ვორილიოფი 200მგ #1ფლ

პროდუქტის შემაჯამებელი დახასიათება

1. სამკურნალო საშუალების დასახელება

ვორილიოფი 200 მგ ფხვნილი საინფუზიო ხსნარისთვის

2. ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

თითოეული ფლაკონი შეიცავს 200 მგ ვორიკონაზოლს.

აღდგენის შემდეგ თითოეული მლ შეიცავს 10 მგ ვორიკონაზოლს. აღდგენის შემდეგ, შეყვანამდე საჭიროა შემდგომი განზავება.

ცნობილი ეფექტის მქონე დამხმარე საშუალებები

თითოეული ფლაკონი შეიცავს 221,17 მგ ნატრიუმს.

დამხმარე ნივთიერებების სრული ჩამონათვალისთვის იხილეთ ნაწილი 6.1.

3. ფარმაცევტული ფორმა

საინფუზიო ხსნარის ფხვნილი: თეთრი ფხვნილი.

4. კლინიკური მახასიათებლები

4.1 თერაპიული ჩვენებები

თერაპიული ჩვენება

ვორილიოფი არის ფართო სპექტრის, ტრიაზოლური სოკოს საწინააღმდეგო აგენტი და ნაჩვენებია მოზრდილებში და 2 წელზე უფროსი ასაკის ბავშვებში შემდეგ შემთხვევებში:

• ინვაზიური ასპერგილოზის მკურნალობა

• კანდიდემიის მკურნალობა არა-ნეიტროპენიულ პაციენტებში.

• ფლუკონაზოლ-რეზისტენტული სერიოზული ინვაზიური Candida ინფექციების მკურნალობა (C. krusei ჩათვლით).

• სერიოზული სოკოვანი ინფექციების მკურნალობა, რომლებიც გამოწვეულია Scedosporium spp. და Fusarium spp.

ვორილიოფი უნდა გამოიყენონ ძირითადად პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ პროგრესული, სავარაუდოდ სიცოცხლისთვის სახიფათო ინფექციები.

ინვაზიური სოკოვანი ინფექციების პროფილაქტიკა მაღალი რისკის ალოგენური ჰემატოპოეზური ღეეროვანი უჯრედების ტრანსპლანტატის მქონე პაციენტებში (HSCT) რეციპიენტებში.

4.2 დოზირება და გამოყენების მეთოდი

დოზირება

ვორიკონაზოლით თერაპიის დაწყებამდე და მკურნალობის განმავლობაში, აუცილებლობისას, უნდა მოხდეს ელექტროლიტური დარღვევების მონიტორინგი და კორექცია როგორიცაა ჰიპოკალიემია, ჰიპომაგნიემია და ჰიპოკალციემია (იხ. ნაწილი 4.4).

ვორილიოფის გამოყენება რეკომენდებულია მაქსიმუმ 3მგ/კგ სიხშირით, საათში 1-3 საათის განმავლობაში.

მკურნალობა

მოზრდილები

ვორილიოფი 200მგ ფხვნილი საინფუზიო ხსნარის მოსამზადებლად განკუთვნილის მხოლოდ ინტრავენური ინფუზიისთვის. ორალური დოზირების ფორმები ხელმისაწვდომია სხვა მწარმოებლებისგან.

თერაპია უნდა დაიწყოს ინტრავენური ან ორალური ვორიკონაზოლის სპეციფიკური დატვირთვის დოზით, პლაზმაში 1-ელ დღეს მყარი მდგომარეობის მსგავსი კონცენტრაციის მიღწევისთვის. მაღალი ორალური ბიოშეღწევადობის გამო (96% იხ. ნაწილი 5.2), ინტრავენური და ორალური დოზების ცვლა გამართლებულია კლინიკური ჩვენებისას.

დოზირების რეკომენდაციების შესახებ დეტალური ინფორმაცია მოცემულია შემდეგ ცხრილში:

	ინტრავენური	ორალური *
		40კგ და მეტი წონის პაციენტი*	40კგ-ზე ნაკლები წონის პაციენტი**
დატვირთვის დოზირების რეჟიმი (პირველი 24 საათი)	6 მგ/კგ 12 საათში ერთხელ	400 მგ (10მლ) 12 საათში ერთხელ	200მგ (5მლ) 12 საათში ერთხელ
შემანარჩუნებელი დოზა (24 საათის შემდეგ)	4 მგ/კგ დღე-ღამეში ორჯერ	200 მგ (5მლ) დღე-ღამეში ორჯერ	100 (2.5 მლ) დღე-ღამეში ორჯერ

* ვორიკონაზოლის ორალური დოზირების ფორმები ხელმისაწვდომია სხვა მწარმოებელებისგან.

**ეს აგრეთვე ეხება 15 წლის და უფროსი ასაკის პაციენტებს.

მკურნალობის ხანგრძლივობა

მკურნალობის ხანგრძლივობა რაც შეიძლება მოკლე უნდა იყოს პაციენტის კლინიკური და მიკოლოგიური პასუხის მიხედვით. ვორიკონაზოლისადმი ხანგრძლივი ექსპოზიცია 180 დღეზე ხანგრძლივად (6 თვე) საჭიროებს რისკის-სარგებლის ბალანსის ინტენსიურ შეფასებას (იხ. ნაწილი 4.4.და 5.1).

დოზის ცვლილება (მოზრდილები)

თუ პაციენტი ვერ ეგუება დღე-ღამეში 4მგ/კგ ინტრავენური დოზის მიღებას, დოზა შეამცირეთ 3მგ/კგ-მდე დღე-ღამეში ორჯერ.

თუ მკურნალობაზე პაციენტის პასუხი არაადექვატურია, შემანარჩუნებელი დოზა დღე-ღამეში ორჯერ 300მგ-მდე უნდა გაიზარდოს. 40კგ-ზე მცირე წონის პაციენტებში ორალური დოზა უნდა გაიზარდოს დღე-ღამეში ორჯერ 150მგ-მდე.

თუ პაციენტი ვერ ეგუება უფრო მაღალ დოზას (ან 100მგ დღე-ღამეში ორჯერ 40კგ-ზე მცირე წონის პაციენტებში), ორალური დოზა შეამცირეთ 50მგ-ით დღე-ღამეში ორჯერ 200მგ-მდე (ან 100მგ დღე-ღამეში ორჯერ 40კგ-ზე მცირე წონის პაციენტებში).

პროფილაქტიკის სახით გამოყენებისას იხილეთ ქვემოთ.

ბავშვები (2 - <12 წლის) და მცირე წონის მოზარდები (12-14 წლის და <50კგ)

ვორიკონაზოლის დოზირება უნდა ისე როგორც ბავშვებში, რადგან ამ ახალგაზრდა მოზარდებში შეიძლება პრეპარატი მეტაბოლიზდებოდეს ბავშვების მსგავსად.

რეკომენდებული დოზირების რეჟიმი შემდეგია:

	ინტრავენური	ორალური *
დატვირთვის დოზის რეჟიმი (პირველი 24 საათი)	9 მგ/კგ 12 საათში ერთხელ	რეკომენდებული არ არის
შემანარჩუნებელი დოზა (პირველი 24 საათის შემდეგ)	8 მგ/კგ დღე-ღამეში ორჯერ	9 მგ/კგ დღე-ღამეში ორჯერ ( მაქსიმალური დოზა 350მგ დღე-ღამეში ორჯერ)

* ვორიკონაზოლის ორალური დოზირების ფორმები ხელმისავწდომია სხვა მწარმოებლებისგან.

შენიშვნა: პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის მიხედვით 112 იმუნოკომპრომეტირებულ 2-<12 წლის პაციენტში და 26 იმუნოკომპრომეტირებულ 12-<17 წლის მოზარდებში.

რეკომენდებულია თერაპიის დაწყება ინტრავენური რეჟიმით, ორალური რეჟიმი უნდა გაითვალისწინონ მხოლოდ მნიშვნელოვანი კლინიკური გაუმჯობესების შემდეგ. უნდა აღინიშნოს რომ 8მგ/კგ ინტრავენური დოზისას, ვორიკონაზოლის ექსპოზიცია დაახლოებით 2 პუნქტით უფრო მეტია ვიდრე 9მგ/კგ ორალური დოზის გამოყენებისს.

ბავშვებისთვის ორალური დოზის რეკომენდაციები დაფუძვნებულია კვლევებზე, რომლებშიც ვორიკონაზოლი გამოიყენებოდა ორალური სუსპენზიის დასამზადებელი ფხვნილის სახით. ბიოექვივალენტობა ორალური სუსპენზიის და ტაბლეტების ძალას შორის პედიატრულ პოპულაციაში გამოკვლეული არ არის. პედიატრული ასაკის პაციენტებში გასტრო-ენტერული გადასვლის შეზღუდული დროს გათვალისწინებით, ტაბლეტების აბსორბცია შეიძლება განსხავდებოდეს მოზრდილებისგან. აქედან გამომდინარე 2-<12 წლის ბავშვებში რეკომენდებულია ორალური სუსპენზიის ფორმის გამოყენება.

ყველა სხვა მოზარდი (12-14 წელი და ≥50 წელი; 15 -17 წელი წონის მიუხედავად) ვორიკონაზოლის დოზირება უნდა მოხდეს ისევე როგორც მოზრდილებში

დოზირების კორექცია (ბავშვები [2 - <12 წელი] და მცირე ასაკის მცირე წონის მოზარდებში [12 - 14 წლის და <50 კგ)

თუ მკურნალობაზე პაციენტის პასუხი არაადექვატურია, დოზა უნდა გაიზარდოს 1მგ/კგ -თი ნაბიჯ-ნაბიჯ (ან 50მგ-თი თუ დასაწყისში გამოიყენებოდა მაქსიმალური ორალური დოზა-350მგ). თუ პაციენტს არ შეუძლია მკურნალობის ატანა, დოზა შეამცირეთ 1მგ/კგ -თი (ან 50მგ-თი თანდათან თუ გამოიყენებოდა მაქსიმალური ორალური დოზა-350მგ).

გამოყენება 2-<12 წლის ბავშვებში, რომლებსაც აღენიშნებათ ღვიძლის ან თირკმლის უკმარისობა, შესწავლილი არ არის (იხ. ნაწილი 4.8 და 5.2).

პროფილაქტიკა მოზრდილებში და ბავშვებში

პროფილაქტიკა უნდა დაიწყოს ტრანსპლანტაციის დღეს და შეიძლება გაგრძელდეს 100 დღემდე. პროფილაქტიკა უნდა იყოს რაც შეიძლება მოკლე, ინვაზიური სოკოვანი ინფექციის (IFI) რისკის შესაბამისად, რაც განსაზღვრულია ნეიტროპენიით ან იმუნპსუპრესიით. შეიძლება გაგრძელდეს მხოლოდ 180 დღე ტრანსპლანტაციის შემდეგ იმუნოსუპრესიის ან ტრანსპლანტატის და მასპინძლის დაავადების (GvHD) დროს (იხ. ნაწილი 5.1).

დოზირება

დოზირების რეკომენდებული რეჟიმი პრიფილაქტიკისთვის იგივეა რაც შესაბამისი ასკაობრივი ჯგუფების პროფილაქტიკისთვის. გთხოვთ იხ ზემოთ შესაბამისი ცხრილები.

პროფილაქტიკის ხანგრძლივობა

ვორიკონაზოლის უსაფრთხოება და ეფექტურობა 180 დღეზე ხანგრძლივად გამოყენებისას, ადექვატურად შესწავლილი არ არის კლინიკურ კვლევებში .

ვორიკონაზოლის გამოყენება 180 დღეზე ხანგრძლივი პროფილაქტიკისთვის (6 თვე) საჭიროებს სარგებლის-რისკის ბალანსის ინტენსიურ შეფასებას (იხ. ნაწილი 4.4 და 5.1).

შემდეგი ინსტრუქციები ეხება მკურნალობას და პროფილაქტიკას

დოზირების ცვლილება

პროფილაქტიკური გამოყენებისთვის, დოზის ცვლილება რეკომენდებული არ არის ეფექტურობის არ არსებობისას ან მკურნალობასთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენების დროს. მკურნალობასთან დაკავშრებული გვერდითი მოვლენების დროს, უნდა გაითვალისწინონ ვორიკონაზოლის მოხსნა და ალტერნატიული სოკოს საწინააღმდეგო აგენტების გამოყენება (იხ. ნაწილი 4.4 და 4.8).

დოზირების ცვლილება ერთად გამოყენების შემთხვვაში

რიფაბუტინი ან ფენიტოინი შეიძლება გამოიყენონ ვორიკონაზოლთნ ერთად თუ ვორიკონაზოლის შემანარჩუნებელი დოზა იზრება 5მგ/კგ-მდე ინტრავენურად დღე-ღამეში ორჯერ (იხ. ნაწილი 4.4 და 4.5).

ეფავირენცი შეიძლება გამოიყენონ ვორიკონაზოლთან ერთად თუ ვორიკონაზოლის შემანარჩუნებელი დოზა უნდა გაიზარდოს 400მგ-მდე 12 საათში ერთხელ და ეფავირენცის დოზა უნდა შემირდეს 50%-ით ანუ დღე-ღამეში 300მგ-მდე. ვორიკონაზოლით მკურნალობის შეწყვეტისას უნდა აღდგეს ეფავირენცის საწყისი დოზა (იხ. ნაწილი 4.4 და 4.5).

ხანდაზმულები

ხანდაზმულ პაციენტებში დოზის ცვლილება აუცილებელი არ არის (იხ. ნაწილი 5.2).

თირკმლის დაზიანება

თირკმლის საშუალო და მძიმე დისფუნქციისას (კრეატინინის კლირენსი <50მლ/წთ), აღნიშნება ინტრავენური საშუალების კუმულაცია, SBECD. ამ პაციენტებში უნდა გამოიყენონ ორალური ვორიკონაზოლი თუ პაციენტის სარგებელი არ ამართლებს ინტრავენურ მიღებას. ამ პაციენტებში საჭროა შრატში კრეატინინის დონის ინტენსიური მონიტორინგი და ზრდის შემთხვევაში უნდა გაითვალისწინონ ორალურ ვორიკონაზოლზე გადასვლა (იხ. ნაწილი 5.2)..

ვორიკონაზოლი ჰემოდიალიზდება, კლირენსი - 121მლ/წთ. ჰემოდიალიზის 4 საათიანი სეანსის დროს არ გამოიყოფა ვორიკონაზოლის დოზის ცვლილების გარანტიისთვის საკმარისი. რაოდენობა

ინტრავენური საშუალება SBECD, ჰემოდიალიზდება, კლირენსი-55მლ/წთ.

ღვიძლის დაზიანება

რეკომენდებულია სტანდარტული დატვირთვის დოზის რეჟიმის გამოყენება, მაგრამ შემანარჩუნებელი დოზა უნდა განახევრდეს ღვიძლის მსუბუქი და საშუალო ციროზით დაავადებულ პაციენტებში (ჩაილდ-პიუ A და B) (იხ. ნაწილი 5.2)..

ვორიკონაზოლი შესწავლილი არ არის ღვიძლის მწვავე ქრონიკული ჰეპატიტური ციროზით დაავადებულ პაციენტებში (ჩაილდ-პიუ C).

ვორიკონაზოლის უსაფრთხოების მონაცემები შეზღუდულია ღვიძლის ანომალური ფუნქციური ტესტების მქონე პაციენტებში (ასპარტატამინოტრანსფერაზა [ასტ], ალანინამინოტრანსფერაზა [ალტ], ტუტე ფოსფატაზა [ALP], ან საერთო ბილირუბინი >5 ჯერ მეტი ნორმის ზედა ზღვარზე).

ვორიკონაზოლი დაკავშირებულია ღვიძლის ფუნქციური ტესტების მომატებასთან და ღვიძლის დაზიანების კლინიკურ ნიშნებთან როგორიცაა სიყვითლე, ღვიძლის მწვავე უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებში უნდა გამოიყენონ მხოლოდ მაშინ თუ მოსალოდნელი სარგებელი აჭარბებს პოტენციურ რისკს. ღვიძლის მწვავე უკამრისობით დაავადებულ პაციენტებში საჭიროა ინტენსიური მონიტორინგი პრეპარატის ტოქსიკურობის გამოსავლენად (იხ. ნაწილი 4.8).

პედიატრული პოპულაცია

ვორიკონაზოლის უსაფრთხოება და ეფექტურობა 2 წელზე მცირე ასაკის ბავშვებში დადგენილი არ არის. ამჟამად არსებული მონაცემები აღწერილია პარაგრაფში გვერდითი ეფექტები ფარმაკოდინამიკური მახასიათებლები და მაგრამ არ გაკეთებულა დოზირების რეკომენდაციები.

გამოყენების მეთოდი

ვორილიოფი საჭროებს განზავებას ინტრავენური ინფუზიის სახით გამოყენებამდე. განკუთვნილი არ არის ბოლუსური ინექციისთვის (იხ. ნაწილი 6.6).

უკუჩვენებები

ჰიპერმგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების ან ნაწილში 6.1 ჩამოთვლილი რომელიმე შემავსებლის მიმართ.

CYP3A4 სუბსტრატებთან, ტერფენადინთან, ასტემიზოლთან, ციზაპრიდთან, ფიმოზიდთან ან ქინიდინთან ერთად გამოყენებისას, პლაზმაში ამ მედიკამენტების კონცენტრაციის მომატების გამო შეიძლება განვითარდეს QTc გახანგრძლივება და იშვიათად torsades de pointes (იხ. ნაწილი 4.5).

