დოცეტაქსელი რომფარ80მგ/4მლ#1ფლ

პროდუქტის შემაჯამებელი დახასიათება

1. სამკურნალო საშუალების დასახელება

დოცეტაქსელი რომფარმი 80 მგ/4 მლ კონცენტრატი საინფუზიო ხსნარისთვის

2. ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

კონცენტრატის თითოეული მლ შეიცავს 20 მგ დოცეტაქსელს.

4 მლ კონცენტრატის ერთი მონოდოზური ფლაკონი შეიცავს 80 მგ დოცეტაქსელს.

ცნობილი ეფექტის მქონე დამხმარე ნივთიერება(ები)

კონცენტრატის ერთი მონოდოზური ფლაკონი შეიცავს 2 მლ უწყლო ეთანოლს (1.58 გ).

დამხმარე ნივთიერებების სრული ჩამონათვალისთვის იხილეთ 6.1 პუნქტი.

3. ფარმაცევტული ფორმა

საინფუზიო ხსნარის კონცენტრატი.

კონცენტრატი არის გამჭვირვალე, ზეთოვანი ღია ყვითელიდან მოყავისფრო-ყვითელ ფერამდე, სტერილური ხსნარი.

4. კლინიკური მახასიათებლები

4.1 თერაპიული ჩვენებები

ძუძუს კიბო

დოცეტაქსელი დოქსორუბიცინთან და ციკლოფოსფამიდთან კომბინაციაში ნაჩვენებია შემდეგი პაციენტების ადიუვანტური მკურნალობისთვის:

• ოპერაბელური კვანძ-დადებითი ძუძუს კიბო

• ოპერაბელური კვანძ-უარყოფითი ძუძუს კიბო

ოპერაბელური კვანძ-უარყოფითი ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტებისთვის, ადიუვანტური მკურნალობა უნდა შემოიფარგლოს იმ პაციენტებით, რომლებისთვისაც ნებადართულია მიიღონ ქიმიოთერაპია სარძევე ჯირკვლის ადრეული კიბოს პირველადი თერაპიის საერთაშორისოდ დადგენილი კრიტერიუმების შესაბამისად (იხ. ნაწილი 5.1).

დოცეტაქსელი დოქსორუბიცინთან კომბინაციაში ნაჩვენებია ადგილობრივად გავრცელებული ან სარძევე ჯირკვლის მეტასტაზური კიბოს მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, რომლებსაც ადრე არ მიუღიათ ციტოტოქსიკური თერაპია ამ მდგომარეობისთვის.

დოცეტაქსელის მონოთერაპია ნაჩვენებია ადგილობრივად გავრცელებული ან სარძევე ჯირკვლის მეტასტაზური კიბოს მქონე პაციენტების სამკურნალოდ ციტოტოქსიკური თერაპიის უშედეგობის შემდეგ. წინა ქიმიოთერაპია უნდა მოიცავდეს ანტრაციკლინს ან ალკილირებად აგენტს.

დოცეტაქსელი ტრასტუზუმაბთან კომბინაციაში ნაჩვენებია სარძევე ჯირკვლის მეტასტაზური კიბოს მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, რომელთა სიმსივნეები ჭარბად გამოყოფენ HER2-ს და რომლებსაც ადრე არ მიუღიათ ქიმიოთერაპია მეტასტაზური დაავადების გამო.

დოცეტაქსელი კაპეციტაბინთან კომბინაციაში ნაჩვენებია ადგილობრივად გავრცელებული ან სარძევე ჯირკვლის მეტასტაზური კიბოს მქონე პაციენტების სამკურნალოდ ციტოტოქსიკური ქიმიოთერაპიის უშედეგოობის შემდეგ. წინა თერაპია უნდა მოიცავდეს ანტრაციკლინს.

ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო

დოცეტაქსელი ნაჩვენებია ადგილობრივად გავრცელებული ან ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი მეტასტაზური კიბოს მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, წინა ქიმიოთერაპიის უშედეგოობის შემდეგ.

დოცეტაქსელი ცისპლატინთან კომბინაციაში ნაჩვენებია არარეზექციული, ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, იმ პაციენტებში, რომლებსაც ადრე არ მიუღიათ ქიმიოთერაპია ამ მდგომარეობისთვის.

პროსტატის კიბო

დოცეტაქსელი პრედნიზონთან ან პრედნიზოლონთან კომბინაციაში ნაჩვენებია მეტასტაზური პროსტატის კასტრაციულ-რეზისტენტული კიბოს მქონე პაციენტების სამკურნალოდ.

დოცეტაქსელი ანდროგენ-დეპრივაციულ თერაპიასთან (ADT) კომბინაციაში, პრედნიზონთან ან პრედნიზოლონთან ერთად ან მის გარეშე, ნაჩვენებია მეტასტაზური ჰორმონმგრძნობიარე პროსტატის კიბოს მქონე პაციენტების სამკურნალოდ.

კუჭის ადენოკარცინომა

დოცეტაქსელი ცისპლატინთან და 5-ფტორურაცილთან კომბინაციაში ნაჩვენებია კუჭის მეტასტაზური ადენოკარცინომის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, მათ შორის გასტრო-ეზოფაგური შეერთების ადენოკარცინომის, რომლებსაც ადრე არ მიუღიათ ქიმიოთერაპია მეტასტაზური დაავადების გამო.

თავისა და კისრის კიბო

დოცეტაქსელი ცისპლატინთან და 5-ფტორურაცილთან კომბინაციაში ნაჩვენებია თავისა და კისრის ადგილობრივად გავრცელებული ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომის მქონე პაციენტების ინდუქციური მკურნალობისთვის.

4.2 დოზირება და მიღების წესი

დოცეტაქსელის გამოყენება უნდა შემოიფარგლოს ციტოტოქსიური ქიმიოთერაპიის გამოყენებაში სპეციალიზებული განყოფილებებით და ის უნდა იქნას გამოყენებული მხოლოდ კიბოს საწინააღმდეგო ქიმიოთერაპიის გამოყენებაში კვალიფიციური ექიმის მეთვალყურეობის ქვეშ (იხ. ნაწილი 6.6).

დოზირება

ძუძუს, ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი, კუჭის და თავისა და კისრის კიბოს დროს, შესაძლებელია პრემედიკაცია, რომელიც შედგება პერორალური კორტიკოსტეროიდის, მაგალითად, დექსამეტაზონის 16 მგ დღეში (მაგ. 8 მგ BID) 3 დღის განმავლობაში, დაწყებული დოცეტაქსელის მიღებამდე 1 დღით ადრე, თუ არ არის უკუჩვენება (იხ. ნაწილი 4.4).

მეტასტაზური კასტრაციულ-რეზისტენტული პროსტატის კიბოს დროს, პრედნიზონის ან პრედნიზოლონის ერთდროული გამოყენების გათვალისწინებით, რეკომენდებული პრემედიკაციის რეჟიმია პერორალური დექსამეტაზონი 8 მგ, დოცეტაქსელის ინფუზიამდე 12 საათით, 3 საათით და 1 საათით ადრე (იხ. ნაწილი 4.4).

პროსტატის მეტასტაზური ჰორმონმგრძნობიარე კიბოს დროს, პრედნიზონის ან პრედნიზოლონის ერთდროული გამოყენების მიუხედავად, რეკომენდებული პრემედიკაციის რეჟიმია პერორალური დექსამეტაზონი 8 მგ, დოცეტაქსელის ინფუზიამდე 12 საათით, 3 საათით და 1 საათით ადრე (იხ. ნაწილი 4.4).

ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობის რისკის შესამცირებლად შეიძლება გამოყენებულ იქნას პროფილაქტიკური G-CSF.

დოცეტაქსელი შეჰყავთ ერთსაათიანი ინფუზიის სახით ყოველ სამ კვირაში ერთხელ.

ძუძუს კიბო

ოპერაბელური კვანძ-დადებითი და კვანძ-უარყოფითი კიბოს დამხმარე მკურნალობისას, დოცეტაქსელის რეკომენდებული დოზაა 75 მგ/მ2, რომელიც მიიღება დოქსორუბიცინის 50 მგ/მ2 და ციკლოფოსფამიდის 500 მგ/მ2 მიღებიდან 1 საათის შემდეგ, ყოველ 3 კვირაში 6 ციკლის განმავლობაში (TAC რეჟიმი) (იხილეთ აგრეთვე დოზის კორექტირება მკურნალობის დროს).

ადგილობრივად გავრცელებული ან ძუძუს მეტასტაზური კიბოს მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, დოცეტაქსელის რეკომენდებული დოზა მონოთერაპიის სახით არის 100 მგ/მ2. პირველი ხაზის მკურნალობისას, დოცეტაქსელი 75 მგ/მ2 მიიღება დოქსორუბიცინთან (50 მგ/მ2) კომბინირებულ თერაპიაში.

ტრასტუზუმაბთან კომბინაციაში დოცეტაქსელის რეკომენდებული დოზაა 100 მგ/მ2 სამი კვირის განმავლობაში, ტრასტუზუმაბის ყოველკვირეული მიღებით. საბაზისო კვლევაში დოცეტაქსელის საწყისი ინფუზია დაიწყო ტრასტუზუმაბის პირველი დოზის მიღებიდან მეორე დღეს. დოცეტაქსელის შემდგომი დოზები შეიყვანეს ტრასტუზუმაბის ინფუზიის დასრულებისთანავე, თუ ტრასტუზუმაბის წინა დოზა კარგად აიტანებოდა. ტრასტუზუმაბის დოზისა და მიღების შესახებ ინფორმაციისთვის იხილეთ ტრასტუზუმაბის პროდუქტის მახასიათებლების შეჯამება.

კაპეციტაბინთან კომბინაციაში, დოცეტაქსელის რეკომენდებული დოზაა 75 მგ/მ² ყოველ სამ კვირაში, კაპეციტაბინთან ერთად 1250 მგ/მ2 დოზით დღეში ორჯერ (ჭამის შემდეგ 30 წუთის განმავლობაში) 2 კვირის განმავლობაში, რასაც მოჰყვება 1-კვირიანი შესვენება. კაპეციტაბინის დოზის სხეულის ზედაპირის ფართობის მიხედვით გამოსათვლელად იხილეთ კაპეციტაბინის პროდუქტის მახასიათებლების შეჯამება.

ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო

ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს სამკურნალოდ ქიმიოთერაპიის ადრე არ მიმღებ პაციენტებში რეკომენდებული დოზირების რეჟიმია დოცეტაქსელი 75 მგ/მ2, რასაც მოჰყვება ცისპლატინი 75 მგ/მ2 30-60 წუთის განმავლობაში. წინა პლატინის შემცველი ქიმიოთერაპიის უშედეგო მკურნალობის შემდეგ, რეკომენდებული დოზაა 75 მგ/მ² მონოთერაპიის სახით.

პროსტატის კიბო

მეტასტაზური კასტრაციულ-რეზისტენტული პროსტატის კიბო

დოცეტაქსელის რეკომენდებული დოზაა 75 მგ/მ^{2. პრედნიზონი} ან პრედნიზოლონი 5 მგ პერორალურად დღეში ორჯერ უწყვეტად მიიღება (იხილეთ ნაწილი 5.1).

პროსტატის მეტასტაზური ჰორმონმგრძნობიარე კიბო

დოცეტაქსელის რეკომენდებული დოზაა 75 მგ/მ² ყოველ 3 კვირაში 6 ციკლის განმავლობაში. პრედნიზონი ან პრედნიზოლონი 5 მგ პერორალურად შეიძლება მიღებულ იქნას უწყვეტად დღეში ორჯერ.

კუჭის ადენოკარცინომა

დოცეტაქსელის რეკომენდებული დოზაა 75 მგ/მ² 1-საათიანი ინფუზიის სახით, რასაც მოჰყვება ცისპლატინი 75 მგ/მ², 1-3-საათიანი ინფუზიის სახით (ორივე მხოლოდ პირველ დღეს), რასაც მოჰყვება 5-ფტორურაცილი 750 მგ/მ2 დღეში 24-საათიანი უწყვეტი ინფუზიის სახით 5 დღის განმავლობაში, დაწყებული ცისპლატინის ინფუზიის დასრულების შემდეგ. მკურნალობა მეორდება ყოველ სამ კვირაში. პაციენტებმა უნდა მიიღონ პრემედიკაცია ანტიემეტური საშუალებებით და შესაბამისი ჰიდრატაცია ცისპლატინის მიღებისთვის. პროფილაქტიკური G-CSF უნდა იქნას გამოყენებული ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობის რისკის შესამცირებლად (იხილეთ აგრეთვე დოზის კორექტირება მკურნალობის დროს).

თავისა და კისრის კიბო

პაციენტებმა უნდა მიიღონ პრემედიკაცია ანტიემეტური საშუალებებით და შესაბამისი ჰიდრატაცია (ცისპლატინის მიღებამდე და მის შემდეგ). ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობის რისკის შესამცირებლად შეიძლება გამოყენებულ იქნას პროფილაქტიკური G-CSF. TAX 323 და TAX 324 კვლევების დოცეტაქსელის შემცველ ჯგუფში მყოფმა ყველა პაციენტმა მიიღო პროფილაქტიკური ანტიბიოტიკები.

• ინდუქციური ქიმიოთერაპია, რასაც მოჰყვება სხივური თერაპია (TAX 323)

თავისა და კისრის არაოპერაბელური ადგილობრივად გავრცელებული ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომის (SCCHN) ინდუქციური მკურნალობისთვის, დოცეტაქსელის რეკომენდებული დოზაა 75 მგ/მ² 1-საათიანი ინფუზიის სახით, რასაც მოჰყვება ცისპლატინის 75 მგ/მ² 1 საათის განმავლობაში, პირველ დღეს, შემდეგ კი 5-ფტორურაცილის უწყვეტი ინფუზიის სახით 750 მგ/მ² დღეში ხუთი დღის განმავლობაში. ეს რეჟიმი ინიშნება ყოველ 3 კვირაში 4 ციკლის განმავლობაში. ქიმიოთერაპიის შემდეგ, პაციენტებმა უნდა მიიღონ სხივური თერაპია.

• ინდუქციური ქიმიოთერაპია, რასაც მოჰყვება ქიმიორადიოთერაპია (TAX 324)

თავისა და კისრის ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომის (SCCHN) მქონე პაციენტების ინდუქციური მკურნალობისთვის, დოცეტაქსელის რეკომენდებული დოზაა 75 მგ/მ² 1-საათიანი ინტრავენური ინფუზიის სახით პირველ დღეს, რასაც მოჰყვება ცისპლატინის 100 მგ/მ² 30 წუთიდან 3 საათამდე ინფუზიის სახით, რასაც მოჰყვება 5-ფტორურაცილის 1000 მგ/მ2/დღეში უწყვეტი ინფუზიის სახით პირველი დღიდან მე-4 დღემდე. ეს რეჟიმი მიიღება ყოველ 3 კვირაში 3 ციკლის განმავლობაში. ქიმიოთერაპიის შემდეგ, პაციენტებმა უნდა მიიღონ ქიმიორადიოთერაპია.

ცისპლატინის და 5-ფტორურაცილის დოზის მოდიფიკაციისთვის იხილეთ პროდუქტის მახასიათებლების შესაბამისი შეჯამება.

დოზის კორექცია მკურნალობის დროს

ზოგადი

დოცეტაქსელი უნდა დაინიშნოს, როდესაც ნეიტროფილების რაოდენობა ≥ 1500 უჯრედი/მმ3-ია.

პაციენტებში, რომლებსაც დოცეტაქსელით თერაპიის დროს აღენიშნებათ ფებრილური ნეიტროპენია, ნეიტროფილების რაოდენობა <500 უჯრედი/მმ3 ერთ კვირაზე მეტი ხნის განმავლობაში, კანის მძიმე ან კუმულაციური რეაქციები ან მძიმე პერიფერიული ნეიროპათია, დოცეტაქსელის დოზა უნდა შემცირდეს 100 მგ/მ2-დან 75 მგ/მ2-მდე და/ან 75-დან 60 მგ/მ²-მდე. თუ პაციენტი 60 მგ/მ² დოზითაც განაგრძობს ამ რეაქციების განვითარებას, მკურნალობა უნდა შეწყდეს.

ძუძუს კიბოს დამხმარე თერაპია

პირველადი G-CSF პროფილაქტიკა უნდა განიხილებოდეს იმ პაციენტებში, რომლებიც იღებენ დოცეტაქსელს, დოქსორუბიცინს და ციკლოფოსფამიდს (TAC) დამხმარე თერაპიას ძუძუს კიბოს სამკურნალოდ. პაციენტებს, რომლებსაც აღენიშნებათ ფებრილური ნეიტროპენია და/ან ნეიტროპენიური ინფექცია, ყველა შემდგომ ციკლში დოცეტაქსელის დოზა უნდა შემცირდეს 60 მგ/მ²-მდე (იხილეთ ნაწილები 4.4 და 4.8). პაციენტებს, რომლებსაც აღენიშნებათ მე-3 ან მე-4 ხარისხის სტომატიტი, დოზა უნდა შემცირდეს 60 მგ/მ²-მდე.

ცისპლატინთან კომბინაციაში

პაციენტებისთვის, რომლებიც თავდაპირველად იღებენ დოცეტაქსელს 75 მგ/მ2 ცისპლატინთან კომბინაციაში და რომელთა თრომბოციტების რაოდენობის ნაკიდერი თერაპიის წინა კურსის დროს < 25,000 უჯრედი/მმ3-ია, ან პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ ფებრილური ნეიტროპენია, ან პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ სერიოზული არაჰემატოლოგიური ტოქსიკურობა, დოცეტაქსელის დოზა შემდგომ ციკლებში უნდა შემცირდეს 65 მგ/მ2-მდე. ცისპლატინის დოზის კორექტირებისთვის იხილეთ პროდუქტის მახასიათებლების შესაბამისი შეჯამება.

კაპეციტაბინთან კომბინაციაში

• კაპეციტაბინის დოზის მოდიფიკაციისთვის იხილეთ კაპეციტაბინის პროდუქტის მახასიათებლების შეჯამება. • პაციენტებისთვის, რომლებსაც მე-2 ხარისხის ტოქსიკურობის პირველი გამოვლინება განუვითარდათ, რომელიც დოცეტაქსელით/კაპეციტაბინით შემდეგი მკურნალობის დროსაც გრძელდება, მკურნალობა გადაიდო 0-1 ხარისხამდე და განახლდეს საწყისი დოზით 100%-ით.

• პაციენტებისთვის, რომლებსაც მკურნალობის ციკლის ნებისმიერ დროს მე-2 ხარისხის ტოქსიკურობის მეორე გამოვლინება ან მე-3 ხარისხის ტოქსიკურობის პირველი გამოვლინება განუვითარდათ, მკურნალობა გადაიდო 0-1 ხარისხამდე და შემდეგ განახლდეს დოცეტაქსელით 55 მგ/მ².

• ტოქსიკურობის ან მე-4 ხარისხის ტოქსიკურობის შემდგომი გამოვლინების შემთხვევაში, დოცეტაქსელის დოზა შეწყვიტეთ.

ტრასტუზუმაბის დოზის მოდიფიკაციისთვის იხილეთ ტრასტუზუმაბის პროდუქტის მახასიათებლების შეჯამება.

ცისპლატინთან და 5-ფტორურაცილთან კომბინაციაში

თუ G-CSF-ის გამოყენების მიუხედავად გამოვლინდა ფებრილური ნეიტროპენიის, გახანგრძლივებული ნეიტროპენიის ან ნეიტროპენიური ინფექციის ეპიზოდი, დოცეტაქსელის დოზა უნდა შემცირდეს 75-დან 60 მგ/მ²-მდე. თუ გართულებული ნეიტროპენიის შემდგომი ეპიზოდები განვითარდა, დოცეტაქსელის დოზა უნდა შემცირდეს 60-დან 45 მგ/მ2-მდე. მე-4 ხარისხის თრომბოციტოპენიის შემთხვევაში, დოცეტაქსელის დოზა უნდა შემცირდეს 75-დან 60 მგ/მ2-მდე. პაციენტებს არ უნდა ჩაუტარდეთ დოცეტაქსელის შემდგომი ციკლები მანამ, სანამ ნეიტროფილების დონე არ აღდგება > 1500 უჯრედი/მმ3-მდე და თრომბოციტების დონე > 100,000 უჯრედი/მმ3-მდე. შეწყვიტეთ მკურნალობა, თუ ეს ტოქსიკურობა გაგრძელდა (იხ. ნაწილი 4.4).

დოცეტაქსელით ცისპლატინთან და 5-ფტორურაცილთან (5-FU) კომბინაციაში მკურნალობისას რეკომენდებული დოზის მოდიფიკაცია:

ტოქსიკურობა	დოზის კორექტირება
დიარეის ხარისხი 3	პირველი ეპიზოდი: 5-FU დოზის შემცირება 20%-ით. მეორე ეპიზოდი: შემდეგ დოცეტაქსელის დოზის შემცირება 20%-ით.
დიარეის ხარისხი 4	პირველი ეპიზოდი: დოცეტაქსელის და 5-FU-ს დოზების 20%-ით შემცირება. მეორე ეპიზოდი: მკურნალობის შეწყვეტა.
სტომატიტის/მუკოზიტის ხარისხი 3	პირველი ეპიზოდი: 5-FU დოზის შემცირება 20%-ით. მეორე ეპიზოდი: ყველა შემდგომი ციკლის დროს მხოლოდ 5-FU-ს მიღების შეწყვეტა. მესამე ეპიზოდი: დოცეტაქსელის დოზის შემცირება 20%-ით.
სტომატიტის/მუკოზიტის ხარისხი 4	პირველი ეპიზოდი: ყველა შემდგომ ციკლში შეწყვიტეთ მხოლოდ 5-FU. მეორე ეპიზოდი: შეამცირეთ დოცეტაქსელის დოზა 20%-ით.

ცისპლატინისა და 5-ფტორურაცილის დოზის კორექციისთვის იხილეთ პროდუქტის მახასიათებლების შესაბამისი შეჯამება.

SCCHN-ის საბაზისო კვლევებში, პაციენტებში, რომლებსაც განუვითარდათ გართულებული ნეიტროპენია (მათ შორის გახანგრძლივებული ნეიტროპენია, ფებრილური ნეიტროპენია ან ინფექცია), რეკომენდებული იყო G-CSF-ის გამოყენება პროფილაქტიკური დაფარვის უზრუნველსაყოფად (მაგ., 6-15 დღე) ყველა შემდგომ ციკლში.

სპეციალური პოპულაციები

პაციენტები ღვიძლის უკმარისობით

დოცეტაქსელის 100 მგ/მ² დოზით მონოთერაპიის სახით გამოყენების ფარმაკოკინეტიკური მონაცემების საფუძველზე, პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ტრანსამინაზების (ALT და/ან AST) მომატება ნორმალური დიაპაზონის ზედა ზღვარზე (ULN) 1.5-ჯერ მეტი და ტუტე ფოსფატაზას მომატება ULN-ზე 2.5-ჯერ მეტი, დოცეტაქსელის რეკომენდებული დოზაა 75 მგ/მ² (იხილეთ ნაწილები 4.4 და 5.2). იმ პაციენტებისთვის, რომელთა შრატის ბილირუბინი > ULN და/ან ALT და AST > 3.5-ჯერ მეტია ტუტე ფოსფატაზასთან დაკავშირებული ULN-თან შედარებით, 6-ჯერ მეტია, დოზის შემცირება რეკომენდებული არ არის და დოცეტაქსელი არ უნდა იქნას გამოყენებული, თუ არ არის მკაცრი ჩვენება.

ცისპლატინთან და 5-ფტორურაცილთან კომბინაციაში კუჭის ადენოკარცინომის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, კლინიკური კვლევის ფარგლებში გამორიცხული იყო პაციენტები, რომელთა ALT და/ან AST > 1.5 × ULN, დაკავშირებული ტუტე ფოსფატაზასთან > 2.5 × ULN და ბილირუბინი > 1 x ULN; ამ პაციენტებისთვის დოზის შემცირება რეკომენდებული არ არის და დოცეტაქსელი არ უნდა იქნას გამოყენებული, თუ მკაცრი ჩვენება არ არის. მონაცემები ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ დოცეტაქსელით კომბინაციაში სხვა ჩვენებებში, არ არის ხელმისაწვდომი.

პედიატრიული პოპულაცია

დოცეტაქსელის უსაფრთხოება და ეფექტურობა ცხვირ-ხახის კარცინომის დროს 1 თვიდან 18 წლამდე ასაკის ბავშვებში ჯერ არ არის დადგენილი.

დოცეტაქსელის რელევანტური გამოყენება პედიატრიულ პოპულაციაში არ არსებობს ძუძუს კიბოს, ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს, პროსტატის კიბოს, კუჭის კარცინომის და თავისა და კისრის კიბოს ჩვენებებისთვის, გარდა II და III ტიპის ნაკლებად დიფერენცირებული ცხვირ-ხახის კარცინომისა.

ხანდაზმული ადამიანები

პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის საფუძველზე, ხანდაზმულ ადამიანებში გამოყენების სპეციალური ინსტრუქციები არ არსებობს.

კაპეციტაბინთან კომბინაციაში, 60 წლის ან მეტი ასაკის პაციენტებისთვის რეკომენდებულია კაპეციტაბინის საწყისი დოზის 75%-მდე შემცირება (იხილეთ კაპეციტაბინის პროდუქტის მახასიათებლების შეჯამება).

მიღების მეთოდი

სამკურნალო პროდუქტის გამოყენებამდე განზავების ინსტრუქციისთვის იხილეთ ნაწილი 6.6.

4.3 უკუჩვენებები

ჰიპერმგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების (ნივთიერებების) ან 6.1 ნაწილში ჩამოთვლილი რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ.

დოცეტაქსელი არ უნდა იქნას გამოყენებული პაციენტებში, რომელთა ნეიტროფილების საწყისი რაოდენობა < 1500 უჯრედი/მმ³-ია.

დოცეტაქსელი არ უნდა იქნას გამოყენებული ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში, რადგან მონაცემები არ არსებობს (იხილეთ ნაწილები 4.2 და 4.4).

დოცეტაქსელთან ერთად გამოყენებისას სხვა სამკურნალო საშუალებების უკუჩვენებებიც ვრცელდება.

