პოლიტორვა 10მგ/5მგ/20მგ #30ტ
მაქსიმალურ ფასდაკლებას მიიღებთ მხოლოდ მტრედი ბარათის გამოყენებით
ფარმაკოლოგიური ჯგუფი:
ქვეყანა: პორტუგალია
მწარმოებელი: ბლუფარმა ინდუს ტრია
ჯენერიკი - შეადარეთ ანალოგები:
რამიპრილი,ამლოდიპინი,ატორვასტატინი
გაცემის ფორმა: II ჯგუფი რეცეპტული
კოდი: 152111
გააზიარე:
გამოყენების ინსტრუქცია: ინფორმაცია სპეციალისტებისთვის
1. პრეპარატის დასახელება
პოლიტორვა 5 მგ/5 მგ/10 მგ ტაბლეტები
პოლიტორვა 5 მგ/5 მგ/20 მგ ტაბლეტები
პოლიტორვა 10 მგ/5 მგ/20 მგ ტაბლეტები
პოლიტორვა 10 მგ/10 მგ/20 მგ ტაბლეტები
პოლიტორვა 10 მგ/10 მგ/40 მგ ტაბლეტები
2. თვისობრივი და რაოდენობრივი შემცველობა
პოლიტორვა 5 მგ/5 მგ/10 მგ ტაბლეტები
1 ტაბლეტი შეიცავს 5 მგ რამიპრილს, 5 მგ ამლოდიპინს (ამლოდიპინის ბეზილატის სახით), 10 მგ ატორვასტატინს (ატორვასტატინის კალციუმტრიჰიდრატის სახით)
პოლიტორვა 5 მგ/5 მგ/20 მგ ტაბლეტები
1 ტაბლეტი შეიცავს 5 მგ რამიპრილს, 5 მგ ამლოდიპინს (ამლოდიპინის ბეზილატის სახით), 20 მგ ატორვასტატინს (ატორვასტატინის კალციუმტრიჰიდრატის სახით)
პოლიტორვა 10 მგ/5 მგ/20 მგ ტაბლეტები
1 ტაბლეტი შეიცავს 10 მგ რამიპრილს, 5 მგ ამლოდიპინს (ამლოდიპინის ბეზილატის სახით), 20 მგ ატორვასტატინს (ატორვასტატინის კალციუმტრიჰიდრატის სახით)
პოლიტორვა 10 მგ/10 მგ/20 მგ ტაბლეტები
1 ტაბლეტი შეიცავს 10 მგ რამიპრილს, 10 მგ ამლოდიპინს (ამლოდიპინის ბეზილატის სახით), 20 მგ ატორვასტატინს (ატორვასტატინის კალციუმტრიჰიდრატის სახით)
პოლიტორვა 10 მგ/10 მგ/40 მგ ტაბლეტები
1 ტაბლეტი შეიცავს 10 მგ რამიპრილს, 10 მგ ამლოდიპინს (ამლოდიპინის ბეზილატის სახით), 40 მგ ატორვასტატინს (ატორვასტატინის კალციუმტრიჰიდრატის სახით)
დამხმარე ნივთიერებები ცნობილი ეფექტებით:
პოლიტორვა 5 მგ/5 მგ/10 მგ ტაბლეტები
1 ტაბლეტი შეიცავს 25,89 მგ ლაქტოზას მონოჰიდრატს
პოლიტორვა 5 მგ/5 მგ/20 მგ ტაბლეტები
1 ტაბლეტი შეიცავს 51,78 მგ ლაქტოზას მონოჰიდრატს
პოლიტორვა 10 მგ/5 მგ/20 მგ ტაბლეტები
1 ტაბლეტი შეიცავს 51,78 მგ ლაქტოზას მონოჰიდრატს
პოლიტორვა 10 მგ/10 მგ/20 მგ ტაბლეტები
1 ტაბლეტი შეიცავს 51,78 მგ ლაქტოზას მონოჰიდრატს
პოლიტორვა 10 მგ/10 მგ/40 მგ ტაბლეტები
1 ტაბლეტი შეიცავს 103,55 მგ 51,78 მგ ლაქტოზას მონოჰიდრატს
დამხმარე ნივთიერებების სრული ჩამონათვალი იხ. ნაწილში 6.1.
3. ფარმაცევტული ფორმა
პოლიტორვა 5 მგ/5 მგ/10 მგ ტაბლეტები:
თეთრიდან მოთეთრომდე ფერის მრგვალი ფორმის, ორმხრივ ამოზნექილი ტაბლეტები, ერთი მხრიდან ამოტვიფრული “A” სიმბოლოთი (ზომები: დიამეტრი დაახლოებით 8,5 მმ).
პოლიტორვა 5 მგ/5 მგ/20 მგ ტაბლეტები
თეთრიდან მოთეთრომდე ფერის მრგვალი ფორმის, ორმხრივ ამოზნექილი ტაბლეტები, ერთი მხრიდან ამოტვიფრული “B” სიმბოლოთი (ზომები: დიამეტრი დაახლოებით 9,9 მმ).
პოლიტორვა 10 მგ/5 მგ/20 მგ ტაბლეტები
თეთრიდან მოთეთრომდე ფერის ოვალური ფორმის, ორმხრივ ამოზნექილი ტაბლეტები, ერთი მხრიდან ამოტვიფრული “С” სიმბოლოთი და “5” - მეორე მხარეს (ზომები: დიამეტრი დაახლოებით 15,5 მმ x 8 მმ).
პოლიტორვა 10 მგ/10 მგ/20 მგ ტაბლეტები
თეთრიდან მოთეთრომდე ფერის ოვალური ფორმის, ორმხრივ ამოზნექილი ტაბლეტები, ერთი მხრიდან ამოტვიფრული “D” სიმბოლოთი და “10” - მეორე მხარეს (ზომები: დიამეტრი დაახლოებით 15,5 მმ x 8 მმ).
პოლიტორვა 10 მგ/10 მგ/40 მგ ტაბლეტები
თეთრიდან მოთეთრომდე ფერის ოვალური ფორმის, ორმხრივ ამოზნექილი ტაბლეტები, ერთი მხრიდან ამოტვიფრული “E” სიმბოლოთი (ზომები: დიამეტრი დაახლოებით 16,8 მმ x 8 მმ).
4. კლინიკური მახასიათებლები
4.1. თერაპიული ჩვენებები
პოლიტორვა გამოიყენება ჩანაცვლებითი თერაპიის სახით პირველად ჰიპერქოლესტერინემიასთან ან შერეულ ჰიპერლიპიდემიასთან დაკავშირებული ჰიპერტენზიის სამკურნალოდ მოზრდილ პაციენტებში, რომელთა მდგომარეობა ადეკვატურად კონტროლდება რამიპრილის, ამლოდიპინისა და ატორვასტატინის შემცველი მონოპრეპარატების ერთდროული გამოყენებით, რაც შეესაბამება პოლიტორვას შემცველობაში შემავალი კომპონენტების დოზას.
4.2. მიღების წესი და დოზირება
მიღების წესი
რეკომენდებული სადღეღამისო დოზა შეადგენს 1 ტაბლეტს.
ფიქსირებული დოზის შემცველი კომბინაციის გამოყენება არ არის რეკომენდებული საწყისი თერაპიის სახით.
პოლიტორვაზე გადასვლამდე პაციენტების მდგომარეობა უნდა იყოს კონტროლირებული მონოკომპონენტების შემცველი მედიკამენტების სტაბილური დოზების ერთდროული დანიშვნით. პოლიტორვას დოზა უნდა შეირჩეს კომბინირებულ თერაპიაში შემავალი მონოკომპონენტების დოზების შესბამისად.
დოზის შეცვლის აუცილებლობის შემთხვევაში, ტიტრირება უნდა მოხდეს კვლავ ცალკეული კომპონენტის დოზის ცვლილების საფუძველზე.
პოლიტორვას მაქსიმალური რეკომენდებული დოზა შეადგენს 10 მგ/10 მგ/40 მგ დღეში.
პოლიტორვას მიღების დროს პაციენტმა უნდა გააგრძელოს სტანდარტული ჰიპოქოლესტერინული დიეტა.
სხვა მედიკამენტებთან კომბინაცია
პაციენტებში, რომლებიც იღებენ C ჰეპატიტის სამკურნალო ანტივირუსულ საშუალებებს -ელბასვირი/გრაზოპრევირის კომბინაციას ან ლეტერმოვირს, ციტომეგალოვირუსული ინფექციის პროფილაქტიკისთვის, ატორვასტატინის დოზა არ უნდა აღემატებოდეს 20 მგ/დღეში. ატორვასტატინის შემცველობის გამო, პოლიტორვას გამოყენება არ არის რეკომენდებული პაციენტებში, რომლებიც ღებულობენ ლეტერმოვირს ციკლოსპორინთან კომბინაციაში (იხ. ნაწილები 4.4 და 4.5).
განსაკუთრებული პოპულაცია
ღვიძლის უკმარისობა
პოლიტორვა უკუნაჩვენებია ღვიძლის უკმარისობისა და ღვიძლის აქტიური დაავადების მქონე პაციენტებში (იხ. ნაწილები 4.3, 4.4 და 5.2).
თირკმლის უკმარისობა
პოლიტორვას გამოყენება შესაძლებელია პაციენტებში, რომელთა კრეატინინის კლირენსი ≥60 მლ/წთ/1,73მ2. პაციენტებში, რომელთა კრეატინინის კლირენსი მერყეობს 10 – 60 მლ/წთ/1,73მ2 ფარგლებში, რამიპრილის მაქსიმალური სადღეღამისო დოზა არ უნდა აღემატებოდეს 5 მგ-ს. ასეთ პაციენტებში რეკომენდებულია დოზის ტიტრაცია მონოკომპონენტური შემადგენლობის პრეპარატებით (იხ. ნაწილი 4.4).
რამიპრილი უმნიშვნელოდ დიალიზებადი პრეპარატია. ჰემოდიალიზზე მყოფ პაციენტებში რამიპრილის მაქსიმალური სადღეღამისო დოზა შეადგენს 5 მგ-ს და პრეპარატი უნდა დაინიშნოს ჰემოდიალიზის ჩატარებიდან რამდენიმე საათის შემდეგ.
ამლოდიპინის პლაზმური კონცენტრაციის ცვლილება არ არის დამოკიდებული თირკმლის უკმარისობის ხარისხზე, ამიტომ რეკომენდებულია ჩვეულებრივი დოზირება. ამლოდიპინი არ ექვემდებარება დიალიზს.
პოლიტორვას დანიშვნისას საჭიროა თირკმელების ფუნქციური მაჩვენებლებისა და და შრატის კალიუმის მონიტორინგი. თირკმელების ფუნქციის გაუარესების შემთხვევაში, პოლიტორვას მიღება უნდა შეწყდეს და მისი ცალკეული კომპონენტი მიეცეს პაციენტს ადეკვატურად კორექტირებულ დოზებში (იხ. ნაწილი 4.4).
ხანდაზმული პაციენტები
პოლიტორვას მიღება არ არის რეკომენდებული ძალიან ხანდაზმულ და დასუსტებულ პაციენტებში. რამიპრილის საწყისი დოზები უფრო დაბალი უნდა იყოს, ხოლო დოზის შემდგომი ტიტრაცია - უფრო გახანგრძლივებული დროში, არასასურველი ეფექტების განვითარების შედარებით დიდი ალბათობის გამო. დოზის კორექციის აუცილებლობის შემთხვევაში, ეს უნდა განხორციელდეს მონოკომპონენტური პრეპარატების ინდივიდუალური ტიტრაციის გზით (იხ. ნაწილები 4.4 და 5.2).
პედიატრიული პაციენტები
პოლიტორვას უსაფრთხოება და ეფექტურობა ბავშვებსა და 18 წლამდე ასაკის მოზარდებში დადგენილი არ არის. შესაბამისად, მონაცემების არარსებობის გამო, ბავშვებსა და მოზარდებში მისი გამოყენება არ არის რეკომენდებული.
4.3. უკუჩვენებები
- · მომატებული მგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების, ნებისმიერი სხვა აგფ-ინჰიბიტორის (ანგიოტენზინ-გარდამქმნელი ფერმენტის) ან დიჰიდროპირიდინის წარმოებულების, ან რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ, რომლებიც ჩამოთვლილია ნაწილში 6.1.
- · ჰიპოტენზიური ან ჰემოდინამიკურად არასტაბილური მდგომარეობების მქონე პაციენტები, მაგ. მიოკარდიუმის მწვავე ინფარქტის ან მძიმე ჰიპოტენზიის ფონზე განვითარებული გულის არასტაბილური უკმარისობა;
- · შოკი (კარდიოგენური შოკის ჩათვლით);
- · მარცხენა პარკუჭიდან გამომავალი სისხლძარღვის ობსტრუქცია (მაგ. მაღალი ხარისხის აორტის სტენოზი);
- · ანგიონევროზული შეშუპება ანამნეზში (მემკვიდრეობითი, იდიოპათიური ან აგფ-ინჰიბიტორების, ან ანგიოტენზინ-II რეცეპტორების ანტაგონისტების (AIIRAs) ფონზე ადრე განვითარებული ანგიონევროზული შეშუპება);
- · გამოყენება საკუბიტრილი/ვალსარტანით თერაპიასთან კომბინაციაში. პოლიტორვას მიღება არ უნდა მოხდეს საკუბიტრილი/ვალსარტანის ბოლო დოზის მიღებიდან 36 საათზე ადრე (იხ. ნაწილები 4.4 და 4.5);
- · ექსტრაკორპორალური თერაპია, რომლის დროსაც სისხლი შეხებაში მოდის უარყოფითად დამუხტულ ზედაპირებთან (იხ. ნაწილი 4.5);
- · თირკმლის არტერიის მნიშვნელოვანი ორმხრივი სტენოზი ან თირკმლის არტერიის სტენოზი ერთ მოფუნქციონირე თირკმელში;
- · პოლიტორვას მიღება ალისკირენის შემცველ პროდუქტებთან ერთად უკუნაჩვენებია შაქრიანი დიაბეტის ან თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში (GFR < 60 მლ/წთ/1,73 მ2) (იხ. ნაწილები 4.5 და 5.1);
- · ღვიძლის უკმარისობა, ღვიძლის აქტიური დაავადება ან შრატში ტრანსამინაზების აუხსნელი მიზეზით განპირობებული მუდმივი მატება, რომელიც აღემატება ნორმის ზედა ზღვარს 3-ჯერ.
- · პაციენტები, რომლებიც ღებულობენ C ჰეპატიტის სამკურნალო ანტივირუსულ საშუალებას, გლეკაპრევირი/პიბრენტასვირის კომბინაციის სახით (იხ. ნაწილი 4.5);
- · ორსულობა, ლაქტაცია და რეპროდუქციული ასაკის ქალბატონები, რომლებიც არ მიმართავენ სათანადო კონტრაცეპციას.
4.4. გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები
პოლიტორვაზე ვრცელდება რამიპრილთან, ამლოდიპინთან და ატორვასტატინთან დაკავშირებული გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები
ჰიპოტენზიის განსაკუთრებული რისკის მქონე პაციენტები
- · განსაკუთრებით აგფ-ინჰიბიტორის და შარდმდენების კომბინაციის საწყისი გამოყენებისას ან პირველადად დოზის გაზრდისას რენინ-ანგიოტენზინ-ალდოსტერონის სისტემის მაღალი აქტივობის მქონე პაციენტები იმყოფებიან არტერიული წნევის მკვეთრად გამოხატული ვარდნისა და თირკმელების ფუნქციის დარღვევის რისკის ქვეშ.
ამ შემთხვევაში, მოსალოდნელია რენინ-ანგიოტენზინ-ალდოსტერონის სისტემის მნიშვნელოვანი გააქტიურება და აუცილებელია სამედიცინო ზედამხედველობა არტერიული წნევის მონიტორინგის ჩათვლით, პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ:
- o მწვავე ჰიპოტენზია;
- o გულის დეკომპენსირებული უკმარისობა;
- o მარცხენა პარკუჭის ჰემოდინამიკურად მნიშვნელოვანი შემოდინების ან გადინების შეფერხება (მაგ. აორტის ან მიტრალური სარქვლის სტენოზი);
- o თირკმლის არტერიის ცალმხრივი სტენოზი, მეორე ფუნქციურად აქტიური თირკმლის პირობებში;
- o სითხის ან მარილის არსებული ან მოსალოდნელი დეფიციტი (მათ შორის დიურეზულ საშუალებებზე მყოფი პაციენტები);
- o ღვიძლის ციროზი და/ან ასციტი;
- o სერიოზული ქირურგიული ჩარევა ან ანესთეზია, ჰიპოტენზიის გამომწვევი აგენტებით.
ზოგადად, პოლიტორვათი მკურნალობის დაწყებამდე რეკომენდირებულია დეჰიდრატაციის, ჰიპოვოლემიის ან მარილების დეფიციტის კორექცია (გულის უკმარისობის მქონე პაციენტებში დეფიციტის კორექცია აუცილებლად უნდა შეფასდეს ორგანიზმის სითხით გადატვირთვის რისკის გამო),
- · გულის გარდამავალი ან სტაბილური უკმარისობა მიოკარდიუმის ინფარქტის შემდეგ;
- · მიოკარდიუმის ან ცერებრალური იშემიის განვითარების რისკი მწვავე ჰიპოტენზიის ფონზე მკურნალობის საწყის ეტაპზე საჭიროა განსაკუთრებული სამედიცინო ზედამხედველობა;
- · ხანდაზმული პაციენტები (იხ. ნაწილი 4.2).
რენინ-ანგიოტენზინ-ალდოსტერონის სისტემის ორმაგი ბლოკადა (RAAS)
არსებობს მტკიცებულება, რომ აგფ-ინჰიბიტორების, ანგიოტენზინ II რეცეპტორების ბლოკატორების ან ალისკირენის ერთდროული გამოყენება ზრდის ჰიპოტენზიის, ჰიპერკალემიის და თირკმლის ფუნქციის დაქვეითების რისკს (თირკმლის მწვავე უკმარისობის ჩათვლით). ამიტომ არ არის რეკომენდებული RAAS-ის ორმაგი ბლოკირება აგფ-ინჰიბიტორების, ანგიოტენზინ II რეცეპტორების ბლოკატორების ან ალისკირენის კომბინირებული გამოყენებით (იხ. ნაწილები 4.5 და 5.1).