რიფამპიცინთან, კარბამაზეპინთან და ფენობარბიტალთნ ერთად გამოყენება, რადგან ეს სამედიცინო პროდუქტები იწვევს პლაზმაში ვორიკონაზოლის კონცენტრაციის დაქვეითებას (იხ. ნაწილი 4.5).

ვორიკონაზოლის სტანდარტული დოზების დღე-ღამეში 400მგ ან უფრო მეტ ეფავირენცთან ერთად გამოყენება უკუნაჩვენებია, რადგან ეფავირენცი მნიშვნელოვნად აქვეითებს პლაზმაში ვორიონაზოლის კონცენტრაციას ამ დოზებით ჯანმრთელ სუბიექტებში გამოყენებისას. ვორიკონაზოლი აგრეთვე მნიშვნელოვნად ზრდის პლაზმაში ეფავირენცის კონცენტრაციას (იხ. ნაწილი 4.4).

რიტონავირის მაღალ დოზასთან (400მგ და მეტი) მიღება, რადგან რიტონავირი მნიშვნელოვნად აქვეითებს პლაზმაში ვორიკონაზოლის კონცენტრაციას, ამ დოზით ჯანმრთელ სუბიექტებში გამოყენებისას (იხილეთ ნაწილი 4.5, უფრო დაბალი დოზებისთვის იხილეთ ნაწილი 4.4).

გამოყენება ერგოტის ალკალოიდებთან (ერგოტამინი, დიჰიდროერგოტამინი) ერთად, რომლებიც არის CYP3A4 სუბსტრატები, რადგან პლაზმაში ამ სამედიცინო პროდუქტების კონცენტრაციის მომატებამ შეიძლება გამოიწვიოს ერგოტიზმი (იხილეთ ნაწილი 4.5).

სიროლიმუსთან ერთად გამოყენება, რადგან ვორიკონაზოლი მნიშვნელოვნად ზრდის პლაზმაში სიროლიმუსის კონცენტრაციას (იხილეთ ნაწილი 4.5).

გამოყენება კრაზანასთან ერთად (იხილეთ ნაწილი 4.5).

4.4 სპეციალური გაფრთხილება და უსაფრთხოების ზომები გამოყენებისთვის

ჰიპერმგრძნობელობა

სიფრთხილეა საჭირო ვორილიოფის გამოყენებისთვის პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ მომატებული მგრძნობელობა სხვა აზოლების მიმართ (ასევე იხ. ნაწილი 4.8).

ი/ვ მკურნალობის ხანგრძლივობა

ინტრავენური ფორმით მკურნალობის ხანგრძივობა არ უნდა აღემატებოდეს 6 თვეს (იხ. ნაწილი 5.3).

კარდიოვასკულური

ვორიკონაზოლი დაკავშირებულია QTc ინტერვალის გახანგრძლივებასთან. აღწერილია torsades de pointes იშვიათი შემთხვევები, პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ვორიკონაზოლს და აღენიშნებათ რისკ-ფაქტორები, როგორიცაა კარდიოტოქსიკური ქიმიოთერაპია, კარდიომიოპათია, ჰიპოკალიემია და იღებენ სხვა ხელშემწყობ სამედიცინო პროდუქტებს.

ვორიკონაზოლი სიფრთხილით უნდ გამოიყენონ პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ პოტენცირუად პროარითმული მდგომარეობები, როგორიცაა:

• • თანდაყოლილი ან შეძენილი QTc-გახანგრძლივება
• • კარდიომიოპათია, განსაკუთრებით გულის უკმარისობისას
• • სინუსური ბრადიკარდია
• • არსებული სიმპტომური არითმია
• • თანმხლები სამედიცინო პროდუქტები, რომლებიც QTc ინტერვალს ახანგრძლივებს. ელექტროლიტების დარღვეები როგორიცაა ჰიპოკალიემია, ჰიპომაგნიემია და ჰიპოკალციემია, საჭიროებისას უნდა გაკონტროლდეს და დაკორექტირდეს, ვორიკონაზოლით მკურნალობის დაწყებამდე და თერაპიის დროს (იხ. ნაწილი 4.2). ჩატარდა ჯანმრთელი მოხალისეების კვლევა, რომელშიც გამოიკვლიეს QTc ინტერვალზე ვორიკონაზოლის ერთჯერადი დოზების ეფექტი, რომელიც 4-ჯერ აღემატებოდა ჩვეულებრივ სადღეღამისო დოზას. არცერთ სუბიექტს არ აღენიშნა პოტენციურად კლინიკურად მნიშვნელოვანი ზღვარი - 500 მწმ (იხ. ნაწილი 5.1).

ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები

ინფუზიასთან-დაკავშირებული რეაქციები, ძირითადად ალები და გულისრევა, აღინიშნა ვორიკონაზოლის ინტრავენური ფორმით გამოყენებისას. სიმპტომების სიმწვავის მიხედვით უნდა განიხილონ მკურნალობის შეწყვეტის საკითხი (იხ. ნაწილი 4.8).

ჰეპატოტოქსიკურობა

კლინიკურ კვლევებში ვორიკონაზოლით მკურნალობის დროს აღწერილია სერიოზული ღვიძლისმიერი რეაქციები (კლინიკური ჰეპატიტის, ქოლესტაზის და ღვიძლის ფულმინანტური უკმარისობის ჩათვლით ფატალური შემთხვევებით). ღვიძლის რეაქციები ძირითადად ვითარდებოდა პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებოდათ სერიოზული სამედიცინო მდგომარეობა (ძირითადად ჰემატოლოგიური მალიგნაციები). ღვიძლის ტრანზიტორული რეაქციები ჰეპატიტის და სიყვითლის ჩათვლთ განვითარდა პაციენტებში, რომლებსაც არ აღენიშნებოდათ სხვა იდენტიფიცირებადი რისკ-ფაქტორები.ღვიძლის დისფუნქცია ჩვეულებრივ შექცევადი იყო თერაპიის შეწყვეტის შემდეგ (იხ. ნაწილი 4.8).

ღვიძლის ფუნქციის მონიტორინგი

პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ვორიკონაზოლს, საჭიროა ინტენსიური მონიტორინგი, ჰეპატოტოქსიკურობის გამოსავლენად. კლინიკური მენეჯმენტი უნდა მოიცავდეს ღვიძლის ფუნქციის ლაბორტორიულ შეფასებას (განსაკუთრებით ასტ და ალტ) ვორიკონაზოლით მკურნალობის დასაწყისში და მინიმუმ კვირაში ერთხელ, მკურნალობის პირველი თვის განმავლობაში. მკურნალობა უნდა იყოს რაც შეიძლება ხანმოკლე. თუმცა თუ სარგებლის-რისკის შეფასების მიხევით მკურნალობა გრძელდება (იხ. ნაწილი 4.2), მონიტორინგის სიხშირე შეიძლება ყოველთვიურამდე შემცირდეს თუ არ აღინიშნება ღვიძლის ფუნქციური ტესტების ცვლილება.

თუ ღვიძლის ფუნქციური ტესტები მნიშვნელოვნად იმატებს, ვორილიოფის გამოყენება უნდა შეწყდეს სანამ არ არ იქნება გამარტლებული პაციენტისთვის რისკის-სარგებლის შეფასებით.

სერიოზული დერმატოლოგიური გვერდითი რეაქციები

• ფოტოტოქსიკურობა

დამატებით, ვორიკონაზოლი დაკავშირებული იყო ფოტოტოქსიკურობასთან, ისეთი რეაქციების ჩათვლით, როგორიაა ეფელიდი, ელნტიგო, აქტინური კერატოზი და ფსევდოპორფირია. რეკომენდებულია რომ ვორილიოფით მკურნალობისას ყველა პაციენტი, ბავშვების ჩათვლით, მოერიდოს მზის პირდაპირ სინათლეს და გამოიყენოს დამცავი ტანსაცმელი და მზისგან დამცავი საშუალებები (SPF).

• კანის ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომა (SCC)

კანის ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომა აღწერილია პაციენტებში, რომლებსაც ადრე აღენიშნებოდათ ფოტოტოქსიკური რეაქციები. ფოტოტოქსიკური რეაქციების შემთხვევაში უნდა მოხდეს მულტიდისციპლინარული მიდგომა. ვორილიოფი უნდა მოიხსნას და უნდა გაითვალისწინონ ალტერნატიული სოკოს საწინააღმდეგო აგენტების გამოყენება, პაციენტმა უნდა მიმართოს დერმატოლოგს. თუ გრძელდება ვორილიოფის გამოყენება, საჭიროა დერმატოლოგიური შეფასება, სისტემურად და რეგულარულად, რათა მოხდეს პრემალიგნანტური დაზიანების ადრე აღმოჩენა და მენეჯმენტი. ვორილიოფი უნდა მოიხსნას კანის პრემალიგნანტური დაზიანების ან ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომის შემთხვევაში (იხ. ქვემოთ პარაგრაფი - ხანგრძლივი მკურნალობა).

• კანის ექსფოლიაციური რეაქციები

ვორიკონაზოლის გამოყენებისასკანის აღწერილია მწვავე გვერდითი რეაქციები (SCARs) როგორიცაა სტივენს-ჯონსონის სინდრომი (SJS), ტოქსიკური ეპიდერმალური ნეკროლიზი (TEN), და პრეპარატზე რეაქციები ეოზინოფილიით და სისტემური სიპტომებით (DRESS), რომელიც შეიძლება იყოს სიცოცხლისთვის სახიფათო ან ფატალური. თუ პაციენტს უვითარდება გამონაყარი, საჭიროა ინენსიური მონიტორინგი და ვორილიოფის მოხსნა დაზიანების პროგრესის შემთხვევაში.

ხანგრძლივი მკურნალობა

ხანგრძლივი ექსპოზიცია (მკურნალობა ან პროფილაქტიკა) 180 დღეზე ხანგრძლივად (6 თვე) საჭროებს სარგებლის-რისკის ბალანსის ფრთხილ შეფასებას და აქედან გამომდინარე საჭიროა ვორილიოფის ექსპოზიციის შეზღუდვა (იხ. ნაწილი 4.2 და 5.1).

კანის ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომა (SCC) აღწერილია ვორიკონაზოლით ხანგრძლივი მკურნალობისას.

არაინფექციური პერიოსტიტი ფლუორიდის და ტუტე ფოსფატაზას დონის მომატებით აღწერილია პაციენტებში ტრანსპლანტაციით. თუ პაციენტს უვითარდება პერიოსტიტის შესაბამისი ჩონჩხის ტკივილი და რადიოლოგიური სურათი, საჭიროა ვორილიოფის მოხსნა და მულტიდისციპლინარული მიდგომა.

ვიზუალური გვერდითი რეაქციები

აღწერილია ხანგრძივი ვიზუალური გვერდით რექციები დაბინდული მხედველობის, ოპტიკური ნევრიტის და პაპილოედემის ჩათვლით (იხ. ნაწილი 4.8).

თირკმლისმიერი გვერდითი რეაქციები

თირკმლის მწვავე უკმარისობა აღწერილია მწვავედ დაავადებულ პაციენტებში, რომლებიც ვორიკონაზოლით მკურნალობენ. პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ ვორიკონაზოლით, მოსალოდნელია ნეფროტოქსიკური სამედიცინო პროდუქტბეის გამოყენება და თანმხლები მდგომარეობები, რამაც შეიძლება იმოქმედოს თირკმლის დაქვეითებულ ფუნქციაზე (იხ. ნაწილი 4.8).

თირკმლის ფუნქციის მონიტორინგი

საჭიროა პაციენტების მონიტორინგი თირკმლის ანომალური ფუნქციის გამოსავლენად. ეს უნდა მოიცავდეს ლაბორატორიულ შეფასებას, კერძოდ შრატში კრეატინინის განსაზღვრას.

პანკრეასის ფუნქციის მონიტორინგი

პაციენტებში, განსაკუთრებით ბავშვებში, რომლებსაც აღენიშნებათ მწვავე პანკრეატიტის რისკ-ფაქტორები (მაგ., ბოლო დროს ჩატარებული ქიმიოთერაპია, ჰემატოპოეზური ღეროვანი უჯრედების ტრანსპლანტაცია [HSCT]), ვორილიოფით მკურნალობის დროს საჭიროა ინტენსიური მონიტორინგი. ამ კლინიკურ სიტუაციაში უნდა მოხდეს შრატში ამილაზას ან ლიპაზას მონიტორინგი.

პედიატრული პოპულაცია

ორ წელზე მცირე ასაკის ბავშვებში უსაფრთხოება და ეფექტურობა დადგენილი არ არის (იხ. ნაწილი 4.8 და 5.1). ვორიკონაზოლი ნაჩვენებია ორ წელზე უფროსი ასაკის პედიატრული პაციენტებისთვის. ღვიძლის ენზიმების მომატების უფრო მაღალი სიხშირე აღინიშნა პედიატრულ პოპულაციაში (იხ. ნაწილი 4.8). ღვიძლის ფუნქციის მონიტორინგი საჭროა ბავშვებსა და მოზარდებში. ორალური ბიოშეღწევადობა შეიძლება შეზღუდული იყოს 2-<12 წლის პედიატრულ პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ მალაბსორბცია და ასაკთან შედარებით ძალიან დაბალი წონა. ამ შემთხვევაში რეკომენდებულია ინტრავენური ვორიკონაზოლის გამოყენება.

• სერიოზული დერმატოლოგიური გვერდითი რეაქციები (SCC ჩათვლით)

ფოტოტოქსიკური რეაქციების სიხშირე უფრო მაღალია პედიატრულ პოპულაციაში. რადგან აღწერილია SCC მომატება, ამ პოპულაციაში საჭიროა ფოტოპროტექციის ზომების მიღება. ბავშვებში, რომლებსაც აღენიშნებათ ფოტოდაბერების დაზიანებები როგორიცაა, ლენტიგო ან ეფელიდი, საჭიროა მზისთვის მორიდება და დერმატოლოგიური მეთვალყურეობა.

პროფილაქტიკა

მკურნალობასთან დაკავშირეუბლი გვერდითი მოვლენების შემთხვევაში (ჰეაპტოტოქსიკურობა, კანის მწვავე რეაქციები ფოტოტოქსიკურობის და SCC ჩათვლით, მწვავე ან გახანგრძლივებული ვიზუალური დარღვევები და პერიოსტიტი) საჭიროა ვორიკონაზოლის მოხსნა და ალტერნატიული სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებების გამოყენება.

ფენიტოინი (CYP2C9 სუბსტრადი და CYP450 ძლიერი ინდუქტორი)

ვორიკონაზოლთან ერთად გამოყენებისას რეკომენდებულია ფენიტოინის დონის ინტენსიური მონიტორინგი. ვორიკონაზოლის და ფენიტოინის ერთად გამოყენება უნდა მოერიდონ იმ შემთხვევების გარდა როდესაც სარგებელი აჭარბებს რისკს (იხ. ნაწილი 4.5).

ეფავირენცი (CYP450 ინდუქტორიCYP3A4 ინჰიბიტორი და სუბსტრატი)

ვორიკონაზოლის ეფავირენცთან ერთად გამოყენებისას საჭიროა ვორიკონაზოლის დოზის გაზრდა 400მგ-მდე 12 საათში ერთხელ და ეფავირენცის დონის დაქვეითება 24 საათში ერთხელ 300მგ-მდე (იხ. ნაწილი 4.2, 4.3 და 4.5).

რიფაბუტინი (CYP450 ძლიერი ინდუქტორი)

რეკომენდებულია სისხლის საერთო ანალიზის და რიფაბუტინის გვერდითი რეაქციების (მაგ. უვეიტი) ინტენსიური მონიტორინგი ვორიკონაზოლთნ ერთად გამოყენებისს. ვორიკონაზოლის და რიფაბუტინის ერთად გამოყენებას უნდა მოერიდონ თუ სარგებელი არ აჭარბებს რისკს (იხ. ნაწილი 4.5).

რიტონავირი (CYP450 ძლიერი ინდუქტორი CYP3A4 ინჰიბიტორი და სუბსტრატი)

ვორიკონაზოლის და რიტონავირის დაბალი დოზის ერთად გამოყენებას (100მგ დღე-ღამეში ორჯერ) უნდა მოერიდონ თუ პაციენტის სარგებლის/რისკის შეფასება არ ამართლებს ვორიკონაზოლის გამოყენებას (იხ. ნაწილი 4.3 და 4.5).

ევეროლიმუსი (CYP3A4 სუბსტრატი P-gp სუბსტრატი)

ვორიკონაზოლის და ევეროლიმუსის ერთად გამოყენება რეკომენდებული არ არის, რადგან ვორიკონაზოლი მნიშვნელოვნად ზრდის ევეროლიმუსის კონცენტრაციას. ამჟამად არ არსებობოს საკმარისი მონაცემები ამ სიტუაციაში რეკომენდაციების გასაცემად (იხ. ნაწილი 4.5).

მეთადონი (CYP3A4 სუბსტრატი)

ვორიკონაზოლთან ერთად გამოყენებისას რეკომენდებულია მეთადონის გვერდითი ეფექტების და ტოქსიკურობის ხშირი მონიტორინგი, QTc გახანგრძლივების ჩათვლით, რადგან მეთადონის დონე იზრდება ვორიკონაზოლის გამოყენების შემდეგ. შეიძლება საჭირო გახდეს მეთადონის დოზის შემცირება (იხ. ნაწილი 4.5).

ხანმოკლე მოქმედების ოპიატები (CYP3A4 სუბსტრატი)

ვორიკონაზოლთან ერთად გამოყენებისას, საჭიროა ალფენტანილის, ფენტანილის და სხვა ხანმოკლე მოქმედების ალფენტანილის მსგავსი სტრუქტურის და CYP3A4-თ მეტაბოლიზებული ოპიატების (მაგ. სუფენტანილი) დოზის შემცირება (იხ. ნაწილი 4.5). რადგან ალფენტანილის ნახევარგამოყოფის პერიოდი ვორიკონაზოლთან ერთდ გამოყენებისას 4 პუნქტით ხანგრძლივდება და ვორიკონაზოლის და ფენტანილის ერთად გამოყენების დამოუკიდებელ გამოქვეყნებულ კვლევაში გამოვლინდა ფეტანილის საშუალო AUC_0-∞ ზრდა, შეიძლება საჭირო გახდეს ოპიატებთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციების (ხანგრძლივი რესპირატორული მონიტორინგის პერიოდის ჩათვლით) მონიტორინგი.

ხანგრძლივად მოქმედი ოპიატები (CYP3A4 სუბსტრატი)

ვორიკონაზოლთან ერთად გამოყენებისას საჭიროა ოქსიკოდონის და სხვა ხანგრძლივი მოქმედების, CYP3A4-თი მეტაბოლიზებული ოპიატების (მაგ., ჰიდროკოდონი) დოზის შემცირება. შეიძლება აუცილებელი გახდეს ოპიატებთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციების ხშირი მონიტორინგი (იხ. ნაწილი 4.5).

ფლუკონაზოლი (CYP2C9, CYP2C19 და CYP3A4 ინჰიბიტორი)

ორალური ვორიკონაზოლის და ორალური ფლუკონაზოლის ერთად გამოყენებამ გამოიწვია ვორიკონაზოლის C_max და AUC_τ მნიშვნელოვანი ზრდა ჯანმრთელ სუბიექტებში. ვორიკონაზოლის და ფლუკონაზოლის შემცირებული დოზა და/ან სიხშირე რომელიც ამ ეფექტს აღმოფხვრის დადგენილი არ არის. ფლუკონაზოლთან ერთად გამოყენებისას რეკომენდებულია ვორიკონაზოლთან დაკავშრებული გვერდითი რეაქციების მონიტორინგი (იხ. ნაწილი 4.5).

ნატრიუმის შემცველობა: ვორილიოფის საინფუზიო ხსნარის მოსამზადებელი ფხვნილის ყოველი ფლაკონი შეიცავს 221.17 მგ ნატრიუმს. ეს უნდა გაითვალისწინონ იმ პაციენტებმა, რომლებიც იმყოფებიან ნატრიუმის კონტროლირებად დიეტაზე.

4.5 ურთიერთქმედება სხვა სამედიცინო პროდუქტებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

ვორიკონაზოლი მეტაბოლიზდება და აინჰიბირებს ციტოქრომ P450 იზოენზიმების CYP2C19, CYP2C9, დაCYP3A4 აქტივობას. ამ იზოენზიმების ინჰიბიტორები ან ინდუქტორები შეიძლება ზრდიდეს ან აქვეითებდეს პლაზმაში ვორიკონაზოლის კონცენტრაციას და არსებობს ვორიკონაზოლის მიერ პლაზმაში ამ ციტოქრომ P450 იზოენზიმების კონცენტრაციის მომატების შანსი.

თუ სხვაგვარად არ არის მითითებული, ჯანმრთელ მოზრდილებში ჩატარდა წამალთაშორისი ურთიერთქმედების კვლევები მრავობითი დოზების გამოყენებისას მყარი მდგომარეობის მიღწევამდე, ორალური ვორიკონაზოლით 200მგ დღე-ღამეში ორჯერ (BID). ეს შედეგები მნიშვნელოვანია სხვა პოპულაციების და გამოყენების მეთოდისთვის.

ვორიკონაზოლი სიფრთხილით უნდა გამოიყენონ პაციენტებში, რომლებიც იღებენ QTc ინტერვალის გამახანგრძლივებელ საშუალებებს. როდესაც არსებობს ვორიკონაზოლის მიერ პლაზმაში CYP3A4 იზოენზიმებით მეტაბოლიზებადი ნივთიერებების (გარკვეული ანტიჰისტამინები, ქინიდინი, ციზაპრიდი, ფიმოზიდი) კონცენტრაციის მომატების შანსი, ერთად გამოყენება უკუნაჩვენებია (იხ. ქვემოთ და ნაწილი 4.3).

ურთიერთქმედების ცხრილი

ვორიკონაზოლის და სხვა სამედიცინო პროდუქტების ურთიერთქმედება ჩამოთვლილია ქვემო ცხრილში (დღე-ღამეში ერთხელ როგორც “QD”, დღე-ღამეში ორჯერ როგორც “BID”, დღე-ღამეში სამჯერ როგორც “TID” და განსაზღვრული არ არის როგორც “ND”). ყოველი ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრისთვის ისრის მიმართულება დაფუძნებულია 90% სანდოობის ინტერვალზე გეომეტრული მნიშნველობის შეფარდებისთვის (↔), ქვემოთ (↓) ან მეტი (↑) 80-125% ფარგლებში. ვარსკვლავი (*) აჩვენებს ორი გზით ურთიერთქმედებას. AUC_τ, AUC_t დაAUC_0-∞ წარმოადგენს მრუდს დოზირების ინტერვალით ნულიდან აღმოჩენად საზომამდე და ნულიდან უსასრულობამდე.

ცხრილშ ურთიერთქმედება წარმოდგენილია შემდეგნაირად: უკუჩვენება, საჭიროებს დოზის ცვლილებას და ფრთხილ კლინიკურ და/ან ბიოლოგიურ მონიტორინგს, რასაც არ გააჩნია მნიშვნელოვანი ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება მაგრამ კლინიკური ინტერესის საგანია ამ თერაპიულ ველში.

სამედიცინო პროდუქტი [ ურთიერთქმედების მექანიზმი ]	ურთიერთქმედება გეომეტრული მნიშვნელობის ცვლილება (%)	რეკომენდაციები ერთად გამოყენების შესახებ
ასტემიზოლი, ციზაპრიდი, ფიმოზიდი, ქინიდინი და ტერფენატიდინი [CYP3A4 სუბსტრატები]	თუმცა შესწავლილი არ არის, პლაზმაში ამ სამედიცინო პროდუქტების კონცენტრაციის გაზრდამ შეიძლება გამოიწვიოს QTc გახანგრძლივება და იშვიათად torsades de pointes.	უკუნაჩვენებია (იხ. ნაწილი 4.3)
კარბამაზეპინი და ხანგრძლივი მოქმედების ბარბიტურატები (მაგ. ფენობარბიტალი, მეფობარბიტალი) [CYP450 ძლიერი ინდუქტორები]	თუმცა შესწავლილი არ არის, მოსალოდნელია კარბამაზეპინის და ხანგრძლივი მოქმედების ბარბიტურატბეის მიერ პლაზმაში ვორიკონაზოლის კონცენტრაციის მნიშვნელოვანი დაქვეითება	უკუნაჩვენებია (იხ. ნაწილი 4.3)
ეფავირენცი (უკუტრანსკრიპტაზას არანუკლეოზიდური ინჰიბიტორი) [CYP450 ინდუქტორი CYP3A4 ინჰიბიტორი და სუბსტრატი] ეფავირენცი 400მგ QD, 200მგ ვორიკონაზოლთან ერთად BID* ეფავირენცი 300მგ QD, 400მგ ვორიკონაზოლთან ერთად BID*	ეფავირენცი Cmax ↑ 38% ეფავირენცი AUCτ ↑ 44% ვორიკონაზოლი Cmax ↓ 61% ვორიკონაზოლიAUCτ ↓ 77% 600მგ ევაფირენცთან შედარებით QD, ეფავირენცი Cmax ↔ ეფავირენცი AUCτ ↑ 17% 200მგ BID ვორიკონაზოლთან შედარებით ვორიკონაზოლიCmax ↑ 23% ვორიკონაზოლიAUCτ ↓ 7%	ვორიკონაზოლის სტანდარტული დოზის 400მგ ან მეტ ეფავირენცთან QD გამოყენება უკუნაჩვენებია (იხ. ნაწილი 4.3) ვორიკონაზოლის ევაფირენცთან ერთად გამოყენება შესაძლებელია თუ გაიზრდება ვორიკონაზოლის შემანარჩუნებელი დოზა 400მგ-მდე BID და ეფავირენცის დოზა შემცირდება 300მგ-მდე QD. ვორიკონაზოლით მკურნალობის შეწყვეტისას უნდა აღდგეს ეფავირენცის საწყისი დოზა.
ერგოტის ალკალოიდები (მაგ. ერგოტამინი და დიჰიდროერგოტამინი) [CYP3A4 სუბსტრატები]	თუმცა შესწავლილი არ არის, სავარაუდოა ვორიკონაზოლის მიერ პლაზმაში ერგოტის ალკალოიდების კონცენტრაციის ზრდა და ერგოტიზმის გამოწვევა	უკუნაჩვენებია (იხ. ნაწილი 4.3)
რიფაბუტინი [CYP450 ძლიერი ინდუქტორი] 300 მგ QD 300მგ QD (350მგ BID ვორიკონაზოლთან ერთად)* 300მგ QD (400მგ BIDვორიკონაზოლთან ერთად)*	ვორიკონაზოლი Cmax ↓ 69% ვორიკონაზოლი AUCτ ↓ 78% 200მგ BID ვორიკონაზოლთან შედარებით, ვორიკონაზოლი Cmax ↓ 4% ვორიკონაზოლიAUCτ ↓ 32% რიფაბუტინიCmax ↑ 195% რიფაბუტინი AUCτ ↑ 331% 200 მგ BID ვორიკონაზოლთან შედარებით, ვორიკონაზოლიCmax ↑ 104% ვორიკონაზოლიAUCτ ↑ 87%	ვორიკონაზოლის და რიფაბუტინის ერთად მიღბეას უნდა მოერიდონ თუ სარგებელი არ აჭარბებს რისკს. ვორიკონაზოლის შემანარჩუნებელი დოზა შეიძლება გაიზარდოს 5მგ/კგ-მდე ინტრავენურად BID ან 200მგ-დან 350მგ-მდე ორალურად BID (100მგ- 200მგ-მდე ორალურად BID 40კგ-ზე მცირე წონის პაციენტებში) (იხ. ნაწილი 4.2). რიფაბუტინის ვორიკონაზოლთან ერთად მიღებისას რეკომენდებულია სისხლის საერთო ანალიზის და რიფაბუტინის გვერდითი რეაქციების (მაგ. უვეიტი) მონიტორინგი.
რიფამპიცინი (600 მგQD) [CYP450 ძლიერი ინდუქტორი]	ვორიკონაზოლიCmax ↓ 93% ვორიკონაზოლი AUCτ ↓ 96%	უკუნაჩვენებია (იხ. ნაწილი 4.3)
რიტონავირი (პროტეაზას ინჰიბიტორი) [CYP450 ძლიერი ინდუქტორი; CYP3A4 ინჰბიტორი და სუბსტრატი] მაღალი დოზა (400 BID) დაბალი დოზა (100 მგ BID)*	რიტონავირი Cmax and AUCτ ↔ ვორიკონაზოლი Cmax ↓ 66% ვორიკონაზოლიAUCτ ↓ 82% რიტონავირი Cmax ↓ 25% რიტონავირი AUCτ ↓13% ვორიკონაზოლი Cmax ↓ 24% ვორიკონაზოლი AUCτ ↓ 39%	ვორიკონაზოლის და რიტონავირის მაღალი დოზის (400მგ და მეტი BID) ერთად გამოყენება უკუნაჩვენებია (იხ. ნაწილი 4.3). ვორიკონაზოლის და რიტონავირის დაბალი დოზის (100მგ BID) ერთად გამოყენებას უნდა მოერიდონ თუ სარგებლის/რისკის შეფასება არ ამართლებს ვორიკონაზოლის მიღებას.
კრაზანა [CYP450 ინდუქტორი P-gp ინდუქტორი] 300მგ TID (c400მგ ვორიკონაზოლსი ერჯთერად დოზასთან ერთად მიღება)	დამოუკიდებელ გამოქვეყნებულ კვლევაში, ვორიკონაზოლი AUC0-∞ ↓ 59%	უკუნაჩვენებია (იხ. ნაწილი 4.3)
ევეროლიმუსი [CYP3A4 სუბსტრატი P-gp სუბსტრატი]	თუმცა შესწავლილი არ არის, მოსალოდნელია ვორიკონაზოლის მიერ პლაზმაში ევეროლიმუსის კონცენტრაციის მნიშვნელოვანი ზრდა.	ვორიკონაზოლის და ევეროლიმუსის ერთად გამოეყენება რეკომენდებული არ არის რადგან მოსალოდნელია ვორიკონაზოლის მიერ ევეროლიმუსის კონცენტრაციის მნიშვნელოვანი ზრდა (იხ. ნაწილი 4.4)
ფლუკონაზოლი (200 მგQD) [CYP2C9, CYP2C19 დაCYP3A4 ინჰიბიტორი]	ვორიკონაზოლიCmax ↑ 57% ვორიკონაზოლი AUCτ ↑ 79% ფლუკონაზოლი Cmax ND ფლუკონაზოლიAUCτ ND	ვორიკონაზოლის და ფლუკონაზოლის შემცირებული დოზა და/ან სიხშირე რომელიც ამ ეფექტს აღმოფხვრის, დადგეილი არ არის. ფლუკონაზოლის შემდეგ ვორიკონაზოლის გამოყენებისს რეკომენდებულია ამ უკანასკნელის გვერდითი რეაქციების მონიტორინგი.
ფენიტოინი [CYP2C9 სუბსტრატი და CYP450 ძლიერი ინდუქტორი] 300მგQD 300მგ QD (400მგ BID ვორიკონაზოლთან ერთად მიღება)*	ვორიკონაზოლი Cmax ↓ 49% ვორიკონაზოლი AUCτ ↓ 69% ფენიტოინი Cmax ↑ 67% ფენიტოინი AUCτ ↑ 81% 200მგ BID ვორიკონაზოლთან შედარებით ვორიკონაზოლი Cmax ↑ 34% ვორიკონაზოლიAUCτ ↑ 39%	ვორიკონაზოლის და ფენიტოინის ერთად გამოყენებას უნდა მოერიდონ თუ სარგებელი არ აჭარბებს რისკს. რეკომენდებულია პლაზმაში ფენიტოინის დონის ინტენსიური მონიტორინგი ფენიტოინის ვორიკონაზოლთან ერთად მიღება შეიძლება თუ ვორიკონაზოლის დოზა იზრდება 5მგ/კგ-მდე ი/ვ BID ან 200მგ-დან 400მგ-მდე ორალურად BID (100 მგ-დან 200მგ-მდე ორალურად BID 40კგ-ზე მცირე წონის პაციენტებისთვის) (იხ. ნაწილი 4.2)
ანტიკოაგულანტები ვარფარინი (30მგ ერთჯერადი დოზა, 300მგ BID ვორიკონაზოლთან ერთად) [CYP2C9 სუბსტრატი] სხვა ორალური კუმარინები (მაგ. ფენპროკუმონი, აცენოკუმაროლი) [CYP2C9 დაCYP3A4 სუბსტრატები]	პროთრომბინის დროის მაქსიმალური ზრდა იყო დაახლოებით 2 პუნქტით. თუმცა შესწავლილი არ არის, ვორიკონაზოლმა შეიძლება გაზარდოს პლაზმაში კუმარინების კონცენტრაცია და გამოიწვიოს პროთრომბინის დროის ზრდა.	რეკომენდებულია პროთრომბინის დროის და სხვა შესაბამისი ანტიკოაგულაციური ტესტების მონიტორინგი, ანტიკოაგულანტების დოზის კორექციაუნდა მოხდეს შესაბამისად.
ბენზოდიაზეპინები (მაგ, მიდაზოლამი, ტრიაზოლამი, ალპრაზოლამი) [CYP3A4 სუბსტრატები]	თუმცა კლინიკურად შესწავლილი არ არის, მოსალოდნელია ვორიკონაზოლის მიერ პლაზმაში ბენზოდიაზეპინების კონცენტრაციის ზრდა რომლებიც CYP3A4-თი მეტაბოლიზდება, რამაც შეიძლება გაახანგრძლივოს სედაციური ეფექტი.	საჭიროა ბენზოდიაზეპინების დოზის შემცირება
იმუნოსუპრესანტები [CYP3A4 სუბსტრატები] სიროლიმუსი (2მგ ერთჯერადი დოზა) ციკლოსპორინი (თირკმელგადანერგილ სტაბილურ პაციენტებში რომლებიც ქრონიკულად იღებენ ციკლოსპორინს) ტაკროლიმუსი (0.1მგ/კგ ერთჯერადი დოზა)	დამოუკიდებელ გამოქვეყნებულ კვლევაში, სიროლიმუსი Cmax ↑ 6.6-fold სიროლიმუსი AUC0-∞ ↑ 11-fold ციკლოსპორინი Cmax ↑ 13% ციკლოსპორინი AUCτ ↑ 70% ტაკროლიმუსი Cmax ↑ 117% ტაკროლიმუსი AUCt ↑ 221%	ვორიკონაზოლის და სიროლიმუსის ერთად გამოყენება უკუნაჩვენებია (იხ. ნაწილი 4.3). ვორიკონაზოლის გამოყენების დაწყებისას პაციენტებში, რომლებიც უკვე იღებენ ციკლოსპორინს, რეკომენდებულია ციკლოსპორინის დოზის განახევრება და მისი დონის მონიტორინგი. ციკლოსპორინის დონის მომატება დაკავშირებულია ნეფროტოქსიკურობასთან. ვორიკონაზოლის მოხსნისას საჭიროა ციკლოსპორინის დონის ინტენსიური მონიტორინგი და დოზის აუცილებლობისას გაზრდა. ვორიკონაზოლის გამოყენების დაწყებისას პაციენტებში რომლებიც უკვე იღებენ ტაკროლიმუსს, რეკომენდებულია ტაკროლიმუსის დოზის ორიგინალის მესამედამდე შემცირება და მისი ინტენსიური მონიტორინგი. ტაკროლიმუსის დონის მომატება შეიძლება დაკავშირებული იყოს ნეფროტოქსიკურობასთან. ვორიკონაზოლის მოხსნისას საჭიროა ტაკროლიმუსის დონის ინტენსიური მონიტორინგი და აუცილებლობისას დოზის გაზრდა.
ხანგრძლივი მოქმედების ოპიატები [CYP3A4 სუბსტრატები] ოქსიკოდონი (10მგ ერთჯერადი დოზა)	დამოუკიდებელ გამოქვეყნებულ კვლევაში, ოქსიკოდონი Cmax ↑ 1.7-პუნქტი ოქსიკოდონი AUC0-∞ ↑ 3.6-პუნქტი	ოქსიკოდონის და სხვა ხანგრძივი მოქმედების ოიპიატების დოზის შემცირება რომლებიც CYP3A4 მეტაბოლიზდება (მაგ. ჰიდროკოდონი) უნდა გაითვალისწინონ. შეიძლება აუცილებელი იყოს ოპიატებთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციების ხშირი მონიტორინგი.
მეტადონი (32-100 მგ QD) [CYP3A4 სუბსტრატი]	R-მეტადონი (აქტიური) Cmax ↑ 31% R-მეტადონი (აქტიური) AUCτ ↑ 47% S-მეტადონი Cmax ↑ 65% S-მეტადონი AUCτ ↑ 103%	რეკომენდებულია გვერდითი რეაქციების და მეტადონთან დაკავშირებული ტოქსიკურობის ხშირი მონიტორინგი QTc გახანგრძლივების ჩათვლით. შეიძლება საჭირო გახდეს მეტადონის დოზის შემცირება.
არასტეროიდული ანთებისსაწინააღმდეგო პრეპარატები (აასს) [CYP2C9 სუბსტრატები] იბუპროფენი (400მგ ერთჯერადი დოზა) დიკლოფენაკი (50 მგ ერთჯერადი დოზა)	S-იბუპროფენი Cmax ↑ 20% S-იბუპროფენი AUC0-∞ ↑ 100% დიკლოფენაკი Cmax ↑ 114% დიკლოფენაკი AUC0-∞ ↑ 78%	რეკომენდებულია აასს-სთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციების და ტოქსიკურობის ხშირი მონიტორინგი. შეიძლება საჭირო გახდეს აასს დონის შემცირება.
ომეპრაზოლი (40 მგ QD)* [CYP2C19 ინჰიბიტორი CYP2C19 დაCYP3A4 სუბსტრატი]	ომეპრაზოლი Cmax ↑ 116% ომეპრაზოლი AUC ↑ 280% ვორიკონაზოლი Cmax ↑ 15% ვორიკონაზოლიAUC ↑ 41% პროტონული ტუმბოს სხვა ინჰიბიტორები რომლებიც არის CYP2C19 სუბსტრატები შეიძლება ინჰიბირდებოდეს ვორიკონაზოლით, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს პლაზმაში ამ სამედიცინო პროდუქტბეის კონცენტრაციის შემცირება.	ვორიკონაზოლის დოზის ცვლილება რეკომენდებული არ არის. ვორიკონაზოლის გამოყენების დაწყებისას პაციენტებში რომლებიც ოპმერაზოლს იღებენ 40მგ ან მეტი დოზით, რეკომენდებულია ამ უკანასკნელის დოზის განახევრება.
ორალური კონტრაცეპტივები* [CYP3A4 სუბსტრატი CYP2C19 ინჰიბიტორი] ნორეტისტერონი/ეთინილესტრადიოლი (1 მგ/0.035 მგ QD)	ეთინილესტრატიოლიCmax ↑ 36% ეთინილესტრადიოლი AUC ↑ 61% ნორეტისტერონიCmax ↑ 15% ნორეტისტერონიAUC ↑ 53% ვორიკონაზოლიCmax ↑ 14% ვორიკონაზოლიAUC ↑ 46%	რეკომენდებულია ვორიკონაზოლის და ორალური კონტრაცეპტივების გვერდითი რეაქციების მონიტორინგი.
ხანმოკლე მოქმედების ოპიატები [CYP3A4 სუბსტრატები] ალფენტანილი(20 μგ/კგ ერთჯერადი დოზა, თანმხლები ნალოქსონით) ფენტანილი (5 μგ/კგ ერთჯერადი დოზა)	დამოუკიდებელ გამოქვეყნებულ კვლევაში, ალფენტანილი AUC0-∞ ↑ 6-პუნქტი დამოუკიდებელ გამოქვეყნებულ კვლევაში, ფენტანილიAUC0-∞ ↑ 1.34-პუნქტი	საჭიროა ალფენტანილის, ფენტანილის, ალფენტანილის მსგავსი სტრუქტურის სხვა ხანმოკლე მოქმედების ოპიატების დოზის შემცირება, რომლებიც CYP3A4-ით მეტაბოლიზდება (მაგ. სუფენტანილი). რეკომენდებულია სუნთქვის დათრგუნვის და ოპიატებთან დაკავშირებული სხვა გვერდითი რეაქციების გაფართოებული მონიტორინგი.
სტატინები (მაგ.ლოვასტატინი) [CYP3A4 სუბსტრატები]	თუმცა კლინიკურად შესწავლილი არ არის, მოსალოდნელია ვორიკონაზოლის მიერ პლაზმაში სტატინების კონცენტრაციის მომატება, რომლებიც CYP3A4-ით მეტაბოლიზდება, შეიძლება განვითარდეს რაბდომიოლიზი.	საჭიროა სტატინების დოზის შემცირება
სულფონილშარდოვანა (მაგ., ტოლბუტამინი, გლიპიზიდი, გლიბურიდი) [CYP2C9 სუბსტრატები]	თუმცა შესწავლილი არ არის, მოსალოდნელია ვორიკონაზოლის მიერ პლაზმაში სულფონილშარდოვანას კონცენტრაციის ზრდა და ჰიპოგლიკემია	რეკომენდებულია სისხლში გლუკოზის დონის ინტენსიური მონიტორინგი. უნდა მოხდეს სულფონილშარდოვანას დოზის შემცირება.
მიწის სუროს ალკალოიდები (მაგ., ვინკრისტინი და ვინბლასტინი) [CYP3A4 სუბსტრატები]	თუმცა შესწავლილი არ არის მოსალოდნელია ვორიკონაზოლის მიერ პლაზმაში მიწის სუროს aლკალოიდების კონცენტრაციის მომატება და ნეიროტოქსიკურობა.	უნდა მოხდეს მიწის სუროს ალკალოიდების დოზის შემცირება
აივ პროტეაზას სხვა ინჰიბიტორები (მაგ. საქვინავირი, ამპრენავირი და ნელფინავირი)* [CYP3A4 სუბსტრატები და ინჰიბიტორები]	კლინიკურად შესწავლილი არ არის. In vitro კვლევები აჩვენებს რომ ვორიკონაზოლი შეიძლება აინჰიბირებდეს აივ პროტეაზას ინჰიბიტორების მეტაბოლიზმს და პირიქით.	შეიძლება საჭირო იყოს პრეპარატის ტოქსიკურობის და/ან ეფექტურობის არ არსებობს ფრთხილი მონიტორინგი და დოზის ცვლილება.
არა-ნუკლეოზიდური უკუტრანსკრიპტაზას სხვა ინჰიბიტორები (NNRTIs) (მაგ. დელავირდინი, ნევირაპინი)* [CYP3A4 სუბსტრატები, CYP450 ინჰიბიტორები ან ინდუქტორები]	კლინიკურად შესწავლილი არ არის. In vitro კვლევები აჩვენებს რომ ვორიკონაზოლს შეიძლება აინჰიბირებდეს NNRTIs და ვორიკონაზოლი შეიძლება აინჰიბირებდეს NNRTIs მეტაბოლიზმს. ვორიკონაზოლზე ეფავირენცის ეფექტი აჩვენებს რომ ვორიკონაზოლის მეტაბოლიზმის ინდუქტორი შეიძლება იყოს NNRTI.	შეიძლება საჭირო იყოს პრეპარატის ტოქსიკურობის და/ან ეფექტურობის არ არსებობს ფრთხილი მონიტორინგი და დოზის ცვლილება.
ციმეტიდინი(400 მგ BID) [არასპეციფიური CYP450 ინჰიბიტორი და ზრდის კუჭის pH]	ვორიკონაზოლი Cmax ↑ 18% ვორიკონაზოლი AUCτ ↑ 23%	დოზის ცვლილება საჭირო არ არის
დიგოქსინი (0.25 მგ QD) [P-gp სუბსრტატი]	დიგოქსინიCmax ↔ დიგოქსინიAUCτ ↔	დოზის ცვლილება საჭირო არ არის
ინდინავირი(800 მგ TID) [CYP3A4 ინჰიბიტორი და სუბსრტატი]	ინდინავირიCmax ↔ ინდინავირიAUCτ ↔ ვორიკონაზოლი Cmax ↔ ვორიკონაზოლი AUCτ ↔	დოზის ცვლილება საჭირო არ არის
მაკროლიდური ანტიბიოტიკები ერითრომიცინი (1გ BID) [CYP3A4 ინჰიბიტორი] აზიტრომიცინი (500 მგ QD)	ვორიკონაზოლი Cmax და AUCτ ↔ ვორიკონაზოლიCmax დაAUCτ ↔ ერითრომიცინზე ან აზიტრომიცინზე ვორიკონაზოლის ეფექტი უცნობია	დოზის ცვლილება საჭირო არ არის
მიკოფენოლის მჟავა (1გ ერთჯერადი დოზა) [UDP-გლუკურონილ ტრანსფერაზას სუბსტრატი]	მიკოფენოლის მჟავა Cmax ↔ მიკოფენოლის მჟავა AUCt ↔	დოზის ცვლილება საჭირო არ არის
პრედნიზოლონი (60მგ ერთჯერადი დოზა) [CYP3A4 სუბსტრატი]	პრედნიზოლონი Cmax ↑ 11% პრედნიზოლონი AUC0-∞ ↑ 34%	დოზის ცვლილება საჭირო არ არის
რანიტიდინი (150 მგBID) [ზრდის კუჭის pH]	ვორიკონაზოლიCmax and AUCτ ↔	დოზის ცვლილება საჭირო არ არის

4.6 ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია

ორსულობა

ორსულ ქალებში ვორიკონაზოლის გამოყენების შესახებ ადექვატური მონაცემები არ არსებობს.

ცხოველების კვლევებმა გამოავლინა რეპროდუქციული ტოქსიკურობა (იხ. ნაწილი 5.3). ადამიანისთვის პოტენციური რისკი უცნობია.

ვორილიოფი ორსულობის დროს არ უნდა გამოიყენონ თუ დედის სარგებელი არ აჭარბებს ნაყოფის პოტენციურ რისკს.

შვილოსნობის უნარის მქონე ქალები

შვილოსნობის უნარის მქონე ქალებმა მკურნალობის დროს ყოველთვის უნდა გამოიყენონ კონტრაცეფციის ეფექტური მეთოდები.

ძუძუთი კვება

რძეში ვორიკონაზოლის გამოყოფა შესწავლილი არ არის. ვორილიოფით მკურნალობის დაწყებისას ძუძუთი კვება უნდა შეწყდეს.

ფერტილობა

ცხოველების კვლევაში არ გამოვლინდა მამრ და მდედრ ვირთაგვებში ფერტილობის დაზიანება (იხ. ნაწილი 5.3).

4.7 ეფექტი ავტომობილის მართვის და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე

ვორილიოფი საშუალო გავლენას ახდენს ავტომობილის მართვის და მექანიზმეის გამოყენების უნარზე. შეიძლება გამოიწვიოს მხედველობის ტრანზიტორული და შექცევადი ცვლილებები, როგორიცაა დაბინდვა, დაზიანებული/გაძლიერებული ვიზუალური აღქმა და/ან ფოტოფობია. ამ სიმპტომების შემთხვევაში პაციენტი უნდა მოერიდოს პოტენციურად სახიფათო ქმომედებებს, როგორიცაა ავტომობილის მართვა და მექანიზმებთან მუშაობა.

4.8 არასასურველი ეფექტები

უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება

მოზრდილებში ვორიკონაზოლის უსაფრთხოების პროფილი დაფუძნებულია 2,000-ზე მეტი სუბიექტის ინტეგრირებულ უსაფრთხოების მონაცემთა ბაზაზე (1,603 მოზრდილი პაციენტის ჩათვლით თერაპიულ კვლევებში) და დამატებით 270 მოზრდილის პროფილაქტიკურ კვლევებზე. ეს წარმოადგენს ჰეტეროგენურ პოპულაციას, მოიცავს პაციენტებს, რომლებსაც აღენიშნებათ ჰემატოლოგიური მალიგნაციები, აივ ინფექცია ეზოფაგური კანდიდოზით და რეფრაქტერული სოკოვანი ინფექციები, არა-ნეიტროპენიურ პაციენტებს რომმლებსაც აღენიშნებათ კანდიდემია ან ასპერგილოზი და ასევე ჯანმრთელ მოხალისეებს.

ყველაზე ხშირად აღწერილი გვერდითი რეაქციები იყო მხედველობის დარღვეები, პირექსია, გამონაყარი, ღებინება, გულისრევა, დიარეა, თავის ტკივილი, პერიფერიული შეშუპება, ღვიძლის ფუნქციური ტესტების ანომალიები, რესპირატორული დისტრესი და მუცლის ტკივილი.

გვერდითი რეაქციების სიმწვავე ჩვეულებრივ იყო მსუბუქი ან საშუალო. უსაფრთხოების მონაცემების ანალიზისას კლინიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავება არ აღინიშნა ასაკის, რასის ან სქესის მიხედვით.

გვერდითი რეაქციების ცხრილი

ქვემო ცხრილში, რადგან კვლევების უმრავლესობა იყო ღია სახის, გვერდითი რეაქციების მიზეზები და მათი სიხშირე დახარისხებულია 1,873 მოზრდილში შეჯამებული თერაპიული (1,603) და პროფილაქტიკური (270) კვლევიდან, ორგანოთა სისტემის კლასის მიხედვით.

სიხშირის კატეგორიები გამოხატულია შემდეგნაირად: ძალიან ხშირი (≥1/10); ხშირი (≥1/100 - <1/10); ნაკლებად ხშირი (≥1/1,000 - <1/100); იშვიათი (≥1/10,000 -<1/1,000); ძალიან იშვიათი (<1/10,000); უცნობია (შეფასება შეუძლებელია არსებული მონაცემების მიხედვით).

სიხშირის ყოველ ჯგუფში, არასასურველი ეფექტები წარმოდგენილია კლებადი სიმწვავით.

იმ სუბიექტებში აღწერილი არასასურველი ეფექტები, რომლებიც ვორიკონაზოლს იღებენ:

ორგანოთა სისტემის კლასი	ძალიან ხშირი ≥ 1/10	ხშირი ≥ 1/100 - < 1/10	ნაკლებად ხშირი ≥ 1/1,000 - < 1/100	იშვიათი ≥ 1/10,000 - < 1/1,000	სიხშირე უცნობია (შეფასება შეუძლებელია არსებული მონაცემების მიხედვით)
ინფექციები და ინვაზიები		სინუსიტი	ფსევდომემბრანული კოლიტი
კეთილთვისებიანი, ავთვისებიანი და არასპეციფიკური მალიგნაციები (ცისტების და პოლიპების ჩათვლით)					ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომა*
სისხლის და ლიმფური სისტემის მხრივ დარღვევები		აგრანულოციტოზი1, პანციტოპენია, თრომბოციტოპენია2, ლეიკოპენია, ანემია	ძვლის ტვინის უკმარისობა, ლიმფადენოპათია, ეოზინოფილია	დისემინირებული ინტრავასკულური კოაგულაცია
იმუნური სისტემის მხრივ დარღვევები			მომატებული მგრძნობელობა	ანაფილაქტოიდური რეაქცია
ენდოკრინული დარღვეები			თირკმელზედა ჯირკვლის უკმარისობა, ჰიპოთირეოზი	ჰიპერთირეოზი
მეტაბოლიზმის და კვების მხრივ დარღვევები	პერიფერიული შეშუპება	ჰიპოგლიკემია, ჰიპოკალიემია, ჰიპონატრიემია
ფსიქიატრული დარღვევები		დეპრესია, ჰალუცინაციები, შფოთვა, უძილობა, აჟიტირება, კონფუზიური მდგომარეობა
ნერვული სისტემის მხრივ დარღვევები	თავის ტკივილი	კონვულსია, სინკოპე, ტრემორი, ჰიპერტონია3, პარესთეზია, ძილიანობა, თავბრუსხვევა	ტვინის შეშუპება, ენცეფალოპათია4, ექსტრაპირამიდული დარღვევა5, პერიფერიული ნეიროპათია, ატაქსია, ჰიპოესთეზია, დისგევზია,	ღვიძლისმიერი ენცეფალოპათია, გიენ-ბარეს სინდრომი, ნისტაგმი
თვალის მხრივ დარღვევები	მხედველობის დაზიაანება6	რეტინული ჰემორაგია	მხედველობის ნერვის დარღვევები7, ოკულოგრული კრიზისი, დიპლოპია, სკლერიტი, ბლეფარიტი	ოპტიკური ატროფია, რქოვანას გამჭვირვალობა
ყურის და ლაბირინთის მხრივ დარღვევები			ჰიპოაკუზია, ვერტიგო, ტინუტუსი
ღვიძლის მხრივ დარღვევები		სუპრავენტრიკულური არითმია,ტაქიკარდია, ბრადიკარდია	ვენტრიკულური ფიბრილაცია, ვენტრიკულური ექსტრასისტოლია, ვენტრიკულური ტაქიკარდია, ელექტროკარდიოგრამაზე QT გახანგრძლივება, სუპრავენტრიკულური ტაქიკარდია	torsades de pointes, სრული ატრიოვენტრიკულური ბლოკი, სინუსური კვანძის ტოტის ბლოკი, კვანძისმიერი რითმი
ვასკულური დარღვევები		ჰიპოტენზია, ფლებიტი	თრომბოფლებიტი, ლიმფანგიტი
რესპირატორული, თორაკალური და შუასაყრის დარღვევები	რესპირატორული დისტრესი9	მწვავე რესპირატორული დისტრეს სინდრომი, ფილტვის შეშუპება,
გასტროინტესტინური დარღვევები	დიარეა, ღებინება, მუცლის ტკივილი, გულისრევა	ქეილიტი, დისპეფსია, ყაბზობა, გინგივიტი	პერიტონიტი,პანკრეატიტი, ენის შეშუპება, დუოდენიტი, გასტროენტერიტი, გლოსიტი
ჰეპატობილიარული დარღვევები	ღვიძლის ფუნქციური ტესტების ანომალიები	სიყვითლე, ქოლეტაზური სიყვითლე, ჰეპატიტი 10	ღვიძლის უკმარისობა, ჰეპატომეგალია, ქოლეცისტიტი, ქოლელითიაზი
კანის და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ დარღვევები	გამონაყარი	ექსფოლიაციური დერმატიტი, ალოპეცია, მაკულო-პაპულური გამონაყარი, ქავილი, ერითემა	სტივენს-ჯონსონის სინდრომი8, ფოტოტოქსიკურობა, პურპურა, ურტიკარია, ალერგიული დერმატიტი, მაკულური გამონაყარი, ეგზემა	ტოქსიკური ეპიდერმალური ნეკროლიზი8, პრეპარატის რეაქცია ეიზინოფილიით და სისტემური სიმპტომებით (DRESS)8, ანგიოედემა, აქტინური კერატოზი*, ფსევდოპორფირია, მულტიფორმული ერითემა, ფორიაზი, წამლისმიერი გამონაყარი	კანის ერითემატოზული მგლურა*, ეფელიდი*, ლენტიგო*
ძვალკუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის მხრივ დარღვევები		ზურგის ტკივილი	ართრიტი		პერიოსტიტი*
თირკმლის და შარდის მხრივ დარღვევები		თირკმლის მწვავე უკმარისობა, ჰემატურია	თირკმლის მილაკოვანი ნეკროზი, პროტეინურია, ნეფრიტი
ზოგადი დარღვევები და მდგომარეობა შეყვანის ადგილას	პირექსია	გულმკერდის ტკივილი, სახის შეშუპება11, ასთენია, წვა	რეაქციები ინფუზიის ადგილას, გრიპის მსგავსი დაავადება
გამოკვლევები		სისხლში კრეატინინის მომატება	სისხლში შარდოვანას მომატება, სისხლში ქოლესტეროლის მომატება

*ADR იდენტიფიცირებული პოსტ-მარკეტინგულად

¹ მოიცავს ფებრილურ ნეითროპენიას და ნეითროპენიას

² მოიცავს იმუნურ თრომბოციტოპენიურ პურპურას

³ მოიცავს ნუქალურ რიგიდობას და ტეტანიას

⁴ მოიცავს ჰიპოქსიურ-იშემიურ ენცეფალოპათიას და მეტაბოლურ ენცეფალოპათიას

⁵ მოიცავს აკათიზიას და პარკინსონიზმს

⁶ იხ.“მხედველობის დარღვევები” პარაგრაფი ნაწილში 4.8.

⁷ პოსტ-მარკეტინგულად აღწერილია გახანგრძლივებული ოპტიკური ნევრიტი იხ. ნაწილი 4.4.

⁸ იხ. ნაწილი 4.4

⁹ მოიცავს დისპნოეს და დატვირთვის დროს დისპნოეს

¹⁰ მოიცავს პრეპარატით გამოწვეულ ღვიძლის დაზიანებას, ტოქსიკურ ჰეპატიტს, ჰეპატოცელულარულ დაზიანებას და ჰეპატოტოქსიკურობას

¹¹ მოიცავს პერიორბიტალურ შეშუპებას, ტუჩების შეშუპებას და პირის ღრუს შეშუპებას.

შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა

მხედველობის დარღვევები

კლინიკურ კვლევებში ვორიკონაზოლით გამოწვეული მხედველობის დარღვევები (დაბინდული მხედველობის, ფოტოფობიის, ქლოროფსიის, ქრომოატოფსიის, ფერადი სიბრმავის, ციანოფსიის, თვალის დარღვევების, ჰალო მხედველობის, ღამის სიბრმავის, ოსცილოფსიის, ფოტოფსიის, სცინტილაციური სკოტომის, მხედველობის სიმკვეთრის შემცირების, მხედველობის სინათლით, მედველობის ველის დეფექტის, ბროლის შემღვრევის და ქსანტოფსიის ჩათვლით) იყო ძალიან ხშირი. მხედველობის დარღვევები იყო ტრანზიტორული და სრულად შექცევადი, უმრავლესობა სპონტანურად ქრებოდა 60 წუთის განმავლობაში, კლინიკურად მნიშვნელოვანი ხანგრძლივი ვიზუალური ეფექტების გარეშე. ვორიკონაზოლის განმეორებითი დოზების გამოყენებისას აღინიშნა დასუსტება. მხედველობის დარღვევები ზოგადად იყო მსუბუქი, იშვიათად ითხოვდა მოხსნას და დაკავშირებული არ იყო ხანგრძივ მოვლენებთან. მხედველობის დარღვეები შეიძლება დაკავშირებული იყოს პლაზმაში უფრო მაღალ კონცენტრაციასთან და/ან დოზასთან.

მოქმედების მექანიზმი უცნობია, თუმცა მოქმედების ადგილი უფრო ხშირად ბადურაა. ჯანმრთელი მოხალისეების კვლევაში, რომელიც იკვლევდა ვორიკონაზოლის გავლენას ბადურას ფუნქციაზე, ვორიკონაზოლმა გამოიწვია ელექტრორეტიგოგრამაზე (ERG) ტალღის მსგავსი ამპლიტუდის დაქვეითება. ERG ზომავს ბადურის ელექტრულ მრუდებს. ERG ცვლილებები არ პროგრესირებდა მკურნალიბის 29 დღის განმავლობაში და სრულად შექცევადი იყო ვორიკონაზოლის მოხსნისას.

პოსტ-მარკეტინგულად აღწერილია ვიზუალური გვერდითი მოვლენების გახანგრძლივება (იხ. ნაწილი 4.4).

დერმატოლოგიური რეაქციები

დერმატოლოგიური რეაქციები ძალიან ხშირი იყო პაციენტებში, რომლებსაც კლინიკურ კვლევებში ვორიკონაზოლით მკურნალობდნენ, მაგრამ ამ პირებს არ აღენიშნებოდათ სერიოზული თანმხლები დაავადება და იღებდნენ რამდენიმე სამედიცინო პროდუქტს. გამონაყარის უმრავლესობა იყო მსუბუქი ან საშუალო სიმწვავის. პაციენტებს განუვითარდათ კანის მწვავე გვერდითი რეაქციები (SCARs), სტივენს-ჯონსონის სინდრომის (SJS) (ნაკლებად ხშირი), ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი (TEN) (იშვიათი), პრეპარატზე რეაქცია ეოზინოფილიით და სისტემური სიმპტომები (DRESS) (იშვიათი) და მულტიფორმული ერითემა (იშვიათი) ვორიკონაზოლით მკურნალობისას (იხ. ნაწილი 4.4).

გამონაყარის შემთხვევაში საჭიროა პაციენტის ინტენსიური მონიტორინგი და ვორილიოფის მოხსნა დაზიანებების პროგრესირებისას. აღწერილია ფოტოსენსიტიურობის რეაქციები, როგორიცაა ეფელიდი, ლენტიგო და აქტინური კერატოზი, განსაკუთრებით ხანგრძლივი თერაპიისას (იხ. ნაწილი 4.4).

აღწერილია კანის ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომა, პაციენტებში, რომლებსაც ვორიკონაზოლით ხანგრძლივად მკურნალობდნენ; მექანიზმი დადგენილი არ არის.

ღვიძლის ფუნქციური ტესტები

ტრანსამინაზების >3 xULN მომატების საერთო სიხშირე (აუცილებელი არ არის იწვევდეს გვერდით მოვლენას) ვორიკონაზოლის კლინიკურ პროგრამაში იყო 18.0 % (319/1,768) მოზრდილებში და 25.8% (73/283) პედიატრულ სუბიექტებში, რომლებიც ვორიკონაზოლს იღებდნენ შეჯამებული თერაპიუული და პროფილაქტიკური გამოყენებისთვის. ღვიძლის ფუნქციური ტესტების ანომალიები შეიძლება დაკავშრებული იყოს პლაზმაში უფრო მაღალ კონცენტრაციასთან და/ან დოზებთან. ღვიძლის ფუნქციური ტესტების ანომალიების უმრავლესობა მკურნალობის განმავლობაში ქრებოდა დოზის ცვლილების გარეშე ან დოზის ცვლილების შემდეგ, თერაპიის მოხსნის ჩათვლით. ვორიკონაზოლი დაკავშირებულია ღვიძლის სერიოზულ ტოქსიკურობასთან სხვა სერიოზული თამხლები მდგომარეობების მქონე პაციენტებში. ეს მოიცავს სიყვითლის, ჰეპატიტის და ღვიძლის უკმარისობის შემთხვევებს, რომელბიც იწვევს სიკვდილს (იხ. ნაწილი 4.4).

ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები

ჯანმრთელ სუბიექტებში ვორიკონაზოლის ინტრავენური ინფუზიისას აღწერლია ანაფილაქსიის ტიპის რეაქციები, ალების, ცხელების, შეშუპების, ტაქიკარდიის, მკერდში შებოჭილობის, ქოშინის, გულის წასვლის, გულისრევის, ქავილის და გამონაყარის ჩათვლით. სიმპტომები განვითარდა ინფუზიის დაწყებისთანავე (იხ. ნაწილი 4.4).

პროფილაქტიკა

ღია, შედერაბად, მულტიცენტრულ კვლევაში, რომელიც ადარებდა ვორიკონაზოლს და იტრაკონაზოლს, პირველადი პროფილაქტიკის სახით მოზრდილებსა და მოზარდებში, ალოგენური HSCT რეციპიენტებში, წინა დამტკიცებული ან საეჭვო IF გარეშე, ვორიკონაზოლის პერმანენტული მოხსნა AEs-ს გამო აღწერილი იყო 39.3%-ში და 39.6%-ში ტრიაზოლამის ხაზში. მკურნალობის დროს განვითარებულმა ღვიძლისმიერმა AEs-მ გამოიწვია გამოსაკვლევი მედიკამენტის მუდმივი მოხსნა 50 სუბიექტში (21.4%) ვორიკონაზოლის ჯგუფში და 18 სუბიექტში (7.1%) იტრაკონაზოლის ჯგუფში.

პედიატრული პოპულაცია

ვორიკონაზოლის უსაფრთხოება გამოიკვლიეს 288 2-<12 წლის (169) და 12-<18 წლის (119) პედიატრული ასაკის სუბიექტში, რომლებიც იღებდნენ ვორიკონაზოლს, პროფილაქტიკისთვის (183) და თერაპიული გამოყენებისთვის (105) კლინიკურ კვლევებში. ვორიკონაზოლსი უსაფრთხოება აგრეთვე გამოიკვლიეს 158 დამატებით 2-<12 წლის პედიატრული ასაკის პაციენტში. საერთო ჯამში პედიატრულ პოპულაციაში ვორიკონაზოლის უსაფრთხოების პროფილი იყო მზორდილების მსგავსი. თუმცა მოზრდილებთან შედარებით აღინიშნა ღვიძლის ენზიმების მომატების უფრო მაღალი სიხშირე, გვერდითი მოვლენების სახით (14.2% ტრანსამინაზების მომატება პედიატრული ასაკის პაციენტებში, 5,3%. პოსტ-მარკეტინგული გამოცდილება მიუთითებს, რომ შეიძლება უფრო ხშირი იყოს კანის რეაქციები (განსაკუთრებით ერითემა) პედიატრულ პოპულაციაში მოზრდილებთან შედარებით. 2 წელზე მცირე ასაკის 22 პაციენტში, რომლებიც ვორიკონაზოლს იღებდნენ თანმხლები პროგრამის ფარგლებში, აღინიშნა შემდეგი გვერდითი რეაქციები (რომლებთან ვორიკონაზოლის კავშირიც გამორიცხული არ არის): ფოტოსენსიტიურობის რეაქცია (1), არითმია (1)< პანკრეატიტი (1), სისხლში ბილირუბინის მომატება (1), ღვიძლის ენზიმების მომატება (1), გამონაყარი (1) და პაპილოედემა (2),. პოსტ-მარკეტინგულად პედიატრული ასაკის პაციენტებში აღწერილია პანკრეატიტი.

საეჭვო გვერდითი რეაქციების შეტყობინება

სამედიცინო პროდუქტის ლიცენზირების შემდეგ მნიშვნელოვნაია საეჭვო გვერდითი რეაქციების შეტყობინება. ეს იძლევა სამედიცინო პროდუქტის სარგებლის/რისკის ბალანსის მონიტორინგის საშუალებას. ჯანდაცვის სფერს პროფესიონალებს ნებისმიერი საეჭვო გვერდითი რეაქციის შეტყობინებას თხოვენ ნაციონალური შეტყობინების სისტემით.

4.9 ჭარბი დოზირება

კლინიკურ კვლევებში აღინიშნა დოზის შემთხვევით გადაჭარბების 3 შემთხვევა. ყველა განვითარდა პედიატრული ასაკის პაციენტებში, რომლებმაც მიიღეს ვორიკონაზოლის რეკომენდებულზე ხუთჯერ მეტი ინტრავენური დოზა. აღწერილიიყო 10 წუთიანი ფოტოფობიის ერთჯერადი გვერდითი რეაქცია.

ვორიკონაზოლის ანტიდოტი უცნობია.

ვორიკონაზოლი ჰემოდიალიზდება, კლირენსი - 121მლ/წთ. ინტრავენური საშუალება, SBECD ჰემოდიალიზდება, კლირენსი-55მლ/წთ. დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში ჰემოდიალიზი შეიძლება სასარგებლო იყოს ვორიკონაზოლის და SBECD ორგანიზმიდან გამოყოფისთვის.

5. ფარმაკოლოგიური მახასიათებლები

5.1ფარმაკოდინამიკური მახასიათებლები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ანტიმიკოზური საშუალებები ტიკები სისტემური გამოყენებისათვის, ტრიაზოლის წარმოებულები, ათქ კოდი: J02AC03

მოქმედების მექანიზმი

ვორიკონაზოლი არის ტრიაზოლამის ჯგუფის სოკოს საწინააღმდეგო აგენტი. ვორიკონაზოლის მოქმედების პირველადი მექანიზმია სოკოს ციტოქრომ P450-ით მედიატირებული, 14 ალფა-ლანოსტეროლის დემეთილირების ინჰიბირება, რაც არის სოკოს ერგოსტეროლის ბიოსინთეზის ძირითადი ნაბიჯი. 14 ალფა-მეთილ სტეროლების კუმულაცია კორელირებს ერგოსტეროლის დანაკარგთან, სოკოს უჯრედის მემბრანაში და შეიძლება პასუხისმგებელი იყოს ვორიკონაზოლის სოკოს საწინააღმდეგო მოქმედებაზე. ვორიკონაზოლმა გამოავლინა უფრო მეტი სელექციურობა სოკოს ციტოქრომ P-450 ენზიმებისადმი, ვიდრე სხვადასხვა ძუძუმწოვრების ციტოქრომ P-450 ენზიმების სისტემებისადმი.

ფარმაკოკინეტიკური/ფარმაკპოდინამიკური კავშირი

10 თერაპიულ კვლევაში, პლაზმაში საშუალო და მაქსიმალური კონცენტრაცია ინდივიდუალურ სუბიექტებში, კვლევებს შორის იყო 2425ნგ/მლ (ინტერ-კვარტალური მერყეობა 1193- 4380 ნგ/მლ და 3742 ნგ/მლ) ინტერ-კვარტალური მერყეობა 2027 - 6302 ნგ/მლ). პოზიტიური კავშირი პლაზმაში ვორიკონაზოლის საშუალო, მაქსიმალურ ან მინიმალურ კონცენტრაციას და თერაპიულ კვლევებში, ეფექტურობას შორის არ აღინიშნა და ეს კავშირი გამოკვლეული არ არის პროფილაქტიკურ კვლევებში.

კლინიკური კვლევების ფარმაკოკინეტიკური-ფარმაკოდინამიკური ანალიზის მონაცემებმა გამოავლინა დადებითი კავშირი, პლაზმაში ვორიკონაზოლის კონცენტრაციას და ღვიძლის ფუნქციური ტესტების ანომალიებს და ვიზუალურ დარღვევებს შორის. დოზის ცვლილება პროფილაქტიკურ კვლევებში არ აღინიშნა.

კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება

In vitro, ვორიკონაზოლი ამჟღავნებს ფართო სპექტრის სოკოს საწინააღმდეგო აქტივობას, გააჩნია სოკოს საწინააღმდეგო პოტენციალი Candida სახეობების (ფლუკონაზოლ-რეზისტენტული C. krusei და C. glabrata და C. albicans რეზისტენტული შტამების ჩათვლით) და ფუნგიციდური აქტივობა ყველა შემოწმებული Aspergillus სახეობის წინააღმდეგო. დამატებით, ვორიკონაზოლი ამჟღავნებს in vitro ფუნგიციდურ აქტივობას განვითარებადი სოკოვანი პათოგენების წინააღმდეგ, როგორიც არის Scedosporium ან Fusarium, რომლებსაც გააჩნია შეზღუდული მგრძნობელობა არსებული სოკოს საწინააღმდეგო აგენტებისადმი.

კლინიკური ეფექტურობა განსაზღვრული როგორც ნაწილობრივი ან სრული პასუხი, ნაჩვენებია Aspergillus spp., მიმაართ, A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp., including C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis და C. tropicalis; და C. dubliniensis, C. inconspicua დაC. guilliermondii, Scedosporium spp., შეზღუდული რაოდენობის მიმართ S. apiospermum, S. prolificans და and Fusarium spp. ჩათვლით.

სხვა ნამკურნალები სოკოვანი ინფექციები (ხშირად როგორც ნაწილობრივი ან სრული პასუხი) მოიცავდა Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. იზოლირებულ შემთხვევებს P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis ჩათვლით და Trichosporon spp., beigelii ინფექციების ჩათვლით.

In vitro მოქმედება კლინიკური იზოლატების წინააღმდეგ აღინიშნა Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., და Histoplasma capsulatum, წინააღმდეგ, შტამების უმრავლესობის ინჰიბირება ხდებოდა ვორიკონაზოლის i0.05 -2 μგ/მლ კონცენტრაციით.

In vitro აქტივობა ნაჩვენებია შემდეგი პათოგენების წინააღმდეგ, მაგრამ უცნობია კლინიკური მნიშვნელობა: Curvularia spp. დაSporothrix spp.

საკვანძო წერტილები

სოკოს კულტურის ნიმუშები და სხვა მნიშვნელოვანი ლაბორატორიული კვლევები (სეროლოგია, ჰისტოპათოლოგია) უნდა მიიღონ თერაპიამდე გამომწვევი ორგანიზმის იზოლირბეის და იდენტიფიკაციისთვის. თერაპია შეიძლება დაიწყოს კულტურის და სხვა ლაბორატორიული ტესტების შედეგების გაგებამდე; თუმცა შედეგების გაცნობის შემდეგ შესაბამისად უნდა მოხდეს ანტი-იფნექციური თერაპიის კორექცია.

ადამიანის ინფექციის გამომწვევი ყველაზე ხშირი სახეობები მოიცავს: C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata და C. krusei, ყველა მათგანი ჩვეულებრივ ავლენს მინიალურ მაინჰიბირებელ კონცენტრაციას - (MICs) <1მგ/მლ ვორკონაზოლისთვის.

თუმცა in vitro ვორიკონაზოლის აქტივობა Candida სახეობების წინააღმდეგ უნიფორმული არ არის. განსაკუთრებით C.glabrata-თვის ვორიკონაზოლის MICs ფლუკონაზოლისადმი რეზისტენტული იზოლატებისთვის, ასევე პროპორციულად უფრო მაღალია ვიდრე ფლუკონაზოლისადმი სენსიტიური იზოლატებისთვის. აქედან გამომდინარე ყლეფერი უნდა გაკედეს Candida სახეობის დონის იდენტიფიკაციისთვის. თუ შესაძლებელია სოკოს საწინააღმდეგო მგრძნობელობის ტესტირება, MIC შედეგების ინტერპრეტაცია შესაძლებელია საკვანძო წერტილების კრიტერიუმების გამოყენებით რაც დადგენილია ანტიმიკრობული მგრძნობელობის ტესტის ევროპული კომიტეტის მიერ (EUCAST).

EUCAST საკვანძო წერტილები

Candida სახეობები	MIC საკვანძო წერტილი (მგ/ლ)
	≤S (მგრნობიარე)	>R (რეზისტენტული)
Candida albicans1	0.125	0.125
Candida tropicalis1	0.125	0.125
Candida parapsilosis1	0.125	0.125
Candida glabrata 2	არასაკმარისი მტკიცებულება
Candida krusei 3	არასაკმარისი მტკიცებულება
Other Candida spp. 4	არასაკმარისი მტკიცებულება
1 შტამები MIC მნიშვნელობით მგრძნობიარე (S) საკვანძო წერტილებზე მაღლა იშვიათია, მაგრამ ამ დროისთვის აღწერილი არ არის. ნებისმიერ ასეთ იზოლატზე ანტიმიკრობული მგრნობელობის და იდენტიფიკაციის ტესტი უნდა გამეორდეს და თუ შედეგი დადასტურებულია, იზოლატი უნდა გადაეგზავნოს შესაბამის ლაბორატორიას. 2 კლინიკურ კვლევებში ვორიკონაზოლზე პასუხი, პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ C. glabrata ინფექციები იყო 21%-ით დაბალი C. albicans, C. parapsilosis დაC. tropicalis. ინფექციებთან შედარებით. In vitro მონაცემებმა აჩვენა ვორიკონაზოლისადმი C. glabrata რეზისტენტობის მცირე ზრდა. 3 კლინიკურ კვლევებში ვორიკონაზოლზე პასუხი C. krusei ინფექციების დროს C. albicans, C. parapsilosis და C. tropicalis ინფექციების მსგავსი იყო. თუმცა რადგან EUCAST ანალიზისთვის ხელმისაწვდომი იყო მხოლოდ 9 შემთხვევა, არ არსებობს საკმარისი მტკიცებულებები C. krusei. საკვანძო წერტილების დადგენისთვის. 4 EUCAST არ განისაზღვრავს არა-სახეობრივ დაკავშირებულ საკვანძო წერტილებ ვორიკონაზოლისთვის.

კლინიკური გამოცდილება

ამ პარაგრაფში წარმატებული გამოსავალი განსაზღვრულია როგორც სრული ან ნაწილობრივი პასუხი.

Aspergillus ინფექციები–ეფექტურობა ასპერგილოზით დაავადებულ პაციენტებში ცუდი პროგნოზით

ვორიკონაზოლს გააჩნია in vitro ფუნგიციდური აქტივობა Aspergillus spp. წინააღმდეგ. ვორიკონაზოლის ეფექტურობა და გადარჩენის სარგებელი ხშირად გამოყენებულ ამფოტერიცინ B-სთან შედარებით მწვავე ინვაზიური ასპერგილოზის პირველადი მკურნალობისას, გამოვლინდა ღია, რანდომიზებულ, მულტიცენტრულ, 277 იმუნოკომპრომეტირბეული პაციენტის კვლევაში, რომელიც მიმდინარეობდა 12 კვირის განმავლობაში. ვორიკონაზოლი გამოიყენებოდა ინტრავეუნრად, დატვირთვის დოზა 6მგ/კგ 12 საათში ერთხელ, პირველი 24 საათის განმავლობაში, შემდეგ შემანარჩუნებელი დოზა-4მგ/კგ 12 საათში ერთხელ, მინიმუმ 7 დღის განმავლობაში. თერაპია შემდეგ შეიძლება შეიცვალოს ორალური ფორმით, 200მგ 12 საათში ერთხელ. ვორიკონაზოლით ი/ვ თერაპიის საშუალო დრო იყო 10 დღე (მერყეობა 2-85 დღე) ვორიკონაზოლით ი/ვ თერაპიის შემდეგ ორალური ვორიკონაზოლით თერაპიის საშუალო ხანგრძლივობა იყო 76 დღე (მერყეობა 2-232 დღე).

დამაკმაყოფილებელი გლობალური პასუხი (ყველა სიმპტომის, ნიშნის, დასაწყისში არსებული ანომალური რადიოგრაფიული/ბრონქოსკოპული ანომალიების სრული ან ნაწილობრივი გაქრობა) აღინიშნა ვორიკონაზოლით ნამკურნალები პაციენტების 53%-ში, შესადარებელი პრეპარატის ჯგუფში კი 31%-ში. ვორიკონაზოლისთვის 84-დღიანი გადარჩენის სიხშირე, სტატისტიკურად მნიშვნელოვნად უფრო მაღალი იყო ვიდრე შესადარებლისთვის და კლინიკური და სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი სარგებელი ვორიკონაზოლის სასარგებლოდ მეტყველებდა სიკვდილის დროის და ტოქსიკურობის გამო მოხსნის დროის მხრივაც. კვლევამ დაადასტურა ადრე ჩატარებული პროსპექტულად შემუშავებული კვლევის შედეგები, სადაც აღინიშნა პოზიტიური გამოსავალი სუბიექტებში, რომლებსაც ჰქონდათ ცუდი პროგნოზის რისკ ფაქტორები, ტრანსპლანტატის და მასპინძლის დაავადების ჩათვლით, კერძოდ ცერებრული ინფექციები (ჩვეულებრივ დაკავშირებულია თითქმის 100%-იან სიკვდილიანობასთან). კვლევები მოიცავდა ცერებრულ, სინუსების, ფილტვის და დისემინირებულ ასპერგილოზს პაციენტებში, რომლებსაც ჩატარებული ჰქონდათ ძვლის ტვინის და სოლიდური ორგანოების ტრანსპლანტაცია, აღენიშნებათ ჰემატოლოგიური მალიგნაციები, კიბო და შიდსი.

კანდიდემია არა-ნეიტროპენიულ პაციენტებში

ვორიკონაზოლის ეფექტურობა ამფოტერიცინ B რეჟიმთან შედარებით, რომელსაც მოყვება ფლუკონაზოლი, კანდიდემიის პირველადი მკურნალობისას ნაჩვენები იყო ღია, შედარებით კვლევაში. კვლევაში ჩართული იყო სამასი და სამოცდაათი არა-ნეიტროპენიული პაციენტი (12 წელზე უფროსი ასაკის) რომლებსაც დადასტურებული ჰქონდათ კანდიდემია, მათგან 248 იღებდა ვორიკონაზოლს. ვორიკონაზოლის ჯგუფში 9 პაციენტს და ამფოტერიცინი B და ფლუკონაზოლის ჯგუფში 5 პაციენტს აღენიშნებოდათ ღრმა ქსოვილის მიკოლოგიურად დადასტურებული სოკოვანი ინფექცია. თირკლის უკმარისობით დაავადებული პაციენტები კვლევას გამოეთიშნენ. მკურნალობის საშუალო ხანგრძლივობა შეადგენდა 15 დღეს, მკურნალობის ორივე ხაზში. ძირითადი ანალიზისას წარმატებული პასუხი შეფასებული მონაცემთა განხილვის კომიტეტის მიერ (DRC) ბრმად დაკავშირებული სამედიცინო პროდუქტებთან განისაზღვრა როგორცინფექციის ყველა კლინიკური ნიშნის და სიმპტომის გაქრობა სისხლიდან და ინფიცირებული ქსოვილიდან Candida ერადიკაციით თერაპიის დასრულებიდან (EOT) კვირის შემდეგ. პაციენტები, რომელთა შეფასებაც არ მომხდარა EOT-დან 12 კვირის შემდეგ, ჩაითვალა წარუმატებლად. ამ ანალიზში წარმატებული პასუხი აღინიშნა პაციენტების 41%-ში მკურნალობის ორივე ხაზში.

მეორად ანალიზში რომელიც იყენებდა DRC შეფასებებს ბოლო შეფასებულ დროს (EOT, ან 2, 6, ან 12 კვირა EOT შემდეგ ) ვორიკონაზოლის და ამფოტერიცინ voriconazole B და ფლუკონაზოლის წარმატებული პასუხის სიხშირე იყო 65% და 71%. ამ ყოველი დროის წერტილისთვის მკვლევარის მიერ წარმატებული გამოსავლის შეფასება ნაჩვენებია შემდეგ ცხრილში

დროის წერტილი	ვორიკონაზოლი (N=248)	ამფოტერიცინ B → ფლუკონაზოლი (N=122)
EOT	178 (72%)	88 (72%)
2 კვირა EOT შემდეგ	125 (50%)	62 (51%)
6 კვირა EOT შემდეგ	104 (42%)	55 (45%)
12 კვირა EOT შემდეგ	104 (42%)	51 (42%)

სერიოზული რეფრაქტერულიCandidaინფექციები

კვლევა მოიცავდა 55 პაციენტს, რომელსაც აღენიშნებოდა სერიოზული რეფრაქტერული სისტემური Candida ინფექციები (კანდიდემიის, დისემინირებული და სხვა ინვაზიური კანდიდოზის ჩათვლით), სადაც წინა სოკოს საწინააღმდეგო მკურნალობა, კერძოდ ფლუკონაზოლით, არაეფექტური იყო. წარმატებული პასუხი აღინიშნა 24 პაციენტში (15 სრული, 9 ნაწილობრივი პასუხი). ფლუკონაზოლ-რეზისტენტულ არა-albicans სახეობებში წარმატებული გამოსავალი აღინიშნა 3/3 C. krusei (სრული პასუხი) და 6/8 C. glabrata (5 სრული, 1 ნაწილობრიცი პასუხი) ინფექციების დროს. კლინიკური ეფექტურობის მონაცემებს ამყარებდა მგრძნობელობის შეზღუდული მონაცემები. )

ScedosporiumდაFusarium ინფექციები

ვორიკონაზოლმა გამოავლინა ეფექტურობა შემდეგი იშვიათი სოკოვანი პათოგენების წინააღმდეგ:

Scedosporium spp.: ვორიკონაზოლით თერაპიაზე წარმატებული პასუხი აღინიშნა 28-დან 16 პაციენტში (6 სრული, 10 ნაწილობრივი პასუხი) S. apiospermum და 7-დან 2 პაციენტში (ორივე ნაწილობრივი პასუხი) S. prolificans ინფექციის დროს. დამატებით, წარმატებული პასუხი აღინიშნა 3-დან 1 პაციენტში, რომლებსაც აღენიშნებოდათ ერთზე მეტი ორგანიზმით გამოწვეული ინფექცია Scedosporium spp. ჩათვლით.

Fusarium spp.: 17-დან შვიდ (3 სრული, 4 ნაწილობრივი პასუხი) პაციენტს წარმატებით მკურნალობდნენ ვორიკონაზოლით. ამ 7 პაციენტიდან 3-ს აღენიშნებოდა თვალის, 1 სინუსის, 1-ს დისემინირებული ინფექცია. ოთხ დამატებით პაციენტს ფუზორიაზით ჰქონდა რამდენიმე ორგანიზმით გამოწვეული ინფექცია; მათგან 2-ს ჰქონდა წარმატებული გამოსავალი.

პაციენტების უმრავლესობა რომლებიც იღებდნენ ვორიკონაზოლს, ზემოაღნიშნული ინფექციების სამკურნალოდ, იყვნენ არატოლერანტული ან რეფრაქტერული ადრე ჩატარებული სოკოს საწინააღმდეგო თერაპიისადმი.

ინვაზიური სოოკოვანი ინფექციების პირველადი პროფილაქტიკა-ეფექტურობა HSCT პაციენტებში, წინა დამტკიცებული არ სავარაუდო IFI გარეშე

ვორიკონაზოლი შეადარეს იტრაკონაზოლს პირველადი პროფილაქტიკის სახით, ღია, შედარებად, მულტიცენტრულ კვლევაში, მოზრდილებში და მოზარდებში, ალოგენურ HSCT რეციპიენტებში, ადრე დამტკიცებული ან საეჭვო IFI გარეშე. წარმატება განისაზღვრა როგორც გამოსაკვლევი პრეპარატის მიღების გაგრძელება HSCT-დან 100 დღის შემდეგ (>14 დღე შეჩერების გარეშე) და გადარჩენით დამტკიცებული ან საეჭვო IFI გარეშე HSCT-დან 180 დღის შემდეგ. მოდიციფირებული მკურნალობისთვის განკუთვნილი ჯგუფი (MITT) მოიცავდა 465 ალოგენურ HSCT რეციპიენტს, პაციენტების 45%-ს აღენიშნებოდა AML. ყველა პაციენტიდან 58% იყო მიელოაბლაციური პირობების რეჟიმის სუბიექტი. გამოსაკვლევი პრეპარატით პროფილაქტიკური მკურნალობა დაიწყო დაუყოვნებლივ HSCT შემდეგ: 224 იღებდა ვორიკონაზოლს და 241 იტრაკონაზოლს. გამოსაკვლევი პრეპარატით პროფილაქტიკის საშუალო ხანგრძლივობა იყო 96 დღე ვორიკონაზოლისთვის და 68 დღე იტრაკონაზოლისთვის MITT ჯგუფში.

წარმატების სიხშირე და სხვა მეორადი ენდპო9ინტები წარმოდგენილია ქვემო ცხრილში:

კვლევის ენდპოინტები	ვორიკონაზოლი N=224	იტრაკონაზოლი N=241	განსხვავება პროპორციებში და 95% სანდოობის ინტერვალი (CI)	P- მნიშვნელობა
წარმატება 180 დღისთვის*	109 (48.7%)	80 (33.2%)	16.4% (7.7%, 25.1%)**	0.0002**
წარმატება 100 დღისთვის	121 (54.0%)	96 (39.8%)	15.4% (6.6%, 24.2%)**	0.0006**
დასრულდა გამოსაკვლევი პრეპარატით მინიმუმ 100 დღიანი პროფილაქტიკა	120 (53.6%)	94 (39.0%)	14.6% (5.6%, 23.5%)	0.0015
გადარჩენა180 დღისთვის	184 (82.1%)	197 (81.7%)	0.4% (-6.6%, 7.4%)	0.9107
განვითარდა დადასტურებული ან საეჭვო IFI 180 დღისთვის	3 (1.3%)	5 (2.1%)	-0.7% (-3.1%, 1.6%)	0.5390
განვითარდა დადასტურებული ან საეჭვო IFI 100-ე დღისთვის	2 (0.9%)	4 (1.7%)	-0.8% (-2.8%, 1.3%)	0.4589
განვითარდა დადასტურებული ან საეჭვო IFI გამოსაკვლევი პრეპარატით მკურნალობისას w	0	3 (1.2%)	-1.2% (-2.6%, 0.2%)	0.0813

* კვლევის ძირითადი ენდპოინტი კვლევის ბოლოს

** პროპორციებში განსხვავება 95% CI და p-მნიშვნელობები რომლებიც მიღებულია რანდომიზაციისთვის კორექციის შემდეგ. საკვანძო IFI სიხშირე 180 დღისთვის და კვლევის პირველადი ენდპოინტი, რომელიც წარმატებაა 180 დღისთვის, AML პაციენტებისთვის და მიელოაბლაციური მდგომარეობების მქონე პირებისთვის, წარმოდგენილია ქვემო ცხრილში:

AML

კვლევის ენდპოინტები	ვორიკონაზოლი (N=98)	იტრაკონაზოლი (N=109)	განსხვავებები პროპორციებში და 95% სანდოობის ინტერვალი (CI)
საკვანძო IFI – დღე180	1 (1.0%)	2 (1.8%)	-0.8% (-4.0%, 2.4%) **
წარმატება 180* დღისთვის	55 (56.1%)	45 (41.3%)	14.7% (1.7%, 27.7%)***

* კვლევის პირველადი ენდპოინტი

** 5% კუთხის გამოყენებით ნაჩვენებია არანაკლები უპირატესობა.

***განსხვავებები პროპორციებში, 95% CI სანდოობის ინტერვალი მიღებული რანდომიზაციისთვის კორექციის შემდეგ.

მიელოაბლაციური რეჟიმები

კვლევის ენდპოინტები	ვორიკონაზოლი (N=125)	იტრაკონაზოლი (N=143)	განსხვავებები პროპორციებში და 95% სანდოობის ინტერვალი (CI)
საკვანძო IFI – დღე 180	2 (1.6%)	3 (2.1%)	-0.5% (-3.7%, 2.7%) **
წარმატება 180* დღისთვის	70 (56.0%)	53 (37.1%)	20.1% (8.5%, 31.7%)***

* კვლევის პირველადი ენდპოინტი

** 5% კუთხის გამოყენებით ნაჩვენებია არანაკლები უპირატესობა.

*** განსხვავებები პროპორციებში, 95% CI სანდოობის ინტერვალი მიღებული რანდომიზაციისთვის კორექციის შემდეგ.

IFI მეორადი პროფილაქტიკა – ეფექტურობა HSCT რეციპიენტები წინა დამტკიცებული ან სავარაუდო IFI გარეშე

ვორიკონაზოლი გამოიკვლიეს როგორც მეორადი პროფილაქტიკა ღია, არა-კონკურენტულ მუტლციენტრულ კვლევაში, ყველა მოზრდილში ალოგენურ HSCT რეციპიენტებში ადრე დამტკიცებული ან სავარაუდო IFI გარეშე. პირველადი ენდპოინტი იყო დამტკიცებული და სავარაუდო The primary endpoint IFI განვითარების სიხშირე HSCT შემდეგ პირველი წლის განმავლობაში. MITT ჯგუფი მოიცავდა 40 პაციენტს ადრე აღნიშნული IFI-თი,31—ს აღენიშნებოდა ასპერგილოზა, 5-ს კანდიდოზი, 4-ს სხვა IFI. გამოსაკვლევი პრეპარატით პროფილაქტიკის საშუალო ხანგრძლივობა იყო 95.5 დღე MITT ჯგუფში.

დამტკიცებული ან სავარაუდო IFIs განვითარდა პაციენტების 7.5% (3/40)-ში პირველი წლის განმავლობაში HSCT შემდეგ ერთი კანდიდემიის, ერთი სცედოსპორიოზის (ორივე წინა IFI რეციდივი) და ერთს ზიგომიკოზი. გადარჩენის სიხშირე 180 დღისთვის იყო a 80.0% (32/40) და 1 წლისთვის იყო 70.0% (28/40).

მკურნალობის ხანგრძლივობა

კლინიკურ კვლევებში, 705 პაციენტი იღებდა ვორიკონაზოლს 12 კვირაზე დიდი ხნის განმავლობაში, 164 პაციენტი ვორიკონაზოლს იღებდან6 თვის განმავლობაში.

პედიატრული პოპულაცია

2-<18 წლის ასაკის ორმოცდათორმეტ პაციენტს ვორიკონაზოლით მკურნალობდნენ ორ პროსპექტულ, ღია, არა-შედარებად, მულტიცენტრულ კლინიკურ კვლევაში. ერთი კვლევა მოიცავდა 31 პაციენტს რომლებსაც აღენიშნებოდათ სავარაუდო, დადასტურებული ან საეჭვო ინვაზიური ასპერგილოზი (IA), მათგან 14 პაციენტს ქონდა დადასტურებული ან სავარაუდო IA და ჩართული იყვნენ MITT ეფექტურობის ანალიზებში. მეორე კვლევაში ჩართული იყო ინვაზიური კანდიდოზით დაავადებული 22 პაციენტი კანდიდემიის ჩათვლით (ICC), და ეზოფაგეალური კანდიდოზის ჩათვლით (EC) რაც საჭიროებდა ძირითად ან გადარჩენის თერაპიას, მათგან 17 ჩართული იყო MITT ეფექტურობის ანალიზებში. IA პაციენტებში გლობალური პასუხის საშუალო სიხშირე მე-6 კვირისთვის იყო 64.3% (9/14), გლობალური პასუხის სიხშირე იყო 40% (2/5) 2 - <12 წლის პაციენტებისთვის და 77.8% (7/9) 12-<18 წელის პაციენტებისთვის. ICC პაციენტებისთვის გლობალური პასუხის სიხშირე EOT-ზე იყო 85.7% (6/7) და EC პაციენტებისთვის გლობალური პასუხის სიხშირე EOT-ზე იყო 70% (7/10). პასუხის საერთო სიხშირე (ICC და EC კომბინაცია) იყო 88.9% (8/9) 2 - <12 წლის სუბიექტებში და 62.5% (5/8) 12-<18 წლის პაციენტებისთვის.

კლინიკური კვლევები რომლებიც იკვლევს Qtc ინტერვალს

ჩატარდა პლაცებო-კონტროლირებული, რანდომიზებული, ჯვარედინი კვლევა, რომელიც აფასებდა QTc ინტერვალზე ეფექტს, ჯანმრთელ მოხალისეებზე ვორიკონაზოლის და კეტოკონაზოლის სამი ორალური დოზის მიღებისას. საბაზისო მაჩვენებელთან შედარებით მაქსიმალური QTc საშუალო ზრდა 800, 1200 და 1600მგ ვორიკონაზოლის შემდეგ იყო 5.1, 4.8, და 8.2 მწმ, და 7.0 მწმ, 800მგ კეტოკონაზოლისთვის. არც ერთ ჯგუფში არც ერთ სუბიექტს არ აღენიშნებოდა QTc of ≥ 60 მწმ ზრდა. არც ერთ სუბიექტს არ აღენიშნებოდა ინეტრვალი, რომელიც პოტენციურად აჭარბებდა კლინიკურად მნიშვნელოვან ზღვარს - 500 მწმ.

5.2 ფარმაკოკინეტიკური მახასიათებლები

ზოგადი ფარმაკოკინეტიკური მახასიათებლები

ვორიკონაზოლის ფარმაკოკინეტიკა დახასიათებული იყო ჯანმრთელ სუბიექტებში, განსაკუთრებულ პოპულაციებში და პაციენტებში. 200მგ ან 300მგ-ს ორალურად დღეში ორჯერ გამოყენებისას ასპერგილოზის რისკის მქონე პაციენტებში (ძირითადად ლიმფური ან ჰემატოპოეზური ავთივისებიანი ნეოპლაზმით დაავადებულები) ფარმაკოკინეტიკური მახასიათებლები - სწრაფი და მუდმივი შეწოვა, კუმულაცია და არა-ხაზოვანი ფარმაკოკინეტიკა შეესაბამებოდა ჯანრმთელი სუბიექტების მაჩვენებლებს.

ვორიკონაზოლის ფარმაკოკინეტიკა არა-ხაზოვანია, მისი მეტაბოლიზმის სატურაციის გამო. ექსპოზიციის პროპორციულზე მაღალი ზრდა აღინიშნა დოზის მატებასთან ერთად. დადგენილია, რომ საშუალოდ, ორალური დოზის დღე-ღამეში ორჯერ 200მგ-დამ დღე-ღმეში ორჯერ 300მგ-მდე ზრდა იწვევს ექსპოზიციის 2.5 პუნქტით ზრდას (AUC_τ). ორალური შემანარჩუნებელი დოზა 200მგ (ან 100მგ 40კგ-ზე მცირე წონის პაციენტებისთვის) ჰგავს ვორიკონაზოლის 3მგ/კგ ი/ვ დროს აღნიშნულ ექსპოზიციას. 300მგ (150მგ 40კგ-ზე მცირე წონის პაციენტებისთვის) ორალური შემანარჩუნებელი დოზა აღწევს 4მგ/კგ ი/ვ-ს მსგავს ექსპოზიცას. როდესაც ხდება რეკომენდებული ინტრავენური ან ორალური დატვირთვის დოზების გამოყენება, მყარი მდგომარეობის მსგავსი კონცენტრაცია პლაზმაშიი მიიღწევა დოზირების პირველი 24 საათის განმავლობაში. დატვირთვის დოზისგ არეშე, აკუმულაცია ვითარდება მრავლობითი დოზირების დღეში ორჯერ გამოყენებისას, მყარ მდგომარეობაში პლაზმაში ვორიკონაზოლის კონცენტრაცია უმრავლეს სუბიექტებში მიიღწევა მე-6 დღისთვის.

აბსორბცია

ვორიკონაზოლი სწრაფად და სრულად შეიწოვება ორალური გამოყენების შემდეგ. პლაზმაში მაქსიმალური კონცენტრაცია (Cmax) მიიღწევა დოზირებიდან 1-2 საათში. ვორიკონაზოლის აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა ორალური გამოყენების შემდეგ უნდა იყოს 96%. ვორიკონაზოლის მრავლობითი დოზების გამოყენებისას, ცხიმიან საკვებთან ერთად, C_max და AUC_τ მცირდება 34 და 24%-ით. ვორიკონაზოლის აბსორბცია არ იცვლება კუჭის pH-ის ცვლილების მიხედვით.

განაწილება

ვორიკონაზოლის განაწილების მოცულობა მყარ მდგომარეობაში 4.6ლ/კგ-სდ შეადგენს, რაც ქსოვილებში ექსტენსიურ განაწილებაზე მიუთითებს. პლაზმის ცილებთან კავშირი შეადგენს 58%-ს. რვა პაციენტის ცერებროსპინალური სითხის ნიმუშებმა პროგრამაში აჩვენა ვორიკონაზოლის კონცენტრაცია ყველა პაციენტში.

ბიოტრანსფორმაცია

In vitro კვლევებმა აჩვენა რომ ვორიკონაზოლი მეტაბოლიზტდება ღვიძლის ციტოქრომ P450 იზოენზიმებით CYP2C19, CYP2C9 დაCYP3A4.

ვორიკონაზოლის ფარმაკოკინეტიკის ინტერ-ინდივიდუალური ვარიაბელობა მაღალია.

In vivo კვლევები აჩვენებს რომ CYP2C19 მნიშვნელოვნად ჩართულია ვორიკონაზოლის მეტაბოლიზმში. ენზიმი ავლენს გენეტიკურ პოლიმორფიზმს. მაგალითად აზიური პოპულაციის 15-20% ში მოსალოდნელია სუსტი ემტაბოლიზმი. კავკასიური და შავი რასის წარმომადგენლებში სუსტი მეტაბოლიზმის სიხშირეა 3-5%. კავკასიური და იაპონური რასის ჯანმრთელ სუბიექტებში ჩატარებულმა კველვებმა აჩვენა საშუალოდ, ვორიკონაზოლის ექსპოზიციის 4 პუნქტით უფრო მაღალი ექსპოზიცია (AUC_τ) ვიდრე ჰომოზიგოტურ ექსტენსიურ მეტაბოლიზმის პირებში. ჰომოზიგოტური ექსტენსიური მეტაბოლიზმის მქონე სუბიექტებში საშუალოდ 2 პუნქტით უფრო მაღალია ვორიკონაზოლის ექსპოზიცია სხვა ჰომოზიგოტური მეტაბოლიზმის მქონე პირებთან შედარებით.

ვორიკონაზოლის მთავარი მეტაბოლიტია N-ოქსიდი, რაც შეადგენს პლაზმაში მოცირკულირე რადიოდანიშნული მეტაბოლიტების 72%-ს. მეტაბოლიტს გააჩნია მინიმალური სოკოს საწინააღმდეგო მოქმედება და არ მოქმედებს ვორიკონაზოლის საერთო ეფექტურობაზე.

ელიმინაცია

ვორიკონაზოლი გამოიყოფა ღვიძლისმიერი მეტაბოლიზმით, დოზის 2%-ზე ნაკლები გამოიყოფა უცვლელად შარდით.

ვორიკონაზოლის რადიონიშნული დოზის გამოყენების შემდეგ, რადიოაქტივობის დაახლოებით 80-% გამოიყოფა შარდში, მრავლობითი ინტრავენური დოზირების შემდეგ. საერთო რადიოაქტიურობის უმეტესობა (<94%) გამოიყოფა პირველი 96 საათის განმავლობაში, ორალური და ინტრავენური დოზირების შემდეგ.

ვორიკონაზოლის ნახევარგამოყოფის პერიოდი დამოკიდებულია დოზაზე და შეადგენს დაახლოებით 6 საათს 200მგ-ს მიღების შემდეგ (ორალურად). არა-ხაზოვანი ფარმაკოკინეტიკის გამო, ვორიკონაზოლის ტერმინალური ნახევარგამოყოფის პერიოდი დამოკიდებულია დოზაზე და დაახლოებით შეადგენს 6 საათს, 200მგ-ს (ორალურად) მიღების შემდეგ. არა-ხაზოვანი ფარმაკოკინეტიკის გამო, ტერმინალური ნახევარგამოყოფის პერიოდი სასარგებლო არ არის ვორიკონაზოლის აკუმულაციის ან ელიმინაციის წინასწარმეტყველებისთვის.

ფარმაკოკინეტიკა პაციენტების განსაკუთრებულ ჯგუფებში

სქესი

ორალურ მრავლობითი-დოზიან კვლევაში, ჯანმრთელი ახალგაზრდა ქალებისთვის C_max და AUCიყო 83 და 113%, უფრო მაღალი ვიდრე ახალგაზრდა ჯანმრთელ მამაკაცებში (18-45 წელი). იგივე კვლევაში ჯანმრთელ ხანდამულ მამაკაცებში და ჯანმრთელ ხანდაზმულ ქალებში (≥ 65 წლის) არ აღინიშნა C_max და AUC მნიშვნელოვანი განსხვავება.

კლინიკურ პროგრამაში, დოზის ცვლილება არ მომხდარა სქესის საფუძველზე. მამაკაცებში და ქალებში უსაფრთხოების პროფილი და პლაზმაში კონცენტრაცია მსგავსი იყო. აქედან გამომდინარე სქესის მიხედვით დოზის ცვლილება აუცილებელი არ არის.

ხანდაზმულები

ორალური მრავლობითი დოზირების კვლევაში C_max დაAUC_τ ჯანმრთელ ხანდაზმულ მამაკაცებში (≥ 65 yწლის) იყო 61% და 86%-ით უფრო მაღალი ვიდრე ჯანმრთელ ახალგაზრდა მამაკაცებში (18-45 წელი). ) C_max და AUC მნიშვნელოვანი განსხვავება არ აღინიშნა ჯანმრთელ ხანდაზმულ ქალებს (≥ 65 წლის) და ჯანმრთელ ახალგაზრდა ქალებს შრის (18-45 წელი).

აღინიშნა კავშირი პლაზმაში კონცენტრაციას და ასაკს შორის. ვორიკონაზოლის უსაფრთხოების პროფილი ახალგაზრდა და ხანდაზმულ პაციენტებში მსგავსი იყო და აქედან გამომდინარე დოზის ცვლილება ხანდაზმულებში აუცილებელი არ არის (იხ. ნაწილი 4.2).

პედიატრული პოპულაცია

რეკომენდებული დოზები ბავშვებსა და მოზარდებში დაფუძნებულია იმ მონაცემების პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკურ ანალიზზე, რომელიც მიღებულია 112 იმუნოკომპრიომეტირებული 2-<12 წლის პედიატრული ასაკის პაციენტიდან და 26 იმუნოკომპრომეტირებული 12-<17 წლის სუბიექტიდან. მრავლობითი ინტრავენური დოზები- 3, 4, 6, 7 და 8 მგ/კგ დღე-ღამეში როჯერ დ ამრალვობით ორალური დოზები (ორალური სუსპენზიის მოსამზადებელი ფხვნილის გამოყენებისთვის) 4მგ/კგ, 6მგ/კგ და 200მგ დღე-ღამეში ორჯერ შეფასდა 3 პედიატრულ ფარმაკოკინეტიკურ კვლევაში. ინტრავენური დატვირთვის დოზები 6მგ/კგ ი/ვ დღე-ღამეში ორჯერ 1 ღეს, შემდეგ 4მგ/კგ ინტრავენური დოზა დღე-ღმეში ორჯერ და 300მგ ორალური ტაბლეტები დღე-ღამეში ორჯერ შეფასდა მოზრდილების ერთ ფარმაკოკინეტიკურ კვლევაში. სუბიექტებს შრის უფრო ფართო ვარიაბელობა აღინიშნა პედიატრული ასაკის პაციენტებში მოზრდილებთან შედარებით.

პედიატრული და მოზრდილი პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური მონაცემების შედარებამ აჩვენა რომ ნავარაუდევი ტოტალური ექსპოზიცია (AUC) ბავშვებში 9მგ/კგ ი/ვ დატვირთვის დოზის გამოყენების შემდეგ შედარებადი იყო მოზრდილებში 6მგ/კგ ი/ვ დატვირთვის დოზის გამოყენების დროს აღნიშნულ მაჩვენებელთან. სავარაუდო ტოტალური ექსპოზიცია ბავშვებში ი/ვ შემანარჩუენებლი დოზების-4 და 8მგ/კგ დღე-ღამეში ორჯერ გამოყენების შემდეგ შედარბადი იყო მოზრდილებში 3 და 4მგ/კგ ი/ვ-ს დღე-ღამეში ორჯერ გამოყენებისდას აღნიშნულ მაჩვენებელთან. სავარაუდო ტოტალური ექსპოზიცია ბავშვებშ ორალური შემანარჩუნებელი დოზის-9მგ/კგ-ს შემდეგ (მაქსიმყუმ 350მგ) დღე-ღამეში ორჯერ შედარებადი იყო მოზრდილებვში 200მგ-ს დღე-ღამეში ორჯერ გამოყენებისას აღნიშნულ მაჩვენებელთან. 8მგ/კგ ინტრავენური დოზის დროს ვორიკონაზოლის ექსპოზიცა დაახლოებით 2 პუნქტით უფრო მაღალია ვიდრე 9მგ/კგ ორალური დოზის მიღების შემთხვევაში.

პედიატრული ასაკის პაციენტებში უფრო მაღალი შემანარჩუნებელი დოზა მზორდილებთან შედარებით ასახავს ელიმინაციის უფრო მაღალ უნარს ამ ასაკში ღვიძლის და სხეულის მასის შეფარდების უფრო მაღალი მაჩვენებლის გამო. თუმცა ორალური ბიომისაწვდომლობა შეიძლება შეზღუდული იყოს მალაბსორბციის და თავისი ასაკისთვის ძალიან მცირე წონის პედიატრული ასაკის პაციეტნებში. ამ შემთხვევაში რეკომენდებულია ვორიკონაზოლის ინტრავენური მიღება.

ვორიკონაზოლის ექსპოზიცია მოზრარდი პაციენტების უმრავლესობაში შერდარებადი იყო მოზრდილებისთვის, რომლებიც დოზირების იგივე რეჟიმს იყენებდნენ. სავარაუდოა ამ სუბიექტებში ვორიკონაზოლის ბავშვების მეტაბოლიზმი. პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკის ანალიზის მიხედვით, 12-14 წლის ბავშვებმა, რომლებიც 50კგ-ზე ნაკლებს იწონიან (იხ. ნაწილი 4.2).

თირკმლის დაზიანება

თირკმლის საშუალო ან მწვავე დისფუნქციის მქონე პაციენტებში (კრეატინინის დონე >2,5მგ/დლ), ვითარდება ინტრავენური საშალების აკუმულაცია SBECD (იხ. ნაწილი 4.2 და 4.4).

ღვიძლ;ის დაზიანება

ორალური ერთჯერადი დოზის მიღების შემდეგ (200მგ) AUC იყო233%-ით მაღალი ღვიძლის მსუბუქი ან საშუალო ციროზით დაავადებულ პაციენტებში ჩაილდ-პიუს შკალა A და B) ღვიძლის ნორმალური ფუნქციის მქონე სუბიექტებთან შედარებით. ვორიკონაზოლის პლაზმის ცილებთან კავშირზე ღვიძლის დაზიანებული ფუნქცია არ მოქმედებდა.

ორალურ-მრავალდოზიან კვლევაში, AUC_τ მსგავსი იყო ღვიძლის საშუალო ციროზით (ჩაილდ პიუ B) დაავადებულ სუბიექტებში, შემანარჩუნებელი დოზის-დღე-ღამეში 100მგ-ს და ღვიძლის ნორმალური ფუნქციის მქონე სუბიექტებში დღე-ღამეში ორჯერ 200მგ-ს გამოყენებისას. ღვიძლის მძიმე უკმარისობით დაავადებული პაციენტების (ჩაილდ-პიუ C) ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები არ არსებობს (იხ. ნაწილი 4.2 და 4.4).

5.3 პრეკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები

განმეორებითი დოზის ტოქსიკურობის კვლევებმა ვორიკონაზოლთან ერთად მიუთითა, რომ ღვიძლი იყო სამიზნე ორგანო. ჰეპატოტოქსიურობა განვითარდა ადამიანებში თერაპიული დოზების პლაზმაში მსგავსი ზემოქმედების დროს, ისევე როგორც სხვა სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებებთან ერთად. ვირთაგვებში, თაგვებში და ძაღლებში, ვორიკონაზოლმა ასევე გამოიწვია თირკმელზედა ჯირკვლის მინიმალური ცვლილებები. უსაფრთხოების ფარმაკოლოგიის, გენოტოქსიკურობის ან კანცეროგენული პოტენციალის ტრადიციულმა კვლევებმა არ გამოავლინა განსაკუთრებული საფრთხე ადამიანებისთვის.

რეპროდუქციულ კვლევებში, ვორიკონაზოლმა აჩვენა, რომ იყო ტერატოგენული ვირთაგვებში და ემბრიოტოქსიური ბოცვრებში სისტემური ზემოქმედების დროს, რომელიც ტოლია ადამიანებში თერაპიული დოზებისა. ვირთაგვებში პრე და მშობიარობის შემდგომი განვითარების კვლევაში ადამიანებში თერაპიული დოზებით მიღებულზე დაბალი ზემოქმედებით, ვორიკონაზოლმა გაახანგრძლივა გესტაციისა და მშობიარობის ხანგრძლივობა და წარმოქმნა დისტოცია დედების სიკვდილიანობით და ნაშიერების პერინატალური გადარჩენის შემცირებით. მშობიარობაზე ზემოქმედება, სავარაუდოდ, გამოწვეულია სახეობის სპეციფიკური მექანიზმებით, რაც მოიცავს ესტრადიოლის დონის შემცირებას და შეესაბამება სხვა აზოლურ სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებებთან დაფიქსირებულ ეფექტებს. ვორიკონაზოლის მიღებამ არ გამოიწვია მამრობითი და მდედრობითი სქესის ფერტილობის დაქვეითება ვირთაგვებში, ადამიანების მსგავსი თერაპიული დოზების მიღებისას.

პრეკლინიკურმა მონაცემებმა ინტრავენური სატრანსპორტო საშუალების SBECD-ზე მიუთითა, რომ ძირითადი ეფექტები იყო საშარდე გზების ეპითელიუმის ვაკუოლიზაცია და მაკროფაგების გააქტიურება ღვიძლში და ფილტვებში, განმეორებითი დოზის ტოქსიკურობის კვლევებში. ვინაიდან GPMT (ზღვის გოჭის მაქსიმიზაციის ტესტი) შედეგი იყო დადებითი, ექიმებმა უნდა იცოდნენ ინტრავენური ფორმულირების ჰიპერმგრძნობელობის პოტენციალი. სტანდარტული გენოტოქსიკურობისა და რეპროდუქციული კვლევები დამხმარე ნივთიერებებით SBECD არ ავლენს განსაკუთრებულ საფრთხეს ადამიანებისთვის. კანცეროგენობის კვლევები არ ჩატარებულა SBECD-ით. ნაჩვენებია, რომ მღრღნელებში SBECD-ში არსებული მინარევები არის მაალკილირებელი მუტაგენური აგენტი კანცეროგენურობის მტკიცებულებით. ეს მინარევები უნდა ჩაითვალოს ადამიანებში კანცეროგენული პოტენციალის მქონე ნივთიერებად. ამ მონაცემების გათვალისწინებით, ინტრავენური ფორმულირებით მკურნალობის ხანგრძლივობა არ უნდა იყოს 6 თვეზე მეტი.

6. ფარმაცევტული მონაცემები

6.1 დამხმარე ნივთიერებების სია

სულფობუტილეთერი ბეტა ციკლოდექსტრინის ნატრიუმი (SBECD)

6.2 შეუთავსებლობა

ვორიკონაზოლის ინფუზია არ უნდა მოხდეს სხვა ინტრავენურ პროდუქტებთან ერთად, ერთი სისტემით. ფლაკონი უნდა შემოწმდეს სრული ინფუზიის უზრუნველყოფისთვის. ვორიკონაზოლის ინფუზიის დასრულებისას, სისტემა შეიძლება გამოიყენონ სხვა ინტრავენური პროდუქტების ინფუზიისთვის.

სისხლის პროდუქტები და ელექტროლიტების კონცენტრირებული ხსნარების ხანმოკლე ინფუზია:

ვორიკონაზოლით თერაპიის დაწყებამდე უნდა მოხდეს ელექტროლიტური დარღვევების კორექცია როგორიცაა ჰიპოკალიემია, ჰიპომაგნიემია და ჰიპოკალციემია (იხ. ნაწილი 4.2 და 4.4). ვორიკონაზოლის გამოყენება არ უნდა მოხდეს სისხლის პროდუქტებთან და კოცენტრირებული ელექტროლტების ხანმოკლე საინფუზიო ხსნარებთან ერთად, ცალკე სისტემის გამოყენების შემთხვევაშიც.

სრული პარენტერული კვება

სრული პარენტერული კვება (TPN) არ უნდა შეწყდეს ვორიკონაზოლის დანიშვნისას, მაგრამ ინფუზია უნდა მოხდეს ცალკე სისტემით. მრავალსანათურიანი კათეტერით ინფუზიის დროს TPN სთვის უნდა გამოიყენონ განსხვავებული პორტი. ვორიკონაზოლი არ უნდა განზავდეს 4.2%-იანი ნატრიუმის ბიკარბონატის საინფუზიო ხსნარით. სხვა კონცენტრაციებთან შეთავსებადობა უცნობია.

ეს სამედიცინო პროდუქტი არ უნდა შეერიოს სხვა პრეპარატებს ნაწილში 6.1 აღნიშნული საშუალებების გარდა.

6.3 ვარგისობის ვადა

3 წელი.

მიკრობიოლოგიური თვალსაზრისით, პროდუქტის აღდგენის შემდეგ დაუყოვნებლივ უნდა იქნას გამოყენებული.

6.4 განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები შენახვისას

იყიდება დაფასოებული ფხვნილი:

ინახება 25°C-ზე დაბალ ტემპერატურაზე ორიგინალურ შეფუთვაში, სინათლისგან დასაცავად.

სამკურნალო პროდუქტის აღდგენის შემდეგ შენახვის პირობების შესახებ იხილეთ ნაწილი 6.3.

6.5 კონტეინერის ბუნება და შიგთავსი

30 მლ გამჭვირვალე I ტიპის შუშის ფლაკონი რეზინის საცობით და პლასტიკის ლუქით აღჭურვილი ალუმინის თავსახურით.

შეფუთვაში ერთი ფლაკონი.

6.6.განსაკუთრებული უსაფრთხოების ზომები განადგურების და შენახვისთვის

ნებისმიერი გამოუყენებელი სამედიცინო პროდუქტი ან ნარჩენი მასალა უნდა განადგურდეს ადგილობრივი მოთხოვნების შესაბამისად.

ფხვნილის განზავება ხდება 19მლ სინექციო წყლით ან 10მლ 9მგ/მლ (0,9%) ნატრიუმის ქლორიდის საინფუზიო ხსნარით, 20მლ გამჭვირვალე კონცენტრატის მისაღებად რომელიც შეიცავს 10მგ/მლ ვორიკონაზოლს. ვორიკონაზოლის ფლაკონი გაანადგურეთ თუ ვაკუუმიდან ფლაკონში არ გადმოდის გამხსნელი. რეოკმენდებულია სტანდარტული 20მლ (არა-ავტომატური) შპრიცის გამოყენება რათა მოხდეს საინექციო წყლის (19,0მლ) (ან 9მგ/მლ [0,9%]) ნატრიუმის ქლორიდის საინფუზიო რაოდენობის მიღება.

19მლ საინექციო წყლით ან ნატრიუმის ქლორიდის 9მგ/მლ (0,9%) საინექციო ხსნარით განზავების შემდეგ მიიღება გამჭვირვალე ხსნარი.

ეს სამედიცინო პროდუქტი განკუთვნილია მხოლოდ ერთჯერადი გამოყენებისთვის, გამოუყენებელი ხსნარი უნდა განადგურდეს. უნდა გამოიყენონ მხოლოდ გამჭვირვალე ხსნარი, ნაწილაკების გარეშე.

გამოყენებისთვის, განსავებული კონცენტრატის საჭირო რაოდენობა ემატება რეკომენდებულ შეთავსებად საინფუზიო ხსნარს (დეტალურად ქვემო ცხრილში) ვორიკონაზოლის საბოლოო ხსნარის მისაღებად რომელიც შეიცავს 0,5-5მგ/მლ-ს.

10მგ/მლ ვორიკონაზოლის კონცენტრატის საჭირო მოცულობა

წონა (კგ)	ვორიკონაზოლის კონცენტრატის მოცულობა (10მგ/მლ) რომელიც საჭიროა:
	3 მგ/კგ დოზა ( ფლაკონების რაოდენობა)	4 მგ/კგ დოზა ( ფლაკონების რაოდენობა)	6 მგ/კგ დოზა ( ფლაკონების რაოდენობა)	8 მგ/კგ დოზა ( ფლაკონების რაოდენობა)	9 მგ/კგ დოზა ( ფლაკონების რაოდენობა)
10	-	4.0 მლ (1)	-	8.0 მლ (1)	9.0 მლ (1)
15	-	6.0 მლ (1)	-	12.0 მლ (1)	13.5 მლ (1)
20	-	8.0 მლ (1)	-	16.0 მლ (1)	18.0 მლ (1)
25	-	10.0 მლ (1)	-	20.0 მლ (1)	22.5 მლ (2)
30	9.0 მლ (1)	12.0 მლ (1)	18.0 მლ (1)	24.0 მლ (2)	27.0 მლ (2)
35	10.5 მლ (1)	14.0 მლ (1)	21.0 მლ (2)	28.0 მლ (2)	31.5 მლ (2)
40	12.0 მლ (1)	16.0 მლ (1)	24.0 მლ (2)	32.0 მლ (2)	36.0 მლ (2)
45	13.5 მლ (1)	18.0 მლ (1)	27.0 მლ (2)	36.0 მლ (2)	40.5 მლ (3)
50	15.0 მლ (1)	20.0 მლ (1)	30.0 მლ (2)	40.0 მლ (2)	45.0 მლ (3)
55	16.5 მლ (1)	22.0 მლ (2)	33.0 მლ (2)	44.0 მლ (3)	49.5 მლ (3)
60	18.0 მლ (1)	24.0 მლ (2)	36.0 მლ (2)	48.0 მლ (3)	54.0 მლ (3)
65	19.5 მლ (1)	26.0 მლ (2)	39.0 მლ (2)	52.0 მლ (3)	58.5 მლ (3)
70	21.0 მლ (2)	28.0 მლ (2)	42.0 მლ (3)	-	-
75	22.5 მლ (2)	30.0 მლ (2)	45.0 მლ (3)	-	-
80	24.0 მლ (2)	32.0 მლ (2)	48.0 მლ (3)	-	-
85	25.5 მლ (2)	34.0 მლ (2)	51.0 მლ (3)	-	-
90	27.0 მლ (2)	36.0 მლ (2)	54.0 მლ (3)	-	-
95	28.5 მლ (2)	38.0 მლ (2)	57.0 მლ (3)	-	-
100	30.0 მლ (2)	40.0 მლ (2)	60.0 მლ (3)	-	-

განზავებული ხსნარის განზავება შესაძლებელია შემდეგი ხსნარებით:

ნატრიუმის ქლორიდის 9მგ/მლ (0,9%) საინექციო ხსნარი

ნაქტიუმის ლაქტატის ინტრავენური ინფუზია

5% გლუკოზის და რინგერ ლაქტატის ინტარვენური ინფუზია

5% გლუკოზის და 0.45% ნატრიუმის ქლორიდის ინტრავენური ინფუზია

5% გლუკოზის ინტრავენური ინფუზია

5% გლუკოზა 20 კალიუმის ქლორიდის ინტრავენური ინფუზია

0.45% ნატრიუმის ქლორიდის იტნრავენური ინფუზია

5% გლუკოზის და 0,9% ნატრიუმის ქლორიდის ინტრავენური ინფუზია

ვორიკონაზოლის თავსებადობა ზემოთ ან 6.2 განყოფილებაში აღწერილ განსხვავებულ გამხსნელებთან უცნობია.

გაცემის რეჟიმი:

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი - II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით

7. სავაჭრო ლიცენზიის მფლობელი

შპს რომფარმ კომპანი საქართველო

საქართველო, თბილისი, სააკაძის დაღმართი N8, ოფისი N7ა

8. სარეგისტრაციო ნომერი(ები)

9. პირველი რეგისტრაციის/ხელახალი რეგისტრაციის თარიღი

10. ტექსტის გადასინჯვის თარიღი

2024 წლის დეკემბერი