ენჰერტუ 100მგ/5მლ #1ფლ

ენჰერტუ 100 მგ

(ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანი)

სამკურნალო პროდუქტის დასახელება

ენჰერტუ 100 მგ ფხვნილი საინფუზიო ხსნარის კონცენტრატის მოსამზადებლად

ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

საინფუზიო ხსნარის კონცენტრატის მოსამზადებელი ფხვნილის ერთი ფლაკონი შეიცავს 100 მგ ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანს. განზავების შემდეგ, 5 მლ-იანი ხსნარის შემცველი ერთი ფლაკონი შეიცავს 20 მგ/მლ ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანს (იხ. თავი „ინსტრუქცია პრეპარატის გამოყენების, მოპყრობისა და განადგურების შესახებ).

ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანი არის ანტისხეული-წამლის კონიუგატი (ADC), რომელიც შეიცავს ჰუმანიზებულ ანტი-HER2 IgG1 მონოკლონურ ანტისხეულს (mAb) ამინომჟავის იმავე თანმიმდევრობით, როგორც ტრასტუზუმაბის შემთხვევაშია, წარმოებულია ძუძუმწოვრების (ჩინური ზაზუნის საკვერცხე) უჯრედების მიერ, კოვალენტურად დაკავშირებულია DXd-თან, ეგზატეკანის წარმოებულთან და ტოპოიზომერაზა I-ისინჰიბიტორთან, ეტრაპეპტიდზე დაფუძნებული დამშლელი ლინკერის მეშვეობით. თითოეულ ანტისხეულის მოლეკულაზე დერუქსტეკანის დაახლოებით 8 მოლეკულაა მიმაგრებული.

დამხმარე ნივთიერებების სრული სიისთვის იხილეთ დამხმარე ნივთიერებების სია.

ფარმაცევტული ფორმა

ფხვნილი საინფუზიო ხსნარის კონცენტრატის მოსამზადებლად.

თეთრი-მოყვითალო-თეთრი ლიოფიზირებული ფხვნილი.

სამკურნალო ჩვენებები

ძუძუს კიბო

HER2-დადებითი ძუძუს კიბო

ენჰერტუ მონოთერაპიის სახით ნაჩვენებია HER2-დადებითი ინოპერაბელური ან მეტასტაზური ძუძუს კიბოთი დაავადებული მოზრდილი პაციენტების სამკურნალოდ, რომლებსაც ჩაუტარდათ ერთი ან მეტი ანტი-HER2-ზე დაფუძნებული რეჟიმით მკურნალობა.

დაბალექსპრესიული HER2-ის მქონე ძუძუს კიბო

ენჰერტუ მონოთერაპიის სახით ნაჩვენებია HER2-ს დაბალი შემცველობის მქონე ინოპერაბელური ან მეტასტაზური ძუძუს კიბოთი დაავადებული მოზრდილი პაციენტების სამკურნალოდ, რომლებსაც ჩაუტარდათ წარსულში ქიმიოთერაპია მეტასტაზების სტადიაში ან განუვითარდათ დაავადების რეციდივი ადიუვანტური ქიმიოთერაპიის დროს ან მისი დასრულებიდან 6 თვის განმავლობაში (იხილეთ თავი „პრეპარატის დოზირება და მიღების მეთოდი“ ).

ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო (NSCLC)

ენჰერტუ მონოთერაპიის სახით ნაჩვენებია შორსწასული NSCLC-ის მქონე მოზრდილი პაციენტების სამკურნალოდ, რომელთა სიმსივნეს აქვთ გააქტიურებული HER2 (ERBB2) მუტაცია და რომლებიც საჭიროებენ სისტემურ თერაპიას იმუნოთერაპიით ან მის გარეშე ჩატარებული პლატინის შემცველი ქიმიოთერაპიული საშუალებების გამოყენების შემდეგ

კუჭის კიბო

ენჰერტუ მონოთერაპიის სახით ნაჩვენებია შორსწასული HER2-დადებითი კუჭის ან გასტროეზოფაგური შეერთების (GEJ) ადენოკარცინომის მქონე მოზრდილი პაციენტების სამკურნალოდ, რომლებსაც წარსულში ჩაუტარდათ ტრასტუზუმაბის შემცველი რეჟიმით მკურნალობა.

პრეპარატის დოზირება და მიღების მეთოდი

ენჰერტუ უნდა დანიშნოს ექიმმა და პრეპარატის მიღება საჭიროა მოხდეს ჯანდაცვის სპეციალისტის მეთვალყურეობის ქვეშ, რომელსაც გააჩნია კიბოს საწინააღმდეგო სამკურნალო საშუალებების გამოყენების გამოცდილება. სამკურნალო პრეპარატთან დაკავშირებული შეცდომების თავიდან ასაცილებლად მნიშვნელოვანია ფლაკონის ეტიკეტების შემოწმება იმაში დასარწმუნებლად, რომ მომზადებული და შეყვანილი სამკურნალო პროდუქტი არის ენჰერტუ (ტრასტუზუმაბის დერუქსტექანი) და არა ტრასტუზუმაბი ან ტრასტუზუმაბის ემტანზინი.

ენჰერტუ არ უნდა შეიცვალოს ტრასტუზუმაბით ან ტრასტუზუმაბი ემტანზინით.

პაციენტების შერჩევა

HER2- დადებითი ძუძუს კიბო

პაციენტებს, რომლებსაც მკურნალობდნენ ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანით ძუძუს კიბოს გამო, უნდა ჰქონდეთ HER2-დადებითი სიმსივნის დოკუმენტირებული სტატუსი, რაც განისაზღვრება როგორც 3+ ქულა იმუნოჰისტოქიმიით (IHC) ან თანაფარდობა ≥ 2.0 დადგენილი ჰიბრიდიზაციით in situ (ISH) ან ფლუორესცენციული ჰიბრიდიზაციით in situ (FISH), და ფასდება CE-მარკირების მქონე ინ ვიტრო დიაგნოსტიკური (IVD) სამედიცინო მოწყობილობის მეშვეობით. თუ CE-მარკირების მქონე IVD არ არის ხელმისაწვდომი, HER2 სტატუსი უნდა შეფასდეს ვალიდური ალტერნატიული ტესტით.

დაბალექსპრესიული HER2-ის მქონე ძუძუს კიბო

ენჰერტუ მონოთერაპიის სახით ნაჩვენებია მოზრდილ პაციენტებში,რომლებსაც მკურნალობდნენ ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანით, უნდა ჰქონდეთ დაბალექსპრესიულიHER2-ისმქონე ძუძუს კიბოს დოკუმენტირებული სტატუსი, რაც განისაზღვრება როგორც IHC 1+ ან IHC 2+/ISH- ქულა და ფასდება CE-მარკირების მქონე IVD სამედიცინო მოწყობილობის მეშვეობით. თუ CE-მარკირების მქონე IVD არ არის ხელმისაწვდომი, HER2 სტატუსი უნდა შეფასდეს ვალიდური ალტერნატიული ტესტით (იხ. თავი „ფარმაკოდინამიკური თვისებები“).

ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო (NSCLC)

პაციენტებს, რომლებსაც მკურნალობდნენ ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანით შორსწასული NSCLC-ის გამო, უნდა ჰქონდეთ გააქტიურებული HER2 (ERBB2) მუტაცია, რაც ვლინდება CE-მარკირების მქონე ინ ვიტრო დიაგნოსტიკური (IVD) სამედიცინო მოწყობილობით. თუ CE-მარკირების მქონე IVD არ არის ხელმისაწვდომი, HER2 მუტაციის სტატუსი უნდა შეფასდეს ვალიდური ალტერნატიული ტესტით.

კუჭის კიბო

პაციენტებს, რომლებსაც მკურნალობდნენ ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანით კუჭის ან გასტროეზოფაგური შეერთების კიბოს გამო, უნდა ჰქონდეთ HER2-დადებითი სიმსივნის დოკუმენტირებული სტატუსი, რაც განისაზღვრება როგორც 3+ ქულა იმუნოჰისტოქიმიით (IHC) ან თანაფარდობა ≥ 2 დადგენილი ჰიბრიდიზაციით in situ (ISH) ან ფლუორესცენციული ჰიბრიდიზაციით in situ (FISH) და ფასდება CE-მარკირების მქონე ინ ვიტრო დიაგნოსტიკური (IVD) სამედიცინო მოწყობილობის მეშვეობით. თუ CE-მარკირების მქონე IVD არ არის ხელმისაწვდომი, HER2 სტატუსი უნდა შეფასდეს ვალიდური ალტერნატიული ტესტით.

დოზირების რეჟიმი

ძუძუს კიბო

ენჰერტუს რეკომენდებული დოზაა 5.4 მგ/კგ მიწოდებული ინტრავენური ინფუზიის სახით 3 კვირაში ერთხელ (21-დღიანი ციკლი) დაავადების პროგრესირებამდე ან მიუღებელ ტოქსიკურობამდე.

NSCLC

ენჰერტუს რეკომენდებული დოზაა 5.4 მგ/კგ მიწოდებული ინტრავენური ინფუზიის სახით 3 კვირაში ერთხელ (21-დღიანი ციკლი) დაავადების პროგრესირებამდე ან მიუღებელ ტოქსიკურობამდე.

კუჭის კიბო

ენჰერტუს რეკომენდებული დოზაა 6.4 მგ/კგ მიწოდებული ინტრავენური ინფუზიის სახით 3 კვირაში ერთხელ (21-დღიანი ციკლი) დაავადების პროგრესირებამდე ან მიუღებელ ტოქსიკურობამდე.

საწყისი დოზა უნდა შეიყვანონ 90-წუთიანი ინტრავენური ინფუზიის სახით. თუ წინა ინფუზია კარგად ასატანი იყო, ენჰერტუს შემდგომი დოზები შესაძლებელია შეიყვანონ 30- წუთიანი ინფუზიის სახით.

ენჰერტუს ინფუზიის სიჩქარე უნდა შენელდეს ან შეწყდეს, თუ პაციენტს განუვითარდება ინფუზიასთან დაკავშირებული სიმპტომები (იხ.თავი „გევრდითი ეფექტები“). ენჰერტუს გამოყენება სამუდამოდ უნდა შეწყდეს ინფუზიასთან დაკავშირებული მძიმე რეაქციების განვითარების შემთხვევაში.

პრემედიკაცია

ენჰერტუ არის ემეტოგენური (იხ. თავი „გვერდითი ეფექტები“) საშუალება, რაც გულისხმობს დაგვიანებული გულისრევის და/ან ღებინების გამოწვევას. ენჰერტუს ყოველი დოზის მიღებამდე პაციენტებს უნდა ჩაუტარდეთ პრემედიკაცია ორი ან სამი სამკურნალო პრეპარატის შემცველი კომბინირებული რეჟიმით (მაგ., დექსამეტაზონი 5-HT3 რეცეპტორის ანტაგონისტით და/ან NK1 რეცეპტორის ანტაგონისტით, ისევე როგორც სხვა სამკურნალო პროდუქტები, ჩვენების მიხედვით) ქიმიოთერაპიით გამოწვეული გულისრევისა და ღებინების პრევენციის მიზნით.

დოზის მოდიფიკაცია

გვერდითი რეაქციების მართვამ შესაძლებელია გამოიწვიოს ენჰერტუს დროებითი შეწყვეტა, დოზის შემცირება ან მკურნალობის შეწყვეტა 1-ელ და მე-2 ცხრილებში მოწოდებული გაიდლაინების შესაბამისად.

ენჰერტუს დოზა არ უნდა გაიზარდოს ხელახლა დოზის შემცირების შემდეგ.

ცხრილი 1: დოზის შემცირების ცხრილი

ცხრილი 2: გვერდითი რეაქციები თ გამოწვეული დოზის მოდიფიკაციები

ტოქსიკურობის ხარისხები შეესაბამება კიბოს ეროვნული ინსტიტუტის მიერ დადგენილ გვერდით მოვლენებთან დაკავშირებულ საერთო ტერმინოლოგიის კრიტერიუმებს, ვერსია 5.0 (NCI-CTCAE v.5.0).

დაგვიანებული ან გამოტოვებული დოზა

თუ დაგეგმილი დოზა დაგვიანდა ან მოხდა გამოტოვება, მისი შეყვანა უნდა მოხდეს რაც შეიძლება მოკლე ხანში მომდევნო დაგეგმილ ციკლამდე მოლოდინის გარეშე. მიღების განრიგი საჭიროა დარეგულირდეს, რათა შენარჩუნდეს დოზებს შორის 3-კვირიანი ინტერვალი. ინფუზია უნდა ჩატარდეს იმ დოზით და იმ სიჩქარით, რომელიც ასატანი იყო პაციენტისთვის ბოლო ინფუზიის დროს.

სპეციალური პოპულაცია

ხანდაზმული პაციენტები

ენჰერტუს დოზის კორექცია საჭირო არ არის 65 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში. შეზღუდული მონაცემები ხელმისაწვდომია ≥ 75 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში.

თირკმლის დისფუნქცია

დოზის კორექცია არ მოითხოვება პაციენტებში თირკმლის მსუბუქი (კრეატინინის კლირენსი [CLcr] ≥ 60 და < 90 მლ/წთ) ან ზომიერი (CLcr ≥ 30 და < 60 მლ/წთ) დისფუნქციით (იხ.თავი „ფარმაკოკინეტიკური თვისებები“). დოზის კორექციის პოტენციური საჭიროება თირკმლის მძიმე დისფუნქციის ან თირკმლის დაავადების ტერმინალური სტადიის მქონე პაციენტებში არ შეიძლება განისაზღვროს, რადგან თირკმლის მძიმე დისფუნქცია მიიჩნევა როგორც კვლევიდან გამორიცხვის კრიტერიუმი კლინიკურ კვლევებში. 1-ელი და მე-2 ხარისხის ILD/პნევმონიტის უფრო მაღალი ინციდენტობა, რასაც მივყევართ თერაპიის შეწყვეტის ალბათობის ზრდასთან, გამოვლინდა თირკმლის ზომიერი დისფუნქციის მქონე პაციენტებში. საბაზისო ეტაპზე თირკმლის ზომიერი დისფუნქციის მქონე პაციენტებში, რომლებმაც მიიღეს ენჰერტუ დოზით 6.4 მგ/კგ, აღინიშნა სერიოზული გვერდითი რეაქციების უფრო მაღალი სიხშირე თირკმლის ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტებთან შედარებით. თირკმლის ზომიერი ან მძიმე დისფუნქციის მქონე პაციენტებს საჭიროა ჩაუტარდეთ მჭიდრო მონიტორინგი გვერდითი რეაქციების განვითარების შესაძლებლობის გამო, ILD/პნევმონიტის ჩათვლით (იხ. თავი „სპეციალური გაფრთხილებები და პრეპარატის გამოყენებისას სიფრთხილის ზომები“).

ღვიძლის დისფუნქცია

დოზის კორექცია არ არის საჭირო პაციენტებში, რომელთა საერთო ბილირუბინი ≤ 1,5-ჯერ ზედა ზღვრის მაჩვენებელზე (ULN), ასპარტატტრანსამინაზას (AST) მაჩვენებლის მიუხედავად. დოზის კორექციის პოტენციური საჭიროება პაციენტებში, რომელთა საერთო ბილირუბინი > 1,5-ჯერ ULN-ზე, AST მაჩვენებლის მიუხედავად, არ შეიძლება განისაზღვროს შეზღუდული მონაცემების გამო; შესაბამისად, საჭიროა ასეთი პაციენტების მჭიდრო მონიტორინგი (იხ. თავი „სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები პრეპარატის გამოყენებისას“ და „ფარმაკოკინეტიკური თვისებები“).

პედიატრიული პოპულაცია

ენჰერტუს უსაფრთხოება და ეფექტურობა ბავშვებში და 18 წლამდე ასაკის მოზარდებში დადგენილი არ არის. მონაცემები არ არის ხელმისაწვდომი.

პრეპარატის მიღების მეთოდი

ენჰერტუ არის ინტრავენური გამოყენებისთვის. ის უნდა გაიხსნას და განზავდეს ჯანდაცვის სპეციალისტის მიერ და შეყვანა ხდება ინტრავენური ინფუზიის სახით. ენჰერტუ არ უნდა შეიყვანონ ინტრავენური ბიძგის ან ბოლუსის სახით.

შეყვანამდე სამკურნალო პრეპარატის გახსნისა და განზავების შესახებ ინსტრუქციებისთვის იხილეთ თავი „პრეპარატის გამოყენების, მოპყრობისა და განადგურების ინსტრუქციები“.

უკუჩვენებები

ჰიპერმგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების ან რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ, რომლებიც ჩამოთვლილია დამხმარე ნივთიერებების თავში.

სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები პრეპარატის გამოყენებისას

სამკურნალო პრეპარატთან დაკავშირებული შეცდომების თავიდან ასაცილებლად მნიშვნელოვანია ფლაკონის ეტიკეტების შემოწმება იმაში დასარწმუნებლად, რომ მომზადებული და შეყვანილი სამკურნალო პროდუქტი არის ენჰერტუ (ტრასტუზუმაბის დერუქსტექანი) და არა ტრასტუზუმაბი ან ტრასტუზუმაბის ემტანზინი.

