეში) დოზით ერთდროულად გამოყენებისას აღინიშნებოდა ციკლოსპორინის AUჩ 1,8 ჯერ მომატება. ამ კომბინაციის გამოყენება შეიძლება ციკლოსპორინის დოზის შემცირების შემთხვევაში ციკლოსპორინის კონცენტრაციის მიხედვით.
ევეროლიმუსი: თუმცა კვლევები ინ ვიტრო და ინ ვივო არ ჩატარებულა, ფლუკონაზოლს შეუძლია ევეროლიმუსის კონცენტრაციის ზრდა სისხლის შრატში ჩYP3A4 იზოფერმენტის ინჰიბირების მეშვეობით.
სიროლიმუსი: ფლუკონაზოლი ზრდის სიროლიმუსის კონცენტრაციას სისხლის პლაზმაში ძირითადად სიროლიმუსის მეტაბოლიზმის ინჰიბირების გზით ჩYP3A4 და P-გლიკოპროტეინის მეშვეობით. ამ კომბინაციის გამოყენება შეიძლება სიროლიმუსის დოზის კორექტირების შემთხვევაში, პრეპარატის კონცენტრაციის და ეფექტების გათვალისწინებით.
ტაკროლიმუსი: ფლუკონაზოლს შეუძლია ტაკროლიმუსის კონცენტრაციის ზრდა სისხლის შრატში 5 ჯერ მისი პერორალური გამოყენებისას ტაკროლიმუსის მეტაბოლიზმის დათრგუნვის შედეგად ჩYP3A4 ფერმენტით ნაწლავში. ტაკროლიმუსის ინტრავენური გამოყენებისას არ აღნიშნულა ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრების მნიშვნელოვანი ცვლილებები. ტაკროლიმუსის კონცენტრაციის ზრდა დაკავშირებული იყო ნეფროტოქსიკურობის ზრდასთან. შიგნით მიღებისას ტარკოლიმუსის დოზა უნდა შემცირდეს სისხლში მისი კონცენტრაციის მიხედვით.
ლოზარტანი: ფლუკონაზოლი თრგუნავს ლოზარტანის აქტიურ მეტაბოლიტად მეტაბოლიზმს (E-31 74), რომელიც უმეტესად პასუხისმგებელია ანგიოტენზინ II რეცეპტორის ანტაგონიზმზე, რაც ვითარდება ლოზარტანით მკურნალობისას. ამიტომ აუცილებელია პაციენტებში არტერიული წნევის რეგულარული კონტროლი.
ლურასიდონი: ჩYP3A4-ის ზომიერმა ინჰიბიტორებმა, როგორიცაა ფლუკონაზოლი, შეიძლება გაზარდონ ლურასიდონის პლაზმური კონცენტრაციები. თუ შეუძლებელია ერთობლივი გამოყენების თავიდან აცილება, ლურასიდონის დოზა უნდა შემცირდეს ისე, როგორც ეს მითითებულია ლურასიდონის პროდუქტის მახასიათებლების შეჯამებაში.
მეტადონი: ფლუკონაზოლს შეუძლია მეტადონის შრატისმიერი კონცენტრაციის ზრდა. შეიძლება საჭირო გახდეს მეტადონის დოზის კორექცია.
არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები: ფლუკონაზოლთან ერთდროულად დანიშვნისას ფლურბიპროფენის ჩმახ და AUჩ იზრდებოდა 23%-ით და 81 %-ით შესაბამისად. ანალოგიურად ფლუკონაზოლის რაცემიურ იბუპროფენთან (400მგ) ერთდროულად გამოყენებისას [შ-(+)-იბუპროფენის] ფარმაკოლოგიურად აქტიური იზომერის ჩმახ და AUჩ იზრდებოდა 15%-ით და 82 %-ით შესაბამისად.
თუმცა სპეციალური კვლევები არ ჩატარებულა, ფლუკონაზოლს შეუძლია სხვა არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო პრეპარატების სისტემური ეფექტების ზრდა, რომლებიც მეტაბოლიზდებიან ჩYP2ჩ9 მონაწილეობით (მაგალითად, ნაპროქსენი, ლორნოქსიკამი, მელოქსიკამი, დიკლოფენაკი). რეკომენდებულია არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო პრეპარატებთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციების და ტოქსიკური გამოვლინებების სათანადო მონიტორინგის განხორციელება. შეიძლება საჭირო გახდეს არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო პრეპარატების დოზის კორექტირება.
ფენიტოინი: ფლუკონაზოლი თრგუნავს ფენიტოინის ღვიძლისმიერ მეტაბოლიზმს. ინტრავენურად 200 მგ ფლუკონაზოლის და 250 მგ ფენიტოინის კომბინირებული შეყვანისას აღინიშნებოდა ფენიტოინის დრო-კონცენტრაციის მრუდის ქვეშ ფართობის ზრდა 75%-ით, ჩმინ-ის ზრდა კი 128%-ით. ამ პრეპარატების კომბინირებული მიღებისას, საჭიროა შრატში ფენიტოინის დონის კონტროლი ფენიტოინის ჭარბი დოზირების თავიდან ასაცილებლად.
პრედნიზონი:. ერთ პაციენტს, რომელიც ღვიძლის გადანერგვის შემდეგ იღებდა პრედნიზონს, განუვითარდა თირკმელზედა ჯირკვლის ქერქის მწვავე უკმარისობა ფლუკონაზოლით სამთვიანი თერაპიის დასრულების შემდეგ. ფლუკონაზოლის მოხსნა, სავარაუდოდ, იწვევდა ჩYP3A4 ფერმენტის აქტივობის ზრდას, რის შედეგადაც აღინიშნებოდა პრედნიზონის მეტაბოლიზმის ზრდა. ავადმყოფებში, რომლებსაც უტარებენ ფლუკონაზოლით და პრედნიზოლონით ხანგრძლივი ერთობლივი თერაპიის კურსს, საჭიროა კონტროლი თირკმელზედა ჯირკვლის ქერქის უკმარისობის ნიშნების გამოსავლენად, ფლუკონაზოლის მოხსნის შემდეგ.
რიფაბუტინი: ფლუკონაზოლი ზრდის რიფაბუტინის შრატისმიერ კონცენტრაციებს, რაც იწვევს რიფაბუტინის AUჩ-ის ზრდას 80%-მდე. ავადმყოფებში, რომლებიც ერთდროულად იღებდნენენ რიფაბუტინს და ფლუკონაზოლს, აღინიშნებოდა უვეიტი. Kკომბინაციური თერაპიისას გათვალისწინებული უნდა იყოს რიფაბუტინის ტოქსიკურობის ნიშნები. საკვინავირი: ღვიძლში საკვინავირის ჩYP3A4-ის მეტაბოლიზმის დათრგუნვის და P-გლიკოპროტეინის დათრგუნვის შედეგად, ფლუკონაზოლი ზრდის საკვინავირის AUჩ და ჩმახ დაახლოებით 50%-ით და 55%-ით. ურთიერთქმედება საკვინავირთან/რიტონავირთან არ არის შესწავლილი და შეიძლება იყოს უფრო გამოხატული. შეიძლება საჭირო გახდეს საკვინავირის დოზირების კორექცია.
სულფონილშარდოვანები: ნაჩვენებია, რომ ჯანმრთელ მოხალისეებში ფლუკონაზოლი ზრდის ამავდროულად პერორალურად მიღებული სულფონილშარდოვანების (მაგ. Qლორპროპამიდი, გლიბენკლამიდი, გლიპიზიდი და ტოლბუტამიდი) შრატში ნახევარგამოყოფის პერიოდს. ერთდროული გამოყენებისას რეკომენდებულია სისხლში გლუკოზის ხშირი მონიტორინგი და სულფონილშარდოვანას დოზის სათანადოდ შემცირება.
თეოფილინი: ურთიერთქმედების პლაცებო კონტროლირებად ცდებში, 200 მგ ფლუკონაზოლის მიღებისას 14 დღის განმავლობაში, თეოფილინის საშუალო პლაზმური კლირენსის სიჩქარე შემცირდა 18%-ით. ამიტომ თეოფილინის დიდი დოზების ფლუკონაზოლთან ერთად გამოყენებისას, ან სხვაგვარად თეოფილინის ტოქსიკურობის მომატებული რისკის არსებობისას, აუცილებელია პაციენტების კონტროლი თეოფილინის ტოქსიკურობის ნიშნებზე. თერაპია უნდა შეიცვალოს, თუ განვითარდა ტოქსიკურობის ნიშნები.
თოფაციტინიბი:ტოფაციტინიბის ზემოქმედება იზრდება მისი კომბინირებული გამოყენებისას სამკურნალო პრეპარატებთან, რომლებიც ერთდროულად ზომიერად აინჰიბირებენ ჩYPЗА4 და ძლიერად აინჰიბირებენ ჩYP2С19 (მაგალითად, ფლუკონაზოლი). რეკომენდებულია ტოფაციტინიბის დოზის შემცირება 5 მგ-მდე დღეში ერთხელ მისი კომბინირებისას ამ პრეპარატებთან.
ტოლვაპტანი: ტოლვაპტანის ექსპოზიცია მნიშვნელოვნად იზრდება (AUჩ - 200%; ჩმახ - 80%), როდესაც ტოლვაპტანი, ჩYP3A4 სუბსტრატი, ერთდროულად გამოიყენება ფლუკონაზოლთან, ზომიერ ჩYP3A4 ინჰიბიტორთან, გვერდითი რეაქციების მნიშვნელოვანი ზრდის რისკით, განსაკუთრებით დიურესის, დეჰიდრატაციის და თირკმლის მწვავე უკმარისობის ზრდის რისკით. ერთდროული გამოყენების შემთხვევაში, ტოლვაპტანის დოზა უნდა შემცირდეს ტოლვაპტანის გამოყენების შესახებ მითითებების შესაბამისად და აუცილებელია პაციენტის ხშირი მონიტორინგი ტოლვაპტანთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციების გამოვლენაზე.
გველის სუროს ალკალოიდები: თუმცა შესაბამისი კვლევები არ ჩატარებულა, ფლუკონაზოლმა, შეიძლება გამოიწვიოს სისხლის პლაზმაში გველის სუროს ალკალოიდების დონის ზრდა (მაგალითად, ვინკრისტინის და ვინბლასტინის) და გამოიწვიოს ნეფროტოქსიკურობის განვითარება, რაც სავარაუდოდ დაკავშირებულია ჩYP3A4-ზე მაინჰიბირებელ ზემოქმედებასთან.
ვიტამინი A: დარეგისტრირებული იყო ერთი შემთხვევა პაციენტში, რომელსაც უტარდებოდა კომბინირებული თერაპია ტრანს-რეტინოიდის მჟავით (A ვიტამინის მჟავური ფორმა) და ფლუკონაზოლით. პაციენტს განუვითარდა ცნს-ის გვერდითი რეაქციები თავის ტვინის ფსევდო სიმსივნის ფორმით, რომელიც გაქრა ფლუკონაზოლის მოხსნის შემდეგ. შეიძლება პრეპარატების მოცემული კომბინაციის გამოყენება, მაგრამ უნდა გვახსოვდეს ცნს-ის მხრივ გვერდითი რეაქციების განვითარების რისკის შესახებ.
ვორიკონაზოლი (ჩYP2ჩ9, ჩYP2С19 და ჩYP3A4 ინჰიბიტორი): პერორალური ვორიკონაზოლის (400 მგ 12 საათში ერთხელ 1 დღის განმავლობაში, შემდეგ 200 მგ 12 საათში ერთხელ 2,5 დღის განმავლობაში) და პერორალური ფლუკონაზოლის (400 მგ პირველ დღეს, შემდეგ 200 მგ 24 საათში ერთხელ 4 დღის განმავლობაში) ერთდროულად გამოყენებამ მამრობითი სქესის 8 ჯანმრთელ მამაკაცში გამოიწვია ვორიკონაზოლის ჩმახ და AUჩ ზრდა საშუალოდ 57%-ით (90% ნდობის ინტერვალი: 20%, 107%) და 79%-ით (90% ნდობის ინტერვალი: 40%, 128%) შესაბამისად. ვორიკონაზოლის და ფლუკონაზოლის მიღება ნაკლები დოზირებით/ ან ნაკლები სიხშირით, არ იწვევდა ამ ეფექტის აღმოფხვრას ან შესუსტებას. თუ ფლუკონაზოლის შემდეგ გამოიყენება ვორიკონაზოლი, რეკომენდებულია მონიტორინგ ვორიკონაზოლთან დაკავშირებული უარყოფითი მოვლების აღმოსაჩენად.
ზიდოვუდინი: ფლუკონაზოლი ზრდის ზიდოვუდინის ჩმახ და AUჩ 84%-ით და 74%-ით შესაბამისად, პერორალურად მიღებული ზიდოვუდინის კლირენსის დაახლოებით 45%-ით შემცირების შედეგად. ზიდოვუდინის ნახევრად გამოყოფის პერიოდი იზრდება დაახლოებით 128%-ით ფლუკონაზოლთან კომბინირებული დანიშვნისას. ამგვარად, პაციენტები, რომლებიც იყენებენ ასეთ კომბინაციას, უნდა იმყოფებოდნენ დაკვირვების ქვეშ ზიდოვუდინთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციების განვითარების გამო. ასევე შეიძლება საჭირო გახდეს ზიდოვუდინის დოზის შემცირება.
აზიტრომიცინი: ღია რანდომიზირებული სამმაგი ჯვარედინი კვლევისას, რომელშიც მონაწილეობა მიიღო 18 ჯანმრთელმა მოხალისემ, ფასდებოდა აზიტრომიცინის ზემოქმედება პერორალური ერთჯერადი გამოყენებისას 1200 მგ დოზით ფლუკონაზოლის ფარმაკოკინეტიკაზე 800 მგ დოზით ერთჯერადი მიღებისას, ასევე ფლუკონაზოლის ზემოქმედების შეფასება აზიტრომიცინის ფარმაკოკინეტიკაზე. მნიშვნელოვანი ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედებები ფლუკონაზოლსა და აზიტრომიცინს შორის არ აღინიშნა.
პერორალური კონტრაცეპტივები; ჩატარდა ფლუკონაზოლის და კომბინირებული პერორალური კონტრაცეპტივის მრავალჯერადი გამოყენების 2 ფარმაკოკინეტიკური კვლევა. 50 მგ დოზით ფლუკონაზოლის გამოყენებისას ჰორმონების დონეზე მნიშვნელოვანი ზეგავლენა არ აღინიშნა, იმ დროს, როდესაც 200 მგ დოზით ფლუკონაზოლის გამოყენებისას აღინიშნებოდა ეთინილესტრადიოლის და ლევონგესტრელის AUჩ ზრდა 40%-ით და 24%-ით, შესაბამისად. ამგვარად, ამ დოზებით ფლუკონაზოლის მრავალჯერადი მიღება, სავარაუდოდ, არ ახდენს ზეგავლენას კომბინირებული ორალური კონტრაცეპტივების ეფექტურობაზე.

