ზოლენტა რომფ 4მგ/5მლ #1ფლ

გამოყენების ინსტრუქცია

პროდუქტის შემაჯამებელი დახასიათება

1. სამედიცინო პროდუქტის დასახელება

ზოლენტა რომფარმი 4 მგ ფხვნილი და გამხსნელი საინფუზიო ხსნარის მოსამზადებლად

2. ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

ერთი ფლაკონი შეიცავს 4 მგ ზოლედრონის მჟავას, რაც შეესბმება 4.264 მგ ზოლედრონის მჟავას მონოჰიდრატს.

შემავსებლების სრული ჩამონათვალი იხ. პარაგრფში 6.1

3. ფარმაცევტული ფორმა

ფხვნილი და გამხსნელი საინფუზიო ხსნარის მოსამზადებლად.

თეთრი ან თითქმის თეთრი ფხვნილი და გამჭვირვალე, უფერო გამხსნელი.

4. კლინიკური მახასიათებლები

4.1 თერაპიული ჩვენება

- ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების პრევენცია (პათოლოგიური მოტეხილობები, ზურგის ტვინის კომპრესია, ძვლის რადიაცია ან ოპერაცია, ან სიმსივნით გამოწვეული ჰიპერკალციემია) მოზრდილ პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ შორსწასული მალიგნაციები, რომლებიც მოიცავს ძვალს.

- სიმსივნით გამოწვეული ჰიპერკალციემიის (TIH) მკურნალობა, მოზრდილ პაციენტებში.

4.2 დოზირება და გამოყენების მეთოდი

ზოლენტა რომფარმი უნდა დანიშნოს და გამოიყენოს მხოლოდ იმ ექიმმა, რომელსაც აქვს ინტრავენური ბისფოსფონატების გამოყენების გამოცდილება. პაციენტებს, რომლებიც მკურნალობენ ზოლენტა რომფარმით უნდა გადაეცეს გამოყენების ინსტრუქცია და პაციენტის შეხსენების ბარათი.

დოზირება

ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების პრევენცია მოზრდილ პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ შორსწასული მალიგნიზაციები, რომლებიც მოიცავს ძვალს

მოზრდილები და ხანდაზმულები

რეკომენდებული დოზა, ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების პრევენციისთვის, მოზრდილ პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ მალიგნაციები, რომლებიც მოიცავს ძვალს, შეადგენს 4 მგ ზოლენდრონის მჟავას, 3-4 კვირაში ერთხელ.

პაციენტებმა აგრეთვე უნდა მიიღონ კალციუმის პერორალური დანამატები 500 მგ და 400 სე D ვიტამინი დღე-ღმეში.

ძვლის მეტასტაზების მქონე პციენტებში, ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების პრევენციის გადაწყვეტილებისას, უნდა გაითვალისწინონ, რომ მკურნალობის ეფექტი დგება 2-3 თვეში.

TIH მკურნალობა

მოზრდილები და ხანდაზმულები

ჰიპერკალციემიის დროს რეკომენდებული დოზა (ალბუმინით-კორექტირებული შრატის კალციუმი > 12.0 მგ/დლ ან 3.0 მმოლ/ლ) არის 4 მგ ზოლენდრონის მჟავას ერთჯერადი დოზა.

თირკმლის დაზიანება

TIH:

ზოლენტა რომფარმით მკურნალობა TIH პაციენტებში, რომლებსაც აგრეთვე აღენიშნებათ თირკმლის მძიმე უკმარისობა უნდა გაითვალისწინონ მხოლოდ რისკის და სარგებლის ფრთხილი შეფასების შემდეგ. გამოირიცხნენ პაციენტები, რომელთა შრატის კრეატინინიც > 400 mმოლ/ლ ან > 4.5 მგ/დლ. დოზის ცვლილება აუცილებელი არ არის TIH პაციენტებში, შრატის კრეატინინით < 400 mმოლ/ლ ან < 4.5 მგ/დლ (იხ. პარაგრაფი 4.4).

ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების პრევენცია მოზრდილ პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ შორსწასული მალიგნაციები, რომლებიც მოიცავს ძვალს

ზოლენტა რომფარმით მკუნრალობის დაწყებისას, პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ მრავლობითი მიელომა ან სოლიდური სიმსივნეების ძვლის მეტასტაზები, უნდა განისაზღვროს შრატში კრეატინინი და კრეატინინის კლირენსი (კკ). კკ გამოითვლება Cockcroft-Gault ფორმულით. ზოლენტა რომფარმის გამოყენება რეკომენდებული არ არის პაციენტებისთვის, რომლებსაც თერაპიის დაწყებამდე აღენიშნებათ თირკმლის მძიმე უკმარისობა, რაც განისაზღვრება ამ პოპულაციისთვის როგორც კკ <30 მლ/წთ. ზოლენდრონის მჟავას კლინიკურ კვლევებს გამოეთიშნენ პაციენტები, რომელთა შრატის კრეატინინიც > 265 mმოლ/ლ ან > 3.0 მგ/დლ.

პაციენტებისთვის, რომლებსაც აღენიშნებათ ძვლის მეტასტაზები და თირკმლის მსუბუქი ან საშუალო ხარისხის დაზიანება, რაც ამ პოპულაციისთვის განისაზღვრება როგორც კკ 30-60 მლ/წთ, რეკომენდებულია ზოლენტა რომფარმის შემდეგი დოზა (იხ. აგრეთვე პარაკრაგი 4.4):

კრეატინინის საბაზისო კლირენსი (მლ/წთ)	ზოლენტა რომფარმის რეკომენდებული დოზა*
> 60	4.0 მგ ზოლენდრონის მჟავა
50-60	3.5 მგ* ზოლენდრონის მჟავა
40-49	3.3 მგ* ზოლენდრონის მჟავა
30-39	3.0 მგ* ზოლენდრონის მჟავა

* დოზა გამოითვლება სამიზნე AUC 0.66 (მგ·სთ/ლ) (კკ = 75 მლ/წთ)-ით. თირკმლის დაზიანების მქონე პაციენტებში რეკომენდებული შემცირებული დოზა სავარაუდოდ მიაღწევს იგივე AUC, როგორც აღინიშნება 75 მლ/წთ კრეატინინის კლირენსის მქონე პაციენტებში.

თერაპიის დაწყების შემდეგ შრატში კრეატინინის დონე უნდა გაიზომოს ზოლენტა რომფარმის ყოველ დოზამდე და თირკმლის ფუნქციის დაზიანების შემთხვევაში მკურნალობა უნდა შეწყდეს. კლინიკურ კვლევებში თირკმლის დაზიანება განისაზღვრა შემდეგნაირად:

- პაციენტებისთვის, დასაწყისში შრატში კრეატინინით (< 1.4 მგ/დლ ან < 124 mმოლ/ლ), 0.5 მგ/დლ ან 44 mმოლ/ლ ზრდა.

- პაციენტებისთვის, დასაწყისში კრეატინინის ანომალური მაჩვენებლით (> 1.4 მგ/დლ ან > 124 mმოლ/ლ) 1.0 მგ/დლ ან 88 mმოლ/ლ ზრდა.

კლინიკურ კვლევებში ზოლენდრონის მჟავით მკურნალობა განახლდა მხოლოდ მაშინ, როდესაც კრეატინინის დონე საბაზისო მაჩვენებელს 10%-ით მიუახლოვდა (იხ. პარაგრაფი 4.4). ზოლენდრონის მჟავათი მკურნალობა უნდა განახლდეს იგივე დოზით, რაც გამოიყენებოდა მკურნალობის შეწყვეტამდე.

პედიატრული პოპულცია

ზოლენდრონის მჟავას უსაფრთხოება და ეფექტურობა 1-17 წლის ბავშვებში დადგენილი არ არის. ამჟამად ხელმისაწვდომი მონაცემები აღწერილია 5.1 პარგრაფში, მაგრამ არ შეიძლება დოზირების შესახებ რეკომენდაციების გაცემა.

გამოყენების მეთოდი

ინტრავენური გამოყენება

ზოლენტა რომფარმი 4 მგ ფხვნილი და გამხსნელი საინფუზიო ხსნარის მოსამზადებლად, აღდგენილი და შემდეგ განზავებული 100 მლ-ში (იხ. პარაგრაფი 6.6), შეიძლება გამოყენებული იყოს ერთჯერადი ინტრავენური ინფუზიის სახით, არა ნაკლებ 15 წუთის განმავლობაში.

თირკმლის მსუბუქი ან საშუალო ხარისხის უკმარისობის მქონე პაციენტებში, რეკომენდებულია ზოლენტა რომფარმის შემცირებული დოზების გამოყენება (იხ. პარაგრაფი „დოზირება“ და პარაგრაფი 4.4).

ინსტრუქცია ზოლენტა რომფარმის შემცირებული დოზების მოსამზადებლად

ამოიღეთ განზავებული ხსნარის შესაბამისი მოცულობა (4 მგ/5 მლ) საჭროებისამებრ:

- 4.4 მლ 3.5 მგ დოზისთვის

- 4.1 მლ 3.3 მგ დოზისთვის

- 3.8 მლ 3.0 მგ დოზისთვის

გამოყენებამდე სამედიცინო პროდუქტის განზავების ინსტრუქცია იხილეთ პარაგრფში 6.6. განზავებული ხსნარის ამოღებული რაოდენობა უნდა განზავდეს 100 მლ სტერილურ, ნატრიუმის ქლორიდის 0.9% ხსნარში ან გლუკოზის 5% წ/მ ხსნარში. დოზის გამოყენება უნდა მოხდეს ერთჯერადი ინტრავენური ინფუზიის სახით, არა ნაკლებ 15 წუთის განმავლობაში.

ზოელნტა როფარმის განზავებული ხსნარი არ უნდა შეურიონ კალციუმს ან სხვა დივალენტური კათიონების შემცველ საინფუზიო ხსნრებს, როგორიცაა რინგერ ლაქტატის ხსნარი და უნდა შეიყვანონ ცალკე საინფუზიო სისტემით.

ზოლენტა რომფარმის გამოყენებამდე და მის შემდეგ, აუცილებელია პაციენტების კარგი ჰიდრატაციის შენარჩუნება.

