პემეტრექსედი რომფარ 500მგ #1ფლ

ფურცელი-ჩანართი

სამკურნალო პროდუქტის დასახელება

პემეტრექსედი რომფარმი 500 მგ ფხვნილი კონცენტრატისთვის საინფუზიო ხსნარის მოსამზადებლად

საერთაშორისო არადაპატენტებული დასახელება

დინატრიუმ პემეტრექსედი

ფარმაცევტული ფორმა

ფხვნილი კონცენტრატისთვის საინფუზიო ხსნარის მოსამზადებლად.

თეთრიდან ღია მოყვითალო ან მწვანე-მოყვითალო ფერამდე ლიოფილიზირებული ფხვნილი.

შემადგენლობა

თითოეული ფლაკონი შეიცავს 500 მგ პემეტრექსედს (დინატრიუმ პემეტრექსედის სახით).

აღდგენის შემდეგ (იხილეთ ნაწილი განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები განადგურებისას და სხვა დამუშავებისას), თითოეული ფლაკონი შეიცავს 25 მგ/მლ პემეტრექსედს.

დამხმარე ნივთიერება ცნობილი ეფექტით

თითოეული ფლაკონი შეიცავს დაახლოებით 54 მგ ნატრიუმს.

დამხმარე ნივთიერებების ჩამონათვალი

მანიტოლი

მარილმჟავა (pH რეგულირებისთვის)

ნატრიუმის ჰიდროქსიდი (pH რეგულირებისთვის)

ფარმაცევტული ჯგუფი და ათქ კოდი:

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ანტინეოპლაზური საშუალებები, ფოლის მჟავას ანალოგები,

ათქ კოდი: L01BA04

ფარმაკოლოგიური თვისებები

ფარმაკოდინამიკური თვისებები

პემეტრექსედი არის მრავალმიზნობრივი კიბოს საწინააღმდეგო ანტიფოლატური საშუალება, რომელიც ახორციელებს თავის მოქმედებას უჯრედების რეპლიკაციისთვის აუცილებელი ძირითადი ფოლატ–დამოკიდებული მეტაბოლური პროცესების დარღვევით.

In vitro კვლევებმა აჩვენა, რომ პემეტრექსედი მოქმედებს როგორც მრავალმიზნობრივი ანტიფოლატი და აინჰიბირებს თიმიდილატსინთაზას (TS), დიჰიდროფოლატრედუქტაზას (DHFR) და გლიცინამიდ–რიბონუკლეოტიდ–ფორმილტრანსფერაზას (GARFT), რომლებიც ძირითადი ფოლატ-დამოკიდებული ფერმენტებია თიმიდინის და პურინული ნუკლეოტიდების de novo ბიოსინთეზისთვის. პემეტრექსედი ტრანსპორტირდება უჯრედებში როგორც რედუცირებული ფოლატის გადამტანის, ასევე მემბრანული ფოლატ–მბმელი პროტეინული ტრანსპორტული სისტემების დახმარებით. უჯრედში მოხვედრისას პემეტრექსედი სწრაფად და ეფექტურად გარდაიქმნება პოლიგლუტამატურ ფორმებად ფერმენტ ფოლილპოლიგლუტამატსინთეტაზას მეშვეობით. პოლიგლუტამატური ფორმები ნარჩუნდება უჯრედებში და წარმოადგენენ TS და GARFT-ის კიდევ უფრო ძლიერ ინჰიბიტორებს. პოლიგლუტამაცია არის დროზე და კონცენტრაციაზე დამოკიდებული პროცესი, რომელიც ვითარდება სიმსივნურ უჯრედებში და, ნაკლებად, ნორმალურ ქსოვილებში. პოლიგლუტამატირებულ მეტაბოლიტებს აქვთ გაზრდილი უჯრედშიდა ნახევარგამოყოფის პერიოდი, რაც იწვევს წამლის გახანგრძლივებულ მოქმედებას ავთვისებიან უჯრედებში.

ევროპის მედიკამენტების სააგენტომ უარი თქვა კვლევის შედეგების წარდგენის ვალდებულებაზე პემეტრექსედის შემცველი რეფერენტული სამკურნალო პროდუქტის გამოყენებით პედიატრიული პოპულაციის ყველა ქვეჯგუფში წარმოდგენილი ჩვენების მიხედვით (იხილეთ ნაწილი დოზირება და მიღების წესი პედიატრიული გამოყენების შესახებ ინფორმაციისთვის).

კლინიკური ეფექტურობა

მეზოთელიომა

EMPHACIS, მულტიცენტრული, რანდომიზებული, ერთმაგი ბრმა მე–3 ფაზის კვლევა პემეტრექსედს პლუს ცისპლატინის შედარებისას ცისპლატინთან პაციენტებში პლევრის ავთვისებიანი მეზოთელიომით, რომლებსაც ადრე არ გაუვლიათ ქიმიოთერაპია, აჩვენა, რომ პაციენტებს, რომლებიც მკურნალობდნენ პემეტრექსედით და ცისპლატინით, ჰქონდათ კლინიკურად მნიშვნელოვანი 2.8 თვიანი საშუალო გადარჩენადობის უპირატესობა მხოლოდ ცისპლატინის მიმღებ პაციენტებთან შედარებით.

კვლევის დროს, პაციენტების თერაპიაში შეყვანილ იქნა ფოლის მჟავას და B₁₂ ვიტამინის დაბალი დოზის დანამატები ტოქსიკურობის შესამცირებლად. ამ კვლევის პირველადი ანალიზი ჩატარდა ყველა პაციენტის პოპულაციაში, რომლებიც რანდომულად განაწილდნენ სამკურნალო ჯგუფში, რომლებიც იღებდნენ საკვლევ პრეპარატს (რანდომიზებული და ნამკურნალები). ქვეჯგუფის ანალიზი ჩატარდა პაციენტთა მიმართებაში, რომლებიც იღებდნენ ფოლის მჟავას და ვიტამინ B₁₂ დანამატის სახით საკვლევი თერაპიის მთელი კურსის განმავლობაში (დანამატის სრულად მიმღები). ეფექტურობის ამ ანალიზის შედეგები შეჯამებულია ქვემოთ მოცემულ ცხრილში:

ცხრილი 1 . პემეტრექსედს პლუს ცისპლატინის ეფექტურობა ცისპლატინთან შედარებით პლევრის ავთვისებიანი მეზოთელიომის დროს

	რანდომიზებული და ნამკურნალები პაციენტები		დანამატის სრულად მიმღები
ეფექტურობის მაჩვენებელი	პემეტრექსედი/ ცისპლატინი (N = 226)	ცისპლატინი (N = 222)	პემეტრექსედი/ცისპლატინი (N = 168)	ცისპლატინი (N = 163)
საერთო გადარჩენადობის მედიანა (თვეები)	12.1 (10.0‑14.4)	9.3 (7.8‑10.7)	13.3 (11.4‑14.9)	10.0 (8.4‑11.9)
ლოგრანკის p - მნიშვნელობაა	0.020		0.051
სიმსივნის პროგრესირებამდე დროის მედიანა (თვეები) (95 % CI)	5.7 (4.9‑6.5)	3.9 (2.8‑4.4)	6.1 (5.3‑7.0)	3.9 (2.8‑4.5)
ლოგრანკის p - მნიშვნელობაა	0.001		0.008
მკურნალობის არაეფექტურობამდე დრო (თვეები) (95 % CI)	4.5 (3.9‑4.9)	2.7 (2.1‑2.9)	4.7 (4.3‑5.6)	2.7 (2.2‑3.1)
ლოგრანკის p - მნიშვნელობაა	0.001		0.001
პასუხის ზოგადი სიხშირებ (95 % CI)	41.3 % (34.8‑48.1)	16.7 % (12.0‑22.2)	45.5 % (37.8‑53.4)	19.6 % (13.8‑26.6)
ფიშერის ზუსტი p - მნიშვნელობაა	< 0.001		< 0.001

აბრევიატურა: CI = ნდობის ინტერვალი

^ა p-მნიშვნელობა ეხება შედარებას ჯგუფებს შორის.

^ბპემეტრექსედის/ცისპლატინის ჯგუფში, რანდომიზებული და ნამკურნალები (N = 225) და დანამატის სრულად მიმღები (N = 167)

კლინიკურად მნიშვნელოვანი სიმპტომების (ტკივილი და ქოშინი) სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება, რომელიც დაკავშირებულია პლევრის ავთვისებიან მეზოთელიომასთან პემეტრექსედის/ცისპლატინის ჯგუფში (212 პაციენტი) მხოლოდ ცისპლატინის ჯგუფთან (218 პაციენტი) შედარებით, ნაჩვენები იყო ფილტვის კიბოს სიმპტომების სკალის გამოყენებით. ასევე დაფიქსირდა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავებები ფილტვის ფუნქციის ტესტებში. განცალკევება სამკურნალო ჯგუფებს შორის მიღწეულ იქნა ფილტვის ფუნქციის გაუმჯობესების საშუალებით პემეტრექსედის/ცისპლატინის ჯგუფში და ფილტვის ფუნქციის გაუარესების საშუალებით საკონტროლო ჯგუფში დროთა განმავლობაში.

შეზღუდულია მონაცემები პლევრის ავთვისებიანი მეზოთელიომის მქონე პაციენტებზე, რომლებსაც მკურნალობდნენ მხოლოდ პემეტრექსედით. პემეტრექსედი 500 მგ/მ² დოზით შესწავლილი იყო მონოთერაპიული საშუალების სახით 64 პაციენტში პლევრის ავთვისებიანი მეზოთელიომით, რომლებსაც ადრე არ გაუვლიათ ქიმიოთერაპია. პასუხის ზოგადი სიხშირე იყო 14.1%.

NSCLC, მეორე ხაზის მკურნალობა

პემეტრექსედის მულტიცენტრულმა, რანდომიზებულმა, ღია მე-3 ფაზის კვლევამ დოცეტაქსელთან შედარებით პაციენტებში ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზური NSCLC-ით, წინა ქიმიოთერაპიის შემდეგ, აჩვენა გადარჩენადობის დროის მედიანა 8.3 თვე პაციენტებისთვის, რომლებიც მკურნალობდნენ პემეტრექსედით (განზრახული მკურნალობის პოპულაცია n = 283) და 7.9 თვე პაციენტებისთვის, რომლებიც მკურნალობდნენ დოცეტაქსელით (ITT n = 288). წინა ქიმიოთერაპია არ მოიცავდა პემეტრექსედს. NSCLC–ს ჰისტოლოგიის ზემოქმედების ანალიზი მკურნალობის ეფექტზე საერთო გადარჩენადობის მხრივ მოწმობდა პემეტრექსედის სასარგებლოდ დოცეტაქსელთან შედარებით, გარდა უპირატესად ბრტყელუჯრედოვანი ჰისტოლოგიის (n = 399, 9.3 შედარებით 8.0 თვესთან, კორექტირებული HR = 0.78; 95% CI = 0.61. p = 0.047) და იყო დოცეტაქსელის სასარგებლოდ ბრტყელუჯრედოვანი კიბოს ჰისტოლოგიისას (n = 172, 6.2 შედარებით 7.4 თვესთან, კორექტირებული HR = 1.56; 95% CI = 1.08–2.26, p = 0.018). პემეტრექსედის უსაფრთხოების პროფილისთვის კლინიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავებები ჰისტოლოგიურ ქვეჯგუფებში არ აღნიშნულა.