თუ ორმაგი ბლოკადის გამოყენება აბსოლუტურ აუცილებლობად არის მიჩნეული, ეს უნდა მოხდეს მხოლოდ სპეციალისტის მეთვალყურეობის ქვეშ და ექვემდებარება თირკმლის ფუნქციის, ელექტროლიტებისა და არტერიული წნევის ხშირ მონიტორინგს. აგფ-ინჰიბიტორები და ანგიოტენზინ II რეცეპტორების ბლოკატორები ერთდროულად არ უნდა იქნას გამოყენებული დიაბეტური ნეფროპათიის მქონე პაციენტებში.
გულის უკმარისობის მქონე პაციენტები
სიფრთხილეა საჭირო გულის უკმარისობის მქონე პაციენტებთან. ხანგრძლივ, პლაცებო-კონტროლირებად კვლევაში გულის მძიმე უკმარისობის (NYHA კლასი III და IV) მქონე პაციენტებში ფილტვის შეშუპების სიხშირე უფრო მაღალი იყო ამლოდიპინით ნამკურნალებ ჯგუფში, პლაცებოს ჯგუფთან შედარებით (იხ. ნაწილი 5.1). კალციუმის არხების ბლოკატორები, მათ შორის ამლოდიპინი, სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული გულის შეგუბებითი უკმარისობის მქონე პაციენტებში, რადგან შეიძლება გაიზარდოს გულ-სისხლძარღვთა სისტემისმხრივი გართულებებისა და სიკვდილიანობის რისკი.
ქირურგიული ჩარევა
ანგიოტენზინ-გარდამქმნელი ფერმენტის ინჰიბიტორებით, მათ შორის რამიპრილით მკურნალობა უნდა შეწყდეს, ოპერაციამდე ერთი დღით ადრე, თუკი ეს შესაძლებელია.
თირკმლის ფუნქცია
თირკმლის ფუნქცია უნდა შეფასდეს მკურნალობის დაწყებამდე და მკურნალობის პროცესში. აუცილებელიადოზის კორექცია მოხდეს მკურნალობის საწყის კვირებში. განსაკუთრებული სიფრთხილეა საჭირო თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში (იხ. ნაწილი 4.2). არსებობს თირკმლის ფუნქციის დარღვევის რისკი, განსაკუთრებით გულის შეგუბებითი უკმარისობის მქონე პაციენტებში ან თირკმლის ტრანსპლანტაციის შემდგომ პერიოდში.
ანგიონევროზული შეშუპება
აგფ-ინჰიბიტორებით, მათ შორის რამიპრილით მკურნალობის ფონზე აღწერილ იქნა ანგიონევროზული შეშუპება (იხ. ნაწილი 4.8). ანგიონევროზული შეშუპების ეს რისკი (მაგ. სასუნთქი გზების ან ენის შეშუპება, სუნთქვის დარღვევით ან მის გარეშე) შეიძლება გაიზარდოს პაციენტებში, რომლებიც ღებულობენ თანმხლებ მედიკამენტებს, როგორიცაა mTOR-ინჰიბიტორები (რაპამიცინის სამიზნე ძუძუმწოვრებში) (მაგ.: თემსიროლიმუსი, ევეროლიმუსი, სიროლიმუსი), ვილდაგლიპტინი ან ნეპრილიზინის (NEP) ინჰიბიტორები (როგორიცაა რაცეკადოტრილი). სიფრთხილეა საჭირო რაცეკადოტრილით, mTOR-ინჰიბიტორებით (მაგ. სიროლიმუსი, ევეროლიმუსი, ტემსიროლიმუსი) და ვილდაგლიპტინით მკურნალობის დაწყებისას პაციენტებში, რომლებიც უკვე ღებულობენ აგფ-ინჰიბიტორს. აგფ-ინჰიბიტორების ერთდროული გამოყენება საკუბიტრილი/ვალსარტანთან უკუნაჩვენებია ანგიონევროზული შეშუპების მომატებული რისკის გამო. საკუბიტრილი/ვალსარტანით მკურნალობის დაწყება არ უნდა მოხდეს რამიპრილის ბოლო დოზის მიღებიდან 36 საათზე ადრე. რამიპრილით მკურნალობის დაწყება არ უნდა მოხდეს საკუბიტრილი/ვალსარტანის ბოლო დოზის მიღებიდან 36 საათზე ადრე (იხ. ნაწილები 4.3 და 4.5).
ანგიონევროზული შეშუპების განვითარების შემთხვევაში რამიპრილის მიღება უნდა შეწყდეს.
სასწრაფოდ უნდა დაინიშნოს გადაუდებელი თერაპია. პაციენტი უნდა იმყოფებოდეს მეთვალყურეობის ქვეშ მინიმუმ 12-24 საათის განმავლობაში და გაეწეროს მხოლოდ სიმპტომების სრული ალაგებისშემდეგ.
აგფ-ინჰიბიტორებით, მათ შორის რამიპრილით მკურნალობის ფონზე აღწერილ იქნა ნაწლავის ანგიონევროზული შეშუპება (იხ. ნაწილი 4.8). ამ პაციენტებს აღენიშნებოდათ მუცლის ტკივილი (გულისრევით და ღებინებით ან მათ გარეშე).
ანაფილაქსიური რეაქციები დესენსიბილიზაციის დროს
აგფ-ინჰიბიტორების გამოყენების ფონზე მატულობს ანაფილაქსიური და ანაფილაქტოიდური რეაქციების განვითარების ალბათობა და სიმძიმე მწერების შხამსა და სხვა ალერგენებზე. დესენსიბილიზაციამდე უნდა მოხდეს რამიპრილით მკურნალობის დროებითი შეწყვეტა.
ჰიპერკალემია
ზოგ პაციენტს აღენიშნა ჰიპერკალემია აგფ-ინჰიბიტორების, მათ შორის რამიპრილის მიღების ფონზე. ჰიპერკალემიის განვითარების რისკის ქვეშ იმყოფებიან თირკმლის უკმარისობის მქონე, ხანდაზმული (>70 წელი), უკონტროლო შაქრიანი დიაბეტის მქონე პაციენტები და ის პირები, რომლებიც კალიუმის დანამატებს (კალიუმის შემცველი მარილის შემცვლელების ჩათვლით), კალიუმის შემანარჩუნებელ დიურეზულ საშუალებებსა და პლაზმაში კალიუმის დონის მატების გამომწვევ სხვა აქტიურ ნივთიერებებს (მაგ.: ჰეპარინი, ტრიმეტოპრიმი ან კო-ტრიმოქსაზოლი, ასევე ცნობილი როგორც ტრიმეტოპრიმი/სულფამეთოქსაზოლი, ალდოსტერონის ანტაგონისტები ან ანგიოტენზინის რეცეპტორების ბლოკატორები) ღებულობენ ან პაციენტები, რომლებსაც აღენიშნებათ დეჰიდრატაცია, გულის მწვავე დეკომპენსაცია, მეტაბოლური აციდოზი. თუ ზემოაღნიშნული საშუალებების ერთდროული გამოყენება მიზანშეწონილად არის მიჩნეული, უნდა განხორციელდეს შრატში კალიუმისა და თირკმელების ფუნქციის მუდმივი მონიტორინგი (იხ. ნაწილი 4.5).
ჰიპონატრემია
ანტიდიურეზული ჰორმონის არაადეკვატური სეკრეციის სინდრომი (SIADH) და თანმხლები ჰიპონატრემია ზოგიერთ პაციენტს დაუფიქსირდა რამიპრილით თერაპიის ფონზე. რეკომენდებულია შრატში ნატრიუმის დონის რეგულარული მონიტორინგი ხანდაზმულ და ჰიპონატრემიის განვითარების რისკის მქონე სხვა პაციენტებში.
ნეიტროპენია/აგრანულოციტოზი
იშვიათად გამოვლენილ იქნა ნეიტროპენია/აგრანულოციტოზი, ისევე როგორც თრომბოციტოპენია და ანემია. ასევე აღწერილ იქნა ძვლის ტვინის დეპრესია. ლეიკოპენიის გამოსავლენად რეკომენდებულია ლეიკოციტების რაოდენობის მონიტორინგი. უფრო ხშირი მონიტორინგია სასურველი მკურნალობის საწყის ფაზაში და თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ თანმხლები კოლაგენური დაავადები (მაგ. წითელი მგლურა ან სკლეროდერმია) და ყველა იმ პაციენტების სისხლში, ვინც მკურნალობს სხვა მედიკამენტებით, რომლებიც სისხლის სურათის ცვლილებებს განაპირობებს (იხილეთ ნაწილები 4.5 და 4.8).
ეთნიკური განსხვავებები
შავკანიან პაციენტებში, აგფ-ინჰიბიტორები ხასიათდება ანგიონევროზული შეშუპების უფრო მაღალ სიხშირით შავკანიან პაციენტებში არტერიული წნევის დასაქვეითებლად, ისევე როგორც სხვა აგფ-ინჰიბიტორები, შესაძლოა რამიპრილიც ნაკლებად ეფექტური იყოს. რაც აიხსნებარენინის დაბალი დონით მიმდინარე ჰიპერტენზიის უფრო მაღალი სიხშირით ჰიპერტონიის მქონე შავკანიან პოპულაციაში.
ხველება
აგფ-ინჰიბიტორების ფონზე აღწერილ იქნა ხველება. დამახასიათებელია, არაპროდუქტიული, მუდმივი ხველება, რომელიც უკუვითარდება მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ. აგფ-ინჰიბიტორებით გამოწვეული ხველება დიფერენციალურ დიაგნოზს საჭიროებს.
გავლენა ღვიძლზე
მედიკამენტში ატორვასტატინის შემცველობის გამო აუცილებელია ღვიძლის ფუნქციური სინჯების პერიოდული ჩატარება. პაციენტებს, რომლებსაც განუვითარდებათ ღვიძლის დაზიანებისთვის დამახასიათებელი რაიმე ნიშანი ან სიმპტომი, აუცილებლად უნდა ჩაუტარდეთ ღვიძლის ფუნქციური სინჯები. პაციენტები, რომლებსაც აღენიშნებათ ტრანსამინაზების დონის მომატება, მაჩვენებლების ნორმალიზაციამდე უნდა იმყოფებოდნენ მეთვალყურეობის ქვეშ. თუ ტრანსამინაზების მატება 3-ჯერ აღემატება ნორმის ზედა ზღვარს (ULN), რეკომენდებულია დოზის შემცირება ან ატორვასტატინის მოხსნა (იხ. ნაწილი 4.8).
ატორვასტატინი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული პაციენტებში, რომლებიც მოიხმარენ ალკოჰოლის მნიშვნელოვან რაოდენობას და/ან აქვთ ღვიძლის დაავადებები ანამნეზში.
გავლენა ჩონჩხის კუნთებზე
ატორვასტატინმა, ისევე როგორც სხვა HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორებმა, იშვიათ შემთხვევებში, შეიძლება გავლენა იქონიოს ჩონჩხის კუნთებზე და გამოიწვიოს მიალგია, მიოზიტი და მიოპათია, რომელიც შეიძლება გადაიზარდოს სიცოცხლისთვის პოტენციურად საშიშ მდგომარეობაში, რაბდომიოლიზში, რომელიც ხასიათდება კრეატინკინაზას (CK) დონის მკვეთრი მატებით (> 10-ჯერ ULN), მიოგლობინემიითა და მიოგლობინურიით, რამაც შეიძლება, საბოლოო ჯამში, თირკმლის უკმარისობა გამოიწვიოს.
ძალიან იშვიათად აღწერილ იქნა იმუნური რეაქციით პირობადებული ნეკროზული მიოპათიის (IMNM) შემთხვევები ზოგიერთი სტატინით მკურნალობის ფონზე ან მის შემდეგ. IMNM კლინიკურად ხასიათდება პროქსიმალური კუნთების მუდმივი სისუსტითა და შრატის კრეატინკინაზას მაღალი დონით, რომელიც გრძელდება სტატინებით მკურნალობის შეწყვეტის მიუხედავად.
მკურნალობის დაწყებამდე
ატორვასტატინი სიფრთხილით უნდა დაინიშნოს რაბდომიოლიზისადმი წინასწარგანწყობის მქონე პაციენტებში. სტატინებით მკურნალობის დაწყებამდე კრეატინკინაზას (CK) დონე უნდა განისაზღვროს შემდეგ სიტუაციებში:
- · თირკმლის უკმარისობა;
- · ჰიპოთირეოზი;
- · თანდაყოლილი კუნთოვანი დაავადებების პირადი ან ოჯახური ისტორია;
- · სტატინებით ან ფიბრატებით განპირობებული კუნთოვანი ტოქსიკურობა ანამნეზში;
- · ღვიძლის დაავადები და/ან ალკოჰოლის მნიშვნელოვანი რაოდენობის მოხმარება ანამნეზში;
- · ხანდაზმულებში (>70 წელი ასეთი განსაზღვრა აუცილებელია რაბდომიოლიზის გამომწვევი სხვა ფაქტორების არსებობის შემთხვევაში;
- · შემთხვევები,, როდესაც შეიძლება მოხდეს პლაზმაში კრეატინკინაზას დონის მატება სხვადასხვა ტიპის ურთიერთქმედების დროს (იხ. ნაწილი 4.5) და განსაკუთრებული პოპულაციები, გენეტიკური სუბპოპულაციების ჩათვლით (იხ. ნაწილი 5.2).
ასეთ სიტუაციებში აუცილებლად უნდა შეფასდეს მკურნალობის რისკი და სარგებელი და რეკომენდებულია კლინიკური მონიტორინგი.
თუ, CK დონე საწყის ეტაპზე საგრძნობლად არის მომატებული (> 5-ჯერ ULN), მედიკამენტით მკურნალობა არ უნდა იქნას დაწყებული.
კრეატინკინაზას განსაზღვრა
კრეატინკინაზას (CK) განსაზღვრა არ უნდა მოხდეს დაძაბული ვარჯიშის შემდეგ ან CK მომატების რაიმე სავარაუდო ალტერნატიული მიზეზის არსებობისას, რადგან ეს ართულებს მიღებული შედეგის ინტერპრეტაციას. თუ CK დონე საწყის ეტაპზე საგრძნობლად არის მომატებული (> 5-ჯერ ULN), მისი კონცენტრაცია ხელახლა უნდა განისაზღვროს 5-7 დღის შემდეგ შედეგების დასადასტურებლად.
მკურნალობის დროს
- · პაციენტებს უნდა სთხოვოთ, დაუყოვნებლივ შეგატყობინონ კუნთების ტკივილის, კრთომების ან სისუსტის შესახებ, განსაკუთრებით თუ მას ახლავს ზოგადი სისუსტე ან ცხელება;
- · თუ ასეთი სიმპტომები გამოვლინდა ატორვასტატინით მკურნალობის დროს, უნდა განისაზღვროს მათი CK დონე. თუ აღმოჩნდება, რომ შედეგი მნიშვნელოვნად არის მომატებული (> 5-ჯერ ULN), მკურნალობა უნდა შეწყდეს;
- · თუ კუნთოვანი სიმპტომები მძიმეა და იწვევს ყოველდღიურ დისკომფორტს, მაშინაც კი, თუ CK-ის დონე ≤ 5-ჯერ ULN-მდეა მომატებული, განხილულ უნდა იქნას მკურნალობის შეწყვეტა;
- · თუ სიმპტომები გაქრება და CK-ს დონე ნორმალურს დაბრუნდება, მაშინ დასაშვებია ატორვასტატინის ან ალტერნატიული სტატინის დანიშვნის განხილვა მინიმალური დოზით და მკაცრი მონიტორინგით;
- · ატორვასტატინის მიღება უნდა შეწყდეს, თუ აღინიშნება CK დონის კლინიკურად მნიშვნელოვანი მატება (> 10-ჯერ ULN) ან დიაგნოსტირებული, ან საეჭვო რაბდომიოლიზის დროს.
სხვა სამკურნალო საშუალებებთან კომბინაცია
რაბდომიოლიზის რისკი იზრდება, როდესაც ატორვასტატინი ინიშნება ზოგიერთ სამკურნალო საშუალებასთან ერთად, რამაც შეიძლება გაზარდოს ატორვასტატინის კონცენტრაცია პლაზმაში, როგორიცაა CYP3A4-ის ძლიერი ინჰიბიტორები ან სატრანსპორტო ცილები (მაგ. ციკლოსპორინი, ტელითრომიცინი, კლარითრომიცინი, დელავირდინი, სტირიპენტოლი, კეტოკონაზოლი, ვორიკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, პოსაკონაზოლი, ლეტერმოვირი და აივ პროტეაზას ინჰიბიტორები, მათ შორის რიტონავირი, ლოპინავირი, ატაზანავირი, ინდინავირი, დარუნავირი, ტიპრანავირი/რიტონავირი და ა.შ.). მიოპათიის რისკი ასევე შეიძლება გაიზარდოს გემფიბროზილის და ფიბრომჟავას სხვა წარმოებულების, C ჰეპატიტის (HCV) სამკურნალო ანტივირუსული საშუალებების (მაგ. ბოცეპრევირი, ტელაპრევირი, ელბასვირი/გრაზოპრევირი, ლედიპასვირი/სოფოსბუვირი), ერითრომიცინის, ნიაცინის ან ეზეტიმიბის ერთდროული მიღების დროს. თუ შესაძლებელია, ამ მედიკამენტების ნაცვლად განხილულ უნდა იქნას ალტერნატიული (არაინტერაქციული) თერაპია.
იმ შემთხვევებში, როდესაც აუცილებელია ამ სამკურნალო საშუალებების ატორვასტატინთან ერთად გამოყენება, გულდასმით უნდა იქნას შეფასებული კომბინირებული თერაპიის სარგებელი და რისკი. როდესაც პაციენტები იღებენ მედიკამენტებს, რომლებიც ზრდის ატორვასტატინის კონცენტრაციას პლაზმაში, რეკომენდებულია ატორვასტატინის უფრო დაბალი მაქსიმალური დოზით დანიშვნა. გარდა ამისა, CYP3A4 ძლიერი ინჰიბიტორებით მკურნალობის შემთხვევაში, უნდა დაინიშნოს ატორვასტატინის უფრო დაბალი საწყისი დოზა და რეკომენდებულია ამ პაციენტების შესაბამისი კლინიკური მონიტორინგი (იხ. ნაწილი 4.5).
ატორვასტატინი არ უნდა დაინიშნოს ფუზიდის მჟავას სისტემურ ფორმასთან ერთად ან ფუზიდის მჟავას მკურნალობის შეწყვეტიდან 7 დღის განმავლობაში. იმ პაციენტებში, სადაც სისტემური ფუზიდის მჟავას გამოყენება აუცილებელია, სტატინებით მკურნალობა უნდა შეწყდეს ფუზიდის მჟავათი მკურნალობის მთელი პერიოდის განმავლობაში. აღწერილ იქნა რაბდომიოლიზის შემთხვევები (ზოგიერთი ფატალური შემთხვევის ჩათვლით) პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ფუზიდის მჟავას და სტატინებს კომბინაციაში (იხ. ნაწილი 4.5). პაციენტს უნდა მიეცეს რჩევა, დაუყოვნებლივ მიმართოს ექიმს, თუ მას აღენიშნება კუნთების სისუსტე, ტკივილი ან მგრძნობელობის მომატება კუნთებში.
სტატინებით თერაპიის განახლება შესაძლებელია ფუზიდის მჟავას ბოლო დოზის მიღებიდან შვიდი დღის შემდეგ.
გამონაკლის შემთხვევებში, სადაც საჭიროა სისტემური ფუზიდის მჟავას ხანგრძლივი გამოყენება, მაგ. მძიმე ინფექციების სამკურნალოდ, ატორვასტატინის და ფუზიდის მჟავას ერთდროული გამოყენების აუცილებლობა განხილულ უნდა იქნას მხოლოდ კონკრეტული შემთხვევის საფუძველზე და მკაცრი სამედიცინო მეთვალყურეობის ქვეშ.
ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება
ზოგიერთი სტატინის გამოყენებისას დაფიქსირდა ფილტვის ინტერსტიციული დაავადების ერთეული შემთხვევები, განსაკუთრებით ხანგრძლივი თერაპიის ფონზე (იხ. ნაწილი 4.8). სიმპტომები შეიძლება მოიცავდეს ქოშინს, არაპროდუქტიულ ხველას და ჯანმრთელობის მდგომარეობის გაუარესებას (დაღლილობა, წონის კლება და ცხელება). ფილტვის ინტერსტიციულ დაავადებაზე ეჭვის მიტანის შემთხვევაში, სტატინებით თერაპია უნდა შეწყდეს.
შაქრიანი დიაბეტი
გარკვეული კვლევების თანახმად, სტატინები, როგორც კლასი, სისხლში გლუკოზას დონეს მაღლა წევს და დიაბეტის მაღალი რისკის მქონე პაციენტებში შეიძლება ჰიპერგლიკემია გამოიწვიოს. ასეთ შემთხვევაში მიზანშეწონილია დიაბეტის ფორმალური მკურნალობა. თუმცა, ეს რისკი ნაკლებია სტატინების სისხლძარღვოვანი რისკის შემცირებაზე და, შესაბამისად, არ უნდა გახდეს სტატინებით მკურნალობის შეწყვეტის მიზეზი. რისკის ქვეშ მყოფი პაციენტები (გლუკოზა უზმოდ 5,6-დან 6,9 მმოლ/ლ, BMI > 30 კგ/მ2, ტრიგლიცერიდების დონის მატება, ჰიპერტენზია) უნდა იმყოფებოდნენ ეროვნული რეკომენდაციების შესაბამისი როგორც კლინიკური, ასევე ბიოქიმიური მონიტორინგის ქვეშ.
პოლიტორვა შეიცავს ლაქტოზას
პაციენტებმა ისეთი იშვიათი მემკვიდრეობითი პრობლემებით, როგორიცაა გალაქტოზას აუტანლობა, ლაქტაზას სრული დეფიციტი ან გლუკოზა-გალაქტოზას მალაბსორბცია არ უნდა მიიღონ ეს მედიკამენტი.
პოლიტორვა შეიცავსნატრიუმს
პოლიტორვა შეიცავს 1 მმოლ-ზე ნაკლებ (23 მგ) ნატრიუმს, ამიტომ მიჩნეულია „ნატრიუმის პრაქტიკულად არშემცველ“ საშუალებად.
4.5. ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და სხვა სახის ურთიერთქმედება
ფიქსირებული დოზების კომბინაციასთან დაკავშირებული ურთიერთქმედებები
სტაბილურ მდგომარეობაში მყოფ 18 ჯანმრთელ სუბიექტზე, მედიკამენტების ურთიერთქმედების მცირე კვლევის მონაცემები მიუთითებს, რომ რამიპრილის, მისი აქტიური მეტაბოლიტის რამიპრილატისა და ატორვასტატინის ფარმაკოკინეტიკა იცვლება სამი პრეპარატის ერთდროული მიღებისას (იხ. ნაწილი 5.2).
ამ აღმოჩენის კლინიკური მნიშვნელობა უცნობია. როგორც პრევენციული ღონისძიება, დოზის კორექცია უნდა მოხდეს მხოლოდ მონოკომპონენტური მედიკამენტებით, ხოლო პოლიტორვას დანიშვნა დასაშვებია მხოლოდ იმ პაციენტებში, რომელთა მდგომარეობა ადეკვატურად კონტროლდებოდა ცალკეული კომპონენტის, რამიპრილი, ამლოდიპინი და ატორვასტატინის ერთდროული მიღებით იმავე დოზებით (იხ. ნაწილი 4.2).
სხვა მედიკამენტებთან პოლიტორვას ურთიერთქმედების კვლევები არ ჩატარებულა. ვინაიდან პოლიტორვა შეიცავს რამიპრილს, ამლოდიპინს და ატორვასტატინს, ნებისმიერი ურთიერთქმედება, რომელიც იდენტიფიცირებულია თითოეული მათგანისთვის, აბსოლუტურად შეესაბამება პოლიტორვასაც.
რამიპრილი
რენინ-ანგიოტენზინ-ალდოსტერონის სისტემის (RAAS) ორმაგი ბლოკირება
კლინიკური კვლევების მონაცემებმა აჩვენა, რომ რენინ-ანგიოტენზინ-ალდოსტერონის სისტემის (RAAS) ორმაგი ბლოკირება აგფ-ინჰიბიტორების, ანგიოტენზინ II რეცეპტორების ბლოკატორების ან ალისკირენის კომბინირებული გამოყენების გზით დაკავშირებულია ისეთი გვერდითი ეფექტების უფრო მაღალ სიხშირესთან, როგორიცაა ჰიპოტენზია, ჰიპერკალემია და თირკმელების ფუნქციის დაქვეითება (თირკმლის მწვავე უკმარისობის ჩათვლით), RAAS-ზე მოქმედი მონოპრეპარატის გამოყენებასთან შედარებით (იხ. ნაწილები 4.3, 4.4 და 5.1).
უკუნაჩვენები კომბინაციები
საკუბიტრილი/ვალსარტანი:
ანგიონევროზული შეშუპების განვითარების რისკის მატების გამო, აგფ-ინჰიბიტორების გამოყენება საკუბიტრილი/ვალსარტანთან კომბინაციაში უკუნაჩვენებია (იხ. ნაწილები 4.3 და 4.4). რამიპრილით მკურნალობის დაწყება დასაშვებია საკუბიტრილი/ვალსარტანის ბოლო დოზის მიღებიდან 36 საათის შემდეგ. საკუბიტრილი/ვალსარტანით მკურნალობის დაწყება შესაძლებელია პოლიტორვას დოზის მიღებიდან 36 საათის შემდეგ.
ექსტრაკორპორალური თერაპია, რომლის დროსაც სისხლი შეხებაში მოდის უარყოფითად დამუხტულ ზედაპირებთან, როგორიცაა დიალიზი ან ჰემოფილტრაცია მაღალი გამტარობის მემბრანების გამოყენებით (მაგ. პოლიაკრილონიტრილის მემბრანები) და დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების აფერეზი დექსტრანის სულფატთან, მძიმე ანაფილაქტოიდური რეაქციების რისკის მატების გამო (იხ. ნაწილი 4.3). თუ ასეთი მკურნალობა აუცილებელია, განხილულ უნდა იქნას სხვა ტიპის დიალიზური მემბრანების ან სხვა კლასის ანტიჰიპერტენზიული აგენტების გამოყენება.
სიფრთხილის ზომები
კალიუმის მარილები, ჰეპარინი, კალიუმის შემაკავებელი დიურეზული საშუალებები (სპირონოლაქტონი, ტრიამტერენი, ამილორიდი) და პლაზმაში კალიუმის დონის მატების განმაპირობებელი სხვა აქტიური ნივთიერებები (მათ შორის ანგიოტენზინ II ანტაგონისტები, ტრიმეტოპრიმი და ფიქსირებული დოზის კომბინაცია სულფამეთოქსაზოლთან, ტაკროლიმუსთან, ციკლოსპორინთან):
შეიძლება განვითარდეს ჰიპერკალემია, ამიტომ საჭიროა შრატში კალიუმის დონის მუდმივი მონიტორინგი.
ანტიჰიპერტენზიული საშუალებები (მაგ. დიურეზული საშუალებები) და სხვა ნივთიერებები, რომლებმაც შეიძლება გამოიწვიონ არტერიული წნევის დაქვეითება (მაგალითად, ნიტრატები, ტრიციკლური ანტიდეპრესანტები, ანესთეტიკები, ალკოჰოლის ქრონიკული მიღება, ბაკლოფენი, ალფუზოზინი, დოქსაზოზინი, პრაზოზინი, ტამსულოზინი, ტერაზოზინი):
მოსალოდნელია ჰიპოტენზიის რისკის გაძლიერება.
ვაზოპრესორული სიმპატომიმეტიკები და სხვა ნივთიერებები (მაგ. იზოპროტერენოლი, დობუტამინი, დოფამინი, ეპინეფრინი), რომლებმაც შეიძლება შეამცირონ პოლიტორვას ანტიჰიპერტენზიული ეფექტი:
რეკომენდებულია არტერიული წნევის მონიტორინგი.
ალოპურინოლი, იმუნოსუპრესანტები, კორტიკოსტეროიდები, პროკაინამიდი, ციტოსტატიკები და სხვა ნივთიერებები, რომლებმაც შეიძლება შეცვალონ სისხლის უჯრედების რაოდენობა:
ჰემატოლოგიური რეაქციების გაზრდილი ალბათობა (იხ. ნაწილი 4.4).
ლითიუმის მარილები:
აგფ-ინჰიბიტორებმა შეიძლება გამოიწვიონ ლითიუმის ექსკრეციის შემცირება და, შესაბამისად, ლითიუმის ტოქსიკურობის გაზრდა. აუცილებელია ლითიუმის დონის მონიტორინგი.
ანტიდიაბეტური საშუალებები ინსულინის ჩათვლით:
შეიძლება განვითარდეს ჰიპოგლიკემიური რეაქციები. რეკომენდებულია სისხლში გლუკოზის დონის მონიტორინგი.
არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები და აცეტილსალიცილის მჟავა:
მოსალოდნელია პოლიტორვას ანტიჰიპერტენზიული ეფექტის შემცირება. გარდა ამისა, აგფ-ინჰიბიტორების და არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების ერთდროულმა დანიშვნამ შეიძლება თირკმელების ფუნქციის დარღვევის რისკისა და კალემიის ზრდა გამოიწვიოს.
mTOR ინჰიბიტორები ან DPP-IV ინჰიბიტორები:
mTOR ინჰიბიტორებთან (მაგ. თემსიროლიმუსი, ევეროლიმუსი, სიროლიმუსი) ან ვილდაგლიპტინთან კომბინირების შემთხვევაში მატულობს ანგიონევროზული შეშუპების რისკი. სიფრთხილე უნდა იქნას გამოყენებული თერაპიის დაწყებისას (იხ. ნაწილი 4.4).
ნეპრილიზინის (NEP) ინჰიბიტორები:
ანგიონევროზული შეშუპების გაზრდილი რისკი დაფიქსირდა აგფ-ინჰიბიტორებისა და NEP-ინჰიბიტორების (რაცეკადოტრილი) ერთდროული გამოყენებისას, (იხ. ნაწილი 4.4).
ამლოდიპინი
მედიკამენტების გავლენა ამლოდიპინზე, მათი კომბინირების შემთხვევაში
CYP3A4 ინჰიბიტორები:
ამლოდიპინის ერთდროულმა გამოყენებამ ძლიერ ან ზომიერ CYP3A4 ინჰიბიტორებთან (პროტეაზას ინჰიბიტორები, აზოლური სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებები, მაკროლიდები, როგორიცაა ერითრომიცინი ან კლარითრომიცინი, ვერაპამილი ან დილთიაზემი) შეიძლება გამოიწვიოს ამლოდიპინის ექსპოზიციის მნიშვნელოვანი ზრდა, რაც ჰიპოტენზიის ზრდას იწვევს. ამ PK ვარიაციების კლინიკური მნიშვნელობა უფრო გამოხატულია ხანდაზმულებში. შეიძლება საჭირო გახდეს კლინიკური დაკვირვება პაციენტის მდგომარეობაზე და დოზის კორექცია.
CYP3A4 ინდუქტორები:
CYP3A4 ცნობილი ინდუქტორების ერთდროული მიღებისას ამლოდიპინის პლაზმური კონცენტრაცია შეიძლება მერყეობდეს. ამიტომ, საჭიროა არტერიული წნევის მონიტორინგი და დოზის რეგულირება, როგორც ერთდროული მიღების დროს, ასევე მის შემდეგ, განსაკუთრებით ძლიერი CYP3A4 ინდუქტორებთან კომბინირებისას (მაგ., რიფამპიცინი, კრაზანა).
ამლოდიპინის მიღება გრეიფრუტთან ან გრეიფრუტის წვენთან ერთად არ არის რეკომენდებული, რადგან შესაძლოა გაიზარდოს მედიკამენტის ბიოშეღწევადობა ზოგიერთ პაციენტში, რაც იწვევს არტერიული წნევის ძლიერ დაქვეითებას.
დანტროლენი (საინფუზიო):
ცხოველებში აღწერილ იქნა ჰიპერკალემიასთან ასოცირებული ლეტალური პარკუჭოვანი ფიბრილაციისა და გულ-სისხლძარღვთა კოლაფსის შემთხვევები, ვერაპამილისა და ინტრავენური დანტროლენის შეყვანის შემდეგ. ჰიპერკალემიის განვითარების რისკის გამო, რეკომენდებულია კალციუმის არხების ბლოკატორებთან, მათ შორის ამლოდიპინთან კომბინირების თავიდან არიდება ავთვისებიანი ჰიპერთერმიისადმი მიდრეკილ პაციენტებში და ავთვისებიანი ჰიპერთერმიის მართვის დროს.
ამლოდიპინის გავლენა სხვა მედიკამენტებზე, მათი კომბინირების შემთხვევაში
ამლოდიპინის არტერიული წნევის დამწევი ეფექტი აძლიერებს ანტიჰიპერტენზიული თვისებების მქონე სხვა სამკურნალო საშუალებების არტერიული წნევის დამწევ ეფექტებს.
ტაკროლიმუსი:
ამლოდიპინთან ერთად მიღებისას არსებობს სისხლში ტაკროლიმუსის დონის მატების რისკი, მაგრამ ამ ურთიერთქმედების ფარმაკოკინეტიკური მექანიზმი ბოლომდე არ არის გარკვეული. ტაკროლიმუსის ტოქსიკურობის თავიდან აცილების მიზნით, ამლოდიპინის შეყვანა პაციენტში, რომელიც მკურნალობენ ტაკროლიმუსით, მოითხოვს ტაკროლიმუსის დონის მონიტორინგს სისხლში და მისი დოზის კორექციას საჭიროების შემთხვევაში.
რაპამიცინის (mTOR) ინჰიბიტორების მექანიკური სამიზნე:
mTOR-ინჰიბიტორები, როგორიცაა სიროლიმუსი, თემსიროლიმუსი და ევეროლიმუსი არის CYP3A სუბსტრატები. ამლოდიპინი არის CYP3A-ს სუსტი ინჰიბიტორი. mTOR-ინჰიბიტორებთან კომბინაციაში გამოყენებისას ამლოდიპინმა შეიძლება გაზარდოს mTOR-ინჰიბიტორების ექსპოზიცია.
ციკლოსპორინი:
არ ჩატარებულა წამლისმიერი ურთიერთქმედების კვლევები ციკლოსპორინსა და ამლოდიპინს შორის ჯანმრთელ მოხალისეებში ან სხვა პოპულაციებში, გარდა თირკმლის ტრანსპლანტაციის მქონე პაციენტებისა, სადაც დაფიქსირდა ციკლოსპორინის კონცენტრაციის ცვლადი მატება (საშუალოდ 0% - 40%). მნიშვნელოვანია ციკლოსპორინის დონის მონიტორინგი თირკმლის ტრანსპლანტაციის მქონე პაციენტებში, რომლებიც ერთდროულად იღებენ ამლოდიპინსაც და საჭიროების შემთხვევაში, უნდა მოხდეს ციკლოსპორინის დოზის შემცირება.
სიმვასტატინი:
10 მგ ამლოდიპინის მრავალჯერადი დოზების ერთდროულმა გამოყენებამ 80 მგ სიმვასტატინთან ერთად გამოიწვია სიმვასტატინის ექსპოზიციის 77%-ით ზრდა მხოლოდ სიმვასტატინით თერაპიასთან შედარებით. ამლოდიპინზე მყოფ პაციენტებში სიმვასტატინის დოზა უნდა შემცირდეს 20 მგ-მდე დღეში.
კლინიკური ურთიერთქმედების კვლევებში ამლოდიპინი არ ახდენდა გავლენას ატორვასტატინის, დიგოქსინის ან ვარფარინის ფარმაკოკინეტიკაზე.
ატორვასტატინი
მედიკამენტების გავლენა ატორვასტატინზე, მათი კომბინირების შემთხვევაში
ატორვასტატინი მეტაბოლიზდება ციტოქრომ-P450 3A4 (CYP3A4) სისტემის მიერ და წარმოადგენს ღვიძლის გადამტანების, ორგანული ანიონ-გადამტანი პოლიპეპტიდის 1B1 (OATP1B1) და 1B3 (OATP1B3) გადამტანის სუბსტრატს. ატორვასტატინის მეტაბოლიტები არის OATP1B1 სუბსტრატები. ატორვასტატინი ასევე იდენტიფიცირებულია, როგორც მულტირეზისტენტული პროტეინი 1-ისა (MDR1) და სარძევე ჯირკვლის კიბოს რეზისტენტული პროტეინის (BCRP) სუბსტრატი, რამაც შეიძლება შეზღუდოს ატორვასტატინის ნაწლავური შეწოვა და ბილიარული კლირენსი (იხ. ნაწილი 5.2). CYP3A4-ის ან სატრანსპორტო ცილების ინჰიბიტორებთან ან სატრანსპორტო ცილებთან ატორვასტატინის კომბინირებამ შეიძლება გამოიწვიოს პლაზმაში ატორვასტატინის კონცენტრაციის მატება და მიოპათიის განვითარების რისკის ზრდა. რისკი ასევე შეიძლება გაიზარდოს ატორვასტატინის დანიშვნისას სხვა ისეთ სამკურნალო საშუალებებთან ერთად, რომლებსაც გააჩნია მიოპათიის გამოწვევის პოტენციალი. ასეთია ფიბრომჟავას წარმოებულები და ეზეტიმიბი (იხ. ნაწილები 4.3 და 4.4).
CYP3A4 ინჰიბიტორები:
ნაჩვენებია, რომ ძლიერი CYP3A4 ინჰიბიტორები იწვევს ატორვასტატინის კონცენტრაციის მკვეთრ მატებას (იხ. ცხრილი 1 და სპეციფიკური ინფორმაცია ქვემოთ). CYP3A4 ძლიერ ინჰიბიტორებთან (მაგ.: ციკლოსპორინი, ტელითრომიცინი, კლარითრომიცინი, დელავირდინი, სტირიპენტოლი, კეტოკონაზოლი, ვორიკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, პოზაკონაზოლი, ზოგიერთი ანტივირუსული პრეპარატი, რომლებიც გამოიყენება HCV-ს სამკურნალოდ (ელბასვირი/გრაზოპრევირი, იხ. ნაწილები 4.2 და 4.4), და აივ-პროტეაზას ინჰიბიტორები, რიტონავირის, ლოპინავირის, ატაზანავირის, ინდინავირის, დარუნავირის და სხვ. ჩათვლით) კომბინაცია თავიდან უნდა იქნას აცილებული, შესაძლებლობის შემთხვევაში. იმ შემთხვევებში, როდესაც ამ მედიკამენტების ატორვასტატინთან კომბინირების თავიდან აცილება შეუძლებელია, ატორვასტატინი დაბალი საწყისი და მაქსიმალური დოზებით უნდა დაინიშნოს და რეკომენდებულია პაციენტზე შესაბამისი კლინიკური მეთვალყურეობა (იხ. ცხრილი 1).
CYP3A4 ზომიერმა ინჰიბიტორებმა (მაგ. ერითრომიცინი, დილთიაზემი, ვერაპამილი და ფლუკონაზოლი) შეიძლება გამოიწვიოს ატორვასტატინის პლაზმური კონცენტრაციის მატება (იხ. ცხრილი 1). მიოპათიის გაზრდილი რისკი აღინიშნა ერითრომიცინის სტატინებთან ერთად გამოყენებისას. მედიკამენტოზური ურთიერთქმედების კვლევები, რომლებშიც შეაფასებდნენ ამიოდარონის ან ვერაპამილის გავლენას ატორვასტატინზე, არ ჩატარებულა. ცნობილია, რომ ამიოდარონიცა და ვერაპამილიც აინჰიბირებენ CYP3A4 აქტივობას და ატორვასტატინთან ერთდროულმა გამოყენებამ შეიძლება გამოიწვიოს ატორვასტატინის ექსპოზიციის გაზრდა. ამიტომ, ატორვასტატინი უფრო დაბალი მაქსიმალური დოზით უნდა დაინიშნოს და რეკომენდებულია პაციენტზე შესაბამისი კლინიკური დაკვირვება CYP3A4 ზომიერ ინჰიბიტორებთან ერთდროულად გამოყენებისას. რეკომენდებულია შესაბამისი კლინიკური მეთვალყურეობა ინჰიბიტორით მკურნალობის დაწყების ან დოზის კორექციის შემდეგ.
CYP3A4 ინდუქტორები:
ატორვასტატინის ერთდროულმა გამოყენებამ ციტოქრომ P450 3A-ს ინდუქტორებთან (მაგ.: ეფავირენცი, რიფამპიცინი, კრაზანა) შეიძლება გამოიწვიოს პლაზმაში ატორვასტატინის კონცენტრაციის ცვლადი შემცირება. რიფამპიცინის ორმაგი ურთიერთქმედების მექანიზმის გამო (ციტოქრომ P450 3A ინდუქცია და ჰეპატოციტების გადამტანის OATP1B1 ინჰიბირება), რეკომენდებულია ატორვასტატინის რიფამპიცინთან კომბინირება, რადგან რიფამპიცინის მიღების შემდეგ ატორვასტატინის დაგვიანებული დანიშვნა დაკავშირებულია ატორვასტატინის პლაზმური კონცენტრაციის მნიშვნელოვან შემცირებასთან. თუმცა, რიფამპიცინის გავლენა ატორვასტატინის კონცენტრაციაზე ჰეპატოციტებში უცნობია და, თუ მათი ერთდროული მიღების თავიდან აცილება შეუძლებელია, პაციენტები უნდა იმყოფებოდნენ კომბინაციის ეფექტურობის მკაცრი მონიტორინგის ქვეშ.
ტრანსპორტერების ინჰიბიტორები:
სატრანსპორტო ცილების ინჰიბიტორებს შეუძლიათ გაზარდონ ატორვასტატინის სისტემური ექსპოზიცია. ციკლოსპორინი და ლეტერმოვირი არის ატორვასტატინის გადამტანი ტრანსპორტერების ინჰიბიტორები, ანუ OATP1B1/1B3, P-gp და BCRP, რაც იწვევს ატორვასტატინის სისტემურ ექსპოზიციის მატებას (იხ. ცხრილი 1). ჰეპატოციტებში შემწოვი ტრანსპორტების ინჰიბირების გავლენა ატორვასტატინის კონცენტრაციაზე უცნობია. თუ ერთდროული მიღების თავიდან აცილება შეუძლებელია, რეკომენდებულია დოზის შემცირება და ეფექტურობის კლინიკური მონიტორინგი (იხ. ცხრილი 1).
ატორვასტატინის გამოყენება არ არის რეკომენდებული პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ლეტერმოვირს ციკლოსპორინთან ერთად (იხ. ნაწილები 4.2 და 4.4).
გემფიბროზილის / ფიბროის მჟავას წარმოებულები:
ფიბრატების გამოყენება მონოთერაპიის სახით, ზოგჯერ დაკავშირებულია კუნთოვან პათოლოგიებთან, რაბდომიოლიზის ჩათვლით. ამგვარი მოვლენების რისკი შეიძლება გაიზარდოს ფიბროის მჟავას წარმოებულებისა და ატორვასტატინის ერთდროული დანიშვნისას. თუ ერთდროული მიღების თავიდან აცილება შეუძლებელია, უნდა იქნას გამოყენებული ატორვასტატინის ყველაზე დაბალი თერაპიული დოზა და ჩატარდეს პაციენტების სათანადო მონიტორინგი (იხ. ნაწილი 4.4).
ეზეტიმიბი:
ეზეტიმიბის გამოყენება მონოთერაპიის სახით, დაკავშირებულია კუნთოვან პათოლოგიებთან, რაბდომიოლიზის ჩათვლით. ამგვარი მოვლენების რისკი შეიძლება გაიზარდოს ეზეტიმიბისა და ატორვასტატინის ერთდროული გამოყენებისას. რეკომენდებულია ასეთი პაციენტების შესაბამისი კლინიკური მონიტორინგი.
კოლესტიპოლი:
ატორვასტატინის და მისი აქტიური მეტაბოლიტების პლაზმური კონცენტრაციები უფრო დაბალი იყო (ატორვასტატინის კონცენტრაციის თანაფარდობა: 0,74) კოლესტიპოლის ატორვასტატინთან ერთად მიღებისას. თუმცა, ატორვასტატინის და კოლესტიპოლის კომბინაციის ლიპიდური ეფექტები უფრო დიდი იყო, ვიდრე რომელიმე სამკურნალო პროდუქტის ცალკე მიღების შემთხვევაში.
ფუზიდის მჟავა:
მიოპათიის რისკი, რაბდომიოლიზის ჩათვლით, შეიძლება გაიზარდოს სისტემური ფუზიდის მჟავას სტატინებთან ერთდროული მიღებით. ამ ურთიერთქმედების მექანიზმი (იქნება ეს ფარმაკოდინამიკური თუ ფარმაკოკინეტიკური, თუ ორივე ერთად) ჯერ უცნობია. იყო ცნობები რაბდომიოლიზის შესახებ (ზოგიერთი ფატალური შემთხვევების ჩათვლით) პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ აღნიშნულ კომბინაციას.
სისტემური ფუზიდის მჟავით მკურნალობის აუცილებლობის შემთხვევაში, ატორვასტატინით მკურნალობა უნდა შეწყდეს ფუზიდის მჟავით მკურნალობის მთელი პერიოდის განმავლობაში (იხ. ნაწილი 4.4).
კოლხიცინი:
მიუხედავად იმისა, რომ ატორვასტატინისა და კოლხიცინის ურთიერთქმედების კვლევები არ ჩატარებულა, დაფიქსირდა მიოპათიის შემთხვევები ატორვასტატინის კოლხიცინთან ერთად მიღების ფონზე, ამიტომ სიფრთხილეა საჭირო ატორვასტატინისა და კოლხიცინის კომბინირების დროს.
ატორვასტატინის გავლენა სხვა მედიკამენტებზე, მათი კომბინირების შემთხვევაში
დიგოქსინი:
დიგოქსინისა და 10 მგ ატორვასტატინის მრავალჯერადი დოზების ერთდროული მიღებისას, წონასწორულ მდგომარეობაში დიგოქსინის კონცენტრაცია უმნიშვნელოდ გაიზარდა. პაციენტები, რომლებიც ღებულობენ დიგოქსინს, სათანადო მეთვალყურეობის ქვეშ უნდა იმყოფებოდნენ.
ორალური კონტრაცეპტივები:
ატორვასტატინის კომბინირება ორალურ კონტრაცეპტივებთან იწვევს ნორეთინდრონისა და ეთინილ ესტრადიოლის პლაზმურ კონცენტრაციების მატებას.
ვარფარინი
კლინიკურ კვლევაში პაციენტებში, რომლებიც ხანგრძლივად ღებულობდნენ ვარფარინს, ატორვასტატინის 80 მგ/დღეში დოზით გამოყენებამ კომბინაციაში გამოიწვია პროთრომბინის დროის უმნიშვნელო, დაახლოებით 1,7 წამით დაქვეითება დოზირების პირველი 4 დღის განმავლობაში, რაც ნორმალურ მაჩვენებელს დაუბრუნდა ატორვასტატინით მკურნალობის დაწყებიდან 15 დღის განმავლობაში. მიუხედავად იმისა, რომ აღწერილ იქნა ანტიკოაგულანტებთან ურთიერთქმედების კლინიკურად მნიშვნელოვანი მხოლოდ ძალიან იშვიათი შემთხვევა, ატორვასტატინით მკურნალობის დაწყებამდე აუცილებელია პროთრომბინის დროისგანისაზღვრაიმ პაციენტებში, რომლებიც იღებენ კუმარინულ ანტიკოაგულანტებს. ასევე აუცილებელია პროთრომბინის დროის განსაზღვრა თერაპიის ადრეულ ეტაპზე, რათა დროულად გამოვლინდეს პროთრომბინის მნიშვნელოვანი ცვლილება. მას შემდეგ, რაც სტაბილური პროთრომბინის დრო დაფიქსირდება, პროთრომბინის დროის მონიტორინგი შესაძლებელია იმ ინტერვალებით, რაც კუმარინულ ანტიკოაგულანტებზე მყოფი პაციენტებისთვის არის რეკომენდებული. იგივე პროცედურა უნდა განმეორდეს თუ ატორვასტატინის დოზა შეიცვლება ან შეწყდება მისი მიღება. ატორვასტატინით თერაპია არ იყო დაკავშირებული სისხლდენასთან ან პროთრომბინის დროის ცვლილებასთან პაციენტებში, რომლებიც არ ღებულობდნენ ანტიკოაგულანტებს.
სხვა მედიკამენტებთან ურთიერთქმედება
ცხრილი 1: მედიკამენტების გავლენა ატორვასტატინის ფარმაკოკინეტიკაზე, მათი კომბინირების შემთხვევაში
|
კომბინაციაში დანიშნული მედიკამენტი და დოზირების რეჟიმი |
ატორვასტატინი |
||
|
დოზა (მგ) |
AUC& მაჩვენებელი |
კლინიკური რეკომენდაცია# |
|
|
გლეკაპრევირი 400 მგ დღეში 1-ხელ/ პიბრენტასვირი 120 მგ დღეში 1-ხელ, 7 დღე |
10 მგ დღეში 1- ჯერ 7 დღე |
8.3 |
კომბინირება გლეკაპრევირის ან პიბრენტასვირის შემცველ პრეპარატებთან უკუნაჩვენებია (იხ. ნაწილი 4.3). |
|
ტიპრანავირი 500 მგ დღეში 2-ჯერ/ რიტონავირი 200 მგ დღეში 2-ჯერ, 8 დღე (მე-14-დან 21-ე დღემდე) |
40 მგ I დღეს, 10 მგ მე-20 დღეს |
9.4 |
ისეთ შემთხვევებში, როცა ატორვასტატინთან კომბინირება აუცილებელია, ატორვასტატინის დოზა არ უნდა აღემატებოდეს 10 მგ-ს დღეში. ასეთ პაციენტებში აუცილებელია კლინიკური მდგომარეობის მონიტორინგი. |
|
ტელაპრევირი 750 მგ 8 სთ-ში ერთხელ, 10 დღე |
20 მგ, ერთჯერადად |
7.9 |
|
|
ციკლოსპორინი 5,2 მგ/კგ/დღეში, სტაბილური დოზა |
10 მგ დღეში 1-ჯერ, 28 დღე |
8.7 |
|
|
ლოპინავირი 400 მგ დღეში 2-ჯერ, რიტონავირი 100 მგ დღეში 2-ჯერ, 14 დღე |
20 მგ დღეში 1-ჯერ, 4 დღე |
5.9 |
ისეთ შემთხვევებში, როცა ატორვასტატინთან კომბინირება აუცილებელია, რეკომენდებულია ატორვასტატინის დაბალი შემანარჩუნებელი დოზები. 20 მგ-ზე მეტი ატორვასტატინის საჭიროების შემთხვევაში, რეკომენდებულია პაციენტებზე მკაცრი მეთვალყურეობა. |
|
კლარითრომიცინი 500 მგ, დღეში 2-ჯერ,9 დღე |
80 მგ დღეში 1-ჯერ, 8 დღე |
4.5 |
|
|
საქვინავირი 400 მგ დღეში 2-ჯერ/ რიტონავირი (300 მგ დღეში 2-ჯერ მე-5-7 დღეს, გაზრდილი 400 მგ-მდე დღეში 2-ჯერ მე-8 დღეს) მე-4-18 დღეებში, ატოვასტატინის მიღებიდან 30 წთ-ის შემდეგ |
40 მგ დღეში 1-ჯერ, 4 დღე |
3.9 |
ისეთ შემთხვევებში, როცა ატორვასტატინთან კომბინირება აუცილებელია, რეკომენდებულია ატორვასტატინის დაბალი შემანარჩუნებელი დოზები. 40 მგ-ზე მეტი ატორვასტატინის საჭიროების შემთხვევაში, რეკომენდებულია პაციენტებზე მკაცრი მეთვალყურეობა. |
|
დარუნავირი 300 მგ დღეში 2-ჯერ/ რიტონავირი 100 მგ დღეში 2-ჯერ, 9 დღე |
10 მგ დღეში 1-ჯერ, 4 დღე |
3.4 |
|
|
იტრაკონაზოლი 200 მგ დღეში 1-ხელ, 4 დღე |
40 მგ ერთჯერადად |
3.3 |
|
|
ფოსამპრენავირი 700 მგ დღეში 2-ჯერ/ რიტონავირი 100 მგ დღეში 2-ჯერ, 14 დღე |
10 მგ დღეში 1-ჯერ, 4 დღე |
2.5 |
|
|
ფოსამპრენავირი 1400 მგ დღეში 2-ჯერ, 14 დღე |
10 მგ დღეში 1-ჯერ, 4 დღე |
2.3 |
|
|
ელბასვირი 50 მგ დღეში 1-ხელ/გრაზოპრევირი 200 მგ დღეში 1-ხელ, 13 დღე |
10 მგ ერთჯერადად |
1.95 |
ელბასვირის ან გრაზოპრევირის შემცველ პრეპარატებთან კომბინირებისას ატორვასტატინის დოზა არ უნდა აღემატებოდეს 20 მგ-ს დღეში. |
|
ლეტერმოვირი 480 მგ დღეში 1-ხელ, 10 დღე |
20 მგ ერთჯერადად |
3.29 |
ლეტერმოვირის შემცველ პრეპარატებთან კომბინირებისას ატორვასტატინის დოზა არ უნდა აღემატებოდეს 20 მგ-ს დღეში. |
|
ნელფინავირი 1250 მგ დღეში 2-ჯერ, 14 დღე |
10 მგ დღეში 1-ჯერ, 28 დღე |
1.74 |
განსაკუთრებული რეკომენდაციის გარეშე. |
|
გრეიფრუტის წვენი 240 მლ დღეში 1-ხელ* |
40 მგ ერთჯერადად |
1.37 |
გრეიფრუტის წვენის დიდი რაოდენობით მიღება ატორვასტატინით მკურნალობის პერიოდში არ არის რეკომენდებული. |
|
დილთიაზემი 240 მგ დღეში 1-ხელ, 28 დღე |
40 მგ ერთჯერადად |
1.51 |
დილთიაზემით მკურნალობის დაწყების ან დოზის რეგულირების პერიოდში აუცილებელია პაციენტებზე განხორციელდეს შესაბამისი კლინიკური მონიტორინგი. |
|
ერითრომიცინი 500 მგ მგ დღეში 4-ჯერ, 7 დღე |
10 მგ ერთჯერადად |
1.33 |
რეკომენდებულია დაბალი მაქსიმალური დოზის დანიშვნა და პაციენტებზე შესაბამისი დაკვირვება. |
|
ამლოდიპინი 10 მგ ერთჯერადად |
80 მგ ერთჯერადად |
1.18 |
განსაკუთრებული რეკომენდაციის გარეშე. |
|
ციმეტიდინი 300 მგ დღეში 4-ჯერ, 2 კვირა |
10 მგ დღეში 1-ჯერ, 2 კვირა |
1.00 |
განსაკუთრებული რეკომენდაციის გარეშე. |
|
კოლესტიპოლი 10 მგ დღეში 2-ჯერ, 24 კვირა |
40 დღეში 1-ჯერ, 8 კვირა |
0.74** |
განსაკუთრებული რეკომენდაციის გარეშე. |
|
ანტაციდური სუსპენზია მაგნიუმისა და ალუმინის ჰიდროქსიდებით 30 მლ დღეში 4-ჯერ, 17 დღე |
10 მგ დღეში 1-ჯერ, 15 დღე |
0.66 |
განსაკუთრებული რეკომენდაციის გარეშე. |
|
ეფავირენზი 600 მგ მგ დღეში 1-ხელ, 14 დღე |
10 მგ 3 დღე |
0.59 |
განსაკუთრებული რეკომენდაციის გარეშე. |
|
რიფამპიცინი 600 მგ დღეში 1-ხელ, 7 დღე (კომბინაციაში) |
40 მგ ერთჯერადად |
1.12 |
თუ კომბინირების თავიდან აცილება შეუძლებელია, ატორვასტატინისა და რიფამპიცინის ერთდროული გამოყენებისას რეკომენდებულია კლინიკური მონიტორინგი პაციენტებზე. |
|
რიფამპიცინი 600 მგ დღეში 1-ხელ, 5 დღე (ინდივიდუალური დოზირებით) |
40 მგ ერთჯერადად |
0.20 |
|
|
გემფიბროზილი რიფამპიცინი 600 მგ დღეში 2-ჯერ, 7 დღე |
40 მგ ერთჯერადად |
1.35 |
რეკომენდებულია დაბალი საწყისი დოზის დანიშვნა და პაციენტებზე შესაბამისი დაკვირვება. |
|
ფენოფიბრატი 160 მგ რიფამპიცინი 600 მგ დღეში 1-ხელ, 7 დღე |
40 მგ ერთჯერადად |
1.03 |
რეკომენდებულია დაბალი საწყისი დოზის დანიშვნა და პაციენტებზე შესაბამისი დაკვირვება. |
|
ბოსეპრევირი 800 მგ რიფამპიცინი 600 მგ დღეში 3-ჯერ, 7 დღე |
40 მგ ერთჯერადად |
2.3 |
რეკომენდებულია დაბალი საწყისი დოზის დანიშვნა და პაციენტებზე შესაბამისი დაკვირვება. ბოსეპრევირთან კომბინირების შემთხვევაში ატორვასტატინის დოზა არ უნდა აღემატებოდეს 20 მგ-ს დღეში. |
& წარმოადგენს მკურნალობათა შორის თანაფარდობას (კომბინაციის (მედიკამენტი + ატორვასტატინი) თანაფარდობა მხოლოდ ატორვასტატინთან).
# კლინიკური მნიშვნელობის გასარკვევად იხილეთ ნაწილები 4.4 და 4.5.
* შეიცავს ერთ ან მეტ კომპონენტს, რომელიც აინჰიბირებს CYP3A4-ს და შეუძლია გაზარდოს CYP3A4-ით მეტაბოლიზებული სამკურნალო პრეპარატების პლაზმური კონცენტრაციები. ერთი 240 მლ ჭიქა გრეიფრუტის წვენის მიღებამ ასევე გამოიწვია აქტიური ორთოჰიდროქსი მეტაბოლიტის AUC-ის 20.4%-ით დაქვეითება. გრეიფრუტის წვენის დიდი რაოდენობის (1.2 ლ-ზე მეტი დღეში, 5 დღის განმავლობაში) გავლენით გაიზარდა ატორვასტატინის AUC 2.5-ჯერ და აქტიური (ატორვასტატინი და მეტაბოლიტები) HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორების AUC - 1.3-ჯერ.
** თანაფარდობა დოზის მიღებიდან 8-16 საათის შემდეგ ერთ ნიმუშის აღების საფუძველზე.
ცხრილი 2: ატორვასტატინის გავლენა სხვა მედიკამენტების ფარმაკოკინეტიკაზე, მათი კომბინირების შემთხვევაში
|
ატორვასტატინი და დოზირების რეჟიმი |
კომბინაციაში დანიშნული მედიკამენტი |
||
|
პრეპარატის დოზა (მგ) |
AUC& მაჩვენებელი |
კლინიკური რეკომენდაცია |
|
|
80 მგ დღეში 1-ჯერ, 10 დღე |
დიგოქსინი 0,25 მგ დღეში 1-ჯერ, 20 დღე |
1.15 |
რეკომენდებულია დიგოქსინზე მყოფი პაციენტების შესაბამისი მონიტორინგი. |
|
40 მგ დღეში 1-ჯერ, 22 დღე |
ორალური კონტრაცეპტივები დღეში 1-ჯერ, 2 თვე ნორეთინდრონი 1 მგ ეთინილ ესტრადიოლი 35 µg |
1.28 1.19 |
განსაკუთრებული რეკომენდაციის გარეშე. |
|
80 მგ დღეში 1-ხელ, 15 დღე |
* ფენაზონი 600 მგ ერთჯერადად |
1.03 |
განსაკუთრებული რეკომენდაციის გარეშე. |
|
10 მგ ერთჯერადად |
ტიპრანავირი 500 მგ დღეში 2-ჯერ/ რიტონავირი 200 მგ დღეში 2-ჯერ, 7 დღე |
1.08 |
განსაკუთრებული რეკომენდაციის გარეშე. |
|
10 მგ დღეში 1-ჯერ, 4 დღე |
ფოსამპრენავირი 1400 მგ დღეში 2-ჯერ, 14 დღე |
0.73 |
განსაკუთრებული რეკომენდაციის გარეშე. |
|
10 მგ დღეში 1-ჯერ, 4 დღე |
ფოსამპრენავირი 700 მგ დღეში 2-ჯერ/ რიტონავირი 100 მგ დღეში 2-ჯერ, 14 დღე |
0.99 |
განსაკუთრებული რეკომენდაციის გარეშე. |
& წარმოადგენს მკურნალობათა შორის თანაფარდობას (კომბინაციის (მედიკამენტი + ატორვასტატინი) თანაფარდობა მხოლოდ ატორვასტატინთან).
* ატორვასტატინის და ფენაზონის მრავალჯერადი დოზების ერთდროულმა გამოყენებამ აჩვენა მცირე ან საერთოდ შეუმჩნეველი გავლენა ფენაზონის კლირენსზე.
4.6. ფერტილობა, ორსულობა დ ლაქტაცია
პოლიტორვას გამოყენება ორსულობისა და ლაქტაციის პერიოდში უკუნაჩვენებია (იხ. ნაწილი 4.3).
რეპროდუქციული ასაკის ქალები
რეპროდუქციული ასაკის ქალებმა, მკურნალობის პერიოდში, უნდა მიმართონ სათანადო კონტრაცეპციას (იხ. ნაწილი 4.3).
ორსულობა
რამიპრილი
ორსულობის პირველ ტრიმესტრში აგფ-ინჰიბიტორების (რამიპრილის ჩათვლით) ტერატოგენური ეფექტის შესახებ ეპიდემიოლოგიური მონაცემები არადამაჯერებელი იყო; თუმცა რისკის უმნიშვნელო ზრდა გამორიცხული არ არის. ორსულობის დადგენისას აგფ-ინჰიბიტორებით მკურნალობა დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს და, აუცილებლობის შემთხვევაში, საჭიროა ალტერნატიული თერაპიის დაწყება.
მეორე და მესამე ტრიმესტრში აგფ-ინჰიბიტორი/ანგიოტენზინ II რეცეპტორის ანტაგონისტებით (AIIRA) მკურნალობისას დადგენილ იქნა ტოქსიკური გავლენა ადამიანის ნაყოფსა (თირკმლის ფუნქციის დაქვეითება, ოლიგოჰიდრამნიოზი, ქალას ოსიფიკაციის შეფერხება) და ახალშობილებზე (თირკმლის უკმარისობა, ჰიპოტენზია, ჰიპერკალემია 5.3). თუ აგფ-ინჰიბიტორის დანიშვნა მოხდა ორსულობის მეორე ტრიმესტრიდან, რეკომენდებულია თირკმელების ფუნქციისა და თავის ქალას განვითარების ულტრაბგერითი შემოწმება. ახალშობილებში, რომელთა დედებიც ღებულობდნენ აგფ-ინჰიბიტორებს, აუცილებელია მკაცრი მონიტორინგი ჰიპოტენზიაზე, ოლიგურიასა და ჰიპერკალემიაზე (იხ. ნაწილი 4.3).
ამლოდიპინი
ამლოდიპინის უსაფრთხოება ორსულობისას ქალებში დადგენილი არ არის. ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევებში, მაღალი დოზებით ამლოდიპინის მიღებისას აღინიშნა რეპროდუქციული ტოქსიკურობა (იხ. ნაწილი 5.3).
ატორვასტატინი
ორსულ ქალებში ატორვასტატინის უსაფრთხოება დადგენილი არ არის. ორსულებში ატორვასტატინის კონტროლირებადი კლინიკური კვლევები არ ჩატარებულა. მიღებულია იშვიათი ცნობები თანდაყოლილი ანომალიების შესახებ HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორების ინტრაუტერიული დანიშვნის ფონზე. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა რეპროდუქციული ტოქსიკურობა (იხ. ნაწილი 5.3).
დედის მკურნალობამ ატორვასტატინით შეიძლება შეამციროს ნაყოფში მევალონატის დონე, რაც წარმოადგენს ქოლესტერინის ბიოსინთეზის წინამორბედს. ათეროსკლეროზი ქრონიკული პროცესია და ორსულობის დროს ლიპიდების დამაქვეითებელი მედიკამენტების შეწყვეტამ უმნიშვნელო გავლენა შეიძლება იქონიოს პირველად ჰიპერქოლესტერინემიასთან დაკავშირებულ გრძელვადიან რისკზე.
ამიტომ, ატორვასტატინი არ უნდა იქნას გამოყენებული ორსულებში, ორსულობის დაგეგმვისას ან ორსულობაზე ეჭვის დროს. ატორვასტატინით მკურნალობა უნდა შეწყდეს ორსულობის პროცესში ან ორსულობის დადასტურებამდე (იხ. ნაწილი 4.3).
ლაქტაციის პერიოდი
რამიპრილი
არ არსებობს საკმარისი ინფორმაცია რამიპრილის გამოყენების შესახებ ლაქტაციის პერიოდში (იხ. ნაწილი 5.2).
ამლოდიპინი
ამლოდიპინი გამოიყოფა დედის რძეში. ინტერკვარტილური მეთოდით დადგენილი, ჩვილის ორგანიზმში გადასული დედის მიერ მიღებული დოზის წილი, 3-7% დიაპაზონში მერყეობდა, მაქსიმალური მაჩვენებლით 15%. ამლოდიპინის გავლენა ახალშობილებზე უცნობია.
ატორვასტატინი
უცნობია გადადის, თუ არა ატორვასტატინი ან მისი მეტაბოლიტები დედის რძეში. ვირთხებში ატორვასტატინის და მისი აქტიური მეტაბოლიტების პლაზმური კონცენტრაციები მსგავსია რძეში მათი კონცენტრაციისა (იხ. ნაწილი 5.3).
სერიოზული გვერდითი ეფექტების განვითარების ალბათობის გამო, ქალებმა, რომლებიც ღებულობენ ატორვასტატინს, არ უნდა კვებონ ჩვილი ძუძუთი. ატორვასტატინი უკუნაჩვენებია ლაქტაციის პერიოდში (იხ. ნაწილი 4.3).
ფერტილობა
ფერტილობაზე პოლიტორვას გავლენის შემსწავლელი კვლევები არ ჩატარებულა.
ამლოდიპინი
კალციუმის არხის ბლოკატორებით მკურნალობის ფონზე ზოგ პაციენტს დაუფიქსირდა შექცევადი ბიოქიმიური ცვლილებები სპერმატოზოიდის თავში. ამლოდიპინის პოტენციური გავლენის შესახებ ფერტილობაზე კლინიკური მონაცემები არასაკმარისია. ვირთხებზე ჩატარებულ ერთ კვლევაში გამოვლინდა ამლოდიპინის არასასურველი გავლენა მამაკაცის ნაყოფიერებაზე (იხ. ნაწილი 5.3).
ატორვასტატინი
ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევებში ატორვასტატინი გავლენას არ ახდენდა მამრობითი და მდედრობითი სქესის წარმომადგენლების ნაყოფიერებაზე (იხ. ნაწილი 5.3).
4.7. გავლენა ავტომობილისა და სხვა მექანიზმების მართვაზე
პოლიტორვამ შეიძლება გავლენა იქონიოს ავტომობილისა და სხვა მექანიზმების მართვაზე.
რიგი გვერდითი ეფექტები (მაგ.: წნევის დაქვეითების შედეგად განვითარებული თავბრუსხვევა, თავის ტკივილი, დაღლილობა ან ღებინება) არღვევს პაციენტის კონცენტრაციისა და სწრაფი რეაგირების უნარს და, შესაბამისად, წარმოადგენს რისკს ისეთ სიტუაციებში, როდესაც ამ უნარებს განსაკუთრებული მნიშვნელობა ენიჭება (მაგ. სატრანსპორტო საშუალების ან მექანიზმების მართვა).
4.8. გვერდითი ეფექტები
უსაფრთხოების პროფილის მიმოხილვა:
რამიპრილით, ამლოდიპინითა და ატორვასტატინით კომბინირებული თერაპიის დროს ყველაზე ხშირი გვერდითი მოვლენები: მდგრადი მშრალ ხველა, ჰიპოტენზია, ძილიანობა, თავბრუსხვევა, თავის ტკივილი, პალპიტაცია, სიწითლე, მუცლის ტკივილი, გულისრევა, კოჭის შეშუპება, ზოგად შეშუპება და დაღლილობა, ნაზოფარინგიტი, ალერგიულ რეაქციები, ჰიპერგლიკემია, ფარინგო-ლარინგეალურ ტკივილი, ეპისტაქსისი, ყაბზობა, მეტეორიზმი, დისპეფსია, მიალგია, ართრალგია, ღვიძლის ფუნქციური სინჯების დარღვევა და სისხლში კრეატინკინაზას დონის მომატება.
სერიოზული გვერდითი მოვლენები: შეშუპება, ჰიპერკალემია, თირკმლის ან ღვიძლის უკმარისობა, პანკრეატიტი, ნეიტროპენია/აგრანულოციტოზი, კანის მძიმე რეაქციები, რაბდომიოლიზი და იმუნური მანეკროზებელი მიოპათია.
გვერდითი ეფექტების ცხრილი:
გვერდითი მოვლენების სიხშირე რამიპრილით, ამლოდიპინით ან ატორვასტატინით მონოთერაპიისას:
ძალიან ხშირი (≥ 1/10); ხშირი (≥ 1/100-დან < 1/10-მდე); ზომიერი სიხშირის (≥ 1/1000-დან < 1/100-მდე); იშვიათი (≥ 1/10000-დან < 1/1000-მდე); ძალიან იშვიათი (< 1/10000); სიხშირე უცნობია (არსებული მონაცემების საფუძველზე შეფასება შეუძლებელია).
|
სიხშირე |
რამიპრილი |
ამლოდიპინი |
ატორვასტატინი |
|
ინფექციები და ინვაზიები |
|||
|
ხშირი |
ნაზოფარინგიტი |
||
|
სისხლისა და ლიმფური სისტემისმხრივი დარღვევები |
|||
|
ზომიერი სიხშირის |
ეოზინოფილია |
||
|
იშვიათი |
ლეიკოციტების რაოდენობის შემცირება (ნეიტროპენიის ან აგრანულოციტოზის ჩათვლით), ერითროციტების რაოდენობის შემცირება, ჰემოგლობინის შემცირება, თრომბოციტების რაოდენობის შემცირება |
თრომბიციტოპენია |
|
|
ძალიან იშვიათი |
ლეიკოპენია, თრომბოციტოპენია |
||
|
უცნობი სიხშირის |
ძვლის ტვინის უკმარისობა, პანციტოპენია, ჰემოლზური ანემია |
||
|
იმუნური სისტემისმხრივი დარღვევები |
|||
|
ხშირი |
ალერგიული რეაქციები |
||
|
ძალიან იშვიათი |
ალერგიული რეაქციები |
ანაფილაქსია |
|
|
უცნობი სიხშირის |
ანაფილაქსიური ან ანაფილაქტოიდური რეაქციები, ანტინუკლეარული ანტისხეულების მატება |
||
|
ენდოკრინული დარღვევები |
|||
|
უცნობი სიხშირის |
ანტიდიურეზული ჰორმონის არაადეკვატური სინთეზის სინდრომი (SIADH) |
||
|
მეტაბოლიზმისა და კვების დარღვევა |
|||
|
ხშირი |
კალიუმის დონის მატება სისხლში |
ჰიპერგლიკემია |
|
|
ზომიერი სიხშირის |
ანორექსია, მადის დაქვეითება |
ჰიპოგლიკემია, წონის მატება, ანორექსია |
|
|
ძალიან იშვიათი |
ჰიპერგლიკემია |
||
|
უცნობი სიხშირის |
ნატრიუმის დონის დაქვეითება სისხლში |
||
|
ფსიქიკური დარღვვები |
|||
|
ზომიერი სიხშირის |
დეპრესიული გუნება-განწყობა, შფოთვა, ნევროზულობა, მოუსვენრობა, ძილის დარღვევა სომნოლენციის ჩათვლით |
დეპრესია, ხასიათის ცვალებადობა (აგზნების ჩათვლით), ინსომნია |
ცუდი სიზმრები, ინსომნია |
|
იშვიათი |
ცნობიერების დაბინდვა |
ცნობიერების დაბინდვა |
|
|
უცნობი სიხშირის |
ყურადღების კონცანტრაციის უნარის დარღვევა |
||
|
ნერვული სისტემისმხრივი დარღვევები |
|||
|
ხშირი |
თავის ტკივილი, თავბრუსხვევა |
სომნოლენცია, თავბრუსხვევა, თავის ტკივილი (განსაკუთრებით მკურნალობის დასაწყისში) |
თავის ტკივილი |
|
ზომიერი სიხშირის |
ვერტიგო, პარესთეზია, აგევზია, დისგევზია |
ტრემორი, დისგევზია, სინკოპე, ჰიპოესთეზია, პარესთეზია |
თავბრუსხვევა, პარესთეზია, ჰიპოესთეზია, დისგევზია, ამნეზია |
|
იშვიათი |
ტრემორი, წონასწორობის დარღვევა |
პერიფერიული ნეიროპათია |
|
|
ძალიან იშვიათი |
ჰიპერტონია, პერიფერიული ნეიროპათია |
||
|
უცნობი სიხშირის |
ტვინის იშემია, იშემიური ინსულტისა და გარდამავალი იშემიური შეტევების ჩათვლით, ფსიქომოტორული უნარების დარღვევა, წვის შეგრძნება, პაროსმია |
ექსტრაპირამიდული დარღვევები |
|
|
თვალების დაზიანება |
|||
|
ხშირი |
მხედველობის დარღვევა (დიპლოპიის ჩათვლით) |
||
|
ზომიერი სიხშირის |
ვიზუალური დარღვევები, ბუნდოვანი მხედველობის ჩათვლით |
ბუნდოვანი მხედველობა |
|
|
იშვიათი |
კონიუნქტივიტი |
მხედველობის დარღვევა |
|
|
ყურისა და ლაბირინთის სისტემის დაზიანება |
|||
|
ზომიერი სიხშირის |
ტინიტუსი |
ტინიტუსი |
|
|
იშვიათი |
სმენის დაქვეითება, ტინიტუსი |
||
|
ძალიან იშვიათი |
სმენის დაკარგვა |
||
|
გულისმხრივი დარღვევები |
|||
|
ხშირი |
პალპიტაცია |
||
|
ზომიერი სიხშირის |
მიოკარდიუმის იშემია, სტენოკარდიის ან მიოკარდიუმის ინფარქტის ჩათვლით, ტაქიკარდია, არითმია, პალპიტაცია, პერიფერიული შეშუპება |
არითმია (ბრადიკარდიის, ვენტრიკულური ტაქიკარდიისა და ატრიული ფიბრილაციის ჩათვლით) |
|
|
ძალიან იშვიათი |
მიოკარდიუმის ინფარქტი |
||
|
სისხლძარღვოვანი დარღვევები |
|||
|
ხშირი |
ჰიპოტენზია, ორთოსტატული ჰიპოტენზია, სინკოპე |
ალები |
|
|
ზომიერი სიხშირის |
ალები |
ჰიპოტენზია |
|
|
იშვიათი |
სისხლძარღვთა სტენოზი, ჰიპოპერფუზია, ვასკულიტი |
||
|
ძალიან იშვიათი |
ვასკულიტი |
||
|
უცნობი სიხშირის |
რეინოს სინდრომი |
||
|
რესპირატორული, თორაკალური და მედიასტინური ორგანოებისმხრივი დარღვევები |
|||
|
ხშირი |
არაპროდუქტიული ხველება, ბრონქიტი, სინუსიტი, დისპნოე |
დისპნოე |
ფარინგო-ლარინგეალური ტკივილი, ეპისტაქსისი |
|
ზომიერი სიხშირის |
ბრონქოსპაზმი, ასთმის გამწვავება, გამონადენი ცხვირიდან |
ხველება, რინიტი |
|
|
კუჭ-ნაწლავისმხრივი დარღვევები |
|||
|
ხშირი |
კუჭ-ნაწლავის ანთება, მონელების დარღვევა, დისკომფორტი მუცლის მიდამოში, დისპეფსია, ფაღარათი, გულისრევა, ღებინება |
მუცლის ტკივილი, გულისრევა, დისპეფსია, გაღიზინებული ნაწლავის სინდრომი (დიარეითა და ყაბზობით) |
ყაბზობა, მეტეორიზმი, დისპეფსია, გულისრევა, დიარეა |
|
ზომიერი სიხშირის |
პანკრეატიტი (აღწერილია ფატალური შედეგების მქონე იშვიათი შემთხვევები აგფ-ინჰიბიტორების მიღების ფონზე), პანკრეასული ფერმენტების რაოდენობის მატება, წვრილი ნაწლავის შეშუპება, ტკივილი ეპიგასტრიუმის არეში, გასტრიტი, ყაბზობა, პირის სიმშრალე |
ღებინება, პირის სიმშრალე |
ღებინება, ტკივილი ეპიგასტრიუმის არესა და მუცლის ქვედა ნაწილში, ამოქარვება, პანკრეატიტი |
|
იშვიათი |
გლოსიტი |
||
|
ძალიან იშვიათი |
პანკრეატიტი, გასტრიტი, ღრძილების ჰიპერპლაზია |
||
|
უცნობი სიხშირის |
აფთოზური სტომატიტი |
||
|
ჰეპატო-ბილიარული დარღვევები |
|||
|
ზომიერი სიხშირის |
ღვიძლის ფერმენტების და/ან კონიუგირებული ბილირუბინის მატება |
ჰეპატიტი |
|
|
იშვიათი |
ქოლესტაზური სიყვითლე, ღვიძლის უჯრედების დაზიანება |
ქოლესტაზი |
|
|
ძალიან იშვიათი |
ქოლესტაზი, ჰეპატიტი, ღვიძლის ფერმენტების აქტივობის მატება* |
ღვიძლის უკმარისობა |
|
|
უცნობი სიხშირის |
ღვიძლის მწვავე უკმარისობა, ქოლესტაზური ან ციტოლიზური ჰეპატიტი (ფატალური შემთხვევები იშვიათი იყო) |
||
|
კანისა და კანქვეშა ქსოვილების დაზიანება |
|||
|
ხშირი |
გამონაყარი, კერძოდ მაკულო-პაპულური |
||
|
ზომიერი სიხშირის |
ანგიონევროზული შეშუპება; იშვიათ შემთხვევებში ანგიონევროზული შეშუპებით განპირობებული სასუნთქი გზების ობსტრუქცია ფატალური გამოსავლით; ქავილი, ჰიპერჰიდროზი |
ალოპეცია, პურპურა, კანის გაუფერულება, ჰიპერჰიდროზი, ქავილი, გამონაყარი, ეგზანთემა, ჭინჭრის ციება |
ჭინჭრის ციება, გამონაყარი კანზე, ქავილი, ალოპეცია |
|
იშვიათი |
ექსფოლიაციური დერმატიტი, ჭინჭრის ციება, ონიქოლიზი |
ანგიონევროზული შეშუპება, ბულოზური დერმატიტი, მულტიფორმული ერითემის ჩათვლით, სტივენს-ჯონსონის სინდრომი და ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი |
|
|
ძალიან იშვიათი |
ოტოსენსიბილიზაცია |
ანგიონევროზული შეშუპება, მულტიფორმული ერითემა, ექსფოლიაციური დერმატიტი, სტივენს-ჯონსონის სინდრომი, კვინკეს შეშუპება, ფოტოსენსიბილიზაცია |
|
|
უცნობი სიხშირის |
ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი, სტივენს-ჯონსონის სინდრომი, მულტიფორმული ერითემა, პემფიგუსი, ფსორიაზის გამწვავება, ფსორიაზიფორმული დერმატიტი, პემფიგოიდი ან ლიქენოიდური ეგზანთემა, ალოპეცია |
ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი |
|
|
ძვალ-კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის დაზიანება |
|||
|
ხშირი |
კუნთოვანი სპაზმი, მიალგია |
კოჭის შეშუპება, კუნთოვანი კრთომები |
მიალგია, ართრალგია, კიდურების ტკივილი, კუნთოვანი სპაზმები, სახსრების შეშუპება, ტკივილი ბეჭების მიდამოში |
|
ზომიერი სიხშირის |
ართრალგია |
ართრალგია, მიალგია, ტკივილი ბეჭების მიდამოში |
კისრის ტკივილი, კუნთოვანი სისუსტე |
|
იშვიათი |
მიოპათია, მიოზიტი, რაბდომიოლოზი, კუნთების გახლეჩა, ტენდოპათია, რომელიც ზოგჯერ რთულდება მყესის გახლეჩით |
||
|
ძალიან იშვიათი |
მგლურას მსგავსი სინდრომი |
||
|
უცნობი სიხშირის |
იმუნური მანეკროზებელი მიოპათია (იხ. ნაწილი 4.4) |
||
|
თირკმლისა და საშარდე სისტემისმხრივი დარღვევები |
|||
|
ზომიერი სიხშირის |
თირკმლის უკმარისობა, მწვავე უკმარისობის ჩათვლით, შარდის გამოყოფის გაძლიერება, არსებული პროტეინურიის გაუარესება, შრდოვანას კონცენტრაციის მატება სისხლში, კრეატინინის დონის მატება სისხლში |
მიქტურია, ნოქტურია, შარდვის გახშირება |
|
|
რეპროდუქციული სისტემისა და მკერდისმხრივი დარღვევები |
|||
|
ზომიერი სიხშირის |
გარდამავალი ერექციული იმპოტენცია, ლიბიდოს დაქვეითება |
იმპოტენცია, გინეკომასტია |
|
|
ძალიან იშვიათი |
გინეკომასტია |
||
|
უცნობი სიხშირის |
გინეკომასტია |
||
|
ზოგადი და ადგილობრივი დარღვევები |
|||
|
ძალიან ხშირი |
შეშუპება |
||
|
ხშირი |
გულ-მკერდის ტკივილი, სისუსტე |
დაღლილობა, ასთენია |
|
|
ზომიერი სიხშირის |
პირექსია |
გულ-მკერდის ტკივილი, ტკივილი, შეუძლოდ ყოფნა |
შეუძლოდ ყოფნა, ასთენია, გულ-მკერდის ტკივილი, პეიფერიული შეშუპება, დაღლილობა, პირექსია |
|
იშვიათი |
ასთენია |
||
|
ლაბორატორიული მაჩვენებლების ცვლილება |
|||
|
ხშირი |
ღვიძლის ფუნქციური სინჯების დარღვევა, სისხლში კრეატინკინაზას დონის მატება |
||
|
ზომიერი სიხშირის |
წონის მატება ან კლება |
შარდში ლეიკოციტების რაოდენობის მატება |
|
*ძირითადად შეესაბამება ქოლესტაზს
ატორვასტატინი
პაციენტებში ატორვასტატინის მიღებისას, ისევე როგორც სხვა HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორების შემთხვევაში, აღინიშნა შრატისმიერი ტრანსამინაზების მატება. ეს ცვლილებები, ჩვეულებრივ, იყო მსუბუქი, გარდამავალი და არ საჭიროებდა მკურნალობის შეწყვეტას. შრატის ტრანსამინაზების დონის კლინიკურად მნიშვნელოვანი (> 3-ჯერ ნორმის ზედა ზღვარზე) მატება აღენიშნა ატორვასტატინზე მყოფ პაციენტთა 0.8%-ს. მატება დოზა-დამოკიდებულ ხასიათს ატარებდა და შექცევადი იყო ყველა პაციენტში.
ისევე როგორც სხვა HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორების შემთხვევაში, კლინიკურ კვლევებში, შრატში კრეატინკინაზას (CK) დონის 3-ჯერ მატება ნორმის ზედა ზღვართან შედარებით დაფიქსირდა პაციენტების 2.5%-ში, რომლებიც იღებდნენ ატორვასტატინს. ნორმის ზედა ზღვარზე 10-ჯერ მეტი კონცენტრაცია დაფიქსირდა ატორვასტატინზე მყოფ პაციენტთა 0.4%-ში (იხ. ნაწილი 4.4).
ზოგიერთი სტატინის გამოყენებისას დაფიქსირდა შემდეგი გვერდითი მოვლენები:
- · სექსუალური დისფუნქცია;
- · დეპრესია;
- · ფილტვის ინტერსტიციული დაავადების იშვიათი შემთხვევები, განსაკუთრებით ხანგრძლივი თერაპიის დროს (იხ. ნაწილი 4.4);
- · შაქრიანი დიაბეტი: სიხშირე დამოკიდებული იქნება რისკ-ფაქტორების არსებობაზე (სისხლში უზმოდ გლუკოზა ≥ 5,6 მმოლ/ლ, BMI>30 კგ/მ2, ტრიგლიცერიდების მაღალი დონე, ჰიპერტენზია ანამნეზში).
გვერდითი მოვლენების აღრიცხვა
საეჭვო გვერდითი მოვლენების შესახებ ინფორმაციის მიწოდება მწარმოებლისთვის მნიშვნელოვანია პრეპარატის ავტორიზაციის შემდგომ პერიოდში. ეს საშუალებას იძლევა განხორციელდეს მუდმივი მონიტორინგი სამკურნალო პროდუქტის სარგებელი/რისკის შესაფასებლად. ჯანდაცვის პროფესიონალებს მოეთხოვება გააკეთონ შეტყობინება ნებისმიერი საეჭვო გვერდითი ეფექტის შესახებ მოხსენების ეროვნული სისტემის მეშვეობით, რომელიც მითითებულია დანართი 5-ში.
4.9. დოზის გადაჭარბება
არ არსებობს ინფორმაცია ადამიანებში პოლიტორვას დოზის გადაჭარბების შესახებ.
სიმპტომები
აგფ-ინჰიბიტორების დოზის გადაჭარბებასთან დაკავშირებული სიმპტომები შეიძლება მოიცავდეს ძლიერ პერიფერიულ ვაზოდილატაციას (გამოხატული ჰიპოტენზიით, შოკით), ბრადიკარდიას, ელექტროლიტების დონის ცვლილებასა და თირკმლის უკმარისობას.
არსებული მონაცემებით ამლოდიპინის დოზის მნიშვნელოვანმა გადაჭარბებამ შეიძლება გამოიწვიოს ძლიერი პერიფერიული ვაზოდილატაცია და რეფლექსური ტაქიკარდია. აღწერილ იქნა გამოხატული და, სავარაუდოდ, გახანგრძლივებული სისტემური ჰიპოტენზია შოკითა და ფატალური შედეგით.
მკურნალობა
აუცილებელია პაციენტზე დაკვირვება და სიმპტომური, შემანარჩუნებელი თერაპია. საწყის ეტაპზე რეკომენდებულია დეტოქსიკაცია (კუჭის ამორეცხვა, ადსორბენტების გამოყენება, როგორიცაა ნახშირი) და ჰემოდინამიკური მაჩვენებლების სტაბილურობის აღდგენა, მათ შორის, ალფა1-ადრენერგული ან ანგიოტენზინ II-ის (ანგიოტენზინამიდის) აგონისტების მიღება. რამიპრილის აქტიური მეტაბოლიტი, რამიპრილატი, ცუდად გამოიყოფა ზოგადი ცირკულაციიდან ჰემოდიალიზის საშუალებით.
კლინიკურად მნიშვნელოვანი ჰიპოტენზია მოითხოვს გულ-სისხლძარღვთა სისტემის ფუნქციის აქტიურ მხარდაჭერას, რაც მოიცავს: გულისა და რესპირატორული ფუნქციის ხშირ მონიტორინგს, კიდურების აწევას და მოცირკულირე სითხის მოცულობასა და შარდის გამოყოფაზე დაკვირვებას. შესაძლოა საჭირო გახდეს ვაზოკონსტრიქტორის გამოყენება სისხლძარღვთა ტონუსისა და არტერიული წნევის აღსადგენად, მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ მისი გამოყენების უკუჩვენება არ არსებობს. ამლოდიპინით კალციუმის არხის ბლოკირების მოსახსნელად შესაძლოა ეფექტური იყოს კალციუმის გლუკონატის ინტრავენური შეყვანა. ვინაიდან ამლოდიპინი მჭიდროდ უკავშირდება პლაზმურ ცილებს, დიალიზი ეფექტური არ იქნება.
ატორვასტატინის დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში სპეციფიკური მკურნალობა არ არსებობს. ასეთ დროს, პაციენტს უნდა ჩაუტარდეს სიმპტომური მკურნალობა და საჭიროებისამებრ დაენიშნოს შემანარჩუნებელი ღონისძიებები. უნდა ჩატარდეს ღვიძლის ფუნქციური ტესტები და შრატში CK-ის დონის მონიტორინგი. ჰემოდიალიზი სავარაუდოდ არაეფექტური იქნება.
5. ფარმაკოლოგიური მახასიათებლები
5.1. ფარმაკოდინამიკა
ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ლიპიდური ცვლის მამოდიფიცირებელი საშუალებები კომბინაციაში სხვა პრეპარატებთან.
ათქ კოდი: C10BX18 ატორვასტატინი, ამლოდიპინი და რამიპრილი.
მოქმედების მექანიზმი
რამიპრილი
რამიპრილის, პროწამლის აქტიური მეტაბოლიტი, რამიპრილატი, აინჰიბირებს ფერმენტ დიპეპტიდილკარბოქსიპეპტიდაზა I-ს (სინონიმები: ანგიოტენზინ-გარდამქმნელი ფერმენტი; კინინაზა II). პლაზმასა და ქსოვილებში ეს ფერმენტი აკატალიზებს ანგიოტენზინ I-ის გარდაქმნას ანგიოტენზინ II-ად (რომელიც წარმოადგენს აქტიურ ვაზოკონსტრიქტორს) და აქტიური ვაზოდილატორის, ბრადიკინინის დაშლას. ანგიოტენზინ II-ის წარმოქმნის შემცირება და ბრადიკინინის დაშლის ინჰიბირება იწვევს ვაზოდილატაციას.
ვინაიდან ანგიოტენზინ II ასევე ასტიმულირებს ალდოსტერონის გამოყოფას, რამიპრილატი იწვევს ალდოსტერონის სეკრეციის შემცირებას. აგფ-ინჰიბიტორებით მონოთერაპიის საშუალო ეფექტი უფრო ნაკლები იყო შავკანიან (აფრო-კარიბის ზღვის აუზის კუნძულებზე) ჰიპერტენზიულ პაციენტებში (ჩვეულებრივ, დაბალი რენინის შემცველ ჰიპერტენზიულ მოსახლეობაში), ვიდრე სხვა რასის წარმომადგენლებში.
ამლოდიპინი
ამლოდიპინი არის დიჰიდროპირიდინის ჯგუფის კალციუმის იონების შემოდინების ინჰიბიტორი (ნელი არხების ბლოკატორი ან კალციუმის იონების ანტაგონისტი) და აფერხებს კალციუმის იონების ტრანსმემბრანულ შეღწევას გულისა და სისხლძარღვების გლუვ კუნთებში.
ატორვასტატინი
ატორვასტატინი არის HMG-CoA რედუქტაზას შერჩევითი, კონკურენტული ინჰიბიტორი, სიჩქარის შემზღუდველი ფერმენტი, რომელიც პასუხისმგებელია 3-ჰიდროქსი-3-მეთილ-გლუტარილ-კოენზიმ A-ს მევალონატად გარდაქმნაზე, რომელიც სტეროლების (მათ შორის ქოლესტეროლის) წინამორბედს წარმოადგენს. ტრიგლიცერიდები და ქოლესტეროლი ღვიძლში შედის ძალიან დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების (VLDL) შემადგენლობაში და გადადის პლაზმაში, რათა მიტანილ იქნას პერიფერიულ ქსოვილებამდე. დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინი (LDL) წარმოიქმნება VLDL-დან და კატაბოლიზდება ძირითადად LDL-თან (LDL რეცეპტორი) მაღალი აფინურობის მქონე რეცეპტორის მეშვეობით.
ფარმაკოდინამიკური ეფექტები
რამიპრილი
რამიპრილის მიღება იწვევს პერიფერიული არტერიების წინააღმდეგობის მკვეთრ შემცირებას. ზოგადად, ამ დროს, თირკმლის პლაზმური ნაკადისა და გლომერულური ფილტრაციის სიჩქარის მნიშვნელოვანი ცვლილებები არ აღინიშნება. რამიპრილის დანიშვნა ჰიპერტენზიის მქონე პაციენტებში იწვევს არტერიული წნევის შემცირებას ჰორიზონტალურ და ვერტიკალურ მდგომარეობაში, გულისცემის სიხშირის კომპენსატორული გაზრდის გარეშე.
ამლოდიპინი
ამლოდიპინის ანტიჰიპერტენზიული მოქმედების მექანიზმი განპირობებულია სისხლძარღვების გლუვი კუნთების სპაზმის მოხსნით. ზუსტი მექანიზმი, რომლითაც ამლოდიპინი ხსნის სტენოკარდიას, ბოლომდე გარკვეული არ არის, თუმცა ამლოდიპინი ამსუბუქებს ზოგად იშემიურ შეტევას შემდეგი ორი მექანიზმით:
1) ამლოდიპინი აფართოებს პერიფერიულ არტერიოლებს და ამით ამცირებს საერთო პერიფერიულ წინააღმდეგობას, რაც გულის დატვირთვას (პოსტდატვირთვას) განაპირობებდა. გულისცემის სტაბილიზაცია ამცირებს მიოკარდიუმის მიერ ენერგიის მოხმარებას და, შესაბამისად, ჟანგბადზე მოთხოვნილებას.
2) ამლოდიპინის მოქმედების მექანიზმი, ასევე სავარაუდოდ, მოიცავს ძირითადი კორონარული არტერიების და კორონარული არტერიოლების გაფართოებას, როგორც ნორმალურ, ისე იშემიურ უბნებში. ამგვარი დილატაცია ზრდის მიოკარდიუმისთვის ჟანგბადის მიწოდებას კორონარული არტერიების სპაზმის მქონე პაციენტებში (პრინცმეტალის ან ვარიანტული სტენოკარდია).
ატორვასტატინი
ატორვასტატინი ამცირებს პლაზმური ქოლესტეროლისა და ლიპოპროტეინების კონცენტრაციას შრატში HMG-CoA რედუქტაზას და შემდგომში ქოლესტეროლის ბიოსინთეზის ინჰიბირების გზით ღვიძლში და ზრდის ღვიძლის LDL რეცეპტორების რაოდენობას უჯრედის ზედაპირზე LDL-ის გაძლიერებული შეთვისებისა და კატაბოლიზმისთვის.
ატორვასტატინი ამცირებს LDL წარმოქმნას და LDL ნაწილაკების რაოდენობას. ატორვასტატინი ახდენს LDL-რეცეპტორების აქტივობის ღრმა და მდგრად ზრდას, რასაც თან ახლავს მოცირკულირე LDL ნაწილაკების ხარისხის დადებითი ცვლილება. ატორვასტატინი ეფექტურია LDL-C-ის შესამცირებლად პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ჰომოზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტეროლემია, პოპულაციაში, რომელიც ჩვეულებრივ, არ პასუხობს ლიპიდების დამაქვეითებელი საშუალებებით თერაპიას.
კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება
რამიპრილი
პაციენტების უმეტესობაში ერთჯერადი დოზის ანტიჰიპერტენზიული ეფექტი ვლინდება ორალური მიღებიდან 1-2 საათის შემდეგ. ერთჯერადი დოზის მაქსიმალური ეფექტი, ჩვეულებრივ, მიიღწევა ორალური მიღებიდან 3-6 საათის შემდეგ. ერთჯერადი დოზის ანტიჰიპერტენზიული ეფექტი, ჩვეულებრივ, გრძელდება 24 საათის განმავლობაში.
რამიპრილით მკურნალობისას მაქსიმალური ანტიჰიპერტენზიული ეფექტი, ჩვეულებრივ, 3-4 კვირის შემდეგ ვლინდება. დადგენილია, რომ ანტიჰიპერტენზიული ეფექტი ნარჩუნდება 2 წლიანი ხანგრძლივი თერაპიის შემდეგ.
რამიპრილის უეცარი შეწყვეტა არ იწვევს არტერიული წნევის სწრაფ და მნიშვნელოვან მატებას.
სხვა: რენინ-ანგიოტენზინ-ალდოსტერონის სისტემის ორმაგი ბლოკირება (RAAS)
ორ დიდ რანდომიზირებულ, კონტროლირებად კვლევაში (ONTARGET (ტელმისარტანის მიმდინარე კვლევა მონოთერაპიისა და რამიპრილთან კომბინაციის სახით) და VA NEPHRON-D (ვეტერანთა ნეფროპათია დიაბეტის დროს) გამოკვლეულ იქნა აგფ-ინჰიბიტორის კომბინაცია ანგიოტენზინ II რეცეპტორის ბლოკატორთან.
ONTARGET იყო კვლევა, რომელიც ჩატარდა ანამნეზში გულ-სისხლძარღვთა ან ცერებროვასკულარული დაავადების, ან მე-2 ტიპის შაქრიანი დიაბეტის მქონე პაციენტებში, რასაც თან ახლდა სამიზნე ორგანოების დაზიანების ნიშნები. VANEPHRON-D ჩატარდა მე-2 ტიპის შაქრიანი დიაბეტისა და დიაბეტური ნეფროპათიის მქონე პირებში.
აღნიშნულ კვლევებში არ აღინიშნა მნიშვნელოვანი დადებითი გავლენა თირკმელების და/ან გულ-სისხლძარღვთა სისტემასა და სიკვდილიანობაზე, სამაგიეროდ გაიზარდა ჰიპერკალემიის, თირკმლის მწვავე დაზიანების და/ან ჰიპოტენზიის რისკი მონოთერაპიასთან შედარებით. მათი მსგავსი ფარმაკოდინამიკური თვისებების გათვალისწინებით, ეს შედეგები ასევე რელევანტურია სხვა აგფ-ინჰიბიტორებისა და ანგიოტენზინ II რეცეპტორების ბლოკატორებისთვის.
ამიტომ, აგფ-ინჰიბიტორებისა და ანგიოტენზინ II რეცეპტორების ბლოკატორების ერთდროული გამოყენება დიაბეტური ნეფროპათიის მქონე პაციენტებში, არ არის რეკომენდებული.
ALTITUDE (ალისკირენის კვლევა მე-2 ტიპის შაქრიანი დიაბეტის დროს გულ-სისხლძარღვთა სისტემისა და თირკმელების დაავადებებზე დაკვირვებით) იყო კვლევა, რომელიც შედგა ალისკირენის დამატების სარგებლობის შესამოწმებლად აგფ-ინჰიბიტორის ან ანგიოტენზინ II რეცეპტორის ბლოკატორის სტანდარტულ თერაპიაში მე-2 ტიპის შაქრიანი დიაბეტისა და თირკმლის ქრონიკული დაავადების, გულ-სისხლძარღვთა დაავადების ან ორივეს ერთად მქონე პაციენტებში. კვლევა მალევე შეწყდა არასასურველი შედეგების მაღალი რისკის გამო. გულ-სისხლძარღვთა დაავადებებით განპირობებული სიკვდილიანობა და ინსულტი რაოდენობრივად უფრო ხშირი იყო ალისკირენის ჯგუფში, პლაცებოსთან შედარებით და გვერდითი ეფექტები და სერიოზული გვერდითი მოვლენები, რომლებიც ინტერესის სფეროს წარმოადგენდა (ჰიპერკალემია, ჰიპოტენზია და თირკმლის დისფუნქცია) უფრო ხშირად აღინიშნა ალისკირენის ჯგუფში, პლაცებოსთან შედარებით.
ამლოდიპინი
ჰიპერტენზიის მქონე პაციენტებში, ერთჯერადი მიღება უზრუნველყოფს არტერიული წნევის კლინიკურად მნიშვნელოვან შემცირებას როგორც ჰორიზონტალურ, ისე ვერტიკალურ მდგომარეობაში 24-საათიანი ინტერვალით. მოქმედების ნელი დაწყების გამო, მწვავე ჰიპოტენზია არ წარმოადგენს ამლოდიპინის ჩვენებას.
ამლოდიპინის მიღება არ ასოცირდებოდა მეტაბოლურ გვერდით მოვლენებთან ან პლაზმის ლიპიდური სპექტრის ცვლილებებთან და გამოიყენება ასთმის, დიაბეტის და პოდაგრის მქონე პაციენტებში.
ატორვასტატინი
ნაჩვენებია, რომ ატორვასტატინი ამცირებს საერთო ქოლესტეროლის C (30% - 46%), LDL-C (41% - 61%), აპოლიპოპროტეინ B (34% - 50%) და ტრიგლიცერიდების (14% - 33%) კონცენტრაციებს და, იმავდროულად განაპირობებს HDL-C და აპოლიპოპროტეინ A1 ცვლად დოზა-დამოკიდებულ მატებას. ამგვარი შედეგები დამახასიათებელია ჰეტეროზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიის, ჰიპერქოლესტერინემიის არაოჯახური ფორმებისა და შერეული ჰიპერლიპიდემიის, მათ შორის არაინსულინდამოკიდებული შაქრიანი დიაბეტის მქონე პაციენტებისთვის.
დადასტურებულია, რომ საერთო ქოლესტეროლის, LDL-C და აპოლიპოპროტეინ B-ის შემცირება ამცირებს გულ-სისხლძარღვოვანი გართულებებისა და გულ-სისხლძარღვთა დაავადებებით გამოწვეული სიკვდილიანობის რისკს.
რამიპრილის, ამლოდიპინისა და ატორვასტატინის კომბინაცია
არტერიული ჰიპერტენზიისა და მეტაბოლური სინდრომის ან შაქრიანი დიაბეტის მქონე პაციენტებში რამიპრილის, ამლოდიპინის და ატორვასტატინის კომბინაცია, რომელიც გამოიყენეს პაციენტების ერთ ქვეჯგუფზე ჩატარებულ 12-თვიან კვლევაში, აღინიშნა არტერიული წნევისა და, დამატებით, ქოლესტეროლის დონეების ეფექტური შემცირება. ვიზიტებზე არტერიული წნევის მაჩვენებლებიდან გამომდინარე, განხორციელდა ანტიჰიპერტენზიული მონოთერაპიული აგენტის დოზის მზარდი ტიტრაცია, ასევე მეორე ანტიჰიპერტენზიული პრეპარატის დამატება. კვლევამ ასევე აჩვენა, რომ ჰიპერტენზიის მონოთერაპია საკმარისი იყო შესწავლილი პაციენტების მხოლოდ მეხუთედისთვის.
პედიატრიული პოპულაცია
ევროპის მედიკამენტების სააგენტომ უარი თქვა 0-დან 18 წლამდე ასაკის ბავშვებში პოლიტორვას კვლევების შედეგების წარდგენის ვალდებულებაზე (იხ. ნაწილი 4.2 გამოყენება პედიატრიულ პაციენტებში), იმ მოტივით, რომ კონკრეტული სამკურნალო პროდუქტი არ ხასიათდება მნიშვნელოვანი თერაპიული სარგებლით პედიატრიული პაციენტებში, არსებულ მკურნალობებთან შედარებით. (იხ. ნაწილი 4.2 გამოყენება პედიატრიულ პაციენტებში).
5.2. ფარმაკოკინეტიკა
ბიოეკვივალენტობა გამოვლინდა რამიპრილი/ამლოდიპინი/ატორვასტატინის ფიქსირებულ კომბინაციისა და რამიპრილის, ამლოდიპინისა და ატორვასტატინის მონოპრეპარატების სახით ერთდროულად ანალოგიური დოზებით მიღებათა შორის.
რამიპრილის, ამლოდიპინის და ატორვასტატინის კომბინაცია
18 ჯანმრთელ სუბიექტში მედიკამენტოზური ურთიერთქმედების კვლევის მონაცემები წონასწორულ მდგომარეობაში, რომელიც მოიცავდა 5 მგ რამიპრილს, 5 მგ ამლოდიპინს და 40 მგ ატორვასტატინს, მიუთითებს, რომ რამიპრილის ფარმაკოკინეტიკა იცვლება სამი პრეპარატის ერთდროული მიღებისას.
რამიპრილის საშუალო პიკური კონცენტრაცია პლაზმაში და AUC-ის მნიშვნელობები იზრდება ამლოდიპინის და ატორვასტატინის თანდასწრებით დაახლოებით 83%-ითა და 50%-ით შესაბამისად.
რამიპრილატის, აქტიური მეტაბოლიტის, AUC-ზე გავლენა არ დაფიქსირებულა, მაგრამ რამიპრილატის მაქსიმალური კონცენტრაციების საშუალო მაჩვენებელი პლაზმაში გაიზარდა დაახლოებით 56%-ით.
ამლოდიპინის ფარმაკოკინეტიკა არ იცვლება სამი პრეპარატის ერთდროული მიღებისას.
არ აღინიშნა გავლენა ატორვასტატინის AUC-ზეც, თუმცა ატორვასტატინის მაქსიმალური კონცენტრაცია პლაზმაში უმნიშვნელოდ შემცირდა რამიპრილთან და ამლოდიპინთან ერთად მიღებისას.
რამიპრილი
აბსორბცია
ორალური მიღების შემდეგ რამიპრილი სწრაფად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან: რამიპრილის მაქსიმალური კონცენტრაცია პლაზმაში მიიღწევა ერთი საათის განმავლობაში. შარდით გამოყოფის წყალობით, შეწოვის ხარისხი შეადგენს მინიმუმ 56% და არ არის დამოკიდებული კუჭ-ნაწლავის ტრაქტში საკვების არსებობაზე. რამიპრილის აქტიური მეტაბოლიტის, რამიპრილატის ბიოშეღწევადობა 2.5 მგ და 5 მგ რამიპრილის პერორალური მიღების შემდეგ შეადგენს 45%-ს.
რამიპრილის ერთადერთი აქტიური მეტაბოლიტის, რამიპრილატის პლაზმური კონცენტრაციის პიკი მიიღწევა რამიპრილის მიღებიდან 2-4 საათის შემდეგ. რამიპრილატის სტაბილური პლაზმური კონცენტრაცია რამიპრილის ჩვეულებრივი დოზებით დღეში ერთხელ მიღების შემდეგ მიიღწევა მკურნალობის დაწყებიდან დაახლოებით მეოთხე დღეს.
გადანაწილება
რამიპრილის შრატის ცილებთან შეკავშირება შეადგენს დაახლოებით 73%-ს, ხოლო რამიპრილატისთვის - დაახლოებით 56%-ს.
ბიოტრანსფორმაცია
რამიპრილი თითქმის მთლიანად მეტაბოლიზდება რამიპრილატად და დიკეტოპიპერაზინის ეთერად, დიკეტოპიპერაზინის მჟავად და რამიპრილისა და რამიპრილატის გლუკურონიდებად.
გამოყოფა
მეტაბოლიტების ექსკრეცია ძირითადად თირკმელებით ხორციელდება.
რამიპრილატის პლაზმური კონცენტრაცია მცირდება პოლიფაზური გზით. აგფ-თან ძლიერი, გაჯერებული კავშირის და ფერმენტისგან ნელი დისოციაციის წყალობით, რამიპრილატი აჩვენებს გახანგრძლივებულ ტერმინალური ელიმინაციის ფაზას პლაზმაში ძალიან დაბალი კონცენტრაციის პირობებში.
რამიპრილის დღეში ერთხელ მრავალჯერადი მიღების შემდეგ რამიპრილატის კონცენტრაციების ეფექტური ნახევარგამოყოფის პერიოდი 13-17 საათს შეადგენდა 5-10 მგ დოზებისთვის და უფრო ხანგრძლივი იყო მცირე 1,25-2,5 მგ დოზებისთვის. ეს განსხვავება დაკავშირებულია ფერმენტის რამიპრილატით გაჯერებასთან.
განსაკუთრებული პოპულაცია
თირკმლის უკმარისობა (იხ. ნაწილი 4.2)
რამიპრილატის თირკმელებით ექსკრეცია მცირდება თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში. თირკმელებით რამიპრილატის კლირენსი პირდაპირპროპორციულად არის დაკავშირებული კრეატინინის კლირენსთან. ეს იწვევს რამიპრილატის კონცენტრაციის მატებას პლაზმაში, რაც გაცილებით უფრო ნელა მცირდება, ვიდრე თირკმელების ნორმალური ფუნქციის მქონე სუბიექტებში.
ღვიძლის უკმარისობა (იხ. ნაწილი 4.2)
ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში რამიპრილის მეტაბოლიზმი რამიპრილატამდე შეფერხებული იყო ღვიძლის ესთერაზების აქტივობის დაქვეითების გამო და ამ პაციენტებში რამიპრილის დონე პლაზმაში გაიზარდა. თუმცა, რამიპრილატის პიკური კონცენტრაციები ასეთ პაციენტებში არ განსხვავდება ღვიძლის ნორმალური ფუნქციის მქონე სუბიექტებისგან.
ლაქტაცია
რამიპრილის ერთჯერადი, 10 მგ დოზით ორალური მიღებისას დედის რძეში არინიშნა მისი უმნიშვნელო რაოდენობა, თუმცა მრავალჯერადი დოზის ეფექტი ცნობილი არ არის.
ამლოდიპინი
აბსორბცია/გადანაწილება
თერაპიული დოზების პერორალური მიღების შემდეგ, ამლოდიპინი კარგად შეიწოვება. სისხლში მაქსიმალური კონცენტრაცია 6-12 საათის შემდეგ აღინიშნება. აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა შეადგენს 64-80%. გადანაწილების მოცულობა დაახლოებით 21 ლ/კგ-ია. in vitro კვლევებმა აჩვენა, რომ მოცირკულირე ამლოდიპინის დაახლოებით 97.5% უკავშირდება პლაზმის ცილებს.
ამლოდიპინის ბიოშეღწევადობაზე გავლენას არ ახდენს საკვების მიღება.
ბიოტრანსფორმაცია/გამოყოფა
პლაზმიდან საბოლოო ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 35-50 საათს დღეში ერთხელ მიღების პირობებში. ამლოდიპინი ინტენსიურად მეტაბოლიზდება ღვიძლში არააქტიურ მეტაბოლიტებად, ამასთან საწყისი ნივთიერების 10% და მეტაბოლიტების 60% გამოიყოფა შარდის საშუალებით.
განსაკუთრებული პოპულაცია
ღვიძლის უკმარისობა
არსებობს შეზღუდული კლინიკური მონაცემები ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში ამლოდიპინის გამოყენების შესახებ. ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებს აღენიშნებათ ამლოდიპინის კლირენსის დაქვეითება, რაც იწვევს ნახევარგამოყოფის პერიოდის გახანგრძლივებას და AUC-ის ზრდას დაახლოებით 40-60%-ით.
ხანდაზმული პაციენტები
ამლოდიპინის მაქსიმალური პლაზმური კონცენტრაციის მიღწევის დრო ხანდაზმულებსა და ახალგაზრდა სუბიექტებში მსგავსია. ხანდაზმულ პაციენტებში ამლოდიპინის კლირენსი მცირდება, რაც იწვევს AUC-ისა და ნახევარგამოყოფის პერიოდის მატებას. გულის შეგუბებითი უკმარისობის მქონე პაციენტებში მოსალოდნელი იყო AUC-ისა და ნახევარგამოყოფის პერიოდის ზრდა პაციენტების საკვლევი ასაკობრივი ჯგუფისთვის.
ატორვასტატინი
აბსორბცია
ატორვასტატინი ორალური მიღების შემდეგ სწრაფად შეიწოვება. მაქსიმალური პლაზმური კონცენტრაცია (Cmax) მიიღწევა 1-2 საათში. აბსორბციის ხარისხი იზრდება ატორვასტატინის დოზის პროპორციულად. პერორალური მიღების შემდეგ, ატორვასტატინის შემოგარსული ტაბლეტების ბიოშეღწევადობა 95%-99% ფარგლებში მერყეობს, ორალურ ხსნართან შედარებით. ატორვასტატინის აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა დაახლოებით 12%-ია, ხოლო HMG-CoA რედუქტაზასადმი სისტემური ინჰიბიტორული აქტივობა - დაახლოებით 30%. დაბალი სისტემური შეღწევადობა განპირობებულია პრესისტემური კლირენსით კუჭ-ნაწლავის ლორწოვან გარსში და/ან ღვიძლში პირველადი მეტაბოლიზმით.
გადანაწილება
ატორვასტატინის გადანაწილების საშუალო მოცულობა შეადგენს დაახლოებით 381 ლ. ატორვასტატინის ≥ 98% უკავშირდება პლაზმის ცილებს.
ბიოტრანსფორმაცია
ატორვასტატინი მეტაბოლიზდება ციტოქრომ P450 3A4-ით ორთო- და პარაჰიდროქსილირებულ წარმოებულებად და სხვადასხვა ბეტაოქსიდაციის პროდუქტებად. გარდა სხვა გზებისა, ეს პროდუქტები შემდგომში მეტაბოლიზდება გლუკურონიდაციის გზით. in vitro კვლევებში, HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბირება ორთო- და პარაჰიდროქსილირებული მეტაბოლიტების მიერ ატორვასტატინის ინჰიბიტორული უნარის ეკვივალენტურია.
HMG-CoA რედუქტაზას მოცირკულირე ინჰიბიტორული აქტივობის დაახლოებით 70% აქტიურ მეტაბოლიტებზე მოდის.
გამოყოფა
ატორვასტატინი ძირითადად ნაღველში გამოიყოფა ღვიძლის და/ან ღვიძლისმიერი მეტაბოლიზმის შედეგად. თუმცა, როგორც ჩანს, ატორვასტატინი არ განიცდის მნიშვნელოვან ენტერო-ჰეპატურ რეცირკულაციას. ადამიანებში ატორვასტატინის ნახევარგამოყოფის საშუალო პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 14 საათს. HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორული აქტივობის ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 20-30 საათს აქტიური მეტაბოლიტების წყალობით.
ატორვასტატინი წარმოადგენს სუბსტრატს ღვიძლისმიერი გადამტანებისთვის, ორგანული ანიონ-გადამტანი პოლიპეპტიდი 1B1-სა (OATP1B1) და 1B3-გადამტანისთვის (OATP1B3). ატორვასტატინის მეტაბოლიტები არის OATP1B1-ის სუბსტრატები. ატორვასტატინი ასევე წარმოადგენს ეფლუქს-ტრანსპორტერის - P-გლიკოპროტეინისა (P-gp) და სარძევე ჯირკვლის კიბოს წინააღმდეგობის პროტეინის (BCRP) სუბსტრატს, რამაც შეიძლება შეზღუდოს ატორვასტატინის ნაწლავური შეწოვა და ბილიარული კლირენსი.
განსაკუთრებული პოპულაცია
ხანდაზმულები
ატორვასტატინის და მისი აქტიური მეტაბოლიტების პლაზმური კონცენტრაციები უფრო მაღალია ჯანმრთელ ხანდაზმულებში, ვიდრე ახალგაზრდებში, ხოლო ლიპიდური ეფექტები ახალგაზრდა პაციენტების მსგავსია.
სქესი
ატორვასტატინის და მისი აქტიური მეტაბოლიტების კონცენტრაცია ქალებში განსხვავდება კაცებისგან (ქალები: Cmax დაახლოებით 20%-ით მაღალია, ხოლო AUC დაახლოებით 10%-ით დაბალი). აღნიშნული სხვაობა არ იყო კლინიკური მნიშვნელობის მატარებელი და, შესაბამისად, კლინიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავებები ლიპიდებზე გავლენის თვალსაზრისით მამაკაცებსა და ქალებში არ დაფიქსირებულა.
თირკმლის უკმარისობა
თირკმელების დაავადებები გავლენას არ ახდენს ატორვასტატინის და მისი აქტიური მეტაბოლიტების პლაზმურ კონცენტრაციაზე ან ლიპიდურ ეფექტზე.
ღვიძლის უკმარისობა
ატორვასტატინის და მისი აქტიური მეტაბოლიტების პლაზმური კონცენტრაციები საგრძნობლად მატულობს (დაახლოებით 16-ჯერ Cmax და დაახლოებით 11-ჯერ AUC) ღვიძლის ქრონიკული ალკოჰოლური დაზიანების მქონე პაციენტებში (Child-Pugh B).
SLOC1B1 პოლიმორფიზმი
ყველა HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორის, მათ შორის ატორვასტატინის ღვიძლსმიერ ათვისებაში ჩართულია OATP1B1 ტრანსპორტერი. SLCO1B1 პოლიმორფიზმის მქონე პაციენტებში არსებობს ატორვასტატინის ექსპოზიციის მაღალი რისკი, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს რაბდომიოლიზის ალბათობის მატება (იხ. ნაწილი 4.4). OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) მაკოდირებელი გენის პოლიმორფიზმი ასოცირდება ატორვასტატინის 2,4-ჯერ უფრო მაღალ ექსპოზიციასთან (AUC) ამ გენოტიპის არ მქონე პირებთან შედარებით (c.521TT). ასეთ პაციენტებში ასევე შესაძლებელია ატორვასტატინის გენეტიკურად დაქვეითებული ათვისება ღვიძლის მიერ. ამგვარად, ეფექტურობის შესაძლო შედეგები უცნობია.
5.3. პრეკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები
რამიპრილი
დადგენილ იქნა, რომ რამიპრილის ორალური მიღება მღრღნელებსა და ძაღლებში არ ხასიათდება მწვავე ტოქსიკურობით.
ვირთხებზე, ძაღლებსა და მაიმუნებზე ჩატარებულ იქნა კვლევები ხანგრძლივ ორალურ მიღებასთან დაკავშირებით. პლაზმის ელექტროლიტების მაჩვენებლების გადახრა და სისხლის სურათის ცვლილებები აღინიშნა სამივე სახეობაში.
როგორც რამიპრილის ფარმაკოდინამიკური აქტივობის გამოხატულება, ძაღლებსა და მაიმუნებში აღინიშნა იუქსტაგლომერულური აპარატის გამოხატული გაფართოება 250 მგ/კგ სადღეღამისო დოზის მიღების ფონზე. ვირთხები, ძაღლები და მაიმუნები ხასიათდებოდნენ 2, 2.5 და 8 მგ/კგ სადღეღამისო დოზის კარგი ამტანობით შესაბამისად, მავნე ზემოქმედების გარეშე.
რეპროდუქციული ტოქსიკოლოგია
ვირთხებზე, კურდღლებსა და მაიმუნებზე ჩატარებული რეპროდუქციული ტოქსიკოლოგიის კვლევებით ტერატოგენურ თვისებები არ გამოავლენილა.
ნაყოფიერების დაქვეითება
ფერტილობა არ დაქვეითებულა მამრობით და მდედრობითვირთხებში.
რამიპრილის მიღებამ მდედრ ვირთხებში ფეტალურ და ლაქტაციის პერიოდებში, შთამომავლობაში გამოიწვია თირკმლის შეუქცევადი დაზიანება (თირკმლის მენჯის დილატაცია) ≥50 მგ/კგ სადღეღამისო დოზით მიღების ფონზე.
მუტაგენურობა
ვრცელი მუტაგენურობის კვლევამ რამდენიმე სატესტო სისტემის გამოყენებით არ გამოავლინა რამიპრილის მუტაგენური ან გენოტოქსიური თვისებები.
რამიპრილის ერთჯერადი დოზით მიღებისას ძალიან ახალგაზრდა ვირთხებში დაფიქსირდა თირკმელების შეუქცევადი დაზიანება.
ამლოდიპინი
რეპროდუქციული ტოქსიკოლოგია
ვირთხებსა და თაგვებზე ჩატარებულმა რეპროდუქციულმა კვლევებმა აჩვენა ნაგვიანევი მშობიარობა, მშობიარობის გახანგრძლივება და შთამოომავლობის გადარჩენის დაბალი ალბათობა ადამიანისთვის რეკომენდებულ მაქსიმალურ დოზაზე დაახლოებით 50-ჯერ მეტი დოზით დანიშვნისას.
ნაყოფიერების დაქვეითება
10 მგ/კგ/დღეში ამლოდიპინი (8-ჯერ* აღემატება ადამიანისთვის რეკომენდებულ მაქსიმალურ დოზას 10 მგ, მგ/მ2 გადაანგარიშებით) გავლენას არ ახდენდა ვირთხების ნაყოფიერებაზე (მამრები ამლოდიპინს ღებულობდნენ 64 დღის განმავლობაში, ხოლო მდედრები - 14 დღით ადრე შეჯვარებამდე) 10 მგ/კგ/დღე-მდე დოზებით. ვირთხებზე ჩატარებულ სხვა კვლევაში, რომელშიც მამრ ვირთხებს მკურნალობდნენ ამლოდიპინის ბეზილატით 30 დღის განმავლობაში დოზით, რომელიც ადამიანისთვის რეკომენდებულ დოზაზე (მგ/კგ-ზე) იყო გადაანგარიშებული, დაფიქსირდა ფოლიკულ-მასტიმულირებელი ჰორმონისა და ტესტოსტერონის დონის დაქვეითება პლაზმაში, აგრეთვე სპერმის სიმჭიდროვის, მომწიფებული სპერმატიდებისა და სერტოლის უჯრედების რაოდენობის დაქვეითება.
კანცეროგენურობა, მუტაგენურობა
კანცეროგენურობა არ გამოვლენილა ვირთხებსა და თაგვებში, რომლებიც ღებულობდნენ ამლოდიპინს საკვებთან ერთად ორი წლის განმავლობაში, 0.5, 1.25 და 2.5 მგ/კგ/დღეში დოზებზე გადათვლილი კონცენტრაციით. ყველაზე მაღალი დოზა (თაგვებისთვის, მაქსიმალური რეკომენდებული კლინიკური დოზის, 10 მგ-ის ანალოგიური მგ/მ2-ზე გადათვლით, ხოლო ვირთხებისთვის ორჯერ* მეტი) ახლოს იყო მაქსიმალურ დოზასთან თაგვებისთვის, მაგრამ არა ვირთხებისთვის.
მუტაგენურობის კვლევებმა არ გამოავლინა პრეპარატთან დაკავშირებული ეფექტები არც გენურ და არც ქრომოსომულ დონეზე.
* პაციენტის სხეულის წონა - 50 კგ საფუძველზე.
ატორვასტატინი
კანცეროგენურობა, მუტაგენურობა
ატორვასტატინმა აჩვენა უარყოფითი მუტაგენური და კლასტოგენური პოტენციალი 4 in vitro და 1 in vivo კველვაში. ატორვასტატინი არ აღმოჩნდა კანცეროგენური ვირთხებისთვის, მაგრამ მაღალმა დოზებმა (6-11-ჯერ აღემატება AUC 0-24 სთ-ს, რაც მიიღწევა მაქსიმალური რეკომენდებული დოზის მიღებით ადამიანებში) გამოიწვია ჰეპატოცელულური ადენომის განვითარება მამრ თაგვებში და ჰეპატოცელულური კარცინომისა - მდედრებში.
რეპროდუქციული ტოქსიკოლოგია
ცხოველებზე ჩატარებული ექსპერიმენტული კვლევების მონაცემებით HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორებმა შეიძლება გავლენა მოახდინონ ემბრიონის ან ნაყოფის განვითარებაზე. ვირთხებში, კურდღლებსა და ძაღლებში ატორვასტატინი გავლენას არ ახდენდა ნაყოფიერებაზე და არ იყო ტერატოგენური, თუმცა დედისთვის ტოქსიკური დოზების ნაყოფზე ტოქსიკური გავლენა დაფიქსირდა ვირთხებსა და კურდღლებში. აღინიშნა ვირთხების შთამომავლობის განვითარების შეფერხება და პოსტნატალური გადარჩენის ალბათობა შემცირდა, მდედრებზე ატორვასტატინის მაღალი დოზების ზემოქმედების შედეგად. ვირთხებში არსებობს პლაცენტური ბარიერის გავლის ნიშნები. ვირთხებში ატორვასტატინის პლაზმური კონცენტრაცია მსგავსია რძეში მისი მაჩვენებლებისა.
უცნობია გადადის, თუ არა ატორვასტატინი ან მისი მეტაბოლიტები დედის რძეში.
6. ფარმაცევტული მახასიათებლები
6.1. დამხმარე ნივთიერებები
მიკროკრისტალური ცელულოზა, ლაქტოზას მონოჰიდრატი, პრეჟელტინიზებული სახამებელი, კალციუმის კარბონატი, ნარიუმის კროსკარმელოზა, გლიცეროლის დიბეჰენატი, ჰიპრომელოზა, ჰიდროქსიპროპილცელულოზა, პოლისორბატი 80, ნატრიუმის სტეარილ ფუმარატი.
6.2. შეუთავსებლობა
მონაცემები არ არსებობს.
6.3. ვარგისობის ვადა
24 თვე.
6.4. შენახვის განსაკუთრებული პირობები
სამედიცინო პროდუქტი არ საჭიროებს შენახვის განსაკუთრებულ პირობებს.
6.5. გამოშვების ფორმა
30 ტაბლეტი OPA/ალუმინი/ PVC-ფოლგის, ალუმინის ფოლგით დაფარულ ბლისტერზე, მუყაოს კოლოფში.
ყველა დოზა შესაძლოა არ იყოს ბაზარზე წარმოდგენილი.
6.6. უტილიზაციის განსაკუთრებული წესები
ნებისმიერი გამოუყენებელი ან ნარჩენი სამკურნალო პროდუქტი უნდა განადგურდეს ადგილობრივი რეგულაციების შესაბამისად.
7. სხვა ინფორმაცია
სავაჭრო ლიცენზიის / რეგისტრაციის მფლობელი და მწარმოებელი
სავაჭრო ლიცენზიის / რეგისტრაციის მფლობელი
GM Pharmaceuticals LTD, საქართველო
მწარმოებელი
Bluepharma - Industria Farmaceutica, S.A., პორტუგალია
გაცემის წესი:
ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით.
