ზოლდრეა -D 4მგ/5მლ 5მლ #1ფლ

პროდუქტის მახასიათებლების შეჯამება

1. სამკურნალო საშუალების დასახელება
ზოლდრეა-D 4 მგ/5 მლ —საინფუზიო ხსნარის კონცენტრატი

სტერილური

2. ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა
ერთი 5 მლ ფლაკონი შეიცავს

აქტიურ ი ნივთიერება:

ზოლედრონის მჟავა 4 მგ (მონოჰიდრატის სახით, რაც შეესაბამება 4.264 მგ ზოლედრონის მჟავას)

დამხმარე ნივთიერებები:

ნატრიუმის ციტრატი 24 მგ
დამხმარე ნივთიერებების სრული ჩამონათვალისთვის იხილეთ ნაწილი 6.1.

3. ფარმაცევტული ფორმა
კონცენტრატი საინფუზიო ხსნარისთვის.

უფერო, უსუნო, გამჭვირვალე ხსნარი, ნაწილაკების გარეშე.

4. კლინიკური მახასიათებლები

4.1 თერაპიული ჩვენებები
ზოლდრეა-D გამოიყენება ჩონჩხთან დაკავშირებული გართულებების პროფილაქტიკისთვის (პათოლოგიური მოტეხილობები, ხერხემლის კომრესია, დასხივება ან ქირურგიული ჩარევა ძვლებზე, ჰიპერკალციემია) პაციენტებში: მრავლობითი მიელომით, რომელიც გამოვლენილია ლიტიური დაზიანებებით რენტგენოლოგიური მეთოდებით; ავთვისებიანი სიმსივნეებით, რომლებსაც თან ახლავს ძვლის მეტასტაზები; სიმსივნით გამოწვეული ჰიპოკალციემიის (ალბუმინით კორექტირებული შრატის კალციუმი >12.0 მგ/დლ [3.0 მმოლ/ლ]) მკურნალობისთვის

4.2 დოზირება და მიღების წესი

მიღების ხანგრძლივობა

ჩონჩხთან დაკავშირებული გართულებების პროფილაქტიკა პაციენტებში, შორსწასული სიმსივნით, ძვლების ჩართულობით

მოზრდილები და ხანდაზმულები:
რეკომენდებული დოზაა 4 მგ ზოლედრონის მჟავა ყოველ 3-4 კვირაში.
პაციენტებს უნდა მიეწოდოს პერორალური კალციუმის დანამატი (500 მგ დღეში) და ვიტამინი D (400 სე დღეში).

მკურნალობის მიზანშეწონილობა ძვლის მეტასტაზების მქონე პაციენტებში განისაზღვრება, გამომდინარე იქიდან, რომ მკურნალობის ეფექტი, როგორც წესი, იწყება 2-3 თვის შემდეგ.

სიმსივნით გამოწვეული ჰიპ ო კალციემიის მკურნალობა
მოზრდილები და ხანდაზმულები:
რეკომენდებული დოზაა 4 მგ ზოლედრონის მჟავა ერთჯერადად პაციენტებში, რომელთა ალბუმინით კორექტირებული შრატის კალციუმის დონე არის ≥ 12.0 მგ/დლ (3.0 მმოლ/ლ).

მიღების წესი

ზოლდრეა-D უნდა დაინიშნოს მხოლოდ იმ ჯანდაცვის პროფესიონალების მიერ, რომლებიც გამოცდილი არიან ბისფოსფონატების ინტრავენური შეყვანის პრაქტიკაში.
პრეპარატი უნდა განზავდეს 100 მლ-მდე და მიეცეს პაციენტს ერთჯერადი ინტრავენური ინფუზიის სახით, სულ მცირე 15 წუთის განმავლობაში.

ზოლდრეა-D არ უნდა შერეულ იქნას კალციუმის ან სხვა ორვალენტიანი კათიონის შემცველ საინფუზიო ხსნარებთან (მაგალითად, ლაქტატ- რინგერის ხსნარი) და უნდა მიეცეს ცალკე საინფუზიო სისტემის მეშვეობით.

პაციენტები უნდა იმყოფებოდნენ კარგად ჰიდრირებულ მდგომარეობაში როგორც პრეპარატის მიღებამდე, ასევე მიღების შემდეგ.

შემცირებული დოზების მომზადების ინსტრუქცია

თირკმელების მსუბუქი ან ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებში (CLcr 30–60 მლ/წთ) რეკომენდებულია შემცირებული დოზების გამოყენება, გარდა იმ შემთხვევებისა, როცა მკურნალობა მიმართულია სიმსივნით გამოწვეული ჰიპერკალციემიის (TIH) წინააღმდეგ.

შემცირებული დოზების მისაღებად ამოიღეთ საჭირო მოცულობის კონცენტრატი შპრიცით შემდეგნაირად:

• · 3.5 მგ დოზისთვის – 4.4 მლ
• · 3.3 მგ დოზისთვის – 4.1 მლ
• · 3.0 მგ დოზისთვის – 3.8 მლ

შემდეგ ეს მოცულობა განზავდეს 100 მლ სტერილურ 0.9% ნატრიუმის ქლორიდის ან 5% გლუკოზის ხსნარში.
ინფუზია უნდა ჩატარდეს ერთჯერადად, მინიმუმ 15 წუთის განმავლობაში.

ზოლდრეა-D არ უნდა იყოს შერეული კალციუმის ან სხვა ორვალენტიანი კათიონის შემცველ ხსნარებთან და უნდა მიეცეს ცალკე საინფუზიო სისტემით.

პაციენტები უნდა იმყოფებოდნენ კარგად ჰიდრირებულ მდგომარეობაში როგორც პრეპარატის მიღებამდე, ასევე მიღების შემდეგ.

დამატებითი ინფორმაცია სპეციალური პოპულაციები ს შესახებ

თირკმლის უკმარისობა

სიმსივნით გამოწვეული ჰიპერკალციემია (TIH):

პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ TIH და თანმხლები თირკმლის მძიმე უკმარისობა, მკურნალობა უნდა დაიწყოს მხოლოდ რისკისა და სარგებლის გათვალისწინებით.
პაციენტები შრატის კრეატინინით >400 მკმოლ/ლ ან >4.5 მგ/დლ არ მონაწილეობდნენ კლინიკურ კვლევებში.
თუ შრატის კრეატინინი <400 მკმოლ/ლ (<4.5 მგ/დლ) – დოზის კორექცია საჭირო არ არის (იხ. ნაწილი 4.4).

ჩონჩხთან დაკავშირებული გართულებების პროფილაქტიკა ძვლის მოწინავე ავთვისებიანი სიმსივნის მქონე პაციენტებში:

მკურნალობის დაწყებამდე აუცილებელია განსაზღვრული იყოს პაციენტის შრატის კრეატინინი და კრეატინინის კლირენსი (CLcr), რომელიც უნდა გამოითვალოს Cockcroft-Gault-ის ფორმულით .

ზოლდრეა-D არ არის რეკომენდებული თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებისთვის (CLcr <30 მლ/წთ).

ასევე, კვლევებში არ ჩაერთნენ პაციენტები, რომელთა შრატის კრეატინინი აღემატებოდა 265 მკმოლ/ლ (>3.0 მგ/დლ). პაციენტებისთვის, რომლებსაც აქვთ ძვლის მეტასტაზები და თერაპიის დაწყებამდე აღენიშნებათ თირკმლის ფუნქციის მსუბუქი ან ზომიერი დარღვევა (ამ პაციენტებისთვის განისაზღვრება, როგორც კრეატინინის კლირენსი 30-60 მლ/წთ), ზოლდრეა-D-ის შემდეგი დოზა რეკომენდებულია (იხილეთ ასევე განყოფილება 4.4).

* დოზები გამოთვლილია სამიზნე AUC-ის (მრუდის ქვეშ ფართობის) მნიშვნელობით 0.66 მგ·სთ/ლ, რაც შეესაბამება კრეატინინის კლირენსს =75 მლ/წთ.თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში შემცირებული დოზები საშუალებას იძლევა მიაღწიოს ისეთივე AUC-ს, როგორიც აღინიშნება პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით 75 მლ/წთ.

ზოლდრეა-D თერაპიის მიმდინარეობისას აუცილებელია თირკმლის ფუნქციის რეგულარული მონიტორინგი.
შრატის კრეატინინის დონე უნდა გაიზომოს ყოველი დოზის მიღებამდე. თირკმლის ფუნქციის გაუარესების შემთხვევაში მკურნალობა უნდა შეწყდეს.