მიკვლევადობა

ბიოლოგიური სამკურნალო საშუალებების მიკვლევადობის გაუმჯობესების მიზნით, გასაგებად უნდა დაიწეროს შეყვანილი პრეპარატის დასახელება და სერიის ნომერი.

ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება/პნევმონიტი

ენჰერტუს გამოყენებისას გამოვლინდა ფილტვის ინტერსტიციული დაავადების (ILD) და/ან პნევმონიტის შემთხვევები (იხ. თავი „გვერდითი ეფექტები“). დაფიქსირდა ფატალური შედეგები. პაციენტებს უნდა მიეცეთ რჩევა, რომ დაუყოვნებლივ შეატყობინონ ხველის, ქოშინის, ცხელების და/ან ნებისმიერი ახალი ან გაუარესებული რესპირატორული სიმპტომის გამოვლენის შემთხვევაში. საჭიროა პაციენტების მონიტორინგი ILD/პნევმონიტის ნიშნებსა და სიმპტომებზე. ILD/პნევმონიტის მტკიცებულება სათანადოდ უნდა გამოიკვლიონ. ILD/პნევმონიტზე საეჭვო პაციენტები უნდა შეფასდეს რენტგენოგრაფიული გამოსახულებითი კვლევით, სასურველია კომპიუტერული ტომოგრაფია (CT). საჭიროა განიხილონ პულმონოლოგის კონსულტაციის ჩატარება. უსიმპტომო (1-ელი ხარისხის) ILD/პნევმონიტის დროს განიხილება კორტიკოსტეროიდული მკურნალობა (მაგ., ≥ 0.5 მგ/კგ/დღეში პრედნიზოლონი ან ეკვივალენტი). ენჰერტუ უნდა შეწყდეს, ვიდრე მოვლენა არ ალაგდება 0 ხარისხამდე და პრეპარატის მიღება შეიძლება განახლდეს მე-2 ცხრილში მოცემული ინსტრუქციის მიხედვით (იხ. თავი „პრეპარატის დოზირება და მიღების მეთოდი“). სიმპტომური ILD/პნევმონიტის დროს (ხარისხი 2 ან მეტი) საჭიროა კორტიკოსტეროიდებით მკურნალობის დაუყოვნებელი დაწყება (მაგ., ≥ 1 მგ/კგ/დღეში პრედნიზოლონი ან ეკვივალენტი) და ის უნდა გაგრძელდეს მინიმუმ 14 დღე, რასაც მოჰყვება თანდათანობითი შემცირება მინიმუმ 4 კვირის განმავლობაში. ენჰერტუს მიღება სამუდამოდ უნდა შეწყდეს იმ პაციენტებში, რომლებსაც დაუდგინდათ სიმპტომური (ხარისხი 2 ან მეტი) ILD/პნევმონიტი (იხ. თავი „პრეპარატის დოზირება და მიღების მეთოდი“). ანამნეზში ILD/პნევმონიტის ან თირკმლის ზომიერი ან მძიმე დისფუნქციის მქონე პაციენტები შეიძლება აღმოჩნდნენ ILD/პნევმონიტის განვითარების რისკის ქვეშ და საჭიროა მათი მჭიდრო მონიტორინგი (იხილეთ თავი „პრეპარატის დოზირება და მიღების მეთოდი“).

ნეიტროპენია

ენჰერტუს კლინიკურ კვლევებში მოხსენებული იყო ნეიტროპენიის შემთხვევები, ფატალური შედეგის მქონე ფებრილური ნეიტროპენიის ჩათვლით. ენჰერტუს დაწყებამდე და ყოველი დოზის მიღებამდე და კლინიკური ჩვენების მიხედვით საჭიროა სისხლის უჯრედების მონიტორინგი სისხლის ანალიზით. ნეიტროპენიის სიმძიმიდან გამომდინარე, შესაძლებელია მოხდეს ენჰერტუს დოზის შეწყვეტა ან შემცირება (იხ.თავი „პრეპარატის დოზირება და მიღების მეთოდი“).

მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის შემცირება

მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის (LVEF) შემცირება დაფიქსირდა ანტი-HER2 თერაპიების დროს.

გულის ფუნქციის სტანდარტული შემოწმება (ექოკარდიოგრამა ან MUGA [რადიოიზოტოპური ვენტრიკულოგრაფია] უნდა ჩატარდეს LVEF-ის შესაფასებლად ენჰერტუს დაწყებამდე და მკურნალობის დროს რეგულარული ინტერვალებით კლინიკური ჩვენების შესაბამისად. LVEF-ის შემცირების მართვა საჭიროა მკურნალობის შეწყვეტით. ენჰერტუ სამუდამოდ უნდა შეწყდეს, თუ დადასტურდა, რომ LVEF 40%-ზე ნაკლებია ან საბაზისო მაჩვენებლიდან აბსოლუტური შემცირება 20%-ზე მეტია. ენჰერტუს მიღება სამუდამოდ უნდა შეწყდეს პაციენტებში გულის სიმპტომატური უკმარისობით (CHF) (იხ. ცხრილი 2 თავში „პრეპარატის დოზირება და მიღების მეთოდი“).

ემბრიო-ფეტალური ტოქსიკურობა

ენჰერტუს შეუძლია ზიანი მიაყენოს ნაყოფს ორსულ ქალში მისი დანიშვნისას. პოსტმარკეტინგულ ანგარიშებში, ტრასტუზუმაბის, HER2 რეცეპტორების ანტაგონისტის გამოყენებამ ორსულობის დროს გამოიწვია ოლიგოჰიდრამნიოს შემთხვევები, რომლებიც გამოვლინდა ფილტვის ფატალური ჰიპოპლაზიის, ჩონჩხის ანომალიების და ახალშობილთა სიკვდილის სახით. ცხოველებში მოპოვებული მონაცემების და მოქმედების მექანიზმზე დაყრდნობით, ენჰერტუს ტოპოიზომერაზა I-ის ინჰიბიტორმა კომპონენტმა, DXd-მ, ასევე შეიძლება გამოიწვიოს ემბრიო-ფეტალური დაზიანება ორსულ ქალში მისი შეყვანისას (იხ. თავი „ორსულობა და ლაქტაცია“).

რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალების ორსულობის სტატუსი უნდა შემოწმდეს ენჰერტუს დაწყებამდე. პაციენტს უნდა ეცნობოს ნაყოფთან დაკავშირებული შესაძლო რისკების შესახებ. რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალებს უნდა ურჩიონ გამოიყენონ ეფექტური კონტრაცეფცია მკურნალობის დროს და ენჰერტუს ბოლო დოზის მიღებიდან სულ მცირე 7 თვის განმავლობაში. მამრობითი სქესის პაციენტებს, რომლებსაც ყავთ რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე მდედრობითი სქესის პარტნიორები, უნდა ურჩიონ გამოიყენონ ეფექტური კონტრაცეფცია ენჰერტუს მკურნალობის დროს და ენჰერტუს ბოლო დოზის მიღებიდან მინიმუმ 4 თვის განმავლობაში (იხ. თავი „ორსულობა და ლაქტაცია“).

ღვიძლის ზომიერი ან მძიმე დისფუნქციის მქონე პაციენტები

შეზღუდულია ღვიძლის ზომიერი დისფუნქციის მქონე პაციენტების მონაცემები და არ არსებობს ღვიძლის მძიმე დისფუნქციის მქონე პაციენტების მონაცემები. ვინაიდან მეტაბოლიზმი და ბილიარული გამოყოფა წარმოადგენს ტოპოიზომერაზა I-ის ინჰიბიტორის, DXd-ის ელიმინაციის ძირითად გზებს, ენჰერტუ სიფრთხილით უნდა დაინიშნოს ღვიძლის ზომიერი და მძიმე დისფუნქციის მქონე პაციენტებში (იხ. თავები „პრეპარატის დოზირება და მიღების მეთოდი“ და „ფარმაკოკინეტიკური თვისებები“).

წამალთაშორისი ურთიერთქმედება და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

რიტონავირთან, OATP1B, CYP3A და P-gp-ის ინჰიბიტორთან, ან იტრაკონაზოლთან, CYP3A და P-gp-ის ძლიერ ინჰიბიტორთან ერთად გამოყენებამ არ გამოიწვია ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანის ან გამოთავისუფლებული ტოპოიზომერაზა I-ის ინჰიბიტორის, DXd-ის კლინიკურად მნიშვნელოვანი (დაახლოებით 10-20%) ექსპოზიციის მატება. დოზის კორექცია არ არის საჭირო ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანის იმ სამკურნალო საშუალებებთან ერთად მიღებისას, რომლებიც წარმოადგენენ CYP3A ან OATP1B ან P-gp გადამტანების ინჰიბიტორებს (იხ. თავი „ფარმაკოკინეტიკური თვისებები“).

ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია

რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალები/კონტრაცეფცია მამაკაცებსა და ქალებში

რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალების ორსულობის სტატუსი უნდა შემოწმდეს ენჰერტუს დაწყებამდე.

რეპროდუქციული ასაკის ქალებმა უნდა გამოიყენონ ეფექტური კონტრაცეფცია ენჰერტუთი მკურნალობის დროს და მისი ბოლო დოზის მიღებიდან სულ მცირე 7 თვის განმავლობაში.

მამაკაცებმა, რომელთაც ყავთ რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალი პარტნიორები, უნდა გამოიყენონ ეფექტური კონტრაცეფციული საშუალებები ენჰერტუთი მკურნალობის დროს და მისი ბოლო დოზის მიღებიდან სულ მცირე 4 თვის განმავლობაში.

ორსულობა

მონაცემები ორსულ ქალებში ენჰერტუს გამოყენების შესახებ არ არის ხელმისაწვდომი. თუმცა, ტრასტუზუმაბმა, HER2 რეცეპტორის ანტაგონისტმა, შეიძლება გამოიწვიოს ნაყოფის დაზიანება ორსულ ქალში შეყვანისას. პოსტმარკეტინგულ ანგარიშებში, ორსულობის დროს ტრასტუზუმაბის გამოყენებამ გამოიწვია ოლიგოჰიდრამნიოზი, ზოგიერთ შემთხვევაში გამოვლინდა ფილტვის ფატალური ჰიპოპლაზიის, ჩონჩხის ანომალიების და ახალშობილთა სიკვდილის სახით. ცხოველებში მოპოვებული მონაცემების და მოქმედების მექანიზმზე დაყრდნობით, ენჰერტუს ტოპოიზომერაზა I-ის ინჰიბიტორის კომპონენტმა, DXd-მ, შეიძლება გამოიწვიოს ემბრიო-ფეტალური დაზიანება ორსულ ქალში შეყვანისას (იხ. თავი „პრეკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები“).

ორსულ ქალებში ენჰერტუს დანიშვნა არ არის რეკომენდებული და პაციენტებს დაორსულებამდე უნდა მიეწოდოთ ინფორმაცია ნაყოფტან დაკავშირებული შესაძლო რისკების შესახებ. ქალები, რომლებიც დაორსულდებიან, დაუყოვნებლივ უნდა მიმართონ ექიმს. თუ ქალი დაორსულდა ენჰერტუთი მკურნალობის დროს ან მისი ბოლო დოზის მიღებიდან 7 თვის განმავლობაში, რეკომენდებულია მჭიდრო მონიტორინგის ჩატარება.

ძუძუთი კვება

უცნობია გამოიყოფა თუ არა ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანი დედის რძეში. ადამიანის IgG გამოიყოფა დედის რძეში და ახალშობილში აბსორბციის და სერიოზული გვერდითი რეაქციების განვითარების პოტენციალი უცნობია. აქედან გამომდინარე, ქალებმა არ უნდა იყვნენ ძუძუთი კვებაზე ენჰერტუთი მკურნალობის დროს ან მისი ბოლო დოზის მიღებიდან 7 თვის განმავლობაში. საჭიროა გადაწყვეტილების მიღება ძუძუთი კვების შეწყვეტის ან მკურნალობის შეწყვეტის შესახებ ბავშვისთვის ძუძუთი კვების სარგებელის ან/და დედისთვის ენჰერტუთი მკურნალობის სარგებელის გათვალისწინებით.

ფერტილობა

ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანით ფერტილობის კვლევები არ ჩატარებულა. ცხოველებში ტოქსიკურობის კვლევების შედეგებზე დაყრდნობით, ენჰერტუმ შეიძლება დააზიანოს მამაკაცის რეპროდუქციული ფუნქცია და ფერტილობა. უცნობია, გვხვდება თუ არა ტრასტუზუმაბია დერუქსტეკანი ან მისი მეტაბოლიტები სათესლე სითხეში. მკურნალობის დაწყებამდე მამრობითი სქესის პაციენტებს უნდა მიეცეთ რჩევა სპერმის შენახვის შესახებ. მამრობითი სქესის პაციენტებმა არ უნდა გაყინონ ან გააჩუქონ სპერმა მკურნალობის მთელი პერიოდის განმავლობაში და ენჰერტუს საბოლოო დოზის მიღებიდან სულ მცირე 4 თვის განმავლობაში.

ავტომობილისა და მექანიზმების მართვის უნარზე გავლენა

ენჰერტუს შეიძლება ჰქონდეს უმნიშვნელო გავლენა ავტომობილისა და მექანიზმების მართვის უნარზე. პაციენტებს უნდა მიეცეთ რეკომენდაცია, გამოიჩინონ სიფრთხილე ავტომობილის მართვისას ან მექანიზმებთან მუშაობისას იმ შემთხვევაში, თუ ენჰერტუს მკურნალობისას განიცდიან დაღლილობას, თავის ტკივილს ან თავბრუსხვევას (იხ. თავი „გვერდითი ეფექტები“).

გვერდითი ეფექტები

უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება

ენჰერტუ 5.4 მგ/კგ

უსაფრთხოების შესაფასებლად გაერთიანებული პოპულაცია შეფასდა პაციენტებში, რომლებმაც მიიღეს ენჰერტუს მინიმუმ ერთი დოზა 5.4 მგ/კგ (n = 1449) მრავალი სხვადასხვა ტიპის სიმსივნის კლინიკურ კვლევებში. მკურნალობის საშუალო ხანგრძლივობა ამ პოპულაციაში იყო 9.8 თვე (დიაპაზონი: 0.7-დან 45.1 თვემდე).

ყველაზე ხშირი გვერდითი რეაქციები იყო გულისრევა (75.0%), დაღლილობა (57.3%), ღებინება (42.1%), ალოპეცია (37.6%), ნეიტროპენია (35.2%), ყაბზობა (35.0%), ანემია (34.4%), მადის დაქვეითება. (33.1%), დიარეა (28.8%), ტრანსამინაზების მომატება (26.5%), კუნთების ტკივილი (26.2%), თრომბოციტოპენია (24.5%) და ლეიკოპენია (23.7%).

კიბოს ეროვნული ინსტიტუტის მიერ დადგენილი გვერდით მოვლენებთან დაკავშირებული საერთო ტერმინოლოგიის კრიტერიუმების (NCI-CTCAE v.5.0) მიხედვით, მე- 3 ან მე-4 ხარისხის ყველაზე ხშირი გვერდითი რეაქციები იყო ნეიტროპენია (17.0%), ანემია (9.45%), დაღლილობა (8.4%), ლეიკოპენია (6.4%). გულისრევა (5.9%), თრომბოციტოპენია (5.0%), ლიმფოპენია (4.8%), ჰიპოკალიემია (3.8%), ტრანსამინაზების მატება (3.6%), ღებინება (2.7%), დიარეა (2.0%), მადის დაქვეითება (1.7%), პნევმონია (1.4%) და განდევნის ფრაქციის შემცირება (1.1%). მე-5 ხარისხის გვერდითი რეაქციები დაფიქსირდა პაციენტების 1.4%-ში, მათ შორის ILD (1.0%).

გვერდითი რეაქციების გამო დოზის შეწყვეტა მოხდა პაციენტების 34.3%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ ენჰერტუთი. დოზის შეწყვეტასთან დაკავშირებული ყველაზე ხშირი გვერდითი რეაქციები იყო ნეიტროპენია (13.3%), დაღლილობა (5.0%), ანემია (4.7%), ლეიკოპენია (3.7%), თრომბოციტოპენია (3.0%), ზედა სასუნთქი გზების ინფექცია (2.7%) და ILD (2,46%). დოზის შემცირება მოხდა პაციენტების 20.6%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ ენჰერტუთი. დოზის შემცირებასთან დაკავშირებული ყველაზე ხშირი გვერდითი რეაქციები იყო დაღლილობა (5.0%), გულისრევა (4.9%), ნეიტროპენია (3.5%) და თრომბოციტოპენია (2.1%). გვერდითი რეაქციის გამო თერაპიის შეწყვეტა გამოვლინდა პაციენტების 13.0%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ ენჰერტუთი. ყველაზე ხშირი გვერდითი რეაქცია, რომელიც ასოცირდებოდა მუდმივ შეწყვეტასთან, იყო ILD (9.2%).

ენჰერტუ 6.4 მგ/კგ

უსაფრთხოების შესაფასებლად გაერთიანებული პოპულაცია შეფასდა პაციენტებში, რომლებმაც მიიღეს ენჰერტუს მინიმუმ ერთი დოზა 6.4 მგ/კგ (n = 669), მრავალი სხვადასხვა ტიპის სიმსივნის კლინიკურ კვლევებში. მკურნალობის საშუალო ხანგრძლივობა ამ პოპულაციაში იყო 5.7 თვე (დიაპაზონი: 0.7-დან 41.0 თვემდე).

ყველაზე ხშირი გვერდითი რეაქციები იყო გულისრევა (72.2%), დაღლილობა (58.4%), მადის დაქვეითება (53.5%), ანემია (44.7%), ნეიტროპენია (43.5%), ღებინება (40.1%), დიარეა (35.9%), ალოპეცია. (35.4%), ყაბზობა (32.3%), თრომბოციტოპენია (30.8%), ლეიკოპენია (29.3%) და მომატებული ტრანსამინაზები (24.2%).

კიბოს ეროვნული ინსტიტუტის მიერ დადგენილი გვერდით მოვლენებთან დაკავშირებული საერთო ტერმინოლოგიის კრიტერიუმების (NCI-CTCAE v.5.0) მიხედვით, მე-3 ან მე-4 ხარისხის ყველაზე ხშირი გვერდითი რეაქციები იყო ნეიტროპენია (28.7%), ანემია (22.6%), ლეიკოპენია (13.3%), თრომბოციტოპენია (9.1%), დაღლილობა (8.4%), მადის დაქვეითება (7.8%), ლიმფოპენია (6.9%), გულისრევა (5.8%), ტრანსამინაზების მატება (4.3%), ჰიპოკალიემია (4.3%), პნევმონია (3.1%), ფებრილური ნეიტროპენია (2.8%), ღებინება (2.4%), დიარეა (2.2%), შემცირებული წონა (1.9%), სისხლში მომატებული ტუტე ფოსფატაზა (1.6%), ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება (ILD, 1.5%), ქოშინი (2%), შემცირებული განდევნის ფრაქცია (1.2%) და სისხლში მომატებული ბილირუბინი (1.2%). მე-5 ხარისხის გვერდითი რეაქციები დაფიქსირდა პაციენტების 2.7%-ში, მათ შორის ILD (2.1%).

დოზის შეწყვეტა გვერდითი რეაქციების გამო მოხდა პაციენტების 40.7%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ ენჰერტუთი. დოზის შეწყვეტასთან დაკავშირებული ყველაზე ხშირი გვერდითი რეაქციები იყო ნეიტროპენია (16.6%), ანემია (7.8%), დაღლილობა (5.7%), ILD (4.8%), ლეიკოპენია (4.2%), მადის დაქვეითება (3.7%), პნევმონია (3.6). %), ზედა სასუნთქი გზების ინფექცია (3.4%) და თრომბოციტოპენია (3.1%). დოზის შემცირება მოხდა პაციენტების 31.1%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ ენჰერტუთი. დოზის შემცირებასთან დაკავშირებული ყველაზე ხშირი გვერდითი რეაქციები იყო დაღლილობა (10.6%), ნეიტროპენია (6.6%), გულისრევა (6.4%), მადის დაქვეითება (5.4%) და თრომბოციტოპენია (3.0%). გვერდითი რეაქციის გამო თერაპიის შეწყვეტა დაფიქსირდა პაციენტების 17.6%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ ენჰერტუთი. ყველაზე ხშირი გვერდითი რეაქცია, რომელიც ასოცირდებოდა მუდმივ შეწყვეტასთან, იყო ILD (12.49%).

კუჭის კიბოს მქონე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ენჰერტუთი დოზით 6,4 მგ/კგ (n = 229), 25,3%-ს ჩაუტარდა ტრანსფუზია ანემიის ან თრომბოციტოპენიის დაწყებიდან 28 დღის განმავლობაში. გადასხმა ძირითადად ანემიისთვის განხორციელდა.

ცხრილის სახით წარმოდგენილი გვერდითი რეაქციები

გვერდითი რეაქციები პაციენტებში, რომლებმაც მიიღეს ენჰერტუს მინიმუმ ერთი დოზა კლინიკურ კვლევებში, წარმოდგენილია მე-3 ცხრილში. გვერდითი რეაქციები ჩამოთვლილია MedDRA ორგანოთა სისტემის კლასის (SOC) და სიხშირის კატეგორიების მიხედვით. სიხშირის კატეგორიები განისაზღვრა შემდეგნაირად: ძალიან ხშირი (≥ 1/10), ხშირი (≥ 1/100-დან < 1/10-მდე), ნაკლებად ხშირი (≥ 1/1,000-დან < 1/100-მდე), იშვიათი (≥ 1/10,000-დან < 1/1,000-მდე), ძალიან იშვიათი (< 1/10,000) და უცნობია (შეუძლებელია შეფასდეს ხელმისაწვდომი მონაცემების მიხედვით). სიხშირის თითოეულ ჯგუფში, გვერდითი რეაქციები წარმოდგენილია სიმძიმის კლების მიხედვით.

ცხრილი 3: გვერდითი რეაქციები პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანით დოზით 5.4 მგ/კგ და 6.4 მგ/კგ მრავალი სხვადასხვა ტიპის სიმსივნის შემთხვევაში

ორგანოთა სისტემის კლასი სიხშირის კატეგორია	5.4 მგ/კგ გვერდითი რეაქცია	6.4 მგ/კგ გვერდითი რეაქცია
ინფექციები და ინფესტაციები
ძალიან ხშირი	ზედა სასუნთქი გზების ინფექციაa	პნევმონია, ზედა სასუნთქი გზების ინფექციაa
ხშირი	პნევმონია
სისხლისა და ლიმფური სისტემის დარღვევები
ძალიან ხშირი	ანემიაb, ნეიტროპენიაc, თრომბოციტოპენიაd, ლეიკოპენიაe, ლიმფოპენიაf	ანემიაb, ნეიტროპენიაc, თრომბოციტოპენიაd, ლეიკოპენიაe, ლიმფოპენიაf
ხშირი		ფებრილური ნეიტროპენია
ნაკლებად ხშირი	ფებრილური ნეიტროპენია
მეტაბოლიზმი და კვებითი დარღვევები
ძალიან ხშირი	ჰიპოკალემიაg, დაქვეითებული მადა	ჰიპოკალემიაg, დაქვეითებული მადა
ხშირი	დეჰიდრატაცია	დეჰიდრატაცია
ნერვული სისტემის დარღვევები
ძალიან ხშირი	თავის ტკივილიh , თავბრუსხვევა	თავის ტკივილიh, დისგევზია
ხშირი	დისგევზია	თავბრუსხვევა
თვალის დარღვევები
ხშირი	მშრალი თვალი, შემღვრეული მხედველობაi	მშრალი თვალი, შემღვრეული მხედველობაi
რესპირატორული, გულმკერდის და შუასაყარის დარღვევები
ძალიან ხშირი	ფილტვის ინტერსტიციული დაავადებაj, ქოშინი, ხველა, ეპისტაქსისი	ფილტვის ინტერსტიციული დაავადებაj, ქოშინი, ხველა,
ხშირი		ეპისტაქსისი
კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის დარღვევები
ძალიან ხშირი	გულისრევა, ღებინება, ყაბზობა, დიარეა, მუცლის არეში ტკივილიk, სტომატიტიl, დისპეპსია	გულისრევა, ღებინება, ყაბზობა, დიარეა, მუცლის არეში ტკივილიk, სტომატიტიl,
ხშირი	მუცლის შებერილობა, გასტრიტი, მეტეორიზმი	დისპეპსია, მუცლის შებერილობა, გასტრიტი, მეტეორიზმი
ჰეპატობილიარული დარღვევები
ძალიან ხშირი	მომატებული ტრანსამინაზებიm	მომატებული ტრანსამინაზებიm
კანი და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევები
ძალიან ხშირი	ალოპეცია	ალოპეცია
ხშირი	გამონაყარიn, ქავილი, კანის ჰიპერპიგმენტაციაo	გამონაყარიn, ქავილი, კანის ჰიპერპიგმენტაციაo
ჩონჩხ-კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები
ძალიან ხშირი	ჩონჩხისა და კუნთების ტკივილიp	ჩონჩხისა და კუნთების ტკივილიp
ზოგადი დარღვევები და პრეპარატის შეყვანის ადგილას მდგომარეობა
ძალიან ხშირი	დაღლილობაq, პირექსია	დაღლილობაq, პირექსია, პერიფერიული შეშუპება
ხშირი	პერიფერიული შეშუპება
გამოკვლევები
ძალიან ხშირი	დაქვეითებული განდევნის ფრაქციაr, შემცირებული წონა	დაქვეითებული განდევნის ფრაქციაr, შემცირებული წონა
ხშირი	სისხლში მომატებული ტუტე ფოსფატაზა, სისხლში მომატებული ბილირუბინიs, სისხლში მომატებული კრეატინინი	სისხლში მომატებული ტუტე ფოსფატაზა, სისხლში მომატებული ბილირუბინიs, სისხლში მომატებული კრეატინინი
დაზიანება, მოწამვლა და პროცედურული გართულებები
ხშირი	ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციებიt	ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციებიt

^a მოიცავს გრიპს, გრიპის მსგავს დაავადებას, ნაზოფარინგიტს, ფარინგიტს, სინუსიტს, რინიტს, ლარინგიტს და ზედა სასუნთქი გზების ინფექციას.

^b სიმსივნის ყველა ტიპის შემთხვევაში 5.4 მგ/კგ დოზის გამოყენებისას მოიცავს ანემიას, ჰემოგლობინის დაქვეითებას, სისხლის წითელი უჯრედების რაოდენობის დაქვეითებას და ჰემატოკრიტის შემცირებას. სიმსივნის ყველა ტიპის შემთხვევაში 6.4 მგ/კგ დოზის გამოყენებისას მოიცავს ანემიას, ჰემოგლობინის დაქვეითებას, სისხლის წითელი უჯრედების რაოდენობის დაქვეითებას.

^c მოიცავს ნეიტროპენიას და ნეიტროფილების რაოდენობის შემცირებას.

^d მოიცავს თრომბოციტოპენიას და თრომბოციტების რაოდენობის შემცირებას.

^e მოიცავს ლეიკოპენიას და სისხლის თეთრი უჯრედების რაოდენობის შემცირებას.

^f მოიცავს ლიმფოპენიას და ლიმფოციტების რაოდენობის შემცირებას.

^g მოიცავს ჰიპოკალიემიას და სისხლში კალიუმის დაქვეითებას

^h ყველა ტიპის სიმსივნის შემთხვევაში 5.4 მგ/კგ დოზის გამოყენებისას მოიცავს თავის ტკივილს, სინუსურ თავის ტკივილსა და შაკიკს. სიმსივნის ყველა ტიპის შემთხვევაში, 6.4 მგ/კგ დოზის გამოყენებისას, მოიცავს თავის ტკივილს და შაკიკს.

ⁱ მოიცავს მხედველობის დაბინდვას და მხედველობის დაქვეითებას

^j სიმსივნის ყველა ტიპის შემთხვევაში 5.4 მგ/კგ დოზის გამოყენებისას, ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება მოიცავს მოვლენებს, რომლებიც მიიჩნევა როგორც ILD: პნევმონიტი (n = 88), ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება (n = 72), ორგანიზაციული პნევმონია (n = 6), პნევმონია (n = 4). ), სუნთქვის უკმარისობა (n = 5), რადიაციული პნევმონიტი (n = 2), ალვეოლიტი (n = 2), ფილტვის ტოქსიკურობა (n = 2), სოკოვანი პნევმონია (n = 1), ფილტვის მასა (n = 1), მწვავე რესპირატორული უკმარისობა (n = 1), ფილტვის ინფილტრაცია (n = 1), ლიმფანგიტი (n = 1), ფილტვის ფიბროზი (n = 1), იდიოპათიური ინტერსტიციული პნევმონია (n = 1), ფილტვის დაშლა (n = 1), ჰიპერმგრძნობელობითი პნევმონიტი (n = 1) და ფილტვის გამჭვირვალობა (n = 1). სიმსივნის ყველა ტიპისთვის 6,4 მგ/კგ, ინტერსტიციული ფილტვის დაავადება მოიცავს მოვლენებს, რომლებიც შეფასდა როგორც ILD: პნევმონიტი (n = 75), ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება (n = 39), ორგანიზებული პნევმონია (n = 4), სუნთქვის უკმარისობა (n = 4), ფილტვის გაუმჭვირვალობა (n = 2), პნევმონია (n = 1) და რადიაციული პნევმონიტი (n = 1).

^k მოიცავს მუცლის დისკომფორტს, კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის არეში ტკივილს, მუცლის ტკივილს, ტკივილს მუცლის ქვედა და ზედა არეში.

^l ყველა ტიპის სიმსივნის შემთხვევაში 5.4 მგ/კგ დოზის გამოყენებისას მოიცავს სტომატიტს, აფტოზურ წყლულს, პირის ღრუს არეში წყლულს, პირის ღრუს ლორწოვანის ეროზიას და პირის ღრუს ლორწოვანზე გამონაყარს. სიმსივნის ყველა ტიპის შემთხვევაში 6.4 მგ/კგ დოზის გამოყენებისას მოიცავს მხოლოდ სტომატიტს.

^m მოიცავს მომატებულ ტრანსამინაზებს, ალანინამინოტრანსფერაზას მატებას, ასპარტატ ამინოტრანსფერაზას მატებას, გამა-გლუტამილტრანსფერაზას მატებას, ღვიძლის ფუნქციის დარღვევას, ღვიძლის ფუნქციური ტესტის ნორმიდან გადახრილ მაჩვენებლებს, ღვიძლის ფუნქციური ტესტის მაჩვენებლების მატებასა და ჰიპერტრანსამინაზემიას.

ⁿ სიმსივნის ყველა ტიპის შემთხვევაში 5,4 მგ/კგ დოზის გამოყენებისას მოიცავს გამონაყარს, პუსტულურ გამონაყარს, მაკულო-პაპულურ გამონაყარს, პაპულურ გამონაყარს, მაკულურ გამონაყარს და გამონაყარს ქავილით. სიმსივნის ყველა ტიპის შემთხვევაში 6.4 მგ/კგ დოზის გამოყენებისას მოიცავს გამონაყარს, პუსტულურ გამონაყარს და გამონაყარს ქავილით.

^o ყველა ტიპის სიმსივნისთვის 5.4 მგ/კგ დოზის გამოყენებისას მოიცავს კანის ჰიპერპიგმენტაციას, კანის გაუფერულებას და პიგმენტაციის დარღვევას. ყველა ტიპის სიმსივნისთვის 6.4 მგ/კგ დოზის გამოყენებისას მოიცავს კანის ჰიპერპიგმენტაციას და პიგმენტაციის დარღვევას

^p მოიცავს ზურგის ტკივილს, მიალგიას, კიდურებში ტკივილს, ძვალ-კუნთოვან ტკივილს, კუნთების სპაზმს, ძვლების ტკივილს, კისრის ტკივილს, გულმკერდის კუნთების ტკივილს და კიდურებში დისკომფორტის შეგრძნებას.

^q მოიცავს ასთენიას, დაღლილობას, სისუსტეს და ლეთარგიას.

^r სიმსივნის ყველა ტიპის შემთხვევაში 5,4 მგ/კგ დოზის გამოყენებისას შემცირებული განდევნის ფრაქცია მოიცავს LVEF-ის შემცირების ლაბორატორიულ პარამეტრებს (n = 214) და/ან შემცირებული განდევნის ფრაქციისთვის უპირატესობის მქონე ტერმინებს (n = 52), გულის უკმარისობას (n = 3), გულის შეგუბებით უკმარისობას (n = 1) და მარცხენა პარკუჭის დისფუნქციას (n = 2). სიმსივნის ყველა ტიპის შემთხვევაში 6.4 მგ/კგ დოზის გამოყენებისას, შემცირებული განდევნის ფრაქცია მოიცავს LVEF-ის შემცირების ლაბორატორიულ პარამეტრებს (n = 97) და/ან შემცირებული განდევნის ფრაქციისთვის (n = 11) უპირატესობის მქონე ტერმინებს და მარცხენა პარკუჭის დისფუნქციას (n = 1).

^s სიმსივნის ყველა ტიპის შემთხვევაში 5.4 მგ/კგ დოზის გამოყენებისას მოიცავს სისხლში ბილირუბინის მატებას, ჰიპერბილირუბინემიას, კონიუგირებული ბილირუბინის და სისხლში არაკონიუგირებული ბილირუბინის მატებას. სიმსივნის ყველა ტიპისთვის 6.4 მგ/კგ დოზის გამოყენებისთვის მოიცავს სისხლში ბილირუბინის მატებას, ჰიპერბილირუბინემიას და კონიუგირებული ბილირუბინის მატებას.

^t ყველა ტიპის სიმსივნის შემთხვევაში 5.4 მგ/კგ დოზის გამოყენებისას ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციების შემთხვევები მოიცავს ინფუზიასთან დაკავშირებულ რეაქციას (n = 16) და ჰიპერმგრძნობელობას (n = 2). ყველა ტიპის სიმსივნის შემთხვევაში 6.4 მგ/კგ დოზის გამოყენებისას, ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციების შემთხვევები მოიცავს ინფუზიასთან დაკავშირებულ რეაქციას (n = 6) და ჰიპერმგრძნობელობას (n = 1). ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციების ყველა შემთხვევა იყო 1-ელი და მე-2 ხარისხის.

შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა

ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება/პნევმონიტი

კლინიკურ კვლევებში სიმსივნის მრავალი ტიპის დროს (n = 1449), პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ენჰერტუთი დოზით 5.4 მგ/კგ, ILD გამოვლინდა პაციენტების 12.5%-ში. ILD შემთხვევების უმეტესობა იყო 1-ელი ხარისხის (3.2%) და მე-2 ხარისხის (7.4%). მე-3 ხარისხის შემთხვევები დაფიქსირდა 0.8%-ში და მე-4 ხარისხის შემთხვევა არ გამოვლენილა. მე-5 ხარისხის (ფატალური) მოვლენები დაფიქსირდა პაციენტების 1.0%-ში. მედიანური დრო პირველ დაწყებამდე იყო 5,5 თვე (დიაპაზონი: 26 დღიდან 31,5 თვემდე) (იხილეთ თავი „პრეპარატის დოზირება და მიღების წესი“ და „სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები პრეპარატის გამოყენებისას“).

კლინიკურ კვლევებში მრავალი ტიპის სიმსივნის დროს (n = 669), პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ენჰერტუთი დოზით 6,4 მგ/კგ, ILD დაფიქსირდა პაციენტების 17,9%-ში. ILD შემთხვევების უმეტესობა იყო 1-ელი ხარისხის (4.9%) და მე-2 ხარისხის (9.4%). მე-3 ხარისხის შემთხვევები დაფიქსირდა 1.3%-ში და მე-4 ხარისხის შემთხვევები გამოვლინდა პაციენტების 0.1%-ში. მე-5 ხარისხის (ლეტალური) მოვლენები დაფიქსირდა პაციენტების 2.1%-ში. ერთ პაციენტს ჰქონდა უკვე არსებული ILD, რომელიც გაუარესდა მკურნალობის შემდეგ, რამაც გამოიწვია მე-5 ხარისხის ILD (ფატალური). მედიანური დრო პირველ დაწყებამდე იყო 4,2 თვე (დიაპაზონი: -0,5-დან 21,0-მდე) (იხილეთ თავი „პრეპარატის დოზირება და მიღების მეთოდი და „სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას“).

ნეიტროპენია

კლინიკურ კვლევებში (n = 1449) მრავალი ტიპის სიმსივნის შემთხვევაში, პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ენჰერტუთი დოზით 5.4 მგ/კგ, ნეიტროპენია დაფიქსირდა პაციენტების 35.2%-ში და 17.0%-ს ჰქონდა მე-3 ან მე-4 ხარისხის მოვლენები. დაწყების მედიანური დრო იყო 43 დღე (დიაპაზონი: 1 დღიდან 31.9 თვემდე), ხოლო პირველი მოვლენის საშუალო ხანგრძლივობა იყო 22 დღე (დიაპაზონი: 1 დღიდან 17.1 თვემდე). ფებრილური ნეიტროპენია გამოვლინდა პაციენტების 0.9%-ში და 0.1% იყო მე-5 ხარისხის (იხ. თავი „პრეპარატის დოზირება და მიღების მეთოდი“).

კლინიკურ კვლევებში მრავალი ტიპის სიმსივნის შემთხვევაში (n = 669), პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ენჰერტუთი დოზით 6.4 მგ/კგ, ნეიტროპენია დაფიქსირდა პაციენტების 43.5%-ში და 28.7%-ს ჰქონდა მე-3 ან მე-4 ხარისხის მოვლენები. დაწყების მედიანური დრო იყო 16 დღე (დიაპაზონი: 1 დღე 24.8 თვემდე), ხოლო პირველი მოვლენის საშუალო ხანგრძლივობა იყო 9 დღე (დიაპაზონი: 2 დღე 17.2 თვემდე). ფებრილური ნეიტროპენია გამოვლინდა პაციენტების 3.0%-ში და 0.1% იყო მე-5 ხარისხის (იხ.თავი „პრეპარატის დოზირება და მიღების მეთოდი“).

მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის შემცირება

კლინიკურ კვლევებში მრავალი ტიპის სიმსივნის შემთხვევაში (n = 1449), პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ენჰერტუთი დოზით 5.4 მგ/კგ, LVEF-ის დაქვეითება დაფიქსირდა 57 პაციენტში (3.9%), რომელთაგან 10 (0.7%) იყო 1-ელი ხარისხის, 40 (2.8%) იყო მე-2 ხარისხის და 7(0.5%) იყო მე-3 ხარისხის. შემცირებული LVEF-ის სიხშირე დაკვირვების ქვეშ ლაბორატორიულ პარამეტრებზე დაყრდნობით (ექოკარდიოგრამა ან MUGA სკანირება) იყო 202/1341 (15.1%) მე-2 ხარისხის შემთხვევაში და 12/1341 (0.9%) მე-3 ხარისხის დროს. ენჰერტუთი მკურნალობა არ იქნა შესწავლილი პაციენტებში LVEF-ით, რომელიც 50%-ზე ნაკლებია მკურნალობის დაწყებამდე (იხ. თავი „პრეპარატის დოზირება და მიღების წესი“).

კლინიკურ კვლევებში მრავალი ტიპის სიმსივნის შემთხვევაში (n = 669), პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ენჰერტუთი დოზით 6.4 მგ/კგ, LVEF-ის დაქვეითება დაფიქსირდა 12 პაციენტში (1.8%), რომელთაგან 1 (0.1%) იყო 1-ელი ხარისხის, 8 (1.2%) იყო მე-2 ხარისხის და 3 (0.4%) იყო მე-3 ხარისხის. დაკვირვების ქვეშ შემცირებული LVEF-ის სიხშირე ლაბორატორიული პარამეტრების მიხედვით (ექოკარდიოგრაფია ან MUGA სკანირება) იყო 89/597 (14.9%) მე-2 ხარისხის დროს და 8/597 (1.3%) - მე-3 ხარისხის დროს.

ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები

კლინიკურ კვლევებში მრავალი ტიპის სიმსივნის შემთხვევაში (n = 1449), პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ენჰერტუთი დოზით 5.4 მგ/კგ, ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები დაფიქსირდა 18 პაციენტში (1.2%), რომელთაგან ყველა იყო 1-ელი ან მე-2 ხარისხის. მე-3 ხარისხის მოვლენები არ აღინიშნა. ინფუზიასთან დაკავშირებული 3 რეაქციის დროს (0.2%) მოხდა დოზის დროებით შეწყვეტა და არცერთმა მოვლენამ არ გამოიწვია პრეპარატის მიღების შეჩერება.

კლინიკურ კვლევებში მრავალი ტიპის სიმსივნის შემთხვევაში (n = 669), პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ენჰერტუთი დოზით 6.4 მგ/კგ, ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები დაფიქსირდა 7 პაციენტში (1.0%), რომელთაგან ყველა იყო 1-ელი ან მე-2 ხარისხის. მე-3 ხარისხის მოვლენები არ აღინიშნა. ინფუზიასთან დაკავშირებული 1 რეაქციის დროს (0.1%) მოხდა დოზის დროებითი შეწყვეტა და არცერთმა მოვლენამ არ გამოიწვია პრეპარატის მიღების შეჩერება.

იმუნოგენურობა

ყველა თერაპიული ცილის მსგავსად, არსებობს იმუნოგენურობის პოტენციალი. კლინიკურ კვლევებში შეფასებული ყველა დოზის მიხედვით, შესაფასებელი პაციენტების 2.1%-ს (47/2213) განუვითარდა ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანის ანტისხეულები ენჰერტუთი მკურნალობის შემდეგ. მკურნალობის შედეგად გამომუშავებული ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანის საწინააღმდეგო ანტისხეულების სიხშირე იყო 0.1% (2/2213). ანტისხეულების წარმოშობასა და ალერგიული ტიპის რეაქციებს შორის კავშირი არ გამოვლინდა.

პედიატრიული პოპულაცია

ამ პოპულაციაში პრეპარატის უსაფრთხოება დადგენილი არ არის.

ხანდაზმული პაციენტები

კლინიკურ კვლევებში მრავალი ტიპის სიმსივნის შემთხვევაში (n = 1449), პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ენჰერტუთი დოზით 5.4 მგ/კგ, 24.2% იყო 65 წლის ან უფროსი ასაკის და 4.3% იყო 75 წელზე უფროსი ასაკის. გამოვლინდა მე-3-მე-4 ხარისხის გვერდითი რეაქციების უფრო მაღალი სიხშირე 65 წლის ან უფროსი ასაკის პაციენტებში (50.0%) 65 წელზე უმცროსი ასაკის პაციენტებთან შედარებით (42.7%), რამაც გამოიწვია პრეპარატის შეჩერება გვერდითი რეაქციების გამო.

კლინიკურ კვლევებში მრავალი ტიპის სიმსივნის შემთხვევაში, 669 პაციენტიდან, რომლებიც მკურნალობდნენ ენჰერტუთი დოზით 6.4 მგ/კგ, 39.2% იყო 65 წლის ან უფროსი ასაკის და 7.6% იყო 75 წლის ან უფროსი ასაკის პაციენტი. 65 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში დაფიქსირებული 3-4 ხარისხის გვერდითი რეაქციების სიხშირე იყო 59.9% და ახალგაზრდა პაციენტებში იყო 62.9%. დაფიქსირდა მე-3-მე-4 ხარისხის გვერდითი რეაქციების უფრო მაღალი სიხშირე 75 წლის ან უფროსი ასაკის პაციენტებში (64.7%), 75 წელზე ნაკლები ასაკის პაციენტებთან შედარებით (61.5%). 75 წლის ან უფროსი ასაკის პაციენტებში აღინიშნა სერიოზული გვერდითი რეაქციების (37.3%) და ფატალური მოვლენების (7.8%) უფრო მაღალი სიხშირე 75 წელზე ნაკლები ასაკის პაციენტებთან შედარებით (20.7% და 2.3%). უსაფრთხოების დასადგენად მონაცემები შეზღუდულია 75 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში.

ეთნიკური განსხვავებები

კლინიკურ კვლევებში არ დაფიქსირებულა რაიმე განსხვავება ექსპოზიციის ან ეფექტურობის მხრივ სხვადასხვა ეთნიკური ჯგუფის პაციენტებს შორის. აზიელ პაციენტებს, რომლებიც იღებდნენ ენჰერტუს დოზით 6,4 მგ/კგ, აღენიშნებოდათ ნეიტროპენიის (58,1% v. 18,6%), ანემიის (51,1% vs. 32,4%), ლეიკოპენიის (42,7% vs. 6,9%), თრომბოციტოპენიის (40.5% vs. 15.4%), და ლიმფოპენიის (17.6% vs. 7.3%) უფრო მაღალი სიხშირე (≥10% განსხვავება) არააზიელ პაციენტებთან შედარებით. აზიელ პაციენტებში 4,3%-ს განუვითარდა სისხლდენის მოვლენა თრომბოციტოპენიის დაწყებიდან 14 დღის განმავლობაში არააზიელი პაციენტების 1,6%-თან შედარებით.

საეჭვო გვერდითი რეაქციების შესახებ შეტყობინება

საეჭვო გვერდითი რეაქციების შესახებ შეტყობინება მნიშვნელოვანია სამკურნალო პრეპარატის ავტორიზაციის შემდეგ. ის საშუალებას იძლევა განხორციელდეს სამკურნალო პრეპარატის სარგებელი/რისკის ბალანსის უწყვეტი მონიტორინგი. ჯანდაცვის პროფესიონალებს სთხოვენ შეატყობინონ ნებისმიერი საეჭვო გვერდითი რეაქციის შესახებ.

ზედოზირება

ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანის მაქსიმალური ასატანი დოზა დადგენილი არ არის. კლინიკურ კვლევებში, 8.0 მგ/კგ-ზე მაღალი ერთჯერადი დოზები არ არის შესწავლილი. ზედოზირების შემთხვევაში, საჭიროა პაციენტების მჭიდრო მონიტორინგი გვერდითი რეაქციების ნიშნებისა და სიმპტომების გამო და უნდა დაიწყოს შესაბამისი სიმპტომური მკურნალობა.

ფარმაკოდინამიკური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ანტინეოპლაზიური საშუალებები, HER2 (ადამიანის ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორი 2) ინჰიბიტორები, ათქ კოდი: L01FD04

მოქმედების მექანიზმი

ენჰერტუ, ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანი არის HER2-ზე ტარგეტირებული ანტისხეულ-წამლის კონიუგატი. ანტისხეული არის ჰუმანიზებული ანტი-HER2 IgG1, მიმაგრებული დერუქსტეკანთან, ტოპოიზომერაზა I-ის ინჰიბიტორთან (DXd), და შეკავშირებულია ტეტრაპეპტიდის შემცველი ლინკერის მეშვეობით. ანტისხეულ-წამლის კონიუგატი მდგრადია პლაზმაში. ანტისხეულების ნაწილის ფუნქციაა გარკვეული სიმსივნური უჯრედების ზედაპირზე ექსპრესირებულ HER2-თან შეკავშირება. შეკავშირების შემდეგ, ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანის კომპლექსი განიცდის ინტერნალიზაციას და უჯრედშიდა ლინკერის გაყოფას ლიზოსომური ფერმენტების მიერ, რომლებიც ჭარბად აქტივირებულია კიბოს უჯრედებში. გამოთავისუფლებისას, მემბრანით გამტარი DXd იწვევს დნმ-ის დაზიანებას და აპოპტოზურ უჯრედის სიკვდილს. DXd, ეგზატეკანის წარმოებული, დაახლოებით 10-ჯერ უფრო ძლიერია, ვიდრე SN-38, ირინოტეკანის აქტიური მეტაბოლიტი.

ინ ვიტრო კვლევებმა აჩვენა, რომ ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანის ანტისხეულების ნაწილი, რომელსაც აქვს ტრასტუზუმაბის მსგავსი ამინომჟავების თანმიმდევრობა, ასევე უკავშირდება FcγRIIIa-ს და C1q კომპლემენტს. ანტისხეული ზემოქმედებს ანტისხეულზე დამოკიდებულ უჯრედულ ციტოტოქსიკურობაზე (ADCC) ადამიანის ძუძუს კიბოს უჯრედებში, რომლებიც ახორციელებენ HER2-ის ჭარბ ექსპრესიას. გარდა ამისა, ანტისხეული აფერხებს სიგნალიზაციას ფოსფატიდილინოზიტოლის 3-კინაზას (PI3-K) გზის მეშვეობით ადამიანის ძუძუს კიბოს უჯრედებში, რომლებიც ახდენენ HER2-ის ჭარბ ექსპრესიას.

კლინიკური ეფექტურობა

HER2-დადებითი ძუძუს კიბო

DESTINY-Breast03 (NCT03529110)

ენჰერტუს ეფექტურობა და უსაფრთხოება შეისწავლეს მე-3 ფაზის, მულტიცენტრულ, ღია ეტიკეტის მქონე, აქტიურად კონტროლირებად, რანდომიზირებულ, ორი სამკურნალო ჯგუფის მქონე DESTINY-Breast03 კვლევაში, რომელშიც ჩართული იყო HER2-დადებითი არარეზექცირებადი ან მეტასტაზური ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტები, რომლებსაც წარსულში ჩაუტარდათ ტრასტუზუმაბისა და ტაქსანის თერაპია მეტასტაზური დაავადების გამო ან განუვითარდათ დაავადების რეციდივი ადიუვანტური თერაპიის დროს ან მისი დასრულებიდან 6 თვის განმავლობაში.

ძუძუს კიბოს საარქივო ნიმუშები საჭირო იყო HER2 დადებითი შედეგის საჩვენებლად, რაც განისაზღვრება როგორც HER2 IHC 3+ ან ISH-დადებითი. კვლევას გამოეთიშნენ პაციენტები ანამნეზში ILD/პნევმონიტით, რომლებიც საჭიროებდნენ სტეროიდებით მკურნალობას ან ILD/პნევმონიტით სკრინინგზე, პაციენტები არანამკურნალები და თავის ტვინის სიმპტომური მეტასტაზებით, პაციენტები ანამნეზში კლინიკურად მნიშვნელოვანი გულის დაავადებით და პაციენტები, რომლებმაც წარსულში იმკურნალეს ანტი-HER2 ანტისხეულ-წამლის კონიუგატით მეტასტაზურ სტადიაზე. პაციენტების რანდომიზაცია მოხდა თანაფარდობით 1:1, რათა მიეღოთ ენჰერტუ დოზით 5.4 მგ/კგ (N = 261) ან ტრასტუზუმაბის ემტანზინი დოზით 3.6 მგ/კგ (N = 263) ინტრავენური ინფუზიის სახით სამ კვირაში ერთხელ. რანდომიზაცია სტრატიფიცირდა ჰორმონის რეცეპტორული სტატუსის, წარსულში პერტუზუმაბით მკურნალობისა და ანამნეზში ვისცერული დაავადების ისტორიის მიხედვით. მკურნალობა ტარდებოდა დაავადების პროგრესირებამდე, სიკვდილამდე, თანხმობის გაუქმებამდე ან მიუღებელ ტოქსიკურობამდე.

პირველადი ეფექტურობის მაჩვენებლის საზომი იყო პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS), რაც შეფასდა ბრმა დამოუკიდებელი ცენტრალური შემოწმებით (BICR) სოლიდურ სიმსივნეებში პასუხის შეფასების კრიტერიუმების მიხედვით (RECIST v1.1). საერთო გადარჩენა (OS) იყო ძირითადი მეორადი ეფექტურობის მაჩვენებელის საზომი. PFS, რომელიც დაეფუძნა მკვლევარის შეფასებას, ობიექტური პასუხის დადასტურებული სიხშირე (ORR) და პასუხის ხანგრძლივობა (DOR) იყო მეორადი საბოლოო წერტილები.

პაციენტის დემოგრაფიული მაჩვენებლების და დაავადების საბაზისო ეტაპის მახასიათებლები დაბალანსდა სამკურნალო ჯგუფებს შორის. 524 რანდომიზირებული პაციენტიდან, საბაზისო ეტაპზე დემოგრაფიული და დაავადების მახასიათებლები იყო შემდეგი: საშუალო ასაკი 54 წელი (დიაპაზონი: 20-დან 83 წლამდე); 65 წელი ან უფროსი ასაკი (20.2%); ქალი (99,6%); აზიელი (59,9%), თეთრი რასა (27,3%), შავი ან აფროამერიკელი (3,6%); აღმოსავლეთ ონკოლოგთა ჯგუფის (ECOG) მიერ დადგენილი ქმედუნარიანობის სტატუსი 0 (62.8%) ან 1 (36.8%); ჰორმონის რეცეპტორების სტატუსი (დადებითი: 51,9%); ვისცერული დაავადების არსებობა (73,3%); თავის ტვინის მეტასტაზების არსებობა საბაზისო ეტაპზე (15.6%); და პაციენტების 48.3%-ს ჩაუტარდა წინამორბედი სისტემური თერაპიის ერთი რიგი მეტასტაზურ სტადიაზე. იმ პაციენტთა პროცენტი, რომლებსაც არ ჩატარებიათ წარსულში მკურნალობა მეტასტაზური დაავადების გამო, იყო 9.5%. პაციენტების პროცენტი, რომლებიც ადრე მკურნალობდნენ პერტუზუმაბით იყო 61.1%.

PFS-ის წინასწარ განსაზღვრულ შუალედურ ანალიზში, რომელიც დაეფუძნა 245 მოვლენას (საბოლოო ანალიზისთვის დაგეგმილი მთლიანი მოვლენების 73%), კვლევამ აჩვენა BICR-ის მიხედვით PFS-ის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება ენჰერტუს ჯგუფის რანდომიზებულ პაციენტებში ტრასტუზუმაბის ემტანზინის ჯგუფთან შედარებით. PFS BICR-ის პირველადი ანალიზით მიღებული მონაცემების მიხედვით (მონაცემთაშეგროვება შეწყდა 2021 წლის 21 მაისს) და განახლებული OS, ORR და DOR შედეგები მონაცემთა შეგროვების შეწყვეტიდან, რაც თარიღდება 2022 წლის 25 ივლისით, წარმოდგენილია მე-4 ცხრილში

ცხრილი 4: ეფექტურობის შედეგები DESTINY-Breast03 კვლევაში

ეფექტურობის პარამეტრი	ენჰერტუ N = 261	ტრასტუზუმაბის ემტანზინი N = 263
პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS) თითო BICR -ის მიხედვით a
მოვლენათა რაოდენობა (%)	87 (33.3)	158 (60.1)
საშუალო, თვეები (95% CI)	NR (18.5, NE)	6.8 (5.6, 8.2)
რისკის კოეფიციენტი (95% CI)	0.28 (0.22, 0.37)
p-მნიშვნელობა	p < 0.000001†
საერთო გადარჩენა (OS)b
მოვლენათა რაოდენობა (%)	72 (27.6)	97 (36.9)
საშუალო, თვეები (95% CI)	NR (40.5, NE)	NR (34.0, NE)
რისკის კოეფიციენტი (95% CI)	0.64 (0.47, 0.87)
p-მნიშვნელობაc	p = 0.0037
PFS BICR -ის მიხედვით ( განახლებული )b
მოვლენათა რაოდენობა (%)	117 (44.8)	171 (65.0)
საშუალო, თვეები (95% CI)	28.8 (22.4, 37.9)	6.8 (5.6, 8.2)
რისკის კოეფიციენტი (95% CI)	0.33 (0.26, 0.43)
ობიექტური პასუხის დადასტურებული სიხშირე (ORR) BICR -ის მიხედვით b
n (%)	205 (78.5)	92 (35.0)
95% CI	(73.1, 83.4)	(29.2, 41.1)
სრული პასუხი n (%)	55 (21.1)	25 (9.5)
ნაწილობრივი პასუხი n (%)	150 (57.5)	67 (25.5)
პასუხის ხანგრძლივობა BICR -ის მიხედვით b
საშუალო, თვეები (95% CI)	36.6 (22.4, NE)	23.8 (12.6, 34.7)

CI = სანდოობის ინტერვალი; NE = არ არის შეფასებადი; NR = არ არის მიღწევადი

^† წარმოდგენილია 6 ათობით ნიშნის სახით

^a მონაცემთა შეგროვების შეწყვეტა, რაც თარიღდება 2021 წლის 21 მაისით

^b მონაცემთა შეგროვების შეწყვეტა, რაც თარიღდება 2022 წლის 25 ივლისით წინასწარ დაგეგმილი OS შუალედური ანალიზისთვის

^c p-მნიშვნელობა ეფუძნება სტრატიფიცირებულ ლოგ-რანგის კრიტერიუმებს 0.013 ეფექტურობის საზღვრის კვეთით

სურათი 1: საერთო გადარჩენის კაპლან-მეიერის დიაგრამა (მონაცემთა შეწყვეტის თარიღია 2022 წლის 25 ივლისი)

სურათი 2: BICR- ის მიხედვით პროგრესირების გარეშე გადარჩენის კაპლან-მეიერის დიაგრამა (მონაცემთა შეწყვეტ ის თარიღია 2022 წლის 25 ივლისი)

მსგავსი PFS შედეგები დაფიქსირდა წინასწარ განსაზღვრულ ქვეჯგუფებში, წარსულში ჩატარებული პერტუზუმაბის თერაპიის, ჰორმონის რეცეპტორების სტატუსის და ვისცერული დაავადების არსებობის ჩათვლით.

DESTINY-Breast02 (NCT03523585)

ენჰერტუს ეფექტურობა და უსაფრთხოება შეფასდა მე-3 ფაზის, რანდომიზებულ, მულტიცენტრულ, ღია ეტიკეტირების, აქტიურად კონტროლირებად DESTINY-Breast02 კვლევაში, რომელშიც ჩართული იყო HER2-დადებითი არარეზექცირებადი ან მეტასტაზური ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტები, რომლებსაც ჰქონდათ რეზისტენტობა ან ძნელად ექვემდებარებოდნენ T-DM1 თერაპიას. ძუძუს კიბოს საარქივო ნიმუშები მოითხოვებოდა HER2-ზე დადებითი შედეგის დასადასტურებლად, რაც განისაზღვრება როგორც HER2 IHC 3+ ან ISH-დადებითი. კვლევას გამოეთიშნენ პაციენტები ILD/პნევმონიტით ანამნეზში, რომლებიც საჭიროებდნენ სტეროიდებით მკურნალობას ან ILD/პნევმონიტით სკრინინგზე, პაციენტები არანამკურნალები და თავის ტვინის სიმპტომური მეტასტაზებით და პაციენტები ანამნეზში კლინიკურად მნიშვნელოვანი გულის დაავადებით. პაციენტები რანდომიზირებულნი იყვნენ შეფარდებით 2:1, რათა მიეღოთ ენჰერტუ დოზით 5.4 მგ/კგ (N = 406) ინტრავენური ინფუზიის სახით სამ კვირაში ერთხელ ან ექიმის არჩევანით მკურნალობა (n = 202, ტრასტუზუმაბი პლუს კაპეციტაბინი ან ლაპატინიბი პლუს კაპეციტაბინი). რანდომიზაცია სტრატიფიცირდა ჰორმონის რეცეპტორის სტატუსის, წარსულში პერტუზუმაბით მკურნალობისა და ვისცერული დაავადების ისტორიის მიხედვით. მკურნალობა ჩატარდა დაავადების პროგრესირებამდე, სიკვდილამდე, თანხმობის გაუქმებამდე ან მიუღებელ ტოქსიკურობამდე.

პირველადი ეფექტურობის მაჩვენებლის საზომი იყო პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS), რაც შეფასდა ბრმა დამოუკიდებელი ცენტრალური შემოწმებით (BICR) RECIST v1.1 მიხედვით. საერთო გადარჩენა (OS) იყო ძირითადი მეორადი ეფექტურობის მაჩვენებელის საზომი. PFS, რომელიც დაეფუძნა მკვლევარის შეფასებას, ობიექტური პასუხის დადასტურებული სიხშირე (ORR) და პასუხის ხანგრძლივობა (DOR) იყო მეორადი საბოლოო წერტილები.

დაავადების დემოგრაფიული და საბაზისო ეტაპის მახასიათებლები მსგავსი იყო სამკურნალო ჯგუფებს შორის. 608 რანდომიზირებული პაციენტიდან საშუალო ასაკი იყო 54 წელი (დიაპაზონი 22-დან 88 წლამდე); ქალი (99,2%); თეთრი რასა (63,2%), აზიელი (29,3%), შავი ან აფროამერიკელი (2,8%); აღმოსავლეთ ონკოლოგთა ჯგუფის (ECOG) მიერ დადგენილი ქმედუნარიანობის სტატუსი 0 (57.4%) ან 1 (42.4%); ჰორმონის რეცეპტორების სტატუსი (დადებითი: 58,6%); ვისცერული დაავადების არსებობა (78,3%); თავის ტვინის მეტასტაზების არსებობა საბაზისო ეტაპზე (18.1%) და პაციენტების 4.9%-ს ჩაუტარდა წარსულში სისტემური თერაპიის ერთი რიგი მეტასტაზების სტადიაზე.

ეფექტურობის შედეგები შეჯამებულია ცხრილში 5 და სურათებში 3 და 4.

ცხრილი 5: ეფექტურობის შედეგები DESTINY-Breast02 კვლევაში

ეფექტურობის პარამეტრი	ენჰერტუ N = 406	მკურნალობა ექიმის არჩევანით N = 202
PFS BICR -ის მიხედვით
მოვლენათა რაოდენობა (%)	200 (49.3)	125 (61.9)
საშუალო, თვეები (95% CI)	17.8 (14.3, 20.8)	6.9 (5.5, 8.4)
რისკის კოეფიციენტი (95% CI)	0.36 (0.28, 0.45)
p-მნიშვნელობა	p < 0.000001†
საერთო გადარჩენა (OS)
მოვლენათა რაოდენობა (%)	143 (35.2)	86 (42.6)
საშუალო, თვეები (95% CI)	39.2 (32.7, NE)	26.5 (21.0, NE)
რისკის კოეფიციენტი (95% CI)	0.66 (0.50, 0.86)
p-მნიშვნელობაa	p = 0.0021
PFS მვკლევარის შეფასების მიხედვით
მოვლენათა რაოდენობა (%)	206 (50.7)	152 (75.2)
საშუალო, თვეები (95% CI)	16.7 (14.3, 19.6)	5.5 (4.4, 7.0)
რისკის კოეფიციენტი (95% CI)	0.28 (0.23, 0.35)
ობიექტური პასუხის დადასტურებული სიხშირე (ORR) BICR -ის მიხედვით
n (%)	283 (69.7)	59 (29.2)
95% CI	(65.0, 74.1)	(23.0, 36.0)
სრული პასუხი (%)	57 (14.0)	10 (5.0)
ნაწილობრივი პასუხი n (%)	226 (55.7)	49 (24.3)
პასუხის ხანგრძლივობა BICR -ის მიხედვით
საშუალო, თვეები (95% CI)	19.6 (15.9, NE)	8.3 (5.8, 9.5)

CI = სანდოობის ინტერვალი; NE = არ არის შეფასებადი

^† წარმოდგენილია 6 ათობით ნიშნის სახით

^a p-მნიშვნელობა ეფუძნება სტრატიფიცირებულ ლოგ-რანგის კრიტერიუმებს 0.004 ეფექტურობის საზღვრის კვეთით

სურათი 3: BICR-ის მიხედვით პროგრესირების გარეშე გადარჩენის კაპლან-მეიერის დიაგრამა

სურათი 4: საერთო გადარჩენის კაპლან-მეიერის დიაგრამა

DESTINY-Breast01 (NCT03248492)

ენჰერტუს ეფექტურობა და უსაფრთხოება შეისწავლეს მე-2 ფაზის, მულტიცენტრულ, ღია ეტიკეტის, ერთი სამკურნალო ჯგუფის მქომე DESTINY-Breast01 კვლევაში, რომელშიც ჩართული იყო HER2-დადებითი არარეზექცირებადი ან მეტასტაზური ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტები, რომლებსაც ჩაუტარდათ წარსულში ანტი- HER2-ის შემცველი ორი ან მეტი რეჟიმით მკურნალობა, მათ შორის ტრასტუზუმაბის ემტანზინი (100%), ტრასტუზუმაბი (100%) და პერტუზუმაბი (65.8%). ძუძუს კიბოს საარქივო ნიმუშები მოითხოვებოდა HER2 დადებითი შედეგის დასადასტურებლად, რაც განისაზღვრება როგორც HER2 IHC 3+ ან ISH-დადებითი. კვლევას გამოეთიშნენ პაციენტები, რომლებსაც ანამნეზში ჰქონდათ ნამკურნალები ILD ან ჰქონდათ ILD სკრინინგზე, პაციენტები არანამკურნალები ან სიმპტომატური თავის ტვინის მეტასტაზებით და პაციენტები კლინიკურად მნიშვნელოვანი გულის დაავადებით ანამნეზში. კვლევაში ჩარიცხულ პაციენტებს ჰქონდათ მინიმუმ 1 გაზომვადი დაზიანება RECIST v1.1-ის მიხედვით. ენჰერტუ შეიყვანეს ინტრავენური ინფუზიით დოზით 5.4 მგ/კგ სამ კვირაში ერთხელ დაავადების პროგრესირებამდე, სიკვდილამდე, თანხმობის გაუქმებამდე ან მიუღებელ ტოქსიკურობამდე. პირველადი ეფექტურობის მაჩვენებლის საზომი იყო ობიექტური პასუხის დადასტურებული მაჩვენებელი (ORR) RECIST v1.1-ის მიხედვით დანიშნული მკურნალობისთვის რანდომიზირებული ყველა პაციენტის (ITT) პოპულაციაში, რაც შეფასდა დამოუკიდებელი ცენტრალური შემოწმებით (ICR). მეორადი ეფექტურობის მაჩვენებლის საზომი იყო პასუხის ხანგრძლივობა (DOR).

DESTINY-Breast01 კვლევაში ჩარიცხული 184 პაციენტიდან, საბაზისო ეტაპის დემოგრაფიული და დაავადების მახასიათებლები იყო შემდეგი: საშუალო ასაკი 55 წელი (დიაპაზონი: 28-დან 96 წლამდე); 65 წელი ან უფროსი ასაკი (23,9%); ქალი (100%); თეთრი რასა (54,9%), აზიელი (38,0%), შავი ან აფროამერიკელი (2,2%); აღმოსავლეთ ონკოლოგთა ჯგუფის (ECOG) მიერ დადგენილი ქმედუნარიანობის სტატუსი 0 (55.4%) ან 1 (44.0%); ჰორმონის რეცეპტორების სტატუსი (დადებითი: 52,7%); ვისცერული დაავადების არსებობა (91,8%); წარსულში ნამკურნალები და სტაბილური თავის ტვინის მეტასტაზები (13.0%); წინა თერაპიის საშუალო რაოდენობა მეტასტაზების სტადიაზე:5 (დიაპაზონი: 2-დან 17-მდე); სამიზნე დაზიანებების დიამეტრის ჯამი (< 5 სმ: 42.4%, ≥ 5 სმ: 50.0%).

ადრე ჩატარებულმა ანალიზმა (დაკვირვების საშუალო ხანგრძლივობა 11.1 თვე [დიაპაზონი: 0.7-დან 19.9 თვემდე]) აჩვენა ობიექტური პასუხის დადასტურებული მაჩვენებელი 60.9% (95% CI: 53.4, 68.0), სადაც 6.0% იყო სრულად მოპასუხე და 54.9% - ნაწილობრივ მოპასუხეეები; 36.4%-ს ჰქონდა სტაბილური დაავადება, 1.6%-ს ჰქონდა პროგრესირებადი დაავადება და 1.1%-ს არ იყო შესაფასებადი. პასუხის საშუალო ხანგრძლივობა იმ დროს იყო 14.8 თვე (95% CI: 13.8, 16.9), სადაც მოპასუხეთა 81.3%-ს ჰქონდა პასუხი ≥ 6 თვე (95% CI: 71.9, 87.8). ეფექტურობის შედეგები მიღებული მონაცემების შეგროვების განახლებული შეწყვეტის შემდეგ 20,5 თვიანი მეთვალყურეობის ხანგრძლივობით (დიაპაზონი: 0,7-დან 31,4 თვემდე) ნაჩვენებია ცხრილში 6.

ცხრილი 6: ეფექტურობის შედეგები DESTINY-Breast01 კვლევაში ( მკურნალობისთვის რანდომიზებული პაციენტთა პოპულაცია )

	DESTINY-Breast01 N = 184
ობიექტური პასუხის დადასტურებული სიხშირე (95% CI)*†	61.4% (54.0, 68.5)
სრული პასუხი (CR)	6.5%
ნაწილობრივი პასუხი (PR)	54.9%
პასუხის ხანგრძლივობა ‡
საშუალო, თვეები (95% CI)	20.8 (15.0, NR)
% პასუხის ხანგრძლივობით ≥ 6 თვე (95% CI)§	81.5% (72.2, 88.0)

95% CIs calculated using Brookmeyer-Crowley method

ORR 95% CI გამოითვლება Clopper-Pearson მეთოდით

CI =სანდოობის ინტერვალი

95% CI-ები გამოითვლება ბრუკმაიერ-კროულის მეთოდით

* დადასტურებული პასუხები (შენიღბული დამოუკიდებელი ცენტრალური შემოწმებით) განისაზღვრა, როგორც CR/PR-ის ჩაწერილი პასუხი დადასტურებული განმეორებითი გამოსახულებითი კვლევით ვიზიტიდან არანაკლებ 4 კვირის შემდეგ, როდესაც პასუხი პირველად დაფიქსირდა.

†184 პაციენტიდან 35.9%-ს ჰქონდა სტაბილური დაავადება, 1.6%-ს ჰქონდა პროგრესირებადი დაავადება და 1.1%-ს არ იყო შესაფასებადი.

‡მოიცავს 73 პაციენტს ცენზურირებული მონაცემებით

§კაპლან-მეიერის შეფასების საფუძველზე

NR = არ არის მიღწევადი

სიმსივნის საწინააღმდეგო თანმიმდევრული აქტივობა დაფიქსირდა წინასწარ განსაზღვრულ ქვეჯგუფებში, წარსულში პერტუზუმაბის თერაპიისა და ჰორმონის რეცეპტორების სტატუსზე დაყრდნობით.

დაბალექსპრესიული HER2-ის მქონე ძუძუს კიბო

DESTINY-Breast04 (NCT03734029)

ენჰერტუს ეფექტურობა და უსაფრთხოება შეისწავლეს მე-3 ფაზის, რანდომიზირებულ, მულტიცენტრულ, ღია ეტიკეტის DESTINY-Breast04 კვლევაში, რომელშიც ჩართული იყო დაბალექსპრესიული HER2-ის მქონე არარეზექცირებადი ან მეტასტაზური ძუძუს კიბოთი დაავადებული 557 ზრდასრული პაციენტი. კვლევა მოიცავდა 2 კოჰორტას: 494 ჰორმონის რეცეპტორზე დადებითი (HR+) პაციენტი და 63 ჰორმონის რეცეპტორზე უარყოფითი (HR-) პაციენტი. HER2-ის დაბალი ექსპრესიურლობა განისაზღვრა, როგორც IHC 1+ (დგინდება, როგორც მემბრანის სუსტი, ნაწილობრივი შეღებვა კიბოს უჯრედების 10%-ზე მეტში) ან IHC 2+/ISH-, რაც განისაზღვრება PATHWAY/VENTANA ანტი-HER2/neu-ით (4B5) შეფასებული ცენტრალურ ლაბორატორიაში. პაციენტებს უნდა ჰქონოდათ ჩატარებული ქიმიოთერაპია მეტასტაზების სტადიაზე ან გამოვლენილი დაავადების რეციდივი ადიუვანტური ქიმიოთერაპიის დროს ან მისი დასრულებიდან 6 თვის განმავლობაში. კვლევაში ჩართვის კრიტერიუმების მიხედვით, პაციენტებს, რომლებიც იყვნენ HR+, უნდა ჰქონოდათ ჩატარებული მინიმუმ ერთი ენდოკრინული თერაპია და არ უნდა ყოფილიყვნენ დასაშვები მოთხოვნილი შემდგომი ენდოკრინული თერაპიისთვის რანდომიზაციის დროს. პაციენტები რანდომიზდნენ თანაფარდობით 2:1, რათა მიეღოთ ენჰერტუ დოზით 5.4 მგ/კგ (N = 373) ინტრავენური ინფუზიის სახით ყოველ სამ კვირაში ერთხელ ან ექიმის მიერ არჩეული ქიმიოთერაპია (N = 184, ერიბულინი 51.1%, კაპეციტაბინი 20.1%, გემციტაბინი 10.3%, პაქსელიტაბინი 10.3% %, ან პაკლიტაქსელი 8.2%). რანდომიზაცია სტრატიფიცირდა სიმსივნის ნიმუშების HER2 IHC სტატუსის (IHC 1+ ან IHC 2+/ISH-), მეტასტაზურ სტადიაზე ქიმიოთერაპიის წინა რიგების რაოდენობის (1 ან 2) და HR სტატუსი/წინამორბედი CDK4/6i მკურნალობის (HR+ წარსულში CDK4/6 ინჰიბიტორებთან ერთად მკურნალობა, HR+ CDK4/6 ინჰიბიტორებით წინამორბედი მკურნალობის გარეშე, ან HR-) მიხედვით. მკურნალობა ჩატარდა დაავადების პროგრესირებამდე, სიკვდილამდე, თანხმობის გაუქმებამდე ან მიუღებელ ტოქსიკურობამდე. კვლევიდან გამოირიცხა პაციენტები ანამნეზში ILD/პნევმონიტით, რომლებიც საჭიროებდნენ მკურნალობას სტეროიდებით ან ILD/პნევმონიტით სკრინინგზე და კლინიკურად მნიშვნელოვანი გულის დაავადებით. პაციენტები ასევე გაირიცხნენ არანამკურნალები ან სიმპტომური თავის ტვინის მეტასტაზების ან ECOG ქმედუნარიანობის სტატუსის > 1 გამო.

პირველადი ეფექტურობის საბოლოო წერტილი იყო პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS) HR+ ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტებში, რაც შეფასდა BICR-ით RECIST v1.1-ის მიხედვით. ძირითადი მეორადი ეფექტურობის საბოლოო წერტილები იყო PFS, რაც შეფასდა BICR-ით RECIST v1.1-ის მიხედვით მთლიან პოპულაციაში (ყველა რანდომიზებული HR+ და HR- პაციენტი), საერთო გადარჩენა (OS) HR+ პაციენტებში და OS მთლიან პოპულაციაში. ORR, DOR და პაციენტის მიერ მოხსენებული შედეგები (PROs) იყო მეორადი საბოლოო წერტილები.

დემოგრაფიული და საბაზისო ეტაპის სიმსივნის მახასიათებლები მსგავსი იყო სამკურნალო ჯგუფებს შორის. 557 რანდომიზირებული პაციენტიდან საშუალო ასაკი იყო 57 წელი (დიაპაზონი: 28-დან 81 წლამდე); 23.5% იყო 65 წლის და უფროსი ასაკი; 99,6% იყო ქალი და 0,4% მამაკაცი; 47.9% იყო თეთრი რასა, 40.0% აზიელი და 1.8% შავი ან აფროამერიკელი. პაციენტებს ჰქონდათ ECOG ქმედუნარიანობის სტატუსი 0 (54.8%) ან 1 (45.2%) საბაზისო ეტაპზე; 57.6% იყო IHC 1+, 42.4% იყო IHC 2+/ISH-; 88.7% იყო HR+ და 11.3% HR-; 69,8%-ს აღენიშნებოდა ღვიძლის მეტასტაზები, 32,9%-ს ფილტვებში მეტასტაზები და 5,7%-ს ჰქონდა ტვინის მეტასტაზები. იმ პაციენტების პროცენტული მაჩვენებელი, რომლებმაც წარსულში გამოიყენეს ანტრაციკლინი (ნეო)ადიუვანტურ პირობებში იყო 46.3% და 19.4% იყო ლოკალურად შორსწასულ და/ან მეტასტაზურ სტადიაზე. მეტასტაზების შემთხვევაში, პაციენტებს ჩატარებული ჰქონდათ წინამორბედი 3 რიგის სისტემური თერაპია (დიაპაზონი: 1-დან 9-მდე), 57.6%-ს წარსულში ჰქონდა ჩატარებული 1 და 40.9%-ს 2 ქიმიოთერაპიის რეჟიმი; 3.9%-ში დაფიქსირდა ადრეული პროგრესირება (პროგრესია ნეო/ადიუვანტურ პირობებში). HR+ პაციენტებში, ენდოკრინული თერაპიის წინამორბედი რიგების საშუალო რაოდენობა იყო 2 (დიაპაზონი: 0-დან 9-მდე) და 70%-ს წარსულში ჰქონდა ჩატარებული CDK4/6 ინჰიბიტორებით მკურნალობა.

ეფექტურობის შედეგები შეჯამებულია ცხრილში 7 და სურათებში 5 და 6.

ცხრილი 7: ეფექტურობის შედეგები DESTINY-Breast04 კვლევაში

ეფექტურობის პარამეტრი	HR+ კოჰორტა		საერთო პოპულაცია (HR+ and HR- cohort)
	ენჰერტუ (N = 331)	ქიმიოთერაპია (N = 163)	ენჰერტუ (N = 373)	ქიმიოთერაპია (N = 184)
საერთო გადარჩენა
მოვლენების რაოდენობა (%)	126 (38.1)	73 (44.8)	149 (39.9)	90 (48.9)
საშუალო, თვეები (95% CI)	23.9 (20.8, 24.8)	17.5 (15.2, 22.4)	23.4 (20.0, 24.8)	16.8 (14.5, 20.0)
რისკის კოეფიციენტი (95% CI)	0.64 (0.48, 0.86)		0.64 (0.49, 0.84)
p-მნიშვნელობა	0.0028		0.001
პროგრესირების გარეშე გადარჩენა BICR-ის მიხედვით
მოვლენების რაოდენობა (%)	211 (63.7)	110 (67.5)	243 (65.1)	127 (69.0)
საშუალო, თვეები (95% CI)	10.1 (9.5, 11.5)	5.4 (4.4, 7.1)	9.9 (9.0, 11.3)	5.1 (4.2, 6.8)
რისკის კოეფიციენტი (95% CI)	0.51 (0.40, 0.64)		0.50 (0.40, 0.63)
p-მნიშვნელობა	< 0.0001		< 0.0001
ობიექტური პასუხის დადასტურებული სიხშირე BICR -ის მიხედვით *
n (%)	175 (52.6)	27 (16.3)	195 (52.3)	30 (16.3)
95% CI	47.0, 58.0	11.0, 22.8	47.1, 57.4	11.3, 22.5
სრული პასუხი n (%)	12 (3.6)	1 (0.6)	13 (3.5)	2 (1.1)
ნაწილობრივი პასუხი n (%)	164 (49.2)	26 (15.7)	183 (49.1)	28 (15.2)
პასუხის ხანგრძლივობა BICR -ის მიხედვით *
საშუალო, თვეები (95% CI)	10.7 (8.5, 13.7)	6.8 (6.5, 9.9)	10.7 (8.5, 13.2)	6.8 (6.0, 9.9)

CI = სანდოობის ინტერვალი

*HR+ კოჰორტის შემთხვევის მოხსენების ელექტრონული ფორმის მონაცემებზე დაყრდნობით: N = 333 ენჰერტუს ჯგუფისთვის და N = 166 ქიმიოთერაპიის ჯგუფისთვის.

OS და PFS თანმიმდევრული სარგებელი დაფიქსირდა წინასწარ განსაზღვრულ ქვეჯგუფებში, HR სტატუსის, წინამორბედი CDK4/6i მკურნალობის, წინამორბედი ქიმიოთერაპიის რაოდენობის და IHC 1+ და IHC 2+/ISH- სტატუსის ჩათვლით. HR- ქვეჯგუფში საშუალო OS იყო 18.2 თვე (95% CI: 13.6, არ არის შეფასებადი) ენჰერტუსთვის რანდომიზებულ პაციენტებში 8.3 თვესთან შედარებით (95% CI: 5.6, 20.6) ქიმიოთერაპიისთვის რანდომიზებულ პაციენტებში რისკის კოეფიენტით, რომელიც არის 048 (95% CI: 0.24, 0.95). საშუალო PFS იყო 8.5 თვე (95% CI: 4.3, 11.7) ენჰერტუსთვის რანდომიზებულ პაციენტებში და 2.9 თვე (95% CI: 1.4, 5.1) ქიმიოთერაპიისთვის რანდომიზებულ პაციენტებში რიკის კოეფიციენტით, რომელიც არის 0.46 (95% CI: 0.29). ).

განახლებული აღწერილობითი ანალიზის დროს საშუალო 32-თვიანი შემდგომი დაკვირვების განმავლობაში, OS-ის გაუმჯობესება პირველადი ანალიზის შესაბამისობაში იყო. საერთო პოპულაციაში HR იყო 0.69 (95% CI: 0.55, 0.86) 22.9 -თვიანი საშუალო OS-ით (95% CI: 21.2, 24.5) ენჰერტუს ჯგუფში 16.8 თვესთან შედარებით (95% CI: 14.1, 19.5) ქიმიოთერაპიის ჯგუფში. კაპლან-მეიერის მრუდი განახლებული OS ანალიზისთვის ნაჩვენებია მე-5 სურათზე.

სურათი 5: საერთო გადარჩენის კაპლან-მეიერისდიაგრამა (მთლიანი პოპულაცია) (განახლებული ანალიზი)

სურათი 6: BICR- ის მიხედვით პროგრესირების გარეშე გადარჩენის კაპლან-მეიერის დიაგრამა (მთლიანი პოპულაცია)

NSCLC

DESTINY-Lung02 (NCT04644237)

ენჰერტუს ეფექტურობა და უსაფრთხოება შეისწავლეს მე-2 ფაზის, რანდომიზებულ DESTINY-Lung02 კვლევაში, რომელიც აფასებს დოზის ორ დონეს. მკურნალობის დოზირების განსაზღვრა შენიღბული იყო პაციენტებისთვის და მკვლევარებისთვის. კვლევაში მონაწილეობნენ მეტასტაზური HER2-მუტანტის მქონე NSCLC-ით დაავადებული ზრდასრული პაციენტები, რომლებსაც ჩაუტარდათ პლატინის შემცველი ქიმიოთერაპიული საშუალებებისგან შემდგარი მინიმუმ ერთი რეჟიმით მკურნალობა. გააქტიურებული HER2 (ERBB2) მუტაციის იდენტიფიკაცია პროსპექტიულად განისაზღვრა სიმსივნურ ქსოვილში ადგილობრივი ლაბორატორიების მიერ ვალიდირებული ტესტის გამოყენებით, როგორიცაა შემდეგი თაობის სექვენირება, პოლიმერული ჯაჭვის რეაქცია ან მას-სპექტრომეტრია. პაციენტები რანდომიზდნენ თანაფარდობით 2:1, რომ მიეღოთ ენჰერტუ დოზით 5.4 მგ/კგ ან 6.4 მგ/კგ ყოველ 3 კვირაში ერთხელ. რანდომიზაცია სტრატიფიცირდა წინამორბედი ანტიპროგრამული უჯრედის სიკვდილის რეცეპტორის-1 (PD-1) და/ან ანტიპროგრამული უჯრედის სიკვდილის ლიგანდით 1 (PD-L1) მკურნალობის (დიახარა-ს წინააღმდეგ) მიხედვით. მკურნალობა ჩატარდა დაავადების პროგრესირებამდე, სიკვდილამდე, თანხმობის გაუქმებამდე ან მიუღებელ ტოქსიკურობამდე. კვლევიდან გაირიცხნენ პაციენტები ILD/პნევმონიტით ანამნეზში, რომლებიც საჭიროებდნენ მკურნალობას სტეროიდებით ან ILD/პნევმონიტით სკრინინგზე და კლინიკურად მნიშვნელოვანი გულის დაავადებით. პაციენტები ასევე გაირიცხნენ არანამკურნალები და სიმპტომური თავის ტვინის მეტასტაზების ან ECOG ქმედუნარიანობის სტატუსის >1 გამო.

პირველადი ეფექტურობის მაჩვენებლის საზომად დადასტურდა ORR, რაც შეფასდა BICR-ის მიხედვით RECIST v1.1-ის საფუძველზე. მეორადი ეფექტურობის მაჩვენებლის საზომი იყო DOR.

დაავადების დემოგრაფიული და საწყისი მახასიათებლები 102 პაციენტიდან, რომლებიც ჩაირიცხნენ 5.4 მგ/კგ ჯგუფში იყო შემდეგი: საშუალო ასაკი 59.4 წელი (დიაპაზონი 31-დან 84 წლამდე); ქალი (63,7%); აზიელი (63.7%), თეთრი რასა (22.5%) ან სხვა (13.7%); ECOG ქმედუნარიანობის სტატუსი 0 (28.4%) ან 1 (71.6%); 97.1%-ს ჰქონდა მუტაცია ERBB2 კინაზას დომენში, 2.9%-ს - უჯრედგარე დომენში; 96.1%-ს ჰქონდა HER2 მუტაცია ექსონის 19-ში ან ექსონის 20-ში; 34,3%-ს აღენიშნებოდა თავის ტვინის სტაბილური მეტასტაზები; 46.1% იყო ყოფილი მწეველი, არცერთი არ იყო ამჟამინდელი მწეველი; 21.6%-ს ჰქონდა წარსულში ჩატარებული ფილტვის რეზექცია. მეტასტაზების შემთხვევაში, 32.4%-ს ჰქონდა ჩატარებული 2-ზე მეტი წინამორბედი სისტემური თერაპია, 100%-ს ჩაუტარდა პლატინის შემცველი თერაპია, 73.5%-ს ჩაუტარდა ანტი-PD-1/PD-L1 თერაპია და 50.0%-ს წარსულში ჩაუტარდა მკურნალობა პლატინის შემცველი მკურნალობა და ანტი-PD -1/PD-L1 თერაპია კომბინირებული სახით.

ეფექტურობის შედეგები შეჯამებულია მე-8 ცხრილში. შემდგომი დაკვირვების საშუალო ხანგრძლივობა იყო 11,5 თვე (მონაცემთა შეწყვეტის თარიღი: 2022 წლის 23 დეკემბერი).

ცხრილი 8: ეფექტურობის შედეგები DESTINY-Lung02 კვლევაში

ეფექტურობის პარამეტრი	DESTINY-Lung02 5.4 მგ/კგ N = 102
ობიექტური პასუხის დადასტურებული სიხშირე (ORR) BICR -ის მიხედვით
n (%)	50 (49.0)
(95% CI)*	(39.0, 59.1)
სრული პასუხი (CR) n (%)	1 (1.0)
ნაწილობრივი პასუხი (PR) n (%)	49 (48.0)
პასუხის ხანგრძლივობა
საშუალო, თვეები (95% CI) †	16.8 (6.4, NE)

*95% CI გამოითვლება Clopper-Pearson მეთოდით

CI = სანდოობის ინტერვალი, NE = არ არის შეფასებადი

†95% CI გამოითვლება ბრუკმაიერ-კროულის მეთოდით

კუჭის კიბო

DESTINY-Gastric02 (NCT04014075)

ენჰერტუს ეფექტურობა და უსაფრთხოება შეისწავლეს მე-2 ფაზის, მულტიცენტრულ, ღია ეტიკეტის, ერთი სამკურნალო ჯგუფის DESTINY-Gastric02 კვლევაში, რომელიც ჩატარდა ევროპისა და ამერიკის შეერთებულ შტატებში. კვლევაში ჩაერთო HER2-დადებითი ლოკალურად შორსწასული ან მეტასტაზური კუჭის ან GEJ ადენოკარცინომის მქონე პაციენტები, რომლებშიც პროგრესირება გამოვლინდა ტრასტუზუმაბის შემცველი წინამორბედი რეჟიმის დროს. პაციენტებისადმი მოთხოვნა მოიცავდა HER2 დადებითი შედეგის ცენტრალურ დონეზე დადასტურებას, ეს შედეგი განისაზღვრება როგორც IHC 3+ ან IHC 2+/ISH-დადებითი. კვლევიდან გაირიცხნენ პაციენტები ILD/პნევმონიტით ანამნეზში, რომლებიც საჭიროებდნენ სტეროიდებით ან ILD/პნევმონიტით სკრინინგზე, კლინიკურად მნიშვნელოვანი გულის დაავადებით ანამნეზში და ტვინის აქტიური მეტასტაზებით. ენჰერტუ შეიყვანეს ინტრავენური ინფუზიის სახით დოზით 6.4 მგ/კგ ყოველ სამ კვირაში ერთხელ დაავადების პროგრესირებამდე, სიკვდილამდე, თანხმობის გაუქმებამდე ან მიუღებელ ტოქსიკურობამდე. პირველადი ეფექტურობის მაჩვენებლის საზომად დადასტურდა ORR, რაც ფასდება ICR-ის მიერ RECIST v1.1-ის საფუძველზე. DOR და OS იყო მეორადი საბოლოო წერტილები.

DESTINY-Gastric02 კვლევაში ჩარიცხული 79 პაციენტიდან დემოგრაფიული და საწყისი დაავადების მახასიათებლები იყო შემდეგი: საშუალო ასაკი 61 წელი (დიაპაზონი 20-დან 78 წლამდე); 72% იყო მამაკაცი; 87% იყო თეთრი რასა, 5.0% იყო აზიელი და 1.0% იყო შავი ან აფროამერიკელი. პაციენტებს ჰქონდათ ECOG ქმედუნარიანობის სტატუსი ან 0 (37%) ან 1 (63%); 34%-ს ჰქონდა კუჭის ადენოკარცინომა, 66%-ს კი GEJ ადენოკარცინომა; 86% იყო IHC 3+ და 13% იყო IHC 2+/ISH-დადებითი, ხოლო 63%-ს ჰქონდა ღვიძლის მეტასტაზები.

ORR და DOR-ის ეფექტურობის შედეგები შეჯამებულია მე-9 ცხრილში.

ცხრილი 9: ეფექტურობის შედეგები DESTINY-Gastric02 კვლევაში (სრული საანალიზო პოპულაცია*)

ეფექტურობის პარამეტრი	DESTINY-Gastric02 N = 79
მონაცემთა შეგროვების შეწყვეტის თარიღი: 08 ნოემბერი 2021
ობიექტური პასუხის დადასტურებული სიხშირე † % (95% CI)‡	41.8 (30.8, 53.4)
სრული პასუხი n (%)	4 (5.1)
ნაწილობრივი პასუხი n (%)	29 (36.7)
პასუხის ხანგრძლივობა საშუალო§, თვეები(95% CI)¶	8.1 (5.9, NE)

NE = არ არის შეფასებადი

*მოიცავს ყველა პაციენტს, რომლებმაც მიიღეს ენჰერტუს მინიმუმ ერთი დოზა

†ფასდება დამოუკიდებელი ცენტრალური შემოწმებით

‡გამოითვლება კლოპერ-პირსონის მეთოდით

§კაპლან-მეიერის შეფასების საფუძველზე

¶გამოითვლება ბრუკმაიერისა და კროულის მეთოდით

DESTINY-Gastric01 (NCT03329690)

ენჰერტუს ეფექტურობა და უსაფრთხოება შეისწავლეს მე-2 ფაზის, მულტიცენტრულ, ღია ეტიკეტის, რანდომიზებულ DESTINY-Gastric01 კვლევაში, რომელიც ჩატარდა იაპონიასა და სამხრეთ კორეაში. ეს დამხმარე კვლევა მოიცავდა HER2-დადებითი ლოკალურად შორსწასული ან მეტასტაზური კუჭის ან GEJ ადენოკარცინომის მქონე ზრდასრულ პაციენტებს, რომლებშიც პროგრესირება გამოვლინდა სულ მცირე ორი წინამორბედი რეჟიმის დროს, რომელიც მათ შორის შეიცავდა ტრასტუზუმაბს, ფტორპირიმიდინის პრეპარატს და პლატინის შემცველი პრეპარატს. პაციენტები რანდომიზდნენ თანაფარდობით 2:1, რომ მიეღოთ ენჰერტუ (N = 126) ან ექიმის მიერ არჩეული ქიმიოთერაპია: ან ირინოტეკანი (N = 55) ან პაკლიტაქსელი (N = 7). მოითხოვებოდა სიმსივნის ნიმუშების ცენტრალურ დონეზე დადასტურება HER2-ის დადებით შედეგზე, რაც განისაზღვრება როგორც IHC 3+ ან IHC 2+/ISH-დადებითი. კვლევიდან გაირიცხნენ პაციენტები ILD/პნევმონიტით ანამნეზში, რომლებიც საჭიროებდნენ სტეროიდებით მკურნალობას ან ILD/პნევმონიტით სკრინინგზე, კლინიკურად მნიშვნელოვანი გულის დაავადებით ანამნეზში და ტვინის აქტიური მეტასტაზებით. მკურნალობა ჩატარდა დაავადების პროგრესირებამდე, სიკვდილამდე, თანხმობის გაუქმებამდე ან მიუღებელ ტოქსიკურობამდე. პირველადი ეფექტურობის მაჩვენებლის საზომად დადასტურდა ORR, რაც ფასდება ICR-ის მიერ RECIST v1.1-ის მიხედვით. საერთო გადარჩენა (OS), პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS), DOR და დადასტურებული ORR იყო მეორადი მაჩვენებლის საზომი.

დაავადების დემოგრაფიული და საწყისი მახასიათებლები მსგავსი იყო სამკურნალო ჯგუფებს შორის. 188 პაციენტიდან საშუალო ასაკი იყო 66 წელი (დიაპაზონი 28-დან 82 წლამდე); 76% იყო მამაკაცი; 100% აზიელი იყო. პაციენტებს ჰქონდათ ECOG მქედუნარიანობის სტატუსი 0 (49%) ან 1 (51%); 87%-ს ჰქონდა კუჭის ადენოკარცინომა, 13%-ს კი GEJ ადენოკარცინომა; 76% იყო IHC 3+ და 23% იყო IHC 2+/ISH დადებითი; 54%-ს ჰქონდა ღვიძლის მეტასტაზები; 29%-ს ჰქონდა ფილტვებში მეტასტაზები; სამიზნე დაზიანებების დიამეტრის ჯამი იყო < 5 სმ 47%-ში, ≥ 5-დან < 10 სმ-მდე 30%-ში და ≥ 10 სმ 17%-ში; 55%-ს ჰქონდა ორი, ხოლო 45%-ს ჰქონდა სამი ან მეტი წინამორბედი რეჟიმი ჩატარებუილ ლოკალურად შორსწასულ ან მეტასტაზურ სტადიაზე.

ეფექტურობის შედეგები (მონაცემების შეწყვეტის თარიღი: 2020 წლის 3 ივნისი) ენჰერტუს შემთხვევაში (n = 126) ექიმის მიერ ქიმიოთერაპიის არჩევასთან შედარებით (n = 62) დადასტურდა რომ იყო ORR 39.7% (95% CI: 31.1, 48.8), 11.3%-თან (95). CI: 4.7, 21.9) შედარებით. სრული პასუხის სიხშირე იყო 7.9% 0%-თან შედარებით და ნაწილობრივი პასუხის სიხშირე იყო 31.7%, 11.3%-თან შედარებით. დამატებითი ეფექტურობის შედეგები ენჰერტუსა და ექიმის ქიმიოთერაპიის არჩევისთვის იყო საშუალო 12.5-თვიანი DOR (95% CI: 5.6, NE) 3.9 თვის წინააღმდეგ (95% CI: 3.0, 4.9). საშუალო PFS იყო 5.6 თვე (95% CI: 4.3, 6.9) 3.5-თვიან DOR-თან შედარებით (95% CI: 2.0, 4.3; რისკის კოეფიციენტი = 0.47 [95% CI: 0.31, 0.71]).

OS ანალიზმა, წინასწარ განსაზღვრული 133 სიკვდილის შემთხვევაში, აჩვენა გადარჩენის სარგებელი ენჰერტუს მკურნალობისას, ექიმის არჩევანის ჯგუფთან შედარებით (რიკსი კოეფიციენტი = 0.60). საშუალო OS იყო 12.5 თვე (95% CI: 10.3, 15.2) ენჰერტუს ჯგუფში და 8.9 თვე (95% CI: 6.4, 10.4) ექიმის არჩევანის ჯგუფში.

პედატრიული პოპულაცია

ევროპის წამლის სააგენტომ უარი განაცხადა ძუძუს კიბოს, NSCLC-ისა და კუჭის კიბოს მქონე პედიატრიული პოპულაციის ყველა ქვეჯგუფში ჩატარებული კვლევების შედეგების წარდგენის ვალდებულებაზე (იხ.თავი „პრეპარატის დოზირება და მიღების მეთოდი პედიატრიული გამოყენების შესახებ ინფორმაციისთვის“).

ეს სამკურნალო პროდუქტი ნებადართულია ეგრეთ წოდებული „პირობითი დამტკიცების“ სქემით. ეს ნიშნავს, რომ დამატებითი მტკიცებულება ამ სამკურნალო პროდუქტის შესახებ მოლოდინის რეჟიმშია.

ევროპის წამლის სააგენტო განიხილავს ახალ ინფორმაციას ამ სამკურნალო პროდუქტის შესახებ მინიმუმ ყოველ წელს და ეს SmPC განახლდება საჭიროებისამებრ.

ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

აბსორბცია

ტრასტუზუმაბის დერუქსტექანი შეჰყავთ ინტრავენურად. შეყვანის სხვა გზებთან დაკავშირებული კვლევები არ ჩატარებულა.

განაწილება

პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის საფუძველზე, ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანის და ტოპოიზომერაზა I-ის ინჰიბიტორის, DXd-ის ცენტრალური ნაწილის (Vc) განაწილების მოცულობა შესაბამისად შეფასდა როგორც 2.68 ლ და 28.0 ლ.

ინ ვიტრო, DXd-ის ადამიანის პლაზმის ცილებთან საშუალო შეკავშირება იყო დაახლოებით 97%.

ინ ვიტრო, DXd-ის სისხლის პლაზმის კონცენტრაციის კოეფიციენტი იყო დაახლოებით 0.6.

ბიოტრანსფორმაცია

ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანი ექვემდებარება უჯრედშიდა დაყოფას ლიზოსომური ფერმენტების მიერ DXd-ის გასათავისუფლებლად.

მოსალოდნელია, რომ ჰუმანიზებული HER2 IgG1 მონოკლონური ანტისხეული დაიშლება მცირე პეპტიდებად და ამინომჟავებად კატაბოლური გზების მეშვეობით, ისევე როგორც ენდოგენური IgG.

ინ ვიტრო მეტაბოლიზმის კვლევები ადამიანის ღვიძლის მიკროსომებში მიუთითებს, რომ DXd მეტაბოლიზდება ძირითადად CYP3A4-ის მიერ ოქსიდაციური გზებით.

ელიმინაცია

ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანის ინტრავენური შეყვანის შემდეგ მეტასტაზური HER2-დადებითი, დაბალექსპრესიული HER2-ის მქონე ძუძუს კიბოთი ან HER2-მუტანტური NSCLC-ით დაავადებულ პაციენტებში, ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანის კლირენსი პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის დროს გამოითვალეს და შეადგენდა 0.4 ლ/დღეში და DXd-ის კლირენსი იყო 18.4 ლ /სთ-ში. პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ კუჭის ან GEJ ლოკალურად შორსწასული ან მეტასტაზური ადენოკარცინომა, ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანის კლირენსი 20%-ით მაღალი იყო, ვიდრე მეტასტაზური HER2-დადებითი ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტებში. მე-3 ციკლში ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანის და გამოთავისუფლებული DXd აშკარა ელიმინაციის ნახევარგამოყოფის პერიოდი (t1/2) იყო დაახლოებით 7 დღე. დაფიქსირდა ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანის ზომიერი დაგროვება (დაახლოებით 35% მე-3 ციკლში 1 ციკლთან შედარებით).

ვირთხებში DXd-ის ინტრავენური შეყვანის შემდეგ, გამოყოფის ძირითადი გზა იყო განავლის სახით ბილიარუი გზის მეშვეობით. DXd იყოს ის კომპონენტი, რომელიც ყველაზე დიდი რაოდენობით იყო შარდში, განავალსა და ნაღველში. მაიმუნებში ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანის (6.4 მგ/კგ) ერთჯერადი ინტრავენური შეყვანის შემდეგ, უცვლელი გამოთავისუფლებული DXd იყო ყველაზე უხვი კომპონენტი შარდსა და განავალში. DXd ექსკრეცია არ იქნა შესწავლილი ადამიანებში.

ინ ვიტრო ინტერაქცია

ენჰერტუს მოქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებების ფარმაკოკინეტიკაზე

ინ ვიტრო კვლევებმა აჩვენა, რომ DXd არ თრგუნავს CYP450 ძირითადი ფერმენტების მოქმედებას, მათ შორის CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 და 3A. ინ ვიტრო კვლევებმა აჩვენა, რომ DXd არ აინჰიბირებს OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP ან BSEP გადამტანებს.

სხვა სამკურნალო საშუალებების ზემოქმედება ენჰერტუს ფარმაკოკინეტიკაზე

ინ ვიტრო, DXd იყო P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 და BCRP სუბსტრატი.

არ არის მოსალოდნელი კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება სამკურნალო საშუალებებთან, რომლებიც არიან MATE2-K, MRP1, P-gp, OATP1B ან BCRP გადამტანების ინჰიბიტორები (იხ.თავი „წამალთაშორისი ურთიერთქმედება და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები“).

ხაზოვნება/არახაზოვნება

ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანის და გამოთავისუფლებული DXd-ის ექსპოზიცია ინტრავენურად შეყვანისას გაიზარდა დოზის პროპორციულად 3.2 მგ/კგ 8.0 მგ/კგ დოზის დიაპაზონში (დაახლოებით 0.6-დან 1.5-ჯერ რეკომენდებულ დოზასთან შედარებით) დაბალ და ზომიერ სუბიექტთაშორის ცვალებადობასთან ერთად. პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის საფუძველზე, სუბიექტთაშორისი ცვალებადობა ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანის და DXd ელიმინაციის კლირენსებში იყო 24% და 28%, შესაბამისად, და განაწილების ცენტრალური მოცულობის შემტხვევაში იყო 16% და 55%, შესაბამისად. სუბიექტთაშორისი ცვალებადობა ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანის და DXd-ის AUC მნიშვნელობებში (შრატის კონცენტრაცია-დროის მრუდის ქვეშ ფართობი) იყო დაახლოებით 8% და 14%, შესაბამისად.

სპეციალური პოპულაციები

პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის საფუძველზე, ასაკს (20-96 წელი), რასას, ეთნიკურობას, სქესსა და სხეულის წონას არ ჰქონდა კლინიკურად მნიშვნელოვანი ეფექტი ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანის ან გამოთავისუფლებული DXd-ის ექსპოზიციაზე.

ხანდაზმული პაციენტები

პოპულაციის PK ანალიზმა აჩვენა, რომ ასაკი (დიაპაზონი: 20-96 წელი) არ ახდენს გავლენას ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანის PK-ზე.

თირკმლის დისფუნქცია

არ ჩატარებულა თირკმლის დისფუნქციის კვლევები. პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის საფუძველზე, რომელიც მოიცავდა პაციენტებს თირკმლის მსუბუქი (კრეატინინის კლირენსი [CLcr] ≥ 60 და <90 მლ/წთ) ან ზომიერი (CLcr ≥ 30 და <60 მლ/წთ) დისფუნქციით (შეფასებული Cockcroft-Gault-ის მიერ), გამოთავისუფლებული DXd-ის ზეფარმაკოკინეტიკაზე გავლენას არ ახდენდა თირკმლის მსუბუქი ან ზომიერი დისფუნქცია თირკმლის ნორმალურ ფუნქციასთან შედარებით (CLcr ≥ 90 მლ/წთ).

ღვიძლის დისფუნქცია

ღვიძლის დისფუნქციისკვლევა არ ჩატარებულა. პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის საფუძველზე, ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანის ფარმაკოკინეტიკაზე ცვლილებების გავლენა პაციენტებში საერთო ბილირუბინით ≤ 1,5-ჯერ ULN-ზე, AST დონის მიუხედავად, კლინიკურად მნიშვნელოვანი არ არის. შეზღუდულია იმ პაციენტების მონაცემები, რომელთა საერთო ბილირუბინი > 1,5-დან 3-ჯერ ULN-ზე, AST დონის მიუხედავად, რომ გაკეთდეს დასკვნები, და არ არის ხელმისაწვდომი იმ პაციენტების მონაცემები, რომელთა საერთო ბილირუბინი > 3-ჯერ ULN-ზე, AST დონის მიუხედავად (იხ. თავები „პრეპარატის დოზირება და მიღების მეთოდი და „სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები პრეპარატის გამოყენებისას“).

პედიატრიული პოპულაცია

არ ჩატარებულა კვლევები ბავშვებსა და მოზარდებში ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანის ფარმაკოკინეტიკის გამოსაკვლევად.

პრეკლინიკური უსაფრთხოების კვლევები

ცხოველებში, ტოქსიკურობა დაფიქსირდა ლიმფურ და ჰემატოპოეზურ ორგანოებში, ნაწლავებში, თირკმლებში, ფილტვებში, სათესლეებსა და კანში ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანის შეყვანის შემდეგ ტოპოიზომერაზა I-ის ინჰიბიტორის (DXd) ექსპოზიციის დონეზე, პლაზმის კლინიკური ექსპოზიციის ქვემოთ. ამ ცხოველებში ანტისხეულ-წამლის კონიუგატის (ADC) ექსპოზიციის დონეები იყო მსგავსი ან აღემატებოდა კლინიკურ პლაზმურ ექსპოზიციას.

DXd იყო კლასტოგენური როგორც in vivo ვირთხების ძვლის ტვინის მიკრონუკლეუსის ანალიზში, ასევე in vitro ჩინური ზაზუნის ფილტვის ქრომოსომის აბერაციის ანალიზში და არ იყო მუტაგენური in vitro ბაქტერიული რევერსიული მუტაციის ანალიზში.

ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანის კანცეროგენობის კვლევები არ ჩატარებულა.

ფერტილობის კვლევები არ ჩატარებულა ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანის გამოყენებით. ცხოველებში ტოქსიკურობის ზოგადი კვლევების შედეგებზე დაყრდნობით, ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანმა შეიძლება დაარღვიოს მამაკაცის რეპროდუქციული ფუნქცია და ფერტილობა.

ცხოველთა რეპროდუქციული ან განვითარების ტოქსიკურობის კვლევები ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანის გამოყენებით არ ჩატარებულა. ცხოველებში ზოგადი ტოქსიკურობის კვლევების შედეგების საფუძველზე, ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანი და DXd იყო ტოქსიკური სწრაფად გამყოფი უჯრედებისთვის (ლიმფური/სისხლმბადი ორგანოები, ნაწლავები ან სათესლეები), ხოლო DXd იყო გენოტოქსიური, რაც მიუთითებს ემბრიოტოქსიურობისა და ტერატოგენურობის პოტენციალზე.

დამხმარე ნივთიერებების სია

L-ჰისტიდინი

L-ჰისტიდინის ჰიდროქლორიდის მონოჰიდრატი

საქაროზა

პოლისორბატი 80

შეუთავსებლობა

შეთავსებადობის კვლევების არარსებობის შემთხვევაში, ეს სამკურნალო პროდუქტი არ უნდა შეურიონ სხვა სამკურნალო საშუალებებთან, იმ პროდუქტების გარდა, რომლებიც მითითებულია პრეპარატის გამოყენების, მოპყრობისა და განადგურების შესახებ ინსტრუქციაში.

ნატრიუმის ქლორიდის საინფუზიო ხსნარი არ უნდა გამოიყენონ გახსნის ან განზავების მიზნით, რადგან ამან შეიძლება გამოიწვიოს ნაწილაკების წარმოქმნა.

ვარგისიანობის ვადა

გაუხსნელი ფლაკონი

4 წელი.

გთხოვთ, იხილოთ ვარგისიანობის ვადა ეტიკეტზე ან გარე კოლოფზე.

განზავებული ხსნარი

გამოყენებისას ქიმიური და ფიზიკური მდგრადობა მოიცავს 24 საათამდე პერიოდს 2ºC-დან 8ºC-მდე ტემპერატურულ პირობებში.

მიკრობიოლოგიური თვალსაზრისით პროდუქტი დაუყოვნებლივ უნდა გამოიყენონ. თუ დაუყოვნებლივ არ გამოიყენეს, გამოყენებამდე შენახვის ვადებსა და პირობებზე პასუხისმგებლობა ეკისრება მომხმარებელს და როგორც წესი, არ უნდა აღემატებოდეს 24 საათს 2ºC-8ºC ტემპერატურაზე იმ შემთხვევის გარდა, როდესაც განზავება განხორციელდა კონტროლირებად და ვალიდურ ასეპტიკურ პირობებში.

მომზადებული ხსნარი გადასხმისთვის

რეკომენდებულია მომზადებული ხსნარის დაუყოვნებლივ გამოყენება. თუ დაუყოვნებლივ არ გამოიყენება, საინფუზიო ჩანთაში განზავებული ხსნარი, რომელიც შეიცავს 5% გლუკოზის ხსნარს, შესაძლებელია შეინახონ ოთახის ტემპერატურაზე (≤ 30 ºC) 4 საათამდე პერიოდში ან მაცივარში 2ºC - 8ºC ტემპერატურაზე 24 საათის განმავლობაში, სინათლისგან დაცულ მდგომარეობაში. შენახვის დრო აითვლება განზავების მომენტიდან.

განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები პრეპარატის შენახვისას

პრეპარატი ინახება მაცივარში (2ºC - 8ºC).

პრეპარატი არ გაყინოთ.

სამკურნალო პრეპარატის გახსნისა და განზავების შემდეგ შენახვის პირობებთან დაკავშირებით, გთხოვთ იხილეთ თავი „ვარგისიანობის ვადა“.

შეფუთვის ზომა

შეფუთვის ზომა მითითებულია გარე მუყაოზე.

პრეპარატის გამოყენების, მოპყრობისა და განადგურების შესახებ ინსტრუქციები

სამკურნალო პრეპარატთან დაკავშირებული შეცდომების თავიდან ასაცილებლად მნიშვნელოვანია ფლაკონის ეტიკეტის შემოწმება იმაში დასარწმუნებლად, რომ მომზადებული და შეყვანილი სამკურნალო პრეპარატი არის ენჰერტუ (ტრასტუზუმაბის დერუქსტეკანი) და არა ტრასტუზუმაბი ან ტრასტუზუმაბის ემტანზინი.

საჭიროა ქიმიოთერაპიული სამკურნალო საშუალებების მომზადების შესაბამისი პროცედურების გამოყენება. შესაბამისი ასეპტიკური ტექნიკა უნდა იქნას გამოყენებული შემდეგი გახსნისა და განზავების პროცედურებისთვის.

გადასხმისთვის მომზადება

• · მოამზადეთ უშუალოდ გადასხმამდე
• · სრული დოზის მისაღებად შეიძლება საჭირო გახდეს ერთზე მეტი ფლაკონის გამოყენება. გამოთვალეთ დოზა (მგ), ენჰერტუს განზავებული ხსნარის მოთხოვნილი მთლიანი მოცულობა და ენჰერტუს საჭირო ფლაკონის(ებ)ის რაოდენობა (იხ. თავი „პრეპარატის დოზირება და მიღების მეთოდი“).
• · განაზავეთ ყოველი 100 მგ ფლაკონი სტერილური შპრიცის გამოყენებით, რათა ნელა შეიყვანოთ 5 მლ საინექციო წყალი თითოეულ ფლაკონში, რომ მიიღოთ საბოლოო კონცენტრაცია 20 მგ/მლ.
• · მსუბუქად ატრიალეთ ფლაკონი, სანამ მთლიანად არ გაიხსნება. არ შეანჯღრიოთ.
• · თუ დაუყოვნებლივ არ გამოიყენებთ, შეინახეთ ენჰერტუს განზავებული ფლაკონები მაცივარში 2ºC-8ºC ტემპერატურაზე, შეფუთვის მომენტიდან 24 საათის განმავლობაში, სინათლისაგან დაცულ ადგილას. არ გაყინოთ.
• · განზავებული პროდუქტი არ შეიცავს კონსერვანტს და განკუთვნილია მხოლოდ ერთჯერადი გამოყენებისთვის.

გახსნა

• · ამოიღეთ გამოთვლილი რაოდენობა ფლაკონ(ებ)იდან სტერილური შპრიცის გამოყენებით. შეამოწმეთ მომზადებული ხსნარი ნაწილაკებზე და ფერის შეცვლაზე. ხსნარი უნდა იყოს გამჭვირვალე და უფერო ღია ყვითელ შეფერილობამდე. არ გამოიყენოთ, თუ შენიშნავთ ხილულ ნაწილაკებს ან თუ ხსნარი ამღვრეულია ან ფერი აქვს შეცვლილი.
• · გახსენით განზავებული ენჰერტუს გამოთვლილი მოცულობა საინფუზიო ტომარაში, რომელიც შეიცავს 100 მლ 5%-იან გლუკოზის ხსნარს. არ გამოიყენოთ ნატრიუმის ქლორიდის ხსნარი (იხ. თავი „შეუთავსებლობა“).
• · რეკომენდებულია პოლივინილქლორიდის ან პოლიოლეფინის (ეთილენისა და პოლიპროპილენის კოპოლიმერი) საინფუზიო ტომარა.
• · ნაზად გადააბრუნეთ საინფუზიო ტომარა ხსნარის საფუძვლიანად შერევისთვის. არ შეანჯღრიოთ.
• · სინათლისგან დასაცავად დააფარეთ საინფუზიო ტომარა.
• · დაუყონებლივ არგამოყენების შემთხვევაში შეინახეთ პრეპარატი ოთახის ტემპერატურაზე 4 საათის განმავლობაში მომზადებისა და ინფუზიის ჩათვლით ან მაცივარში 2ºC-8ºC ტემპერატურაზე 24 საათის განმავლობაში, სინათლისგან დაცულ ადგილას, პრეპარატი არ გაყინოთ.
• · გაანადგურეთ ფლაკონში დარჩენილი გამოუყენებელი ნაწილი.

პრეპარატის შეყვანა

• · თუ მომზადებული საინფუზიო ხსნარი ინახება მაცივარში (2 ºC-დან 8 ºC-მდე), რეკომენდებულია ხსნარის გათბობა ოთახის ტემპერატურამდე შეყვანის წინ, სინათლისაგან დაცულ ადგილას.
• · შეიყვანეთ ენჰერტუ ინტრავენური ინფუზიის სახით პოლიეთერსულფონის (PES) ან პოლისულფონის (PS) ფილტრის გამოყენებით მხოლოდ 0.20 ან 0.22 მიკრონის ოდენობით
• · საწყისი დოზა უნდა შეიყვანოთ 90-წუთიანი ინტრავენური ინფუზიის სახით. თუ წინა ინფუზია კარგად ასატანი იყო, ენჰერტუს შემდგომი დოზები შეიძლება დაინიშნოს 30-წუთიანი ინფუზიის სახით. არ შეიყვანოთ ინტრავენური ბიძგის ან ბოლუსის სახით (იხ. თავი „პრეპარატის დოზირება და მიღების მეთოდი“).
• · სინათლისგან დასაცავად დააფარეთ საინფუზიო ტომარა.
• · არ შეურიოთ ენჰერტუ სხვა სამკურნალო საშუალებებს და არ შეიყვანოთ სხვა სამკურნალო საშუალებები იმავე ინტრავენური ხაზით.

პრეპარატის უტილიზაცია

ნებისმიერი გამოუყენებელი სამკურნალო პრეპარატი ან ნარჩენი მასალა უნდა განადგურდეს ადგილობრივი მოთხოვნების შესაბამისად.

გაცემის პირობები: ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა N3 რეცეპტით.

მარკეტინგული ავტორიზაციის მფლობელი:

AstraZeneca UK Limited

1 Francis Crick Avenue, Cambridge, CB2 0AA,

გაერთიანებული სამეფო

მწარმოებელი :

Baxter Oncology GmbH

Kantstrasse 2, 33790 Halle/Westfalen, გერმანია

მეორეული შეფუთვა:

Daiichi Sankyo Europe GmbH,

Luitpoldstrasse1, 85276 Pfaffenhofen, გერმანია

დამატებითი ინფორმაცია გაიცემა მოთხოვნის შესაბამისად:

ასტრაზენეკა იუქეი ლიმითედის (დიდი ბრიტანეთი) წარმომადგენლობა საქართველოში

ქ. თბილისი, გამრეკელის ქუჩა #19

ტელ.+ 995 322 386898

ENHERTU არის Daiichi Sankyo Company Limited-ის სავაჭრო ნიშანი, რომელიც გამოიყენება AstraZeneca-ს ლიცენზიით.

© AstraZeneca 2025