აზარგა 5მლ ფლ #1ფლ თვ.წვეთები

2. ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა
1მლ სუსპენზია შეიცავს 10მგ ბრინზოლამიდს და 5მგ თიმოლოლს (თიმოლოლის მალეატის სახით).
შემავსებლებისთვის: იხ. პარაგრაფი 6.1

3. ფარმაცევტული ფორმა
თვალის წვეთები, სუსპენზია.

4. კლინიკური მახასიათებლები
4.1 თერაპიული ჩვენება
თვალშიდა წნევის (თწ) შემცირება მოზრდილ პაციენტებში ღიაკუთხოვანი გლაუკომით ან ოკულარული ჰიპერტენზიით, როდესაც თვალშიდა წნევის შესამცირებელი მონოთერაპია არასაკმარისია. (იხ. პარაგრაფი 5.1)

4.2 დოზირება და გამოყენების მეთოდი
მოზრდილები ხანდაზმულების ჩათვლით
აზარგას ერთი წვეთი დაზიანებული თვალის კონიუნქტივის პარკში დღეში ორჯერ.

ჩაწვეთების შემდეგ რეკომენდებულია ნაზოლაკრიმალური ოკლუზია ან ქუთუთოს ფრთხილად დახურვა. ამან შეიძლება შეამციროს  სამედიცინო პროდუქტის სისტემური აბსორბცია, რომელიც მიიღება თვალიდან და შეამციროს სისტემური გვერდითი რეაქციები.

ერთზე მეტი ადგილობრივი გამოყენების ოფთალმოლოგიური პროდუქტის მიღებისას საჭიროა მინიმუმ 5 წუთიანი ინტერვალი.

დოზის გამოტოვების შემთხვევაში, მკურნალობა უნდა გაგრძელდეს შემდგომი დოზით, გეგმის მიხედვით.  დოზამ  არ უნდა გადააჭარბოს ერთ წვეთს დაზიანებულ თვალში, ყოველდღე.

გლაუკომის საწინააღმდეგო სხვა აგენტის აზარგათი ჩანაცვლების შემთხვევაში, სხვა აგენტის მიღება უნდა შეწყდეს და აზარგას მიღება უნდა დაიწყოს შემდეგი დღეიდან.

პედიატრიული პაციენტები
ეფექტურობის მონაცემების დეფიციტის გამო, აზარგას თვალის წვეთები, სუსპენზია რეკომენდებული არ არის 18 წლამდე.

გამოყენება ღვიძლისა და თირკმლის დაზიანებისას
აზარგას თვალის წვეთებით, ან თიმოლოლის 5მგ/მლ თვალის წვეთებით გამოკვლევები არ ჩატარებულა თირკმლისა და ღვიძლის დაზიანების მქონე პაციენტებში. დოზის კორექცია საჭირო არ არის ღვიძლის დაზიანების, ან თირკმლის მსუბუქი ან საშუალო დაზიანების მქონე პირებში.

აზარგას თვალის წვეთები, სუსპენზია შესწავლილი არ არის თირკმლის მძიმე დაზიანების მქონე პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი <30მლ/წთ) ან ჰიპოქლორემიული აციდოზის მქონე პირებში. რადგანაც ბრინზოლამიდი და მისი მეტაბოლიტები უმეტესად გამოიყოფა თირკმელებით, აზარგას თვალის წვეთები, სუსპენზია უკუნაჩვენებია თირკმლის მძიმე დაზიანების მქონე პაციენტებში (იხ. პარაგრაფი 4.3).

გამოყენების მეთოდი
ოკულარული გამოყენებისთვის.

პაციენტმა გამოყენებამდე ფლაკონი უნდა შეანჯღრიოს.

საწვეთურის დაბოლოების ან ხსნარის დაბინძურების თავიდან ასაცილებლად, ქუთუთოებს, შემომსაზღვრელ უბანს არ უნდა შეეხონს ფლაკონის წვერით. პაციენტმა ფლაკონი მჭიდროდ დახურული უნდა შეინახოს.

4.3 უკუჩვენებები
•    მომატებული მგრძნობელობა აქტიური ნივთიერებების ან შემავსებლების მიმართ.
•    ბრონქული ასთმა, ბრონქული ასთმური ანამნეზი, ან ფილტვის მწვავე ობსტრუქციული დაავადება.
•    სინუსური ბრადიკარდია, მეორე ან მესამე ხარისხის ატრიოვენტრიკულური ბლოკადა, გულის გამოხატული უკმარისობა, კარდიოგენული შოკი.
•    მწვავე ალერგიული რინიტი და ბრონქული ჰიპერრეაქტიულობა; მომატებული მგრძნობელობა სხვა ბეტა-ბლოკერების მიმართ.
•    ჰიპერქლორემიული აციდოზი (იხ. პარაგრაფი 4.2)
•    თირმლის მწვავე უკმარისობა.
•    მომატებული მგრძნობელობა სულფონამიდების მიმართ (იხ. პარაგრაფი 4.4)

4.4 სპეციალური გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები გამოყენებისთვის
სისტემური ეფექტები
სხვა ადგილობრივი გამაყენების ოფთალმოლოგიური აგენტების მსგავსად, ბრინზოლამიდი და თიმოლოლი შეიწოვება სისტემურად. ბეტა-ადრენერგული კომპონენტის, თიმოლოლის გამო შეიძლება გაჩნდეს ისეთივე ტიპის  კარდიოვასკულარული და პულმონარული გვერდითი რეაქციები როგორც  სისტემური ბეტა ადრენერგული ბლოკერების შემთხვევაში. თიმოლოლით თერაპიის დაწყებამდე საჭიროა გულის უკმარისობის ადექვატური კონტროლი.  გულის მწვავე დაავადების ანამნეზის მქონე პაციენტები გაკონტროლებული უნდა იქნან გულის უკმარისობის სიმპტომებზე, უნდა შეუმოწმდეთ პულსი. თიმოლოლის მალეატის მიღების შემდეგ აღწერილია რესპირატორული და კარდიალური რეაქციები, ბრონქოსპაზმით გამოწვეული სიკვდილით ასთმით დაავადებულებში და იშვიათად გულის უკამრისობასთან ასოცირებული სიკვდილი.   ბეტა-ადრენერგული მაბლოკირებელი აგენტები სიფრთხილით უნდა იქნას მიღებული სპოტანური ჰიპოგლიკემისადმი მიდრეკილებში ან ლაბილური ინსულინ-დამოკიდებულ დიაბეტით დაავადებულ პაცეინტებში, რადგან ბეტა-ადრენერგულ მაბლოკირებელმა აგენტებმა შეიძლება შენიღბონ მწვავე ჰიპოგლიკემის ნიშნები და სიმპტომები.  მათ შეიძლება აგრეთვე შენიღბონ ჰიპერთიროიდიზმის ნიშნები და გამოიწვიონ პრინცმეტალის ანგინა, მწვავე პერიფერიული და ცენტრალური სისლის მიმოქცევის დაავადებების და ჰიპერტენზიის გაუარესება.

აზარგას თვალის წვეთები, სუსპენზია შეიცავს ბრინზოლამიდს, სულფონამიდს. ადგილობრივი გამოყენებისას შეიძლება გაჩნდეს არასასურველი ეფექტების იგივე ტიპები რაც დამახასიათებელია სულფონამიდებისთვის. მჟავა დაფუძნებული დარღვევები აღწერილია  ორალური კარბოანჰიდრაზას ინჰიბიტორებში.  თუ ჩნდება სერიოზული რეაქციების ან მომატებული მგრძნობელობის ნიშნები, ამ სამედიცინო პროდუქტის გამოყენება უნდა შეწყდეს.

არსებობს დამატებითი ეფექტის პოტენციალი ცნობილი სისტემური ეფექტებისა კარბომჟავას ინჰიბიტორებისა პაციენტებში, რომლებიც იღებენ კარბოანჰიდრაზას ორალურ ინჰიბიტორებს და აზარგას თვალის წვეთებს, სუსპენზიას. აზარგას თვალის წვეთების, სუსპენზიის და ორალური კარბონის ანჰიდრაზას ინჰიბიტორების ერთდროული მიღება რეკომენდებული არ არის (იხ. პარაგრაფი 4.5).

ანაფილაქსიური რეაქციები
ბეტა-ადრენერგული მაბლოკირებელი აგენტების მიღებისას, ატოპიის ან მწვავე ანაფილაქსიური რეაქციების ანამნეზის მქონე პაციენტები სხვადასხვა ალერგენების მიმართ შეიძლება უპასუხო იყვნენ ანაფილაქსიური რეაქციების სამკურნალო ადრენალინის ჩვეულებრივი დოზების მიმართ.

თანმხლები თერაპია
თიმოლოლი შეიძლება ურთიერთქმედებდეს  სხვა სამედიცნო პროდუქტებთან (იხ. პარაგრაფი 4.5).
თვალშიდა წნევაზე ეფექტი ან ცნობილი ეფექტები სისტემური ბეტა-ბლოკადისა შეიძლება გამოწვეული იყოს აზარგას თვალის წვეთების, სუსპენზიით, როცა მას მიიღებს პაცეინტი, რომელიც უკვე იღებს ორალურ ბეტა-ადრენერგულ ბლოკერს. ორი ადგილობრივი ბეტა-ადრენერგული ბლოკერის გამოყენება ან ორი ლოკალური კარბოანჰიდრაზას ინჰიბიტორის გამოყენება რეკომენდებული არ არის.

ოკულარული ეფექტები
არსებობს შეზღუდული გამოცდილება აზარგას თვალის წვეთების, სუსპენზიის გამოყენებისა პაციენტებში, ფსევდო ექსფილიოატიური გლაუკომით ან პიგმენტირებული გლაუკომით. ამგვარი პაციენტების მკურნალობისას საჭიროა სიფრთხილე. რეკომენდებულია თვალშიდა წნევის მონიტორინგი.

აზარგას თვალის წვეთები, სუსპენზია შესწავლილი არ არის პაციენტებში ვიწრო-კუთხოვანი გლაუკომით და ამგვარ პაციენტებში მისი გამოყენება რეკომენდებული არ არის.

კარბომჟავას ორალურმა ინჰიბიტორებმა ხანდაზმულ პაციენტებში შეიძლება დააზიანოს მოქმედებები, რომლებიც მოითხოვს მენტალურ სიფხიზლეს ან/და ფიზიკურ კოორდინაციას. აზარგას თვალის წვეთები, სუსპენზია ადგილობრივი მიღებისას შეწოვის გამო შეიძლება ადგილი ჰქონდეს სისტემურ ეფექტებს.

პაციენტებში კომპრომიზებული რქოვანით, ბრინზოლამიდის შესაძლო როლი ან რქოვანას ეთნოიდალური ფუნქცია გამოკვლეული არ არის (განსაკუთრებით პაციენტებში ეთმოიდური უჯრედების დაბალი რაოდენობით). პაციენტები, რომლებიც კონტაქტურ ლინზებს ატარებენ, სპეციფიკურად გამოკვლეული არ არიან და ბრინზოლამიდის გამოყენებისას რეკომენდებულია ამგვარი პაცეინტების ფრთხილი მონიტორინგი, რადგან კარბოანჰიდრაზას ინჰიბიტორებმა შეიძლება დააზიანონ რქოვანას ლოკალური ჰიდრატაცია და კონტაქტური ლინზების ტარებამ შეიძლება გაზარდონ რქოვანის რისკი. რეკომენდებულია კომპრომიზებული რქოვანის მქონე პაციენტების ფრთხილი მონიტორინგი, როგორიცაა პაციენტები შაქრიანი დიაბეტით ან რქოვანას დისტროფიებით.

ბენზალკონიუმის ქლორიდი, რომელიც ოფთალმოლოგიურ პროდუქტებში ჩვეულებრივ გამოყენებულია როგორც დამცავი, აღწერილია წერტილოვანი კერატოპათიისას ან/და ტოქსიკური წყლულოვანი კერატოპათიისას. რადგან აზარგას თვალის წვეთები, სუპენზია შეიცავს ბენზალკონიუმის ქლორიდს, მონიტორინგი რეკომენდებულია ხშირი ან ხანგრძლივი გამოყენებისას.

აზარგას თვალის წვეთები, სუსპენზია, შეიცავს ბენზალკონიუმის ქლორიდს რამაც შეიძლება გამოიწვიოს თვალის გაღიზიანება და ცნობილია, რომ ის აუფერულებს კონტაქტურ ლინზებს. თავიდან უნდა იქნას აცილებული რბილ კონტაქტურ ლინზებთან კონტაქტი. პაციენტებს უნდა განემარტოთ, რომ კონტაქტური ლინზები მოიხსნან აზარგას ჩაწვეთებამდე და დაიცადონ 15 წუთი  დოზის განმეორებით მიღებისას.

4.5 ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები
აზარგას თვალის წვეთების, სუსპენზიის ურთიერთქმედება შესწავლილი არ არის.

აზარგას თვალის წვეთები, სუსპენზია შეიცავს ბრინზოლამიდს, კარბოანჰიდრაზას ინჰიბიტორს და თუმცა ადგილობრივად მიიღება, შეიწოვება სისტემურად. მჟავა-დაფუძნებული დარღვევები აღწერილია კარბოანჰიდრაზას ორალური ინჰიბიტორების მიღებისას.  ურთიერთქმედების პოტენციალი უნდა გაითვალისწინონ პაციენტებში, რომლებიც იღებენ აზარგას თვალის წვეთებს, სუსპენზიას.

ციტოქრომ P-450- ისოზიმი პასუხისმგებელია ბრინზოლამიდის მეტაბოლიზმზე მოიცავს CYP3A4-ს (მთავარი), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 და  CYP2C9-ს.  მოსალოდნელია რომ CYP3A4-ის ინჰიბოტორები როგორიცაა კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, კლოტრიმაზოლი, რიტონავირი და ტროლენდომიცინი აინჰიბირებენ CYP3A4-ით ბრინზოლამიდის მეტაბოლიზმს. სიფრთხილე საჭიროა თუ CYP3A4-ის ინჰიბიტორები მიიღება ერთდროულად.  თუმცა, ბრინზოლამიდის კუმულაცია ნაკლებსავარაუდოა, რადგან გამოიყოფა ძირითადად ხდება თირკმელებით.  ბრინზოლამიდი არ არის  ციტოქრომ P-450- ისოზიმის ინჰიბიტორი.

არის პოტენციალი გვერდითი ეფექტებისა რომლებიც აისახება ჰიპოტენზიაში ან/და შესამჩნევ ბრადიკარდიაში, როცა თვალის წვეთები თიმოლოლით ერთდროულად მიიღება კალციუმის არხების ორალურ ბლოკერებთან, გუენეტიდინთან ან ბეტა-ბლოკერებთან, ანტიარითმულ საშუალებებთან, დიგიტალიზურ გლიკოზიდებთან ან პარასიმპათომიმეტიკებთან.

კლონიდინის უეცარი გამოყოფის ჰიპერტენზიური რეაქციები შეიძლება გამოიწვეულ იქნას ბეტა-ბლოკერების მიღებისას.

გამოწვეული სისტემური ბეტა-ბლოკადა (მაგ.  გულისცემის რითმის შემცირება) აღწერილია კომბინირებული თერაპიისას CYP2D6 ინჰიბიტორებთან (იხ პარაგრაფი 4.4).

4.6 ორსულობა და ლაქტაცია
ორსულობა
არ არის ადექვატური მონაცემები ბრინზოლამიდის გამოყენებისა ორსულ ქალებში. ცხოველების კვლევებმა აჩვენა რეპროდუქტიული ტოქსიკურობა (იხ. პარაგრაფი 5.3).  პოტენციური რისკი ადამიანებისთვის უცნობია.

კარგად კონტროლირებადმა ეპიდემიოლოგიურმა კვლევებმა ბეტა-ბლოკერების სისტემური გამოყენებისას არ აჩვენა მალფორმაციული ეფექტები, მაგრამ ზოგიერთი ფარმაკოლოგიური ეფექტი როგორიცაა ბრადიკარდია აღინიშნა ნაყოფში და ახალშობილებში.  ორსულობების ლიმიტირებულმა მონაცემებმა არ აჩვენა თიმოლოლის გვერდითი ეფექტები თვალის წვეთებში ორსულებში ან ნაყოფის/ახალშობილების ჯანმრთელობაზე გარდა ბრადიკარდიისა და არითმიისა, რაც აღწერილია იმ ქალის ნაყოფში, რომელიც იღებს თიმოლოლის თვალის წვეთებს. სხვა ღირებული ეპიდემიოლოგიური მონაცემი არ არსებობს.

ორსულობისას აზარგას თვალის წვეთები, სუსპენზია თუ ამის აუცილებლობა არ არის, არ უნდა მიიღონ.

ლაქტაცია
უცნობია ბრინზოლამიდი გამოიყოფა თუ არა რძეში, ცხოველების კვლევებმა აჩვენა ბრინზოლამიდის ექსკრეცია რძეში. თიმოლოლი არ ჩნდება ადამიანის რძეში. თუმცა,  ძუძუთა ასაკის ახალშობილებზე/ჩვილებზე თერაპიულ დოზებში აზარგას თვალის წვეთების, სუსპენზიის გვერდითი ეფექტები მოსალოდნელი არ არის. ძუძუთი კვების დროს აზარგას თვალის წვეთების, სუსპენზიის გამოყენება შეიძლება.

4.7 ეფექტები მანქანისა და სხვა მექანიზმების მართვაზე
როგორც ნებისმიერი თვალის წვეთების Gამოყენებისას, მხედველობის დროებითი დაბინდვა ან სხვა ვიზუალური დარღვევები შეიძლება მოქმედებდნენ მანქანისა და სხვა მექანიზმების მართვაზე. თუ ინსტილაციის შემდეგ ადგილი აქვს მხეველობის დაბინდვას, პაციენტმა მანქანის ან სხვა მექანიზმების მართვამდე უნდა მოიცადოს სანამ მხედველობა არ გამოსწორდება.

კარბოანჰიდრაზას ორალურმა ინჰიბიტორებმა შეიძლება დააზიანოს ხანდაზმული პაციენტების შესაძლებლობა განახორციელონ მოქმედებები, რომლებიც მოითხოვს მენტალურ სიფხიზლეს ან/და ფიზიკურ კონცენტრაციას. (იხ. პარაგრაფი 4.4)

4.8 არასასურველი ეფექტები
უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება
ორ კლინიკურ კვლევაში 6 და 12 თვიანი ხანგრძლივობით, 394 პაციენტის ჩათვლით, რომლებიც მკურნალობენ აზარგას თვალის წვეთებით, სუსპენზიით ყველაზე ხშირად აღწერილი გვერდითი რეაქცია იყო ტრანზიტორული დაბინდული მხედველობა ჩაწვეთებისას (3.6%), რომელიც გრძელდება რამდენიმე წამიდან რამდენიმე წუთამდე.

გვერდითი რეაქციების ტაბულირებული შეჯამება
შემდგომი გვერდითი რეაქციები კლასიფიცირებულია შემდეგი მდგომარეობის მიხედვით: ძალიან ხშირი (≥1/10), ხშირი(≥1/100-<1/10), არახშირი (≥1/1,000-,1/100), იშვიათი (≥1/10,000-<1/1,000), ან ძალიან იშვიათი (<1/10,000).  ყოველი სიხშირის ჯგუფში, არასასურველი ეფექტები წარმოდგენილია კლებადი სერიოზულობით.

ორგანოთა სისტემების კლასიფიკასია  MedDRA* ტერმინები
ფსიქიატრიული დარღვევები	არახშირი: უძილობა
ნერვული სისტემის დარღვევები	ხშირი: დისგეზია
დარღვევები თვალის მხრივ	ხშირი: დაბინდული მხედველობა, თვალის ტკივილი, თვალის გაღიზიანება, უცხო სხეულის შეგრძნება თვალში. არახშირი: რქოვანას ეროზია, წერტილოვანი კერატიტი,  მშრალი თვალები, თვალის დაცლა, თვალის ქავილი, ოკულარული ჰიპერემია, ბლეფარიტი, ალერგიული კონიუნქტივიტი, რქოვანას დარღვევები, წინა საკნის ანთებითი ჰიპერემია, კონიუნქტვის ჰიპერემია, თვალის ქუთუთოს დაბინძურება, ასთენოპია, არანორმალური შეგრძნებები თვალში, ქუთუთოს ქავილი, ალერგიული ბლეფარიტი, ქუთუთოს ერითემა.
ვასკულარული დარღვევები	არახშირი: სისხლის წნევის დაქვეითება
რესპირატორული, გულმკერდის და შუასაყრის დარღვევები	არახშირი: ფილტვის ქრონიკული ობსტრუქციული დაავადება, ფარინგოლარინგული ტკივილი, რინორეა, ხველა
კანის და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევები	არახშირი: თმის დარღვევები, ტერფის ლიქენი

შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა
დისგეზია (მწარე ან უცნაური გემო პირში ჩაწვეთების შემდეგ) ხშირად აღწერილი იყო სისტემური გვერდითი რეაქცია აზარგას თვალის წვეთებთან დაკავშირებულ კლინიკურ კველვებში. ეს სავარაუდოდ გამოწვეულია თვალის წვეთების პასაჟით ცხვირ-ხახაში ნაზოლაკრიმალურ არხში და დამახასიათებელია ბრინზოლამიდისთვის. ნაზოლაკრიმალური ოკლუზია ან ქუთუთოს ფრთხილი დახურვა ინსტილაციის მერე შეიძლება ამცირებდეს ამ ეფექტის გაჩენას (იხ, პარაგრაფი 4.2).

აზარგას თვალის წვეთები, სუსპენზია შეიცავს ბრინზოლამიდს, რაც სულფონამიდის ინჰიბიტორია კარბონის ანჰიდრაზისა სისტემური აბსორბციით. გასტროინტესტინალური, ნერვული სისტემის, ჰემატოლოგიური, რენალური და მეტაბოლური ეფექტები ჩვეულებრივ დაკავშირებულია სისტემურ კარბოანჰიდრაზას ინჰიბიტორებთან. გვერდითი რეაქციების იგივე ტიპი რაც ახასიათებს კარბონის ანჰიდრაზას ინჰიბიტორებთან შეუძლება გაჩნდეს ადგილობრივი მიღებისას.

აზარგას თვალის წვეთები, სუსპენზია შეიცავს ბრინზოლამიდს და თიმოლოლს (თიმოლოლის მალეატის სახით). დამატებითი გვერდითი რეაქციები დაკავშირებულია ინდივიდუალურ კომპონენტებთან. პოსტმარკეტინგული გამოცდილება, რომელიც შეიძლება გაჩნდეს აზარგას თვალის წვეთების, სუსპენზიის, გამოყენებისას მოიცავს:

ბრინზოლამიდი 10მგ/მლ		თიმოლოლი 5მგ/მლ
ორგანოთა სისტემების კლასიფიკაცია    MedDRA* ტერმინები
ინფექციები და ინვაზიები	ნაზოფარიგიტი, ფარინგიტი, სინუსიტი, რინიტი
სისხლისა და ლიმფური სისტემის დარღვევები	სისხლის წითელი უჯრედების შემცირება, სისხლში ქლორიდების მომატება
იმუნური სისტემის დაავადებები	მომატებული მგრძნობელობა
კვებისა და მეტაბოლიზმის დარღვევები		ჰიპოგლიკემია
ფსიქიატრიული დარღვევები	აპათია, დეპრესია, დეპრესიული განწყობა, ლიბიდოს დაქვეითება, კოშმარები, ნევროზულობა	დეპრესია
ნერვული სისტემის დარღვევები	სომნოლენცია, მოტორული დისფუნქცია, ამნეზია, მეხსიერების დაზიანება, ძილიანობა, პარეთეზიები, ტრემორი, თავის ტკივილი, ჰიპოესთეზია, აგეზია	ცერებრული იშემია, ცერებროვასკულარული შემთხვევა, სინკოპე, მიასთენია, პარესთეზია, თავის ტკივილი, ძილიანობა
თვალის დარღვევები	კერატიტი, კერატოპათია, მხედველობის ნერვის დისკოს მოცულობის გაზრდა, რქოვანას ეპითელიუმის დეფექტი, რქოვანას ეპითელიუმის დაავადებები, გაზრდილი ინტრაოკულარული წნევა, თვალის ნალექი, რქოვანას დალაქავება, რქოვანას შეშუპება, კონიუნქტივიტი, მეიბომანიტი, დიპლოპია, თვალის მომჭრელი სინათლე, ფოტოფობია, ფოტოფსია, მხედველობის სიმკვეთრის დაქვეითება, პტერიგიუმი, ოკულარული დისკომფორტი, მშრალი კერატოკონიუნქტივიტი, თვალის ჰიპოესთეზია, სკლერის პიგმენტაცია, სუბკონიუნქტივალური ცისტა, გაზრდილი ცრემლდენა, მხედველობის დარღვევა, თვალის ამოზნექვა, თვალის ალერგია, მადაროზი, ქუთუთოების დარღვევები, ქუთუთოების შეშუპება	კონიუნქტივიტი, დიპლოპია, ქუთუთოების ფტოზი, კერატიტი, მხედველობის დარღვევები
ყურის და ლაბირინთის დარღვევები	ტინიტუსი, ვერტიგო
გულის დარღვევები	კარდიო-რესპირატორული დისტრესი, გულის ანგინა, ბრადიკარდია, გულის არარეგულარული რიტმი, არითმია, პალპიტაცია, ტაქიკარდია, გულის ცემის სიხშირის მომატება	გულის გაჩერება, გულის უკმარისობა, არითმია, ატრიოვენტრიკულური ბლოკადა, ბრადიკარდია, პალპიტაციები.
ვასკულარული დარღვევები	სისხლის მომატებული წნევა, ჰიპერტენზია	ჰიპოტენზია
რესპირატორული, გულმკერდის და შუასაყრის დარღვევები	დისპნოე, ასთმა, ბრონქული ჰიპერაქტიურობა, ეპისტაქსისი, ყელის გაღიზიანება, ცხვირის გაჭედილობა, ზემო სასუნთქი გზების გაჭედილობა, პოსტნაზალური შეგუბება, ცხვირდან დენა, ცხვირის სიმშრალე	სუნთქვის უკმარისობა, ბრონქოსპაზმი, დისპნოე, ცხვირის გაჭედილობა
გასტროინტესტინური დარღვევები	პირის სიმშრალე, ეზოფაგიტი, ღებინება, დიარეა, გულისრევა, დისპეფსია, მუცლის ზედა ნაწილის ტკივილები, მუცლის დისკომფორტი, შებერილობა, ნაღვლის ხშირი მოძრაობა, გასტროინტესტინური დარღვევები, ორალური ჰიპოასთეზია, ორალური პარესთეზია, შებერილობა	დიარეა, გულისრევა
ჰეპატო-ბილიარული დარღვევები	ღვიძლის ფუნქციის არანორმალური ტესტი
კანის და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევები	ურტიკარია, მაკულო-პაპულარული გამონაყარი, გამონაყარი, გენერალიზებული ქავილი, ალოპეცია, კანის დაჭიმვა, დერმატიტი, ერითემა    ალოპეცია, გამონაყარი
კან-კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის დაავადებები	ზურგის ტკივილი, კუნთების სპაზმი, მიალგია, ართრალგია, ტკივილი კიდურებში
თირკმლისა და შარდის ბუშტის დარღვევები	თირკმლის ტკივილი, პოლაკიურია
რეპროდუქციული სისტემის და მკერდის დარღვევები	ერექციის დისფუნქცია
ზოგადი დარღვეევბი და მიღების ადგილის მდგომარეობა	ტკივილი, ასთენია, გულმკერდის დისკომფორტი, დაღლილობა, ცუდი შეგრძნება, ნერვიული შეგრძნება, გაღიზიანება, გულმკერდის ტკივილი, პერიფერიული შეშუპება, სისუსტე, წამლის ნარჩენები	ასთენია, გულმკერდის ტკივილი
დაზიანება, მოქამვლა და პროცედურული გართულებები	უცხო სხეულის შეგრძნება თვალში

პედიატრიული პაციენტები
აზარგას თვალის წვეთები, სუსპენზია რეკომენდებული არ არის 18 წლამდე ბავშვებში გამოსაყენებლად უსაფრთხოებისა და ეფექტურობის მონაცემების ნაკლებობის გამო.

4.9 ჭარბი დოზირება
ჭარბი დოზირების შემთხვევები აღწერილი არ არის.

აზარგას თვალის წვეთების, სუსპენზიის ჭარბი დოზირებისას მკურნალობა უდნა იყოს დამხმარე და სიმპტომური. შეიძლება განვითარდეს ელექტროლიტური დისბალანსი, აციდოზური მდგომარეობის განვითარება და ცენტრალური ნერვული სისტემის შესაძლო ეფექტები. საჭირო შრატის ელექტროლიტების დონის (განსაკუთრებით კალხიუმი*) და სისხლის შრატის pH დონის მონიტორინგი. კვლევებმა აჩვენა, რომ თიმოლოლი სწრაფად არ გამოიყოფა.

5. ფარმაკოლოგიური მახასიათებლები
5.1 ფარმაკოდიმანიური მახასიათებლები
ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ანტიგლაუკომური პრეპარატი და მიოტიკი.
ათქ კოდი: S01ED51

მოქმედების ემქანიზმი
აზარგას თვალის წვეთები, სუსპენზია შეიცავს ორ აქტიურ ნივთიერებას: ბენზოლამიდს და თიმოლოლის მალეატს. ეს ორი კომპონენტი აქვეითებს მომატებულ თვალშიდა წნევას პირველ რიგში წყალწყალა ნამის სეკრეციის შემცირებით, მაგრამ ამას აკეთებენ მოქმედების სხვადასხვა მექანიზმით. ამ ორი აქტიური ნივთიერების კომბინირებული ეფექტი აისახება თვალშიდა წნევის დამატებულ შემცირებაში.

ბრინზოლამიდი ადამიანის კარბონის ანჰიდრაზა II-ის (CA-II) პოტენციური ინჰიბიტორია, პრედომინანტური იზო-ენზიმი თვალში.  თვალის ცილიარულ მორჩებში კარბონის ანგჰიდრაზას ინჰიბირება აქვეითებს წყალწყალა ნამის სეკრეციას, სავარაუდოდ ბიკარბონატული იონების ფორმაციის შენელებით ნატრიუმის და სითხის ტრანსპორტის სემდგომი შემცირებით.

თიმოლოლი არის არასელექტიური ადრენერგული-მაბლოკირებელი აგენტი, რასაც არ აქვს შინაგანი სიმპათომიმეტური, პირდაპირი მიოკარდიო დეპრესანტული ან მემბრანო-მასტაბილიზებელი მოქმედება. ტონო***რგარია და  ფლუოროფოტომეტრიული გამოკვლევები ადამიანში აჩვენებს, რომ მისი ძირითადი მოქმედება დაკავშირებულია წყალწყალა ნამის წარმოქმენის შემცირებასთან და გადინების შესაძლებლობის მცირე დაქვეითებასთან.

ფარმაკოდინამიური ეფექტები
კლინიკური ეფექტები:
12 თვიან, კონტროლირებულ კლინიკურ კვლევებში ღიაკუთხოვანი გლაუკომით დაავადებულ ან ჰიპერტენზიის მქონე პაციენტებში, რომლებმაც მკვლევარების აზრით სარგებლობა უნდა მიიღონ კომბინირებული თერაპიით და რომლებსაც ჰქონდათ საშუალო თვალშიდა წნევა 25-27 mmHg, საშუალო თვალშიდა წნევის დაქვეითებული ეფექტი აზაგრას თვალის წვეთების, სუსპნეზიის გამოყენებისას დოზით ორჯერ დღეში იყო 7-9 mmHg და 3 mmHg-თი მეტი იყო ვიდრე ბრინზოლამიდის 10მგ/მლ მიღებისას ორჯერ დღეში და 2 mmHg-თი მეტი ვიდრე თიმოლოლის 5მგ/მლ მიღებისას ორჯერ დღეში. სტატისტიკურად ვლინდებოდა თვალშიდა წნევის უფრო მაღალი დაქვეითება ბრინზოლამიდის და თიმოლოლის მიღებისას კვლევისას ყველა ვიზიტის დროს.

სამ კონტროლირებულ კლინიკურ კვლევაში, აზარგას თვალის წვეთების, სუსპენზიის ჩაწვეთებისას თვალის დისკომფორტი მნიშვნელოვნად უფრო დაბალი იყო ვიდრე დორზოლამიდის 20მგ/მლ+თიმოლოლი 5მგ/მლ მიღებისას.

5.2 ფარმაკოკინეტიკური მახასიათებლები
აბსორბცია
ადგილობრივი ოკულარული მიღების შმდეგ, ბრინზოლამიდი და თიმოლოლი შეიწოვება რქოვანადან სისტემურ ცირკულაციაში. ფარმაკოკინეტიკის კვლევაში, ჯანმრთელი სუბიექტები იღებდნენ ორალურ ბრინზოლამიდს (1მგ) ორჯერ დღეში 2 კვირის განმავლობაში, რათა შემოკლებულიყო სტაბილური მდგომარეობის მისაღწევი დრო აზარგას თვალის წვეთების სუსპენზიის მიღებამდე. აზარგას თვალის წვეთების სუსპენზიის დღეში ორჯერ მიღებისას, 13 კვირის განმავლობაში სისხლის წითელი უჯრედების კონცენტრაცია საშუალოდ 18,8±3.29μM, 18,1±2.68μM, და 18.4±3.01μM 4, 10 და 15-ე კვირას აჩვენებდა., რომ სისხლის წითელი უჯრედების კონცენტრაციის მყარი მდგომარეობა ბრინზოლამიდის მიღებისას შენარჩუნებული იყო.

მყარ მდგომარეობაში, აზარგას თვალის წვეთების სუსპენზიის მიღების შემდეგ პლაზმაში თიმოლოლის საშუალო Cmax და AUC0-12ე იყო 27% და 27%-ზე დაბალი (Cmax:0.824±0.453 ნგ/მლ; AUC_0-12ე:4.71±4.29 ნგ/მლ), შესაბამისად  თიმოლოლის 5მგ/მლ მიღებასთან შედარებით (Cmax:1.13±0.494 ნგ/მლ; AUC_0-12ე: 6.58±3.18 ნგ/მლ). თიმოლოლის უფრო დაბალი სისტემური ექსპოზიცია აზარგას თვალის წვეთების, სუსპენზიასთან შედარებით კლინიკურად სარწმუნო არ არის. აზარგას მიღების შემდეგ, თიმოლოლის საშუალო Cmax მიღწეული იყო 0.79±0.45 საათში.

განაწილება
ბრინზოლამიდის პლაზმის ცილებთან კავშირი საშუალოა (დაახლოებით 60%). ბრინზოლამიდი სეკვესტრირებულია სისხლის წითელ უჯრედებში მისი მაღალი აფინობით CA-II-სთან კავშირისა და ნაკლები ხარიხით CA-I-თან. მისი აქტიური N-დეზეთილ მეტაბოლიტი ასევე გროვდება სისხლის წითელ უჯრედებში როცა ძირითადად უკავშირდება CA-I-ს. სისხლის წითელ უჯრედებთან და ქსოვიელბის CA-I-თან ბრინზოლამიდის და მეტაბოლიტების აფინურობა აიასხება პლაზმაში დაბალ კონცენტრაციებში.

ოკულარულ ქსოვილში განაწილების მონაცემებმა კურდღლებში აჩვენა, რომ თიმოლოლი შეიძლება გაიზომოს წყალწყალა ნამში აზარგას თვალის წვეთების, სუსპნეზიის მიღებიდან 48 საათის განმავლობაში. მყარ მდგომარეობაში, თიმოლოლი აღმოჩენილია სისხლის პლაზმაში აზარგას თვალის წვეთების, სუსპნეზიის მიღებიდან 12 საათის განმავლობაში.

მეტაბოლიზმი
მეტაბოლური გზები ბრინზოლამიდის მეტაბოლიზმისთვის მოიცავს N-დეალკილაციას, O-დეალკილაციას, და მისი N-პროპილური ჯაჭვის ოქსიდაციას. N-დეზეთილ ბრინზოლამიდი ბრინზოლამიდის ძირითადი მეტაბოლიტია რაც ადამიანებში წარმოიქმნება, ერომელიც ასევე უკავშირდება CA-I-ს ბრინზოლამიდის არსებობისას და გროვდება სისხლის წითელ უჯრდებში. in vitro კველვები აჩვენებს, რომ ბრინზოლამიდის მეტაბოლიზმი ძირითადად მოიცავს CYP3A4-ს, ისევე როგორც დანარჩენ ოთხ ენზიმს მაინც (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 და  CYP2C9).
თიმოლოლი მეტაბოლიზდება ორი გზით. ერთი გზა მოიცავს თიადაზოლის რგოლზე ეთანოლამიდის მხარის ჯაჭვს და სხვა იძლევა ეთანოლამიდის მხარის ჯაჭვს მორფილინის ნიტროგენზე და მეორე მსგავსი მხარის ჯაჭვს კარბონილის ჯგუფის ახლოს ნიტროტენთან. თიმოლოლის მეტაბოლიზმის მედიატორია ძირითადად CYP2D6.

გამოყოფა
ბრინზოლამიდი ძირითადად გამოიყოფა თირკმელებით (დაახლოებით 60%). დოზის დაახლოებით 20% შარდში რჩება მეტაბოლიტის სახით. ბრინზოლამიდი და N-დეზეთილ ბრინზოლამიდი შარდში აღმოჩენილი პრედომინანტული კომპონენტებია კვალის დონით (<1%) N-დეზმეტოქსიპროპილისა და O-დეზმეთილის მეტაბოლიტებისა.

თიმოლოლი და მისი მეტაბოლიტები ძირითადად გამოიყოფა თირკმელებით. თიმოლოლის დოზის დაახლოებით 20% გამოიყოფა შარდში უცვლელი სახით და ნარჩენი გამოიყოფა შარდში მეტაბოლიტების სახით. ოლაზმაში თიმოლოლის T1/2 არის 4.8 საათი აზარგას თვალის წვეთების, სუსპნეზიის მიღების შემდეგ.

ბრინზოლამიდი
ბრინზოლამიდის მიღებისას არა-კლინიკური მონაცემები არ აჩვენებს სპეციფიურ საფრთხეს ადამიანებისთვის, ეს დაფუძნებულია შემთხვევით კვლევებზე კლინიკური ფარმაკოლოგიისა, განმეორებითი დოზის ტოქსიურობისა, გენოტოქსიკურობაისა, კაცინოგენური პოტენციალისა.

განვითარებადი ტოქსიკურობის კვლევებმა კურდღლებში ბრინზოლამიდის ორალური დოზებით 6მგ/კგ/დღ-მდე (რეკომენდებულ დღიურ დოზაზე - 28μგ/კგ/დღე 214-ჯერ მეტი) არ აჩვენა ეფექტი ნაყოფის განვითარებაზე დედისთვის მნიშვნელოვანი ტოქსიურობის მიუხედავად. მსგავსმა კვლევებმა ვირთხებში გამოავლინა თავის ქალას და მკერდის ძვლის ოსიფიკაციის სუსტი შემცირება, როცა დედები იღებდნენ ბრინზოლამიდს დოზით 18მგ/კგ/დღეში (642 ჯერ რეკომნდებული კლინიკური დღიური დოზა), მაგრამ არა 6მგ/კგ/დღეში. ეს აღმოჩენები გამოჩნდა დოზებში, რომლებმაც გამოიწვია მეტაბოლური აციდოზი სხეულის წონის დაქვეითებით დედებში და ნაყოფის წონის დაქვეითება. ნაყოფის წონის დოზასთან დაკავშირებული დაქვეითება აღინიშნა იმ დედების ნაშიერებში, რომლებიც ორალურად იღებდნენ ბრინზოლამიდს, ეს მაჩვენებელი სუსტი დაქვეითებიდან (დაახლოებით 5-6%) დოზით 2მგ/კგ/დღეში დაახლოებით 14%-მდე 18მგ/კგ/დღეში. ლაქტაციის დროს შთამომავლობაში გვერდით ეფექტებს არ იწვევდა 5მგ/კგ/დღეში დოზა.

თიმოლოლი
თიმოლოლის მიღებისას არა-კლინიკური მონაცემები არ აჩვენებს სპეციფიურ საფრთხეს ადამიანებისთვის, ეს დაფუძნებულია შემთხვევით კვლევებზე კლინიკური ფარმაკოლოგიისა, განმეორებითი დოზის ტოქსიურობისა, გენოტოქსიურობისა, კაცინოგენური პოტენციალისა.
თიმოლოლით რეპროდუქციული ტოქსიურობის შესწავლამ აჩვენა ნაყოფის გახანგრძლივებული ოსიფიკაცია ვირთხებში, გვერდითი ეფექტების გარეშე პოსტნატალურ განვითარებაზე (50მგ/კგ/დღეში ან 3500 ჯერ მეტი ყოველდღიურ კლინიუკურ დოზაზე 14μგ/კგ/დღე) და ნაყოფის გაძლირებული რესორბცია კურღლებში (90მგ/კგ/დღეში ან 6400-ჯერ მეტი ყოველდღიურ კლინიკურ დოზაზე).

6.0 ფარმაცევტული მახასიათებლები
6.1 შემავსებლების სია
ბენზალკონიუმის ქლორიდი 0.1მგ/მლ, მანიტოლი, კარბომერი 947P, ტილოქსაპოლი, დინატრიუმ ედეტატი, ნატრიუმის ქლორიდი, მარილმჟავა ან/და ნატრიუმის ჰიდროქსიდი (pH-ის დასარეგულირებლად), გამოხდილი წყალი.

6.2 შეუთავსებლობები
მონაცემები არ არის.

6.3 შენახვის ვადა
2 წელი. პირველი გახსნიდან 4 კვირის შემდეგ უვარგისია.

6.4 სპეციფიური უსაფრთხოებიზ ზომები შენახვისთვის
შენახვა არ შეიძლება 30ºC-ზე მაღალ ტემპერატურაზე.

6.5 კონტეინერის ბუნება და შიგთავსი
5მლ ფლაკონები საცობით და ჩასახრახნი სახურავით (DROP-TAINER-გამანაწილებელი ფლაკონი).

6.6 სპეციალური უსაფრთხოების ზომები გამოყენებისთვის
არ არის სპეციალური მოთხოვნები.

ალკონ-კურვერ
რიჯკსუეგ 14,
ბ-2870 პუურსი (ბელგია)