კლინიკურ კვლევებში თირკმლის ფუნქციის გაუარესება განისაზღვრა შემდეგნაირად:

• · პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ნორმალური საბაზისო შრატის კრეატინინი (≤1.4 მგ/დლ) – დონის მატება ≥0.5 მგ/დლ
• · პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ პათოლოგიური საბაზისო კრეატინინი (>1.4 მგ/დლ) – მატება ≥1.0 მგ/დლ

კლინიკურ კვლევებში, ზოლდრეა-D-თ მკურნალობა განახლდა მხოლოდ მაშინ, როდესაც კრეატინინის დონე დაუბრუნდა საბაზისო მნიშვნელობას ±10% ფარგლებში.
მკურნალობა უნდა გაგრძელდეს იმავე დოზით, რაც გამოიყენებოდა შეწყვეტამდე.

ღვიძლის უკმარისობა

მნიშვნელოვანი კლინიკური მონაცემები ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში შეზღუდულია. შესაბამისად, კონკრეტული დოზირების რეკომენდაციები ვერ გაიცემა ამ პაციენტებისთვის.

პედიატრიული მოსახლეობა

ზოლდრეა-D-ის უსაფრთხოება და ეფექტურობა 1-დან 17 წლამდე ასაკის პედიატრიულ პაციენტებში არ არის დადგენილი.

გერიატრიული მოსახლეობა

ხანდაზმული პაციენტებისთვის დოზის კორექცია არ არის საჭირო.

4.3 უკუჩვენებები

ზოლდრეა-D უკუნაჩვენებია შემდეგ შემთხვევებში:

• · ჰიპერმგრძნობელობა ზოლედრონის მჟავას, სხვა ბისფოსფონატების ან დამხმარე ნივთიერებების მიმართ
• · ორსულობა და ლაქტაცია (იხილეთ პუნქტი 4.6)

4.4 სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას

ზოლდრეა-D მიღებამდე აუცილებელია პაციენტების გამოკვლევა და ადეკვატური ჰიდრატაციის უზრუნველყოფა.

გადაჭარბებული ჰიდრატაცია თავიდან უნდა იქნას აცილებული იმ პაციენტებში, რომელთაც აქვთ გულის უკმარისობის რისკი.

სტანდარტული მეტაბოლური პარამეტრები (კალციუმი, ფოსფატი, მაგნიუმი) უნდა შეფასდეს, ხოლო შრატის კრეატინინის დონე – მონიტორინგდებოდეს მთელი თერაპიის განმავლობაში.

ჰიპოკალციემია, ჰიპოფოსფატემია, ჰიპომაგნიემია — ამ მდგომარეობების განვითარების შემთხვევაში შესაძლებელია საჭირო გახდეს დამატებითი მოკლევადიანი თერაპია.

პაციენტებს, რომლებსაც აქვთ არანამკურნალევი ჰიპერკალციემია, ხშირად აღენიშნებათ თირკმლის ფუნქციის დაქვეითება, რაც მოითხოვს მკაცრ კონტროლს.

ზოლედონის მჟავის შემცველი სხვა პრეპარატები ხელმისაწვდომია ოსტეოპოროზისა და ძვლის პეიჯეტის დაავადების სამკურნალოდ. პაციენტები, რომლებიც იღებენ ზოლდრეა-D-ს, არ უნდა მკურნალობდნენ ამგვარი პრეპარატებით ან სხვა ბისფოსფონატებით ერთდროულად, რადგან ამ ნივთიერებების ერთობლივი ეფექტები უცნობია.

ზოლედონის მჟავასთან ჩატარებული კლინიკური კვლევებისას არ დაფიქსირებულა ბრონქოკონსტრიქცია, თუმცა არსებობს მოხსენებები ბისფოსფონატების გამოყენების ფონზე ასპირინისადმი მგრძნობიარე ასთმიანი პაციენტებში ბრონქოკონსტრიქციის შესახებ.

თირკმლის ფუნქციის უკმარისობა:

პაციენტები, რომლებსაც აქვთ სიმსივნის მიერ გამოწვეული ჰიპერკალცემია და აღენიშნებათ თირკმლის ფუნქციის გაუარესების მტკიცებულება, უნდა შეფასდნენ სათანადოდ და უნდა განიხილოს, გადაწონის თუ არა ზოლდრეა-D-ით მკურნალობის პოტენციური სარგებელი შესაძლო რისკს (იხილეთ განყოფილება 4.2).

პაციენტების მკურნალობის დაწყებისას, რომლებსაც აქვთ ძვლის მეტასტაზები და მიზანია კუნთ-სახსროვანი გართულებების პრევენცია, უნდა გაითვალისწინოთ, რომ მკურნალობის ეფექტი ვლინდება 2-3 თვის შემდეგ.

ბისფოსფონატებთან დაკავშირებულია თირკმლის ფუნქციის დარღვევის შემთხვევები. ფაქტორები, რომლებიც ზრდის თირკმლის ფუნქციის გაუარესების რისკს, მოიცავს დეჰიდრატაციას, წინასწარ არსებულ თირკმლის უკმარისობას, ზოლდრეა-D-ს ან სხვა ბისფოსფონატების მრავალჯერად კურსს, ნეფროტოქსიკური პრეპარატების ერთად გამოყენებას და რეკომენდებულზე მოკლე დროში ინფუზიის ჩატარებას. მიუხედავად იმისა, რომ რისკი მცირდება, როდესაც ზოლდრეა-D-ს 4 მგ დოზა მიეცემა არა ნაკლებ 15 წუთზე, თირკმლის ფუნქციის გაუარესება მაინც შესაძლებელია. პირველადი ან ერთჯერადი დოზის შემდეგაც კი დაფიქსირებულა თირკმლის ფუნქციის გაუარესება, თირკმლის უკმარისობამდე პროგრესირება და დიალიზის აუცილებლობა. სერიულ კრეატინინის დონის მომატებაც აღინიშნება ზოგიერთ პაციენტში, რომლებიც ქრონიკულად იღებენ ზოლდრეა-D-ს რეკომენდებულ დოზებს კუნთ-სახსროვანი გართულებების პრევენციის მიზნით, თუმცა შედარებით იშვიათად.

ზოლდრეა-D-ს ყოველი დოზის მიღებამდე პაციენტებს უნდა გაესინჯოთ შრატის კრეატინინის დონე. ძვლის მეტასტაზების მქონე პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ მსუბუქი ან ზომიერი თირკმლის უკმარისობა, მკურნალობის დაწყებისას რეკომენდებულია ზოლდრეა-D-ის დაბალი დოზები. იმ პაციენტებში, რომლებსაც მკურნალობის პერიოდში აღენიშნებათ თირკმლის ფუნქციის გაუარესება, ზოლდრეა-D-ის კვლავ დანიშვნა უნდა მოხდეს მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ შრატის კრეატინინის დონე დაბრუნდება საწყისი მაჩვენებლის 10%-ში (იხილეთ განყოფილება 4.2).

პაციენტებში, რომელთაც აქვთ მძიმე თირკმლის უკმარისობა, ზოლდრეა-D-ის გამოყენება არ არის რეკომენდებული, რადგან ამ პაციენტური ჯგუფისთვის არ არსებობს საკმარისი კლინიკური უსაფრთხოებისა და ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები, ხოლო ბისფოსფონატებით, მათ შორის ზოლედონის მჟავით მკურნალობის შემთხვევაში, არსებობს თირკმლის ფუნქციის გაუარესების რისკი.

კლინიკურ კვლევებში მძიმე თირკმლის ფუნქციის დარღვევით პაციენტებად განისაზღვრნენ პირები, რომელთაც ჰიპერკალცემიის (სიმსივნური გენეზის) შემთხვევაში აღენიშნებოდათ საწყისი შრატის კრეატინინის დონე ≥400 მკმოლ/ლ ან ≥4.5 მგ/დლ; ხოლო კიბოსა და ძვლის მეტასტაზების მქონე პაციენტებში – ≥265 მკმოლ/ლ ან ≥3.0 მგ/დლ. ფარმაკოკინეტიკურ კვლევებში მძიმე თირკმლის ფუნქციის დარღვევა განისაზღვრა, როგორც საწყისი კრეატინინის კლირენსი <30 მლ/წთ (იხილეთ განყოფილება 4.2).

ღვიძლის უკმარისობა:

რადგან მძიმე ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში კლინიკური მონაცემები შეზღუდულია, ამ პაციენტური ჯგუფისთვის კონკრეტული რეკომენდაციის მოცემა შეუძლებელია.

ოსტეონეკროზი

ყბის ოსტეონეკროზი (ONJ):

ყბის ოსტეონეკროზის შემთხვევები შედარებით იშვიათად დაფიქსირდა კლინიკურ კვლევებსა და პოსტმარკეტინგულ პერიოდშიც, ზოლედონის მჟავის მიღების ფონზე.

მკურნალობის დაწყება ან ახალი კურსის დაწყება უნდა გადადდეს იმ პაციენტებში, რომელთაც აქვს პირის ღრუში შეუხორცებელი ღია რბილი ქსოვილის დაზიანება, გარდა იმ შემთხვევებისა, როდესაც საქმე ეხება გადაუდებელ სამედიცინო მდგომარეობას. ბისფოსფონატებით მკურნალობის დაწყებამდე, თანმხლები რისკ-ფაქტორების მქონე პაციენტებში რეკომენდებულია სტომატოლოგიური გასინჯვა, პრევენციული ღონისძიებები და ინდივიდუალური სარგებელი-რისკის შეფასება.

შემდეგი რისკ-ფაქტორები უნდა იქნას გათვალისწინებული ONJ-ის განვითარების რისკის შეფასებისას:

• · ბისფოსფონატის პოტენცია (მაღალპოტენციური პრეპარატების შემთხვევაში რისკი უფრო მაღალია), მიღების გზა (მაღალი რისკი აქვს პარენტერალურ მიღებას) და ბისფოსფონატის საერთო კუმულაციური დოზა;
• · კიბო, თანმხლები დაავადებები (მაგ. ანემია, კოაგულოპათიები, ინფექცია), მოწევა;
• · თანმხლები თერაპია: ქიმიოთერაპია, ანგიოგენეზის ინჰიბიტორები (იხილეთ განყოფილება 4.5), თავისა და კისრის არეში სხივური თერაპია, კორტიკოსტეროიდები;
• · სტომატოლოგიური დაავადების ისტორია, დაუკმაყოფილებელი პირის ღრუს ჰიგიენა, პაროდონტის დაავადება, ინვაზიური სტომატოლოგიური პროცედურები (მაგალითად, კბილების ამოღება) და ცუდად მორგებული პროთეზები.

ყველა პაციენტს უნდა მიეცეს რეკომენდაცია, შეინარჩუნონ პირის ღრუს კარგი ჰიგიენა, ჩაიტარონ რეგულარული სტომატოლოგიური შემოწმება და დაუყოვნებლივ აცნობონ ექიმს ისეთ სიმპტომებზე, როგორიცაა კბილების მოძრიანობა, ტკივილი ან შეშუპება, ჭრილობების შეუსახორცებლობა ან გამონადენი ზოლდრეა-D-ით მკურნალობის პერიოდში.

მკურნალობის დროს ინვაზიური სტომატოლოგიური ჩარევა უნდა განხორციელდეს მხოლოდ სიფრთხილით და მისი შესრულება უნდა აიცილოს თავიდან ზოლედონის მჟავის მიღებასთან ახლო პერიოდში. იმ პაციენტებში, რომლებსაც ბისფოსფონატებით თერაპიის დროს განვითარებული აქვთ ყბის ოსტეონეკროზი, სტომატოლოგიურმა ქირურგიულმა ჩარევამ შესაძლოა გაამწვავოს მდგომარეობა. იმ პაციენტებისთვის, რომელთაც ესაჭიროებათ სტომატოლოგიური ჩარევა, არ არსებობს მონაცემები, რომლებიც მიანიშნებს, რომ ბისფოსფონატის შეწყვეტა ამცირებს ყბის ოსტეონეკროზის განვითარების რისკს.

ONJ-ის (ყბის ოსტეონეკროზის) მქონე პაციენტების მართვის გეგმა უნდა შემუშავდეს მკურნალ ექიმსა და ოსტეონეკროზის გამოცდილების მქონე სტომატოლოგსა ან სახისა და ყბის ქირურგს შორის მჭიდრო თანამშრომლობით. უნდა განხილულ იქნას ზოლედონის მჟავით მკურნალობის დროებითი შეწყვეტის შესაძლებლობა, ვიდრე მდგომარეობა გაუმჯობესდება და შესაძლო რისკ-ფაქტორები იქნება შემცირებული.

სხვა ანატომიური არეების ოსტეონეკროზი:

ბისფოსფონატებით მკურნალობის ფონზე დაფიქსირებულია გარეთა სმენითი არხის ოსტეონეკროზის შემთხვევები, ძირითადად ხანგრძლივი თერაპიისას. მოსალოდნელ რისკ-ფაქტორებად ითვლება სტეროიდების გამოყენება, ქიმიოთერაპია და/ან ლოკალური ფაქტორები, როგორიცაა ინფექცია ან ტრავმა. ბისფოსფონატებით მკურნალობის ფონზე მყოფ პაციენტებში, რომლებიც წარადგენენ ყურის სიმპტომებს, მათ შორის ქრონიკულ შუა ყურის ანთებას, უნდა განიხილოს გარეთა სმენითი არხის ოსტეონეკროზის შესაძლებლობა.

ასევე დაფიქსირდა იშვიათი შეტყობინებები ოსტეონეკროზის სხვა ლოკალიზაციებით, მათ შორის თეძოსა და ბარძაყის არეში, უმეტესწილად მოზრდილ ონკოლოგიურ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ზოლედონის მჟავით.

კუნთ-სახსროვანი ტკივილი:

პოსტმარკეტინგულ პერიოდში დაფიქსირდა ძლიერი და ზოგჯერ დამქანცველი ძვლის, სახსრებისა და/ან კუნთების ტკივილი ბისფოსფონატების, მათ შორის ზოლედონის მჟავით მკურნალობისას (იხილეთ განყოფილება 4.8). სიმპტომების დაწყება განსხვავდებოდა ერთი დღიდან რამდენიმე თვემდე მკურნალობის დაწყების შემდეგ. პაციენტების უმრავლესობას ტკივილი გაუვლიდა მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ. ნაწილს ტკივილი კვლავ დაუბრუნდა იგივე პრეპარატით ან სხვა ბისფოსფონატით ხელახალი მკურნალობისას.

ბარძაყის არატიპური მოტეხილობები:

ბისფოსფონატებით მკურნალობისას დაფიქსირდა ბარძაყის არატიპური სუბტროხანტერული და დიაფიზური მოტეხილობები, ძირითადად ოსტეოპოროზის ხანგრძლივი თერაპიის ფონზე. ეს გარდიგარდმო ან მოკლე ობლიკური მოტეხილობები შეიძლება განვითარდეს ბარძაყის ნებისმიერი წერტილიდან პატარა ტროხანტერის ქვემოდან სუპრაკონდილური არეს ზემოდან. მოტეხილობები ხშირად წარმოიშობა მინიმალური ან სრული ტრავმის გარეშე. ზოგიერთი პაციენტი უჩივის ბარძაყის ან მუცლის ქვედა ნაწილის ტკივილს, რაც ხშირად წინ უძღვის რადიოლოგიურად ფიქსირებულ სტრესულ მოტეხილობებს, რომლებიც საბოლოო მოტეხილობამდე ვითარდება კვირებიდან თვეებამდე. მოტეხილობები ხშირად ორმხრივია, ამიტომ ზოლდრეა-D-ით მკურნალობის ფონზე ბარძაყის ღეროს მოტეხილობის მქონე პაციენტებში აუცილებელია მეორე ბარძაყის შემოწმებაც. ასევე დაფიქსირდა მოტეხილობების არასაკმარისი შეხორცება. იმ პაციენტებში, რომლებსაც ეჭვით აქვთ ბარძაყის არატიპური მოტეხილობა, საჭიროა განიხილოს ზოლდრეა-D-ის მკურნალობის შეწყვეტა ინდივიდუალური სარგებელ-რისკის ანალიზის საფუძველზე. ბარძაყის არატიპური მოტეხილობები დაფიქსირდა ზოლდრეა-D-ით მკურნალობისას, თუმცა მიზეზობრივი კავშირი არ დადგენილა.

ზოლდრეა-D-ის თერაპიის პერიოდში პაციენტებმა უნდა აცნობონ ექიმს ბარძაყის, თეძოს ან საზარდულის არეში ნებისმიერი ტკივილის შესახებ, ხოლო ამგვარი სიმპტომების შემთხვევაში უნდა შეფასდეს ბარძაყის არადასრულებული მოტეხილობის არსებობა.

ჰიპოკალცემია:

ზოლედონის მჟავით მკურნალობისას დაფიქსირდა ჰიპოკალცემიის შემთხვევები. მძიმე ჰიპოკალცემიის ფონზე აღინიშნებოდა გულის არითმიები და ნევროლოგიური არასასურველი მოვლენები (მათ შორის კრუნჩხვები, ჰიპოესთეზია და ტეტანია). დაფიქსირდა მძიმე ჰიპოკალცემიის შემთხვევები, რომლებიც საჭიროებდა ჰოსპიტალიზაციას. ზოგიერთ შემთხვევაში, ჰიპოკალცემია სიცოცხლისთვის საფრთხის შემცველი აღმოჩნდა. სიფრთხილეა საჭირო ზოლდრეა-D-ის ისეთი პრეპარატებთან ერთდროული გამოყენებისას, რომლებიც იწვევენ ჰიპოკალცემიას, რადგან მათ შესაძლოა ქონდეს სინერგიული ეფექტი და გამოიწვიონ მძიმე ჰიპოკალცემია (იხილეთ განყოფილება 4.8). ზოლდრეა-D-ით თერაპიის დაწყებამდე უნდა გაიზომოს შრატში კალციუმის დონე და ჰიპოკალცემია გამოსწორდეს. პაციენტებმა უნდა მიიღონ ადეკვატური კალციუმისა და D ვიტამინის დანამატები.