4.6 ნაყოფიერება, ორსულობა და ძუძუთი კვება
ორსულობა
ობსერვაციული კვლევების შედეგებმა აჩვენა სპონტანური აბორტების მომატებული რისკი ქალებში, რომლებიც იღებდნენ ფლუკონაზოლს ორსულობის პირველი ტრიმესტრის დროს.
რამდენიმე ათასი ორსული ქალის მონაცემები, რომლებიც მკურნალობდნენ ფლუკონაზოლის კუმულაციური დოზით ≤ 150 მგ, შეყვანილი პირველ ტრიმესტრში, არ აჩვენებს ნაყოფში მალფორმაციების საერთო რისკის ზრდას. ერთ დიდ სადამკვირვებლო კოჰორტულ კვლევაში, პირველ ტრიმესტრში პერორალური ფლუკონაზოლის ზემოქმედება დაკავშირებული იყო ჩონჩხ-კუნთოვანი მალფორმაციების მცირე გაზრდილ რისკთან, რაც შეესაბამება დაახლოებით 1 დამატებით შემთხვევას 1000 ქალზე, რომლებიც მკურნალობდნენ კუმულაციური დოზებით ≤≤ 450 მგ იმ ქალებთან შედარებით, რომლებიც მკურნალობდნენ ადგილობრივი აზოლებით და დაახლოებით 4 დამატებით შემთხვევას 1000 ქალზე, რომლებიც მკურნალობენ 450 მგ-ზე მეტი კუმულაციური დოზებით. კორექტირებული ფარდობითი რისკი იყო 1.29 (95% ჩI 1.05-დან 1.58-მდე) 150 მგ პერორალური ფლუკონაზოლისთვის და 1.98 (95% ჩI 1.23-დან 3.17-მდე) 450 მგ მეტი ფლუკონაზოლის დოზებისთვის.
აღწერილია მრავალრიცხოვანი პათოლოგიების განვითარების შემთხვევები ახალშობილებში (ბრაქიცეფალიის, ყურის დისპლაზიის, წინა ყიფლიბანდის გადაჭარბებული გადიდების, ბარძაყის გამრუდების, მხარ-იდაყვის სინოსტოზის ჩათვლით), რომელთა დედები იღებდნენ ფლუკონაზოლის მაღალ დოზებს (400-800 მგ/დღეში) სამი და მეტი თვის განმავლობაში კოკციდიოიდომიკოზის სამკურნალოდ. ამ შემთხვევების მიზეზ-შედეგობრივი კავშირი ფლუკონაზოლის გამოყენებასთან გაურკვეველია.
ცხოველებზე კვლევებმა აჩვენა რეპროდუქციული ტოქსიკურობა (იხ. ნაწილი 5.3). დაორსულებამდე რეკომენდებულია “გამორეცხვის პერიოდი” დაახლოებით 1 კვირა (რაც შეესაბამება 5-6 ნახევარგამოყოფის პერიოდს) ერთჯერადი დოზის ან მკურნალობის კურსის შეწყვეტის შემდეგ (იხ. პუნქტი 5.2).
არ არის რეკომენდირებული ფლუკონაზოლის სტანდარტული დოზებით გამოყენება და ხანმოკლე მკურნალობა ორსულობის პერიოდში, გარდა მკაფიო აუცილებლობისა.
არ შეიძლება ფლუკონაზოლის მაღალი დოზებით და/ან ხანგრძლივი მკურნალობისთვის გამოყენება ორსულობის დროს, გარდა სიცოცხლისათვის პოტენციურად საშიში ინფექციების მკურნალობისა.

