აპიქსარი 2.5მგ #56ტ

სამკურნალო პრეპარატის დასახელება

აპიქსარი 2,5 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები

2. ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

თითოეული აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი შეიცავს 2,5 მგ აპიქსაბანს.

დამხმარე ნივთიერება(ები) ცნობილი ეფექტით

ლაქტოზა (მიიღება ძროხის რძისგან): 78,25 მგ

ლაქტოზას მონოჰიდრატი (მიიღება მსხვილფეხა რქოსანი საქონლის რძისაგან): 1,24 მგ/ტაბლეტი

ექსციპიენტების სრული ჩამონათვალი იხილეთ ნაწილში 6.1.

3. ფარმაცევტული ფორმა

აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები

ყვითელი, მრგვალი, ორმხრივამოზნექილი აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი, ერთ მხარეს ამოტვიფრული "A1" და მეორე მხარეს ტვიფრის გარეშე.

4. კლინიკური მახასიათებლები

4.1. თერაპიული ჩვენებები

ვენური თრომბოემბოლიური მოვლენების (VTE) პროფილაქტიკა ზრდასრულ პაციენტებში, რომლებმაც გაიარეს ბარძაყის ან მუხლის სახსრის ჩანაცვლებითი ოპერაცია.

ინსულტის და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკა მოზრდილ პაციენტებში წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაციით (NVAF), ერთი ან მეტი რისკის ფაქტორით, როგორიცაა გადატანილი ინსულტი ან გარდამავალი იშემიური შეტევა (TIA); ასაკი≥ 75 წელი; ჰიპერტენზია; შაქრიანი დიაბეტი; გულის სიმპტომური უკმარისობა (NYHA კლასი ≥ II).

ღრმა ვენების თრომბოზის (DVT) და ფილტვის ემბოლიის (PE) მკურნალობა და მორეციდივე DVT და PE პრევენცია მოზრდილებში (იხილეთ ნაწილი 4.4 ჰემოდინამიკურად არასტაბილური PE პაციენტებისთვის).

4.2. დოზირება და მიღების წესი

დოზირება

VTE-ის (VTEp) პრევენცია: ბარძაყის ან მუხლის სახსრის ჩანაცვლებითი ოპერაციის დროს

აპიქსაბანის რეკომენდებული დოზაა 2,5 მგ პერორალურად, დღეში ორჯერ. საწყისი დოზა უნდა იქნას მიღებული ოპერაციიდან 12-დან 24 საათის შემდეგ.

ექიმებმა შესაძლოა განიხილონ წინამორბედი ანტიკოაგულაციური თერაპიის პოტენციური სარგებელი VTE პროფილაქტიკისთვის, ისევე როგორც ოპერაციის შემდგომი სისხლდენის რისკები დროის ამ მონაკვეთში მიღების გადაწყვეტილების მისაღებად.

პაციენტებში, რომლებსაც უტარდებათ ბარძაყის სახსრის ჩანაცვლებითი ოპერაცია

მკურნალობის რეკომენდებული ხანგრძლივობაა 32-დან 38 დღემდე.

პაციენტებში, რომლებსაც უტარდებათ მუხლის სახსრის ჩანაცვლებითი ოპერაცია

მკურნალობის რეკომენდებული ხანგრძლივობაა 10-დან 14 დღემდე.

ინსულტისა და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკა პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაცია (NVAF)

აპიქსაბანის რეკომენდებული დოზაა 5 მგ პერორალურად დღეში ორჯერ.

დოზის შემცირება

აპიქსაბანის რეკომენდირებული დოზაა 2.5 მგ პერორალურად დღეში ორჯერ, NVAF-ის მქონე პაციენტებში და მინიმუმ ორი შემდეგი მახასიათებლებით: ასაკი ≥ 80 წელი, სხეულის წონა ≤ 60 კგ, ან შრატის კრეატინინი ≥ 1.5 მგ/დლ (133 მიკრომოლი/ლ). თერაპია უნდა გაგრძელდეს ხანგრძლივად.

DVT-ის მკურნალობა, PE-ს მკურნალობა და მორეციდივე DVT და PE (VTEt) პრევენცია

აპიქსაბანის რეკომენდებული დოზა მწვავე DVT-ის და PE-ს სამკურნალოდ არის 10 მგ პერორალურად ორჯერ დღეში პირველი 7 დღის განმავლობაში, რასაც მოჰყვება 5 მგ პერორალურად დღეში ორჯერ. არსებული სამედიცინო გაიდლაინების მიხედვით, მკურნალობის მოკლე ხანგრძლივობა (მინიმუმ 3 თვე) უნდა ეფუძნებოდეს გარდამავალ რისკ ფაქტორებს (მაგ., ბოლო ოპერაცია, ტრავმა, იმობილიზაცია).

აპიქსაბანის რეკომენდებული დოზა მორეციდივე DVT და PE-ის პროფილაქტიკისთვის არის 2.5 მგ პერორალურად დღეში ორჯერ. როდესაც ნაჩვენებია მორეციდივე DVT და PE-ს პროფილაქტიკა, 2.5 მგ ორჯერ დღეში დოზით უნდა დაიწყოს 6 თვიანი მკურნალობის დასრულების შემდეგ აპიქსაბანით 5 მგ ორჯერ დღეში ან სხვა ანტიკოაგულანტით, როგორც ნაჩვენებია ქვემოთ ცხრილში 1 (იხილეთ ასევე ნაწილი 5.1).

ცხრილი 1: დოზის რეკომენდაცია (VTEt)

	დოზირების ცხრილი	მაქსიმალური დღიური დოზა
DVT-ს ან PE-ს მკურნალობა	10 მგ ორჯერ დღეში პირველი 7 დღე	20 მგ
	შემდეგ 5 მგ ორჯერ დღეში	10 მგ
მორეციდივე DVT და/ან PE პრევენცია DVT-ის ან PE-ს 6-თვიანი მკურნალობის დასრულების შემდეგ	2.5 მგ ორჯერ დღეში	5 მგ

მთლიანი თერაპიის ხანგრძლივობა უნდა შეირჩეს ინდივიდუალურად სისხლდენის რისკის და მკურნალობის სარგებელის საგულდაგულო შეფასების შემდეგ (იხილეთ ნაწილი 4.4).

გამოტოვებული დოზა

დოზის გამოტოვების შემთხვევაში პაციენტმა დაუყოვნებლივ უნდა მიიღოს აპიქსარი და შემდეგ გააგრძელოს დღეში ორჯერ მიღება, როგორც ადრე.

გადასვლა

მკურნალობის გადართვა პარენტერალური ანტიკოაგულანტებიდან აპიქსარზე (და პირიქით) შეიძლება განხორციელდეს შემდეგი დაგეგმილი დოზით (იხილეთ ნაწილი 4.5). ეს მედიკამენტები არ უნდა იქნას მიღებული ერთდროულად.

K ვიტამინის ანტაგონისტის (VKA) თერაპიიდან გადასვლა აპიქსარზე

K ვიტამინის ანტაგონისტის (VKA) თერაპიიდან აპიქსარზე გადასვლისას, ვარფარინი ან სხვა VKA თერაპია უნდა შეწყდეს და აპიქსარის მიღება დაიწყოს, როდესაც საერთაშორისო ნორმალიზებული თანაფარდობა (INR) არის <2.

აპიქსარიდან VKA თერაპიაზე გადასვლა

პაციენტების აპიქსარიდან VKA თერაპიაზე გადაყვანისას, აპიქსარის მიღება უნდა გაგრძელდეს VKA თერაპიის დაწყებიდან სულ მცირე 2 დღის განმავლობაში. აპიქსარის VKA თერაპიასთან ერთდროული მიღებიდან 2 დღის შემდეგ, უნდა განისაზღვროს INR აპიქსარის შემდეგი დაგეგმილი დოზის მიღებამდე. აპიქსარისა და VKA თერაპიის ერთდროული გამოყენება უნდა გაგრძელდეს მანამ, ვიდრე INR არ იქნება ≥ 2.

ხანდაზმულები

VTEp და VTEt – დოზის კორექცია საჭირო არ არის (იხ. განყოფილებები 4.4 და 5.2).

NVAF - დოზის კორექცია საჭირო არ არის, თუ დოზის შემცირების კრიტერიუმები არ არის დაკმაყოფილებული (იხ. დოზის შემცირება, ნაწილის 4.2 დასაწყისში).

თირკმლის უკმარისობა

პაციენტებში თირკმლების მსუბუქი ან ზომიერი უკმარისობით გამოიყენება შემდეგი რეკომენდაციები:

- VTE-ის პროფილაქტიკისთვის ბარძაყის ან მუხლის სახსრის ჩანაცვლებით ქირურგიაში (VTEp), DVT-ის სამკურნალოდ, PE-ს სამკურნალოდ და მორეციდივე DVT და PE (VTEt) პროფილაქტიკისთვის, დოზის კორექცია საჭირო არ არის (იხ. ნაწილი 5.2).

- ინსულტის და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკისთვის პაციენტებში NVAF-ით და შრატის კრეატინინის დონით ≥1.5 მგ/დლ (133 მიკრომოლი/ლ), რომელიც დაკავშირებულია ასაკთან ≥ 80 წლის ან სხეულის წონასთან ≤ 60 კგ-ზე, საჭიროა დოზის შემცირება და აღწერილია ზემოთ. დოზის შემცირების სხვა კრიტერიუმების არარსებობის შემთხვევაში (ასაკი, სხეულის წონა), დოზის კორექცია საჭირო არ არის (იხილეთ ნაწილი 5.2).

პაციენტებში თირკმლების მძიმე უკმარისობით (კრეატინინის კლირენსი 15-29 მლ/წთ) გამოიყენება შემდეგი რეკომენდაციები (იხილეთ ნაწილები 4.4 და 5.2):

- VTE-ის პროფილაქტიკისთვის ბარძაყის ან მუხლის სახსრის ჩანაცვლებით ქირურგიაში (VTEp), DVT-ის სამკურნალოდ, PE-ს სამკურნალოდ და მორეციდივე DVT და PE (VTEt) პროფილაქტიკისთვის აპიქსაბანი გამოიყენება სიფრთხილით;

- ინსულტის და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკისთვის პაციენტებში NVAF-ით, პაციენტებმა უნდა მიიღონ აპიქსაბანის დაბალი დოზა 2.5 მგ დღეში ორჯერ.

პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით < 15 მლ/წთ, ან პაციენტებში, რომლებიც იტარებენ დიალიზს, არ არსებობს კლინიკური გამოცდილება, ამიტომ აპიქსაბანი არ არის რეკომენდებული (იხილეთ პუნქტები 4.4 და 5.2).

ღვიძლის უკმარისობა

აპიქსარი უკუნაჩვენებია პაციენტებში ღვიძლის დაავადებით, რომელიც დაკავშირებულია კოაგულოპათიასთან და კლინიკურად რელევანტურ სისხლდენის რისკთან (იხილეთ ნაწილი 4.3).

არ არის რეკომენდებული პაციენტებში ღვიძლის მძიმე უკმარისობით (იხილეთ ნაწილები 4.4. და 5.2).

სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული პაციენტებში ღვიძლის მსუბუქი ან ზომიერი უკმარისობით (ჩაილდ პიუს კლასი A ან B). პაციენტებში ღვიძლის მსუბუქი ან ზომიერი უკმარისობით დოზის კორექცია საჭირო არ არის (იხილეთ ნაწილები 4.4 და 5.2).

პაციენტები ღვიძლის ფერმენტების ალანინამინოტრანსფერაზას(ALT)/ასპარტატ ამინოტრანსფერაზას (AST) >2 x ULN ან მთლიანი ბილირუბინის ≥ 1.5 x ULN მომატებით, გამორიცხული იყვნენ კლინიკური კვლევებიდან. ამიტომ აპიქსარი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული ამ პოპულაციაში (იხილეთ ნაწილები 4.4 და 5.2). აპიქსარის მიღების დაწყებამდე გამოკვლეული უნდა იქნას ღვიძლის ფუნქცია.

სხეულის წონა

VTEp და VTEt - დოზის კორექცია საჭირო არ არის (იხ. ნაწილები 4.4 და 5.2).

NVAF - დოზის კორექცია საჭირო არ არის, თუ დოზის შემცირების კრიტერიუმები არ არის დაცული (იხილეთ დოზის შემცირება 4.2 ნაწილის დასაწყისში).

სქესი

დოზის კორექცია საჭირო არ არის (იხილეთ ნაწილი 5.2).

პაციენტები, რომლებსაც უტარდებათ კათეტერული აბლაცია (NVAF)

პაციენტებს შეუძლიათ გააგრძელონ აპიქსაბანის გამოყენება კათეტერული აბლაციის დროს (იხილეთ ნაწილები 4.3, 4.4 და 4.5).

პაციენტები, რომლებსაც უტარდებათ კარდიოვერსია

აპიქსაბანის მიღება შეიძლება დაიწყოს ან გაგრძელდეს პაციენტებში NVAF-ით, რომლებსაც შეიძლება დასჭირდეთ კარდიოვერსია.

პაციენტებისთვის, რომლებიც ადრე არ მკურნალობდნენ ანტიკოაგულანტებით, კარდიოვერსიამდე უნდა გამოირიცხოს მარცხენა წინაგულის თრომბი ვიზუალიზაციური კონტროლის მიდგომის გამოყენებით (მაგ. ტრანსეზოფაგური ექოკარდიოგრაფია (TEE) ან კომპიუტერული ტომოგრაფიული სკანირება (CT)), დადგენილი სამედიცინო გაიდლაინების შესაბამისად.

პაციენტებისთვის, რომლებიც იწყებენ აპიქსაბანით მკურნალობას, 5 მგ უნდა მიეცეს ორჯერ დღეში მინიმუმ 2.5 დღის განმავლობაში (5 ერთჯერადი დოზა) კარდიოვერსიამდე, რათა უზრუნველყოფილი იყოს ადეკვატური ანტიკოაგულაცია (იხილეთ ნაწილი 5.1). დოზირების რეჟიმი უნდა შემცირდეს 2.5 მგ აპიქსაბანამდე, რომელიც მიიღება დღეში ორჯერ მინიმუმ 2.5 დღის განმავლობაში (5 ერთჯერადი დოზა), თუ პაციენტი აკმაყოფილებს დოზის შემცირების კრიტერიუმებს (იხილეთ ზემოთ ნაწილები დოზის შემცირება და თირკმლის უკმარისობა).

თუ საჭიროა კარდიოვერსია აპიქსაბანის 5 დოზის მიღებამდე, უნდა დაინიშნოს 10 მგ დატვირთვის დოზა, რასაც მოჰყვება 5 მგ დღეში ორჯერ. დოზირების რეჟიმი უნდა შემცირდეს 5 მგ დატვირთვის დოზამდე, რასაც მოჰყვება 2.5 მგ ორჯერ დღეში, თუ პაციენტი აკმაყოფილებს დოზის შემცირების კრიტერიუმებს (იხილეთ ზემოთ ნაწილები დოზის შემცირება და თირკმლის უკმარისობა). დატვირთვის დოზის მიღება უნდა მოხდეს კარდიოვერსიამდე მინიმუმ 2 საათით ადრე (იხილეთ ნაწილი 5.1).

ყველა პაციენტისთვის, რომელიც ექვემდებარება კარდიოვერსიას, კარდიოვერსიის დაწყებამდე უნდა იყოს დადასტურებული, რომ პაციენტმა მიიღო აპიქსაბანი დანიშნულების მიხედვით. მკურნალობის დაწყებისა და ხანგრძლივობის შესახებ გადაწყვეტილების მიღებისას მხედველობაში უნდა იქნას მიღებული დადგენილი რეკომენდაციები ანტიკოაგულანტური მკურნალობისთვის პაციენტებში, რომლებსაც უტარდებათ კარდიოვერსია.

პაციენტები NVAF და მწვავე კორონარული სინდრომით (ACS) და/ან პერკუტანული კორონარული ჩარევით (PCI)

აპიქსაბანის რეკომენდებული დოზით მკურნალობის გამოცდილება შეზღუდულია პაციენტებში NVAF-ით, როდესაც გამოიყენება ანტითრომბოციტულ საშუალებებთან ერთად ACS-ის მქონე პაციენტებში და/ან უტარდებათ PCI ჰემოსტაზის მიღწევის შემდეგ (იხილეთ ნაწილები 4.4, 5.1).

პედიატრიული პოპულაცია

აპიქსარის უსაფრთხოება და ეფექტურობა ბავშვებში და 18 წლამდე მოზარდებში დადგენილი არ არის. მონაცემები არ არის ხელმისაწვდომი.

მიღების წესი

გამოიყენება პერორალურად

აპიქსარი უნდა გადაიყლაპოს წყალთან ერთად, საკვებთან ერთად ან მის გარეშე.