4.3 უკუჩვენება

- მომატებული მგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების, სხვა ბისფოსფონატების ან მე-6 პარაგრაფში ჩამოთვლილი რომელიმე შემავსებლის მიმართ

- ძუძუთი კვება (იხ. პარაგრაფი 4.6).

4.4 განსაკუთრებული გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები გამოყენებისთვის

ზოგადი

პაციენტები უნდა შეფასდნენ ზოლენტა რომფარმის გამოყენებამდე, რათა უზრუნველყონ მათი ადექვატური ჰიდრატაცია.

ჭარბი ჰიდრატაცია არ შეიძლება გულის უკმარისობის რისკის მქონე პაციენტებში.

ზოლენტა რომფარმით თერაპიის დაწყების შემდეგ, საჭიროა ჰიპერკალციემიასთნ დაკავშირებული სტანდარტული მეტაბოლური პარამეტრების მონიტორინგი, როგორიცაა შრატში კალციუმის, ფოსფორის და მაგნიუმის დონე. ჰიპოკალციემიის, ჰიპოფოსფატემიის ან ჰიპომაგნიემიის შემთხვევაში, შეიძლება აუცილებელი იყოს ხანმოკლე ჩანაცვლებითი თერაპია. არანამკურნალები ჰიპერკალციემიის დროს, ჩვეულებრივ აღინიშნება თირკმლის ფუნქციის გარკვეული ხარისხის დაზიანება, აქედან გამომდინარე უნდა გაითვალისწინონ თირკმლის ფუნქციის მონიტორინგი.

ზოლენტა რომფარმი შეიცავს იგივე აქტიურ ნივთიერებას, რომელსაც აკლასტა (ზოლენდრონის მჟავა). პაციენტებში, რომლებიც ზოლეტნა რომფარმით მკურნალობენ აკლასტა ან სხვა ბისფოსფონატები არ უნდა გამოიყენონ, რადგან უცნობია ამ აგენტების კომბინირებული ეფექტები.

თირკმლის უკმარისობა

TIH დაავადებული და თირკმლის ფუნქციის დაზიანების მქონე პაციენტები, შესაბამისად უნდა შეფასდნენ, უნდა გაითვალისწინონ ზოლენტა რომფარმის პოტენციური სარგებელი დ შესაძლო რისკები.

ძვლის მეტასტაზების მქონე პაციენტების მკურნალობისას, ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების პრევენციისთვის უნდა გაითვალისწინონ, რომ ეფექტი დგება 2-3 თვეში.

ზოლენდრონის მჟავა დაკავშირებულია თირკმლის დისფუნქციის ანგარიშებთან. ფაქტორები, რომლებმაც შეიძლება გაზარდოს თირკმლის ფუნქციის დაზიანების პოტენციალი, მოიცავს დეჰიდრატაციას, ადრე არსებულ თირკმლის უკმარისობას, ზოლენტა რომფარმის მრავლობით ციკლებს და სხვა ბისფოსფონატებს, ასევე სხვა ნეფროტოქსიკური სამედიცინო პროდუქტების გამოყენებას.

მიუხედავად იმისა, რომ რისკი მცირდეაბა 4 მგ ზოლენდრონის მჟავას 15 წუთის განმავლობაში გამოყენებით, შეიძლება კვლავ დაზიანდეს თირკმლის ფუნქცია. თირკმლის დაზიანება, თირკმლის უკმარისობამდე პროგრესი და დიალიზი აღწერილია პაციენტებში, 4 მგ ზოლედრონის მჟავას ერთჯერადი საწყისი დოზის გამოყენების შემდეგ. შრატში კრეატინინის დონის მომატება (თუმცა ნაკლები სიხშირით) აგრეთვე აღინიშნა ზოგ პაციენტში, რომელიც ქრონიკულად იყენებდა ზოლენდრონის მჟავას რეკომენდებულ დოზას, ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების პრევენციისთვის.

ზოლენტა რომფარმის ყოველი დოზის მიღებამდე, პაციენტებში, უნდა განისაზღვროს შრატში კრეატინინის დონე. თირკმლის მსუბუქი და საშუალო უკმარისობით დაავადებულ, ძვლის მეტასტაზების მქონე პციენტებში, მკურნალობის დაწყებისას, რეკომენდებულია ზოლედრონის მჟავას უფრო დაბალი დოზები. პაციენტებში, რომლებშიც მკურნალობის დაწყებისას ვლინდება თირკმლის დაზიანების ნიშნები, ზოლენტა რომფარმი უნდა მოიხსნას. ზოლენტა რომფარმის გამოყენება უნდა განახლდეს მხოლოდ მაშინ, როდესაც შრატში კრეატინინის მაჩვენებელი საბაზისო დონეს 10%-ით მიუახლოვდება. ზოლენტა რომფარმით მკუნრალობა უნდა განახლდეს ისეთივე დოზით, რომელიც გამოიყენებოდა მკურნალობის შეწყვეტამდე.

თირკმლის ფუნქციაზე ზოლენდრონის მჟავას პოტენციური გავლენის გამო, კლინიკური უსაფრთხოების მონაცემების არ არსებობისას, თირკმლის მძიმე უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებში (კლინიკურ კვლევებში განსზღვრული როგორც შრატში კრეატინინი > 400 mმოლ/ლ ან > 4.5 მგ/დლ TIH პაციენტებისთვის და > 265 mმოლი/ლ ან > 3.0 მგ/დლ კიბოთი და ძვლის მეტსტაზებით დაავადებულ პაციენტებში) დასაწყისში და მხოლოდ შეზღუდული ფარმაკოკინეტიკური მონაცემების არსებობის გამო თირკმლის მძიმე უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი < 30 მლ/წთ), ზოლენტა რომფარმის გამოყენება რეკომენდებული არ არის თირკმლის მძიმე უკმარისობის დროს.

ღვიძლის უკმარისობა

რადგან ღვიძლის მძიმე უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებში არსებობს მხოლოდ შეზღუდული კლინიკური მონაცემები, პაციენტების ამ პოპულაციისთვის სპეციფიური რეკომენდაციების გაცემა შეუძლებელია.

ოსტეონეკროზი

ყბის ოსტეონეკროზი:

ყბის ოსტეონეკროზი (ONJ) ნაკლებად ხშირად არის აღწერილი კლინიკურ კვლევებში და პოსტ-მარკეტინგულად პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ზოლენდრონის მჟავას.

მკურნალობის ახლი კურსის დაწყება უნდა გადაიდოს პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ პირის ღრუს რბილი ქსოვილების არანამკურნალები დაზიანება, გადაუდებელი სიტუაციების გარდა. დენტალური გამოკვლევა და შესაბამისი პრევენციული სტომატოლოგიური გამოკვლევა და ინდივიდუალური სარგებლის-რისკის შეფასება, რეკომენდებულია ბისფოსფონატებით მკურნალობმდე, შესაბამისი რისკ ფაქტორების მქონე პაციენტებში.

ONJ განვითარების ინდივიდუალური რისკის მქონე პაციენტებში უნდა გაითვალისწინონ შემდეგი რისკ-ფაქტორები:

- ბისფოსფონატების პოტენციალი (უფრო მაღალი რისკი ძლიერი შენაერთებისთვის), გამოყენების მეთოდი (უფრო მაღალი რისკი პარენტერალური გამოყენებისას) და ბისფოსფონატების კუმულაციური დოზა.

- კიბო, კომორბიდული მდგომარეობები (მაგ., ანემია, კოაგულოპათიები, ინფექცია), მოწევა.

- თანმხლები თერაპია: ქიმიოთერაპია, ანგიოგენეზის ინჰიბიტორები (მაგ.. პარაგრაფი 4.5), კისრის და თავის რადიოთერაპია, კორტიკოსტეროიდები.

- დენტალური დაავადების ანამნეზი, პირის ღრუს ცუდი ჰიგიენა, პერიოდონტალური დაავადება, ინვაზიური სტომატოლოგიური პროცედურები (მაგ., კბილის ამოღება) და ცუდი ბჟენები.

ყველა პაციენტს უნდა ურჩონ პირის ღრუს ჰიგიენის დაცვა, სტომატოლოგიური შემოწმება, რომ დაუყოვნებლივ უნდა აცნობონ ექიმს ნებისმიერი ორალური სიმპტომის შესახებ, როგორიცაა სტომატოლოგიური მობილობა, ტკივილი ან შეშუპება, არაშეხორცებადი წყლულები და გამონადენი ზოლენტა როფარმით მკურნალობისას. მკურნალობის დროს ინვაზიური სტომატოლოგიური პროცედურები უნდა ჩატარდეს სიფრთხილით და უნდა მოერიდონ ზოლენდრონის მჟავას მიღებიდან ახლო პერიოდში ჩატარებას. პაციენტებისთვის, რომლებსაც ბისფოსფონატებით მკურნალობისას უნვითარდებათ ყბის ოსტეონეკროზი, სტომატოლოგიურმა ოპერაციამ შეიძლება მდგომარეობა გაამწვავოს. პაციენტებისთვის, რომლებიც საჭროებენ სტომატოლოგიურ პროცედურებს, არ არსებობს მონაცემები, რომლებიც აჩვენებს ამცირებს თუ არა ბისფოსფონატებით მკურნალობის შეწყვეტა ყბის ოსტეონეკროზის რისკს.

ONJ პაციენტების მენეჯმენტის გეგმა უნდა შემუშავდეს მკურნალი ექიმის და სტომტოლოგის ან ყბასახის ქირურგის თანამშრომლობით, რომელსაც აქვს ONJ მკურნალობის გამოცდილება. ზოლენდრონის მჟავათი მკურნალობის დროებით შეწყვეტა უნდა გაითვალისწინონ მდგომარეობის გაქრობამდე, და რისკ-ფაქტორების შესაძლებლობის ფარგლებში შემცირებამდე.