ძუძუთი კვება
ფლუკონაზოლი აღწევს დედის რძეში პლაზმაში არსებული კონცენტრაციის მსგავსი კონცენტრაციით (იხილეთ ნაწილი 5.2). ძუძუთი კვების გაგრძელება შეიძლება ფლუკონაზოლის 150 მგ დოზის ერთჯერადი გამოყენების შემდეგ. ძუძუთი კვება არ არის რეკომენდირებული ფლუკონაზოლის განმეორებითი გამოყენების ან მაღალი დოზების გამოყენების შემდეგ. Gანხილული უნდა იყოს ძუძუთი კვების სარგებელი განვითარებისა და ჯანმრთელობისთვის დედისთვის ფლუკონაზოლის კლინიკურ საჭიროებასთან ერთად და ფლუკონაზოლის ან დედის ძირითადი მდგომარეობის ნებისმიერი პოტენციური უარყოფითი ეფექტი ძუძუთი კვებაზე.

ნაყოფიერება
ფლუკონაზოლი არ ახდენა გავლენას ნაყოფიერებაზე მამრ და მდედრ ვირთხებში (იხ. ნაწილი 5.3).

4.7 პრეპარატის მოქმედება ავტოტრანსპორტის და სამუშაო მექანიზმების მართვის უნარზე
ფლუკონაზოლის ზეგავლენის კვლევები სატრანსპორტო საშუალებების მართვის ან მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე არ ჩატარებულა.
პაციენტები გაფრთხილებულნი უნდა იყვნენ შესაძლო თავბრუსხვევის ან კრუნჩხვების შესახებ (იხ. ნაწილი 4.8) პრეპარატ მიკოსისტის გამოყენებისას. არ არის რეკომენდირებული ავტომობილის ტარება ან მექანიზმებთან მუშაობა მსგავსი სიპტომების განვითარების შემთხვევაში.

4.8 გვერდითი მოქმედება
უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება
ყველაზე ხშირი დარეგისტრირებული (>1/100-<1/10) გვერდითი რეაქციებია თავის ტკივილი, მუცლის ტკივილი, დიარეა, გულისრევა, ღებინება, გლუტამა-პირუვატის ტრანსამინაზას ზრდა, გლუტამიური ოქსალოაცეტის ტრანსამინაზის ზრდა, ტუტე ფოსფოტაზას ზრდა სისხლში და გამონაყარი.
ფლუკონაზოლით მკურნალობასთან დაკავშირებით აღინიშნა წამლის რეაქცია ეოზინოფილიით და სისტემური სიმპტომებით (DღEშშ).
ფლუკონაზოლით Mმკურნალობის დროს დაფიქსირდა და გახდა ცნობილი შემდეგი უარყოფითი რეაქციები შემდეგი სიხშირეებით: ძალიან ხშირი (≥1/10); ხშირი (≥1/100 - < 1/10); არახშირი (≥1/1,000 - < 1/100); იშვიათი (≥1/10,000 - < 1/1,000); ძალიან იშვიათი (< 1/10,000), უცნობია (შეფასება შეუძლებელია არსებული მონაცემებით)

სისტემურ ორგანოთა სისტემა ხშირი
არახშირი
იშვიათი
უცნობი
სისხლმბადი და ლიმფური სისტემის დარღვევები ანემია
აგრანულოციტოზი, ლეიკოპენია, თრომბოციტოპენია, ნეიტროპენია
იმუნური სისტემის დარღვევები ანაფილაქსია
მეტაბოლიზმისა და კვების დარღვევები მადის დაქვეითება ჰიპერქოლესტერინემია, ჰიპერტრიგლიცერიდემია, ჰიპოკალიემია
ფსიქიური დარღვევები ძილიანობა
უძილობა
ნერვული სისტემის დარღვევები თავის ტკივილი კონვულსიები, პარესთეზია, თავბრუსხვევა,
გემოს დარღვევა

ტრემორი
სმენის ორგანოს და ვესტიბულური სისტემის დაავადებები და ნიშნები ვერტიგო
კარდიოლოგიური დარღვევები ”პირუეტის” ტიპის პარკუჭოვანი ტაქიკარდია (იხ. ნაწილი 4.4), Qთ ინტერვალის გახანგრძლივება (იხ. ნაწილი 4.4)
კუჭ-ნაწლავური დარღვევები მუცლის ტკივილი,
ღებინება,
გულისრევა,
დიარეა შეკრულობა, საკვების გადამუშავების დარღვევა, მუცლის შებერილობა, პირის სიმშრალე
ღვიძლის და სანაღვლე გზების დარღვევები გლუტამა-პირუვატის ტრანსამინაზას ზრდა (იხ. ნაწილი 4.4), გლუტამიური ოქსალოაცეტის ტრანსამინაზის ზრდა (იხ. ნაწილი 4.4), ტუტე ფოსფოტაზას ზრდა სისხლში და გამონაყარი იხ. ნაწილი 4.4)

ქოლესტაზი (იხ. ნაწილი 4.4),
სიყვითლე (იხ. ნაწილი 4.4),
ბილირუბინის ზრდა (იხ. ნაწილი 4.4)

ღვიძლის უკმარისობა (იხ. ნაწილი 4.4), ჰეპატოცელულარული ნეკროზი (იხ. ნაწილი 4.4), ჰეპატიტი (იხ. ნაწილი 4.4), ჰეპატოცელულარული დაზიანებები (იხ. ნაწილი 4.4)

კანის და კანქვეშა უჯრედისის დარღვევები გამონაყარი იხ. ნაწილი 4.4) მედიკამენტური გამონაყარი* (იხ. ნაწილი 4.4),
ჭინჭრის ციება
(იხ. ნაწილი 4.4),
ქავილი, მომატებული ოფლიანობა ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი (იხ. ნაწილი 4.4), სტივენს-ჯონსონის სინდრომი (იხ. ნაწილი 4.4),
მწვავე გენერალიზებული ეგზანთემატოზური პუსტულოზი (იხ. ნაწილი 4.4),
ექსფოლაციური დერმატიტი, კვინკეს შეშუპება, სახის შეშუპება, ალოპეცია წამლის რეაქცია ეოზინოფილიით და სისტემური სიმტპომებით
საყრდენ-მამოძრავებელი სისტემის და შემაერთებელი ქსოვილის დაზიანებები კუნთების ტკივილი
ზოგადი დარღვევები,
ადგილობრივი რეაქციები მომატებული დაღლილობა, ცუდად ყოფნის შეგრძნება, სისუსტე, ტემპერატურის მომატება

*ფიქსირებული მედიკამენტური გამონაყარის ჩათვლით

ბავშვები
ბავშვებში კლინიკური კვლევების მსვლელობაში დაფიქსირებული ლაბორატორიული გადახრების და გვერდითი რეაქციების განვითარების პროფილი და სიხშირე, პრეპარატის გენიტალური კანდიდოზის მკურნალობისათვის გამოყენების შემთხვევების გარდა, შესადარებელია ასეთებთან მოზრდილებში.
საეჭვო გვერდითი რეაქციების შეტყობინება
საეჭვო გვერდითი რეაქციების შეტყობინება პრეპარატის ავტორიზაცაიის შემდეგ მნიშვნელოვანია. Eეს სამკურნალო საშუალების სარგებლი-რისკის ბალანსის უწყვეტი მონიტორინგის შესაძლებლობას იძლევა. ჯანდაცვის სპეციალისტებს სთხოვენ, რომ ნებისმიერი საეჭვო გვერდითი რეაქციის შესახებ შეატყობინონ ეროვნული შეტყობინების სისტემის მეშვეობით, რომელიც ჩამოთვლილია დანართში V.

4.9 ჭარბი დოზირება
იყო შეტყობინებები ფლუკონაზოლის ჭარბი დოზირების შესახებ. აღინიშნა ამავდროულად რამდენიმე ჰალუცინაციები და პარანოიდული ქცევა.
ჭარბი დოზირებისას შეიძლება ადეკვატური იყოს სიმპტომური მკურნალობა (დამხმარე ზომებით და კუჭის ამორეცხვით, აუცილებლობისას).
ფლუკონაზოლი ფართოდ გამოიყოფა შარდში; ფორსირებული დიურეზი სავარაუდოდ ზრდის ელიმინაციის ხარისხს; სამსაათიანი ჰემოდიალიზი აქვეითებს კონცენტრაციას პლაზმაში 50%-ით.

5. ფარმაკოლოგიური თავისებები
5.1 ფარმაკოდინამიკური თვისებები
ფარმაკოლოგიური ჯგუფი: ანტიმიკოზური საშუალებები სისტემური გამოყენებისთვის, ტრიაზოლის წარმოებულები, ათქ კოდი: ჟ02Aჩ01
მოქმედების მექანიზმი
ფლუკონაზოლი წარმოადგენს ტრიაზოლის წარმოებულების კლასის სოკოს საწინააღმდეგო პრეპარატს. პრეპარატის ძირითადი მექანიზმი მდგომარეობს სოკოვანი ციტოქრომ P450 განპირობებული 14 ალფა-ლანოსტეროლის დემეთილირების ინჰიბირებაში, რაც წარმოადგენს სოკოს ერგოსტეროლის ბიოსინთეზის მნიშვნელოვან ეტაპს. 14 ალფა-მეთილ-სტეროლის კუმულაცია კორელირებს ერგოსტეროლის მომდევნო დანაკარგთან სოკოს უჯრედის მემბრანაში და შეიძლება პასუხისმგებელი იყოს ფლუკონაზოლის სოკოს საწინააღმდეგო აქტივობაზე. ნაჩვენები იყო, რომ ფლუკონაზოლს, ძუძუმწოვართა P450 ფერმენტის სხვადასხვა სისტემებთან შედარებით, გააჩნია უფრო მაღალი შერჩევითი აქტივობა სოკოს P450 ფერმენტებთან მიმათებაში.
ნაჩვენები იყო, რომ ფლუკონაზოლის დღეში 50 მგ დოზით გამოყენება 28 დღის განმავლობაში არ ახდენდა ზეგავლენას სისხლის პლაზმაში ტესტოსტერონის კონცენტრაციაზე მამაკაცებში ან სტეროიდული ჰორმონების კონცენტრაციაზე რეპროდუქციული ასაკის ქალებში. ფლუკონაზოლი დოზით 200 მგ და 400 მგ დღეში არ ახდენს კლინიკურად მნიშვნელოვან ზეგავლენას სტეროიდების ენდოგენურ დონეზე ან პასუხზე, რომელიც სტიმულირებულია თირკმელზედა ჯირკვლის ადრენოკორტიკოტროპული ჰორმონებით, ჯანმრთელ მოხალისეებში. ფენაზონთან ურთიერთქმედების კვლევის მსველობაში ნაჩვენები იყო, რომ 50 მგ დოზით ფლუკონაზოლის ერთჯერადად ან მრავალჯერადად გამოყენება არ მოქმედებს მის მეტაბოლიზმზე.
მგრძნობელობა ინ ვიტრო კვლევებში
Iნ ვიტრო კვლევების მსვლელობაში ფლუკონაზოლი ავლენდა აქტივობას ჩანდიდა-ს (მათ შორის ჩ. ალბიცანს, ჩ. პარაპსილოსის, ჩ. ტროპიცალის) გვარის სოკოს ყველაზე გავრცელებული კლინიკური შტამების მიმართ. ჩ. გლაბრატა მგრძნობელობის ხარისხი იცვლება ფართო დიაპაზონში, ჩ. კრუსეი და ჩ. აურის კი რეზისტენტულია ფლუკონაზოლის მოქმედების მიმართ.
ჩ. გუილლიერმონდიი-სთვის ფლუკონაზოლის მინიმალური მაინჰიბირებელი კონცენტრაციები და ზღვრული მნიშვნელობა (EჩOFF) უფრო მაღალია, ვიდრე ჩ. ალბიცანს-სთვის.
ასევე ფლუკონაზოლი ინ ვიტრო კვლევებში აქტიური იყო ჩრყპტოცოცცუს ნეოფორმანს და ჩრყპტოცოცცუს გატტიი მიმართ, ასევე ენდემური სოკოების Bლასტომიცეს დერმგტიტიდის, ჩოცციდიოიდეს იმმიტის,, Hისტოპლასმა ცაპსულატუმ და Pარაცოცციდიოიდეს ბრასილიენსის სახეობების მიმართ.