შეზღუდული კლინიკური მონაცემები ცალკეული რანდომიზებული, მე-3 ფაზის, კონტროლირებადი კვლევიდან ვარაუდობს, რომ პემეტრექსედის ეფექტურობის მონაცემები (საერთო გადარჩენადობა, პროგრესირების გარეშე გადარჩენადობა) მსგავსია პაციენტებში, რომლებიც ადრე მკურნალობდნენ დოცეტაქსელით (n = 41) და პაციენტებში, რომლებმაც არ მიიღეს წინა მკურნალობა დოცეტაქსელით (n = 540).

ცხრილი 2 . პემეტრექსედის დოცეტაქსელთან შედარებით ეფექტურობა NSCLC–ITT პოპულაციაში

	პემეტრექსედი	დოცეტაქსელი
გადარჩენადობის დრო ( თვეები) • მედიანა (m) • 95 % CI მედიანასთვის • HR • 95 % CI HR–სთვის • p-მნიშვნელობის არანაკლები ეფექტურობა (HR)	(n = 283) 8.3 (7.0‑9.4)	(n = 288) 7.9 (6.3‑9.2)
	0.99 (0.82‑1.20) 0.226
პროგრესირების გარეშე გადარჩენადობა (თვეები) • მედიანა • HR (95 % CI)	(n = 283) 2.9	(n = 288) 2.9
	0.97 (0.82‑1.16)
დრო თერაპიის არაეფექტურობის კონსტატაციამდე (TTTF – თვეები ) • მედიანა • HR (95 % CI)	(n = 283) 2.3	(n = 288) 2.1
	0.84 (0.71‑0.997)
პასუხი (n: კვალიფიცირებული პასუხისთვის) • პასუხის სიჩქარე (%) (95 % CI) • სტაბილური დაავადება (%)	(n = 264) 9.1 (5.9‑13.2) 45.8	(n = 274) 8.8 (5.7‑12.8) 46.4

აბრევიატურები: CI = ნდობის ინტერვალი; HR = რისკების თანაფარდობა; ITT = განზრახული მკურნალობა; n = მოსახლეობის საერთო რაოდენობა.

NSCLC, პირველი ხაზის მკურნალობა

პემეტრექსედს პლუს ცისპლატინის მულტიცენტრული, რანდომიზირებული, ღია, მე-3 ფაზის კვლევამ გემციტაბინს პლუს ცისპლატინთან შედარებით, პაციენტებში ლოკალურად გავრცელებული ან მეტასტაზური (სტადია IIIb ან IV) არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოთი (NSCLC), რომლებსაც ადრე არ გაუვლიათ ქიმიოთერაპია, აჩვენა, რომ პემეტრექსედს პლუს ცისპლატინმა (განზრახული მკურნალობის [ITT] პოპულაცია n = 862) მიაღწია თავის პირველად საბოლოო წერტილს და აჩვენა კლინიკური ეფექტურობა, რომელიც მსგავსია გემციტაბინს პლუს ცისპლატინის (ITT n = 863) საერთო გადარჩენადობის მხრივ (კორექტირებული რისკების თანაფარდობა 0.94; 95% CI = 0.84–1.05). ამ კვლევაში ჩართულ ყველა პაციენტს ჰქონდა ECOG ეფექტიანობის სტატუსი 0 ან 1.

ეფექტურობის პირველადი ანალიზი დაფუძნებული იყო ITT პოპულაციაზე. ეფექტურობის ძირითადი საბოლოო წერტილების მგრძნობელობის ანალიზი ასევე შეფასებული იყო პროტოკოლის მიხედვით კვალიფიცირებულ (PQ) პოპულაციაზე. ეფექტურობის ანალიზები PQ პოპულაციაზე გამოყენებით შეესაბამება ITT პოპულაციის ანალიზებს და ადასტურებს AC-ის არანაკლებ ეფექტურობას GC-სთან შედარებით.

პროგრესირების გარეშე გადარჩენადობა (PFS) და პასუხის საერთო სიჩქარე მსგავსი იყო მკურნალობის ჯგუფებს შორის: PFS მედიანა იყო 4.8 თვე პემეტრექსედს პლუს ცისპლატინისთვის, შედარებით 5.1 თვესთან გემციტაბინს პლუს ცისპლატინისთვის (კორექტირებული რისკების თანაფარდობა 1.04; 95% CI = 0.94–1.15), და საერთო პასუხის სიჩქარე იყო 30.6 % (95 % CI = 27.3– 33.9) პემეტრექსედს პლუს ცისპლატინისთვის შედარებით 28.2%–თან (95 % CI = 25.0–31.4) გემციტაბინს პლუს ცისპლატინისთვის. PFS მონაცემები ნაწილობრივ დადასტურდა დამოუკიდებელი მიმოხილვით (400/1725 პაციენტი რანდომულად შეირჩა მიმოხილვისთვის).

საერთო გადარჩენადობაზე NSCLC ჰისტოლოგიის ზემოქმედების ანალიზმა აჩვენა კლინიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავებები გადარჩენადობაში ჰისტოლოგიის მიხედვით, იხილეთ ქვემოთ მოცემული ცხრილი.

ცხრილი 3 . პემეტრექსედს + ცისპლატინის ეფექტურობა შედარებით გემციტაბინის + ცისპლატინთან პირველი ხაზის მკურნალობაში ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს დროს - ITT პოპულაცია და ჰისტოლოგიის ქვეჯგუფები.

ITT პოპულაცია და ჰისტოლოგიის ქვეჯგუფები	საერთო გადარჩენადობის მედიანა თვეებში (95 % CI)				კორექტირებული რისკების თანაფარდობა (HR) (95 % CI)	p- მნიშვნელობის უპირატესობა
	პემეტრექსედი+ ცისპლატინი		გემციტაბინი + ცისპლატინი
ITT პოპულაცია (N = 1725)	10.3 (9.8‑11.2)	N = 862	10.3 (9.6‑10.9)	N = 863	0.94ა (0.84‑1.05)	0.259
ადენოკარცინომა (N = 847)	12.6 (10.7‑13.6)	N = 436	10.9 (10.2‑11.9)	N = 411	0.84 (0.71‑0.99)	0.033
მსხვილუჯრედოვანი (N = 153)	10.4 (8.6‑14.1)	N = 76	6.7 (5.5‑9.0)	N = 77	0.67 (0.48‑0.96)	0.027
სხვა (N = 252)	8.6 (6.8‑10.2)	N = 106	9.2 (8.1‑10.6)	N = 146	1.08 (0.81‑1.45)	0.586
ბრტყელუჯრედოვანი (N = 473)	9.4 (8.4‑10.2)	N = 244	10.8 (9.5 ‑12.1)	N = 229	1.23 (1.00‑1.51)	0.050

აბრევიატურები: CI = ნდობის ინტერვალი; ITT = განზრახული მკურნალობა; N = პოპულაციის საერთო რაოდენობა.

^ა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი არანაკლები ეფექტურობისთვის, ამავდროულად მთლიანი ნდობის ინტერვალი HR-ისთვის საკმაოდ დაბალია 1.17645 არანაკლები ეფექტურობის ზღვარზე (p <0.001).

კაპლან მეიერის საერთო გადარჩენადობის გრაფიკები ჰისტოლოგიის მიხედვით

	ადენოკარცინომა		მსხვილუჯრედოვანი კარცინომა
გადარჩენადობის ალბათობა		გადარჩენადობის ალბათობა
	გადარჩენადობის დრო		გადარჩენადობის დრო

პემეტრექსედს პლუს ცისპლატინის უსაფრთხოების პროფილში კლინიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავებები ჰისტოლოგიურ ქვეჯგუფებში არ აღინიშნებოდა.

პაციენტებს, რომლებსაც მკურნალობდნენ პემეტრექსედით და ცისპლატინით, ესაჭიროებოდათ ნაკლები რაოდენობის ტრანსფუზია (16.4% შედარებით 28.9%–თან, p <0.001), სისხლის წითელი უჯრედების ტრანსფუზია (16.1% შედარებით 27.3%-თან, p <0.001) და თრომბოციტების ტრანსფუზია (1.8% შედარებით 4.5%–თან, p = 0.002). პაციენტებს ასევე ესაჭიროებოდათ ერითროპოეტინის/დარბოპოეტინის (10.4% შედარებით 18.1%-თან, p <0.001), G-CSF/GM-CSF (3.1% შედარებით 6.1%-თან, p=0.004) და რკინის პრეპარატების (4.3% შედარებით 7.0%-თან, p = 0.021) უფრო ნაკლები შეყვანა.

NSCLC, შემანარჩუნებელი მკურნალობა

JMEN

მულტიცენტრული, რანდომიზებული, ორმაგი-ბრმა, პლაცებო-კონტროლირებადი მე-3 ფაზის კვლევა (JMEN) ადარებდა შემანარჩუნებელი მკურნალობის ეფექტურობას და უსაფრთხოებას პემეტრექსედს პლუს საუკეთესო შემანარჩუნებელი თერაპიის (BSC) მიღებისას (n = 441) პლაცებოსთან პლუს BSC (n = 222) პაციენტებში ადგილობრივად გავრცელებული (სტადია IIIB) ან მეტასტაზური (IV სტადია) ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოთი (NSCLC), რომლებიც არ პროგრესირებდნენ პირველი ხაზის ორმაგი თერაპიის 4 ციკლის შემდეგ, რომელიც შეიცავდა ცისპლატინს ან კარბოპლატინს გემციტაბინთან, პაკლიტაქსელთან ან დოცეტაქსელთან ერთად. პემეტრექსედის შემცველი პირველი რიგის ორმაგი თერაპია არ იყო ჩართული. ამ კვლევაში ჩართულ ყველა პაციენტს ჰქონდა ECOG ეფექტიანობის სტატუსი 0 ან 1. პაციენტები იღებდნენ შემანარჩუნებელ მკურნალობას დაავადების პროგრესირებამდე. ეფექტურობა და უსაფრთხოება გაზომილი იყო რანდომიზაციის მომენტიდან პირველი ხაზის (ინდუქციური) თერაპიის დასრულების შემდეგ. პაციენტებმა მიიღეს შემანარჩუნებელი მკურნალობის პემეტრექსედთან ერთად საშუალოდ 5 ციკლი და პლაცებოს 3.5 ციკლი. სულ 213 პაციენტმა (48.3%) დაასრულა ≥ 6 ციკლი და სულ 103 პაციენტმა (23.4%) დაასრულა პემეტრექსედით მკურნალობის ≥ 10 ციკლი.

კვლევამ მიაღწია თავის პირველად საბოლოო წერტილს და აჩვენა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება PFS-ში პემეტრექსედის ჯგუფში პლაცებოს ჯგუფთან შედარებით (n = 581, დამოუკიდებლად შემოწმებული პოპულაცია; მედიანა 4.0 თვე და 2.0 თვე, შესაბამისად) (რისკების თანაფარდობა = 0.60, 95 % CI = 0.49-0.73, p < 0.00001). პაციენტის სკანირების დამოუკიდებელმა მიმოხილვამ დაადასტურა PFS-ის მკვლევარის მიერ შეფასების შედეგები. OS-ის მედიანა მთლიანი პოპულაციისთვის (n = 663) იყო 13.4 თვე პემეტრექსედის ჯგუფისთვის და 10.6 თვე პლაცებოს ჯგუფისთვის, რისკების თანაფარდობა = 0.79 (95 % CI = 0.65-0.95, p = 0.01192).

პემეტრექსედის სხვა კვლევებთან შესაბამისად, JMEN-ში აღინიშნა სხვაობა ეფექტურობაში NSCLC ჰისტოლოგიის მიხედვით. პაციენტებისთვის NSCLC-ით, გარდა უპირატესად ბრტყელუჯრედოვანი ჰისტოლოგიის (n = 430, დამოუკიდებლად განხილული პოპულაცია) PFS მედიანა შეადგენდა 4.4 თვეს პემეტრექსედის ჯგუფისთვის და 1.8 თვეს პლაცებოს ჯგუფისთვის, რისკების თანაფარდობა = 0.47 (95% CI = 0.37-0.60, p = 0.00001). OS მედიანა პაციენტებისთვის NSCLC-ით, გარდა უპირატესად ბრტყელუჯრედოვანი ჰისტოლოგიის (n = 481), იყო 15.5 თვე პემეტრექსედის ჯგუფისთვის და 10.3 თვე პლაცებოს ჯგუფისთვის, რისკების თანაფარდობა = 0.70 (95% CI = 0.56-0.80, p = 0.002). ინდუქციური ფაზის ჩათვლით, OS მედიანა პაციენტებისთვის NSCLC-ით, გარდა უპირატესად ბრტყელუჯრედოვანი ჰისტოლოგიის, შეადგენდა 18.6 თვეს პემეტრექსედის ჯგუფისთვის და 13.6 თვეს პლაცებოს ჯგუფისთვის, რისკების თანაფარდობა = 0.71 (95% CI = 0.56-0.88, p = 0.002).

PFS და OS შედეგებმა პაციენტებში ბრტყელუჯრედოვანი ჰისტოლოგიით არ აჩვენა პემეტრექსედის უპირატესობა პლაცებოსთან შედარებით.

პემეტრექსედის უსაფრთხოების პროფილის კლინიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავებები ჰისტოლოგიურ ქვეჯგუფებში არ აღინიშნა.

JMEN: პროგრესირების გარეშე გადარჩენ ადობ ის (PFS) და საერთო გადარჩენ ადობ ის კაპლან მ ე იერი ს გრაფიკები პემეტრექსედი პლაცებოს თან შედარებით პაციენტებში NSCLC-ით, გარდა უპირატესად ბრტყელუჯრედოვანი ჰისტოლოგიის:

	პროგრესირების გარეშე გადარჩენ ადობა		საერთო გადარჩენადობა
PFS ალბათობა		OS ალბათობა
	PFS დრო (თვეები)		OS დრო (თვეები)

PARAMOUNT

მულტიცენტრულმა, რანდომიზებულმა, ორმაგ-ბრმამ, პლაცებო-კონტროლირებადმა მე-3 ფაზის კვლევამ (PARAMOUNT) შეადარა პემეტრექსედით პლუს BSC (n = 359) შემანარჩუნებელი მკურნალობის გაგრძელების ეფექტურობა და უსაფრთხოება პლაცებოსთან პლუს BSC (n = 180) პაციენტებში ადგილობრივად გავრცელებული (სტადია IIIB) ან მეტასტაზური (IV სტადია) NSCLC-ით, გარდა უპირატესად ბრტყელუჯრედოვანი ჰისტოლოგიის, რომლებშიც არ აღინიშნებოდა პროგრესირება პემეტრექსედის ცისპლატინთან კომბინაციაში პირველი ხაზის ორმაგი თერაპიის 4 ციკლის შემდეგ. 939 პაციენტიდან, რომლებიც მკურნალობდნენ პემეტრექსედს პლუს ცისპლატინის ინდუქციით, 539 პაციენტი რანდომიზებული იყო შემანარჩუნებელ მკურნალობაზე პემეტრექსედით ან პლაცებოთი. რანდომიზებული პაციენტებიდან 44.9%-ს ჰქონდა სრული/პარციალური პასუხი და 51.9%-ს ჰქონდა სტაბილური დაავადების პასუხი პემეტრექსედს პლუს ცისპლატინის ინდუქციაზე. შემანარჩუნებელ მკურნალობაზე რანდომიზებულ პაციენტებს მოეთხოვებოდათ ECOG-ის ეფექტიანობის სტატუსი 0 ან 1. მედიანური დრო პემეტრექსედს პლუს ცისპლატინით ინდუქციური თერაპიის დაწყებიდან შემანარჩუნებელი მკურნალობის დაწყებამდე იყო 2.96 თვე, როგორც პემეტრექსედის, ასევე პლაცებოს ჯგუფში. რანდომიზებული პაციენტები იღებდნენ შემანარჩუნებელ მკურნალობას დაავადების პროგრესირებამდე. ეფექტურობა და უსაფრთხოება გაზომილი იყო რანდომიზაციის მომენტიდან პირველი ხაზის (ინდუქციური) თერაპიის დასრულების შემდეგ. პაციენტებმა მიიღეს პემეტრექსედით შემანარჩუნებელი მკურნალობის საშუალოდ 4 ციკლი და პლაცებოსი 4 ციკლი. სულ 169 პაციენტმა (47.1%) დაასრულა პემეტრექსედით შემანარჩუნებელი მკურნალობის ≥ 6 ციკლი, რაც წარმოადგენს პემეტრექსედის სულ მცირე 10 სრულ ციკლს.

კვლევამ მიაღწია თავის პირველად საბოლოო წერტილს და აჩვენა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება PFS-ში პემეტრექსედის ჯგუფში პლაცებოს ჯგუფთან შედარებით (n = 472, დამოუკიდებლად შემოწმებული პოპულაცია; მედიანა 3.9 თვე და 2.6 თვე, შესაბამისად) (რისკების თანაფარდობა = 0.64, 95 % CI = 0.51-0.81, p = 0.0002). პაციენტის სკანირების დამოუკიდებელმა მიმოხილვამ დაადასტურა მკვლევარის მიერ PFS-ის შეფასების შედეგები. რანდომიზებული პაციენტებისთვის, როგორც გაზომილი იყო პემეტრექსედს პლუს ცისპლატინის პირველი ხაზის ინდუქციური მკურნალობის დაწყებიდან, მკვლევარის მიერ შეფასებული PFS მედიანა შეადგენდა 6.9 თვეს პემეტრექსედის ჯგუფისთვის და 5.6 თვეს პლაცებოს ჯგუფისთვის (რისკების თანაფარდობა = 0.59, 95% CI = 0.47-0.74).

პემეტრექსედს პლუს ცისპლატინის ინდუქციის შემდეგ (4 ციკლი), პემეტრექსედით მკურნალობა სტატისტიკურად აღემატებოდა პლაცებოს OS-ს მხრივ (მედიანა 13.9 თვე შედარებით 11.0 თვესთან, რისკების თანაფარდობა = 0.78, 95 % CI = 0.64-0.96, p = 0.0195). ამ საბოლოო გადარჩენადობის ანალიზის დროს, პაციენტების 28.7% ცოცხალი იყო ან გაეთიშნენ დაკვირვებას პემეტრექსედის ჯგუფში, პლაცებოს ჯგუფში 21.7%-თან შედარებით. პემეტრექსედის ფარდობითი სამკურნალო ეფექტი შინაგანად შეთანხმებული იყო ქვეჯგუფებში (დაავადების სტადიის, ინდუქციური პასუხის, ECOG PS-ის, მწეველობის სტატუსის, სქესის, ჰისტოლოგიის და ასაკის ჩათვლით) და იმის მსგავსი იყო, რაც დაფიქსირდა OS და PFS არაკორექტირებულ ანალიზებში. პემეტრექსედზე მყოფი პაციენტებისთვის 1 წლიანი და 2 წლიანი გადარჩენადობის მაჩვენებელი შეადგენდა 58 %-ს და 32 %-ს, შესაბამისად, 45 %-თან და 21 %-თან შედარებით პლაცებოზე მყოფი პაციენტებისთვის. პემეტრექსედს პლუს ცისპლატინით პირველი ხაზის ინდუქციური მკურნალობის დაწყებიდან, პაციენტების OS-ის მედიანური მაჩვენებელი შეადგენდა 16.9 თვეს პემეტრექსედის ჯგუფში და 14.0 თვეს პლაცებოს ჯგუფში (რისკების თანაფარდობა = 0.78, 95% CI = 0.64-0.96). პაციენტების პროცენტი, რომლებმაც მიიღეს კვლევის შემდგომი მკურნალობა, იყო 64.3% პემეტრექსედისთვის და 71.7% პლაცებოსთვის.

PARAMOUNT: კაპლან მ ე იერის გრაფიკი პროგრესირების გარეშე გადარჩენ ადობ ის თვის (PFS) და საერთო გადარჩენ ადობ ის თვის (OS) პემეტრექსედ ით შე მა ნარჩუნებ ელი თერაპიის გაგრძელებესთვის პლაცებოსთან შედარებით NSCLC -ს მქონე პაციენტებში, გარდა ძირითადად ბრტყელუჯრედოვანი ჰისტოლოგი ი ს ა (გაზომილი რანდომიზ აციის საფუძველზე )

	პროგრესირების გარეშე გადარჩენ ადობა			საერთო გადარჩენადობა
PFS ალბათობა			OS ალბათობა
	PFS დრო (თვეები)			OS დრო (თვეები)

პემეტრექსედის შემანარჩუნებელი თერაპიის უსაფრთხოების პროფილები ორი კვლევიდან JMEN და PARAMOUNT მსგავსი იყო.

ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

პემეტრექსედის ფარმაკოკინეტიკური თვისებები ერთჯერადი შეყვანის შემდეგ შეფასებული იყო 426 ონკოლოგიურ პაციენტში, სხვადასხვა სოლიდური სიმსივნეებით, დოზების დიაპაზონში 0.2-დან 838 მგ/მ²-მდე, 10 წუთიანი პერიოდის განმავლობაში ინფუზიით. პემეტრექსედს გააჩნია წონასწორულ მდგომარეობაში განაწილების მოცულობა 9 ლ/მ². In vitro კვლევებმა აჩვენა, რომ პემეტრექსედი დაახლოებით 81%-ით უკავშირდება პლაზმის ცილებს. სხვადასხვა ხარისხის თირკმლის უკმარისობა მნიშვნელოვნად არ მოქმედებს შეკავშირებაზე. პემეტრექსედი შეზღუდულად ექვემდებარება მეტაბოლიზმს ღვიძლში. პემეტრექსედი ძირითადად გამოიყოფა შარდით, შეყვანილი დოზის 70%-დან 90%-მდე გამოიყოფა შარდში უცვლელი სახით შეყვანიდან პირველი 24 საათის განმავლობაში. In vitro კვლევებმა აჩვენა, რომ პემეტრექსედი აქტიურად სეკრეტირდება OAT3-ით (ორგანული ანიონების ტრანსპორტერი). პემეტრექსედის საერთო სისტემური კლირენსი არის 918 მლ/წთ, ხოლო პლაზმიდან ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს 3.5 საათს თირკმლის ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი 90 მლ/წთ).

პაციენტებს შორის კლირენსის ცვალებადობა ზომიერია და შეადგენს 19.3%-ს. პემეტრექსედის საერთო სისტემური ექსპოზიცია (AUC) და მაქსიმალური პლაზმური კონცენტრაცია იზრდება დოზის პროპორციულად. პემეტრექსედის ფარმაკოკინეტიკა უცვლელია მკურნალობის რამდენიმე ციკლის განმავლობაში.

პემეტრექსედის ფარმაკოკინეტიკურ თვისებებზე ერთდროულად შეყვანილი ცისპლატინი გავლენას არ ახდენს. ფოლის მჟავას პერორალური მიღება და ვიტამინ B₁₂ დანამატის ინტრამუსკულური შეყვანა არ მოქმედებს პემეტრექსედის ფარმაკოკინეტიკაზე.

პრეკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები

ორსულ თაგვებში პემეტრექსედის შეყვანამ გამოიწვია ნაყოფის სიცოცხლისუნარიანობის დაქვეითება, ნაყოფის წონის დაქვეითება, ჩონჩხის ზოგიერთი სტრუქტურის არასრული ოსიფიკაცია და სასის ნაპრალი.

მამრ თაგვებში პემეტრექსედის შეყვანამ გამოიწვია რეპროდუქციული ტოქსიკურობა, რომელიც ხასიათდება ფერტილობის შემცირებით და სათესლე ჯირკვლის ატროფიით. კვლევაში, რომელიც ჩატარდა ბიგლის ჯიშის ძაღლზე ინტრავენური ბოლუსური ინექციით 9 თვის განმავლობაში, აღმოჩენილ იქნა სათესლე ჯირკვლის ცვლილებები (სემინიფერული ეპითელიუმის დეგენერაცია/ნეკროზი). ეს იმაზე მეტყველებს, რომ პემეტრექსედმა შეიძლება გააუარესოს მამაკაცის ფერტილობა. ქალის ფერტილობა არ იყო გამოკვლეული.

პემეტრექსედი არ იყო მუტაგენური არც in vitro ქრომოსომის აბერაციის ტესტში ჩინური ზაზუნის საკვერცხის უჯრედებში და არც ეიმსის ტესტში. პემეტრექსედმა აჩვენა, რომ არის კლასტოგენური in vivo მიკრობირთვული ტესტის დროს თაგვებში.

კვლევები პემეტრექსედის კანცეროგენული პოტენციალის შესაფასებლად არ ჩატარებულა.

თერაპიული ჩვენებები

პლევრისავთვისებიანი მეზოთელიომა

პემეტრექსედი რომფარმი ცისპლატინთან კომბინაციაში ნაჩვენებია პლევრის არარეზექტირებადი ავთვისებიანი მეზოთელიომის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, რომლებსაც არ გაუვლიათ ქიმიოთერაპია.

ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო

პემეტრექსედი რომფარმი ცისპლატინთან კომბინაციაში ნაჩვენებია პირველი ხაზის მკურნალობისთვის პაციენტებში ლოკალურად გავრცელებული ან მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოთი, გარდა უპირატესად ბრტყელუჯრედოვანი ჰისტოლოგიის (იხილეთ ნაწილი ფარმაკოდინამიკური თვისებები).

პემეტრექსედი რომფარმი ნაჩვენებია მონოთერაპიის სახით ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს, გარდა უპირატესად ბრტყელუჯრედოვანი ჰისტოლოგიისა, შემანარჩუნებელი მკურნალობისთვის პაციენტებში, რომელთა დაავადება არ პროგრესირებს დაუყოვნებლივ პლატინის შემცველი ქიმიოთერაპიის შემდეგ (იხილეთ ნაწილი ფარმაკოდინამიკური თვისებები).

პემეტრექსედი რომფარმი ნაჩვენებია მონოთერაპიის სახით მეორე ხაზის მკურნალობისთვის პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ლოკალურად გავრცელებული ან მეტასტაზური არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბო, გარდა უპირატესად ბრტყელუჯრედოვანი უჯრედული ჰისტოლოგიის (იხილეთ ნაწილი ფარმაკოდინამიკური თვისებები).

დოზირება და მიღების წესი

დოზირება

პემეტრექსედი უნდა დაინიშნოს მხოლოდ კიბოს საწინააღმდეგო ქიმიოთერაპიის გამოყენებაში კვალიფიცირებული ექიმის მეთვალყურეობის ქვეშ.

პემეტრექსედი ცისპლატინთან კომბინაციაში

პემეტრექსედი რომფარმის რეკომენდებული დოზა არის 500 მგ/მ² სხეულის ზედაპირის ფართობზე (BSA) ინტრავენური ინფუზიის სახით 10 წუთის განმავლობაში ყოველი 21-დღიანი ციკლის პირველ დღეს. ცისპლატინის რეკომენდებული დოზა არის 75 მგ/მ² BSA-ზე ინფუზიის სახით ორი საათის განმავლობაში პემეტრექსედის ინფუზიის დასრულებიდან დაახლოებით 30 წუთის შემდეგ ყოველი 21-დღიანი ციკლის პირველ დღეს. პაციენტებმა უნდა მიიღონ ადეკვატური ღებინების საწინააღმდეგო მკურნალობა და შესაბამისი ჰიდრატაცია ცისპლატინის მიღებამდე და/ან მის შემდეგ (იხილეთ აგრეთვე სპეციფიკური დოზირების შესახებ რეკომენდაციები ცისპლატინის პროდუქტის ზოგად დახასიათებაში).

პემეტრექსედი მონოთერაპიის სახით

პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს გამო წინასწარი ქიმიოთერაპიის შემდეგ, პემეტრექსედი რომფარმის რეკომენდებული დოზა არის 500 მგ/მ² BSA-ზე ინტრავენური ინფუზიის სახით 10 წუთის განმავლობაში ყოველი 21 დღიანი ციკლის პირველ დღეს.

პრე-მედიკაციის რეჟიმი

კანის რეაქციების სიხშირისა და სიმძიმის შესამცირებლად, კორტიკოსტეროიდი უნდა დაინიშნოს პემეტრექსედის შეყვანის წინა დღეს, შეყვანის დღეს და მომდევნო დღეს. კორტიკოსტეროიდი უნდა იყოს 4 მგ დექსამეტაზონის ექვივალენტური, დანიშნული პერორალურად ორჯერ დღეში (იხილეთ ნაწილი განსაკუთრებული გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას).

ტოქსიკურობის შესამცირებლად პაციენტებმა, რომლებიც იღებენ პემეტრექსედს, ასევე უნდა მიიღონ ვიტამინის დანამატები (იხილეთ ნაწილი განსაკუთრებული გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას). პაციენტებმა უნდა მიიღონ პერორალურად ფოლის მჟავა ან ფოლის მჟავას შემცველი მულტივიტამინები (350-დან 1000 მიკროგრამამდე) ყოველდღიურად. ფოლის მჟავას მინიმუმ ხუთი დოზა უნდა იქნეს მიღებული პემეტრექსედის პირველი დოზის მიღებამდე შვიდი დღის განმავლობაში და დოზირება უნდა გაგრძელდეს თერაპიის სრული კურსის განმავლობაში და პემეტრექსედის ბოლო დოზის მიღებიდან 21 დღის განმავლობაში. პაციენტებმა ასევე უნდა მიიღონ ვიტამინ B₁₂-ის (1000 მიკროგრამი) ინტრამუსკულური ინექცია პემეტრექსედის პირველი დოზის მიღებამდე კვირის განმავლობაში და შემდგომ ყოველ სამ ციკლში ერთხელ. B₁₂ ვიტამინის შემდგომი ინექციები შეიძლება ჩატარდეს პემეტრექსედის მიღების იმავე დღეს.

მონიტორინგი

პაციენტებმა, რომლებიც იღებენ პემეტრექსედს, უნდა გაიარონ მონიტორინგი ყოველი დოზის შეყვანის წინ სისხლის საერთო ანალიზის ჩატარებით, თეთრი უჯრედების დიფერენციალური რაოდენობის (WCC) და თრომბოციტების რაოდენობის ჩათვლით. ქიმიოთერაპიის ყოველი შეყვანის წინ უნდა ჩატარდეს სისხლის ქიმიური ანალიზი თირკმლის და ღვიძლის ფუნქციის შესაფასებლად. ქიმიოთერაპიის ნებისმიერი ციკლის დაწყებამდე პაციენტებს უნდა აღენიშნებოდეს შემდეგი: ნეიტროფილების აბსოლუტური რაოდენობა (ANC) უნდა იყოს ≥ 1500 უჯრედი/მმ³ და თრომბოციტები უნდა იყოს ≥ 100,000 უჯრედი/მმ³.

კრეატინინის კლირენსი უნდა იყოს ≥ 45 მლ/წთ.

საერთო ბილირუბინი უნდა იყოს ≤ 1.5-ჯერ ნორმის ზედა ზღვარზე. ტუტე ფოსფატაზა (AP), ასპარტატამინოტრანსფერაზა (AST ან SGOT) და ალანინამინოტრანსფერაზა (ALT ან SGPT) უნდა იყოს ნორმის ზედა ზღვარზე ≤ 3-ჯერ. ტუტე ფოსფატაზა, AST და ALT ≤ 5-ჯერ ნორმის ზედა ზღვარზე მისაღებია, თუ ღვიძლს აქვს სიმსივნური ჩართულობა.

დოზის კორექტირება

დოზის კორექტირება მომდევნო ციკლის დასაწყისში უნდა ეფუძნებოდეს ჰემატოლოგიური მაჩვენებლების უმცირეს რაოდენობას ან მაქსიმალურ არაჰემატოლოგიურ ტოქსიკურობას თერაპიის წინა ციკლის შემდეგ. მკურნალობა შეიძლება გადაიდოს, რათა გამოჯანმრთელებისთვის საკმარისი დრო იყოს დარჩენილი. გამოჯანმრთელების შემდეგ პაციენტებმა უნდა გაიარონ მკურნალობა 1, 2 და 3 ცხრილების მითითებების მიხედვით, რომლებიც ეხება პემეტრექსედის გამოიყენებას მონოთრაპიის სახით ან ცისპლატინთან ერთად.

ცხრილი 4 - დოზის მოდიფიკაციის ცხრილი პემეტრექსედ ი რომფარმისთვის (როგორც მონოთერაპია ან კომბინ აციაში ) და ცისპლატინი სთვის - ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობ ა
უმცირესი ANC < 500/მმ3 და თრომბოციტების უმცირესი რაოდენობა ≥ 50,000/მმ3	წინა დოზის 75% (როგორც პემეტრექსედი რომფარმი, ასევე ცისპლატინი)
თრომბოციტების უმცირესი რაოდენობა < 50, 000 /მმ3 უმცირესი ANC-ის მიუხედავად	წინა დოზის 75% (როგორც პემეტრექსედი რომფარმი, ასევე ცისპლატინი)
თრომბოციტების უმცირესი რაოდენობა < 50,000 //მმ3 სისხლდენითა, უმცირესი ANC-ის მიუხედავად	წინა დოზის 50% (როგორც პემეტრექსედი რომფარმი, ასევე ცისპლატინი)

^ა ეს კრიტერიუმები კიბოს ეროვნული ინსტიტუტის ტოქსიკურობის ზოგადი კრიტერიუმების (CTC v2.0; NCI 1998) თანახმად შეესაბამება ≥ CTC 2 ხარისხის სისხლდენის განმარტებას.

თუ პაციენტებს განუვითარდათ არაჰემატოლოგიური ტოქსიკურობა ≥ 3 ხარისხის (ნეიროტოქსიკურობის გამოკლებით), პემეტრექსედი რომფარმი უნდა მოიხსნას მდგომარეობის დარეგულირებამდე, რომელიც ნაკლებია ან ტოლია პაციენტის თერაპიამდე არსებული მაჩვენებლის. მკურნალობა უნდა განახლდეს მე-2 ცხრილის მითითებების შესაბამისად.

ცხრილი 4 - დოზის მოდიფიკაციის ცხრილი პემეტრექსედ ი რომფარმისთვის (მონოთერაპიის სახით ან კომბინაციაში) და ცისპლატინი სთვის - არაჰემატოლოგიური ტოქსიკურობ ა ა, ბ
	პემეტრექსედ ი რომფარმის დოზა ( მგ / მ 2 )	ცისპლატინის დოზა ( მგ / მ 2 )
ნებისმიერი მე-3 ან მე-4 ხარისხის ტოქსიკურობა, გარდა მუკოზიტისა	წინა დოზის 75%	წინა დოზის 75%
ნებისმიერი დიარეა, რომელიც საჭიროებს ჰოსპიტალიზაციას (ხარისხის მიუხედავად) ან მე-3 ან მე-4 ხარისხის დიარეა.	წინა დოზის 75%	წინა დოზის 75%
მე-3 ან მე-4 ხარისხის მუკოზიტი	წინა დოზის 50 %	წინა დოზის 100 %

^ა კიბოს ეროვნული ინსტიტუტის ტოქსიკურობის ზოგადი კრიტერიუმები (CTC v2.0; NCI 1998)

^ბ ნეიროტოქსიკურობის გამოკლებით

ნეიროტოქსიკურობის შემთხვევაში, პემეტრექსედი რომფარმისა და ცისპლატინის რეკომენდებული დოზის კორექცია დოკუმენტირებულია ცხრილში 3. პაციენტებმა უნდა შეწყვიტონ თერაპია, თუ აღინიშნება მე–3 ან მე–4 ხარისხის ნეიროტოქსიკურობა.

^ა კიბოს ეროვნული ინსტიტუტის ტოქსიკურობის ზოგადი კრიტერიუმები (CTC v2.0; NCI 1998)

პემეტრექსედით მკურნალობა უნდა შეწყდეს, თუ პაციენტს აღენიშნება რაიმე ჰემატოლოგიური ან არაჰემატოლოგიური მე–3 ან მე–4 ხარისხის ტოქსიკურობა დოზის 2 შემცირების შემდეგ ან დაუყოვნებლივ, თუ აღინიშნება 3 ან 4 ხარისხის ნეიროტოქსიკურობა.

განსაკუთრებული პოპულაციები

ხანდაზმულები

კლინიკურ კვლევებში არ ყოფილა მითითება, რომ 65 წლის ან უფროსი ასაკის პაციენტებს აქვთ გვერდითი რეაქციების გაზრდილი რისკი 65 წელზე უმცროსი ასაკის პაციენტებთან შედარებით. არ არის საჭირო დოზის შემცირება, გარდა ყველა პაციენტისთვის რეკომენდებულისა.

პედიატრიული პოპულაცია

არ არსებობს პემეტრექსედი რომფარმის რელევანტური გამოყენება პედიატრიულ პოპულაციაში პლევრის ავთვისებიანი მეზოთელიომისა და ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს დროს.

პაციენტები თირკმლის უკმარისობით (სტანდარტული კოკროფტის–გოლტის ფორმულის ან გორგლოვანი ფილტრაციის სიჩქარის, გაზომილის Tc99m-DPTA შრატის კლირენსის მეთოდით)

პემეტრექსედი ძირითადად გამოიყოფა უცვლელი სახით თირკმლისმიერი ექსკრეციით. კლინიკურ კვლევებში, პაციენტებს კრეატინინის კლირენსით ≥ 45 მლ/წთ არ ესაჭიროებოდათ დოზის კორექცია, გარდა რეკომენდებულისა ყველა პაციენტისთვის. პემეტრექსედის გამოყენების შესახებ პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით 45 მლ/წთ-ზე ქვემოთ არასაკმარისი მონაცემები არსებობს; ამიტომ პემეტრექსედის გამოყენება არ არის რეკომენდებული (იხილეთ ნაწილი განსაკუთრებული გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას).

ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტები

არანაირი კავშირი AST (SGOT), ALT (SGPT) ან საერთო ბილირუბინის და პემეტრექსედის ფარმაკოკინეტიკას შორის არ იყო გამოვლენილი. თუმცა პაციენტები ღვიძლის ფუნქციის დარღვევით, როგორიცაა ბილირუბინის > 1.5-ჯერ ზრდა ნორმის ზედა ზღვარზე და/ან ამინოტრანსფერაზას > 3.0-ჯერ ზრდა ნორმის ზედა ზღვარზე (ღვიძლში მეტასტაზების არარსებობა) ან > 5.0-ჯერ ზრდა ნორმის ზედა ზღვარზე (ღვიძლში მეტასტაზების არსებობა), არ ყოფილან სპეციფიკურად შესწავლილი.

შეყვანის წესი

პემეტრექსედი რომფარმი განკუთვნილია ინტრავენური გამოყენებისთვის. პემეტრექსედი რომფარმი უნდა იქნეს შეყვანილი ინტრავენური ინფუზიის სახით 10 წუთის განმავლობაში ყოველი 21 დღიანი ციკლის პირველ დღეს.

სიფრთხილის ზომების მისაღებად პემეტრექსედი რომფარმის დამუშავებამდე ან შეყვანამდე და პემეტრექსედი რომფარმის აღდგენისა და განზავების შესახებ ინსტრუქციებისთვის იხილეთ ნაწილი განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები განადგურებისას და სხვა დამუშავებისას.

უკუჩვენებები

ჰიპერმგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების ან რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ, რომლებიც ჩამოთვლილია ნაწილში დამხმარე ნივთიერებების ჩამონათვალი.

ძუძუთი კვება (იხილეთ ნაწილი ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია).

ყვითელი ციებ-ცხელების საწინააღმდეგო ვაქცინის თანმხლები გამოყენება (იხილეთ ნაწილი ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები)

არასასურველი ეფექტები

უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება

პემეტრექსედთან დაკავშირებული ყველაზე ხშირად მოხსენებული არასასურველი ეფექტები, მონოთერაპიის სახით თუ კომბინირებული გამოყენების შემთხვევაში, არის ძვლის ტვინის სუპრესია, რომელიც გამოიხატება ანემიის, ნეიტროპენიის, ლეიკოპენიის, თრომბოციტოპენიის სახით; და გასტროინტესტინური ტოქსიკურობა, რომელიც გამოიხატება ანორექსიით, გულისრევით, ღებინებით, დიარეით, ყაბზობით, ფარინგიტით, მუკოზიტით და სტომატიტით. სხვა არასასურველი ეფექტები მოიცავს თირკმლისმიერ ტოქსიკურობას, ამინოტრანსფერაზების მომატებას, ალოპეციას, დაღლილობას, დეჰიდრატაციას, გამონაყარს, ინფექციას/სეფსისს და ნეიროპათიას. იშვიათად განვითარებული მოვლენები მოიცავს სტივენს-ჯონსონის სინდრომს და ტოქსიკურ ეპიდერმულ ნეკროლიზს.

გვერდითი რეაქციების ჩამონათვალი ცხრილის სახით

ცხრილში 4 ჩამოთვლილია წამლის გვერდითი მოვლენები, რომლებიც, მიუხედავად მიზეზ–შედეგობრივი კავშირისა ასოცირდება პემეტრექსედთან, რომელიც გამოიყენება მონოთერაპიული მკურნალობის სახით ან ცისპლატინთან კომბინაციაში, მიღებულია ბაზისური სარეგისტრაციო კვლევებისა (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN და PARAMOUNT) და პოსტმარკეტინგული პერიოდის დროს.

ADR-ები ჩამოთვლილია MedDRA სხეულის ორგანოთა სისტემის კლასის მიხედვით. სიხშირის კლასიფიკაციისთვის გამოყენებულია შემდეგი კონვენცია: ძალიან ხშირი: ≥ 1/10; ხშირი: ≥ 1/100-დან < 1/10-მდე; არახშირი: ≥ 1/1,000-დან < 1/100-მდე; იშვიათი: ≥ 1/10,000-დან < 1/1,000-მდე; ძალიან იშვიათი: < 1/10,000) და უცნობი (არ შეიძლება შეფასდეს არსებული მონაცემებით).

ორგანოთა სისტემის კლასი	ძალიან ხშირი	ხშირი	არახშირი	იშვიათი	ძალიან იშვიათი	უცნობი
ინფექციები და ინვაზიები	ინფექცია ა ფარინგიტი	სეფსისი ბ			დერმო-ჰიპოდერმიტი
სისხლისა და ლიმფური სისტემის დარღვევები	ნეიტროპენია, ლეიკოპენია, ჰემოგლობინის დონის შემცირება	ფებრილური ნეიტროპენია, თრომბოციტების რაოდენობის შემცირება	პანციტოპენია	აუტოიმუნური ჰემოლიზური ანემია
იმუნური სისტემის დარღვევები		ჰიპერმგრძნობელობა		ანაფილაქსიური შოკი
მეტაბოლიზმის და კვების დარღვევები		დეჰიდრატაცია
ნერვული სისტემიის დარღვევები		გემოვნების დარღვევა, პერიფერიული მოტორული ნეიროპათია, პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია, თავბრუსხვევა	ცერებრო-ვასკულური დარღვევა, იშემიური ინსულტი, ინტრაკრანიალური სისხლდენა
დარღვევები თვალის მხრივ		კონიუნქტივიტი, თვალის სიმშრალე, მომატებული ცრემლდენა, მშრალი კერატოკონიუნქტივიტი, ქუთუთოების შეშუპება, თვალის ზედაპირის დაავადება
დარღვევები გულის მხრივ		არითმია	სტენოკარდია, მიოკარდიუმის ინფარქტი, გულის იშემიური დაავადება, სუპრავენტრიკულური არითმია
სისხლძარღვთა დარღვევები			პერიფერიული იშემია გ
სუნთქვის, გულმკერდის და შუასაყარის დარღვევები			პულმონური ემბოლია, ინტერსტიციული პნევმონიტი ბ, დ
კუჭ-ნაწლავის დარღვევები	სტომატიტი, ანორექსია, ღებინება, დიარეა, გულისრევა	დისპეფსია, ყაბზობა, მუცლის ტკივილი	რექტალური სისხლდენა, კუჭ-ნაწლავის სისხლდენა, ნაწლავის პერფორაცია, ეზოფაგიტი, კოლიტი ე
ჰეპატობილიარული დარღვევები		ალანინამინოტრანსფერაზას მომატება, ასპარტატამინოტრანსფერაზას მომატება		ჰეპატიტი
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევები	გამონაყარი, კანის ექსფოლიაცია	ჰიპერპიგმენტაცია, ქავილი, მულტიფორმული ერითემა, ალოპეცია, ურტიკარია		ერითემა	სტივენს-ჯონსონის სინდრომი ბ, ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზიბ პემფიგოიდი, ბულოზური დერმატიტი, შეძენილი ბულოზური ეპიდერმოლიზი, ერითემატოზული შეშუპება ვ, ფსევდოცელულიტი, დერმატიტი, ეგზემა, პრურიგო
დარღვევები თირკმლის და საშარდე გზების მხრივ	კრეატინინის კლირენსის დაქვეითება, სისხლში კრეატინინის მომატება ე	თირკმლის უკმარისობა, გლომერულური ფილტრაციის სიჩქარის შემცირება				უშაქრო ნეფროგენული დიაბეტი, თირკმლის მილაკოვანი ნეკროზი
ზოგადი დარღვევები და შეყვანის ადგილის მდგომარეობები	დაღლილობა	პირექსია, ტკივილი, შეშუპება, გულმკერდის ტკივილი, ლორწოვანის ანთება
გამოკვლევები		გამა-გლუტამილტრანსფერაზას მომატება
ტრავმა, მოწამვლა და პროცედურული გართულებები			რადიაციული ეზოფაგიტი, რადიაციული პნევმონიტი	გახსენებისფენომენი

^ა ნეიტროპენიით და მის გარეშე

^ბ ზოგიერთ შემთხვევაში ფატალური

^გ ზოგჯერ იწვევს კიდურების ნეკროზს

^დ რესპირატორული უკმარისობით

^ე ვლინდება მხოლოდ ცისპლატინთან კომბინაციაში

^ვ ძირითადად ქვედა კიდურების

შეტყობინება საეჭვო გვერდითი რეაქციების შესახებ

შეტყობინება საეჭვო გვერდითი რეაქციების შესახებ მნიშვნელოვანია სამკურნალო პროდუქტის ავტორიზაციის შემდეგ. ეს მუდმივი მონიტორინგის საშუალებას იძლევა სამკურნალო პროდუქტის სარგებელის/რისკის ბალანსზე. ჯანდაცვის სპეციალისტებს სთხოვენ შეატყობინონ ნებისმიერი საეჭვო გვერდითი რეაქციის შესახებ ანგარიშგების ეროვნული სისტემის მეშვეობით.

განსაკუთრებული გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას

პემეტრექსედს შეუძლია დათრგუნოს ძვლის ტვინის ფუნქცია, რაც გამოიხატება ნეიტროპენიით, თრომბოციტოპენიით და ანემიით (ან პანციტოპენიით) (იხილეთ ნაწილი არასასურველი ეფექტები). მიელოსუპრესია, როგორც წესი, წარმოადგენს დოზის შემზღუდველ ტოქსიკურობას. პაციენტები უნდა გაკონტროლდნენ მიელოსუპრესიაზე თერაპიის დროს და პემეტრექსედი არ უნდა იქნეს შეყვანილი პაციენტებში მანამ, სანამ ნეიტროფილების აბსოლუტური რაოდენობა (ANC) არ დაბრუნდება ნიშნულზე ≥ 1,500 უჯრედი/მმ³ და თრომბოციტების რაოდენობა არ დაბრუნდება ნიშნულზე ≥ 100,000 უჯრედი/მმ³. დოზის შემცირება შემდგომი ციკლებისთვის ეფუძნება უმცირეს ANC-ს, თრომბოციტების რაოდენობას და წინა ციკლიდან გამოვლენილ მაქსიმალურ არაჰემატოლოგიურ ტოქსიკურობას (იხილეთ ნაწილი დოზირება და მიღების წესი).

ნაკლები ტოქსიკურობა და მე–3/მე–4 ხარისხის ჰემატოლოგიური და არაჰემატოლოგიური ტოქსიკურობების, როგორიცაა ნეიტროპენია, ფებრილური ნეიტროპენია და ინფექცია მე–3/მე–4 ხარისხის ნეიტროპენიით, შემცირება მოხსენებულია ფოლის მჟავით და B₁₂ ვიტამინით წინასწარი მკურნალობის დროს. ამიტომ, ყველა პაციენტს, რომელიც მკურნალობს პემეტრექსედით, უნდა მიეცეს ინსტრუქცია ფოლის მჟავისა და ვიტამინ B₁₂-ის პროფილაქტიკური მიზნით მიღებაზე მკურნალობასთან დაკავშირებული ტოქსიკურობის შესამცირებლად (იხილეთ ნაწილი დოზირება და მიღების წესი).

პაციენტებში, რომლებსაც წინასწარ არ მიუღიათ მკურნალობა კორტიკოსტეროიდებით, დარეგისტრირდა კანის რეაქციები. დექსამეტაზონით (ან ექვივალენტით) წინასწარმა მკურნალობამ შეიძლება შეამციროს კანის რეაქციების სიხშირე და სიმძიმე (იხილეთ ნაწილი დოზირება და მიღების წესი).

შესწავლილი იყო პაციენტების არასაკმარისი რაოდენობა კრეატინინის კლირენსით 45 მლ/წთ ქვემოთ. ამიტომ პემეტრექსედის გამოყენება პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით < 45 მლ/წთ არ არის რეკომენდებული (იხილეთ ნაწილი დოზირება და მიღების წესი).

თირკმლის მსუბუქი და ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებმა (კრეატინინის კლირენსი 45-დან 79 მლ/წთ-მდე) უნდა თავიდან აიცილონ არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების (აასს) მიღება, როგორიცაა იბუპროფენი და აცეტილსალიცილის მჟავა (> 1.3 გ დღეში) 2 დღით ადრე, მოცემულ დღეს და პემეტრექსედის შეყვანის შემდეგ 2 დღის განმავლობაში (იხილეთ ნაწილი ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები).

პაციენტებში თირკმლის მსუბუქი და ზომიერი უკმარისობით, რომლებისთვისაც მისაღებია პემეტრექსედით თერაპია, აასს–ების მიღება ხანგრძლივი ნახევარგამოყოფის პერიოდით უნდა შეწყდეს სულ მცირე 5 დღით ადრე, მოცემულ დღეს და პემეტრექსედის შეყვანის შემდეგ სულ მცირე 2 დღის განმავლობაში (იხილეთ ნაწილი ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები).

თირკმლების სერიოზული მოვლენები, მათ შორის თირკმლის მწვავე უკმარისობა, მოხსენებულია პემეტრექსედის მონოთერაპიის სახით ან სხვა ქიმიოთერაპიულ საშუალებებთან ერთად გამოყენებისას. ბევრ პაციენტს, რომლებშიც ეს განვითარდა, გააჩნდა თირკმლების მოვლენების განვითარების ძირითადი რისკ-ფაქტორები, მათ შორის დეჰიდრატაცია ან უკვე არსებული ჰიპერტენზია ან დიაბეტი. უშაქრო ნეფროგენული დიაბეტი და თირკმლის მილაკოვანი ნეკროზი ასევე მოხსენებულია პოსტმარკეტინგულ პერიოდში პემეტრექსედის ცალკეულად ან სხვა ქიმიოთერაპიულ საშუალებებთან ერთად გამოყენებისას. ამ მოვლენების უმეტესობა ალაგდა პემეტრექსედის მოხსნის შემდეგ. პაციენტები რეგულარულად უნდა გაკონტროლდნენ მწვავე მილაკოვანი ნეკროზის, თირკმლების ფუნქციის დაქვეითების არსებობაზე და უშაქრო ნეფროგენული დიაბეტის (მაგ., ჰიპერნატრემიის) ნიშნებსა და სიმპტომებზე.

მესამე სივრცის სითხის ეფექტი, როგორიცაა პლევრალური გამონაჟონი ან ასციტი, პემეტრექსედზე ბოლომდე არ არის განსაზღვრული. პემეტრექსედის მე-2 ფაზის კვლევამ სოლიდური სიმსივნით დაავადებულ 31 პაციენტში მესამე სივრცის სტაბილური სითხით, არ აჩვენა განსხვავება პემეტრექსედის დოზის მიხედვით ნორმალიზებულ პლაზმურ კონცენტრაციებში ან კლირენსში იმ პაციენტებთან შედარებით, რომლებსაც არ აქვთ მესამე სივრცეში სითხის შეგროვება. ამდენად, უნდა იყოს გათვალისწინებული მესამე სივრცეში სითხის შეგროვების დრენაჟი პემეტრექსედით მკურნალობამდე, მაგრამ შეიძლება არ იყოს საჭირო.

ცისპლატინთან კომბინაციაში შეყვანილი პემეტრექსედის გასტროინტესტინური ტოქსიკურობის გამო, აღინიშნა მძიმე დეჰიდრატაცია. ამიტომ, პაციენტებმა უნდა მიიღონ ადეკვატური ღებინების საწინააღმდეგო მკურნალობა და შესაბამისი ჰიდრატაცია მკურნალობის მიღების დაწყებამდე და/ან მის შემდეგ.

სერიოზული გულ-სისხლძარღვთა მოვლენები, მათ შორის მიოკარდიუმის ინფარქტი და ცერებროვასკულური მოვლენები, არახშირად არის მოხსენებული პემეტრექსედის კლინიკურ კვლევებში, როგორც წესი, სხვა ციტოტოქსიკურ საშუალებასთან ერთად მიღებისას. პაციენტთა უმეტესობას, რომლებშიც აღინიშნა ეს მოვლენები, ჰქონდათ უკვეე არსებული გულ-სისხლძარღვთა რისკ-ფაქტორები (იხილეთ ნაწილი არასასურველი ეფექტები).

იმუნოდეპრესიული მდგომარეობა ხშირია კიბოს მქონე პაციენტებში. შედეგად, ცოცხალი ატენუირებული ვაქცინების ერთდროული გამოყენება არ არის რეკომენდებული (იხილეთ ნაწილი უკუჩვენებები და ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები).

პემეტრექსედს შეიძლება ჰქონდეს გენეტიკურად საზიანო ეფექტი. სქესობრივად მომწიფებულ მამაკაცებს ურჩევენ არ იყოლიონ შვილი მკურნალობის დროს და მის შემდეგ 3 თვის განმავლობაში. რეკომენდებულია კონტრაცეპტული ზომები ან თავშეკავება. პემეტრექსედით მკურნალობისას შეუქცევადი უნაყოფობის შესაძლებლობის გამო, მამაკაცებს ურჩევენ მკურნალობის დაწყებამდე სპერმის შენახვის შესახებ კონსულტაციის გავლას.

რეპროდუქციული ასაკის ქალებმა უნდა გამოიყენონ ეფექტური კონტრაცეფცია პემეტრექსედით მკურნალობის დროს და მკურნალობის დასრულებიდან 6 თვის განმავლობაში (იხილეთ ნაწილი ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია).

რადიაციული პნევმონიტის შემთხვევები მოხსენებულია პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ სხივური თერაპიით პემეტრექსედით თერაპიის დაწყებამდე, მის დროს ან მის შემდეგ. განსაკუთრებული ყურადღება უნდა მიექცეს ამ პაციენტებს და დაცული იყოს სიფრთხილე სხვა რადიოსენსიბილიზაციური აგენტების გამოყენებისას.

რადიაციული მეხსიერების შემთხვევები აღინიშნა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ რადიოთერაპიას რამდენიმე კვირის ან წლის წინ.

დამხმარე ნივთიერებები

ეს სამკურნალო პროდუქტი შეიცავს 54 მგ ნატრიუმს თითო ფლაკონზე, რაც მოზრდილი ადამიანისთვის ჯანმო-ს მიერ რეკომენდებული მაქსიმალური დღიური დოზის 2 გ ნატრიუმის 2.7%–ის ექვივალენტურია.

გავლენა ავტოტრანსპორტის მართვისა და მექანიზმების გამოყენების უნარზე

არ ჩატარებულა კვლევები ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე ზემოქმედების შესახებ. თუმცა, ცნობილია, რომ პემეტრექსედმა შეიძლება გამოიწვიოს დაღლილობა. ამიტომ პაციენტები უნდა იყვნენ გაფრთხილებული, არ მართონ ავტომობილი ან არ იმუშაონ მექანიზმებთან, თუ ეს მოხდება.

ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია

რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალები / კონტრაცეფცია მამაკაცებში და ქალებში

პემეტრექსედს შეიძლება ჰქონდეს გენეტიკურად საზიანო ეფექტი. რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალებმა უნდა გამოიყენონ ეფექტური კონტრაცეფცია პემეტრექსედით მკურნალობის დროს და მკურნალობის დასრულებიდან 6 თვის განმავლობაში.

სქესობრივად მომწიფებულ მამაკაცებს ურჩევენ გამოიყენონ ეფექტური კონტრაცეპტივები და არ იყოლიონ შვილი მკურნალობის დროს და მის შემდეგ 3 თვის განმავლობაში.

ორსულობა

არ არსებობს მონაცემები ორსულ ქალებში პემეტრექსედის გამოყენების შესახებ, მაგრამ პემეტრექსედი, ისევე როგორც სხვა ანტიმეტაბოლიტები, სავარაუდოთ იწვევს სერიოზულ თანდაყოლილ დეფექტებს ორსულობის დროს მიღებისას. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა რეპროდუქციული ტოქსიკურობა (იხილეთ ნაწილი პრეკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები). პემეტრექსედი არ უნდა იქნეს გამოყენებული ორსულობის დროს, გარდა იმ შემთხვევებისა, როდესაც ეს აშკარად აუცილებელია, დედის საჭიროებების და ნაყოფისთვის რისკის გულდასმით გათვალისწინების შემდეგ (იხილეთ ნაწილი განსაკუთრებული გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას).

ძუძუთი კვება

უცნობია გამოიყოფა თუ არა პემეტრექსედი დედის რძეში და არ არის გამორიცხული გვერდითი რეაქციები მეძუძურ ბავშვთან. პემეტრექსედით თერაპიის დროს ძუძუთი კვება უნდა შეწყდეს (იხილეთ ნაწილი უკუჩვენებები).

ფერტილობა

პემეტრექსედით მკურნალობის დროს შეუქცევადი უნაყოფობის ალბათობის გამო, მამაკაცებს ურჩევენ მკურნალობის დაწყებამდე კონსულტაციის გავლას სპერმის შენახვის შესახებ.

ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

პემეტრექსედი ძირითადად უცვლელად გამოიყოფა თირკმლებით მილაკოვანი სეკრეციის გზით და უფრო ნაკლები ხარისხით გლომერულური ფილტრაციით. ნეფროტოქსიკური პრეპარატების (მაგ., ამინოგლიკოზიდი, მარყუჟოვანი დიურეტიკები, პლატინის ნაერთები, ციკლოსპორინი) ერთდროულმა გამოყენებამ შესაძლოა გამოიწვიოს პემეტრექსედის დაგვიანებული კლირენსი. ეს კომბინაცია სიფრთხილით უნდა იქნეს გამოყენებული. საჭიროების შემთხვევაში, კრეატინინის კლირენსი გულდასმით უნდა გაკონტროლდეს.

იმ ნივთიერებების ერთდროულმა გამოყენებამ, რომლებიც ასევე გამოიყოფა მილაკოვანი გზით (მაგ., პრობენეციდი, პენიცილინი) შესაძლოა პოტენციურად გამოიწვიოს პემეტრექსედის დაგვიანებული კლირენსი. სიფრთხილეა საჭირო ამ პრეპარატების პემეტრექსედთან კომბინირებისას. საჭიროების შემთხვევაში, გულდასმით უნდა ჩატარდეს კრეატინინის კლირენსის მონიტორინგი.

თირკმლების ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი ≥ 80 მლ/წთ) არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების მაღალმა დოზებმა (აასს–ები, როგორიცაა იბუპროფენი > 1,600 მგ/დღეში) და აცეტილსალიცილის მჟავა უფრო მაღალი დოზით (≥ 1.3 გ დღეში) შეიძლება შეამციროს პემეტრექსედის ელიმინაცია და, შესაბამისად, გაზარდოს პემეტრექსედის გვერდითი რეაქციების განვითარება. ამიტომ, სიფრთხილეა საჭირო აასს–ების ან აცეტილსალიცილის მჟავის უფრო მაღალი დოზების მიღებისას პემეტრექსედთან ერთად ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი ≥ 80 მლ/წთ).

თირკმლის მსუბუქი და ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი 45-დან 79 მლ/წთ-მდე), პემეტრექსედის ერთდროული დანიშვნა აასს–თან (მაგ., იბუპროფენი) ან აცეტილსალიცილის მჟავასთან უფრო მაღალი დოზებით თავიდან უნდა იქნეს აცილებული 2 დღით ადრე, მოცემულ დღეს და 2 დღის განმავლობაში პემეტრექსედის შეყვანის შემდეგ (იხილეთ ნაწილი განსაკუთრებული გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას).

უფრო გრძელი ნახევარგამოყოფის პერიოდის მქონე აასს–ების, როგორიცაა პიროქსიკამი ან როფეკოქსიბი, პოტენციური ურთიერთქმედების შესახებ მონაცემების არარსებობის შემთხვევაში, პემეტრექსედთან ერთდროული მიღება თირკმლის მსუბუქი და ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებში უნდა შეწყდეს მინიმუმ 5 დღით ადრე, მოცემულ დღეს და 2 დღის განმავლობაში პემეტრექსედის მიღების შემდეგ (იხილეთ ნაწილი განსაკუთრებული გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას). თუ აასს–ების ერთდროული მიღება აუცილებელია, პაციენტები უნდა იმყოფებოდნენ მონიტორინგის ქვეშ ტოქსიკურობის, განსაკუთრებით მიელოსუპრესიისა და გასტროინტესტინური ტოქსიურობის, გამო.

პემეტრექსედი განიცდის შეზღუდულ მეტაბოლიზმს ღვიძლში. ადამიანის ღვიძლის მიკროსომებთან in vitro კვლევების შედეგებმა აჩვენა, რომ პემეტრექსედი არ იწვევდა CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 და CYP1A2 მიერ მეტაბოლიზირებული პრეპარატების მეტაბოლური კლირენსის კლინიკურად მნიშვნელოვან ინჰიბირებას.

ყველა ციტოტოქსიკური საშუალებისთვის საერთო ურთიერთქმედებები

კიბოს მქონე პაციენტებში თრომბოზის გაზრდილი რისკის გამო ხშირია ანტიკოაგულაციური მკურნალობის გამოყენება. დაავადების დროს კოაგულაციის სტატუსის მაღალი ინტრაინდივიდუალური ვარიაბელობა და პერორალური გამოყენების ანტიკოაგულანტებისა და კიბოს საწინააღმდეგო ქიმიოთერაპიის შორის ურთიერთქმედების შესაძლებლობა მოითხოვს INR-ის (საერთაშორისო ნორმალიზებული თანაფარდობის) მონიტორინგის სიხშირის გაზრდის, თუ გადაწყვეტილია პაციენტის მკურნალობა პერორალური ანტიკოაგულანტებით.

ერთდროული გამოყენება უკუნაჩვენებია: ყვითელი ცხელების საწინააღმდეგო ვაქცინა: ფატალური გენერალიზებული ვაქცინური დაავადების რისკი (იხილეთ ნაწილი უკუჩვენებები).

ერთდროული გამოყენება არ არის რეკომენდებული: ცოცხალი ატენუირებული ვაქცინები (გარდა ყვითელი ცხელების საწინააღმდეგოსი, რომლის ერთდროული გამოყენება უკუნაჩვენებია): სისტემური, შესაძლოა ფატალური დაავადების რისკი. რისკი იზრდება სუბიექტებში, რომლებიც უკვე იმუნოსუპრესიულნი არიან მათი ძირითადი დაავადების გამო. გამოიყენეთ ინაქტივირებული ვაქცინა, თუ ასეთი არსებობს (პოლიომიელიტი) (იხილეთ ნაწილი განსაკუთრებული გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას).

ჭარბი დოზირება

ჭარბი დოზირების მოხსენებული სიმპტომებია ნეიტროპენია, ანემია, თრომბოციტოპენია, მუკოზიტი, სენსორული პოლინეიროპათია და გამონაყარი. ჭარბი დოზირების მოსალოდნელი გართულებები მოიცავს ძვლის ტვინის სუპრესიას, რაც გამოიხატება ნეიტროპენიით, თრომბოციტოპენიით და ანემიით. გარდა ამისა, შეიძლება გამოვლინდეს ინფექცია ცხელებით ან მის გარეშე, დიარეა და/ან მუკოზიტი. საეჭვო ჭარბი დოზირების შემთხვევაში, პაციენტებში უნდა ხორციელდებოდეს მონიტორინგი სისხლის ანალიზების მეშვეობით და საჭიროებისამებრ უნდა მიიღონ შემანარჩუნებელი თერაპია. გასათვალისწინებელია კალციუმის ფოლინატის/ფოლინის მჟავას გამოყენება პემეტრექსედის დოზის გადაჭარბების დროს.

განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები განადგურებისას და სხვა დამუშავებისას

1. გამოიყენეთ ასეპტიკური ტექნიკა პემეტრექსედის აღდგენისა და შემდგომი განზავების დროს ინტრავენური ინფუზიისთვის.

2. გამოთვალეთ დოზა და პემეტრექსედი რომფარმის ფლაკონების საჭირო რაოდენობა. თითოეული ფლაკონი შეიცავს პემეტრექსედის ზედმეტ რაოდენობას, ეტიკეტზე მითითებული რაოდენობის უზრუნველსაყოფად.

3. აღადგინეთ 500 მგ ფლაკონები 20 მლ ნატრიუმის ქლორიდის 9 მგ/მლ (0.9%) საინექციო ხსნარით, კონსერვანტის გარეშე, რის შედეგადაც მიიღება ხსნარი, რომელიც შეიცავს 25 მგ/მლ პემეტრექსედს.

ფრთხილად შეანჯღრიეთ თითოეული ფლაკონი, სანამ ფხვნილი მთლიანად არ გაიხსნება. მიღებული ხსნარი გამჭვირვალეა და მერყეობს უფეროდან ყვითელ ფერამდე ან მწვანე-ყვითელ ფერამდე, პროდუქტის ხარისხზე უარყოფითი ზემოქმედების გარეშე. აღდგენილი ხსნარის pH არის 6.6-დან 7.8-მდე. საჭიროა შემდგომი განზავება.

4. პემეტრექსედის აღდგენილი ხსნარის შესაბამისი მოცულობა შემდგომ უნდა განზავდეს 100 მლ-მდე ნატრიუმის ქლორიდის 9 მგ/მლ (0.9%) საინექციო ხსნარით კონსერვანტის გარეშე და შეყვანილ იქნეს ინტრავენური ინფუზიის სახით 10 წუთის განმავლობაში.

5. პემეტრექსედის საინფუზიო ხსნარები, მომზადებული ზემოთ მოყვანილი ინსტრუქციის შესაბამისად, თავსებადია პოლივინილქლორიდისგან და პოლიოლეფინისგან დამზადებულ საინფუზიო ნაკრებებთან და საინფუზიო ჩანთებთან.

6. პარენტერალური სამკურნალო პრეპარატი მიღებამდე ვიზუალურად უნდა შემოწმდეს მყარი ნაწილაკების და ფერის შეცვლის არსებონაზე. თუ შეინიშნება მყარი ნაწილაკები, არ გამოიყენოთ.

7. პემეტრექსედის ხსნარები განკუთვნილია მხოლოდ ერთჯერადი გამოყენებისთვის. ნებისმიერი გამოუყენებელი სამკურნალო პროდუქტი ან ნარჩენი მასალა უნდა განადგურდეს ადგილობრივი მოთხოვნების შესაბამისად.

მომზადებისა და გამოყენების სიფრთხილის ზომები

ისევე როგორც სხვა პოტენციურად ტოქსიკური კიბოს საწინააღმდეგო საშუალებების შემთხვევაში, სიფრთხილეა საჭირო პემეტრექსედის საინფუზიო ხსნარების დამუშავებისას და მომზადებისას. რეკომენდებულია ხელთათმანების გამოყენება. პემეტრექსედის ხსნარის კანთან კონტაქტის შემთხვევაში, დაუყოვნებლივ ჩამოიბანეთ კანი საპნითა და წყლით. თუ პემეტრექსედის ხსნარი ლორწოვან გარსზე მოხვდება, კარგად ჩამოიბანეთ წყლით. პემეტრექსედი არ არის ვეზიკანტი. პემეტრექსედის ექსტრავაზაციისთვის სპეციფიკური ანტიდოტი არ არსებობს. დაფიქსირდა პემეტრექსედის ექსტრავაზაციის რამდენიმე შემთხვევა, რომლებიც არ იყო შეფასებული მკვლევარის მიერ როგორც სერიოზული. ექსტრავაზაცია უნდა იმართებოდეს ადგილობრივი სტანდარტული პრაქტიკით, როგორც სხვა არავეზიკანტების შემთხვევაში.

შეუთავსებლობა

პემეტრექსედი ფიზიკურად შეუთავსებელია კალციუმის შემცველ გამხსნელებთან, მათ შორის რინგერის ლაქტატის საინექციო ხსნარის და რინგერის საინექციო ხსნარის ჩათვლით. სხვა თავსებადობის კვლევების არარსებობის შემთხვევაში, ეს სამკურნალო პროდუქტი არ უნდა იყოს შერეული სხვა სამკურნალო პრეპარატებთან.

კონტეინერის სახეობა და შიგთავსი

I ტიპის მინის ფლაკონი ბრომბუტილის რეზინის საცობით დალუქული ალუმინის თავსახურით თეთრი პლასტიკური დისკით, რომელიც შეიცავს 500 მგ პემეტრექსედს.

1 ფლაკონის შეფუთვა.

განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები შენახვისას

ეს სამკურნალო პროდუქტი არ საჭიროებს შენახვის განსაკუთრებულ პირობებს.

სამკურნალო პროდუქტის აღდგენის შემდეგ შენახვის პირობების შესახებ ინფორმაცია იხილეთ ნაწილში ვარგისობის ვადა.

ვარგისობის ვადა

გაუხსნელი ფლაკონი

3 წელი.

აღდგენილი და საინფუზიო ხსნარები

ინსტრუქციის მიხედვით მომზადებისას, პემეტრექსედი რომფარმის აღდგენილი და საინფუზიო ხსნარები არ შეიცავს ანტიმიკრობულ კონსერვანტებს.

პემეტრექსედის აღდგენილი და საინფუზიო ხსნარების ქიმიური და ფიზიკური სტაბილურობა გახსნის შემდეგ გამხსნელის ნატრიუმის ქლორიდის 0.9% ხსნარის გამოყენებით დემონსტრირებული იყო 12 საათის განმავლობაში 15–25°C ტემპერატურაზე და 24 საათის განმავლობაში 2–8°C ტემპერატურაზე.

მიკრობიოლოგიური თვალსაზრისით პროდუქტი დაუყოვნებლივ უნდა იქნეს გამოყენებული. თუ დაუყოვნებლივ არ გამოიყენება, გახსნის შემდეგ შენახვის დრო და პირობები გამოყენებამდე არის მომხმარებლის პასუხისმგებლობა და არ უნდა აღემატებოდეს 24 საათს 2°C-დან 8°C ტემპერატურამდე.

ლეგალური სტატუსი

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით

მწარმოებლის დასახელება და მისამართი

Rompharm Company S.R.L.

ხსნარის მომზადება, პირველადი შეფუთვა, შუამავალი, დაუფასოებელი და მზა პროდუქტის ხარისხის კონტროლი, სერიის კონტროლი და სერიის გამოშვება

32 Drumul Garii Street, 075100 Otopeni, ილფოვი, რუმინეთი

საწყისი და შესაფუთი მასალების ხარისხის კონტროლი, სამკურნალო პროდუქტის მეორეული შეფუთვა, ხარისხის კონტროლის ტესტირება: მიკრობიოლოგიური ტესტები

1A Eroilor Street, საფოსტო კოდი 075100, ოტოპენი, ილფოვი, რუმინეთი.

მარკეტინგული ავტორიზაციის მფლობელი

შპსრომფარმი კომპანი საქართველო

საქართველო, თბილისი, სააკაძის დაღმართი N8, ოფისი N7ა