პაციენტებისთვის, რომლებსაც არ შეუძლიათ მთლიანი ტაბლეტების გადაყლაპვა, აპიქსარის ტაბლეტები შეიძლება დაქუცმაცდეს და სუსპენდირდეს წყალში, ან 5% გლუკოზიან წყალში (G5W), ან ვაშლის წვენში ან შეერიოს ვაშლის პიურესთან და დაუყოვნებლივ იქნას მიღებული პერორალურად (იხილეთ ნაწილი 5.2). ალტერნატიულად, აპიქსარის ტაბლეტები შეიძლება დაქუცმაცდეს და სუსპენდირდეს 60 მლ წყალში ან G5W-ში და დაუყოვნებლივ იქნას შეყვანილი ნაზოგასტრიკული მილით (იხილეთ ნაწილი 5.2).

აპიქსარის დაქუცმაცებული ტაბლეტები სტაბილურია წყალში, G5W-ში, ვაშლის წვენში და ვაშლის პიურეში 4 საათამდე.

4.3. უკუჩვენებები

• • ჰიპერმგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების ან რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ, რომლებიც ჩამოთვლილია 6.1 ნაწილში.

• აქტიური კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენა.

• ღვიძლის დაავადება, რომელიც დაკავშირებულია კოაგულოპათიასთან და სისხლდენის

კლინიკურად მნიშვნელოვან რისკთან (იხილეთ ნაწილი 5.2).

• დაზიანება ან მდგომარეობა, თუ განიხილება დიდი სისხლდენის მნიშვნელოვან რისკ-ფაქტორად. ეს შეიძლება

მოიცავდეს კუჭ-ნაწლავის მიმდინარე ან ახალ წყლულს, ავთვისებიანი ნეოპლაზმების არსებობას სისხლდენის

მაღალი რისკით, თავის ტვინის ან ზურგის ტვინის ბოლოდროინდელ ტრავმას, ოპერაციას თავის ტვინის,

ზურგის ან ოფთალმოლოგიურ ქირურგიას, ახალ ინტრაკრანიალურ სისხლდენას, ცნობილ ან საეჭვო საყლაპავის

ვარიკოზებს, არტერიოვენურ მალფორმაციებს, სისხლძარღვთა ანევრიზმებს ან ინტრასპინალურ ან

ინტრაცერებრულ სისხლძარღვოვან დარღვევებს.

• ნებისმიერი სხვა ანტიკოაგულანტური საშუალებით ერთდროული მკურნალობა, მაგ., არაფრაქციული ჰეპარინი (UFH), დაბალი მოლეკულური წონის ჰეპარინები (ენოქსაპარინი, დალტეპარინი და ა.შ.), ჰეპარინის წარმოებულები (ფონდაპარინუქსი და ა. შ.), პერორალური ანტიკოაგულანტები (ვარფარინი, რივაროქსაბანი, დაბიგატრანი და ა.შ.) გარდა ანტიკოაგულანტების შეცვლის სპეციფიკური შემთხვევებისა (იხილეთ ნაწილი 4.2), როდესაც UFH შეჰყავთ აუცილებელი დოზებით ღია ცენტრალური ვენური ან არტერიული კათეტერის შესანარჩუნებლად ან როდესაც UFH ინიშნება წინაგულების ფიბრილაციისთვის კათეტერული აბლაციის დროს (იხილეთ ნაწილები 4.4 და 4.5).

4.4. განსაკუთრებული გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას

სისხლდენის რისკი

ისევე როგორც სხვა ანტიკოაგულანტების შემთხვევაში, პაციენტები, რომლებიც იღებენ აპიქსაბანს, უნდა იყვნენ საგულდაგულო დაკვირვების ქვეშ სისხლდენის ნიშნების გამო. რეკომენდებულია სიფრთხილით გამოყენება სისხლდენის გაზრდილი რისკის პირობებში. აპიქსაბანის მიღება უნდა შეწყდეს მძიმე სისხლდენის შემთხვევაში (იხილეთ ნაწილები 4.8 და 4.9).

მიუხედავად იმისა, რომ აპიქსაბანით მკურნალობა არ საჭიროებს ექსპოზიციის რუტინულ მონიტორინგს, ანტი-ფაქტორ Xa კალიბრირებული რაოდენობრივი ანალიზი შეიძლება იყოს გამოსადეგი გამონაკლის შემთხვევებში, როდესაც აპიქსაბანის ექსპოზიციის ცოდნა შეიძლება დაეხმაროს კლინიკური გადაწყვეტილებების მიღებაში, მაგალითად, დოზის გადაჭარბება და გადაუდებელი ოპერაცია (იხილეთ ნაწილი 5.1).

ხელმისაწვდომია აგენტი აპიქსაბანის აქტივობის გასანეიტრალებლად ანტი-ფაქტორ Xa-ს წინააღმდეგ

ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან, რომლებიც გავლენას ახდენენ ჰემოსტაზზე

სისხლდენის გაზრდილი რისკის გამო, სხვა ანტიკოაგულანტური საშუალებებით ერთდროული მკურნალობა უკუნაჩვენებია (იხილეთ ნაწილი 4.3).

აპიქსაბანის ერთდროული გამოყენება ანტითრომბოციტულ საშუალებებთან ზრდის სისხლდენის რისკს (იხილეთ ნაწილი 4.5).

სიფრთხილეა საჭირო, თუ პაციენტები ერთდროულად მკურნალობენ სეროტონინის უკუმიტაცების სელექტიური ინჰიბიტორებით (SSRIs) ან სეროტონინის ნორეპინეფრინის უკუმიტაცების ინჰიბიტორებით (SNRIs), ან არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებით (NSAIDs), მათ შორის აცეტილსალიცილის მჟავათი.

ოპერაციის შემდეგ, თრომბოციტების აგრეგაციის სხვა ინჰიბიტორების მიღება აპიქსაბანთან ერთად არ არის რეკომენდებული (იხილეთ ნაწილი 4.5).

პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ წინაგულების ფიბრილაცია და მდგომარეობების დროს, რომლებიც საჭიროებენ მონო ან ორმაგ ანტითრომბოციტულ თერაპიას, აპიქსაბანთან თერაპიის კომბინაციამდე უნდა მოხდეს პოტენციური სარგებლის ყურადღებით შეფასება პოტენციური რისკების წინააღმდეგ.

წინაგულების ფიბრილაციის მქონე პაციენტებზე ჩატარებულ კლინიკურ კვლევაში, ASA-ს ერთდროულმა გამოყენებამ გაზარდა აპიქსაბანის გამოყენებისას სისხლდენის ძირითადი რისკი 1.8%-დან წელიწადში 3.4%-მდე და ვარფარინთან გამოყენებისას გაზარდა სისხლდენის რისკი 2.7%-დან წელიწადში 4.6%-მდე. ამ კლინიკურ კვლევაში (2.1%) ორმაგი ანტითრომბოციტული თერაპიის ერთდროული გამოყენება იყო შეზღუდული (იხილეთ ნაწილი 5.1).

კლინიკურ კვლევაში ჩართული იყვნენ წინაგულების ფიბრილაციის მქონე პაციენტები ACS-ით და/ან იტარებდნენ PCI და დაგეგმეს მკურნალობა P2Y12 ინჰიბიტორით, ASA-თან ერთად ან მის გარეშე და პერორალური ანტიკოაგულანტით (აპიქსაბანი ან VKA) 6 თვის განმავლობაში. ASA-ს ერთდროულმა გამოყენებამ გაზარდა ISTH-ს მიხედვით (თრომბოზისა და ჰემოსტაზის საერთაშორისო საზოგადოება) დიდი ან CRNM (კლინიკურად შესაბამისი არა-ძირითადი) სისხლდენის რისკი აპიქსაბანით ნამკურნალებ პაციენტებში წელიწადში 16.4%-დან 33.1%-მდე (იხილეთ ნაწილი 5.1).

თრომბოლიზური საშუალებების გამოყენება მწვავე იშემიური ინსულტის სამკურნალოდ

მწვავე იშემიური ინსულტის სამკურნალოდ თრომბოლიზური აგენტების გამოყენების ძალიან შეზღუდული გამოცდილება არსებობს პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ აპიქსაბანს (იხილეთ ნაწილი 4.5).

პაციენტები გულის სარქველების პროთეზით

აპიქსაბანის უსაფრთხოება და ეფექტურობა არ არის შესწავლილი პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ გულის პროთეზირებული სარქველები, წინაგულების ფიბრილაციით ან მის გარეშე. ამიტომ, ამ შემთხვევაში აპიქსაბანის გამოყენება არ არის რეკომენდებული.

პაციენტები ანტიფოსფოლიპიდური სინდრომით

პირდაპირი მოქმედების პერორალური ანტიკოაგულანტები (DOACs) აპიქსაბანის ჩათვლით არ არის რეკომენდებული პაციენტებში თრომბოზის ანამნეზით, რომლებსაც აქვთ ანტიფოსფოლიპიდური სინდრომის დიაგნოზი. განსაკუთრებით პაციენტებისთვის სამჯერ დადებითი შედეგით (მგლურას ანტიკოაგულანტისთვის, ანტიკარდიოლიპინის ანტისხეულებისთვის და ბეტა-2-გლიკოპროტეინ I ანტისხეულებისთვის), DOAC-ებით მკურნალობა შეიძლება ასოცირებული იყოს განმეორებითი თრომბოზული მოვლენების სიხშირის მატებასთან შედარებით K ვიტამინის ანტაგონისტებთან.

ქირურგია და ინვაზიური პროცედურები

აპიქსაბანის მიღება უნდა შეწყდეს მინიმუმ 48 საათით ადრე გეგმიურ ოპერაციამდე ან ინვაზიურ პროცედურებამდე სისხლდენის ზომიერი ან მაღალი რისკით. ეს მოიცავს ინტერვენციებს, რომლებშიც კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენის ალბათობა არ არის გამორიცხული ან რომლისთვისაც სისხლდენის რისკი მიუღებელია.

აპიქსაბანი უნდა შეწყდეს მინიმუმ 24 საათით გეგმიურ ოპერაციამდე ან ინვაზიურ პროცედურებამდე სისხლდენის დაბალი რისკით. ეს მოიცავს ინტერვენციებს, რომლებშიც მოსალოდნელია, რომ ნებისმიერი სისხლდენა იქნება მინიმალური, არაკრიტიკული მისი მდებარეობით ან ადვილად კონტროლირებადი.

თუ ოპერაცია ან ინვაზიური პროცედურების გადადება შეუძლებელია, საჭიროა სიფრთხილე სისხლდენის გაზრდილი რისკის გათვალისწინებით. სისხლდენის ეს რისკი უნდა შედარდეს ჩარევის აუცილებლობასთან.

აპიქსაბანის მიღება უნდა განახლდეს ინვაზიური პროცედურის ან ქირურგიული ჩარევის შემდეგ რაც შეიძლება მალე, თუ კლინიკური მდგომარეობა იძლევა საშუალებას და დადგენილია ადეკვატური ჰემოსტაზი (კარდიოვერსიისთვის იხილეთ ნაწილი 4.2).

პაციენტებისთვის, რომლებსაც უტარდებათ კათეტერული აბლაცია წინაგულების ფიბრილაციისთვის, აპიქსაბანით მკურნალობა არ საჭიროებს შეწყვეტას (იხილეთ ნაწილები 4.2, 4.3 და 4.5).

დროებით შეწყვეტა

ანტიკოაგულანტების, მათ შორის აპიქსაბანის, მიღების შეწყვეტა აქტიური სისხლდენის, გეგმიური ქირურგიის ან ინვაზიური პროცედურების დროს პაციენტებს თრომბოზის გაზრდილი რისკის ქვეშ აყენებს. თავიდან უნდა იქნას აცილებული შეფერხებები თერაპიის დროს და თუ რაიმე მიზეზით აპიქსაბანით ანტიკოაგულაციური თერაპია დროებით უნდა შეწყდეს, საჭიროა განახლდეს რაც შეიძლება მალე.

სპინალური/ეპიდურული ანესთეზია ან პუნქცია

ნეირაქსიალური ანესთეზიის (სპინალური/ეპიდურული ანესთეზია) ან სპინალური/ეპიდურული პუნქციის დროს, პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ ანტითრომბოზული საშუალებებით თრომბოემბოლიური გართულებების პროფილაქტიკისთვის, იმყოფებიან ეპიდურული ან სპინალური ჰემატომის განვითარების რისკის ქვეშ, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს ხანგრძლივი ან მუდმივი დამბლა. ამ მოვლენების რისკი შეიძლება გაიზარდოს მუდმივი ეპიდურული კათეტერების პოსტოპერაციული გამოყენებით ან ჰემოსტაზზე მოქმედი სამკურნალო საშუალებების ერთდროული გამოყენებით. მუდმივი ეპიდურული ან ინტრათეკალური კათეტერები უნდა მოიხსნას აპიქსაბანის პირველი დოზის მიღებამდე მინიმუმ 5 საათით ადრე. რისკი ასევე შეიძლება გაიზარდოს ტრავმული ან განმეორებითი ეპიდურული ან სპინალური პუნქციისას. პაციენტები ხშირად უნდა აკონტროლონ ნევროლოგიური დარღვევების ნიშნებზე და სიმპტომებზე (მაგ., ფეხების დაბუჟება ან სისუსტე, ნაწლავის ან შარდის ბუშტის დისფუნქცია). თუ აღინიშნება ნევროლოგიური დარღვეევბი საჭიროა სასწრაფო დიაგნოსტიკა და მკურნალობა. ნეირაქსიალური ინტერვენციის დაწყებამდე ექიმმა უნდა განიხილოს პოტენციური სარგებელი ანტიკოაგულაციური საშუალებების მიმღებ პაციენტებში ან თრომბოპროფილაქტიკისთვის ანტიკოაგულაციური საშუალებების მიმღებ პაციენტებში, რისკის წინააღმდეგ.

არ არსებობს კლინიკური გამოცდილება აპიქსაბანის გამოყენების ინტრათეკალური ან ეპიდურული კათეტერებით. ასეთი საჭიროების შემთხვევაში და აპიქსაბანის ზოგადი PK მახასიათებლებზე დაყრდნობით, უნდა იყოს დაცული 20-30 საათის ინტერვალი (ანუ 2 x ნახევარგამოყოფის პერიოდი) აპიქსაბანის ბოლო დოზასა და კათეტერის მოხსნას შორის და უნდა მოხდეს მინიმუმ ერთი დოზის გამოტოვება კათეტერის ამოღებამდე. აპიქსაბანის შემდეგი დოზა შეიძლება მიღებულ იქნას კათეტერის ამოღებიდან სულ მცირე 5 საათის შემდეგ. როგორც ყველა ახალი ანტიკოაგულანტული სამკურნალო პროდუქტის შემთხვევაში, ნეირაქსიალური ბლოკადის გამოცდილება შეზღუდულია და ამიტომ რეკომენდებულია უკიდურესი სიფრთხილე აპიქსაბანის გამოყენებისას ნეირაქსიალური ბლოკადის არსებობისას.

ჰემოდინამიურად არასტაბილური PE პაციენტები ან პაციენტები, რომლებსაც ესაჭიროებათ თრომბოლიზი ან ფილტვის ემბოლექტომია

აპიქსაბანი არ არის რეკომენდებული, როგორც არაფრაქციული ჰეპარინის ალტერნატივა ფილტვის ემბოლიის მქონე პაციენტებში, რომლებიც არიან ჰემოდინამიკურად არასტაბილური ან რომლებსაც ჩაუტარდათ თრომბოლიზი ან ფილტვის ემბოლექტომია, ვინაიდან აპიქსაბანის უსაფრთხოება და ეფექტურობა არ არის დადგენილი ამ კლინიკურ სიტუაციებში.

აქტიური კიბოს მქონე პაციენტები

აქტიური კიბოს მქონე პაციენტებს შეიძლება ჰქონდეთ ვენური თრომბოემბოლიის და სისხლდენის განვითარების მაღალი რისკი. როდესაც აპიქსაბანი განიხილება DVT ან PE სამკურნალოდ ონკოლოგიურ პაციენტებში, უნდა მოხდეს სარგებელის საგულდაგულო შეფასება რისკებთან შედარებით (იხილეთ ასევე ნაწილი 4.3).

პაციენტები თირკმლის უკმარისობით

შეზღუდული კლინიკური მონაცემები მიუთითებს, რომ აპიქსაბანის კონცენტრაცია პლაზმაში იზრდება თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი 15-29 მლ/წთ), რამაც შეიძლება გამოიწვიოს სისხლდენის რისკის გაზრდა. VTE-ის პროფილაქტიკისთვის ბარძაყის ან მუხლის სახსრის ჩანაცვლებით ქირურგიაში (VTEp), DVT-ის სამკურნალოდ, PE-ს სამკურნალოდ და მორეციდივე DVT და PE (VTEt) პროფილაქტიკისთვის, აპიქსაბანი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული პაციენტებში თირკმლის მძიმე უკმარისობით (კრეატინინის კლირენსი 15-29 მლ/წთ) (იხილეთ ნაწილები 4.2 და 5.2).