თანაფარდობა ფარმაკოკინეტიკა/ფარმაკოდინამიკა
ცხოველებზე კვლევების მსვლელობაში გამოვლენილი იყო კორელაცია მინიმალურ მაინჰიბირებელ კონცენტრაციის სიდიდესა და პრეპარატის ეფექტურობას შორის ექსპერიმენტული მიკოზების მკურნალობისას, რომლებიც გამოწვეულია ჩანდიდა სპპ. სოკოთი. კლინიკურ კვლევებში ნაჩვენები იყო პრაქტიკულად 1:1 ხაზოვანი დამოკიდებულება AUჩ და ფლუკონაზოლის დოზას შორის. ასევე არსებობს პირდაპირი, მაგრამ არაიდეალური, ურთიერთკავშირი AUჩ ან დოზას და პრეპარატის კლინიკურ ეფექტურობას შორის პირის ღრუს კანდიდოზის და, ნაკლები ხარისხით, კანდიდემიის მკურნალობისას. ანალოგიურად, ნაკლებად სავარაუდოა ინფექციების განკურნება, რომლებიც გამოწვეულია შტამებით უფრო მაღალი მინიმალური მაინჰიბირებელი კონცენტრაციით ფლუკონაზოლის მიმართ.

რეზისტენტობის მექანიზმი.
ჩანდიდა სპპ-ს ჯიშის სოკოებმა გამოიმუშავეს მდგრადობის დიდი რაოდენობის მექანიზმები აზოლური ჯგუფის სოკოს საწინააღმდეგო პრეპარატებისადმი. ცნობილია, რომ სოკოების შტამებს, რომლებსაც გააჩნიათ ერთი ან მეტი მითითებული რეზისტენტობის მექანიზმი, გააჩნიათ მაღალი მინიმალური მაინჰიბირებელი კონცენტრაცია ფლუკონაზოლის მიმართ, რასაც აქვს უარყოფითი ზეგავლენა პრეპარატის ეფექტურობაზე ინ ვივო და კლინიკური გამოყენებისას.
კანდიდას ჩვეულებრივ მგრძნობიარე სახეობებში, რეზისტენტობის განვითარების ყველაზე ხშირად გამოყენებული მექანიზმი მოიცავს აზოლების სამიზნე ფერმენტებს, რომლებიც პასუხისმგებელნი არიან ერგოსტეროლის ბიოსინთეზზე. რეზისტენტობა შეიძლება გამოწვეული იყოს მუტაციით, ფერმენტის წარმოების გაზრდით, წამლის გადინების მექანიზმებით ან კომპენსატორული გზების განვითარებით.

იყო შეტყობინებები ჩანდიდა სოკოს სახეობით გამოწვეული სუპერინფექციის განვითარების შემთხვევების შესახებ, რომლებიც არ მიეკუთვნება ჩ. Aლბიცანს, რომლებიც ხშირად ნაკლებად მგრძნობიარე არიან (ჩ. გლაბრატა) ან რეზისტენტული არიან ფლუკონაზოლისადმი (მაგალითად, ჩ. Kრუსეი, ჩ. აურის). ასეთ შემთხვევებში შეიძლება საჭირო გახდეს სოკოს საწინააღმდეგო მკურნალობის შეცვლა.
რეზისტენტობის მექანიზმები ბოლომდე არ არის ახსნილი კანდიდას ზოგიერთ შინაგანად რეზისტენტულ (ჩ. კრუსეი) ან განვითარებად (ჩ. აურის) სახეობებში.

EUჩAშთ ზღვრული მნიშვნელობები
ფარმაკოკინეტიკა/ფარმაკოდინამიკა თანაფარდობის ანალიზის მონაცემების საფუძველზე, ინ ვიტრო გარკვეული შტამების მგრძნობელობისა, ასევე კლინიკური პასუხისა EUჩAშთ-AFშთ თანახმად (ანტიმიკრობული მგრძნობელობის ანალიზის ევროპული კომიტეტი - კომიტეტი, რომელიც განსაზღვრავს სოკოების მგრძნობელობას) განსაზღვრული იყო ზღვრული მნიშვნელობები ფლუკონაზოლისათვის ჩანდიდა გვარის სოკოების მიმართ (EUჩAშთ დოკუმენტი ფლუკონაზოლის გამოყენების საფუძვლის შესახებ (2020) - ვერსია 3; ანტიმიკრობული მგრძნობელობის ტესტირების, სოკოს საწინააღმდეგო აგენტების ევროპული კომიტეტი, მინიმალური მაინჰიბირებელი კონცენტრაციების ინტერპრეტაციისთვის ზღვრული მნიშვნელობების ცხრილები, ვერსია 10.0, ძალაშია 2020-02-04-დან). ისინი დაყოფილი იყო არასახეობასპეციფიკურ ზღვრულ მნივნელობებად, რომლებიც, როგორც წესი, განსაზღვრულია ფარმაკოკინეტიკა/ფარმაკოდინამიკა თანაფარდობის საფუძველზე და წარმოადგენენ კონკრეტული შტამების მინიმალური მაინჰიბირებელი კონცენტრაციის დამოუკიდებელ დანაწილებას, ასევე სახეობასპეციფიკურ ზღვრულ მნიშვნელობებად ამ სახეობებში, რომლებიც უფრო ხშირად არის დაკავშირებული ადამიანის ინფექციურ დაავადებებთან. ეს ზღვრული მნიშვნელობები მოყვანილია ქვემოთ ცხრილში:

სოკოს საწინააღმდეგო
პრეპარატი
სახეობასპეციფიკური ზღვრული მნიშვნელობები მგ/ლ-ში
(შ≤/ღ>)
არა სახეობასპეციფიკური ზღვრული მნივნელობებიA მგ/ლ-ში შ≤/ღ>

ჩანდიდა ალბიცანს ჩანდიდა დუბლინიენსის ჩანდიდა გლაბრატა ჩანდიდა კრუსეი ჩანდიდა პარაპსილოსის ჩანდიდა ტროპიცალის
ფლუკონაზოლი 2/4 2/4 0.001*/16 -- 2/4 2/4 2/4

შ = მგრძნობიარე, ღ = რეზისტენტული
A = არასახეობასპეციფიკური ზღვრული მნიშვნელობები განსაზღვრული იყო ძირითადად ფარმაკოკინეტიკა/ფარმაკოდინამიკა თანაფარდობის საფუძველზე და დამოკიდებული არ არის მიკროორგანიზმების კონკრეტული სახეობების მინიმალური მაინჰიბირებელი კონცენტრაციის განაწილებაზე. ისინი გამოიყენება მხოლოდ ორგანიზმების მიმართ, რომლებსაც არ გააჩნიათ სპეციფიკური ზღვრული მნიშვნელობები.
--=მგრძნობელობის ანალიზი არ არის რეკომენდირებულო, რადგანაც მოცემული სახეობები არ არიან მიზნობრივი მოცემული სამკურნალო პრეპარატისათვის.
* = ჩ. გლაბრატა არის I კატეგორიაში. ჩ. გლაბრატა-ს წინააღმდეგ მინიმალური მაინჰიბირებელი კონცენტრაციები უნდა განიმარტოს, როგორც რეზისტენტული, როდესაც 16 მგ/ლ-ზე მეტია. მგრძნობიარე კატეგორია (<0.001 მგ/ლ) არის უბრალოდ "I" შტამების არასწორი კლასიფიკაციის თავიდან აცილება, როგორც "შ" შტამები. I - მგრძნობიარე, გაზრდილი ექსპოზიცია: მიკროორგანიზმი კლასიფიცირდება როგორც მგრძნობიარე, გაზრდილი ექსპოზიცია, როდესაც არსებობს თერაპიული წარმატების მაღალი ალბათობა, რადგან აგენტის ექსპოზიცია იზრდება დოზირების რეჟიმის კორექტირებით ან მისი კონცენტრაციით ინფექციის ადგილზე.

5.2. ფარმაკოკინეტიკა.
ფლუკონაზოლის ფარმაკოკინეტიკური თვისებები მსგავსია ინტრავენური ან პერორალური გზით მიღების შემდეგ.
შეწოვა
შიგნით მიღების შემდეგ კარგად შეიწოვება, და პლაზმური დონეები (და სისტემური ბიოშეღწევადობა) შეადგენს 90%-ზე მეტს კონცენტრაციისა, რომელიც აღინიშნება ინტრავენური შეყვანის შემდეგ. საკვების ერთდროული მიღება არ მოქმედებს პრეპარატის შეწოვაზე. უმაღლესი პლაზმური კონცენტრაციების უზმოზე ვლინდება დოზის მიღებიდან 0.5-1.5 საათში. Pპლაზმური კონცენტრაციების დოზის პროპორციულია.
90%-იანი თანაბარი დონეები მიიღწევა 4-5 დღისთვის დღეში ერთხელ მრავალჯერადი დოზის მიღების შემდეგ. ჩვეულებრივ სადღეღამისო დოზაზე ორჯერ მეტი დატვირთვის დოზის მიღებისას (1-ხელ დღეს) მყარი პლაზმური დონეები დაახლოებით 90% აღინიშნება მე-2 დღეს.

განაწილება.
განაწილების მოცულობა დაახლოებით ორგანიზმში წყლის საერთო შემცველობის ტოლია.
ფლუკონაზოლის უკავშირდება პლაზმის ცილებს (11-12%).
ფლუკონაზოლი ადვილად აღწევს ბიოლოგიურ სითხეებში. ფლუკონაზოლის კონცენტრაცია ნერწყვში და ნახველში პლაზმაში კონცენტრაციის ანალოგიურია. სოკოვანი მენინგიტის დროს კონცენტრაცია თავზურგტვინის სითხეში შეადგენს პლაზმაში კონცენტრაციის 80%-ს.
ფლუკონაზოლის Mმაღალი კონცენტრაცია კანში, რომელიც აღემატება კონცენტრაციას შრატში, მიიღწევა რქოვან ფენაში, ეპიდერმისში, დერმაში, ოფლის სითხეში. ფლუკონაზოლი გროვდება რქოვან ფენაში. 50 მგ დოზის დღეში ერთხელ მიღებისას ფლუკონაზოლის დონე 12 დღის შემდეგ შეადგენს 73 მკგ/გ-ს, მკურნალობის დასრულებიდან 7 დღის შემდეგ კი - 5,8 მკგ/გ-ს. კვირაში ერთხელ 150 მგ-ის მიღებისას ფლუკონაზოლის კონცენტრაცია რქოვანას ფენაში მე-7 დღეს შეადგენდა 23,4 მკგ/გ-ს, და მეორე დოზის შემდეგ 7 დღეში - 7,1 მკგ/გ-ს.

ფლუკონაზოლის კონცენტრაცია ფრჩხილებში კვირაში ერთხელ 150 მგ დოზის მიღებიდან 4 თვის შემდეგ შეადგენდა 4,05 მკგ/გ-ს ჯანმრთელ ფრჩხილებში და დაზიანებულ ფრჩხილებში კი - 1,8 მკგ/გ-ს. ფლუკონაზოლის განსაზღვრა ფრჩხილების ფირფიტებში შესაძლებელი იყო თერაპიის დასრულებიდან 6 თვის შემდეგაც კი.

ბიოტრანსფორმაცია.
ფლუკონაზოლი უმნიშვნელოდ მეტაბოლიზდება. რადიოაქტიური დოზიდან, მხოლოდ 11% გამოიყოფოდა შარდით უცვლელი სახით. ფლუკონაზოლი წარმოადგენს ჩYP2ჩ9 და ჩYP3A4 იზოფერმენტების ზომიერ ინჰიბიტორს (იხ. ნაწილი 4.5.). ასევე ფლუკონაზოლი არის ჩYP2ჩ19 იზოფერმენტის ძლიერი ინჰიბიტორი.

გამოყოფა
პლაზმიდან ფლუკონაზოლის ნახევრად გამოყოფის პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 30 საათს. ფლუკონაზოლი გამოიყოფა ორგანიზმიდან ძირითადად თირკმელებით, ამასთან პრეპარატის 80% აღინიშნება შარდში უცვლელი სახით.Fფლუკონაზოლის კლირენსი კრეატინინის კლირენსის პროპორციულია. Aარ არსებობს მოცირკულირე მეტაბოლიტების მტკიცებულება.

ნახევრად გამოყოფის ხანგრძლივი პერიოდის გამო, გამოიყენება ერთჯერადი დოზის თერაპია ვაგინალური კანდიდოზისთვის, და დღეში ერთხელ და კვირაში ერთხელ დოზირება სხვა ჩვენებებისთვის.

პაციენტთა სპეციალური ჯგუფები
ფარმაკოკინეტიკა პაციენტებში თირკლის უკმარისობით
პაციენტებში თირკმელების მძიმე უკმარისობით (გორგლოვანი ფილტრაციის სიჩქარე 20 მლ/წთ ნაკლებია) ნახევრად გამოყოფის პერიოდი იზრდება 30-დან 98 საათამდე. ამიტომ საჭიროა პრეპარატის დოზის კორექცია. ფლუკონაზოლი გამოიდევნება ჰემოდიალიზის დროს, ნაკლები ხარისხით - პერიტონული დიალიზის დროს. სამსაათიანი ჰემოდიალიზის შემდეგ, სისხლიდან გამოიდევნება ფლუკონაზოლის დაახლოებით 50%.
ფარმაკოკინეტიკა ლაქტაციის პერიოდში
ფარმაკოკინეტიკური კვლევა ათ მეძუძურ ქალებში, რომლებმაც დროებით ან სამუდამოდ შეწყვიტეს ჩვილების ძუძუთი კვება, შეფასდა ფლუკონაზოლის კონცენტრაცია პლაზმაში და დედის რძეში 48 საათის განმავლობაში ფლუკონაზოლის 150 მგ ერთჯერადი დოზის შემდეგ. ფლუკონაზოლი გამოვლინდა დედის რძეში დედის პლაზმაში არსებულის დაახლოებით 98% საშუალო კონცენტრაციით. დედის რძეში საშუალო პიკური კონცენტრაცია იყო 2.61 მგ/ლ დოზის მიღებიდან 5.2 საათის შემდეგ. ფლუკონაზოლის სავარაუდო სადღეღამისო დოზა ახალშობილებში დედის რძიდან (რძის საშუალო მოხმარების გათვალისწინებით 150 მლ/კგ/დღეში) რძის საშუალო პიკური კონცენტრაციის საფუძველზე არის 0.39 მგ/კგ/დღეში, რაც შეადგენს ახალშობილთა რეკომენდებული დოზის დაახლოებით 40%-ს (<2 კვირის ასაკი) ან ლორწოვანის კანდიდოზისთვის რეკომენდებული ჩვილთა დოზის 13%.

ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრები ბავშვებში გამოყენებისას
ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრები შესწავლილი იყო 113 ბავშვსა და მოზარდში, რომლებიც ჩართულნი იყვნენ 5 კვლევაში: 2 კვლევა პრეპარატის ერთჯერადი გამოყენებით, 2 კვლევა პრეპარატის მრავალჯერადი გამოყენებით და კვლევა დღენაკლულ ახალშობილებში. ერთი კვლევის შედეგები იყო არაინტერპრეტირებადი მედიკამენტის სამკურნალო ფორმის შეცვლის გამო კვლევის მსვლელობისას. გამოყენებული იქნა კვლევის დამატებითი მონაცემები, რომელიც ჩატარებული იქნა ჰუმანიტარულ საფუძველზე.

2-8 მგ/კგ დოზით ფლუკონაზოლის შეყვამის შემდეგ 9 თვიდან 15 წლამდე ასაკის ბავშვებში, AUჩ მნიშვნელობა დაახლოებით 38 მკგXსთ/მლ დარეგისტრირებული იყო 1 მგ/კგ დოზის დროს. სისხლის პლაზმიდან ფლუკონაზოლის ნახევრად გამოყოფის პერიოდის საშუალო მნიშვნელობა ვარირებდა 15 და 18 საათებს შორის ინტერვალში, განაწილების მოცულობა კი მრავალჯერადი მიღების შემდეგ შეადგენდა დაახლოებით 880 მლ/კგ. ფლუკონაზოლის ერთჯერადი მიღების დროს დარეგისტრირებული იყო ნახევრად გამოყოფის უფრო ხანგრძლივი პერიოდი, რომელიც შეადგენდა 24 საათს. ეს მაჩვენებელი შესადარებელია სისხლის პლაზმიდან ფლუკონაზოლის ნახევრად გამოყოფის პერიოდთან პრეპარატის 3 მგ/კგ დოზით ერთჯერადი ინტრავენური შეყვანის შემდეგ 11 დღიდან 11 თვემდე ასაკის ბავშვებში. განაწილების მოცულობამ ამ ასაკობრივი ჯგუფის პაციენტებისთვის შეადგინა დაახლოებით 950 მლ/კგ.

ახალშობილებში პრეპარატის გამოყენების გამოცდილება შემოიფარგლებოდა ფარმაკოკინეტიკური კვლევებით დღენაკლული ბავშვების მონაწილეობით. საშუალო ასაკი პირველი დოზის მიღებისას შეადგენდა 24 საათს (ინტერვალი 9-36 საათი), სხეულის საშუალო წონა - 0,9 კგ (ინტერვალი 0,75-1,10 კგ), სულ კვლევაში ჩართული იყო 12 დღენაკლული ბავშვში ორსულობის საშუალო ვადის შემთხვევაში 28 კვირა. 7 პაციენტმა დაასრულა მონაწილეობა კვლევაში პროტოკოლის მიხედვით; ფლუკონაზოლის არაუმეტეს ხუთი ინტრავენური შეყვანა 6 მგ/კგ დოზით შესრულებული იყო 72 საათში ერთხელ. ნახევრად გამოყოფის საშუალო პერიოდმა (საათი) პირველ დღეს შეადგინა 72 (ინტერვალი 44-185), შემდეგ (მე-7 დღეს) იგი შემცირდა საშუალო მნიშვნელობამდე 53 (ინტერვალი 30-131), მე-13 დღეს კი 47-მდე (ინტრევალი 27-68). მრუდის ქვეშ ფართობის საშუალო მნიშვნელობა (მკგ სთ/მლ) პირველ დღეს შეადგენდა 271 (ინტერვალი 173-385), შემდეგ (მე-7 დღეს) იგი გაიზარდა საშუალო მნიშვნელობამდე 490 (ინტერვალი 292-734), მე-13 დღეს კი შემცირდა საშუალო მნიშვნელობამდე 360 (ინტერვალი 167-566). განაწილების საშუალო მოცულობამ (მლ/კგ) პირველ დღეს შეადგინა 1183 (ინტერვალი 1070-1470), რომელიც შემდეგ (მე-7 დღეს) გაიზარდა საშუალო მნიშვნელობამდე 1184 (ინტერვალი 510-2130), მე-13 დღეს კი 1328-მდე (ინტერვალი 1040-1680).

ფარმაკოკინეტიკა ხანდაზმული ასაკის პაციენტებში
ფარმაკოკინეტიკური კვლევები ტარდებოდა 65 წლიდან და უფროსი ასაკის 22 პაციენტის მონაწილეობით, რომლებიც იღებდნენ ერთჯერად 50 მგ ფლუკონაზოლს პერორალურად. მითითებულიდან 10 მონაწილე ერთდროულად იღებდა დიურეტიკებს. ჩმახ შეადგენდა 1,54 მკგ/მლ და აღინიშნებოდა პრეპარატის მიღებიდან 1,3 საათის შემდეგ. AUჩ საშუალო მნიშვნელობა შეადგენდა 76,4 ± 20,3მკგX სთ/მლ, ნახევრად გამოყოფის საშუალო პერიოდი უდრიდა 46,2 საათს. მიღებული ფარმაკოკინეტიკური მაჩვენებლები იყო უფრო მაღალი ანალოგიურ მნიშვნელობებთან შედარებით, რომლებიც დარეგისტრირებული იყო ახალგაზრდა მოხალისე მამაკაცების მიერ პრეპარატის მიღებისას. დიურეტიკების და ფლუკონაზოლის კომბინირებული მიღება მნიშვნელოვნად არ ცვლიდა AUჩ ან ჩმახ მაჩვენებლებს. გარდა ამისა, კრეატინინის კლირენსი (74 მლ/წთ), სამკურნალო პრეპარატის პროცენტი, რომელიც გამოიყოფა შარდით უცვლელი სახით (0-24 სთ, 22%), ასევე თირკმელებით ფლუკონაზოლის გამოყოფის შესაფასებელი დონე (0,124 მლ/წთ/კგ) უფრო ხანდაზმული ასაკის პაციენტებში იყო ახალგაზრდა მოხალისეებში მითითებულ მაჩვენებლებზე უფრო დაბალი. ამგვარად, ფლუკონაზოლის განაწილების ცვლილებები ხანდაზმული ასაკის პაციენტებში, სავარაუდოდ, დაკავშირებულია თირკმელების ფუნქციის დაქვეითებასთან პაციენტთა მოცემულ ჯგუფში.

5.3 უსაფრთხოების პრეკლინიკური კვლევის შედეგები
ფლუკონაზოლის ეფექტი წინაკლინიკურ კვლევებში აღინიშნებოდა მხოლოდ პრეპარატის ზემოქმედებისას რაოდენობით, რომელიც აღემატებოდა ფლუკონაზოლის კონცენტაციას ადამიანებში, რაც მიუთითებს უმნიშვნელო ურთიერთკავშირს პრეპარატის კლინიკურ გამოყენებასთან.

