ეტიმიბ-დენკი 10მგ #30ტ

Name: ეტიმიბ-დენკი 10მგ #30ტ
SKU: 167243
Price: 29.83 GEL
Availability: InStock

~~35.10 ლარი~~ 29.83 ლარი

მაქსიმალურ ფასდაკლებას მიიღებთ მხოლოდ მტრედი ბარათის გამოყენებით

ფარმაკოლოგიური ჯგუფი: ლიპიდური ცვლის მარეგულირებელი საშუალებები, ლიპიდური ცვლის მაკორეგირებელი საშუალებები

ქვეყანა: გერმანია

მწარმოებელი: არტეზან ფარმა

ჯენერიკი - შეადარეთ ანალოგები: ეზეტიმიბი

გაცემის ფორმა: II ჯგუფი რეცეპტული

კოდი: 167243

გააზიარე:

შეუკვეთე

ანოტაცია
სად შევიძინო

პროდუქტის მახასიათებლების შეჯამება

1. სამედიცინო პროდუქტის დასახელება

ეტიმიბ-დენკ 10 მგ

2. ხარისხობრივი და რაოდენობრივი სტრუქტურა

აქტიური ნივთიერება: ეზეტიმიბი

თითოეული ტაბლეტი შეიცავს 10 მგ ეზეტიმიბს.

ცნობილი ეფექტის მქონე დამხმარე ნივთიერებები: თითოეული ტაბლეტი შეიცავს 55 მგ ლაქტოზას მონოჰიდრატს და 1 მმოლ-ზე ნაკლებ ნატრიუმს (23 მგ).

დამხმარე ნივთიერებების სრული ჩამონათვალი, იხ. პუნქტი 6.1.

3. ფარმაცევტული ფორმა

ტაბლეტი

თეთრი ფერის, მრგვალი ფორმის, ბრტყელი ტაბლეტები.

4. კლინიკური მახასიათებლები

4.1 თერაპიული ჩვენებები

პირველადი ჰიპერქოლესტეროლემია

ეტიმიბ-დენკი, HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორთან (სტატინთან) ერთად მიღებისას, ნაჩვენებია დიეტის დამატებითი თერაპიის სახით პირველადი (ჰეტეროზიგოტური ოჯახური და არაოჯახური) ჰიპერქოლესტერინემიის მქონე პაციენტებში, რომელთა მდგომარეობა სათანადოდ არ კონტროლდება მხოლოდ სტატინით.

ეტიმიბ-დენკის მონოთერაპია ნაჩვენებია დიეტის დამატებით თერაპიად პირველადი (ჰეტეროზიგოტური ოჯახური და არაოჯახური) ჰიპერქოლესტერინემიის მქონე პაციენტებში, რომლებშიც სტატინები შეუფერებლად ითვლება ან მათი მიღება არ არის რეკომენდებული.

გულ-სისხლძარღვთა შემთხვევების პრევენცია

ეტიმიბ-დენკი ნაჩვენებია გულ-სისხლძარღვთა შემთხვევების რისკის შესამცირებლად (იხ. პუნქტი 5.1) პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ გულის კორონარული დაავადება (CHD) და მწვავე კორონარული სინდრომის (ACS) ისტორია, როდესაც ის ემატება მიმდინარე სტატინებით თერაპიას ან იწყება სტატინებთან ერთად.

ჰომოზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემია (HoFH)

ეტიმიბ-დენკი სტატინთან ერთად გამოიყენება, როგორც დიეტის დამატებითი თერაპია, რომელიც გამოიყენება ოჯახური ჰიპერგლიკემიის მქონე პაციენტებში. პაციენტებს ასევე შეუძლიათ მიიღონ დამატებითი მკურნალობა (მაგ., დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების აფერეზი).

ჰომოზიგოტური სიტოსტეროლემია (ფიტოსტეროლემია)

ეტიმიბ-დენკი ნაჩვენებია დიეტის დამატებითი თერაპიის სახით ჰომოზიგოტური ოჯახური სიტოსტეროლემიის მქონე პაციენტებში გამოსაყენებლად.

4.2 დოზირება და მიღების წესი

დოზირება

პაციენტი უნდა იმყოფებოდეს შესაბამის ლიპიდების დამწევ დიეტაზე და უნდა გააგრძელოს ამ დიეტის დაცვა ეტიმიბ-დენკით მკურნალობის დროს.

რეკომენდებული დოზა არის ეტიმიბ-დენკ 10 მგ-ის ერთი ტაბლეტი დღეში.

როდესაც ეტიმიბ-დენკი ემატება სტატინს, უნდა გაგრძელდეს ან ამ კონკრეტული სტატინის მითითებული ჩვეულებრივი საწყისი დოზა, ან უკვე დადგენილი უფრო მაღალი დოზა. ამ შემთხვევაში, უნდა გაეცნოთ ამ კონკრეტული სტატინის დოზირების ინსტრუქციას.

გამოყენება გულის კორონარული დაავადების და მწვავე კორონარული სინდრომის შემთხვევების მქონე პაციენტებში

გულის კორონარული დაავადების და მწვავე კორონარული სინდრომის მქონე პაციენტებში გულ-სისხლძარღვთა მოვლენების თანდათანობითი შემცირების მიზნით, ეტიმიბ-დენკი შეიძლება დაინიშნოს სტატინთან ერთად, რომელსაც აქვს დადასტურებული გულ-სისხლძარღვთა სარგებელი.

ნაღვლის მჟავის სეკვესტრანტებთან ერთად მიღება

ეტიმიბ-დენკის დოზირება უნდა მოხდეს ნაღვლის მჟავის სეკვესტრანტის მიღებიდან ≥ 2 საათით ადრე ან მიღებიდან ≥ 4 საათის შემდეგ.

ხანდაზმულები

ხანდაზმული პაციენტებისთვის დოზის კორექცია საჭირო არ არის (იხილეთ პუნქტი 5.2).

პედიატრიული ასაკის მოსახლეობა

მკურნალობის დაწყება უნდა მოხდეს სპეციალისტის მეთვალყურეობის ქვეშ

ბავშვესა და მოზარდები ≥ 6 წლის: ეზეტიმიბის უსაფრთხოება და ეფექტურობა 6-დან 17 წლამდე ასაკის ბავშვებში დადგენილი არ არის. ამჟამად ხელმისაწვდომი მონაცემები აღწერილია 4.4, 4.8, 5.1 და 5.2 პუნქტებში, თუმცა დოზირებასთან დაკავშირებით რეკომენდაციის გაცემა შეუძლებელია.

ეტიმიბ-დენკის სტატინთან ერთად მიღებისას, ბავშვებში, უნდა გაეცნოთ სტატინის დოზირების ინსტრუქციას.

6 წლამდე ასაკის ბავშვები: ეზეტიმიბის უსაფრთხოება და ეფექტურობა 6 წლამდე ასაკის ბავშვებში დადგენილი არ არის. მონაცემები არ არსებობს.

ღვიძლის უკმარისობა

ღვიძლის მსუბუქი უკმარისობის მქონე პაციენტებში (ჩაილდ პიუს ქულა 5-დან 6-მდე) დოზის კორექცია საჭირო არ არის.

ეტიმიბ-დენკით მკურნალობა არ არის რეკომენდებული ღვიძლის საშუალო სიმძიმის (ჩაილდ პიუს ქულა 7-დან 9-მდე) ან მწვავე (ჩაილდ პიუს ქულა > 9) დისფუნქციის მქონე პაციენტებში (იხილეთ ნაწილები 4.4 და 5.2).

თირკმლის უკმარისობა

თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებისთვის დოზის კორექცია საჭირო არ არის (იხილეთ ნაწილი 5.2).

მიღების წესი

მიიღება პერორალურად.

ეტიმიბ-დენკის მიღება შეიძლება დღის ნებისმიერ დროს, საკვებთან ერთად ან მისგან დამოუკიდებლად.

4.3 უკუჩვენებები

- ჰიპერმგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების ან რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ, აღწერილია პუნქტში 6.1.

- ეზეტიმიბის სტატინებთან ერთად მიღებისას, გთხოვთ გაეცნოთ ამ კონკრეტული სამკურნალო პროდუქტის მახასიათებლების შეჯამებას.

- ეზეტიმიბის სტატინებთან ერთად მიღება უკუნაჩვენებია ორსულობის და ლაქტაციის პერიოდში.

- ეზეტიმიბის სტატინთან ერთად გამოყენება უკუნაჩვენებია ღვიძლის აქტიური დაავადების მქონე პაციენტებში ან დაუდგენელი, მუდმივი შრატის ტრანსამინაზების მომატების დროს.

4.4 გამოყენებისთვის სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები

ეზეტიმიბის სტატინებთან ერთად მიღებისას, გთხოვთ, იხილოთ ამ კონკრეტული სამკურნალო პროდუქტის მახასიათებლების შეჯამებას.

ღვიძლის ფერმენტები

ეზეტიმიბისა და სტატინის მიმღებ პაციენტებში, კონტროლირებადი თანმხლები გამოყენების კვლევებში დაფიქსირდა ტრანსამინაზების თანმიმდევრული მომატება (ნორმის ზედა ზღვარზე ≥ 3-ჯერ მეტი [ULN]). ეზეტიმიბის სტატინთან ერთად მიღებისას, თერაპიის დაწყებისას და სტატინის რეკომენდაციების შესაბამისად, უნდა ჩატარდეს ღვიძლის ფუნქციური ტესტები (იხ. ნაწილი 4.8).

IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin-ის ეფექტურობის საერთაშორისო კვლევაში (IMPROVE-IT), გულის კორონარული დაავადებისა და მწვავე კორონარული სინდრომის მქონე 18,144 პაციენტი შემთხვევითობის პრინციპით შეირჩა ეზეტიმიბის/სიმვასტატინის 10/40 მგ დღეში (n = 9,067) ან სიმვასტატინის 40 მგ დღეში (n = 9,077) მისაღებად.

6.0 წლიანი საშუალო დაკვირვების პერიოდში, ტრანსამინაზების თანმიმდევრული მომატების შემთხვევები (≥ 3 X ULN) ეზეტიმიბის/სიმვასტატინის შემთხვევაში იყო 2.5% და სიმვასტატინის შემთხვევაში 2.3% (იხ. ნაწილი 4.8).

კონტროლირებად კლინიკურ კვლევაში, რომელშიც ქრონიკული თირკმლის დაავადების მქონე 9,000-ზე მეტი პაციენტი შემთხვევითი შერჩევის პრინციპით გადანაწილდა ეზეტიმიბის 10 მგ დოზით და სიმვასტატინის 20 მგ დოზით დღეში (n = 4,650) ან პლაცებოს (n = 4,620) მიღების ჯგუფებში (საშუალო დაკვირვების პერიოდი 4.9 წელი), ტრანსამინაზების თანმიმდევრული მომატების შემთხვევები (>3 X ULN) იყო 0.7% ეზეტიმიბისა და სიმვასტატინის კომბინაციისთვის და 0.6% პლაცებოსთვის (იხ. ნაწილი 4.8).

ჩონჩხის კუნთი

ეზეტიმიბის გამოყენების პოსტ-მარკეტინგული გამოცდილების თანახმად, აღწერილია მიოპათიისა და რაბდომიოლიზის შემთხვევები. პაციენტების უმეტესობა, რომლებსაც რაბდომიოლიზი განუვითარდათ, ეზეტიმიბთან ერთად იღებდნენ სტატინებს. თუმცა, რაბდომიოლიზის შემთხვევები ძალიან იშვიათად აღინიშნა ეზეტიმიბით მონოთერაპიის დროს და ძალიან იშვიათად ეზეტიმიბის სხვა პრეპარატებთან დამატებისას, რომლებიც, როგორც ცნობილია, რაბდომიოლიზის მომატებულ რისკთან ასოცირდება. თუ მიოპათიაზე ეჭვი არსებობს კუნთოვანი სიმპტომების საფუძველზე ან დადასტურებულია კრეატინ ფოსფოკინაზას (CPK) დონის ULN-ზე 10-ჯერ მეტი ზრდით, ეზეტიმიბის, ნებისმიერი სტატინის და პაციენტის მიერ ერთდროულად მიღებული სხვა პრეპარატების მიღება დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს. ყველა პაციენტი, რომელიც იწყებს ეზეტიმიბით თერაპიას, უნდა იყოს ინფორმირებული მიოპათიის რისკის შესახებ და უნდა იყოს ინფორმირებული, რომ დაუყოვნებლივ აცნობოს პაციენტს ნებისმიერი აუხსნელი კუნთების ტკივილის, მგრძნობელობის ან სისუსტის შესახებ (იხ. ნაწილი 4.8).

