როქსაბანი დენკი 20მგ #28ტ

Name: როქსაბანი დენკი 20მგ #28ტ
SKU: 161565
Price: 58.00 GEL
Availability: InStock

58.00 ლარი

ფარმაკოლოგიური ჯგუფი: ანტითრომბოზული და შედედების საწინააღმდეგო საშუალებები

ქვეყანა: მალტა

მწარმოებელი: კომბინო ფარმ

ჯენერიკი - შეადარეთ ანალოგები: რივაროქსაბანი

გაცემის ფორმა: II ჯგუფი რეცეპტული

კოდი: 161565

გააზიარე:

შეუკვეთე

ანოტაცია
სად შევიძინო

პროდუქტის საერთო მახასიათებლების შეჯამება

1. სამკურნალო საშუალების დასახელება

როქსაბან დენკ 15 მგ

როქსაბან დენკ 20 მგ

2. ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

აქტიური ნივთიერება: რივაროქსაბანი

როქსაბან დენკ 15 მგ

თითოეული აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი შეიცავს 15 მგ რივაროქსაბანს.

ცნობილი ეფექტის მქონე დამხმარე ნივთიერება: თითოეული აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი შეიცავს 25.40 მგ ლაქტოზას მონოჰიდრატს და 1 მმოლ–ზე ნაკლებ ნატრიუმს (23 მგ).

როქსაბან დენკ 20 მგ

თითოეული აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი შეიცავს 20 მგ რივაროქსაბანს.

ცნობილი ეფექტის მქონე დამხმარე ნივთიერება: თითოეული აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი შეიცავს 22.90 მგ ლაქტოზას მონოჰიდრატს და 1 მმოლ–ზე ნაკლებ ნატრიუმს (23 მგ).

დამხმარე ნივთიერებების სრული ჩამონათვალი, იხილეთ პუნქტში 6.1.

3. ფარმაცევტული ფორმა

აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი

როქსაბან დენკ 15 მგ

წითელი, მრგვალი ფორმის ორმხრივამოზნექილი, აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები ჭდით ‘’II’’ ერთ მხარეს.

როქსაბან დენკ 20 მგ

მოწითალო-ყავისფერი, მრგვალი ფორმის ორმხრივამოზნექილი, აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები.

4. კლინიკური მახასიათებლები

4.1 თერაპიული ჩვენებები

მოზრდილები

ინსულტის და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკა მოზრდილ პაციენტებში, არასარქვლოვანი წინაგულების ფიბრილაციის მქონე ერთი ან მეტი რისკ-ფაქტორით, როგორიცაა გულის შეგუბებითი უკმარისობა, ჰიპერტენზია, 75 წელზე უფროსი ასაკის, შაქრიანი დიაბეტი, ანამნეზში ინსულტი ან გარდამავალი იშემიური შეტევა.

ღრმა ვენების თრომბოზის (DVT) და ფილტვის ემბოლიის (PE) მკურნალობა და DVT-ს და PE-ს რეციდივის პროფილაქტიკა მოზრდილებში. (იხ. პუნქტი 4.4 ჰემოდინამიკურად არასტაბილური PE-ს მქონე პაციენტებისთვის).

პედიატრიული მოსახლეობა

ვენური თრომბოემბოლიის (VTE) მკურნალობა და VTE რეციდივის პრევენცია 18 წლამდე ასაკის ბავშვებსა და მოზარდებში, რომელთა წონაც აღემატება 30 კგ-ს, პარენტერალური ანტიკოაგულაციური მკურნალობის დაწყებიდან სულ მცირე 5 დღის შემდეგ.

4.2 დოზირება და მიღების წესი

დოზირება

ინსულტისა და სისტემური ემბოლიის პრევენცია მოზრდილებში

რეკომენდებული დოზა არის 20 მგ დღეში ერთხელ, რომელიც ასევე არის რეკომენდებული მაქსიმალური დოზა.

როქსაბან დენკით თერაპია უნდა გაგრძელდეს ხანგრძლივად იმ შემთხვევაში, თუ ინსულტის და სისტემური ემბოლიის პრევენციის სარგებელი აღემატება სისხლდენის რისკს (იხ. პუნქტი 4.4).

დოზის გამოტოვების შემთხვევაში, პაციენტმა დაუყოვნებლივ უნდა მიიღოს როქსაბან დენკი და შემდეგ გააგრძელოს მიღება დღეში ერთხელ, როგორც მანამდე. არ შეიძლება გაორმაგებული დოზის მიღება იმავე დღეს, გამოტოვებული დოზის ასანაზღაურებლად.

ღრმა ვენების თრომბოზის (DVT) და ფილტვის არტერიის თრომბოემბოლიის (PE) მკურნალობა, აგრეთვე მორეციდივე DVT-ს და PE-ს პრევენცია მოზრდილებში.

რეკომენდებული დოზა მწვავე ღრმა ვენების თრომბოზის (DVT) და ფილტვების ემბოლიის (PE) საწყისი მკურნალობისთვის არის 15 მგ ორჯერ დღეში პირველი სამი კვირის განმავლობაში, რასაც მოჰყვება 20 მგ დღეში ერთხელ, თერაპიის გასაგრძელებლად და განმეორებითი DVT-ს და PE-ს თავიდან ასაცილებლად.

მოკლევადიანი თერაპია (მინიმუმ 3 თვე) განხილული უნდა იქნას ღრმა ვენების თრომბოზის და ფილტვის არტერიის თრომბოემბოლიის მქონე პაციენტებში, რომლებიც გამოწვეულია დიდი გარდამავალი რისკ-ფაქტორებით (მაგალითად, ბოლო პერიოდში განხორციელებული ვრცელი ოპერაციული ჩარევით ან მიღებული ტრავმით). უფრო ხანგრძლივი თერაპია უნდა განიხილებოდეს პროვოცირებული DVT-ს ან PE-ს მქონე იმ პაციენტებში, რომლებსაც არ ჰქონიათ დიდი გარდამავალი რისკ-ფაქტორები, ასევე არაპროვოცირებულ DVT ან PE, ან მორეციდივე DVT ან PE ანამნეზთან.

DVT-ს და PE-ს რეციდივის გახანგრძლივებული პროფილაქტიკის შესახებ ჩვენების არსებობის

შემთხვევაში (DVT-ს ან PE-ს მინიმუმ 6 თვის განმავლობაში მკურნალობის შემდეგ), რეკომენდებული დოზა შეადგენს 10 მგ-ს დღეში ერთხელ. პაციენტებში, რომელთაც აღენიშნებათ ღრმა ვენების თრომბოზის ან ფილტვის არტერიის თრომბოემბოლიის რეციდივის მაღალი რისკი, როგორიცაა სხვა თანმდევი დაავადებების გართულება ან DVT-ს ან PE-ს რეციდივების არსებობა რივაროქსაბანის გახანგრძლივებული თერაპიის ფონზე პროფილაქტიკური დოზით 10 მგ დღეში ერთხელ, განხილული უნდა იქნას რივაროქსაბანის მიღება დოზით 20 მგ დღეში ერთხელ.

მკურნალობის ხანგრძლივობა და დოზა ინდივიდუალურად უნდა შეირჩეს მკურნალობის სარგებელის და სისხლდენის რისკის თანაფარდობის საფუძვლიანი შეფასების შემდეგ (იხ. ნაწილი 4.4).

	დროის ხანგრძლივობა	დოზირების ცხრილი	მთლიანი სადღეღამისო დოზა
განმეორებითი ღვთ-ს და ფათე-ს მკურნალობა და პროფილაქტიკა	1-21 დღე	15 მგ დღეში ორჯერ	30 მგ
განმეორებითი ღვთ-ს და ფათე-ს მკურნალობა და პროფილაქტიკა	22-ე დღის შემდეგ	20 მგ დღეში ერთხელ	20 მგ
განმეორებითი ღვთ-ს და ფათეს პროფილაქტიკა	სულ მცირე 6 თვიანი თერაპიის დასრულების შემდეგ DVT ან PE-სთვის	10 მგ დღეში ერთხელ ან 20 მგ დღეში ერთხელ	10 მგ ან 20 მგ

თუ მორიგი დოზის მიღება გამოტოვებულია 15 მგ დოზის დღეში ორჯერ მიღების დროს (მკურნალობის 1-21 დღე), პაციენტმა დაუყოვნებლივ უნდა მიიღოს რივაროქსაბანი იმისათვის, რომ უზრუნველყოს ორგანიზმისთვის 30 მგ სადღეღამისო დოზის მიწოდება. ამისათვის შეიძლება მიღებულ იქნას ერთდროულად 2 ტაბლეტი 15 მგ დოზით. მომდევნო დღეს უნდა გაგრძელდეს პრეპარატის რეგულარული მიღება 15 მგ დოზით დღეში 2-ჯერ, რეკომენდებული რეჟიმის შესაბამისად.

პრეპარატის დღეში ერთჯერ მიღებისას დოზის გამოტოვების შემთხვევაში, პაციენტმა დაუყოვნებლივ უნდა მიიღოს რივაროქსაბანი და გააგრძელოს მეორე დღეს დღეში ერთხელ მიღება, როგორც რეკომენდებულია. არ შეიძლება მისაღები დოზის გაორმაგება, გამოტოვებული დოზის სანაცვლოდ.

VTE-ის მკურნალობა და VTE-ის რეციდივის პროფილაქტიკა ბავშვებსა და მოზარდებში

რივაროქსაბანით მკურნალობა 18 წლამდე ასაკის ბავშვებსა და მოზარდებში უნდა დაიწყოს პარენტერალური ანტიკოაგულაციური მკურნალობის დაწყებიდან სულ მცირე 5 დღის შემდეგ (იხ. ნაწილი 5.1).

დოზა ბავშვებისა და მოზარდებისთვის გამოითვლება სხეულის წონის მიხედვით.

50 კგ და მეტი სხეულის წონა: რეკომენდებული დოზაა 20 მგ რივაროქსაბანი დღეში ერთხელ, რაც არის მაქსიმალური დღიური დოზა.

30-დან 50 კგ-მდე სხეულის წონა: რეკომენდებული დოზაა 15 მგ რივაროქსაბანი დღეში ერთხელ, რაც არის მაქსიმალური დღიური დოზა.

30 კგ-ზე ნაკლები სხეულის წონის მქონე პაციენტებისთვის, ხელმისაწვდომია სხვა ფარმაცევტული ფორმები და მოქმედების ძალა.

საჭიროა ბავშვის წონის მონიტორინგი და დოზის რეგულარული გადამოწმება. ეს არის თერაპიული დოზის შენარჩუნების უზრუნველსაყოფად. დოზის კორექცია უნდა განხორციელდეს მხოლოდ სხეულის წონის ცვლილებების საფუძველზე.

ბავშვებსა და მოზარდებში მკურნალობა უნდა გაგრძელდეს სულ მცირე 3 თვე. კლინიკურად საჭიროების შემთხვევაში, მკურნალობა შეიძლება გაგრძელდეს 12 თვემდე. ბავშვებში მონაცემები არ არის ხელმისაწვდომი დოზის შემცირების შესახებ, 6 თვის მკურნალობის შემდეგ. თერაპიის გაგრძელების სარგებელი-რისკი, 3 თვის შემდეგ, უნდა შეფასდეს ინდივიდუალურად განმეორებითი თრომბოზის რისკის გათვალისწინებით, სისხლდენის პოტენციური რისკის წინააღმდეგ.

დოზის გამოტოვების შემთხვევაში, გამოტოვებული დოზა მიიღება რაც შეიძლება მალე, მაგრამ მხოლოდ იმავე დღეს. თუ ეს შეუძლებელია, პაციენტმა უნდა გამოტოვოს დოზა და გააგრძელოს

შემდგომი დოზით, დანიშნულებისამებრ. პაციენტმა არ უნდა მიიღოს გაორმაგებული დოზა გამოტოვებულის სანაცვლოდ.

K ვიტამინის ანტაგონისტი (VKA)-დან გადასვლა რივაროქსაბანზე

ინსულტის და სისტემური ემბოლიის პრევენცია:

უნდა შეწყდეს VKA მკურნალობა და დაიწყოს რივაროქსაბანით თერაპია, როდესაც საერთაშორისო ნორმალიზებული თანაფარდობა არის (INR) < 3.0.

DVT, PE მკურნალობა და რეციდივის პროფილაქტიკა მოზრდილებში და VTE მკურნალობა და რეციდივის პროფილაქტიკა პედიატრიულ პაციენტებში:

უნდა შეწყდეს VKA მკურნალობა და დაიწყოს რივაროქსაბანით თერაპია, როდესაც საერთაშორისო ნორმალიზებული თანაფარდობა იქნება (INR) < 2.5.

პაციენტების VKA-დან რივაროქსაბანზე გადასვლისას, საერთაშორისო ნორმალიზებული თანაფარდობის (INR) მაჩვენებლები იქნება არასწორად გაზრდილი რივაროქსაბანის მიღების შემდეგ. INR არ არის რელევანატური რივაროქსაბანის ანტიკოაგულაციური აქტივობის გასაზომად და აქედან გამომდინარე, არ უნდა იქნას გამოყენებული ამ მიზნით (იხ. ნაწილი 4.5).

რივაროქსაბანიდან გადასვლა K ვიტამინის ანტაგონისტზე (VKA)

რივაროქსაბანიდან K ვიტამინის ანტაგონისტებზე (VKA) გადასვლისას, არსებობს არასაკმარისი ანტიკოაგულაციური ეფექტის ალბათობა. ამასთან დაკავშირებით, აუცილებელია უზრუნველყოფილი იქნას უწყვეტი საკმარისი ანტიკოაგულაციური ეფექტი ნებისმიერ სხვა ანტიკოაგულანტზე გადასვლის დროს. უნდა აღინიშნოს, რომ რივაროქსაბანმა შეიძლება ხელი შეუწყოს სნშ–ის გაზრდას.

რივაროქსაბანიდან K ვიტამინის ანტაგონისტებზე (VKA) გადასვლისას, უნდა იქნას მიღებული ერთდროულად K ვიტამინის ანტაგონისტებთან მანამდე, სანამ საერთაშორისო ნორმალიზებული შეფარდება ≥2.0. მაჩვენებელს არ მიაღწევს. გარდამავალი პერიოდის პირველი ორი დღის განმავლობაში გამოყენებული უნდა იქნას K ვიტამინის ანტაგონისტების სტანდარტული საწყისი დოზა, რასაც მოჰყვება VKA-ს დოზის კორექცია სნშ-ის მაჩვენებლის საფუძველზე. რივაროქსაბანის და K ვიტამინის ანტაგონისტების ერთდროული მიღების დროს, სნშ უნდა განისაზღვროს წინა დოზის მიღებიდან არაუადრეს 24 საათის შემდეგ და რივაროქსაბანის შემდეგი დოზის მიღებამდე. რივაროქსაბანის მიღების შეწყვეტის შემდეგ, INR ტესტირება შეიძლება ჩატარდეს ბოლო დოზის მიღებიდან მინიმუმ 24 საათის შემდეგ (იხ. პუნქტები 4.5 და 5.2).

პედიატრიული პაციენტები:

ბავშვებმა, რომლებიც გადადიან რივაროქსაბანიდან VKA-ზე, უნდა გააგრძელონ რივაროქსაბანი VKA-ის პირველი დოზის მიღებიდან 48 საათის განმავლობაში. ერთდროული მიღებიდან 2 დღის შემდეგ, INR უნდა იქნას მიღებული როვაროქსაბანის შემდეგი დაგეგმილი დოზის მიღებამდე. რივაროქსაბანისა და VKA-ის კომბინირებული თერაპია რეკომენდებულია მანამ, სანამ INR არ იქნება > 2.0. რივაროქსაბანის შეწყვეტის შემდეგ, INR ტესტირება შეიძლება ჩატარდეს საიმედოდ ბოლო დოზიდან 24 საათის შემდეგ (იხ. ზემოთ და პუნქტი 4.5).

პარენტერალური ანტიკოაგულანტებიდან გადასვლა რივაროქსაბანზე

მოზრდილ და პედიატრიულ პაციენტებში, რომლებიც იღებენ პარენტერალურ ანტიკოაგულანტებს, უნდა შეწყდეს პარენტერალური ანტიკოაგულანტის მიღება და დაიწყოს რივაროქსაბანის მიღება პარენტერალური პრეპარატის (მაგალითად, დაბალმოლეკულური ჰეპარინის) მომდევნო დაგეგმილ შეყვანამდე 0-2 საათით ადრე ან პარენტერალური პრეპარატის უწყვეტი შეყვანის შეწყვეტის მომენტში (მაგალითად, არაფრაქციული ჰეპარინის ინტრავენური შეყვანის).

რივაროქსაბანიდან გადასვლა პარენტერალურ ანტიკოაგულანტებზე

წყდება რივაროქსაბანი და პაციენტს მიეცემა პარენტერული ანტიკოაგულანტის პირველი დოზა იმ დროს, როცა მიიღება რივაროქსაბანის მომდევნო დოზა.

განსაკუთრებული პოპულაციები

თირკმლის უკმარისობა

მოზრდილები:

შეზღუდული კლინიკური მონაცემები თირკმლის მწვავე უკმარისობის მქონე პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი 15-29 მლ/წთ) მიუთითებს სისხლის პლაზმაში რივაროქსაბანის დონის მნიშვნელოვან ზრდაზე. ამიტომ, რივაროქსაბანი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული პაციენტების ამ ჯგუფში. ასევე მიღება არ არის რეკომენდებული პაციენტებში, რომელთა კრეატინინის კლირენსი შეადგენს <15 მლ/წთ (იხ. განყოფილება 4.4 და 5.2).

პაციენტებში, თირკმლის ზომიერი (კრეატინინის კლირენსი 30-49 მლ/წთ) ან მწვავე უკმარისობის დროს (კრეატინინის კლირენსი 15-29 მლ/წთ) გამოიყენება შემდეგი დოზირების რეკომენდაციები:

ინსულტისა და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკისთვის პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ არასარქვლოვანი წინაგულების ფიბრილაცია, რეკომენდებული დოზაა 15 მგ დღეში ერთხელ (იხ. პუნქტი 5.2).

ღრმა ვენების თრომბოზის (DVT) და ფილტვის არტერიის თრომბოემბოლიის (PE) სამკურნალოდ, აგრეთვე განმეორებითი DVT-ს და PE-ს პროფილაქტიკისთვის: პაციენტებმა უნდა მიიღონ 15 მგ დღეში ორჯერ, პირველი 3 კვირის განმავლობაში. შემდგომ, როდესაც რეკომენდებული დოზაა 20 მგ დღეში ერთხელ, უნდა განიხილებოდეს დოზის შემცირება 20 მგ-დან 15 მგ-მდე დღეში ერთხელ, როდესაც პაციენტში სისხლდენის სავარაუდო რისკი აჭარბებს განმეორებითი ღვთ-ის და ფათე-ს რისკს. 15 მგ-ის გამოყენების რეკომენდაცია დაფუძნებულია ფარმაკოკინეტიკურ მოდელირებაზე და არ არის შესწავლილი კლინიკურ პირობებში მოცემული მდგომარეობის დროს (იხ. პუნქტები 4.4, 5.1 და 5.2).

როცა რეკომენდებული დოზა არის 10 მგ დღეში ერთხელ, რეკომენდებული დოზის კორექცია არ არის საჭირო.

დოზის კორექცია საჭირო არ არის პაციენტებში თირკმლის მსუბუქი უკმარისობით (კრეატინინის კლირენსით 50-80 მლ/წთ) (იხ. განყოფილება 5.2).

პედიატრიული პოპულაცია:

თირკმლის მსუბუქი უკმარისობის მქონე ბავშვები და მოზარდები (გლომერულური ფილტრაციის მაჩვენებელი 50-80 მლ/წთ/1.73 მ²): დოზის კორექცია არ არის საჭირო, მოზრდილებში არსებული მონაცემებისა და პედიატრიულ პაციენტებში შეზღუდული მონაცემების საფუძველზე (იხ. პუნქტი 5.2).

თირკმლის ზომიერი ან მწვავე უკმარისობის მქონე ბავშვები და მოზარდები (გლომერულური ფილტრაციის მაჩვენებელი < 50 მლ/წთ/1.73 მ²): რივაროქსაბანი არ არის რეკომენდებული, ვინაიდან კლინიკური მონაცემები არ არის ხელმისაწვდომი (იხ. ნაწილი 4.4).

ღვიძლის უკმარისობა

რივაროქსაბანის გამოყენება უკუნაჩვენებია ღვიძლის დაავადებების მქონე პაციენტებში, რომელსაც თან ახლავს კოაგულოპათია და კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენის განვითარების რისკი, მათ შორის B და C კლასის ღვიძლის ციროზი ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციის მიხედვით (იხ. პუნქტები 4.3 და 5.2).

ღვიძლის უკმარისობის მქონე ბავშვებში კლინიკური მონაცემები არ არის ხელმისაწვდომი.

ხანდაზმული მოსახლეობა

არ საჭიროებს დოზის კორექციას (იხ. პუნქტი 5.2)

სხეულის წონა

არ საჭიროებს დოზის კორექციას მოზრდილებში (იხ. პუნქტი 5.2)

პედიატრიული პაციენტებისთვის დოზა განისაზღვრება სხეულის წონის მიხედვით.

სქესი

არ საჭიროებს დოზის კორექციას (იხ. პუნქტი 5.2)

პაციენტები, რომლებსაც უტარდებათ კარდიოვერსია

რივაროქსაბანი შეიძლება დაიწყოს და გაგრძელდეს პაციენტებში, რომლებსაც შეიძლება დასჭირდეთ კარდიოვერსია. ტრანსეზოფაგური ექოკარდიოგრამის (TEE) მართვადი კარდიოვერსიისთვი პაციენტებში, რომლებიც ადრე არ მკურნალობდნენ ანტიკოაგულანტებით, რივაროქსაბანის მკურნალობა უნდა დაიწყოს კარდიოვერსიამდე სულ მცირე 4 საათით ადრე, ადეკვატური ანტიკოაგულაციის უზრუნველსაყოფად (იხ. პუნტები 5.1 და 5.2). ყველა პაციენტისთვის, კარდიოვერსიამდე უნდა მოიძიონ დადასტურება, რომ პაციენტმა მიიღო რივაროქსაბანი დადგენილი წესით. მკურნალობის დაწყებისა და ხანგრძლივობის შესახებ გადაწყვეტილების მიღებისას, მხედველობაში უნდა იქნას მიღებული დადგენილი გაიდლაინური რეკომენდაციები ანტიკოაგულაციური მკურნალობისთვის პაციენტებში, რომლებსაც უტარდებათ კარდიოვერსია.

არასარქვლოვანი წინაგულების ფიბრილაციის მქონე პაციენტები, რომლებსაც უტარდებათ PCI (კანქვეშა კორონარული ჩარევა) სტენტის განთავსებით

15 მგ რივაროქსაბანის დღეში ერთხელ დოზის შემცირების შეზღუდული გამოცდილება არსებობს (ან 10 მგ რივაროქსაბანი დღეში ერთხელ თირკმლის ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებში [კრეატინინის კლირენსი 30-49 მლ/წთ]) P2Y12 ინჰიბიტორის დამატებით, მაქსიმუმ 12 თვის განმავლობაში, არასარქვლოვანი წინაგულების ფიბრილაციის მქონე პაციენტებში, რომლებაც ესაჭიროებათ პერორალური ანტიკოაგულაცია და გადიან PCI სტენტის განთავსებით (იხ. პუნქტები 4.4 და 5.1).

პედიატრიული ასაკის მოსახლეობა

რივაროქსაბანის უსაფრთხოება და ეფექტიანობა 0-დან 18 წლამდე ასაკის ბავშვებში არ არის დადგენილი ინსულტის და სისტემური ემბოლიის პრევენციის ჩვენებაში, პაციენტებში რომლებსაც აქვთ არასარქვლოვანი წინაგულების ფიბრილაცია.

მონაცემები არ არის ხელმისაწვდომი. ამიტომ, გამოყენება 18 წლამდე ასაკის ბავშვებში არ არის რეკომენდებული სხვა ჩვენებებისთვის, გარდა VTE-ის მკურნალობისა და რეციდივის პრევენციისა.

მიღების წესი

მოზრდილები

როქსაბან დენკი გამოიყენება პერორალურად.

აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები მიიღება საკვებთან ერთად (იხ. პუნქტი 5.2).

ტაბლეტის დაფშვნა

პაციენტებმა, რომლებსაც არ შეუძლიათ მთლიანი ტაბლეტის გადაყლაპვა, როქსაბან დენკის აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი შეიძლება დაფშვნან და გამოყენებამდე შეურიონ წყალთან ან ვაშლის პიურესთან უშუალოდ საკვების მიღების წინ და მიიღონ პერორალურად. დაფშვნილი როქსაბან დენკ 15 მგ ან 20 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტის მიღების შემდეგ, დოზას დაუყოვნებლივ უნდა მოჰყვეს საკვები.

დაფშვნილი როქსაბან დენკის აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტის მიღება ასევე შესაძლებელია კუჭის ზონდის საშუალებით (იხ. პუნქტები 5.2 და 6.6).

30 კგ-ზე მეტი წონის ბავშვები და მოზარდები

როქსაბან დენკი გამოიყენება პერორალურად.

პაციენტს უნდა მიეცეს რჩევა, აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი გადაყლაპოს სითხის მიყოლებით. ასევე მიიღება საკვებთან ერთად (იხ. ნაწილი 5.2). გარსით დაფარული ტაბლეტები მიიღება დაახლოებით 24 საათიანი ინტერვალით.

იმ შემთხვევაში, თუ პაციენტს დოზის მიღებიდან 30 წუთის განმავლობაში დაუყოვნებლივ ეწყება ბოყინი ან ღებინება, უნდა მიეცეს ახალი დოზა. თუმცა, თუ პაციენტს აქვს ღებინება დოზის მიღების შემდეგ 30 წუთზე მეტი ხნის განმავლობაში, დოზა არ უნდა განმეორდეს და შემდეგი დოზა უნდა მიეცეს დაგეგმილი დოზირების რეჟიმის მიხედვით.

ტაბლეტი არ უნდა გაიყოს, დოზის მცირე ნაწილებით მიღების მიზნით.

ტაბლეტების დაფშვნა

პაციენტებმა, რომლებსაც არ შეუძლიათ მთლიანი ტაბლეტის გადაყლაპვა, უნდა გამოიყენონ რივაროქსაბანის გრანულები პერორალური სუსპენზიისთვის. თუ პერორალური სუსპენზია არ არის ხელმისაწვდომი, როდესაც დანიშნულია რივაროქსაბანის 15 მგ ან 20 მგ დოზები, შესაძლებელია მოხდეს 15 მგ ან 20 მგ გარსით დაფარული ტაბლეტის დაქუცმაცება და წყალთან ან ვაშლის პიურესთან შერევა უშუალოდ გამოყენებამდე და პერორალურად მიღებისთანავე.

4.3 უკუჩვენებები

ჰიპერმგრძნობელობა აქტიური ან ნებისმიერი დამხმარე ნივთიერების მიმართ, რაც ჩამოთვლილია პუნქტში 6.1.

აქტიური კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენა.

დარღვევა ან ისეთი მდგომარეობა, რომელიც ითვლება მასიური სისხლდენის მნიშვნელოვან რისკფაქტორად, როგორიცაა კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის არსებული ან ბოლოდროინდელი წყლული, ავთვისებიანი ნეოპლაზმების არსებობა სისხლდენის მაღალი რისკით, თავის ან ზურგის ტვინის ბოლოდროინდელი ტრავმა, ბოლოდროინდელი ქირურგიული ჩარევა ტვინზე, ზურგის ტვინზე ან თვალებზე, ბოლოდროინდელი ინტრაკრანიული სისხლდენა, დიაგნოზი ან ეჭვი საყლაპავის ვენების ვარიკოზული გაგანიერებაზე, არტერიოვენური განვითარების ანომალიები, სისხლძარღვთა ანევრიზმები ან ზურგის ტვინის ან ტვინის მსხვილი სისხლძარღვების პათოლოგია.

თანმდევი თერაპია ნებისმიერი სხვა ანტიკოაგულანტებით, როგორიცაა, მაგალითად, არაფრაქციული ჰეპარინი (აფჰ), დაბალმოლეკულური ჰეპარინები (ენოქსაპარინი, დალტეპარინი და სხვ.), ჰეპარინის წარმოებულები (ფონდაპარინუქსი და ა.შ.), პერორალური ანტიკოაგულანტები (ვარფარინი, დაბიგატრან ეტექსილატი, აპიქსაბანი და ა.შ.), გარდა სხვა ანტიკოაგულანტურ თერაპიაზე გადასვლის განსაკუთრებული შემთხვევებისა (იხ. განყოფილება 4.2), ან როდესაც არაფრაქციული ჰეპარინის (აფჰ) შეყვანა ხდება დოზით, რომელიც აუცილებელია ცენტრალური ვენური ან არტერიული კათეტერის გამავლობის უზრუნველსაყოფად (იხ. განყოფილება 4.5).

ღვიძლის დაავადება, დაკავშირებული კოაგულოპათიასა და კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენის განვითარების რისკთან, ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციით B და C კლასის ციროზის მქონე პაციენტების ჩათვლით (იხ. ნაწილი 5.2).

ორსულობა და ძუძუთი კვება (იხ. ნაწილი 4.6).

4.4 გამოყენების სპეციალური ინსტრუქციები და სიფრთხილის ზომები

რეკომენდებულია კლინიკური დაკვირვების ჩატარება დადგენილი ანტიკოაგულაციური პრაქტიკის ფარგლებში მკურნალობის მთელი პერიოდის განმავლობაში.

სისხლდენის რისკი

სხვა ანტიკოაგულანტების მსგავსად, პაციენტები, რომლებიც იღებენ რივაროქსაბანს, საჭიროებენ ყურადღებით დაკვირვებას სისხლდენის ნიშნების გამოვლენის მიზნით. რეკომენდებულია სიფრთხილე პაციენტებში სისხლდენის განვითარების მომატებული რისკით. უნდა შეწყდეს რივაროქსაბანის მიღება, თუ განვითარდა ძლიერი სისხლდენა (იხ. პუნქტი 4.9).

კლინიკურ კვლევებში ლორწოვანის გარსებიდან სისხლდენა (მაგ., სისხლდენა ცხვირიდან (ეპისტაქსია), ღრძილებიდან, საჭმლის მომნელებელი ტრაქტიდან და შარდ-სასქესო ორგანოებიდან, მათ შორის, პათოლოგიური ვაგინალური და ჭარბი მენსტრუალური სისხლდენა) და ანემია ხშირად აღინიშნებოდა რივაროქსაბანით ხანგრძლივი მკურნალობის დროს VKA-სთან შედარებით. ამიტომ, რუტინული კლინიკური დაკვირვების გარდა, ჰემოგლობინის/ჰემატოკრიტის ლაბორატორიული ტესტების ჩატარება ფარული სისხლდენის გამოსავლენად და აშკარა სისხლდენის კლინიკური მნიშვნელობის რაოდენობრივად შესაფასებლად ითვლება მიზანშეწონილად.

ქვემოთ აღწერილ პაციენტთა რამდენიმე ქვეჯგუფს აღენიშნება სისხლდენის განვითარების მომატებული რისკი. ასეთი პაციენტები მკურნალობის დაწყებიდან უნდა იმყოფებოდნენ მჭიდრო მეთვალყურეობის ქვეშ სისხლდენისა და ანემიის ნიშნების და სიმპტომების დროული გამოვლენის მიზნით (იხ. ნაწილი 4.8).

ჰემოგლობინის ან არტერიული წნევის ნებისმიერი აუხსნელი ვარდნის შემთხვევაში, აუცილებელია სისხლდენის წყაროს ძებნა.

მიუხედავად იმისა, რომ რივაროქსაბანით მკურნალობა არ საჭიროებს ექსპოზიციის მუდმივ მონიტორინგს, გამონაკლის სიტუაციებში, როდესაც რივაროქსაბანის ექსპოზიციის ცოდნა შეიძლება დაეხმაროს კლინიკური გადაწყვეტილების მიღებაში, როგორიცაა დოზის გადაჭარბება და გადაუდებელი ოპერაცია, რივაროქსაბანის გაზომვა ანტი-ფაქტორ Xa-ს აქტივობის კალიბრირებული რაოდენობრივი ანალიზით შეიძლება სასარგებლო იყოს. (იხ. ნაწილები 5.1 და 5.2).

პედიატრიული მოსახლეობა

შეზღუდულია მონაცემები ცერებრული ვენების და სინუსური თრომბოზის მქონე ბავშვებში, რომლებსაც აქვთ ცენტრალური ნერვული სისტემის ინფექცია (იხ. ნაწილი 5.1). სისხლდენის რისკი გულდასმით უნდა შეფასდეს რივაროქსაბანის თერაპიის დაწყებამდე და მის დროს.

თირკმლის უკმარისობა

თირკმლის მწვავე უკმარისობის მქონე პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი <30 მლ/წთ) რივაროქსაბანის პლაზმური კონცენტრაცია შეიძლება მნიშვნელოვნად გაიზარდოს (საშუალოდ 1.6-ჯერ), რამაც შეიძლება გამოიწვიოს სისხლდენის რისკის გაზრდა. რივაროქსაბანი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით 15-29 მლ/წთ. გამოყენება არ არის რეკომენდებული პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით <15 მლ/წთ (იხ პუნქტები 4.2 და 5.2).

რივაროქსაბანი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში, რომლებიც ერთდროულად იღებენ სხვა სამკურნალო საშუალებებს, რომლებიც ზრდიან რივაროქსაბანის კონცენტრაციას პლაზმაში (იხ. ნაწილი 4.5).

რივაროქსაბანი არ არის რეკომენდებული თირკმლის ზომიერი და მწვავე უკმარისობის (გლომერულური ფილტრაციის სიჩქარე < 50 მლ/წთ/1.73 მ²) მქონე ბავშვებსა და მოზარდებში, რადგან არ არსებობს კლინიკური მონაცემები.

ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან

რივაროქსაბანის გამოყენება არ არის რეკომენდებული პაციენტებში, რომლებიც ღებულობენ აზოლის ჯგუფის სოკოს საწინააღმდეგო სისტემურ პრეპარატებს (მაგალითად, კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, ვორიკონაზოლი და პოზაკონაზოლი) ან აივ პროტეაზას ინჰიბიტორებს (მაგალითად, რიტონავირი). ეს პრეპარატები წარმოადგენენ CYP3A4 იზოენზიმის და P-გლიკოპროტეინის ძლიერ ინჰიბიტორებს, აქედან გამომდინარე, შეიძლება გაზარდონ რივაროქსაბანის პლაზმური კონცენტრაცია კლინიკურად მნიშვნელოვან დონემდე (საშუალოდ 2.6-ჯერ), რაც ზრდის სისხლდენის განვითარების რისკს. არ არის ხელმისაწვდომი კლინიკური მონაცემები ბავშვებში, რომლებიც იღებენ ერთდროულად სისტემურ მკურნალობას როგორც CYP 3A4, ასევე P-gp-ის ძლიერი ინჰიბიტორებით (იხ. პუნქტი 4.5).

სიფრთხილეა საჭირო, თუ პაციენტები კომბინირებული თერაპიის სახით იღებენ სამკურნალო საშუალებებს, რომლებიც გავლენას ახდენენ ჰემოსტაზზე, როგორიცაა არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო სამკურნალო საშუალებები (NSAIDs), აცეტილსალიცილის მჟავა (ASA) და თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბიტორები ან სეროტონინის უკუმიტაცების შერჩევითი ინჰიბიტორები (SSRIs) და სეროტონინი-ნორეპინეფრინის უკუმიტაცების ინჰიბიტორები (SNRIs). გასტროინტესტინალური წყლულოვანი დაავადების რისკის მქონე პაციენტებისთვის, შეიძლება განიხილებოდეს შესაბამისი პროფილაქტიკური მკურნალობა (იხ. ნაწილი 4.5).

სხვა ჰემორაგიული რისკ ფაქტორები

ისევე როგორც სხვა ანტითრომბოზული საშუალებების შემთხვევაში, რივაროქსაბანი არ არის რეკომენდებული სისხლდენის მომატებული რისკის მქონე პაციენტებში, როგორიცაა:

თანდაყოლილი ან შეძენილი სისხლდენის დარღვევები

არაკონტროლირებადი მძიმე არტერიული ჰიპერტენზია

კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის სხვა დაავადებები აქტიური დაწყლულების გარეშე, რომლებიც შეიძლება გართულდეს სისხლდენით (მაგალითად, ნაწლავის ანთებითი დაავადება, ეზოფაგიტი, გასტრიტი, გასტროეზოფაგური რეფლუქსი).

სისხლძარღვთა რეტინოპათია

ბრონქოექტაზია ან ფილტვიდან სისხლდენა ანამნეზში

ავთვისებიანი დაავადების მქონე პაციენტები

ავთვისებიანი დაავადების მქონე პაციენტებს შეიძლება აღენიშნოთ ერთდროულად სისხლდენის და თრომბოზის განვითარების უფრო მაღალი რისკი. ანტითრომბოზული მკურნალობის ინდივიდუალური სარგებელი უნდა შეფასდეს სისხლდენის განვითარების რისკსა და აქტიური სიმსივნის მქონე პაციენტებში, სიმსივნის ლოკალიზაციის, კიბოს საწინააღმდეგო თერაპიისა და დაავადების სტადიის მიხედვით. კუჭ-ნაწლავის ტრაქტში ან შარდსასქესო ორგანოებში მდებარე სიმსივნეები დაკავშირებული იყო სისხლდენის განვითარების მომატებულ რისკთან რივაროქსაბანით მკურნალობის დროს.

ავთვისებიანი ნეოპლაზმების მქონე პაციენტებში, რომლებიც არიან სისხლდენის მაღალი რისკის ქვეშ, რივაროქსაბანის გამოყენება უკუნაჩვენებია (იხ. პუნქტი 4.3).

გულის ხელოვნური სარქველების მქონე პაციენტები

არ არის მიზანშეწონილი რივაროქსაბანის დანიშვნა თრომბოზების პრევენციის მიზნით პაციენტებში, რომლებსაც ცოტა ხნის წინ ჩაუტარდათ აორტალური სარქველის ტრანსკათეტერული პროტეზირება (ასტპ). რივაროქსაბანის უსაფრთხოება და ეფექტურობა გულის ხელოვნური სარქვლის მქონე პაციენტებში არ არის შესწავლილი, შესაბამისად, ამ პაციენტთა პოპულაციაში მონაცემები რივაროქსაბანის ადეკვატური ანტიკოაგულაციური ეფექტის შესახებ არ არსებობს. ასეთ პაციენტებში რივაროქსაბანით მკურნალობა არ არის რეკომენდებული.

ანტიფოსფოლიპიდური სინდრომის მქონე პაციენტები

პირდაპირი პერორალური ანტიკოაგულანტების გამოყენება (პპოაკ), რივაროქსაბანის ჩათვლით, არ არის რეკომენდებული ანამნეზში თრომბოზის მქონე პაციენტებისთვის, რომლებსაც დადგენილი აქვთ ანტიფოსფოლიპიდური სინდრომი. კერძოდ, სამმაგი დადებითი ანტიფოსფოლიპიდური სინდრომის მქონე პაციენტებში (ლუპუსის ანტიკოაგულანტის, კარდიოლიპინის ანტისხეულები და ბეტა-2-გლიკოპროტეინ I-ანტისხეულების არსებობა), პპოაკ-ებით მკურნალობა შეიძლება დაკავშირებული იყოს თრომბოზული მოვლენების რეციდივების სიხშირის მატებასთან, К ვიტამინის ანტაგონისტებით მკურნალობასთან შედარებით.

არასარქვლოვანი წინაგულების ფიბრილაციის მქონე პაციენტები, რომლებსაც უტარდებათ PIC სტენტის განთავსება

კლინიკური მონაცემები ხელმისაწვდომია ინტერვენციული კვლევისგან, რომლის მთავარი მიზანია უსაფრთხოების შეფასება პაციენტებში არასარქვლოვანნი წინაგულების ფიბრილაციის მქონე პაციენტებში, რომლებსაც უტარდებათ PCI სტენტის განთავსება. მონაცემები ეფექტიანობის შესახებ ამ პოპულაციაში შეზღუდულია (იხ. პუნქტი 4.2 და 5.1). მონაცემები არ არის ხელმისაწვდომი ისეთი პაციენტებისთვის, რომლებსაც აქვთ ინსულტის/ტრანზიტორული იშემიური შეტევის ანამნეზი (TIA).

ჰემოდინამიკურად არასტაბილური ფათე-ს მქონე პაციენტები, რომლებსაც ესაჭიროებათ თრომბოლიზის ან ფილტვის ემბოლექტომია

რივაროქსაბანის გამოყენება ნაცვლად არაფრაქციონირებული ჰეპარინისა არ არის რეკომენდებული ფათე-ს და არასტაბილური ჰემოდინამიკის მქონე პაციენტებში ან პაციენტებში, რომლებიც საჭიროებენ თრომბოლიზისს ან ფილტვის ემბოლიექტომიას, რადგან რივაროქსაბანის უსაფრთხოება და ეფექტურობა მოცემულ კლინიკურ სიტუაციებში დადგენილი არ არის.

სპინალური/ეპიდურალური ანესთეზია ან პუნქცია

ნეირაქსიალური (ეპიდურული/სპინალური) ანესთეზიის ან სპინალური/ეპიდურული ანესთეზიის პუნქციის ჩატარებისას პაციენტებისთვის, რომლებიც იღებენ ანტითრომბოზულ პრეპარატებს თრომბოემბოლიური გართულებების თავიდან ასაცილებლად, არსებობს ეპიდურული ან ზურგის ჰემატომის განვითარების რისკი, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს გახანგრძლივებული ან მუდმივი დამბლა. აღნიშნული მოვლენების განვითარების რისკი კიდევ უფრო იზრდება მუდმივი ეპიდურული კათეტერების გამოყენებისას ან ჰემოსტაზზე მოქმედი პრეპარატების ერთდროული გამოყენებისას. რისკი ასევე შეიძლება გაიზარდოს ტრავმული ან განმეორებითი ეპიდურული ან სპინალური პუნქციის შემთხვევაში. ნევროლოგიური დარღვევის სიმპტომების (მაგალითად, ფეხების დაბუჟება ან სისუსტე, ნაწლავთა ან შარდის ბუშტის დისფუნქცია) გამოვლენის მიზნით საჭიროა პაციენტებისთვის რეგულარული მონიტორინგის ჩატარება. ნევროლოგიური დარღვევების აღმოჩენის შემთხვევაში აუცილებელია სასწრაფო დიაგნოსტიკა და მკურნალობა. თერაპევტმა უნდა შეაფასოს პოტენციური სარგებელი და რისკის შეფარდება ნეირაქსიალური ინტერვენციის განხორციელებამდე იმ პაციენტებისთვის, რომლებიც იღებენ ანტიკოაგულანტებს ან აპირებენ ანტიკოაგულანტების მიღებას თრომბოზის პროფილაქტიკის მიზნით. არ არსებობს კლინიკური გამოცდილება 15 მგ ან 20 მგ რივაროქსაბანის გამოყენებისას ამ სიტუაციებში.

რივაროქსაბანის და ნეირაქსიალური (ეპიდურული/სპინალური) ანესთეზიის ან სპინალური პუნქციის ერთდროულ გამოყენებასთან დაკავშირებული სისხლდენის პოტენციური რისკის შესამცირებლად აუცილებელია რივაროქსაბანის ფარმაკოკინეტიკური პროფილის გათვალისწინება. ეპიდურული კათეტერის დაყენება ან მოცილება ან ლუმბური პუნქცია უმჯობესია ჩატარდეს მაშინ, როდესაც რივაროქსაბანის ანტიკოაგულანტული მოქმედება ფასდება როგორც დაბალი. თუმცა, თითოეულ პაციენტში საკმარისად დაბალი ანტიკოაგულანტების ეფექტის მიღწევის ზუსტი დრო არ არის ცნობილი და უნდა იწონიდეს დიაგნოსტიკური პროცედურის გადაუდებელი აუცილებლობის წინააღმდეგ.

ეპიდურული კათეტერის მოცილებისთვის და ზოგადი PK მახასიათებლებიდან გამომდინარე, მინიმუმ 2x ნახევარგამოყოფის პერიოდი, მინიმუმ 18 საათი ახალგაზრდა მოზრდილ პაციენტებში და 26 საათი ხანდაზმულ პაციენტებში უნდა იყოს გასული რივაროქსაბანის ბოლო შეყვანიდან (იხ. ნაწილი 5.2). კათეტერის ამოღების შემდეგ, რივაროქსაბანის შემდეგი დოზის მიღებამდე უნდა გავიდეს მინიმუმ 6 საათი.

ტრავმული პუნქციის შემთხვევაში, რივაროქსაბანის მიღება უნდა გადაიდოს 24 საათით.

რივაროქსაბანის გამოყენებისას, არ არსებობს მონაცემები ბავშვებში ნეირაქსიალური კათეტერის დაყენების ან მოხსნის დროის შესახებ. ასეთ შემთხვევებში, წყდება რივაროქსაბანის მიღება და გათვალისწინებული უნდა იქნას ხანმოკლე მოქმედების პარენტერალური ანტიკოაგულანტი.

დოზირების რეკომენდაციები ინვაზიური პროცედურების და ქირურგიულ ჩარევამდე და მის შემდეგ

თუ საჭიროა ინვაზიური პროცედურები ან ქირურგიული ჩარევა, რივაროქსაბანი 15 მგ/ რივაროქსაბანი 20 მგ უნდა შეწყდეს ინტერვენციამდე სულ მცირე 24 საათით ადრე, თუ ეს შესაძლებელია და ეფუძნება ექიმის კლინიკურ შეფასებას.

თუ პროცედურის გადადება შეუძლებელია, სისხლდენის მომატებული რისკი უნდა შეფასდეს სასწრაფო ჩარევის აუცილებლობასთან შედარებით.

რივაროქსაბანის მიღება უნდა განახლდეს რაც შეიძლება მალე ინვაზიური პროცედურის ან ქირურგიული ჩარევის შემდეგ, თუმცა შესაბამისი კლინიკური მაჩვენებლების და ადეკვატური ჰემოსტაზის პირობების გათვალისწინებით (იხ. ნაწილი 5.2).

ხანდაზმული პაციენტები

ასაკთან ერთად შეიძლება მოიმატოს სისხლდენის განვითარების რისკმა (იხ. პუნქტი 5.2).

დერმატოლოგიური რეაქციები

პოსტ-მარკეტინგული დაკვირვების დროს აღინიშნა სერიოზული დერმატოლოგიური რეაქციები, მათ შორის, სტივენს-ჯონსონის სინდრომი/ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი ასოცირებული რივაროქსაბანის მიღებასთან (იხ. პუნქტი 4.8). რეაქციების განვითარების რისკი უფრო მაღალია მკურნალობის დასაწყისში, ვინაიდან, უმეტეს შემთხვევაში, რეაქცია იჩენს თავს მკურნალობის პირველივე კვირის განმავლობაში. რივარქსაბანის მიღება უნდა შეწყდეს კანზე გამონაყარის პირველივე ნიშნების გამოვლენისთანავე (მაგალითად, გავრცელებადი, შერწყმითი და/ან წყლულის წარმოქმნით) ან ნებისმიერი სხვა ჰიპერმგრძნობელობის ნიშანის გამოვლენისას ლორწოვანის დაზიანებასთან ერთად.

ეს მედიკამენტი შეიცავს ლაქტოზას და ნატრიუმს

პაციენტებმა, გალაქტოზას აუტანლობის იშვიათი მემკვიდრეობითი პრობლემებით, ლაქტაზას სრული დეფიციტით ან გლუკოზა-გალაქტოზას მალაბსორბციით, არ უნდა მიიღონ ეს პრეპარატი.

მედიკამენტის თითოეული აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი შეიცავს 1 მმოლ-ზე ნაკლები რაოდენობის (23 მგ) ნატრიუმს, შეიძლება ითქვას ‘’ნატრიუმისგან თავისუფალია“.

4.5 ურთიერთქმედება სხვა მედიკამენტებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

პედიატრიულ მოსახლეობაში ურთიერთქმედების მასშტაბი ცნობილი არ არის. ქვემოთ ჩამოთვლილი ურთიერთქმედების მონაცემები მიღებული იყო მოზრდილებში და 4.4 პუნქტში მოცემული გაფრთხილებები უნდა იყოს გათვალისწინებული პედიატრიული პოპულაციისთვის.

CYP3A4-ის და P გლიკოპროტეინის ინჰიბიტორები

რივაროქსაბანის კომბინირებულმა თერაპიამ კეტოკონაზოლთან (400 მგ დღეში ერთხელ) ან რიტონავირთან (600 მგ დღეში ორჯერ) გამოიწვია რივაროქსაბანის საშუალო AUC 2.6-ჯერ/2.5-ჯერ გაზრდა და რივაროქსაბანის Cmax 1.7-ჯერ/1.6-ჯერ ზრდა, ფარმაკოდინამიკური ეფექტების მნიშვნოლოვანი ზრდით, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს სისხლდენის რისკი. ამიტომ, რივაროქსაბანის გამოყენება არ არის რეკომენდებული პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ერთდროულ სისტემურ მკურნალობას აზოლ-ანტიმიკოტიკებით, როგორიცაა კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, ვორიკონაზოლი და პოზაკონაზოლი ან აივ პროტეაზას ინჰიბიტორები. ეს ნივთიერებები წარმოადგენენ როგორც CYP3A4-ის, ასევე P-გლიკოპროტეინის ძლიერ ინჰიბიტორებს (იხ. პუნქტი 4.4).

მოსალოდნელია, რომ სამკურნალო ნივთიერებები, რომლებიც ძლიერ თრგუნავენ რივაროქსაბანის ექსკრეციის მხოლოდ ერთ-ერთ გზას - CYP3A4-ის ან P-გლიკოპროტეინის მონაწილეობით - ნაკლებად გაზრდის რივაროქსაბანის კონცენტრაციას პლაზმაში. კლარითრომიცინმა (500 მგ 2-ჯერ დღეში), რომელიც ითვლება CYP3A4-ის ძლიერ ინჰიბიტორად და P-გლიკოპროტეინის ზომიერ ინჰიბიტორად, გამოიწვია საშუალო AUC–ის 1,5–ჯერ გაზრდა და Cmax–ის 1,4–ჯერ მომატება. კლარითრომიცინთან ურთიერთქმედება სავარაუდოდ არ არის კლინიკურად მნიშვნელოვანი პაციენტთა უმეტესობაში, მაგრამ შეიძლება იყოს პოტენციურად მნიშვნელოვანი მაღალი რისკის მქონე პაციენტებში (თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებისთვის იხ. პუნქტი 4.4).

ერითრომიცინი (500 მგ 3-ჯერ დღეში), რომელიც ზომიერად თრგუნავს CYP3A4-ს და P-გლიკოპროტეინს, იწვევდა რივაროქსაბანის საშუალო AUC-ის და Cmax-ის 1,3-ჯერ გაზრდას. ერითრომიცინთან ურთიერთქმედება, როგორც ჩანს, არ არის კლინიკურად რელევანტური პაციენტთა უმეტესობაში, მაგრამ შეიძლება პოტენციურად მნიშვნელოვანი იყოს მაღალი რისკის მქონე პაციენტებში.

თირკმლის მსუბუქი უკმარისობის მქონე პაციენტებში ერითრომიცინის მიღებამ (500 მგ სამჯერ დღეში) გამოიწვია რივაროქსაბანის საშუალო AUC–ის გაზრდა 1,8–ჯერ და Cmax–ისა 1,6–ჯერ, თირკმელების ნორმალური ფუნქციის მქონე ადამიანებთან შედარებით. თირკმელების ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებში ერითრომიცინის გამოყენებამ გამოიწვია რივაროქსაბანის საშუალო AUC-ის 2.0-ჯერ და Cmax-ის 1.6-ჯერ გაზრდა, თირკმელების ნორმალური ფუნქციის მქონე პირებთან შედარებით. ერითრომიცინის მოქმედება აძლიერებს თირკმლის უკმარისობის ეფექტს (იხ. პუნქტი 4.4).

ფლუკონაზოლი (400 მგ დღეში ერთხელ), რომელიც ითვლება CYP3A4-ის ზომიერად ინჰიბიტორად, იწვევს რივაროქსაბანის საშუალო AUC-ის მომატებას 1,4-ჯერ და საშუალო Cmax-ის ზრდას 1,3-ჯერ. ფლუკონაზოლთან ურთიერთქმედება სავარაუდოდ არ არის კლინიკურად მნიშვნელოვანი პაციენტთა უმეტესობაში, მაგრამ შეიძლება იყოს პოტენციურად მნიშვნელოვანი მაღალი რისკის მქონე პაციენტებში (თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებისთვის იხ. პუნქტი 4.4).

დრონედარონის გამოყენების შესახებ შეზღუდული რაოდენობის ხელმისაწვდომი კლინიკური მონაცემების გათვალისწინებით, რივაროქსაბანთან კომბინირებული თერაპია თავიდან უნდა იქნას აცილებული.

ანტიკოაგულანტები

ენოქსაპარინის (40 მგ ერთჯერადი დოზა) და რივაროქსაბანის (ერთჯერადი დოზით 10 მგ) კომბინირებული გამოყენების შემდეგ, დაფიქსირდა ანტი-Xa-ფაქტორის ეფექტის გაძლიერება, სისხლის კოაგულაციის მაჩვენებლებში დამატებითი ცვლილებების არარსებობისას (პროთრომბინის დრო, აქტივირებული ნაწილობრივი თრომბოპლასტინის დრო - APTT). ენოქსაპარინი არ ახდენდა გავლენას რივაროქსაბანის ფარმაკოკინეტიკაზე.

სისხლდენის გაზრდილი რისკის გამო მკურნალობაა საჭირო, თუ პაციენტები კომბინირებულად მკურნალობენ სხვა ანტიკოაგულანტებთან (იხ. პუნქტები 4.3 და 4.4).

არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები NSAIDs/თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბიტორები

რივაროქსაბანის (15 მგ) და 500 მგ ნაპროქსენის ერთდროულად დანიშვნის შემდეგ, სისხლდენის დროის კლინიკურად მნიშვნელოვანი გახანგრძლივება არ აღინიშნებოდა. მიუხედავად ამისა, ცალკეულ პირებში შესაძლებელია უფრო გამოხატული ფარმაკოდინამიკური შედეგი.

რივაროქსაბანის და აცეტილსალიცილის მჟავის 500 მგ დოზით კომბინირებული გამოყენებისას,

კლინიკურად მნიშვნელოვანი ფარმაკოკინეტიკური ან ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედება არ გამოვლენილა.

არ არის გამოვლენილი ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება რივაროქსაბანის (15 მგ) და კლოპიდოგრელს შორის (დარტყმითი დოზა 300 მგ, შემდეგ შემანარჩუნებელი დოზა 75 მგ), თუმცა, ზოგიერთ პაციენტში აღინიშნებოდა სისხლდენის დროის მნიშვნელოვანი ზრდა, რომელიც არ იყო კორელირებული თრომბოციტების აგრეგაციასთან და P-სელექტინის ან GPIIb / IIIa რეცეპტორების დონეებთან.

სიფრთხილე უნდა იქნას დაცული არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების (მათ შორის აცეტილსალიცილის მჟავას) და თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბიტორების ერთდროული დანიშვნისას, რადგან მოცემული პრეპარატები, როგორც წესი, ზრდიან სისხლდენის განვითარების რისკს (იხ. პუნქტი 4.4)

SSRIs/SNRIs

ისევე, როგორც სხვა ანტიკოაგულანტების შემთხვევაში, არსებობს იმის ალბათობა, რომ პაციენტებს აქვთ სისხლდენის მომატებული რისკი სეროტონინის ან სეროტონინ-ნორეპინეფრინის უკუმიტაცების სელექციურ ინჰიბიტორებთან ერთდროული გამოყენების შემთხვევაში, თრომბოციტებზე მათი გავლენის გამო. კლინიკური კვლევების პროგრამაში მათი რივაროქსაბანთან ერთდროული გამოყენებისას, მკურნალობის ყველა ჯგუფში აღინიშნა მასიური ან არა მასიური, კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენის უფრო მაღალი სიხშირე.

ვარფარინი

პაციენტების გადაყვანისას K ვიტამინის ანტაგონისტიდან, ვარფარინიდან (სნშ 2.0-დან 3.0-მდე) რივაროქსაბანზე (20 მგ) ან რივაროქსაბანიდან (20 მგ) ვარფარინზე, პროთრომბინის დრო/სნშ (Neoplastin®) იზრდებოდა უფრო მეტად, ვიდრე ჯამური ეფექტი (ცალკეულ პაციენტებში სნშ მნიშვნელობას შეიძლება მიეღწია 12.0-ს), როდესაც აპთდ-ზე გავლენა, Xa ფაქტორის აქტივობის შეფერხება და თრომბინის ენდოგენური პოტენციალი ატარებდა ადიტიურ ხასიათს.

თუ აუცილებელია მხოლოდ რივაროქსაბანის ფარმაკოდინამიკური მექმედების განსაზღვრა გარდამავალ პერიოდში, საჭირო ტესტების სახით შეიძლება გამოყენებულ იქნას ისეთი ტესტები, რომლებზეც ვარფარინის მიღება გავლენას არ ახდენს. ვარფარინის მიღების შეწყვეტიდან 4 დღის შემდეგ ყველა ტესტის შედეგი (მათ შორის პროთრომბინის დრო, აპთდ, Xa ფაქტორის აქტივობის ინჰიბირება და თეპ (თრომბინის ენდოგენური პოტენციალი)) ასახავს მხოლოდ რივაროქსაბანის მოქმედებას.

აუცილებლობის შემთხვევაში ვარფარინის ფარმაკოდინამიკური მოქმედების შეფასება გარდამავალ პერიოდში შეიძლება სნშ ტესტის განსაზღვრით რივაროქსაბანის C_trough-ის ფონზე (რივაროქსაბანის წინა მიღებიდან 24 საათის შემდეგ), ვინაიდან რივაროქსაბანის გავლენა აღნიშნულ ტესტზე ამ დროისთვის მინიმალურია.

ვარფარინსა და რივაროქსაბანს შორის ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება აღნიშნული არ ყოფილა.

CYP3A4 ინდუქტორები

რივაროქსაბანის და CYP3A4-ის ძლიერი ინდუქტორის რიფამპიცინის ერთობლივმა მიღებამ გამოიწვია რივაროქსაბანის საშუალო AUC–ის დაქვეითება დაახლოებით 50%-ით და მისი ფარმაკოდინამიკური ეფექტების პარალელური დაქვეითება. რივაროქსაბანის კომბინირებულმა გამოყენებამ CYP3A4-ის სხვა ძლიერ ინდუქტორებთან (მაგალითად, ფენიტოინი, კარბამაზეპინი, ფენობარბიტალი ან პერფორირებული (დახვრეტილი) კრაზანა), ასევე შეიძლება გამოიწვიოს რივაროქსაბანის კონცენტრაციის შემცირება სისხლის პლაზმაში. ამიტომ, თავიდან უნდა იქნას აცილებული CYP3A4-ის ძლიერ ინდუქტორებთან ერთად გამოყენება, სანამ პაციენტი გულდასმით არ იქნება გამოკვლეული თრომბოზის ნიშნებისა და სიმპტომების არსებობაზე.

სხვა თანმხლები თერაპია

კლინიკურად მნიშვნელოვანი ფარმაკოკინეტიკური ან ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედება რივაროქსაბანსა და მიდაზოლამს (CYP3A4-ის სუბსტრატი), დიგოქსინს (P გლიკოპროტეინის სუბსტრატი) ან ატორვასტატინს (CYP3A4-ის და P გლიკოპროტეინის სუბსტრატი) შორის ან ომეპრაზოლს (პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორი) შორის არ აღინიშნა. რივაროქსაბანი არ აინჰიბირებს და არ ინდუცირებს CYP ციტოქრომის ძირითად იზოფერმენტებს, როგორიცაა CYP3A4.

ლაბორატორიული პარამეტრები

მოსალოდნელია, რომ რივაროქსაბანი მოქმედებს სისხლის შედედების პარამეტრებზე (მაგ., PT, aPTT, HepTest) მისი მოქმედების მექანიზმის გამო (იხ. ნაწილი 5.1).

4.6 ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია

ორსულობა

რივაროქსაბანის უსაფრთხოება და ეფექტიანობა არ არის დადგენილი ორსულ ქალებში. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა რეპროდუქციული ტოქსიკურობა (იხ ნაწილი 5.3). პოტენციური რეპროდუქციული ტოქსიკურობის, სისხლდენის შინაგანი რისკისა და მტკიცებულების გამო, რომ რივაროქსაბანი გადის პლაცენტაში, ის უკუნაჩვენებია ორსულობის დროს (იხ. პუნქტი 4.3).

რივაროქსაბანით მკურნალობის დროს რეპროდუქციული ასაკის ქალებმა თავი უნდა აარიდონ დაფეხმძიმებას.

ლაქტაცია

რივაროქსაბანის უსაფრთხოება და ეფექტიანობა არ არის დადგენილი ქალებზე ძუძუთი კვების პერიოდში. ცხოველების მონაცემები მიუთითებს, რომ რივაროქსაბანი გამოიყოფა რძეში. ამიტომ, რივაროქსაბანი უკუნაჩვენებია ლაქტაციის დროს (იხ. პუნქტი 4.3). გადაწყვეტილება უნდა იქნას მიღებული ძუძუთი კვების შეწყვეტის ან თერაპიისგან შეწყვეტის/თავის შეკავების შესახებ.

ფერტილობა

ადამიანებში რივაროქსაბანის სპეციფიკური კვლევები არ ჩატარებულა ფერტილობაზე ზემოქმედების შესაფასებლად. მამრობითი და მდედრობითი სქესის ვირთაგვებში ნაყოფიერების კვლევაში არანაირი ეფექტი არ გამოვლენილა (იხ. ნაწილი 5.3).

4.7 გავლენა სატრანსპორტო საშუალებების მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე

რივაროქსაბანს აქვს მცირედი გავლენა ავტომობილის მართვასა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე. აღინიშნა გვერდითი ეფექტები როგორიცაა სინკოპე (სიხშირე: არახშირი) და თავბრუსხვევა (სიხშირე: ხშირი) (იხ. პუნქტი 4.8). პაციენტებმა, რომლებსაც განუვითარდათ აღნიშნული რეაქციები, არ უნდა მართონ ავტომობილი და მექანიზმები.

4.8 არასასურველი ეფექტები

უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება

რივაროქსაბანის უსართხოება შეფასებული იყო III ფაზის ცამეტ კვლევაში (იხ ცხრილი 1).

საერთო ჯამში, 69,608 ზრდასრული პაციენტი მე-19 ფაზის III კვლევებში და 488 პედიატრიული ასაკის პაციენტები ორ ფაზაში II და ორ ფაზაში III კვლევებში, რომლებიც ღებულობდნენ რივაროქსაბანს.

ცხრილი 1: შესწავლილი პაციენტების რაოდენობა, ჯამური დღიური დოზა და მკურნალობის მაქსიმალური ხანგრძლივობა ზრდასრულებთა და პედიატრიულ III ფაზის კვლევაში

ჩვენება	პაციენტების რაოდენობა	ჯამური დღიური დოზა	მკურნალობის მაქსიმალური ხანგრძლივობა
ვენური თრომბოემბოლიის (ვთე) პროფილაქტიკა მოზრდილ პაციენტებში, რომლებსაც უტარდებოდა მენჯ-ბარძაყის ან მუხლის სახსრის ელექტიური პროტეზირება	6,097	10 მგ	39 დღე
ვენური თრომბოემბოლიის პროფილაქტიკა თერაპიულ პაციენტებში	3,997	10 მგ	39 დღე
ღვთ და ფათე-ს მკურნალობა და ასევე ღვთ და ფათე-ს რეციდივის პროფილაქტიკა	6,790	1 – 21 დღე: 30 მგ 22-ე დღე და შემდეგ: 20 მგ შემდეგ არანაკლებ 6 თვე: 10მგ ან 20მგ	21 თვე
ვთე-ს მკურნალობა და ვთე-ს რეციდივის პროფილაქტიკა ახალშობილებში და 18 წლამდე ასაკის ბავშვებში სტანდარტული ანტიკოაგულანტური თერაპიის დაწყების შემდეგ	329	სხეულის წონაზე დამოკიდებული დოზა იმ მოქმედების მისაღწევად, რომელიც მსგავსია მოზრდილებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ღვთ 20 მგ რივაროქსაბანით დღეში ერთხელ	12 თვე
ინსულტისა და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკა პაციენტებში წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაციით	7,750	20 მგ	41 თვე
ათეროსკლეროზული გართულებების პროფილაქტიკა პაციენტებში მწს-ს შემდეგ	10,225	5 მგ ან 10 მგ, შესაბამისად, ასმ-სთან ან ასმ + კლოპიდოგრელი ან ტიკლოდიპინთან ერთად ერთდროული მიღებით	31 თვე
ათეროთრომბოზული გართულებების პროფილაქტიკა CAD/PAD-ის მქონე პაციენტებში	18,244	5 მგ კომბინაციაში ასმ-სთან, ან მონოთერაპიით 10 მგ	47 თვე
	3,256**	5 მგ კომბინაციაში ასმ-სთან	42 თვე

* პაციენტები, რომლებმაც მიიღეს რივაროქსაბანის მინიმუმ ერთი დოზა.

**VOYAGER PAD კვლევის მიხედვით.

ყველაზე გავრცელებული გვერდითი მოვლენები პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ რივაროქსაბანს, იყო სისხლდენები (იხ. პუნქტი 4.4 და და "გვერდითი მოვლენები" ქვემოთ), (ცხრილი 2). ყველაზე ხშირი სისხლდენა იყო ცხვირიდან (4,5 %) და კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან (3,8 %).

ცხრილი 2: სისხლდენის* და ანემიის სიხშირე პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ რივაროქსაბანს ზრდასრულებში და პედიატრიული ასაკის პაციენტებში III ფაზის კვლევის ბოლოს

ჩვენება	ნებისმიერი სისხლდენა	ანემია
ვენური თრომბოემბოლიის (ვთე) პროფილაქტიკა მოზრდილ პაციენტებში, მენჯ-ბარძაყის ან მუხლის სახსრის გეგმიური პროტეზირებით	6,8 % პაციენტი	5.9 % პაციენტი
ვენური თრომბოემბოლიის პროფილაქტიკა დაავადების მქონე პაციენტებში	12,6 % პაციენტი	2,1 % პაციენტი
ღვთ და ფათე-ს მკურნალობა და ასევე ღვთ და ფათე-ს რეციდივის პროფილაქტიკა	23 % პაციენტი	1,6 % პაციენტი
ვთე-ს მკურნალობა და ვთე-ს რეციდივის პროფილაქტიკა ახალშობილებში და 18 წლამდე ასაკის ბავშვებში სტანდარტული ანტიკოაგულანტული თერაპიის დაწყების შემდეგ	39,5% პაციენტი	4,6 % პაციენტი
ინსულტისა და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკა პაციენტებში წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაციით	28-100 პაციენტი/წელი	2.5-100 პაციენტი/წელი
ათეროსკლეროზული გართულებების პროფილაქტიკა პაციენტებში მწს-ს შემდეგ	22/100 პაციენტი/წელი	1,4-100 პაციენტი წელი
ათეროთრომბოზული გართულებების პროფილაქტიკა CAD/PAD-ის მქონე პაციენტებში	6,7/100 პაციენტი/წელი	0,15 /100 პაციენტი/წელი**
	8,38/100 პაციენტი/წელი #	0,74/100 პაციენტი/წელი***#

* რივაროქსაბანის ყველა კვლევისას, სისხლდენის ყველა შემთხვევა გროვდება, აღირიცხება და განიხილება.

** COMPASS კვლევაში აღინიშნებოდა ანემიის დაბალი სიხშირე, ვინაიდან გამოყენებულ იქნა გვერდითი მოვლენების შეგროვების შერჩევითი მიდგომა.

*** შერჩევითი მიდგომა იქნა გამოყენებული გვერდითი ეფექტების შესაგროვებლად.

# VOYAGER PAD-ის კვლევის მიხედვით.

გვერდითი რეაქციების ტაბულარული ცხრილი

არასასურველი რეაქციების სიხშირე მოზრდილებსა და ბავშვებში რივაროქსაბანის მიღების დროს ნაჩვენებია ქვემოთ ცხრილში 3 სისტემურ ორგანოთა კლასების მიხედვით (MedDRA), შემდეგი სიხშირით

სიხშირე განისაზღვრება შემდეგნაირად:

ძალიან ხშირად (≥1/10),

ხშირად (≥ 1/100, <1/10),

არახშირად (≥ 1/1,000 <1/100)

იშვიათად (≥ 1/10,000, <1/1,000);

ძალიან იშვიათად (<1/10,000);

უცნობი სიხშრით (არსებული მონაცემებით სიხშრე ვერ დადგინდა)

ცხრილი 3. ყველა გვერდითი რეაქცია მოხსენებული ზრდასრულ პაციენტებში III ფაზის კლინიკურ კვლევაში ან პოსტმარკეტინგული გამოყენება* და პედიატრიულ პაციენტებში II ფაზის 2 კვლევებში და III ფაზის 2 კვლევში

ხშირი	არახშირი	იშვიათი	ძალიან იშვიათი	უცნობი
დარღვევები სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ
ანემია (შესაბამისი ლაბორატორიული პარამეტრების ჩათვლით)	თრომბოციტემია (თრომბოციტების მომატებული რიცხვის ჩათვლით)^A, თრომბოციტოპენია
დარღვევები იმუნური სისტემის მხრივ
	ალერგიული რეაქციები, ალერგიული დერმატიტი, კვინკეს შეშუპება და ალერგიული შეშუპება		ანაფილაქსიური რეაქციები, მათ შორის ანაფილაქსიური შოკი
დარღვევები ნერვული სისტემის მხრივ
თავბრუსხვევა, თავის ტკივილი	ცერებრალური და ინტრაკრანიალური სისხლდენა, სინკოპე
მხედველობის ორგანოს მხრივ დარღვევები
თვალის ჰემორაგია (კონიუნქტივალური ჰემორაგიის ჩათვლით)
დარღვევები გულის მხრივ
	ტაქიკარდია
დარღვევები სისხლძარღვების მხრივ
ჰიპოტენზია, ჰემატომა
დარღვევები სასუნთქი სისტემის მხრივ
ცხვირიდან სისხლდენა, სისხლიანი ხველა			ეოზინოფილური პნევმონია
დარღვევები საჭმლის მომნელებელი ტრაქტის მხრივ
სისხლდენა ღრძილე-ბიდან, სისხლდენა კუჭ-ნაწლავის ტრაქ-ტიდან (მათ შორის რექტალური), ტკივი-ლი საჭმლის მომნე-ლებელ ტრაქტში და მუცლის ღრუს მიდა-მოში, დისპეფსია, გუ-ლისრევა, ყაბზობა^A, დიარეა, ღებინება ^A	პირის სიმშრალე
ხშირი	არახშირი	იშვიათი	ძალიან იშვიათი	უცნობი
დარღვევები ღვიძლისა და სანაღვლე გზების მხრივ
ტრანსამინაზების დონის მომატება	ღვიძლის უკმარისობა, ბილირუბინის მაჩვენებლის მომატება, სისხლში ტუტე ფოსფატაზის^A მაჩვენებლის მომატება, GGT^A მაჩვენებლის მომატება	სიყვითლე, პირდა-პირი ბილირუბინის მაჩვენებლის მომატება (ALT-ის თანმხლები მატებით ან მის გარეშე), ქოლესტაზი, ჰეპატიტი (ჰეპატოცელულარული სისტემის დაზიანების ჩათვლით)
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევები
ქავილი (გენერალიზე-ბული ქავილის არა-ხშირი შემთხვევების ჩათვლით), გამონაყარი, ეკქიმოზი, კანის და კანქვეშა ჰემორაგია	ჭინჭრის ციება		სტივენს-ჯონსონის სინდრომი/ტოქსიკუ-რი ეპიდერმული ნეკროლიზი, DRESS სინდრომი
დარღვევები ჩონჩხ-კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის მხრივ
კიდურების ტკივილი^A	ჰემართროზი	კუნთებში სისხლჩაქცევა		კომპარტმენტ-სინდრომი, როგორც სისხლდენის გართულება
დარღვევები თირკმელებისა და საშარდე გზების მხრივ
სისხლდენა შარდ-სასქესო გზებიდან (ჰემატურიის და მენორაგიის^B ჩათვლით), თირკმელების უკმარისობა (სისხლში კრეატი-ნინის და შარდოვანას დონის მომატებით)				თირკმლის უკმარი-სობა/თირკმლის მწვავე უკმარისობა, როგორც ჰიპოპერ-ფუზიის გამომწვევი სისხლდენის გართულება
ზოგადი ხასიათის გართულებები და რეაქციები შეყვანის ადგილზე
ცხელება^A, პერიფერი-ული შეშუპება, ზოგა-დი სისუსტე და ენერგიის დეფიციტი (ადვილად დაღლი-ლობისა და ასთენიის ჩათვლით)	შეუძლოდ ყოფნა (სისუსტის ჩათვლით)	ლოკალიზებული შეშუპება^A
ლაბორატორიული და ინსტრუმენტული მონაცემები
	LDSH-ს დონის მომატება^A, ლიპაზა-ს მომატება^A, ამილაზა-ს მომატება^A
ტრავმა, მოწამვლა და პროცედურების შემდგომი გართულებები
პროცედურის შემ-დგომი სისხლდენა (პოსტოპერაციული ანემიის და ჭრილო-ბიდან სისხლდენის ჩათვლით) დაბეჟი-ლობა, გამონადენი ჭრილობიდან^A		სისხლძარღვთა ფსევდოანევრიზმა^C

A: შეიმჩნეოდა ვენური თრომბოემბოლიის (ვთე) პროფილაქტიკაში ზრდასრულ პაციენტებში, რომლებსაც უტარდებოდა მენჯ-ბარძაყის ან მუხლის სახსრის ელექტიური პროტეზირება.

B: შეიმჩნეოდა ღვთ-ს, ფათე-ს მკურნალობისას და რეციდივის პროფილაქტიკური მკურნალობითვის, როგორც ძალიან ხშირი <55 ასაკის ქალებში

C: შეიმჩნეოდა როგორც არახშირი ათეროთრომბული ეპიზოდების პროფილაქტიკაში პაციენტებში მკს-ს შემდეგ (პერკუტანული კორონარული ანგიოპლასტიკის შემდეგ)

* წინასწარ განსაზღვრული შერჩევითი მიდგომა გვერდითი მოვლენების შეგროვებისთვის გამოიყენებოდა ცალკეულ III ფაზის კვლევებში. გვერდითი რეაქციების წარმოქმნის სიხშირე არ გაიზარდა არც ამ კვლევების ანალიზის შემდეგ.

შერჩევითი არასასურველი რეაქციების აღწერა

რივაროქსაბანის ფარმაკოლოგიური მოქმედების მექანიზმის გათვალისწინებით, მისი გამოყენება შეიძლება დაკავშირებული იყოს ფარული ან გამოვლენილი სისხლდენის რისკის მომატებასთან, ნებისმიერი ორგანოებიდან და ქსოვილებიდან, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს პოსტჰემორაგიული ანემია. ნიშნები, სიმპტომები და სიმძიმე (ლეტალური შედეგის ჩათვლით) განსხვავდება ლოკალიზაციისა და სიმძიმის ან სისხლდენის მასშტაბის და/ან ანემიის მიხედვით (იხ. პუნქტი 4.9 „სისხლდენის მართვა“). კლინიკურ კვლევებში ლორწოვანი გარსებიდან სისხლდენა (მაგ. ცხვირიდან, ღრძილების, კუჭ-ნაწლავის, შარდ-სასქესო ორგანოებიდან, პათოლოგიური ვაგინალური და ჭარბი მენსტრუალური სისხლდენის ჩათვლით) და ანემია უფრო ხშირად შეიმჩნეოდა რივაროქსაბანით ხანგრძლივი მკურნალობისას, ვიტამინი K-ს ანტაგონისტებით (VKA) მკურნალობასთან შედარებით. ამრიგად, სათანადო კლინიკური გამოკვლევის გარდა, აუცილებლობის შემთხვევაში, მიზანშეწონილად ითვლება ჰემოგლობინის/ჰემატოკრიტის ლაბორატორიული ტესტის ჩატარება და აშკარა სისხლდენის კლინიკური მნიშვნელობის რაოდენობრივი განსაზღვრა ფარული სისხლდენის გამოსავლენად. სისხლდენის რისკი შეიძლება გაიზარდოს პაციენტთა გარკვეულ ჯგუფებში, მაგალითად, პაციენტებში არაკონტროლირებადი მძიმე არტერიული ჰიპერტენზიით და/ან ჰემოსტაზზე მოქმედი თანმხლები თერაპიით (იხ. პუნქტი 4.4 „სისხლდენის რისკი“). მენსტრუალური სისხლდენა შეიძლება იყოს უფრო ხანგრძლივი და/ან ინტენსიური. ჰემორაგიული გართულებები შეიძლება გამოვლინდეს სისუსტით, სიფერმკრთალით, თავბრუსხვევით, თავის ტკივილით, აუხსნელი შეშუპებით, ქოშინით ან აუხსნელი შოკით. ზოგიერთ შემთხვევაში, როგორც ანემიის შედეგი, გამოვლინდა გულის იშემიური სიმპტომები, როგორიცაა ტკივილი გულმკერდის არეში ან სტენოკარდია.

რივაროქსაბანის მიღებისას გამოვლინდა მწვავე სისხლდენისთვის დამახასიათებელი გართულებები, როგორიცაა კომპარმენტ-სინდრომი და თირკმლის უკმარისობა განპირობებული ჰიპოპერფუზიით. ან ანტიკოაგულანტის გამოყენებასთან დაკავშირებული ნეფროპათია შესაბამისად, გასათვალისწინებელია სისხლდენის განვითარების ალბათობა ნებისმიერი პაციენტის მდგომარეობის შეფასებისას, ვინც იმყოფება ანტიკოაგულანტურ თერაპიაზე.

პედიატრიული მოსახლეობა

VTE მკურნალობა და VTE-ის რეცედივის პრევენცია

უსაფრთხოების შეფასება ბავშვებსა და მოზარდებში ეფუძნება უსაფრთხოების მონაცემებს, ორი ფაზის II და ერთი III ფაზის ღია ეტიკეტირების აქტიური კონტროლირებადი კვლევებიდან 18 წლამდე ასაკის პედიატრიულ პაციენტებში. უსაფრთხოების ნიშნები, ზოგადად, მსგავსი იყო რივაროქსაბანსა და შესადარებელს შორის სხვადასხვა პედიატრიულ ასაკობრივ ჯგუფში. საერთო ჯამში, რივაროქსაბანით მკურნალობის 412 ბავშვსა და მოზარდში, უსაფრთხოების პროფილი მსგავსი იყო ზრდასრული მოსახლეობისთვის და თანმიმდევრულია ასაკობრივ ქვეჯგუფებში, თუმცა შეფასება შეზღუდულია პაციენტების მცირე რაოდენობით.

პედიატრიულ პაციენტებში, თავის ტკივილი (ძალიან ხშირი, 16.7%), ცხელება (ძალიან ხშირი, 11.7%) ეპისტაქსისი (ძალიან ხშირი, 11.2%), ღებინება (ძალიან ხშირი, 10.7%), ტაქიკარდია (ხშირი, 1.5%), ბილირუბინის მომატება (ხშირი, 1.5%) და გაზრდილი კონიუგირებული ბილირუბინი (იშვიათი, 0.7%) უფრო ხშირად აღინიშნა მოზრდილებთან შედარებით. ზრდასრული პოპულაციის შესაბამისად, მენორაგია დაფიქსირდა ქალი მოზარდების 6.6%-ში (ხშირად) მენარქეს შემდეგ. თრომბოციტოპენია, დაფიქსირდა პოსტმარკეტინგულ გამოცდილებაში ზრდასრულ მოსახლეობაში, ხშირი იყო (4.6%) პედიატრიულ კლინიკურ კვლევებში. პრეპარატის არასასურველი რეაქციები პედიატრიულ პაციენტებში, ძირითადად, იყო მსუბუქი ან საშუალო სიმძიმის.

საეჭვო გვერდითი რეაქციების შესახებ შეტყობინება

მნიშვნელოვანია საეჭვო გვერდითი რეაქციების შესახებ შეტყობინება პრეპარატის აუტორიზაციის შემდეგ. ეს საშუალებას იძლევა განხორციელდეს სამკურნალო საშუალების სარგებელი/რისკის ბალანსის მუდმივი მონიტორინგი. ჯანდაცვის პროფესიონალებს მოეთხოვებათ აღრიცხონ ყველა საეჭვო გვერდითი რეაქციის შესახებ ინფორმაცია ეროვნული საანგარიშგებო სისტემის საშუალებით.

4.9 ჭარბი დოზირება

მოზრდილებში, გამოვლინდა დოზის გადაჭარბების იშვიათი შემთხვევები 1,960 მგ-მდე. დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში, სისხლდენის ან სხვა არასასურველი რეაქციების განვითარების გამო, საჭიროა პაციენტზე ყურადღებით დაკვირვება (იხ. განყოფილება "სისხლდენის მართვა"). ბავშვებში ხელმისაწვდომი მონაცემები შეზღუდულია. შეზღუდული შეწოვის გამო მოზრდილებში 50 მგ რივაროქსაბანის ან უფრო მაღალი თერაპიული დოზებით, მოსალოდნელია პრეპარატის კონცენტრაციის დაბალი პლატოს განვითარება სისხლის პლაზმაში შემდგომი ზრდის გარეშე, თუმცა, ბავშვებში სუპრათერაპიული დოზების შესახებ მონაცემები არ არის ხელმისაწვდომი.

რივაროქსაბანის ფარმაკოდინამიკური ეფექტის საწინააღმდეგო სპეციფიური რევერსიული საშუალება (იხ. ანდექსანეტ ალფა), ხელმისაწვდომია მოზრდილებში, მაგრამ არ არის დადგენილი ბავშვებში (იხ. ანდექსანეტ ალფას პროდუქტის მახასიათებლების შეჯამება).

ჭარბი დოზირების შემთხვევაში, რივაროქსაბანის შეწოვის შესამცირებლად შეიძლება აქტივირებული ნახშირის გამოყენება.

სისხლდენის მართვა

თუ პაციენტს, რომელიც ღებულობს რივაროქსაბანს, განუვითარდა სისხლდენა, პრეპარატის მიღება უნდა გადაიდოს ან, აუცილებლობის შემთხვევაში, მკურნალობა უნდა შეწყდეს. მოზრდილებში, რივაროქსაბანის ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 5-13 საათს. ბავშვებში ნახევარგამოყოფის პერიოდი, რომელიც შეფასებულია პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური (popPK) მოდელირების მიდგომის გამოყენებით, უფრო მოკლეა (იხ. ნაწილი 5.2). მკურნალობა უნდა იყოს ინდივიდუალური, სისხლდენის სიმძიმისა და ლოკალიზაციის მიხედვით. საჭიროების შემთხვევაში, შეიძლება გამოყენებულ იქნას შესაბამისი სიმპტომატური მკურნალობა, როგორიცაა მექანიკური კომპრესია (მაგალითად, ცხვირიდან ძლიერი სისხლდენის დროს), ქირურგიული ჰემოსტაზი მისი კონტროლის პროცედურებით, სითხის ჩანაცვლება და ჰემოდინამიკური მხარდაჭერა, სისხლის პრეპარატების (ერითროციტების მასა ან ახალგაყინული პლაზმა იმის მიხედვით, განვითარდა თუ არა ანემია ან კოაგულოპათია) ან თრომბოციტების პრეპარატების გამოყენება.

თუ ზემოაღნიშნული ღონისძიებები არ იწვევს სისხლდენის შეჩერებას, შეიძლება განიხილოს სპეციფიური რევერსული საშუალების დანიშვნა (ანდექსანეტ ალფა), როგორიც არის Xa ფაქტორის ინჰიბიტორი, რომელსაც გააჩნია რივაროქსაბანის ფარმაკოდინამიკური ეფექტის უკუმოქმედება, ან სპეციფიკური პროკოაგულაციური პრეპარატები, როგორიცაა პროთრომბინის კომპლექსის კონცენტრატი (PCC), გააქტიურებული პროთრომბინის კომპლექსის კონცენტრატი (APCC) ან რეკომბინანტული ფაქტორი VIIa (rVIIaf). თუმცა, ამჟამად არსებობს ძალიან შეზღუდული კლინიკური გამოცდილება ამ სამკურნალო პროდუქტების გამოყენებასთან დაკავშირებით მოზრდილებსა და ბავშვებში, რომლებიც იღებენ რივაროქსაბანს. რეკომენდაცია ასევე ემყარება შეზღუდულ არაკლინიკურ მონაცემებს. VIIa-ის რეკომბინანტული ფაქტორის განმეორებითი მიღება უნდა იქნას განხილული და ტიტრირებული სისხლდენის დადებითი დინამიკის მიხედვით. ადგილობრივი ხელმისაწვდომობიდან გამომდინარე, მასიური სისხლდენისას მიზანშეწონილია კოაგულოლოგის კონსულტაცია (იხ. ნაწილი 5.1).

რივაროქსაბანის ანტიკოაგულაციურ აქტივობაზე პროტამინის სულფატის და K ვიტამინის მოქმედება არ არის მოსალოდნელი. პაციენტებში, რომლებიც იღებენ რივაროქსაბანს, არსებობს შეზღუდული გამოცდილება ტრანექსამის მჟავის გამოყენებაზე, ხოლო გამოცდილება ამინოკაპრონის მჟავას და აპროტინინის გამოყენებაზე არ არსებობს. არ არსებობს გამოცდილება ამ საშუალებების გამოყენების შესახებ ბავშვებში, რომლებიც იღებენ რივაროქსაბანს. არ არსებობს მეცნიერული დასაბუთება ან გამოცდილება სისტემური ჰემოსტატიკური პრეპარატების გამოყენებასთან დაკავშირებით, როგორიცაა დესმოპრესინი, პაციენტებში, რომლებიც იღებენ რივაროქსაბანს. პლაზმის ცილებთან ინტენსიური შეკავშირების გათვალისწინებით, მოსალოდნელია, რომ რივარქსაბანი არ გამოიყოფა დიალიზით.

5. ფარმაკოლოგიური თვისებები

5.1 ფარმაკოდინამიკური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ანტითრომბოზული საშუალება, Xa ფაქტორის პირდაპირი ინჰიბიტორი, ათქ კოდი B01AF01.

მოქმედების მექანიზმი

რივაროქსაბანი არის Xa ფაქტორის მაღალსელექციური პირდაპირი ინჰიბიტორი, რომელსაც პერორალურად მიღებისას ახასიათებს მაღალი ბიოშეღწევადობა. Xa ფაქტორის ინჰიბირებით ფერხდება სისხლის კოაგულაციის კასკადი შიდა და გარეგანი გზებით, რაც იწვევს თრომბინის და თრომბის წარმოქმნის დათრგუნვას. რივაროქსაბანი არ აინჰიბირებს თრომბინს (აქტივირებული II ფაქტორი) და არ მოქმედებს თრომბოციტებზე.

ფარმაკოდინამიკური ეფექტები

Xa ფაქტორის აქტივობის დათრგუნვა დოზადამოკიდებულია ადამიანებში. რივაროქსაბანი ავლენს დოზადამოკიდებულ ეფექტს პროთრომბინის დროზე და ახლოს კორელირებს პლაზმურ კონცენტრაციასთან (r=0.98), თუ ანალიზისთვის გამოიყენება Neoplastin®-ის ნაკრები. სხვა რეაგენტების გამოყენებისას შედეგები განსხვავებული იქნება. მოწყობილობის ჩვენების გაზომვა უნდა მოხდეს წამებში, რადგან სნშ (საერთაშორისო ნორმალიზებული შეფარდება) დაკალიბრებულია და ვალიდირებულია მხოლოდ კუმარინებისთვის და არ შეიძლება გამოყენებულ იქნას სხვა ანტიკოაგულანტებისთვის.

პაციენტები, რომლებიც იღევენ რივაროქსაბანს DVT და PE-ს სამკურნალოდ და რეციდივის პროფილაქტიკისთვის, 5/95% PT-სთვის (ნეოპლასტინი) ტაბლეტის მიღებიდან 2-4 საათის შემდეგ (მაქსიმალური ეფექტის დროს) 15 მგ რივაროქსაბანის ორჯერ დრეში მერყეობდა 17-დან 32 წმ-მდე და რივაროქსაბანის 20 მგ-მდე დღეში ერთხელ. ბოლო დროა (ტაბლეტების მიღებიდან 8 -16 სთ) 5/95% 15 მგ დღეში ორჯერ მერყეობდა 14-დან 24 წმ-მდე და 20 მგ დღში ერთხელ (ტაბლეტების მიღებიდან 18-30 საათის შემდეგ) 13-დან 20 წნ-მდე.

არასარქვლოვანი წინაგულების ფიბრილაციის მქონე პაციენტებში, რომლებიც იღებენ რივაროქსაბანს ინსულტის და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკისთვის, PT (ნეოპლასტინი) 5/95 პროცენტი ტაბლეტების მიღებიდან 1 – 4 საათის შემდეგ (მაქსიმალური ეფექტის გამო) პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ 20 მგ-ით დღეში ერთხელ მერყეობდა 14-დან 40 წმ-მდე და თირკმლის ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ 15 მგ-ით დღეში ერთხელ 10-დან 50 წმ-მდე (ტაბლეტის მიღების შემდეგ 16-36 სთ) 5/95 პროცენტი პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ 20 მგ-ით დღეში ერთხელ 12-დან 26 წმ-მდე და თირკმლის ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ 15 მგ-ით დღეში ერთხელ 12-26 წმ-მდე.

რივაროქსაბანის ფარმაკოდინამიკური ეფექტების შექცევადობის ფარმაკოლოგიურ კვლევაში ჯანმრთელ ზრდასრულ სუბიექტებში (n=22), შეფასებული იყო ორი განსხვავებული ტიპის PCC-ის, 3-ფაქტორიანი PCC (ფაქტორები II, IX და X) და 4-ფაქტორიანი PCC (ფაქტორები II, VII, IX და X) ერთჯერადი დოზების (50 სე/კგ) ეფექტი. 3-ფაქტორიანმა PCC-მ შეამცირა ნეოპლასტინის PT-ის საშუალო მნიშვნელობები დაახლოებით 1.0 წამით 30 წუთის განმავლობაში, 4-ფაქტორიანი PCC-ით დაფიქსირებულ დაახლოებით 3.5 წამთან შედარებით. შედარებისთვის, 3-ფაქტორიან PCC-ს ჰქონდა უფრო დიდი და სწრაფი საერთო ეფექტი ენდოგენური თრომბინის წარმოების ცვლილებების შექცევადობაზე, ვიდრე 4-ფაქტორიანი PCC (იხ. ნაწილი 4.9).

რივაროქსაბანი აგრეთვე დოზადამოკიდებულად ზრდის აქტივირებულ ნაწილობრივ თრომბოპლასტინის დროს (aPTT) და HepTest-ის შედეგს; თუმცა, ამ პარამეტრების გამოყენება არ არის რეკომენდებული რივაროქსაბანის ფარმაკოდინამიკური ეფექტების შესაფასებლად. კლინიკურ რუტინაში რივაროქსაბანით მკურნალობის პერიოდში სისხლის კოაგულაციის პარამეტრების მონიტორინგი აუცილებელი არ არის. თუმცა, თუ კლინიკურად მითითებულია რივაროქსაბანის დონე შეიძლება შეფასდეს დაკალიბრებული რაოდენობრივი ანტიფაქტორული Xa ტესტებით (იხ. განყოფილება 5.2).

პედიატრიული პოპულაცია

PT (ნეოპლასტინის რეაგენტი) aPTT და ანტი-Xa ანალიზი (კალიბრირებული რაოდენობრივი ტესტით) აჩვენებს მჭიდრო კორელაციას პლაზმის კონცენტრაციებთან ბავშვებში. კორელაცია ანტი-Xa-სა და პლაზმურ კონცენტრაციებს შორის არის წრფივი, 1-თან ახლოს დახრილობით. შეიძლება გამოვლინდეს ინდივიდუალური შეუსაბამობები უფრო მაღალი ან დაბალი ანტი-Xa მნიშვნელობებით, პლაზმის შესაბამის კონცენტრაციებთან შედარებით. რივაროქსაბანით კლინიკური მკუტნალობის განმავლობაში, არ არის საჭირო კოაგულაციის პარამეტრების რუტინული მონიტორინგი. თუმცა, თუ კლინიკურად მითითებულია, რივაროქსაბანის კონცენტრაცია შეიძლება გაიზომოს კალიბრირებული რაოდენობრივი ანტი-ფაქტორ Xa ტესტებით მკგ/ლ-ში (იხ. ცხრილი 13 სექციაში 5.2 ბავშვებში რივაროქსაბანის პლაზმური კონცენტრაციების დიაპაზონისთვის). გათვალისწინებული უნდა იქნას რაოდენობების ქვედა ზღვარი, როდესაც ანტი-Xa ტესტი გამოიყენება ბავშვებში რივაროქსაბანის პლაზმური კონცენტრაციის დასადგენად. არ არის დადგენილი ზღვარი ეფექტიანობის ან უსაფრთხოების ღონისძიებებისთვის.

კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება

ინსულტის და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკა პაციენტებში, არასარქვლოვანი წინაგულების ფიბრილაციით

რივაროქსაბანის კლინიკური პროგრამა შემუშავებული იყო რივაროქსაბანის ეფექტიანობის გამოვლენისთვის ინსულტისა და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკისთვის პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ არასარქვლოვანი წინაგულების ფიბრილაცია.

ორმაგი ბრმა ROCKET AF კვლევაში, 14.264 პაციენტს დაენიშნა რივაროქსაბანი 20 მგ დღეში ერთხელ (15 მგ დღეში ერთხელ კრეატინინის კლირენსის მქონე პაციენტებში 30-49 მლ/წთ) ან ვარფარინზე ტიტრირებული სამიზნე INR 2.5-მდე (თერაპიული დიაპაზონი 2.0-დან 3.0-მდე). მკურნალოპბის საშუალო დრო იყო 19 თვე და მკურნალობის საერთო ხანგრძლივობა იყო 41 თვემდე.

პაციენტების 34.9% მკურნალობდა აცეტილსალიცილის მჟავით, ხოლო 11.4% მკურნალობდა III კლასის ანტიარითმიით, მათ შორის ამიოდარონით.

რივაროქსაბანი არ ჩამორჩებოდა ვარფარინს ინსულტის პირველადი კომპოზიტური საბოლოო წერტილისა და არა ცნს-ის სისტემური ემბოლიის დროს. მკურნალობის პროტოკოლის პოპულაციაში, ინსულტი და სისტემური ემბოლია დაფიქსირდა 188 პაციენტში რივაროქსაბანსა (1,71% წელიწადში) და 241 ვარფარინზე (2.16 წელიწადში) (HR 0,79; 95% Cl, 0,66- 0,96; P<0,001 არასრულფასოვნებისათვის). ITT ანალიზის მიხედვით, ყველა რანდომიზებულ პაციენტს შორის პირველადი მოვლენები დაფიქსირდა 269-ში რივაროქსაბანზე (2.12% წელიწადში) და 306-ში ვარფარინზე (2.42% წელიწადში) (HR 0.88; 95% CI, 0.74 – 1.03; P<0.001 არასრულფასოვნებისათვის P=0.0117 უპირატესობისთვის). ITT ანალიზში იერარქიული თანმიმდევრობით შემოწმებული მეორეული საბოლოო წერტილების შედეგები ნაჩვენებია ცხრილში 4.

ვარფარინის ჯგუფში მყოფ პაციენტებში INR-ის მაჩვენებლები იყო თერაპიულ დიაპაზონში (2.0-დან 3.0-მდე) დროის საშუალო 55% -ში (მედიანა, 58%; ინტერკვარტილური დიაპაზონი, 43-71)-მდე. რივაროქსაბანის ეფექტი არ განსხვავდებოდა ცენტრის TTR დონეზე (დრო სამიზნე INR დიაპაზონში 2.0-3.0) თანაბარი ზომის მეოთხედებში (P=0.74 ურთიერთქმედებისთვის). ცენტრის მიხედვით უმაღლეს კვარტალში, საფრთხის თანაფარდობა (HR) რივაროქსაბანთან ვარფარინის წინააღმდეგ იყო 0.74 (95% CI, 0.49-1.12).

ძირითადი უსაფრთხოების შედეგების სიხშირე (ძირითადი და არა-ძირითადი კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენის მოვლენები) მსგავსი იყო ორივე მკურნალობის ჯგუფისთვის (იხ. ცხრილი 5).

ცხრილი 4. ეფექტიანობის შედეგები III ფაზის ROCKET AF- დან

საკვლევი პოპულაცია		ITT აანალიზებს ეფექტიანობას პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ არასარქვლოვანი წინაგულების ფიბრილაცია
სამკურნალო დოზა	რივაროქსაბანი 20 მგ დღეში ერთხელ (15 მგ დღეში ერთხელ პაციენტებში, თირკმლის ზომიერი უკმარისობით) შემთხვევების სიხშირე ( 100 pt-yr)	ვარფარინი ტიტრირებულია სამიზნე INR 2.5- მდე (თერაპიული დიაპაზონი 2.0-დან 3.0-მდე) შემთხვევების სიხშირე ( 100 pt-yr)	HR (95% CI) p- მნიშვნელობა, ტესტი უპირატესობაზე
ინსულტი და არა ცნს-ის სისტემური ემბოლია	269 (2.12)	306 (2.42)	0.88 (0.74 - 1.03) 0.117
ინსულტი, არა ცნს-ის სისტემური ემბოლია და სისხლძარღვთა კვდომა	572 (4.51)	609 (4.81)	0.94 (0.84 – 1.05) 0.265
ინსულტი, არა ცნს-ის სისტემური ემბოლია, სისხლდარღვთა კვდომა და მიოკარდიუმის ინფარქტი	659 (5.24)	709 (5.65)	0.93 (0.83 – 1. 03) 0.158
ინსულტი	253 (1.99)	281 (2.22)	0.90 (0.76 – 1.07) 0.221
არა ცნს-ის სისტემური ემბოლია	20 (0.16)	27 (0.21)	0.74 (0.42 – 1.32) 0.308
მიოკარდიუმის ინფარქტი	130 (1.02)	142 (1.11)	0.91 (0.72 – 1.16) 0.464

ცხრილი 5: უსაფრთხოების შედეგები III ფაზის ROCKET AF- დან

საკვლევი პოპულაცია		არასარქვლოვანი წინაგულების ფიბრილაციის მქონე პაციენტები)
სამკურნალო დოზა	რივაროქსაბანი 20 მგ დღეში ერთხელ (15 მგ დღეში ერთხელ პაციენტებში, თირკმლის ზომიერი უკმარისობით) შემთხვევების სიხშირე ( 100 pt-yr)	ვარფარინი ტიტრირებულია სამიზნე INR 2.5- მდე (თერაპიული დიაპაზონი 2.0-დან 3.0-მდე) შემთხვევების სიხშირე ( 100 pt-yr)	HR (95% C I ) p-მნიშვნელობა
ძირითადი და არა-ძირითადი კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენის შემთხვევები	1,475 (14.91)	1,449 (14.52)	1.03 (0.96 – 1.11) 0.442
ძირითადი სისხლდენის შემთხვევები	395 (3.60)	386 (3.45)	1.04 (0.90 – 1.20) 0.576
სიკვდილი სისხლდენის გამო*	27 (0.24)	55 (0.48)	0.50 (0.31 – 0.79) 0.003
კრიტიკული ორგანოების სისხლდენა *	91 (0.82)	133 (1.18)	0.69 (0.53 – 0.91) 0.007
ინტრაკრანიალური სისხლდენა*	55 (0.49)	84 (0.74)	0.67 (0.47 – 0.93) 0.019
ჰემოგლობინის ვარდნა*	305 (2.77)	254 (2.26)	1.22 (1.03 – 1.44) 0.019
2 ან მეტი ერთეული სისხლის უჯრედების ან მთლიანი სისხლის გადასხმა*	183 (1.65)	149 (1.32)	1.25 (1.01 – 1.55) 0.044
არა-ძირითადი კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენის მოვლენები	1,185 (11.80)	1,151 (11.37)	1.04 (0.96 – 1.13) 0.345
ყველა მიზეზით სიკვდილიანობა	208 (1.87)	250 (2.21)	0.85 (0.70 – 1.02) 0.073

^a) უსაფრთხოიების პოპულაცია, მკურნალობაზე

* ნომინალურად მნიშვნელოვანი

ROCKET AF III ფაზის კვლევის გარდა, ჩატარდა პერსპექტიული, ერთჯერადი, პოსტავტორიზებული, არაინტერვენციული, ღია კოჰორტის კვლევა (XANTUS) ცენტრალური შედეგის შეფასებით, თრომბოემბოლიური მოვლენების და ძირითადი სისხლდენის ჩათვლით. კლინიკურ პრაქტიკაში ინსულტის და არაცენტრალური ნერვული სისტემის (ცნს) სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკისთვის ჩაირიცხა 6,704 პაციენტი არასარქვლოვანი წინაგულების ფიბრილაციით. საშუალო CHADS₂ ქულა იყო 1.9 და HAS_BLED ქულა იყო 2.0 XANTUS-ში CHADS₂ და HAS-BLED საშუალო ქულასთან შედარებით 3.5 და 2.8 ROCKET AF-ში, შესაბამისად. ძირითადი სისხლდენა აღინიშნებოდა 2.1 100 პაციენტში წელიწადში. ფატალური ჰემორაგია დაფიქსირდა 0.2 100 პაციენტში წელიწადში და ინტრაკრანიალური ჰემრაგია 0,4 100 პაციენტში წელიწადში. ინსულტი ან არა-ცნს-ის სისტემური ემბოლია დაფიქსირდა 0,8 ყოველ 100 პაციენტში წელიწადში.

კლინიკურ პრაქტიკაში ეს დაკვირვებები შეესაბამება უსაფრთხოების დადგენილ პროფილის ამ ჩვენებაში.

პოსტ-ავტორიზაიიის, არა-ინტერვენციულ კვლევაში, რომელიც მოიცავდა 162,000-ზე მეტ პაციენტს ოთხი ქვეყნიდან, რივაროქსაბანი დაინიშნა ინსულტისა და სისტემური ემბოლიის პრევენციისთვის პაციენტებში, რომლებიც არასარქვლოვანი წინაგუილების ფიბრილაციით იყვნენ დაავადებულნი. იშემიური ინსულტის შემთხვევათა მაჩვენებელი იყო 0.70 (95% CI 0.44 – 1.13) 100 პაციენტზე-წელიწადში. სისხლდენა, ჰოსპიტალიზაციამდე გადაზრდილი, აღინიშნა 100 პაციენტში-წელზე შემდეგი შემთხვევათა მაჩვენებლებით: 0.43 (95% CI 0.31 – 0.59) ინტრაკრანიალური სისხლდენისთვის, 1.04 (95% CI 0.65 – 1.66) გასტროინტესტინალური სისხლდენისთვის, 0.41 (95% CI 0.31 – 0.53) უროგენიტალური სისხლდენისთვის და 0.40 (95% CI

0.25 – 0.65 ) სხვა ტიპის სისხლდენისთვის.

პაციენტები, რომლებსაც უტარდებათ კარდიოვერსია

პერსპექტიული, რანდომიზებული, ღია ეტიკეტირების, მრავალცენტრიანი, ექსპლორატიული კვლევა (X-VERT) ჩატარდა 1504 პაციენტში (ორალური ანტიკოაგულანტების არცერთ შემტხვევაში და წინასწარ დამუშავებული პაციენტები) არასარქვლოვანი წინაგულების ფიბრილაციით, რომლებიც განკურნებისთვის იყვნენ დანიშნულნი კარდიოვერსიისთვის, რივაროქსბანის შედარების მიზნით დოზის მორგებულ ვიტამინ K ანტაგონისტთან (VKAs) (რანდომიზებული 2:1), გულ-სისხლძარღვთა მოვლენების პრევენციისთვის. TEE -ხელმძღვანელობით (1-5 დღე წინასწარი მკურნალობის) ან კონვენციური კარდიოვერსიის (მინიმუმ სამი კვირა მკურნალობის წინა პერიოდამდე) სტრატეგიები. მთავარი ეფექტიანობის შედეგები (ყველა ინსულტი, გარდამავალი იშემიური შეტევა, non-CNS სისტემური ემბოლია, გულის შეტევა და გულ-სისხლძარღვთა კვდომა) აღინიშნა 5 (0.5%) პაციენტში რივაროქსბანის ჯგუფში (n= 978) და 5 (1.0%) პაციენტში VKA ჯგუფში (n=492; RR 0.50; 95% CI 0.15 – 1.73; მოდიფიცირებული ITT მოსახლეობა). მთავარი უსაფრთხოების შედეგი (მნიშვნელოვანი სისხლდენა) აღინიშნა 6 (0.6%) და 4 (0.8%) პაციენტში რივაროქსაბანის (n = 988) და VKA (n=499) ჯგუფებში, შესაბამისად (RR 0.76; 95% CI 0.21 – 2.67; უსაფრთხოების პოპულაცია). ამ ექსპლორატიულმა კვლევამ აჩვენა, რომ რივაროქსაბანი და VKA მკურნალობის ჯგუფებს შორის კარდიოვერსიის დროს ეფექტიანობა და უსაფრთხოება შედარებული იყო.

პაციენტები, არასარქვლოვანი წინაგულების ფიბრილაციით და რომელბიც გადიან PCI სტენტით ჩადგმის პროცესს

რანდომიზებული, ღია-ეტიკეტირების, მრავალცენტრული კვლევა (PIONEER AF-PCI) ჩატარდა 2,124 პაციენტში, რომლებიც არასარქვლოვანი წინაგულების ფიბრილაციით არიან დაავადებულნი და გაიარეს PCI სტენტით ჩადგმის პროცესი, პირველადი ათეროსკლეროზული დაავადებისთვის, რათა შეედარებინა ორი რივაროქსაბანის რეჟიმისა და ერთი VKA რეჟიმის უსაფრთხოება. პაციენტები რანდომიზებულნი იყვნენ 1:1:1 პრინციპით საერთო 12 თვიანი თერაპიისთვის. გამოირიცხა ინსულტის ან TIA-ს ანამნეზის მქონე პაციენტები.

პირველმა ჯგუფმა მიიღო რივაროქსაბანი 15 მგ დღეში ერთხელ (10 მგ დღეში ერთხელ კრეატინინის კლირენსის მქონე პაციენტებში 30 – 49 მლ/წთ) და P2Y12 ინჰიბიტორი. მე-2 ჯგუფმა მიიღო რივაროქსაბანი 2.5 მგ დღეში ორჯერ და DAPT (ორმაგი ანტითრომბოციტული თერაპია, ე.ი კლოპიდოგრელი 75 მგ [ან ალტერნატიული P2Y12 ინჰიბიტორი] პლუს დაბალი დოზით აცეტილსალიცილის მჟავა [ASA]), 1, 6 ან 12 თვის განმავლობაში, რასაც მოჰყვება რივაროქსაბანი 15 მგ (ან 10 მგ კრეატინინის კლირენსის მქონე სუბიექტებისთვის 30-49 მლ/წთ) დღეში ერთხელ პლუს დაბალი დოზით ASA. მე-3 ჯგუფმა მიიღო დოზაზე მორგებული VKA და DAPT 1,6 ან 12 თვის განმავლობაში, რასაც მოჰყვება დოზაზე მორგებული VKA და დაბალი დოზით ASA.

პირველადი უსაფრთხოების საბოლოო წერტილი, კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენის მოვლენები, აღინიშნა 109 (15.7%), 117 (16.6%) და 167 (24.0%) სუბიექტებში 1 ჯგუფში, ჯგუფი 2 და ჯგუფი 3, შესაბამისად (HR 0.59; 95% CI 0.47 – 0.76; p<0.001, და HR 0.63; 95% CI 0.50 – 0.80; p<0.001, შესაბამისად). მეორეული საბოლოო წერტილი (კარდიოვასკულარული შემთხვევების CV სიკვდილიანობის კომპოზიტი, MI ან ინსულტი) აღინიშნა 41 (5.9%), 36 (5.1%) და 36 (5.2%) სუბიექტებში 1, მე-2 და მე-3 ჯგუფში, შესაბამისად. რივაროქსაბანის თითოეულმა რეჟიმმა აჩვენა კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენის მოვლენების მნიშვნელოვანი შემცირება VKA რეჟიმებთან შედარებით წინაგულების არა-სარქვლოვანი ფიბრილაციის მქონე პაციენტებში, რომლებმაც გაიარეს PCI სტენტის განთავსება.

PIONEER AF-PCI-ის ძირითადი მიზანი იყო უსაფრთხოების შეფასება. მონაცემები ეფექტიანობის შესახებ (თრომბოემბოლიური მოვლენების ჩათვლით) ამ პოპულაციაში შეზღუდულია.

ღვთ, ფათე-ს მკურნალობა და ღვთ, ფათე-ს რეციდივის პროფილაქტიკა

რივაროქსაბანის კლინიკური კვლევების პროგრამა შემუშავდა რივაროქსაბანის ეფექტურობის დემონსტრირებისთვის ღვთ და ფათე-ს საწყისი და გახანგრძლივებული მკურნალობისთვის და

რეციდივის პროფილაქტიკისთვის.

12,800-ზე მეტმა პაციენტმა მიიღო მონაწილეობა III ფაზის ოთხ რანდომიზებულ, კონტროლირებად კლინიკურ კვლევებში (EINSTEIN ღვთ, EINSTEIN ფათე, EINSTEIN გახანგრძლივებული თერაპიის კვლევა, EINSTEIN Choice); გარდა ამისა, ჩატარდა EINSTEIN ღვთ და EINSTEIN ფათე-ს კვლევების დამატებითი წინასწარ დაგეგმილი გაერთიანებული ანალიზი. მკურნალობის მაქსიმალური ხანგრძლივობა ყველა კვლევაში შეადგენდა 21 თვეს.

EINSTEIN ღვთ კვლევა მოიცავდა 3,449 პაციენტს მწვავე ღვთ-თი მწვავე ღვთ-ს სამკურნალოდ და ღვთ და ფათე-ს რეციდივების საპროფილაქტიკოდ (პაციენტები, რომლებსაც განუვითარდათ ფათე-ს სიმპტომები გამოირიცხნენ ამ კვლევიდან). მკურნალობის ხანგრძლივობამ შეადგინა 3, 6 ან 12 თვე, მკვლევარის კლინიკური შეფასებიდან გამომდინარე. მწვავე DVT-ის მკურნალობის საწყისი ეტაპის პირველი სამი კვირის განმავლობაში, პაციენტები იღებდნენ რივაროქსაბანს 15 მგ ორჯერ დღეში, შემდეგ დოზა შეიცვალა 20 მგ რივაროქსაბანით დღეში ერთხელ.

EINSTEIN ფათე კვლევა მოიცავდა 4,832 პაციენტს მწვავე ფათე-თი მწვავე ფათე-ს სამკურნალოდ და ღვთ და ფათე-ს რეციდივების საპროფილაქტიკოდ. მკურნალობის ხანგრძლივობამ შეადგენდა 3, 6 ან 12 თვე, მკვლევარის კლინიკური შეფასებიდან გამომდინარე.

მწვავე ფათე-ს მკურნალობის დაწყებისას პაციენტები იღებდნენ რივაროქსაბანს 15 მგ ორჯერ დღეში სამი კვირის განმავლობაში, შემდეგ დოზა შეიცვალა 20 მგ დღეში ერთხელ.

ორივე კვლევებში, EINSTEIN ღვთ და EINSTEIN ფათე, სტანდარტული თერაპიის ჯგუფის პაციენტები ღებულობდნენ ენოქსაპარინს, რომელიც შეიყვანებოდა, როგორც მინიმუმ, 5 დღის განმავლობაში K ვიტამინის ანტაგონისტთან კომბინაციაში, პთდ/სნშ-ს მაჩვენებლების თერაპიული დონის (≥2.0) მიღწევამდე. შემდგომში მკურნალობა გაგრძელდა K ვიტამინის ანტაგონისტული მორგებული დოზით, რათა შეენარჩუნებინა პთდ/სნშ-ს მნიშვნელობები თერაპიული დიაპაზონის ფარგლებში 2.0-3.0-მდე.

EINSTEIN-ის გაფართოებული თერაპიის კვლევაში შეისწავლილი იქნა 1,197 პაციენტი, რომლებიც იყვნენ ნამკურნალები ღვთ და ფათე-ზე, ღვთ და ფათე-ს რეციდივების საპროფილაქტიკოდ. მკურნალობის ხანგრძლივობა შეადგენდა 6-დან 12 თვემდე პაციენტებში, რომლებმაც დაასრულეს 6-12 თვიანი მკურნალობა ვენური თრომბოემბოლიისთვის, მკვლევარის კლინიკური შეფასებიდან გამომდინარე. რივაროქსაბანი 20 მგ დღეში ერთხელ შედარებული იყო პლაცებოსთან.

EINSTEIN DVT, PE და Extension გამოიყენეს ერთნაირი, წინასწარ განსაზღვრული ეფექტურობის პირველადი და მეორადი საბოლოო წერტილები. ეფექტურობის პირველად საბოლოო წერტილს წარმოადგენდა სიმპტომური, მორეციდივე ვენური თრომბოემბოლია (ვთე), რომელიც განისაზღვრა, როგორც ფატალური და არალეტალური ფათე-ს და ღვთ-ს კომბინაცია. მეორეულ საბოლოო წერტილს წარმოადგენდა ღვთ-ს რეციდივის, არაფატალური ფათე-ს და ნებისმიერი მიზეზით გამოწვეული გარდაცვალების კომბინაცია.

EINSTEIN Choice პროგრამაში იყო ჩართული 3,396 პაციენტი დადასტურებული სიმპტომატური ღვთ და/ან ფათე-თი, რომლებმაც დაასრულეს 6-12 თვიანი ანტიკოაგულანტული მკურნალობა, შესწავლილი იქნა ღვთ და/ან ფათე-ს ფატალური ან არალეტალური სიმპტომატური რეციდივის თავიდან ასაცილებლად. პაციენტები, რომლებსაც აგრძელებდნენ თერაპიული დოზებით ანტიკოაგულაციურ მკურნალობას, გამოირიცხენ კვლევიდან. მკურნალობის ხანგრძლივობა იყო 12 თვემდე, რაც დამოკიდებულია რანდომიზაციის ინდივიდუალურ თარიღზე (მედიანა: 351 დღე). რივაროქსაბანი 20 მგ დღეში ერთხელ და რივაროქსაბანი 10 მგ ერთხელ დღეში შედარებული იყო აცეტილსალიცილის მჟავასთან 100 მგ დღეში ერთხელ.

გაუმჯობესებული ეფექტურობის პირველადი შედეგი იყო სიმპტომატური მორეციდივე ვთე, რომელიც განისაზღვრა, როგორც მორეციდივე ღვთ-ს ან ფატალური ან არალეტალური ფათე-ს კომბინაცია.

EINSTEIN DVT კვლევაში (იხ. ცხრილი 6) ნაჩვენები იყო, რომ რივაროქსაბანი ეფექტურობის პირველადი საბოლოო წერტილით არ ჩამორჩება ენოქსაპარინი/ვიტამინი K ანტაგონისტის სტანდარტულ თერაპიას (p <0.0001 (არანაკლები ეფექტურობის ტესტი); HR: 0.680 (0.443-1.042), p =0.076 (უპირატესობის ტესტი)). წინასწარ განსაზღვრული წმინდა კლინიკური სარგებელი (ეფექტურობის პირველადი შედეგი პლუს მასიური სისხლდენა) იყო გამოვლინდა HR 0.67 ((95% CI: 0.47-0.95), ნომინალური p-მნიშვნელობით p=0.027) რივაროქსაბანის სასარგებლოდ. საერთაშორისო ნორმალიზებული შეფარდების (INR) მაჩვენებლები იყო თერაპიულ დიაპაზონში, საშუალოდ დროის 60.3% მკურნალობის საშუალო ხანგრძლივობისთვის 189 დღე და 55.4%, 60.1% და 62.8% დაგეგმილ 3-, 6- და 12- თვეში თერაპიულ ჯგუფებში, შესაბამისად. ენოქსაპარინი/ვიტამინი K ანტაგონისტის ჯგუფში არ იყო მკაფიო კავშირი საშუალო ცენტრალურ TTR-ს (დრო სამიზნე INR დიაპაზონში 2.0–3.0) ერთნაირი ზომის მესამედებში და მორეციდივე ვთე-ს შორის (P=0.932 ურთიერთქმედებისთვის). ყველაზე მაღალ მესამედში, ცენტრის მონაცემებით, რივაროქსაბანის შეფარდებითი რისკი ვარფარინთან შედარებით შეადგენდა 0.69 (95% CI: 0.35-1.35).

უსაფრთხოების პირველადი შედეგის (მასიური ან კლინიკურად მნიშვნელოვანი არამასიური სისხლდენები) და ასევე უსაფრთხოების მეორადი შედეგის განვითარების მაჩვენებლების სიხშირე (მასიური სისხლდენა) იყო მსგავსი მკურნალობის ორივე ჯგუფში.

ცხრილი 6: ფაზა III EINSTEIN DVT-დან ეფექტურობის და უსაფრთხოების შედეგები

კვლევის პოპულაცია	3,449 ღრმა ვენების სიმპტომური მწვავე თრომბოზით
დოზები და თერაპიის ხანგრძლივობა	რივაროქსაბანი^a)3, 6 ან 12 თვე N=1,731	ენოქსაპარინი/ვიტამინი K ანტაგონისტი^b) N=1,718
სიმპტომური მორეციდივე ვთე*	36 (2,1%)	51 (3,0%)
სიმპტომური მორეციდივე ფათე	20 (1,2%)	18 (1,0%)
სიმპტომური მორეციდივე ღვთ	14 (0,8%)	28 (1,6%)
სიმპტომური მორეციდივე ფათე და ღვთ	1 (0,1%)	0
ფატალური ფათე / სიკვდილი, რომლის დროსაც არ შეიძლება ფათე-ს გამორიცხვა	4 (0,2%)	6 (0,3%)
მასიური და კლინიკურად მნიშვნელოვანი არამასიური სისხლდენები	139 (8,1%)	138 (8,1%)
მასიური სისხლდენის ეპიზოდები	14 (0,8%)	20 (1,2 %)

a) რივაროქსაბანი 15 მგ დღეში ორჯერ, 3 კვირის განმავლობაში, შემდეგ 20 მგ დღეში ერთხელ

b) ენოქსაპარინი მინიმუმ 5 დღის განმავლობაში, მოცემული თერაპიის დროს და K ვიტამინის ანტაგონისტის შემდგომი მიღებით

* p < 0,0001 (არანაკლები ეფექტურობა წინასწარ მითითებული რისკების შეფარდებასთან 2,0); რისკების შეფარდება: 0.680 (0.443 1.042), p=0.076 (უპირატესობა).

EINSTEIN ფათე კვლევაში (იხ. ცხრილი 7) ნაჩვენები იყო, რომ რივაროქსაბანი ეფექტურობის პირველადი საბოლოო წერტილით არ ჩამორჩება ენოქსაპარინი/ვიტამინი K ანტაგონისტის სტანდარტულ თერაპიას (p <0.0026 (არანაკლები ეფექტურობის ტესტი); HR: 1.123 (0.749 – 1.684)). წინასწარ განსაზღვრული წმინდა კლინიკური სარგებელი (ეფექტურობის პირველადი შედეგი პლუს მასიური სისხლდენა) იყო დაფიქსირებული HR 0.849 ((95% CI: 0.633-1.139), ნომინალური მნიშვნელობით p = 0.275). საერთაშორისო ნორმალიზებული შეფარდების (INR) მაჩვენებლები იყო თერაპიულ დიაპაზონში, საშუალოდ დროის 63% მკურნალობის საშუალო ხანგრძლივობისთვის 215 დღე და დროის 57%, 62% და 65% დაგეგმილი 3-, 6- და 12- თვის მკურნალობისთვის, შესაბამისად. ენოქსაპარინი/ვიტამინი K ანტაგონისტის ჯგუფში არ იყო მკაფიო კავშირი საშუალო ცენტრალურ TTR-ს (დრო სამიზნე INR დიაპაზონში 2.0–3.0) ერთნაირი ზომის მესამედებში და მორეციდივე ვთე-ს შორის (P = 0.082 ურთიერთქმედებისთვის). ყველაზე მაღალ მესამედში, ცენტრის მონაცემებით, რივაროქსაბანის შეფარდებითი რისკი ვარფარინთან შედარები შეადგენდა 0.642 (95% CI: 0.277–1.484).

უსაფრთხოების პირველადი შედეგის განვითარების სიხშირე (მასიური ან კლინიკურად მნიშვნელოვანი არამასიური სისხლდენები) ოდნავ დაბალი იყო რივაროქსაბანის ჯგუფში (10.3% (249/2412)), ვიდრე ენოქსაპარინი/ვიტამინი K ანტაგონისტის ჯგუფში (11.4% (274/2405)). უსაფრთხოების პირველადი შედეგის განვითარების სიხშირე (მასიური სისხლდენა) უფრო დაბალი იყო რივაროქსაბანის ჯგუფში (1.1% (26/2412)), ვიდრე ენოქსაპარინი/ვიტამინი K ანტაგონისტის ჯგუფში (2.2% (52/2405)) HR 0.493 (95%). CI: 0.308 - 0.789).

ცხრილი 7: III ფაზის კვლევის EINSTEIN ფათე ეფექტურობისა და უსაფრთხოების შედეგები

კვლევის პოპულაცია	4,832 ღრმა ვენების სიმპტომური მწვავე თრომბოზით
დოზები და თერაპიის ხანგრძლივობა	რივაროქსაბანი^a)3, 6 ან 12 თვე N=2,419	ენოქსაპარინი/ვიტამინი K ანტაგონისტი^b) N=2,413
სიმპტომური მორეციდივე ვთე*	50 (2,1%)	44 (1,8%)
სიმპტომური მორეციდივე ფათე	23 (1,0%)	20 (0,8%)
სიმპტომური მორეციდივე ღვთ	18 (0,7%)	17 (0,7%)
სიმპტომური მორეციდივე ფათე და ღვთ	0	2 (<0,1%)
ფატალური ფათე / სიკვდილი, რომლის დროსაც არ შეიძლება ფათე-ს გამორიცხვა	11 (0,5%)	7 (0,3%)
მასიური და კლინიკურად მნიშვნელოვანი არამასიური სისხლდენები	249 (10,3%)	274 (11,4%)
მასიური სისხლდენის ეპიზოდები	26 (1,1%)	52 (2,2 %)

* p < 0,0026 (არანაკლები ეფექტურობა წინასწარ მითითებული რისკების შეფარდებასთან 2,0); რისკების შეფარდება: 1,123 (0,749 – 1,684).

ჩატარდა ღვთ და ფათე კვლევების შედეგების წინასწარ განსაზღვრული გაერთიანებული ანალიზი (იხ. ცხრილი 8).

ცხრილი 8 . III ფაზის EINSTEIN ღვთ და EINSTEIN ფათე კვლევების ეფექტურობის და უსაფრთხოების გაერთიანებული ანალიზის შედეგები

კვლევის პოპულაცია	8,281 ღრმა ვენების სიმპტომური მწვავე თრომბოზით
დოზები და თერაპიის ხანგრძლივობა	რივაროქსაბანი^a)3, 6 ან 12 თვე N=4,150	ენოქსაპარინი/ვიტამინი K ანტაგონისტი^b) N=4,131
სიმპტომური მორეციდივე ვთე*	86 (2.1%)	95 (2.3%)
სიმპტომური მორეციდივე ფათე	43 (1.0%)	38 (0.9%)
სიმპტომური მორეციდივე ღვთ	32 (0.8%)	45 (1.1%)
სიმპტომური მორეციდივე ფათე და ღვთ	1 (< 0.1%)	2 (< 0.1%)
ფატალური ფათე / სიკვდილი, რომლის დროსაც არ შეიძლება ფათე-ს გამორიცხვა	15 (0.4%)	13 (0.3%)
მასიური და კლინიკურად მნიშვნელოვანი არამასიური სისხლდენები	388 (9,4%)	412(10,0%)
მასიური სისხლდენის ეპიზოდები	40 (1.0%)	72 (1.7%)

* p <0.0001 (არანაკლები ეფექტურობა წინასწარ მითითებული რისკების შეფარდებასთან 1.75); რისკების შეფარდება: 0.886 (0.661 – 1.186)

წინასწარ განსაზღვრული წმინდა კლინიკური სარგებელი (ეფექტურობის პირველადი შედეგი პლუს მასიური სისხლდენა) გაერთიანებული ანალიზი იყო დაფიქსირებული HR 0.771 ((95% CI: 0,614-0,967), ნომინალური მნიშვნელობით p = 0,0244).

EINSTEIN-ის გახანგრძლივებული თერაპიის კვლევაში (იხ. ცხრილი 9), რივაროქსაბანი აღემატებოდა პლაცებოს ეფექტურობის პირველადი და მეორადი საბოლოო წერტილების მაჩვენებლებით. რაც შეეხება უსაფრთხოების ძირითად საბოლოო წერტილს (მასიური სისხლდენები), პაციენტებს, რომლებიც იტარებდნენ მკურნალობას რივაროქსაბანით 20 მგ დღეში ერთხელ, აღენიშნებოდათ რაოდენობრივად ოდნავ უფრო მაღალი სიხშირე პლაცებოსთან შედარებით. უსაფრთხოების მეორადმა საბოლოო წერტილის შედეგმა (სერიოზული ან კლინიკურად მნიშვნელოვანი არამასიური სისხლდენა) აჩვენა უფრო მაღალი სიხშირე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ რივაროქსაბანით 20 მგ დღეში ერთხელ პლაცებოსთან შედარებით.

ცხრილი 9. III ფაზის გახანგრძლივებული EINSTEIN კვლევის ეფექტურობის და უსაფრთხოების გახანგრძლივებული მკურნალობის შედეგები

კვლევის პოპულაცია	1,197 პაციენტი, რომლებიც აგრძელებდნენ მორეციდივე ვთე-ს მკურნალობას და პროფილაქტიკას
დოზები და თერაპიის ხანგრძლივობა	რივაროქსაბანი^a) 6 ან 12 თვე N=602	პლაცებო 6 ან 12 თვე^b) N=594
სიმპტომური მორეციდივე ვთე*	8 (1.3%)	42 (7.1%)
სიმპტომური მორეციდივე ფათე	2 (0.3%)	13 (2.2%)
სიმპტომური მორეციდივე ღვთ	5 (0.8%)	31 (5.2%)
ფატალური ფათე / სიკვდილი, რომლის დროსაც არ შეიძლება ფათე-ს გამორიცხვა	1 (0.2%)	1 (0.2%)
მასიური სისხლდენის ეპიზოდები	4 (0.7%)	0 (0.0%)
კლინიკურად მნიშვნელოვანი არამასიური სისხლდენები	32 (5.4%)	7 (1.2%)

a) რივაროქსაბანი 20 მგ დღეში ერთხელ

* p < 0.0001 (უპირატესობა), რისკების შეფარდება: 0,185 (0,087 – 0,393)

Einstein Choice კვლევაში (იხ. ცხრილი 10), რივაროქსაბანი 20 მგ და 10 მგ აღემატებოდა 100 მგ აცეტილსალიცილის მჟავას ეფექტურობის პირველადი საბოლოო წერტილების მაჩვენებლებით. უსაფრთხოების ძირითადი საბოლოო წერტილი (მასიური სისხლდენები) პაციენტებში, რომლებიც იტარებდნენ მკურნალობას რივაროქსაბანით 20 მგ და 10 მგ დღეში ერთხელ იყო ანალოგიური 100 მგ აცეტილსალიცილის მჟავასთან შედარებით.

ცხრილი 10: III ფაზის Einstein Choice კვლევის ეფექტურობისა და უსაფრთხოების შედეგები

კვლევის პოპულაცია	3,396 პაციენტი, რომლებიც აგრძელებდნენ მორეციდივე ვთე-ს მკურნალობას და პროფილაქტიკას
დოზები და თერაპიის ხანგრძლივობა	რივაროქსაბანი 20 მგ დღეში ერთხელ N=1,107	რივაროქსაბანი 10 მგ დღეში ერთხელ N=1,127	ასმ 100მგ დღეში ერთხელ N=1,131
მკურნალობის საშუალო ხანგრძლი-ვობა (კვარტილთაშორისი დაფარვა)	349 [189-362] დღე	353 [190-362] დღე	350 [189-362] დღე
სიმპტომური მორეციდივე ვთე*	17 (1,5%)*	13 (1,2%)**	50 (4,4%)
სიმპტომური მორეციდივე ფათე	6 (0,5%)	6 (0,5%)	19 (1,7%)
სიმპტომური მორეციდივე ღვთ	9 (0,8%)	8 (0,7%)	30 (2,7%)
ფატალური ფათე / სიკვდილი, რომლის დროსაც არ შეიძლება ფათე-ს გამორიცხვა	2 (0,2%)	0 (0,0%)	2 (0,2%)
სიმპტომატური მორეციდივე ვთე, მიოკარდიუმის ინფარქტი, ინსულტი ან ექსტრაკრანიალური სისტემური ემბოლია	19 (1,7%)	18 (1,6%)	56 (5,0%)
მასიური სისხლდენის ეპიზოდები	6 (0,5%)	5 (0,4%)	3 (0,3%)
კლინიკურად მნიშვნელოვანი არამასიური სისხლდენები	30 (2,7)	22 (2,0)	20 (1,8)
სიმპტომატური მორეციდივე ვთე ან მასიური სისხლდენა (წმინდა კლინიკური სარგებელი)	23 (2,1%)⁺	23 (2,1%) ⁺⁺	53 (4,7%)

* p<0.001 (აღემატება) რივაროქსაბანი 20 მგ დღეში ერთხელ შედარებული ასმ 100 მგ დღეში ერთხელ; HR=0.34 (0.20-0.59)

**p<0.001 (აღემატება) რივაროქსაბანი 10 მგ დღეში ერთხელ შედარებული ასმ 100 მგ დღეში ერთხელ; HR=0.26 (0.14-0.47)

+რივაროქსაბანი 20 მგ დღეში ერთხელ შედარებული ასმ 100 მგ დღეში ერთხელ; HR=0.44 (0.27-0.71), p=0.0009 (ნომინალური მნიშვნელობით)

++რივაროქსაბანი 10 მგ დღეში ერთხელ შედარებული ასმ 100 მგ დღეში ერთხელ; HR=0.32 (0.18-0.55), p<0.0001 (ნომინალური მნიშვნელობით)

EINSTEIN-ის III ფაზის კვლევის გარდა, ჩატარდა პროსპექტული, არაინტერვენციული, ღია კოჰორტული კვლევა (XALIA) შედეგების ცენტრალური შეფასებით, მორეციდივე ვთე-ს, მასიური სისხლდენისა და სიკვდილის ჩათვლით. 5142 პაციენტი მწვავე ღვთ-თი ჩართული იყო კლინიკურ კვლევაში რივაროქსაბანის გრძელვადიანი უსაფრთხოების შესასწავლად სტანდარტულ ანტიკოაგულანტურ მკურნალობასთან შედარებით.

მასიური სისხლდენები, მორეციდივე ვთე და ყველა მიზეზით გამოწვეული სიკვდილიანობა რივაროქსაბანისთვის შეადგენდა 0.7%, 1.4% და 0.5%, შესაბამისად. პაციენტების საწყის მახასიათებლებში იყო განსხვავებები, მათ შორის ასაკში, სიმსივნე და თირკმლის უკმარისობა. გაზომილი საბაზისო განსხვავებების კორექტირებისთვის იყო გამოყენებული წინასწარ განსაზღვრული სტრატიფიცირებული ანალიზი მიდრეკილების სკალის მიხედვით, მაგრამ ამის მიუხედავად, ნარჩენმა ცდომილებამ შეიძლება გავლენა მოახდინოს შედეგებზე. კორექტირებული შეფარდებითი რისკი, რივაროქსაბანით და სტანდარტული მკურნალობის დროს მასიური სისხლდენების, მორეციდივე ვთე და ყველა მიზეზით გამომწვევი სიკვდილიანობისთვის შეადგენდა 0.77 (95% CI 0.40-1.50), 0.91 (95% CI 0.54-1.54) და 0.51 (95% CI 0,24-1,07), შესაბამისად.

კლინიკურ პრაქტიკაში ეს შედეგები აღნიშნული ჩვენებისთვის შეესაბამება უსაფრთხოების დადგენილ პროფილს.

პოსტმარკეტინგულ, არაინტერვენციულ კვლევაში, 40,000-ზე მეტ პაციენტს ოთხი ქვეყნიდან ანამნეზში კიბოს გარეშე დაუნიშნეს რივაროქსაბანი ღრმა ვენების თრომბოზის (ღვთ) და ფილტვის არტერიის თრომბოემბოლიის (ფათე) სამკურნალოდ ან პროფილაქტიკისთვის. სიმპტომატური/კლინიკურად გამოვლენილი ვთე/თრომბოემბოლიური გართულებების სიხშირე, რამაც გამოიწვია ჰოსპიტალიზაცია 100 პაციენტი / წელი მერყეობდა 0,64-დან (95% CI 0,40-დან 0,97-მდე) დიდ ბრიტანეთში და 2,30-მდე (95% CI 2.11–2,51) გერმანიაში. სისხლდენის სიხშირე, რომელიც საჭიროებდა ჰოსპიტალიზაციას 100 პაციენტი / წელი, შეადგენდა 0.31 (95% CI 0.23‒0.42) ინტრაკრანიული სისხლდენებისთვის, 0.89 (95% CI 0.67‒1.17) კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან სისხლდენებისთვის, 0.44 (95% CI 0.26‒0.74) უროგენიტალური სისხლდენებისთვის და 0.41 (95% CI 0.31–0.54) სხვა სისხლდენებისთვის.

პედიატრიული მოსახლეობა

VTE-ს მკურნალობა და VTE-ს რეციდივის პრევენცია პედიატრიულ პაციენტებში

სულ 727 ბავშვი დადასტურებული მწვავე VTE-ით, რომელთაგან 528-მ მიიღო რივაროქსაბანი, შესწავლილი იყო 6 ღია, მულტიცენტრულ პედიატრიულ კვლევაში. დაბადებიდან 18 წელზე ნაკლები ასაკის პაციენტებში სხეული წონის მიხედვით მორგებულმა დოზირებამ გამოიწვია რივაროქსაბანის ექსპოზიციის მსგავსი, რაც დაფიქსირდა მოზრდილ DVT პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ რივაროქსაბანით 20 მგ დღეში ერთხელ, როგორც დადასტურებული III ფაზის კვლევაში (იხ. ნაწილი 5.2).

EINSTEIN Junior ფაზის III კვლევა რანდომიზებული იყო აქტიური კონტროლირებადი, ღია ეტიკეტირების მულტიცენტრული კლინიკური კვლევა 500 პედიატრიულ პაციენტში (დაბადებიდან <18 წლამდე) დადასტურებული მწვავე VTE-ით. მონაწილეობდა 276 ბავშვი 12-დან 18 წლამდე, 101 ბავშვი 6-დან <12 წლამდე, 69 ბავშვი 2-დან 6 წლამდე და 54 ბავშვი 2 წლამდე.

ინდექსი VTE კლასიფიცირებულია, როგორც ცენტრალური ვენური კათეტერით დაკავშირებული VTE (CVC-VTE; რივაროქსაბანის ჯგუფში 90/335 პაციენტი, შედარებით ჯგუფში 37/165 პაციენტი), ცერებრალური ვენის და სინუსური თრომბოზი (CVST; 74/335 პაციენტი რივაროქსაბანის ჯგუფში, 43/165 პაციენტი შედარებით ჯგუფში) და ყველა დანარჩენი, მათ შორის DVT და PE (არა-CVC-VTE; 171/335 პაციენტი რივაროქსაბანის ჯგუფში, 85/165 პაციენტი შედარებით ჯგუფში). თრომბოზის ინდექსის ყველაზე ხშირი გამოვლინება 12-დან 18 წლამდე ასაკის ბავშვებში იყო არა-CVC-VTE 211-ში (76.4); 6-დან 12 წლამდე და 2-დან 6 წლამდე ასაკის ბავშებში იყო CVST 48 (47.5%) და 35 (50.7%), შესაბამისად; ხოლო 2 წლამდე ასაკის ბავშვებში იყო CVC-VTE 37-ში (68.5%)

რივაროქსაბანის ჯგუფში არ იყო 6 თვეზე ნაკლები CVST-ით დაავადებული ბავშვი. CVST-ის მქონე პაციენტებიდან 22-ს ჰქონდა ცნს-ის ინფექცია (13 პაციენტი რივაროქსაბანის ჯგუფში და 9 პაციენტი შედარებით ჯგუფში).

VTE პროვოცირებული იყო მუდმივი, გარდამავალი ან ორივე რისკ-ფაქტორებით 438 (87.6%) ბავშვში.

პაციენტები მკურნალობის საწყის ეტაპზე იღებდნენ UFH, LMWH, ან ფონდაპარინუქსის თერაპიულ დოზებს სულ მცირე 5 დღის განმავლობაში, და რანდომიზებულნი იყვნენ 2:1 რივაროქსაბანის სხეულის წონის მიხედვით მორგებული დოზების ან შედარებითი ჯგუფის (ჰეპარინები, VKA) ძირითადი საკვლევი მკურნალობის პერიოდისთვის 3 თვის განმავლობაში (1 თვე CVC-2 წელზე ნაკლები ასაკის ბავშვებში). ძირითადი კვლევის მკურნალობის პერიოდის ბოლოს, დიაგნოსტიკური ვიზუალიზაციის ტესტი, რომელიც მიღებული იყო საწყის ეტაპზე, გამეორდა, თუ ეს კლინიკურად შესაძლებელია. საკვლევი მკურნალობა შეიძლება შეწყდეს ამ ეტაპზე, ან მკვლევარის შეხედულებისამებრ გაგრძელდეს 12 თვემდე (ბავშვებისთვის <2 წლამდე CVC-VTE 3 თვემდე) მთლიანობაში.

პირველადი ეფექტიანობის შედეგი იყო სიმპტომატური მორეციდივე VTE. პირველადი უსაფრთხოების შედეგი იყო ძირითადი სისხლდენისა და კლინიკურად მნიშვნელოვანი არა-ძირითადი სისხლდენის კომპოზიტი (CRNMB). ეფექტიანობისა და უსაფრთხოების ყველა შედეგი ცენტრალურად განიხილებოდა დამოუკიდებელი კომიტეტის მიერ, რომელიც დამალული იყო მკურნალობის დავალებისთვის. ეფექტიანობის და უსაფრთხოების შედეგები ნაჩვენებია ქვემოთ მოცემულ მე-11 და მე-12 ცხრილებში.

მორეციდივე VTEs აღინიშნა რივაროქსაბანის ჯგუფში 335 პაციენტიდან 4-ში, ხოლო შედარებით ჯგუფში 165 პაციენტიდან 5-ში. ძირითადი სისხლდენის და CRNMB-ის კომპოზიტი დაფიქსირდა 329 პაციენტიდან 10-ში (3%), რომლებიც მკურნალობდნენ რივაროქსაბანით, ხოლო 162 პაციენტიდან 3-ში (1.9%) მკურნალობდნენ შედარებითით. წმინდა კლინიკური სარგებელი (სიმპტომატური მორეციდივე VTE პლუს ძირითადი სისხლდენის მოვლენები) მოხსენებული იყო რივაროქსაბანის ჯგუფში 335 პაციენტიდან 4-ში და შედარებით ჯგუფში 165 პაციენტიდან 7-ში. განმეორებითი ვიზუალიზაციის დროს თრომბის ტვირთის ნორმალიზაცია მოხდა რივაროქსაბანის მკურნალობის მქონე 335 პაციენტიდან 128-ში, ხოლო 165 პაციენტიდან 43-ში შედარებით ჯგუფში. ეს შედეგები, ძირითადად, მსგავსი იყო ასაკობროვ ჯგუფებში. რივაროქსაბანის ჯგუფში იყო 119 (36.2%) ბავშვი, ნებისმიერი მკურნალობით-გადაუდებელი სისხლდენა და 45 (27.8%) ბავშვი შედარებით ჯგუფში.

ცხრილი 11: ეფექტიანობის შედეგები ძირითადი მკურნალობის პერიოდის ბოლოს

შემთხვევა

რივაროქსაბანი N=335*

შედარებითი N=165*

მორეციდივე VTE (პირველადი ეფექტიანობის შედეგი)

(1.2%, 95% CI 0.4%-3.0%)

(3.0%, 95% CI

1.2% - 6.6%)

შემადგენლობა: მორეციდივე VTE + უსიმპტომო გაუარესება განმეორებითი ვიზუალიზაციის

(1.5%, 95% CI

0.6% – 3.4%)

(3.6%, 95% CI

1.6% – 7.6%)

შემადგენლობა: მორეციდივე VTE + უსიმპტომო გაუარესება + ვიზუალიზაციის ცვლილება არ აღინიშნება

(6.3%, 95% CI

4.0% – 9.2%)

(11.5%, 95% CI

7.3% – 17.4%)

ნორმალიზაცია განმეორებით ვიზუალიზაციაზე

128

(38.2%, 95% CI

33.0% - 43.5%)

(26.1%, 95% CI

19.8% - 33.0%)

შემადგენლობა: სიმპტომური მორეციდივე VTE + ძირითადი სისხლდენა (წმინდა კლინიკური სარგებელი)

(1.2%, 95% CI

0.4% - 3.0%)

(4.2%, 95% CI

2.0% - 8.4%)

ფილტვის ფატალური ან არა-ფატალური ემბოლია

(0.3%, 95% CI

0.0% – 1.6%)

(0.6%, 95% CI

0.0% – 3.1%)

* FAS= სრული ანალიზის ნაკრები, ყველა ბავშვი, რომელიც რანდომიზებული იყო

ცხრილი 12: უსაფრთხოების შედეგები ძირითადი მკურნალობის პერიოდის ბოლოს

	რივაროქსაბანი N= 329 *	შედარებითი N=162*
შემადგენლობა: ძირითადი სისხლდენა + CRNMB (პირველადი უსაფრთხოების შედეგი)	10 (3.0%, 95% CI 1.6% - 5.5%)	3 (1.9%, 95% CI 0.5% - 5.3%)
ძირითადი სისხლდენა	0.0%, 95% CI 0.0% - 1.1%)	2 (1.2%, 95% CI 0.2% - 4.3%)
ნებისმიერი მკურნალობა - გადაუდებელი სისხლდენა	119 (36.2%)	45 (27.8%)

*SAF= უსაფრთხოების ანალიზის კომპლექტი, ყველა ბავშვი, რომელიც რანდომიზებული იყო და მიიღო მინიმუმ 1 დოზა სასწავლო სამკურნალო პროდუქტი

რივაროქსაბანის ეფექტიანობის და უსაფრთხოების პროფაილი დიდწილად მსგავსი იყო პედიატრიული VTE მოსახლეობასა და DVT/PE ზრდასრულ მოსახლეობას შორის, თუმცა, ნებისმიერი სისხლდენის მქონე სუბიექტების პროპორცია უფრო მაღალი იყო პედიატრიულ VTE პოპულაციაში, ვიდრე DVT/PE მოზრდილ მოსახლეობასტან შედარებით.

პაციენტები სამმაგი პოზიტიური ანტიფოსფოლიპიდური სინდრომით

მკვლევარის მიერ დასპონსორებულ, რანდომიზირებულ, ღია, მულტიცენტრულ კვლევაში საბოლოო წერტილის ბრმად შეფასებით, რივაროქსაბანი შედარებული იყო ვარფარინთან ანამნეზში თრომბოზის მქონე პაციენტებში ანტიფოსფოლიპიდური სინდრომის დიაგნოზით და თრომბოემბოლიური გართულებების მაღალი რისკით (სამმაგი პოზიტიური ანტიფოსფოლიპიდური სინდრომი, ე.ი. ლუპუსის ანტიკოაგულანტის, კარდიოლიპინისადმი ანტისხეულების და ბეტა-2-გლიკოპროტეინი I-ისადმი მიმართ ანტისხეულების არსებობით). გამოკვლევა დასრულდა ვადაზე ადრე 120 პაციენტის ჩარიცხვის შემდეგ რივაროქსაბანის ჯგუფში თრომბოემბოლიური გართულებების რიცხვის ზრდის მიზეზით. შემდგომი დაკვირვების საშუალო ხანგრძლივობამ 569 დღე შეადგინა. 59 პაციენტი რანდომიზირებული იყო რივაროქსაბანის ჯგუფში დოზით 20 მგ (15 მგ პაციენტებისთვის კრეატინინის კლირენსით (CrCl) <50 მგ/წთ), ხოლო 61 პაციენტი - ვარფარინის ჯგუფში (INR 2.0-3.0). თრომბოემბოლიური მოვლენები აღენიშნებოდა პაციენტების 12%-ს, რომლებიც რანდომიზირებული იყვნენ რივაროქსაბანის ჯგუფში (იშემიური ინსულტის 4 შემთხვევა და მიოკარდიუმის ინფარქტის 3 შემთხვევა). ვარფარინის ჯგუფში რანდომიზირებულ პაციენტებში თრომბოემბოლიური მოვლენები რეგისტრირებული არ იყო. მასიური სისხლდენები აღენიშნა 4 პაციენტს (7%) რივაროქსაბანის ჯგუფიდან და 2 პაციენტს (3%) ვარფარინის ჯგუფიდან.

პედიატრიული ასაკის მოსახლეობა

სამკურნალო საშუალებების მიმოქცევის კონტროლის ევროპის სააგენტომ გადაავადა რივაროქსაბანის შემცველი რეფერენს პროდუქტისთვის კვლევების შედეგების წარმოდგენის აუცილებლობა პედიატრიული პოპულაციის ერთ ან მეტ ქვეჯგუფში თრომბოემბოლიური ეპიზოდების სამკურნალოდ (იხ. პუნქტი 4.2 ინფორმაცია პედიატრიაში გამოყენებისათვის)

5.2 ფარმაკოკინეტიკური მახასიათებლები

აბსორბცია

ქვემოთ აღნიშნული ინფორმაცია ეფუძნება მოზრდილებში მიღებულ მონაცემებს.

რივაროქსაბანი სწრაფად შეიწოვება; მაქსიმალური კონცენტრაცია (C_max) მიიღწევა ტაბლეტის მიღებიდან 2-4 საათში შემდეგ.

პერორალურად მიღების შემდეგ, რივაროქსაბანის აბსორბცია თითქმის სრულია და აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა მაღალია (80-100%) 2.5 მგ და 10 მგ ტაბლეტის დოზით, უზმოზე/საკვების მიღებისგან დამოუკიდებლელი მიზეზით. საკვების მიღება გავლენას არ ახდენს 2,5 მგ და 10 მგ რივაროქსაბანის AUC-ზე (მრუდქვეშა ფართობის „კონცენტრაცია-დრო“) ან C_max-ზე (მაქსიმალური კონცენტრაცია).

შეწოვის შემცირებული ხარისხის გამო, 20 მგ ტაბლეტებისთვის პერორალური ბიოშეღწევადობა განისაზღვრება 66% უზმოზე. რივაროქსაბანი 20 მგ ტაბლეტების საკვებთან ერთად მიღებისას, დაფიქსირდა საშუალო AUC -ის ზრდა 39%-ით, უზმოზე ტაბლეტების მიღებასთან შედარებით, რაც მიუთითებს თითქმის სრულ აბსორბციაზე და მაღალ ბიოშეღწევადობაზე. რივაროქსაბანი 15 მგ და 20 მგ მიიღება საკვებთან ერთად (იხ. ნაწილი 4.2).

რივაროქსაბანის ფარმაკოკინეტიკა ატარებს თითქმის წრფივ ხასიათს 15 მგ-მდე დღეში ერთხელ უზმოზე მიღებით. კვების პირობებში რივაროქსაბანმა 10 მგ, 15 მგ და 20 მგ ტაბლეტებმა აჩვენა დოზის პროპორციულობა. უფრო მაღალი დოზებით, რივაროქსაბანის შეწოვა შეზღუდულია მისი ბიოშეღწევადობის შემცირებით და შეწოვის სიჩქარის შემცირებით პრეპარატის დოზის გაზრდით.

რივაროქსაბანის ფარმაკოკინეტიკაში ცვალებადობა ზომიერია ინდივიდუალური ცვალებადობით (ვარიაციული კოეფიციენტი, %) 30%-დან 40%-მდე.

რივაროქსაბანის აბსორბცია დამოკიდებულია საჭმლის მომნელებელ ტრაქტში პრეპარატის გამონთავისუფლების ადგილზე. არსებობს ცნობები AUC-ისა და C_max-ის 29%-ით და 56%-ით შემცირების შესახებ ტაბლეტებთან შედარებით, როდესაც რივაროქსაბანის გრანულები გამოიყოფა წვრილი ნაწლავის პროქსიმალურ ნაწილში. შემდგომი ექსპოზიცია მცირდება, როდესაც პრეპარატი გამონთავისუფლდება წვრილი ნაწლავის დისტალურ ნაწილში ან მსხვილი ნაწლავის აღმავალ ნაწილში. ამიტომ, რივაროქსაბანის კუჭის დისტალურად შეყვანა არ არის მიზანშეწონილი, რადგან ამან შეიძლება გამოიწვიოს აბსორბციის დაქვეითება და, შესაბამისად, რივაროქსაბანის ექსპოზიციის შემცირება.

ბიოშეღწევადობა (AUC და C_max) შედარებადი იყო 20 მგ რივაროქსაბანისთვის, რომელიც იყო მიღებული პერორალურად, დაფხვნილი ტაბლეტის სახით და შერეული ვაშლის პიურესთან ან წყალში განზავებული კუჭის ზონდის საშუალებით, რის შემდეგაც მიიღებოდა თხევადი საკვები, მთლიან ტაბლეტთან შედარებით. რივაროქსაბანის დოზის პროპორციული ფარმაკოკინეტიკური სავარაუდო პროფილის გათვალისწინებით, ამ კვლევაში მიღებული ბიოშეღწევადობის მაჩვენებლები, სავარაუდოდ, ვრცელდება რივაროქსაბანის უფრო დაბალ დოზებზე.

პედიატრიული მოსახლეობა

ბავშვებმა მიიღეს რივაროქსაბანის ტაბლეტი ან პერორალური სუსპენზია კვების დროს ან საკვების მიღების შემდეგ და სითხის ტიპური პორციით ბავშვებში საჭირო დოზირების უზრუნველსაყოფად. როგორც მოზრდილებში, რივაროქსაბანი ადვილად შეიწოვება პერორალური მიღების შემდეგ ტაბლეტების ან გრანულების სახით ბავშვებში პერორალური სუსპენზიის ფორმულირებისთვის. არ გამოვლენილა განსხვავება შეწოვის სიჩქარესა და შეწოვის ხარისხში ტაბლეტებსა და გრანულებს შორის, პერორალური სუსპენზიის ფორმულირებისთვის. ბავშვებში ინტრავენური შეყვანის შემდეგ PK მონაცემები არ არის ხელმისაწვდომი, ასე რომ ბავშვებში რივაროქსაბანის აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა უცნობია. აღმოჩნდა შედარებით ბიოშეღწევადობის შემცირება დოზების გაზრდისთვის (მგ/ კგ სხეულის წონაში), რაც მიუთითებს უფრო მაღალი დოზების აბსორბციის შეზღუდ ვებზე, საკვებთან ერთად მირების დროსაც კი. რივაროქსაბანი 15 მგ/20მგ ტაბლეტები მიღებული უნდა იქნას კვების დროს ან საკვებთან ერთად (იხ. ნაწილი 4.2).

განაწილება

ადამიანებში პლაზმური ცილის შეკავშირება მაღალია დაახლოებით 92-95%, შრატის ალბუმინი კი მთავარი სავალდებულო კომპონენტია. განაწილების მოცულობა ზომიერია, როდესაც Vss დაახლოებით 50 ლიტრია.

პედიატრიული მოსახლეობა

არ არსებობს მონაცემები რივაროქსაბანის პლაზმის ცილებთან სპეციფიკური შეკავშირების შესახებ ბავშვებისთვის. არ არის ხელმისაწვდომი PK მონაცემები ბავშვებში რივაროქსაბანის ინტრავენური შეყვანის შემდეგ. Vss შეფასებული პოპულაციის PK მოდელირებით ბავშვებში (ასაკობრივი დიაპაზონი 0-დან 18 წლამდე) რივაროქსაბანის პერორალური მიღების შემდეგ, დამოკიდებულია სხეულის წონაზე და შეიძლება აღწერილი იყოს ალომეტრიული ფუნქციით, საშუალოდ 113 ლ სუბიექტისთვის 82,8 კგ სხეულის მასით.

მეტაბოლიზმი და გამოყოფა

მოზრდილებში, მიღებული რივაროქსაბანის დოზა, დაახლოებით 2/3 გამოიყოფა მეტაბოლიტების სახით, დოზის ნახევარი თირკმელისმიერი ექსკრეციით, ხოლო მეორე ნახევარი ფეკალური გზით. შეყავნილი დოზის ბოლო 1/3 გადის თირკმლის პირდაპირ ექსკრეციას, როგორც უცვლელი აქტიური ნივთიერება შარდში, ძირითადად, თირკმლის აქტიური სეკრეციის მეშვეობით.

რივაროქსაბანის მეტაბოლიზდება CYP3A4, CYP2J2 და CYP-დამოუკიდებელი მექანიზმების საშუალებით. ბიოტრანსფორმაციის ძირითად მონაკვეთებს წარმოადგენენ მორფოლინური ჯგუფი, რომელიც ექვემდებარება ჟანგვით დეგრადაციას. in vitro მიღებული მონაცემების მიხედვით, რივაროქსაბანი წარმოადგენს სუბსტრატს ცილა-გადამტანებისთვის P-gp (P-გლიკოპროტეინი) და Bcrp (ძუძუს კიბოსადმი მდგრადი ცილა).

რივაროქსაბანი უცვლელი სახით წარმოადგენს ყველაზე მეტად მნიშვნელოვან ნაერთს ადამიანის პლაზმაში, მნიშვნელოვანი ან აქტიური მოცირკულირე მეტაბოლიტები პლაზაში აღმოჩენილი არ არის. რივაროქსაბანი, სისტემური კლირენსით დაახლოებით 10 ლ/სთ, შეიძლება კლასიფიცირებული იყოს როგორც დაბალი კლირენსის სამკურნალო საშუალება. 1 მგ დოზის ინტრავენური შეყვანის შემდეგ, ნახევარგამოყოფიის პერიოდი დაახლოებით 4.5 საათია. პერორალური მიღების შემდეგ, ნახევარგამოყოფა შეზღუდულია შეწოვის სიჩქარით. რივაროქსაბანის პლაზმიდან ნახევარგამოყოფის ტერმინალური პერიოდი შეადგენს 5-9 საათს ახალგაზრდა პაციენტებში და 11-13 საათს - ხანდაზმულ პაციენტებში

პედიატრიული მოსახლეობა

ბავშვებში, მეტაბოლიზმის სპეციფიკური მონაცემები არ არის ხელმისაწვდომი. არ არის ხელმისაწვდომი PK მონაცემები ბავშვებში რივაროქსაბანის ინტრავენნური შეყვანის შემდეგ. CL შეფასებული პოპულაციის PK მოდელირებით ბავშვებში (ასაკობრივი დიაპაზონი 0-დან 18 წლამდე) რივაროქსაბანის პერორალური მიღების შემდეგ, დამოკიდებულია სხეულის წონაზე და შეიძლება აღწერილი იყოს ალომეტრიული ფუნქციით, საშუალოდ 8 ლ/სთ სუბიექტისთვის 82,8 კგ სხეულის მასით. საშუალო გეომეტრიული მნიშვნელობები განწყობითი ნახევარგამოყოფის პერიოდისთვის (t1/2), შეფასებულია მოსახლეობის PK მოდელირების მიხედვით, მცირდება ასაკის კლებასთან ერთად და მერყეობდა 4.2 სთ-დან მოზარდებში დაახლოებით 3 სთ-მდე 2-12 წლის ბავშვებში 1.9 და 1.6 სთ ბავშვებში 0.5 - < 2 წლამდე და 0.5 წელზე ნაკლები ასაკის ბავშვებში, შესაბამისად.

სპეციალური პოპულაციები

სქესი

მოზრდილებში, არ იყო კლინიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავებები ფარმაკოკინეტიკასა და ფარმაკოდინამიკას შორის მამაკაცებსა და ქალ პაციენტებში. საძიებო ანალიზმა არ გამოავლინა შესაბამისი განსხვავებები რივაროქსაბანის ექსპოზიციაში მამაკაცებსა და ქალებს შორის.

ხანდაზმული ასაკი

ხანდაზმულ პაციენტებში რივაროქსაბანის პლაზმური კონცენტრაცია უფრო მაღალია, ვიდრე ახალგაზრდა პაციენტებში, AUC-ის საშუალო მნიშვნელობა დაახლოებით 1,5-ჯერ აჭარბებს შესაბამის მნიშვნელობას ახალგაზრდა პაციენტებში, ძირითადად, საერთო და თირკმლის დაქვეითებული კლირენსის შედეგად. დოზის კორექცია საჭირო არ არის.

სხეულის მასის განსხვავებული კატეგორიები

სხეულის ძალიან დაბალი ან მაღალი წონა (50 კგ-ზე ნაკლები და 120 კგ-ზე მეტი) მხოლოდ უმნიშვნელო გავლენას ახდენს პლაზმაში რივაროქსაბანის კონცენტრაციაზე (სხვაობა შეადგენს 25%-ზე ნაკლებს). დოზის კორექცია საჭირო არ არის.

ბავშებში, რივაროქსაბანი დოზირებულის სხეულის წონის მიხედვით. საძიებო ანალიზმა არ გამოავლინა მცირე წონის ან სიმსუქნის შესაბამისი გავლენა რივაროქსაბანის ექსპოზიციაზე ბავშვებში.

ეთნიკური განსხვავებები

მოზრდილებში, კლინიკურად მნიშვნელოვანი ეთნიკური განსხვავებები რივაროქსაბანის ფარმაკოკინეტიკასა და ფარმაკოდინამიკის კლინიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავებები კავკასიურ, აფრო-ამერიკულ, ლათინოამერიკული, იაპონური ან ჩინური რასის პაციენტებში არ აღინიშნება.

საძიებო ანალიზმა არ გამოავლინა შესაბამისი ეთნიკური განსხვავებები რივაროქსაბანის ექსპოზიციაში იაპონელ, ჩინელ და აზიელ ბავშვებს შორის, იაპონიისა და ჩინეთი ფარგლებს გარეთ, საერთო პედიატრიულ პოპულაციასთან შედარებით.

ღვიძლის უკმარისობა

პაციენტებში ღვიძლის ციროზით და ღვიძლის მსუბუქი უკმარისობით (ჩაილდ-პიუს კლასი A), რივაროქსაბანის ფარმაკოკინეტიკა მხოლოდ უმნიშვნელოდ განსხვავდებოდა ჯანმრთელი ადამიანების საკონტროლო ჯგუფის შესაბამისი მაჩვენებლებისგან (საშუალოდ აღინიშნებოდა რივაროქსაბანის AUC მაჩვენებლის ზრდა 1,2-ჯერ). პაციენტებში ღვიძლის ციროზით ღვიძლის საშუალო ხარისხის უკმარისობით (ჩაილდ-პიუს კლასი B) დამახასიათებელია შემდეგი მაჩვენებლები: საშუალო AUC მნიშვნელოვნად იყო (2.3-ჯერ) მომატებული ჯანმრთელ მოხალისეებთან შედარებით და თავისუფალი AUC-ის მაჩვენებლის ზრდა 2.6-ჯერ. ასეთ პაციენტებს ასევე აღენიშნებათ რივაროქსაბანის თირკმელებით ელიმინაციის დაქვეითება, ისევე

როგორც თირკმელების ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებს. არ არსებობს მონაცემები ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში.

Xa ფაქტორის აქტივობის დათრგუნვა უფრო მეტად (2.6-ჯერ) იყო გამოხატული ღვიძლის ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებში, ვიდრე ჯანმრთელ მოხალისეებში. პროთრომბინის დრო ასევე 2.1-ჯერ აჭარბებდა ჯანმრთელ მოხალისეების მონაცემებს. ღვიძლის ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტები უფრო მგრძნობიარენი იყვნენ რივაროქსაბანის მიმართ, რაც ვლინდებოდა რივაროქსაბანის პლაზმური კონცენტრაციის და პროთრომბინის დროის უფრო მჭიდრო ფარმაკოკინეტიკური და ფარმაკოდინამიკური ურთიერთკავშირით.

რივაროქსაბანი უკუნაჩვენებია პაციენტებში ღვიძლის დაავადებით, რომლებიც დაკავშირებულია კოაგულოპათიასთან და სისხლდენის განვითარების კლინიკურად მნიშვნელოვან რისკთან, მათ შორის პაციენტებში ღვიძლის ციროზით კლასი B და C ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციით (იხ. პუნქტი 4.3).

არ არსებობს მონაცემები ღვიძლის უკმარისობის მქონე ბავშვებში.

თირკმლის უკმარისობა

თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში აღინიშნება რივაროქსაბანის მოქმედების ზრდა, კრეატინინის კლირენსით განსაზღვრული თირკმლის ფუნქციის დაქვეითების პროპორციულად. პაციენტებში მსუბუქი (კრეატინინის კლირენსი 50-80 მლ/წთ), ზომიერი (კრეატინინის კლირენსი 30-49 მლ/წთ) ან მწვავე ფორმის (კრეატინინის კლირენსი 15-29 მლ/წთ) თირკმლის უკმარისობით

აღენიშნებოდათ რივაროქსაბანის პლაზმური კონცენტრაციების (AUC) მომატება 1,4-, 1,5- და 1,6-ჯერ, შესაბამისად. ფარმაკოდინამიკური ეფექტების შესაბამისი ზრდა იყო უფრო გამოხატული.

თირკმელების მსუბუქი, ზომიერი და მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში სისხლის Xa ფაქტორის აქტივობის საერთო დათრგუნვა ჟანმრთელ მოხალისეებთან შედარებით გაიზარდა 1.5, 1.9 და 2-ჯერ, შესაბამისად, პროთრომბინის დროის შესაბამისი გახანგრძლივებით 1.3, 2.2 და 2.4-ჯერ, შესაბამისად.

არ არსებობს მონაცემები პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით <15 მლ/წთ.

პლაზმის ცილებთან მჭიდრო შეკავშირების გათვალისწინებით, რივაროქსაბანის ელიმინაცია დიალიზის დროს მოსალოდნელი არ არის.

არ არის რეკომენდებული პრეპარატის გამოყენება პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით <15 მლ/წთ. საჭიროა სიფრთხილე რივაროქსაბანის გამოყენებისას პაციენტებში, კრეატინინის კლირენსით 15-29 მლ/წთ (იხ. პუნქტი 4.4).

კლინიკური მონაცემები არ არის ხელმისაწვდომი 1 წლის ან უფროსი ასაკის ბავშვებში თირკმლის ზომიერი ან მწვავე უკმარისობით (გლომერულური ფილტრაციის სიჩქარე <50 მლ/წთ/1.73 მ²).

ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები პაციენტებში

პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ რივაროქსაბანს დოზით 20 მგ დღეში ერთხელ ღვთ-ს პროფილაქტიკური მიზნით, საშუალო გეომეტრიული კონცენტრაცია (90% პროგნოზირებადი ინტერვალი) 2-4 საათის შემდეგ და დაახლოებით 24 საათის შემდეგ (დაახლოებითი მაქსიმალური და მინიმალური კონცენტრაციები დოზირების ინტერვალის ფარგლებში) იყო 215 (22-535) და 32 (6-239) მკგ/ლ, შესაბამისად.

მწვავე VTE-ის მქონე პედიატრიულ პაციენტებში, რომლებიც იღებენ სხეული მასაზე მორგებულ რივაროქსაბანს, რაც იწვევს ზრდასრულ DVT პაციენტებში მსგავს ექსპოზიციას, რომლებიც იღებენ 20 მგ დოზას დღეში ერთხელ, საშუალო გეომეტრიული კონცენტრაციები (890% ინტერვალი) სინჯის დროის ინტერვალებში, რაც უხეშად წარმოადგენს მაქსიმალურ და მინიმალურ კონცენტრაციებს დოზის ინტერვალის განმავლობაში მოცემულია მე-13 ცხრილში.

ცხრილი 13: შეჯამებული სტატისტიკა (გეომეტრიული საშუალო (90% ინტერვალი)) რივაროქსაბანის სტაბილური მდგომარეობის პლაზმური კონცენტრაციების (მკგ/ლ) დოზირების რეჟიმისა და ასაკის მიხედვით

დროის ინტერვალი
o.d.	N	12 – < 18 წელი	N	6 -< 12 წელი
2.5-4სთ post	171	241.5 (105-484)	24	229.7 (91.5-777)
20-24სთ post	151	20.6 (5.69-66.5)	24	15.9 (3.42-45.5)
b.i.d.	N	6 -< 12 წელი	N	2 -< 6 წელი	N	0.5 -< 2 წელი
2.5-4სთ post	36	145.4 (46.0-343)	38	171.8 (70.7-438)	2	n.c.
10-16სთ post	33	26.0 (7.99-94.9)	37	22.2 (0.25-127)	3	10.7 (n.c.-n.c.)
t.i.d.	N	2 -< 6 წელი	N	Birth – < 2 წელი	N	0.5 -< 2 წელი	N	ახალშობილი - < 0.5 წელი
0.5-3სთ post	5	164.7 (108-283)	25	111.2 (22.9-320)	13	114.3 (22.9-346)	12	108.0 (19.2-320)
7-8სთ post	5	33.2 (18.7-99.7)	23	18.7 (10.1-36.5)	12	21.4 (10.5-65.6)	11	16.1 (1.03-33.6)

o.d = დღეში ერთხელ, b.i.d. = დღეში ორჯერ, t.i.d = დღეში სამჯერ, n.c = არ არის გამოთვლილი

რაოდენობრივი განსაზღვრის ქვედა ზღვარი (LLOQ) ქვემოთ არსებული მნიშვნელობებით ჩანაცვლდა 1/2 LLOQ-ით სტატისტიკის გამოსათვლელად (LLOQ = 0.5 მკგ/ლ).

ფარმაკოკინეტიკური/ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედება პაციენტებში

ფარმაკოკინეტიკური/ფარმაკოდინამიკური (ფკ/ფდ) კავშირი რივაროქსაბანის პლაზმურ კონცენტრაციებსა და ფდ-ს რამდენიმე საბოლოო წერტილს შორის (Xa ფაქტორის, PT, aPTT, Heptest დათრგუნვა) შეფასებული იყო ფართო დიაპაზონის დოზების შეყვანის შემდეგ (5-30 მგ ორჯერ დღეში). კავშირი რივაროქსაბანის კონცენტრაციასა და Xa ფაქტორის აქტივობას შორის საუკეთესოდ იყო აღწერილი E_max-ის მოდელით. PT-სთვის, ხაზოვანი გადაკვეთის მოდელი ზოგადად უკეთესად აღწერს მონაცემებს. გამოყენებული რეაგენტებისდა მიხედვით, PT-სთვის დახრილობა მნიშვნელოვნად განსხვავდება. ნეოპლასტინი PT-ს გამოყენებისას, საწყისი PT იყო დაახლოებით 13 წმ, ხოლო დახრილობა - 3-დან 4 წმ/(100 მკგ/ლ)-მდე. II და III ფაზის ფკ/ფდ ანალიზის შედეგები შეესაბამებოდა ჯანმრთელ სუბიექტებში მიღებულ შედეგებს.

პედიატრიული ასაკის მოსახლეობა

პრეპარატის უსაფრთხოება და ეფექტიანობა არ არის დადგენილი ინსულტისა და სისტემური ემბოლიის პრევენციის ჩვენებაში პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაცია ბავშვებსა და 18 წლამდე ასაკის მოზარდებში.

5.3 უსაფრთხოების პრეკლინიკური მონაცემები

წინაკლინიკური მონაცემები არ ავლენს განსაკუთრებულ საფრთხეს ადამიანებისთვის უსაფრთხოების ფარმაკოლოგიის, ერთჯერადი დოზის ტოქსიურობის, ფოტოტოქსიურობის, გენოტოქსიურობის, კანცეროგენული პოტენციალის და არასრულწლოვანთა ტოქსიკურობის ჩვეულებრივი კვლევების საფუძველზე.

ეფექტები, რომელოც გამოვლინდა ტოქსიურობის კვლევებში განმეორებითი დოზის შეყვანის შემდეგ, ძირითადად განპირობებული იყო რივაროქსაბანის გადაჭარბებული ფარმაკოდინამიკური აქტივობით. ვირთაგვებში, პლაზმური IgG და IgA დონის მომატება აღინიშნა კლინიკურად მნიშვნელოვანი ზემოქმედების დონეებზე.

მამრობითი ან მდედრობითი სქესის ვირთაგვებში გავლენა ფერტილურობაზე არ იყო დაფიქსირებული. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა რეპროდუქციული ტოქსიურობა, რომელიც დაკავშირებულია რივაროქსაბანის მოქმედების ფარმაკოლოგიურ მექანიზმთან (მაგ., ჰემორაგიული გართულებები). ტოქსიკურობა ემბრიონსა და ნაყოფზე (იმპლანტაციის შემდგომი მოშლა, დაგვიანებული/პროგრესული გაძვლოვანება, მრავლობითი ნათელი ლაქები ღვიძლში) და საერთო მანკების გაზრდილი სიხშირე, ისევე პლაცენტარური ცვლილებები, აღინიშნებოდა პლაზმაში კლინიკურად მნიშვნელოვანი კონცენტრაციების არსებობისას. ანტენატალურ და პოსტნატალურ კვლევებში ვირთაგვებზე, შეიმჩნეოდა შთამომავლობის სიცოცხლისუნარიანობის შემცირება დოზირებით, რომელიც იყო ტოქსიური მდედრებისთვის.

რივაროქსაბანი ტესტირებული იყო არასრულწლოვან ვირთაგვებზე 3 თვიანი მკურნალობის ხანგრძლივობით, დაწყებული მშობიარობის შემდგომი მე-4 დღიდან, რაც აჩვენებდა პერიინსულარული ჰემორაგიის არა დოზით ზრდას. სამიზნე ორგანო-სპეციფიკური ტოქსიკურობის მტკიცებულება არ დაფიქსირებულა.

6. ფარმაცევტული მონაცემები

6.1 დამხმარე ნივთიერებების ჩამონათვალი

როქსაბან დენკ 15 მგ

ლაქტოზა მონოჰიდრატი

ნატრიუმის ლაურილის სულფატი

ჰიპრომელოზა

ნატრიუმის კროსკარმელოზა

მიკროკრისტალური ცელულოზა

მაგნიუმის სტეარატი [მცენარეული]

ტიტანის დიოქსიდი

მაკროგოლი 3350

რკინის წითელი ოქსიდი

როქსაბან დენკ 20 მგ

ლაქტოზა მონოჰიდრატი

ნატრიუმის ლაურილის სულფატი

ჰიპრომელოზა

ნატრიუმის კროსკარმელოზა

მიკროკრისტალური ცელულოზა

მაგნიუმის სტეარატი [მცენარეული]

მაკროგოლი 3350

რკინის წითელი ოქსიდი

6.2 შეუთავსებლობები

არ არის ცნობილი

6.3 შენახვის ვადა

3 წელი

6.4 შენახვის სპეციალური პირობები

ინახება 30⁰C-ზე დაბალ ტემპერატურაზე.

6.5 შეფუთვის აღწერა და შემადგენლობა

PVC/PVDC/ალუმინის ბლისტერები

შეფუთვის ზომა: 28 აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები

6.6 განადგურების სპეციალური მოთხოვნები

ნებისმიერი გამოუყენებელი პროდუქტი ან ნარჩენების მასალა უნდა განადგურდეს ადგილობრივი მოთხოვნების შესაბამისად.

ტაბლეტის დაფშვნა

რივაროქსაბანის აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები შეიძლება დაიფშვნას, განზავდეს 50 მლ წყალში (არაგაზირებული) და იქნას შეყვანილი ნაზოგასტრალური ზონდის ან კუჭის საკვები მილის მეშვეობით (სილიკონი ან PVC, ზომა 8 Ch (Charriere) ან 12 Ch) კუჭში ზონდის ჩადგმის დადასტურების შემდეგ. ამის შემდეგ, მილი უნდა გაირეცხოს წყლით. ვინაიდან რივაროქსაბანის შეწოვა დამოკიდებულია აქტიური ნივთიერების გამონთავისუფლების სეგმენტზე, რივაროქსაბანის შეყვანა არ უნდა მოხდეს კუჭიდან უფრო დისტალურად, რადგან ამან შეიძლება გამოიწვიოს შეწოვის შემცირება და, შესაბამისად, აქტიური ნივთიერების ეფექტურობის დაქვეითება. დაფშვნილი რივაროქსაბანის 15 მგ და 20 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტის მიღებისთანავე, დოზას დაუყოვნებლივ უნდა მოჰყვეს ენტერალური კვება.

7. სავაჭრო ლიცენზიის მფლობელი

დენკ ფარმა გმბჰ & კო. კგ

პრინცრეგენტენშტრასე. 79

81675 მიუნხენი

გერმანია

8. სავაჭრო ლიცენზიის ნომერი გერმანიაში

არ არის ხელმისაწვდომი

9. გერმანიაში პირველი აუტორიზაციის თარიღი

არ არის ხელმისაწვდომი

10. ტექსტის მიმოხილვის თარიღი

04/2024

11. მიწოდების ზოგადი კლასიფიკაცია