ინსულტის და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკისთვის პაციენტებმა NVAF-ით, თირკმლის მძიმე უკმარისობით (კრეატინინის კლირენსი 15-29 მლ/წთ) და პაციენტებმა შრატის კრეატინინით ≥ 1.5 მგ/დლ (133 მიკრომოლი/ლ) ასაკით ≥ 80 წლის ან სხეულის წონით ≤ 60 კგ უნდა მიიღონ აპიქსაბანის დაბალი დოზა 2.5 მგ ორჯერ დღეში (იხილეთ ნაწილი 4.2);

პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით < 15 მლ/წთ, ან პაციენტებში, რომლებიც იტარებენ დიალიზს, არ არსებობს კლინიკური გამოცდილება, ამიტომ აპიქსაბანი არ არის რეკომენდებული (იხილეთ ნაწილები 4.2 და 5.2).

ხანდაზმული პაციენტები

ასაკის მატებამ შეიძლება გაზარდოს ჰემორაგიის რისკი (იხილეთ ნაწილი 5.2).

ასევე, ხანდაზმულ პაციენტებში აპიქსაბანი ASA-თან ერთად გამოიყენება სიფრთხილით სისხლდენის პოტენციურად მაღალი რისკის გამო.

სხეულის წონა

სხეულის დაბალმა წონამ (<60 კგ) შეიძლება გაზარდოს ჰემორაგიის რისკი (იხილეთ ნაწილი 5.2).

პაციენტები ღვიძლის უკმარისობით

აპიქსაბანი უკუნაჩვენებია პაციენტებში ღვიძლის დაავადებით, რომლებიც დაკავშირებულია კოაგულოპათიასთან და კლინიკურად მნიშვნელოვან სისხლდენის რისკთან (იხილეთ ნაწილი 4.3).

არ არის რეკომენდებული პაციენტებში ღვიძლის მძიმე უკმარისობით (იხილეთ ნაწილი 5.2).

ის სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული პაციენტებში ღვიძლის მსუბუქი ან ზომიერი უკმარისობით (ჩაილდ პიუ A ან B) (იხილეთ ნაწილები 4.2 და 5.2).

პაციენტები ღვიძლის ფერმენტების მომატებით ALT/AST > 2 x ULN ან მთლიანი ბილირუბინი ≥ 1.5 x ULN გამორიცხული იყვნენ კლინიკური კვლევებიდან. ამიტომ აპიქსაბანი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული ამ პოპულაციაში (იხილეთ ნაწილი 5.2). აპიქსაბანის მიღების დაწყებამდე გამოკვლეული უნდა იქნას ღვიძლის ფუნქცია.

ურთიერთქმედება როგორც ციტოქრომ P450 3A4 (CYP3A4), ასევე P-გლიკოპროტეინის (P-gp) ინჰიბიტორებთან

აპიქსაბანის გამოყენება არ არის რეკომენდებული პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ერთდროულ სისტემურ მკურნალობას როგორც CYP3A4, ასევე P-gp ძლიერი ინჰიბიტორებით, როგორიცაა აზოლური ანტიმიკოტიკები (მაგ., კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, ვორიკონაზოლი და პოზაკონაზოლი) და აივ პროტეაზას ინჰიბიტორები (მაგ.,რიტონავირი). ამ სამკურნალო საშუალებებმა შეიძლება გაზარდონ აპიქსაბანის ექსპოზიცია 2-ჯერ (იხილეთ ნაწილი 4.5) ან უფრო მეტად, დამატებითი ფაქტორების არსებობისას, რომლებიც ზრდიან აპიქსაბანის ექსპოზიციას (მაგ., თირკმლის მძიმე უკმარისობა).

ურთიერთქმედება როგორც CYP3A4, ასევე P-gp ინდუქტორებთან

აპიქსაბანის ერთდროულმა გამოყენებამ CYP3A4 და P-gp ძლიერ ინდუქტორებთან (მაგ., რიფამპიცინი, ფენიტოინი, კარბამაზეპინი, ფენობარბიტალი ან კრაზანა) შეიძლება გამოიწვიოს აპიქსაბანის ექსპოზიციის 50%-ით შემცირება. კლინიკურ კვლევაში წინაგულების ფიბრილაციის მქონე პაციენტებში, ეფექტურობის დაქვეითება და სისხლდენის მაღალი რისკი დაფიქსირდა აპიქსაბანის ერთდროული მიღებისას როგორც CYP3A4, ასევე P-gp ძლიერ ინდუქტორებთან მხოლოდ აპიქსაბანის გამოყენებასთან შედარებით.

პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ერთდროულ სისტემურ მკურნალობას როგორც CYP3A4, ასევე P-gp-ის ძლიერი ინდუქტორებით, გამოიყენება შემდეგი რეკომენდაციები (იხილეთ ნაწილი 4.5):

- VTE-ის პროფილაქტიკისთვის ბარძაყის ან მუხლის სახსრის ჩანაცვლებით ქირურგიაში, ინსულტის და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკისთვის NVAF-ის მქონე პაციენტებში და მორეციდივე DVT და PE-ს პროფილაქტიკისთვის, აპიქსაბანი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული;

- DVT-ის სამკურნალოდ და PE-ს სამკურნალოდ, აპიქსაბანი არ უნდა იქნას გამოყენებული, რადგან ეფექტურობა შეიძლება დაქვეითდეს.

ბარძაყის მოტეხილობის ოპერაცია

აპიქსაბანი არ იყო შესწავლილი კლინიკურ კვლევებში პაციენტებში, რომლებსაც უტარდებოდათ ბარძაყის მოტეხილობის ოპერაცია ამ პაციენტებში ეფექტურობისა და უსაფრთხოების შესაფასებლად. ამიტომ არ არის რეკომენდებული ამ პაციენტებში.

ლაბორატორიული პარამეტრები

შედედების ტესტებზე [მაგ., პროთრომბინის დრო (PT), INR და აქტივირებული ნაწილობრივი თრომბოპლასტინის დრო (aPTT)] გავლენას ახდენს, როგორც მოსალოდნელია აპიქსაბანის მოქმედების მექანიზმი. ცვლილებები, რომლებიც შეინიშნება ამ შედედების ტესტებში მოსალოდნელი თერაპიული დოზის დროს, მცირეა და ექვემდებარება ცვალებადობის მაღალ ხარისხს (იხილეთ ნაწილი 5.1).

ინფორმაცია დამხმარე ნივთიერებების შესახებ

აპიქსარი შეიცავს ლაქტოზას. პაციენტებმა გალაქტოზას შეუწყნარებლობის იშვიათი მემკვიდრეობითი პრობლემებით, ლაქტაზას სრული დეფიციტით ან გლუკოზა-გალაქტოზას მალაბსორბციით არ უნდა მიიღონ ეს სამკურნალო საშუალება.

ეს სამკურნალო პროდუქტი შეიცავს 1 მმოლზე ნაკლებ ნატრიუმს (23 მგ) თითო ტაბლეტზე, ანუ არსებითად არის "ნატრიუმისგან თავისუფალი".

4.5. ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო პრეპარატებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

CYP3A4 და P-gp ინჰიბიტორები

აპიქსაბანის კეტოკონაზოლთან (400 მგ დღეში ერთხელ), როგორც CYP3A4-ის, ასევე P-gp-ის ძლიერი ინჰიბიტორის ერთდროულმა გამოყენებამ გამოიწვია აპიქსაბანის საშუალო AUC-ის 2-ჯერ გაზრდა და აპიქსაბანის საშუალო Cmax 1.6-ჯერ გაზრდა.

აპიქსაბანის გამოყენება არ არის რეკომენდებული პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ერთდროულად სისტემურ მკურნალობას როგორც CYP3A4, ასევე P-gp ძლიერი ინჰიბიტორებით, როგორიცაა აზოლური ანტიმიკოტიკები (მაგ., კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, ვორიკონაზოლი და პოზაკონაზოლი) და აივ პროტეაზას ინჰიბიტორები (მაგ. რიტონავირი). (იხილეთ ნაწილი 4.4).

აქტიურმა ნივთიერებებმა, რომლებიც არ ითვლებიან როგორც CYP3A4, ასევე P-gp-ის ძლიერ ინჰიბიტორებად (მაგ., ამიოდარონი, კლარითრომიცინი, დილთიაზემი, ფლუკონაზოლი, ნაპროქსენი, ქინიდინი, ვერაპამილი), ნაკლებად მოსალოდნელია, რომ გაზარდონ აპიქსაბანის კონცენტრაცია პლაზმაში. აპიქსაბანის დოზის კორექცია არ არის საჭირო საშუალებებთან ერთად მიღებისას, რომლებიც არ არიან როგორც CYP3A4, ასევე P-gp-ის ძლიერი ინჰიბიტორები. მაგალითად, დილთიაზემი (360 მგ ერთხელ დღეში), რომელიც განიხილება როგორც CYP3A4 ზომიერი და P-gp სუსტი ინჰიბიტორი, იწვევდა აპიქსაბანის საშუალო AUC-ის 1.4-ჯერ და Cmax-ის 1.3-ჯერ გაზრდას.

ნაპროქსენმა (500 მგ, ერთჯერადი დოზა) P-gp-ის ინჰიბიტორი, მაგრამ არა CYP3A4-ის ინჰიბიტორი, გამოიწვია აპიქსაბანის საშუალო AUC და Cmax 1.5-ჯერ და 1.6-ჯერ ზრდა, შესაბამისად. კლარითრომიცინი (500 მგ, დღეში ორჯერ), P-gp-ის ინჰიბიტორი და CYP3A4-ის ძლიერი ინჰიბიტორი, იწვევდა აპიქსაბანის საშუალო AUC და Cmax 1.6-ჯერ და 1.3-ჯერ ზრდას შესაბამისად.

CYP3A4 და P-gp ინდუქტორები

აპიქსაბანის ერთდროულმა გამოყენებამ რიფამპიცინთან, როგორც CYP3A4-ის, ასევე P-gp-ის ძლიერ ინდუქტორთან, გამოიწვია აპიქსაბანის საშუალო AUC და Cmax დაახლოებით 54% და 42% შემცირება, შესაბამისად. აპიქსაბანის ერთდროულმა გამოყენებამ CYP3A4 და P-gp სხვა ძლიერ ინდუქტორებთან (მაგ., ფენიტოინი, კარბამაზეპინი, ფენობარბიტალი ან კრაზანა) შეიძლება ასევე გამოიწვიოს აპიქსაბანის პლაზმური კონცენტრაციის შემცირება. აპიქსაბანის დოზის კორექცია არ არის საჭირო ასეთ სამკურნალო საშუალებებთან ერთდროული თერაპიის დროს, თუმცა პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ერთდროულ სისტემურ მკურნალობას როგორც CYP3A4 , ასევე P-gp ძლიერი ინდუქტორებით, აპიქსაბანი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული VTE-ის პროფილაქტიკისთვის ბარძაყის ან მუხლის saxsris ჩანაცვლებით ქირურგიაში, ინსულტის და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკისთვის NVAF-ის მქონე პაციენტებში და მორეციდივე DVT და PE-ს პროფილაქტიკისთვის.

აპიქსაბანი არ არის რეკომენდებული DVT და PE-ს სამკურნალოდ პაციენტებში, რომლებიც იღებენ თანმხლებ სისტემურ მკურნალობას როგორც CYP3A4, ასევე P-gp-ის ძლიერი ინდუქტორებით, ვინაიდან შეიძლება ეფექტურობა დაქვეითდეს (იხილეთ ნაწილი 4.4).

ანტიკოაგულანტები, თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბიტორები, SSRIs/SNRIs და NSAIDs

სისხლდენის გაზრდილი რისკის გამო, სხვა ანტიკოაგულანტებთან ერთდროული მკურნალობა უკუნაჩვენებია, გარდა ანტიკოაგულანტული თერაპიის გადართვის სპეციფიკური შემთხვევებისა, როდესაც UFH მიიღება ღია ცენტრალური ვენური ან არტერიული კათეტერის შესანარჩუნებლად აუცილებელ დოზებში, ან როდესაც UFH ინიშნება კათეტერული აბლაციის დროს წინაგულების ფიბრილაციისთვის (იხილეთ ნაწილი 4.3).

ენოქსაპარინის (40 მგ ერთჯერადი დოზა) აპიქსაბანთან (5 მგ ერთჯერადი დოზა) კომბინირებული მიღების შემდეგ დაფიქსირდა ადიტიური ეფექტი ანტი-ფაქტორ Xa აქტივობაზე.

ფარმაკოკინეტიკური ან ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედება არ გამოვლინდა, როდესაც აპიქსაბანი ერთდროულად იყო მიღებული 325 მგ ASA-თან ერთად დღეში ერთხელ.

აპიქსაბანი კომბინაციაში კლოპიდოგრელთან (75 მგ დღეში ერთხელ) ან 75 მგ კლოპიდოგრელის და 162 მგ ASA-თან კომბინაციაში, დღეში ერთხელ, ან პრასუგრელთან (60 მგ, რასაც მოჰყვება 10 მგ დღეში ერთხელ), I ფაზის გამოკვლევაში არ აჩვენებს შაბლონის სისხლდენის დროს შესაბამის ზრდას, ან თრომბოციტების აგრეგაციის შემდგომ ინჰიბირებას, აპიქსაბანის გარეშე ანტიაგრეგანტული აგენტების მიღებასთან შედარებით.

ნაპროქსენმა (500 მგ), P-gp-ის ინჰიბიტორმა, გამოიწვია აპიქსაბანის საშუალო AUC და C_MAX 1.5-ჯერ და 1.6-ჯერ ზრდა შესაბამისად. შედედების ტესტების შესაბამისი ზრდა დაფიქსირდა აპიქსაბანისთვის. ცვლილებები არ დაფიქსირებულა ნაპროქსენის ეფექტში არაქიდონის მჟავათი გამოწვეული თრომბოციტების აგრეგაციაზე და არ დაფიქსირებულა სისხლდენის დროის კლინიკურად შესაბამისი გახანგრძლივება აპიქსაბანის და ნაპროქსენის ერთდროული მიღების შემდეგ.

მიუხედავად ამ შედეგისა, შეიძლება არსებობდნენ უფრო გამოხატული ფარმაკოდინამიკური პასუხის მქონე პირები, როდესაც ანტითრომბოციტული აგენტები გამოიყენება აპიქსაბანთან ერთად. აპიქსაბანი უნდა იქნას გამოყენებული სიფრთხილით SSRIs/SNRIs, NSAIDs, ASA-თან და/ან P2Y12 ინჰიბიტორებთან ერთად, რადგან ეს სამკურნალო საშუალებები, როგორც წესი, ზრდიან სისხლდენის რისკს (იხილეთ ნაწილი 4.4).

არსებობს შეზღუდული გამოცდილება თრომბოციტების აგრეგაციის სხვა ინჰიბიტორებთან (მაგალითად, GPIIB/IIIA რეცეპტორების ანტაგონისტები, დიპირიდამოლი, დექსტრანი ან სულფინპირაზონი) ან თრომბოლიზურ აგენტებთან. ვინაიდან ასეთი აგენტები ზრდიან სისხლდენის რისკს, არ არის რეკომენდებული ამ სამკურნალო საშუალებების ეპიქსაბანთან ერთად მიღება (იხილეთ ნაწილი 4.4).

სხვა თანმხლები თერაპიები

კლინიკურად მნიშვნელოვანი ფარმაკოკინეტიკური ან ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედება არ დაფიქსირებულა, აპიქსაბანის ატენოლოლთან ან ფამოტიდინთან ერთდროული მიღებისას. 10 მგ აპიქსაბანის ერთდროულ მიღებას 100 მგ ატენოლოლთან არ ჰქონდა კლინიკურად მნიშვნელოვანი გავლენა აპიქსაბანის ფარმაკოკინეტიკაზე.

ორი სამკურნალო საშუალების ერთად მიღების შემდეგ, აპიქსაბანის საშუალო AUC და Cmax იყო 15%-ით და 18%-ით დაბალი, ვიდრე ცალკე მიღებისას. 10 მგ აპიქსაბანის მიღებას 40 მგ ფამოტიდინთან ერთად არანაირი გავლენა არ ჰქონდა აპიქსაბანის AUC-ზე ან Cmax-ზე.

აპიქსაბანის მოქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებზე

აპიქსაბანის in vitro კვლევებმა არ აჩვენა ინჰიბიტორული მოქმედება CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ან CYP3A4 (IC50 > 45 μM) და სუსტი ინჰიბიტორული ეფექტი CYP501 აქტივობაზე (CYP501 > 2C-ზე), რომელიც მნიშვნელოვნად აღემატება პაციენტებში დაფიქსირებულ მაქსიმალურ პლაზმურ კონცენტრაციებს. აპიქსაბანი არ იწვევდა CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 ინდუცირებას კონცენტრაციით 20 µM-მდე. აქედან გამომდინარე, მოსალოდნელია, რომ აპიქსაბანი არ ცვლის ამ ფერმენტების მიერ მეტაბოლიზებულ სამკურნალო პროდუქტების მეტაბოლურ კლირენსს. აპიქსაბანი არ არის P-gp-ის მნიშვნელოვანი ინჰიბიტორი.

ჯანმრთელ სუბიექტებზე ჩატარებულ კვლევებში, როგორც აღწერილია ქვემოთ, აპიქსაბანი მნიშვნელოვნად არ ცვლიდა დიგოქსინის, ნაპროქსენის ან ატენოლოლის ფარმაკოკინეტიკას.

დიგოქსინი

აპიქსაბანის (20 მგ ერთხელ დღეში) და დიგოქსინის (0.25 მგ ერთხელ დღეში), P-gp სუბსტრატის, ერთდროული გამოყენება არ მოქმედებს დიგოქსინის AUC-ზე ან Cmax-ზე. ამიტომ, აპიქსაბანი არ თრგუნავს P-gp შუამავლობით სუბსტრატის ტრანსპორტს.

ნაპროქსენი

აპიქსაბანის (10 მგ) და ნაპროქსენის (500 მგ) ერთჯერადი დოზების ერთდროულმა გამოყენებამ, ხშირად გამოყენებული NSAID, არ მოახდინა რაიმე გავლენა ნაპროქსენის AUC-ზე ან Cmax-ზე.

ატენოლოლი

აპიქსაბანის (10 მგ) და ატენოლოლის (100 მგ), გავრცელებული ბეტა-ბლოკატორის, ერთჯერადი დოზის ერთდროული მიღება არ ცვლის ატენოლოლის ფარმაკოკინეტიკას.

გააქტიურებული ნახშირი

გააქტიურებული ნახშირის შეყვანა ამცირებს აპიქსაბანის ექსპოზიციას (იხილეთ ნაწილი 4.9).

4.6. ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია

ორსულობა

არ არსებობს მონაცემები ორსულებში აპიქსაბანის გამოყენების შესახებ. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა არ მიუთითა პირდაპირი ან არაპირდაპირი მავნე ზემოქმედება რეპროდუქციულ ტოქსიკურობაზე (იხილეთ ნაწილი 5.3). პრევენციული ღონისძიების სახით, სასურველია ორსულობის დროს აპიქსაბანის გამოყენებისგან თავის არიდება.

ძუძუთი კვება

უცნობია გამოიყოფა თუ არა აპიქსაბანი ან მისი მეტაბოლიტები დედის რძეში. ცხოველებზე არსებული მონაცემები აჩვენებს აპიქსაბანის ექსკრეციას რძეში (იხილეთ ნაწილი 5.3). არ არის გამორიცხული ძუძუზე მყოფი ბავშვისთვის რისკი.

მიღებული უნდა იქნას გადაწყვეტილება ძუძუთი კვების შეწყვეტის ან აპიქსაბანით თერაპიის შეწყვეტის/შეკავების შესახებ ბავშვისთვის ძუძუთი კვების და ქალისთვის თერაპიის სარგებლობის გათვალისწინებით.

ფერტილობა

ცხოველებში ჩატარებულმა კვლევებმა აპიქსაბანის შეყვანისას არ აჩვენა გავლენა ფერტილობაზე (იხილეთ ნაწილი 5.3).

4.7 გავლენა ავტომობილის მართვის და მექანიზმების გამოყენების უნარზე

აპიქსარს არ აქვს ან უმნიშვნელო ზეგავლენა აქვს ავტომობილის მართვის და მექანიზმების გამოყენების უნარზე.

4.8. არასასურველი ეფექტები

უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება

აპიქსაბანის უსაფრთხოება გამოკვლეული იყო III ფაზის 7 კლინიკურ კვლევაში, მათ შორის 21000-ზე მეტი პაციენტი: 5000-ზე მეტი პაციენტი VTEp კვლევებში, 11000-ზე მეტი პაციენტი NVAF კვლევებში და 4000-ზე მეტი პაციენტი VTE მკურნალობის (VTEt) კვლევებში. საშუალო მთლიანი ექსპოზიცია შესაბამისად 20 დღე, 1.7 წელი და 221 დღე (იხ. სექცია 5.1).

ხშირი გვერდითი რეაქციები იყო სისხლდენა, კონტუზია, ეპისტაქსია და ჰემატომა (იხილეთ ცხრილი 2 გვერდითი რეაქციების პროფილისთვის და სიხშირისთვის ჩვენების მიხედვით).

VTEp კვლევებში, საერთო ჯამში, პაციენტების 11%-ს, რომლებიც მკურნალობდნენ აპიქსაბანი 2.5 მგ ორჯერ დღეში, აღენიშნებოდათ გვერდითი რეაქციები. აპიქსაბანის მირებისას სისხლდენასთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციების საერთო სიხშირე იყო 10% აპიქსაბანის და ენოქსაპარინის კვლევებში.

NVAF კვლევებში, აპიქსაბანის სისხლდენასთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციების საერთო სიხშირე იყო 24.3% შედარებით ვარფარინთან და 9.6% აპიქსაბანის კვლევაში აცეტილსალიცილის მჟავასთან შედარებით. აპიქსაბანის და ვარფარინის შედარებით კვლევაში ISTH–ის მიხედვით კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან დიდი სისხლდენების (მათ შორის კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის ზედა, კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის ქვედა ნაწილებიდან და რექტალური სისხლდენის ჩათვლით) სიხშირე აპიქსაბანის მიღებისას იყო 0.76%/წელიწადში. ISTH–ის მიხედვით დიდი თვალშიდა სისხლდენის სიხშირე აპიქსაბანის მიღებისას იყო 0.18% წელიწადში.

VTEt კვლევებში, აპიქსაბანის გამოყენებისას სისხლდენასთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციების საერთო სიხშირე იყო 15.6% აპიქსაბანის წინააღმდეგ ენოქსაპარინის/ვარფარინის კვლევაში და 13.3% აპიქსაბანის პლაცებოსთან შედარების კვლევაში (იხილეთ ნაწილი 5.1).

გვერდითი რეაქციების ცხრილის სია

ცხრილი 2 გვიჩვენებს გვერდით რეაქციებს ორგანოთა სისტემის კლასისა და სიხშირის მიხედვით შემდეგი კონვენციის გამოყენებით: ძალიან ხშირი (≥ 1/10) ხშირი (≥ 1/100-დან < 1/10-მდე); არახშირი (≥ 1/1,000-დან < 1/100-მდე); იშვიათი (≥ 1/10,000-დან < 1/1,000-მდე); ძალიან იშვიათი (< 1/10,000); უცნობია (არ შეიძლება შეფასდეს არსებული მონაცემებით) VTEp, NVAF და VTEt-თვის შესაბამისად.

ცხრილი 2: გვერდითი რეაქციების ცხრილი

ორგანოთა სისტემის კლასი	VTE- ს პრევენცია ზრდასრულ პაციენტებში , რომლებსაც ჩაუტარდათ ბარძაყის ან მუხლის სახსრის გეგმიური ოპერაცია (VTEp)	ინსულტის და სისტემური ემბოლიის პრევენცია NVAF- ით დაავადებულ მოზრდილ პაციენტებში , ერთი ან მეტი რისკ- ფაქტორით (NVAF)	DVT და PE მკურნალობა და მორეციდივე DVT და პრევენცია PE (VTEt)
სისხლისა და ლიმფური სისტემის დარღვევბი
ანემია	ხშირი	ხშირი	ხშირი
თრომბოციტოპენია	არახშირი	არახშირი	ხშირი
იმუნური სისტემის დარღვევები
ჰიპერმგრძნობელობა, ალერგიული შეშუპება და ანაფილაქსია	იშვიათი	არახშირი	არახშირი
ქავილი	არახშირი	არახშირი	არახშირი*
ანგიონევროზული შეშუპება	უცნობია	უცნობია	უცნობია
ნერვული სისტემის დარღვევები
Brain haemorrhage†	უცნობია	არახშირი	იშვიათი
თვალის დარღვევები
თვალში სისხლჩაქცევა (მათ შორის კონიუნქტივალური სისხლჩაქცევა)	იშვიათი	ხშირი	არახშირი
სისხლძარღვოვანი დარღვევები
ჰემორაგია, ჰემატომა	ხშირი	ხშირი	ხშირი
ჰიპოტენზია (პროცედურული ჰიპოტენზიის ჩათვლით)	არახშირი	ხშირი	არახშირი
ინტრააბდომინალური სისხლდენა	უცნობია	არახშირი	უცნობია
სუნთქვის, გულმკერდისა და შუასაყარის დარღვევები
ეპისტაქსისი	არახშირი	ხშირი	ხშირი
ჰემოფტოზი	იშვიათი	არახშირი	არახშირი
სასუნთქი გზებიდან სისხლდენა	უცნობია	იშვიათი	იშვიათი
კუწ-ნაწლავის ტრაქტის დარღვევები
გულისრევა	ხშირი	ხშირი	ხშირი
კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან სისხლდენა	არახშირი	ხშირი	ხშირი
ჰემოროიდული სისხლდენა	უცნობია	არახშირი	არახშირი
პირის ღრუდან სისხლდენა	უცნობია	არახშირი	ხშირი
ჰემატოქეზია	არახშირი	არახშირი	არახშირი
რექტალური ჰემორაგია, ღრძილებიდან სისხლდენა	იშვიათი	ხშირი	ხშირი
რეტროპერიტონეული სისხლდენა	უცნობია	იშვიათი	უცნობია
ორგანო თა სისტემის კლასი	ინსულტის და სისტემური ემბოლიის პრევენცია NVAF- ით დაავადებულ მოზრდილ პაციენტებში , ერთი ან მეტი რისკ- ფაქტორით (NVAF)	DVT და PE მკურნალობა და მორეციდივე DVT და PE პრევენცია (VTEt)	ორგანო თა სისტემის კლასი
ჰეპატობილიარული დარღვევები
ღვიძლის ფუნქციის ტესტის ცვლილებები, ასპარტატამინოტრანსფერაზას მომატება, სისხლში ტუტე ფოსფატაზას მომატება, სისხლში ბილირუბინის მომატება	არახშირი	არახშირი	არახშირი
გამა-გლუტამინტრანსფერაზას მომატება	არახშირი	ხშირი	ხშირი
ალანინამინოტრანსფერაზას მომატება	არახშირი	არახშირი	ხშირი
კანის და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევები
გამონაყარი კანზე	უცნობია	არახშირი	ხშირი
ალოპეცია	იშვიათი	არახშირი	არახშირი
მულტიფორმული ერითემა	უცნობია	ძალიან იშვიათი	უცნობია
კანის ვასკულიტი	უცნობია	უცნობია	უცნობია
ჩონჩხ-კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები
კუნთებში სისხლჩაქცევა	იშვიათი	იშვიათი	არახშირი
თირკმლებისა და საშარდე გზების დარღვევები
ჰემატურია	არახშირი	ხშირი	ხშირი
რეპროდუქციული სისტემის და სარძევე ჯირკვლების დარღვევები
პათოლოგიური ვაგინალური სისხლდენა, უროგენიტალური სისხლდენა	არახშირი	არახშირი	ხშირი
ზოგადი დარღვევები და მდგომარეობა შეყვანის ადგილზე
სისხლდენა შეყვანის ადგილზე	უცნობია	არახშირი	არახშირი
კვლევები
ფარული სისხლი დადებითი	უცნობია	არახშირი	არახშირი
ტრავმა, მოწამვლა და პროცედურული გართულებები
Contusion	ხშირი	ხშირი	ხშირი
კონტუზია	არახშირი	არახშირი	არახშირი
პოსტპროცედურული სისხლდენა (მათ შორის პოსტპროცედურული ჰემატომა, ჭრილობიდან სისხლდენა, სისხლძარღვის პუნქციის ადგილზე ჰემატომა და კათეტერის ადგილიდან სისხლდენა), ჭრილობის სეკრეცია, ჭრილობის ადგილიდან სისხლდენა (ჭრილობის ადგილის ჰემატომის ჩათვლით), ოპერაციული სისხლდენა	უცნობია	არახშირი	არახშირი

* გენერალიზებული ქავილი CV185057-ში არ ყოფილა (VTE-ის გრძელვადიანი პრევენცია)

† ტერმინი „თავის ტვინში სისხლჩაქცევა“ მოიცავს ყველა ინტრაკრანიალურ ან ინტრასპინალურ სისხლდენას (ანუ ჰემორაგიული ინსულტი ან პუტამენში, ცერებრული, ინტრავენტრიკულური ან სუბდურული სისხლდენა).

აპიქსაბანის გამოყენება შეიძლება დაკავშირებული იყოს ფარული ან აშკარა სისხლდენის გაზრდილ რისკთან ნებისმიერი ქსოვილიდან ან ორგანოდან, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს პოსტჰემორაგიული ანემია. ნიშნები, სიმპტომები და სიმძიმე შეიცვლება სისხლდენის ლოკალიზაციისა და ხარისხის ან მასშტაბის მიხედვით (იხილეთ ნაწილები 4.4 და 5.1).

შეტყობინება საეჭვო გვერდითი რეაქციების შესახებ

ნებისმიერი გვერდითი ეფექტის შემთხვევაში, რომელიც ჩამოთვლილია ან არ არის ჩამოთვლილი ფურცელ-ჩანართში, მიმართეთ თქვენს ექიმს, ფარმაცევტს ან ექთანს. გარდა ამისა, გვერდითი ეფექტების შესახებ, რომლებიც შეგხვდებათ, შეატყობინეთ თურქეთის ფარმაკოზედამხედველობის ცენტრს (TÜFAM) დაწკაპუნებით ღილაკზე „შეტყობინება წამლების გვერდითი ეფექტების შესახებ“ საიტზე www.titck.gov.tr-ზე ან დარეკეთ გვერდითი ეფექტების შეტყობინების ხაზზე 0 800 314 00 08. წარმოქმნილი გვერდითი ეფექტების შეტყობინებით, თქვენ ხელს უწყობთ მეტი ინფორმაციის მიღებაში იმ წამლის უსაფრთხოების შესახებ, რომელსაც იყენებთ.

4.9 ჭარბი დოზირება

აპიქსაბანის ჭარბმა დოზირებამ შეიძლება გამოიწვიოს სისხლდენის მაღალი რისკი. ჰემორაგიული გართულებების შემთხვევაში მკურნალობა უნდა შეწყდეს და გამოიკვლიოს სისხლდენის წყარო. განსახილველია შესაბამისი მკურნალობის დაწყება, მაგ., ქირურგიული ჰემოსტაზი, ახალი გაყინული პლაზმის ტრანსფუზია ან Xa ფაქტორის ინჰიბიტორებისთვის რევერსული პრეპარატის შეყვანა.

კონტროლირებად კლინიკურ კვლევებში ჯანმრთელ სუბიექტებში პერორალურად შეყვანილ აპიქსაბანს დღეში 50 მგ-მდე დოზით 3-დან 7 დღემდე განმავლობაში (25 მგ ორჯერ დღეში (2Х) 7 დღის განმავლობაში ან 50 მგ ერთხელ დღეში (1Х) 3 დღის განმავლობაში) არ ჰქონია კლინიკურად მნიშვნელოვანი გვერდითი რეაქციები.

ჯანმრთელ სუბიექტებში, აქტივირებული ნახშირის შეყვანამ 20 მგ აპიქსაბანის მიღებიდან 2 და 6 საათის შემდეგ შეამცირა აპიქსაბანის საშუალო AUC 50%–ით და 27%-ით, შესაბამისად, და არ იმოქმედა Cmax-ზე. აპიქსაბანის საშუალო ნახევრადგამოყოფის პერიოდი შემცირდა აპიქსაბანის მონოთერაპიის სახით შეყვანისას 13.4 საათიდან 5.3 საათამდე და 4.9 საათამდე, შესაბამისად, აქტივირებული ნახშირის შეყვანისას აპიქსაბანის მიღებიდან 2 და 6 საათის შემდეგ. ამრიგად, აქტივირებული ნახშირის შეყვანა შეიძლება სასარგებლო იყოს აპიქსაბანის დოზის გადაჭარბების ან შემთხვევითი მიღების დროს.

იმ სიტუაციებში, როდესაც საჭიროა ანტიკოაგულანტური თერაპიის შეცვლა სიცოცხლისთვის საშიში ან უკონტროლო სისხლდენის გამო, ხელმისაწვდომია Xa ფაქტორის ინჰიბიტორებისთვის რევერსული აგენტი (იხილეთ ნაწილი 4.4). ასევე შეიძლება განიხილებოდეს პროთრომბინის კომპლექსური კონცენტრატების (PCCs) ან რეკომბინანტული ფაქტორის VIIa გამოყენება. აპიქსაბანის ფარმაკოდინამიკური ეფექტების შებრუნება, რაც ნაჩვენებია თრომბინის გენერაციის ტესტში ცვლილებებით, აშკარა იყო ინფუზიის ბოლოს და მიაღწია საწყის მნიშვნელობებს 4-ფაქტორიანი PCC 30 წუთიანი ინფუზიის დაწყებიდან 4 საათის განმავლობაში ჯანმრთელ სუბიექტებში. თუმცა, არ არსებობს კლინიკური გამოცდილება 4-ფაქტორიანი PCC პროდუქტების გამოყენებით სისხლდენის შესაცვლელად იმ პირებში, რომლებმაც მიიღეს აპიქსაბანი. ამჟამად არ არსებობს რეკომბინანტული ფაქტორის VIIa გამოყენების გამოცდილება იმ პირებში, რომლებიც იღებენ აპიქსაბანს. რეკომბინანტული ფაქტორის VIIa ხელახალი დოზირება შეიძლება განიხილებოდეს და ტიტრირებული იყოს სისხლდენის გაუმჯობესების მიხედვით.

ადგილობრივი ხელმისაწვდომობიდან გამომდინარე, დიდი სისხლდენის შემთხვევაში უნდა განიხილებოდეს კოაგულაციის ექსპერტის კონსულტაციის შესაძლებლობა.

ჰემოდიალიზმა შეამცირა აპიქსაბანის AUC 14%-ით თირკმლების დაავადების ტერმინალური სტადიის (ESRD) მქონე სუბიექტებში, როდესაც აპიქსაბანის 5 მგ ერთჯერადი დოზა შეყვანილი იყო პერორალურად. ამიტომ, ნაკლებად სავარაუდოა, რომ ჰემოდიალიზი იყოს ეფექტური საშუალება აპიქსაბანის ჭარბი დოზირების მართვისთვის.

5. ფარმაკოლოგიური თვისებები

5.1 ფარმაკოდინამიკური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ანტითრომბოზული საშუალებები, Xa ფაქტორის პირდაპირი ინჰიბიტორები, ათქ კოდი: B01AF02

მოქმედების მექანიზმი

აპიქსაბანი არის Xa ფაქტორის აქტიური მონაკვეთის ძლიერი, პერორალური, შექცევადი, პირდაპირი და მაღალსელექტიური ინჰიბიტორი. მას არ სჭირდება ანტითრომბინ III ანტითრომბოზული აქტივობისთვის. აპიქსაბანი თრგუნავს თავისუფალ და შედედებულ Xa ფაქტორს და პროთრომბინაზას აქტივობას. აპიქსაბანს არ აქვს პირდაპირი გავლენა თრომბოციტების აგრეგაციაზე, მაგრამ ირიბად აინჰიბირებს თრომბინის მიერ ინდუცირებულ თრომბოციტების აგრეგაციას. Xa ფაქტორის ინჰიბირებით, აპიქსაბანი ხელს უშლის თრომბინის წარმოქმნას და თრომბის განვითარებას. აპიქსაბანის პრეკლინიკურმა კვლევებმა ცხოველურ მოდელებში აჩვენა ანტითრომბოზული ეფექტურობა არტერიული და ვენური თრომბოზის პრევენციაში იმ დოზებით, რომლებიც ინარჩუნებენ ჰემოსტაზს.

ფარმაკოდინამიკური ეფექტები

აპიქსაბანის ფარმაკოდინამიკური ეფექტები ასახავს მოქმედების მექანიზმს (FXa ინჰიბირება). FXa-ს ინჰიბირების შედეგად, აპიქსაბანი ახანგრძლივებს შედედების ტესტებს, როგორიცაა პროთრომბინის დრო (PT), INR და აქტივირებული პარციალური თრომბოპლასტინის დრო (aPTT). ცვლილებები, რომლებიც ვლინდება ამ შედედების ტესტებში მოსალოდნელი თერაპიული დოზისას მცირეა და ექვემდებარება ვარიაბელობის მაღალ ხარისხს. ისინი არ არის რეკომენდებული აპიქსაბანის ფარმაკოდინამიკური ეფექტების შესაფასებლად. თრომბინის წარმოქმნის ანალიზში აპიქსაბანმა შეამცირა ენდოგენური თრომბინის პოტენციალი, თრომბინის წარმოქმნის მაჩვენებელი ადამიანის პლაზმაში.

აპიქსაბანი ასევე აჩვენებს Xa ფაქტორის საწინააღმდეგო აქტივობას, რაც გამოიხატება Xa ფაქტორის ფერმენტული აქტივობის შემცირებით რამდენიმე კომერციულ ანტი-ფაქტორ Xa ნაკრებებში, თუმცა შედეგები სხვადასხვა ნაკრებში განსხვავდება. კლინიკური კვლევების მონაცემები ხელმისაწვდომია მხოლოდ ქრომოგენული ანალიზისთვის როტაქრომ® ჰეპარინი. Xa ანტი-ფაქტორის აქტივობა ავლენს მჭიდრო პირდაპირ ხაზოვან ურთიერთკავშირს აპიქსაბანის პლაზმურ კონცენტრაციასთან, აღწევს მაქსიმალურ მნიშვნელობებს პლაზმაში აპიქსაბანის პიკური კონცენტრაციის დროს. ურთიერთკავშირი აპიქსაბანის პლაზმურ კონცენტრაციასა და Xa ანტი-ფაქტორის აქტივობას შორის დაახლოებით ხაზოვანია აპიქსაბანის ფართო დოზების დიაპაზონში.

ქვემოთ მოყვანილი ცხრილი 3 გვიჩვენებს სტაბილური მდგომარეობის პროგნოზირებულ ექსპოზიციას და ანტი-ფაქტორ Xa აქტივობას თითოეული ჩვენებისთვის. პაციენტებში, რომლებიც იღებენ აპიქსაბანს VTE-ის პროფილაქტიკისთვის ბარძაყის ან მუხლის ჩანაცვლებითი ოპერაციის შემდეგ, შედეგები აჩვენებს 1,6-ჯერ ნაკლებ მერყეობას პიკიდან ძირამდე. წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაციის მქონე პაციენტებში, რომლებიც იღებენ აპიქსაბანს ინსულტისა და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკისთვის, შედეგები აჩვენებს 1,7-ჯერ ნაკლებ მერყეობას პიკიდან ძირამდე. პაციენტებში, რომლებიც იღებენ აპიქსაბანს DVT და PE-ს სამკურნალოდ ან განმეორებითი DVT და PE-ს პროფილაქტიკისთვის, შედეგები აჩვენებს 2.2-ჯერ ნაკლებ მერყეობას პიკამდე დონეებში.

ცხრილი 3: აპიქსაბანის პროგნოზირებადი წონასწორული მდგომარეობის ექსპოზიცია და Xa ანტი-ფაქტორის აქტივობა

	აპიქს. C max ( ნგ / მლ )	აპიქს. C min ( ნგ / მლ )	აპიქს. Xa ანტი - ფაქტორი ს აქტივობის მაქს იმუმი ( სე / მლ )	აპიქს . Xa ანტი - ფაქტორი ს აქტივობის მინიმუმი ( სე / მლ )
	მედიანა [მე–5, მე–95 პროცენტილი]
VTE-სპრევენცია: ბარძაყისანმუხლისსახსრის ჩანაცვლებითი გეგმიურიოპერაცია
2.5 მგ ორჯერ დღეში	77 [41, 146]	51 [23, 109]	1.3 [0.67, 2.4]	0.84 [0.37, 1.8]
ინსულტისდასისტემურიემბოლიისპრევენცია: NVAF
2.5 მგ ორჯერ დღეში*	123 [69, 121]	79 [34, 162]	1.8 [1.0, 3.3]	1.2 [0.51, 2.4]
5 მგ ორჯერ დღეში	171 [91, 321]	103 [41, 230]	2.6 [1.4, 4.8]	1.5 [0.61, 3.4]
DVT-ისმკურნალობა, PE-სმკურნალობადამორეციდივე DVT და PE-ს (VTEt) პრევენცია
2.5 მგ ორჯერ დღეში	67 [30, 153]	32 [11, 90]	1.0 [0.46, 2.5]	0.49 [0.17, 1.4]
5 მგ ორჯერ დღეში	132 [59, 302]	63 [22, 177]	2.1 [0.91, 5.2]	1.0 [0.33, 2.9]
10 მგ ორჯერ დღეში	251 [111, 572]	120 [41, 335]	4.2 [1.8, 10.8]	1.9 [0.64, 5.8]

* დოზის მიხედვით კორექტირებული პოპულაცია დაფუძნებული დოზის შემცირების 3-დან 2 კრიტერიუმზე კვლევაში ARISTOTLE.

მიუხედავად იმისა, რომ აპიქსაბანით მკურნალობა არ საჭიროებს ექსპოზიციის რუტინულ მონიტორინგს, Xa ანტი-ფაქტორის კალიბრირებული რაოდენობრივი ანალიზი შეიძლება იყოს გამოსადეგი გამონაკლის სიტუაციებში, როდესაც აპიქსაბანის ექსპოზიციის ცოდნა შეიძლება დაეხმაროს კლინიკური გადაწყვეტილებების მიღებას, მაგალითად, დოზის გადაჭარბებისას და გადაუდებელი ოპერაციისას.

კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება

VTE-ის (VTEp) პრევენცია: ბარძაყის ან მუხლის სახსრის ჩანაცვლებით ქირურგიაში

აპიქსაბანის კლინიკური პროგრამა შემუშავებული იყო აპიქსაბანის ეფექტურობისა და უსაფრთხოების დემონსტრირებისთვის VTE-ის პროფილაქტიკისთვის ზრდასრული პაციენტების ფართო სპექტრში, რომლებსაც უტარდებათ ბარძაყის ან მუხლის სახსრის ჩანაცვლება. სულ 8464 პაციენტი იყო რანდომიზირებული ორ ძირითად, ორმაგად ბრმა, მულტინაციონალურ კვლევაში, რომლებიც ადარებდნენ აპიქსაბანს 2.5 მგ პერორალურად ორჯერ დღეში (4236 პაციენტი) ან ენოქსაპარინს 40 მგ დღეში ერთხელ (4228 პაციენტი). ამ ჯამში შედიოდა 1262 პაციენტი (618 აპიქსაბანის ჯგუფში) 75 წელზე უფროსი ასაკის, 1004 პაციენტი (499 აპიქსაბანის ჯგუფში) სხეულის დაბალი წონით (≤ 60 კგ), 1495 პაციენტი (743 აპიქსაბანის ჯგუფში) BMI≥33კგ/მ² და 415 პაციენტი (203 აპიქსაბანის ჯგუფში) თირკმლის ზომიერი უკმარისობით.

ADVANCE-3 კვლევა მოიცავდა 5,407 პაციენტს, რომლებსაც ჩაუტარდათ ბარძაყის სახსრის ჩანაცვლებითი გეგმიური ოპერაცია, და ADVANCE-2 კვლევა მოიცავდა 3,057 პაციენტს, რომლებსაც ჩაუტარდათ მუხლის სახსრის ჩანაცვლებითი გეგმიური ოპერაცია.

სუბიექტები იღებდნენ ან აპიქსაბანს 2.5 მგ პერორალურად ორჯერ დღეში (po bid) ან ენოქსაპარინს 40 მგ შეყვანილი კანქვეშ დღეში ერთხელ (sc od). აპიქსაბანის პირველი დოზა მიცემული იყო ოპერაციიდან 12-დან 24 საათში, მაშინ როცა ენოქსაპარინი იწყებოდა ოპერაციამდე 9-15 საათით ადრე. ორივე, აპიქსაბანი და ენოქსაპარინი მიცემული იყო 32-38 დღის განმავლობაში ADVANCE-3 კვლევაში და 10-14 დღის განმავლობაში ADVANCE-2 კვლევაში.

ADVANCE-3 და ADVANCE-2 შესწავლილ პოპულაციაში პაციენტის სამედიცინო ისტორიის საფუძველზე (8464 პაციენტი), 46%-ს ჰქონდა ჰიპერტენზია, 10%-ს ჰქონდა ჰიპერლიპიდემია, 9%-ს ჰქონდა დიაბეტი და 8%-ს ჰქონდა კორონარული არტერიის დაავადება.

აპიქსაბანმა აჩვენა სტატისტიკურად მაღალი შემცირება პირველადი საბოლოო წერტილის, ყველა VTE/ყველა გამომწვევი სიკვდილის კომპოზიტი, და ძირითად VTE საბოლოო წერტილში, პროქსიმალური DVT, არალეტალური PE და VTE-სთან დაკავშირებული სიკვდილის კომპოზიტი, ენოქსაპარინთან შედარებით ორივეში. ბარძაყის ან მუხლის სახსრის ჩანაცვლებითი გეგმიური ოპერაცია (იხ. ცხრილი 4).

ცხრილი 4: ეფექტურობის შედეგები ძირითადი III ფაზის კვლევებიდან

კვლევა	ADVANCE-3 (hip)			ADVANCE-2 (knee)
სამკურნალო დოზის კვლევა	აპიქსაბანი 2.5 მგ პერორალურად დღეში ორჯერ 35 ± 3 დ	ენოქსიპარინი 40 მგ კანქვეშ დღეში ერთხელ 35 ± 3 დ	p-მნიშვნელობა	აპიქსაბანი 2.5 მგ პერორალურად დღეში ორჯერ 12 ± 2 დ	ენოქსიპარინი 40 მგ კანქვეშ დღეში ერთხელ 12 ± 2 დ	p-მნიშვნელობა
ტოტალური VTE/ყველა მიზეზით სიკვდილი
მოვლენათა რაოდენობა/მოვლენატა სიხშირის საგანი	27/1,949 1.39%	74/1,917 3.86%	< 0.000 1	147/976 15.06%	243/997 24.37%	<0.0001
შეფარდებითი რისკი 95% CI	0.36 (0.22, 0.54)			0.62 (0.51, 0.74)
ძლიერი VTE
მოვლენათა რაოდენობა/მოვლენატა სიხშირის საგანი	10/2,199 0.45%	25/2,195 1.14%	0.0107	13/1,195 1.09%	26/1,199 2.17%	0.0373
შეფარდებითი რისკი 95% CI	0.40 (0.15, 0.80)			0.50 (0.26, 0.97)

სისხლდენის უსაფრთხოების ძირითადი საბოლოო წერტილები, ძირითადი და CRNM სისხლდენის კომპოზიტი და ყველა სისხლდენა აჩვენებდნენ მსგავს სიხშირეს პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ აპიქსაბანით 2.5 მგ ენოქსაპარინთან 40 მგ-თან შედარებით (იხ. ცხრილი 5). სისხლდენის ყველა კრიტერიუმი მოიცავდა სისხლდენას ქირურგიულ ადგილს.

ცხრილი 5: სისხლდენის შედეგები საკვანძო ფაზის III კვლევებიდან*

	ADVANCE-3		ADVANCE-2
	აპიქსაბანი	ენოქსიპარინი	აპიქსაბანი	ენოქსიპარინი
	2.5 მგ პერორალურად დღეში ორჯერ	40 მგ კანქვეშდღეში ერთხელ	2.5 მგ პერორალურად დღეში ორჯერ	40 მგ კანქვეშდღეში ერთხელ
	35 ± 3 დ	35 ± 3 დ	12 ± 2 დ	12 ± 2 დ
ყველა მკურნალობა	n = 2,673	n = 2,659	n = 1,501	n = 1,508
მკურნალობის პერიოდი 1
დიდი	22 (0.8%)	18 (0.7%)	9 (0.6%)	14 (0.9%)
ფატალური	0	0	0	0
ძლიერი + CRNM	129 (4.8%)	134 (5.0%)	53 (3.5%)	72 (4.8%)
ყველა	313 (11.7%)	334 (12.6%)	104 (6.9%)	126 (8.4%)
ქირურგიის შემდგომი მკურნალობის პერიოდი 2
დიდი	9 (0.3%)	11 (0.4%)	4 (0.3%)	9 (0.6%)
ფატალური	0	0	0	0
ძლიერი+ CRNM	96 (3.6%)	115 (4.3%)	41 (2.7%)	56 (3.7%)
ყველა	261 (9.8%)	293 (11.0%)	89 (5.9%)	103 (6.8%)

* სისხლდენის ყველა კრიტერიუმი მოიცავდა ქირურგიული ადგილის სისხლდენას

1 მოიცავს მოვლენებს, რომლებიც წარმოიქმნება ენოქსაპარინის პირველი დოზის შემდეგ (ოპერაციამდე)

2 მოიცავს მოვლენებს, რომლებიც წარმოიქმნება აპიქსაბანის პირველი დოზის შემდეგ (ოპერაციის შემდგომ)

სისხლდენის, ანემიის და ტრანსამინაზების ანომალიების (მაგ., ALT დონე) გვერდითი რეაქციების საერთო სიხშირე რიცხობრივად დაბალი იყო პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ აპიქსაბანს, ენოქსაპარინთან შედარებით II და III ფაზის კვლევებში ბარძაყისა და მუხლის სახსრის ჩანაცვლებით გეგმიურ ქირურგიაში.

მუხლის სახსრის ჩანაცვლებითი ქირურგიის კვლევაში მკურნალობის დაგეგმილი პერიოდის განმავლობაში, აპიქსაბანის ჯგუფში დაფიქსირდა PE-ს 4 შემთხვევა, ენოქსაპარინის ჯგუფში შემთხვევის გარეშე. PE-ის ამ მაღალ რაოდენობას არავითარი ახსნა არ შეიძლება მიეცეს.

ინსულტისა და სისტემური ემბოლიის პრევენცია პაციენტებში წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაციით (NVAF)

სულ 23,799 პაციენტი იყო რანდომიზებული კლინიკურ პროგრამაში (ARISTOTLE: აპიქსაბანის შედარება ვარფარინთან, AVERROES: აპიქსაბანის შედარება ASA–თან), მათ შორის 11,927 რანდომიზებული იყო აპიქსაბანის მიღებისთვის. პროგრამა შემუშავებული იყო აპიქსაბანის ეფექტურობისა და უსაფრთხოების დემონსტრირებისთვის ინსულტისა და სისტემური ემბოლიის პრევენციისთვის პაციენტებში წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაციით (NVAF) და ერთი ან მეტი დამატებითი რისკის ფაქტორით, როგორიცაა:

• წინა ინსულტი ან ტრანზიტორული იშემიური შეტევა (TIA)

• ასაკი ≥ 75 წელი

• ჰიპერტენზია

• შაქრიანი დიაბეტი

• გულის სიმპტომური უკმარისობა (NYHA კლასი ≥ II)

კვლევა ARISTOTLE

კვლევაში ARISTOTLE სულ 18,201 პაციენტი იყო რანდომიზებული ორმაგ ბრმა მკურნალობაზე აპიქსაბანით 5 მგ ორჯერ დღეში (ან 2.5 მგ ორჯერ დღეში შერჩეულ პაციენტებში [4.7%], იხილეთ ნაწილი 4.2) ან ვარფარინით (INR–ის სამიზნე დიაპაზონი 2.0-3.0), პაციენტები ექვემდებარებოდნენ საკვლევი აქტიური ნივთიერების ზემოქმედებას საშუალოდ 20 თვის განმავლობაში. საშუალო ასაკი იყო 69.1 წელი, CHADS2-ის საშუალო ქულა იყო 2.1 და პაციენტების 18.9%-ს ადრე ჰქონდა ინსულტი ან TIA.

კვლევაში, აპიქსაბანმა მიაღწია სტატისტიკურად მნიშვნელოვან უპირატესობას ინსულტის (ჰემორაგიული ან იშემიური) და სისტემური ემბოლიის (იხილეთ ცხრილი 6) პრევენციის პირველად საბოლოო წერტილთან მიმართებაში ვარფარინთან შედარებით.

ცხრილი 6: ეფექტურობის შედეგები წინაგულების ფიბრილაციის მქონე პაციენტებში კვლევაში ARISTOTLE

	აპიქსაბანი N=9,120 n (%/ წელიწადში )	ვარფარინი N=9,081 n (%/ წელიწადში )	რისკების თანაფარდობა (95% CI)	p- მნიშვნელობა
ინსულტი ან სისტემური ემბოლია	212 (1.27)	265 (1.60)	0.79 (0.66, 0.95)	0.0114
ინსულტი
იშემიური ან დაუზუსტებელი	162 (0.97)	175 (1.05)	0.92 (0.74, 1.13)
ჰემორაგიული	40 (0.24)	78 (0.47)	0.51 (0.35, 0.75)
სისტემური ემბოლია	15 (0.09)	17 (0.10)	0.87 (0.44, 1.75)

ვარფარინის მიღებისთვის რანდომიზებული პაციენტებისთვის, თერაპიულ დიაპაზონში დროის (TTR) (INR 2-3) საშუალო პროცენტი იყო 66%.

აპიქსაბანმა აჩვენა ინსულტის და სისტემური ემბოლიის შემცირება ვარფარინთან შედარებით ცენტრის TTR-ის სხვადასხვა დონეზე; ცენტრის მიხედვით TTR-ის უმაღლეს კვარტილში, აპიქსაბანსა და ვარფარინისთვის რისკის თანაფარდობა იყო 0.73 (95% CI, 0.38, 1.40).

დიდი სისხლდენის და ყველა მიზეზის გამო სიკვდილის ძირითადი მეორეული საბოლოო წერტილები გამოკვლეული იყო ტესტირების წინასწარ განსაზღვრულ იერარქიულ სტრატეგიასთან შესაბამისად, რათა გაკონტროლდეს 1 ტიპის საერთო შეცდომა კვლევაში. სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი უპირატესობა ასევე მიღწეული იქნა როგორც დიდი სისხლდენის, ასევე ყველა მიზეზის გამო სიკვდილის ძირითად მეორეულ საბოლოო წერტილებში (იხილეთ ცხრილი 7). INR-ის მონიტორინგის გაუმჯობესებისას, აპიქსაბანის გამოვლენილი სარგებელი ვარფარინთან შედარებით მცირდება ყველა მიზეზის გამო სიკვდილთან მიმართებაში.

ცხრილი 7: მეორეული საბოლოო წერტილები წინაგულების ფიბრილაციის მქონე პაციენტებში კვლევაში ARISTOTLE

	აპიქსაბანი N = 9,088 n (%/ წელიწადში )	ვარფარინი N = 9,052 n (%/ წელიწადში )	რისკების თანაფარდობა (95% CI)	p- მნიშვნე ლობა
სისხლდენის შედეგები
დიდი*	327 (2.13)	462 (3.09)	0.69 (0.60, 0.80)	< 0.0001
ფატალური	10 (0.06)	37 (0.24)
ინტრაკრანიალური	52 (0.33)	122 (0.80)
დიდი+ CRNM†	613 (4.07)	877 (6.01)	0.68 (0.61, 0.75)	< 0.0001
ყველა	2356 (18.1)	3060 (25.8)	0.71 (0.68, 0.75)	< 0.0001
ყველა საბოლოო წერტილი
ყველა მიზეზის გამო სიკვდილი	603 (3.52)	669 (3.94)	0.89 (0.80, 1.00)	0.0465
მიოკარდიუმის ინფარქტი	90 (0.53)	102 (0.61)	0.88 (0.66, 1.17)

* დიდი სისხლდენა განსაზღვრულია თრომბოზისა და ჰემოსტაზის საერთაშორისო საზოგადოების (ISTH) კრიტერიუმების მიხედვით.

† კლინიკურად მნიშნელოვანი არა დიდი

გვერდითი რეაქციების გამო შეწყვეტის საერთო მაჩვენებელი იყო 1.8% აპიქსაბანისთვის და 2.6% ვარფარინისთვის კვლევაში ARISTOTLE.

წინასწარ განსაზღვრული ქვეჯგუფების ეფექტურობის შედეგები, მათ შორის რომლებიც განსაზღვრულია CHADS₂ ქულით, ასაკით, სხეულის წონით, სქესით, თირკმლების ფუნქციის სტატუსით, ანამნეზში ინსულტით ან TIA–თ და დიაბეტით, შეესაბამებოდა პირველადი ეფექტურობის შეფასების შედეგებს საერთო პოპულაციისთვის, რომელიც კვლევაშია შესწავლილი.

კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის ISTH–ის მიხედვით დიდი სისხლდენების სიხშირე (მათ შორის ზედა კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან, ქვედა კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან და რექტალური სისხლდენა) იყო 0.76%/წელიწადში აპიქსაბანის გამოყენებისას და 0.86%/წელიწადში ვარფარინის გამოყენებისას.

დიდი სისხლდენის შედეგები წინასწარ განსაზღვრული ქვეჯგუფებისთვის, მათ შორის რომლებიც განსაზღვრულია CHADS₂ ქულით, ასაკით, სხეულის წონით, სქესით, თირკმლების ფუნქციის სტატუსით, ანამნეზში ინსულტით ან TIA–თ და დიაბეტით, შეესაბამებოდა კვლევებში შესწავლილ შედეგებს მთლიანი პოპულაციისთვის.

კვლევა AVERROES

კვლევაში AVERROES სულ 5,598 პაციენტი, რომლებიც მკვლევარებმა მიიჩნიეს VKA-ს გამოყენებისთვის შეუფერებლად, რანდომიზებული იყო მკურნალობისთვის აპიქსაბანით 5 მგ დღეში ორჯერ (ან 2.5 მგ ორჯერ დღეში შერჩეულ პაციენტებში [6.4%], იხილეთ ნაწილი 4.2) ან ASA–ით. ASA მიცემული იყო დღეში ერთხელ დოზით 81 მგ (64%), 162 (26.9%), 243 (2.1%), ან 324 მგ (6.6%) მკვლევარის შეხედულებისამებრ. პაციენტები ექვემდებარებოდნენ საკვლევი აქტიური ნივთიერების ზემოქმედებას საშუალოდ 14 თვის განმავლობაში. საშუალო ასაკი იყო 69.9 წელი, CHADS2-ის მიხედვით საშუალო ქულა იყო 2.0 და პაციენტების 13.6%-ს ანამნეზში ჰქონდა ინსულტი ან TIA.

VKA თერაპიის შეუძლებლობის საერთო მიზეზები AVERROES კვლევაში მოიცავდა INR-ს შეუძლებელ/ნაკლებად შესაძლებელ მიღებას მოთხოვნილ ინტერვალებში (42.6%), პაციენტის მიერ უარის თქმას VKA–ით მკურნალობაზე (37.4%), CHADS2 ქულას = 1 და ექიმის VKA–ზე რეკომენდაციის არარსებობას (21.3%), ნდობის არარსებობას, რომ პაციენტი დაიცავს VKA-ს სამკურნალო პროდუქტის გამოყენების ინსტრუქციას (15.0%) და პაციენტთან დაკავშირების სირთულეს/მოსალოდნელ სირთულეს დოზის გადაუდებელი ცვლილების შემთხვევაში (11.7%).

AVERROES ნაადრევად იყო შეჩერებული მონაცემთა მონიტორინგის დამოუკიდებელი კომიტეტის რეკომენდაციის საფუძველზე ინსულტის და სისტემური ემბოლიის შემცირების აშკარა მტკიცებულების გამო, უსაფრთხოების მისაღები პროფილისას.

AVERROES კვლევაში გვერდითი რეაქციების გამო თერაპიის შეწყვეტის საერთო მაჩვენებელი იყო 1.5% აპიქსაბანისთვის და 1.3% ASA-სთვის.

კვლევაში, აპიქსაბანმა მიაღწია სტატისტიკურად მნიშვნელოვან უპირატესობას ინსულტის (ჰემორაგიული, იშემიური ან დაუზუსტებელი) ან სისტემური ემბოლიის (იხილეთ ცხრილი 8) პრევენციის პირველადი საბოლოო წერტილის მიმართ ASA-სთან შედარებით.

ცხრილი 8: ეფექტურობის ძირითადი შედეგები წინაგულების ფიბრილაციის მქონე პაციენტებში კვლევაში AVERROES

	აპიქსაბანი N = 2,807 n (%/ წელიწადში )	ASA N = 2,791 n (%/ წელიწადში )	რისკების თანაფარდობა (95% CI)	p- მნიშვნელობა
ინსულტი ან სისტემური ემბოლია*	51 (1.62)	113 (3.63)	0.45 (0.32, 0.62)	< 0.0001
ინსულტი
იშემიური ან დაუზუსტებელი	43 (1.37)	97 (3.11)	0.44 (0.31, 0.63)
ჰემორაგიული	6 (0.19)	9 (0.28)	0.67 (0.24, 1.88)
სისტემური ემბოლია	2 (0.06)	13 (0.41)	0.15 (0.03, 0.68)
ინსულტი, სისტემური ემბოლია, მი, ან ვასკულური გართულებით გამოწვეული სიკვდილი*†	132 (4.21)	197 (6.35)	0.66 (0.53, 0.83)	0.003
მიოკარდიუმის ინფარქტი	24 (0.76)	28 (0.89)	0.86 (0.50, 1.48)
ვასკულური გართულებით გამოწვეული სიკვდილი	84 (2.65)	96 (3.03)	0.87 (0.65, 1.17)
ყველა მიზეზის გამო სიკვდილი†	111 (3.51)	140 (4.42)	0.79 (0.62, 1.02)	0.068

* შეფასებულია თანმიმდევრული ტესტირების სტრატეგიით, რომელიც შექმნილია კვლევაში I ტიპის საერთო შეცდომის გასაკონტროლებლად

† მეორეული საბოლოო წერტილი.

დიდი სისხლდენის სიხშირეში აპიქსაბანსა და ASA-ს შორის არ იყო სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავება (იხილეთ ცხრილი 9).

ცხრილი 9: სისხლდენის მოვლენები წინაგულების ფიბრილაციის მქონე პაციენტებში კვლევაში AVERROES

	აპიქსაბანი N = 2,798 n (%/ წელიწადში )	ASA N = 2,780 n (%/ წელიწადში )	რისკების თანაფარდობა (95%CI)	p- მნიშვნელობა
დიდი*	45 (1.41)	29 (0.92)	1.54 (0.96, 2.45)	0.0716
ფატალური, n	5 (0.16)	5 (0.16)
ინტრაკრანიალური, n	11 (0.34)	11 (0.35)
დიდი + CRNM†	140 (4.46)	101 (3.24)	1.38 (1.07, 1.78)	0.0144
ყველა	325 (10.85)	250 (8.32)	1.30 (1.10, 1.53)	0.0017

*დიდი სისხლდენა განსაზღვრულია თრომბოზის და ჰემოსტაზის საერთაშორისო საზოგადოების (ISTH) კრიტერიუმების მიხედვით.

† კლინიკურად მნიშვნელოვანი არა დიდი

NVAF –ს მქონე პაციენტები ACS-ით და/ან გადატანილი PCI–ით

AUGUSTUS, ღია, რანდომიზებული, კონტროლირებადი, 2-ზე 2 ფაქტორული დიზაინით კვლევა, მოიცავდა 4614 პაციენტს NVAF-ით, რომლებსაც ჰქონდათ ACS (43%) და/ან გადატანილი PCI (56%). ყველა პაციენტმა მიიღო ფონური თერაპია P2Y12 ინჰიბიტორით (კლოპიდოგრელი: 90,3%), რომელიც დანიშნული იყო მკურნალობის ადგილობრივი სტანდარტის მიხედვით.

პაციენტები რანდომიზირებულნი იყვნენ ACS–ს და/ან PCI-ს შემდეგ 14 დღის განმავლობაში აპიქსაბანის 5 მგ ორჯერ დღეში (2.5 მგ ორჯერ დღეში, თუ აკმაყოფილებდა დოზის შემცირების ორ ან მეტ კრიტერიუმს; 4.2%–მა მიიღო უფრო დაბალი დოზა) ან VKA–ს და ASA–ს (81 მგ დღეში ერთხელ) ან პლაცებოს მისაღებად. საშუალო ასაკი იყო 69.9 წელი, რანდომიზებული პაციენტების 94%-ს ჰქონდა CHA₂DS₂-VASc ქულა > 2, ხოლო 47%-ს ჰქონდა HAS-BLED ქულა > 3. პაციენტებისთვის, რომლებიც რანდომიზებულნი იყვნენ VKA–ს მისაღებად, თერაპიულ დიაპაზონში დროის პროპორცია (TTR) (INR 2-3) იყო 56%, ამავდროულად დროის 32% TTR–ზე ქვემოთ იყო და 12% TTR–ზე ზემოთ.

AUGUSTUS-ის პირველადი მიზანი იყო უსაფრთხოების შეფასება, პირველადი საბოლოო წერტილით ISTH-ის მიხედვით დიდ ან CRNM სისხლდენასთან მიმართებაში. აპიქსაბანის და VKA–ს ჯგუფების შედარებისას, ISTH–ის მიხედვით დიდი ან CRNM სისხლდენის უსაფრთხოების პირველადი საბოლოო წერტილი მე-6 თვეში დაფიქსირდა 241 (10.5%) და 332 (14.7%) პაციენტში აპიქსაბანის ჯგუფში და VKA–ს ჯგუფში, შესაბამისად (რისკების თანაფარდობა=0.69, 95% CI: 0.58, 0.82; ორმხრივი p<0.0001 არასრულფასოვნებისთვის და p<0.0001 უპირატესობისთვის). VKA-სთვის, დამატებითმა ანალიზებმა TTR-ს მიხედვით ქვეჯგუფების გამოყენებით აჩვენა, რომ სისხლდენის ყველაზე მაღალი მაჩვენებელი ასოცირდება TTR-ის ყველაზე დაბალ კვარტილთან. სისხლდენის სიხშირე მსგავსი იყო აპიქსაბანსა და TTR-ის უმაღლეს კვარტილს შორის.

ASA-ს და პლაცებოს ჯგუფების შედარებაში, ISTH–ის მიხედვით დიდი ან CRNM სისხლდენის უსაფრთხოების პირველადი საბოლოო წერტილი მე-6 თვეს დაფიქსირდა 367 (16.1%) და 204 (9.0%) პაციენტში ASA-ს ჯგუფში და პლაცებოს ჯგუფში, შესაბამისად (რისკების თანაფარდობა=1.88, 95% CI: 1.58, 2.23; ორმხრივი p<0.0001).

კონკრეტულად, აპიქსაბანით ნამკურნალებ პაციენტებში დიდი ან CRNM სისხლდენა განვითარდა 157 (13.7%) და 84 (7.4%) პაციენტში ASA-ს ჯგუფში და პლაცებოს ჯგუფში, შესაბამისად. VKA-ით ნამკურნალებ პაციენტებში, დიდი ან CRNM სისხლდენა განვითარდა 208 (18.5%) და 122 (10.8%) პაციენტში ASA-ს ჯგუფში და პლაცებოს ჯგუფში, შესაბამისად.

მკურნალობის სხვა ეფექტი შეფასებული იყო, როგორც კვლევის მეორეული მიზანი, კომპოზიტური საბოლოო წერტილებით.

აპიქსაბანისა და VKA-ს შედარებისას, სიკვდილის ან ხელახალი ჰოსპიტალიზაციის კომპოზიტური საბოლოო წერტილი დაფიქსირდა 541 (23.5%) და 632 (27.4%) პაციენტში, აპიქსაბანის და VKA–ს ჯგუფში, შესაბამისად. სიკვდილის ან იშემიური მოვლენის (ინსულტი, მიოკარდიუმის ინფარქტი, სტენტის თრომბოზი ან გადაუდებელი რევასკულარიზაცია) კომპოზიტური საბოლოო წერტილი დაფიქსირდა 170 (7.4%) და 182 (7.9%) პაციენტში აპიქსაბანის და VKA–ს ჯგუფში, შესაბამისად.

ASA-ს და პლაცებოს შედარებისას, სიკვდილის ან ხელახალი ჰოსპიტალიზაციის კომპოზიტური საბოლოო წერტილი დაფიქსირდა 604 (26.2%) და 569 (24.7%) პაციენტში ASA–ს და პლაცებოს ჯგუფებში, შესაბამისად. სიკვდილის ან იშემიური მოვლენის (ინსულტი, მიოკარდიუმის ინფარქტი, სტენტის თრომბოზი ან გადაუდებელი რევასკულარიზაცია) კომპოზიტური საბოლოო წერტილი დაფიქსირდა 163 (7.1%) და 189 (8.2%) პაციენტში ASA–ს და პლაცებოს ჯგუფებში, შესაბამისად.

პაციენტები, რომლებსაც უტარდებათ კარდიოვერსია

EMANATE ღია, მრავალცენტრულ კვლევაში ჩაერთო 1500 პაციენტი, რომლებსაც არ მიუღიათ პერორალური ანტიკოაგულანტებით თერაპია ან წინასწარ მკურნალობდნენ 48 საათზე ნაკლები დროის განმავლობაში და დაგეგმილი ჰქონდათ კარდიოვერსია NVAF-ის გამო. პაციენტები რანდომიზირებულნი იყვნენ 1:1 აპიქსაბანის ან ჰეპარინის და/ან VKA-ს მისაღებად გულ-სისხლძარღვთა მოვლენების პროფილაქტიკისთვის. ელექტრული და/ან ფარმაკოლოგიური კარდიოვერსია ჩატარდა აპიქსაბანის მინიმუმ 5 დოზის 5 მგ ორჯერ დღეში (ან 2.5 მგ ორჯერ დღეში შერჩეულ პაციენტებში (იხილეთ ნაწილი 4.2)) ან მინიმუმ 2 საათში 10 მგ დატვირთვის დოზის მიღების შემდეგ (ან 5 მგ დატვირთვის დოზის შერჩეულ პაციენტებში (იხილეთ ნაწილი 4.2)), თუ კარდიოვერსია ადრე იყო საჭირო. აპიქსაბანის ჯგუფში 342 პაციენტმა მიიღო დატვირთვის დოზა (331 პაციენტმა მიიღო 10 მგ დოზა და 11 პაციენტმა მიიღო 5 მგ დოზა).

აპიქსაბანის ჯგუფში (n= 753) არ იყო დაფიქსირებული ინსულტი (0%) და ჰეპარინის და/ან VKA–ს ჯგუფში (n = 747; RR 0.00, 95% CI 0.00, 0.64) დაფიქსირდა 6 (0.80%) ინსულტი. ყველა მიზეზის გამო სიკვდილი დაფიქსირდა 2 პაციენტში (0.27%) აპიქსაბანის ჯგუფში და 1 პაციენტში (0.13%) ჰეპარინის და/ან VKA–ს ჯგუფში. არ იყო მოხსენებული სისტემური ემბოლიის მოვლენები.

დიდი სისხლდენის და CRNM სისხლდენის მოვლენები განვითარდა 3 (0.41%) და 11 (1.50%) პაციენტში, შესაბამისად, აპიქსაბანის ჯგუფში, შედარებით 6 (0.83%) და 13 (1.80%) პაციენტთან ჰეპარინის და/ან VKA–ს ჯგუფში.

ამ საძიებო კვლევამ აჩვენა შედარებადი ეფექტურობა და უსაფრთხოება აპიქსაბანის და ჰეპარინის და/ან VKA–ს სამკურნალო ჯგუფებს შორის კარდიოვერსიის ფონზე.

DVT-ის მკურნალობა, PE-ს მკურნალობა და მორეციდივე DVT და PE (VTEt) პრევენცია

კლინიკური კვლევის პროგრამა (AMPLIFY: აპიქსაბანი შედარებით ენოქსაპარინ/ვარფარინთან, AMPLIFY-EXT: აპიქსაბანი პლაცებოსთან შედარებით) შემუშავებული იყო აპიქსაბანის ეფექტურობისა და უსაფრთხოების დემონსტრირებისთვის DVT–ს და/ან PE–ს (AMPLIFY) მკურნალობისას და გაფართოებული თერაპიისას მორეციდივე DVT–ს და/ან PE–ს პრევენციისთვის DVT–ს და/ან PE–ს (AMPLIFY-EXT) ანტიკოაგულანტებით 6-12–თვიანი მკურნალობის შემდეგ. ორივე კვლევა იყო რანდომიზებული, პარალელურ ჯგუფებში, ორმაგ–ბრმა, მულტინაციონალური კვლევა პაციენტებში სიმპტომური პროქსიმალური DVT–ით ან სიმპტომური PE–ით. უსაფრთხოებისა და ეფექტურობის ყველა ძირითადი საბოლოო წერტილი განიხილებოდა დამოუკიდებელი კომიტეტის მიერ ბრმა მეთოდით.

კვლევა AMPLIFY

AMPLIFY კვლევაში სულ 5,395 პაციენტი იყო რანდომიზებული მკურნალობისთვის აპიქსაბანით 10 მგ ორჯერ დღეში პერორალურად 7 დღის განმავლობაში, რასაც მოჰყვა აპიქსაბანი 5 მგ ორჯერ დღეში პერორალურად 6 თვის განმავლობაში, ან ენოქსაპარინი 1 მგ/კგ ორჯერ დღეში კანქვეშ მინიმუმ 5 დღის განმავლობაში (INR ≥ 2-მდე) და ვარფარინი (სამიზნე INR დიაპაზონი 2.0-3.0) პერორალურად 6 თვის განმავლობაში.

საშუალო ასაკი იყო 56.9 წელი და რანდომიზებული პაციენტების 89.8%-ს ჰქონდა არაპროვოცირებული VTE–ს მოვლენები.

ვარფარინის მისაღებად რანდომიზებული პაციენტებისთვის თერაპიულ დიაპაზონში დროის საშუალო პროცენტულობა (INR 2.0-3.0) იყო 60.9. აპიქსაბანმა აჩვენა მორეციდივე სიმპტომური VTE ან VTE-სთან დაკავშირებული სიკვდილის შემცირება ცენტრალური TTR-ის სხვადასხვა დონეზე; ცენტრის მიხედვით TTR-ის უმაღლესი კვარტილის ფარგლებში, ფარდობითი რისკი აპიქსაბანის ენოქსაპარინთან/ვარფარინთან შედარებისას იყო 0.79 (95% CI, 0.39, 1.61).

კვლევაში აპიქსაბანმა აჩვენა, რომ არ ჩამოუვარდება ენოქსაპარინს/ვარფარინს შეფასებული მორეციდივე სიმპტომური VTE-ს (არაფატალური DVT ან არაფატალური PE) ან VTE-სთან დაკავშირებული სიკვდილის სახით კომბინირებულ პირველად საბოლოო წერტილთან მიმართებაში (იხილეთ ცხრილი 10).

ცხრილი 10: ეფექტურობის შედეგები AMPLIFY კვლევაში

	აპიქსაბანი N=2,609	ენოქსაპარინი / ვარფარინი	ფარდობითი რისკი (95% CI)
	n (%)	N=2,635
		n (%)
VTE ან VTE–სთან დაკავშირებული სიკვდილი	59 (2.3)	71 (2.7)	0.84 (0.60, 1.18)*
DVT	20 (0.7)	33 (1.2)
PE	27 (1.0)	23 (0.9)
VTE-სთან დაკავშირებული სიკვდილი	12 (0.4)	15 (0.6)
VTE ან ყველა მიზეზის გამო სიკვდილი	84 (3.2)	104 (4.0)	0.82 (0.61, 1.08)
VTE ან CV–სთან დაკავშირებული სიკვდილი	61 (2.3)	77 (2.9)	0.80 (0.57, 1.11)
VTE, VTE-სთან დაკავშირებული სიკვდილი ან დიდი სისხლდენა	73 (2.8)	118 (4.5)	0.62 (0.47, 0.83)

* არანაკლები ენოქსაპარინთან/ვარფარინთან შედარებით (p-მნიშვნელობა < 0,0001)

აპიქსაბანის ეფექტურობა VTE-ის საწყისი მკურნალობისას ერთნაირი იყო პაციენტებს შორის, რომლებიც მკურნალობდნენ PE-ს [ფარდობითი რისკი 0.9; 95% CI (0.5, 1.6)] ან DVT–ს გამო [ფარდობითი რისკი 0.8; 95% CI (0.5, 1.3)]. ეფექტურობა ქვეჯგუფებში, ასაკის, სქესის, სხეულის მასის ინდექსის (სმი BMI), თირკმლების ფუნქციის, PE ინდექსის მასშტაბის, DVT–ს დროს თრომბის ლოკალიზაციის და ჰეპარინის პარენტერალური გამოყენების ჩათვლით, ზოგადად იყო ანალოგიური.

უსაფრთხოების პირველადი საბოლოო წერტილი იყო დიდი სისხლდენა. კვლევაში აპიქსაბანი სტატისტიკურად აღემატებოდა ენოქსაპარინს/ვარფარინს უსაფრთხოების პირველადი საბოლოო წერტილის მიმართებაში [ფარდობითი რისკი 0.31, 95% ნდობის ინტერვალი (0.17, 0.55), P-მნიშვნელობა < 0.0001] (იხილეთ ცხრილი 11).

ცხრილი 11: სისხლდენის შედეგები AMPLIFY კვლევაში

	აპიქსაბანი N=2,676 n (%)	ენოქსაპარინი / ვარფარინი	ფარდობითი რისკი (95% CI)
დიდი	15 (0.6)	49 (1.8)	0.31 (0.17, 0.55)
დიდი + CRNM	115 (4.3)	261 (9.7)	0.44 (0.36, 0.55)
მცირე	313 (11.7)	505 (18.8)	0.62 (0.54, 0.70)
ყველა	402 (15.0)	676 (25.1)	0.59 (0.53, 0.66)

დადგენილი დიდი სისხლდენის და CRNM სისხლდენის ნებისმიერ ანატომიურ ადგილას სიხშირე ზოგადად უფრო დაბალი იყო აპიქსაბანის ჯგუფში ენოქსაპარინის/ვარფარინის ჯგუფთან შედარებით. დადგენილი კუჭ-ნაწლავის დიდი სისხლდენა ISTH–ის მიხედვით დაფიქსირდა 6 (0.2%) პაციენტში, რომლებიც მკურნალობდნენ აპიქსაბანით და 17 (0.6%) პაციენტში, რომლებიც მკურნალობდნენ ენოქსაპარინ/ვარფარინით.

კვლევა AMPLIFY-EXT

AMPLIFY-EXT კვლევაში სულ 2,482 პაციენტი რანდომიზებული იყო მკურნალობისთვის აპიქსაბანით 2.5 მგ ორჯერ დღეში პერორალურად, აპიქსაბანით 5 მგ ორჯერ დღეში პერორალურად ან პლაცებოთი 12 თვის განმავლობაში 6-12 თვიანი საწყისი ანტიკოაგულანტური მკურნალობის დასრულების შემდეგ. აქედან 836 პაციენტი (33.7%) მონაწილეობდა AMPLIFY კვლევაში AMPLIFY-EXT კვლევაში ჩარიცხვამდე. საშუალო ასაკი იყო 56.7 წელი და რანდომიზებული პაციენტების 91.7%-ს ჰქონდა არაპროვოცირებული VTE–ს მოვლენები.

კვლევაში აპიქსაბანის ორივე დოზა სტატისტიკურად აღემატებოდა პლაცებოს სიმპტომური, მორეციდივე VTE–ს (არაფატალური DVT ან არაფატალური PE) ან ყველა მიზეზის გამო სიკვდილის პირველად საბოლოო წერტილთან მიმართებაში (იხილეთ ცხრილი 12).

ცხრილი 12: ეფექტურობის შედეგები AMPLIFY-EXT კვლევაში

	აპიქსაბანი	აპიქსაბანი	პლაცებო	შეფარდებითი რისკი (95% CI)
	2.5 მგ (N=840)	5.0 მგ (N=813)	(N=829)	აპიქს. 2.5 მგ პლაცებოსთან შედარებით	აპის. 5.0 მგ პლაცებოსთან შედარებით
n (%)
VTE–ს რეციდივი ან ყველა მიზეზის გამო სიკვდილი	19 (2.3)	14 (1.7)	77 (9.3)	0.24 (0.15, 0.40)¥	0.19 (0.11, 0.33)¥
DVT*	6 (0.7)	7 (0.9)	53 (6.4)
PE*	7 (0.8)	4 (0.5)	13 (1.6)
ყველა მიზეზის გამო სიკვდილი	6 (0.7)	3 (0.4)	11 (1.3)
VTE–ს რეციდივი ან VTE განპირობებული სიკვდილი	14 (1.7)	14 (1.7)	73 (8.8)	0.19 (0.11, 0.33)	0.20 (0.11, 0.34)
VTE–ს რეციდივი ან CV- განპირობებული სიკვდილი	14 (1.7)	14 (1.7)	76 (9.2)	0.18 (0.10, 0.32)	0.19 (0.11, 0.33)
არაფატალური DVT†	6 (0.7)	8 (1.0)	53 (6.4)	0.11 (0.05, 0.26)	0.15 (0.07, 0.32)
არაფატალური PE†	8 (1.0)	4 (0.5)	15 (1.8)	0.51 (0.22, 1.21)	0.27 (0.09, 0.80)
VTE განპირობებული სიკვდილი	2 (0.2)	3 (0.4)	7 (0.8)	0.28 (0.06, 1.37)	0.45 (0.12, 1.71)

¥ p-მნიშვნელობა < 0,0001

* პაციენტებისთვის ერთზე მეტი მოვლენით, რომელიც ხელს უწყობს კომპოზიტურ საბოლოო წერტილს, მოხსენებული იყო მხოლოდ პირველი მოვლენა (მაგ., თუ სუბიექტს განუვითარდა DVT და შემდეგ PE, მოხსენებული იყო მხოლოდ DVT)

† ცალკეულ სუბიექტებს შეუძლიათ განიცადონ ერთზე მეტი მოვლენა და წარმოდგენილი იყვნენ ორივე კლასიფიკაციაში

აპიქსაბანის ეფექტურობა მორეციდივე VTE-ს პროფილაქტიკაში შენარჩუნებული იყო ქვეჯგუფებში, ასაკის, სქესის, BMI–ს და თირკმლის ფუნქციის მიუხედავად.

უსაფრთხოების პირველადი საბოლოო წერტილი იყო დიდი სისხლდენა მკურნალობის პერიოდში. კვლევაში აპიქსაბანის ორივე დოზისთვის დიდი სისხლდენის სიხშირე სტატისტიკურად არ განსხვავდებოდა პლაცებოს სიხშირისგან. არ იყო სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავება დიდი + CRNM, მცირე და ყველა სისხლდენის სიხშირეში აპიქსაბანის 2.5 მგ ორჯერ დღეში და პლაცებოს სამკურნალო ჯგუფებს შორის (იხილეთ ცხრილი 13).

ცხრილი 13: სისხლდენის შედეგები AMPLIFY-EXT კვლევაში

	აპიქსაბანი	აპიქსაბანი	პლაცებო	ფარდობითი რისკი (95% CI)
	2.5 მგ (N=840)	5.0 მგ (N=811)	(N=826)	აპიქს. 2 . 5 მგ პლაცებოსთან შედარებით	აპიქს. 5 . 0 მგ პლაცებოსთან შედარებით
		n (%)
დიდი	2 (0,2)	1 (0,1)	4 (0,5)	0,49 (0,09, 2,64)	0,25 (0,03, 2,24)
დიდი + CRNM	27 (3,2)	35 (4,3)	22 (2,7)	1,20 (0,69, 2,10)	1,62 (0,96, 2,73)
მცირე	75 (8,9)	98 (12,1)	58 (7,0)	1,26 (0,91, 1,75)	1,70 (1,25, 2,31)
ყველა	94 (11,2)	121 (14,9)	74 (9,0)	1,24 (0,93, 1,65)	1,65 (1,26, 2,16)

დადგენილი ISTH–ის მიერ კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის დიდი სისხლდენა დაფიქსირდა 1 (0.1%) პაციენტში, რომელიც მკურნალობდა აპიქსბანით 5 მგ ორჯერ დღეში, არცერთ პაციენტში 2.5 მგ ორჯერ დღეში მიღებისას და 1 (0.1%) პაციენტში, რომელიც მკურნალობდა პლაცებოთი.

პედიატრიული პოპულაცია

მედიკამენტების ევროპულმა სააგენტომ გადადო ვენური და არტერიული ემბოლიისა და თრომბოზის დროს პედიატრიული პოპულაციის ერთ ან მეტ ქვეჯგუფში აპიქსაბანის კვლევების შედეგების წარდგენის ვალდებულების შესრულება (იხილეთ ნაწილი 4.2 პედიატრიული გამოყენების შესახებ ინფორმაციისთვის).

5.2 ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

აბსორბცია

აპიქსაბანის აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა შეადგენს დაახლოებით 50%-ს 10 მგ-მდე დოზებისთვის. აპიქსაბანი სწრაფად შეიწოვება მაქსიმალური კონცენტრაციის (Cmax) გამოვლინებით ტაბლეტის მიღებიდან 3-4 საათის შემდეგ. საკვებთან ერთად მიღება არ მოქმედებს აპიქსაბანის AUC-ზე ან Cmax-ზე 10 მგ დოზისას. აპიქსაბანის მიღება შესაძლებელია საკვებთან ერთად ან მის გარეშე.

პერორალურად 10 მგ-მდე დოზების გამოყენებისას აპიქსაბანი ავლენს ხაზოვან ფარმაკოკინეტიკას ზემოქმედების დოზადამოკიდებული ზრდით. ≥ 25 მგ დოზებში აპიქსაბანი აჩვენებს გახსნისას შეზღუდულ აბსორბციას შემცირებული ბიოშეღწევადობით. აპიქსაბანის ექსპოზიციის პარამეტრები აჩვენებს დაბალ ან ზომიერ ვარიაბელობას, რომელიც აისახება შიდა–სუბიექტური და სუბიექტთაშორისი ცვალებადობით ≈20% CV და ≈30% CV, შესაბამისად.

10 მგ აპიქსაბანის პერორალური მიღების შემდეგ 2 დაქუცმაცებული 5 მგ ტაბლეტის სახით რომლებიც სუსპენდირებულია 30 მლ წყალში, ექსპოზიცია შედარებადი იყო ექსპოზიციასთან 2 მთლიანი 5 მგ ტაბლეტის პერორალური მიღების შემდეგ.

10 მგ აპიქსაბანის პერორალური მიღების შემდეგ 2 დაქუცმაცებული 5 მგ ტაბლეტის სახით 30 გ ვაშლის პიურესთან ერთად, Cmax და AUC იყო 21% და 16%-ით დაბალი, შესაბამისად, 2 მთლიანი 5 მგ ტაბლეტის მიღებასთან შედარებით. ექსპოზიციის შემცირება არ განიხილება როგორც კლინიკურად მნიშვნელოვანი.

აპიქსაბანის დაქუცმაცებული 5 მგ ტაბლეტის შეყვანის შემდეგ, რომელიც სუსპენდირებულია G5W–ის 60 მლ-ში და მიწოდებულია ნაზოგასტრიკული მილის მეშვეობით, ექსპოზიცია მსგავსი იყო ექსპოზიციის სხვა კლინიკურ კვლევებში, რომლებშიც ჯანმრთელი სუბიექტები იღებდნენ აპიქსაბანის 5 მგ ტაბლეტის ერთჯერად პერორალურ დოზას.

აპიქსაბანის პროგნოზირებადი დოზის პროპორციული ფარმაკოკინეტიკური პროფილის გათვალისწინებით, ჩატარებული კვლევების ბიოშეღწევადობის შედეგები გამოიყენება აპიქსაბანის უფრო დაბალი დოზებისთვის.

განაწილება

პლაზმის ცილებთან შეკავშირება ადამიანებში შეადგენს დაახლოებით 87%-ს. განაწილების მოცულობა (Vss) არის დაახლოებით 21 ლიტრი.

ბიოტრანსფორმაცია და ელიმინაცია

აპიქსაბანს აქვს ელიმინაციის რამდენიმე გზა. ადამიანებში შეყვანილი აპიქსაბანის დოზიდან დაახლოებით 25% იყო გამოყოფილი მეტაბოლიტების სახით, უმეტესობის აღდგენით განავალში. აპიქსაბანის თირკმლისმიერი ექსკრეცია შეადგენს საერთო კლირენსის დაახლოებით 27%-ს. ბილიარული და პირდაპირი ნაწლავური ექსკრეციის დამატებითი წვლილი დაფიქსირდა კლინიკურ და პრეკლინიკურ კვლევებში, შესაბამისად.

აპიქსაბანს აქვს საერთო კლირენსი დაახლოებით 3,3 ლ/სთ და ნახევარგამოყოფის პერიოდი დაახლოებით 12 საათი.

3-ოქსოპიპერიდინილის ფრაგმენტის O-დემეთილირება და ჰიდროქსილირება წარმოადგენს ბიოტრანსფორმაციის ძირითად გზებს. აპიქსაბანი მეტაბოლიზდება ძირითადად CYP3A4/5-ის მონაწილეობით, CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 და 2J2 უმნიშვნელო წვლილით. უცვლელი აპიქსაბანი არის აქტიურ ნივთიერებასთან დაკავშირებული ძირითადი კომპონენტი, ადამიანის პლაზმაში, აქტიური მოცირკულირე მეტაბოლიტების გარეშე. აპიქსაბანი არის სატრანსპორტო ცილების, P-gp–ის და ძუძუს კიბოს რეზისტენტობის პროტეინის (BCRP) სუბსტრატი.

ხანდაზმულები

ხანდაზმულ პაციენტებში (65 წელზე უფროსი) ვლინდება უფრო მაღალი კონცენტრაცია პლაზმაში, ვიდრე ახალგაზრდა პაციენტებში, ამ დროს AUC–ის საშუალო მნიშვნელობები დაახლოებით 32% -ით მაღალი იყო და Cmax-ის განსხვავება არ აღნიშნულა.

თირკმლის უკმარისობა

თირკმლების ფუნქციის დარღვევის გავლენა აპიქსაბანის პიკურ კონცენტრაციაზე არ აღნიშნულა. დაფიქსირდა აპიქსაბანის ექსპოზიციის ზრდა, რომელიც კორელირებდა თირკმლის ფუნქციის დაქვეითებასთან, რაც შეფასდა კრეატინინის გაზომილი კლირენსით. თირკმლის მსუბუქი (კრეატინინის კლირენსი 51-80 მლ/წთ), ზომიერი (კრეატინინის კლირენსი 30-50 მლ/წთ) და მძიმე (კრეატინინის კლირენსი 15-29 მლ/წთ) უკმარისობის მქონე პირებში, აპიქსაბანის პლაზმური კონცენტრაცია (AUC) გაიზარდა 16, 29 და 44%–ით შესაბამისად, ნორმალური კრეატინინის კლირენსის მქონე პირებთან შედარებით. თირკმლის უკმარისობას არ ჰქონდა მნიშვნელოვანი გავლენა აპიქსაბანის პლაზმურ კონცენტრაციასა და Xa ანტი-ფაქტორის აქტივობას შორის ურთიერთკავშირზე.

თირკმლის დაავადების ტერმინალური სტადიის (ESRD) მქონე სუბიექტებში, აპიქსაბანის AUC გაიზარდა 36%-ით, აპიქსაბანის 5 მგ ერთჯერადი დოზის დაუყოვნებლივ შეყვანისას ჰემოდიალიზის შემდეგ, შედარებით ასეთთან თირკმლის ნორმალური ფუნქციის მქონე სუბიექტებში. ჰემოდიალიზმა, რომელიც დაიწყო აპიქსაბანის 5 მგ ერთჯერადი დოზის მიღებიდან ორი საათის შემდეგ, შეამცირა აპიქსაბანის AUC 14%-ით ESRD–ს მქონე ამ სუბიექტებში, რაც შეესაბამება აპიქსაბანის დიალიზის კლირენსს 18 მლ/წთ. ამიტომ, ნაკლებად სავარაუდოა, რომ ჰემოდიალიზი იყოს ეფექტური საშუალება აპიქსაბანის ჭარბი დოზის მართვისთვის.

ღვიძლის უკმარისობა

კვლევაში, რომელიც ადარებს 8 სუბიექტს ღვიძლის მსუბუქი უკმარისობით, Child-Pugh A ქულა 5 (n = 6) და ქულა 6 (n = 2), და 8 სუბიექტს ღვიძლის ზომიერი უკმარისობით, Child-Pugh B ქულა 7 (n = 6) და ქულა 8 (n = 2), 16 ჯანმრთელ საკონტროლო სუბიექტს, აპიქსაბანის 5 მგ ერთჯერადი დოზის ფარმაკოკინეტიკა და ფარმაკოდინამიკა არ შეცვლილა ღვიძლის უკმარისობის მქონე სუბიექტებში. Xa ანტი–ფაქტორის აქტივობისა და INR-ის ცვლილებები შედარებული იყო ღვიძლის მსუბუქი და ზომიერი უკმარისობის მქონე სუბიექტებს და ჯანმრთელ სუბიექტებს შორის.

სქესი

აპიქსაბანის ექსპოზიცია იყო დაახლოებით 18%-ით მეტი ქალებში, ვიდრე მამაკაცებში.

ეთნიკური წარმომავლობა და რასა

I ფაზის კვლევების შედეგებმა არ აჩვენა შესამჩნევი განსხვავება აპიქსაბანის ფარმაკოკინეტიკაში თეთრკანიანი/კავკასიური, აზიური და შავკანიანი/აფროამერიკული რასის სუბიექტებს შორის. პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის დასკვნები პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ აპიქსაბანს, ზოგადად შეესაბამებოდა I ფაზის შედეგებს.

სხეულის წონა

სხეულის მასის მქონე 65-დან 85 კგ-მდე სუბიექტებში აპიქსაბანის ექსპოზიციასთან შედარებით, სხეულის მასა > 120 კგ დაკავშირებული იყო დაახლოებით 30%-ით დაბალ ექსპოზიციასთან და სხეულის მასა < 50 კგ დაკავშირებული იყო დაახლოებით 30%-ით უფრო მაღალ ექსპოზიციასთან.

ფარმაკოკინეტიკური/ფარმაკოდინამიკური ურთიერთკავშირი

ფარმაკოკინეტიკური/ფარმაკოდინამიკური (PK/PD) ურთიერთკავშირი აპიქსაბანის პლაზმურ კონცენტრაციასა და PD-ს რამდენიმე საბოლოო წერტილს შორის (Xa ანტი-ფაქტორის აქტივობა, INR, PT, aPTT) შეფასებული იყო დოზების ფართო დიაპაზონის (0.5-50 მგ) მიღების შემდეგ. ურთიერთკავშირი აპიქსაბანის პლაზმურ კონცენტრაციასა და Xa ანტი-ფაქტორის აქტივობას შორის საუკეთესოდ იყო აღწერილი ხაზოვანი მოდელით. პაციენტებში დაფიქსირებული PK/PD ურთიერთკავშირი შეესაბამებოდა ჯანმრთელ სუბიექტებში დადგენილ ურთიერთკავშირს.

5.3 პრეკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები

პრეკლინიკურმა მონაცემებმა არ გამოავლინა განსაკუთრებული საფრთხე ადამიანებისთვის უსაფრთხოების ფარმაკოლოგიის, განმეორებითი დოზის ტოქსიკურობის, გენოტოქსიკურობის, კანცეროგენული პოტენციალის, ფერტილობის და ემბრიოფეტალური განვითარების და იუვენილური ტოქსიკურობის სტანდარტულ კვლევებზე დაყრდნობით.

განმეორებითი დოზის ტოქსიკურობის კვლევებში ძირითადი დაფიქსირებული ეფექტები იყო დაკავშირებული აპიქსაბანის ფარმაკოდინამიკურ მოქმედებასთან სისხლის კოაგულაციის პარამეტრებზე. ტოქსიკურობის კვლევებში სისხლდენის ტენდენციის მატება იყო მინიმალური ან არ დაფიქსირებულა. თუმცა, ვინაიდან ეს შეიძლება გამოწვეული იყოს ადამიანებთან შედარებით არაკლინიკური სახეობების დაბალი მგრძნობელობით, ეს შედეგი სიფრთხილით უნდა იქნას ინტერპრეტირებული ადამიანებზე ექსტრაპოლირებისას.

ვირთაგვების რძეში აღმოჩნდა რძესა და დედის პლაზმაში მაღალი თანაფარდობა (Cmax დაახლოებით 8, AUC დაახლოებით 30), შესაძლოა რძეში აქტიური ტრანსპორტირების გამო.

6. ფარმაცევტული თვისებები

6.1 დამხმარე ნივთიერებების ჩამონათვალი

ტაბლეტის ბირთვი:

ლაქტოზა

მიკროკრისტალური ცელულოზა (E460)

ნატრიუმის კროსკარმელოზა

ნატრიუმის ლაურილსულფატი

მაგნიუმის სტეარატი (E470b)

აპკიანი გარსი:

ლაქტოზას მონოჰიდრატი

ჰპმც 2910/ჰიპრომელოზა (E464)

ტიტანის დიოქსიდი (E171)

ტრიაცეტინი

რკინის ყვითელი ოქსიდი (E172)

6.2 შეუთავსებლობა

არ არის წარმოდგენილი

6.3 ვარგისობის ვადა

2 წელი

6.4 სიფრთხილის განსაკუთრებული ზომები შენახვისას

ეს სამკურნალო პროდუქტი არ საჭიროებს შენახვის განსაკუთრებულ პირობებს.

6.5 შეფუთვის აღწერილობა და შიგთავსი

პვქ/პე/პვდქ - ალუმინის ბლისტერი, რომელიც შეიცავს 56 აპკიანი გარსით დაფარულ ტაბლეტს.

შეიძლება ყველა ზომის შეფუთვა არ იყოს გაყიდვაში.

6.6 განადგურების განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები

ნებისმიერი გამოუყენებელი სამკურნალო პროდუქტი ან ნარჩენი მასალა უნდა განადგურდეს ადგილობრივი მოთხოვნების შესაბამისად.

გაცემის რეჟიმი:

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი - II ჯგუფი, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით

7. მარკეტინგული ავტორიზაციის მფლობელი

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mah. Eski Büyükdere Cad. No : 4 34467

Maslak/სტამბოლი

8. მარკეტინგული ავტორიზაციის ნომერი

9. პირველი ავტორიზაციის / ავტორიზაციის განახლების თარიღი

10. ტექსტის გადახედვის თარიღი