IMPROVE-IT კვლევაში, გულის კორონარული დაავადებისა და მწვავე კორონარული სინდრომის მქონე 18,144 პაციენტი შემთხვევითი შერჩევის პრინციპით შეირჩა ეზეტიმიბის/სიმვასტატინის 10/40 მგ დღეში (n = 9,067) ან სიმვასტატინის 40 მგ დღეში (n = 9,077) მიღებისთვის.

6.0 წლიანი საშუალო დაკვირვების პერიოდის განმავლობაში, მიოპათიის შემთხვევები ეზეტიმიბის/სიმვასტატინის შემთხვევაში იყო 0.2% და სიმვასტატინის შემთხვევაში 0.1%, სადაც მიოპათია განისაზღვრა, როგორც აუხსნელი კუნთების სისუსტე ან ტკივილი შრატის კრეატინინის კონცენტრაციის ≥ 10-ჯერ ULN-ით ან კრეატინინის კონცენტრაციის ≥ 5-ჯერ და < ULN-ზე 10-ჯერ ზედიზედ ორი დაკვირვებით. რაბდომიოლიზის შემთხვევები ეზეტიმიბ/სიმვასტატინის შემთხვევაში იყო 0.1% და სიმვასტატინის შემთხვევაში 0.2%, სადაც რაბდომიოლიზი განისაზღვრა, როგორც აუხსნელი კუნთების სისუსტე ან ტკივილი შრატის კრეატინინის კლირენსით ≥ 10-ჯერ მეტი ULN-ით თირკმლის დაზიანების ნიშნებით, ≥ 5-ჯერ მეტი ULN-ით და < 10-ჯერ მეტი ULN-ით ზედიზედ ორ შემთხვევაში თირკმლის დაზიანების ნიშნებით ან კრეატინინის კლირენსით ≥ 10,000 სე/ლ თირკმლის დაზიანების ნიშნების გარეშე (იხილეთ ნაწილი 4.8.).

კლინიკურ კვლევაში, რომელშიც ქრონიკული თირკმლის დაავადების მქონე 9,000-ზე მეტი პაციენტი შემთხვევითი შერჩევის პრინციპით გადანაწილდა ეზეტიმიბის 10 მგ დოზით და სიმვასტატინის 20 მგ დოზით კომბინაციაში დღეში (n = 4,650) ან პლაცებოს (n = 4,620) (საშუალო დაკვირვების ხანგრძლივობა 4.9 წელი), მიოპათიის/რაბდომიოლიზის შემთხვევები იყო 0.2% ეზეტიმიბისა და სიმვასტატინის კომბინაციაში და 0.1% პლაცებოსთვის (იხ. ნაწილი 4.8).

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა

ღვიძლის საშუალო ან მწვავე უკმარისობის მქონე პაციენტებში ეზეტიმიბის მომატებული ზემოქმედების უცნობი ეფექტების გამო, ეზეტიმიბის გამოყენება რეკომენდებული არ არის (იხ. ნაწილი 5.2).

პედიატრიული პოპულაცია

ეზეტიმიბის ეფექტურობა და უსაფრთხოება 6-დან 10 წლამდე ასაკის პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებოდათ ჰეტეროზიგოტური ოჯახური ან არაოჯახური ჰიპერქოლესტერინემია, შეფასდა 12-კვირიან პლაცებო-კონტროლირებად კლინიკურ კვლევაში. ეზეტიმიბის ეფექტი 12 კვირაზე მეტი ხნის მკურნალობის პერიოდში ამ ასაკობრივ ჯგუფში არ არის შესწავლილი (იხილეთ ნაწილები 4.2, 4.8, 5.1 და 5.2).

ეზეტიმიბი არ არის შესწავლილი 6 წლამდე ასაკის პაციენტებში (იხილეთ პუნქტები 4.2 და 4.8).

ეზეტიმიბის სიმვასტატინთან ერთად მიღების ეფექტურობა და უსაფრთხოება 10-დან 17 წლამდე ასაკის პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებოდათ ჰეტეროზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემია, შეფასდა კონტროლირებად კლინიკურ კვლევაში მოზარდ ბიჭებში (ტანერის სინდრომი II ან მეტი სტადია) და გოგონებში, რომლებსაც მენარქედან სულ მცირე ერთი წელი ჰქონდათ გასული.

ამ შეზღუდულ კონტროლირებად კვლევაში, ზოგადად, არ დაფიქსირებულა რაიმე შესამჩნევი გავლენა ზრდაზე ან სქესობრივ მომწიფებაზე მოზარდ ბიჭებსა და გოგონებში, ან რაიმე გავლენა მენსტრუალური ციკლის ხანგრძლივობაზე გოგონებში. თუმცა, ეზეტიმიბის გავლენა ზრდასა და სქესობრივ მომწიფებაზე 33 კვირაზე მეტი ხნის განმავლობაში არ არის შესწავლილი (იხ. ნაწილები 4.2 და 4.8).

ეზეტიმიბის უსაფრთხოება და ეფექტურობა სიმვასტატინის 40 მგ-ზე მეტი დოზით დღეში გამოყენებისას 10-დან 17 წლამდე ასაკის პედიატრიულ პაციენტებში არ არის შესწავლილი.

ეზეტიმიბის სიმვასტატინთან ერთად მიღების უსაფრთხოება და ეფექტურობა 10 წლამდე ასაკის ბავშვებში არ არის შესწავლილი (იხილეთ ნაწილები 4.2 და 4.8).

ეზეტიმიბით თერაპიის ხანგრძლივი ეფექტურობა 17 წლამდე ასაკის პაციენტებში ზრდასრულ ასაკში ავადობისა და სიკვდილიანობის შემცირების თვალსაზრისით შესწავლილი არ არის.

ფიბრატები

ეზეტიმიბის ფიბრატებთან ერთად მიღების უსაფრთხოება და ეფექტურობა დადგენილი არ არის.

თუ ეზეტიმიბისა და ფენოფიბრატის მიმღებ პაციენტში ნაღვლის ბუშტის დაავადებაზეა ეჭვი, ნაჩვენებია ნაღვლის ბუშტის გამოკვლევა და აღნიშნული თერაპია უნდა შეწყდეს (იხ. ნაწილები 4.5 და 4.8).

ციკლოსპორინი

ციკლოსპორინის ფონზე ეზეტიმიბის მიღების დაწყებისას სიფრთხილეა საჭირო. ეზეტიმიბისა და ციკლოსპორინის მიმღებ პაციენტებში ციკლოსპორინის კონცენტრაცია უნდა იყოს მონიტორინგი (იხ. ნაწილი 4.5).

ანტიკოაგულანტები

თუ ეზეტიმიბი დაემატება ვარფარინს, სხვა კუმარინის ანტიკოაგულანტს ან ფლუინდიონს, საერთაშორისო ნორმალიზებული თანაფარდობა (INR) სათანადოდ უნდა გაკონტროლდეს (იხ. ნაწილი 4.5).

ეს მედიკამენტი შეიცავს ლაქტოზას და ნატრიუმს

პაციენტებმა, რომლებსაც აქვთ იშვიათი მემკვიდრეობითი პრობლემები გალაქტოზის აუტანლობით, ლაქტაზას სრული დეფიციტით ან გლუკოზა-გალაქტოზის მალაბსორბციით, არ უნდა მიიღონ ეს წამალი.

მედიკამენტის თითო ტაბლეტი შეიცავს 1 მმოლ-ზე ნაკლებ ნატრიუმს (23 მგ), რაც იმას ნიშნავს, რომ ის არსებითად „ნატრიუმის გარეშეა“.

4.5 ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

პრეკლინიკურმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ეზეტიმიბი არ იწვევს ციტოქრომ P450-ის წამლის მეტაბოლიზმში მონაწილე ფერმენტების ინდუცირებას. კლინიკურად მნიშვნელოვანი ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება ეზეტიმიბსა და იმ პრეპარატებს შორის, რომლებიც მეტაბოლიზდება ციტოქრომ P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 და 3A4-ით, ან N-აცეტილტრანსფერაზათი, არ დაფიქსირებულა.

კლინიკურ ურთიერთქმედების კვლევებში ეზეტიმიბს არ მოუხდენია გავლენა დაფსონის, დექსტრომეტორფანის, დიგოქსინის, პერორალური კონტრაცეპტივების (ეთინილესტრადიოლი და ლევონორგესტრელი), გლიპიზიდის, ტოლბუტამიდის ან მიდაზოლამის ფარმაკოკინეტიკაზე ერთდროული მიღებისას. ციმეტიდინს, ეზეტიმიბთან ერთად მიღებისას, გავლენა არ მოუხდენია ეზეტიმიბის ბიოშეღწევადობაზე.

ანტაციდები

ანტაციდების ერთდროულმა მიღებამ შეამცირა ეზეტიმიბის შეწოვის სიჩქარე, მაგრამ გავლენა არ მოახდინა ეზეტიმიბის ბიოშეღწევადობაზე. შეწოვის სიჩქარის ეს შემცირება კლინიკურად მნიშვნელოვნად არ ითვლება.

ქოლესტირამინი

ქოლესტირამინის ერთდროულმა მიღებამ დაახლოებით 55%-ით შეამცირა ეზეტიმიბის (ეზეტიმიბი + ეზეტიმიბის გლუკურონიდი) საშუალო მრუდის ქვეშ ფართობი (AUC). ამ ურთიერთქმედებით შეიძლება შემცირდეს ეზეტიმიბის ქოლესტირამინთან დამატებით გამოწვეული დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების ქოლესტერინის (LDL-C) დონის ინკრემენტული შემცირება (იხ. ნაწილი 4.2).

ფიბრატები

ფენოფიბრატისა და ეზეტიმიბის მიმღებ პაციენტებში ექიმებმა უნდა გაითვალისწინონ ქოლელითიაზის შესაძლო რისკი და ნაღვლის ბუშტის დაავადების შესაძლო რისკი (იხილეთ ნაწილები 4.4 და 4.8).

თუ ეზეტიმიბისა და ფენოფიბრატის მიმღებ პაციენტში ქოლელითიაზზე ეჭვია, ნაჩვენებია ნაღვლის ბუშტის გამოკვლევა და აღნიშნული თერაპია უნდა შეწყდეს (იხ. ნაწილი 4.8).

ფენოფიბრატის ან გემფიბროზილის ერთდროულმა მიღებამ ზომიერად გაზარდა ეზეტიმიბის საერთო კონცენტრაცია (შესაბამისად, დაახლოებით 1.5 და 1.7-ჯერ).

ეზეტიმიბის სხვა ფიბრატებთან ერთად მიღება შესწავლილი არ არის.

ფიბრატებმა შეიძლება გაზარდონ ქოლესტერინის გამოყოფა ნაღველში, რაც იწვევს ქოლელითიაზს. ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევებში ეზეტიმიბი ზოგჯერ ზრდიდა ქოლესტერინის დონეს ნაღვლის ბუშტში, მაგრამ არა ყველა სახეობაში (იხ. ნაწილი 5.3). არ არის გამორიცხული ეზეტიმიბის თერაპიულ გამოყენებასთან დაკავშირებული ლითოგენური რისკი.

სტატინები

ეზეტიმიბის ატორვასტატინთან, სიმვასტატინთან, პრავასტატინთან, ლოვასტატინთან, ფლუვასტატინთან ან როზუვასტატინთან ერთად მიღებისას კლინიკურად მნიშვნელოვანი ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება არ დაფიქსირებულა.

ციკლოსპორინი

ციკლოსპორინის სტაბილური დოზით კრეატინინის კლირენსის მქონე რვა პაციენტის კვლევაში, რომლებსაც თირკმლის ტრანსპლანტაციის შემდეგ კრეატინინის კლირენსი 50 მლ/წთ-ზე მეტი ჰქონდათ, ეზეტიმიბის ერთჯერადი 10 მგ დოზის მიღებისას ეზეტიმიბის საშუალო AUC 3.4-ჯერ (დიაპაზონი 2.3-დან 7.9-ჯერ) გაიზარდა ჯანმრთელ საკონტროლო პოპულაციასთან შედარებით, რომლებიც მხოლოდ ეზეტიმიბს იღებდნენ (სხვა კვლევის მიხედვით (n = 17). სხვა კვლევაში, თირკმლის გადანერგვის შემდეგ პაციენტს, რომელსაც თირკმლის მძიმე უკმარისობა ჰქონდა და ციკლოსპორინს და სხვა მრავალ მედიკამენტს იღებდა, ეზეტიმიბის საერთო კონცენტრაცია 12-ჯერ მეტი ჰქონდა, იმ საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით, რომლებიც მხოლოდ ეზეტიმიბს იღებდნენ. 12 ჯანმრთელ სუბიექტზე ჩატარებულ ორ-პერიოდიან კროსოვერ კვლევაში, 20 მგ ეზეტიმიბის ყოველდღიური მიღება 8 დღის განმავლობაში ციკლოსპორინის ერთჯერად 100 მგ დოზასთან ერთად მე-7 დღეს, იწვევდა ციკლოსპორინის AUC-ის საშუალოდ 15%-იან ზრდას (დიაპაზონი 10%-იანი შემცირებით 51%-იან ზრდამდე) მხოლოდ ციკლოსპორინის ერთჯერად 100 მგ დოზასთან შედარებით. კონტროლირებადი კვლევა, რომელიც შეისწავლის ეზეტიმიბის ერთდროულად მიღემის ეფექტს ციკლოსპორინზე, თირკმლის ტრანსპლანტაციის მქონე პაციენტებში, ჩატარებული არ არის. ციკლოსპორინის ფონზე, ეზეტიმიბის მიღების დაწყებისას სიფრთხილეა საჭირო. ციკლოსპორინის კონცენტრაციები უნდა გაკონტროლდეს ეზეტიმიბისა და ციკლოსპორინის მიმღებ პაციენტებში (იხ. ნაწილი 4.4).

ანტიკოაგულანტები

ეზეტიმიბის (10 მგ დღეში ერთხელ) ერთდროულმა მიღებამ ვარფარინის ბიოშეღწევადობასა და პროთრომბინის დროზე მნიშვნელოვანი გავლენა არ მოახდინა თორმეტ ჯანმრთელ ზრდასრულ მამაკაცზე ჩატარებულ კვლევაში. თუმცა, პოსტ-მარკეტინგული ცნობები იყო საერთაშორისო ნორმალიზებული თანაფარდობის (INR) მომატების შესახებ იმ პაციენტებში, რომლებსაც ეზეტიმიბი ვარფარინთან ან ფლუინდიონთან ერთად დაემატათ. თუ ეზეტიმიბი დაემატება ვარფარინს, სხვა კუმარინის ანტიკოაგულანტს ან ფლუინდიონს, უნდა მოხდეს INR-ის სათანადო მონიტორინგი (იხ. ნაწილი 4.4).

პედიატრიული მოსახლეობა

ურთიერთქმედების კვლევები ჩატარდა მხოლოდ მოზრდილებში.

4.6 ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია

ეზეტიმიბის სტატინებთან ერთად მიღება უკუნაჩვენებია ორსულობისა და ლაქტაციის პერიოდში (იხილეთ ნაწილი 4.3); გთხოვთ, იხილოთ ამ კონკრეტული სტატინის პროდუქტის მახასიათებლების შეჯამება.

ორსულობა

ეზეტიმიბი ორსულ ქალებს უნდა დაენიშნოთ მხოლოდ აუცილებლობის შემთხვევაში. ორსულობის დროს ეზეტიმიბის გამოყენების შესახებ კლინიკური მონაცემები არ არსებობს. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა ეზეტიმიბის მონოთერაპიის სახით გამოყენების შესახებ არ აჩვენა ორსულობაზე, ემბრიოფეტალურ განვითარებაზე, მშობიარობაზე ან პოსტნატალურ განვითარებაზე პირდაპირი ან ირიბი მავნე ზემოქმედების მტკიცებულება (იხ. ნაწილი 5.3).

ლაქტაცია

ეზეტიმიბი არ გამოიყენება ძუძუთი კვების დროს. ვირთხებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ეზეტიმიბი გამოიყოფა დედის რძეში. უცნობია, გამოიყოფა თუ არა ეზეტიმიბი ადამიანის დედის რძეში.

ფერტილობა

არ არსებობს კლინიკური კვლევების მონაცემები ეზეტიმიბის ადამიანის ნაყოფიერებაზე ზემოქმედების შესახებ. ეზეტიმიბს გავლენა არ მოუხდენია მამრი და მდედრი ვირთხების ნაყოფიერებაზე (იხ. ნაწილი 5.3).

4.7 გავლენა ავტომობილის მართვისა და მექანიზმების გამოყენების უნარზე

არ ჩატარებულა კვლევები ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე ზემოქმედების შესახებ. თუმცა, ავტომობილის მართვის ან მექანიზმებთან მუშაობისას გასათვალისწინებელია, რომ აღინიშნა თავბრუსხვევის შემთხვევები.

4.8 გვერდითი მოვლენები

გვერდითი რეაქციების ტაბულარული ცხრილი (კლინიკური კვლევები და პოსტ-მარკეტინგული გამოცდილება)

112 კვირამდე ხანგრძლივობის კლინიკურ კვლევებში, ეზეტიმიბი 10 მგ დღეში ერთხელ ინიშნებოდა დამოუკიდებლად 2,396 პაციენტში, სტატინთან ერთად 11,308 პაციენტში და ფენოფიბრატთან ერთად 185 პაციენტში. გვერდითი მოვლენები, როგორც წესი, მსუბუქი და გარდამავალი იყო. გვერდითი მოვლენების საერთო სიხშირე მსგავსი იყო ეზეტიმიბსა და პლაცებოს შორის. ანალოგიურად, გვერდითი მოვლენების გამო მკურნალობის შეწყვეტის მაჩვენებელი შედარებადი იყო ეზეტიმიბსა და პლაცებოს შორის.

ეზეტიმიბი მიიღება დამოუკიდებლად ან სტატინებთან ერთად

შემდეგი გვერდითი რეაქციები დაფიქსირდა ეზეტიმიბით ნამკურნალებ პაციენტებში (n = 2,396) და უფრო მაღალი სიხშირით, ვიდრე პლაცებოთი (n = 1,159) ან ეზეტიმიბით ნამკურნალებ პაციენტებში სტატინთან ერთად (n = 11,308) და უფრო მაღალი სიხშირით, ვიდრე მხოლოდ სტატინით მიღებული (n = 9,361). პოსტ-მარკეტინგული გვერდითი რეაქციები მიღებულია ეზეტიმიბის შემცველი მოხსენებებიდან, რომლებიც შეიცავდა როგორც მარტო, ასევე სტატინთან ერთად მიღებულ ინფორმაციას.

სიხშირე განისაზღვრება შემდეგნაირად: ძალიან ხშირი: (>1/10); ხშირი: (>1/100-დან <1/10);

არახშირი: (>1/1.000-დან <1/100); იშვიათი (>1/10.000-დან < 1/1.000); ძალიან იშვიათი: (<1/10.000) და უცნობი სიხშირით (არსებული მონაცემების მიხედვით სიხშირე არ არის დადგენილი)

ეზეტიმიბის მონოთერაპია
სისტემის ორგანოთა კლასი	გვერდითი რეაქციები	სიხშირე
მეტაბოლიზმისა და კვების დარღვევები	მადის დაქვეითება	არახშირი
სისხლძარღვოვანი დარღვევები	ალები, ჰიპერტენზია	არახშირი
სასუნთქი გზების, გულმკერდის და შუასაყრის დარღვევები	ხველა	არახშირი
კუჭ-ნაწლავის დარღვევები	მუცლის ტკივილი, დიარეა, შებერილობა	ხშირი
კუჭ-ნაწლავის დარღვევები	დისპეფსია, გასტროეზოფაგური რეფლუქსური დაავადება, გულისრევა	არახშირი
კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები	ართრალგია, კუნთების სპაზმები, კისრის ტკივილი	არახშირი
ზოგადი დარღვევები და შეყვანის ადგილის მდგომარეობები	დაღლილობა	ხშირი
ზოგადი დარღვევები და შეყვანის ადგილის მდგომარეობები	გულმკერდის ტკივილი, ტკივილი	არახშირი
გამოკვლევები	მომატებული ALT, მომატებული AST, მომატებული სისხლის CPK, მომატებული გამა-გლუტამილტრანსფერაზა, ღვიძლის ფუნქციური ტესტების დარღვევა	არახშირი
ეზეტიმიბისა და სტატინის ერთდროული გამოყენებისას დამატებითი გვერდითი რეაქციები
სისტემის ორგანოთა კლასი	გვერდითი რეაქციები	სიხშირე
ნერვული სისტემის დარღვევები	თავის ტკივილი	ხშირი
ნერვული სისტემის დარღვევები	პარესთეზია	არახშირი
კუჭ-ნაწლავის დარღვევები	პირის სიმშრალე, გასტრიტი	არახშირი
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევები	ქავილი, გამონაყარი, ჭინჭრის ციება	არახშირი
კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები	მიალგია	ხშირი
კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები	ზურგის ტკივილი, კუნთების სისუსტე, ტკივილი კიდურებში	არახშირი
ზოგადი დარღვევები და შეყვანის ადგილის მდგომარეობები	ასთენია, პერიფერიული შეშუპება	არახშირი
კვლევები	ALT-ის მომატება, AST-ის მომატება	ხშირი
პოსტ-მარკეტინგული გამოცდილება (სტატინებით ან მათ გარეშე)
სისტემის ორგანოთა კლასი	გვერდითი რეაქციები	სიხშირე
სისხლისა და ლიმფური სისტემის დარღვევები	თრომბოციტოპენია	უცნობია
იმუნური სისტემის დარღვევები	ჰიპერმგრძნობელობა, მათ შორის გამონაყარი, ჭინჭრის ციება, ანაფილაქსია და ანგიოედემა	უცნობია
ფსიქიატრიული დარღვევები	დეპრესია	უცნობია
ნერვული სისტემის დარღვევები	თავბრუსხვევა; პარესთეზია	უცნობია
სასუნთქი გზების, გულმკერდის და შუასაყრის დარღვევები	ქოშინი	უცნობია
კუჭ-ნაწლავის დარღვევები	პანკრეატიტი, ყაბზობა	უცნობია
ჰეპატობილიარული დარღვევები	ჰეპატიტი, ქოლელითიაზი, ქოლეცისტიტი	უცნობია
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევები	მულტიფორმული ერითემა	უცნობია
კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები	მიალგია, მიოპათია/რაბდომიოლიზი (იხ. ნაწილი 4.4)	უცნობია
ზოგადი დარღვევები და შეყვანის ადგილის მდგომარეობები	ასთენია	უცნობია

ეზეტიმიბის ფენოფიბრატთან ერთად მიღება

კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის დარღვევები: მუცლის ტკივილი (ხშირი).

შერეული ჰიპერლიპიდემიის მქონე პაციენტებში ჩატარებულ მრავალცენტრიან, ორმაგად ბრმა, პლაცებო-კონტროლირებად კლინიკურ კვლევაში, 625 პაციენტი მკურნალობდა 12 კვირამდე, ხოლო 576 პაციენტი - 1 წლამდე. ამ კვლევაში, ეზეტიმიბითა და ფენოფიბრატით ნამკურნალებ 172 პაციენტმა დაასრულა თერაპიის 12-კვირიანი კურსი, ხოლო ეზეტიმიბითა და ფენოფიბრატით ნამკურნალებმა 230 პაციენტმა (მათ შორის 109, რომლებიც პირველი 12 კვირის განმავლობაში მხოლოდ ეზეტიმიბს იღებდნენ) დაასრულა თერაპიის 1-წლიანი კურსი. ეს კვლევა არ იყო განკუთვნილი იშვიათი შემთხვევების სამკურნალო ჯგუფების შესადარებლად. შრატის ტრანსამინაზების კლინიკურად მნიშვნელოვანი მომატების (> 3 X ULN, თანმიმდევრული) შემთხვევების სიხშირე (95% CI) ფენოფიბრატის მონოთერაპიისა და ფენოფიბრატთან ერთად ეზეტიმიბის მიღების შემთხვევაში, შესაბამისად, მკურნალობის ექსპოზიციის გათვალისწინებით კორექტირებული იყო 4.5% (1.9, 8.8) და 2.7% (1.2, 5.4). ქოლეცისტექტომიის შესაბამისი შემთხვევების მაჩვენებლები ფენოფიბრატის მონოთერაპიისა და ფენოფიბრატთან ერთად ეზეტიმიბის მიღების შემთხვევაში შესაბამისად 0.6% (0.0, 3.1) და 1.7% (0.6, 4.0) იყო (იხილეთ ნაწილები 4.4 და 4.5).