4.4 სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას

სარძევე ჯირკვლისა და ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს დროს, პრემედიკაცია, რომელიც მოიცავს პერორალურ კორტიკოსტეროიდს, როგორიცაა დექსამეტაზონი 16 მგ დღეში (მაგ. 8 მგ ორჯერ დღეში) 3 დღის განმავლობაში, დაწყებული დოცეტაქსელის მიღებამდე 1 დღით ადრე, თუ არ არის უკუჩვენება, შეუძლია შეამციროს სითხის შეკავების შემთხვევები და სიმძიმე, ასევე ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციების სიმძიმე. პროსტატის კიბოს დროს პრემედიკაცია არის პერორალური დექსამეტაზონი 8 მგ, დოცეტაქსელის ინფუზიამდე 12 საათით, 3 საათით და 1 საათით ადრე (იხ. ნაწილი 4.2).

ჰემატოლოგია

ნეიტროპენია დოცეტაქსელის ყველაზე ხშირი გვერდითი რეაქციაა. ნეიტროფილების მინიმალური რაოდენობები საშუალოდ 7 დღის შემდეგ აღინიშნებოდა, მაგრამ ეს ინტერვალი შეიძლება უფრო მოკლე იყოს წინასწარ ნამკურნალებ მძიმე პაციენტებში. დოცეტაქსელის მიმღებ ყველა პაციენტს უნდა ჩაუტარდეს სისხლის საერთო ანალიზის ხშირი მონიტორინგი. პაციენტებში დოცეტაქსელის მიღება უნდა განახლდეს, როდესაც ნეიტროფილების დონე აღდგება ≥ 1500 უჯრედი/მმ3-მდე (იხ. ნაწილი 4.2).

დოცეტაქსელით თერაპიის კურსის დროს მძიმე ნეიტროპენიის (< 500 უჯრედი/მმ³ შვიდი დღის ან მეტი ხნის განმავლობაში) შემთხვევაში, რეკომენდებულია დოზის შემცირება თერაპიის შემდგომი კურსებისთვის ან შესაბამისი სიმპტომური ზომების გამოყენება (იხ. ნაწილი 4.2).

დოცეტაქსელით ცისპლატინთან და 5-ფტორურაცილთან (TCF) კომბინაციაში მკურნალობისას, ფებრილური ნეიტროპენია და ნეიტროპენიური ინფექცია უფრო დაბალი სიხშირით გამოვლინდა, როდესაც პაციენტები იღებდნენ პროფილაქტიკურ G-CSF-ს. TCF-ით მკურნალობისას პაციენტებმა უნდა მიიღონ პროფილაქტიკური G-CSF გართულებული ნეიტროპენიის (ფებრილური ნეიტროპენია, გახანგრძლივებული ნეიტროპენია ან ნეიტროპენიური ინფექცია) რისკის შესამცირებლად. TCF-ის მიმღები პაციენტები უნდა იმყოფებოდნენ მჭიდრო მეთვალყურეობის ქვეშ (იხ. ნაწილები 4.2 და 4.8).

დოცეტაქსელით დოქსორუბიცინთან და ციკლოფოსფამიდთან (TAC) კომბინაციაში მკურნალობისას, ფებრილური ნეიტროპენია და/ან ნეიტროპენიური ინფექცია უფრო დაბალი სიხშირით გამოვლინდა, როდესაც პაციენტები იღებდნენ პირველად G-CSF პროფილაქტიკას. პირველადი G-CSF პროფილაქტიკა უნდა განიხილებოდეს იმ პაციენტებში, რომლებიც იღებენ დამხმარე თერაპიას TAC-ით ძუძუს კიბოს დროს, გართულებული ნეიტროპენიის რისკის შესამცირებლად (ფებრილური ნეიტროპენია, გახანგრძლივებული ნეიტროპენია ან ნეიტროპენიული ინფექცია). პაციენტები, რომლებიც იღებენ TAC-ს, უნდა იმყოფებოდნენ მჭიდრო მეთვალყურეობის ქვეშ (იხ. ნაწილები 4.2 და 4.8).

კუჭ-ნაწლავის რეაქციები

სიფრთხილეა რეკომენდებული ნეიტროპენიის მქონე პაციენტებისთვის, განსაკუთრებით კუჭ-ნაწლავის გართულებების განვითარების რისკის ქვეშ. მიუხედავად იმისა, რომ შემთხვევათა უმეტესობა დოცეტაქსელის შემცველი რეჟიმის პირველი ან მეორე ციკლის დროს განვითარდა, ენტეროკოლიტი შეიძლება განვითარდეს ნებისმიერ დროს და გამოიწვიოს სიკვდილი დაავადების დაწყებიდან პირველივე დღეს. პაციენტები უნდა იმყოფებოდნენ მჭიდრო მეთვალყურეობის ქვეშ სერიოზული კუჭ-ნაწლავის ტოქსიკურობის ადრეული გამოვლინებების გამო (იხ. ნაწილები 4.2, 4.4 ჰემატოლოგია და 4.8).

ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები

პაციენტები უნდა იმყოფებოდნენ მჭიდრო მეთვალყურეობის ქვეშ ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციების გამოვლენის მიზნით, განსაკუთრებით პირველი და მეორე ინფუზიების დროს. ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები შეიძლება განვითარდეს დოცეტაქსელის ინფუზიის დაწყებიდან რამდენიმე წუთში, ამიტომ ხელმისაწვდომი უნდა იყოს ჰიპოტენზიის და ბრონქოსპაზმის სამკურნალო საშუალებები. ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციების შემთხვევაში, ისეთი მსუბუქი სიმპტომები, როგორიცაა სიწითლე ან კანის ლოკალიზებული რეაქციები, არ საჭიროებს თერაპიის შეწყვეტას. თუმცა, მძიმე რეაქციები, როგორიცაა მძიმე ჰიპოტენზია, ბრონქოსპაზმი ან გენერალიზებული გამონაყარი/ერითემა, მოითხოვს დოცეტაქსელის დაუყოვნებლივ შეწყვეტას და შესაბამისი თერაპიის დანიშვნას. პაციენტებს, რომლებსაც განუვითარდათ მძიმე ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები, დოცეტაქსელი ხელახლა არ უნდა დაენიშნოთ. პაციენტებს, რომლებსაც ადრე განუვითარდათ პაკლიტაქსელის მიმართ ჰიპერმგრძნობელობის რეაქცია, შეიძლება ჰქონდეთ დოცეტაქსელის მიმართ ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციის განვითარების რისკი, მათ შორის უფრო მძიმე ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციის. ეს პაციენტები უნდა იმყოფებოდნენ მჭიდრო მეთვალყურეობის ქვეშ დოცეტაქსელით თერაპიის დაწყებისას.

კანის რეაქციები

აღინიშნა კიდურების (ხელების და ფეხის ტერფების) ლოკალიზებული კანის ერითემა შეშუპებით, რასაც მოჰყვება დესკვამაცია. აღწერილია მძიმე სიმპტომები, როგორიცაა გამონაყარი, რასაც მოჰყვება დესკვამაცია, რაც იწვევს დოცეტაქსელით მკურნალობის შეწყვეტას ან შეწყვეტას (იხილეთ ნაწილი 4.2).

დოცეტაქსელით მკურნალობის დროს აღწერილია კანის მძიმე გვერდითი რეაქციები (SCAR), როგორიცაა სტივენს-ჯონსონის სინდრომი (SJS), ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი (TEN) და მწვავე გენერალიზებული ეგზანთემატოზური პუსტულოზი (AGEP). პაციენტები უნდა იყვნენ ინფორმირებულნი კანის სერიოზული გამოვლინებების ნიშნებისა და სიმპტომების შესახებ და უნდა იყვნენ მჭიდროდ დაკვირვებულნი. თუ გამოვლინდება ამ რეაქციების ნიშნები და სიმპტომები, უნდა განიხილონ დოცეტაქსელის მიღების შეწყვეტა.

სითხის შეკავება

პაციენტები, რომლებსაც აღენიშნებათ სითხის მძიმე შეკავება, როგორიცაა პლევრული ეფუზია, პერიკარდიული ეფუზია და ასციტი, უნდა იმყოფებოდნენ მჭიდრო დაკვირვების ქვეშ.

რესპირატორული დარღვევები

აღწერილია მწვავე რესპირატორული დისტრეს სინდრომი, ინტერსტიციული პნევმონია/პნევმონიტი, ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება, ფილტვის ფიბროზი და რესპირატორული უკმარისობა, რომლებიც შეიძლება დაკავშირებული იყოს ფატალურ შედეგთან. სხივური პნევმონიტის შემთხვევები დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ თანმხლებ სხივურ თერაპიას.

თუ განვითარდა ახალი ან გაუარესდა ფილტვის სიმპტომები, პაციენტები უნდა იყვნენ მჭიდრო მონიტორინგის ქვეშ, დაუყოვნებლივ გამოკვლეული და შესაბამისი მკურნალობის ქვეშ. რეკომენდებულია დოცეტაქსელის თერაპიის შეწყვეტა დიაგნოზის დასმამდე. დამხმარე ზომების ადრეულმა გამოყენებამ შეიძლება ხელი შეუწყოს მდგომარეობის გაუმჯობესებას. დოცეტაქსელით მკურნალობის განახლების სარგებელი ყურადღებით უნდა შეფასდეს.

პაციენტები ღვიძლის უკმარისობით

პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ დოცეტაქსელით 100 მგ/მ² დოზით, როგორც მონოთერაპიის სახით, და რომლებსაც აქვთ შრატის ტრანსამინაზების დონე (ALT და/ან AST) ULN-ზე 1.5-ჯერ მეტი და შრატის ტუტე ფოსფატაზას დონე ULN-ზე 2.5-ჯერ მეტი, არსებობს მძიმე გვერდითი რეაქციების განვითარების მაღალი რისკი, როგორიცაა ტოქსიკური სიკვდილი, მათ შორის სეფსისი და კუჭ-ნაწლავის სისხლდენა, რომელიც შეიძლება ფატალური იყოს, ფებრილური ნეიტროპენია, ინფექციები, თრომბოციტოპენია, სტომატიტი და ასთენია. ამიტომ, დოცეტაქსელის რეკომენდებული დოზა პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ ღვიძლის ფუნქციური ტესტის (LFT) მომატება, არის 75 მგ/მ2 და LFT უნდა გაიზომოს საწყის ეტაპზე და თითოეული ციკლის წინ (იხ. ნაწილი 4.2).

პაციენტებისთვის, რომელთა შრატის ბილირუბინის დონე > ULN და/ან ALT და AST > 3.5-ჯერ მეტია ULN-ზე, ხოლო შრატის ტუტე ფოსფატაზას დონე > ULN 6-ჯერ მეტია, დოზის შემცირება რეკომენდებული არ არის და დოცეტაქსელი არ უნდა იქნას გამოყენებული, თუ არ არის მკაცრი ჩვენება.

ცისპლატინთან და 5-ფტორურაცილთან კომბინაციაში კუჭის ადენოკარცინომის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, საბაზისო კლინიკური კვლევიდან გამორიცხული იყო პაციენტები, რომელთა ALT და/ან AST > 1.5 × ULN, რაც დაკავშირებულია ტუტე ფოსფატაზასთან > 2.5 × ULN და ბილირუბინთან > 1 x ULN; ამ პაციენტებისთვის დოზის შემცირება რეკომენდებული არ არის და დოცეტაქსელი არ უნდა იქნას გამოყენებული, თუ არ არის მკაცრი ჩვენება. არ არსებობს მონაცემები ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ დოცეტაქსელით კომბინაციაში სხვა ჩვენებების დროს.

თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტები

არ არსებობს მონაცემები თირკმლის ფუნქციის მძიმე დარღვევის მქონე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ დოცეტაქსელით.

ნერვული სისტემა

მძიმე პერიფერიული ნეიროტოქსიკურობის განვითარება მოითხოვს დოზის შემცირებას (იხილეთ ნაწილი 4.2).

გულის ტოქსიკურობა

გულის უკმარისობა დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც დოცეტაქსელს იღებდნენ ტრასტუზუმაბთან ერთად, განსაკუთრებით ანტრაციკლინის (დოქსორუბიცინი ან ეპირუბიცინი) შემცველი ქიმიოთერაპიის შემდეგ. ეს შეიძლება იყოს საშუალო ან მძიმე და დაკავშირებული იყოს სიკვდილთან (იხ. ნაწილი 4.8).

როდესაც პაციენტები არიან დოცეტაქსელით ტრასტუზუმაბთან ერთად მკურნალობის კანდიდატები, მათ უნდა ჩაუტარდეთ საწყისი კარდიოლოგიური შეფასება. გულის ფუნქცია უნდა გაკონტროლდეს მკურნალობის დროს (მაგ. ყოველ სამ თვეში ერთხელ), რათა დაეხმაროს იმ პაციენტების იდენტიფიცირებას, რომლებსაც შეიძლება განუვითარდეთ გულის დისფუნქცია. დამატებითი ინფორმაციისთვის იხილეთ ტრასტუზუმაბის პროდუქტის მახასიათებლების შეჯამება.

პარკუჭოვანი არითმია, მათ შორის პარკუჭოვანი ტაქიკარდია (ზოგჯერ ფატალური), აღწერილია პაციენტებში, რომლებიც დოცეტაქსელით მკურნალობდნენ დოქსორუბიცინის, 5-ფტორურაცილის და/ან ციკლოფოსფამიდის შემცველი კომბინირებული რეჟიმებით (იხ. ნაწილი 4.8).

რეკომენდებულია საწყისი კარდიოლოგიური შეფასება.

თვალის მხრივ დარღვევები

ცისტოიდური მაკულური შეშუპება (CMO) აღწერილია დოცეტაქსელით ნამკურნალებ პაციენტებში. მხედველობის დარღვევის მქონე პაციენტებს უნდა ჩაუტარდეთ დაუყოვნებელი და სრული ოფთალმოლოგიური გამოკვლევა. კარდიომიოპათიის დიაგნოზის დასმის შემთხვევაში, დოცეტაქსელით მკურნალობა უნდა შეწყდეს და დაიწყოს შესაბამისი მკურნალობა (იხ. ნაწილი 4.8).

მეორე პირველადი ავთვისებიანი სიმსივნეები

მეორე პირველადი ავთვისებიანი სიმსივნეების შემთხვევები დაფიქსირდა, როდესაც დოცეტაქსელი მიიღებოდა სიმსივნის საწინააღმდეგო მკურნალობებთან ერთად, რომლებიც, როგორც ცნობილია, დაკავშირებულია მეორე პირველად ავთვისებიან სიმსივნეებთან. მეორე პირველადი ავთვისებიანი სიმსივნეები (მათ შორის მწვავე მიელოიდური ლეიკემია, მიელოდისპლაზიური სინდრომი და არაჰოჯკინის ლიმფომა) შეიძლება განვითარდეს დოცეტაქსელის შემცველი თერაპიიდან რამდენიმე თვის ან წლის შემდეგ. პაციენტები უნდა იმყოფებოდნენ მეთვალყურეობის ქვეშ მეორე პირველადი ავთვისებიანი სიმსივნეების გამოვლენის მიზნით (იხ. ნაწილი 4.8).

სიმსივნის ლიზისის სინდრომი

სიმსივნის ლიზისის სინდრომი დაფიქსირდა დოცეტაქსელის მიღებისას პირველი ან მეორე ციკლის შემდეგ (იხ. ნაწილი 4.8). სიმსივნის ლიზისის სინდრომის რისკის ქვეშ მყოფი პაციენტები (მაგ. თირკმლის უკმარისობით, ჰიპერურიკემიით, მოცულობითი სიმსივნის, სწრაფი პროგრესირებით) უნდა იმყოფებოდნენ მჭიდრო მეთვალყურეობის ქვეშ. მკურნალობის დაწყებამდე რეკომენდებულია დეჰიდრატაციის კორექცია და შარდმჟავას მაღალი დონის მკურნალობა.

სხვა

რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალებმა მკურნალობის დროს და დოცეტაქსელით მკურნალობის შეწყვეტიდან 2 თვის განმავლობაში უნდა გამოიყენონ კონტრაცეპტული ზომები. მამაკაცებმა მკურნალობის დროს და დოცეტაქსელით მკურნალობის შეწყვეტიდან 4 თვის განმავლობაში უნდა გამოიყენონ კონტრაცეპტული ზომები (იხ. ნაწილი 4.6).

თავიდან უნდა იქნას აცილებული დოცეტაქსელის ძლიერ CYP3A4 ინჰიბიტორებთან (მაგ., კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, კლარითრომიცინი, ინდინავირი, ნეფაზოდონი, ნელფინავირი, რიტონავირი, საქვინავირი, ტელითრომიცინი და ვორიკონაზოლი) ერთდროული გამოყენება (იხ. ნაწილი 4.5).

დამატებითი გაფრთხილებები ძუძუს კიბოს დამხმარე მკურნალობის დროს გამოყენებისას

გართულებული ნეიტროპენია

პაციენტებისთვის, რომლებსაც აღენიშნებათ გართულებული ნეიტროპენია (ხანგრძლივი ნეიტროპენია, ფებრილური ნეიტროპენია ან ინფექცია), გასათვალისწინებელია G-CSF-ის და დოზის შემცირების შესაძლებლობა (იხ. ნაწილი 4.2).

კუჭ-ნაწლავის მხრივ რეაქციები

ისეთი სიმპტომები, როგორიცაა მუცლის ადრეული ტკივილი და მგრძნობელობა, ცხელება, დიარეა, ნეიტროპენიით ან მის გარეშე, შეიძლება იყოს კუჭ-ნაწლავის სერიოზული ტოქსიკურობის ადრეული გამოვლინებები და საჭიროებს დაუყოვნებლივ შეფასებას და მკურნალობას.

გულის შეგუბებითი უკმარისობა (CHF)

პაციენტები უნდა იყვნენ მონიტორინგის ქვეშ, გულის შეგუბებითი უკმარისობის სიმპტომების გამოვლენაზე თერაპიის დროს და შემდგომი დაკვირვების პერიოდში. პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ TAC რეჟიმით ძუძუს კვანძ-დადებითი კიბოს სამკურნალოდ, გულის შეგუბებითი უკმარისობის რისკი უფრო მაღალი აღმოჩნდა მკურნალობის დასრულებიდან პირველი წლის განმავლობაში (იხილეთ ნაწილები 4.8 და 5.1).

პაციენტები 4+ კვანძით

ვინაიდან 4+ კვანძის მქონე პაციენტებში დაფიქსირებული სარგებელი არ იყო სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი დაავადებისგან თავისუფალ გადარჩენაზე (DFS) და საერთო გადარჩენაზე (OS), TAC-ის დადებითი სარგებელი/რისკის თანაფარდობა 4+ კვანძის მქონე პაციენტებში საბოლოო ანალიზით სრულად არ იყო დემონსტრირებული (იხილეთ ნაწილი 5.1).

ხანდაზმულები

გაფრთხილებები ძუძუს კიბოს ადიუვანტურ მკურნალობაში გამოყენებისას

არსებობს შეზღუდული მონაცემები 70 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში დოცეტაქსელის დოქსორუბიცინთან და ციკლოფოსფამიდთან კომბინაციაში გამოყენების შესახებ.

კასტრაციისადმი მდგრადი პროსტატის კიბოს დროს გამოყენებისას სიფრთხილის ზომები

პროსტატის კიბოს კვლევაში (TAX 327) დოცეტაქსელით სამ კვირაში ერთხელ მკურნალობისას 333 პაციენტიდან 209 პაციენტი 65 წლის ან მეტი ასაკის იყო, ხოლო 68 პაციენტი 75 წელზე უფროსი ასაკის. დოცეტაქსელით სამ კვირაში ერთხელ მკურნალობისას პაციენტებში ფრჩხილებთან დაკავშირებული ცვლილებების სიხშირე ≥10%-ით მეტი იყო 65 წლის ან მეტი ასაკის პაციენტებში, ახალგაზრდა პაციენტებთან შედარებით. 75 წლის ან მეტი ასაკის პაციენტებში, 65 წელზე ნაკლები ასაკის პაციენტებში, დაკავშირებული ცხელების, დიარეის, ანორექსიის და პერიფერიული შეშუპების სიხშირე ≥10%-ით მეტი იყო.

პროსტატის ჰორმონმგრძნობიარე კიბოს დროს გამოყენებისას სიფრთხილის ზომები

პროსტატის ჰორმონმგრძნობიარე კიბოს კვლევაში (STAMPEDE) დოცეტაქსელით სამ კვირაში ერთხელ მკურნალობისას 545 პაციენტიდან 296 პაციენტი 65 წლის ან მეტი ასაკის იყო, ხოლო 48 პაციენტი 75 წლის ან მეტი ასაკის. დოცეტაქსელის ჯგუფში 65 წელზე მეტი ასაკის პაციენტს აღენიშნებოდა ჰიპერმგრძნობელობის რეაქცია, ნეიტროპენია, ანემია, სითხის შეკავება, ქოშინი და ფრჩხილების ცვლილებები 65 წელზე ნაკლები ასაკის პაციენტებთან შედარებით. სიხშირის არცერთი ეს ზრდა არ აღწევდა 10%-იან სხვაობას საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით. 75 წლის ან უფროსი ასაკის პაციენტებში, ახალგაზრდა პაციენტებთან შედარებით, ნეიტროპენია, ანემია, დიარეა, ქოშინი და ზედა სასუნთქი გზების ინფექცია უფრო მაღალი სიხშირით (მინიმუმ 10%-ით მეტი) დაფიქსირდა.

გაფრთხილებები კუჭის ადენოკარცინომის კიბოს დროს გამოყენებისას

კუჭის კიბოს კვლევაში დოცეტაქსელით ცისპლატინთან და 5-ფტორურაცილთან კომბინაციაში ნამკურნალები 300 პაციენტიდან (221 პაციენტი კვლევის III ფაზის ნაწილში და 79 პაციენტი II ფაზის ნაწილში), 74 იყო 65 წლის ან უფროსი ასაკის, ხოლო 4 პაციენტი 75 წლის ან უფროსი ასაკის. სერიოზული გვერდითი მოვლენების შემთხვევები უფრო მაღალი იყო ხანდაზმულ ადამიანებში, ახალგაზრდა პაციენტებთან შედარებით. შემდეგი გვერდითი მოვლენების (ყველა ხარისხის): ლეთარგია, სტომატიტი, ნეიტროპენიური ინფექცია, სიხშირე ≥10%-ით მეტი იყო 65 წლის ან უფროსი ასაკის პაციენტებში, ახალგაზრდა პაციენტებთან შედარებით.

TCF-ით ნამკურნალები ხანდაზმული ადამიანები უნდა იმყოფებოდნენ მკაცრი მეთვალყურეობის ქვეშ.

დამხმარე ნივთიერებები

ეს სამკურნალო პროდუქტი შეიცავს 50 მოცულობით % უწყლო ეთანოლს (სპირტს), ანუ 1.58 გ-მდე უწყლო ეთანოლს თითო ფლაკონში, რაც ექვივალენტურია 40 მლ ლუდის ან 17 მლ ღვინის.

საზიანოა ალკოჰოლიზმით დაავადებული პირებისთვის.

გასათვალისწინებელია ორსული ან მეძუძური ქალების, ბავშვების და მაღალი რისკის ჯგუფების, როგორიცაა ღვიძლის დაავადების ან ეპილეფსიის მქონე პაციენტები, გამოყენებისას.

გათვალისწინებული უნდა იყოს ცენტრალურ ნერვულ სისტემაზე შესაძლო ზემოქმედება.

4.5 ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

ამ სამკურნალო საშუალებასში ალკოჰოლის რაოდენობამ შეიძლება შეცვალოს სხვა სამკურნალო საშუალებების ეფექტი.

ინ ვიტრო კვლევებმა აჩვენა, რომ დოცეტაქსელის მეტაბოლიზმი შეიძლება შეიცვალოს ისეთი ნაერთების ერთდროული მიღებით, რომლებიც იწვევენ, თრგუნავენ ან მეტაბოლიზდებიან (და შესაბამისად, შეიძლება კონკურენტულად აინჰიბირონ ფერმენტი), როგორიცაა ციკლოსპორინი, კეტოკონაზოლი და ერითრომიცინი. შედეგად, სიფრთხილეა საჭირო პაციენტების მკურნალობისას ამ სამკურნალო საშუალებებით, როგორც თანმხლები თერაპიის, რადგან არსებობს მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედების პოტენციალი.

CYP3A4 ინჰიბიტორებთან კომბინაციის შემთხვევაში, დოცეტაქსელის გვერდითი რეაქციების შემთხვევები შეიძლება გაიზარდოს მეტაბოლიზმის შემცირების შედეგად. თუ ძლიერი CYP3A4 ინჰიბიტორის (მაგ., კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, კლარითრომიცინი, ინდინავირი, ნეფაზოდონი, ნელფინავირი, რიტონავირი, საქვინავირი, ტელითრომიცინი და ვორიკონაზოლი) ერთდროული გამოყენების თავიდან აცილება შეუძლებელია, საჭიროა მჭიდრო კლინიკური მეთვალყურეობა და ძლიერი CYP3A4 ინჰიბიტორით მკურნალობის დროს შეიძლება საჭირო გახდეს დოცეტაქსელის დოზის კორექცია (იხ. ნაწილი 4.4). 7 პაციენტზე ჩატარებულ ფარმაკოკინეტიკურ კვლევაში, დოცეტაქსელის ძლიერ CYP3A4 ინჰიბიტორ კეტოკონაზოლთან ერთად მიღება იწვევს დოცეტაქსელის კლირენსის მნიშვნელოვან შემცირებას 49%-ით.

პრედნიზონის თანაარსებობისას დოცეტაქსელის ფარმაკოკინეტიკა შესწავლილი იქნა მეტასტაზური პროსტატის კიბოს მქონე პაციენტებში. დოცეტაქსელი მეტაბოლიზდება CYP3A4-ით და ცნობილია, რომ პრედნიზონი აინდუცირებს CYP3A4-ს. პრედნიზონის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გავლენა დოცეტაქსელის ფარმაკოკინეტიკაზე არ დაფიქსირებულა.

დოცეტაქსელი ექსტენსიურად უკავშირდება ცილებს (> 95%). მიუხედავად იმისა, რომ დოცეტაქსელის შესაძლო in vivo ურთიერთქმედება თანმხლებ სამკურნალო პროდუქტებთან ოფიციალურად არ არის გამოკვლეული, in vitro ურთიერთქმედება ცილებთან მჭიდროდ შეკავშირებულ აგენტებთან, როგორიცაა ერითრომიცინი, დიფენჰიდრამინი, პროპრანოლოლი, პროპაფენონი, ფენიტოინი, სალიცილატი, სულფამეტოქსაზოლი და ნატრიუმის ვალპროატი, არ ახდენდა გავლენას დოცეტაქსელის ცილებთან შეკავშირებაზე. გარდა ამისა, დექსამეტაზონი არ ახდენდა გავლენას დოცეტაქსელის ცილებთან შეკავშირებაზე. დოცეტაქსელი არ ახდენდა გავლენას დიგიტოქსინის შეკავშირებაზე.

დოცეტაქსელის, დოქსორუბიცინის და ციკლოფოსფამიდის ფარმაკოკინეტიკაზე მათი თანმხლები მიღება გავლენას არ ახდენდა. ერთი უკონტროლო კვლევიდან შეზღუდული მონაცემები მიუთითებდა დოცეტაქსელსა და კარბოპლატინს შორის ურთიერთქმედებაზე. დოცეტაქსელთან ერთად გამოყენებისას, კარბოპლატინის კლირენსი დაახლოებით 50%-ით მაღალი იყო, ვიდრე კარბოპლატინის მონოთერაპიისთვის ადრე დაფიქსირებული მაჩვენებლები.

4.6 ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია

რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალები/კონტრაცეფცია მამაკაცებსა და ქალებში

რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალებს და დოცეტაქსელის მიმღებ მამაკაცებს უნდა ურჩიონ, თავი აარიდონ ორსულობას და არ ჩაუტარდეთ ბავშვის გაჩენას, და დაუყოვნებლივ აცნობონ მკურნალ ექიმს, თუ ეს მოხდება.

დოცეტაქსელის გენოტოქსიკური რისკის გამო (იხ. ნაწილი 5.3), რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალებმა მკურნალობის დროს და დოცეტაქსელით მკურნალობის შეწყვეტიდან 2 თვის განმავლობაში უნდა გამოიყენონ კონტრაცეფციის ეფექტური მეთოდი. მამაკაცებმა მკურნალობის დროს და დოცეტაქსელით მკურნალობის შეწყვეტიდან 4 თვის განმავლობაში უნდა გამოიყენონ კონტრაცეფციის ეფექტური მეთოდი.

ორსულობა

არ არსებობს ინფორმაცია დოცეტაქსელის ორსულ ქალებში გამოყენების შესახებ. დოცეტაქსელი ბოცვრებში და ვირთაგვებში ემბრიოტოქსიკური და ფეტოტოქსიკურია. სხვა ციტოტოქსიკური სამკურნალო საშუალებების მსგავსად, დოცეტაქსელმა შეიძლება გამოიწვიოს ნაყოფის დაზიანება ორსულ ქალებში მიღებისას. ამიტომ, დოცეტაქსელი არ უნდა იქნას გამოყენებული ორსულობის დროს, თუ არ არის მკაფიო ჩვენება.

ლაქტაცია

დოცეტაქსელი ლიპოფილური ნივთიერებაა, მაგრამ უცნობია, გამოიყოფა თუ არა ის დედის რძეში.

შესაბამისად, ძუძუთი კვება ბავშვებში გვერდითი მოვლენების პოტენციალის გამო, დოცეტაქსელით თერაპიის მთელი პერიოდის განმავლობაში ძუძუთი კვება უნდა შეწყდეს.

ფერტილობა

ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ დოცეტაქსელმა შეიძლება გავლენა მოახდინოს მამაკაცის ფერტილობაზე (იხ. ნაწილი 5.3). ამიტომ, დოცეტაქსელით მკურნალობისას მამაკაცებმა მკურნალობის დაწყებამდე უნდა მიმართონ კონსულტაციას სპერმის კონსერვაციასთან დაკავშირებით.

4.7 გავლენა ავტომობილის მართვისა და მექანიზმების გამოყენების უნარზე

არ ჩატარებულა კვლევები ავტომობილის მართვისა და მექანიზმების გამოყენების უნარზე ზემოქმედების შესახებ. ამ სამკურნალო პროდუქტში ალკოჰოლის რაოდენობამ და პროდუქტის გვერდითმა მოვლენებმა შეიძლება შეაფერხოს ავტომობილის მართვისა და მექანიზმების გამოყენების უნარი (იხ. ნაწილები 4.4 და 4.8). ამიტომ, პაციენტები უნდა იყვნენ გაფრთხილებულნი ალკოჰოლის რაოდენობისა და ამ სამკურნალო პროდუქტის გვერდითი მოვლენების პოტენციური ზემოქმედების შესახებ ავტომობილის მართვისა და მექანიზმების გამოყენების უნარზე და უნდა იყვნენ გაფრთხილებულნი, რომ არ მართონ ავტომობილი ან გამოიყენონ მექანიზმები, თუ მკურნალობის დროს განიცდიან ამ გვერდით მოვლენებს.

4.8 არასასურველი ეფექტები

ყველა ჩვენების უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება

დოცეტაქსელის მიღებასთან შესაძლო ან საეჭვო კავშირში მყოფი გვერდითი რეაქციები მიღებულია შემდეგ შემთხვევებში:

• 1312 და 121 პაციენტში, რომლებმაც მიიღეს დოცეტაქსელის 100 მგ/მ² და 75 მგ/მ² დოზით, შესაბამისად.

• 258 პაციენტში, რომლებმაც მიიღეს დოცეტაქსელი დოქსორუბიცინთან კომბინაციაში.

• 406 პაციენტში, რომლებმაც მიიღეს დოცეტაქსელი ცისპლატინთან კომბინაციაში.

• 92 პაციენტში, რომლებიც მკურნალობდნენ დოცეტაქსელით ტრასტუზუმაბთან კომბინაციაში.

• 255 პაციენტში, რომლებმაც მიიღეს დოცეტაქსელი კაპეციტაბინთან კომბინაციაში.

• 332 პაციენტში (TAX327), რომლებმაც მიიღეს დოცეტაქსელი პრედნიზონთან ან პრედნიზოლონთან კომბინაციაში (წარმოდგენილია კლინიკურად მნიშვნელოვანი მკურნალობასთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენები).

• 1276 პაციენტი (შესაბამისად, 744 და 532 TAX 316 და GEICAM 9805 კვლევებში), რომლებმაც მიიღეს დოცეტაქსელი დოქსორუბიცინთან და ციკლოფოსფამიდთან კომბინაციაში (წარმოდგენილია კლინიკურად მნიშვნელოვანი მკურნალობასთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენები).

• 300 პაციენტი კუჭის ადენოკარცინომით (221 პაციენტი კვლევის III ფაზის ნაწილში და 79 პაციენტი II ფაზის ნაწილში), რომლებმაც მიიღეს დოცეტაქსელი ცისპლატინთან და 5-ფტორურაცილთან კომბინაციაში (წარმოდგენილია კლინიკურად მნიშვნელოვანი მკურნალობასთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენები).

• 174 და 251 პაციენტი თავისა და კისრის კიბოთი, რომლებმაც მიიღეს დოცეტაქსელი ცისპლატინთან და 5-ფტორურაცილთან კომბინაციაში (წარმოდგენილია კლინიკურად მნიშვნელოვანი მკურნალობასთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენები).

• 545 პაციენტი (STAMPEDE კვლევა), რომლებმაც მიიღეს დოცეტაქსელი პრედნიზონთან ან პრედნიზოლონთან და ანტიდიურეზულ თერაპიასთან კომბინაციაში.

ეს რეაქციები აღწერილი იყო NCI-ის საერთო ტოქსიკურობის კრიტერიუმების (მე-3 ხარისხი = G3; მე-3-4 ხარისხი = G3/4; მე-4 ხარისხი = G4), COSTART-ისა და MedDRA-ს ტერმინების გამოყენებით. სიხშირეები განისაზღვრება შემდეგნაირად: ძალიან ხშირი (≥ 1/10), ხშირი (≥ 1/100-დან < 1/10-მდე); არახშირი (≥ 1/1,000-დან < 1/100-მდე); იშვიათი (≥ 1/10,000-დან < 1/1,000-მდე); ძალიან იშვიათი (< 1/10,000); უცნობია (არსებული მონაცემებით შეფასება შეუძლებელია).

თითოეულ სიხშირის ჯგუფში არასასურველი ეფექტები წარმოდგენილია სიმძიმის კლების მიხედვით.

დოცეტაქსელის გამოყენებისას ყველაზე ხშირად აღწერილი გვერდითი მოვლენებია: ნეიტროპენია (რომელიც შექცევადი იყო და არა კუმულაციური; ნადირამდე საშუალო დრო იყო 7 დღე, ხოლო მძიმე ნეიტროპენიის საშუალო ხანგრძლივობა (<500 უჯრედი/მმ³) იყო 7 დღე), ანემია, ალოპეცია, გულისრევა, ღებინება, სტომატიტი, დიარეა და ასთენია. დოცეტაქსელის გვერდითი მოვლენების სიმძიმე შეიძლება გაიზარდოს, როდესაც დოცეტაქსელი მიიღება სხვა ქიმიოთერაპიულ საშუალებებთან ერთად.

ტრასტუზუმაბთან კომბინაციის შემთხვევაში, ნაჩვენებია გვერდითი მოვლენები (ყველა ხარისხის), რომლებიც დაფიქსირდა ≥ 10%-ში. ტრასტუზუმაბის კომბინირებული ჯგუფში, დოცეტაქსელის მონოთერაპიასთან შედარებით, დაფიქსირდა სერიოზული გვერდითი მოვლენების (SOE) და მე-4 ხარისხის გვერდითი მოვლენების (34% 23%-ის) გაზრდილი სიხშირე.

კაპეციტაბინთან კომბინაციის შემთხვევაში, წარმოდგენილია მკურნალობასთან დაკავშირებული ყველაზე ხშირი არასასურველი ეფექტები (≥ 5%), რომლებიც დაფიქსირდა მესამე ფაზის კვლევაში ძუძუს კიბოთი დაავადებულ პაციენტებში, რომლებსაც ანტრაციკლინით მკურნალობა არ ჩაუტარდათ (იხილეთ კაპეციტაბინის პროდუქტის მახასიათებლების შეჯამება).

ADT-სთან და პრედნიზონთან ან პრედნიზოლონთან კომბინაციისთვის (STAMPEDE კვლევა), CTCAE შეფასების შკალის გამოყენებით წარმოდგენილია გვერდითი მოვლენები, რომლებიც დოცეტაქსელით მკურნალობის 6 ციკლის განმავლობაში ვითარდება და დოცეტაქსელით მკურნალობის ჯგუფში საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით მინიმუმ 2%-ით მეტი სიხშირით გვხვდება.

დოცეტაქსელის გამოყენებისას ხშირად აღინიშნება შემდეგი გვერდითი რეაქციები:

იმუნური სისტემის მხრივ დარღვევები

ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები, ვითარდება როგორც წესი, დოცეტაქსელის ინფუზიის დაწყებიდან რამდენიმე წუთში და, როგორც წესი, მსუბუქიდან საშუალო სიმძიმის. ყველაზე ხშირად დაფიქსირებული სიმპტომები იყო სიწითლე, გამონაყარი ქავილით ან მის გარეშე, გულმკერდის არეში შებოჭილობა, ზურგის ტკივილი, ქოშინი და ცხელება ან შემცივნება. მძიმე რეაქციები ხასიათდებოდა ჰიპოტენზიით და/ან ბრონქოსპაზმით ან გენერალიზებული გამონაყარით/ერითემით (იხ. ნაწილი 4.4).

ნერვული სისტემის მხრივ დარღვევები

მძიმე პერიფერიული ნეიროტოქსიკურობის განვითარება მოითხოვს დოზის შემცირებას (იხ. ნაწილები 4.2 და 4.4). მსუბუქიდან საშუალო სიმძიმის ნეირო-სენსორული ნიშნები ხასიათდება პარესთეზიით, დიზესთეზიით ან ტკივილით, მათ შორის წვით. ნეირომოტორული მოვლენები ძირითადად სისუსტით ხასიათდება.

კანისა და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ დარღვევები

აღინიშნა შექცევადი კანის რეაქციები, რომლებიც ზოგადად მსუბუქიდან საშუალო სიმძიმის ჩათვლით ითვლებოდა. რეაქციები ხასიათდებოდა გამონაყარით, მათ შორის ლოკალიზებული გამონაყარით, ძირითადად ტერფებსა და ხელებზე (მათ შორის, ხელისა და ფეხის მძიმე სინდრომი), ასევე ხელებზე, სახეზე ან გულმკერდზე და ხშირად ქავილით იყო დაკავშირებული. გამონაყარი, როგორც წესი, დოცეტაქსელის ინფუზიიდან ერთი კვირის განმავლობაში ვითარდებოდა. ნაკლებად ხშირად, აღინიშნა მძიმე სიმპტომები, როგორიცაა გამონაყარი, რასაც მოჰყვება დესკვამაცია, რაც იშვიათად იწვევს დოცეტაქსელის მკურნალობის შეწყვეტას ან შეწყვეტას (იხილეთ ნაწილები 4.2 და 4.4). ფრჩხილების მძიმე დარღვევები ხასიათდება ჰიპო- ან ჰიპერპიგმენტაციით და ზოგჯერ ტკივილით და ონიქოლიზით.

ზოგადი დარღვევები და შეყვანის ადგილის მდგომარეობები

ინფუზიის ადგილის რეაქციები, როგორც წესი, მსუბუქი იყო და მოიცავდა ჰიპერპიგმენტაციას, ანთებას, კანის სიწითლეს ან სიმშრალეს, ფლებიტს ან ექსტრავაზაციას და ვენის შეშუპებას. სითხის შეკავება მოიცავს ისეთ მოვლენებს, როგორიცაა პერიფერიული შეშუპება და ნაკლებად ხშირად პლევრის ეფუზია, პერიკარდიული ეფუზია, ასციტი და წონის მატება. პერიფერიული შეშუპება, როგორც წესი, ქვედა კიდურებიდან იწყება და შეიძლება გენერალიზებული გახდეს 3 კგ ან მეტი წონის მატებით. სითხის შეკავება კუმულაციურია სიხშირისა და სიმძიმის მიხედვით (იხილეთ ნაწილი 4.4).

დოცეტაქსელის 100 მგ/მ² მონოთერაპიის დროს ძუძუს კიბოს დროს გვერდითი რეაქციების ცხრილური სია

MedDRA სისტემის ორგანოების კლასები	ძალიან ხშირი გვერდითი რეაქციები	ხშირი გვერდითი რეაქციები	იშვიათი გვერდითი რეაქციები
ინფექციები და ინვაზიები	ინფექციები (G3/4: 5.7%; მათ შორის სეფსისი და პნევმონია, ლეტალური შედეგი 1.7%-ში)	G4 ნეიტროპენიასთან დაკავშირებული ინფექცია (G3/4: 4.6%)
სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ დარღვევები	ნეიტროპენია (G4: 76.4%); ანემია (G3/4: 8,9%); ფებრილური ნეიტროპენია	თრომბოციტოპენია (G4: 0.2%)
იმუნური სისტემის მხრივ დარღვევები	ჰიპერმგრძნობელობა (G3/4: 5.3%)
მეტაბოლიზმისა და კვების დარღვევები	ანორექსია
ნერვული სისტემის მხრივ დარღვევები	პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია (G3: 4.1%); პერიფერიული მოტორული ნეიროპათია (G3/4: 4%); დისგევზია (მძიმე: 0.07%)
გულის მხრივ დარღვევები		არითმია (G3/4: 0.7%)	გულის უკმარისობა
სისხლძარღვოვანი დარღვევები		ჰიპოტენზია; ჰიპერტენზია; სისხლდენა
სასუნთქი სისტემის, გულმკერდის და შუასაყრის მხრივ დარღვევები	ქოშინი (მძიმე: 2.7%)
კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის დარღვევები	სტომატიტი (G3/4: 5,3%); დიარეა (G3/4: 4%); გულისრევა (G3/4: 4%); ღებინება (G3/4: 3%)	ყაბზობა (მძიმე: 0.2%); მუცლის ტკივილი (მძიმე: 1%); კუჭ-ნაწლავის სისხლდენა (მძიმე: 0.3%)	ეზოფაგიტი (მძიმე: 0.4%)
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ დარღვევები	ალოპეცია; კანის რეაქცია (G3/4: 5.9%); ფრჩხილის დარღვევები (მძიმე: 2.6%)
კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები	მიალგია (მძიმე: 1.4%)	ართრალგია
ზოგადი დარღვევები და მდგომარეობები შეყვანის ადგილას	შეკავება (მძიმე: 6.5%); ასთენია (მძიმე: 11.2%);სითხის ტკივილი	რეაქცია ინფუზიის ადგილას; არაკარდიალური ტკივილი გულმკერდის არეში (მძიმე: 0.4%)
კვლევები		G3/4 სისხლში ბილირუბინის მომატება (< 5%); G3/4 სისხლში ტუტე ფოსფატაზის მომატება (< 4%); G3/4 AST-ის მომატება (< 3%); G3/4 ALT-ის მომატება (< 2%)

დოცეტაქსელის 100 მგ/მ² მონოთერაპიის დროს ძუძუს კიბოს დროს შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა

სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ დარღვევები

იშვიათი: სისხლდენის ეპიზოდები, რომლებიც დაკავშირებულია მე-3/4 ხარისხის თრომბოციტოპენიასთან

ნერვული სისტემის მხრივ დარღვევები

შექცევადობის მონაცემები ხელმისაწვდომია პაციენტების 35.3%-ში, რომლებსაც განუვითარდათ ნეიროტოქსიკურობა დოცეტაქსელის 100 მგ/მ2 მონოთერაპიის სახით მიღების შემდეგ. მოვლენები სპონტანურად შექცევადი იყო 3 თვის განმავლობაში.

კანისა და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ დარღვევები

ძალიან იშვიათი: კვლევის ბოლოს შეუქცევადი ალოპეციის ერთი შემთხვევა. კანის რეაქციების 73% შექცევადი იყო 21 დღის განმავლობაში.

ზოგადი დარღვევები და შეყვანის ადგილის მდგომარეობები

მკურნალობის შეწყვეტამდე საშუალო კუმულაციური დოზა იყო 1000 მგ/მ2-ზე მეტი, ხოლო სითხის შეკავების შექცევადობის საშუალო დრო იყო 16.4 კვირა (დიაპაზონი 0-დან 42 კვირამდე). საშუალო და მძიმე შეკავების დაწყება დაგვიანებულია (საშუალო კუმულაციური დოზა: 818.9 მგ/მ2) პრემედიკაციის მქონე პაციენტებში, პრემედიკაციის არმქონე პაციენტებთან შედარებით (საშუალო კუმულაციური დოზა: 489.7 მგ/მ2); თუმცა, ზოგიერთ პაციენტში ეს დაფიქსირდა თერაპიის ადრეული კურსების დროს.

დოცეტაქსელის 75 მგ/მ² მონოთერაპიის დროს ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს გვერდითი რეაქციების ცხრილური სია

MedDRA სისტემის ორგანოების კლასები	ძალიან ხშირი გვერდითი რეაქციები	ხშირი გვერდითი რეაქციები
ინფექციები და ინვაზიები	ინფექციები (G3/4: 5%)
სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ დარღვევები	ნეიტროპენია (G4: 54.2%); ანემია (G3/4: 10,8%); თრომბოციტოპენია (G4: 1.7%)	ფებრილური ნეიტროპენია
იმუნური სისტემის მხრივ დარღვევები		ჰიპერმგრძნობელობა (მძიმე სიმპტომების გარეშე)
მეტაბოლიზმისა და კვების დარღვევები	ანორექსია
ნერვული სისტემის მხრივ დარღვევები	პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია (G3/4: 0.8%)	პერიფერიული მოტორული ნეიროპათია G3/4: 2.5%) (
გულის მხრივ დარღვევები		არითმია (მძიმე არითმია)
სისხლძარღვოვანი დარღვევა		ჰიპოტენზია
კუჭ-ნაწლავის დარღვევები	გულისრევა (G3/4: 3.3%); სტომატიტი (G3/4: 1,7%); ღებინება (G3/4: 0,8%); დიარეა (G3/4: 1.7%	ყაბზობა
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ დარღვევები	ალოპეცია; კანის რეაქცია (G3/4: 0.8%)	ფრჩხილების დარღვევები (მძიმე: 0.8%)
კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები		მიალგია
ზოგადი დარღვევები და შეყვანის ადგილის მდგომარეობები	ასთენია (მძიმე: 12.4%); სითხის შეკავება (მძიმე: 0.8%); ტკივილი
კვლევები		G3/4 სისხლში ბილირუბინის მომატება (< 2%)

დოცეტაქსელის 75 მგ/მ2-ისდოქსორუბიცინთანკომბინაციაშიგამოყენებისასძუძუს კიბოსდროსგვერდითირეაქციებისცხრილურისია

MedDRA სისტემურ - ორგანული კლასები	ძალიან ხშირი გვერდითი რეაქციები	ხშირი გვერდითი რეაქციები	იშვიათი გვერდითი რეაქციები
ინფექციები და ინვაზიები	ინფექცია (G3/4: 7.8%)
სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ დარღვევები	ნეიტროპენია (G4: 91,7%); ანემია (G3/4: 9.4%); ფებრილური ნეიტროპენია; თრომბოციტოპენია (G4: 0.8%)
იმუნური სისტემის მხრივ დარღვევები		ჰიპერმგრძნობელობა (G3/4: 1.2%)
მეტაბოლიზმისა და კვების დარღვევები		ანორექსია
ნერვული სისტემის მხრივ დარღვევები	პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია (G3: 0.4%)	პერიფერიული მოტორული ნეიროპათია (G3/4: 0.4%)
გულის მხრივ დარღვევები		გულის უკმარისობა; არითმია (მძიმე არ არის)
სისხლძარღვოვანი დარღვევები			ჰიპოტენზია
კუჭ-ნაწლავის დარღვევები	გულისრევა (G3/4: 5%); სტომატიტი (G3/4: 7,8%); დიარეა (G3/4: 6.2%); ღებინება (G3/4: 5%); ყაბზობა
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ დარღვევები	ალოპეცია; ფრჩხილების დარღვევები (მძიმე: 0.4%); კანის რეაქცია (მძიმე არ არის)
კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები		მიალგია
ზოგადი დარღვევები და შეყვანის ადგილის მდგომარეობები	ასთენია (მძიმე: 8.1%); სითხის შეკავება (მძიმე 1.2%); ტკივილი:	ინფუზიის ადგილას რეაქცია
კვლევები		G3/4 სისხლში ბილირუბინის მომატება (< 2.5%); G3/4 სისხლში ტუტე ფოსფატაზის მომატება (< 2.5%)	G3/4 AST გაზრდილია (< 1%); G3/4 ALT გაზრდილია (< 1%)

დოცეტაქსელის 75 მგ/მ2 ცისპლატინთან კომბინაციაში ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს დროს გვერდითი რეაქციების ცხრილური სია

MedDRA სისტემურ - ორგანული კლასები	ძალიან ხშირი გვერდითი რეაქციები	ხშირი გვერდითი რეაქციები	იშვიათი გვერდითი რეაქციები
ინფექციები და ინვაზიები	ინფექცია (G3/4: 5.7%)
სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ დარღვევები	ნეიტროპენია (G4: 51,5%); ანემია (G3/4: 6.9%); თრომბოციტოპენია (G4: 0.5%)	ფებრილური ნეიტროპენია
იმუნური სისტემის მხრივ დარღვევები	ჰიპერმგრძნობელობა (G3/4: 2.5%)
მეტაბოლიზმისა და კვების დარღვევები	ანორექსია
ნერვული სისტემის მხრივ დარღვევები	პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია (G3: 3.7%); პერიფერიული მოტორული ნეიროპათია (G3/4: 2%)
გულის მხრივი დარღვევები		არითმია (G3/4: 0.7%)	გულის უკმარისობა
სისხლძარღვოვანი დარღვევები		ჰიპოტენზია (G3/4: 0.7%)
კუჭ-ნაწლავის დარღვევები	გულისრევა (G3/4: 9.6%); ღებინება (G3/4: 7.6%); დიარეა (G3/4: 6.4%); სტომატიტი (G3/4: 2%)	ყაბზობა
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ დარღვევები	ალოპეცია; ფრჩხილის დარღვევები (მძიმე: 0.7%); კანის რეაქცია (G3/4: 0.2%)
კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები	მიალგია (მძიმე: 0.5%)
ზოგადი დარღვევები და შეყვანის ადგილის მდგომარეობები	ასთენია (მძიმე: 9.9%); სითხის შეკავება (მძიმე: 0.7%); ცხელება (G3/4: 1.2%)	რეაქცია ინფუზიის ადგილას; ტკივილი
კვლევები		G3/4 სისხლში ბილირუბინის მომატება (2.1%); G3/4 ALT-ის მომატება (1.3%)	G3/4 AST-ის მომატება (0.5%); G3/4 სისხლის ტუტე ფოსფატაზას მომატება (0.3%)

დოცეტაქსელის 100 მგ/მ2 ტრასტუზუმაბთან კომბინაციაში გამოყენებისას ძუძუს კიბოს დროს გვერდითი რეაქციების ცხრილური სია

MedDRA სისტემურ - ორგანული კლასები	ძალიან ხშირი გვერდითი რეაქციები	ხშირი გვერდითი რეაქციები
სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ დარღვევები	ნეიტროპენია (G3/4: 32%); ფებრილური ნეიტროპენია (მოიცავს ცხელებასთან და ანტიბიოტიკების გამოყენებასთან დაკავშირებულ ნეიტროპენიას) ან ნეიტროპენიური სეფსისი
მეტაბოლიზმისა და კვების დარღვევები	ანორექსია
ფსიქიატრიული დარღვევები	ინსომნია
ნერვული სისტემის მხრივ დარღვევები	პარესთეზია; თავის ტკივილი; დისგეუზია; ჰიპოესთეზია
თვალის დარღვევები	ცრემლდენის მომატება; კონიუნქტივიტი
გულის მხრივ დარღვევები		გულის უკმარისობა
სისხლძარღვოვანი დარღვევები	ლიმფოედემა
სასუნთქი გზების, გულმკერდის და შუასაყრის დარღვევები	ცხვირიდან გამონადენი; ფარინგოლარინგეალური ტკივილი; ნაზოფარინგიტი; ქოშინი; ხველა; რინორეა
კუჭ-ნაწლავის დარღვევები	გულისრევა; დიარეა; ღებინება; ყაბზობა; სტომატიტი; დისპეფსია; მუცლის ტკივილი
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ დარღვევები	ალოპეცია; ერითემა; გამონაყარი; ფრჩხილების დარღვევები
კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები	მიალგია; ართრალგია; ტკივილი კიდურებში; ძვლების ტკივილი; ზურგის ტკივილი
ზოგადი დარღვევები და შეყვანის ადგილის მდგომარეობები	ასთენია; პერიფერიული შეშუპება; პირექსია; დაღლილობა; ლორწოვანი გარსის ანთება; ტკივილი; გრიპის მსგავსი დაავადება; ტკივილი გულმკერდის არეში; შემცივნება	ლეთარგია
კვლევები	წონის მომატება

დოცეტაქსელის 100 მგ/მ² ტრასტუზუმაბთან კომბინაციაში ძუძუს კიბოს დროს შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა

გულის მხრივ დარღვევები

სიმპტომური გულის უკმარისობა დაფიქსირდა დოცეტაქსელისა და ტრასტუზუმაბის მიმღები პაციენტების 2.2%-ში, მხოლოდ დოცეტაქსელის მიმღებ პაციენტთა 0%-თან შედარებით. დოცეტაქსელისა და ტრასტუზუმაბის ჯგუფში, 64%-ს ადრე მიღებული ჰქონდა ანტრაციკლინი დამხმარე თერაპიის სახით, მხოლოდ დოცეტაქსელის ჯგუფში კი - 55%-თან.

სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ დარღვევები

ძალიან ხშირი: ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობა გაიზარდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ტრასტუზუმაბს და დოცეტაქსელს, მხოლოდ დოცეტაქსელთან შედარებით (32%-ში მე-3/4 ხარისხის ნეიტროპენია 22%-ის წინააღმდეგ, NCI-CTC კრიტერიუმების გამოყენებით). გაითვალისწინეთ, რომ ეს, სავარაუდოდ, არასაკმარისად შეფასებული მაჩვენებელია, რადგან ცნობილია, რომ მხოლოდ დოცეტაქსელის 100 მგ/მ² დოზით მიღება იწვევს ნეიტროპენიას პაციენტების 97%-ში, 76%-ში მე-4 ხარისხის, სისხლის ნადირის ანალიზის მიხედვით. ფებრილური ნეიტროპენიის/ნეიტროპენიული სეფსისის შემთხვევები ასევე გაიზარდა ჰერცეპტინით პლუს დოცეტაქსელით ნამკურნალებ პაციენტებში (23% მხოლოდ დოცეტაქსელით ნამკურნალებ პაციენტთა 17%-ის წინააღმდეგ).

დოცეტაქსელის 75 მგ/მ² კაპეციტაბინთან კომბინაციაში ძუძუს კიბოს დროს გვერდითი რეაქციების ცხრილური სია

MedDRA სისტემურ - ორგანული კლასები	ძალიან ხშირი გვერდითი რეაქციები	ხშირი გვერდითი რეაქციები
ინფექციები და ინფესტაციები		პირის ღრუს კანდიდოზი (G3/4: < 1%)
სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ დარღვევები	ნეიტროპენია (G3/4: 63%); ანემია (G3/4: 10%)	თრომბოციტოპენია (G3/4: 3%)
მეტაბოლიზმისა და კვების დარღვევები	ანორექსია (G3/4: 1%); მადის დაქვეითება	დეჰიდრატაცია (G3/4: 2%)
ნერვული სისტემის მხრივ დარღვევები	დისგეუზია (G3/4: < 1%); პარესთეზია (G3/4: < 1%)	დისგეუზია (G3/4: < 1%); პარესთეზია (G3/4: < 1%)
თვალის მხრივ დარღვევები	ცრემლდენა გაიზარდა
სასუნთქი გზების, გულმკერდის და შუასაყრის დარღვევები	ფარინგოლარინგეალური ტკივილი (G3/4: 2%)	დისპნოე (G3/4: 1%); ხველა (G3/4: < 1%); ეპისტაქსისი (G3/4: < 1%)
კუჭ-ნაწლავის დარღვევები	სტომატიტი (G3/4: 18%); დიარეა (G3/4: 14%); გულისრევა (G3/4: 6%); ღებინება (G3/4: 4%); ყაბზობა (G3/4: 1%); მუცლის ტკივილი (G3/4: 2%); დისპეფსია	მუცლის ზედა ნაწილის ტკივილი; პირის სიმშრალე;
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ დარღვევები	ხელის-ტერფის სინდრომი (G3/4: 24%); ალოპეცია (G3/4: 6%); ფრჩხილების დარღვევები (G3/4: 2%)	დერმატიტი; ერითემატოზული გამონაყარი (G3/4: < 1%); ფრჩხილების ფერის შეცვლა; ონიქოლიზი (G3/4: 1%)
კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები	მიალგია (G3/4: 2%); ართრალგია (G3/4: 1%)	ტკივილი კიდურებში (G3/4: < 1%); ზურგის ტკივილი (G3/4: 1%)
ზოგადი დარღვევები და შეყვანის ადგილის მდგომარეობები	ასთენია (G3/4: 3%); პირექსია (G3/4: 1%); დაღლილობა/სისუსტე (G3/4: 5%); პერიფერიული შეშუპება (G3/4: 1%)	ლეთარგია; ტკივილი
კვლევები		წონის შემცირება; G3/4 სისხლში ბილირუბინის მომატება (9%)

დოცეტაქსელის 75 მგ/მ² პრედნიზონთან ან პრედნიზოლონთან კომბინაციაში მეტასტაზური კასტრაციულ-რეზისტენტული პროსტატის კიბოს გვერდითი რეაქციების ცხრილური სია

MedDRA სისტემურ - ორგანული კლასები	ძალიან ხშირი გვერდითი რეაქციები	ხშირი გვერდითი რეაქციები
ინფექციები და ინვაზიები	ინფექცია (G3/4: 3.3%)
სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ დარღვევები	ნეიტროპენია (G3/4: 32%); ანემია (G3/4: 4.9%)	თღობოციტოპენია (G3/4: 0.6%); ფებრილური ნეიტროპენია
იმუნური სისტემის მხრივ დარღვევები	ნეიტროპენია (G3/4: 32%); ანემია (G3/4: 4.9%)	ჰიპერსენსიტიურობა (G3/4: 0.6%)
მეტაბოლიზმი და კვებითი დარღვევები	ანორექსია (G3/4: 0.6%)
ნერვული სისტემის მხრივ დარღვევები	პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია (G3/4: 1.2%); დისგევზია (G3/4: 0%)	პერიფერიული მოტორული ნეიროპათია (G3/4: 0%)
თვალის მხრივი დარღვევები		ცრემლდენა გაიზარდა (G3/4: 0.6%)
გულის მხრივ დარღვევები		გულის მარცხენა პარკუჭის ფუნქციის დაქვეითება (G3/4: 0.3%)
სასუნთქი გზების, გულმკერდის და შუასაყრის დარღვევები		ეპისტაქსისი (G3/4: 0%); დისპნოე (G3/4: 0.6%); ხველა (G3/4: 0%)
კუჭ-ნაწლავის დარღვევები	გულისრევა (G3/4: 2.4%); დიარეა (G3/4: 1.2%); სტომატიტი/ფარინგიტი (G3/4: 0,9%); ღებინება (G3/4: 1.2%)
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ დარღვევები	ალოპეცია; ფრჩხილების დარღვევები (მძიმე არ არის)	ექსფოლიატიური გამონაყარი (G3/4: 0.3%)
კუნთოვანი და შემაერთებელი ძვლების დარღვევები		ართრალგია (G3/4: 0.3%); მიალგია (G3/4: 0.3%)
ზოგადი დარღვევები და შეყვანის ადგილის მდგომარეობები	დაღლილობა (G3/4: 3.9%); სითხის შეკავება (მძიმე: 0.6%)

დოცეტაქსელის 75 მგ/მ² პრედნიზონთან ან პრედნიზოლონთან და ADT-სთან კომბინაციაში მაღალი რისკის მქონე ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზური ჰორმონმგრძნობიარე პროსტატის კიბოს გვერდითი რეაქციების ცხრილური სია (STAMPEDE კვლევა)

MedDRA სისტემურ - ორგანული კლასები	ძალიან ხშირი გვერდითი რეაქციები	ხშირი გვერდითი რეაქციები
სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ დარღვევები	ნეიტროპენია (G3-4: 12%) ანემია ფებრილური ნეიტროპენია (G3-4: 15%)
იმუნური სისტემის მხრივ დარღვევები		ჰიპერმგრძნობელობა (G3-4: 1%)
ენდოკრინული დარღვევები		დიაბეტი (G3-4: 1%)
მეტაბოლიზმისა და კვების დარღვევები		ანორექსია
ფსიქიატრიული დარღვევები	უძილობა (G3: 1%)
ნერვული სისტემის მხრივ დარღვევები	პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია (≥G3: 2%)ა თავის ტკივილი	თავბრუსხვევა
თვალის დარღვევები		ბუნდოვანი ხედვა
გულის მხრივ დარღვევები		ჰიპოტენზია (G3: 0%)
სასუნთქი გზების, გულმკერდის და შუასაყრის დარღვევები	ქოშინი (G3: 1%) ხველა (G3: 0%) ზედა სასუნთქი გზების ინფექცია (G3: 1%)	ფარინგიტი (G3: 0%)
კუჭ-ნაწლავის დარღვევები	დიარეა (G3: 3%) სტომატიტი (G3: 0%) ყაბზობა (G3: 0%) გულისრევა (G3: 1%) დისპეფსია მუცლის ტკივილი (G3: 0%) მეტეორიზმი	ღებინება (G3: 1%)
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ დარღვევები	ალოპეცია (G3: 3%) a ფრჩხილის ცვლილებები (G3: 1%)	გამონაყარი
კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები	მიალგია
ზოგადი დარღვევები და შეყვანის ადგილის მდგომარეობები	ლეტარგია (G3-4: 2%) გრიპის მსგავსი სინდრომი (G3: 0%) ასტენია (G3: 0%) სითხის შეკავება	ცხელება (G3: 1%) ორალური კანდიდოზი ჰიპოკალციემია (G3: 0%) ჰიპოფოსფატემია (G3-4: 1%) ჰიპოკალიემია (G3: 0%)

a GETUG AFU15 კვლევიდან

დოცეტაქსელის 75 მგ/მ2 დოზით ადიუვანტური თერაპიის გვერდითი რეაქციების ცხრილური სია დოქსორუბიცინთან და ციკლოფოსფამიდთან კომბინაციაში პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ლიმფური კვანძები-დადებითი (TAX 316) და ლიმფური კვანძები-უარყოფითი (GEICAM 9805) ძუძუს კიბო - გაერთიანებული მონაცემები

MedDRA სისტემურ - ორგანული კლასები	ძალიან ხშირი გვერდითი რეაქციები	ხშირი გვერდითი რეაქციები	იშვიათი გვერდითი რეაქციები
ინფექციები და ინვაზიები	ინფექცია (G3/4: 2.4%); ნეიტროპენიური ინფექცია (G3/4: 2.6%)
სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ დარღვევები	ანემია (G3/4: 3%); ნეიტროპენია (G3/4: 59.2%); თრომბოციტოპენია (G3/4: 1.6%); ფებრილური ნეიტროპენია (G3/4: NA)
იმუნური სისტემის მხრივ დარღვევები		ჰიპერმგრძნობელობა (G3/4: 0.6%)
მეტაბოლიზმისა და კვების დარღვევები	ანორექსია (G3/4: 1.5%)
ნერვული სისტემის მხრივ დარღვევები	დისგევზია (G3/4: 0.6%); პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია (G3/4: <0.1%)	პერიფერიული მოტორული ნეიროპათია (G3/4: 0%)	სინკოპე (G3/4: 0%); ნეიროტოქსიკურობა (G3/4: 0%); ძილიანობა (G3/4: 0%)
თვალის დარღვევები	კონიუნქტივიტი (G3/4: <0.1%)	ცრემლდენა გაიზარდა (G3/4: <0.1%)
გულის მხრივ დარღვევები		არითმია (G3/4: 0.2%)
სისხლძარღვოვანი დარღვევები	ცხელი ციმციმები (G3/4: 0.5%)	ჰიპოტენზია (G3/4: 0%); ფლებიტი (G3/4: 0%)	ლიმფედემა (G3/4: 0%)
სასუნთქი გზების, გულმკერდის და შუასაყრის დარღვევები		ხველა (G3/4: 0%)
კუჭ-ნაწლავის დარღვევები	გულისრევა (G3/4: 5.0%); სტომატიტი (G3/4: 6.0%); ღებინება (G3/4: 4.2%); დიარეა (G3/4: 3.4%); ყაბზობა (G3/4: 0.5%)	მუცლის ტკივილი (G3/4: 0.4%)
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ დარღვევები	ალოპეცია (პერსისტენტული: <3%); კანის დაავადება (G3/4: 0.6%); ფრჩხილების დაავადება (G3/4:0.4%)
კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები	მიალგია (G3/4: 0.7%); ართრალგია (G3/4: 0.2%)
რეპროდუქციული სისტემის და სარძევე ჯირკვლის მხრივ დარღვევები	ამენორეა (G3/4: არ არის დადგენილი)
ზოგადი საკითხები და შეყვანის ადგილების მდგომარეობა	ასთენია (G3/4: 10.0%); პირექსია (G3/4: NA); პერიფერიული შეშუპება (G3/4: 0.2%)
კვლევები		წონის მომატება (G3/4: 0%); წონა შემცირდა

დოცეტაქსელის 75 მგ/მ² დოზით ადიუვანტური თერაპიის შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა დოქსორუბიცინთან და ციკლოფოსფამიდთან კომბინაციაში პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებოდათ ლიმფური კვანძების დადებითი (TAX 316) და ლიმფური კვანძების უარყოფითი (GEICAM 9805) ძუძუს კიბო.

ნერვული სისტემის მხრივ დარღვევები

კვლევაში TAX316 პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია დაიწყო მკურნალობის პერიოდში და გაგრძელდა დაკვირვების პერიოდში 84 პაციენტში (11.3%) TAC ჯგუფში და 15 პაციენტში (2%) FAC ჯგუფში. დაკვირვების პერიოდის ბოლოს (საშუალო დაკვირვების დრო 8 წელი), პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია დაფიქსირდა 10 პაციენტში (1.3%) TAC ჯგუფში და 2 პაციენტში (0.3%) FAC ჯგუფში. GEICAM 9805 კვლევაში, მკურნალობის პერიოდში დაწყებული პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია დაკვირვების პერიოდშიც გაგრძელდა 10 პაციენტში (1.9%) TAC ჯგუფში და 4 პაციენტში (0.8%) FAC ჯგუფში. დაკვირვების პერიოდის ბოლოს (საშუალო დაკვირვების დრო 10 წელი და 5 თვე), პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია მიმდინარეობდა TAC ჯგუფში 3 პაციენტში (0.6%) და FAC ჯგუფში 1 პაციენტში (0.2%).

გულის მხრივ დარღვევები

TAX316 კვლევაში, TAC ჯგუფში 26 პაციენტს (3.5%) და FAC ჯგუფში 17 პაციენტს (2.3%) განუვითარდა გულის შეგუბებითი უკმარისობა. მკურნალობის პერიოდიდან 30 დღეზე მეტი ხნის შემდეგ, თითოეულ ჯგუფში, გარდა ერთი პაციენტისა, გულის შეგუბებითი უკმარისობის დიაგნოზი დაუსვეს. TAC ჯგუფში ორი პაციენტი და FAC ჯგუფში 4 პაციენტი გარდაიცვალა გულის უკმარისობის გამო. GEICAM 9805 კვლევაში, TAC ჯგუფში 3 პაციენტს (0.6%) და FAC ჯგუფში 3 პაციენტს (0.6%) განუვითარდა გულის შეგუბებითი უკმარისობა დაკვირვების პერიოდში. დაკვირვების პერიოდის ბოლოს (ფაქტობრივი დაკვირვების საშუალო დრო 10 წელი და 5 თვე), TAC ჯგუფში არცერთ პაციენტს არ ჰქონდა გულის შეგუბებითი უკმარისობა და TAC ჯგუფში 1 პაციენტი გარდაიცვალა დილატაციური კარდიომიოპათიის გამო, ხოლო გულის შეგუბებითი უკმარისობა მიმდინარეობდა FAC ჯგუფში 1 პაციენტში (0.2%).

კანისა და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ დარღვევები

კვლევაში TAX316, ქიმიოთერაპიის დასრულების შემდეგ დაკვირვების პერიოდში ალოპეცია დაფიქსირდა TAC ჯგუფში 744 პაციენტიდან 687-ში (92.3%) და FAC ჯგუფში 736 პაციენტიდან 645-ში (87.6%).

დაკვირვების პერიოდის ბოლოს (ფაქტობრივი დაკვირვების საშუალო დრო 8 წელი), ალოპეცია მიმდინარეობდა 29 TAC პაციენტში (3.9%) და 16 FAC პაციენტში (2.2%).

GEICAM 9805 კვლევაში, მკურნალობის პერიოდში დაწყებული და დაკვირვების პერიოდში გრძელდებოდა ალოპეცია, რომელიც მიმდინარეობდა 49 პაციენტში (9.2%) TAC ჯგუფში და 35 პაციენტში (6.7%) FAC ჯგუფში. საკვლევ პრეპარატთან დაკავშირებული ალოპეცია დაკვირვების პერიოდში დაიწყო ან გაუარესდა 42 პაციენტში (7.9%) TAC ჯგუფში და 30 პაციენტში (5.8%) FAC ჯგუფში. დაკვირვების პერიოდის ბოლოს (საშუალო დაკვირვების დრო 10 წელი და 5 თვე), ალოპეცია მიმდინარეობდა 3 პაციენტში (0.6%) TAC ჯგუფში და 1 პაციენტში (0.2%) FAC ჯგუფში.

რეპროდუქციული სისტემის და სარძევე ჯირკვლის მხრივ დარღვევები

TAX316 კვლევაში, მკურნალობის პერიოდში დაწყებული და ქიმიოთერაპიის დასრულების შემდეგ დაკვირვების პერიოდში ხანგრძლივად დარჩენილი ამენორეა დაფიქსირდა 744 TAC პაციენტიდან 202-ში (27.2%) და 736 FAC პაციენტიდან 125-ში (17.0%). დაკვირვების პერიოდის ბოლოს (საშუალო დაკვირვების დრო 8 წელი) ამენორეა მიმდინარეობდა 744 TAC პაციენტიდან 121-ში (16.3%) და 86 FAC პაციენტში (11.7%). GEICAM 9805 კვლევაში, მკურნალობის პერიოდში დაწყებული და დაკვირვების პერიოდში ხანგრძლივად დარჩენილი ამენორეა დაფიქსირდა 18 პაციენტში (3.4%) TAC ჯგუფში და 5 პაციენტში (1.0%) FAC ჯგუფში. დაკვირვების პერიოდის ბოლოს (საშუალო დაკვირვების დრო 10 წელი და 5 თვე), ამენორეა მიმდინარეობდა 7 პაციენტში (1.3%) TAC ჯგუფში და 4 პაციენტში (0.8%) FAC ჯგუფში.

ზოგადი დარღვევები და შეყვანის ადგილის მდგომარეობები

კვლევაში TAX316, პერიფერიული შეშუპება, რომელიც დაიწყო მკურნალობის პერიოდში და გაგრძელდა ქიმიოთერაპიის დასრულების შემდეგ დაკვირვების პერიოდში, დაფიქსირდა TAC-ის მქონე 744 პაციენტიდან 119-ში (16.0%) და FAC-ის მქონე 736 პაციენტიდან 23-ში (3.1%). დაკვირვების პერიოდის ბოლოს (ფაქტობრივი საშუალო დაკვირვების დრო 8 წელი), პერიფერიული შეშუპება მიმდინარეობდა TAC-ის მქონე 19 პაციენტში (2.6%) და FAC-ის მქონე 4 პაციენტში (0.5%).

კვლევაში TAX316, ლიმფედემა, რომელიც დაიწყო მკურნალობის პერიოდში და გაგრძელდა ქიმიოთერაპიის დასრულების შემდეგ დაკვირვების პერიოდში, დაფიქსირდა 744 TAC პაციენტიდან 11-ში (1.5%) და 736 FAC პაციენტიდან 1-ში (0.1%). დაკვირვების პერიოდის ბოლოს (ფაქტობრივი საშუალო დაკვირვების დრო 8 წელი), ლიმფედემა მიმდინარეობდა 6 TAC პაციენტში (0.8%) და 1 FAC პაციენტში (0.1%).

კვლევაში TAX316, ასთენია, რომელიც დაიწყო მკურნალობის პერიოდში და გაგრძელდა ქიმიოთერაპიის დასრულების შემდეგ დაკვირვების პერიოდში, დაფიქსირდა 744 TAC პაციენტიდან 236-ში (31.7%) და 736 FAC პაციენტიდან 180-ში (24.5%). დაკვირვების პერიოდის ბოლოს (ფაქტობრივი საშუალო დაკვირვების დრო 8 წელი), ასთენია მიმდინარეობდა 29 TAC პაციენტში (3.9%) და 16 FAC პაციენტში (2.2%).

კვლევაში GEICAM 9805, მკურნალობის პერიოდში დაწყებული პერიფერიული შეშუპება გაგრძელდა დაკვირვების პერიოდში 4 პაციენტში (0.8%) TAC ჯგუფში და 2 პაციენტში (0.4%) FAC ჯგუფში. დაკვირვების პერიოდის ბოლოს (საშუალო დაკვირვების დრო 10 წელი და 5 თვე), TAC ჯგუფში არცერთ პაციენტს (0%) არ აღენიშნებოდა პერიფერიული შეშუპება და ის გაგრძელდა FAC ჯგუფში 1 პაციენტში (0.2%).

მკურნალობის პერიოდში დაწყებული ლიმფედემა გაგრძელდა დაკვირვების პერიოდში 5 პაციენტში (0.9%) TAC ჯგუფში და 2 პაციენტში (0.4%) FAC ჯგუფში. დაკვირვების პერიოდის ბოლოს, ლიმფედემა გაგრძელდა 4 პაციენტში (0.8%) TAC ჯგუფში და 1 პაციენტში (0.2%) FAC ჯგუფში. მკურნალობის პერიოდში დაწყებული და დაკვირვების პერიოდში ასთენია მიმდინარეობდა 12 პაციენტში (2.3%) TAC ჯგუფში და 4 პაციენტში (0.8%) FAC ჯგუფში. დაკვირვების პერიოდის ბოლოს, ასთენია მიმდინარეობდა 2 პაციენტში (0.4%) TAC ჯგუფში და 2 პაციენტში (0.4%) FAC ჯგუფში.

მწვავე ლეიკემია / მიელოდისპლაზიური სინდრომი.

TAX316 კვლევაში 10 წლიანი დაკვირვების შემდეგ, მწვავე ლეიკემია დაფიქსირდა 744 TAC პაციენტიდან 3-ში (0.4%) და 736 FAC პაციენტიდან 1-ში (0.1%). დაკვირვების პერიოდში (საშუალო დაკვირვების დრო 8 წელი) გარდაიცვალა მწვავე მიელოიდური ლეიკემიით (AML) გამოწვეული ერთი TAC პაციენტი (0.1%) და 1 FAC პაციენტი (0.1%). მიელოდისპლაზიური სინდრომი დაფიქსირდა TAC ჯგუფში 744 პაციენტიდან 2-ში (0.3%) და FAC ჯგუფში 736 პაციენტიდან 1-ში (0.1%).

GEICAM 9805 კვლევაში 10 წლიანი დაკვირვების შემდეგ, მწვავე ლეიკემია განვითარდა TAC ჯგუფის 532 პაციენტიდან 1-ში (0.2%). FAC ჯგუფის პაციენტებში შემთხვევები არ დაფიქსირებულა. არცერთ მკურნალობის ჯგუფში არცერთ პაციენტს არ დაუდგინდა მიელოდისპლაზიური სინდრომის დიაგნოზი.

ნეიტროპენიური გართულებები

ქვემოთ მოცემული ცხრილი აჩვენებს, რომ მე-4 ხარისხის ნეიტროპენიის, ფებრილური ნეიტროპენიის და ნეიტროპენიური ინფექციის შემთხვევები შემცირდა იმ პაციენტებში, რომლებმაც მიიღეს პირველადი G-CSF პროფილაქტიკა მას შემდეგ, რაც ის სავალდებულო გახდა TAC ჯგუფში - GEICAM კვლევა.

ნეიტროპენიური გართულებები პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ TAC-ს პირველადი G-CSF პროფილაქტიკით ან მის გარეშე (GEICAM 9805)

	პირველადი G-CSF პროფილაქტიკის გარეშე (n = 111) n (%)	პირველადი G-CSF პროფილაქტიკით (n = 421) n (%)
ნეიტროპენია (მე-4 ხარისხი)	104 (93.7)	135 (32.1)
ფებრილური ნეიტროპენია	28 (25.2)	23 (5.5)
ნეიტროპენიური ინფექცია	14 (12.6)	21 (5.0)
ნეიტროპენიური ინფექცია (3-4 ხარისხი)	2 (1.8)	5 (1.2)

კუჭის ადენოკარცინომის კიბოს დროს დოცეტაქსელის 75 მგ/მ² ცისპლატინთან და 5-ფტორურაცილთან კომბინაციაში გამოყენებისას გვერდითი რეაქციების ცხრილური სია

MedDRA სისტემურ - ორგანული კლასები	ძალიან ხშირი გვერდითი რეაქციები	ხშირი გვერდითი რეაქციები
ინფექციები და ინვაზიები	ნეიტროპენიური ინფექცია; ინფექცია (G3/4: 11.7%)
სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ დარღვევები	ანემია (G3/4: 20,9%); ნეიტროპენია (G3/4: 83.2%); თრომბოციტოპენია (G3/4: 8.8%); ფებრილური ნეიტროპენია
იმუნური სისტემის მხრივ დარღვევები	ჰიპერმგრძნობელობა (G3/4: 1.7%)
მეტაბოლიზმისა და კვების დარღვევები	ანორექსია (G3/4: 11.7%)
ნერვული სისტემის მხრივ დარღვევები	პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია (G3/4: 8.7%)	თავბრუსხვევა (G3/4: 2.3%); პერიფერიული მოტორული ნეიროპათია (G3/4: 1.3%)
თვალის დარღვევები		ცრემლდენა გაიზარდა (G3/4: 0%)
ყურისა და ლაბირინთის დარღვევები		სმენის დაქვეითება (G3/4: 0%)
გულის მხრივ დარღვევები		არითმია (G3/4: 1.0%)
კუჭ-ნაწლავის დარღვევები	დიარეა (G3/4: 19.7%); გულისრევა (G3/4: 16%); სტომატიტი (G3/4: 23,7%); ღებინება (G3/4: 14.3%)	ყაბზობა (G3/4: 1.0%); კუჭ-ნაწლავის ტკივილი (G3/4: 1.0%); ეზოფაგიტი/დისფაგია/ოდინოფაგია (G3/4: 0.7%)
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ დარღვევები	ალოპეცია (G3/4: 4.0%)	გამონაყარის ქავილი (G3/4: 0.7%); ფრჩხილის დარღვევები (G3/4: 0.7%); კანის აქერცვლა (G3/4: 0%)
ზოგადი საკითხები და შეყვანის ადგილების მდგომარეობა	ლეთარგია (G3/4: 19.0%); ცხელება (G3/4: 2.3%); სითხის შეკავება (მძიმე/სიცოცხლისთვის საშიში: 1%)

კუჭის ადენოკარცინომის კიბოს დროს შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა დოცეტაქსელის 75 მგ/მ2 ცისპლატინთან და 5-ფტორურაცილთან კომბინაციაში გამოყენებისას

სისხლის და ლიმფური სისტემის დარღვევები

ფებრილური ნეიტროპენია და ნეიტროპენიული ინფექცია დაფიქსირდა პაციენტების შესაბამისად 17.2%-ში და 13.5%-ში, G-CSF-ის გამოყენების მიუხედავად. G-CSF გამოყენებული იქნა მეორადი პროფილაქტიკისთვის პაციენტების 19.3%-ში (ციკლების 10.7%). ფებრილური ნეიტროპენია და ნეიტროპენიული ინფექცია დაფიქსირდა პაციენტების შესაბამისად 12.1%-ში და 3.4%-ში, როდესაც პაციენტები იღებდნენ პროფილაქტიკურ G-CSF-ს, ხოლო პროფილაქტიკური G-CSF-ის გარეშე პაციენტების 15.6%-ში და 12.9%-ში (იხ. ნაწილი 4.2).

დოცეტაქსელის 75 მგ/მ² ცისპლატინთან და 5-ფტორურაცილთან კომბინაციაში თავისა და კისრის კიბოს დროს გვერდითი რეაქციების ცხრილური სია

• ინდუქციური ქიმიოთერაპია, რასაც მოჰყვება სხივური თერაპია (TAX 323)

MedDRA სისტემურ - ორგანული კლასები	ძალიან ხშირი გვერდითი რეაქციები	ხშირი გვერდითი რეაქციები	იშვიათი გვერდითი რეაქციები
ინფექციები და ინვაზიები	ინფექცია (G3/4: 6.3%); ნეიტროპენიური ინფექცია
კეთილთვისებიანი, ავთვისებიანი და დაუზუსტებელი ნეოპლაზმები (მათ შორის კისტები და პოლიპები)		კიბოს ტკივილი (G3/4: 0.6%)
სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ დარღვევები	ნეიტროპენია (G3/4: 76.3%); ანემია (G3/4: 9.2%); თრომბოციტოპენია (G3/4: 5.2%)	ფებრილური ნეიტროპენია
იმუნური სისტემის მხრივ დარღვევები		ჰიპერმგრძნობელობა (მძიმე სიმპტომების გარეშე)
მეტაბოლიზმისა და კვების დარღვევები	ანორექსია (G3/4: 0.6%)
ნერვული სისტემის მხრივ დარღვევები	დისგევზია/პაროსმია; პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია (G3/4: 0.6%)	თავბრუსხვევა
თვალის დარღვევები		ცრემლდენის მომატება; კონიუნქტივიტი
ყურისა და ლაბირინთის დარღვევები		სმენადაქვეითებული
გულის მხრივ დარღვევები		მიოკარდიუმის იშემია (G3/4:1.7%)	არითმია (G3/4: 0.6%)
სისხლძარღვოვანი დარღვევები		ვენური დარღვევა (G3/4: 0.6%)
კუჭ-ნაწლავის დარღვევები	გულისრევა (G3/4: 0.6%); სტომატიტი (G3/4: 4.0%); დიარეა (G3/4: 2.9%); ღებინება (G3/4: 0.6%)	ყაბზობა; ეზოფაგიტი/დისფაგია/ოდინოფაგია (G3/4: 0.6%); მუცლის ტკივილი; დისპეფსია; კუჭ-ნაწლავის სისხლდენა (G3/4: 0.6%)
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ დარღვევები	ალოპეცია (G3/4: 10.9%)	გამონაყარი ქავილით; კანის სიმშრალე; კანის აქერცვლითი (G3/4: 0.6%)
კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები		მიალგია (G3/4: 0.6%)
ზოგადი დარღვევები და შეყვანის ადგილის მდგომარეობები	ლეთარგია (G3/4: 3,4%); პირექსია (3/4: 0.6%); სითხის შეკავება; შეშუპება
კვლევები		წონის მომატება

• ინდუქციური ქიმიოთერაპია, რასაც მოჰყვება ქიმიორადიოთერაპია (TAX 324)

MedDRA სისტემურ - ორგანული კლასები	ძალიან ხშირი გვერდითი რეაქციები	ხშირი გვერდითი რეაქციები	იშვიათი გვერდითი რეაქციები
ინფექციები და ინვაზიები	ინფექცია (G3/4: 3.6%)	ნეიტროპენიური ინფექცია
კეთილთვისებიანი, ავთვისებიანი და დაუზუსტებელი ნეოპლაზმები (მათ შორის კისტები და პოლიპები)		კიბოს ტკივილი (G3/4: 1.2%)
სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ დარღვევები	ნეიტროპენია (G3/4: 83,5%); ანემია (G3/4: 12.4%); თრომბოციტოპენია (G3/4: 4.0%); ფებრილური ნეიტროპენია
იმუნური სისტემის მხრივ დარღვევები			ჰიპერსენსიტიურობა
მეტაბოლიზმისა და კვების დარღვევები	ანორექსია (G3/4: 12.0%)
ნერვული სისტემის მხრივ დარღვევები	დისგევზია/პაროსმია (G3/4: 0.4%); პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია (G3/4: 1.2%)	თავბრუსხვევა (G3/4: 2.0%); პერიფერიული მოტორული ნეიროპათია (G3/4: 0.4%)
თვალის დარღვევები		ცრემლდენა გაიზარდა	კონიუნქტივიტი
ყურისა და ლაბირინთის დარღვევები	სმენის დაქვეითება (G3/4: 1.2%)
გულის მხრივ დარღვევები		არითმია (G3/4: 2.0%)	მიოკარდიუმის იშემია
სისხლძარღვოვანი დარღვევები			ვენური დარღვევა
კუჭ-ნაწლავის დარღვევები	გულისრევა (G3/4: 13,9%); სტომატიტი (G3/4: 20.7%); ღებინება (G3/4: 8,4%); დიარეა (G3/4: 6.8%); ეზოფაგიტი/დისფაგია/ოდინოფაგია (G3/4: 12.0%); ყაბზობა (G3/4: 0.4%)	დისპეფსია (G3/4: 0,8%); კუჭ-ნაწლავის ტკივილი (G3/4: 1.2%); კუჭ-ნაწლავის სისხლდენა (G3/4: 0.4%)
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ დარღვევები	ალოპეცია (G3/4: 4.0%); გამონაყარი ქავილი	კანის სიმშრალე; დესკვამაცია
კუნთოვანი სისტემის, შემაერთებელი ქსოვილის ძვლის დარღვევები		მიალგია (G3/4: 0.4%)
ზოგადი დარღვევები და შეყვანის ადგილის მდგომარეობები	ლეთარგია (G3/4: 4.0%); პირექსია (G3/4: 3.6%); სითხის შეკავება (G3/4: 1,2%); შეშუპება (G3/4: 1.2%)
კვლევები	წონა შემცირდა		წონის მომატება

პოსტმარკეტინგული გამოცდილება

კეთილთვისებიანი, ავთვისებიანი და დაუზუსტებელი ნეოპლაზმები (მათ შორის კისტები და პოლიპები)

მეორე პირველადი ავთვისებიანი სიმსივნეები (სიხშირე უცნობია), მათ შორის არაჰოჯკინის ლიმფომა, აღწერილია დოცეტაქსელთან დაკავშირებით, როდესაც გამოიყენება სხვა ანტისიმსივნურ მკურნალობებთან კომბინაციაში, რომლებიც, როგორც ცნობილია, დაკავშირებულია მეორე პირველად ავთვისებიან სიმსივნეებთან. მწვავე მიელოიდური ლეიკემია და მიელოდისპლაზიური სინდრომი აღწერილია (სიხშირე იშვიათია) ძუძუს კიბოს საკვანძო კლინიკურ კვლევებში TAC რეჟიმით.

სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ დარღვევები

აღწერილია ძვლის ტვინის სუპრესია და სხვა ჰემატოლოგიური გვერდითი რეაქციები. აღწერილია დისემინირებული ინტრავასკულარული კოაგულაცია (DIC), ხშირად სეფსისთან ან მრავალორგანულ უკმარისობასთან ასოცირებულად.

იმუნური სისტემის მხრივ დარღვევები

აღწერილია ანაფილაქსიური შოკის ზოგიერთი შემთხვევა, ზოგჯერ ფატალური.

დოცეტაქსელის გამოყენებისას აღწერილია ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები (სიხშირე უცნობია) იმ პაციენტებში, რომლებსაც ადრე განუვითარდათ ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები პაკლიტაქსელის მიმართ.

ნერვული სისტემის მხრივ დარღვევები

დოცეტაქსელის მიღებისას დაფიქსირდა კრუნჩხვის ან გონების გარდამავალი დაკარგვის იშვიათი შემთხვევები. ეს რეაქციები ზოგჯერ სამკურნალო პროდუქტის ინფუზიის დროს ვლინდება.

თვალის დარღვევები

აღწერილია გარდამავალი მხედველობის დარღვევების (ციმციმები, მოციმციმე შუქები, სკოტომები) ძალიან იშვიათი შემთხვევები, რომლებიც ჩვეულებრივ ვითარდება სამკურნალო პროდუქტის ინფუზიის დროს და დაკავშირებულია ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციებთან. ისინი შექცევადი იყო ინფუზიის შეწყვეტის შემდეგ. იშვიათად აღინიშნა ცრემლდენის შემთხვევები კონიუნქტივიტით ან მის გარეშე, რადგან ცრემლის სადინრის ობსტრუქციის შემთხვევები, რაც იწვევს ჭარბ ცრემლდენას. დოცეტაქსელით ნამკურნალებ პაციენტებში აღინიშნა კისტოზური მაკულური შეშუპების (CMO) შემთხვევები.

ყურის და ლაბირინთის მხრივ დარღვევები

აღწერილია ოტოტოქსიურობის, სმენის დაქვეითების და/ან სმენის დაკარგვის იშვიათი შემთხვევები.

გულის მხრივ დარღვევები

აღწერილია მიოკარდიუმის ინფარქტის იშვიათი შემთხვევები.

პარკუჭოვანი არითმია, მათ შორის პარკუჭოვანი ტაქიკარდია (სიხშირე უცნობია), ზოგჯერ ფატალური, აღინიშნა დოცეტაქსელით ნამკურნალებ პაციენტებში კომბინირებული რეჟიმით, მათ შორის დოქსორუბიცინი, 5-ფტორურაცილი და/ან ციკლოფოსფამიდი.

სისხლძარღვოვანი დარღვევები

ვენური თრომბოემბოლიური შემთხვევები იშვიათად აღინიშნა.

სასუნთქი სისტემის, გულმკერდის და შუასაყრის მხრივ დარღვევები

მწვავე რესპირატორული დისტრეს სინდრომი და ინტერსტიციული პნევმონიტის/პნევმონიტის, ინტერსტიციული ფილტვის დაავადების, ფილტვის ფიბროზის და ზოგჯერ ფატალური სუნთქვის უკმარისობის შემთხვევები იშვიათად არის აღწერილი. რადიაციული პნევმონიტის იშვიათი შემთხვევები აღწერილია პაციენტებში, რომლებიც თანმხლებ სხივურ თერაპიას იღებენ.

კუჭ-ნაწლავის დარღვევები

ენტეროკოლიტის იშვიათი შემთხვევები, მათ შორის კოლიტი, იშემიური კოლიტი და ნეიტროპენიური ენტეროკოლიტი, პოტენციურად ფატალური შედეგით (სიხშირე უცნობია).

კუჭ-ნაწლავის მოვლენების, მათ შორის ენტეროკოლიტის და კუჭ-ნაწლავის პერფორაციის შედეგად, აღწერილია დეჰიდრატაციის იშვიათი შემთხვევები.

აღწერილია ილეუსის და ნაწლავის ობსტრუქციის იშვიათი შემთხვევები.

ჰეპატობილიარული დარღვევები

აღწერილია ჰეპატიტის ძალიან იშვიათი შემთხვევები, რომლებიც ზოგჯერ ფატალურია, ძირითადად პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ღვიძლის არსებული დაავადებები.

კანისა და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ დარღვევები

დოცეტაქსელის გამოყენებისას დაფიქსირებულია კანის წითელი მგლურას, ბულოზური გამონაყარის, როგორიცაა მულტიფორმული ერითემა, და კანის მძიმე გვერდითი რეაქციების, როგორიცაა სტივენს-ჯონსონის სინდრომი (SJS), ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი (TEN) და მწვავე გენერალიზებული ეგზანთემატოზური პუსტულოზი (AGEP) შემთხვევები. დოცეტაქსელის გამოყენებისას დაფიქსირებულია სკლეროდერმიის მსგავსი ცვლილებები, რომლებსაც ჩვეულებრივ წინ უძღვის პერიფერიული ლიმფედემა. დაფიქსირებულია მუდმივი ალოპეციის შემთხვევები (სიხშირე უცნობია).

თირკმლისა და საშარდე გზების მხრივ დარღვევები

აღწერილია თირკმლის უკმარისობა და თირკმლის უკმარისობა. ამ შემთხვევების დაახლოებით 20%-ში არ არსებობდა თირკმლის მწვავე უკმარისობის რისკ-ფაქტორები, როგორიცაა თანმხლები ნეფროტოქსიური სამკურნალო საშუალებები და კუჭ-ნაწლავის დარღვევები.

ზოგადი დარღვევები და შეყვანის ადგილის მდგომარეობები

იშვიათად დაფიქსირებულია რადიაციული რეაქციის მოვლენები.

ინექციის ადგილის გახსენების რეაქცია (კანის რეაქციის რეციდივი წინა ექსტრავაზაციის ადგილას დოცეტაქსელის სხვა ადგილას შეყვანის შემდეგ) დაფიქსირდა წინა ექსტრავაზაციის ადგილას (სიხშირე უცნობია).

სითხის შეკავებას არ ახლდა ოლიგურიის ან ჰიპოტენზიის მწვავე ეპიზოდები. დეჰიდრატაცია და ფილტვის შეშუპება იშვიათად იყო აღწერილი.

მეტაბოლური და კვების დარღვევები

ელექტროლიტური დისბალანსის შემთხვევები იყო აღწერილი. დაფიქსირდა ჰიპონატრიემიის შემთხვევები, ძირითადად დაკავშირებული დეჰიდრატაციასთან, ღებინებასთან და პნევმონიასთან. დაფიქსირდა ჰიპოკალიემია, ჰიპომაგნიემია და ჰიპოკალციემია, ჩვეულებრივ, კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის დარღვევებთან და განსაკუთრებით დიარეასთან ერთად. აღწერილია სიმსივნის ლიზისის სინდრომი, პოტენციურად ფატალური (სიხშირე უცნობია).

კუნთოვანი სისტემის დარღვევა

დოცეტაქსელის გამოყენებისას დაფიქსირდა მიოზიტი (სიხშირე უცნობია).

საეჭვო გვერდითი რეაქციების შესახებ შეტყობინება

სამკურნალო პროდუქტის ავტორიზაციის შემდეგ საეჭვო გვერდითი რეაქციების შესახებ შეტყობინება მნიშვნელოვანია. ეს საშუალებას იძლევა სამკურნალო პროდუქტის სარგებლის/რისკის ბალანსის მუდმივი მონიტორინგის. ჯანდაცვის სპეციალისტებს მოეთხოვებათ, ნებისმიერი საეჭვო გვერდითი რეაქციის შესახებ შეატყობინონ V დანართში მითითებული ეროვნული ანგარიშგების სისტემის მეშვეობით.

4.9 დოზის გადაჭარბება

დოცეტაქსელის დოზის გადაჭარბების რამდენიმე შემთხვევა დაფიქსირდა. დოცეტაქსელის დოზის გადაჭარბების ანტიდოტი არ არსებობს. დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში, პაციენტი უნდა იმყოფებოდეს სპეციალიზებულ განყოფილებაში და მისი სასიცოცხლო ფუნქციები მკაცრად უნდა იყოს მონიტორინგირებული. დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში, შესაძლებელია გვერდითი მოვლენების გამწვავება. დოზის გადაჭარბების ძირითადი მოსალოდნელი გართულებებია ძვლის ტვინის სუპრესია, პერიფერიული ნეიროტოქსიკურობა და მუკოზიტი. პაციენტებმა უნდა მიიღონ თერაპიული G-CSF რაც შეიძლება მალე დოზის გადაჭარბების აღმოჩენის შემდეგ. საჭიროებისამებრ, უნდა იქნას მიღებული სხვა შესაბამისი სიმპტომური ზომები.

5. ფარმაკოლოგიური თვისებები

5.1 ფარმაკოდინამიკური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ტაქსანები, ათქ კოდი: L01CD02

მოქმედების მექანიზმი

დოცეტაქსელი არის სიმსივნის საწინააღმდეგო საშუალება, რომელიც მოქმედებს ტუბულინის სტაბილურ მიკროტუბულებად აწყობის ხელშეწყობით და აფერხებს მათ დაშლას, რაც იწვევს თავისუფალი ტუბულინის რაოდენობის მნიშვნელოვან შემცირებას. დოცეტაქსელის მიკროტუბულებთან შეკავშირება არ ცვლის პროტოფილამენტების რაოდენობას.

დოცეტაქსელი in vitro არღვევს უჯრედებში მიკროტუბულურ ქსელს, რომელიც აუცილებელია სასიცოცხლო მიტოზური და ფაზათაშორისი უჯრედული ფუნქციებისთვის.

ფარმაკოდინამიკური ეფექტები

კლონოგენური ანალიზებით დოცეტაქსელი აღმოჩნდა ციტოტოქსიური in vitro სხვადასხვა თაგვისა და ადამიანის სიმსივნური უჯრედული ხაზების და ახლად ამოკვეთილი ადამიანის სიმსივნური უჯრედების მიმართ. დოცეტაქსელი აღწევს მაღალ უჯრედშიდა კონცენტრაციებს ხანგრძლივი უჯრედული რეზიდენციის დროით. გარდა ამისა, აღმოჩნდა, რომ დოცეტაქსელი აქტიურია ზოგიერთ, მაგრამ არა ყველა უჯრედულ ხაზზე, რომელიც ზედმეტად გამოხატავს p-გლიკოპროტეინს, რომელიც კოდირებულია მრავალწამლისმიერი რეზისტენტობის გენით. In vivo, დოცეტაქსელი არ არის გრაფიკისგან დამოუკიდებელი და აქვს ექსპერიმენტული სიმსივნის საწინააღმდეგო აქტივობის ფართო სპექტრი თაგვისა და ადამიანის გადანერგილი სიმსივნეების მოწინავე სტადიის წინააღმდეგ.

კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება

ძუძუს კიბო

დოცეტაქსელი დოქსორუბიცინთან და ციკლოფოსფამიდთან კომბინაციაში: დამხმარე თერაპია

ოპერაბელური ლიმფური კვანძებით დადებით ძუძუს კიბო (TAX 316)

მულტიცენტრული ღია, რანდომიზებული კვლევის მონაცემები ადასტურებს დოცეტაქსელის გამოყენებას დამხმარე მკურნალობისთვის ოპერაბელური ლიმფური კვანძებით დადებით ძუძუს კიბოთი და KPS ≥ 80%-ით, 18-დან 70 წლამდე ასაკის პაციენტებში. დადებითი ლიმფური კვანძების რაოდენობის მიხედვით სტრატიფიკაციის შემდეგ (1-3, 4+), 1491 პაციენტი რანდომიზებულად შეირჩა დოცეტაქსელის 75 მგ/მ² დოზით მისაღებად, რომელიც მიღებულ იქნა დოქსორუბიცინის 50 მგ/მ2 და ციკლოფოსფამიდის 500 მგ/მ² დოზით მიღებიდან 1 საათის შემდეგ (TAC ჯგუფი), ან დოქსორუბიცინის 50 მგ/მ2 დოზით, რასაც მოჰყვებოდა ფტორურაცილის 500 მგ/მ2 და ციკლოფოსფამიდის 500 მგ/მ2 დოზით (FAC ჯგუფი). ორივე რეჟიმი შეჰყავდათ ყოველ 3 კვირაში ერთხელ, 6 ციკლის განმავლობაში. დოცეტაქსელი შეჰყავდათ 1-საათიანი ინფუზიის სახით, ყველა სხვა სამკურნალო საშუალება შეჰყავდათ ინტრავენური ბოლუსის სახით პირველ დღეს. G-CSF შეჰყავდათ მეორადი პროფილაქტიკის სახით პაციენტებში, რომლებსაც განუვითარდათ გართულებული ნეიტროპენია (ფებრილური ნეიტროპენია, გახანგრძლივებული ნეიტროპენია ან ინფექცია). TAC ჯგუფის პაციენტებმა მიიღეს ანტიბიოტიკოთერაპია ციპროფლოქსაცინის 500 მგ პერორალურად დღეში ორჯერ 10 დღის განმავლობაში, თითოეული ციკლის მე-5 დღიდან დაწყებული, ან ექვივალენტით. ორივე ჯგუფში, ქიმიოთერაპიის ბოლო ციკლის შემდეგ, დადებითი ეოსტროგენის და/ან პროგესტერონის რეცეპტორების მქონე პაციენტებმა მიიღეს ტამოქსიფენი 20 მგ დღეში 5 წლამდე. დამხმარე სხივური თერაპია დაინიშნა მონაწილე დაწესებულებებში არსებული გაიდლაინების შესაბამისად და მიეცათ პაციენტების 69%-ს, რომლებმაც მიიღეს TAC და პაციენტების 72%-ს, რომლებმაც მიიღეს FAC. ჩატარდა ორი შუალედური ანალიზი და ერთი საბოლოო ანალიზი. პირველი შუალედური ანალიზი დაიგეგმა კვლევაში მონაწილეთა ნახევრის ჩარიცხვის თარიღიდან 3 წლის შემდეგ. მეორე შუალედური ანალიზი ჩატარდა მას შემდეგ, რაც სულ დაფიქსირდა 400 DFS მოვლენა, რამაც გამოიწვია მედიანური დაკვირვება 55 თვის განმავლობაში. საბოლოო ანალიზი ჩატარდა მას შემდეგ, რაც ყველა პაციენტმა მიაღწია 10-წლიან დაკვირვების ვიზიტს (თუ მათ არ ჰქონდათ DFS მოვლენა ან ადრე არ იყვნენ დაკვირვების პროცესში). დაავადებისგან თავისუფალი გადარჩენა (DFS) იყო პირველადი ეფექტურობის საბოლოო წერტილი, ხოლო საერთო გადარჩენა (OS) - მეორადი ეფექტურობის საბოლოო წერტილი.

საბოლოო ანალიზი ჩატარდა 96 თვის ფაქტობრივი საშუალო დაკვირვების პერიოდით. ნაჩვენები იყო დაავადებისგან თავისუფალი გადარჩენის მნიშვნელოვნად გახანგრძლივება TAC ჯგუფში FAC ჯგუფთან შედარებით. 10 წლის შემდეგ რეციდივების შემთხვევები შემცირდა TAC-ის მიმღებ პაციენტებში FAC-ის მიმღებებთან შედარებით (შესაბამისად, 39% 45%-ის წინააღმდეგ), ანუ აბსოლუტური რისკის შემცირება 6%-ით (p = 0.0043). 10 წლის შემდეგ საერთო გადარჩენის მაჩვენებელი ასევე მნიშვნელოვნად გაიზარდა TAC-ის მიღებისას FAC-თან შედარებით (შესაბამისად, 76% 69%-ის წინააღმდეგ), ანუ სიკვდილის რისკის აბსოლუტური შემცირება 7%-ით (p = 0.002). რადგან 4+ კვანძის მქონე პაციენტებში დაფიქსირებული სარგებელი სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი არ იყო DFS-სა და OS-ზე, 4+ კვანძის მქონე პაციენტებში TAC-ის დადებითი სარგებლის/რისკის თანაფარდობა საბოლოო ანალიზში სრულად არ იყო დემონსტრირებული.

საერთო ჯამში, კვლევის შედეგები აჩვენებს TAC-ის დადებით სარგებლის/რისკის თანაფარდობას FAC-თან შედარებით.

გაანალიზდა TAC-ით ნამკურნალები პაციენტების ქვეჯგუფები პერსპექტიულად განსაზღვრული ძირითადი პროგნოზული ფაქტორების მიხედვით:

		დაავადებისგან თავისუფალი გადარჩენა			საერთო გადარჩენადობა
პაციენტთა ქვეჯგუფი	პაციენტების რაოდენობა	საფრთხის თანაფარდობა *	95% CI	p =	საფრთხის თანაფარდობა *	95% CI	p =
დადებითის რაოდენობა
კვანძები
საერთო	745	0.80	0.68-0.93	0.0043	0.74	0.61-0.90	0.0020
1-3	467	0.72	0.58-0.91	0.0047	0.62	0.46-0.82	0.0008
4+	278	0.87	0.70-1.09	0.2290	0.87	0.67-1.12	0.2746

*1-ზე ნაკლები რისკის თანაფარდობა მიუთითებს, რომ TAC ასოცირდება დაავადებისგან თავისუფალი გადარჩენის და საერთო გადარჩენის უფრო ხანგრძლივ პერიოდთან FAC-თან შედარებით.

ქიმიოთერაპიის მისაღებად ვარგისი ოპერაბელური ლიმფოიდური კვანძ-უარყოფითი ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტები (GEICAM 9805)

მრავალცენტრიანი ღია, რანდომიზებული კვლევის მონაცემები ადასტურებს დოცეტაქსელის გამოყენებას ქიმიოთერაპიის მისაღებად ვარგისი ოპერაბელური ლიმფოიდური კვანძ-უარყოფითი ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტების დამხმარე მკურნალობისთვის. 1060 პაციენტი შემთხვევითი შერჩევის პრინციპით შეირჩა დოცეტაქსელი 75 მგ/მ2, რომელიც მიღებულ იქნა დოქსორუბიცინის 50 მგ/მ2 და ციკლოფოსფამიდის 500 მგ/მ2 დოზირებიდან 1 საათის შემდეგ (539 პაციენტი TAC ჯგუფში), ან დოქსორუბიცინის 50 მგ/მ2 და ფტორურაცილის 500 მგ/მ2 და ციკლოფოსფამიდის 500 მგ/მ2 დოზირებიდან (521 პაციენტი FAC ჯგუფში), როგორც დამხმარე მკურნალობა ოპერაბელური ლიმფადენოგენური ძუძუს კიბოთი დაავადებული პაციენტებისთვის, რომლებსაც აღენიშნებოდათ რეციდივის მაღალი რისკი 1998 წლის სენტ-გალენის კრიტერიუმების მიხედვით (სიმსივნის ზომა >2 სმ და/ან უარყოფითი ER და PR და/ან მაღალი ჰისტოლოგიური/ბირთვული ხარისხი (2-დან 3-მდე ხარისხი) და/ან ასაკი <35 წელი). ორივე რეჟიმი შეჰყავდათ ყოველ 3 კვირაში ერთხელ 6 ციკლის განმავლობაში. დოცეტაქსელი შეჰყავდათ 1-საათიანი ინფუზიის სახით, ყველა სხვა სამკურნალო საშუალება შეჰყავდათ ინტრავენურად პირველ დღეს, ყოველ სამ კვირაში ერთხელ. პირველადი პროფილაქტიკური G-CSF სავალდებულო გახდა TAC ჯგუფში 230 პაციენტის რანდომიზაციის შემდეგ. მე-4 ხარისხის ნეიტროპენიის, ფებრილური ნეიტროპენიის და ნეიტროპენიული ინფექციის შემთხვევები შემცირდა იმ პაციენტებში, რომლებმაც მიიღეს პირველადი G-CSF პროფილაქტიკა (იხ. ნაწილი 4.8). ორივე ჯგუფში, ქიმიოთერაპიის ბოლო ციკლის შემდეგ, ER+ და/ან PgR+ სიმსივნეების მქონე პაციენტებმა მიიღეს ტამოქსიფენი 20 მგ დღეში ერთხელ 5 წლამდე. დამხმარე სხივური თერაპია ჩატარდა მონაწილე დაწესებულებებში არსებული გაიდლაინების შესაბამისად და დაენიშნათ პაციენტების 57.3%-ს, რომლებმაც მიიღეს TAC და პაციენტების 51.2%-ს, რომლებმაც მიიღეს FAC.

ჩატარდა ერთი პირველადი ანალიზი და ერთი განახლებული ანალიზი. პირველადი ანალიზი ჩატარდა მაშინ, როდესაც ყველა პაციენტს ჰქონდა დაკვირვების 5 წელზე მეტი ხნის განმავლობაში (საშუალო დაკვირვების დრო 77 თვე). განახლებული ანალიზი ჩატარდა მას შემდეგ, რაც ყველა პაციენტმა მიაღწია 10-წლიან (საშუალო დაკვირვების დრო 10 წელი და 5 თვე) დაკვირვების ვიზიტს (თუ მათ არ ჰქონდათ DFS მოვლენა ან ადრე არ იყვნენ დაკვირვების ჯგუფში). დაავადებისგან თავისუფალი გადარჩენა (DFS) იყო პირველადი ეფექტურობის საბოლოო წერტილი, ხოლო საერთო გადარჩენა (OS) - მეორადი ეფექტურობის საბოლოო წერტილი.

77 თვის საშუალო დაკვირვების დროს, TAC ჯგუფში დაავადებისგან თავისუფალი გადარჩენის მნიშვნელოვნად გახანგრძლივება დაფიქსირდა FAC ჯგუფთან შედარებით. TAC-ით ნამკურნალებ პაციენტებში რეციდივის რისკი 32%-ით შემცირდა FAC-ით ნამკურნალებ პაციენტებთან შედარებით (საფრთხის თანაფარდობა = 0.68, 95% CI (0.49-0.93), p=0.01). 10 წლისა და 5 თვის საშუალო დაკვირვების დროს, TAC-ით ნამკურნალებ პაციენტებში რეციდივის რისკი 16,5%-ით შემცირდა FAC-ით ნამკურნალებ პაციენტებთან შედარებით (საფრთხის თანაფარდობა = 0.84, 95% CI (0.65-1.08), p=0.1646). DFS მონაცემები სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი არ იყო, მაგრამ მაინც ასოცირდებოდა TAC-ის სასარგებლოდ დადებით ტენდენციასთან. 77 თვის საშუალო დაკვირვების დროს, საერთო გადარჩენის მაჩვენებელი (OS) TAC ჯგუფში უფრო მაღალი იყო, TAC-ით ნამკურნალებ პაციენტებში სიკვდილის რისკი 24%-ით შემცირდა FAC-თან შედარებით (საფრთხის თანაფარდობა = 0.76, 95% CI (0.46-1.26, p = 0.29). თუმცა, OS-ს განაწილება მნიშვნელოვნად არ განსხვავდებოდა ორ ჯგუფს შორის.

10 წლისა და 5 თვის საშუალო დაკვირვების დროს, TAC-ით ნამკურნალებ პაციენტებში სიკვდილის რისკი 9%-ით შემცირდა FAC-ით ნამკურნალებ პაციენტებთან შედარებით (საფრთხის თანაფარდობა = 0.91, 95% CI (0.63-1.32)).

8-წლიანი დაკვირვების დროს გადარჩენის მაჩვენებელი TAC ჯგუფში 93.7% და FAC ჯგუფში 91.4% იყო, ხოლო 10-წლიანი დაკვირვების დროს TAC ჯგუფში 91.3% და FAC ჯგუფში 89%. წერტილი.

TAC-ის დადებითი სარგებლისა და რისკის თანაფარდობა FAC-თან შედარებით უცვლელი დარჩა.

პირველ ანალიზში (77 თვის საშუალო დაკვირვების დროს) გაანალიზდა TAC-ით ნამკურნალები პაციენტების ქვეჯგუფები პერსპექტიულად განსაზღვრული ძირითადი პროგნოზული ფაქტორების მიხედვით (იხილეთ ცხრილი ქვემოთ):

ქვეჯგუფების ანალიზი - დამხმარე თერაპია ლიმფური კვანძ-უარყოფითი ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტებში (მკურნალობის განზრახვის ანალიზი)

პაციენტთა ქვეჯგუფი	TAC ჯგუფში პაციენტების რაოდენობა	დაავადებისგან თავისუფალი გადარჩენა
		საფრთხის თანაფარდობა *	95% CI
საერთო ჯამში	539	0.68	0.49-0.93
ასაკობრივი კატეგორია 1 <50 წელი ≥50 წელი	260 279	0.67 0.67	0.43-1.05 0.43-1.05
ასაკობრივი კატეგორია 2 <35 წელი ≥35 წელი	42 497	0.31 0.73	0.11-0.89 0.52-1.01
ჰორმონალური რეცეპტორების სტატუსი უარყოფითი დადებითი	195 344	0.7 0.62	0.45-1.1 0.4-0.97
სიმსივნის ზომა £2 cm >2 cm	285 254	0.69 0.68	0.43-1.1 0.45-1.04
ჰისტოლოგიური ხარისხი
1-ლი კლასი (მოიცავს კლასს)	64	0.79	0.24-2.6
არ არის შეფასებული)
მე-2 კლასი	216	0.77	0.46-1.3
მე-3 კლასი	259	0.59	0.39-0.9
მენოპაუზის სტატუსი მენოპაუზამდელი და პოსტმენოპაუზური	285 254	0.64 0.72	0.40-1 0.47-1.12

*1-ზე ნაკლები საფრთხის თანაფარდობა (TAC/FAC) მიუთითებს, რომ TAC ასოცირდება დაავადებისგან თავისუფალი გადარჩენის უფრო ხანგრძლივ პერიოდთან FAC-თან შედარებით.

ჩატარდა და ქვემოთ წარმოდგენილია დაავადებისგან თავისუფალი გადარჩენის კვლევითი ქვეჯგუფების ანალიზები იმ პაციენტებისთვის, რომლებიც აკმაყოფილებენ 2009 წლის სენტ-გალენის ქიმიოთერაპიის კრიტერიუმებს - (ITT პოპულაცია):

	TAC	FAC	საფრთხის კოეფიციენტი (TAC/FAC)
ქვეჯგუფები	(n=539)	(n=521)	(95% CI)	p- მონაცემი
ქიმიოთერაპიის შედარებითი ჩვენების დაკმაყოფილება a
არა	18/214 (8.4%)	26/227 (11.5%)	0.796 (0.434 - 1.459)	0.4593
კი	48/325 (14.8%)	69/294 (23.5%)	0.606 (0.42 - 0.877)	0.0072

TAC = დოცეტაქსელი, დოქსორუბიცინი და ციკლოფოსფამიდი

FAC = 5-ფტორურაცილი, დოქსორუბიცინი და ციკლოფოსფამიდი

CI = სანდოობის ინტერვალი; ER = ეოსტროგენის რეცეპტორი

PR = პროგესტერონის რეცეპტორი

ER/PR-უარყოფითი ან მე-3 ხარისხის ან სიმსივნის ზომა >5 სმ

საფრთხის თანაფარდობა შეფასდა კოქსის პროპორციული საფრთხის მოდელის გამოყენებით, მკურნალობის ჯგუფით, როგორც ფაქტორით.

დოცეტაქსელი, როგორც მონოთერაპია

ჩატარდა ორი რანდომიზებული III ფაზის შედარებითი კვლევა, რომელშიც მონაწილეობდა სულ 326 ალკილირებადი ან 392 ანტრაციკლინის უკმარისობის მქონე სარძევე ჯირკვლის მეტასტაზური კიბოს მქონე პაციენტი, დოცეტაქსელის გამოყენებით რეკომენდებული დოზით და რეჟიმით 100 მგ/მ² ყოველ 3 კვირაში.

ალკილირებადი უკმარისობის მქონე პაციენტებში დოცეტაქსელი შედარებული იყო დოქსორუბიცინთან (75 მგ/მ2 ყოველ 3 კვირაში). საერთო გადარჩენის დროზე (დოცეტაქსელი 15 თვე დოქსორუბიცინის წინააღმდეგ 14 თვე, p = 0.38) ან პროგრესირების დროზე (დოცეტაქსელი 27 კვირა დოქსორუბიცინის წინააღმდეგ 23 კვირა, p = 0.54) გავლენის გარეშე, დოცეტაქსელმა გაზარდა პასუხის მაჩვენებელი (52% 37%-ის წინააღმდეგ, p = 0.01) და შეამცირა პასუხის დრო (12 კვირა 23 კვირის წინააღმდეგ, p = 0.007). დოცეტაქსელის სამმა პაციენტმა (2%) შეწყვიტა მკურნალობა სითხის შეკავების გამო, ხოლო დოქსორუბიცინის 15 პაციენტმა (9%) შეწყვიტა მკურნალობა გულის ტოქსიკურობის გამო (ლეტალური გულის შეგუბებითი უკმარისობის სამი შემთხვევა).

ანტრაციკლინის უკმარისობის მქონე პაციენტებში დოცეტაქსელი შედარებული იქნა მიტომიცინ C-სა და ვინბლასტინის კომბინაციასთან (12 მგ/მ2 ყოველ 6 კვირაში და 6 მგ/მ2 ყოველ 3 კვირაში). დოცეტაქსელმა გაზარდა პასუხის მაჩვენებელი (33% 12%-ის წინააღმდეგ, p < 0.0001), გაახანგრძლივა პროგრესირების დრო (19 კვირა 11 კვირის წინააღმდეგ, p=0.0004) და გაახანგრძლივა საერთო გადარჩენადობა (11 თვე 9 თვის წინააღმდეგ, p=0.01).

ამ ორი III ფაზის კვლევის დროს, დოცეტაქსელის უსაფრთხოების პროფილი შეესაბამებოდა II ფაზის კვლევებში დაფიქსირებულ უსაფრთხოების პროფილს (იხ. ნაწილი 4.8).

ჩატარდა ღია, მულტიცენტრული, რანდომიზებული III ფაზის კვლევა, რათა შედარებულიყო დოცეტაქსელის მონოთერაპია და პაკლიტაქსელი ძუძუს კიბოს შორსწასული სტადიის მკურნალობისას იმ პაციენტებში, რომელთა წინა თერაპია უნდა მოიცავდეს ანტრაციკლინს. სულ 449 პაციენტი რანდომიზებულად შეირჩა დოცეტაქსელის მონოთერაპიის 100 მგ/მ2 1-საათიანი ინფუზიის სახით ან პაკლიტაქსელის 175 მგ/მ2 3-საათიანი ინფუზიის სახით მისაღებად. ორივე რეჟიმი შეჰყავდათ ყოველ 3 კვირაში.

პირველადი საბოლოო წერტილის, საერთო პასუხის მაჩვენებლის (32% 25%-ის წინააღმდეგ, p=0.10) გავლენის გარეშე, დოცეტაქსელმა გაახანგრძლივა პროგრესირების საშუალო დრო (24.6 კვირა 15.6 კვირის წინააღმდეგ; p < 0.01) და საშუალო გადარჩენადობა (15.3 თვე 12.7 თვის წინააღმდეგ; p=0.03).

დოცეტაქსელით მონოთერაპიის დროს დაფიქსირდა მე-3/მე-4 ხარისხის მეტი გვერდითი მოვლენა (55.4%), პაკლიტაქსელთან შედარებით (23.0%).

დოცეტაქსელი დოქსორუბიცინთან კომბინაციაში

ერთი დიდი, რანდომიზებული III ფაზის კვლევა, რომელშიც მონაწილეობდა მეტასტაზური დაავადების მქონე 429 პაციენტი, ჩატარდა დოქსორუბიცინის (50 მგ/მ2) დოცეტაქსელთან (75 მგ/მ2) კომბინაციაში (AT ჯგუფი) დოქსორუბიცინის (60 მგ/მ2) ციკლოფოსფამიდთან (600 მგ/მ2) კომბინაციაში (AC ჯგუფი). ორივე რეჟიმი გამოიყენებოდა პირველ დღეს, ყოველ 3 კვირაში.

• პროგრესირების დრო (TTP) მნიშვნელოვნად უფრო ხანგრძლივი იყო AT ჯგუფში AC ჯგუფთან შედარებით, p = 0.0138. საშუალო TTP იყო 37.3 კვირა (95% CI: 33.4-42.1) AT ჯგუფში და 31.9 კვირა (95% CI: 27.4-36.0) AC ჯგუფში.

• საერთო პასუხის მაჩვენებელი (ORR) მნიშვნელოვნად მაღალი იყო AT ჯგუფში AC ჯგუფთან შედარებით, p = 0.009. ORR იყო 59.3% (95% CI: 52.8-65.9) AT ჯგუფში 46.5%-თან (95% CI: 39.8-53.2) AC ჯგუფთან შედარებით.

ამ კვლევაში, AT ჯგუფში მძიმე ნეიტროპენიის (90% 68.6%-ის წინააღმდეგ), ფებრილური ნეიტროპენიის (33.3% 10%-ის წინააღმდეგ), ინფექციის (8% 2.4%-ის წინააღმდეგ), დიარეის (7.5% 1.4%-ის წინააღმდეგ), ასთენიის (8.5% 2.4%-ის წინააღმდეგ) და ტკივილის (2.8% 0%-ის წინააღმდეგ) უფრო მაღალი სიხშირე აღინიშნა AC ჯგუფთან შედარებით. მეორეს მხრივ, AC ჯგუფში მძიმე ანემიის (15.8% 8.5%-ის წინააღმდეგ) უფრო მაღალი სიხშირე დაფიქსირდა AT ჯგუფთან შედარებით და, გარდა ამისა, მძიმე კარდიოტოქსიკურობის უფრო მაღალი სიხშირე: გულის შეგუბებითი უკმარისობა (3.8% 2.8%-ის წინააღმდეგ), მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის აბსოლუტური შემცირება ≥ 20%-ით (13.1% 6.1%-ის წინააღმდეგ), მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის აბსოლუტური შემცირება ≥30%-ით (6.2% 1.1%-ის წინააღმდეგ). ტოქსიკური სიკვდილი დაფიქსირდა AT ჯგუფში 1 პაციენტში (გულის შეგუბებითი უკმარისობა) და AC ჯგუფში 4 პაციენტში (1 სეპტიური შოკის გამო და 3 გულის შეგუბებითი უკმარისობის გამო). ორივე ჯგუფში, EORTC კითხვარით გაზომილი ცხოვრების ხარისხი შედარებადი და სტაბილური იყო მკურნალობისა და დაკვირვების დროს.

დოცეტაქსელი ტრასტუზუმაბთან კომბინაციაში

დოცეტაქსელი ტრასტუზუმაბთან კომბინაციაში შესწავლილი იქნა სარძევე ჯირკვლის მეტასტაზური კიბოს მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, რომელთა სიმსივნეები ჭარბად გამოხატავდნენ HER2-ს და რომლებსაც ადრე არ მიუღიათ ქიმიოთერაპია მეტასტაზური დაავადების გამო. 186 პაციენტი შემთხვევითი შერჩევის პრინციპით შეირჩა დოცეტაქსელის (100 მგ/მ2) მისაღებად ტრასტუზუმაბთან ერთად ან მის გარეშე; პაციენტების 60%-მა ადრე მიიღო ანტრაციკლინზე დაფუძნებული ადიუვანტური ქიმიოთერაპია. დოცეტაქსელი ტრასტუზუმაბთან ერთად ეფექტური იყო პაციენტებში, მიუხედავად იმისა, მიიღეს თუ არა მათ ადრე ადიუვანტური ანტრაციკლინები. ამ საკვანძო კვლევაში HER2 დადებითობის დასადგენად გამოყენებული ძირითადი ტესტირების მეთოდი იყო იმუნოჰისტოქიმია (IHC). პაციენტთა უმცირესობა გამოიკვლიეს ფლუორესცენტული in-situ ჰიბრიდიზაციის (FISH) გამოყენებით. ამ კვლევაში პაციენტების 87%-ს ჰქონდა დაავადება, რომელიც IHC 3+ იყო, ხოლო ჩართული პაციენტების 95%-ს ჰქონდა დაავადება, რომელიც IHC 3+ და/ან FISH დადებითი იყო. ეფექტურობის შედეგები შეჯამებულია შემდეგ ცხრილში:

პარამეტრი	დოცეტაქსელი პლუს ტრასტუზუმაბი1 n = 92	დოცეტაქსელი1 n = 94
რეაგირების მაჩვენებელი	61%	34%
(95% CI)	(50-71)	(25-45)
პასუხის საშუალო ხანგრძლივობა
(თვეები)	11.4	5.1
(95% CI)	(9.2-15.0)	(4.4-6.2)
მედიანა TTP (თვეები)	10.6	5.7
(95% CI)	(7.6-12.9)	(5.0-6.5)
საშუალო გადარჩენა (თვეები)	30.52	22.12
(95% CI)	(26.8-ne)	(17.6-28.9)

TTP = პროგრესირებამდე დრო; „ne“ მიუთითებს, რომ მისი შეფასება შეუძლებელია ან ჯერ არ არის მიღწეული.

1 სრული საანალიზო ნაკრები (მკურნალობის განზრახვა)

2 სავარაუდო საშუალო გადარჩენის დრო

დოცეტაქსელი კაპეციტაბინთან კომბინაციაში

ერთი მრავალცენტრიანი, რანდომიზებული, კონტროლირებადი III ფაზის კლინიკური კვლევის მონაცემები ადასტურებს დოცეტაქსელის კაპეციტაბინთან კომბინაციაში გამოყენებას ადგილობრივად გავრცელებული ან სარძევე ჯირკვლის მეტასტაზური კიბოს მქონე პაციენტების სამკურნალოდ ციტოტოქსიკური ქიმიოთერაპიის, მათ შორის ანტრაციკლინის, უშედეგო მკურნალობის შემდეგ. ამ კვლევაში 255 პაციენტი რანდომიზებული იყო დოცეტაქსელით (75 მგ/მ2 1-საათიანი ინტრავენური ინფუზიის სახით ყოველ 3 კვირაში) და კაპეციტაბინით (1250 მგ/მ2 დღეში ორჯერ 2 კვირის განმავლობაში, რასაც მოჰყვებოდა 1-კვირიანი შესვენების პერიოდი) მკურნალობაზე. 256 პაციენტი რანდომიზებული იყო მხოლოდ დოცეტაქსელით მკურნალობაზე (100 მგ/მ² 1-საათიანი ინტრავენური ინფუზიის სახით ყოველ 3 კვირაში). გადარჩენის მაჩვენებელი უფრო მაღალი იყო დოცეტაქსელი + კაპეციტაბინის კომბინაციის ჯგუფში (p = 0.0126). გადარჩენის საშუალო მაჩვენებელი იყო 442 დღე (დოცეტაქსელი + კაპეციტაბინი) 352 დღის წინააღმდეგ (მხოლოდ დოცეტაქსელი). რანდომიზებულ პოპულაციაში (მკვლევრის შეფასება) საერთო ობიექტური პასუხის მაჩვენებელი იყო 41.6% (დოცეტაქსელი + კაპეციტაბინი) 29.7%-ის წინააღმდეგ (მხოლოდ დოცეტაქსელი); p = 0.0058. დაავადების პროგრესირებამდე დრო უფრო მაღალი იყო დოცეტაქსელი + კაპეციტაბინის კომბინაციის ჯგუფში (p < 0.0001). პროგრესირებამდე საშუალო დრო იყო 186 დღე (დოცეტაქსელი + კაპეციტაბინი) 128 დღის წინააღმდეგ (მხოლოდ დოცეტაქსელი). ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო

პაციენტები, რომლებიც ადრე იღებდნენ ქიმიოთერაპიას სხივური თერაპიის ან მის გარეშე

III ფაზის კვლევაში, ადრე ნამკურნალებ პაციენტებში, პროგრესირების დრო (12.3 კვირა 7 კვირის წინააღმდეგ) და საერთო გადარჩენა მნიშვნელოვნად უფრო ხანგრძლივი იყო დოცეტაქსელის შემთხვევაში 75 მგ/მ2 დოზით, საუკეთესო დამხმარე თერაპიასთან შედარებით. 1 წლიანი გადარჩენის მაჩვენებელი ასევე მნიშვნელოვნად უფრო ხანგრძლივი იყო დოცეტაქსელის შემთხვევაში (40%), BSC-თან შედარებით (16%).

დოცეტაქსელით 75 მგ/მ2 დოზით ნამკურნალებ პაციენტებში, BSC-ის მქონე პაციენტებთან შედარებით, ნაკლებად გამოიყენებოდა მორფინის ანალგეტიკები (p < 0.01), არამორფინის ანალგეტიკები (p < 0.01), სხვა დაავადებასთან დაკავშირებული მედიკამენტები (p = 0.06) და სხივური თერაპია (p < 0.01).

შეფასებად პაციენტებში საერთო პასუხის მაჩვენებელი იყო 6.8%, ხოლო პასუხის საშუალო ხანგრძლივობა - 26.1 კვირა.

დოცეტაქსელი პლატინის აგენტებთან კომბინაციაში ქიმიოთერაპიისგან თავისუფალ პაციენტებში

III ფაზის კვლევაში, 1218 პაციენტი არაოპერაბელური IIIB ან IV სტადიის ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოთი, 70%-იანი ან მეტი KPS-ით და რომლებსაც ამ მდგომარეობისთვის ადრე არ მიუღიათ ქიმიოთერაპია, რანდომიზებული იქნა დოცეტაქსელის (T) 75 მგ/მ2 1-საათიანი ინფუზიის სახით, რასაც მოჰყვებოდა ცისპლატინის (Cis) 75 მგ/მ2 30-60 წუთის განმავლობაში ყოველ 3 კვირაში (TCis), დოცეტაქსელის 75 მგ/მ2 1-საათიანი ინფუზიის სახით კარბოპლატინთან (AUC 6 მგ/მლ.წთ) კომბინაციაში ყოველ 3 კვირაში 30-60 წუთის განმავლობაში, ან ვინორელბინის (V) 25 მგ/მ2 6-10 წუთის განმავლობაში 1, 8, 15, 22 დღეებში, რასაც მოჰყვებოდა ცისპლატინის 100 მგ/მ2 მიღება ციკლების 1-ელ დღეს, რომელიც მეორდებოდა ყოველ 4 კვირაში (VCis).

კვლევის ორი ჯგუფის გადარჩენის მონაცემები, პროგრესირების საშუალო დრო და პასუხის მაჩვენებლები ილუსტრირებულია შემდეგ ცხრილში:

	TCis n = 408	VCis n = 404	სტატისტიკური ანალიზი
საერთო გადარჩენადობა (პირველადი საბოლოო წერტილი): საშუალო გადარჩენადობა (თვეები) 1 წლიანი გადარჩენადობა (%) 2 წლიანი გადარჩენადობა (%)	11.3 46 21	10.1 41 14	რისკის თანაფარდობა: 1.122 [97.2% CI: 0.937; 1.342]* მკურნალობის სხვაობა: 5.4% [95% CI: -1.1; 12.0] მკურნალობის სხვაობა: 6.2% [95% CI: 0.2; 12.3]
პროგრესირების საშუალო დრო (კვირები):	22.0	23.0	საფრთხის კოეფიციენტი: 1.032 [95% CI: 0.876; 1.216]
საერთო პასუხის მაჩვენებელი (%):	31.6	24.5	მკურნალობის სხვაობა: 7.1% [95% CI: 0.7; 13.5]

*: შესწორებულია მრავალჯერადი შედარებების გათვალისწინებით და კორექტირებულია სტრატიფიკაციის ფაქტორების გათვალისწინებით (დაავადების სტადია და მკურნალობის რეგიონი), შეფასებადი პაციენტების პოპულაციის საფუძველზე.

მეორადი საბოლოო წერტილები მოიცავდა ტკივილის ცვლილებას, ცხოვრების ხარისხის გლობალურ შეფასებას EuroQoL-5D-ის მიხედვით, ფილტვის კიბოს სიმპტომების შკალით და კარნოსფკის ფუნქციური სტატუსის ცვლილებებს. ამ საბოლოო წერტილების შედეგები ადასტურებდა პირველადი საბოლოო წერტილების შედეგებს.

დოცეტაქსელის/კარბოპლატინის კომბინაციისთვის, ვერ დადასტურდა ვერც ექვივალენტური და ვერც არადაბალი ეფექტურობა VCis-ის საცნობარო მკურნალობის კომბინაციასთან შედარებით.

პროსტატის კიბო

მეტასტაზური კასტრაცია-რეზისტენტული პროსტატის კიბო

დოცეტაქსელის უსაფრთხოება და ეფექტურობა პრედნიზონთან ან პრედნიზოლონთან კომბინაციაში მეტასტაზური კასტრაციულ-რეზისტენტული პროსტატის კიბოს მქონე პაციენტებში შეფასდა რანდომიზებულ, მულტიცენტრულ III ფაზის კვლევაში (TAX 327). სულ 1006 პაციენტი, რომელთაც KPS ≥ 60 ჰქონდათ, შემთხვევითი შერჩევის პრინციპით გადანაწილდა შემდეგ სამკურნალო ჯგუფებში:

• დოცეტაქსელი 75 მგ/მ2 ყოველ 3 კვირაში ერთხელ, 10 ციკლის განმავლობაში.

• დოცეტაქსელი 30 მგ/მ2 ყოველკვირეულად, პირველი 5 კვირის განმავლობაში, 6 კვირიანი ციკლის განმავლობაში, 5 ციკლის განმავლობაში.

• მიტოქსანტრონი 12 მგ/მ2 ყოველ 3 კვირაში ერთხელ, 10 ციკლის განმავლობაში.

სამივე რეჟიმი მიცემული იყო პრედნიზონთან ან პრედნიზოლონ 5 მგ-თან ერთად, დღეში ორჯერ, უწყვეტად.

პაციენტებმა, რომლებიც დოცეტაქსელს ყოველ სამ კვირაში ერთხელ იღებდნენ, მნიშვნელოვნად გაზარდეს საერთო გადარჩენადობა მიტოქსანტრონით ნამკურნალებ პაციენტებთან შედარებით. დოცეტაქსელის ყოველკვირეული მიღების ჯგუფში დაფიქსირებული გადარჩენის ზრდა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი არ იყო მიტოქსანტრონის საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით. დოცეტაქსელის ჯგუფების ეფექტურობის საბოლოო წერტილები საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით შეჯამებულია შემდეგ ცხრილში:

საბოლოო წერტილი	დოცეტაქსელი ყოველ 3 კვირაში	დოცეტაქსელი ყოველ კვირას	მიტოქსანტრონი ყოველ 3 კვირაში
პაციენტების რაოდენობა	335	334	337
საშუალო გადარჩენადობა (თვეები)	18.9	17.4	16.5
95% CI	(17.0-21.2)	(15.7-19.0)	(14.4-18.6)
საფრთხის თანაფარდობა	0.761	0.912	--
95% CI	(0.619-0.936)	(0.747-1.113)	--
p-მნიშვნელობა†*	0.0094	0.3624	--
პაციენტების რაოდენობა	291	282	300
PSA** პასუხის მაჩვენებელი (%)	45.4	47.9	31.7
95% CI	(39.5-51.3)	(41.9-53.9)	(26.4-37.3)
p-მნიშვნელობა*	0.0005	<0.0001	--
პაციენტების რაოდენობა	153	154	157
ტკივილზე რეაგირების მაჩვენებელი (%)	34.6	31.2	21.7
95% CI	(27.1-42.7)	(24.0-39.1)	(15.5-28.9)
p-მნიშვნელობა*	0.0107	0.0798	--
პაციენტების რაოდენობა	141	134	137
სიმსივნის რეაქციის მაჩვენებელი (%)	12.1	8.2	6.6
95% CI	(7.2-18.6)	(4.2-14.2)	(3.0-12.1)
p-მნიშვნელობა*	0.1112	0.5853	--

†სტრატიფიცირებული ლოგ-რანგის ტესტი

*სტატისტიკური მნიშვნელობის ზღვარი = 0.0175

**PSA: პროსტატის სპეციფიკური ანტიგენი

იმის გათვალისწინებით, რომ დოცეტაქსელი ყოველ კვირას ოდნავ უკეთეს უსაფრთხოების პროფილს წარმოადგენდა, ვიდრე დოცეტაქსელი ყოველ 3 კვირაში, შესაძლებელია, რომ გარკვეულ პაციენტებს ყოველ კვირას დოცეტაქსელით სარგებელი ჰქონდეთ.

ჯანმრთელი ცხოვრების ხარისხის მიხედვით მკურნალობის ჯგუფებს შორის სტატისტიკური განსხვავებები არ დაფიქსირებულა.

მეტასტაზური ჰორმონმგრძნობიარე პროსტატის კიბო

STAMPEDE კვლევა

დოცეტაქსელის უსაფრთხოება და ეფექტურობა, რომელიც სტანდარტულ მკურნალობასთან (ADT) ერთად გამოიყენება მაღალი რისკის მქონე, ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზური ჰორმონმგრძნობიარე პროსტატის კიბოს მქონე პაციენტებში, შეფასდა რანდომიზებულ, მრავალცენტრიან, მრავალსაფეხურიან (MAMS) კვლევაში, უწყვეტი ფაზის II/III დიზაინით (STAMPEDE – MRC PR08). სულ 1776 მამაკაცი პაციენტი განაწილდა მკურნალობის საინტერესო ჯგუფებში:

• სტანდარტული მკურნალობა + დოცეტაქსელი 75 მგ/მ2, მიღებული ყოველ 3 კვირაში 6 ციკლის განმავლობაში

• მხოლოდ სტანდარტული მკურნალობა

დოცეტაქსელის რეჟიმი გამოიყენებოდა პრედნიზონთან ან პრედნიზოლონ 5 მგ-თან კომბინაციაში, დღეში ორჯერ, უწყვეტად.

1776 რანდომიზებულ პაციენტს შორის 1086-ს (61%) ჰქონდა მეტასტაზური დაავადება, 362 რანდომიზირებული იყო დოცეტაქსელზე სტანდარტულ მკურნალობასთან კომბინაციაში, 724-მა მიიღო მხოლოდ სტანდარტული მკურნალობა.

ამ მეტასტაზური პროსტატის კიბოთი დაავადებულ პაციენტებში, საშუალო საერთო გადარჩენა მნიშვნელოვნად მაღალი იყო დოცეტაქსელის მკურნალობის ჯგუფებში, ვიდრე მხოლოდ სტანდარტული მკურნალობის ჯგუფში, საშუალო საერთო გადარჩენა 19 თვით მეტი იყო დოცეტაქსელის სტანდარტულ მკურნალობაზე დამატებით (HR = 0.76, 95% CI = 0.62-0.92, p=0.005).

დოცეტაქსელის ჯგუფისა და საკონტროლო ჯგუფის მეტასტაზური პროსტატის კიბოთი დაავადებულ პაციენტებში ეფექტურობის შედეგები შეჯამებულია შემდეგ ცხრილში:

დოცეტაქსელის ეფექტურობა პრედნიზონთან ან პრედნიზოლონთან კომბინაციაში და მკურნალობის სტანდარტი მეტასტაზური ჰორმონმგრძნობიარე პროსტატის კიბოს მქონე პაციენტების მკურნალობისას (STAMPEDE)

საბოლოო წერტილი	დოცეტაქსელი + მკურნალობის სტანდარტი	მხოლოდ მოვლის სტანდარტი
მეტასტაზური პროსტატის რაოდენობა	362	724
კიბოთი დაავადებული პაციენტები
საშუალო საერთო გადარჩენადობა (თვეები)	62	43
95% CI	51-73	40-48
კორექტირებული რისკის კოეფიციენტი	0.76
95% CI	(0.62-0.92)
p-მნიშვნელობები *	0.005
წარუმატებლობისგან თავისუფალი გადარჩენა
მედიანა (თვეები)	20.4	12
95% CI	16.8-25.2	9.6-12
კორექტირებული რისკის კოეფიციენტი	0.66
95% CI	(0.57-0.76)
p-მნიშვნელობები	< 0.001

ა) p-მნიშვნელობა, გამოთვლილი ალბათობის თანაფარდობის ტესტიდან და კორექტირებული ყველა სტრატიფიკაციის ფაქტორის გათვალისწინებით (ცენტრისა და დაგეგმილი ჰორმონოთერაპიის გარდა) და სტრატიფიცირებული კვლევის პერიოდის მიხედვით.

ბ) წარუმატებლობისგან თავისუფალი გადარჩენა: დრო რანდომიზაციიდან შემდეგი სიმპტომებიდან სულ მცირე ერთის პირველ გამოვლენამდე: ბიოქიმიური უკმარისობა (განისაზღვრება, როგორც PSA-ს 50%-ით მატება 24 კვირის განმავლობაში ნადირზე მაღლა და 4 ნგ/მლ-ზე მეტი და დადასტურებულია ხელახალი ტესტირებით ან მკურნალობით); პროგრესირება ადგილობრივად, ლიმფურ კვანძებში ან შორეულ მეტასტაზებში; ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენა; ან პროსტატის კიბოთი გამოწვეული სიკვდილი.

CHAARTED კვლევა

დოცეტაქსელის უსაფრთხოება და ეფექტურობა, რომელიც დანიშნულია ანდროგენების დეპრივაციის თერაპიის (ADT) დასაწყისში მეტასტაზური ჰორმონმგრძნობიარე პროსტატის კიბოს მქონე პაციენტებში, შეფასდა რანდომიზებულ III ფაზის მრავალცენტრიან კვლევაში (CHAARTED). სულ 790 მამაკაცი პაციენტი განაწილდა 2 სამკურნალო ჯგუფში.

• ADT + დოცეტაქსელი 75 მგ/მ², მიცემული ADT-ს დასაწყისში, ყოველ 3 კვირაში 6 ციკლის განმავლობაში

• მხოლოდ ADT

დოცეტაქსელით მკურნალობის ჯგუფში საშუალო საერთო გადარჩენის მაჩვენებელი მნიშვნელოვნად მაღალი იყო, ვიდრე მხოლოდ ADT ჯგუფში, საშუალო საერთო გადარჩენის მაჩვენებელი 13.6 თვით მეტი იყო ADT-ზე დოცეტაქსელის დამატებით (საფრთხის თანაფარდობა (HR) = 0.61, 95%-იანი სანდოობის ინტერვალი (CI) = 0.47-0.80, p=0.0003).

დოცეტაქსელის ჯგუფის ეფექტურობის შედეგები საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით შეჯამებულია შემდეგ ცხრილში:

დოცეტაქსელის და ADT-ს ეფექტურობა მეტასტაზური ჰორმონმგრძნობიარე პროსტატის კიბოს მქონე პაციენტების მკურნალობაში (CHAARTED)

საბოლოო წერტილი	დოცეტაქსელი + ADT	მხოლოდ ADT
პაციენტების რაოდენობა	397	393
საშუალო საერთო გადარჩენადობა (თვეები)
ყველა პაციენტი	57.6	44.0
95% CI	49.1-72.8	34.4-49.1
კორექტირებული რისკის კოეფიციენტი	0.61	--
95% CI	(0.47-0.80)	--
p-მნიშვნელობები*	0.0003	--
პროგრესირების გარეშე გადარჩენა
მედიანა (თვეები)	19.8	11.6
95% CI	16.7-22.8	10.8-14.3
კორექტირებული რისკის კოეფიციენტი	0.60	--
95% CI	0.51-0.72	--
p-მნიშვნელობები*	P<0.0001	--
PSA პასუხი** 6 თვის შემდეგ – N(%)	127 (32.0)	77 (19.6)
p-მნიშვნელობები*	<0.0001	--
PSA პასუხი** 12 თვის შემდეგ – N(%)	110 (27.7)	66 (16.8)
p-მნიშვნელობები*	<0.0001	--
კასტრაციისადმი მდგრადი პროსტატის კიბოს დროა
მედიანა (თვეები)	20.2	11.7
95% CI	(17.2-23.6)	(10.8-14.7)
კორექტირებული რისკის კოეფიციენტი	0.61	--
95% CI	(0.51-0.72)	--
p-მნიშვნელობები*	<0.0001	--
კლინიკური პროგრესირების დროc
მედიანა (თვეები)	33.0	19.8
95% CI	(27.3-41.2)	(17.9-22.8)
კორექტირებული რისკის კოეფიციენტი	0.61	--
95% CI	(0.50-0.75)	--
p-მნიშვნელობები*	<0.0001	--

ა) მოვლენამდე დროის ცვლადები: სტრატიფიცირებული ლოგ-რანგული ტესტი. პასუხის სიხშირის ცვლადები: ფიშერის ზუსტი ტესტი

* p-მნიშვნელობა აღწერილობითი მიზნებისთვის.

* PSA პასუხი: პროსტატის სპეციფიკური ანტიგენის პასუხი: PSA დონე <0.2 ნგ/მლ, გაზომილი ორი ზედიზედ გაზომვის დროს, მინიმუმ 4 კვირის ინტერვალით.

ბ) კასტრაციისადმი რეზისტენტული პროსტატის კიბოს დრო = დრო რანდომიზაციიდან PSA პროგრესირებამდე ან კლინიკურ პროგრესირებამდე (ანუ, სიმპტომური ძვლის მეტასტაზების ზრდა, პროგრესირება მყარი სიმსივნეების პასუხის შეფასების კრიტერიუმების (RECIST) კრიტერიუმების მიხედვით, ან კლინიკური გაუარესება კიბოთი მკვლევრის აზრით), რომელიც პირველი მოხდა.

გ) კლინიკურ პროგრესირებამდე დრო = დრო რანდომიზაციიდან კლინიკურ პროგრესირებამდე (ანუ, ძვლის მეტასტაზების სიმპტომების მომატება; პროგრესირება RECIST-ის მიხედვით; ან კლინიკური გაუარესება კიბოთი მკვლევრის აზრით).

კუჭის ადენოკარცინომა

მრავალცენტრიანი, ღია, რანდომიზებული კვლევა ჩატარდა დოცეტაქსელის უსაფრთხოებისა და ეფექტურობის შესაფასებლად მეტასტაზური კუჭის ადენოკარცინომის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, მათ შორის კუჭ-ნაწლავის შესართავის ადენოკარცინომის მქონე პაციენტებისთვის, რომლებსაც ადრე არ მიუღიათ ქიმიოთერაპია მეტასტაზური დაავადების გამო. სულ 445 პაციენტი KPS > 70-ით მკურნალობდა დოცეტაქსელით (T) (75 მგ/მ² პირველ დღეს) ცისპლატინთან (C) (75 მგ/მ² პირველ დღეს) და 5-ფტორურაცილთან (F) (750 მგ/მ2 დღეში 5 დღის განმავლობაში) ან ცისპლატინით (100 მგ/მ2 პირველ დღეს) და 5-ფტორურაცილით (1000 მგ/მ² დღეში 5 დღის განმავლობაში) კომბინაციაში. მკურნალობის ციკლის ხანგრძლივობა იყო 3 კვირა TCF ჯგუფისთვის და 4 კვირა CF ჯგუფისთვის. პაციენტზე ჩატარებული ციკლების საშუალო რაოდენობა TCF ჯგუფისთვის იყო 6 (1-16 დიაპაზონით), ხოლო CF ჯგუფისთვის - 4 (1-12 დიაპაზონით). პროგრესირების დრო (TTP) იყო ძირითადი საბოლოო წერტილი. პროგრესირების რისკის შემცირება იყო 32.1% და ასოცირებული იყო მნიშვნელოვნად გახანგრძლივებულ TTP-თან (p = 0.0004) TCF ჯგუფის სასარგებლოდ. საერთო გადარჩენის ხანგრძლივობა ასევე მნიშვნელოვნად გახანგრძლივებული იყო (p = 0.0201) TCF ჯგუფის სასარგებლოდ, სიკვდილიანობის რისკის 22.7%-ით შემცირებით. ეფექტურობის შედეგები შეჯამებულია შემდეგ ცხრილში:

დოცეტაქსელის ეფექტურობა კუჭის ადენოკარცინომის მქონე პაციენტების მკურნალობაში

საბოლოო წერტილი	TCF n = 221	CF n = 224
საშუალო TTP (თვეები) (95% CI) საფრთხის თანაფარდობა (95% CI) *p-მნიშვნელობა	5.6 (4.86-5.91)	3.7 (3.45-4.47)
	1.473 (1.189-1.825) 0.0004
საშუალო გადარჩენადობა (თვეები) (95% CI) 2-წლიანი შეფასება (%) საფრთხის თანაფარდობა (95% CI) *p-მნიშვნელობა	9.2 (8.38-10.58) 18.4	8.6 (7.16-9.46) 8.8
	1.293 (1.041-1.606) 0.0201
საერთო პასუხის მაჩვენებელი (CR+PR) (%) p-მნიშვნელობა	36.7	25.4
	0.0106
პროგრესირებადი დაავადება, როგორც საუკეთესო საერთო პასუხი (%)	16.7	25.9

*არასტრატიფიცირებული ლოგრანგის ტესტი

ასაკობრივი, გენდერული და რასობრივი ქვეჯგუფების ანალიზი მუდმივად უპირატესობას ანიჭებდა TCF ჯგუფს კისტოზური ფიბროზის ჯგუფთან შედარებით.

41.6 თვის საშუალო დაკვირვების დროით ჩატარებული გადარჩენის განახლებული ანალიზი აღარ აჩვენებდა სტატისტიკურად მნიშვნელოვან განსხვავებას, თუმცა ყოველთვის TCF რეჟიმის სასარგებლოდ იყო და აჩვენა, რომ TCF-ის სარგებელი კისტოზურ ფიბროზის ჯგუფთან შედარებით აშკარად შეინიშნებოდა 18-დან 30 თვემდე დაკვირვების პერიოდში.

საერთო ჯამში, ცხოვრების ხარისხის (QoL) და კლინიკური სარგებლის შედეგები მუდმივად მიუთითებდა გაუმჯობესებაზე TCF ჯგუფის სასარგებლოდ. TCF-ით ნამკურნალებ პაციენტებს უფრო მეტი დრო ჰქონდათ QLQ-C30 კითხვარის მიხედვით ჯანმრთელობის მდგომარეობის საბოლოო გაუარესებამდე 5%-ით (p = 0.0121) და კარნოფსკის ფუნქციური სტატუსის საბოლოო გაუარესებამდე (p = 0.0088) კისტოზური ფიბროზით ნამკურნალებ პაციენტებთან შედარებით.

თავისა და კისრის კიბო

• ინდუქციური ქიმიოთერაპია და შემდგომი სხივური თერაპია (TAX323)

დოცეტაქსელის უსაფრთხოება და ეფექტურობა თავისა და კისრის ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომის (SCCHN) მქონე პაციენტების ინდუქციური მკურნალობის დროს შეფასდა III ფაზის, მრავალცენტრიან, ღია, რანდომიზებულ კვლევაში (TAX323). ამ კვლევაში, 358 პაციენტი არაოპერაბელური ადგილობრივად გავრცელებული SCCHN-ით და ჯანმო-ს ფუნქციური სტატუსით 0 ან 1, რანდომიზებულად გადანაწილდა მკურნალობის ორი ჯგუფიდან ერთ-ერთში. დოცეტაქსელის ჯგუფის პაციენტები იღებდნენ დოცეტაქსელს (T) 75 მგ/მ², შემდეგ ცისპლატინს (P) 75 მგ/მ², შემდეგ 5-ფტორურაცილს (F) 750 მგ/მ² დღეში უწყვეტი ინფუზიის სახით 5 დღის განმავლობაში. ეს რეჟიმი ინიშნებოდა ყოველ სამ კვირაში 4 ციკლის განმავლობაში, იმ შემთხვევაში, თუ 2 ციკლის შემდეგ დაფიქსირდა სულ მცირე მცირე პასუხი (ორგანზომილებიანად გაზომილი სიმსივნის ზომის ≥ 25%-იანი შემცირება). ქიმიოთერაპიის დასრულების შემდეგ, მინიმალური ინტერვალით 4 კვირა და მაქსიმალური ინტერვალით 7 კვირა, პაციენტებს, რომელთა დაავადებაც არ პროგრესირებდა, 7 კვირის განმავლობაში (TPF/RT) უტარდებოდათ რადიოთერაპია (RT) დაწესებულების რეკომენდაციების შესაბამისად.

შედარების ჯგუფის პაციენტებს მიეწოდებოდათ ცისპლატინი (P) 100 მგ/მ2, რასაც მოჰყვებოდა 5-ფტორურაცილი (F) 1000 მგ/მ² დღეში 5 დღის განმავლობაში. ეს რეჟიმი გამოიყენებოდა ყოველ სამ კვირაში 4 ციკლის განმავლობაში, იმ შემთხვევაში, თუ 2 ციკლის შემდეგ დაფიქსირდა მინიმუმ მცირე რეაქცია (ორგანზომილებიანად გაზომილი სიმსივნის ზომის ≥ 25%-იანი შემცირება). ქიმიოთერაპიის დასრულების შემდეგ, მინიმალური ინტერვალით 4 კვირა და მაქსიმალური ინტერვალით 7 კვირა, პაციენტებს, რომელთა დაავადებაც არ პროგრესირებდა, 7 კვირის განმავლობაში (PF/RT) უტარდებოდათ რადიოთერაპია (RT) დაწესებულების რეკომენდაციების შესაბამისად. ლოკორეგიონალური თერაპია სხივური თერაპიის გამოყენებით ტარდებოდა ან ჩვეულებრივი ფრაქციით (1.8 Gy-2.0 Gy დღეში ერთხელ, კვირაში 5 დღე, საერთო დოზით 66-დან 70 Gy-მდე), ან სხივური თერაპიის დაჩქარებული/ჰიპერფრაქციული რეჟიმებით (დღეში ორჯერ, მინიმუმ 6 საათიანი ინტერვალით, კვირაში 5 დღე). დაჩქარებული რეჟიმებისთვის რეკომენდებული იყო სულ 70 Gy, ხოლო ჰიპერფრაქციული სქემებისთვის - 74 Gy. ქირურგიული რეზექცია დაშვებული იყო ქიმიოთერაპიის შემდეგ, სხივური თერაპიის დაწყებამდე ან მის შემდეგ. პაციენტებმა, რომლებიც მკურნალობდნენ თრომბოფლაცინით (TPF) ჯგუფში მიიღეს ანტიბიოტიკოპროფილაქტიკა ციპროფლოქსაცინის 500 მგ პერორალურად დღეში ორჯერ, 10 დღის განმავლობაში, თითოეული ციკლის მე-5 დღიდან დაწყებული, ან ექვივალენტით. ამ კვლევის პირველადი საბოლოო წერტილი, პროგრესირებისგან თავისუფალი გადარჩენა (PFS), მნიშვნელოვნად უფრო ხანგრძლივი იყო TPF ჯგუფში PF ჯგუფთან შედარებით, p=0.0042 (საშუალო PFS: შესაბამისად 11.4 - 8.3 თვე), ხოლო დაკვირვების საშუალო დრო 33.7 თვე. საშუალო საერთო გადარჩენადობა ასევე მნიშვნელოვნად მაღალი იყო TPF ჯგუფის სასარგებლოდ PF ჯგუფთან შედარებით (საშუალო OS: 18.6 vs. 14.5 თვე შესაბამისად) სიკვდილიანობის რისკის 28%-ით შემცირებით, p = 0.0128. ეფექტურობის შედეგები წარმოდგენილია ქვემოთ მოცემულ ცხრილში:

დოცეტაქსელის ეფექტურობა არაოპერაბელური ადგილობრივად გავრცელებული SCCHN-ის მქონე პაციენტების ინდუქციურ მკურნალობაში (მკურნალობის განზრახვის ანალიზი)

საბოლოო წერტილი	დოცეტაქსელი + ცის + 5-FU n = 177	Cis + 5-FU n = 181
პროგრესირების გარეშე გადარჩენის საშუალო მაჩვენებელი (თვეები) (95% CI) კორექტირებული რისკის თანაფარდობა (95% CI) *p-მნიშვნელობა	11.4 (10.1-14.0)	8.3 (7.4-9.1)
	0.70 (0.55-0.89) 0.0042
საშუალო გადარჩენადობა (თვეები) (95% CI) საფრთხის თანაფარდობა (95% CI) **p-მნიშვნელობა	18.6 (15.7-24.0)	14.5 (11.6-18.7)
	0.72 (0.56-0.93) 0.0128
ქიმიოთერაპიაზე საუკეთესო საერთო პასუხი (%) (95% CI) ***p-მნიშვნელობა	67.8 (60.4-74.6)	53.6 (46.0-61.0)
	0.006
საუკეთესო საერთო პასუხი საკვლევ მკურნალობაზე [ქიმიოთერაპია +/- სხივური თერაპია] (%) (95% CI) ***p-მნიშვნელობა	72.3 (65.1-78.8)	58.6 (51.0-65.8)
	0.006
ქიმიოთერაპიაზე პასუხის საშუალო ხანგრძლივობა  სხივური თერაპია (თვეები) (95% CI) საფრთხის თანაფარდობა (95% CI) **p-მნიშვნელობა	n = 128 15.7 (13.4-24.6)	n = 106 11.7 (10.2-17.4)
	0.72 (0.52-0.99) 0.0457

1-ზე ნაკლები რისკის თანაფარდობა უპირატესობას ანიჭებს დოცეტაქსელს + ცისპლატინს + 5-FU-ს

*კოქსის მოდელი (პირველადი სიმსივნის ადგილმდებარეობის, T და N კლინიკური სტადიების და PSWHO-ს მიხედვით კორექტირება)

**ლოგრანკის ტესტი

*** ქი-კვადრატის ტესტი

ცხოვრების ხარისხის პარამეტრები

პაციენტებს, რომლებიც მკურნალობდნენ TPF-ით, მნიშვნელოვნად ნაკლები გაუარესება აღენიშნებოდათ გლობალური ჯანმრთელობის ქულის მხრივ, PF-ით ნამკურნალებ პაციენტებთან შედარებით (p = 0.01, EORTC QLQ-C30 შკალის გამოყენებით).

კლინიკური სარგებლის პარამეტრები

თავის და კისრის (PSS-HN) ქვესკალების შესრულების სტატუსის შკალა, რომელიც შექმნილია მეტყველების გაგების, საჯაროდ ჭამის უნარის და ნორმალური კვების რაციონის გასაზომად, მნიშვნელოვნად ემხრობოდა TPF-ს PF-თან შედარებით.

ჯანმო-ს შესრულების სტატუსის პირველ გაუარესებამდე საშუალო დრო მნიშვნელოვნად მეტი იყო TPF ჯგუფში PF-თან შედარებით. ტკივილის ინტენსივობის ქულა გაუმჯობესდა მკურნალობის დროს ორივე ჯგუფში, რაც მიუთითებს ტკივილის ადეკვატურ მართვაზე.

• ინდუქციური ქიმიოთერაპია, რასაც მოჰყვება ქიმიორადიოთერაპია (TAX324)

დოცეტაქსელის უსაფრთხოება და ეფექტურობა თავისა და კისრის ადგილობრივად გავრცელებული ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომის (SCCHN) მქონე პაციენტების ინდუქციური მკურნალობის დროს შეფასდა რანდომიზებულ, მრავალცენტრიან ღია, III ფაზის კვლევაში (TAX324). ამ კვლევაში, 501 პაციენტი, ადგილობრივად გავრცელებული SCCHN-ით და ჯანმო-ს 0 ან 1 ფუნქციური სტატუსით, რანდომიზებულად გადანაწილდა ორი ჯგუფიდან ერთ-ერთში. კვლევის პოპულაცია მოიცავდა ტექნიკურად არაოპერაციული დაავადების მქონე პაციენტებს, პაციენტებს ქირურგიული განკურნების დაბალი ალბათობით და პაციენტებს, რომლებიც ორგანოების შენარჩუნებას ისახავდნენ მიზნად. ეფექტურობისა და უსაფრთხოების შეფასება მხოლოდ გადარჩენის საბოლოო წერტილებს ეხებოდა და ორგანოების შენარჩუნების წარმატება ოფიციალურად არ იყო განხილული. დოცეტაქსელის ჯგუფის პაციენტებმა პირველ დღეს მიიღეს დოცეტაქსელი (T) 75 მგ/მ2 ინტრავენური ინფუზიის სახით, რასაც მოჰყვებოდა ცისპლატინის (P) 100 მგ/მ2 30 წუთიდან სამ საათამდე ინტრავენური ინფუზიის სახით, რასაც მოჰყვებოდა 5-ფტორურაცილის (F) 1000 მგ/მ2/დღეში უწყვეტი ინტრავენური ინფუზია პირველი დღიდან მე-4 დღემდე. ციკლები მეორდებოდა ყოველ 3 კვირაში ერთხელ 3 ციკლის განმავლობაში. ყველა პაციენტს, რომელსაც არ ჰქონდა პროგრესირებადი დაავადება, უნდა მიეღო ქიმიორადიოთერაპია (CRT) პროტოკოლის (TPF/CRT) შესაბამისად. შედარების ჯგუფის პაციენტებმა პირველ დღეს მიიღეს ცისპლატინი (P) 100 მგ/მ2 30 წუთიდან სამ საათამდე ინტრავენური ინფუზიის სახით, რასაც მოჰყვებოდა 5-ფტორურაცილის (F) 1000 მგ/მ2/დღეში უწყვეტი ინტრავენური ინფუზია პირველი დღიდან მე-5 დღემდე. ციკლები მეორდებოდა ყოველ 3 კვირაში ერთხელ 3 ციკლის განმავლობაში. ყველა პაციენტს, რომელსაც არ ჰქონდა პროგრესირებადი დაავადება, უნდა მიეღო კარდიოთერაპიის თერაპია პროტოკოლის მიხედვით (PF/CRT).

ორივე მკურნალობის ჯგუფში პაციენტებს უნდა მიეღოთ 7 კვირის განმავლობაში კარდიოთერაპიის თერაპია ინდუქციური ქიმიოთერაპიის შემდეგ, მინიმუმ 3 კვირის ინტერვალით და ბოლო ციკლის დაწყებიდან არაუგვიანეს 8 კვირისა (ბოლო ციკლის 22-ე დღიდან 56-ე დღემდე). სხივური თერაპიის დროს კარბოპლატინი (AUC 1.5) შეჰყავდათ ყოველკვირეულად ერთსაათიანი ინტრავენური ინფუზიის სახით, მაქსიმუმ 7 დოზის განმავლობაში. დასხივება ხდებოდა მეგავოლტაჟის აპარატურით, დღეში ერთხელ ფრაქციონირების გამოყენებით (2 გირ დღეში, კვირაში 5 დღე 7 კვირის განმავლობაში, 70-72 გირ საერთო დოზით). დაავადების პირველად ლოკალიზაციაზე და/ან კისერზე ქირურგიული ჩარევა შეიძლებოდა განხილულიყო კარდიოთერაპიის დასრულების შემდეგ ნებისმიერ დროს. კვლევის დოცეტაქსელის შემცველ ჯგუფში მყოფმა ყველა პაციენტმა მიიღო პროფილაქტიკური ანტიბიოტიკები. ამ კვლევაში პირველადი ეფექტურობის საბოლოო წერტილი, საერთო გადარჩენის ხანგრძლივობა (OS), მნიშვნელოვნად გახანგრძლივდა (ლოგ-რანგის ტესტი, p=0.0058) დოცეტაქსელის შემცველი რეჟიმის შემთხვევაში, პროსტატის პაციენტთან შედარებით (საშუალო OS: 70.6 vs 30.1 თვე შესაბამისად), სიკვდილიანობის რისკის 30%-ით შემცირებით პროსტატის პაციენტთან შედარებით (საფრთხის თანაფარდობა (HR) = 0.70, 95%-იანი სანდოობის ინტერვალი (CI) = 0.54-0.90), საშუალო დაკვირვების საერთო დროით 41.9 თვე. მეორადი საბოლოო წერტილი, PFS, აჩვენებდა პროგრესირების ან სიკვდილის რისკის 29%-ით შემცირებას და საშუალო PFS-ის 22-თვიან გაუმჯობესებას (35.5 თვე TPF-ისთვის და 13.1 PF-ისთვის). ეს ასევე სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი იყო HR-ით 0.71; 95% CI 0.56-0.90; ლოგ-რანგის ტესტი p=0.004. ეფექტურობის შედეგები წარმოდგენილია ქვემოთ მოცემულ ცხრილში:

დოცეტაქსელის ეფექტურობა ადგილობრივად გავრცელებული SCCHN-ის მქონე პაციენტების ინდუქციურ მკურნალობაში (მკურნალობის განზრახვის ანალიზი)

საბოლოო წერტილი	დოცეტაქსელი + ცის + 5-FU n = 255	Cis + 5-FU n = 246
საშუალო საერთო გადარჩენადობა (თვეები) (95% CI) საფრთხის კოეფიციენტი: (95% CI) *p-მნიშვნელობა	70.6 (49.0-NA)	30.1 (20.9-51.5)
	0.70 (0.54-0.90) 0.0058
საშუალო PFS (თვეები) (95% CI) საფრთხის თანაფარდობა: (95% CI) **p-მნიშვნელობა	35.5 (19.3-NA)	13.1 (10.6 - 20.2)
	0.71 (0.56 - 0.90) 0.004
ქიმიოთერაპიაზე საუკეთესო საერთო პასუხი (CR + PR) (%) (95% CI) ***p-მნიშვნელობა	71.8 (65.8-77.2)	64.2 (57.9-70.2)
	0.070
საუკეთესო საერთო პასუხი (CR + PR) საკვლევ მკურნალობაზე [ქიმიოთერაპია +/- ქიმიორადიოთერაპია] (%) (95%CI) ***p-მნიშვნელობა	76.5 (70.8-81.5)	71.5 (65.5-77.1)
	0.209

1-ზე ნაკლები საფრთხის თანაფარდობა უპირატესობას ანიჭებს დოცეტაქსელს + ცისპლატინს + ფტორურაცილს

*დაუკორექტირებელი ლოგ-რანგის ტესტი

**დაუკორექტირებელი ლოგ-რანგის ტესტი, არაკორექტირებული მრავალჯერადი შედარებებისთვის

***ქი-კვადრატის ტესტი, არაკორექტირებული მრავალჯერადი შედარებებისთვის

არა-შეუსაბამო

პედიატრიული პოპულაცია

ევროპის მედიკამენტების სააგენტომ გააუქმა ვალდებულება, წარადგინოს დოცეტაქსელის შემცველი საცნობარო სამკურნალო პროდუქტით ჩატარებული კვლევების შედეგები პედიატრიული პოპულაციის ყველა ქვეჯგუფში ძუძუს კიბოს, ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს, პროსტატის კიბოს, კუჭის კარცინომის და თავისა და კისრის კიბოს შემთხვევაში, გარდა II და III ტიპის ნაკლებად დიფერენცირებული ცხვირ-ხახის კარცინომისა (პედიატრიული გამოყენების შესახებ ინფორმაციისთვის იხილეთ ნაწილი 4.2).

5.2 ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

შეწოვა

დოცეტაქსელის ფარმაკოკინეტიკა შეფასდა კიბოთი დაავადებულ პაციენტებში 20-115 მგ/მ² დოზით მიღების შემდეგ I ფაზის კვლევებში. დოცეტაქსელის კინეტიკური პროფილი დოზადამოუკიდებელია და შეესაბამება სამკომპარტმენტიან ფარმაკოკინეტიკურ მოდელს, სადაც α, β და γ (ტერმინალური) ფაზების ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს შესაბამისად 4 წუთს, 36 წუთს და 11.1 საათსა და 17.5 საათს შორის, 24 საათამდე პერიოდის განმავლობაში. დოცეტაქსელის ფარმაკოკინეტიკის შეფასების დამატებით კვლევაში პაციენტებში მსგავსი დოზებით (75-100 მგ/მ2), მაგრამ უფრო ხანგრძლივი დროის ინტერვალით (22 დღეზე მეტი ხნის განმავლობაში), გამოვლინდა უფრო ხანგრძლივი საშუალო ტერმინალური ნახევარგამოყოფის პერიოდი 91-დან 120 საათამდე. გვიანი ფაზა ნაწილობრივ განპირობებულია დოცეტაქსელის შედარებით ნელი გამოდევნით პერიფერიული კომპარტმენტიდან.

განაწილება

ერთსაათიანი ინფუზიის სახით 100 მგ/მ2 დოზის მიღების შემდეგ, მიღწეული იქნა საშუალო პიკური პლაზმური დონე 3.7 მკგ/მლ, შესაბამისი AUC 4.6 სთ.მკგ/მლ. ორგანიზმიდან მიღებული საერთო კლირენსისა და განაწილების სტაციონარული მოცულობის საშუალო მაჩვენებლები შესაბამისად 21 ლ/სთ/მ2 და 113 ლ იყო. ორგანიზმიდან მიღებული საერთო კლირენსის ინდივიდუალური ვარიაცია დაახლოებით 50% იყო. დოცეტაქსელი პლაზმის ცილებს 95%-ზე მეტით უკავშირდება.

გამოყოფა

14C-დოცეტაქსელის კვლევა სამ კიბოთი დაავადებულ პაციენტზე ჩატარდა. დოცეტაქსელი გამოიყო როგორც შარდით, ასევე განავლით ციტოქრომ P450-ით განპირობებული ტერტ-ბუტილ ეთერის ჯგუფის ჟანგვითი მეტაბოლიზმის შემდეგ. შვიდი დღის განმავლობაში შარდით და განავლით გამოყოფა შეადგენდა შესაბამისად შეყვანილი რადიოაქტიურობის დაახლოებით 6% და 75%-ს. განავალში აღმოჩენილი რადიოაქტიურობის დაახლოებით 80% გამოიყოფა პირველი 48 საათის განმავლობაში ერთი ძირითადი არააქტიური მეტაბოლიტის და 3 მცირე არააქტიური მეტაბოლიტის და უცვლელი სამკურნალო პროდუქტის ძალიან მცირე რაოდენობით.

სპეციალური პოპულაცია

ასაკი და სქესი

დოცეტაქსელის პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური ანალიზი ჩატარდა 577 პაციენტში. მოდელის მიერ შეფასებული ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრები ძალიან ახლოს იყო I ფაზის კვლევებიდან შეფასებულ პარამეტრებთან. დოცეტაქსელის ფარმაკოკინეტიკა არ შეცვლილა პაციენტის ასაკის ან სქესის მიხედვით.

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა

პაციენტთა მცირე რაოდენობაში (n=23), რომელთა კლინიკური ქიმიის მონაცემები მიუთითებდა ღვიძლის ფუნქციის მსუბუქი და საშუალო სიმძიმის დარღვევაზე (ALT, AST ≥ 1.5-ჯერ მეტი, ვიდრე ULN, დაკავშირებული ტუტე ფოსფატაზასთან ≥ 2.5-ჯერ მეტი, ვიდრე ULN), საერთო კლირენსი საშუალოდ 27%-ით შემცირდა (იხილეთ ნაწილი 4.2).

სითხის შეკავება

დოცეტაქსელის კლირენსი არ შეცვლილა პაციენტებში მსუბუქი და საშუალო სიმძიმის სითხის შეკავებით და არ არსებობს მონაცემები მძიმე სითხის შეკავების მქონე პაციენტებში.

კომბინირებული თერაპია

დოქსორუბიცინი

კომბინაციაში გამოყენებისას, დოცეტაქსელი გავლენას არ ახდენს დოქსორუბიცინის კლირენსზე და დოქსორუბიცინოლის (დოქსორუბიცინის მეტაბოლიტი) პლაზმურ დონეზე. დოცეტაქსელის, დოქსორუბიცინის და ციკლოფოსფამიდის ფარმაკოკინეტიკაზე მათი ერთდროული მიღება გავლენას არ ახდენდა.

კაპეციტაბინი

I ფაზის კვლევამ, რომელიც აფასებდა კაპეციტაბინის ეფექტს დოცეტაქსელის ფარმაკოკინეტიკაზე და პირიქით, აჩვენა, რომ კაპეციტაბინს არ ჰქონდა გავლენა დოცეტაქსელის ფარმაკოკინეტიკაზე (Cmax და AUC) და დოცეტაქსელს არ ჰქონდა გავლენა შესაბამისი კაპეციტაბინის მეტაბოლიტის 5’-DFUR-ის ფარმაკოკინეტიკაზე.

ცისპლატინი

დოცეტაქსელის კლირენსი ცისპლატინთან კომბინირებული თერაპიის დროს მსგავსი იყო მონოთერაპიის შემდეგ დაფიქსირებულისა. დოცეტაქსელის ინფუზიიდან მალევე მიღებული ცისპლატინის ფარმაკოკინეტიკური პროფილი მსგავსია მხოლოდ ცისპლატინის მიღებისას დაფიქსირებულისა.

ცისპლატინი და 5-ფტორურაცილი

მყარი სიმსივნეების მქონე 12 პაციენტში დოცეტაქსელის, ცისპლატინის და 5-ფტორურაცილის კომბინირებულმა მიღებამ გავლენა არ მოახდინა თითოეული ცალკეული სამკურნალო პროდუქტის ფარმაკოკინეტიკაზე.

პრედნიზონი და დექსამეტაზონი

პრედნიზონის გავლენა დოცეტაქსელის ფარმაკოკინეტიკაზე, რომელიც მიიღება სტანდარტულ დექსამეტაზონის პრემედიკაციასთან ერთად, შესწავლილია 42 პაციენტში.

პრედნიზონი

პრედნიზონის გავლენა დოცეტაქსელის ფარმაკოკინეტიკაზე არ დაფიქსირებულა.

5.3 უსაფრთხოების პრე კლინიკური მონაცემები

დოცეტაქსელის კანცეროგენული პოტენციალი არ არის შესწავლილი.

დოცეტაქსელი გენოტოქსიკურია ანევგენური მექანიზმით CHO-K1 უჯრედებში მიკრობირთვული და ქრომოსომული აბერაციის in vitro ტესტში და თაგვებში მიკრობირთვული ტესტის in vivo ტესტში. თუმცა, მან არ გამოიწვია მუტაგენურობა ეიმსის ტესტში ან CHO/HGPRT გენის მუტაციის ანალიზში. ეს შედეგები შეესაბამება დოცეტაქსელის ფარმაკოლოგიურ აქტივობას.

მღრღნელებზე ჩატარებული ტოქსიკურობის კვლევებში დაფიქსირებული სათესლე ჯირკვლებზე არასასურველი ეფექტები მიუთითებს, რომ დოცეტაქსელმა შეიძლება დააქვეითოს მამაკაცის ნაყოფიერება.

6. ფარმაცევტული მახასიათებლები

6.1 დამხმარე ნივთიერებების სია

პოლისორბატი 80

უწყლო ეთანოლი

ლიმონმჟავა.

6.2 შეუთავსებლობა

ეს სამკურნალო პროდუქტი არ უნდა შეერიოს სხვა სამკურნალო პროდუქტებს, გარდა 6.6 პუნქტში მითითებული პროდუქტებისა.

6.3 ვარგისიანობის ვადა

გაუხსნელი ფლაკონი

12 თვე

ფლაკონის გახსნის შემდეგ

თითოეული ფლაკონი განკუთვნილია ერთჯერადი გამოყენებისთვის და უნდა იქნას გამოყენებული გახსნისთანავე. თუ დაუყოვნებლივ არ გამოიყენება, შენახვის ვადა და პირობები მომხმარებლის პასუხისმგებლობაა.

საინფუზიო ტომარაში დამატების შემდეგ

მიკრობიოლოგიური თვალსაზრისით, გახსნა/განზავება უნდა მოხდეს კონტროლირებად და ასეპტიკურ პირობებში და სამკურნალო პროდუქტი დაუყოვნებლივ უნდა იქნას გამოყენებული. თუ დაუყოვნებლივ არ გამოიყენება, შენახვის ვადა და პირობები მომხმარებლის პასუხისმგებლობაა.

საინფუზიო ტომარაში რეკომენდებული წესით დამატების შემდეგ, დოცეტაქსელის საინფუზიო ხსნარი, თუ ინახება 25°C-ზე დაბალ ტემპერატურაზე, სტაბილურია 6 საათის განმავლობაში. ის უნდა იქნას გამოყენებული 6 საათის განმავლობაში (ერთსაათიანი ინფუზიური ინტრავენური შეყვანის ჩათვლით).

გარდა ამისა, ნატრიუმის ქლორიდის 0.9%-იანი ან დექსტროზის 5%-იანი ხსნარის გამოყენებით მომზადებული საინფუზიო ხსნარის ფიზიკური და ქიმიური სტაბილურობა გამოყენებისას დადასტურებულია არა-პვქ ტომრებში 48 საათამდე, 2-დან 8°C-მდე ტემპერატურის პირობებში შენახვისას.

დოცეტაქსელის საინფუზიო ხსნარი ზეგაჯერებულია, ამიტომ დროთა განმავლობაში შესაძლებელია კრისტალიზაცია. კრისტალების გაჩენის შემთხვევაში, ხსნარი აღარ უნდა იქნას გამოყენებული და უნდა გადაიყაროს.

6.4 შენახვის განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები

არ შეინახოთ 25°C-ზე მაღალ ტემპერატურაზე.

სინათლისგან დასაცავად შეინახეთ ორიგინალ შეფუთვაში.

განზავებული სამკურნალო პროდუქტის შენახვის პირობებისთვის იხილეთ 6.3 პუნქტი.

6.5 კონტეინერის ბუნება და შემადგენლობა

პროდუქტი შეფუთულია უფერო მინის (I ტიპის) ფლაკონში, დახურულია ბრომბუტილის რეზინის საცობით და დალუქულია ალუმინის თავსახურით თეთრი პლასტმასის დისკით.

ერთი ეტიკეტირებული ფლაკონი და ფურცელი-ჩანართი მოთავსებულია წინასწარ დაბეჭდილ მუყაოს კოლოფში.

6.6 განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები განადგურებისა და სხვა დამუშავების დროს

დოცეტაქსელი რომფარმი არის სიმსივნის საწინააღმდეგო საშუალება და, სხვა პოტენციურად ტოქსიკური ნაერთების მსგავსად, სიფრთხილეა საჭირო მისი გამოყენებისა და დოცეტაქსელის ხსნარების მომზადებისას. რეკომენდებულია ხელთათმანების გამოყენება.

დოცეტაქსელი რომფარმის კონცენტრატი ან საინფუზიო ხსნარი კანთან კონტაქტის შემთხვევაში, დაუყოვნებლივ და კარგად ჩამოიბანეთ საპნითა და წყლით. თუ დოცეტაქსელი რომფარმის კონცენტრატი ან საინფუზიო ხსნარი ლორწოვან გარსებთან კონტაქტის შემთხვევაში, დაუყოვნებლივ და კარგად ჩამოიბანეთ წყლით.

ინტრავენური შეყვანისთვის მომზადება

საინფუზიო ხსნარის მომზადება

არ გამოიყენოთ დოცეტაქსელის სხვა სამკურნალო საშუალებები, რომლებიც შედგება 2 ფლაკონისგან (კონცენტრატი და გამხსნელი) ამ სამკურნალო პროდუქტთან ერთად (დოცეტაქსელი რომფარმი 80 მგ/4 მლ კონცენტრატი საინფუზიო ხსნარისთვის, რომელიც შეიცავს მხოლოდ 1 ფლაკონს).

დოცეტაქსელი რომფარმი 80 მგ/4 მლ კონცენტრატი საინფუზიო ხსნარისთვის არ საჭიროებს წინასწარ განზავებას გამხსნელით და მზადაა საინფუზიო ხსნარში დასამატებლად.

თითოეული ფლაკონი ერთჯერადი გამოყენებისაა და დაუყოვნებლივ უნდა იქნას გამოყენებული.

თუ ფლაკონები მაცივარში ინახება, გამოყენებამდე დოცეტაქსელი რომფარმის საინფუზიო ხსნარისთვის განკუთვნილი კონცენტრატის საჭირო რაოდენობის კოლოფები 25°C-ზე დაბალ ტემპერატურაზე 5 წუთის განმავლობაში გააჩერეთ.

პაციენტისთვის საჭირო დოზის მისაღებად შესაძლოა საჭირო გახდეს დოცეტაქსელი რომფარმის საინფუზიო ხსნარისთვის განკუთვნილი კონცენტრატის ერთზე მეტი ფლაკონი. ასეპტიკურად ამოიღეთ დოცეტაქსელი რომფარმის საინფუზიო ხსნარისთვის განკუთვნილი კონცენტრატის საჭირო რაოდენობა 21G ნემსით აღჭურვილი დაკალიბრებული შპრიცის გამოყენებით.

დოცეტაქსელი რომფარმის 80 მგ/4 მლ ფლაკონში დოცეტაქსელის კონცენტრაციაა 20 მგ/მლ.

დოცეტაქსელი რომფარმის საინფუზიო ხსნარისთვის განკუთვნილი კონცენტრატის საჭირო მოცულობა უნდა შეიყვანოთ ერთჯერადი ინექციით (ერთი ინექციით) 250 მლ საინფუზიო პარკში ან ბოთლში, რომელიც შეიცავს 5%-იან გლუკოზის ხსნარს ან ნატრიუმის ქლორიდის 9 მგ/მლ (0.9%) საინფუზიო ხსნარს.

თუ საჭიროა დოცეტაქსელის 190 მგ-ზე მეტი დოზა, გამოიყენეთ საინფუზიო ხსნარის უფრო დიდი მოცულობა, რათა დოცეტაქსელის კონცენტრაცია არ გადააჭარბოს 0.74 მგ/მლ-ს.

ინფუზიური პაკეტი ან ბოთლი ხელით შეურიეთ, რხევით.

ინფუზიური პაკეტის ხსნარი უნდა იქნას გამოყენებული 25°C-ზე დაბალ ტემპერატურაზე 6 საათის განმავლობაში, პაციენტისთვის ერთსაათიანი ინფუზიის ჩათვლით.

ყველა პარენტერალური პროდუქტის მსგავსად, დოცეტაქსელი რომფარმის საინფუზიო ხსნარი გამოყენებამდე უნდა შემოწმდეს ვიზუალურად, ნალექის შემცველი ხსნარები უნდა გადაიღვაროს.

გამოუყენებელი სამკურნალო პროდუქტი ან ნარჩენი მასალა უნდა გადაიყაროს ადგილობრივი მოთხოვნების შესაბამისად.

გაცემის რეჟიმი:

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი - II ჯგუფი, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით

7. სავაჭრო ლიცენზიის მფლობელი

შპს „რომფარმ კომპანი ჯორჯია“

საქართველო, თბილისი, სააკაძის დარმართი N8, ოფისი N7ა

8. სარეგისტრაციო ნომერი(ები)

9. პირველი რეგისტრაციის / ხელახალი რეგისტრაციის თარიღი

10. ტექსტის გადახედვის თარიღი

05.2025