კანცეროგენეზი
ფლუკონაზოლის შესწავლისას თაგვებსა და ვირთხებში, რომლებიც იღებდნენ პრეპარატს პერორალურად 24 თვის განმავლობაში დოზით 2.5, 5 ან 10 მგ/კგ სხეულის წონაზე დღეში (დაახლოებით 2-7 ჯერ უფრო მაღალია ადამიანებისათვის რეკომენდირებულ დოზაზე), შედეგები, რომლებიც მოწმობდა პრეპარატის შესაძლო კანცეროგენული თვისებების შესახებ, მიღებული არ ყოფილა. მამრ ვირთხებში, რომლებიც იღებდნენ ფლუკონაზოლს 5 და 10 მგ/კგ სხეულის მასაზე დოზით, გაიზარდა ღვიძლის უჯრედოვანი ადენომის განვითარების სიხშირე.

მუტაგენეზი
ფლუკონაზოლმა მეტაბოლური აქტივაციით ან მის გარეშე აჩვენა უარყოფითი შედეგები ანალიზში მუტაგენობაზე შალმონელლა ტყპჰიმურიუმ 4 შტამის და თაგვების ლიმფომის უჯრედების L5178Y სისტემის გამოყენებისას. ციტოგენეტიკური კვლევების მსვლელობაში ინ ვივო (თაგვის ძვლის ტვინის უჯრედები ფლუკონაზოლის პერორალური მიღებს შემდეგ) და ინ ვიტრო (1000 მკგ/მლ დოზით ფლუკონაზოლის ზემოქმედებას დაქვემდებარებული ადამიანის ლიმფოციტები) არ ყოფილა მიღებული ქრომოსომული მუტაციების მტკიცებულებანი.

ტოქსიკური ზემოქმედება რეპროდუქციულ სისტემაზე
ფლუკონაზოლი არ ახდენდა ზეგავლენას მამრი და მდედრი ვირთხების რეპროდუქციულ სისტემაზე, რომლებიც იღებდნენ პრეპარატს პერორალურად დოზებით 5, 10 ან 20 მგ/კგ ან პარენტერალურად დოზებით 5, 25 ან 75 მგ/კგ სხეულის მასაზე.

5-დან 10 მგ-მდე/კგ დოზით პრეპარატი არ ახდენდა ზეგავლენას ნაყოფზე; ანატომიური ცვლილებების განვითარების სიხშირის ზრდა (დამატებითი ნეკნები, თირკმლის მენჯის გაფართოება), ასევე შეფერხებები ოსტეოგენეზში აღინიშნებოდა პრეპარატის გამოყენებისას დოზით 25-დან 50 მგ-მდე/კგ სხეულის მასაზე და ზევით. 80 მგ-დან/კგ 320 მგ-მდე/კგ სხეულის მასაზე დოზებით გაიზარდა ემბრიოლეტალობის დონე ვირთხებში და მანკების განვითარების სიხშირე, როგორიცაა ტალღისებრი ნეკნები, მგლის ხახა და გადახრები ყბა-სახის ძვლების ფორმირებაში.

მშობიარობის დაწყება რამდენადმე ფერხდებოდა პრეპარატის პერორალურად მიღებისას დოზით 20 მგ/კგ სხეულის მასაზე, გარდა ამისა, ზოგიერთ მდედრს, რომლებიც იღებდნენ პრეპარატს ინტრავენურად დოზით 20 მგ/კგ სხეულის მასაზე და 40 მგ/კგ სხეულის მასაზე, აღენიშნებოდა მშობიარობის ხანგრძლივობის ზრდა. გადახრები ასევე ვლინდებოდა მკვდრად დაბადებული შთამომავლობის რაოდენობის გარკვეული ზრდით და ჩვილების გადარჩენის შემცირებით პრეპარატის მითითებული დოზების გამოყენებისას. აღწერილი ზემოქმედება მშობიარობის აქტზე შეესაბამება ესტროგენების დონის სახეობასპეციფიკურ შემცირებას, რაც გამოწვეულია ფლუკონაზოლის მაღალი დოზებით. ქალებში, რომლებიც იღებდნენ ფლუკონაზოლს, ჰორმონების დონის მსგავსი ცვლილებები არ აღნიშნულა (იხ. ნაწილი 5.1).

6. ფარმაცევტული მონაცემები
6.1. დამხმარე ნივთიერებების ჩამონათვალი
მიკოსისტი 50 მგ ან 100 მგ ან 150 მგ ან 200 მგ კაფსულები, მყარი:
კაფსულების შემცველობა:
კოლოიდური უწყლო კრემნიუმი
მაგნიუმის სტეარატი
ტალკი
პოვიდონი K30
სიმინდის სახამებელი
უწყლო ლაქტოზა

კაფსულის გარსი:
ტიტანის დიოქსიდი (E171)
ჟელატინი
ინდიგოკარმინი (E132)

მიკოსისტი-გინო 150 მგ კაფსულები, მყარი:
კაფსულების შემცველობა:
კოლოიდური უწყლო კრემნიუმი
მაგნიუმის სტეარატი
ტალკი
პოვიდონი K30
სიმინდის სახამებელი
უწყლო ლაქტოზა

კაფსულის გარსი:
ტიტანის დიოქსიდი (E171)
ჟელატინი
ინდიგოკარმინი (E132)

6.2 შეუთავსებლობები
არ შეესაბამება.

6.3 შენახვის ვადა
5 წელი.

6.4 განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომებნი შენახვისას
შეინახეთ 300ჩ-ზე ქვემოთ.

6.5 შეფუთვის სახეობა და შიგთავსი
მიკოსისტი კაფსულები, მყარი:
7 კაფსულა (50 მგ), 28 კაფსულა (100 მგ), 4 კაფსულა (150 მგ), 7 კაფსულა (200 მგ) შეფუთულია პვქ//ალუმინის ფოლგისაგან დამზადებულ ბლისტერებში და დასაკეც მუყაოს კოლოფში.
მიკოსისტი-გინო კაფსულები 150 მგ კაფსულები, მყარი:
1 კაფსულა ან 2 კაფსულა (150 მგ) შეფუთულია პვქ//ალუმინის ფოლგისაგან დამზადებულ ბლისტერებში და დასაკეც მუყაოს კოლოფში.
ყველა შეფუთვის ზომა შეიძლება არ იყოს ბაზარზე სარეალიზაციოდ წარმოდგენილი.

6.6. განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები უტილიზაციისას
ნებისმიერი გამოუყენებელი პრეპარატი ან მისი ნარჩენი უნდა უტილიზდეს ადგილობრივი მოთხოვნების მიხედვით.

შენიშვნა  (ერთი ჯვარი)
ჯგუფი II.
გაცემის წესი:
ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით

7. სავაჭრო ნებართვის მფლობელი
ღსს “გედეონ რიხტერი”
1103 ბუდაპეშტი
დემრეის ქუჩა, 19-21
უნგრეთი.
8. სავაჭრო ნებართვის ნომრები
OGYI-თ- 6419/01 მიკოსისტი 50 მგ კაფსულები, მყარი (7×)
OGYI-თ- 6419/02 მიკოსისტი 100 მგ კაფსულები, მყარი (28×)
OGYI-თ- 6419/03 მიკოსისტი 150 მგ კაფსულები, მყარი (4×)
OGYI-თ- 6419/04 მიკოსისტი 200 მგ კაფსულები, მყარი (7×)
OGYI-თ- 6419/05 მიკოსისტი-გინო 150 მგ კაფსულები, მყარი (1×)
OGYI-თ- 6419/06 მიკოსისტი-გინო 150 მგ კაფსულები, მყარი (2×)
9. პირველი ნებართვის/ნებართვის განახლების თარიღი
პირველი ნებართვის თარიღი: 1998 წლის 16 ივლისი
ნებართვის განახლების თარიღი: 2008 წლის 9 დეკემბერი
10. ტექსტის შესწორების თარიღი
22 მარტი 2024