პედიატრიული მოსახლეობა (6-დან 17 წლამდე ასაკის)

კვლევაში, რომელშიც მონაწილეობდნენ პედიატრიული (6-დან 10 წლამდე ასაკის) პაციენტები ჰეტეროზიგოტური ოჯახური ან არაოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიით (n = 138), ALT და/ან AST-ის მომატება (≥ 3X ULN, თანმიმდევრული) დაფიქსირდა ეზეტიმიბის მიმღები პაციენტების 1.1%-ში (1 პაციენტი), პლაცებოს ჯგუფში კი ეს მაჩვენებელი 0%-ს შეადგენდა. კფკ-ის მომატება (≥ 10X ULN) არ დაფიქსირებულა. მიოპათიის შემთხვევები არ დაფიქსირებულა.

ცალკე კვლევაში, რომელშიც მონაწილეობდნენ ჰეტეროზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიის მქონე მოზარდი (10-დან 17 წლამდე ასაკის) პაციენტები (n = 248), ALT და/ან AST-ის მომატება (≥ 3X ULN, თანმიმდევრულად) დაფიქსირდა ეზეტიმიბის/სიმვასტატინის მიმღები პაციენტების 3%-ში (4 პაციენტი), სიმვასტატინის მონოთერაპიის ჯგუფში კი - 2%-ში (2 პაციენტი); ეს მაჩვენებლები შესაბამისად 2% (2 პაციენტი) და 0% იყო CPK-ის მომატებისთვის (≥ 10X ULN). მიოპათიის შემთხვევები არ დაფიქსირებულა.

ეს კვლევები არ იყო შესაფერისი იშვიათი წამლისმიერი გვერდითი რეაქციების შესადარებლად.

პაციენტები გულის კორონარული დაავადებით და მწვავე კორონარული სინდრომის მოვლენების ისტორიით

IMPROVE-IT კვლევაში (იხ. ნაწილი 5.1), რომელშიც მონაწილეობდა 18,144 პაციენტი, რომლებიც მკურნალობდნენ ეზეტიმიბით/სიმვასტატინით 10/40 მგ (n = 9,067; რომელთაგან 6%-ს დოზა გაეზარდა ეზეტიმიბით/სიმვასტატინით 10/80 მგ-მდე) ან სიმვასტატინით 40 მგ (n = 9,077; რომელთაგან 27%-ს დოზა გაეზარდა სიმვასტატინით 80 მგ-მდე), უსაფრთხოების პროფილები მსგავსი იყო 6.0 წლიანი საშუალო დაკვირვების პერიოდში. გვერდითი მოვლენების გამო მკურნალობის შეწყვეტის მაჩვენებელი ეზეტიმიბით/სიმვასტატინით ნამკურნალებ პაციენტებში 10.6% იყო და სიმვასტატინით ნამკურნალებ პაციენტებში 10.1%.

მიოპათიის შემთხვევები ეზეტიმიბის/სიმვასტატინის შემთხვევაში იყო 0.2% და სიმვასტატინის შემთხვევაში 0.1%, სადაც მიოპათია განისაზღვრა, როგორც აუხსნელი კუნთების სისუსტე ან ტკივილი შრატის კრეატინინის კონცენტრაციით ≥ 10-ჯერ მეტი ULN-ით ან კრეატინინის კონცენტრაციით ≥ 5-ჯერ მეტი და ULN-ზე < 10-ჯერ მეტი ორი ზედიზედ დაკვირვებით. რაბდომიოლიზის შემთხვევები ეზეტიმიბ/სიმვასტატინის შემთხვევაში იყო 0.1% და სიმვასტატინის შემთხვევაში 0.2%, სადაც რაბდომიოლიზი განისაზღვრა, როგორც აუხსნელი კუნთების სისუსტე ან ტკივილი შრატის კრეატინინის კლირენსით ≥ 10-ჯერ მეტი ULN-ით თირკმლის დაზიანების ნიშნებით, ≥ 5-ჯერ მეტი ULN-ით და < 10-ჯერ მეტი ULN-ით ზედიზედ ორ შემთხვევაში თირკმლის დაზიანების ნიშნებით ან კრეატინინის კლირენსით ≥ 10,000 სე/ლ თირკმლის დაზიანების ნიშნების გარეშე. ტრანსამინაზების თანმიმდევრული მომატების შემთხვევები (≥ 3 X ULN) ეზეტიმიბის/სიმვასტატინის შემთხვევაში იყო 2.5% და სიმვასტატინის შემთხვევაში 2.3% (იხ. ნაწილი 4.4). ნაღვლის ბუშტთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენები დაფიქსირდა ეზეტიმიბის/სიმვასტატინის და სიმვასტატინის ჯგუფში, შესაბამისად, პაციენტების 3.1%-ში და 3.5%-ში. ქოლეცისტექტომიის შემდეგ ჰოსპიტალიზაციის შემთხვევები ორივე სამკურნალო ჯგუფში 1.5% იყო. კვლევის დროს კიბო (განისაზღვრება, როგორც ნებისმიერი ახალი ავთვისებიანი სიმსივნე) დიაგნოზირებული იყო შესაბამისად, 9.4%-ში 9.5%-თან შედარებით.

თირკმელების ქრონიკული დაავადება

გულისა და თირკმლის დაცვის კვლევაში (SHARP) (იხ. ნაწილი 5.1), რომელშიც მონაწილეობდა 9,000-ზე მეტი პაციენტი, რომლებიც იღებდნენ ეზეტიმიბის 10 მგ და სიმვასტატინის 20 მგ ფიქსირებული დოზის კომბინაციას დღეში (n = 4,650) ან პლაცებოს (n = 4,620), უსაფრთხოების პროფილები შედარებადი იყო 4.9 წლიანი საშუალო დაკვირვების პერიოდში. ამ კვლევაში დაფიქსირდა მხოლოდ სერიოზული გვერდითი მოვლენები და ნებისმიერი გვერდითი მოვლენის გამო მკურნალობის შეწყვეტა. გვერდითი მოვლენების გამო შეწყვეტის მაჩვენებლები შედარებადი იყო (10.4% პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ეზეტიმიბით სიმვასტატინთან ერთად, 9.8% პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ პლაცებოთი). მიოპათიის/რაბდომიოლიზის შემთხვევები იყო 0.2% პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ეზეტიმიბსა და სიმვასტატინს კომბინაციით და 0.1% პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს. ტრანსამინაზების თანმიმდევრული მატება (>3 X ULN) აღინიშნა ეზეტიმიბით სიმვასტატინთან კომბინაციაში ნამკურნალები პაციენტების 0.7%-ში, პლაცებოთი ნამკურნალებ პაციენტთა 0.6%-თან შედარებით (იხ. ნაწილი 4.4). ამ კვლევაში, არ დაფიქსირებულა წინასწარ განსაზღვრული გვერდითი მოვლენების, მათ შორის კიბოს (9.4% ეზეტიმიბისა და სიმვასტატინის კომბინაციაში, 9.5% პლაცებოს შემთხვევაში), ჰეპატიტის, ქოლეცისტექტომიის ან ნაღვლის ბუშტის კენჭების ან პანკრეატიტის გართულებების შემთხვევების სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი ზრდა.

ლაბორატორიული კვლევები

კონტროლირებად კლინიკურ მონოთერაპიის კვლევებში, შრატის ტრანსამინაზების კლინიკურად მნიშვნელოვანი მომატების შემთხვევები (ALT და/ან AST ≥ 3 X ULN, თანმიმდევრულად) მსგავსი იყო ეზეტიმიბს (0.5%) და პლაცებოს (0.3%) შორის. თანა-მიღების კვლევებში, შემთხვევების სიხშირე იყო 1.3% იმ პაციენტებისთვის, რომლებიც მკურნალობდნენ ეზეტიმიბით სტატინთან ერთად და 0.4% იმ პაციენტებისთვის, რომლებიც მკურნალობდნენ მხოლოდ სტატინით. ეს მომატებები ზოგადად უსიმპტომო იყო, არ იყო დაკავშირებული ქოლესტაზისთან და საწყის დონეს უბრუნდებოდა თერაპიის შეწყვეტის ან მკურნალობის გაგრძელების შემდეგ (იხ. ნაწილი 4.4).

კლინიკურ კვლევებში, CPK > 10 X ULN დაფიქსირდა 1674 (0.2%) პაციენტიდან 4-ში, რომლებსაც მხოლოდ ეზეტიმიბი ენიშნებოდათ, პლაცებოს მიმღები 786 (0.1%) პაციენტიდან 1-ის შემთხვევაში, ხოლო ეზეტიმიბისა და სტატინის ერთდროულად მიმღები 917 (0.1%) პაციენტიდან 1-ის შემთხვევაში, მხოლოდ სტატინის მიმღები 929 (0.4%) პაციენტიდან 4-ის შემთხვევაში. ეზეტიმიბის მიღებასთან დაკავშირებული მიოპათიის ან რაბდომიოლიზის სიჭარბე შესაბამის საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით (მხოლოდ პლაცებო ან სტატინი) არ დაფიქსირებულა (იხილეთ ნაწილი 4.4).

საეჭვო გვერდითი ეფექტების შესახებ შეტყობინება

სამედიცინო პროდუქტის აუტორიზაციის შემდეგ, საეჭვო გვერიდითი რეაქციების შესახებ შეტყობინება მნიშვნელოვანია. ეს საშუალებას იძლევა განხორციელდეს სამედიცინო პროდუქტის სარგებლის/რისკის მონიტორინგი. ჯანდაცვის პროფესიონალებს სთხოვენ რომ შეატყობინონ საეჭვო გვერდითი რეაქციების შესახებ ეროვნული ანგარიშგების სისტემის მეშვეობით.

4.9 დოზის გადაჭარბება

კლინიკურ კვლევებში, ეზეტიმიბის 50 მგ/დღეში მიღება 15 ჯანმრთელ სუბიექტში 14 დღემდე, ან 40 მგ/დღეში 18 პაციენტში პირველადი ჰიპერქოლესტერინემიით 56 დღემდე, ზოგადად კარგად აიტანებოდა. ცხოველებში ეზეტიმიბის 5,000 მგ/კგ ერთჯერადი პერორალური დოზების ვირთხებსა და თაგვებში და 3,000 მგ/კგ ძაღლებში მიღების შემდეგ ტოქსიკურობა არ დაფიქსირებულა.

ეზეტიმიბის დოზის გადაჭარბების რამდენიმე შემთხვევა დაფიქსირდა: მათი უმეტესობა არ იყო დაკავშირებული გვერდით მოვლენებთან. აღნიშნული გვერდითი მოვლენები სერიოზული არ ყოფილა. დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში, უნდა იქნას მიღებული სიმპტომური და დამხმარე ზომები.

5. ფარმაკოლოგიური მახასიათებლები

5.1 ფარმაკოდინამიური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ლიპიდების მოდიფიცირების საშუალებები, სხვა ლიპიდების მოდიფიცირების საშუალებები, ATC კოდი: C10AX09

მოქმედების მექანიზმი

ეზეტიმიბი ლიპიდების-შემცირების ნაერთების ახალ კლასს მიეკუთვნება, რომლებიც შერჩევით თრგუნავენ ქოლესტერინის და მასთან დაკავშირებული მცენარეული სტეროლების ნაწლავებში შეწოვას. ეზეტიმიბი პერორალურად მისაღებია და მისი მოქმედების მექანიზმი განსხვავდება ქოლესტერინის დამწევი ნაერთების სხვა კლასებისგან (მაგ., სტატინები, ნაღვლის მჟავის სეკვესტრანტები [ფისები], ფიბრიუმის მჟავას წარმოებულები და მცენარეული სტანოლები). ეზეტიმიბის მოლეკულური სამიზნეა სტეროლების ტრანსპორტიორი, ნიმან-პიკის C1-Like 1 (NPC1L1), რომელიც პასუხისმგებელია ქოლესტერინის და ფიტოსტეროლების ნაწლავებში შეწოვაზე.

ეზეტიმიბი ლოკალიზდება წვრილი ნაწლავის ფუნჯისებრ კიდეზე და აფერხებს ქოლესტერინის შეწოვას, რაც იწვევს ნაწლავიდან ქოლესტერინის ღვიძლში მიწოდების შემცირებას; სტატინები ამცირებენ ქოლესტერინის სინთეზს ღვიძლში და ერთად ეს განსხვავებული მექანიზმები უზრუნველყოფენ ქოლესტერინის დამატებით შემცირებას. 2-კვირიან კლინიკურ კვლევაში, რომელშიც 18 ჰიპერქოლესტერინემიის მქონე პაციენტი მონაწილეობდა, ეზეტიმიბმა პლაცებოსთან შედარებით ნაწლავში ქოლესტერინის შეწოვა 54%-ით შეაფერხა.

ფარმაკოდინამიკური ეფექტები

ეზეტიმიბის ქოლესტერინის შეწოვის ინჰიბირების სელექციურობის დასადგენად ჩატარდა პრეკლინიკური კვლევების სერია. ეზეტიმიბი აფერხებდა [¹⁴C]-ქოლესტერინის შეწოვას, ტრიგლიცერიდების, ცხიმოვანი მჟავების, ნაღვლის მჟავების, პროგესტერონის, ეთინილესტრადიოლის ან ცხიმში ხსნადი A და D ვიტამინების შეწოვაზე გავლენის გარეშე.

ეპიდემიოლოგიურმა კვლევებმა დაადგინა, რომ გულ-სისხლძარღვთა ავადობა და სიკვდილიანობა პირდაპირპროპორციულად განსხვავდება საერთო ქოლესტერინის და დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების (LDL-C) დონის მიხედვით და უკუპროპორციულად მაღალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების (HDL-C) დონის მიხედვით.

ეზეტიმიბის სტატინთან ერთად მიღება ეფექტურია გულ-სისხლძარღვთა მოვლენების რისკის შესამცირებლად პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ გულის კორონარული დაავადება და მწვავე კორონარული სინდრომის ისტორია.

კლინიკური ეფექტიანობა და უსაფრთხოება

კონტროლირებად კლინიკურ კვლევებში, ეზეტიმიბმა, როგორც მონოთერაპიის სახით, ასევე სტატინებთან ერთად მიღებისას, მნიშვნელოვნად შეამცირა საერთო ქოლესტერინი (საერთო-C), დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების ქოლესტერინი (LDL-C), აპოლიპოპროტეინ B (Apo B) და ტრიგლიცერიდები (TG) და გაზარდა მაღალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების ქოლესტერინი (HDL-C) ჰიპერქოლესტერინემიის მქონე პაციენტებში.

პირველადი ჰიპერქოლესტერინემია

ორმაგ ბრმა, პლაცებო-კონტროლირებად, 8-კვირიან კვლევაში, ჰიპერქოლესტერინემიის მქონე 769 პაციენტი, რომლებიც უკვე იღებდნენ სტატინებით მონოთერაპიას და არ აღწევდნენ ქოლესტერინის ეროვნული საგანმანათლებლო პროგრამის (NCEP) მიერ დადგენილ LDL-C-ის მიზანს (2.6-დან 4.1 მმოლ/ლ-მდე [100-დან 160 მგ/დლ-მდე], საწყისი მახასიათებლების მიხედვით), რანდომიზებული იქნა ეზეტიმიბის 10 მგ ან პლაცებოს მისაღებად მიმდინარე სტატინებით თერაპიასთან ერთად.

სტატინებით ნამკურნალებ პაციენტებს შორის, რომლებსაც საწყის ეტაპზე არ ჰქონდათ LDL-C სამიზნე დონე (~82%), კვლევის საბოლოო ეტაპზე ეზეტიმიბზე რანდომიზებულ პაციენტთა მნიშვნელოვნად მეტმა რაოდენობამ მიაღწია LDL-C სამიზნე დონეს, პლაცებოზე რანდომიზებულ პაციენტებთან შედარებით, შესაბამისად, 72% და 19%. შესაბამისი LDL-C შემცირება მნიშვნელოვნად განსხვავდებოდა (ეზეტიმიბის შემთხვევაში 25% და 4% პლაცებოსთან შედარებით, შესაბამისად). გარდა ამისა, ეზეტიმიბის მიმდინარე სტატინებით თერაპიასთან ერთად დამატებამ მნიშვნელოვნად შეამცირა საერთო ქოლესტერინი, Apo B, TG და გაზარდა HDL-C, პლაცებოსთან შედარებით. სტატინებით თერაპიაზე ეზეტიმიბის ან პლაცებოს დამატებამ C-რეაქტიული ცილის საშუალო დონე საწყის დონესთან შედარებით, შესაბამისად, 10%-ით ან 0%-ით შეამცირა.

ორ, ორმაგად ბრმა, რანდომიზებულ, პლაცებო-კონტროლირებად, 12-კვირიან კვლევაში, რომელშიც მონაწილეობდნენ პირველადი ჰიპერქოლესტერინემიის მქონე 1,719 პაციენტი, ეზეტიმიბმა 10 მგ-მა მნიშვნელოვნად შეამცირა საერთო ქოლესტერინი (13%), დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების ქოლესტერინი (19%), აპო B (14%) და ტრიგლიცერიდების ქოლესტერინი (8%) და გაზარდა მაღალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების ქოლესტერინი (3%) პლაცებოსთან შედარებით. გარდა ამისა, ეზეტიმიბს არ მოუხდენია გავლენა ცხიმში ხსნადი ვიტამინების A, D და E პლაზმაში კონცენტრაციაზე, არ მოუხდენია გავლენა პროთრომბინის დროზე და, სხვა ლიპიდების დამწევი საშუალებების მსგავსად, არ აფერხებდა ადრენოკორტიკალური სტეროიდული ჰორმონების გამომუშავებას.

მრავალცენტრიან, ორმაგად ბრმა, კონტროლირებად კლინიკურ კვლევაში (ENHANCE), ჰეტეროზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიის მქონე 720 პაციენტი შემთხვევითი შერჩევის პრინციპით შეირჩა 2 წლის განმავლობაში ეზეტიმიბის 10 მგ დოზით მიღებაზე სიმვასტატინთან 80 მგ (n = 357) ან სიმვასტატინთან 80 მგ (n = 363) კომბინაციაში. კვლევის ძირითადი მიზანი იყო ეზეტიმიბის/სიმვასტატინის კომბინირებული თერაპიის ეფექტის შესწავლა საძილე არტერიის ინტიმა-შუა სისქეზე (IMT) სიმვასტატინით მონოთერაპიასთან შედარებით. ამ სუროგატული მარკერის გავლენა გულ-სისხლძარღვთა ავადობასა და სიკვდილიანობაზე ჯერ კიდევ არ არის დადასტურებული.

პირველადი საბოლოო წერტილი, ექვსივე საძილე არტერიის სეგმენტის საშუალო IMT-ის ცვლილება, მნიშვნელოვნად არ განსხვავდებოდა (p = 0.29) ორ სამკურნალო ჯგუფს შორის, როგორც ეს B-რეჟიმის ულტრაბგერითი გამოკვლევით იზომება. ეზეტიმიბის 10 მგ სიმვასტატინთან 80 მგ ან მხოლოდ სიმვასტატინ 80 მგ კომბინაციაში გამოყენებისას, ინტიმა-მედიალური გასქელება გაიზარდა შესაბამისად 0.0111 მმ და 0.0058 მმ-ით კვლევის 2-წლიანი ხანგრძლივობის განმავლობაში (საბაზისო საშუალო საძილე არტერიის იმიტალური მილიმეტრი შესაბამისად 0.68 მმ და 0.69 მმ).

ეზეტიმიბი 10 მგ სიმვასტატინ 80 მგ-თან კომბინაციაში მნიშვნელოვნად ამცირებდა LDL-C-ს, საერთო-C-ს, Apo B-ს და TG-ს, ვიდრე სიმვასტატინი 80 მგ. HDL-C-ის პროცენტული ზრდის მაჩვენებელი მსგავსი იყო ორივე სამკურნალო ჯგუფისთვის. ეზეტიმიბი 10 მგ სიმვასტატინ 80 მგ-თან კომბინაციაში გამოყენებისას, დაფიქსირებული გვერდითი მოვლენები შეესაბამებოდა მის ცნობილ უსაფრთხოების პროფილს.

პედიატრიული მოსახლეობა

მულტიცენტრულ, ორმაგად ბრმა, კონტროლირებად კვლევაში, 138 პაციენტი (59 ბიჭი და 79 გოგონა), 6-დან 10 წლამდე ასაკის (საშუალო ასაკი 8.3 წელი), რომლებსაც აღენიშნებოდათ ჰეტეროზიგოტური ოჯახური ან არაოჯახური ჰიპერქოლესტერინემია (HeFH), საწყისი LDL-C დონე 3.74-დან 9.92 მმოლ/ლ-მდე, რანდომიზებული იქნა ეზეტიმიბის 10 მგ ან პლაცებოს ჯგუფებში 12 კვირის განმავლობაში.

მე-12 კვირაში ეზეტიმიბმა მნიშვნელოვნად შეამცირა საერთო ქოლესტერინი (-21% 0%-ის წინააღმდეგ), დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების ქოლესტერინი (-28% -1%-ის წინააღმდეგ), აპო-B-ს ქოლესტერინი (-22% -1%-ის წინააღმდეგ) და არა-მაღალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების ქოლესტერინი (-26% 0%-ის წინააღმდეგ) პლაცებოსთან შედარებით. ორივე სამკურნალო ჯგუფის შედეგები მსგავსი იყო ტრიგლიცერიდების და მაღალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების ქოლესტერინის მხრივ (შესაბამისად, -6% +8%-ის წინააღმდეგ და +2% +1%-ის წინააღმდეგ).

მულტიცენტრულ, ორმაგად ბრმა, კონტროლირებად კვლევაში, 142 ბიჭი (ტანერის II სტადია და ზემოთ) და 106 პოსტმენარქალური გოგონა, 10-დან 17 წლამდე ასაკის (საშუალო ასაკი 14.2 წელი), ჰეტეროზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიით (HeFH), რომლის საწყისი LDL-C დონე 4.1-დან 10.4 მმოლ/ლ-მდე იყო, რანდომიზებული იქნა ეზეტიმიბის 10 მგ სიმვასტატინთან (10, 20 ან 40 მგ) ერთად ან მხოლოდ სიმვასტატინთან (10, 20 ან 40 მგ) 6 კვირის განმავლობაში, ეზეტიმიბისა და 40 მგ სიმვასტატინის ერთად ან მხოლოდ 40 მგ სიმვასტატინის მეშვეობით მომდევნო 27 კვირის განმავლობაში და ღია ეტიკეტირების რეჟიმში ეზეტიმიბისა და სიმვასტატინის (10 მგ, 20 მგ ან 40 მგ) ერთად მიღების შემდეგ 20 კვირის განმავლობაში.

მე-6 კვირაში, სიმვასტატინთან ერთად მიღებულმა ეზეტიმიბმა (ყველა დოზა) მნიშვნელოვნად შეამცირა საერთო ქოლესტერინი (38% 26%-ის წინააღმდეგ), დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების ქოლესტერინი (49% 34%-ის წინააღმდეგ), აპო-B-ს ქოლესტერინი (39% 27%-ის წინააღმდეგ) და არა-მაღალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების ქოლესტერინი (47% 33%-ის წინააღმდეგ) მხოლოდ სიმვასტატინთან (ყველა დოზა) შედარებით. ორივე სამკურნალო ჯგუფის შედეგები მსგავსი იყო ტრიგლიცერიდების და მაღალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების (HDL-C) მხრივ (შესაბამისად, -17% -12%-ის წინააღმდეგ და +7% +6%-ის წინააღმდეგ). 33-ე კვირაში შედეგები შეესაბამებოდა მე-6 კვირის შედეგებს და ეზეტიმიბისა და 40 მგ სიმვასტატინის მიმღებ პაციენტთა მნიშვნელოვნად მეტმა რაოდენობამ (62%) მიაღწია NCEP AAP-ის იდეალურ მიზანს (< 2.8 მმოლ/ლ [110 მგ/დლ]) დაბალი სიმვასტატინის შემცველობისთვის, 40 მგ სიმვასტატინის მიმღებ პაციენტებთან შედარებით (25%). 53-ე კვირაში, ღია ეტიკეტირების გაფართოების დასრულებისას, ლიპიდურ პარამეტრებზე გავლენა შენარჩუნდა.

ეზეტიმიბის უსაფრთხოება და ეფექტურობა სიმვასტატინის 40 მგ-ზე მეტი დოზით დღეში გამოყენებისას 10-დან 17 წლამდე ასაკის ბავშვებში არ არის შესწავლილი. ეზეტიმიბის უსაფრთხოება და ეფექტურობა სიმვასტატინთან ერთად გამოყენებისას 10 წლამდე ასაკის ბავშვებში არ არის შესწავლილი. ეზეტიმიბით თერაპიის ხანგრძლივი ეფექტურობა 17 წლამდე ასაკის პაციენტებში ზრდასრულ ასაკში ავადობისა და სიკვდილიანობის შესამცირებლად არ არის შესწავლილი.

გულ-სისხლძარღვთა მოვლენების პრევენცია

ვიტორინის ეფექტურობის გაუმჯობესებული საერთაშორისო კვლევა (IMPROVE-IT) წარმოადგენდა მულტიცენტრულ, რანდომიზებულ, ორმაგ ბრმა, აქტიური კონტროლის მქონე კვლევას, რომელშიც მონაწილეობდა 18,144 პაციენტი მწვავე კორონარული სინდრომის (ACS; მწვავე მიოკარდიუმის ინფარქტი [MI] ან არასტაბილური სტენოკარდია [UA]) გამო ჰოსპიტალიზაციის 10 დღის განმავლობაში. პაციენტებს მწვავე კორონარული სინდრომის დროს ჰქონდათ დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების ქოლესტერინი ≤ 125 მგ/დლ (≤ 3.2 მმოლ/ლ), თუ ისინი არ იღებდნენ ლიპიდების შემამცირებელ თერაპიას, ან ≤ 100 მგ/დლ (≤ 2.6 მმოლ/ლ), თუ ისინი იღებდნენ ლიპიდების შემამცირებელ თერაპიას. ყველა პაციენტი შემთხვევითი შერჩევის პრინციპით 1:1 თანაფარდობით შეირჩა ეზეტიმიბი/სიმვასტატინი 10/40 მგ (n = 9,067) ან სიმვასტატინი 40 მგ (n = 9,077) და მათზე საშუალოდ 6.0 წლის განმავლობაში აკვირდებოდნენ.

პაციენტების საშუალო ასაკი 63.6 წელი იყო; 76% მამრობითი სქესის იყო, 84% - კავკასიელი და 27% - დიაბეტით დაავადებული. კვლევის კვალიფიკაციის ასამაღლებელი მოვლენის დროს LDL-C-ის საშუალო მაჩვენებელი იყო 80 მგ/დლ (2.1 მმოლ/ლ) ლიპიდების შემამცირებელი თერაპიის მიმღებთათვის (n = 6,390) და 101 მგ/დლ (2.6 მმოლ/ლ) მათთვის, ვინც ადრე არ იღებდა ლიპიდების შემამცირებელ თერაპიას (n = 11,594). ACS-ის კვალიფიკაციის მქონე შემთხვევისთვის ჰოსპიტალიზაციამდე პაციენტების 34% სტატინებით თერაპიაზე იმყოფებოდა. ერთი წლის შემდეგ, თერაპიის გაგრძელებისას, LDL-C-ის საშუალო მაჩვენებელი ეზეტიმიბის/სიმვასტატინის ჯგუფში იყო 53.2 მგ/დლ (1.4 მმოლ/ლ) და სიმვასტატინის მონოთერაპიის ჯგუფში 69.9 მგ/დლ (1.8 მმოლ/ლ). ლიპიდების მაჩვენებლები, როგორც წესი, მიღებული იყო იმ პაციენტებისთვის, რომლებიც აგრძელებდნენ კვლევაზე თერაპიას.

პირველადი საბოლოო წერტილი იყო გულ-სისხლძარღვთა სიკვდილის, ძირითადი კორონარული მოვლენების (MCE; განსაზღვრული, როგორც არალეტალური მიოკარდიუმის ინფარქტი, დოკუმენტირებული არასტაბილური სტენოკარდია, რომელიც მოითხოვდა ჰოსპიტალიზაციას, ან ნებისმიერი კორონარული რევასკულარიზაციის პროცედურა, რომელიც ჩატარდა რანდომიზებული მკურნალობის დანიშვნიდან სულ მცირე 30 დღის შემდეგ) და არალეტალური ინსულტის ერთობლიობა. კვლევამ აჩვენა, რომ ეზეტიმიბით სიმვასტატინთან ერთად მკურნალობამ უფრო მეტი სარგებელი მოიტანა გულ-სისხლძარღვთა სიკვდილის, MCE-ის და არალეტალური ინსულტის პირველადი კომბინირებული საბოლოო წერტილის შემცირებაში, მხოლოდ სიმვასტატინთან შედარებით (ფარდობითი რისკის შემცირება 6.4%-ით, p=0.016). პირველადი საბოლოო წერტილი ეზეტიმიბის/სიმვასტატინის ჯგუფში 9,067 პაციენტიდან 2,572-ში დაფიქსირდა (7 წლიანი კაპლან-მაიერის [KM] მაჩვენებელი 32.72%) და მხოლოდ სიმვასტატინის ჯგუფში 9,077 პაციენტიდან 2,742-ში (7 წლიანი KM მაჩვენებელი 34.67%). (იხილეთ სურათი 1 და ცხრილი 1.). მოსალოდნელია, რომ ეს დამატებითი სარგებელი მსგავსი იქნება სხვა სტატინებთან ერთად მიღებისას, რომლებიც ეფექტურია გულ-სისხლძარღვთა მოვლენების რისკის შესამცირებლად. საერთო სიკვდილიანობა უცვლელი დარჩა ამ მაღალი რისკის ჯგუფში (იხ. ცხრილი 1).

საერთო სარგებელი ყველა ინსულტის შემთხვევაში იყო; თუმცა, ჰემორაგიული ინსულტის მცირე, არამნიშვნელოვანი ზრდა აღინიშნა ეზეტიმიბ-სიმვასტატინის ჯგუფში მხოლოდ სიმვასტატინთან შედარებით (იხილეთ ცხრილი 1). ჰემორაგიული ინსულტის რისკი ეზეტიმიბისა და უფრო მაღალი აქტივობის სტატინების ერთდროული გამოყენებისას ხანგრძლივი შედეგების კვლევებში შეფასებული არ არის.

ეზეტიმიბის/სიმვასტატინის მკურნალობის ეფექტი ზოგადად შეესაბამებოდა საერთო შედეგებს მრავალი ქვეჯგუფის მიხედვით, მათ შორის სქესის, ასაკის, რასის, შაქრიანი დიაბეტის სამედიცინო ისტორიის, საბაზისო ლიპიდების დონის, სტატინებით მკურნალობის, ინსულტის და ჰიპერტენზიის მიხედვით.

სურათი 1: ეზეტიმიბის/სიმვასტატინის გავლენა გულ-სისხლძარღვთა სიკვდილის, ძირითადი კორონარული შემთხვევის ან არალეტალური ინსულტის პირველად კომპლექსურ საბოლოო წერტილზე

ცხრილი 1

ძირითადი გულ-სისხლძარღვთა მოვლენები მკურნალობის ჯგუფის მიხედვით IMPROVE-IT-ის ყველა რანდომიზებულ პაციენტში

შედეგი	ეზეტიმიბი/სიმვასტატინი 10/40 მგ ^a (N=9067 )				სიმვასტატინი 40 მგ ^b (N=9077)			საფრთხის თანაფარდობა (95% Cl)		p-მნიშვნელობა
	n		K-M %^c		n	K-M %^c
პირველადი კომბინირებული ეფექტურობის საბოლოო წერტილი
(გულ-სისხლძარღვთა სიკვდილი, ძირითადი კორონარული მოვლენები და არალეტალური ინსულტი)	2572		32.72%		2742	34.67%		0.936 (0.887, 0.988)		0.016
მეორეული კომბინირებული ეფექტურობის საბოლოო წერტილები
გულის იშემიური დაავადების (CHD) შედეგად გამოწვეული სიკვდილი, არალეტალური მიოკარდიუმის ინფარქტი, სასწრაფო კორონარული რევასკულარიზაცია 30 დღის შემდეგ	1322	17.52%		1448			18.88%		0.912 (0.847, 0.983)		0.016
MCE, არალეტალური ინსულტი, სიკვდილი (ყველა მიზეზით)	3089	38.65%		3246			40.25%		0.948 (0.903, 0.996)		0.035
გულ-სისხლძარღვთა სიკვდილი, არალეტალური მიოკარდიუმის ინფარქტი, ჰოსპიტალიზაციის საჭიროების მქონე არასტაბილური სტენოკარდია, ნებისმიერი რევასკულარიზაცია, არალეტალური ინსულტი	2716	34.49%		2869			36.20%		0.945 (0.897, 0.996)		0.035
პირველადი კომპოზიტური საბოლოო წერტილის და შერჩეული ეფექტურობის საბოლოო წერტილების კომპონენტები (მითითებული მოვლენის პირველი შემთხვევები ნებისმიერ დროს)
გულ-სისხლძარღვთა სიკვდილი	537	6.89%		538			6.84%		1.000 (0.887, 1.127)		0.997
ძირითადი კორონარული მოვლენა:
არალეტალური მიოკარდიუმის ინფარქტი	945	12.77%		1083			14.41%		0.871 (0.798, 0.950)		0.002
არასტაბილური სტენოკარდია, რომელიც ჰოსპიტალიზაციას მოითხოვს	156	2.06%		148			1.92%		1.059 (0.846, 1.326)		0.618
კორონარული რევასკულარიზაცია 30 დღის შემდეგ	1690	21.84%		1793			23.36%		0.947 (0.886, 1.012)		0.107
არალეტალური ინსულტი	245	3.49%		305			4.24%		0.802 (0.678, 0.949)		0.010
ყველა მიოკარდიუმის ინფარქტი (ლეტალური და არალეტალური)	977	13.13%		1118			14.82%		0.872 (0.800, 0.950)		0.002
ყველა სახის ინსულტი (ლეტალური და არალეტალური)	296	4.16%		345			4.77%		0.857 (0.734, 1.001)		0.052
არაჰემორაგიული ინსულტი	242	3.48%		305			4.23%		0.793 (0.670, 0.939)		0.007
ჰემორაგიული ინსულტი	59	0.77%		43			0.59%		1.377 (0.930, 2.040)		0.110
სიკვდილი ნებისმიერი მიზეზით	1215	15.36%		1231			15.28%		0.989 (0.914, 1.070)		0.782

a 6%-ის დოზა გაიზარდა ეზეტიმიბ/სიმვასტატინ 10/80 მგ-მდე.

b 27%-ს დოზა გაუზარდეს სიმვასტატინამდე 80 მგ.

c კაპლან-მაიერის შეფასება 7 წლის განმავლობაში

d მოიცავს იშემიურ ინსულტს ან გაურკვეველი ტიპის ინსულტს

ქრონიკული თირკმლის დაავადების (CKD) დროს ძირითადი სისხლძარღვოვანი მოვლენების პრევენცია

გულისა და თირკმლის დაცვის კვლევა (SHARP) იყო მრავალეროვნული, რანდომიზებული, პლაცებო-კონტროლირებადი, ორმაგად ბრმა კვლევა, რომელშიც მონაწილეობდა ქრონიკული თირკმლის დაავადების მქონე 9,438 პაციენტი, რომელთა მესამედი საწყის ეტაპზე დიალიზზე იმყოფებოდა. სულ 4,650 პაციენტი განაწილდა ეზეტიმიბის 10 მგ სიმვასტატინის 20 მგ ფიქსირებული დოზის კომბინაციაზე, ხოლო 4,620 - პლაცებოზე დაკვირვება მიმდინარეობდა საშუალოდ 4.9 წლის განმავლობაში. პაციენტების საშუალო ასაკი 62 წელი იყო, 63% მამაკაცი იყო, 72% კავკასიელი, 23% დიაბეტიანი, ხოლო დიალიზზე არ მყოფთათვის საშუალო შეფასებული გლომერულური ფილტრაციის სიჩქარე (eGFR) იყო 26.5 მლ/წთ/1.73 მ². ლიპიდების შესვლის კრიტერიუმები არ არსებობდა. საწყის ეტაპზე LDL-C-ის საშუალო დონე იყო 108 მგ/დლ. ერთი წლის შემდეგ, იმ პაციენტების ჩათვლით, რომლებიც აღარ იღებდნენ კვლევის მედიკამენტებს, მხოლოდ სიმვასტატინის 20 მგ მიღებისას დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების დონე პლაცებოსთან შედარებით 26%-ით შემცირდა, ხოლო ეზეტიმიბის 10 მგ და სიმვასტატინის 20 მგ კომბინაციაში მიღებისას - 38%-ით.

SHARP პროტოკოლით განსაზღვრული პირველადი შედარება წარმოადგენდა „ძირითადი სისხლძარღვოვანი მოვლენების“ (MVE; განსაზღვრული, როგორც არალეტალური მიოკარდიუმის ინფარქტი ან გულისმიერი სიკვდილი, ინსულტი ან ნებისმიერი რევასკულარიზაციის პროცედურა) მკურნალობის განზრახვის ანალიზს მხოლოდ იმ პაციენტებში, რომლებიც თავდაპირველად შემთხვევითი შერჩევის პრინციპით იყვნენ შერჩეული ეზეტიმიბისა და სიმვასტატინის (n = 4,193) ან პლაცებოს (n = 4,191) ჯგუფებში. მეორადი ანალიზები მოიცავდა იმავე კომპოზიტს, რომელიც გაანალიზებული იყო სრული კოჰორტისთვის, რომელიც შემთხვევითი შერჩევის პრინციპით იყო შერჩეული (კვლევის საწყის ეტაპზე ან პირველ წელს) ეზეტიმიბისა და სიმვასტატინის (n = 4,650) ან პლაცებოს (n = 4,620) ჯგუფებში, ასევე ამ კომპონენტებს.

პირველადი საბოლოო წერტილის ანალიზმა აჩვენა, რომ ეზეტიმიბმა სიმვასტატინთან ერთად მნიშვნელოვნად შეამცირა ძირითადი სისხლძარღვოვანი მოვლენების რისკი (პლაცებოს ჯგუფში მოვლენები 749 პაციენტს აღენიშნებოდა, ეზეტიმიბთან და სიმვასტატინთან ერთად ჯგუფში 639 პაციენტთან შედარებით), ფარდობითი რისკის 16%-იანი შემცირებით (p=0.001).

მიუხედავად ამისა, კვლევის ეს დიზაინი არ ითვალისწინებდა მონოკომპონენტიანი ეზეტიმიბის ცალკეული წვლილის ეფექტურობას, რათა მნიშვნელოვნად შემცირებულიყო ქრონიკული თირკმლის დაავადების მქონე პაციენტებში ძირითადი სისხლძარღვოვანი მოვლენების რისკი.

ყველა რანდომიზებულ პაციენტში MVE-ს ინდივიდუალური კომპონენტები წარმოდგენილია მე–2 ცხრილში. ეზეტიმიბმა სიმვასტატინთან ერთად მნიშვნელოვნად შეამცირა ინსულტის და ნებისმიერი რევასკულარიზაციის რისკი, არალეტალური მიოკარდიუმის ინფარქტისა და გულის სიკვდილის დროს ეზეტიმიბთან ერთად სიმვასტატინის გამოყენების სასარგებლოდ უმნიშვნელო რიცხვითი განსხვავებებით.

ცხრილი 2

ძირითადი სისხლძარღვოვანი მოვლენები მკურნალობის ჯგუფის მიხედვით SHARP^a-ში ყველა რანდომიზებულ პაციენტში

შედეგი	ეზეტიმიბი 10 მგ სიმვასტატინ 20 მგ-თან ერთად (n = 4,650)	პლაცებო (n = 4,620)	რისკის კოეფიციენტი (95% Cl)	P- მნიშვნელობა
ძირითადი სისხლძარღვთა მოვლენები	701 (15.1%)	814 (17.6%)	0.85 (0.77-0.94)	0.001
არაფატალური MI	134 (2.9%)	159 (3.4%)	0.84 (0.66-1.05)	0.12
გულის სიკვდილი	253 (5.4%)	272 (5.9%	0.93 (0.78-1.10)	0.38
ნებისმიერი ინსულტი	171 (3.7%)	210 (4.5%)	0.81 (0.66-0.99)	0.038
არაჰემორაგიული ინსულტი	131 (2.8%)	174 (3.8%)	0.75 (0.60-0.94)	0.011
ჰემორაგიული ინსულტი	45 (1.0%)	37 (0.8%)	1.21 (0.78-1.86)	0.40
ნებისმიერი რევასკულარიზაცია	284 (6.1%)	352 (7.6%)	0.79 (0.68-0.93)	0.004
ძირითადი ათეროსკლეროზული მოვლენები (MAE)^b	526 (11.3%)	619 (13.4%)	0.83 (0.74-0.94)	0.002

a მკურნალობის განზრახვის ანალიზი ყველა SHARP პაციენტზე, რომლებიც რანდომიზებულნი იყვნენ ეზეტიმიბისა და სიმვასტატინის ან პლაცებოს კომბინაციაში საწყის ეტაპზე ან პირველ წელს

b MAE; განისაზღვრება, როგორც არალეტალური მიოკარდიუმის ინფარქტის, კორონარული სიკვდილის, არაჰემორაგიული ინსულტის ან ნებისმიერი რევასკულარიზაციის ერთობლიობა

ეზეტიმიბთან და სიმვასტატინთან კომბინაციით მიღწეული დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების ქოლესტერინის აბსოლუტური შემცირება უფრო დაბალი იყო პაციენტებში, რომლებსაც საწყის ეტაპზე დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების ქოლესტერინის (<2.5 მმოლ/ლ) დონე ჰქონდათ და დიალიზზე მყოფ პაციენტებში საწყის ეტაპზე, ვიდრე სხვა პაციენტებს, და ამ ორ ჯგუფში შესაბამისი რისკის შემცირება შესუსტებული იყო.

ჰომოზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემია (HoFH)

ორმაგად ბრმა, რანდომიზებულ, 12-კვირიან კვლევაში მონაწილეობდა 50 პაციენტი ჰომოსექსუალური ოჯახური ჰიპერგლიკემიის კლინიკური და/ან გენოტიპური დიაგნოზით, რომლებიც იღებდნენ ატორვასტატინს ან სიმვასტატინს (40 მგ) თანმხლები დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების აფერეზით ან მის გარეშე. ეზეტიმიბის ატორვასტატინთან (40 ან 80 მგ) ან სიმვასტატინთან (40 ან 80 მგ) ერთად მიღებამ მნიშვნელოვნად შეამცირა დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების დონე 15%-ით, სიმვასტატინის ან ატორვასტატინის მონოთერაპიის დოზის 40-დან 80 მგ-მდე გაზრდასთან შედარებით.

ჰომოზიგოტური სიტოსტეროლემია (ფიტოსტეროლემია

ორმაგად ბრმა, პლაცებო-კონტროლირებად, 8-კვირიან კვლევაში, ჰომოზიგოტური სიტოსტეროლემიის მქონე 37 პაციენტი შემთხვევითი შერჩევის პრინციპით შეირჩა 10 მგ ეზეტიმიბის (n = 30) ან პლაცებოს (n = 7) მისაღებად. ზოგიერთი პაციენტი იღებდა სხვა მკურნალობას (მაგ., სტატინებს, ფისებს). ეზეტიმიბმა მნიშვნელოვნად შეამცირა ორი ძირითადი მცენარეული სტეროლის, სიტოსტეროლის და კამპესტეროლის დონე, შესაბამისად, 21%-ით და 24%-ით საწყისი დონისგან. სიტოსტეროლის შემცირების გავლენა ამ პოპულაციაში ავადობასა და სიკვდილიანობაზე უცნობია.

აორტის სტენოზი

სიმვასტატინისა და ეზეტიმიბის გამოყენება აორტის სტენოზის სამკურნალოდ (SEAS) კვლევა იყო მრავალცენტრიანი, ორმაგად ბრმა, პლაცებო-კონტროლირებადი კვლევა საშუალო ხანგრძლივობით 4.4 წელი, რომელიც ჩატარდა 1,873 პაციენტზე ასიმპტომური აორტის სტენოზით (AS), რაც დადასტურდა დოპლეროგრაფიით გაზომილი აორტის პიკური ნაკადის სიჩქარით 2.5-დან 4.0 მ/წმ-მდე დიაპაზონში. კვლევაში მონაწილეობდნენ მხოლოდ ის პაციენტები, რომლებსაც არ სჭირდებოდათ სტატინებით მკურნალობა ათეროსკლეროზული გულ-სისხლძარღვთა დაავადების რისკის შესამცირებლად. პაციენტები შემთხვევითი შერჩევის პრინციპით შეირჩნენ 1:1 პროპორციით პლაცებოს ან ეზეტიმიბის 10 მგ და სიმვასტატინის 40 მგ დღეში ერთად მიღებისთვის.

პირველადი საბოლოო წერტილი იყო ძირითადი გულ-სისხლძარღვთა მოვლენების (MCE) ერთობლიობა, რომელიც მოიცავდა გულ-სისხლძარღვთა სიკვდილს, აორტის სარქვლის ჩანაცვლების (AVR) ოპერაციას, აორტის სტენოზით გამოწვეული შეგუბებითი უკმარისობის (CHF) განვითარებას, არალეტალური მიოკარდიუმის ინფარქტს, კორონარული არტერიის შუნტირებას (CABG), პერკუტანულ კორონარულ ინტერვენციას (PCI), არასტაბილური სტენოკარდიის გამო ჰოსპიტალიზაციას და არაჰემორაგიული ინსულტს. ძირითადი მეორადი საბოლოო წერტილები იყო პირველადი საბოლოო წერტილის მოვლენების კატეგორიების ქვეჯგუფების ერთობლიობა.

პლაცებოსთან შედარებით, ეზეტიმიბი/სიმვასტატინი 10/40 მგ-მა მნიშვნელოვნად არ შეამცირა MCE-ის რისკი. პირველადი შედეგი დაფიქსირდა ეზეტიმიბი/სიმვასტატინის ჯგუფში 333 პაციენტში (35.3%) და პლაცებოს ჯგუფში 355 პაციენტში (38.2%) (ეზეტიმიბი/სიმვასტატინის ჯგუფში საფრთხის თანაფარდობა, 0.96; 95%-იანი სანდოობის ინტერვალი, 0.83-დან 1.12-მდე; p = 0.59). აორტის სარქვლის ჩანაცვლება ჩატარდა ეზეტიმიბი/სიმვასტატინის ჯგუფში 267 პაციენტში (28.3%) და პლაცებოს ჯგუფში 278 პაციენტში (29.9%) (საფრთხის თანაფარდობა, 1.00; 95% CI, 0.84-დან 1.18-მდე; p = 0.97). ეზეტიმიბის/სიმვასტატინის ჯგუფში იშემიური გულ-სისხლძარღვთა მოვლენები უფრო ნაკლებ პაციენტს აღენიშნებოდა (n = 148), ვიდრე პლაცებოს ჯგუფში (n = 187) (საფრთხის თანაფარდობა, 0.78; 95% CI, 0.63-დან 0.97-მდე; p = 0.02), ძირითადად იმ პაციენტების მცირე რაოდენობის გამო, რომლებსაც ჩაუტარდათ კორონარული არტერიის შუნტირება.

სიმსივნე უფრო ხშირად ვითარდებოდა ეზეტიმიბის/სიმვასტატინის ჯგუფში (105 70-ის წინააღმდეგ, p = 0.01). ამ დაკვირვების კლინიკური მნიშვნელობა გაურკვეველია, რადგან უფრო დიდ SHARP კვლევაში კიბოს შემთხვევების მქონე პაციენტების საერთო რაოდენობა (438 ეზეტიმიბის/სიმვასტატინის ჯგუფში 439 პლაცებოს ჯგუფთან შედარებით) არ განსხვავდებოდა. გარდა ამისა, IMPROVE-IT კვლევაში ახალი ავთვისებიანი სიმსივნის მქონე პაციენტების საერთო რაოდენობა (853 ეზეტიმიბის/სიმვასტატინის ჯგუფში 863-ის წინააღმდეგ სიმვასტატინის ჯგუფში) მნიშვნელოვნად არ განსხვავდებოდა და შესაბამისად, SEAS კვლევის შედეგების დადასტურება SHARP-ით ან IMPROVE-IT-ით ვერ მოხერხდა.

5.2 ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

შეწოვა

პერორალური მიღების შემდეგ, ეზეტიმიბი სწრაფად შეიწოვება და ინტენსიურად კონიუგირდება ფარმაკოლოგიურად აქტიურ ფენოლური გლუკურონიდთან (ეზეტიმიბ-გლუკურონიდი). საშუალო მაქსიმალური კონცენტრაცია პლაზმაში (Cmax) მიიღწევა 1-2 საათის განმავლობაში ეზეტიმიბ-გლუკურონიდისთვის და 4-12 საათის განმავლობაში ეზეტიმიბისთვის. ეზეტიმიბის აბსოლუტური ბიოშეღწევადობის დადგენა შეუძლებელია, რადგან ნაერთი პრაქტიკულად უხსნადია ინექციისთვის შესაფერის წყალხსნარში.

საკვების ერთდროული მიღება (ცხიმიანი ან უცხიმო საკვები) გავლენას არ ახდენდა ეზეტიმიბის პერორალურ ბიოშეღწევადობაზე ეზეტიმიბის 10 მგ ტაბლეტების სახით მიღებისას. ეზეტიმიბის მიღება შესაძლებელია საკვებთან ერთად ან მის გარეშე.

განაწილება

ეზეტიმიბი და ეზეტიმიბ-გლუკურონიდი ადამიანის პლაზმის ცილებს უკავშირდება შესაბამისად 99.7%-ით და 88-დან 92%-მდე.

ბიოტრანსფორმაცია

ეზეტიმიბი ძირითადად მეტაბოლიზდება წვრილ ნაწლავსა და ღვიძლში გლუკურონიდის კონიუგაციის გზით (II ფაზის რეაქცია), რასაც მოჰყვება ნაღვლის გზით გამოყოფა. მინიმალური ჟანგვითი მეტაბოლიზმი (I ფაზის რეაქცია) დაფიქსირდა ყველა შეფასებულ სახეობაში. ეზეტიმიბი და ეზეტიმიბ-გლუკურონიდი არის პლაზმაში აღმოჩენილი ძირითადი წამლისგან მიღებული ნაერთები, რომლებიც შეადგენენ პლაზმაში არსებული პრეპარატის საერთო რაოდენობის დაახლოებით 10-20%-ს და 80-90%-ს, შესაბამისად. როგორც ეზეტიმიბი, ასევე ეზეტიმიბ-გლუკურონიდი ნელა გამოიყოფა პლაზმიდან, რაც გულისხმობს ნაწლავოჰეპატურ რეციკლირებას. ეზეტიმიბის და ეზეტიმიბ-გლუკურონიდის ნახევარგამოყოფის პერიოდი დაახლოებით 22 საათს შეადგენს.

გამოყოფა

ადამიანებში ¹⁴C ეზეტიმიბის (20 მგ) პერორალური მიღების შემდეგ, ეზეტიმიბის საერთო რაოდენობა პლაზმაში არსებული რადიოაქტივობის დაახლოებით 93%-ს შეადგენდა. 10-დღიანი შეგროვების პერიოდში, შეყვანილი რადიოაქტივობის დაახლოებით 78% და 11% შესაბამისად, განავალსა და შარდში იქნა აღმოჩენილი. 48 საათის შემდეგ, პლაზმაში რადიოაქტივობის დონეები არ დაფიქსირებულა.

სპეციალური პოპულაციები

პედიატრიული მოსახლეობა

ეზეტიმიბის ფარმაკოკინეტიკა მსგავსია 6 წლის და უფროსი ასაკის ბავშვებსა და მოზრდილებში. ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები 6 წელზე ნაკლები ასაკის პედიატრიულ პოპულაციაში არ არის ხელმისაწვდომი. პედიატრიულ და მოზარდ პაციენტებში კლინიკური გამოცდილება მოიცავს პაციენტებს, რომლებსაც აქვთ ჰომოსექსუალური ოჯახური ჰიპერპლაზია, ჰემოსექსუალური ოჯახური ჰიპერპლაზია ან სიტოსტეროლემია.

ხანდაზმულები

ეზეტიმიბის საერთო პლაზმური კონცენტრაცია დაახლოებით 2-ჯერ მაღალია ხანდაზმულებში (≥ 65 წელი), ვიდრე ახალგაზრდებში (18-დან 45 წლამდე). LDL-C-ის შემცირება და უსაფრთხოების პროფილი შედარებადია ხანდაზმულ და ახალგაზრდა სუბიექტებს შორის, რომლებიც ეზეტიმიბით მკურნალობენ. ამიტომ, ხანდაზმულებში დოზის კორექცია საჭირო არ არის.

ღვიძლის უკმარისობა

ეზეტიმიბის 10 მგ ერთჯერადი დოზის შემდეგ, ეზეტიმიბის საერთო AUC საშუალო მაჩვენებელი (AUC) დაახლოებით 1.7-ჯერ გაიზარდა ღვიძლის მსუბუქი უკმარისობის მქონე პაციენტებში (ჩაილდ პიუს ქულა 5 ან 6), ჯანმრთელ სუბიექტებთან შედარებით. 14-დღიან, მრავალჯერადი დოზის კვლევაში (10 მგ დღეში) ღვიძლის ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებში (ჩაილდ პიუს ქულა 7-დან 9-მდე), ეზეტიმიბის საერთო AUC საშუალო მაჩვენებელი დაახლოებით 4-ჯერ გაიზარდა 1-ელ და 14-ე დღეს ჯანმრთელ სუბიექტებთან შედარებით. ღვიძლის მსუბუქი უკმარისობის მქონე პაციენტებისთვის დოზის კორექცია საჭირო არ არის. ღვიძლის ზომიერი ან მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში ეზეტიმიბის გაზრდილი ზემოქმედების უცნობი ეფექტების გამო, ეზეტიმიბის გამოყენება ამ პაციენტებში რეკომენდებული არ არის (იხილეთ ნაწილი 4.4).

თირკმლის უკმარისობა

ეზეტიმიბის 10 მგ ერთჯერადი დოზის შემდეგ თირკმლის მწვავე დაავადების მქონე პაციენტებში (n = 8; საშუალო CrCl ≤ 30 მლ/წთ/1.73მ2), ეზეტიმიბის საშუალო AUC დაახლოებით 1.5-ჯერ გაიზარდა ჯანმრთელ სუბიექტებთან შედარებით (n = 9). ეს შედეგი კლინიკურად მნიშვნელოვნად არ ითვლება. თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებისთვის დოზის კორექცია საჭირო არ არის.

ამ კვლევაში მონაწილე დამატებით პაციენტს (რომელიც თირკმლის ტრანსპლანტაციის შემდეგ იღებდა რამდენიმე მედიკამენტს, მათ შორის ციკლოსპორინს) ეზეტიმიბის საერთო კონცენტრაციის 12-ჯერ მეტი ექსპოზიცია ჰქონდა.

სქესი

ეზეტიმიბის საერთო პლაზმური კონცენტრაციები ქალებში ოდნავ მაღალია (დაახლოებით 20%), ვიდრე მამაკაცებში. LDL-C-ის შემცირება და უსაფრთხოების პროფილი შედარებადია ეზეტიმიბით ნამკურნალებ მამაკაცებსა და ქალებში. ამიტომ, სქესის მიხედვით დოზის კორექცია საჭირო არ არის.

5.3 პრეკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები

ცხოველებზე ჩატარებულმა ეზეტიმიბის ქრონიკული ტოქსიკურობის კვლევებმა ტოქსიკური ეფექტების სამიზნე ორგანოები არ გამოავლინა. ძაღლებში, რომლებიც ოთხი კვირის განმავლობაში მკურნალობდნენ ეზეტიმიბით (≥ 0.03 მგ/კგ/დღეში), ქოლესტერინის კონცენტრაცია კისტოზურ ნაღვლის ბუშტში 2.5-დან 3.5-ჯერ გაიზარდა. თუმცა, ძაღლებზე ჩატარებულ ერთწლიან კვლევაში, რომლებსაც 300 მგ/კგ/დღეში დოზით იღებდნენ, ქოლელითიაზის ან სხვა ჰეპატობილიარული ეფექტების შემთხვევების ზრდა არ დაფიქსირებულა. ამ მონაცემების მნიშვნელობა ადამიანებისთვის უცნობია. ეზეტიმიბის თერაპიულ გამოყენებასთან დაკავშირებული ლითოგენური რისკის გამორიცხვა შეუძლებელია.

ეზეტიმიბისა და სტატინების ერთდროული მიღების კვლევებში დაფიქსირებული ტოქსიკური ეფექტები ძირითადად სტატინებთან ასოცირებული იყო. ზოგიერთი ტოქსიკური ეფექტი უფრო გამოხატული იყო, ვიდრე მხოლოდ სტატინებით მკურნალობის დროს დაფიქსირებული. ეს განპირობებულია ერთდროული მიღებისას ფარმაკოკინეტიკური და ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედებებით. კლინიკურ კვლევებში ასეთი ურთიერთქმედებები არ დაფიქსირებულა. მიოპათიები ვირთხებში გამოვლინდა მხოლოდ ადამიანის თერაპიულ დოზაზე რამდენჯერმე მაღალი დოზების ზემოქმედების შემდეგ (სტატინების AUC დონის დაახლოებით 20-ჯერ და აქტიური მეტაბოლიტების AUC დონის 500-დან 2000-ჯერ).

ინ ვივო და ინ ვიტრო ანალიზების სერიაში ეზეტიმიბმა, როგორც დამოუკიდებლად, ასევე სტატინებთან ერთად მიღებისას, არ გამოავლინა გენოტოქსიკურობის პოტენციალი. ეზეტიმიბზე ჩატარებულმა ხანგრძლივმა კანცეროგენულობის ტესტებმა უარყოფითი შედეგი აჩვენა.

ეზეტიმიბს არანაირი გავლენა არ მოუხდენია მამრი ან მდედრი ვირთხების ნაყოფიერებაზე, არც ვირთხებსა და კურდღლებში აღმოჩნდა მისი ტერატოგენული ეფექტი და არც პრენატალურ ან პოსტნატალურ განვითარებაზე. ეზეტიმიბი კვეთს პლაცენტარულ ბარიერს ორსულ ვირთხებსა და კურდღლებში, რომლებსაც მიეცათ 1,000 მგ/კგ/დღეში მრავალჯერადი დოზა. ეზეტიმიბისა და სტატინების ერთად მიღება ვირთხებში ტერატოგენული არ იყო. ორსულ კურდღლებში დაფიქსირდა ჩონჩხის დეფორმაციების მცირე რაოდენობა (გულმკერდის და კაუდალური მალების შერწყმა, კაუდალური მალების რაოდენობის შემცირება).

ეზეტიმიბისა და ლოვასტატინის ერთდროულმა მიღებამ გამოიწვია ემბრიოლეტალური ეფექტები.

6. ფარმაცევტული მახასიათებლები

6.1 დამხმარე ნივთიერებების ჩამონათვალი

ლაქტოზის მონოჰიდრატი

მიკროკრისტალური ცელულოზა

კროსკარმელოზა ნატრიუმი

პოვიდონი (K29/32)

ნატრიუმის ლაურილსულფატი

მაგნიუმის სტეარატი [მცენარეული]

6.2 შეუთავსებლობები

არ მოიპოვება.

6.3 შენახვის ვადა