სხვა ანატომიური ნაწილების ოსტეონეკროზი

გარეთა სასმენი მილის ოსტეონეკროზი აღწერილია ბისფოსფონატების გამოყენებისას, განსაკუთრებით ხანგრძლივი თერაპიის დროს. გარეთა სასმენი მილის ოსტეონეკროზის პოტენციური რისკ-ფაქტორები მოიცავს სტეროიდების გამოყენებას და ქიმიოთერაპიას და/ან ადგილობრივ რისკ-ფაქტორებს, როგორიცაა ინფექცია ან ტრავმა. გარეთა სასმენი მილის ოსტეონეკროზი უნდა გაითვალისწინონ პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ბისფოსფონატებს და აღენიშნებათ ყურის მხრივ სიმპტომები, ყურის ქრონიკული ინფექციების ჩათვლით.

დამატებით, სპორადულად აღწერილია სხვა ნაწილების ოსტეონეკროზი, თეძოს და ბარძაყის ჩათვლით, ძირითადად კიბოთი დაავადებულ მოზრდილ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ზოლენდრონის მჟავათი.

ძვალ-კუნთოვანი ტკივილი

პოსტ-მარკეტინგული გამოცდილებით, პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ზოლენდრონის მჟავას, აღწერილია მწვავე და ზოგჯერ ქმედუუნარობის გამომწვევი, ძვლის, სახსრის და/ან კუნთების ტკივილი. თუმცა ასეთი შემთხვევები იშვიათია. სიმპტომების განვითარებამდე გასული დრო ვარირებდა მკურნალობის დაწყებიდან ერთი თვიდან რამდენიმე თვემდე. პაციენტების უმრავლესობას მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ სიმპტომები შეუმსუბუქდა ან გაუქრა. მცირე ნაწილში აღნიშნა სიმპტომების რეციდივი, ზოლენდრონის მჟავას ან სხვა ბისფოსფონატების მიღების განახლების შემდეგ.

ბარძაყის არატიპიური მოტეხილობები

ბისფოსფონატების გამოყენებისას, განსაკუთრებით ოსტეოპოროზის ხანგრძლივი მკურალობის დროს, აღწერილია ბარძაყის სუბტროქანტერული და დიაფიზური არატიპიური მოტეხილობები. ეს განივი ან მოკლე ირიბი მოტეხილობები შეიძლება განვითარდეს მთელ ბარძაყზე, მცირე ციბრუტის ქვემო ზონამდე და როკზედა მიდამომდე. ეს მოტეხილობები ვითარდება მინიმალური ტრავმისას ან ტრავმის არ არსებობისას და ზოგ პაციენტს აღენიშნება ბარძაყის ან საზარდულის ტკივილი, ხშირად დაკავშირებული სტრეს მოტეხილობების სურათთან, რაც ვითარდება ბარძაყის სრულ მოტეხილობამდე კვირებით ან თვეებით ადრე. მოტეხილობები ხშირად ორმხრივია. აქედან გამომდინრე ბისფოსფონტებით ნამკურნალებ პაციენტებში საჭიროა კონტრალატერალური ბარძაყის გამოკვლევა. აღწერილია ამ მოტეხილობების სუსტი შეხორცება. პაციენტებში, რომლებშიც საეჭვოა ბარძაყის არატიპიური მოტეხილობა, უნდა გაითვალისწინონ ბისფოსფნატებით თერაპიის შეწყვეტა, პაციენტის შეფასებით, ინდივიდუალური სარგებლის და რისკის გათვალისწინებით.

ბისფოსფონატებით მკურნალობის განმავლობაში პაციენტებს უნდა ურჩიონ აცნობონ ექიმს ბარძაყის, თეძოს, საზარდულის ტკივილის შესახებ, საჭიროა ყველა ასეთი პაციენტის შეფასება ბარძაყის არასრული მოტეხილობის გამოსავლენად.

ჰიპოკალციემია

პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ ზოლენდრონის მჟავით, აღწერილია ჰიპოკალციემია. გულის არითმია და ნევროლოგიური გვერდითი მოვლენები (კრუნჩხვების, ჰიპოესთეზიის და ტეტანიის ჩათვლით) აღწერილია მეორადად მწვავე ჰიპოკალციემიის დროს. აღწერილია მწვავე ჰიპოკალციემიის შემთხვევები, რომელთა დროსაც საჭირო იყო ჰოსპიტალიზაცია. ზოგ შემთხვევაში ჰიპოკალციემია შეიძლება იყოს სიცოცხლისთვის სახიფათო (იხ. პარაგრაფი 4.8). სიფრთხილეა საჭირო ზოლენდრონის მჟავას გამოყენებისას იმ საშუალებებთან ერთად, რომლებიც იწვევს ჰიპოკალციემიას, რადგან შეიძლება ჰქონდეს სინერგული ეფექტი და განვითარდეს მძიმე ჰიპოკალციემია (იხ. პარაგრაფი 4.5). ზოლენდრონის მჟავათი თერაპიის დაწყებამდე საჭიროა შრატში კალციუმის დონის განსაზღვრა და ჰიპოკალციემიის კორექტირება. საჭიროა პაციენტების ადექვატური მომარაგება კალციუმით და D ვიტამინით.

4.5 ურთიერთქმედება სხვა სამედიცინო პროდუქტებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

კლინიკურ კვლევებში ზოლენდრონის მჟავას გამოყენება ხდებოდა სხვა კიბოს საწინააღმდეგო საშუალებებთან, დიურეტიკებთან, ანტიბიოტიკენთან და ანალგეზიურ საშუალებებთან ერთად, მნიშვნელოვანი კლინიკური ურთიერთქმედების გარეშე. ზოლენდრონის მჟავა არ ამჟღავნებს პლაზმის ცილებთან მნიშვნელოვან კავშირს, არ აინჰიბირებს ადამიანის P450 ენზიმებს in vitro (იხ. პარაგრაფი 5.2), მაგრამ ოფიციალური კლინიკური კვლევები არ ჩატარებულა.

სიფრთხილეა საჭირო ბისფოსფონატების გამოყენებისას ამინოგლიკოზიდებთან, კალციტონინთან, ან მარყუჟოვან დიურეტიკებთან ერთად, რადგან ამ აგენტებს შეიძლება ჰქონდეს დამატებითი ეფექტი, გამოწივიოს შრატში კალციუმის დონის დაქვეითება საჭიროზე ხანგრძლივი დროით (იხ. პარაგრაფი 4.4).

სიფრთხილეა საჭირო ზოლენტა რომფარმის გამოყენებისას სხვა ძლიერ ნეფროტოქსიკურ სამედიცინო პროდუქტებთან ერთად. ყურადღება უნდა მიექცეს მკურნალობის განმავლობაში ჰიპომაგნიემიის განვითარების შესაძლებლობას.

მრავლობითი მიელომით დაავადებულ პაციენტებში, თირკმლის დისფუნქციის რისკი შეიძლება გაიზარდოს ზოლენტა რომფარმის ტალიდომიდთან კომბინირებული გამოყენებისას.

სიფრთხილეა სჭირო ზოლენტა რომფარმის გამოყენებისას ანტიანგიოგენურ სამედიცინო პროდუქტებთნ ერთად, რადგნ ONJ სიხშირის ზრდა აღინიშნა იმ პირებში, რომლებიც ამ პრეპარტებს ერთად იღებდნენ.

4.6 ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია

ორსულობა

არ არსებობს ადექვატური მონაცემები ორსულებში ზოლენდრონის მჟავას გამოყენების შესახებ. ზოლენდრონის მჟავას ცხოველების რეპროდუქციულმა კვლევებმა აჩვენა რეპროდუქციული ტოქსიკურობა (იხ. პარაგრაფი 5.3). ადამიანისთვის პოტენციური რისკი უცნობია. ზოლენტა რომრაფმი ორსულობის დროს არ უნდა გამოიყენონ. შვილოსნობის უნარის მქონე ქალებს უნდა ურჩიონ ორსულობისგან თავის შეკავება.

ძუძუთი კვება

უცნობია გამოიყოფა თუ არა ზოლენდრონის მჟავა ლაქტატში. ზოლენტა რომფარმი უკუნაჩვენებია ძუძუთი კვების დროს (იხ. პარაგრაფი 4.3).

ფერტილობა

ზოლენდრონის მჟავა შეფასდა ვირთაგვებში, მშობლების ფერტილობაზე და F1 თაობაზე პოტენციური გვერდითი ეფექტების გამოსავლენად. ამან განაპირობა ფარმაკოლოგიური ეფექტის გაძლიერება რაც დაკავშირებული იყო შენაერთით ჩონჩხში კალციუმის მეტაბოლიზმის ინჰიბირებთან, რამაც გამოიწვია პერიპარტურიენტული ჰიპოკალციემია, ბიფოსფონტების კლასის ეფექტი, დისტოცია და კვლევის ნაადრევი დასრულება. აქედან გამომდინარე ეს შედეგები წინ უსწრებდა ადამიანების ფერტილობაზე ზოლენდრონის მჟავას ეფექტის განსაზღვრას.

4.7 ეფექტი ავტომობილის მართვის და მექანიზმების გამოყენების უნარზე

გვერდითი რეაქციები, როგორიცა თავბრუსხვევა და ძილიანობა შეიძლება გავლენას ახდენდეს ავტომობილის მართვის და მექანიზმების გამოყენების უნარზე, აქედან გამომდინარე ზოლენტა რომფარმის გამოყენებისას ავტომობილის მართვის ან მექანიზმებთან მუშაობის დროს საჭიროა სიფრთხილე.

4.8 არასასურველი ეფექტები

უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება

ზოლენდრონის მჟავას გამოყენებიდან სამი დღის განმავლობაში ხშირად აღწერილია მწვავე ფაზის რეაქცია, სიმპტომებით, როგორიცა ძვლის ტკივილი, ცხელება, დაღლილობა, ართრალგია, მიალგია, შემცივნება და ართრიტი, სახსრების შემდგომი შეშუპებით; ეს სიმპტომები ჩვეულებრივ ქრება რამდენიმე დღის განმავლობაში (იხ. შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა).

დამტკიცებული ჩვენებით გამოყენებისას, ზოლენდრონის მჟავას მნიშვნელოვანი იდენტიფიცირებული რისკები შემდეგია:

თირკმლის ფუნქციის დაზიანება, ყბის ოსტეონეკროზი, მწვავე ფაზის რეაქცია, ჰიპოკალციემია, წინაგულების ფიბრილაცია, ანაფილაქსია, ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება. ამ იდენტიფიცირებული რისკ-ფაქტორის სიხშირე ნაჩვენებია 1 ცხრილში.

გვერდითი რეაქციების ცხრილი

1 ცხრილში ჩამოთვლილი შემდეგი გვერდითი რეაქციები დაგროვდა კლინიკური კვლევებიდან და პოსტ-მარკეტინგული ანგარიშებიდან, 4 მგ ზოლენდრონის მჟავით წინა ქრონიკული მკურნალობის შემდეგ.

ცხრილი 1

გვერდითი რეაქციები ჩამოთვლილია სიხშირის მიხედვით, ყველაზე ხშირი მოცემულია თავიდან, შემდეგი კონვენციის გამოყენებით: ძალიან ხშირი (³1/10), ხშირი (³1/100 - <1/10), ნაკლებად ხშირი (³1/1,000- <1/100), იშვიათი (³1/10,000 - <1/1,000), ძალიან იშვიათი (<1/10,000), უცნობია (შეფასება შეუძლებელია არსებული მონაცემებით).

სისხლის და ლიმფური სისტემის მხრივ დარღვევები
ხშირი	ანემია
ნაკლებად ხშირი:	თრომბოციტოპენია, ლეიკოპენია
იშვიათი	პანციტოპენია
იმუნური სისტემის მხრივ დარღვევები
ნაკლებად ხშირი:	მომატებული მგრძნობელობის რეაქცია
იშვიათი:	ანგიონევროზული შეშუპება
ფსიქიატრული დარღვევები
ნაკლებად ხშირი:	შფოთვა, ძილის დარღვევები
იშვიათი:	კონფუზია
ნერვული სისტემის მხრივ დარღვევები
ხშირი:	თავის ტკივილი
ნაკლებად ხშირი:	თავბრუსხვევა, პარესთეზია, დისგევზია, ჰიპოესთეზია, ჰიპერესთეზია, ტრემორი, ძილიანობა
ნაკლებად იშვიათი;	კონვულსიები, ჰიპოესთეზია და ტეტანია (ჰიპოკალციემიის გამო)
თვალის მხრივ დარღვევები
ხშირი:	კონიუნქტივიტი
ნაკლებად ხშირი:	მხედველობის დაბინდვა, სკლერიტი და ორბიტების ანთება
იშვიათი:	უვეიტი
ძალიან იშვიათი:	ეპისკლერიტი
გულის მხრივ დარღვევები
ნაკლებად ხშირი:	ჰიპერტენზია, ჰიპოტენზია, წინაგულების ფიბრილცია, სინკოპეს გამომწვევი ჰიპოტენზია ან ცირკულატორული კოლაფსი
იშვიათი:	ბრდიკარდია, გულის არითმია (ჰიპოკალციემიის გამო)
რესპირატორული, თორაკალური და შუასაყრის მხრივ დარღვევები
ნაკლებად ხშირი:	ქოშინი, ხველა, ბრონქოკონსტრიქცია
იშვიათი:	ფილტვის ინტერსტიციალური დაავადება
გასტროინტესტინური დარღვევები
ხშირი	გულისრევა, ღებინება, მადის დაქვეითება
ნაკლებად ხშირი:	დირეა, ყაბზობა, მუცლის ტკივილი, დისპეფსია, სტომატიტი, პირის სიმშრალე
კანის და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ დარღვევები
ნაკლებად ხშირი	ქავილი, გამონაყარი (ერითემატოზული და მაკულური გამონაყარის ჩათვლით), მომტებული ოფლიანობა
ძვალ-კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის მხრივ დარღვევები
ხშირი:	ძვლის ტკივილი, მიალგია, ართრალგია, გენერალიზებული გამონაყარი.
ნაკლებად ხშირი:	კუნთების სპაზმები, ყბის ოსტეონეკროზი
ძალიან იშვიათი:	გარეთა სასმენი მილის ნეკროზი (ბისფოსფონატების კლასის გვერდითი რეაქცია) და სხვა ანატომიური ადგილების ნეკროზი, ბარძაყის და თეძოს ჩათვლით
თირკმლის და საშარდე სისტემის მხრივ დრღვევები
ხშირი:	თირკმლის დაზიანება
ნაკლებდ ხშირი:	თირკმლის მწვავე უკმარისობა, ჰემატურია, პროტეინურია
იშვიათი:	შეძენილი ფანკონის სინდრომი
ზოგადი დარღვევები და მდგომარეობა გამოყენების ადგილას:
ხშირი:	ცხელება, გრიპის მსგავსი სინდრომი (დაღლილობის, შემცივნების, სისუსტის და ალების ჩათვლით)
ნაკლებად ხშირი:	ასთენია, პერიფერიული შეშუპება, მდგომარეობა ინექციის ადგილას (ტკივილის, გაღიზინების, შეშუპების, გამაგრების ჩათვლით), გულმკერდის ტკივილი, წონის მტება, ანაფილაქსიური რეაქცია/შოკი, ურტიკარია
იშვიათი:	ართრიტი და სახსრების შეშუპება, მწვავე ფაზის რეაქციის სიმპტომის სახით
გამოკვლევები:
ძალიან ხშირი:	ჰიპოფოსფატემია
ხშირი:	სისხლში კრეატინინის და შარდოვანას მომატება, ჰიპოკალციემია
ნაკლებად ხშირი:	ჰიპომაგნიემია, ჰიპოკალიემია
იშვიათი:	ჰიპერკალიემია, ჰიპერნატრიემია

შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა

თირკმლის ფუნქციის დარღვევა

ზოლენდრონის მჟავა დაკავშირებულია თირკმლის დისფუნქციის აღწერასთან. ზოლენდრონის მჟავას რეგისტრაციის უსაფრთხოების კვლევების შეჯამებული მონაცემები ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების პრევენციისთვის, პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ ძვლებზე გადასული მალიგნაციები, თირკმლის უკმარისობასთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენები, რომლებიც სავარაუდოდ დაკავშირებული იყო ზოლენდრონის მჟავასთან (გვერდითი რეაქციები) იყო შემდეგი: მრავლობითი (3.2%), პროსტატის კიბო (3.1%), ძუძუს კიბო (4.3%), ფილტვის და სხვა სოლიდური სიმსივნეები (3.2%). ფაქტორები, რომლებიც შეიძლება ზრდიდეს თირკმლის ფუნქციის პოტენციურ დაზიანებას მოიცავს დეჰიდრატაციას, ადრე არსებულ თირკმლის დაზიანებას, ზოლენდრონის მჟავას მრავლობით ციკლს ან სხვა ბისფოსფონატებს, ასევე ნეფროტოქსიკური სამედიცინო პროდუქტების გამოყენებას ან ინფუზიის რეკომენდებულზე მოკლე დროს. თირკმლის დაზიანება, თირკმლის უკმარისობამდე და დიალიზამდე პროგრესირებით, აღწერილია პაციენტებში 4 მგ ზოლენდრონის მჟავას ერთჯერადი საწყისი დოზის შემდეგ (იხ. პარაგრაფი 4.4).

ყბის ოსტეონეკროზი

ყბის ოსტეონეკროზის შემთხვევები ძირითადად აღწერილია კიბოთი დაავადებულ პაციენტებში, რომლებსაც მკურნალობდნენ ძვლის რეზორბრციის მაინჰიბირებელი პრეპარატებით, როგორიცაა ზოლენდრონის მჟავა (იხ. პარაგრაფი 4.4). ამ პაციენტების უმრავლესობა აგრეთვე იტარებდა ქიმიოთერაპიას და იღებდა კორტიკოსტეროიდებს, აღენიშნებოდა ადგილობრივი ინფექციის ნიშნები, კბილის ექსტრაქციის ან სხვა სტომატოლოგიური ოპერაციების შემდეგ.

წინაგულების ფიბრილაცია

ერთ 3-წლიან, რანდომიზებულ, ორმაგად ბრმა, პლაცებო-კონტროლირებულ კვლევაში, რომელმაც შეაფასა ზოლენდრონის მჟავას ეფექტურობა და უსაფრთხოება წელიწადში ერთხელ 5 მგ დოზით გამოყენებისას და პლაცებო პოსტმენოპაუზური ოსტეოპოროზის მკურნალობაში (PMO), წინაგულების ფიბრილაციის საერთო სიხშირე იყო 2.5% (3,862-დან 96 პაციენტი) და 1.9% (3,852-დან 75 პაციენტი) იმ პირებში, რომლებიც იღებდნენ 5 მგ ზოლენდრონის მჟავას და პლაცებოს. წინაგულების ფიბრილაციის სერიოზული გვერდითი მოვლენების სიხშირე იყო 1.3% (3,862-დან 51 პაციენტი) და 0.6% (3,852-დან 22 პაციენტი) იმ პირებში, რომლებიც იღებდნენ 5 მგ ზოლენდრონის მჟავას და პლაცებოს. ამ კვლევაში აღნიშნული დისბალანსი არ აღინიშნა ზოლენდრონის მჟავას სხვა კვლევებში 4 მგ დოზის 3-4 კვირაში გამოყენების ჩათვლით, ონკოლოგიურ პაციენტებში. წინაგულების ფიბრილაციის სიხშირის ზრდის უკან არსებული მექანიზმი ამ ერთ კლინიკურ კვლევაში, უცნობია.

მწვავე ფაზის რეაქცია

პრეპარატის გვერდითი რეაქციები შედგება სიმპტომების ნაკრებისგან, რაც მოიცავს ცხელებას, მიალგიას, თავის ტკივილს, კიდურების ტკივილს, გულისრევას, ღებინებას, დიარეას, ართრალგიას და ართრიტს, სახსრების შემდგომი შეშუპებით. განვითარების დროა <3 დღე ზოლენდრონის მჟავას ინფუზიის შემდეგ, რეაქცია აგრეთვე მოიხსენიეს როგორც „გრიპის მსგავსი“ ან „დოზირების შემდგომი“ სიმპტომები.

ბარძაყის ატიპიური მოტეხილობა

პოსტ-მარკეტინგული გამოცდილებისას, აღწერილია შემდეგი გვერდითი რეაქციები (ხშირად იშვიათი): ატიპიური სუბტროქანტერული და დიაფიზული ბარძაყის მოტეხილობები (ბისფოსფონატების კლასის გვერდითი რეაქცია).