ნატრიუმის შემცველობა:

ამ მედიკამენტის 5 მლ შეიცავს ნატრიუმს 1 მმოლზე (23 მგ) ნაკლებ რაოდენობაში; ამ დოზით ნატრიუმისგან კლინიკური ეფექტი მოსალოდნელი არ არის.

4.5 სხვა სამკურნალო პრეპარატებთან ურთიერთქმედება და ურთიერთქმედების სხვა ფორმებ ი

მოსალოდნელი ურთიერთქმედებები, რომლებიც უნდა იქნას გათვალისწინებული:

სიფრთხილეა საჭირო ბისფოსფონატების (როგორიცაა ზოლდრეა-D) ამინოგლიკოზიდებთან, კალციტონინთან ან ლუპური დიურეტიკებთან ერთად გამოყენებისას, ვინაიდან ამ პრეპარატებს შეიძლება ჰქონდეთ დამატებითი ეფექტი და გამოიწვიონ შრატში კალციუმის დონის ზედმეტად ხანგრძლივი შემცირება. ზოლედონის მჟავა არ იკავებს მნიშვნელოვან კავშირს პლაზმის ცილებთან და არ ინჰიბირებს ადამიანის P450 ფერმენტებს in vitro, თუმცა კლინიკური ურთიერთქმედების ფორმალური კვლევები არ ჩატარებულა.

ასევე საჭიროა სიფრთხილე ზოლედონის მჟავის ნეფროტოქსიკურობის პოტენციალის მქონე პრეპარატებთან ერთად გამოყენებისას. ყურადღება უნდა მიექცეს ჰიპომაგნეზემიის განვითარების შესაძლებლობას მკურნალობის დროს.

მულტიპლური მიელომის მქონე პაციენტებში თალიდომიდთან კომბინაციით გამოყენებისას შეიძლება გაიზარდოს თირკმლის დისფუნქციის რისკი.

სიფრთხილეა საჭირო ზოლდრეა-D-ის ანტიანგიოგენურ პრეპარატებთან ერთად გამოყენებისას, რადგან ამ შემთხვევებში დაფიქსირდა ყბის ოსტეონეკროზის (ONJ) განვითარების სიხშირის გაზრდა.

დამკვირვებლობით დაფიქსირებული ურთიერთქმედებები, რომლებიც უნდა იქნას გათვალისწინებული:

სიფრთხილეა საჭირო ზოლედონის მჟავის ანტიანგიოგენურ პრეპარატებთან ერთად გამოყენებისას, რადგან ამ შემთხვევაში დაფიქსირდა ONJ-ის სიხშირის ზრდა.

ურთიერთქმედების არარსებობა:

კლინიკურ კვლევებში ზოლედონის მჟავა გამოიყენებოდა პარალელურად ფართოდ გავრცელებულ ანტიკანცეროგენულ პრეპარატებთან, დიურეტიკებთან, ანტიბიოტიკებთან და ტკივილგამაყუჩებლებთან, კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედებების დაფიქსირების გარეშე.

მულტიპლური მიელომის მქონე პაციენტებში ზოლდრეა-D-ის თალიდომიდთან ერთად გამოყენებისას თირკმლის დისფუნქციის რისკი შეიძლება გაიზარდოს.

დამატებითი ინფორმაცია სპეციფიკურ პოპულაციებზე:

სპეციფიკური პაციენტური ჯგუფებისთვის კლინიკური ურთიერთქმედების კვლევები არ ჩატარებულა.

პედიატრიული პოპულაცია:

პედიატრიულ პაციენტებში კლინიკური ურთიერთქმედების კვლევები არ ჩატარებულა.

თირკმლის ფუნქციის უკმარისობა

თირკმლის ფუნქციის უკმარისობის მქონე პაციენტებში კლინიკური ურთიერთქმედების კვლევები არ ჩატარებულა.

ღვიძლის ფუნქციის უკმარისობა

ღვიძლის ფუნქციის უკმარისობის მქონე პაციენტებში კლინიკური ურთიერთქმედების კვლევები არ ჩატარებულა.

4.6 ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია

ზოგადი რეკომენდაციები

ორსულობის კატეგორია: D.

რეპროდუქციული ასაკის ქალები / კონტრაცეფცია

რეპროდუქციული ასაკის ქალებმა ზოლდრეა-D-ით მკურნალობის პერიოდში უნდა გამოიყენონ ეფექტური კონტრაცეფციის მეთოდი. ზოლდრეა-D არ უნდა გამოიყენებოდეს ორსულობის დროს.

ორსულობა

ზოლედონის მჟავას აქვს მავნე ფარმაკოლოგიური ზემოქმედება ორსულობაზე და/ან ნაყოფზე/ახალშობილზე.

ზოლდრეა-D არ უნდა გამოყენდეს ორსულობის დროს, გარდა იმ შემთხვევისა, როდესაც მკურნალობა აუცილებელია.

ლაქტაცია

არ არის ცნობილი, გამოყოფს თუ არა ზოლედონის მჟავა დედის რძეში. ზოლდრეა-D უკუნაჩვენებია ძუძუთი კვების პერიოდში.

ფერტილობა

ზოლედონის მჟავას ფერტილობაზე შესაძლო უარყოფითი გავლენა შეისწავლეს ვირთხებში მშობელი და F1 თაობის შემთხვევაში. აღინიშნა ზედმეტად გამოხატული ფარმაკოლოგიური ეფექტები, რაც, სავარაუდოდ, დაკავშირებულია ძვლოვანი კალციუმის მეტაბოლიზმის დაქვეითებასთან — შობამდე ჰიპოკალცემია, რაც ბიფოსფონატების კლასის დამახასიათებელია, დისტოცია და კვლევის ნაადრევი შეწყვეტა. შესაბამისად, ეს მონაცემები არ არის საკმარისი, რათა განისაზღვროს ზოლედონის მჟავის ზუსტი გავლენა ადამიანში ფერტილობაზე.

4.7 გავლენა ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე

არასასურველ რეაქციებს შორის, როგორიცაა თავბრუსხვევა და ძილიანობა, შესაძლოა გავლენა ჰქონდეს ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე. ამიტომ სიფრთხილე უნდა იყოს დაცული ზოლდრეა-D-ის გამოყენებისას ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობისას.

4.8 არასასურველი ეფექტები

უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება:

ზოლდრეა-D-ის შეყვანიდან სამი დღის განმავლობაში ხშირად აღინიშნება მწვავე ფაზის რეაქცია, რაც მოიცავს სიმპტომებს: ძვლების ტკივილი, ცხელება, დაღლილობა, ართრალგია, მიალგია, ციება და ართრიტი შემდგომი სახსრის შეშუპებით; ეს სიმპტომები, როგორც წესი, რამდენიმე დღეში გაივლის (იხილეთ შერჩეული არასასურველი რეაქციების აღწერა).

ზოლდრეა-D-ის დანიშნულ ჩვენებებში ცნობილია შემდეგი მნიშვნელოვანი რისკები: თირკმლის ფუნქციის დაქვეითება, ყბის ოსტეონეკროზი, მწვავე ფაზის რეაქცია, ჰიპოკალცემია, თვალის გვერდითი მოვლენები, ატრიული ფიბრილაცია, ანაფილაქსიური რეაქცია და ინტერსტიციული ფილტვის დაავადება. ქვემოთ მოცემულია თითოეული ამ რეაქციის სიხშირე.

არასასურველი რეაქციები დაჯგუფებულია სიხშირის მიხედვით — ყველაზე გავრცელებული პირველი:

ძალიან ხშირი (≥1/10); ხშირი (≥1/100, <1/10); არახშირი (≥1/1,000, <1/100); იშვიათი (≥1/10,000, <1/1,000); ძალიან იშვიათი (<1/10,000); უცნობი (არსებული მონაცემებით სიხშირის შეფასება შეუძლებელია)

შერჩეული გვერდითი მოვლენების აღწერა:

თირკმლის ფუნქციის დარღვევა:

თირკმლის ფუნქციის დარღვევა:

ზოლედონის მჟავასთან ასოცირებულია თირკმლის ფუნქციის დარღვევის შემთხვევები. ძვლებთან დაკავშირებული გართულებების პროფილაქტიკის მიზნით ზოლედონის მჟავის რეგისტრაციის კლინიკური კვლევების უსაფრთხოების მონაცემების გაანალიზების შედეგად, თირკმლის ფუნქციის დარღვევის (როგორც არასასურველი რეაქცია) სიხშირე სხვადასხვა ავთვისებიანი დაავადებების მქონე პაციენტებში იყო შემდეგი:

• · მრავლობითი მიელომა – 3.2%
• · პროსტატის კიბო – 3.1%
• · ძუძუს კიბო – 4.3%
• · ფილტვისა და სხვა მყარი სიმსივნეები – 3.2%

თირკმლის ფუნქციის გაუარესების რისკს ზრდის შემდეგი ფაქტორები: დეჰიდრატაცია, არსებული თირკმლის დაზიანება, ზოლედონის მჟავის ან სხვა ბიფოსფონატების მრავალჯერადი გამოყენება, ნეფროტოქსიური პრეპარატების ერთდროული მიღება ან რეკომენდებულზე მოკლე ინფუზიის ხანგრძლივობა. ზოლედონის მჟავის პირველი ან ერთჯერადი დოზის მიღების შემდეგ აღრიცხულია თირკმლის ფუნქციის გაუარესება, თირკმლის უკმარისობის პროგრესირება და დიალიზის საჭიროება (იხილეთ განყოფილებები 4.4 და 4.5).

ყბის ოსტეონეკროზი:

ოსტეონეკროზის (ძირითადად ყბის) შემთხვევები დაფიქსირდა, უმეტესად კიბოს მქონე და ბიფოსფონატებით, მათ შორის ზოლედონის მჟავით მკურნალობის ფონზე (იხილეთ სექცია 4.4). ამ პაციენტების მნიშვნელოვანი ნაწილი იღებდა ქიმიოთერაპიასა და კორტიკოსტეროიდებს, და აღენიშნებოდათ ლოკალური ინფექციის ნიშნები, მათ შორის ოსტეომიელიტი. შემთხვევათა უმრავლესობა დაკავშირებული იყო კბილების ექსტრაქციასთან ან სხვა ინვაზიურ დენტალურ პროცედურებთან.

წინაგულოვანი ფიბრილაცია:

ერთ-ერთ 3-წლიან, რანდომიზებულ, ორმაგად ბრმა კონტროლირებულ კვლევაში, რომელიც შეფასდა ზოლედონის მჟავა 5 მგ-ის წლიური მიღების ეფექტიანობა და უსაფრთხოება მენოპაუზის შემდგომი ოსტეოპოროზის (PMO) მკურნალობაში, ატრიული ფიბრილაციის საერთო გავრცელებულობა იყო:

• · ზოლედონის მჟავის ჯგუფში – 2.5% (96/3862)
• · პლაცებოს ჯგუფში – 1.9% (75/3852)

განსაკუთრებული შემთხვევების (serious adverse events) სიხშირე იყო:

• · ზოლედონის მჟავის ჯგუფში – 1.3% (51/3862)
• · პლაცებოს ჯგუფში – 0.6% (22/3852)

აღნიშნული დისბალანსი სხვა კლინიკურ კვლევებში არ დაფიქსირებულა, მათ შორის ზოლედონის მჟავა 4 მგ-ის ყოველ 3-4 კვირაში მიღების სქემით ონკოლოგიურ პაციენტებში. ატრიული ფიბრილაციის გაზრდილი რისკის მექანიზმი ამ კონკრეტულ კვლევაში ჯერ კიდევ უცნობია.

მწვავე ფაზის რეაქცია:

ამ არასასურველ რეაქციას ახასიათებს სიმპტომების კომპლექსი: ცხელება, მიალგია, თავის ტკივილი, კიდურების ტკივილი, გულისრევა, ღებინება, დიარეა და სახსრების ტკივილი. სიმპტომების დაწყება, როგორც წესი, ხდება ≤3 დღეში ზოლედონის მჟავის ინფუზიის შემდეგ. აღნიშნული რეაქცია ასევე ცნობილია როგორც „გრიპისმაგვარი’’ ან „დოზის შემდგომი’’ სიმპტომები.

არატიპიური ბარძაყის ძვლის მოტეხილობები:

პოსტმარკეტინგული გამოცდილების დროს დაფიქსირდა შემდეგი არასასურველი რეაქციები (სიხშირე – იშვიათი): არატიპიური სუბტროქანტერული და დიაფიზური ბარძაყის მოტეხილობები, რაც ბიფოსფონატების კლასისთვის დამახასიათებელი არასასურველი რეაქციაა.

ჰიპოკალცემიის დაკავშირებული არასასურველი რეაქციები:

ჰიპოკალცემია წარმოადგენს მნიშვნელოვან გამოვლენილ რისკს ზოლდრეა-D-ის დამტკიცებული ჩვენებების ფარგლებში. კლინიკური კვლევებისა და პოსტმარკეტინგული შემთხვევების მიმოხილვამ აჩვენა, რომ ზოლედონის მჟავის თერაპიის დროს შესაძლებელია განვითარდეს ჰიპოკალცემია და შედეგად – გულის რითმის დარღვევები. ამასთანავე, დაფიქსირებულია ნერვული სისტემის დაკავშირებული რეაქციები, როგორიცაა: კრუნჩხვები, ტეტანია და დაბუჟება (იხილეთ სექცია 4.4).

საეჭვო არასასურველი რეაქციების შეტყობინება;

პრეპარატის რეგისტრაციის შემდგომ ეჭვმიტანილი არასასურველი რეაქციების ანგარიშგება მნიშვნელოვანია, რათა უზრუნველყოფილი იყოს მისი სარგებელ/რისკის თანაფარდობის მუდმივი მონიტორინგი. ჯანდაცვის პროფესიონალებს სთხოვენ, აცნობონ ყველა ეჭვმიტანილი არასასურველი რეაქცია თურქეთის ფარმაკოვიგილანსის ცენტრს (TÜFAM):
www.titck.gov.tr; [email protected]; ტელ.: +90 800 314 00 08

ფაქსი: +90 312 218 35 99

4.9 ჭარბი დოზირება:

ზოლედონის მჟავის მწვავე ზედმეტი დოზის კლინიკური გამოცდილება შეზღუდულია. დაფიქსირებულია შეცდომით მიცემული მაქსიმუმ 48 მგ დოზა. იმ პაციენტებს, რომლებმაც მიიღეს რეკომენდებულზე მაღალი დოზა (იხილეთ სექცია 4.2), საჭიროა ფრთხილად დაკვირვება, რადგან შესაძლოა განვითარდეს თირკმლის ფუნქციის დაზიანება (მათ შორის თირკმლის უკმარისობა) და ელექტროლიტების დონის დარღვევები (კალციუმი, ფოსფორი, მაგნიუმი). ჰიპოკალცემიის განვითარების შემთხვევაში, საჭიროა კალციუმის გლუკონატის ინფუზიის ჩატარება კლინიკური ჩვენების შესაბამისად.

5. ფარმაკოლოგიური თვისებები

5.1 ფარმაკოდინამიკური თვისებები

• · ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ძვლის დაავადებათა სამკურნალო პრეპარატები, ბიფოსფონატები
• · ათქ კოდი: M05BA08

ზოლედონის მჟავა მიეკუთვნება ბიფოსფონატების ჯგუფს და მოქმედებს ძვლზე. იგი აფერხებს ოსტეოკლასტური ძვლის რეზორბციას.

ბიფოსფონატების ძვლზე შერჩევითი მოქმედება განპირობებულია მათი მაღალი აფინობით მინერალიზებული ძვლის მიმართ, თუმცა ზუსტი მოლეკულური მექანიზმი, რომელიც ოსტეოკლასტების აქტივობის დათრგუნვას იწვევს, ჯერაც უცნობია. ცხოველებზე ჩატარებულ გრძელვადიან კვლევებში დადასტურდა, რომ ზოლედონის მჟავა ეფექტურად აფერხებს ძვლის რეზორბციას ისე, რომ არ ახდენს უარყოფით ზეგავლენას ძვლის ფორმირებაზე, მინერალიზაციასა და მექანიკურ თვისებებზე.

გარდა ძვლის რეზორბციის ძლიერი ინჰიბირებისა, ზოლედონის მჟავას გააჩნია რამდენიმე ანტითუმორული თვისება, რაც ხელს უწყობს მეტასტაზური ძვლოვანი დაავადების თერაპიულ ეფექტურობას:

პრეკლინიკური კვლევებით დადასტურებული თვისებები:

• · In vivo: ოსტეოკლასტური რეზორბციის ინჰიბირება, ძვლის ტვინის მიკროგარემოს ცვლილება – რაც აფერხებს სიმსივნური უჯრედების ზრდას; ანტიანგიოგენური და ანალგეზიური აქტივობა.
• · In vitro: ოსტეობლასტების პროლიფერაციის ინჰიბირება; პირდაპირი ციტოსტატიკური და პროაპოპტოზური მოქმედება სიმსივნურ უჯრედებზე; სინერგიული ციტოსტატიკური ეფექტი სხვა ანტიკანცეროგენულ პრეპარატებთან; ანტი-ადჰეზიური და ინვაზიური მოქმედება.

კლინიკური კვლევების შედეგები ძვლის სისტემასთან დაკავშირებული გართულებების პრევენციაში ძვლის ჩართულობით პროგრესირებული ავთვისებიანი სიმსივნეების მქონე პაციენტებში:

ზოლედრონის მჟავა შედარებული იქნა პლაცებოსთან ძვლის სისტემასთან დაკავშირებული გართულებების (SREs) პრევენციის მიზნით პროსტატის კიბოს მქონე პაციენტებში, რომლებმაც მიიღეს ზოლედრონის მჟავა 4 მგ (214 მამაკაცი) და პლაცებო (208 მამაკაცი). საწყისი 15 თვიანი მკურნალობის შემდეგ, 186-მა პაციენტმა გააგრძელა მკურნალობა დამატებით 9 თვის განმავლობაში, რაც საერთო ორმაგად ბრმა თერაპიის ხანგრძლივობას 24 თვემდე ზრდიდა. ზოლედრონის მჟავა 4 მგ-მა აჩვენა მნიშვნელოვანი უპირატესობა პლაცებოსთან შედარებით იმ პაციენტების პროპორციის მხრივ, რომლებმაც განიცადეს სულ მცირე ერთი ძვლის სისტემასთან დაკავშირებული გართულება (38% ზოლედრონის მჟავა, 49% პლაცებო, p=0.028), გადადო პირველი SRE-ის დადგომის მედიანური დრო (488 დღე ზოლედრონის მჟავა 4 მგ, 321 დღე პლაცებო, p=0.009) და შეამცირა წლიური შემთხვევათა სიხშირე ერთ პაციენტზე - ძვლის მორბიდულობის მაჩვენებელი (0.77 ზოლედრონის მჟავა 4 მგ, 1.47 პლაცებო, P=0.005). მრავალგზის შემთხვევების ანალიზმა აჩვენა 36%-იანი რისკის შემცირება SRE-ის განვითარების მხრივ ზოლედრონის მჟავის ჯგუფში პლაცებოსთან შედარებით (p=0.002). ტკივილი შეფასდა საწყის ეტაპზე და პერიოდულად მთელი კვლევის განმავლობაში. ზოლედრონის მჟავას მიმღებმა პაციენტებმა აღნიშნეს ტკივილის ნაკლები მატება პლაცებოს ჯგუფთან შედარებით, ხოლო ეს სხვაობა სტატისტიკურად მნიშვნელოვნი იყო 3, 9, 21 და 24 თვეში. ზოლედრონის მჟავის ჯგუფში ნაკლები იყო პათოლოგიური მოტეხილობების შემთხვევები. მკურნალობის ეფექტი ნაკლებად გამოხატული იყო ბლასტური დაზიანებების მქონე პაციენტებში.

მეორე კვლევაში, ზოლედრონის მჟავამ შეამცირა SRE-ების რაოდენობა და გაახანგრძლივა პირველი SRE-ის დადგომის მედიანური დრო ორ თვეზე მეტით იმ ზრდასრულ პაციენტებში, რომლებსაც ჰქონდათ ძვლის ჩართულობით სხვა სიმსივნეები და რომელთა მედიანური გადარჩენის დრო მხოლოდ ექვს თვეს შეადგენდა (ზოლედრონის მჟავა: 134 პაციენტი არასრულუჯრედოვანი ფილტვის კიბოთი [NSCLC], 123 სხვა მყარ სიმსივნეებთან ერთად; პლაცებო: 130 NSCLC, 120 სხვა სიმსივნეებით). საწყისი 9 თვიანი მკურნალობის შემდეგ, 101 პაციენტი შევიდა 12 თვიან გაფართოებულ კვლევაში, საიდანაც 26-მა დაასრულა სრული 21 თვე. ზოლედრონის მჟავა 4 მგ-მა შეამცირა SRE-ების მქონე პაციენტების პროპორცია (39% ზოლედრონის მჟავა 4 მგ, 48% პლაცებო, p=0.039), გადადო პირველი SRE-ის დადგომის მედიანური დრო (236 დღე ზოლედრონის მჟავა 4 მგ, 155 დღე პლაცებო, p=0.009) და შეამცირა წლიური შემთხვევათა სიხშირე ერთ პაციენტზე - ძვლის მორბიდულობის მაჩვენებელი (1.74 ზოლედრონის მჟავა 4 მგ, 2.71 პლაცებო, p=0.012). მრავალგზის შემთხვევების ანალიზმა აჩვენა 30.7%-იანი რისკის შემცირება SRE-ის განვითარების მხრივ ზოლედრონის მჟავის ჯგუფში პლაცებოსთან შედარებით (p=0.003). მკურნალობის ეფექტი NSCLC-ით დაავადებულ პაციენტებში ნაკლებად გამოხატული იყო სხვა მყარ სიმსივნეებთან შედარებით.

მესამე ფაზის III რანდომიზებულ ორმაგად ბრმა კვლევაში შედარება მოხდა ზოლედრონის მჟავას 4 მგ და პამიდრონატის 90 მგ შორის, 1222 ზრდასრულ პაციენტში (564 ზოლედრონის მჟავა 4 მგ, 558 პამიდრონატი 90 მგ), რომლებსაც ჰქონდათ მელომა მულტიპლექსი ან ძვლის დაზიანების მქონე ძუძუს კიბო. მკურნალობა ტარდებოდა ყოველ 3-4 კვირაში 4 მგ ზოლედრონის მჟავით ან 90 მგ პამიდრონატით. 606 პაციენტი შევიდა 12 თვიან ორმაგად ბრმა გაფართოებულ ფაზაში. საერთო მკურნალობის ხანგრძლივობა 24 თვე იყო. შედეგებმა აჩვენა, რომ ზოლედრონის მჟავა 4 მგ აჩვენებს მსგავს ეფექტურობას 90 მგ პამიდრონატთან შედარებით ძვლის სისტემასთან დაკავშირებული გართულებების პრევენციაში. მრავალგზის შემთხვევების ანალიზმა აჩვენა მნიშვნელოვნად შემცირებული რისკი 16%-ით (p=0.030) ზოლედრონის მჟავის 4 მგ ჯგუფში.

კლინიკურ კვლევებში, რომლებიც ჩატარდა ძვლის მეტასტაზების ან ოსტეოლიტიკური დაზიანებების მქონე ზრდასრულ პაციენტებში, ყველა მკურნალობის ჯგუფში (ზოლედრონის მჟავა 4 მგ, პამიდრონატი 90 მგ და პლაცებო) უსაფრთხოების პროფილი ტიპებსა და სიმძიმეში მსგავსი იყო.

ზოლედრონის მჟავა ასევე გამოიკვლიეს ორმაგად ბრმა, რანდომიზებულ, პლაცებოს კონტროლირებულ კვლევაში 228 ზრდასრულ პაციენტში, რომლებსაც დადასტურებული ჰქონდათ ძუძუს კიბოს მიერ გამოწვეული ძვლის მეტასტაზები, რათა შეფასებულიყო ზოლედრონის მჟავას გავლენა ძვლის სისტემასთან დაკავშირებული გართულებების (SRE) სიხშირის თანაფარდობაზე. აღნიშნული მაჩვენებელი გამოითვლებოდა SRE-ების საერთო რაოდენობის (ჰიპერკალცემიის გამოკლებით და წინა მოტეხილობის კორექციით) დაყოფით საერთო რისკის პერიოდზე. პაციენტები იღებდნენ 4 მგ ზოლედრონის მჟავას ან პლაცებოს ყოველ ოთხ კვირაში ერთი წლის განმავლობაში. პაციენტთა განაწილება ზოლედრონის მჟავასა და პლაცებოს ჯგუფებს შორის თანაბარი იყო. ერთ წელიწადში SRE სიხშირის თანაფარდობა იყო 0.61, რაც მიუთითებს, რომ ზოლედრონის მჟავით მკურნალობამ 39%-ით შეამცირა SRE-ების განვითარების სიხშირე პლაცებოსთან შედარებით (p=0.027). სულ მცირე ერთი SRE-ის (ჰიპერკალცემიის გამოკლებით) მქონე პაციენტების პროპორცია იყო 29.8% ზოლედრონის მჟავის ჯგუფში და 49.6% პლაცებოს ჯგუფში (p=0.003). პირველი SRE-ის დადგომის მედიანური დრო ზოლედრონის მჟავის ჯგუფში არ იქნა მიღწეული კვლევის დასრულების მომენტში და მნიშვნელოვნად მეტი იყო პლაცებოსთან შედარებით (p=0.007). მრავალგზის შემთხვევების ანალიზის შედეგად ზოლედრონის მჟავამ 41%-ით შეამცირა SRE-ების განვითარების რისკი პლაცებოსთან შედარებით (რისკის თანაფარდობა=0.59, p=0.019).

ზოლედრონის მჟავით მკურნალობის ჯგუფში ტკივილის სიხშირის (Brief Pain Inventory, BPI) შემცირება აღინიშნა უკვე მე-4 კვირიდან და ყველა შემდგომი დროის წერტილში, მაშინ როცა პლაცებოს ჯგუფში ტკივილის მაჩვენებელი ან უცვლელი რჩებოდა ან იზრდებოდა საწყის დონესთან შედარებით. ზოლედრონის მჟავამ უფრო მეტად შეაჩერა ანალგეზიის მაჩვენებლის გაუარესება პლაცებოსთან შედარებით. გარდა ამისა, ზოლედრონის მჟავის ჯგუფის პაციენტების 71.8%-ს, ხოლო პლაცებოს ჯგუფის 63.1%-ს საბოლოო შეფასებისას აღენიშნათ ან გაუმჯობესება, ან უცვლელი მდგომარეობა ECOG ფუნქციური მდგომარეობის სკალით შეფასებისას.

კლინიკური კვლევების შედეგები სიმსივნის მიერ გამოწვეული ჰიპერკალცემიის მკურნალობაში

სიმსივნით გამოწვეული ჰიპერკალცემიის კლინიკურმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ზოლედრონის მჟავის ეფექტი ხასიათდება სერიული კალციუმის და შარდის კალციუმის ექსკრეციის შემცირებით.

ზოლედრონის მჟავასა და პამიდრონატის 90 მგ-ს შორის ეფექტების შესაფასებლად სიმსივნით გამოწვეული ჰიპერკალცემიის მქონე პაციენტებში ჩატარებული ორი ძირითადი მრავალცენტრული კვლევის შედეგები გააერთიანეს წინასწარ დაგეგმილი ანალიზის ფარგლებში. შედეგებმა აჩვენა, რომ ზოლედრონის მჟავა 4 მგ და 8 მგ სტატისტიკურად სარწმუნოდ სჯობდა პამიდრონატს 90 მგ იმ პაციენტების პროპორციის მხრივ, რომლებმაც მიაღწიეს სრული რეაგირების მაჩვენებელს მე-7 და მე-10 დღეს. ზოლედრონის მჟავა 8 მგ ჯგუფში კორექტირებული სერიული კალციუმის ნორმალიზაცია უფრო სწრაფად მოხდა მე-4 დღეს, ხოლო ზოლედრონის მჟავა 4 მგ და 8 მგ ჯგუფებში – მე-7 დღეს. ნორმოკალცემიის დადგომის მედიანური დრო იყო 4 დღე. მე-10 დღეს რეაგირების მაჩვენებელი ზოლედრონის მჟავის ჯგუფში იყო 87-88%, ხოლო პამიდრონატის 90 მგ ჯგუფში – 70%. რეციდივამდე (ალბუმინით კორექტირებული სერიული კალციუმის ≥2.9 mmol/l-ით ხელახალი ზრდა) დროის მედიანა ზოლედრონის მჟავით მკურნალობის ჯგუფში შეადგენდა 30-40 დღეს, ხოლო პამიდრონატით 90 მგ მკურნალობის ჯგუფში – 17 დღეს. შედეგებმა აჩვენა, რომ ორივე დოზა ზოლედრონის მჟავისა სტატისტიკურად სარწმუნოდ სჯობდა პამიდრონატს 90 მგ რეციდივამდე დროის მაჩვენებლის მიხედვით. ზოლედრონის მჟავის ორ დოზას შორის სტატისტიკურად სარწმუნო განსხვავება არ გამოვლენილა.

სიმსივნით გამოწვეული ჰიპერკალცემიის მქონე პაციენტებში ჩატარებულ კლინიკურ კვლევებში, უსაფრთხოების ზოგადი პროფილი სამივე მკურნალობის ჯგუფში (ზოლედრონის მჟავა 4 და 8 მგ და პამიდრონატი 90 მგ) იყო მსგავსად ტიპისა და სიმძიმის.

5.2. ფარმაკოკინეტიკური მახასიათებლები

ზოგადი მახასიათებლები

ზოლედრონის მჟავის მონოჰიდრატი წარმოადგენს თეთრ, კრისტალურ, უსუნო ფხვნილს. იგი ხსნადია 0.1 მოლარ ნატრიუმის ჰიდროქსიდში; ოდნავ ხსნადია წყალში და 0.1 მოლარ მარილმჟავაში; პრაქტიკულად უხსნადია ეთანოლსა და მეთანოლში.

ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრების შიგანპაციენტური ცვალებადობა ზოლედრონის მჟავასთან იყო მაღალი, რაც დამახასიათებელია სხვა ბისფოსფონატებისთვისაც.

შეწოვა :

ერთჯერადი და მრავალჯერადი 5 და 15-წუთიანი ინფუზიები 2, 4, 8 და 16 მგ ზოლედრონის მჟავით ჩატარდა 64 პაციენტში ძვლის მეტასტაზებით და შედეგებმა აჩვენა შემდეგი ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები:

ზოლედრონის მჟავის ინფუზიის დაწყების შემდეგ პრეპარატის პლაზმური კონცენტრაცია სწრაფად გაიზარდა და პიკის მაჩვენებელს მიაღწია ინფუზიის დასრულებისთანავე, რასაც მოჰყვა სწრაფი ვარდნა — პიკის <10% 4 საათის შემდეგ და <1% 24 საათის შემდეგ. ამის შემდეგ აღინიშნებოდა ხანგრძლივი პერიოდი ძალიან დაბალი კონცენტრაციით, რომელიც არ აღემატებოდა პიკის 0.1%-ს პრეპარატის მეორე, 28-ე დღეს ჩატარებულ ინფუზიამდე.

განაწილება :

ინ ვიტრო კვლევამ აჩვენა, რომ ზოლედრონის მჟავას ადამიანის სისხლის უჯრედულ კომპონენტებთან აქვს დაბალი აფინობა. საშუალო კონცენტრაციის თანაფარდობა სისხლსა და პლაზმას შორის იყო 0.59 დიაპაზონში 30 ნგ/მლ-დან 5000 ნგ/მლ-მდე. პლაზმაში ცილებთან შეკავშირება დაბალია: დაუკავშირებელი ფრაქცია მერყეობდა 60%-დან (2 ნგ/მლ კონცენტრაციაზე) 77%-მდე (2000 ნგ/მლ კონცენტრაციაზე).

ბიოტრანსფორმაცია :

ზოლედრონის მჟავა მეტაბოლიზაციას არ განიცდის და გამოიყოფა თირკმელებით უცვლელი ფორმით. ადმინისტრირებული დოზის 39±16% გამოიყოფა შარდით პირველ 24 საათში, ხოლო დარჩენილი ნაწილი ძირითადად უკავშირდება ძვლის ქსოვილს. ძვლის ქსოვილიდან პრეპარატი ძალიან ნელა გამოთავისუფლდება და კვლავ შედის სისტემურ ცირკულაციაში, საიდანაც გამოიყოფა თირკმლის მეშვეობით. მთლიანი სხეულის კლირენსი შეადგენს 5.04±2.5 ლ/სთ და დოზისაგან დამოუკიდებელია. ზოლედრონის მჟავა ინ ვიტრო არ თრგუნავს ადამიანის P450 ენზიმებს.

გამოყოფა:

ინტრავენურად შეყვანილი ზოლედრონის მჟავა ექვემდებარება სამფაზიან ელიმინაციას: სწრაფი ბიფაზური გაქრობა სისტემური ცირკულაციიდან, რომლის ნახევარგამოყოფის დროებია ta = 0.24 საათი და typ = 1.87 საათი, რასაც მოჰყვება ხანგრძლივი ელიმინაციის ფაზა, ტერმინალური ნახევარგამოყოფის დროით t½y = 146 საათი. პრეპარატის დაგროვება არ აღინიშნება მისი მრავალჯერადი, 28-დღიანი ინტერვალით დანიშვნისას.

წრფიობა / არაწრფიობა:

ზოლედრონის მჟავის ფარმაკოკინეტიკა არ არის დოზაზე დამოკიდებული. ინფუზიის ხანგრძლივობის გაზრდა 5-დან 15 წუთამდე იწვევს ზოლედრონის მჟავის კონცენტრაციის 30%-ით შემცირებას ინფუზიის ბოლოს, მაგრამ გავლენას არ ახდენს „პლაზმური კონცენტრაცია - დრო“ დიაგრამის ქვეშ მდებარე ფართობზე (AUC).

პაციენტთა მახასიათებლები:

თირკმლის ფუნქციის დაქვეითება:

ზოლედრონის მჟავის თირკმლური კლირენსი მნიშვნელოვნად და პოზიტიურად კორელირებს კრეატინინის კლირენსთან. თირკმლის კლირენსი შეადგენს კრეატინინის კლირენსის 75±33%-ს. კვლევაში ჩართული 64 ონკოლოგიური პაციენტის საშუალო კრეატინინის კლირენსი იყო 84±29 მლ/წთ (დიაპაზონი 22-დან 143 მლ/წთ-მდე). პოპულაციური ანალიზით დადგინდა, რომ პაციენტისთვის, რომლის კრეატინინის კლირენსი შეადგენს 50 მლ/წთ (თირკმლის ფუნქციის საშუალო დაქვეითება), ზოლედრონის მჟავის პროგნოზირებული კლირენსი შეადგენს მისი იმ პაციენტის კლირენსის 72%-ს, რომლის კრეატინინის კლირენსი 84 მლ/წთ-ია. ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები შეზღუდულია თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი <30 მლ/წთ), რის გამოც ზოლედრონის მჟავა არ არის რეკომენდებული ამ კატეგორიის პაციენტებში.

ჰიპერკალციემია ან ღვიძლის ფუნქციის დაქვეითება :

არ არსებობს ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები ზოლედრონის მჟავისთვის ჰიპერკალციემიით ან ღვიძლის ფუნქციის დაქვეითებით მქონე პაციენტებში. ზოლედრონის მჟავა არ თრგუნავს ადამიანის P450 ფერმენტებს ინ ვიტრო, არ განიცდის ბიოტრანსფორმაციას, ხოლო ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევებში ადმინისტრირებული დოზის <3% გამოიყოფა განავალით, რაც მიანიშნებს, რომ ღვიძლის ფუნქციას არ აქვს მნიშვნელოვანი როლი ზოლედრონის მჟავის ფარმაკოკინეტიკაში.

ეფექტი სქესის, ასაკისა და რასის მიხედვით:

სამი ფარმაკოკინეტიკური კვლევის შედეგები, რომლებიც ჩატარდა ონკოლოგიურ პაციენტებში, რომლებიც განიცდიდნენ ძვლის მეტასტაზებს, არ აჩვენებს სქესის, რასის, ასაკის (დიაპაზონი 38-დან 84 წლამდე) და სხეულის წონის გავლენას ზოლედრონის მჟავას საერთო კლირენსზე.

პედიატრიული პოპულაცია:

პედიატრიული პოპულაციების მონაცემები ფარმაკოკინეტიკის შესახებ შეზღუდულია.

5.3. პრეკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები

მწვავე ტოქსიკურობა:

უმაღლესი არაგამაკვირველი ერთჯერადი ინტრავენური დოზა შეადგენდა 10 მგ/კგ სხეულის წონაზე თაგვებში და 0.6 მგ/კგ თაგვებში.

სუბქრონიკული და ქრონიკული ტოქსიკურობა:

ზოლედრონის მჟავა კარგად გადაიტანეს თაგვებში, როდესაც მათ მიიღეს სუბკუტანური ინექცია, ხოლო ძაღლებში - ინტრავენური, 0.02 მგ/კგ/დღე დოზებით 4 კვირის განმავლობაში. 0.001 მგ/კგ/დღე სუბკუტანური ინექციის სახით თაგვებში და 0.005 მგ/კგ/ინტრავენური დოზა ყოველ 2-3 დღეში ძაღლებში, 52 კვირის განმავლობაში, ასევე კარგად გადაიტანეს.

მიმდინარე კვლევებში ყველაზე ხშირად აღინიშნებოდა პირველადი სპონგიოზის ზრდა დიდი ძვლების მეტაფიზებში, რაც გახლავთ კომპლექსის ანტისაოჯახო აქტივობის ფარმაკოლოგიური ეფექტი.

კიდუროვანი ტოქსიურობა:

ზოლედრონის მჟავა გამოვლინდა როგორც მთავარი მიზნობრივი ორგანო პარენტერალურ კვლევებში. ინტრავენური ინფუზიის კვლევებში, ზოლედრონის მჟავამ ცხოველებში, თაგვებში 0.6 მგ/კგ დოზებით, არ გამოიწვია კუჭ-ნაწლავის ტოქსიურობა, როდესაც ის 3 დღეში ერთხელ გაცემული იყო, სულ 6 ინფუზიით. ძაღლებში კი, 0.25 მგ/კგ დოზებით, რომელიც მათ 2-3 კვირაში ერთხელ მიიღეს, არც ერთი უარყოფითი რეაქცია არ დაფიქსირებულა.

რეპროდუქციული ტოქსიკურობა:

ცხოველთა რეპროდუქციული კვლევების დროს ზოლედრონის მჟავა სუბკუტანურად ეძლეოდა თაგვებსა და კურდღლებს. ზოლედრონის მჟავა იყო ტერატოგენული თაგვებში, როდესაც მისი სუბკუტანური დოზა იყო ≥0.2 მგ/კგ. მიუხედავად იმისა, რომ კურდღლებში არ დაფიქსირებულა ტერატოგენულობა ან ფეტოტოქსიკურობა, დაფიქსირდა დედობრივი ტოქსიკურობა.

მუტაგენულობა და კარცინოგენული პოტენციალი:

ზოლედრონის მჟავა არ აღმოჩნდა მუტაგენული ჩატარებულ მუტაგენურ ტესტებში და კარცინოგენულობის შესწავლამ არ დააფიქსირა რაიმე მტკიცებულება კარცინოგენული პოტენციალის შესახებ.

6. ფარმაცევტული მახასიათებლები

6.1. დამხმარე ნივთიერებები

• · მანიტოლი
• · ნატრიუმის ციტრატი
• · საინექციო წყალი

6.2. შეუთავსებლობები

კვლევებმა, რომლებიც ჩატარდა მინის ბოთლებში, ასევე სხვადასხვა ტიპის ინფუზიის პარკებსა და ინფუზიის ნაკრებებზე, რომლებიც დამზადებულია პოლივინილქლორიდის, პოლიეთილენისა და პოლიპროპილენისგან (წინასწარ შევსებული 0.9% w/v ნატრიუმის ქლორიდის ხსნარით ან 5% w/v გლუკოზის ხსნარით), არ გამოვლინეს შეუთავსებლობა ზოლდრეა-D-თან.

შეუსაბამობების თავიდან ასაცილებლად, ზოლდრეა-D კონცენტრატი უნდა დაიხსნას 0.9% w/v ნატრიუმის ქლორიდის ხსნარით ან 5% w/v გლუკოზის ხსნარით.

ზოლდრეა-D კონცენტრატის შერევა არ შეიძლება კალციუმთან ან სხვა დივალენტურ კათიონების შემცველ ინფუზიებსთან, როგორიცაა ლაქტატ რინგერის ხსნარი, და უნდა მიეცეს ერთჯერად ინტრავენურად განსხვავებულ ინფუზიის სისტემაში.

6.3. ვარგისიანობა

24 თვე

6.4. შენახვის განსაკუთრებული ზომები

შენახვა უნდა განხორციელდეს ვიალის ოთახის ტემპერატურაზე, 25°C-მდე.

ზოლდრეა-D 4 მგ/5 მლ კონცენტრატი განკუთვნილია მხოლოდ ინტრავენური გამოყენებისთვის. ადმინისტრაციამდე, 5.0 მლ კონცენტრატი ერთი ვიალიდან ან საჭირო მოცულობა კონცენტრატისა უნდა დაიხსნას 100 მლ კალციუმ-გაუმჭვირვალე ინფუზიის ხსნარით (0.9% w/v ნატრიუმის ქლორიდის ხსნარი ან 5% w/v გლუკოზის ხსნარი). ზოლდრეა-D ხსნარი, რომელიც დაიხსნება ან 100 მლ ფიზიოლოგიური სერუმის ან 5% w/v გლუკოზის ხსნარით, სტაბილურია 2-8°C-ზე 24 საათის განმავლობაში. ასეპტიკური მომზადების შემდეგ, მას უნდა მიმართოთ ოთახის ტემპერატურაზე 25°C-მდე, 2 საათის განმავლობაში. თუ იგი არ გამოიყენება მაშინვე, შესაწყობი დრო და პირობები, სანამ ის გამოიყენება, ეკუთვნის იმ მომხმარებელს, რომელიც პასუხისმგებელია შენახვაზე. თუ იგი შეინახება მაცივარში, განლაგებული ხსნარი უნდა იყოს გათბობილი ოთახის ტემპერატურაზე ადმინისტრაციამდე. რეკონსტიტუციის, დილუციის, მაცივარში შენახვის დროს 2-8°C-ზე და მთლიანად ადმინისტრაციამდე დრო არ უნდა აღემატებოდეს 24 საათს (იხილეთ სექცია 4.2).

6.5. კონტეინერის ბუნება და შიგთავსი

ზოლდრეა-D წარმოდგენილია შეფუთვაში 1 ფლაკონით.

6.6. უტილიზაციისა და სხვა მოხმარების სპეციალური ზომები არასაჭირო პროდუქტი ან ნარჩენი მასალა უნდა განადგურდეს ადგილობრივი განადგურების რეგულაციებისა და სტანდარტების შესაბამისად.

გაცემის წესი: ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი - II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით

7. მარკეტინგ ული ავტორიზაციის მფლობელი

DEVA Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad. No: 1

34303 Küçükçekmece/İSTANBUL - თურქეთი

8. მარკეტინგ ული ავტორიზაციის ნომერი

226/74

9. პირველი ავტორიზაციის/ ავტორიზაციის განახლების თარიღი

პირველი ავტორიზაციის თარიღი: 10.11.2010

ავტორიზაციის განახლების თარიღი:

10. ტექსტის გადახედვის თარიღი

11.10.2021

თარგმანი სწორია: