პროდუქტის მახასიათებლების შეჯამება

1. სამედიცინო პროდუქტის დასახელება

სანგი 5მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები

2. ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

აქტიური ინგრედიენტი:

თითოეული აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი შეიცავს 5 მგ ლინაგლიპტინს.

შემავსებლები:

შემავსებლების ჩამონათვალი იხ.პარაგრაფში 6.1
3. ფარმაცევტული ფორმა

აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები

მრგვალი, ორმხრივამოზნექილი აპკიანი გარსით დაფარული , ვარდისფერი ტაბლეტები, ერთ მხარეს ამოტვიფრული „L“ და მეორე მხარეს სადა
4. კლინიკური მახასიათებლები
4.1 თერაპიული ჩვენება

სანგი ნაჩვენებია ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტის მქონე მოზრდილებში, როგორც დიეტისა და ვარჯიშის დამხმარე საშუალება გლიკემიური კონტროლის გასაუმჯობესებლად, როგორც:

მონოთერაპია

• როდესაც მეტფორმინი შეუსაბამოა შეუწყნარებლობის გამო, ან უკუნაჩვენებია თირკმლის უკმარისობის გამო. კომბინირებული თერაპია

• შაქრიანი დიაბეტის სამკურნალო სხვა საშუალებებთან კომბინაციაში, მათ შორის ინსულინთან ერთად, როდესაც ისინი არ უზრუნველყოფენ გლიკემიის ადექვატურ კონტროლს (იხილეთ პარაგრაფები 4.4, 4.5 და 5.1 სხვადასხვა კომბინაციების შესახებ არსებული მონაცემებისთვის).

4.2 დოზირება და გამოყენების მეთოდი

დოზირება / გამოყენების სიხშირე და ხანგრძლივობა

ლინაგლიპტინის დოზა შეადგენს 5 მგ-ს დღე-ღამეში ერთხელ. როდესაც მეტფორმინს ემატება ლინაგლიპტინი, მეტფორმინის დოზა უნდა შენარჩუნდეს და ლინაგლიპტინი ერთდროულად დაინიშნოს.

როდესაც ლინაგლიპტინი გამოიყენება სულფონილშარდოვანასთან ან ინსულინთან ერთად, სულფონილშარდოვანას ან ინსულინის უფრო დაბალი დოზა შეიძლება განიხილონ ჰიპოგლიკემიის რისკის შესამცირებლად (იხ. პარაგრაფი 4.4).

გამოყენების მეთოდი :

ტაბლეტების მიღება შესაძლებელია დღის ნებისმიერ დროს ჭამის დროს ან მის გარეშე. დოზის გამოტოვების შემთხვევაში, ის უნდა იქნას მიღებული როგორც კი პაციენტს გაახსენდება. ორმაგი დოზა არ უნდა იქნას მიღებული იმავე დღეს.

დამატებითი ინფორმაცია განსაკუთრებული პოპულაციებისთვის

თირკმლის დაზიანება:

თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებისთვის ლინაგლიპტინის დოზის კორექცია საჭირო არ არის.

ღვიძლის დაზიანება:

ფარმაკოკინეტიკური კვლევები მიუთითებს, რომ დოზის კორექცია არ არის საჭირო ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებისთვის, მაგრამ კლინიკური გამოცდილება ასეთ პაციენტებში არ არის.

პედიატრული პოპულაცია

ბავშვებში და მოზარდებში ლინაგლიპტინის უსაფრთხოება და ეფექტურობა ჯერ არ არის დადგენილი. მონაცემები არ არის ხელმისაწვდომი.

ხანდაზმულები

ასაკის მიხედვით დოზის კორექცია საჭირო არ არის.

4.3 უკუჩვენება

უკუნაჩვენებია მომატებული მგრძნობელობის შემთხვევაში აქტიური ან რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ, რომლებიც ჩამოთვლილია 6.1 პარაგრაფში.

4.4 განსაკუთრებული გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები გამოყენებისთვის

ზოგადი

ლინაგლიპტინი არ უნდა იქნას გამოყენებული 1 ტიპის დიაბეტის მქონე პაციენტებში ან დიაბეტური კეტოაციდოზის სამკურნალოდ.

ჰიპოგლიკემია

მარტო ლინაგლიპტინმა აჩვენა ჰიპოგლიკემიის შედარებითი სიხშირე პლაცებოსთან შედარებით.

ლინაგლიპტინის კლინიკურ კვლევებში, როგორც მედიკამენტებთან კომბინირებული თერაპიის ნაწილის, რომელიც არ არის ცნობილი ჰიპოგლიკემიის გამომწვევი (მეტფორმინი), ჰიპოგლიკემიის სიხშირე, რომელიც მოხსენებული იყო ლინაგლიპტინთან ერთად, მსგავსი იყო პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს.

როდესაც ლინაგლიპტინი დაემატა სულფონილშარდოვანას (მეტფორმინის ფონზე), ჰიპოგლიკემიის სიხშირე გაიზარდა პლაცებოსთან შედარებით (იხ. პარაგრაფი 4.8).

ცნობილია, რომ სულფონილშარდოვანა და ინსულინი იწვევენ ჰიპოგლიკემიას. ამიტომ, სიფრთხილეა რეკომენდებული ლინაგლიპტინის სულფონილშარდოვანასთან და/ან ინსულინთან ერთად გამოყენებისას. შეიძლება განიხილებოდეს სულფონილშარდოვანას ან ინსულინის დოზის შემცირება (იხ. პარაგრაფი 4.2).

მწვავე პანკრეატიტი

DPP-4 ინჰიბიტორების გამოყენება დაკავშირებულია მწვავე პანკრეატიტის განვითარების რისკთან. მწვავე პანკრეატიტი დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ლინაგლიპტინს. გულ-სისხლძარღვთა და თირკმელების უსაფრთხოების კვლევაში (CARMELINA) დაკვირვების მედიანური პერიოდით 2.2 წელი, განმსაზღვრელი მწვავე პანკრეატიტი დაფიქსირდა ლინაგლიპტინით ნამკურნალევ პაციენტთა 0.3%-ში და პლაცებოთი მკურნალი პაციენტების 0.1%-ში.

პაციენტები ინფორმირებული უნდა იყვნენ მწვავე პანკრეატიტის დამახასიათებელი სიმპტომების შესახებ. თუ პანკრეატიტზე ეჭვია, სანგი უნდა შეწყდეს; თუ მწვავე პანკრეატიტი დადასტურებულია, სანგის მიღება არ უნდა განახლდეს. სიფრთხილე უნდა გამოიჩინონ ანამნეზში პანკრეატიტის მქონე პაციენტებში.

ართრალგია

პოსტმარკეტინგული მძიმე და ქმედუუნარობის გამომწვევი ართრალგიის შემთხვევები დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ DPP-4 ინჰიბიტორებს. სიმპტომების გაჩენა იცვლებოდა მკურნალობის დაწყებიდან ერთი დღიდან რამდენიმე წლამდე. პრეპარატის მიღების შეწყვეტის შემდეგ სიმპტომები გაქრა და როდესაც იგივე ან განსხვავებული DPP-4 ინჰიბიტორი ხელახლა იქნა შემოღებული, სიმპტომები კვლავ განმეორდა. DPP-4 ინჰიბიტორები უნდა ჩაითვალოს სახსრების ძლიერი ტკივილის შესაძლო მიზეზად და საჭიროების შემთხვევაში, მედიკამენტი უნდა შეწყდეს.

ბულოზური პემფიგოიდი

CARMELINA-ს კვლევაში, ბულოზური პემფიგოიდი დაფიქსირდა 7 პაციენტში (0.2%), რომლებიც მკურნალობდნენ ლინაგლიპტინით, ხოლო პლაცებო ჯგუფში არცერთი შემთხვევა არ დაფიქსირებულა. ამ პაციენტებიდან 3 ჰოსპიტალიზირებული იყო ბულოზური პემფიგოიდის გამო.ბულოზური პემფიგოიდის პოსტმარკეტინგული შემთხვევები, რომელიც საჭიროებს ჰოსპიტალიზაციას, დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ DPP-4 ინჰიბიტორებს. ხშირ შემთხვევაში, პაციენტების მდგომარეობა გაუმჯობესდა პრეპარატის შეწყვეტისა და სისტემური/ადგილობრივი იმუნოსუპრესიული თერაპიის გამოყენების შემდეგ.

პაციენტები ინფორმირებული უნდა იყვნენ კანზე ბუშტუკების და ეროზიის განვითარების შესაძლებლობის შესახებ სანგის გამოყენებისას. თუ არსებობს ბულოზური პემფიგოიდური რისკის ეჭვი, სანგი დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს და პაციენტი უნდა გადაეგზავნოს დერმატოლოგს შესაბამისი დიაგნოზისა და მკურნალობისთვის.

4.5 ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

ურთიერთქმედების In vitro შეფასება

ლინაგლიპტინი არის სუსტი კონკურენტუნარიანი და სუსტი და საშუალო სიმძიმის მექანიზმზე დაფუძნებული CYP იზოზიმის CYP3A4 ინჰიბიტორი, მაგრამ არ აინჰიბირებს სხვა CYP იზოზიმებს. ის არ არის CYP იზოზიმების ინდუქტორი.

ლინაგლიპტინი არის P-გლიკოპროტეინის სუბსტრატი და აფერხებს P-გლიკოპროტეინით შუამავლობით დიგოქსინის ტრანსპორტირებას დაბალი პოტენციალით. ამ შედეგებზე და in vivo ურთიერთქმედების კვლევებზე დაყრდნობით, ნაკლებად სავარაუდოა, რომ ლინაგლიპტინმა გამოიწვიოს სხვა P-gp სუბსტრატებთან ურთიერთქმედება.

ურთიერთქმედების In vivo შეფასება:

სხვასამკურნალოსაშუალებებისზემოქმედებალინაგლიპტინზე:

ქვემოთ აღწერილი კლინიკური მონაცემები მიუთითებს, რომ კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედების რისკი ერთდროულად მიღებული სამკურნალო საშუალებებით არის დაბალი. რიფამპიცინი: 5 მგ ლინაგლიპტინის მრავალჯერადი ერთდროული მიღებამ რიფამპიცინთან, P-გლიკოპროტეინისა და CYP3A4-ის ძლიერი ინდუქტორთან ერთად, გამოიწვია ლინაგლიპტინის წონასწორული მდგომარეობის AUC და Cmax 39.6% და 43.8%-ით შემცირება და DPP-4 ზედმეტი ინჰიბირების დაახლოებით 30%-ით შემცირება. ამრიგად, ლინაგლიპტინის სრული ეფექტურობა ძლიერ P-gp ინდუქტორებთან კომბინაციაში შეიძლება არ იყოს მიღწეული, განსაკუთრებით თუ ისინი გრძელვადიანი შეყვანის შემთხვევაში. P-გლიკოპროტეინის და CYP3A4-ის სხვა ძლიერ ინდუქტორებთან ერთად გამოყენება, როგორიცაა კარბამაზეპინი, ფენობარბიტალი და ფენიტოინი, არ არის შესწავლილი.

რიტონავირი: ლინაგლიპტინის ერთჯერადი 5 მგ პერორალური დოზის და რიტონავირის მრავალჯერადი 200 მგ პერორალური დოზის ერთდროული მიღება,რომელის არის P-გლიკოპროტეინის და CYP3A4 ძლიერი ინჰიბიტორი, ზრდიდა ლინაგლიპტინის AUC და Cmax დაახლოებით ორჯერ და სამჯერ, შესაბამისად. შეუკავშირებელი კონცენტრაციები, რომლებიც ჩვეულებრივ 1%-ზე ნაკლებია ლინაგლიპტინის თერაპიულ დოზაზე, გაიზარდა 4-5-ჯერ რიტონავირთან ერთად მიღების შემდეგ. პლაზმაში ლინაგლიპტინის წონასწორული კონცენტრაციის სიმულაცია რიტონავირთან და მის გარეშე მიუთითებს, რომ ექსპოზიციის ზრდა არ იქნება დაკავშირებული კუმულაციის გაზრდასთან. ეს ცვლილებები ლინაგლიპტინის ფარმაკოკინეტიკაში არ ჩაითვალა კლინიკურად რელევანტურად. ამიტომ, კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება არ იქნება მოსალოდნელი სხვა P-გლიკოპროტეინის/CYP3A4 ინჰიბიტორებთან.

მეტფორმინი: 850 მგ მეტფორმინის მრავალჯერადი, დღე-ღამეში სამჯერ მიღება 10 მგ ლინაგლიპტინთან ერთად დღე-ღამეში ერთხელ, კლინიკურად მნიშვნელოვანად არ ცვლის ლინაგლიპტინის ფარმაკოკინეტიკას ჯანმრთელ მოხალისეებში.

სულფონილშარდოვანას წარმოებულები: 5 მგ ლინაგლიპტინის სტაბილური ფარმაკოკინეტიკა არ შეცვლილა 1,75 მგ გლიბენკლამიდის (გლიბურიდი) ერთჯერადი დოზის ერთდროული მიღებისას.

ლინაგლიპტინისზემოქმედებასხვასამკურნალოსაშუალებებზე:

კლინიკურ კვლევებში, როგორც აღწერილია ქვემოთ, ლინაგლიპტინს არ ჰქონდა კლინიკურად მნიშვნელოვანი ეფექტი მეტფორმინის, გლიბურიდის, სიმვასტატინის, ვარფარინის, დიგოქსინის ან ორალური კონტრაცეპტივების ფარმაკოკინეტიკაზე, რაც in vivo ადასტურებს CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8 სუბსტრატებთან, P-გლიკოპროტეინთან და ორგანული კათიონური გადამზიდავთან (OCT). პრეპარატის ურთიერთქმედების გამოწვევის დაბალ მიდრეკილებას.

მეტფორმინი: 10 მგ ლინაგლიპტინის მრავალჯერადი სადღეღამისო დოზების ერთდროული მიღება 850 მგ მეტფორმინთან, OCT სუბსტრატთან ერთად, არ ახდენდა მნიშვნელოვან გავლენას მეტფორმინის ფარმაკოკინეტიკაზე ჯანმრთელ მოხალისეებში.

ამიტომ, ლინაგლიპტინი არ არის OCT-მედიატირებული ტრანსპორტის ინჰიბიტორი.

სულფონილშარდოვანას წარმოებულები: 5 მგ ლინაგლიპტინის მრავალჯერადი პერორალური დოზის და ერთჯერადი პერორალური დოზის ერთდროული მიღება.

1.75 მგ გლიბენკლამიდი (გლიბურიდი) იწვევდა გლიბენკლამიდის AUC და Cmax-ის კლინიკურად არარელევანტურ შემცირებას 14%-ით. ვინაიდან გლიბენკლამიდი ძირითადად მეტაბოლიზდება CYP2C9-ით, ეს მონაცემები ასევე მხარს უჭერს დასკვნას, რომ ლინაგლიპტინი არ არის CYP2C9 ინჰიბიტორი. კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება არ არის მოსალოდნელი სხვა სულფონილშარდოვანას პრეპარატებთან (მაგ., გლიპიზიდი, ტოლბუტამიდი და გლიმეპირიდი), რომლებიც, გლიბენკლამიდის მსგავსად, ძირითადად გამოიყოფა CYP2C9-ით.

დიგოქსინი: 5 მგ ლინაგლიპტინის მრავალჯერადი სადღეღამისო დოზების ერთდროული გამოყენება 0,25 მგ დიგოქსინის მრავალჯერად დოზებთან ერთად არ ახდენდა გავლენას დიგოქსინის ფარმაკოკინეტიკაზე ჯანმრთელ მოხალისეებში. ამიტომ, ლინაგლიპტინი არ არის P-გლიკოპროტეინებით მედიატირებული ტრანსპორტირების ინჰიბიტორი in vivo.

ვარფარინი: 5 მგ ლინაგლიპტინის მრავალჯერადი სადღეღამისო დოზა არ ცვლის S(-) ან R(+) ვარფარინის, CYP2C9 სუბსტრატის, ერთჯერადი დოზით შეყვანის ფარმაკოკინეტიკას.

სიმვასტატინი: ლინაგლიპტინის მრავალჯერადი სადღეღამისო დოზა მინიმალურ გავლენას ახდენდა სიმვასტატინის, CYP3A4 მგრძნობიარე სუბსტრატის წონასწორულ მდგომარეობაში ფარმაკოკინეტიკაზე ჯანმრთელ მოხალისეებში. 10 მგ ლინაგლიპტინის სუპრათერაპიული დოზის მიღების შემდეგ 40 მგ სიმვასტატინთან ერთად დღე-ღამეში 6 დღის განმავლობაში, პლაზმაში სიმვასტატინის AUC გაიზარდა 34%-ით, ხოლო პლაზმის Cmax 10%-ით.

პერორალური კონტრაცეპტივები: 5 მგ ლინაგლიპტინთან ერთდროულმა გამოყენებამ არ შეცვალა ლევონორგესტრელის ან ეთინილ ესტრადიოლის სტაბილური ფარმაკოკინეტიკა.

4.6 ორსულობა და ლაქტაცია

ზოგადი რჩევა

ორსულობის კატეგორია : B

რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალები / კონტრაცეფცია

არ არსებობს რეკომენდაცია პრეპარატის გამოყენების შესახებ რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალებში და კონტრაცეფციის გამოყენებისას.

ორსულობა

ორსულ ქალებში ლინაგლიპტინის გამოყენება შესწავლილი არ არის.

ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა არ მიუთითა პირდაპირი ან არაპირდაპირი მავნე ზემოქმედებაზე რეპროდუქციულ ტოქსიურობაზე (იხ. პარაგრაფი 5.3).

სიფრთხილეა საჭირო ორსულ ქალებში მიღებისას. როგორც პრევენციული ღონისძიება, თავიდან უნდა იქნას აცილებული სანგის გამოყენება ორსულ ქალებში.

ძუძუთი კვება

ცხოველებში არსებული ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები აჩვენებს ლინაგლიპტინის/მეტაბოლიტების ექსკრეციას რძეში. ძუძუთი კვების რისკი არ არის გამორიცხული. უნდა იქნას მიღებული გადაწყვეტილება ძუძუთი კვების შეწყვეტის ან ლინაგლიპტინით თერაპიის შეწყვეტის/შეკავების შესახებ ბავშვისთვის ძუძუთი კვების და ქალისთვის თერაპიის სარგებლობის გათვალისწინებით.

რეპროდუქციული უნარი / ფერტილობა

ლინაგლიპტინზე არ ჩატარებულა კვლევები ადამიანის ფერტილობაზე გავლენის შესახებ. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა არ მიუთითა ფერტილობაზე პირდაპირ ან არაპირდაპირ მავნე ზემოქმედებაზე (იხ. პარაგრაფი 5.3).

4.7 ზემოქმედება ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე

ლინაგლიპტინს არ აქვს ან უმნიშვნელო ზეგავლენა აქვს მანქანისა და მექანიზმების მართვის უნარზე. თუმცა პაციენტები უნდა იყვნენ გაფრთხილებული ჰიპოგლიკემიის განვითარების რისკის შესახებ, განსაკუთრებით სულფონილშარდოვანასთან და/ან ინსულინთან კომბინირებისას.

4.8 არასასურველი ეფექტები

უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება:

პლაცებო- კონტროლირებული კვლევების გაერთიანებულ ანალიზში, გვერდითი მოვლენების საერთო სიხშირე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ პლაცებოთი იყო ლინაგლიპტინის 5 მგ-ს მსგავსი (63.4% 59.1%-ის წინააღმდეგ).

გვერდითი მოვლენების გამო თერაპიის შეწყვეტა უფრო მაღალი იყო პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს, 5მგ ლინაგლიპტინთან შედარებით (4.3% 3.4%-ის წინააღმდეგ).

ყველაზე ხშირად მოხსენებული არასასურველი რეაქცია იყო „ჰიპოგლიკემია“ დაფიქსირდა სამმაგი კომბინაციით, ლინაგლიპტინი პლუს მეტფორმინი პლუს სულფონილშარდოვანა 14.8% პლაცებოში 7.6%-ის წინააღმდეგ.

პლაცებო-კონტროლირებად კვლევებში პაციენტების 4.9%-ს განუვითარდა "ჰიპოგლიკემია", როგორც გვერდითი რეაქცია ლინაგლიპტინის მიღებისას. მათგან 4.0% იყო მსუბუქი და 0.9% იყო საშუალო და 0.1% იყო კლასიფიცირებული, როგორც მძიმე ინტენსივობის. პანკრეატიტი უფრო ხშირად აღინიშნა ლინაგლიპტინზე რანდომიზებულ პაციენტებში (7 მოვლენა 6,580 პაციენტში, რომლებიც იღებდნენ ლინაგლიპტინს, წინააღმდეგ 2 მოვლენა 4,383 პაციენტში, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს).

გვერდითირეაქციებისცხრილი:

არასასურველ რეაქციებზე (მაგ. ჰიპოგლიკემიაზე) ფონური თერაპიის გავლენის გამო, გვერდითი რეაქციები გაანალიზებული იყო მკურნალობის შესაბამისი სქემების საფუძველზე (მონოთერაპია, მეტფორმინის დამატება, მეფორმინის დამატებით სულფონილშარდოვანაზე და ინსულინის დამატება.)

პლაცებო-კონტროლირებული კვლევები მოიცავდა კვლევებს, სადაც ლინაგლიპტინი გამოიყენებოდა იყო როგორც

- მონოთერაპია 4 კვირამდე ხანმოკლე ხანგრძლივობით

- მონოთერაპია ≥ 12 კვირის ხანგრძლივობით

- მეტფორმინზე დამატება

- მეტფორმინზეს + სულფონილშარდოვანაზე დამატება

- მეტფორმინზე და ემპაგლიფლოზინზე დამატება

- ინსულინზე დამატება მეტფორმინთან ერთად ან მის გარეშე

გვერდითი რეაქციები, კლასიფიცირებული ორგანოთა სისტემის კლასის მიხედვით და MedDRA უპირატესი ტერმინების მიხედვით, მოხსენებული პაციენტებში, რომლებმაც მიიღეს 5 მგ ლინაგლიპტინი ორმაგად ბრმა კვლევებში, როგორც მონოთერაპია ან როგორც დამატებითი თერაპია, წარმოდგენილია ქვემოთ მოცემულ ცხრილში (იხ. ცხრილი 1).

გვერდითი რეაქციები ჩამოთვლილია აბსოლუტური სიხშირით

სიხშირეები განისაზღვრება, როგორც: ძალიან ხშირი (≥ 1/10), ხშირი (≥ 1/100-დან <1/10-მდე), ნაკლებად ხშირი (≥ 1/1,000-დან < 1/100-მდე), იშვიათი (≥ 1/10,000-დან < 1/-მდე). 1000), ძალიან იშვიათი (<1/10000) ან უცნობი (შეუძლებელია შეფასდეს არსებული მონაცემებით).

ცხრილი 1 არასასურველი რეაქციები მოხსენებული პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ლინაგლიპტინს 5 მგ-ს დღე-ღამეში მონოთერაპიის სახით ან როგორც დამატებითი თერაპიის სახით კლინიკურ კვლევებში და პოსტმარკეტინგული გამოცდილებიდან

* პოსტმარკეტინგული გამოცდილების საფუძველზე

** კლინიკურ კვლევებში დაფიქსირებული ლიპაზას მატებაზე > 3xULN

# ლინაგლიპტინის გულ-სისხლძარღვთა და თირკმლის უსაფრთხოების კვლევის საფუძველზე (CARMELINA), იხილეთ ასევე ქვემოთ

1გვერდითი რეაქცია გამოვლინდა მეტფორმინთან და სულფონილშარდოვანასთან კომბინაციაში

2გვერდითი რეაქცია გამოვლინდა ინსულინთან ერთად

ლინაგლიპტინისგულ-სისხლძარღვთადათირკმლისუსაფრთხოებისკვლევა (CARMELINA)

CARMELINA-ს კვლევამ შეაფასა ლინაგლიპტინის კარდიოვასკულარული და თირკმელების უსაფრთხოება პლაცებოსთან შედარებით პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ტიპი 2 დიაბეტი და გაზრდილი CV რისკი, რაც დასტურდება დადგენილი მაკროვასკულარული ან თირკმელების დაავადების ანამნეზით (იხ. პარაგრაფი 5.1). კვლევა მოიცავდა 3494 პაციენტს, რომლებიც მკურნალობდნენ ლინაგლიპტინით (5 მგ) და 3485 პაციენტს, რომლებიც მკურნალობდნენ პლაცებოთი. ორივე მკურნალობა დაემატა მკურნალობის სტანდარტს, რომელიც მიზნად ისახავს HbA1c და CV რისკის ფაქტორების რეგიონულ სტანდარტებს. გვერდითი მოვლენებისა და სერიოზული გვერდითი მოვლენების საერთო სიხშირე პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ლინაგლიპტინს, მსგავსი იყო იმ პაციენტებისა, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს. ამ კვლევის უსაფრთხოების მონაცემები შეესაბამება ლინაგლიპტინის წინა ცნობილ უსაფრთხოების პროფილს.

ნამკურნალებ პოპულაციაში მძიმე ჰიპოგლიკემიური მოვლენები (რომელიც საჭიროებს დახმარებას) დაფიქსირდა პაციენტების 3.0%-ში, რომლებიც იღებდნენ ლინაგლიპტინს და 3.1%-ში პლაცებოს გამოყენებისას. პაციენტებს შორის, რომლებიც იყენებდნენ სულფონილშარდოვანას საწყის ეტაპზე, მძიმე ჰიპოგლიკემიის სიხშირე იყო 2.0% პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ლინაგლიპტინით და 1.7% პლაცებოს მიმღებ პაციენტებში. პაციენტებს შორის, რომლებიც იყენებდნენ ინსულინს საწყის ეტაპზე, მძიმე ჰიპოგლიკემიის სიხშირე იყო 4.4% ლინაგლიპტინით ნამკურნალევ პაციენტებში და 4.9% პლაცებოს მიმღებ პირებში.

საერთო კვლევის დაკვირვების პერიოდში შეფასებული მწვავე პანკრეატიტი დაფიქსირდა პაციენტების 0.3%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ ლინაგლიპტინით და 0.1%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ პლაცებოთი.

CARMELINA-ს კვლევაში, ბულოზური პემფიგოიდი დაფიქსირდა პაციენტების 0.2%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ ლინაგლიპტინით და არც ერთ პაციენტში, რომელიც მკურნალობდა პლაცებოთი.

4.9 დოზის გადაჭარბება და მკურნალობა

სიმპტომები:

ჯანმრთელი სუბიექტების კონტროლირებადი კლინიკური კვლევების დროს, 600 მგ-მდე ლინაგლიპტინის ერთჯერადი დოზები (ექვივალენტურია რეკომენდებულ დოზაზე 120-ჯერ მეტის) ზოგადად კარგად აიტანებოდა. ადამიანებში 600 მგ-ზე მეტი დოზების გამოყენების გამოცდილება არ არსებობს.

მკურნალობა

დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში, მიზანშეწონილია გამოიყენოთ ჩვეულებრივი დამხმარე ზომები, მაგალითად, კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან შეუწოვი მასალის ამოღება, კლინიკური მონიტორინგი და საჭიროების შემთხვევაში კლინიკური ღონისძიებების გატარება.

5. ფარმაკოლოგიური მახასიათებლები

5.7 ფარმაკოდინამიური მახასიათებლები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: დიაბეტის დროს გამოყენებული მედიკამენტები, დიპეპტიდილ პეპტიდაზა 4 (DPP-4) ინჰიბიტორები, ათქ კოდი: A10BH05

მოქმედების მექანიზმი:

ლინაგლიპტინი არის ენზიმის DPP-4 (დიპეპტიდილ პეპტიდაზა 4, EC 3.4.14.5) ინჰიბიტორი, ენზიმი, რომელიც მონაწილეობს ინკრეტინის ჰორმონების GLP-1 და GIP (გლუკაგონის მსგავსი პეპტიდი1, გლუკოზადამოკიდებული ინსულინოტროპული პოლიპტიდის) ინაქტივაციაში. ეს ჰორმონები სწრაფად იშლება ენზიმ DPP-4-ით. ორივე ინკრეტინის ჰორმონი მონაწილეობს გლუკოზის ჰომეოსტაზის ფიზიოლოგიურ რეგულირებაში.

ინკრეტინები გამოიყოფა დაბალ ბაზალურ დონეზე მთელი დღის განმავლობაში და მათი დონე იზრდება ჭამის შემდეგ დაუყოვნებლივ. GLP-1 და GIP ზრდის ინსულინის ბიოსინთეზს და სეკრეციას პანკრეასის ბეტა უჯრედებიდან სისხლში გლუკოზის ნორმალური და მომატებული დონის არსებობისას. გარდა ამისა, GLP-1 ასევე ამცირებს გლუკაგონის სეკრეციას პანკრეასის ალფა უჯრედებიდან, რაც იწვევს ღვიძლის გლუკოზის გამომუშავების შემცირებას. ლინაგლიპტინი ძალიან ეფექტურად უკავშირდება DPP-4-ს შექცევადად და ამით იწვევს აქტიური ინკრეტინის დონის მდგრად ზრდას და გახანგრძლივებას. ლინაგლიპტინი გლუკოზაზე დამოკიდებულად ზრდის ინსულინის სეკრეციას და ამცირებს გლუკაგონის სეკრეციას, რაც იწვევს გლუკოზის ჰომეოსტაზის საერთო გაუმჯობესებას.

ლინაგლიპტინი შერჩევით უკავშირდება DPP-4-ს და ავლენს > 10000-ჯერ შერჩევითობას DPP-8 ან DPP-9 აქტივობის წინააღმდეგ in vitro.

კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება

III ფაზის 8 რანდომიზებული კონტროლირებადი კვლევა, რომელშიც ჩართული იყო 5,239 პაციენტი ტიპი 2 დიაბეტით, რომელთაგან 3,319 მკურნალობდა ლინაგლიპტინით, ჩატარდა ეფექტურობისა და უსაფრთხოების შესაფასებლად. ამ კვლევებში მონაწილეობდა 65 წლის და მეტი ასაკის 929 პაციენტი, რომლებიც იღებდნენ ლინაგლიპტინს. ასევე იყო 1238 პაციენტი თირკმლის მსუბუქი უკმარისობით და 143 პაციენტი თირკმლის ზომიერი უკმარისობით, რომლებიც იღებდნენ ლინაგლიპტინს. ლინაგლიპტინის მიღებამ დღე-ღამეში ერთხელ გამოიწვია გლიკემიის კონტროლის კლინიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება, სხეულის წონის კლინიკურად მნიშვნელოვანი ცვლილების გარეშე. გლიკოზირებული ჰემოგლობინის A1c (HbA1c) შემცირება მსგავსი იყო სხვადასხვა ქვეჯგუფში, მათ შორის სქესი, ასაკი, თირკმლის უკმარისობა და სხეულის მასის ინდექსი (BMI). უფრო მაღალი საბაზისო HbA1c დაკავშირებული იყო HbA1c-ის უფრო დიდ შემცირებასთან. იყო მნიშვნელოვანი განსხვავება HbA1c-ის შემცირებაში აზიელ პაციენტებს (0.8%) და თეთრკანიან პაციენტებს (0.5%) შორის გაერთიანებულ კვლევებში.

ლინაგლიპტინი, როგორცმონოთერაპიაპაციენტებში, რომლებისთვისაც მეტფორმინისმიღება შეუსაბამოა

ლინაგლიპტინის მონოთერაპიის ეფექტურობა და უსაფრთხოება შეფასებული იყო ორმაგად ბრმა, პლაცებო- კონტროლირებად კვლევაში 24 კვირის ხანგრძლივობით. დღე-ღამეში ერთხელ 5მგ ლინაგლიპტინით მკურნალობამ უზრუნველყო HbA1c-ის მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება (-0.69% ცვლილება პლაცებოსთან შედარებით), პაციენტებში საწყის დონეზე HbA1c დაახლოებით 8%-ით. ლინაგლიპტინმა ასევე აჩვენა მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება უზმოზე პლაზმის გლუკოზაში (FPG) და 2-საათიანი ჭამის შემდეგ გლუკოზის დონისა (PPG) პლაცებოსთან შედარებით. ჰიპოგლიკემიის დაფიქსირებული სიხშირე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ლინაგლიპტინით, პლაცებოს მსგავსი იყო.

ლინაგლიპტინის მონოთერაპიის ეფექტურობა და უსაფრთხოება ასევე შეფასებული იყო პაციენტებში, რომლებისთვისაც მეტფორმინით თერაპია შეუსაბამოა, აუტანლობის გამო ან უკუნაჩვენებია თირკმლის უკმარისობის გამო, ორმაგად ბრმა, პლაცებო- კონტროლირებად 18 კვირიან კვლევაში. ლინაგლიპტინმა მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება მოახდინა HbA1c-ში (-0.57% ცვლილება პლაცებოსთან შედარებით), HbA1c-ის საშუალო საწყისიდან 8.09%. ლინაგლიპტინმა ასევე აჩვენა მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება უზმოზე პლაზმის გლუკოზის დონის (FPG) პლაცებოსთან შედარებით. ჰიპოგლიკემიის დაფიქსირებული სიხშირე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ლინაგლიპტინით, პლაცებოს მსგავსი იყო.

ლინაგლიპტინი, როგორცმეტფორმინისთერაპიისდანამატი

ლინაგლიპტინის ეფექტურობა და უსაფრთხოება მეტფორმინთან ერთად შეფასებული იყო ორმაგად ბრმა, პლაცებო- კონტროლირებად, 24 კვირის ხანგრძლივობის კვლევაში. ლინაგლიპტინმა მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება მოახდინა HbA1c-ში (-0.64% ცვლილება პლაცებოსთან შედარებით), საშუალო საბაზისო HbA1c-დან 8%. ლინაგლიპტინმა ასევე აჩვენა მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება უზმოზე პლაზმის გლუკოზაში (FPG) და 2-საათიანი ჭამის შემდეგ გლუკოზის (PPG) დონეზე, პლაცებოსთან შედარებით. ჰიპოგლიკემიის დაფიქსირებული სიხშირე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ლინაგლიპტინით, პლაცებოს მსგავსი იყო.

ლინაგლიპტინი, როგორცდანამატიმეტფორმინისადასულფონილშარდოვანასთერაპიისკომბინაციაში

ჩატარდა პლაცებოზე კონტროლირებადი, 24 კვირიანი კვლევა, რათა შეფასდეს 5 მგ ლინაგლიპტინის ეფექტურობა და უსაფრთხოება პლაცებოსთან შედარებით, პაციენტებში, რომლებიც საკმარისად არ მკურნალობდნენ მეტფორმინით და სულფონილშარდოვანას კომბინაციით. ლინაგლიპტინმა მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება მოახდინა HbA1c-ში (-0,62% ცვლილება პლაცებოსთან შედარებით), HbA1c საშუალო საწყისიდან 8,14%. ლინაგლიპტინმა ასევე აჩვენა მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება პაციენტებში უზმოზე პლაზმური გლუკოზის (FPG) და 2 საათის შემდეგ ჭამის შემდეგ გლუკოზის (PPG) დონეზე, პლაცებოსთან შედარებით.

ლინაგლიპტინი, როგორცდანამატიმეტფორმინისადაემპაგლიფლოზინისთერაპიისკომბინაციაში

პაციენტებში, რომლებსაც არაადექვატურად აკონტროლებდნენ მეტფორმინი და ემპაგლიფლოზინი (10 მგ (n=247) ან 25 მგ (n=217)), 24-კვირიანი მკურნალობა ლინაგლიპტინის 5 მგ დამატებითი თერაპიით უზრუნველყოფდა HbA1c-ის საშუალო რეგულირებულ შემცირებას საწყისიდან -0.53%-ით. (მნიშვნელოვანი განსხვავება პლაცებოსთან დამატებით -0.32% (95% CI - 0.52, -0.13) და -0.58% (მნიშვნელოვანი სხვაობა პლაცებოსთან -0.47% (95% CI -0.66; -0.28), შესაბამისად. პაციენტების სტატისტიკურად მნიშვნელოვანმა უფრო დიდმა წილმა საბაზისო HbA1c ≥7.0% და ლინაგლიპტინით 5 მგ მკურნალობით მიაღწია სამიზნე HbA1c <7% პლაცებოსთან შედარებით.

ლინაგლიპტინი, როგორცინსულინისთერაპიისდამატება

ლინაგლიპტინის 5 მგ ინსულინში დამატების ეფექტურობა და უსაფრთხოება მარტო ან მეტფორმინთან და/ან პიოგლიტაზონთან ერთად შეფასებული იყო ორმაგად ბრმა, პლაცებო- კონტროლირებად კვლევაში 24 კვირის ხანგრძლივობით. ლინაგლიპტინმა მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება მოახდინა HbA1c-ში (-0.65% პლაცებოსთან შედარებით) HbA1c საშუალო საბაზისოდან 8.3%. ლინაგლიპტინმა ასევე მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება მოახდინა პლაზმის გლუკოზის უზმოზე (FPG) და პაციენტების უფრო დიდმა ნაწილმა მიაღწია სამიზნე HbA1c < 7.0%, პლაცებოსთან შედარებით. ეს მიიღწევა ინსულინის სტაბილური დოზით (40.1 სე). სხეულის წონა მნიშვნელოვნად არ განსხვავდებოდა ჯგუფებს შორის. პლაზმის ლიპიდებზე ზემოქმედება უმნიშვნელო იყო. ჰიპოგლიკემიის დაფიქსირებული სიხშირე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ლინაგლიპტინით, პლაცებოს მსგავსი იყო (22.2% ლინაგლიპტინი; 21.2% პლაცებო).

ლინაგლიპტინის 24 თვისმონაცემები, როგორცმეტფორმინისდანამატიგლიმეპირიდთანშედარებით

კვლევაში, რომელიც ადარებს 5 მგ ლინაგლიპტინის ან გლიმეპირიდის (საშუალო დოზა 3 მგ) დამატების ეფექტურობასა და უსაფრთხოებას პაციენტებში გლიკემიის არაადეკვატური კონტროლით მეტფორმინის მონოთერაპისას, HbA1c-ის საშუალო შემცირება იყო -0,16% ლინაგლიპტინთან (საშუალო საბაზისო HbA1c%)76. და -0.36% გლიმეპირიდთან ერთად (საშუალო საბაზისო HbA1c 7.69%), მკურნალობის საშუალო სხვაობით 0.20% (97.5% CI: 0.09, 0.299).

ჰიპოგლიკემიის სიხშირე ლინაგლიპტინის ჯგუფში (7.5%) მნიშვნელოვნად დაბალი იყო, ვიდრე გლიმეპირიდის ჯგუფში (36.1%). პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ლინაგლიპტინით, აღინიშნებოდა სხეულის წონის მნიშვნელოვანი საშუალო დაქვეითება საბაზისოდან შედარებით, მნიშვნელოვანი წონის მატებასთან შედარებით პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ გლიმეპირიდს (-1,39 vs +1,29 კგ).

ლინაგლიპტინი, როგორცდამატებითითერაპიათირკმლისმძიმეუკმარისობისმქონეპაციენტებში, 12 კვირიანიპლაცებო-კონტროლირებადიმონაცემები (სტაბილურიფონი) და 40 კვირიანიპლაცებო-კონტროლირებადიგაფართოება (რეგულირებადიფონი)

ლინაგლიპტინის ეფექტურობა და უსაფრთხოება ასევე შეფასებული იყო ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პაციენტებში თირკმელების მძიმე უკმარისობით, ორმაგად ბრმა კვლევაში პლაცებოსთან შედარებით, 12 კვირის ხანგრძლივობით, რომლის დროსაც ფონური გლიკემიური თერაპია სტაბილური იყო. პაციენტების უმეტესობა (80.5%) იღებდა ინსულინს, როგორც ფონური თერაპიის სახით, ცალკე ან სხვა ორალურ ანტიდიაბეტურ საშუალებებთან ერთად, როგორიცაა სულფონილშარდოვანა, გლინიდი და პიოგლიტაზონი. იყო შემდგომი 40-კვირიანი მკურნალობის პერიოდი, რომლის დროსაც ნებადართული იყო დოზის კორექცია ანტიდიაბეტური ფონური თერაპიის დროს.

ლინაგლიპტინმა მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება მოახდინა HbA1c-ში (-0.59% ცვლილება პლაცებოსთან შედარებით 12 კვირის შემდეგ), საშუალო საბაზისო HbA1c-დან 8.2%. დაფიქსირებული განსხვავება HbA1c-ში პლაცებოსთან შედარებით იყო - 0.72% 52 კვირის შემდეგ.

სხეულის წონა მნიშვნელოვნად არ განსხვავდებოდა ჯგუფებს შორის. ჰიპოგლიკემიის დაფიქსირებული სიხშირე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ლინაგლიპტინით, უფრო მაღალი იყო, ვიდრე პლაცებოს გამოყენებისას, უსიმპტომო ჰიპოგლიკემიური მოვლენების გაზრდის გამო. არ იყო განსხვავება ჯგუფებს შორის მძიმე ჰიპოგლიკემიური მოვლენების დროს.

ლინაგლიპტინი, როგორცდამატებითითერაპიახანდაზმულებში (ასაკი ≥ 70 წელი) ტიპი 2 დიაბეტით

ლინაგლიპტინის ეფექტურობა და უსაფრთხოება ტიპი 2 დიაბეტით დაავადებულ ხანდაზმულებში (ასაკი ≥ 70 წელი) შეფასებული იყო 24 კვირის ხანგრძლივობის ორმაგად ბრმა კვლევაში. პაციენტები იღებდნენ მეტფორმინს და/ან სულფონილშარდოვანას და/ან ინსულინს ფონური თერაპიის სახით. ფონური ანტიდიაბეტური მედიკამენტების დოზები შენარჩუნებული იყო სტაბილურად პირველი 12 კვირის განმავლობაში, რის შემდეგაც ნებადართული იყო კორექტირება. ლინაგლიპტინმა მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება მოახდინა HbA1c-ში (-0.64% ცვლილება პლაცებოსთან შედარებით 24 კვირის შემდეგ), საშუალო საბაზისო HbA1c-დან 7.8%. ლინაგლიპტინმა ასევე აჩვენა მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება პლაზმის გლუკოზის დონეზე უზმოზე (FPG) პლაცებოსთან შედარებით. სხეულის წონა მნიშვნელოვნად არ განსხვავდებოდა ჯგუფებს შორის.

ლინაგლიპტინისგულ-სისხლძარღვთადათირკმლისუსაფრთხოებისკვლევა (CARMELINA)

CARMELINA იყო რანდომიზებული კვლევა 6979 პაციენტში, ტიპი 2 დიაბეტით გაზრდილი CV რისკით, რაც დადასტურებულია დადგენილი მაკროვასკულარული ან თირკმლის დაავადების ანამნეზით, რომლებიც მკურნალობდნენ ლინაგლიპტინით 5 მგ (3494) ან პლაცებოთი (3485) დამატებული მკურნალობის სტანდარტზე, რომელიც მიზნად ისახავს რეგიონალურ სტანდარტებს- HbA1c, CV რისკის ფაქტორების და თირკმლის დაავადებისთვის. საკვლევი პოპულაცია მოიცავდა 1211 (17.4%) ≥ 75 წლის პაციენტს და თირკმლის უკმარისობით დაავადებულ 4348 (62.3%) პაციენტს. მოსახლეობის დაახლოებით 19%-ს ჰქონდა eGFR ≥45-დან 2-მდე, მოსახლეობის 28%-ს ჰქონდა eGFR ≥30-დან 2-მდე და 15%-ს ჰქონდა eGFR 2. საშუალო HbA1c საწყის ეტაპზე იყო 8.0%.

კვლევა შემუშავებული იყო არა ნაკლები მნიშვნელობის დემონსტრირებისთვის პირველადი გულ-სისხლძარღვთა ენდპოინტისთვის, რომელიც იყო გულ-სისხლძარღვთა მიზეზით სიკვდილის პირველი შემთხვევის ან მიოკარდიუმის არალეტალური ინფარქტის (MI) ან არალეტალური ინსულტის (3P-MACE) კომპოზიტი. თირკმლის კომპოზიტური ენდპოინტი განისაზღვრა, როგორც თირკმლის მიზეზით სიკვდილი ან თირკმელების მდგრადი ბოლო სტადიის დაავადება ან eGFR-ს მდგრადი შემცირება 40%-ით ან მეტად.

2.2 წლის მედიანური დაკვირვების შემდეგ, ლინაგლიპტინი, როდესაც დაემატა ჩვეულ მკურნალობას, არ ზრდიდა გულ-სისხლძარღვთა ძირითადი გვერდითი მოვლენების ან თირკმელების შედეგების განვითარების რისკს. არ იყო გაზრდილი რისკი გულის უკმარისობის მიზეზით ჰოსპიტალიზაციისას, რაც იყო დამატებითი შეფასებული ეენდპოინტი, რომელიც შეინიშნებოდა ჩვეულებრივ მკურნალობასთან შედარებით ლინაგლიპტინის გარეშე ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პაციენტებში (იხ. ცხრილი 2).

ცხრილი 2: კარდიოვასკულარული და თირკმლის შედეგები მკურნალობის ჯგუფის მიხედვით CARMELINA კვლევაში

** ტესტი არანაკლები უპირატესობისთვის იმის დემონსტრირებისთვის, რომ 95% CI-ის ზედა ზღვარი საფრთხის კოეფიციენტისთვის არის 1.3-ზე ნაკლები.

ESRD: თირკმლის ტერმინალური სტადიის დაავადება

ალბუმინურიის პროგრესირების ანალიზებში (ცვლილება ნორმოალბუმინურიიდან მიკრო- ან მაკროალბუმინურიაზე, ან მიკროალბუმინურიიდან მაკროალბუმინურიაზე) სავარაუდო საშიშროების თანაფარდობა იყო 0,86 (95% CI 0,78-0,95) ლინაგლიპტინისთვის პლაცებოსთან შედარებით.

ლინაგლიპტინისგულ-სისხლძარღვთაუსაფრთხოებისკვლევა (CAROLINA)

CAROLINA იყო რანდომიზებული კვლევა 6033 პაციენტში ადრეული ტიპის 2 დიაბეტით და გაზრდილი CV რისკით ან დადგენილი გართულებებით, რომლებიც მკურნალობდნენ ლინაგლიპტინით 5 მგ (3023) ან გლიმეპირიდით 1-4 მგ (3010)რაც დამატებული იყო მკურნალობის სტანდარტში (მათ შორის, მეტფორმინის ფონური თერაპია პაციენტთა 83%) მიზნად ისახავს HbA1c და CV რისკ-ფაქტორების რეგიონალურ სტანდარტებს. საკვლევი პოპულაციის საშუალო ასაკი იყო 64 წელი და მოიცავდა 2030 (34%) პაციენტს ≥ 70 წლის ასაკში. საკვლევი პოპულაცია მოიცავდა 2089 (35%) პაციენტს გულ-სისხლძარღვთა დაავადებით და 1130 (19%) თირკმლის უკმარისობით eGFR < 60მლ/წთ/1.73მ² საწყის ეტაპზე. საშუალო HbA1c საწყის ეტაპზე იყო 7.15%.

კვლევა შემუშავებული იყო არანაკლები უპირატესობის დემონსტრირებისთვის პირველადი გულ-სისხლძარღვთა ენდპოინტისთვის რომელიც იყო გულ-სისხლძარღვთა სიკვდილის პირველი შემთხვევის ან მიოკარდიუმის არალეტალური ინფარქტის (MI) ან არალეტალური ინსულტის (3P-MACE) კომპოზიტი.

6.25 წლის მედიანური დაკვირვების შემდეგ, ლინაგლიპტინი არ ზრდიდა გულ-სისხლძარღვთა ძირითადი გვერდითი მოვლენების რისკს (იხ. ცხრილი 3) გლიმეპირიდთან შედარებით. შედეგები თანმიმდევრული იყო პაციენტებისთვის, რომლებიც მკურნალობდნენ მეტფორმინით ან მის გარეშე.

ცხრილი3: ძირითადი გვერდითი კარდიოვასკულური მოვლენები (MACE) და სიკვდილიანობა მკურნალობის ჯგუფის მიხედვით CAROLINA კვლევაში

** ტესტი არანაკლები უპირატესობისთვის იმის დემონსტრირებისთვის, რომ 95% CI-ის ზედა ზღვარი საფრთხის კოეფიციენტისთვის არის 1.3-ზე ნაკლები.

მკურნალობის მთელი პერიოდის განმავლობაში (მკურნალობის საშუალო დრო 5.9 წელი) ზომიერი ან მძიმე ჰიპოგლიკემიის მქონე პაციენტების მაჩვენებელი იყო 6.5% ლინაგლიპტინზე 30.9% გლიმეპირიდზე, მძიმე ჰიპოგლიკემია დაფიქსირდა პაციენტების 0.3%-ში, რომლებიც იღებდნენ ლინაგლიპტინს გლიმეპირიდის 2.2%-ის წინააღმდეგ.

პედიატრული პოპულაცია

ევროპის მედიკამენტების სააგენტომ გადადო ლინაგლიპტინის კვლევების შედეგების წარდგენის ვალდებულება ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პედიატრიული პოპულაციის ერთ ან მეტ ქვეჯგუფში (იხ. პარაგრაფი 4.2 პედიატრიული გამოყენების შესახებ ინფორმაციისთვის).

5.8 ფარმაკოკინეტიკური მახასიათებლები

ლინაგლიპტინის ფარმაკოკინეტიკა ფართოდ იყო დახასიათებული ჯანმრთელ სუბიექტებში და პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ტიპი 2 დიაბეტი. ჯანმრთელ მოხალისეებში ან პაციენტებში 5 მგ დოზის პერორალური მიღების შემდეგ, ლინაგლიპტინი სწრაფად შეიწოვებოდა, მაქსიმალური პლაზმური კონცენტრაციია (საშუალო Tmax) მიიღწევა დოზის მიღებიდან 1,5 საათის შემდეგ.

ლინაგლიპტინის პლაზმური კონცენტრაცია მცირდება სამფაზურად ხანგრძლივი ტერმინალური ნახევარგამოყოფის პერიოდით (ლინაგლიპტინის ტერმინალური ნახევარგამოყოფის პერიოდი 100 საათზე მეტი), რაც ძირითადად დაკავშირებულია ლინაგლიპტინის გაჯერებულ, მჭიდრო შეკავშირებასთან DPP-4-თან და არ უწყობს ხელს სამკურნალო პროდუქტის დაგროვებას.

ლინაგლიპტინის დაგროვების ეფექტური ნახევარგამოყოფის პერიოდი, რომელიც განისაზღვრება 5 მგ ლინაგლიპტინის მრავალჯერადი დოზის პერორალური მიღებისას, არის დაახლოებით 12 საათი. ლინაგლიპტინის 5 მგ დღე-ღამეში ერთხელ მიღების შემდეგ, პლაზმაში წონასწორული კონცენტრაცია მიიღწევა მესამე დოზით. ლინაგლიპტინის პლაზმური AUC გაიზარდა დაახლოებით 33%-ით 5 მგ დოზების შემდეგ წონასწორულ მდგომარეობაში პირველ დოზასთან შედარებით. ლინაგლიპტინის AUC-ის ვარიაციის ინტრასუბიექტური და სუბიექტთაშორისი კოეფიციენტები იყო მცირე (12.6% და 28.5%, შესაბამისად). ლინაგლიპტინის DPP-4-თან კონცენტრაციაზე დამოკიდებული კავშირის გამო, ლინაგლიპტინის მთლიან ექსპოზიციაზე დაფუძნებული ფარმაკოკინეტიკა არ არის წრფივი; მართლაც, ლინაგლიპტინის მთლიანი პლაზმური AUC გაიზარდა დოზის პროპორციულად ნაკლებად, ხოლო შეუზღუდავი AUC იზრდება დოზის პროპორციულად. ლინაგლიპტინის ფარმაკოკინეტიკა ზოგადად მსგავსი იყო ჯანმრთელ სუბიექტებში და 2 ტიპის დიაბეტის მქონე პაციენტებში.

ზოგადი მახასიათებლები

აბსორბცია:

ლინაგლიპტინის აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა არის დაახლოებით 30%. ლინაგლიპტინთან ერთად მაღალცხიმიანი საკვების მიღებამ გაახანგრძლივა Cmax-ის მიღწევის დრო 2 საათით და შეამცირა Cmax 15%-ით, მაგრამ არანაირი გავლენა AUC 0-72 სთ-ზე არ დაფიქსირებულა. Cmax და Tmax ცვლილებების კლინიკურად მნიშვნელოვანი ეფექტი მოსალოდნელი არ არის; ამიტომ ლინაგლიპტინი შეიძლება დაინიშნოს საკვებთან ერთად ან მის გარეშე.

განაწილება:

ქსოვილთან შეკავშირების შედეგად, განაწილების საშუალო აშკარა მოცულობა წონასწორულ მდგომარეობაში ლინაგლიპტინის ერთჯერადი 5 მგ ინტრავენური დოზის შემდეგ ჯანმრთელ სუბიექტებში არის დაახლოებით 1110 ლიტრი, რაც მიუთითებს იმაზე, რომ ლინაგლიპტინი ფართოდ ნაწილდება ქსოვილებში. ლინაგლიპტინის პლაზმის ცილებთან შეკავშირება დამოკიდებულია კონცენტრაციაზე, მცირდება დაახლოებით 99%-დან 1 ნმოლ/ლ-ზე 75-89%-მდე ≥30 ნმოლ/ლ-ზე, რაც ასახავს DPP-4-თან შეკავშირების გაჯერებას ლინაგლიპტინის კონცენტრაციის გაზრდით. მაღალ კონცენტრაციებში, სადაც DPP-4 სრულად არის გაჯერებული, ლინაგლიპტინის 70-80% უკავშირდებოდა პლაზმის სხვა ცილებს, ვიდრე DPP-4, შესაბამისად 30-20% არ იყო დაკავშირებული პლაზმაში.

ბიოტრანსფორმაცია

[¹⁴C] ლინაგლიპტინის პერორალური 10 მგ დოზის შემდეგ, რადიოაქტიურობის დაახლოებით 5% გამოიყოფა შარდით. მეტაბოლიზმი დაქვემდებარებულ როლს ასრულებს ლინაგლიპტინის ელიმინაციაში. გამოვლინდა ერთი ძირითადი მეტაბოლიტი 13.3% ლინაგლიპტინის შედარებითი ექსპოზიციით წონასწორულ მდგომარეობაში, რომელიც აღმოჩნდა ფარმაკოლოგიურად არააქტიური და, შესაბამისად, არ უწყობს ხელს ლინაგლიპტინის პლაზმური DPP-4 ინჰიბიტორულ აქტივობას.

ელიმინაცია

ჯანმრთელ სუბიექტებში [¹⁴C] ლინაგლიპტინის პერორალური დოზის შეყვანის შემდეგ, შეყვანილი რადიოაქტიურობის დაახლოებით 85% გამოიყოფა განავლით (80%) ან შარდით (5%) დოზის მიღებიდან 4 დღის განმავლობაში. თირკმლის კლირენსი წონასწორულ მდგომარეობაში იყო დაახლოებით 70 მლ/წთ.

წრფივობა/არაწრფივობა:

ლინაგლიპტინის DPP-4-თან კონცენტრაციაზე დამოკიდებული შეკავშირების გამო, ლინაგლიპტინის მთლიან ექსპოზიციაზე დაფუძნებული ფარმაკოკინეტიკა არ არის წრფივი.

განსაკუთრებული პოპულაციები

თირკმლის დაზიანება:

ჩატარდა მრავალჯერადი, ღია ეტიკეტიანი კვლევა ლინაგლიპტინის (5 მგ დოზა) ფარმაკოკინეტიკის შესაფასებლად პაციენტებში თირკმელების ქრონიკული უკმარისობის სხვადასხვა ხარისხით, ნორმალურ ჯანმრთელ საკონტროლო სუბიექტებთან შედარებით. კვლევა მოიცავდა პაციენტებს თირკმლის უკმარისობით, კლასიფიცირებულს კრეატინინის კლირენსის საფუძველზე, როგორც მსუბუქი (50-დან

კრეატინინის კლირენსი გაზომილი იყო შარდში კრეატინინის კლირენსის 24-საათიანი გაზომვებით ან შეფასდა შრატის კრეატინინის საფუძველზე Cockcroft-Gault ფორმულით

CrCl = (140 – ასაკი) x წონა/72 x შრატის კრეატინინი [x 0.85 ქალებისთვის].

სადაც ასაკი არის წლები, წონა კგ-ში და შრატის კრეატინინი არის მგ/დლ.

წონასწორული მდგომარეობის პირობებში, ლინაგლიპტინის ექსპოზიცია პაციენტებში თირკმლის მსუბუქი უკმარისობით შედარებული იყო ჯანმრთელ სუბიექტებთან. თირკმლის ზომიერი უკმარისობის დროს, კონტროლთან შედარებით დაფიქსირდა ექსპოზიციის ზომიერი ზრდა დაახლოებით 1,7-ჯერ. მძიმე RI-ის მქონე T2DM პაციენტებში ექსპოზიცია გაიზარდა დაახლოებით 1.4-ჯერ, ვიდრე T2DM პაციენტებში თირკმელების ნორმალური ფუნქციით. წონასწორული მდგომარეობის პროგნოზები ლინაგლიპტინის AUC-ს შესახებ ESRD-ის მქონე პაციენტებში მიუთითებდა შედარებად ექსპოზიციაზე თირკმელების ზომიერი ან მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებთან. გარდა ამისა, მოსალოდნელი არ არის, რომ ლინაგლიპტინი გამოიყოფა თერაპიულად მნიშვნელოვანი ხარისხით ჰემოდიალიზით ან პერიტონეალური დიალიზით. ამიტომ, ლინაგლიპტინის დოზის კორექცია საჭირო არ არის პაციენტებში თირკმლის უკმარისობის ნებისმიერი ხარისხით.

ღვიძლის დაზიანება:

არადიაბეტურ პაციენტებში ღვიძლის მსუბუქი ზომიერი და მძიმე უკმარისობით (Child-Pugh კლასიფიკაციის მიხედვით), ლინაგლიპტინის საშუალო AUC და Cmax მსგავსი იყო ჯანსაღი შესატყვისი საკონტროლო ჯგუფებისთვის ლინაგლიპტინის მრავალჯერადი 5 მგ დოზების მიღების შემდეგ. ლინაგლიპტინის დოზის კორექცია არ არის შემოთავაზებული შაქრიანი დიაბეტის მქონე პაციენტებისთვის ღვიძლის მსუბუქი, საშუალო ან მძიმე უკმარისობით.

სხეულის მასის ინდექსი (BMI):

დოზის კორექცია საჭირო არ არის BMI-ზე დაყრდნობით. BMI-ს არ ჰქონდა კლინიკურად მნიშვნელოვანი ეფექტი ლინაგლიპტინის ფარმაკოკინეტიკაზე I ფაზის და ფაზის პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის საფუძველზე.

II მონაცემები. კლინიკური კვლევები მარკეტინგის ავტორიზაციამდე ჩატარებული იყო BMI-მდე, რომელიც უდრის 40 კგ/მ²-ს.

სქესი:

სქესის მიხედვით დოზის კორექცია საჭირო არ არის. სქესს არ ჰქონდა კლინიკურად მნიშვნელოვანი გავლენა ლინაგლიპტინის ფარმაკოკინეტიკაზე I და II ფაზის მონაცემების პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის საფუძველზე.

ხანდაზმული:

დოზის კორექცია არ არის საჭირო 80 წლამდე ასაკის მიხედვით, რადგან ასაკს არ ჰქონდა კლინიკურად მნიშვნელოვანი გავლენა ლინაგლიპტინის ფარმაკოკინეტიკაზე I და II ფაზის მონაცემების პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის საფუძველზე. ხანდაზმულ სუბიექტებს (65-დან 80 წლამდე, ყველაზე ხანდაზმული პაციენტი იყო 78 წლის) ჰქონდათ ლინაგლიპტინის შედარებადი პლაზმური კონცენტრაცია ახალგაზრდა სუბიექტებთან შედარებით.

პედიატრული პოპულაცია:

პედიატრიულ მე-2 ფაზის კვლევამ შეისწავლა 1 მგ და 5 მგ ლინაგლიპტინის ფარმაკოკინეტიკა და ფარმაკოდინამიკა ბავშვებში და მოზარდებში ≥10-დან

რასა:

რასის მიხედვით დოზის კორექცია საჭირო არ არის. რასას არ ჰქონდა აშკარა გავლენა ლინაგლიპტინის პლაზმურ კონცენტრაციაზე, ხელმისაწვდომი ფარმაკოკინეტიკური მონაცემების კომპოზიტური ანალიზის საფუძველზე, მათ შორის კავკასიური, ესპანური, აფრიკული და აზიური წარმოშობის პაციენტებში. გარდა ამისა, ლინაგლიპტინის ფარმაკოკინეტიკური მახასიათებლები მსგავსი იყო I ფაზის გამოკვლევებში იაპონელ, ჩინელ და კავკასიელ ჯანმრთელ მოხალისეებში.

5.9 პრეკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები:

ღვიძლი, თირკმელები და კუჭ-ნაწლავის ტრაქტი თაგვებში და ვირთხებში ტოქსიკურობის მთავარი სამიზნე ორგანოა ლინაგლიპტინის განმეორებითი დოზების მოქმედებისას, რომელიც 300-ჯერ აღემატება ადამიანისას. ვირთაგვებში რეპროდუქციულ ორგანოებზე, ფარისებრ ჯირკვალზე და ლიმფოიდურ ორგანოებზე ზემოქმედება დაფიქსირდა ადამიანის 1500-ჯერ მაღალი დოზის ზემოქმედებით. ძლიერი ფსევდო-ალერგიული რეაქციები დაფიქსირდა ძაღლებში საშუალო დოზებით, რაც მეორადად იწვევდა გულ-სისხლძარღვთა ცვლილებებს, რომლებიც მიჩნეული იყო ძაღლისთვის სპეციფიკურად. ღვიძლი, თირკმელები, კუჭი, რეპროდუქციული ორგანოები, თიმუსი, ელენთა და ლიმფური კვანძები იყო ტოქსიურობის სამიზნე ორგანოები Cynomolgus მაიმუნებში ადამიანის დოზაზე 450-ჯერ მეტის ზემოქმედებით. ადამიანის დოზის 100-ჯერ მეტის მიღების დროს, კუჭის გაღიზიანება ამ მაიმუნებში მთავარი აღმოჩენა იყო.

ლინაგლიპტინი და მისი მთავარი მეტაბოლიტი არ აჩვენებდნენ გენოტოქსიურ პოტენციალს.

პერორალური 2-წლიანი კანცეროგენობის კვლევებმა ვირთხებსა და თაგვებში არ გამოვლინდა კანცეროგენობის მტკიცებულება ვირთხებში ან მამრ თაგვებში. ავთვისებიანი ლიმფომების მნიშვნელოვნად მაღალი სიხშირე აღინიშნა მხოლოდ მდედრ თაგვებში ყველაზე მაღალი დოზით (ადამიანზე ზემოქმედებაზე 200-ჯერ მეტი) არ ითვლება რელევანტურად ადამიანებისთვის (ახსნა: მკურნალობას არ უკავშირდება, მაგრამ ძალიან ცვალებადი ფონური სიხშირის გამო). ამ კვლევების საფუძველზე არ არსებობს შეშფოთება ადამიანებში კანცეროგენურობაზე.

NOAEL ვირთაგვებში ფერტილობის, ემბრიონის ადრეული განვითარებისა და ტერატოგენურობისთვის მიღებული იყო ადამიანისთვის >900-ჯერ მეტი დოზის ექსპოზიციისას. NOAEL დედის, ემბრიონ-ნაყოფის და შთამომავლობის ტოქსიკურობისთვის ვირთხებში იყო ადამიანის ექსპოზიციაზე 49-ჯერ მეტი.

არ დაფიქსირებულა ტერატოგენული ეფექტები კურდღლებზე ადამიანზე >1000-ჯერ მეტი ექსპოზიციის დროს. NOAEL ადამიანის ექსპოზიციაზე 78-ჯერ მეტი დონისას მიღებული იყო ემბრიონ-ნაყოფის ტოქსიკურობისთვის კურდღლებში, ხოლო დედის ტოქსიკურობისთვის NOAEL იყო ადამიანის ექსპოზიციაზე 2.1-ჯერ მეტი. ამიტომ, ნაკლებად სავარაუდოა, რომ ლინაგლიპტინი იმოქმედებს რეპროდუქციაზე ადამიანებში თერაპიული ზემოქმედების დროს..

6. ფარმაცევტული მახასიათებლები

6.7 შემავსებლების ჩამონათვალი

მანიტოლი

პრეჟელატინირებული სახამებელი

კოპოვიდონი მაგნიუმის სტეარატი

ოპადრაი 02F240047 ვარდისფერი [ჰიდროქსიპროპილ მეთილცელულოზა (E464), ტიტანის დიოქსიდი (E171), ტალკი (E553b), მაკროგოლი / PEG (E1521), რკინის წითელი ოქსიდი (E172)]

6.8 შეუთავსებლობა

უცნობია

6.9 შენახვის ვადა

24 თვე

6.10 განსაკუთრებული უსაფრთხოების ზომები შენახვისთვის

შეინახეთ 25°C-ზე დაბალ, ოთახის ტემპერატურაზე.

6.11 კონტეინერის აღწერა და შემადგენლობა

შეიცავს 30 აპკიანი გასრით დაფარულ ტაბლეტს ალუმინის ფოლგა-ალუმინის ფოლგა ბლისტერულ შეფუთვაში.

6.12 განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები განადგურებისთვის

განსაკუთრებული მოთხოვნა არ არის.

გამოუყენებელი პროდუქტები ან ნარჩენები უნდა განადგურდეს „ნარჩენების მართვის რეგულაციის“ დებულებების შესაბამისად.

არ გადააგდოთ ვადაგასული ან გამოუყენებელი მედიკამენტები! გადაეცით გარემოს დაცვისა და ურბანიზაციის სამინისტროს მიერ განსაზღვრულ საკოლექციო სისტემას.

გაცემის წესი:

7. ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი -II , გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით

8. სავაჭრო ლიცენზიის მფლობელი

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mahallesi Eski Büyükdere Cad.

No:4 34467

Maslak / Sarıyer/ İstanbul/Türkiye

ტელ: 0212 366 84 00

ფაქსი: 0212 276 20 20

9. სარეგისტრაციო ნომერი(ები)

10. პირველი რეგისტრაციის/ხელახალი რეგისტრაციის თარიღი

პირველი რეგისტრაციის თარიღი:

ხელახალი რეგისტრაციის თარიღი:

11. ტექსტის გადახედვის თარიღი