ჰიპოკალციემიასთან დაკავშირებული ADRs

ჰიპოკალციემია არის ზოლენდრონის მჟავას მნიშვნელოვანი იდენტიფიცირებული რისკ-ფაქტორი დამტკიცებული ჩვენებისას. ორივე კლინიკური კვლევის და პოსტმარკეტინგული შემთხვევების ანალიზის საფუძველზე, არსებობს საკმარისი მტკიცებულება ზოლენდრონის მჟავათი მკურნალობის და ჰიპოკალციემიის მოვლენების, გულის არითმიის კავშირის შესახებ. ამას გარდა არსებობს ჰიპოკალციემიის და მეორადი ნევროლოგიური მოვლენების კავშირის მტკიცებულება შემდეგის ჩათვლით: კონვულსიები, ჰიპოესთეზია და ტეტანია (იხ. პარაგრაფი 4.4).

საეჭვო გვერდითი რეაქციების შეტყობინება

სამედიცინო პროდუქტის ლიცენზირების შემდეგ მნიშვნელოვანია საეჭვო გვერდითი რეაქციების შეტყობინება. ეს იძლევა სამედიცინო პროდუქტის სარგებლის/რისკის მუდმივი მონიტორინგის საშუალებას. ჯანდაცვის სფეროს პროფესიონალებს თხოვენ გვერდითი რეაქციების შეტყობინებას ნაციონალური შეტყობინების სისტემით.

4.9 დოზის გადაჭარბება

ზოლენდრონის მჟავას დოზის მწვავე გადაჭარბების კლინიკური გამოცდილება შეზღუდულია. 48 მგ-მდე ზოლენდრონის მჟავას შეცდომით გამოყენება აღწერილი არის. პაციენტებში, რომლებმაც მიიღეს რეკომენდებულზე მაღალი დოზა (იხ. პარაგრაფი 4.2), საჭიროა მონიტორინგი, რადგან აღნიშნულია თირკმლის ფუნქციის დაზიანება (თირკმლის უკმარისობის ჩათვლით) და შრატში ელექტროლიტების (კალციუმის, ფოსფორის და მაგნიუმის ჩათვლით) პათოლოგიები. ჰიპოკალციემიის შემთხვევაში კლინიკური ჩვენების მიხედვით უნდა მოხდეს კალციუმის გლუკონატის ინფუზია.

5. ფარმაკოლოგიური მახასიათებლები

5.1 ფარმაკოდინამიური მახასიათებლები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ძვლის დაზიანების სამკურნალო პრეპარატები, ბისფოსფონატები,

ათქ კოდი: M05BA08

ზოლენდრონის მჟავა მიეკუთვნება ბისფოსფონატების კლასს და მოქმედებს ძირითადად ძვალზე. არის ოსტეოკლასტური ძვლის რეზორბციის ინჰიბიტორი.

ძვალზე ბისფოსფონატების სელექციური მოქმედება დაკავშირებულია მინერალიზებულ ძვალთან მაღალ აფინობაზე, მაგრამ ოსტეოკლასტური აქტივობის ინჰიბირების ზუსტი მოლეკულური მექანიზმი უცნობია. ცხოველების ხანგრძივ კვლევებში ზოლენდრონის მჟავა აინჰიბირებს ძვლის რეზორბრციას ფორმირებაზე, მიენრალზიაციასა ან მექნიკურ მახასიათებლებზე უარყოფითი გავლენის გარეშე.

ძვლის რეზორბციის ძლიერი ინჰიბიტორის გარდა ზოლენდრონის მჟავას ახასიათებს სიმსივნის საწინააღმდეგო მახასიათებლები, რომლებიც შეიძლება ხელს უწყობდეს მის ეფექტურობას ძვლის მეტასტაზური დაზიანებისას. შემდეგი მახასიათებლები ნაჩვენებია წინაკლინიკურ კვლევებში:

- In vivo: ძვლის ოსტეოკლასტური რეზორბრციის ინჰიბირება, რომელიც მოქმედებს ძვლის ტვინის მიკროგარემოზე, ნაკლებად გამოსადეგს ხდის მას სიმსივნური უჯრედების ზრდისთვის, ანტი-ანგიოგენური მოქმედება და ტკივილის საწინააღმდეგო ეფექტი.

- In vitro: ოსტეობლასტური პროლიფერაციის ინჰიბირება, პირდაპირი ციტოსტატური და პრო-აპოპტოზური მოქმედება სიმსივნურ უჯრედებზე, სინერგული ციტოსტატური ეფექტი, კიბოს საწინააღმდეგო სხვა აგენტებთან ერთად, ანტიადჰეზიური/ინვაზიური აქტივობა.

კლინიკური კვლევის შედეგები ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების პრევენციისთვის, პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ ძვლებზე გადასული შორსწასული მალიგნაციები

პირველი რანდომიზებული, ორმაგი-ბრმა, პლაცებო-კონტროლირებული კვლევა ადარებდა ზოლენდრონის მჟავას 4 მგ-ს და პლაცებოს, ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების პრევენციისთვის (SREs), პროსტატის კიბოთი დაავადებულ პაციენტებში. 4 მგ ზოლენდრონის მჟავა მნიშვნელოვნად ამცირებდა პაციენტების რაოდენობას, რომლებსაც აღენიშნებოდათ ჩონჩხთან დაკავშირებული მინიმუმ ერთი მოვლენა (SRE), ახანგრძლივებდა პირველი SRE-ს განვითარებამდე დროს >5 თვით და ამცირებდა თითო პაციენტის ჩონჩხის დაზიანების სიხშირეს. მრავლობითი მოვლენების ანალიზმა აჩვენა SREs რისკის 36%-ით შემცირება ზოლენდრონის მჟავას 4 მგ ჯგუფში, პლაცებოსთან შედარებით. პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ 4 მგ ზოლენდრონის მჟავას, ნაკლებად აღინიშნებოდა ტკივილი, პლაცებოსთნ შედარებით, განსხვავება მნიშვნელოვანი გახდა 3, 9, 21 და 24 თვის შემდეგ. ზოლენდრონის მჟავას 4 მგ გამოყენებისას, ნაკლები იყო პათოლოგიური მოტეხილობების სიხშირე. მკურნალობის ეფექტი ნაკლებად შესამჩნევი იყო ბლასტური დაზიანების მქონე პაციენტებში. ეფექტურობის შედეგები მოცემულია 2 ცხრილში.

მეორე კვლევაში, რომელშიც ჩართული იყო სოლიდური სიმსივნეების ძუძუს და პროსტატის კიბოს გარდა, 4 მგ ზოლენდრონის მჟავა მნიშვნელოვნად ამცირებდა SRE პაციენტების რაოდენობას, ახანგრძლივებდა პირველი SRE განვითარებამდე გასულ დროს >2 თვით და ამცირებდა ჩონჩხის ავადობის სიხშირეს. მრავლობითი მოვლენის ანალიზმა აჩვენა SREs განვითარების რისკსი 30.7%-ით შემცირება, 4 მგ ზოლენდრონის მჟავას ჯგუფში, პლაცებოსთან შედარებით. ეფექტურობის შედეგები მოცემულია 3 ცხრილში.

ცხრილი 2 ეფექტურობის შედეგები (პროსტატის კიბოთი დაავადებული პაციენტები რომლებიც იტარებენ ჰორმონალურ თერაპიას)

	ნებისმიერ SRE (+TIH)		მოტეხილობები*		ძვლის რადიაციული თერაპია
	ზოლენდრონის მჟავა 4 მგ	პლაცებო	ზოლენდრონის მჟავა 4 მგ	პლაცებო	ზოლენდრონის მჟავა 4 მგ	პლაცებო
N	214	208	214	208	214	208
SREs პაციენტების პროპორციული რაოდენობა (%)	38	49	17	25	26	33
p-მნიშვნელობა	0.028		0.052		0.119
SREს განვითარებამდე საშუალო დრო (დღეები)	488	321	NR	NR	NR	640
p-მნიშვნელობა	0.009		0.020		0.055
ჩონჩხის ავადობის სიხშირე	0.77	1.47	0.20	0.45	0.42	0.89
p-მნიშვნელობა	0.005		0.023		0.060
მრავლობითი მოვლენების რისკის შემცირება s** (%)	36		NA	NA	NA	NA
p-მნიშვნელობა	0.002		NA		NA

* მოიცავს ვერტებრულ და არავერტებრულ მოტეხილობებს

** მოიცავს ჩონჩხის ყველა მოვლენას, საერთო რაოდენობას ასევე კვლევის განმავლობაში ყოველი მოვლენის განვითარების დროს

NR მიღწეული არ არის

NA უცნობია

ცხრილი 3 ეფექტურობის შედეგები ( სოლიდური სიმსივნეების ძუძუს და პროსტატის კიბოს გარდა)

	ნებისმიერიSRE (+TIH)		მოტეხილობები*			ძვლის რადიაციული თერაპია
	ზოლენდრონის მჟავა 4 მგ	პლაცებო	ზოლენდრონის მჟავა 4 მგ	პლაცებო	ზოლენდრონის მჟავა 4 მგ		პლაცებო
N	257	250	257	250	257		250
SREsპაციენტების პროპორციული რაოდენობა (%)	39	48	16	22	29		34
p-მნიშვნელობა	0.039		0.064			0.173
SREს განვითარებამდე საშუალო დრო (დღეები)	236	155	NR	NR	424		307
p-მნიშვნელობა	0.009		0.020			0.079
ჩონჩხის ავადობის სიხშირე	1.74	2.71	0.39	0.63	1.24		1.89
p-მნიშვნელობა	0.012		0.066			0.099
მრავლობითი მოვლენების რისკის შემცირება s** (%)	30.7	-	NA	NA	NA		NA
p-მნიშვნელობა	0.003		NA			NA

* მოიცავს ვერტებრულ და არავერტებრულ მოტეხილობებს

** მოიცავს ჩონჩხის ყველა მოვლენას, საერთო რაოდენობას ასევე კვლევის განმავლობაში ყოველი მოვლენის განვითარების დროს

NR მიღწეული არ არის

NA უცნობია

III ფაზის რანდომიზებულ, ორმაგი-ბრმა, პლაცებო-კონტროლირებულ კვლევაში 4 მგ ზოლენდრონის მჟავა ან 90 მგ პემიდრონატი 3-4 კვირაში ერთხელ შეადარეს პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებოდათ მრავლობითი მიელომა ან ძუძუს კიბო, ძვლის მინიმუმ ერთი დაზიანებით. შედეგებმა აჩვენა, რომ 4 მგ ზოლენდრონის მჟავამ გამოავლინა შედარებითი ეფექტურობა, 90 მგ პამიდრონატთან SREs პრევენციისას. მრავლობითი მოვლენების ანალიზმა გამოავლინა რისკის 16%-ით შემცირება, პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ 4 მგ ზოლენდრონის მჟავით იმ პირებთან შედარებით, რომელბიც პამიდრონატს იღებდნენ. ეფექტურობის შედეგები მოიცემულია 4 ცხრილში.

ცხრილი 4 ეფექტურობის შედეგები (ძუძუს კიბო და მრავლობითი მიელომით დაავადებული პაციენტები)

	ნებისმიერი SRE (+TIH)		მოტეხილობები*		ძვლის რადიაციული თერაპია
	ზოლედრონის მჟავა 4 მგ	პამ. 90 მგ	ზოლედრონის მჟავა 4 მგ	პამ. 90 მგ	ზოლედრონის მჟავა 4 მგ	პამ. 90 მგ
N	561	555	561	555	561	555
SREsპაციენტების პროპორციული რაოდენობა (%)	48	52	37	39	19	24
p-მნიშვნელობა	0.198		0.653		0.037
SREს განვითარებამდე საშუალო დრო (დღეები)	376	356	NR	714	NR	NR
p-მნიშვნელობა	0.151		0.672		0.026
ჩონჩხის ავადობის სიხშირე	1.04	1.39	0.53	0.60	0.47	0.71
p-მნიშვნელობა	0.084		0.6	14	0.0	15
მრავლობითი მოვლენების რისკის შემცირება s** (%)	16	-	NA	NA	NA	NA
p-მნიშვნელობა	0.030		NA		NA

* მოიცავს ვერტებრულ და არავერტებრულ მოტეხილობებს

** მოიცავს ჩონჩხის ყველა მოვლენას, საერთო რაოდენობას, ასევე კვლევის განმავლობაში ყოველი მოვლენის განვითარების დროს

NR მიღწეული არ არის

NA უცნობია

ზოლენდრონის მჟავა 4 მგ აგრეთვე შესწავლილი იყო ორმაგად-ბრმა, რანდომიზებულ, პლაცებო-კონტროლირებულ კვლევაში, 228 პაციენტში, რომლებსაც აღენიშნებოდათ ძუძუს კიბოს ძვლის მეტასტაზები, 4 მგ ზოლენდრონის მჟავის ეფექტის შესაფასებლად ჩონჩხთან დაკავშრებული მოვლენების სიხშირეზე. გამოთვლა მოხდა SRE მოვლენების საერთო რაოდენობით (ჰიპერკალციემიის გარდა და კორექტირებული მოტეხილობამდე), რომელიც გაიყო რისკის საერთო პერიოდით. პაციენტები ერთი წლის განმავლობაში ოთხ კვირაში ერთხელ იღებდნენ 4 მგ ზოლენდრონის მჟავას ან პლაცებოს. პაციენტები თანაბრად იყვნენ განაწილებული ზოლენდრონის მჟავას და პლაცებოს ჯგუფებში.

SRE სიხშირე (მოვლენა/პირი წელიწადში) იყო 0.628 ზოლენდრონის მჟავისთვის და 1.096 პლაცებოსთვის. პაციენტების პროპორციული რაოდენობა, რომელსაც აღენიშნებოდა მინიმუმ ერთი SRE (ჰიპერკალციემიის გარდა) იყო 29.8% ზოლენდრონის მჟავათი ნამკურნალებ ჯგუფში და 49.6% პლაცებოს ჯგუფში (p=0.003). პირველი SRE განვითარებამდე საშუალო დრო მიღწეული არ იყო ზოლენდრონის მჟავათი ნამკურნალებ ჯგუფში კვლევის დასასრულისთვის და მნიშვნელოვნად ხანგრძლივდებოდა პლაცებოსთან შედარებით (p=0.007). ზოლენდრონის მჟავა 4 მგ ამცირებდა SREs რისკს 41% -ით მრავლობით მოვლენის ანალიზში (რისკის შეფარდება=0.59, p=0.019) პლაცებოსთან შედარებით.

ზოლენდრონის მჟავათი ნამკურნალებ ჯგუფში ტკივილის შკალის სტატისტიურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება (ტკივილის მოკლე კვლევის, BPI) გამოყენებით აღინიშნა 4 კვირის შემდეგ და კვლევის განმავლობაში შემდგომ პერიოდში პლაცებოსთან შედარებით (სურ.1 ).ზოლენდრონის მჟავის ტკივილის შკალა საწყის მაჩვენებელზე დაბალი იყო და ტკივილის შემცირებას ახლდა ანალგეზური შკალის შემცირების ტენდენცია.

სურათი 1. BPI საბაზისო მაჩვენებლის საშუალო ცვლილება. სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავება (*p<0.05) მკურნალობის შედარებისთვის (4 მგ ზოლენდრონის მჟავა vs. პლაცებო).

კლინიკური კვლევის შედეგები TIH მკურნალობისას

სიმსივნით გამოწვეული ჰიპერკალციემიის (TIH) კლინიკური კვლევები აჩვენებს, რომ ზოლენდრონის მჟავას ეფექტი ხასიათდება შრატში კალციუმის და შარდით კალციუმის გამოყოფის შემცირებით. I ფაზის დოზის განსაზღვრის კვლევაში, სიმსივნით გამოწვეული მსუბუქი ან საშუალო ჰიპერკალციემიის მქონე პაციეტენტებში (TIH), ეფექტური შემოწმებული დოზა იყო 1.2-2.5 მგ.

4 მგ ზოლენდრონის მჟავის ეფექტის შესაფასებლად 90 მგ პემიდრონატთან შედარებით, ორი ცენტრალური მულტიცენტრული კვლევის შედეგები TIH პაციენტებში, კომბინირებული იყო წინასწარ დაგეგმილ ანალიზში. შრატში კალციუმის დონის ნორმალიზება უფრო სწრაფი იყო მე-4 დღისთვის, 8 მგ ზოლენდრონის მჟავას გამოყენებისას და შეადგენდა 7 დღეს 4 მგ და 8 მგ ზოლენდრონის მჟავასთვის. აღინიშნა პასუხის შემდეგი სიხშირე:

ცხრილი 5 სრული მოპასუხეების პროპორციული რაოდენობა დღეების მიხედვით კომბინირებულ TIH კვლევებშ ი

	დღე 4	დღე 7	დღე 10
ზოლენდრონის მჟავა 4 მგ (N=86)	45.3% (p=0.104)	82.6% (p=0.005)*	88.4% (p=0.002)*
ზოლენდრონის მჟავა 8 მგ (N=90)	55.6% (p=0.021)*	83.3% (p=0.010)*	86.7% (p=0.015)*
პამიდრონატი 90 მგ (N=99)	33.3%	63.6%	69.7%
*p-მნიშვნელობის შედარება პამიდრონატთან

ნორმოკალციემიის მიღწევამდე საშუალო დრო იყო 4 დღე. რეციდივამდე საშუალო დრო (ალბუმინ-კორექტირებული შრატის კალციუმის ხელახლა ზრდა > 2.9 მმოლ/ლ) იყო 30-40 დღე პაციენტებისთვის, რომლებიც მკურნალობდნენ ზოლენდრონის მჟავით და 17 დღე იმ პირებში, რომლებიც იღებდნენ 90 მგ პამიდრონატს (p-მნიშვნელობა: 0.001 4 მგ და 0.007-ს 9 მგ ზოლენდრონის მჟავისთვის). ზოლენდრონის მჟავას ორ დოზას შორის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავება არ აღინიშნა.

კლინიკურ კვლევებში 69 პაციენტში, რომლებსაც აღენიშნებოდათ რეციდივი ან საწყისი მკურნალობისადმი რეფრაქტერობა (ზოლენდრონის მჟავა 4 მგ, 8 მგ ან პამიდრონატი 90 მგ) ხელახლა მოხდა 8 მგ ზოლენდრონის მჟავით მკურნალობა. პასუხის სიხშირე ამ პაციენტებში იყო დაახლოებით 52%. რადგან ამგვარი პაციენტების ხელახლა მკურნალობა ხდებოდა მხოლოდ 8 მგ გამოყენებით, არ არსებობს მონაცემები, რომლებიც იძლევა 4 მგ ზოლენდრონის მჟავასთან შედარების საშუალებს.

კლინიკურ კვლევებში, რომლებიც ჩატარდა სიმსივნით გამოწვეული ჰიპერკალციემიის მქონე პაციენტებში (TIH), უსაფრთხოების საერთო პროფილი მკურნალობის სამ ჯგუფს შორის (ზოლენდრონის მჟავა 4 მგ და 8 მგ და 90 მგ პამიდრონატი) მსგავსი იყო ტიპის და სიმძიმის მიხედვით.

პედიატრული პოპულაცია

კლინიკური კვლევის შედეგები მწვავე ოსტეოგენეზის სამკურნალოდ 1-17 წლის ასაკის პედიატრული პაციენტებში

ინტრავენური ზოლენდრონის მჟავას ეფექტები პედიატრული პაციენტების მკურნალობისას (1-17 წლის) მწვავე არასრული ოსტეოგენეზის დროს (ტიპი I, III და IV) შეადარეს ინტრავენურ პამიდრონატთან ერთ საერთაშორისო, მულტიცენტრულ, რანდომიზებულ, ღია კვლევაში, რომელშიც თითო ჯგუფში ჩართული იყო 74 და 76 პაციენტი. მკურნალობის პერიოდი შეადგენდა 12 თვეს, რასაც წინ უძღოდა 4-9 კვირიანი სკრინინგის პერიოდი, რომლის დროსაც D ვიტამინის და კალციუმის ელემენტის დანამატების მიღება ხდებოდა მინიმუმ 2 კვირის განმავლობაში. კლინიკურ პროგრამაში 1-დან <3 წლის პაციენტები იღებდნენ 0.025 მგ/კგ ზოლენდრონის მჟავას (მაქსიმალური ერთჯერადი დოზა 0.35 მგ) 3 საათში ერთხელ და 3-17 წლის პაციენტები იღებდნენ 0.5 მგ/კგ ზოლენდრონის მჟავას (მაქსიმალური ერთჯერადი დოზა 0.83 მგ) 3 თვეში ერთხელ. გაფართოებული კვლევა ჩატარდა ხანგრძლივი ზოგადი და თირკმლის უსაფრთხოების შესაფასებლად, ზოლენდრონის მჟავას წელიწადში ერთხელ ან ორჯერ გამოყენებისას, 12 თვიანი გაფართოების პერიოდში, ბავშვებში, რომლებმაც დაასრულეს მკურნალობის ერთწლიანი კურსი ზოლენდრონის მჟავით ან პამიდრონატის გამოყენებით.

კვლევის პირველადი ენდპოინტი იყო პროცენტული ცვლილება საბაზისო მაჩვენებელთან შედარებით, წელის მალების მინერალურ სიმკვირივეში (BMD), 12 თვიანი მკურნალობის შემდეგ. BMD-ზე მკურნალობის სავარაუდო ეფექტები მსგავსი იყო, მაგრამ კვლევის დიზაინი საკმარისი არ იყო ზოლენდრონის მჟავას არა-დაქვემდებრებული ეფექტურობის დასადგენად. კერძოდ არ არსებობდა აშკარა მტკიცებულება, რომელც აჩვენებდა ეფექტს მოტეხილობის ან ტკივილის სიხშირეზე. ქვედა კიდურების გრძელი ძვლების მოტეხილობები, აღინიშნა დაახლოებით 24%-ში (ბარძაყი) და 14%-ში (წვივი) ზოლენდრონის მჟავას გამოყენებისას, პამიდრონატით მკურნლობის შემთხვევაში კი შედგენდა 12 და 5%-ს, მწვავე არასრული ოსტეოგენეზით დაავადებულ პაციენტებში, დაავადების ტიპის და ეტიოლოგიის მიუხედვად, მაგრამ მოტეხილობების საერთო სიხშირე შედარებადი იყო ზოლენდრონის მჟავით და პამიდრონატით ნამკურნალები პაციენტებისთვის: 43% (32/74) vs 41% (31/76). მოტეხილობის რისკის ინტერპრეტაცია გამყარებულია ფაქტით, რომ მოტეხილობები ხშირი მოვლენაა მწვავე არასრული ოსტეოგენეზით დაავადებულ პაციენტებში, დავადების პროცესის ნაწილის სახით.

ამ პოპულციაში აღნიშნული გვერდითი მოვლენების ტიპი მსგავსი იყო მოზრდილებში ადრე აღნიშნული მოვლენების, რომლებსაც აღენიშნებოდათ ძვლებზე გადასული შორსწასული მალიგნაციები (იხ. პარაგრაფი 4.8). გვერდითი რეაქციები დახარისხებული იყო სიხშრის მხიედვით, წარმოდგენილია 6 ცხრილში. გამოყენებულია შემდეგი კლასიფიკაცია:

ძალიან ხშირი (³1/10), ხშირი (³1/100 -<1/10), ნაკლებად ხშირი (³1/1,000 - <1/100), იშვიათი (³1/10,000 - <1/1,000), ძალიან იშვიათი (<1/10,000), უცნობია (შეფასება შეუძლებელია არსებული მონაცემების მიხედვით).

ცხრილი 6 გვერდითი რეაქციების სიხშირე მწვავე არასრული ოსტეოგენეზით დაავადებულ პედიატრული ასაკის პაციენტებში ¹

ნერვული სისტემის მხრივ დარღვევები
ხშირი:	თავის ტკივილი
გულის მხრივ დარღვევები
ხშირი:	ტაქიკარდია
რესპირატორული, თორაკალური და შუასაყრის ორგანოების მხრივ დარღვევები
ხშირი:	ნაზოფარინგიტი
გასტროინტესტინური დარღვევები
ძალიან ხშირი:	ღებინება, გულისრევა
ხშირი:	მუცლის ტკივილი
ძვალკუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის მხრივ დარღვევები
ხშირი	კიდურების ტკივილი, ართალგია, ძვალკუნთოვანი ტკივილი
ზოგადი დარღვევები და მდგომარეობა გამოყენების ადგილას
ძალიან ხშირი:	პირექსია, დაღლილობა
ხშირი:	მწვავე ფაზის რეაქცია, ტკივილი
გამოკვლევები
ძალიან ხშირი:	ჰიპოკალციემია
ხშირი:	ჰიპოფოსფატემია

¹ გვერდითი მოვლენები <5% სიხშირით სამედიცინო კუთხით შეფასდა და ნაჩვენები იყო, რომ ეს შემთხვევები შეესაბამება 4 მგ ზოლენდრონის მჟავას კარგად დადგენილ უსაფრთხოების პროფილს (იხ. პარაგრაფი 4.8).

მწვავე არასრული ოსტეოგენეზით დაავადებულ პედიატრული ასაკის პაციენტებში ზოლენდრონის მჟავა დაკავშირებულია მწვავე ფაზის რეაქციების უფრო გამოხატულ რისკებთან, ჰიპოკალციემიასთან და აუხსნელ ტაქიკარდიასთან, პამიდრონატთნ შედარებით, მაგრამ ეს განსხვავება დაქვეითდა შემდგომი ინფუზიების შემდეგ.

ევროპის წამლის სააგენტომ მოიხსნა ვალდებულება ზოლენდრონის მჟავას კვლევების შედეგების გადაცემის შესახებ პედიატურლ პოპულაციებში სიმსივნით გამოწვეული ჰიპერკალციემიის დროს და ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების პრევენციისთვის, ძვლებზე გადასული შორსწასული მალიგნაციების მქონე პაციენტებში (იხ. პარაგრაფი 4.2 ინფორმაცია პედიატრიაში გამოყენებისთვის).

5.2 ფარმაკოკინეტიკური მახასიათებლები

2, 4, 8 და 16 მგ ზოლენდრონის მჟავას ერთჯერადი და მრავლობითი 5 და 15 წუთიანი ინფუზიის შემდეგ, ძვლის მეტასტაზების მქონე 64 პაციენტში გამოვლიდა შემდეგი ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები, რომლებიც დოზაზე დამოკიდებული არ არის.

ზოლენდრონის მჟავას ინფუზიის დაწყების შემდეგ, პლაზმაში ზოლენდრონის მჟავას კონცენტრაცია სწრაფად გაიზარდა ზოლენდრონის მჟავას მეორე ინფუზიამდე და პიკს მიაღწია ინფუზიის პერიოდის დასრულებისას. შემდეგ მოყვა სწრაფი პიკის დაქვეითება <10%-მდე, 4 საათის შემდეგ და პიკის <1%-მდე 24 საათის შემდეგ, ამას მოყვა ძალიან დაბალი კონცენტრაციის გახანგრძივებული პერიოდი, რომელიც არ აჭარბებდა პიკის 0.1%, ზოლენდრონის მჟავას მეორე ინფუზიამდე 28-ე დღეს.

ინტრავენურად გამოყენებული ზოლენდრონის მჟავა გამოიყოფა სამფაზიანი პროცესით: სწრაფი ორფზიანი გაქრობა სისტემური ცირკულციიდან, ნახევარგამოყოფის პერიოდით.

t_1/2α0.24 და t_1/2b1.87 საათით, შემდეგ ხანგრძლივი ელიმინაციის ფაზით, ტერმინალური ნახევარგამოყოფის პერიოდით - t_1/2γ146 საათით. არ აღინიშნა პლაზმაში ზოლენდრონის მჟავას კუმულაცია, მრავლობითი დოზების შემდეგ, 28 დღეში ერთხელ. ზოლენდრონის მჟავა არ მეტაბოლიზდება და უცვლელად გამოიყოფა თირკმლით. პირველი 24 საათის განმავლობაში, გამოყენებული დოზის 39±16% ისაზღვრება შარდში, ხოლო დარჩენილი ნაწილი ძირითადად უკავშირდება ძვლის ქსოვილს.

ძვლის ქსოვილიდან ძალიან ნელა გამოიყოფა სისტემურ ცირკულციაში და გამოიყოფა თირკმლით. ორგნაიზმიდან საერთო კლირენსი შეადგენს 5.04 ± 2.5 ლ/სთ-ს, დოზის მიუხეავად, მასზე არ მოქმედებს სქესი, ასაკი, რასა და წონა. ინფუზიის დროის ზრდა 5-დან 15 წუთანმდე იწვევდა ინფუზიის ბოლოს ზოლენდრონის მჟავას კონცენტრაციის 30%-ით დაქვეითებას. მაგრამ ეფექტი არ ქონდა პლაზმაში კონცენტრაცია-დროის მრუდზე. ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრების პაციენტებს შორის ვარიაბელობა მაღალი იყო როგორც სხვა ბისფოსფონატების შემთხვევაში. ზოლენდრონის მჟავას ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები ხელმისაწვდომი არ არის ჰიპერკალციემიის მქონე პაციენტებში ან ღვიძლის უკმარისობით დაავადებულ პირებში. ზოლენდრონის მჟავა არ აინჰიბირებს ადამიანის P450 ენზიმებს in vitro, არ ამჟღავნებს ბიოტრნსფორმაციას და ცხოველების კვლევებში გამოყენებული დოზის <3% ისაზღვრებოდა განავალში, რაც მიუთითებს ღვიძლის ფუნქციის უმნიშვნელო როლზე ზოლენდრონის მჟავას ფარმაკოკინეტიკაში.

ზოლენდრონის მჟავას თირკმლისმიერი კლირენსი კორელირებდა კრეატინინის კლირენსთან, თირკმლისმიერი კლირენსი წარმოადგენდა კრეატინინის კლირენსის 75 ± 33% -ს, რომელიც საშუალოდ 84 ± 29 მლ/წთ-ს შეადგენდა (22-143 მლ/წთ) კიბოთი დაავადებულ 64 შესწავლილ პაციენტში. პოპულაციის ანალიზმა აჩვენა, რომ პაციენტისთვის რომლის კრეატინინის კლირენსიც 20 მლ/წთ-ს შეადგენს (თირკმლის მძიმე უკმარისობა) ან 50 მლ/წთ-ს შეადგენს (საშუალო უკმარისობა) ზოლენდრონის მჟავას სავარაუდო შესაბამისი კლირენსი იქნება 37 და 72%, იმ პაციენტისთვის, რომლის კრეატინინის კლირენსიც 84 მლ/წთ-ს შეადგენს. თირკმლის მწვავე უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი <30 მლ/წთ), ხელმისაწდომია მხოლოდ შეზღუდული ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები.

in vitro კვლევაში ზოლენდრონის მჟავამ აჩვენა მცირე ფარდობა ადამიანის სისხლის უჯრედული კომპონენტებისადმი, სისხლში და პლაზმაში კოცნენტრაციიის შეფარდება შეადგენდა დაახლოებით 0.59-ს, 30 ნგ/მლ-5000 ნგ/მლ კონცენტრციისას. პლაზმის ცილებთან კავშირი დაბალია, ამასთან, შეუკავშირებელი ფრაქცია მერყეობს ზოლენდრონის მჟავას 60%-დან 2 ნგ/მლ დროს - 77%-მდე, 2000 ნგ/მლ.

განსაკუთრებული პოპულაციები

პედიატრული ასაკის პაციენტები

მწვავე არასრული ოსტეოგენეზით დაავადებული ბავშვების შეზღუდული ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები აჩვენებს, რომ ზოლენდრონის მჟავას ფარმაკოკინეტიკა 3-17 წლის ბავშვებში მოზრდილების მსგავსია იგივე მგ/კგ დოზის დონისას. ასაკი, წონა, სქესი და კრეატინინის კლირენსი არ მოქმედებს ზოლენდრონის მჟავას სისტემურ ექსპოზიციაზე.

5.3 კლინიკამდელი უსაფრთხოების მონაცემები

მწვავე ტოქსიკურობა

უმაღლესი არალეტალური ერთჯერადი ინტრავენური დოზა იყო 10 მგ/კგ თაგვებში და 0.6 მგ/კგ ვირთაგვებში.

სუბქრონიკული და ქრონიკული ტოქსიკურობა

ზოლენდრონის მჟავა კარგად აიტანებოდა კაქნვეშ შეყვანისას ვირთაგვებში და ინტრავენურად შეყვანისას ძაღლებში 0.02მგ/კგ-მდე, სადღეღამისო დოზით 4 კვირის განმავლობაში. 0.001 მგ/კგ/დღე-ღამეში, კანქვეშ შეყვანა ვირთაგვებში და 0.005 მგ/კგ ინტრავენურად შეყვანა 2-3 დღეში ერთხელ ძაღლებში, 52 კვირის განმავლობაში, აგრეთვე კარგად აიტანებოდა.

ყველაზე ხშირი აღმოჩენა განმეორებითი დოზის კვლევებში, შედგებოდა პიველადი სპონგიოზის ზრდისგან მოზარდი ცხოველების გრძელი ძვლების მეტაფიზებში თითქმის ყველა დოზით. ეს აღმოჩენა ასახავდა შენაერთის ფარმაკოლოგიური ანტირეზორბციულ მოქმედებას.

თირკმლის ეფექტებთან შედარებით უსაფრთხოების კუთხეები ვიწრო იყო ხანგრძლივი, განმეორებითი დოზის პარენტერალურად გამოყენებისას ცხოველების კვლევებში, მაგრამ გვერდითი მოვლენების გამომწვევი დონის კუმულაცია არ აღინიშნებოდა (NOAELs) ერთჯერადი (1.6მგ/კგ) და მრავლობითი დოზის კვლევებში, ერთი თვის განმავლობაში (0.06-0.6 მგ/კგ/დღე-ღამეში), არ გამოვლინდა თირკმლის ეფექტები დოზის გამოყენებისას, რომელიც იყო ადამიანისთვის განკუთვნილი უმაღლესი დოზის ექვივალენტური ან მას აღემატებოდა. ადამიანისთვის განკუთვნილი ზოლენდრონის მჟავას უმაღლესი თერაპიული დოზის ხანგრძივი გამოყენებისას, აღინიშნა სხვა ორგანოების ტოქსიკოლოგიური ეფექტები, გასტროინტესტინური ტრაქტის, ღვიძლის, ელენთის და ფილტვების ჩათვლით, ინტრავენურარ შეყვანისას.

რეპროდუქციული ტოქსიკურობა

ზოლენდრონის მჟავა ტერატოგენური იყო ვირთაგვებში კანქვეშ ³ 0.2 მგ/კგ დოზის შეყვანისას. თუმცა ტერატოგენობა ან ფეტოტოქსიკურობა არ აღინიშნა ბოცვრებში. დაფიქსირდა დედის ტოქსიურობა, დისტოცია აღინიშნა უმცირესი დოზის გამოყენებისას (0.01 მგ/კგ) ვირთაგვებში.

მუტეგენობის და კარცინოგენობის პოტენციალი

ზოლენდრონის მჟავა არ იყო მუტაგენური ჩატარებულ ტესტებში და კარცინოგენობის ტესტებმა არ გამოავლინა კარცინოგენური პოტენციალის მტკიცებულება.

6. ფარმაცევტული მახასიათებლები

6.1 შემავსებლების ჩამონათვალი

ფხვნილის ფლაკონი: მანიტოლი (E421)

ნატირუმის ციტრატი (E331)

გამხსნელის ამპულა: საინექციო წყალი

6.2 შეუთავსებლობა

პოტენციური შეუთავსებლობის ასაცილებლად, ზოლენტა რომფარმის განზავებული ხსნარი უნდა გაიხსნას ნატრიუმის ქლორიდის 0.9% წ/მ ხსნარში ან გლუკოზის 5% წ/მ ხსნარში.

სამედიცინო პროდუქტი არ უნდა შეერიოს კალციუმის ან სხვა დივალენტური კათიონების შემცველ საინფუზიო ხსნარებს, როგორიცაა რინგერის ხსნარი და უნდა გამოიყენონ ერთჯერადი ინტრავენური ინფუზიის სახით, ცალკე სისტემით.

6.3 შენახვის ვადა

ვარგისიანობის ვადა ფხვნილი - 3 წელი.

ვარგისიანობის ვადა გამხსნელი ადა – 5 წელი

აღდგენის და განზავების შემდეგ:

ქიმიური და ფიზიკური სტაბილურობა გამოვლინდა დაახლოებით 24 საათის განმავლობაში, 2-8°C-ზე. მაცივარში შენახული ხსნარი შემდეგ გამოყენებამდე უნდა დაყოვნდეს ოთახის ტემეპრატურაზე.

მიკრობიოლოგიური თვალსაზრისით, თუ აღდგენის/განზავების მეთოდი არ გამოირცხავს მიკრობიოლოგიური დაბინძურების რისკს, აღდგენილი და განზავებული ხსნარები უნდა გამოიყენონ დაუყოვნებლივ. თუ დაუყოვნებლივ გამოყენება არ ხდება, შენახვის დრო და პირობები მომხმარებლის პასუხისმგებლობაა.

6.4 განსაკუთრებული უსაფრთხოების ზომები შენახვისთვის

ეს სამედიცინო პროდუქტი არ საჭიროებს შენახვის განსაკუთრებულ პირობებს.

განზავებული საინფუზიო ხსნარის შენახვის პირობები იხ. პარაგრაფში 6.3

6.5 კონტეინერის ბუნება და შემადგენლობა

ფხვნილის ფლაკონი: გამჭვირვალე შუშის ფლაკონი, I ჰიდროლითიური ტიპის შუშა (Ph. Eur.).

ხსნარის ამპულა: 5-მლ, უფერო შუშის ამპულა.

შეფუთვა შეიცავს 1 ფლაკონს და 1 ამპულა საინექციო წყალს.

6.6 განსკუთრებული უსაფრთხოების ზომები განადგურებისთვის

ფხვნილი თავიდან უნდა განზავდეს 5 მლ საინექციო წყლით, მოწოდებული ამპულით. გახსნა უნდა დასრულდეს ხსნარის ამოღებამდე. განზავებული ხსნარის სათანადო რაოდენობა შემდეგ იხსნება 100 მლ, კალციუმისგან თავისუფალ საინფუზიო ხსნარში (0.9% წ/მ ნატრიუმის ქლორიდის ხსნარი ან 5% წ/მ გლუკოზის ხსნარი).

ზოლენტა რომფარმის შენახვის შესახებ დამატებით ინფორმცია შემცირებული დოზების მომზადების გაიდლაინის ჩათვლით, მოცემულია 4.2 პარაგრაფში.

ინფუზიის მომზადებისას უნდა დაიცვან ასეპტიკური ტექნიკა. მხოლოდ ერთჯერადი გამოყენებისთვის.

უნდა გამოიყენონ მხოლოდ გამჭვირვალე, ნაწილაკებისგან თავისუფალი ხსნარი.

ჯანდაცვის სფეროს პროფესიონალებს ურჩევენ გამოუყენებელი ზოლენტა რომფარმი არ გადააგდონ საყოფაცხოვრებო ნაგავში.

ნებისმიერი გამოუყენებელი სამედიცინო პროდუქტი ან ნარჩენი მასალა უნდა განადგურდეს ადგილობრივი მოთხოვნების შესაბამისად.

7. სავაჭრო ლიცენზიის მფლობელი

შპს რომფარმ კომპანი საქართველო, საქართველო, თბილისი, სააკაძის დაღმართი N8, ოფოსი N7ა

8. სარეგისტრაციო ნომერი

9. რეგისტრაციის თარიღი/ხელახლი რეგისტრაციის თარიღი

10. ტექსტის რევიზიის თარიღი

ოქტომბერი 2019

გაცემის წესი:

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით.