ინფორმაცია ( რეზიუმე ) სამკურნალო საშუალების შესახებ

1. სამკურნალო საშუალების დასახელება

აქვიდოქსი (AqVidox) 20 მგ/მლ კონცენტრატი საინფუზიო ხსნარის მოსამზადებლად

2. ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

კონცენტრატის 1 მლ შეიცავს 20 მგ დოცეტაქსელს.

კონცენტრატის ფლაკონი 1 მლ შეიცავს 20 მგ დოცეტაქსელს

დამხმარე ნივთიერება ცნობილიეფექტით:

კონცენტრატის თითოეული 1 მლ ფლაკონი შეიცავს 0,5 მლ უწყლო ეთანოლს (395 მგ).

კონცენტრატის თითოეული 4 მლ ფლაკონი შეიცავს 2 მლ უწყლო ეთანოლს (1580 მგ).

დამხმარე ნივთიერებების სრული ჩამონათვალისთვის იხილეთ თავში 6.1. 

3. ფარმაცევტული ფორმა

კონცენტრატი საინფუზიო ხსნარის მოსამზადებლად (სტერილური კონცენტრატი).

კონცენტრატი წარმოადგენს ყვითლიდან მოყვითალო-მოყავისფრო ფერამდე გამჭვირვალე ზეთოვანი ხსნარი.

4. კლინიკური მახასიათებლები

4.1 თერაპიული ჩვენებები

სარძევე ჯირკვლის კიბო

დოცეტაქსელი დოქსორუბიცინთან და ციკლოფოსფამიდთან ერთად ნაჩვენებია პაციენტების ადიუვანტური მკურნალობისთვის:

• · სარძევე ჯირკვლის ოპერაბელური კიბო ლიმფური კვანძების ჩართულობით
• · სარძევე ჯირკვლის ოპერაბელური კიბო ლიმფური კვანძების ჩართულობის გარეშე.

სარძევე ჯირკვლის ოპერაბელური კიბოს ლიმფური კვანძების ჩართულობის გარეშე მქონე პაციენტების შემთხვევაში, ადიუვანტური მკურნალობა უნდა ჩაუტარდეს მხოლოდ იმ პაციენტებს, რომლებსაც შეუძლიათ მიიღონ ქიმიოთერაპია ძუძუს კიბოს ადრეული სტადიის პირველადი თერაპიის საერთაშორისო კრიტერიუმების მიხედვით (იხ. თავი 5.1).

დოცეტაქსელი დოქსორუბიცინთან კომბინაციაში ნაჩვენებია ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზური სარძევე ჯირკვლის კიბოს მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, რომლებსაც ადრე არ მიუღიათ ციტოტოქსიკური თერაპია ამ მდგომარეობასთან დაკავშირებით.

დოცეტაქსელი მონოთერაპიის სახით ნაჩვენებია იმ პაციენტების სამკურნალოდ, რომლებსაც ჩაუტარდათ ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზური სარძევე ჯირკვლის კიბოს წარუმატებელი ციტოტოქსიკური თერაპია. წინმსწრები ქიმიოთერაპია უნდა მოიცავდეს ანტრაციკლინს ან მაალკილირებელ საშუალებას.

დოცეტაქსელი ტრასტუზუმაბთან კომბინაციაში ნაჩვენებია იმ პაციენტების სამკურნალოდ, რომლებსაც აქვთ სარძევე ჯირკვლის მეტასტაზური კიბო HER-2-ს ჭარბი ექსპრესიით და რომლებსაც ადრე არ მიუღიათ ქიმიოთერაპია მეტასტაზური პროცესის გამო.

დოცეტაქსელი კაპეციტაბინთან კომბინაციაში ნაჩვენებია ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზური სარძევე ჯირკვლის კიბოს მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, ციტოტოქსიკური ქიმიოთერაპიის წარუმატებლობის შემდეგ. წინმსწრები თერაპია უნდა მოიცავდეს ანტრაციკლინს.

ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო

დოცეტაქსელი ნაჩვენებია ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზური არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, წინმსწრები ქიმიოთერაპიის წარუმატებლობის შემდეგ.

დოცეტაქსელი ცისპლატინთან კომბინაციაში ნაჩვენებია არაოპერაბელური ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს სამკურნალოდ, პაციენტებში, რომლებსაც ადრე არ მიუღიათ ქიმიოთერაპია ამ მდგომარეობისთვის.

პროსტატის სიმსივნე

დოცეტაქსელი პრედნიზონთან ან პრედნიზოლონთან კომბინაციაში ნაჩვენებია მეტასტაზური კასტრაციისადმი მდგრადი პროსტატის კიბოს მქონე პაციენტების სამკურნალოდ.

დოცეტაქსელი ანდროგენ-დეპრივაციულ თერაპიასთან (ADT) კომბინაციაში, პრედნიზონთან ან პრედნიზოლონთან ერთად ან მის გარეშე, ნაჩვენებია მეტასტაზური ჰორმონმგრძნობიარე პროსტატის კიბოს მქონე პაციენტების სამკურნალოდ.

კუჭის ადენოკარცინომა

დოცეტაქსელი ცისპლატინთან და 5-ფტორურაცილთან ერთად ნაჩვენებია კუჭის მეტასტაზური ადენოკარცინომის, მათ შორის გასტროეზოფაგური შეერთების ადენოკარცინომის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, რომლებსაც ადრე არ მიუღიათ ქიმიოთერაპია მეტასტაზურ პროცესთან დაკავშირებით.

თავისა და კისრის კიბო

დოცეტაქსელი ცისპლატინთან და 5-ფტორურაცილთან კომბინაციაში ნაჩვენებია ინდუქციური მკურნალობისთვის თავისა და კისრის ადგილობრივად გავრცელებული ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომას მქონე პაციენტებში.

4.2 დოზირება და მიღების წესი

დოცეტაქსელი უნდა იქნას გამოყენებული მხოლოდ იმ განყოფილებებში, რომლებსაც გააჩნიათ სპეციალიზაცია ციტოტოქსიკურ ქიმიოთერაპიაში და მხოლოდ კიბოს საწინააღმდეგო ქიმიოთერაპიის გამოყენებაში გამოცდილების მქონე კვალოფიციური ექიმის მეთვალყურეობის ქვეშ (იხ. თავი 6.6).

დოზირება

სარძევე ჯირკვლის, არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის, კუჭის, თავისა და კისრის კიბოსთვის, შესაძლებელია პრემედიკაციის გამოყენება, ორალური კორტიკოსტეროიდის დანიშვნის სახით, როგორიცაა დექსამეტაზონი 16 მგ დღეში (მაგ., 8 მგ დღეში ორჯერ) 3 დღის განმავლობაში დოცეტაქსელის შეყვანამდე 1 დღით ადრე, უკუჩვენებების არარსებობის შემთხვევაში (იხ. თავი 4.4).

პროსტატის მეტასტაზური კასტრაციისადმი რეზისტენტული კიბოს შემთხვევაში, პრედნიზონის ან პრედნიზოლონის ერთდროული გამოყენების გათვალისწინებით, პრემედიკაციის სახით რეკომენდებულია დექსამეტაზონი 8 მგ, დოცეტაქსელის ინფუზიამდე 12 საათით, 3 საათით და 1 საათით ადრე (იხ. თავი 4.4).

მეტასტაზური ჰორმონმგრძნობიარე პროსტატის კიბოს დროს, პრედნიზონის ან პრედნიზოლონის ერთდროული გამოყენების მიუხედავად, რეკომენდებულია პრემედიკაცია დექსამეტაზონით 8 მგ პერორალურად დოცეტაქსელის ინფუზიამდე 12 საათით, 3 საათით და 1 საათით ადრე (იხ. თავი 4.4).

პროფილაქტიკის მიზნით შესაძლებელია გრანულოციტური კოლონიამასტიმულირებელი ფაქტორის (G-CSF) გამოყენება, ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობის რისკის შესამცირებლად.

დოცეტაქსელი შეჰყავთ ერთსაათიანი ინფუზიის სახით ყოველ სამ კვირაში ერთხელ.

სარძევე ჯირკვლის კიბო

სარძევე ჯირკვლის ოპერაბელური კვანძ-დადებითი და კვანძ-უარყოფითი კიბოს ადიუვანტური მკურნალობისას დოცეტაქსელის რეკომენდებული დოზაა 75 მგ/მ² დოქსორუბიცინის 50 მგ/მ² და ციკლოფოსფამიდის 500 მგ/მ² შყვანიდან 1 საათის შემდეგ, ყოველ 3 კვირაში ერთხელ 6 ციკლის განმავლობაში (TAC რეჟიმი) (იხ. ასევე დოზის კორექცია მკურნალობის დროს).

ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზური სარძევე ჯირკვლის კიბოს მქონე პაციენტების სამკურნალოდ დოცეტაქსელის რეკომენდებული დოზაა 100 მგ/მ² მონოთერაპიის სახით. პირველი ხაზის მკურნალობისას დოცეტაქსელი 75 მგ/მ² ინიშნება დოქსორუბიცინთან კომბინირებული თერაპიის სახით (50 მგ/მ²).

ტრასტუზუმაბთან კომბინაციაში დოცეტაქსელის რეკომენდებული დოზაა 100 მგ/მ² ყოველ სამ კვირაში ერთხელ, ამავდროულად ტრასტუზუმაბის ყოველკვირეული შეყვანით. ძირითად კვლევაში დოცეტაქსელის საწყისი ინფუზია ინიშნება ტრასტუზუმაბის პირველი დოზის შემდეგ დღეს. დოცეტაქსელის შემდგომი დოზები შეჰყავთ უშუალოდ ტრასტუზუმაბის ინფუზიის დასრულების შემდეგ, თუ ტრასტუზუმაბის წინა დოზა კარგად იყო გადატანილი. ტრასტუზუმაბის დოზისა და გამოყენებისთვის იხილეთ ტრასტუზუმაბის გამოყენების ინსტრუქცია.

კაპეციტაბინთან კომბინაციაში დოცეტაქსელის რეკომენდებული დოზაა 75 მგ/მ² ყოველ სამ კვირაში ერთხელ 1250 მგ/მ² კაპეციტაბინთან დღეში ორჯერ (ჭამიდან 30 წუთის განმავლობაში) 2 კვირის განმავლობაში, რასაც მოჰყვება 1 კვირიანი დასვენების პერიოდი. კაპეციტაბინის დოზის გამოსათვლელად სხეულის ზედაპირის მიხედვით იხილეთ კაპეციტაბინის გამოყენების ინსტრუქცია.

ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო

არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს მქონე პაციენტებში, რომლებსაც ადრე არ უტარდებოდათ ქიმიოთერაპია, დოცეტაქსელის რეკომენდებული დოზა შეადგენს 75 მგ/მ². ეცეტაქსელის შეყვანის შემდეგ დაუყოვნებლივ შეჰყავთ ცისპლატინი 75 მგ/მ² 30-60 წუთის განმავლობაში. პლატინის შემცველი პრეპარატებით ქიმიოთერაპიის წარუმატებლობის შემდეგ დოცეტაქსელის რეკომენდებული დოზაა 75 მგ/მ² მონოთერაპიის სახით.

პროსტატის კიბო

მეტასტაზურიკასტრაციისადმი მდგრადიპროსტატისკიბო

დოცეტაქსელის რეკომენდებული დოზაა 75 მგ/მ². პრედნიზონი ან პრედნიზოლონი 5 მგ პერორალურად დღეში ორჯერ მიიღება განუწყვეტლივ (იხ. თავი 5.1).

ჰორმონმგრძნობიარეპროსტატისმეტასტაზურიკიბო

დოცეტაქსელის რეკომენდებული დოზაა 75 მგ/მ² ყოველ 3 კვირაში ერთხელ, 6 ციკლის განმავლობაში. შესაძლებელია პრედნიზონის ან პრედნიზოლონის 5 მგ გამოყენება პერორალურად დღეში ორჯერ უწყვეტად.

კუჭის ადენოკარცინომა

დოცეტაქსელის რეკომენდებული დოზაა 75 მგ/მ² 1 საათიანი ინფუზიის სახით, რასაც მოჰყვება ცისპლატინის 75 მგ/მ² ინფუზია 1-დან 3 საათამდე ხანგრძლივობით (ორივე ინფუზია ტარდება მხოლოდ პირველ დღეს), რასაც მოჰყვება 5-ფტორურაცილი 750 მგ/მ² დღეში 24-საათიანი უწყვეტი ინფუზიის სახით 5 დღის განმავლობაში, დაწყებული ცისპლატინის ინფუზიის დასრულებისთანავე. მკურნალობა მეორდება ყოველ სამ კვირაში ერთხელ. პაციენტებმა უნდა მიიღონ პრემედიკაცია ღებინების საწინააღმდეგო საშუალებებით და შესაბამისი ჰიდრატაცია ცისპლატინის მიღების გამო. ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობის რისკის შესამცირებლად პროფილაქტიკის მიზნით უნდა იქნას გამოყენებული G-CSF (იხ. აგრეთვე დოზის კორექცია მკურნალობის დროს).

თავისა და კისრის კიბო

 პაციენტებმა უნდა მიიღონ პრემედიკაცია ღებინების საწინააღმდეგო საშუალებებით და შესაბამისი ჰიდრატაციით (ცისპლატინის მიღებამდე და მის შემდეგ). პროფილაქტიკური G-CSF შეიძლება გამოყენებულ იქნას ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობის რისკის შესამცირებლად. ყველა პაციენტი, რომელიც იღებდა დოცეტაქსელს TAX 323 და TAX 324 კვლევებში, ენიშნებოდათ პროფილაქტიკური ანტიბიოტიკოთერაპია.

• · თავისა და კისრის ადგილობრივად გავრცელებული ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომის (SCCHN) ინდუქციური მკურნალობისთვის დოცეტაქსელის რეკომენდებული დოზაა 75 მგ/მ² 1 საათიანი ინფუზიის სახით, რასაც მოჰყვება ცისპლატინი 75 მგ/მ² 1 საათის განმავლობაში, პირველ დღეს, და შემდგომ 5-ფტორურაცილი უწყვეტი ინფუზიის სახით 750 მგ/მ² დღეში, ხუთი დღის განმავლობაში. ეს რეჟიმი ტარდება ყოველ 3 კვირაში ერთხელ 4 ციკლის განმავლობაში. ქიმიოთერაპიის შემდეგ პაციენტებს უნდა ჩაუტარდეთ რადიოთერაპია.
• · ინდუქციური ქიმიოთერაპია შემდგომი ქიმიორადიოთერაპიით (TAX 324)

თავისა და კისრის ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომის (SCCHN) ადგილობრივად გავრცელებული (ტექნიკურად არაოპერაბელური, ქირურგიული განკურნების დაბალი ალბათობით ორგანოების შენარჩუნების მიზნით) პაციენტების ინდუქციური მკურნალობისთვის დოცეტაქსელის რეკომენდებული დოზაა 75 მგ/მ², 1 საათიანი ინტრავენური ინფუზიის სახით პირველ დღეს, რასაც მოჰყვება ცისპლატინი 100 მგ/მ², შეყვანილი 30-წუთიდან 3 საათამდე ინფუზიის სახით და შემდგომ 5-ფტორურაცილი 1000 მგ/მ²/დღეში უწყვეტი ინფუზიის სახით 1-დან 4 დღემდე. ეს რეჟიმი ტარდება ყოველ 3 კვირაში ერთხელ 3 ციკლის განმავლობაში. ქიმიოთერაპიის შემდეგ პაციენტებმა უნდა მიიღონ ქიმიორადიოთერაპია.

ცისპლატინის და 5-ფტორურაცილის დოზის ცვლილებებისთვის იხილეთ პროდუქტის გამოყენების ინსტრუქცია.

დოზის კორექცია მკურნალობის დროს

ზოგადი ინფორმაცია

დოცეტაქსელი უნდა დაინიშნოს, პაციენტებში ნეიტროფილების რაოდენობით ≥ 1500 უჯრედი/მმ³.

პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ ფებრილური ნეიტროპენია, ნეიტროფილების რაოდენობა < 500 უჯრედი/მმ³ ერთ კვირაზე მეტი ხნის განმავლობაში, მძიმე ან კუმულაციური კანის რეაქციები ან მძიმე პერიფერიული ნეიროპათია დოცეტაქსელის დოზა უნდა შემცირდეს 100 მგ/მ²-დან 75 მგ/მ²-მდე ან/და 75-დან 60 მგ/მ²-მდე. თუ პაციენტს 60 მგ/მ² დოზის გამოყენების ფონზე აღენიშნება ჩამოთვლილი რეაქციები, მკურნალობა უნდა შეწყდეს.

სარძევე ჯირკვლის კიბოსადიუვანტური თერაპია

პირველადი G-CSF პროფილაქტიკა გასათვალისწინებელია პაციენტებში, რომლებიც იღებენ სარძევე ჯირკვლის კიბოს ადიუვანტურ თერაპიას დოცეტაქსელით, დოქსორუბიცინით და ციკლოფოსფამიდით (TAC). პაციენტებს, რომლებსაც აღენიშნებათ ფებრილური ნეიტროპენია და/ან ნეიტროპენიური ინფექცია, დოცეტაქსელის დოზა უნდა შეუმცირდეს 60 მგ/მ²-მდე ყველა მომდევნო ციკლში (იხ. თავები 4.4 და 4.8). პაციენტებს, რომლებსაც აღენიშნებათ მე-3 ან მე-4 ხარისხის სტომატიტი, დოზა უნდა შეუმცირდეს 60 მგ/მ²-მდე.

ცისპლატინთან კომბინაცია

პაციენტებში, რომლებიც თავდაპირველად იღებდნენ დოცეტაქსელს 75 მგ/მ² ცისპლატინთან კომბინაციაში და რომელთა თრომბოციტების რაოდენობა თერაპიის წინა კურსის განმავლობაში იყო 3, ან პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ ფებრილური ნეიტროპენია ან სერიოზული არაჰემატოლოგიური ტოქსიკურობა, დოცეტაქსელის დოზა მომდევნო ციკლებში უნდა შემცირდეს 65 მგ/მ²-მდე. ცისპლატინის დოზის კორექტირებისთვის იხილეთ პროდუქტის გამოყენების ინსტრუქცია.

კაპეციტაბინთან კომბინაციაში

• · კაპეციტაბინის დოზის ცვლილებებისთვის იხილეთ კაპეციტაბინის გამოყენების ინსტრუქცია.
• · პაციენტებში, რომლებსაც უვითარდებათ მე-2 ხარისხის ტოქსიკურობის პირველი გამოვლინება, რომელიც ნარჩუნდება დოცეტაქსელი/კაპეციტაბინის შემდეგ კურსამდე, მკურნალობა უნდა გადაიდოს ტოქსიკურობის 0-1 ხარისხამდე შემცირებამდე. მკურნალობა უნდა განახლდეს საწყისი დოზის 100% გამოყენებით.
• · პაციენტებში, რომლებსაც უვითარდებათ მე-2 ხარისხის ტოქსიკურობის მეორე გამოვლინება, ან მე-3 ხარისხის ტოქსიკურობის პირველი გამოვლინება, მკურნალობის ციკლის ნებისმიერ დროს, მკურნალობა უნდა გადაიდოს ტოქსიკურობის 0-1 ხარისხამდე შემცირებამდე და შემდეგ განახლდეს დოცეტაქსელით დოზით 55 მგ/მ².
• · ტოქსიკურობის ნებისმიერი შემდგომი გამოვლენისთვის ან მე-4 ხარისხის ნებისმიერი ტოქსიკურობის შემთხვევაში, დოცეტაქსელისშეყვანა უნდა შეწყდეს.

ტრასტუზუმაბის დოზის ცვლილებებისთვის იხილეთ ტრასტუზუმაბის გამოყენების ინსტრუქცია.

ცისპლატინთანდა 5-ფტორურაცილთან კომბინაციაში

თუ ფებრილური ნეიტროპენიის, გახანგრძლივებული ნეიტროპენიის ან ნეიტროპენიური ინფექციის ეპიზოდი განვითარდა G-CSF გამოყენების მიუხედავად, დოცეტაქსელის დოზა უნდა შემცირდეს 75-დან 60 მგ/მ²-მდე. თუ განვითარდა გართულებული ნეიტროპენიის შემდგომი ეპიზოდები, დოცეტაქსელის დოზა უნდა შემცირდეს 60-დან 45 მგ/მ²-მდე. მე-4 ხარისხის თრომბოციტოპენიის შემთხვევაში დოცეტაქსელის დოზა უნდა შემცირდეს 75-დან 60 მგ/მ²-მდე. პაციენტებმა არ უნდა გაიარონ დოცეტაქსელით მკურნალობის შემდგომი ციკლები, სანამ ნეიტროფილები არ აღდგება >1500 უჯრედი/მმ³ და თრომბოციტები არ აღდგება 100 000 უჯრედი/მმ³ დონემდე. ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობის სიმპტომების შენარჩუნების შემთხვევაში მკურნალობა, უნდა შეწყდეს (იხ. თავი 4.4).

რეკომენდებული დოზის ცვლილებები ტოქსიკურობის გამოვლენისას პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ დოცეტაქსელით ცისპლატინთან და 5-ფტორურაცილთან კომბინაციაში (5-FU):

ტოქსიკურობა	დოზის კორექტირება
მე-3 ხარისხის დიარეა	პირველი ეპიზოდი: 5-FU დოზის შემცირება 20%-ით. მეორე ეპიზოდი: შემდგომი დოცეტაქსელის დოზის შემცირება 20%-ით.
მე-4 ხარისხის დიარეა	პირველი ეპიზოდი: დოცეტაქსელის და 5-FU დოზების შემცირება 20%-ით. მეორე ეპიზოდი: მკურნალობის შეწყვეტა.
მე-3 ხარისხის სტომატიტი/მუკოზიტი	პირველი ეპიზოდი: 5-FU დოზის შემცირება 20%-ით. მეორე ეპიზოდი: მხოლოდ 5-FU შეწყვეტა ყველა მომდევნო ციკლში. მესამე ეპიზოდი: დოცეტაქსელის დოზის შემცირება 20%-ით.
მე-4 ხარისხის სტომატიტი/მუკოზიტი	პირველი ეპიზოდი: მხოლოდ 5-FU შეწყვეტა ყველა მომდევნო ციკლში. მეორე ეპიზოდი: დოცეტაქსელის დოზის შემცირება 20%-ით.

ცისპლატინის და 5-ფტორურაცილის დოზის კორექტირებისთვის იხილეთ პროდუქტების გამოყენების ინსტრუქცია.

SCCHN ძირითად კვლევებში პაციენტებში, რომლებსაც განუვითარდათ გართულებული ნეიტროპენია (მათ შორის გახანგრძლივებული ნეიტროპენია, ფებრილური ნეიტროპენია ან ინფექცია), ყველა მომდევნო ციკლში რეკომენდებული იყო G-CSF-ის გამოყენება პროფილაქტიკური დაცვის მიზნით (მაგ., დღე 6-15).

განსაკუთრებული პოპულაციები

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტები

ფარმაკოკინეტიკური მონაცემების საფუძველზე 100 მგ/მ² დოცეტაქსელის გამოყენებისას მონოთერაპიის სახით, პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ ტრანსამინაზების (ALT და/ან AST) ნორმალური დიაპაზონის (ULN) ზედა ზღვარზე 1.5-ჯერ მეტი რაოდენობა (1.5×ULN) და ტუტე ფოსფატაზას 2,5×ULN რაოდენობა, დოცეტაქსელის რეკომენდებული დოზაა 75 მგ/მ² (იხ. თავები 4.4 და 5.2). ასეთ პაციენტებში, შრატის ბილირუბინის მატებისას >ULN და/ან ALT და AST მატებისას >3,5×ULN თანმხლები ტუტე ფოსფატაზას მატებით >6×ULN, დოზის შემცირება არ არის რეკომენდებული და დოცეტაქსელი არ უნდა იქნას გამოყენებული, თუ მკაცრად არ არის ნაჩვენები.

ცისპლატინთან და 5-ფტორურაცილთან კომბინაციაში კუჭის ადენოკარცინომის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, საპილოტე კლინიკურ კვლევაში გამოირიცხა პაციენტები ALT და/ან AST >1,5×ULN თანმხლები ტუტე ფოსფატაზას მატებით >2,5×ULN და ბილირუბინის მატებით >1×ULN; ამ პაციენტებში არ არის რეკომენდებული დოზის შემცირება და დოცეტაქსელი არ უნდა იქნას გამოყენებული, თუ მკაცრად არ არის ნაჩვენები. არ არსებობს მონაცემები ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტების დოცეტაქსელით კომბინაციაში მკურნალობის თაობაზე სხვა ჩვენებებით.

პედიატრიული პოპულაცია

დოცეტაქსელის უსაფრთხოება და ეფექტურობა ცხვირ-ხახის კარცინომის სამკურნალოდ 1 თვიდან 18 წლამდე ასაკის ბავშვებში არ არის დადგენილი.

არ არსებობს დოცეტაქსელის შესაბამისი გამოყენების მონაცემები პედიატრიულ პოპულაციაში შემდეგი ჩვენებებით: ძუძუს კიბო, ფილტვის წვრილუჯრედოვანი კიბო, პროსტატის კიბო, კუჭის კარცინომას და თავისა და კისრის კიბო, II და III ტიპის ნაკლებად დიფერენცირებული ნაზოფარინგეალური კარცინომის ჩათვლით.

ხანდაზმული პაციენტები

პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის საფუძველზე, ხანდაზმულებში გამოყენების სპეციალური ინსტრუქცია არ არსებობს.

კაპეციტაბინთან კომბინაციაში, 60 წელზე მეტი ასაკის პაციენტებში რეკომენდებულია კაპეციტაბინის საწყისი დოზის შემცირება 75%-მდე (იხ. კაპეციტაბინის გამოყენების ინსტრუქცია).

შეყვანისმეთოდი

პროდუქტის მომზადებისა და გამოყენების ინსტრუქცია იხილეთ ნაწილში 6.6.

4.3 უკუჩვენებები

ჰიპერმგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების ან ნებისმიერი დამხმარე ნივთიერების მიმართ, რომლებიც ჩამოთვლილია 6.1 ნაწილში.

პაციენტები ნეიტროფილების საწყისი რაოდენობით 3.

პაციენტები ღვიძლის მძიმე უკმარისობით (იხ. თავები 4.2 და 4.4).

უნდა იქნას გათვალისწინებული სხვა სამკურნალო საშუალებების უკუჩვენებები მათი დოცეტაქსელთან ერთად გამოყენებისას.

4.4 სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას

სარძევე ჯირკვლისა და ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს შემთხვევაში, პრემედიკაციას, რომელიც შედგება ორალური კორტიკოსტეროიდისგან, როგორიცაა დექსამეტაზონი 16 მგ დღეში (მაგ. 8 მგ დღე-ღამეში) 3 დღის განმავლობაში დოცეტაქსელის მიღებამდე 1 დღით ადრე, გარდა იმ შემთხვევებისა, როდესაც იგი უკუნაჩვენებია, შეუძლია შეამციროს სითხის შეკავების სიხშირე და სიმძიმე და ასევე ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციების სიმძიმე. პროსტატის კიბოსთვის, პრემედიკაცია შეიცავს პერორალურ დექსამეტაზონს 8 მგ, დოცეტაქსელის ინფუზიამდე 12 საათით, 3 საათით და 1 საათით ადრე (იხ. თავი 4.2).

ჰემატოლოგია

ნეიტროპენია დოცეტაქსელის ყველაზე ხშირი გვერდითი რეაქციაა. ნეიტროფილების რაოდენობა მაქსიმალურად მცირდება საშუალოდ 7 დღის განმავლობაში, მაგრამ ეს ინტერვალი შეიძლება იყოს უფრო მოკლე მძიმე პაციენტებში, რომლებსაც ადრე უტარდებოდათ მკურნალობა. ყველა პაციენტში, რომლებიც იღებენ დოცეტაქსელს, უნდა ჩატარდეს სისხლის სრული ანალიზის ხშირი მონიტორინგი. დოცეტაქსელით მკურნალობია უნდა გაგრძელდეს, როდესაც ნეიტროფილების რაოდენობა აღდგება ≥1500 უჯრედი/მმ³ დონემდე (იხ. თავი 4.2).

მძიმე ნეიტროპენიის შემთხვევაში (3 შვიდი დღის განმავლობაში ან მეტი) დოცეტაქსელით თერაპიის კურსის განმავლობაში, რეკომენდებულია დოზის შემცირება თერაპიის შემდგომი კურსების განმავლობაში ან შესაბამისი სიმპტომატური მკურნალობა (იხ. თავი 4.2).

პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ დოცეტაქსელით ცისპლატინთან და 5-ფტორურაცილთან (TCF) კომბინაციაში, ფებრილური ნეიტროპენია და ნეიტროპენიური ინფექცია ვითარდებოდა უფრო იშვიათად, როდესაც პაციენტები იღებდნენ პროფილაქტიკის მიზნით G-CSF-ს. პაციენტებმა, რომლებიც მკურნალობენ TCF კომბიტაციით, უნდა მიიღონ პროფილაქტიკური G-CSF გართულებული ნეიტროპენიის რისკის შესამცირებლად (ფებრილური ნეიტროპენია, გახანგრძლივებული ნეიტროპენია ან ნეიტროპენიური ინფექცია). პაციენტები, რომლებიც იღებენ TCF კომბინაციას, უნდა იმყოფებოდნენ მკაცრი დაკვირვების ქვეშ (იხ. თავები 4.2 და 4.8).

პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ დოცეტაქსელით დოქსორუბიცინთან და ციკლოფოსფამიდთან კომბინაციაში (TAC), ფებრილური ნეიტროპენია და/ან ნეიტროპენიური ინფექცია აღინიშნებოდა უფრო დაბალი სიხშირით, როდესაც პაციენტები იღებდნენ პროფილაკტიკური მიზნით G-CSF-ს. პირველადი G-CSF პროფილაქტიკა უნდა განიხილებოდეს პაციენტებში, რომლებიც იღებენ სარძევე ჯირკვლის კიბოს ადიუვანტურ თერაპიას TAC კომბინაციით გართულებული ნეიტროპენიის რისკის შესამცირებლად (ფებრილური ნეიტროპენია, გახანგრძლივებული ნეიტროპენია ან ნეიტროპენიური ინფექცია). პაციენტები, რომლებიც იღებენ TAC კომბინაციას, უნდა იმყოფებოდნენ მკაცრი დაკვირვების ქვეშ (იხ. თავები 4.2 და 4.8).

რეაქციები კუჭ-ნაწლავის მხრივ

სიფრთხილეა რეკომენდებული ნეიტროპენიის მქონე პაციენტების მკურნალობისას, განსაკუთრებით კუჭ-ნაწლავის მხრიდან გართულებების განვითარების რისკის არსებობის დროს. მიუხედავად იმისა, რომ შემთხვევების უმეტესობა ხდება დოცეტაქსელის შემცველი თერაპიის პირველი ან მეორე ციკლის განმავლობაში, ენტეროკოლიტი შეიძლება განვითარდეს ნებისმიერ დროს და გამოიწვიოს ლეტალური შედეგი გამოვლენის პირველივე დღეს. პაციენტები უნდა იყვნენ მკაცრი დაკვირვების ქვეშ კუჭ-ნაწლავის სერიოზული ტოქსიკურობის ადრეული გამვოლენის მიზნით (იხ. თავები 4.2, 4.4 ჰემატოლოგია და 4.8).

ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები

პაციენტები უნდა იმყოფებოდნენ მკაცრი დაკვირვების ქვეშ ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციების გამოვლენის გამო, განსაკუთრებით პირველი და მეორე ინფუზიის დროს. დოცეტაქსელის ინფუზიის დაწყებიდან რამდენიმე წუთში შეიძლება მოხდეს ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციის განვითარება, ამიტომ ხელმისაწვდომი უნდა იყოს ჰიპოტენზიის და ბრონქოსპაზმის სამკურნალო საშუალებები. ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციების განვითარების შემთხვევაში, უმნიშვნელო სიმპტომები, როგორიცაა გაწითლება ან ლოკალიზებული კანის რეაქციები, არ საჭიროებს თერაპიის შეწყვეტას. თუმცა, მძიმე რეაქციები, როგორიცაა მძიმე ჰიპოტენზია, ბრონქოსპაზმი ან გენერალიზებული გამონაყარი/ერითემა მოითხოვს დოცეტაქსელის დაუყოვნებლივ შეწყვეტას და შესაბამის თერაპიას. პაციენტებს მძიმე ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციებით დოცეტაქსელზე, არ უნდა დაენიშნოთ ამ პრეპარატით ხელახალი მკურნალობა. პაციენტებს, რომლებსაც ადრე ჰქონდათ პაკლიტაქსელის მიმართ ჰიპერმგრძნობელობის რეაქცია, შეიძლება იყვნენ დოცეტაქსელის მიმართაც ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციის განვითარების რისკის ქვეშ, მათ შორის უფრო მძიმე ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციის ჩათვლით. დოცეტაქსელით თერაპიის დაწყებისას საჭიროა ამ პაციენტების მდგომარეობის მკაცრი მონიტორინგი.

რეაქციები კანის მხრივ

დაფიქსირდა ლოკალიზებული კიდურების კანის ერითემა (ხელისგულები და ტერფები) შეშუპებით, და შემდგომი დესკვამაციით. არსებობს მონაცემები ისეთი მძიმე სიმპტომების შესახებ, როგორიცაა გამონაყარი შემდგომი დესკვამაციით, რამაც გამოიწვია დოცეტაქსელით მკურნალობის შეწყვეტა ან შეჩერება (იხ. თავი 4.2).

მძიმე გვერდითი რეაქციები კანის მხრივ (SCARs), როგორიცაა სტივენს-ჯონსონის სინდრომი (SJS), ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი (TEN) და მწვავე გენერალიზებული ეგზანთემატოზური პუსტულოზი (AGEP) დაფიქსირდა დოცეტაქსელის მკურნალობისას. პაციენტები უნდა იყვნენ ინფორმირებულნი კანის სერიოზული გამოვლინების ნიშნებისა და სიმპტომების შესახებ და უნდა იმყოფებოდნენ მკაცრი მეთვალყურეობის ქვეშ. ამ რეაქციების დამადასტურებელი ნიშნების და სიმპტომების გამოჩენისთანავე დოცეტაქსელის მიღება უნდა შეწყდეს.

სითხის შეკავება

სითხის მძიმე შეკავების მქონე პაციენტები, როგორიცაა პლევრალური გამონაჟონი, პერიკარდიული გამონაჟონი და ასციტი, უნდა იმყოფებოდნენ მკაცრი დაკვირვების ქვეშ.

სუნთქვის დარღვევები

არსებობს მონაცემები მწვავე რესპირატორული დისტრეს სინდრომის, ინტერსტიციული პნევმონიის/პნევმონიტის, ფილტვის ინტერსტიციული დაავადების, ფილტვის ფიბროზის და სუნთქვის უკმარისობის განვითარებაზე, რაც შეიძლება დაკავშირებული იყოს ლეტალურ შედეგთანაც. რადიაციული პნევმონიტის შემთხვევები დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ერთდროულ რადიოთერაპიას.

ახალი სიმპტომების გამოვლენის ან ფილტვის მხრივ სიმპტომების გაუარესების შემთხვევაში, პაციენტები უნდა იმყოფებოდნენ მკაცრი მეთვალყურეობის ქვეშ და იღებდნენ სათანადო მკურნალობას. დოცეტაქსელით თერაპიის შეწყვეტა რეკომენდებულია დიაგნოზის დადგენამდე. თანმხლები დამხმარე თერაპიის ადრეულმა გამოყენებამ შეიძლება ხელი შეუწყოს მდგომარეობის გაუმჯობესებას. დოცეტაქსელით მკურნალობის განახლების სარგებელი საფუძვლიანად უნდა შეფასდეს.

ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტები

პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ დოცეტაქსელით 100 მგ/მ², მონოთერაპისს სახით, რომლებსაც აქვთ შრატში ტრანსამინაზების დონეები (ALT და/ან AST) 1,5-ჯერ მეტი ULN-ზე და ამავდროულად ტუტე ფოსფატაზას დონე ULN-ზე 2,5-ჯერ მეტი, არსებობს მძიმე გვერდითი რეაქციების განვითარების მაღალი რისკი, როგორიცაა ტოქსიკური სიკვდილი, სეფსისის და კუჭ-ნაწლავის სისხლდენის ჩათვლით, რომელიც შეიძლება იყოს ფატალური, ფებრილური ნეიტროპენია, ინფექციები, თრომბოციტოპენია, სტომატიტი და ასთენია. ამიტომ, დოცეტაქსელის რეკომენდებული დოზა იმ პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ღვიძლის ფუნქციის ტესტის (LFTs) მომატებული დონე, არის 75 მგ/მ² და LFTs უნდა განისაზღვროს საწყის ეტაპზე და ყოველი ციკლის წინ (იხ. თავი 4.2). პაციენტებში, შრატის ბილირუბინის მატებისას >ULN და/ან ALT და AST მატებისას >3,5×ULN თანმხლები ტუტე ფოსფატაზას მატებით >6×ULN, დოზის შემცირება არ არის რეკომენდებული და დოცეტაქსელი არ უნდა იქნას გამოყენებული, თუ მკაცრად არ არის ნაჩვენები.

ცისპლატინთან და 5-ფტორურაცილთან კომბინაციაში კუჭის ადენოკარცინომის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, საპილოტე კლინიკურ კვლევაში გამოირიცხა პაციენტები ALT და/ან AST >1,5×ULN თანმხლები ტუტე ფოსფატაზას მატებით >2,5×ULN და ბილირუბინის მატებით >1×ULN; ამ პაციენტებში არ არის რეკომენდებული დოზის შემცირება და დოცეტაქსელი არ უნდა იქნას გამოყენებული, თუ მკაცრად არ არის ნაჩვენები. არ არსებობს მონაცემები ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტების დოცეტაქსელით კომბინაციაში მკურნალობის თაობაზე სხვა ჩვენებებით.

თირკმლისუკმარისობისმქონეპაციენტები

არ არსებობს მონაცემები დოცეტაქსელით მკურნალობაზე პაციენტებში თირკმლის მძიმე ფუნქციის დარღვევით.

ნერვულისისტემა

მძიმე პერიფერიული ნეიროტოქსიკურობის განვითარება მოითხოვს დოზის შემცირებას (იხ. თავი 4.2).

კარდიო ტოქსიკურობა

გულის უკმარისობა დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ დოცეტაქსელს ტრასტუზუმაბთან ერთად, განსაკუთრებით ანტრაციკლინის (დოქსორუბიცინი ან ეპირუბიცინი) შემცველი ქიმიოთერაპიის შემდეგ. გულის უკმარისობა შეიძლება იყოს ზომიერი ან მძიმე და გამოიწვიოს ფატალური შედეგი (იხ. თავი 4.8).

პაციენტებმა, რომლებშიც განიხილება დოცეტაქსელით მკურნალობა ტრასტუზუმაბთან ერთად, უნდა გაიარონ გულის მოქმედების საბაზისო შეფასება. მკურნალობის დროს (მაგ. ყოველ სამ თვეში ერთხელ) უნდა მოხდეს გულის ფუნქციის მონიტორინგი, პაციენტების გამოსავლენათ, რომლებსაც შესაძლოა განუვითარდეთ გულის დისფუნქცია. დამატებითი დეტალებისთვის იხილეთ ტრასტუზუმაბის გამოყენების ინსტრუქცია.

პარკუჭოვანი არითმია, პარკუჭოვანი ტაქიკარდიის ჩათვლით (ზოგჯერ ფატალური), დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ დოცეტაქსელით კომბინირებული სქემებით, მათ შორის დოქსორუბიცინი, 5-ფტორურაცილი და/ან ციკლოფოსფამიდი (იხ. თავი 4.8).

რეკომენდებულია გულის ფუნქციის საბაზისო შეფასება.

დარღვევები თვალის მხრივ

ცისტოიდური მაკულარული შეშუპება (CMO) დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ დოცეტაქსელით. მხედველობის დარღვევის მქონე პაციენტებმა უნდა გაიარონ გადაუდებელი და სრული ოფთალმოლოგიური გამოკვლევა. CMO-ს დიაგნოზის შემთხვევაში, დოცეტაქსელით მკურნალობა უნდა შეწყდეს და დაინიშნოს შესაბამისი მკურნალობა (იხ. თავი 4.8).

მეორადი ავთვისებიანი სიმსივნეები

არსებობს მონაცემები მეორადი ავთვისებიანი სიმსივნეების განვითარებაზე დოცეტაქსელით მკურნალობისას სიმსივნის საწინააღმდეგო კომბინაციაში, რომელიც, როგორც ცნობილია, ასოცირდება მეორად ავთვისებიან სიმსივნეების განვითარებასთან. მეორადი ავთვისებიანი სიმსივნეები (მათ შორის მწვავე მიელოიდური ლეიკემია, მიელოდისპლასტიკური სინდრომი და არაჰოჯკინის ლიმფომა) შეიძლება განვითარდეს დოცეტაქსელით თერაპიის რამდენიმე თვის ან წლის შემდეგ. პაციენტები უნდა იყვნენ დაკვირვების ქვეშ მეორადი ავთვისებიანი სიმსივნეებისთვის გამოვლენის თაობაზე (იხ. თავი 4.8).

სიმსივნის ლიზისის სინდრომი

სიმსივნის ლიზისის სინდრომი დაფიქსირდა დოცეტაქსელის გამოყენებისას პირველი ან მეორე ციკლის შემდეგ (იხ.თავი 4.8). პაციენტები, რომლებსაც აღენიშნებათსიმსივნის ლიზისის სინდრომის მომატებული რისკი (მაგ., თირკმლის უკმარისობა, ჰიპერურიკემია, სწრაფად პროგრესირებადი მოცულობითი სიმსივნე) უნდა იმყოფებოდნენ მკაცრი დაკვირვების ქვეშ. მკურნალობის დაწყებამდე რეკომენდებულია დეჰიდრატაციის კორექცია და შარდმჟავას მაღალი დონის მკურნალობა.

სხვა

ნაყოფიერების ასაკის ქალებმა დოცეტაქსელით მკურნალობის დროს და მკურნალობის დამთავრებიდან 2 თვის განმავლობაში უნდა მიიღონ კონტრაცეპტული საშუალებები. მამაკაცებმა უნდა გამოიყენონ კონტრაცეპტული მეთოდები მკურნალობის დროს და მკურნალობის დამთავრებიდან 4 თვის განმავლობაში (იხ. თავი 4.6).

დოცეტაქსელის ერთდროული გამოყენება CYP3A4 ძლიერ ინჰიბიტორებთან (მაგ. კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, კლარითრომიცინი, ინდინავირი, ნეფაზოდონი, ნელფინავირი, რიტონავირი, საქვინავირი, ტელითრომიცინი და ვორიკონაზოლი) თავიდან უნდა იქნას აცილებული (იხ. თავი 4.5).

დამატებითი სიფრთხილე ძუძუს კიბოს დამხმარე მკურნალობის გამოყენებისას

გართულებული ნეიტროპენია

პაციენტებისთვის, რომლებსაც აღენიშნებათ გართულებული ნეიტროპენია (გახანგრძლივებული ნეიტროპენია, ფებრილური ნეიტროპენია ან ინფექცია), გასათვალისწინებელია G-CSF და დოზის შემცირება (იხ. თავი 4.2).

რეაქციები კუჭ-ნაწლავის მხრივ

ისეთი სიმპტომები, როგორიცაა ადრეული მუცლის ტკივილი და მგრძნობელობა მუცლის არეში, ცხელება, დიარეა, ნეიტროპენიით ან მის გარეშე, შეიძლება იყოს კუჭ-ნაწლავის სერიოზული ტოქსიკურობის ადრეული გამოვლინება და დაუყოვნებლივ უნდა მოხდეს ამ მდგომარეობის შეფასება და მკურნალობა.

გულის შეგუბებითი უკმარისობა (CHF)

პაციენტები უნდა იყვნენ დაკვირვების ქვეშ გულის შეგუბებითი უკმარისობის სიმპტომების გამოსავლენად თერაპიის დროს და შემდგომი პერიოდის განმავლობაში. პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ TAC სქემით კვანძ-დადებითი სარძევე ჯირკვლის კიბოს გამო, CHF-ის რისკი უფრო მაღალი იყო მკურნალობიდან პირველი წლის განმავლობაში (იხ. თავები 4.8 და 5.1).

4+ კვანძის მქონე პაციენტები

ვინაიდან 4+ კვანძის მქონე პაციენტებში დაფიქსირებული სარგებელი არ იყო სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი დაავადებისგან ურეციდივო გადარჩენის (DFS) და საერთო გადარჩენის (OS) მხრივ, TAC მკურნალობისთვის დადებითი სარგებელი/რისკის თანაფარდობა 4+ კვანძის მქონე პაციენტების შემაჯამებელ ანალიზში ბოლომდე დადგენილი არ არის (იხ. თავი 5.1).

ხანდაზმულები

სიფრთხილის ზომები ძუძუს კიბოს ადიუვანტური მკურნალობაში გამოყენებისას

შეზღუდულია ხელმისაწვდომი მონაცემები 70 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში დოცეტაქსელის გამოყენების შესახებ დოქსორუბიცინთან და ციკლოფოსფამიდთან ერთად.

სიფრთხილისზომებიკასტრაციისადმიმდგრადიპროსტატისკიბოსდროსგამოყენებისას

333 პაციენტიდან, რომლებიც მკურნალობდნენ დოცეტაქსელით ყოველ სამ კვირაში ერთხელ პროსტატის კიბოს კვლევაში (TAX 327), 209 პაციენტი იყო 65 წლის ან მეტი ასაკის და 68 პაციენტი 75 წელზე უფროსი ასაკის. პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ დოცეტაქსელით ყოველ სამ კვირაში ერთხელ, ფრჩხილის ცვლილებების სიხშირე იყო ≥10%-ით უფრო მაღალი 65 წლის ან მეტი ასაკის პაციენტებში, ახალგაზრდა პაციენტებთან შედარებით. ცხელების, დიარეის, ანორექსიის და პერიფერიული შეშუპების სიხშირე იყო ≥10%-ით უფრო მაღალი პაციენტებში, რომლებიც იყვნენ 75 წლის ან მეტი ასაკის 65 წელზე დაბალი ასაკის მქონე პაციენტებთან შედარებით.

სიფრთხილის ზომები ჰორმონ მგრძნობიარე პროსტატის კიბოს დროს გამოყენებისას

545 პაციენტიდან, რომლებიც მკურნალობდნენ დოცეტაქსელით ყოველ 3 კვირაში ერთხელ, ჰორმონმგრძნობიარე პროსტატის კიბოს კვლევაში (STAMPEDE), 296 პაციენტი იყო 65 წლის ან უფროსი ასაკის, ხოლო 48 პაციენტი იყო 75 წლის ან უფროსი ასაკის. უფრო მეტ ≥65 წლის პაციენტს დოცეტაქსელის ჯგუფში აღენიშნა ჰიპერმგრძნობელობის რეაქცია, ნეიტროპენია, ანემია, სითხის შეკავება, ქოშინი და ფრჩხილების ცვლილებები 65 წელზე ნაკლები ასაკის პაციენტებთან შედარებით. სიხშირის არცერთმა ზრდამ არ მიაღწია 10% განსხვავებას საკონტროლო ჯგუფთან. 75 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში, ახალგაზრდა პაციენტებთან შედარებით, ნეიტროპენია, ანემია, დიარეა, ქოშინი და ზედა სასუნთქი გზების ინფექცია დაფიქსირდა უფრო მაღალი სიხშირით (მინიმუმ 10%-ით მეტი).

სიფრთხილე კუჭის ადენოკარცინომის კიბოს დროს გამოყენებისას

300 პაციენტს შორის (221 პაციენტი კვლევის III ფაზაში და 79 პაციენტი II ფაზაში), რომლებიც მკურნალობდნენ დოცეტაქსელით ცისპლატინთან და 5-ფტორურაცილთან კომბინაციაში კუჭის კიბოს კვლევაში, 74 იყო 65 წლის ან უფროსი ასაკის და 4 პაციენტი იყო 75 წლის და უფროსი ასაკის. სერიოზული გვერდითი მოვლენების სიხშირე უფრო მაღალი იყო ხანდაზმულებში ახალგაზრდა პაციენტებთან შედარებით. შემდეგი გვერდითი მოვლენების სიხშირე (ყველა ხარისხი): ლეთარგია, სტომატიტი, ნეიტროპენიური ინფექცია აღინიშნებოდა ≥10%-ით მაღალი სიხშირით 65 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში ახალგაზრდა პაციენტებთან შედარებით. ხანდაზმული ადამიანები, რომლებიც მკურნალობენ TCF-ით, უნდა იყვნენ მკაცრი დაკვირვების ქვეშ.

დამხმარე ნივთიერებები

ფლაკონი 1 მლ:

ეს სამკურნალო საშუალება შეიცავს 50 მოლ% ეთანოლს (ალკოჰოლს), 395 მგ-მდე (0,5 მლ) თითო ფლაკონში, რაც 10 მლ ლუდის ან 4 მლ ღვინის ექვივალენტურია.

ფლაკონი 4 მლ:

ეს სამკურნალო საშუალება შეიცავს 50 მოლ% ეთანოლს (ალკოჰოლს), 1580 მგ-მდე (2 მლ) თითო ფლაკონში, რაც 40 მლ ლუდის ან 17 მლ ღვინის ექვივალენტურია.

საზიანოა ალკოჰოლიზმით დაავადებულთათვის.

გასათვალისწინებელია გავლენა ორსულებში ან მეძუძურ ქალებში, ბავშვებში და მაღალი რისკის ჯგუფებში, როგორიცაა ღვიძლის დაავადების ან ეპილეფსიის მქონე პაციენტები.

გასათვალისწინებელია შესაძლო გავლენა ცენტრალურ ნერვულ სისტემაზე.

4.5 ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

ალკოჰოლის რაოდენობამ ამ სამკურნალო საშუალებაში შეიძლება შეცვალოს სხვა სამკურნალო საშუალებების მოქმედება.

ინვიტროკვლევების მიხედვით, დოცეტაქსელის მეტაბოლიზმი შეიძლება შეიცვალოს იმ ნაერთების ერთდროული მიღებით, რომლებიც ინდუცირდება, ინჰიბირდება ან მეტაბოლიზდება ციტოქრომ P450-3A-ს მიერ (და ამით შეიძლება თრგუნავს ამ ფერმენტს კონკურენტულად), როგორიცაა ციკლოსპორინი, კეტოკონაზოლი და ერითრომიცინი. შედეგად, სიფრთხილეა საჭირო ამ მედიკამენტებით ერთდროულად მკურნალობისას, ვინაიდან არსებობს მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედების პოტენციალი.

CYP3A4 ინჰიბიტორებთან კომბინაციის შემთხვევაში დოცეტაქსელის გვერდითი რეაქციების გამოვლინება შეიძლება გაიზარდოს მეტაბოლიზმის შემცირების შედეგად. თუ CYP3A4 ძლიერი ინჰიბიტორის (მაგ., კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, კლარითრომიცინი, ინდინავირი, ნეფაზოდონი, ნელფინავირი, რიტონავირი, საქვინავირი, ტელითრომიცინი და ვორიკონაზოლი) ერთდროული გამოყენების თავიდან აცილება შეუძლებელია, მკაცრი კლინიკური მეთვალყურეობა უნდა იყოს გარანტირებული და დოცეტაქსელის დოზის კორექცია შეიძლება იყოს მიზანშეწონილი CYP3A4 ძლიერი ინჰიბიტორით მკურნალობის დროს (იხ. თავი 4.4). ფარმაკოკინეტიკურ კვლევაში 7 პაციენტია მონაწილეობით დოცეტაქსელის ერთდროული მიღება ძლიერ CYP3A4 ინჰიბიტორთან კეტოკონაზოლთან ერთად იწვევდა დოცეტაქსელის კლირენსის მნიშვნელოვან შემცირებას 49%-ით. დოცეტაქსელის ფარმაკოკინეტიკა პრედნიზონის თანდასწრებით შესწავლილი იყო პაციენტებში პროსტატის მეტასტაზური კიბოთი. დოცეტაქსელი მეტაბოლიზდება CYP3A4-ით და ცნობილია, რომ პრედნიზონი იწვევს CYP3A4-ის ინდუცირებას. პრედნიზონის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი ეფექტი დოცეტაქსელის ფარმაკოინეტიკაზე არ დაფიქსირებულა.

დოცეტაქსელს ახასიათებს პლაზმის ცილებთან ძლიერი შეკავშირება (>95%). მიუხედავად იმისა, რომ დოცეტაქსელის შესაძლო ინ ვივო ურთიერთქმედება ერთდროულად მიღებულ სამკურნალო საშუალებებთან ოფიციალურად არ არის გამოკვლეული, ინვიტრო ურთიერთქმედება ცილებთან მჭიდროდ შეკავშირებულ საშუალებებთან, როგორიცაა ერითრომიცინი, დიფენჰიდრამინი, პროპრანოლოლი, პროპაფენონი, ფენიტოინი, სალიცილატი, სულფამეტოქსაზოლი და ნატრიუმის ვალპროატი არ მოქმედებს დოცეტაქსელის პლაზმის ცილებთან შეკავშირებაზე. გარდა ამისა, დექსამეტაზონი არ მოქმედებს დოცეტაქსელის ცილებთან შეკავშირებაზე.

დოცეტაქსელი არ ახდენს გავლენას დიგიტოქსინის შეკავშირებაზე.

დოცეტაქსელის, დოქსორუბიცინის და ციკლოფოსფამიდის ფარმაკოკინეტიკა არ იცვლებოდა ერთდროული მიღების დროს. ერთი უკონტროლო კვლევის შეზღუდული მონაცემები მიუთითებს დოცეტაქსელსა და კარბოპლატინს შორის ურთიერთქმედებაზე. დოცეტაქსელთან კომბინაციაში კარბოპლატინის კლირენსი იყო დაახლოებით 50%-ით მეტი, ვიდრე ადრე დარეგისრირებული მნიშვნელობები კარბოპლატინით მონოთერაპიის დროს.

4.6 ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია

ნაყოფიერების ასაკის ქალები/კონტრაცეპცია ქალებსა და მამაკაცებში

ნაყოფიერების ასაკის ქალებს და მამაკაცებს დოცეტაქსელით მკურნალობის პერიოდში უნდა მიეცეთ რეკომენდაცია თავიდან აიცილონ ორსულება, ხოლო ორსულობის შემთხვევაში დროულად შეატყობინონ მკურნალ ექიმს.

გენოტოქსიკურობია რისკის გამო (იხ. თავი 5.3) ნაყოფიერების ასაკის ქალებმა დოცეტაქსელით მკურნალობის დროს და მკურნალობის დამთავრებიდან 2 თვის განმავლობაში უნდა გამოიყენონ კონტრაცეპციის საიმედო საშუალებები. მამაკაცებმა უნდა გამოიყენონ კონტრაცეპტული მეთოდები მკურნალობის დროს და მკურნალობის დამთავრებიდან 4 თვის განმავლობაში.

ორსულობა

არ არსებობს ინფორმაცია ორსულებში დოცეტაქსელის გამოყენების შესახებ. დოცეტაქსელი ავლენს როგორც ემბრიოტოქსიკურ, ასევე ფეტოტოქსიურ ეფექტს კურდღლებსა და ვირთხებში. როგორც სხვა ციტოტოქსიური სამკურნალო საშუალებების შემთხვევაში, დოცეტაქსელმა შეიძლება გამოიწვიოს ნაყოფის დაზიანება ორსულ ქალებში გამოყენებისას. ამიტომ, დოცეტაქსელი არ უნდა იქნას გამოყენებული ორსულობის დროს, თუ არ არსებობს მკაცრი ჩვენებები მისი გამოყენებისთვის.

ლაქტაციის პერიოდი:

დოცეტაქსელი არის ლიპოფილური ნივთიერება, მაგრამ უცნობია გამოიყოფა თუ არა იგი დედის რძეში. შესაბამისად, მეძუძურ ჩვილებში გვერდითი რეაქციების განვითარების პოტენციალის გამო, ძუძუთი კვება უნდა შეწყდეს დოცეტაქსელით სრული კურსის განმავლობაში.

ფერტილობა

აპრეკლინიკურ კვლევებში დოცეტაქსელმა გამოავლინა გენოტოქსიკური ეფექტი და შეიძლება დდაქვეითოს მამაკაცის ნაყოფიერება (იხ. თავი 5.3).

ამიტომ, მამაკაცებს, რომლებიც მკურნალობენ დოცეტაქსელით, უნდა მიეცერ რჩევა სპერმის კონსერვაციის შესახებ მკურნალობის დაწყებამდე.

4.7 გავლენა ავტომობილის მართვის და დანადგარებთან მუშაობის უნარზე

არ ჩატარებულა კვლევები ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე ზემოქმედების შესახებ. ამ სამკურნალო საშუალებებში ალკოჰოლის რაოდენობამ და პროდუქტის გვერდითმა ეფექტებმა შეიძლება დააქვეითოს ავტომობილის ან დანადგარების მართვის უნარი (იხ. თავები 4.4 და 4.8). ამიტომ, საჭიროა პაციენტების გააფრთხილება ალკოჰოლის რაოდენობისა და პროდუქტის გვერდითი ეფექტების შესაძლო ზემოქმედების შესახებ ავტომობილის მართვის ან დანადგარებთან მუშაობის უნარზე.

4.8 გვერდითი მოვლენები

უსაფრთხოებისპროფილისშეჯამებაყველაჩვენებისთვის

გვერდითი რეაქციები, რომლებიც მიჩნეული იყო შესაძლოდ ან სავარაუდოდ დაკავშირებული დოცეტაქსელის მიღებასთან, მიღებული იყო:

• · 1312 და 121 პაციენტში, რომლებმაც მიიღეს 100 მგ/მ² და 75 მგ/მ² დოცეტაქსელი მონოთერაპიის სახით.
• · 258 პაციენტში, რომლებიც იღებდნენ დოცეტაქსელს დოქსორუბიცინთან ერთად.
• · 406 პაციენტში, რომლებმაც ოღებდნენ დოცეტაქსელი ცისპლატინთან ერთად.
• · 92 პაციენტში, რომელიც მკურნალობდნენ დოცეტაქსელით ტრასტუზუმაბთან ერთად.
• · 255 პაციენტში, რომლებიც იღებდნენ დოცეტაქსელს კაპეციტაბინთან ერთად.
• · 332 პაციენტში (TAX 327), რომლებმაც მიიღეს დოცეტაქსელი პრედნიზონთან ან პრედნიზოლონთან კომბინაციაში (წარმოდგენილია მკურნალობასთან დაკავშირებული კლინიკურად მნიშვნელოვანი გვერდითი მოვლენები).
• · 1276 პაციენტი (744 და 532 TAX 316-ში და GEICAM 9805-ში შესაბამისად), რომლებმაც მიიღეს დოცეტაქსელი დოქსორუბიცინთან და ციკლოფოსფამიდთან ერთად (წარმოდგენილია კლინიკურად მნიშვნელოვანი მკურნალობასთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენები).
• · 300 პაციენტი კუჭის ადენოკარცინომით (221 პაციენტი კვლევის III ფაზაში და 79 პაციენტი II ფაზაში), რომლებმაც მიიღეს დოცეტაქსელი ცისპლატინთან და 5-ფტორურაცილთან კომბინაციაში (წარმოდგენილია კლინიკურად მნიშვნელოვანი მკურნალობასთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენები).
• · 174 და 251 პაციენტი თავისა და კისრის კიბოთი, რომლებმაც მიიღეს დოცეტაქსელი ცისპლატინთან და 5-ფტორურაცილთან ერთად (წარმოდგენილია მკურნალობასთან დაკავშირებული კლინიკურად მნიშვნელოვანი გვერდითი მოვლენები).
• · 545 პაციენტი (STAMPEDE კვლევა), რომლებიც იღებდნენ დოცეტაქსელს პრედნიზონთან ან პრედნიზოლონთან და ADT-თან ერთად.

ეს რეაქციები აღწერილი იყო NCI საერთო ტოქსიკურობის კრიტერიუმების გამოყენებით (ხარისხი 3 = G3; ხარისხი 3-4 = G3/4; ხარისხი 4 = G4), COSTART და MedDRA ტერმინები.

სიხშირეები განისაზღვრება, როგორც: ძალიან ხშირი (≥ 1/10), ხშირი (≥ 1/100-დან < 1/10-მდე); არახშირი (≥ 1/1000-დან < 1/100-მდე); იშვიათი (≥ 1/10 000-დან < 1/1000-მდე); ძალიან იშვიათი (< 1/10 000); უცნობია (არ შეიძლება შეფასდეს არსებული მონაცემებით). სიხშირის თითოეული ჯგუფის ფარგლებში არასასურველი ეფექტები წარმოდგენილია სიმძიმის კლების მიხედვით.

მხოლოდ დოცეტაქსელის მიღებაზე ყველაზე ხშირად გამოვლენილი გვერდითი რეაქციებია: ნეიტროპენია (რომელიც შექცევადი იყო და არა კუმულაციური; საშუალო ნეიტროფილების რაოდენობის მაქსიმალური დაქვეითების დღე იყო მე-7 და მძიმე ნეიტროპენიის საშუალო ხანგრძლივობა (

ტრასტუზუმაბთან კომბინაციისთვის გვერდითი მოვლენების (ყველა ხარისხი) გამოვლენა მოხსენებულია ≥10%. დაფიქსირდა SAE-ს (40% 31%-ის წინააღმდეგ) და მე-4 ხარისხის AE-ს (34% v. 23%) მატება ტრასტუზუმაბის კომბინირებულ ჯგუფში დოცეტაქსელით მონოთერაპიასთან შედარებით.

კაპეციტაბინთან კომბინაციისთვის წარმოდგენილია მკურნალობასთან დაკავშირებული ყველაზე ხშირი არასასურველი ეფექტები (≥5%), მოხსენებული III ფაზის კვლევაში პაციენტებში სარძევე ჯირკვლის კიბოთი, რომლებშიც ანტრაციკლინით მკურნალობა აღმოჩნდა წარუმატებელი (იხ. კაპეციტაბინის გამოყენების ინსტრუქცია).

ADT-თან და პრედნიზონთან ან პრედნიზოლონთან კომბინაციის გამოყენებისას (STAMPEDE კვლევა), გვერდითი მოვლენები, რომლებიც წარმოიქმნება დოცეტაქსელით მკურნალობის 6 ციკლის განმავლობაში და აქვს მინიმუმ 2%-ით მაღალი სიხშირე დოცეტაქსელის სამკურნალო ჯგუფში საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით, წარმოდგენილია CTCAE ქულების სკალის გამოყენებით.

დოცეტაქსელის გამოყენებისას ხშირად აღინიშნება შემდეგი გვერდითი რეაქციები:

იმუნური სისტემის დარღვევები

ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები ჩვეულებრივ ვითარდებოდა დოცეტაქსელის ინფუზიის დაწყებიდან რამდენიმე წუთში და ჩვეულებრივ იყო მსუბუქიდან ზომიერამდე. ყველაზე ხშირი სიმპტომები იყო სიწითლე, გამონაყარი ქავილით ან მის გარეშე, შებოჭილობა გულმკერდის არეში, ზურგის ტკივილი, ქოშინი და ცხელება ან შემცივნება. მძიმე რეაქციები ხასიათდებოდა ჰიპოტენზიით და/ან ბრონქოსპაზმით ან გენერალიზებული გამონაყარით/ერითემით (იხ. თავი 4.4).

დარღვევები ნერვული სისტემის მხრივ

მძიმე პერიფერიული ნეიროტოქსიკურობის განვითარება მოითხოვს დოზის შემცირებას (იხ.თავები 4.2 და 4.4). მსუბუქი და ზომიერი ნეირო-სენსორული ნიშნები ხასიათდება პარესთეზიით, დისესთეზიით ან ტკივილით, წვის ჩათვლით. ნეირო-მოტორული მოვლენები ძირითადად ხასიათდება სისუსტით.

კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევები

ფიქსირდება შექცევადი რეაქციები კანის მხრივ, როგორც წესი, მსუბუქი და საშუალო სიმძიმის. რეაქციები ხასიათდებოდა გამონაყარით, მათ შორის ლოკალიზებული გამონაყარით ძირითადად ფეხებსა და ხელებზე (ხელისა და ფეხისგულების მძიმე სინდრომის ჩათვლით), ასევე მკლავებზე, სახეზე ან გულმკერდზე ხშირად ქავილით. გამონაყარი ჩვეულებრივ ჩნდებოდა დოცეტაქსელის ინფუზიიდან ერთი კვირის განმავლობაში. უფრო ხშირადვლინდებოდა მძიმე სიმპტომები, როგორიცაა გამონაყარი დესკვამაციით, რომელიც იშვიათად იწვევს დოცეტაქსელით მკურნალობის შეჩერებას ან შეწყვეტას (იხ. თავები 4.2 და 4.4). ფრჩხილის მძიმე დარღვევებს ახასიათებს ჰიპო- ან ჰიპერპიგმენტაცია, ზოგჯერ ტკივილი და ონიქოლიზი.

ზოგადი დარღვევები და რეაქციები შეყვანის ადგილის

ინფუზიის ადგილზე რეაქციები ძირითადად იყო მსუბუქი და მოიცავდა ჰიპერპიგმენტაციას, ანთებას, კანის სიწითლეს ან სიმშრალეს, ფლებიტს ან ექსტრავაზაციას და ვენის შეშუპებას. სითხის შეკავება მოიცავს ისეთ მოვლენებს, როგორიცაა პერიფერიული შეშუპება და ნაკლებად ხშირად პლევრალური გამონაჟონი, პერიკარდიული გამონაჟონი, ასციტი და წონის მომატება. პერიფერიული შეშუპება ჩვეულებრივ იწყება ქვედა კიდურებიდან და შეიძლება განზოგადდეს 3 კგ ან მეტი წონის მატებით. სითხის შეკავების სიხშირე და სიმძიმე კუმულაციურია (იხ. თავი 4.4).

გვერდითი რეაქციების ცხრილი სარძევეჯირკვლისკიბოსმკურნალობის დროს დოცეტაქსელით 100 მგ/მ² მონოთერაპიის სახით

MedDRA სისტემის ორგანოთა კლასები	ძალიან ხშირი	ხშირი	იშვიათი
ინფექციები და ინვაზიები	ინფექციები (G3/4: 5,7%; სეფსისისა და პნევმონიის ჩათვლით, ფატალური 1,7 %)	G4 ნეიტროპენიასთან დაკავშირებული ინფექცია (G3/4: 4.6%)
დარღვევები სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ	ნეიტროპენია (G4: 76.4 %); ანემია (G3/4: 8.9 %); ფებრილური ნეიტროპენია	თრომბოციტოპენია (G4: 0.2 %)
დარღვევები იმუნური სისტემის მხრივ	ჰიპერმგრძნობელობა (G3/4: 5.3 %)
მეტაბოლიზმის და კვების დარღვევები	ანორექსია
დარღვევები ნერვული სისტემის მხრივ	პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია (G3: 4.1 %); პერიფერიული მოტორული ნეიროპათია (G3/4: 4%); დისგეუზია (მძიმე: 0.07%)
დარღვევები გულის მხრივ		არითმია (G3/4: 0.7 %)	გულის უკმარისობა
დარღვევები სისხლძარღვთა მხრივ		ჰიპოტენზია; ჰიპერტენზია; სისხლდენა
დარღვევები სუნთქვის, გულმკერდის და შუასაყარის მხრივ	დისპნოე (მძიმე: 2.7%)

კუჭ-ნაწლავის მხრივ	სტომატიტი (გზ/სთ: 5,3 %); დიარეა (გზ/სთ: სთ %); გულისრევა (Gz/h: h%); ღებინება (გზ/სთ: სთ %)	ყაბზობა (მძიმე: 0,2%); მუცლის ტკივილი (მძიმე: 1%); კუჭ-ნაწლავის სისხლდენა (მძიმე: 0.3%)	ეზოფაგიტი (მძიმე: 0.4%)
კანისა და კანქვეშა ქსოვილების მხრივ	ალოპეცია; კანის რეაქცია (G3/4:5,9 %); ფრჩხილის დარღვევები (მძიმე: 2.6 %)
კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილების მხრივ	მიალგია (მძიმე: 1.4%)	ართრალგია
ზოგადი დარღვევები და რეაქციები შეყვანის ადგილას	სითხის შეკავება (მძიმე: 6,5%); ასთენია (მძიმე: 11,2%); ტკივილი	ინფუზიის ადგილას რეაქცია; გულმკერდის არაკარდიული ტკივილი (მძიმე: 0.4%)
ლაბორატორიული კვლევები		G3/4 სისხლში ბილირუბინი გაიზარდა (< 5 %); G3/4 სისხლში ტუტე ფოსფატაზა გაიზარდა (< 4 %); G3/4 AST გაიზარდა (< 3 %); G3/4 ALT გაიზარდა (< 2 %)

ცალკეული გვერდითი რეაქციების აღწერა სარძევე ჯირკვლის კიბოს მკურნალობის დროს დოცეტაქსელით 100 მგ/მ² მონოთერაპიის სახით

სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ

იშვიათი: სისხლდენის ეპიზოდები, რომლებიც დაკავშირებულია 3/4 ხარისხის თრომბოციტოპენიასთან.

ნერვული სისტემის მხრივ

შექცევადობის მონაცემები ხელმისაწვდომია პაციენტთა 35.3%-ში, რომლებსაც განუვითარდათ ნეიროტოქსიკურობა დოცეტაქსელით 100 მგ/მ² მონოთერაპიის სახით მკურნალობის შემდეგ. მოვლენები სპონტანურად შექცევადი იყო 3 თვის განმავლობაში.

კანისადაკანქვეშაქსოვილისმხრივ

ძალიან იშვიათი: კვლევის ბოლოს შეუქცევადი ალოპეციის ერთი შემთხვევა. კანის რეაქციების 73% შექცევადი იყო 21 დღის განმავლობაში.

ზოგადი დარღვევები და რეაქციები შეყვანის ადგილას

მკურნალობის შეწყვეტის მედიანური კუმულაციური დოზა იყო 1000 მგ/მ²-ზე მეტი და სითხის შეკავების შექცევადობის მედიანური დრო იყო 16.4 კვირა (დიაპაზონი 0-დან 42 კვირამდე). პრემედიკაციის მქონე პაციენტებში (საშუალო კუმულაციური დოზა: 818.9 მგ/მ²), ზომიერი და მძიმე შეკავების დაწყება ფიქსირდება უფრო გვიან პრემედიკაციის გარეშე პაციენტებთან შედარებით (საშუალო კუმულაციური დოზა: 489.7 მგ/მ²); თუმცა ზოგიერთ პაციენტში ის დაფიქსირდა თერაპიის პირველ კურსებზე.

გვერდითირეაქციების ცხრილი ფილტვისარაწვრილუჯრედოვანკიბოს მკურნალობისას 75 მგ/მ² დოცეტაქსელით მონოთერაპიის სახით

MedDRA სისტემის ორგანოთა კლასები	ძალიან ხშირი	ხშირი
ინფექციები და ინვაზიები	ინფექციები (G3/4: 5 %)
სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ	ნეიტროპენია (G4: 54,2 %); ანემია (G3/4: 10,8 %); თრომბოციტოპენია (G4: 1.7 %)	ფებრილური ნეიტროპენია
იმუნური სისტემის მხრივ		ჰიპერმგრძნობელობა (არა მძიმე)
მეტაბოლიზმის და კვების მხრივ	ანორექსია
ნერვული სისტემის მხრივ	პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია (G3/4: 0.8%)	პერიფერიული მოტორული ნეიროპათია (G3/4: 2.5%)
გულის მხრივ		არითმია (არა მძიმე)
სისხლძარღვთა მხრივ		ჰიპოტენზია
კუჭ-ნაწლავის მხრივ	გულისრევა (G3/4: 3,3 %); სტომატიტი (G3/4: 1.შ %); ღებინება (G3/4: 0,8 %); დიარეა (G3/4: 1.შ %)	ყაბზობა
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ	ალოპეცია; რეაქცია კანის მხრივ (G3/4: 0.8 %)	ფრჩხილის დაზიანება (მძიმე: 0.8%)
კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის მხრივ		მიალგია
ზოგადი დარღვევები და რეაქციები შეყვანის ადგილას	ასთენია (მძიმე: 12,4%); სითხის შეკავება (მძიმე: 0,8%); ტკივილი
ლაბორატორიული კვლევები		G3/4 სისხლში ბილირუბინის ზრდა (< 2 %)

გვერდითი რეაქციების ცხრილი სარძევე ჯირკვლის კიბოს 75 მგ/მ² დოცეტაქსელით მკურნალობისას დოქსორუბიცინთან ერთად

MedDRA სისტემის ორგანოთა კლასები	ძალიან ხშირი	ხშირი	იშვიათი
ინფექციები და ინვაზიები	ინფექციები (G3/4: 7.8 %)
სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ	ნეიტროპენია (G4: 91,7 %); ანემია (G3/4: 9.4%); ფებრილური ნეიტროპენია; თრომბოციტოპენია (G4: 0.8 %)
იმუნური სისტემის მხრივ		ჰიპერმგრძნობელობა (G3/4: 1.2 %)
მეტაბოლიზმის და კვების მხრივ		ანორექსია
ნერვული სისტემის მხრივ	პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია (G3: 0.4%)	პერიფერიული მოტორული ნეიროპათია (G3/4:0.4%)
გულის მხრივ		გულის უკმარისობა; არითმია (არა მძიმე)
სისხლძარღვთა მხრივ			ჰიპოტენზია
კუჭ-ნაწლავის მხრივ	გულისრევა (G3/4: 5 %); სტომატიტი (G3/4:7.8 %); დიარეა (G3/4: 6.2 %); ღებინება (G3/4: 5 %); ყაბზობა
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ	ალოპეცია; ფრჩხილის დაზიანება (მძიმე:0.4 %); რეაქცია კანის მხრივ (არა მძიმე)
კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის მხრივ		მიალგია
ზოგადი დარღვევები და რეაქციები შეყვანის ადგილას	ასთენია (მძიმე: 8,1 %); სითხის შეკავება (მძიმე: 1,2%); ტკივილი	რეაქცია ინფუზიის ადგილის
ლაბორატორიულიკვლევები		G3/4 სისხლში ბილირუბინის ზრდა (< 2.5 %); G3/4 სისხლში ტუტე ფოსფატაზას ზრდა (< 2.5 %)	G3/4 AST ზრდა (< 1 %); G3/4 ALT ზრდა (< 1 %)

გვერდითი რეაქციების ცხრილი ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს 75 მგ/მ² დოცეტაქსელით მკურნალობისას ცისპლატინთან ერთად

MedDRA სისტემის ორგანოთა კლასები	ძალიან ხშირი გვერდითი რეაქციები	ხშირი გვერდითი რეაქციები	იშვიათი გვერდითი რეაქციები
ინფექციები და ინვაზიები	ინფექცია (G3/4: 5.7 %)
სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ	ნეიტროპენია (G4: 51.5 %); ანემია (G3/4: 6.9 %); თრომბოციტოპენია (G4: 0.5 %)	ფებრილური ნეიტროპენია
იმუნური სისტემის მხრივ	ჰიპერმგრძნობელობა (G3/4: 2.5 %)
მეტაბოლიზმის და კვების მხრივ	ანორექსია
ნერვული სისტემის მხრივ	პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია (G3: 3.7 %); პერიფერიული მოტორული ნეიროპათია (G3/4: 2 %)
გულის მხრივ		არითმია (G3/4: 0.7 %)	გულის უკმარისობა
სისხლძარღვთა მხრივ		ჰიპოტენზია (G3/4: 0.7 %)
კუჭ-ნაწლავის მხრივ	გულისრევა (G3/4: 9.6 %); ღებინება (G3/4: 7.6 %); დიარეა (G3/4: 6.4 %); სტომატიტი (G3/4: 2 %)	ყაბზობა
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ	ალოპეცია; ფრჩხილის დაზიანება (მძიმე: 0.7 %); კანის რეაქციები (G3/4: 0.2 %)
კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის მხრივ	მიალგია (მძიმე: 0.5 %)
ზოგადი დარღვევები და რეაქციები შეყვანის ადგილას	ასთენია (მძიმე: 9.9 %); სითხის შეკავება (მძიმე: 0.7 %); ცხელება(G3/4: 1.2 %)	რეაქცია ინფუზიის ადგილის; ტკივილი
ლაბორატორიული კვლევები		G3/4 სისხლში ბილირუბინის ზრდა (2.1 %); G3/4 ALT გაიზარდა (1.3 %)	G3/4 AST ზრდა (0.5 %); G3/4 სისხლში ტუტე ფოსფატაზას ზრდა (0.3 %)

გვერდითი რეაქციების ცხრილი სარძევე ჯირკვლის კიბოს მკურნალობისას 100 მგ/მ²დოცეტაქსელით ტრასტუზუმაბთან ერთად

MedDRA სისტემის ორგანოთა კლასები	ძალიან ხშირი	ხშირი
სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ	ნეიტროპენია (G3/4: 32 %); ფებრილური ნეიტროპენია (შეიცავს ცხელებასთან დაკვშირებულ ნეიტროპენიას და ანტიბიოტიკის გამოყენებას) ან ნეიტროპენიური სეფსისი
მეტაბოლიზმის და კვების მხრივ	ანორექსია
ფსიქიატრიული დარღვევები	უძილობა
ნერვული სისტემის მხრივ	პარესთეზია; თავის ტკივილი; დისგევზია; ჰიპოესთეზია
თვალის მხრივ	მომატებული ცრემლდენა; კონიუნქტივიტი
გულის მხრივ		გულის უკმარისობა
სისხლძარღვთა მხრივ	ლიმფედემა
სუნთქვის, გულმკერდის და შუასაყარის მხრივ	ეპისტაქსისი; ფარინგოლარინგეალური ტკივილი; ნაზოფარინგიტი; დისპნოე; ხველა; რინორეა
კუჭ-ნაწლავის მხრივ	გულისრევა; დიარეა; ღებინება; ყაბზობა; სტომატიტი; დისპეფსია; მუცლის ტკივილი
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ	ალოპეცია; ერითემა; გამონაყარი; ფრჩხილის დაზიანება
კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის მხრივ	მიალგია; ართრალგია; ტკივილი კიდურებში; ძვლის ტკივილი; ზურგის ტკივილი
ზოგადი დარღვევები რეაქციები და შეყვანის ადგილას	ასთენია; პერიფერიული შეშუპება; პირექსია; დაღლილობა; ლორწოვანის ანთება; ტკივილი; გრიპის მსგავსი დაავადება; მკერდის ტკივილი; შემცივნება	ლეთარგია
ლაბორატორიული კვლევები	წონის მატება

ცალკეული გვერდითი რეაქციების აღწერა სარძევე ჯირკვლის კიბოს 100 მგ/მ² დოცეტაქსელით მკურნალობისას ტრასტუზუმაბთან ერთად

სისხლისა და ლიმფური სისტემის დარღვევები

ძალიან ხშირი: ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობა მომატებული იყო პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ტრასტუზუმაბს და დოცეტაქსელს, მხოლოდ დოცეტაქსელის მიღებასთან შედარებით (32% 3/4 ხარისხის ნეიტროპენია 22% წინააღმდეგ, NCI-CTC კრიტერიუმის გამოყენებით).

გასათვაკისწინებეკია, რომ ეს შედეგები სავარაუდოდ არ არის სათანადოდ შეფასებული, ვინაიდან მხოლოდ დოცეტაქსელი 100 მგ/მ² დოზით, როგორც ცნობილია, იწვევს ნეიტროპენიას პაციენტთა 97%-ში, 76%-ში მე-4 ხარისხის, სისხლის ანალიზში უმცირესი რაოდენობის საფუძველზე.

ფებრილური ნეიტროპენიის/ნეიტროპენიური სეფსისის სიხშირე ასევე იზრდებოდა პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ჰერცეპტინ პლუს დოცეტაქსელით (23%-ი 17%-ის წინააღმდეგ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ მხოლოდ დოცეტაქსელით).

დარღვევები გულის მხრივ

გულის სიმპტომური უკმარისობა დაფიქსირდა პაციენტთა 2.2%-ში, რომლებიც იღებდნენ დოცეტაქსელს პლუს ტრასტუზუმაბს, იმ პაციენტების 0%-თან შედარებით, რომლებიც იღებდნენ მხოლოდ დოცეტაქსელს. დოცეტაქსელი პლუს ტრასტუზუმაბი ჯგუფში, 64% ადრე იღებდა ანტრაციკლინს, როგორც ადიუვანტურ თერაპიას, 55%-თან შედარებით მხოლოდ დოცეტაქსელის ჯგუფში.
გვერდითირეაქციების ცხრილი სარძევეჯირკვლისკიბოსმკურნალობისას 75 მგ/მ²დოცეტაქსელითკაპეციტაბინთანერთად

MedDRA სისტემის ორგანოთა კლასები	ძალიან ხშირი	ხშირი
ინფექციები და ინვაზიები		პირის ღრუს კანდიდოზი (G3/4: < 1 %)
სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ	ნეიტროპენია (G3/4: 63 %); ანემია (G3/4: 10 %)	თრომბოციტოპენია (G3/4: 3 %)
მეტაბოლიზმის და კვების მხრივ	ანორექსია (G3/4: 1 %); მადის დაქვეითება	გაუწყლოება (G3/4: 2 %)
ნერვული სისტემის მხრივ	დისგევზია (G3/4: < 1 %); პარესთეზია (G3/4: < 1 %)	თავბრუსხვევა; თავის ტკივილი (G3/4: < 1 %); პერიფერიული ნეიროპათია
თვალის მხრივ	გაზრდილი ცრემლდენა
სუნთქვის, გულმკერდის და შუასაყარის მხრივ	ფარინგოლარინგეალური ტკივილი (G3/4: 2 %)	დისპნოე (G3/4: 1 %); ხველა (G3/4: < 1 %); ეპისტაქსისი (G3/4: < 1 %)
კუჭ-ნაწლავის მხრივ	სტომატიტი (G3/4: 18 %); დიარეა (G3/4: 14 %); გულისრევა (G3/4: 6 %); ღებინება (G3/4: 4 %); ყაბზობა (G3/4: 1 %); მუცლის ტკივილი (G3/4: 2 %); დისპეფსია	ტკივილი მუცლის ზედა არეში; პირის სიმშრალე
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ	ხელ-ფეხის სინდრომი (G3/4: 24 %); ალოპეცია (G3/4: 6 %); ფრჩხილის დაზიანება (G3/4: 2 %)	დერმატიტი; ერითემური გამონაყარი (G3/4: < 1 %); ფრჩხილების გაუფერულება; ონიქოლიზისი (G3/4: 1 %)
კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის მხრივ	მიალგია (G3/4: 2 %); ართრალგია (G3/4: 1 %)	ტკივილი კიდურებში (G3/4: < 1 %); ზურგის ტკივილი (G3/4: 1 %)
ზოგადი დარღვევები და რეაქციები შეყვანის ადგილას	ასთენია (G3/4: 3 %); პირექსია (G3/4: 1 %); დაღლილობა/სისუსტე (G3/4: 5 %); პერიფერიული შეშუპება (G3/4: 1 %)	ლეთარგია; ტკივილი
ლაბორატორიული კვლევები		წონის შემცირება; G3/4 სისხლის ბილირუბინის ზრდა (9 %)

გვერდითი რეაქციების ცხრილი მეტასტაზური კასტრაციის ადმირეზისტენტული პროსტატის კიბოს მკურნალობისას 75 მგ/მ²დოცეტაქსელით პრედნიზონთან ან პრედნიზოლონთან ერთად

MedDRA სისტემის ორგანოთა კლასები	ძალიან ხშირი	ხშირი
ინფექციები და ინვაზიები	ინფექცია (G3/4: 3.3 %)
სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ	ნეიტროპენია (G3/4: 32 %); ანემია (G3/4: 4.9 %)	თრომბოციტოპენია (G3/4: 0.6 %); ფებრილური ნეიტროპენია
იმუნური სისტემის მხრივ		ჰიპერმგრძნობელობა (G3/4: 0.6 %)
მეტაბოლიზმის და კვების მხრივ	ანორექსია (G3/4: 0.6 %)
ნერვული სისტემის მხრივ	პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია (G3/4: 1.2 %); დისგევზია (G3/4: 0 %)	პერიფერიული მოტორული ნეიროპათია (G3/4: 0 %)
თვალის მხრივ		მომატებული ცრემლდენა (G3/4: 0.6 %)
გულის მხრივ		გულის მარცხენა პარკუჭის ფუნქციის დაქვეითება (G3/4: 0.3 %)
სუნთქვის, გულმკერდის და შუასაყარის მხრივ		ეპისტაქსისი (G3/4: 0 %); დისპნოე (G3/4: 0.6 %); ხველა (G3/4: 0 %)
კუჭ-ნაწლავის მხრივ	გულისრევა (G3/4: 2.4 %); დიარეა (G3/4: 1.2 %); სტომატიტი/ფარინგიტი (G3/4: 0.9 %); ღებინება (G3/4: 1.2 %)
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ	ალოპეცია; ფრჩხილის დაზიანება (არა მძიმე)	ექსფოლიატიური გამონაყარი (G3/4: 0.3 %)
ძვალ-კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილების მხრივ		ართრალგია (G3/4: 0.3 %); მიალგია (G3/4: 0.3 %)
ზოგადი დარღვევები და რეაქციები შეყვანის ადგილას	დაღლილობა (G3/4: 3.9 %); სითხის შეკავება (მძიმე: 0.6 %)

გვერდითი რეაქციების ცხრილი მაღალი რისკის ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზური ჰორმონმგრძნობიარე პროსტატის კიბოს მკურნალობისას 75 მგ/მ² დოცეტაქსელით პრედნიზონთან ან პრედნიზოლონთან და ADT-თანკომბინაციაში (STAMPEDE კვლევა).

MedDRA სისტემის ორგანოთა კლასები	ძალიან ხშირი	ხშირი
სისხლისა და ლიმფური სისტემის დარღვევები	ნეიტროპენია (G3-4: 12 %); ანემია; ფებრილური ნეიტროპენია (G3-4: 15%)
იმუნური სისტემის მხრივ		ჰიპერმგრძნობელობა (G3-4: 1%)
ენდოკრინული დარღვევები		დიაბეტი (G3-4: 1%)
მეტაბოლიზმის და კვების მხრივ		ანორექსია
ფსიქიატრიული დარღვევები	უძილობა (G3: 1%)
ნერვული სისტემის მხრივ	პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია (≥ G3: 2%); თავის ტკივილი	თავბრუსხვევა
თვალის მხრივ		მხედველობის დაბინდვა
გულის მხრივ		ჰიპოტენზია (G3: 0%)
სუნთქვის, გულმკერდის და შუასაყარის მხრივ	დისპნოე (G3: 1%); ხველა (G3: 0%); ზედა სასუნთქი გზების ინფექცია (G3: 1%)	ფარინგიტი (G3: 0%)
კუჭ-ნაწლავის მხრივ	დიარეა (G3: 3%); სტომატიტი (G3: 0%); ყაბზობა (G3: 0%); გულისრევა (G3: 1%); დისპეფსია; მუცლის ტკივილი (G3: 0%); მეტეორიზმი	ღებინება (G3: 1%)
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ	ალოპეცია (G3: 3%)a; ფრჩხილების დაზიანება (G3: 1%)	გამონაყარი
კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის მხრივ	მიალგია
ზოგადი დარღვევები და რეაქციები შეყვანის ადგილას	ლეთარგია (G3-4: 2%); გრიპის მსგავსი სიმპტომები (G3: 0%); ასთენია (G3: 0%); სითხის შეკავება	ცხელება (G3: 1%); პირის ღრუს კანდიდოზი; ჰიპოკალციემია (G3: 0%); ჰიპოფოსფატემია (G3-4: 1%); ჰიპოკალიემია (G3: 0%)

a GETUG AFU15 კვლევიდან

გვერდითი რეაქციების ცხრილი სარძევე ჯირკვლის კიბოს მკურნალობისას 75 მგ/მ²დოცეტაქსელით დოქსორუბიცინთან და ციკლოფოსფამიდთან ერთად ადიუვანტურითერაპიის ფარგლებში კვანძ-დადებითი (TAX 316) დაკვანძ-უარყოფითი (GEICAM 9805) სარძევე ჯირკვლის კიბოს მქონე პაციენტებში - გაერთიანებული მონაცემები

MedDRA სისტემის ორგანოთა კლასები	ძალიან ხშირი	ხშირი	არა ხშირი
ინფექციები და ინვაზიები	ინფექცია (G3/4: 2.4 %); ნეიტროპენიური ინფექცია (G3/4: 2.6 %)
სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ	ანემია (G3/4: 3 %); ნეიტროპენია (G3/4: 59.2 %); თრომბოციტოპენია (G3/4: 1.6 %); ფებრილური ნეიტროპენია (G3/4: NA)
იმუნური სისტემის მხრივ		ჰიპერმგრძნობელობა (G3/4:0.6 %)
მეტაბოლიზმის და კვების მხრივ	ანორექსია (G3/4: 1.5 %)
ნერვული სისტემის მხრივ	დისგევზია (G3/4: 0.6 %); პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია (G3/4: <0.1 %)	პერიფერიული მოტორული ნეიროპათია (G3/4: 0 %)	სინკოპე (G3/4: 0 %); ნეიროტოქსიკურობა (G3/4: 0 %); ძილიანობა (G3/4: 0 %)
თვალის მხრივ	კონიუნქტივიტი (G3/4: <0.1 %)	მომატებული ცრემლდენა (G3/4: < 0.1 %)
გულის მხრივ		არითმია (G3/4: 0.2 %)
სისხლძარღვთა მხრივ	ალები (G3/4: 0.5 %)	ჰიპოტენზია (G3/4: 0 %); ფლებიტი G3/4: 0 %)	ლიმფედემა (G3/4: 0 %)
სუნთქვის, გულმკერდის და შუასაყარის მხრივ		ხველა (G3/4: 0 %)
კუჭ-ნაწლავის მხრივ	გულისრევა (G3/4: 5.0%); სტომატიტი (G3/4: 6.0%); ღებინება (G3/4: 4.2%); დიარეა (G3/4: 3.4%); ყაბზობა (G3/4: 0.5%)	მუცლის ტკივილი (G3/4: 0.4%)
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ	ალოპეცია (პერსისტირებადი:
კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის მხრივ	მიალგია (G3/4: 0.7%); ართრალგია (G3/4: 0.2%)
რეპროდუქციული სისტემის და მკერდის მხრივ	ამენორეა (G3/4: NA)
ზოგადი დარღვევები და რეაქციები შეყვანის ადგილის	ასთენია (G3/4: 10.0%); პირექსია (G3/4: NA); პერიფერიული შეშუპება (G3/4: 0.2%)
ლაბორატორიული კვლევები		წონის მატება (G3/4: 0%); წონის შემცირება(G3/4: 0.2%)

შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა 75 მგ/მ²დოცეტაქსელით დოქსორუბიცინთან და ციკლოფოსფამიდთან კომბინაციაში ადიუვანტური თერაპიისთვის კვანძ-დადებითი (TAX 316) დაკვანძ-უარყოფითი (GEICAM 9805) სარძევე ჯირკვლის კიბოს მქონე პაციენტებში 

ნერვული სისტემის მხრივ

კვლევაში TAX 316 პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია დაიწყო მკურნალობის პერიოდში და გაგრძელდა შემდგომი პერიოდის განმავლობაში 84 პაციენტში (11.3%) TAC ჯგუფში და 15 პაციენტში (2%) FAC ჯგუფში. დაკვირვების პერიოდის ბოლოს (8 წლიანი საშუალო დაკვირვების დრო), პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია დაფიქსირდა, რომ მიმდინარეობდა 10 პაციენტში (1,3%) TAC ჯგუფში, და 2 პაციენტში (0,3%) FAC ჯგუფში.

GEICAM 9805 კვლევაში პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია დაიწყო მკურნალობის დროს და გაგრძელდა შემდგომ პერიოდში 10 პაციენტში (1.9%) TAC ჯგუფში და 4 პაციენტში (0.8%) FAC ჯგუფში. დაკვირვების პერიოდის ბოლოს (დაკვირვების საშუალო დრო 10 წელი და 5 თვე), პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია დაფიქსირდა 3 პაციენტში (0.6%) TAC ჯგუფში და 1 პაციენტში (0.2%) FAC ჯგუფში.

გულის მხრივ

კვლევაში TAX 316, 26 პაციენტს (3.5%) TAC ჯგუფში და 17 პაციენტს (2.3%) FAC ჯგუფში განუვითარდა გულის შეგუბებითი უკმარისობა (CHF). ყველა პაციენტს, გარდა ერთი პაციენტისა თითოეულ ჯგუფში, დაუსვეს CHF დიაგნოზი მკურნალობის პერიოდიდან 30 დღეზე მეტი ხნის შემდეგ. გულის უკმარისობის გამო გარდაიცვალა TAC ჯგუფში ორი პაციენტი და FAC ჯგუფში 4 პაციენტი.

GEICAM 9805 კვლევაში 3 პაციენტს (0.6%) TAC ჯგუფში და 3 პაციენტს (0.6%) FAC-ის ჯგუფში განუვითარდათ გულის შეგუბებითი უკმარისობა შემდგომი დაკვირვების პერიოდში. შემდგომი პერიოდის ბოლოს (ფაქტობრივი საშუალო დაკვირვების დრო 10 წელი და 5 თვე), არცერთ პაციენტს არ ჰქონდა CHF TAC ჯგუფში და 1 პაციენტი TAC ჯგუფში გარდაიცვალა დილატაციური კარდიომიოპათიის გამო, ხოლო FAC ჯგუფის 1 პაციენტში (0.2%) დაფიქსირდა CHF-ის მიმდინარეობა.

კანისა და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ

კვლევაში TAX 316, ალოპეცია გრძელდებოდა ქიმიოთერაპიის დასრულების შემდეგ დაკვირვების პერიოდის განმავლობაში, მოხსენებული იყო TAC-ის 744 პაციენტიდან 687-ში (92.3%) და FAC-ის 736 პაციენტიდან 645-ში (87.6%).

დაკვირვების პერიოდის ბოლოს (ფაქტობრივი საშუალო დაკვირვების დრო 8 წელი), ალოპეცია დაფიქსირდა 29 TAC პაციენტში (3.9%) და 16 FAC პაციენტში (2.2%). GEICAM 9805 კვლევაში ალოპეცია, რომელიც დაიწყო მკურნალობის პერიოდში და გაგრძელდა შემდგომი დაკვირვების პერიოდში 49 პაციენტში (9.2%) TAC ჯგუფში და 35 პაციენტში (6.7%) FAC ჯგუფში. საკვლევ პრეპარატთან დაკავშირებული ალოპეცია დაიწყო ან გაუარესდა შემდგომი დაკვირვების პერიოდში 42 პაციენტში (7.9%) TAC ჯგუფში და 30 პაციენტში (5.8%) FAC ჯგუფში. დაკვირვების პერიოდის ბოლოს (დაკვირვების საშუალო დრო 10 წელი და 5 თვე), ალოპეციის მიმდინარეობა დაფიქსირდა TAC ჯგუფის 3 პაციენტში (0.6%) და FAC ჯგუფის 1 პაციენტში (0.2%).

რეპროდუქციულისისტემისდამკერდისმხრივ

TAX 316-ში ამენორეა, რომელიც დაიწყო მკურნალობის განმავლობაში და გაგრძელდა ქიმიოთერაპიის დასრულების შემდეგ დაკვირვების პერიოდში, მოხსენებული იყო TAC-ის 744 პაციენტიდან 202-ში (27.2%) და FAC-ის 736 პაციენტიდან 125-ში (17.0%).

დაფიქსირდა, რომ ამენორეა მიმდინარეობდა დაკვირვების პერიოდის ბოლოს (დაკვირვების სასუალო დრო 8 წელი) 744 TAC პაციენტიდან 121-ში (16.3%) და 86 FAC პაციენტში (11.7%).

GEICAM 9805 კვლევაში, ამენორეა, რომელიც დაიწყო მკურნალობის პერიოდში და გაგრძელდა შემდგომი დაკვირვების პერიოდში 18 პაციენტში (3.4%) TAC ჯგუფში და 5 პაციენტში (1.0%) FAC ჯგუფში.

დაკვირვების პერიოდის ბოლოს (დაკვირვების საშუალო დრო 10 წელი და 5 თვე) ამენორეა დაფიქსირდა 7 პაციენტში (1.3%) TAC ჯგუფში და 4 პაციენტში (0.8%) FAC ჯგუფში.

ზოგადიდარღვევებიდა რეაქციები შეყვანისადგილის

კვლევაში TAX 316 პერიფერიული შეშუპება, რომელიც დაიწყო მკურნალობის პერიოდში და გაგრძელდა ქიმიოთერაპიის დასრულების შემდეგ დაკვირვების პერიოდში, დაფიქსირდა 744 TAC პაციენტიდან 119-ში (16.0%) და 23-ში 736 FAC პაციენტიდან (3.1%).

დაკვირვების პერიოდის ბოლოს (ფაქტობრივი საუალო დაკვირვების დრო 8 წელი), პერიფერიული შეშუპება მიმდინარეობდა 19 TAC პაციენტში (2.6%) და 4 FAC პაციენტში (0.5%). კვლევაში TAX 316 ლიმფედემა, რომელიც დაიწყო მკურნალობის პერიოდში და გაგრძელდა ქიმიოთერაპიის დასრულების შემდეგ დაკვირვების პერიოდში, მოხსენებული იყო 744 TAC პაციენტიდან 11-ში (1,5%) და 736 FAC პაციენტიდან 1-ში (0,1%). შემდგომი დაკვირვების პერიოდის ბოლოს (ფაქტობრივი საშუალო დაკვირვების დრო 8 წელი), ლიმფედემა დაფიქსირდა 6 TAC პაციენტში (0.8%) და 1 FAC პაციენტში (0.1%).

კვლევაში TAX 316 ასთენია, რომელიც დაიწყო მკურნალობის პერიოდში და გაგრძელდა შემდგომი დაკვირვების პერიოდში ქიმიოთერაპიის დასრულების შემდეგ, მოხსენებული იყო 744 TAC პაციენტიდან 236-ში (31,7%) და 736 FAC პაციენტიდან 180-ში (24,5%). დაკვირვების პერიოდის ბოლოს (ფაქტობრივი სასალო დაკვირვების დრო 8 წელი), ასთენია დაფიქსირდა 29 TAC პაციენტში (3.9%) და 16 FAC პაციენტში (2.2%).

კვლევაში GEICAM 9805 პერიფერიული შეშუპება, რომელიც დაიწყო მკურნალობის პერიოდში, გაგრძელდა შემდგომი დაკვირვების პერიოდში 4 პაციენტში (0.8%) TAC ჯგუფში და 2 პაციენტში (0.4%) FAC ჯგუფში. დაკვირვების პერიოდის ბოლოს (დაკვირვების საშუალო დრო 10 წელი და 5 თვე), TAC ჯგუფის არცერთ პაციენტს (0%) არ აღენიშნებოდა პერიფერიული შეშუპება ამასთან დაფიქსირდა, რომ ის მიმდინარეობდა FAC ჯგუფის 1 პაციენტში (0.2%).

ლიმფედემა, რომელიც დაიწყო მკურნალობის პერიოდში, გაგრძელდა შემდგომი დაკვირვების პერიოდში 5 პაციენტში (0.9%) TAC ჯგუფში და 2 პაციენტში (0.4%) FAC ჯგუფში. შემდგომი დაკვირვების პერიოდის ბოლოს, ლიმფედემა დაფიქსირდა 4 პაციენტში (0.8%) TAC ჯგუფში და 1 პაციენტში (0.2%) FAC ჯგუფში.

დაფიქსირდა ასთენია, რომელიც დაიწყო მკურნალობის პერიოდში და გაგრძელდა შემდგომი დაკვირვების პერიოდში TAC ჯგუფის 12 პაციენტში (2.3%) და FAC ჯგუფშის 4 პაციენტში (0.8%). შემდგომი დაკვირვების პერიოდის ბოლოს, TAC ჯგუფის 2 პაციენტში (0.4%) და FAC ჯგუფის პაციენტებში (0.4%) დაფიქსირდა ასთენიის მიმდინარეობა.

მწვაველეიკემია/მიელოდისპლასტიკურისინდრომი

კვლევაში TAX 316 10 წლიანი დაკვირვების შემდეგ, მწვავე ლეიკემია დაფიქსირდა 744 TAC პაციენტიდან 3-ში (0.4%) და 736 FAC პაციენტიდან 1-ში (0.1%). 1 TAC პაციენტი (0.1%) და 1 FAC პაციენტი (0.1%) გარდაიცვალა მწვავე მიელოიდური ლეიკემიით დაკვირვების პერიოდში (დაკვირვების საშუალო დრო 8 წელი). მიელოდისპლასტიკური სინდრომი დაფიქსირდა 744 TAC პაციენტიდან 2-ში (0.3%) და 736 FAC პაციენტიდან 1-ში (0.1%).

GEICAM 9805 კვლევაში 10 წლიანი დაკვირვების შემდეგ, მწვავე ლეიკემია დაფიქსირდა TAC ჯგუფის 532 პაციენტიდან 1-ში (0.2%). არცერთი შემთხვევა არ დაფიქსირებულა FAC ჯგუფის პაციენტებში. არცერთ პაციენტს არ დაუდგინდა მიელოდისპლასტიკური სინდრომის დიაგნოზი ორივე სამკურნალო ჯგუფში.

ნეიტროპენიურიგართულებები

ქვემოთ მოყვანილი ცხრილი გვიჩვენებს, რომ მე-4 ხარისხის ნეიტროპენია, ფებრილური ნეიტროპენია და ნეიტროპენიული ინფექცია იყო შემცირებული პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ პირველად G-CSF პროფილაქტიკას მას შემდეგ, რაც იგი სავალდებულო გახდა TAC ჯგუფში - GEICAM კვლევაში.

ნეიტროპენიური გართულებები პაციენტებში, რომლებიც იღებენ TAC-სპირველადი G-CSF პროფილაქტიკით ან მის გარეშე (GEICAM 9805)

	პირველადი G-CSF პროფილაქტიკის გარეშე (n = 111) n (%)	G-CSF პირველადი პროფილაქტიკით (n = 421) n (%)
ნეიტროპენია (მე-4 ხარისხი)	104 (93.7)	135 (32.1)
ფებრილური ნეიტროპენია	28 (25.2)	23 (5.5)
ნეიტროპენიული ინფექცია	14 (12.6)	21 (5.0)
ნეიტროპენიული ინფექცია (3-4 ხარისხი)	2 (1.8)	5 (1.2)

გვერდითი რეაქციების ცხრილი კუჭის ადენოკარცინომის 75 მგ/მ²დოცეტაქსელით მკურნალობისას ცისპლატინთანდა 5-ფტორურაცილთან ერთად

MedDRA სისტემის ორგანოთა კლასები	ძალიან ხშირი	ხშირი
ინფექციები და ინვაზიები	ნეიტროპენიული ინფექცია; ინფექცია (G3/4: 11.7%)
სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ	ანემია (G3/4: 20.9%); ნეიტროპენია (G3/4: 83.2%); თრომბოციტოპენია (G3/4: 8.8%); ფებრილური ნეიტროპენია
იმუნური სისტემის მხრივ	ჰიპერმგრძნობელობა (G3/4: 1.7%)
მეტაბოლიზმის და კვების მხრივ	ანორექსია (G3/4: 11.7%)
ნერვული სისტემის მხრივ	პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია (G3/4: 8.7%)	თავბრუსხვევა (G3/4: 2.3%); პერიფერიული მოტორული ნეიროპათია (G3/4: 1.3%)
თვალის მხრივ		მომატებული ცრემლდენა (G3/4: 0%)
ყურის და ლაბირინთის დარღვევები		სმენის დაქვეითება (G3/4: 0%)
გულის მხრივ		არითმია (G3/4: 1.0%)
კუჭ-ნაწლავის მხრივ	დიარეა (G3/4: 19.7%); გულისრევა (G3/4: 16%); სტომატიტი (G3/4: 23.7%); ღებინება (G3/4: 14.3%)	ყაბზობა (G3/4: 1.0%); კუჭ-ნაწლავური ტკივილი (G3/4: 1.0 %); ეზოფაგიტი/დისფაგია/ოდინოფაგია (G3/4: 0.7 %)
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ	ალოპეცია (G3/4: 4.0 %)	გამონაყარი ქავილით (G3/4: 0.7 %); ფრჩხილის დაზიანება (G3/4: 0.7 %); კანის აქერცვლა (G3/4: 0%)
ზოგადი დარღვევები და რეაქციები შეყვანის ადგილას	ლეთარგია (G3/4: 19.0%); ცხელება (G3/4: 2.3 %); სითხის შეკავება (მძიმე/სიცოცხლისათვის საშიში: 1 %)

ცალკეული გვერდითი რეაქციების აღწერა კუჭის ადენოკარცინომის 75 მგ/მ²დოცეტაქსელით მკურნალობისას ცისპლატინთანდა 5-ფტორურაცილთან ერთად

სისხლისადალიმფურისისტემისმხრივ

ფებრილური ნეიტროპენია და ნეიტროპენიული ინფექცია დაფიქსირდა პაციენტთა 17.2% და 13.5% შესაბამისად G-CSF გამოყენების მიუხედავად. G-CSF გამოიყენებოდა მეორადი პროფილაქტიკისთვის პაციენტების 19,3%-ში (ციკლების 10,7%). ფებრილური ნეიტროპენია და ნეიტროპენიული ინფექცია დაფიქსირდა შესაბამისად პაციენტთა 12.1%-ში და 3.4%-ში, როდესაც პაციენტები იღებდნენ პროფილაქტიკურ G-CSF-ს, 15.6%-ს და 12.9%-ს პაციენტებში პროფილაქტიკური G-CSF-ის გარეშე (იხ. თავი 4.2).

გვერდითირეაქციების ცხრილი თავისადაკისრისკიბოს 75 მგ/მ²დოცეტაქსელით მკურნალობისას ცისპლატინთანდა 5-ფტორურაცილთანერთად

• · ინდუქციური ქიმიოთერაპია, რომელსაც მოჰყვება რადიოთერაპია (TAX 323)

MedDRA სისტემის ორგანოთა კლასები	ძალიან ხშირი	ხშირი	არა ხშირი
ინფექციები და ინვაზიები	ინფექცია (G3/4: 6.3%); ნეიტროპენიული ინფექცია
კეთილთვისებიანი, ავთვისებიანი და დაუზუსტებელი ნეოპლაზმები (კისტებისა და პოლიპების ჩათვლით)		ონკოლოგიური ტკივილი (G3/4:0.6%)
სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ	ნეიტროპენია (G3/4: 76.3 %); ანემია (G3/4: 9.2%); თრომბოციტოპენია (G3/4: 5.2%)	ფებრილური ნეიტროპენია
იმუნური სისტემის მხრივ		ჰიპერმგრძნობელობა (არა მძიმე)
მეტაბოლიზმის და კვების მხრივ	ანორექსია (G3/4: 0.6%)
ნერვული სისტემის მხრივ	დისგევზია / პაროსმია; პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია (G3/4:0.6%)	თავბრუსხვევა
თვალის მხრივ		გაზრდილი ცრემლდენა; კონიუქტივიტი
ყურის და ლაბირინთის მხრივ		სმენის დაქვეითება
გულის მხრივ		მიოკარდიუმის იშემია (G3/4: 1.7%)	არითმია (G3/4: 0.6%)
სისხლძარღვთა მხრივ		ვენური დარღვევა (G3/4: 0.6%)
კუჭ-ნაწლავის მხრივ	გულისრევა (G3/4: 0.6 %); სტომატიტი (G3/4: 4.0%); დიარეა (G3/4: 2.9%); ღებინება (G3/4: 0.6%)	ყაბზობა; ეზოფაგიტი/დისფაგია/ოდინოფაგია (G3/4: 0.6%); მუცლის ტკივილი; დისპეფსია; კუჭ-ნაწლავური სისხლდენა (G3/4: 0.6%)
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ	ალოპეცია (G3/4: 10.9%)	გამონაყარი ქავილით; კანის სიმშრალე; აქერცვლადი კანი (G3/4: 0.6 %)
კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის მხრივ		მიალგია (G3/4: 0.6 %)
ზოგადი დარღვევები და რეაქციები შეყვანის ადგილას	ლეთარგია (G3/4: 3.4%); პირექსია (G3/4: 0.6%); სითხის შეკავება; შეშუპება
ლაბორატორიული კვლევები		წონის გაზრდა

• · ინდუქციური ქიმიოთერაპია, რომელსაც მოჰყვება ქიმიორადიოთერაპია (TAX 324)

MedDRA სისტემის ორგანოთა კლასები	ძალიან ხშირი	ხშირი	არა ხშირი
ინფექციები და ინვაზიები	ინფექცია (G3/4: 3.6%)	ნეიტროპენიული ინფექცია
კეთილთვისებიანი, ავთვისებიანი და დაუზუსტებელი ნეოპლაზიები (კისტებისა და პოლიპების ჩათვლით)		ონკოლოგიური ტკივილი (G3/4: 1.2%)
სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ	ნეიტროპენია (G3/4: 83.5%); ანემია G3/4: 12.4%); თრომბოციტოპენია (G3/4: 4.0%); ფებრილური ნეიტროპენია
იმუნური სისტემის მხრივ			ჰიპერმგრძნობელობა
მეტაბოლიზმის და კვების მხრივ	ანორექსია (G3/4:12.0 %)
ნერვული სისტემის მხრივ	დისგევზია/პაროსმია (G3/4: 0.4%); პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია (G3/4:1.2%)	თავბრუსხვევა (G3/4: 2.0%); პერიფერიული მოტორული ნეიროპათია (G3/4: 0.4%)
თვალის მხრივ		მომატებული ცრემლდენა	კონიუნქტივიტი
ყურის და ლაბირინთის მხრივ	სმენის დაქვეითება (G3/4: 1.2%)
გულის მხრივ		არითმია (G3/4: 2.0%)	მიოკარდიუმის იშემია
სისხლძარღვთა მხრივ			ვენური დარღვევა
კუჭ-ნაწლავის მხრივ	გულისრევა (G3/4: 13.9%); სტომატიტი (G3/4: 20.7%); ღებინება (G3/4: 8.4%); დიარეა (G3/4: 6.8%); ეზოფაგიტი/დისფაგია/ ოდინოფაგია (G3/4: 12.0%); ყაბზობა (G3/4: 0.4%)	დისპეფსია (G3/4: 0.8%); კუჭ-ნაწლავური ტკივილი (G3/4: 1.2%); კუჭ-ნაწლავური სისხლდენა (G3/4: 0.4%)
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ	ალოპეცია (G3/4: 4.0%); გამონაყარი ქავილით	კანის სიმშრალე; დესკვამაცია
ძვალ-კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის მხრივ		მიალგია (G3/4: 0.4%)
ზოგადი დარღვევები და რეაქციები შეყვანის ადგილას	ლეთარგია (G3/4: 4.0 %); პირექსია (G3/4: 3.6 %); სითხის შეკავება (G3/4: 1.2 %); შეშუპება (G3/4: 1.2 %)
ლაბორატორიული კვლევები	წონის შემცირება		წონის ზრდა

პოსტმარკეტინგულიგამოცდილება

კეთილთვისებიანი, ავთვისებიანი და დაუზუსტებელინეოპლაზიები (კისტებისა და პოლიპების ჩათვლით)

მეორე პირველადი ავთვისებიანი სიმსივნეები (სიხშირე უცნობია), მათ შორის არაჰოჯკინის ლიმფომა, დაფიქსირდება დოცეტაქსელის სხვა სიმსივნის საწინააღმდეგო პრეპარატებთან ერთად გამოყენებისას, რომელთა გამოყენება, როგორც ცნობილია, დაკავშირებულია მეორე პირველად ავთვისებიან სიმსივნეებთან. მწვავე მიელოიდური ლეიკემია და მიელოდისპლასტიკური სინდრომი დაფიქსირდა (იშვიათად) სარძევე ჯირკვლის კიბოს ძირითად კლინიკურ კვლევებში TAC რეჟიმით.

სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ

აღწერილია ძვლის ტვინის დათრგუნვა და სხვა ჰემატოლოგიური გვერდითი რეაქციები. დაფიქსირდა გავრცელებული ინტრავასკულარული კოაგულაცია (DIC), რომელიც ხშირად ასოცირდება სეფსისთან ან მრავალორგანულ უკმარისობასთან.

იმუნური სისტემის მხრივ

დაფიქსირდა ანაფილაქსიური შოკის ზოგიერთი შემთხვევა, რიგ შემთხვევებში ფატალური.

ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები (სიხშირე უცნობია) დაფიქსირდა დოცეტაქსელით მკურნალობისას პაციენტებში, რომლებსაც ადრე ჰქონდათ ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები პაკლიტაქსელზე.

ნერვული სისტემის მხრივ

დოცეტაქსელის მიღებისას დაფიქსირდა კრუნჩხვის ან გონების გარდამავალი დაკარგვის იშვიათი შემთხვევები. ეს რეაქციები ზოგჯერ ვლინდება აღნიშნული სამკურნალო პროდუქტის ინფუზიის დროს.

თვალისმხრივ

დაფიქსირდა მხედველობის გარდამავალი დარღვევის ძალიან იშვიათი შემთხვევები (ციმციმი, მოციმციმე ნათება, სკოტომა), რომელიც ჩვეულებრივ ვითარდება სამკურნალო პროდუქტის ინფუზიის დროს ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციებთან დაკავშირებით. ეს რეაქციები შექცევადია ინფუზიის შეწყვეტის შემდეგ. იშვიათად დაფიქსირდა ცრემლდენის შემთხვევები კონიუნქტივიტით ან მის გარეშე, ცრემლსადენი სადინარის ობსტრუქციის შემთხვევები, რაც იწვევდა მომატებულ ცრემლდენას. პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ დოცეტაქსელით, დაფიქსირდა ცისტოიდური მაკულარული შეშუპების (CMO) შემთხვევები.

ყურის და ლაბირინთის მხრივ

დაფიქსირდა ოტოტოქსიურობის, სმენის დაქვეითების და/ან სმენის დაკარგვის იშვიათი შემთხვევები.

გულისმხრივ

დაფიქსირდა მიოკარდიუმის ინფარქტის იშვიათი შემთხვევები.

პარკუჭოვანი არითმია პარკუჭოვანი ტაქიკარდიის ჩათვლით (სიხშირე უცნობია), ზოგჯერ ფატალური, დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ დოცეტაქსელით კომბინირებულ სქემებში დოქსორუბიცინის, 5-ფტორურაცილის და/ან ციკლოფოსფამიდის ჩათვლით.

სისხლძარღვთა მხრივ

იშვიათად აღინიშნა ვენური თრომბოემბოლიის მოვლენები.

სუნთქვის, გულმკერდისდაშუასაყარისმხრივ

იშვიათად არის დაფიქსირებული მწვავე რესპირატორული დისტრეს სინდრომი და ინტერსტიციული პნევმონიის/პნევმონიტის, ფილტვის ინტერსტიციული დაავადების, ფილტვის ფიბროზისა და სუნთქვის უკმარისობის შემთხვევები. რადიაციული პნევმონიტის იშვიათი შემთხვევები დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ თანმხლებ რადიოთერაპიას.

კუჭ-ნაწლავისმ ხრივ

აღწერილია ენტეროკოლიტის იშვიათი შემთხვევები, მათ შორის კოლიტი, იშემიური კოლიტი და ნეიტროპენიული ენტეროკოლიტი პოტენციური ფატალური შედეგით (სიხშირე უცნობია).

დაფიქსირდა გაუწყლოების იშვიათი შემთხვევები კუჭ-ნაწლავური მოვლენების შედეგად, მათ შორის ენტეროკოლიტი და კუჭ-ნაწლავური პერფორაცია.

დაფიქსირდა ილეუსის და ნაწლავის გაუვალობის იშვიათი შემთხვევები.

ჰეპატობილიარული დარღვევები

დაფიქსირდა ჰეპატიტის ძალიან იშვიათი შემთხვევები, ზოგჯერ ფატალური, ძირითადად პაციენტებში, რომლებსაც ჰქონდათ უკვე არსებული ღვიძლის დარღვევები.

კანისა და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ

დოცეტაქსელით მკურნალობისას დაფიქსირდა კანის წითელი მგლურას, ბულოზური გამონაყარის შემთხვევები, როგორიცაა მულტიფორმული ერითემა და მძიმე კანის გვერდითი რეაქციები, როგორიცაა სტივენს-ჯონსონის სინდრომი (SJS), ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი (TEN) და მწვავე გენერალიზებული ეგზანთემატოზური პუსტულოზი (AGEP). დოცეტაქსელისთ მკურნალობისას მოხსენებული იყო სკლეროდერმის მსგავსი ცვლილებების, რომლებსაც, ჩვეულებრივ, წინ უძღვის პერიფერიული ლიმფედემა, შესახებ. დაფიქსირდა მუდმივი ალოპეციის შემთხვევები (სიხშირე უცნობია).

თირკმელებისადა საშარდე გზების მხრივ

დაფიქსირებულია თირკმლის ფუნქციის დაქვეითება და თირკმლის უკმარისობა. ამ შემთხვევების დაახლოებით 20%-ში არ არსებობდა თირკმლის მწვავე უკმარისობის რისკ-ფაქტორები, როგორიცაა თანმხლები ნეფროტოქსიური სამკურნალო საშუალებების გამოყენება და დარღვევები კუჭ-ნაწლავის მხრივ.

ზოგადი დარღვევები და რეაქციები შეყვანის ადგილას

არსებობს მოხსენებები იშვიათი ადგილობრივი რეაქციების შესახებ რადიაციული დასხივების ადგილებში .

დაფიქსირდა ინექციის ადგილის რეაქციის რეციდივი (კანის მხრივ რეაქციების განმეორება წინა ექსტრავაზაციის ადგილას დოცეტაქსელის სხვა ადგილას შეყვანის შემდეგ) წინა ექსტრავაზაციის ადგილზე (სიხშირე უცნობია).

სითხის შეკავება, რომელსაც არ ახლდა ოლიგურიის მწვავე ეპიზოდები ან ჰიპოტენზია. გაუწყლოება და ფილტვის შეშუპება იშვიათად იყო დაფიქსირებული.

მეტაბოლიზმის და კვების მხრივ

დაფიქსირდა ელექტროლიტური დისბალანსის შემთხვევები. დაფიქსირდა ჰიპონატრიემიის შემთხვევები, ძირითადად დაკავშირებული გაუწყლოებასთან, ღებინებასთან და პნევმონიასთან. დაფიქსირდა ჰიპოკალიემია, ჰიპომაგნიემია და ჰიპოკალციემია, ჩვეულებრივ, ასოციაცირებული კუჭ-ნაწლავის დარღვევებთან და კერძოდ დიარეასთან.

მოხსენებულია სიმსივნის ლიზისის სინდრომი, პოტენციურად ფატალური (სიხშირე უცნობია).

კუნთოვანი სისტემის მხრივ

დოცეტაქსელით მკურნალობისას დაფიქსირდა მიოზიტი (სიხშირე უცნობია).

საეჭვოგვერდითირეაქციებისშესახებშეტყობინება

საეჭვო გვერდითი რეაქციების შესახებ შეტყობინება მნიშვნელოვანია პრეპარატის დაეგისტრირების შემდეგ. ის იძლევა სამკურნალო პროდუქტის სარგებელი/რისკის ბალანსზე მუდმივი მონიტორინგის საშუალებას.

4.8 დოზის გადაჭარბება

დაფიქსირდა დოზის გადაჭარბების რამდენიმე შემთხვევა. დოცეტაქსელის ჭარბი დოზირების საწინააღმდეგო ანტიდოტი ცნობილი არ არის. დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში, პაციენტი უნდა იმყოფებოდეს სპეციალიზებულ განყოფილებაში და უნდა ხდებოდეს სასიცოცხლო ფუნქციების მკაცრი მონიტორინგი.

დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში მოსალოდნელია გვერდითი მოვლენების გამწვავება. დოზის გადაჭარბებისას მოსალოდნელია პირველადი გართულებები, როგორიცაა ძვლის ტვინის დათრგუნვა, პერიფერიული ნეიროტოქსიკურობა და მუკოზიტი. პაციენტს უნდა დაენიშნოს თერაპიული G-CSF რაც შეიძლება მალე დოზის გადაჭარბების აღმოჩენის შემდეგ. საჭიროების შემთხვევაში უნდა იქნას მიღებული სხვა შესაბამისი სიმპტომური ზომები.

5. ფარმაკოლოგიური თვისებები

5.1 ფარმაკოდინამიკური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ტაქსანები, ATC კოდი: L01CD02

მოქმედების მექანიზმი

დოცეტაქსელი არის ანტინეოპლასტიური საშუალება, რომელიც მოქმედებს ტუბულინის შეკრების ხელშეწყობით სტაბილურ მიკროტუბულებში და ამით აფერხებს მათ დაშლას, რაც იწვევს თავისუფალი ტუბულინის შესამჩნევ შემცირებას. დოცეტაქსელის შეერთება მიკროტუბულებთან არ ცვლის პროტოფილამენტების რაოდენობას.

დოცეტაქსელი ინ ვიტრო არღვევს მიკროტუბულურ ქსელებს უჯრედებში, რაც აუცილებელია უჯრედების სასიცოცხლო მიტოზური და ინტერფაზური ფუნქციებისთვის.

ფარმაკოდინამიკური ეფექტები

დოცეტაქსელი ავლენს ციტოტოქსიკურ აქტივობას ინვიტრო თაგვისა და ადამიანის სიმსივნური უჯრედების სხვადასხვა ხაზების და ახლად ამოკვეთილი ადამიანის სიმსივნური უჯრედების წინააღმდეგ კლონოგენურ ანალიზებში. დოცეტაქსელი აღწევს მაღალ უჯრედშიდა კონცენტრაციას, უჯრედში ხანგრძლივი რეზიდენციით. გარდა ამისა, აღმოჩნდა, რომ დოცეტაქსელი აქტიურია ზოგიერთ, მაგრამ არა ყველა, p-გლიკოპროტეინის გამომყოფ უჯრედული ხაზების მიმართ, რომელებიც კოდირებულია წამლისმიერი პოლირეზისტენტობის გენით. ინ ვივო დოცეტაქსელი არის გრაფიკისგან დამოუკიდებელი და ავლენს ექსპერიმენტული სიმსივნის საწინააღმდეგო აქტივობის ფართო სპექტრს თაგვისა და ადამიანის ნამყენი სიმსივნეების წინააღმდეგ.

კლინიკურიეფექტურობადაუსაფრთხოება

ძუძუს კიბო

დოცეტაქსელი დოქსორუბიცინთან და ციკლოფოსფამიდთან კომბინაციაში: ადიუვანტური თერაპია

პაციენტებში საოპერაციო კვანძ-დადებითი სარძევე ჯირკვლის კიბოთი (TAX 316)

მრავალცენტრიანი ღია რანდომიზებული კვლევის მონაცემები ადასტურებს დოცეტაქსელის გამოყენებას ოპერაბელური კვანძდადებითი სარძევე ჯირკვლის კიბოთი და KPS ≥ 80% 18-დან 70 წლამდე პაციენტების ადიუვანტური მკურნალობის დროს. დადებითი ლიმფური კვანძების რაოდენობის მიხედვით სტრატიფიკაციის შემდეგ (1-3, 4+), 1491 პაციენტი რანდომიზირებული იყო ან 75 მგ/მ² დოცეტაქსელის მისაღებად 50 მგ/მ² დოქსორუბიცინის და 500 მგ/მ² ციკლოფოსფამიდის (TAC ჯგუფი) მიღებიდან 1 საათის შემდეგ, ან 50 მგ/მ² დოქსორუბიცინის, რომელსაც მოჰყვება 500 მგ/მ² ფტორურაცილი და 500 მგ/მ² ციკლოსფოსფამიდი (FAC ჯგუფი). ორივე რეჟიმი ინიშნებოდა 3 კვირაში ერთხელ 6 ციკლის განმავლობაში. დოცეტაქსელი შეჰყავდათ 1-საათიანი ინფუზიის სახით, ყველა სხვა სამკურნალო პროდუქტი მიცემული იყო ინტრავენური ბოლუსის სახით პირველ დღეს. G-CSF შეყვანილი იყო, როგორც მეორადი პროფილაქტიკა პაციენტებში, რომლებსაც განუვითარდათ გართულებული ნეიტროპენია (ფებრილური ნეიტროპენია, გახანგრძლივებული ნეიტროპენია, ან ინფექცია). TAC-ის ჯგუფიდან პაციენტებმა მიიღეს ანტიბიოტიკოპროფილაქტიკა 500 მგ ციპროფლოქსაცინით პერორალურად ორჯერ დღეში 10 დღის განმავლობაში, ყოველი ციკლის მე-5 დღიდან დაწყებული, ან ექვივალენტი. ორივე ჯგუფში, ქიმიოთერაპიის ბოლო ციკლის შემდეგ, პაციენტები დადებითი ესტროგენის და/ან პროგესტერონის რეცეპტორებით იღებდნენ 20 მგ ტამოქსიფენს ყოველდღიურად 5 წლამდე განმავლობაში. დამხმარე რადიაციული თერაპია დაინიშნა მონაწილე დაწესებულებებში არსებული გაიდლაინების მიხედვით და ჩაუტარდა პაციენტების 69%-ს, რომლებიც იღებდნენ TAC-ს და პაციენტების 72%-ს, რომლებიც იღებდნენ FAC-ს. ჩატარდა ორი შუალედური და ერთი საბოლოო ანალიზი. პირველი შუალედური ანალიზი დაგეგმილი იყო კვლევაში მონაწილეთა ნახევრის რეგისტრაციის დასრულებიდან 3 წლის შემდეგ. მეორე შუალედური ანალიზი გაკეთდა მას შემდეგ, რაც დაფიქსირდა 400 DFS მოვლენა მთლიანობაში, რამაც გამოიწვია შემდგომი დაკვირვების მედიანა 55 თვის გამნავლობაში. საბოლოო ანალიზი ჩატარდა, როდესაც ყველა პაციენტმა მიაღწია შემდგომი დაკვირვების ვიზიტს 10 წლის შემდეგ (თუ მათ არ ჰქონდათ DFS მოვლენა ან არ დატოვეს დაკვირვება უფრო ადრე). ურეციდივო გადარჩენა (DFS) იყო პირველადი ეფექტურობის ძირითადი კრიტერიუმი და საერთო გადარჩენა (OS) იყო მეორადი ეფექტურობის ძირითადი კრიტერიუმი.

საბოლოო ანალიზი ჩატარდა 96 თვის რეალური მედიანური დაკვირვებით. ნაჩვენები იყო მნიშვნელოვნად უფრო გრძელი ურეციდივო რემისია TAC ჯგუფისთვის FAC ჯგუფთან შედარებით. 10 წლის განმავლობაში რეციდივების სიხშირე შემცირდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ TAC-ს, მათთან შედარებით, ვინც იღებდა FAC (39% 45%-ის წინააღმდეგ შესაბამისად), ე.ი. აბსოლუტური რისკის შემცირება 6%-ით (p = 0.0043). საერთო გადარჩენა 10 წლის განმავლობაში ასევე მნიშვნელოვნად ჭარბობდა TAC-ით მკურნალობის დროს, FAC-თან შედარებით (76% 69%-ის წინააღმდეგ, შესაბამისად), ანუ სიკვდილის რისკის აბსოლუტური შემცირება 7%-ით (p = 0.002). საერთო გადარჩენა 10 წლის განმავლობაში ასევე მნიშვნელოვნად ჭარბობდა TAC-ით FAC-თან შედარებით (76% 69%-ის წინააღმდეგ შესაბამისად) მკურნალობისას, ე.ი. სიკვდილის რისკის აბსოლუტური შემცირება 7%-ით (p = 0.002). ვინაიდან 4+ კვანძის მქონე პაციენტებში დაფიქსირებული სარგებელი არ იყო სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი DFS-სა და OS-ზე, TAC-ისთვის დადებითი სარგებელი/რისკის თანაფარდობა 4+ კვანძის მქონე პაციენტებში ბოლომდე არ იყო ნაჩვენები საბოლოო ანალიზში.

საერთო ჯამში, კვლევის შედეგები აჩვენებს დადებითი სარგებლი/რისკის თანაფარდობას TAC-ით მკურნალობისას FAC-თან შედარებით.

გაანალიზებული იყო TAC-ით ნამკურნალები პაციენტების ქვეჯგუფები პერსპექტიულად განსაზღვრული ძირითადი პროგნოზული ფაქტორების მიხედვით:

		ურეციდივო გადარჩენა			საერთო გადარჩენა
პაციენტის ქვეჯგუფი	პაციენტების რაოდენობა	საფრთხის კოეფიციენტი *	95 % CI	p =	საფრთხის კოეფიციენტი *	95 % CI	p =
დადებითი კვანზების
რაოდენობა
სულ	745	0.80	0.68-0.93	0.0043	0.74	0.61-0.90	0.0020
1-3	467	0.72	0.58-0.91	0.0047	0.62	0.46-0.82	0.0008
4+	278	0.87	0.70-1.09	0.2290	0.87	0.67-1.12	0.2746

* 1-ზე ნაკლები საშიშროების თანაფარდობა მიუთითებს, რომ TAC ასოცირდება უფრო გრძელ ურეციდივო და საერთო გადარჩენას, FAC-თან შედარებით.

პაციენტები საოპერაციო კვანძ-უარყოფითი სარძევე ჯირკვლის კიბოთი, რომლებსაც შეუძლიათ მიიღონქ იმიოთერაპია (GEICAM 9805)

მრავალცენტრიანი ღია რანდომიზებული კვლევის მონაცემები ადასტურებს დოცეტაქსელის გამოყენებას იმ პაციენტების ადიუვანტური მკურნალობისთვის, რომლებსაც აქვთ ოპერაბელური კვანძ-უარყოფითი სარძევე ჯირკვლის კიბო, რომლებსაც შეუძლიათ მიიღონ ქიმიოთერაპია. 1060 პაციენტი იყო რანდომიზებული, რომ მიეღოთ 75 მგ/მ² დოცეტაქსელი 50 მგ/მ² დოქსორუბიცინის და 500 მგ/მ² ციკლოფოსფამიდის მიღებიდან 1 საათის შემდეგ (539 პაციენტი TAC ჯგუფში), ან 50 მგ/მ² დოქსორუბიცინი, რასაც მოჰყვება 500 მგ/მ² ფტორურაცილი და 500 მგ/მ² ციკლოსფოსფამიდი (521 პაციენტი FAC ჯგუფში), ადიუვანტური მკურნალობის სახით საოპერაციო კვანძ-უარყოფითი სარძევე ჯირკვლის კიბოს მქონე პაციენტებისთვის, რეციდივის მაღალი რისკით 1998 წლის სენტ გალენის კრიტერიუმების მიხედვით (სიმსივნე > 2 სმ და/ან უარყოფითი ER და PR და/ან მაღალი ჰისტოლოგიური/ბირთვული ხარისხი (ხარისხი 2-დან 3-მდე) და/ან ასაკი < 35 წელი). ორივე რეჟიმი გამოყენებული იყო 3 კვირაში ერთხელ 6 ციკლის განმავლობაში. დოცეტაქსელი შეჰყავდათ 1 საათიანი ინფუზიის სახით, ყველა სხვა სამკურნალო პროდუქტი შეჰყავდათ ინტრავენურად ყოველი სამი კვირის 1-ლ დღეს. პირველადი პროფილაქტიკური G-CSF გახდა სავალდებულო TAC ჯგუფში 230 პაციენტის რანდომიზების შემდეგ. მე-4 ხარისხის ნეიტროპენია, ფებრილური ნეიტროპენია და ნეიტროპენიული ინფექცია შემცირდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ პირველად G-CSF პროფილაქტიკას (იხ. თავი 4.8). ორივე ჯგუფში, ქიმიოთერაპიის ბოლო ციკლის შემდეგ, პაციენტები ER+ და/ან PgR+ სიმსივნეებით იღებდნენ 20 მგ ტამოქსიფენს ერთხელ დღეში 5 წლამდე ვადით. დამხმარე რადიაციული თერაპია ჩატარდა მონაწილე დაწესებულებებში არსებული გაიდლაინების მიხედვით და ჩაუტარდა პაციენტების 57.3%-ს, რომლებიც იღებდნენ TAC-ს და პაციენტების 51.2%-ს, რომლებმაც მიიღეს FAC.

ჩატარდა ერთი პირველადი და ერთი განახლებული ანალიზი. პირველადი ანალიზი გაკეთდა, როდესაც ყველა პაციენტს ჰქონდა შემდგომი დაკვირვება 5 წელზე მეტი ხნის განმავლობაში (დაკვირვების საშუალო დრო 77 თვე). განახლებული ანალიზი ჩატარდა, როდესაც ყველა პაციენტმა მიაღწია 10-წლიან (მედიანური დაკვირვების დრო 10 წელი და 5 თვე) შემდგომი დაკვირვების ვიზიტს (გარდა იმ შემთხვევისა, როდესაც მათ ჰქონდათ DFS მოვლენა ან არ დატოვეს დაკვირვება უფრო ადრე).

ურეციდივო გადარჩენა (DFS) იყო პირველადი ეფექტურობის ძირითადი კრიტერიუმი და საერთო გადარჩენა (OS) იყო მეორადი ეფექტურობის ძირითადი კრიტერიუმი.

მედიანური დაკვირვების დროს 77 თვის განმავლობაში, გამოვლინდა მნიშვნელოვნად უფრო გრძელი ურეციდივო გადარჩენა TAC ჯგუფისთვის FAC ჯგუფთან შედარებით. TAC-ით მკურნალ პაციენტებს ჰქონდათ 32%-ით შემცირებული რეციდივის რისკი მათთან შედარებით, ვინც მკურნალობდა FAC (საფრთხის თანაფარდობა = 0,68, 95 % CI (0,49-0,93), p = 0,01). მედიანური დაკვირვების დროს 10 წელი და 5 თვე, TAC-ით ნამკურნალებ პაციენტებს ჰქონდათ 16.5%-ით შემცირებული რეციდივის რისკი იმ პაციენტებთან შედარებით, რომლებიც მკურნალობდნენ FAC-ით (საფრთხის კოეფიციენტი = 0.84, 95% CI (0.65-1.08), p = 0.1646). DFS მონაცემები არ იყო სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი, მაგრამ მაინც დაკავშირებული იყო დადებით ტენდენციასთან TAC-ის სასარგებლოდ.

მეთვალყურეობის მედიანური დროით 77 თვე, საერთო გადარჩენა (OS) უფრო გრძელი იყო TAC-ის ჯგუფში TAC-ით ნამკურნალებ პაციენტებში, რომლებსაც ჰქონდათ სიკვდილის რისკის 24%-ით შემცირება FAC-თან შედარებით (საფრთხის კოეფიციენტი = 0.76, 95% CI (0.46-1.26, p = 0.29). თუმცა, OS-ის განაწილება მნიშვნელოვნად არ განსხვავდებოდა 2 ჯგუფს შორის.

მედიანური დაკვირვების დროს 10 წელი და 5 თვე, TAC-ით ნამკუნალებ პაციენტებს ჰქონდათ სიკვდილის რისკი 9%-ით შემცირებული FAC-ით ნამკურნალებ პაციენტებთან შედარებით (საფრთხის კოეფიციენტი = 0,91, 95 % CI (0,63-1,32)). გადარჩენის მაჩვენებელი იყო 93.7 % TAC ჯგუფში და 91.4 % FAC ჯგუფში, 8 წლიანი შემდგომი დაკვირვების დროს, და 91.3 % TAC ჯგუფში და 89 % FAC ჯგუფში, 10 წლიანი შემდგომი დაკვირვებისდროს.

დადებითი სარგებლის რისკის კოეფიციენტი TAC-ისთვის FAC-თან შედარებით უცვლელი დარჩა.

TAC-ით ნამკურნალები პაციენტების ქვეჯგუფები პერსპექტიულად განსაზღვრული ძირითადი პროგნოზული ფაქტორების მიხედვით გაანალიზებული იყო პირველად ანალიზში (77 თვის შემდგომი მედიანური პერიოდის განმავლობაში) (იხ. ცხრილი ქვემოთ):

ქვეჯგუფის ანალიზები-ადიუვანტური თერაპია პაციენტებში კვანძ-უარყოფითი სარძევე ჯირკვლის კიბოს შესწავლით (მკურნალობის-განზრახვისანალიზი)

პაციენტის ქვეჯგუფი	პაციენტების რაოდენობა TAC ჯგუფში	დაავადების გარეშე გადარჩენა
		საფრთხის კოეფიციენტი *	95 % CI
საერთო	539	0.68	0.49-0.93
ასაკობრივი კატეგორია 1 < 50 წლის ≥ 50 წლის	260 279	0.67 0.67	0.43-1.05 0.43-1.05
ასაკობრივი კატეგორია 2 < 35 წლის ≥ 35 წლის	42 497	0.31 0.73	0.11-0.89 0.52-1.01
ჰორმონალური რეცეპტორების სტატუსი ნეგატიური პოზიტიური	195 344	0.70 0.62	0.45-1.1 0.4-0.97
სიმსივნის ზომა ≤ 2 სმ > 2 სმ	285 254	0.69 0.68	0.43-1.1 0.45-1.04
ჰისტოლოგიური ხარისხი 1 ხარისხი (მოიცავს ხარისხს, რომელიც არ არის შეფასებული) 2 ხარისხი 3 ხარისხი	64 216 259	0.79 0.77 0.59	0.24-2.6 0.46-1.3 0.39-0.9
მენოპაუზის მდგომარეობა მენოპაუზის წინა პერიოდი მენოპაუზის შემდგომ პერიოდი	285 254	0.64 0.72	0.40-1.0 0.47-1.12

* საშიშროების კოეფიციენტი (TAC/FAC) 1-ზე ნაკლები მიუთითებს, რომ TAC ასოცირდება უფრო ხანგრძლივ ურეციდივო გადარჩენასთან FAC-თან შედარებით.

კვლევითი ქვეჯგუფის ანალიზები ურეციდივოთ გადარჩენილი პაციენტებისთვის, რომლებიც აკმაყოფილებენ 2009 წლის სენტ-გალენის ქიმიოთერაპიის კრიტერიუმებს - (ITT პოპულაცია) ჩატარდა და წარმოდგენილია ქვემოთ.

ქვეჯგუფი TAC (n=539) FAC (n=521) ს აფრთხის p-მნიშვნელობა კოეფიციენტი

(TAC/FAC)

(95 % CI)

ქიმიოთერაპიის შედარებითი ჩვენების დამაკმაყოფილებელიa
არა	18/214	26/227	0.796	0.4593
	(8.4 %)	(11.5 %)	(0.434-1.459)
კი	48/325	69/294	0.606	0.0072
	(14.8 %)	(23.5 %)	(0.42-0.877)

TAC = დოცეტაქსელი, დოქსორუბიცინი და ციკლოფოსფამიდი

FAC = 5-ფტორურაცილი, დოქსორუბიცინი და ციკლოფოსპამიდი

CI = ნდობის ინტერვალი

ER = ესტროგენის რეცეპტორი

PR = პროგესტერონის რეცეპტორი

^a ER/PR-უარყოფითი ან მე-3 ხარისხის ან სიმსივნის ზომა >5 სმ

საფრთხის სავარაუდო თანაფარდობა იყო კოქსის პროპორციული საშიშროების მოდელი მკურნალობის ჯგუფის, როგორც ფაქტორის, გამოყენებით.

დოცეტაქსელი, როგორც ერთჯერადი აგენტი

ორ რანდომიზებულ III ფაზის შედარებით კვლევაში, მათ შორის სულ 326 პაციენტის მეტასტაზური სარძევე ჯირკვლის კიბოთი ალკილაციით ან 392 პაციენტის ანთრაციკლინის დეფიციტით, დოცეტაქსელი გამოიყენებოდა რეკომენდებული დოზით და რეჟიმით 100 მგ/მ² ყოველ 3 კვირაში.

ალკილირების უკმარისობის მქონე პაციენტებში დოცეტაქსელი შედარებული იყო დოქსორუბიცინთან (75 მგ/მ² ყოველ 3 კვირაში). საერთო გადარჩენის დროზე ზემოქმედების გარეშე (დოცეტაქსელი 15 თვე დოქსორუბიცინის 14 თვის წინააღმდეგ, p = 0.38) ან დაავადების პროგრესირებამდე დრო (დოცეტაქსელი 27 კვირა დოქსორუბიცინის 23 კვირის წინააღმდეგ, p = 0.54), დოცეტაქსელი ზრდიდა რეაგირების სიჩქარეს (52% 37%-ის წინააღმდეგ, p = 0.01) და ამცირებდა რეაგირების დროს (12 კვირა 23-ის წინააღმდეგ, p = 0.007). სამმა პაციენტმა (2%), რომლების მკურნალობდნენ დოცეტაქსელით შეწყვიტა მკურნალობა სითხის შეკავების გამო, ხოლო დოქსორუბიცინის ჯგუფში 15 პაციენტმა (9%) შეწყვიტა მკურნალობა გულის ტოქსიკურობის გამო (ფატალური შეგუბებითი უკმარისობის სამი შემთხვევა).

ანტრაციკლინის უკმარისობის მქონე პაციენტებში დოცეტაქსელი შეადარეს მიტომიცინ C-სა და ვინბლასტინის კომბინაციას (12 მგ/მ² ყოველ 6 კვირაში და 6 მგ/მ² ყოველ 3 კვირაში). დოცეტაქსელის შემთხვევაში გაიზარდა რეაგირების მაჩვენებელი (33% 12%-ის წინააღმდეგ, p <0.0001), გახანგრძლივდა დრო პროგრესირებამდე (19 კვირა 11 კვირის წინააღმდეგ, p = 0.0004) და გახანგრძლივდა საერთო გადარჩენა (11 თვე 9 თვის წინააღმდეგ, p = 0.01).

ამ ორი III ფაზის კვლევის დროს, დოცეტაქსელის უსაფრთხოების პროფილი შეესაბამებოდა უსაფრთხოების პროფილს, რომელიც დაფიქსირდა II ფაზის კვლევებში (იხ. თავი 4.8).

ღია მულტიცენტრული, რანდომიზებული, III ფაზის კვლევა ჩატარდა დოცეტაქსელით მონოთერაპიის შესადარებლად პაკლიტაქსელთან პროგრესირებადი ძუძუს კიბოს მკურნალობისას პაციენტებში, რომელთა წინა თერაპია მოიცავდა ანტრაციკლინებს. სულ 449 პაციენტი იყო რანდომიზირებული, რათა მიეღოთ მონოთერაპია 100 მგ/მ² დოცეტაქსელით 1 საათიანი ინფუზიის სახით, ან 175 მგ/მ² პაკლიტაქსელი, 3 საათიანი ინფუზიის სახით. ორივე რეჟიმი ტარდებოდა ყოველ 3 კვირაში ერთხელ.

გავლენის გარეშე პირველად საბოლოო წერტილზე, პასუხის საერთო სიხშირეზე (32% 25%,-ის წინააღმდეგ p = 0.10) დოცეტაქსელი ახანგრძლივებს მედიანურ დროს პროგრესირებამდე (24.6 კვირა 15.6 კვირის წინააღმდეგ; p <0.01) და მედიანურ გადარჩენას (15.3 თვე 12.7 თვის წინააღმდეგ; p = 0.03).

მეტი 3-4 ხარისხის გვერდითი მოვლენა დაფიქსირდა დოცეტაქსელით მონოთერაპიის (55.4%) დროს პაკლიტაქსელთან შედარებით (23.0%).

დოცეტაქსელი დოქსორუბიცინთან კომბინაციაში

ერთი მსხვილი რანდომიზებული III ფაზის კვლევა, რომელშიც მონაწილეობას იღებდა 429 ადრე არანამკურნალევი მეტასტაზური დაავადების მქონე პაციენტი, ჩატარდა დოქსორუბიცინით (50 მგ/მ²) დოცეტაქსელთან (75 მგ/მ²) (AT ჯგუფი) კომბინაციაში, დოქსორუბიცინით (60 მგ/მ²) ციკლოფოსფამიდთან (600 მგ/მ²) (AC ჯგუფი) კომბინაციის წინააღმდეგ. ორივე რეჟიმი ტარდებოდა ყოველი 3 კვირის 1 დღეს.

• · პროგრესამდე დრო (TTP) მნიშვნელოვნად გრძელი იყო AT ჯგუფში AC ჯგუფთან შედარებით, p = 0.0138. მედიანური TTP იყო 37.3 კვირა (95 % CI: 33.4–42.1) AT ჯგუფში და 31.9 კვირა (95 % CI: 27.4–36.0) AC ჯგუფში.
• · რეაგირების საერთო კოეფიციენტი (ORR) მნიშვნელოვნად მაღალი იყო AT ჯგუფში AC ჯგუფთან შედარებით, p = 0.009. ORR იყო 59,3 % (95 % CI: 52,8–65,9) AT ჯგუფში 46,5 % (95 % CI: 39,8–53,2) AC ჯგუფში.

ამ კვლევაში AT ჯგუფმა აჩვენა მძიმე ნეიტროპენიის (90%-ი 68.6%-ის წინააღმდეგ), ფებრილური ნეიტროპენიის (33.3%-ი 10%-ის წინააღმდეგ), ინფექციის (8%-ი 2.4%-ის წინააღმდეგ), დიარეის (7.5%-ი 1.4%-ის წინააღმდეგ), ასთენიის (8.5%-ი 2.4%-ის წინააღმდეგ) და ტკივილის (2.8%-ი 0%-ის წინააღმდეგ) უფრო მეტი შემთხვევა ვიდრე AC ჯგუფმა. მეორეს მხრივ, AC ჯგუფმა აჩვენა მძიმე ანემიის უფრო მაღალი სიხშირე (15,8%-ი 8,5%-ის წინააღმდეგ), ვიდრე AT ჯგუფმა, და გარდა ამისა, მძიმე გულის ტოქსიკურობის უფრო მაღალი სიხშირე: გულის შეგუბებითი უკმარისობა (3.8%-ი 2.8%-ის წინააღმდეგ), LVEF აბსოლუტური შემცირება ≥20% (13.1%-ი 6.1%-ის წინააღმდეგ), LVEF აბსოლუტური შემცირება ≥30 % (6.2%-ი 1.1%-ის წინააღმდეგ). ტოქსიკური სიკვდილი დაფიქსირდა 1 პაციენტში AT ჯგუფში (გულის შეგუბებითი უკმარისობა) და 4 პაციენტში AC ჯგუფში (1 სეპტიური შოკის გამო და 3 გულის შეგუბებითი უკმარისობის გამო).

ორივე ჯგუფში, EORTC კითხვარით შეფასებული ცხოვრების ხარისხი შედარებადი და სტაბილური იყო მკურნალობისა და შემდგომი დაკვირვების დროს.

დოცეტაქსელი ტრასტუზუმაბთან კომბინაციაში

დოცეტაქსელი ტრასტუზუმაბთან ერთად შესწავლილი იყო მეტასტაზური სარძევე ჯირკვლის კიბოს მქონე პაციენტების მკურნალობისას, რომელთა სიმსივნე ზედმეტად გამოყოფდა HER2-ს და რომლებსაც ადრე არ მიუღიათ ქიმიოთერაპია მეტასტაზური დაავადების სამკურნალოდ. ას ოთხმოცდაექვსი პაციენტი რანდომიზირებული იყო დოცეტაქსელის მისაღებად (100 მგ/მ²) ტრასტუზუმაბთან ერთად ან მის გარეშე; პაციენტთა 60%-მა მიიღო მანამდე ანტრაციკლინზე დაფუძნებული ადიუვანტური ქიმიოთერაპია. დოცეტაქსელი პლუს ტრასტუზუმაბი ეფექტური იყო პაციენტებში, მიუხედავად იმისა იღებდნენ თუ არა ისინი ადრე დამხმარე ანტრაციკლინებს. მთავარი ტესტის მეთოდი, რომელიც გამოიყენებოდა HER2 პოზიტივის დასადგენად ამ მნიშვნელოვან კვლევაში იყო იმუნოჰისტოქიმია (IHC). პაციენტთა უმცირესობას ტესტირება ჩაუტარდა ფლუორესცენციის in-situ ჰიბრიდიზაციის (FISH) გამოყენებით. ამ კვლევაში პაციენტთა 87%-ს ჰქონდა დაავადება, რომელიც იყო IHC 3+, ხოლო პაციენტების 95%-ს ჰქონდა დაავადება, რომელიც იყო IHC 3+ და/ან FISH დადებითი.

ეფექტურობის შედეგები შეჯამებულია შემდეგ ცხრილში:

პარამეტრი	დოცეტაქსელი პლუს ტრასტუზუმაბი 1 n = 92	დოცეტაქსელი1 n = 94
რეაგირების მაჩვენებელი (95 % CI)	61 % (50-71)	34 % (25-45)
რეაგირების საშუალო ხანგრძლივობა (თვეები) (95 % CI)	11.4 (9.2-15.0)	5.1 (4.4-6.2)
საშუალო TTP (თვე) (95 % CI)	10.6 (7.6-12.9)	5-7 (5.0-6.5)
საშუალო გადარჩენა (თვეები)(95 % CI)	30.52 (26.8-ne)	22.12 (17.6-28.9)

TTP = დრო პროგრესირებამდე; “ne” მიუთითებს, რომ მისი შეფასება შეუძლებელია ან ჯერ არ იყო მიღწეული.

1 სრული საანალიზო ნაკრები (მკურნალობის განზრახვა)

2 სავარაუდო საშუალო გადარჩენა

დოცეტაქსელი კაპეციტაბინთან ერთად

ერთი მულტიცენტრული, რანდომიზებული, კონტროლირებადი III ფაზის კლინიკური კვლევის მონაცემები მხარს უჭერს დოცეტაქსელის გამოყენებას კაპეციტაბინთან ერთად ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზური სარძევე ჯირკვლის კიბოს მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, ციტოტოქსიური ქიმიოთერაპიის წარუმატებლობის შემდეგ, ანტრაციკლინის ჩათვლით. ამ კვლევაში, 255 პაციენტი რანდომიზირებული იყო დოცეტაქსელით (75 მგ/მ² 1 საათიანი ინტრავენური ინფუზიის სახით ყოველ კვირაში) და კაპეციტაბინით (1250 მგ/მ² ორჯერ დღეში 2 კვირის განმავლობაში, რასაც მოჰყვა 1 კვირიანი დასვენების პერიოდი) მკურნალობაზე. 256 პაციენტი რანდომიზირებული იყო მხოლოდ დოცეტაქსელით მკურნალობაზე (100 მგ/მ² 1 საათიანი ინტრავენური ინფუზიის სახით ყოველ 3 კვირაში). გადარჩენა უფრო მაღალი იყო დოცეტაქსელის + კაპეციტაბინის კომბინირებულ ჯგუფში (p = 0.0126). საშუალო გადარჩენა იყო 442 დღე (დოცეტაქსელი + კაპეციტაბინი) 352 დღის წინააღმდეგ (მხოლოდ დოცეტაქსელი). მთლიანი ობიექტური რეაგირების მაჩვენებლები სრულიად რანდომიზირებულ პოპულაციაში (მკვლევარის შეფასება) იყო 41.6 % (დოცეტაქსელი + კაპეციტაბინი) 29.7 % წინააღმდეგ (მხოლოდ დოცეტაქსელი); p = 0.0058. პროგრესირებამდე დაავადების დრო უფრო მაღალი იყო დოცეტაქსელი + კაპეციტაბინის კომბინირებულ ჯგუფში (p <0.0001). პროგრესირების მედიანური დრო იყო 186 დღე (დოცეტაქსელი + კაპეციტაბინი) 128 დღის წინააღმდეგ (მხოლოდ დოცეტაქსელი).

ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო

პაციენტები, რომლებიც ადრე იღებდნენ ქიმიოთერაპიასთან სხივურ თერაპიასთან ერთად ან მის გარეშე

III ფაზის კვლევაში, ადრე ნამკურნალებ პაციენტებში, პროგრესის დრო (12.3 კვირა 7 კვირის წინააღმდეგ) და საერთო გადარჩენა მნიშვნელოვნად გრძელი იყო 75 მგ/მ² დოცეტაქსელისთვის საუკეთესო დამხმარე მკურნალობასთან (BSC) შედარებით. 1-წლიანი გადარჩენის მაჩვენებელი ასევე მნიშვნელოვნად გრძელი იყო დოცეტაქსელის ჯგუფში (40%) BSC-სთან (16%) შედარებით. ნაკლებად გამოიყენებოდა მორფინული ტკივილგამაყუჩებელი (p <0.01), არამორფინული ანალგეტიკები (p <0.01), სხვა დაავადებასთან დაკავშირებული მედიკამენტები (p = 0.06) და რადიოთერაპია (p <0.01) პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ 75 მგ/მ² დოცეტაქსელით BSC-ით მკურნალობასთან შედარებით.

რეაგირების საერთო კოეფიციენტი იყო 6.8% შესაფასებელ პაციენტებში და რეაგირების საშუალო ხანგრძლივობა იყო 26.1 კვირა.

დოცეტაქსელიპლატინისპრეპარატებთანკომბინაციაშიპაციენტებში, რომლებიც ადრე არ იღებდნენ ქიმიოთერაპიას

III ფაზის კვლევაში 1218 პაციენტი არარეზექტირებადი IIIB ან IV NSCLC სტადიით, KPS-ით 70% ან მეტი, და რომლებიც ადრე არ იღებდნენ ქიმიოთერაპიას ამ მდგომარეობის სამკურნალოდ, რანდომიზებულნი იყვნენ ან დოცეტაქსელზე (T) 75 მგ/მ², როგორც 1 საათიანი ინფუზია, რომელსაც დაუყოვნებლივ მოჰყვება ცისპლატინი (Cis) 75 მგ/მ² 30-60 წუთის განმავლობაში ყოველ 3 კვირაში (TCis), დოცეტაქსელი 75 მგ/მ² 1 საათიანი ინფუზიის სახით კარბოპლატინთან კომბინაციაში (AUC 6 მგ/მლ. წთ) 30-60 წუთის განმავლობაში ყოველ 3 კვირაში, ან ვინორელბინი (V) 25 მგ/მ² შეყვანილი 6-10 წუთის განმავლობაში 1, 8, 15, 22 დღეებში, რასაც მოჰყვება ცისპლატინი 100 მგ/მ², შეყვანილი ციკლის 1 დღეს, რომელიც მეორდება ყოველ 4 კვირაში (VCis).

გადარჩენის მონაცემები, მედიანური დრო პროგრესირებამდე და რეაგირების სიხშირე კვლევის ორი ჯგუფისთვის ილუსტრირებულია შემდეგ ცხრილში:

	TCis n = 408	VCis n = 404	სტატისტიკური ანალიზი
საერთო გადარჩენა (პირველადი საბოლოო წერტილი): საშუალო გადარჩენა (თვეები) 1-წლის გადარჩენა (%) 2-წლის გადარჩენა (%)	11.3 46 21	10.1 41 14	საფრთხის კოეფიციენტი: 1.122 [97.2 % CI: 0.937; 1.342]* მკურნალობის განსხვავება: 5.4 % [95 % CI: -1.1; 12.0] მკურნალობის განსხვავება: 6.2 % [95 % CI: 0.2; 12.3]
საშუალო დრო პროგრესირებამდე (კვირები):	22.0	23.0	საფრთხის კოეფიციენტი: 1.032 [95 % CI: 0.876; 1.216]
რეაგირების საერთო სიხშირე (%):	31.6	24.5	მკურნალობის განსხვავება: 7.1 % [95 % CI: 0.7; 13.5]

*: კორექტირებულია მრავალჯერადი შედარებისთვის და კორექტირებულია სტრატიფიკაციის ფაქტორებისთვის (დაავადების სტადია და მკურნალობის რეგიონი), დაფუძნებული შეფასებადი პაციენტების პოპულაციაზე.

მეორადი საბოლოო წერტილები მოიცავდა ტკივილის ცვლილებას, სიცოცხლის ხარისხის გლობალურ რეიტინგს EuroQoL-5D-ის მიხედვით, ფილტვის კიბოს სიმპტომების სკალას და კარნოვსკის მუშაობის სტატუსის ცვლილებებს. ამ ბოლო წერტილების შედეგები მხარს უჭერდა პირველადი საბოლოო წერტილების შედეგებს.

დოცეტაქსელის/კარბოპლატინის კომბინაციისთვის, არც ექვივალენტური და არც არადაქვეითებული ეფექტურობა არ დადასტურდა ეტალონურ სამკურნალო კომბინაციასთან VCis შედარებით.

პროსტატისსიმსივნე

მეტასტაზური კასტრაციის ადმიმდგრადი პროსტატის კიბო

დოცეტაქსელის უსაფრთხოება და ეფექტურობა პრედნიზონთან ან პრედნიზოლონთან ერთად მეტასტაზური კასტრაციისადმი მდგრადი პროსტატის კიბოს მქონე პაციენტებში შეფასებული იყო რანდომიზებულ მულტიცენტრულ III ფაზის კვლევაში (TAX 327). სულ 1006 პაციენტი KPS ≥60 რანდომიზირებული იყო შემდეგ სამკურნალო ჯგუფებში:

• · დოცეტაქსელი 75 მგ/მ² ყოველ 3 კვირაში 10 ციკლის განმავლობაში.
• · დოცეტაქსელი 30 მგ/მ² მიღებული ყოველკვირეულად პირველი 5 კვირის განმავლობაში 6 კვირიან ციკლში 5 ციკლისთვის.
• · მიტოქსანტრონი 12 მგ/მ² ყოველ 3 კვირაში 10 ციკლის განმავლობაში.

სამივე რეჟიმი გამოყენებული იყო პრედნიზონთან ან პრედნიზოლონთან ერთად 5 მგ ორჯერ დღეში, ხანგრძლივად.

პაციენტები, რომლებიც იღებდნენ დოცეტაქსელს ყოველ სამ კვირაში, აღენიშნებოდათ მნიშვნელოვნად უფრო ხანგრძლივი საერთო გადარჩენა მათთან შედარებით, ვინც მკურნალობდა მიტოქსანტრონით. დოცეტაქსელის ყოველკვირეულ ჯგუფში დაფიქსირებული გადარჩენის ზრდა არ იყო სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი მიტოქსანტრონის საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით. ეფექტურობის საბოლოო წერტილები დოცეტაქსელის ჯგუფისთვის საკონტროლო ჯგუფის წინააღმდეგ შეჯამებულია შემდეგ ცხრილში:

საბოლოო წერტილი	დოცეტაქსელი ყოველ 3 კვირაში	დოცეტაქსელი ყოველ კვირას	მიტოქსანტრონი ყოველ 3 კვირაში
პაციენტების რაოდენობა საშუალო გადარჩენა (თვეები) 95 % CI საფრთხის კოეფიციენტი 95 % CI p-მნიშვნელობა†*	335 18.9 (17.0-21.2) 0.761 (0.619-0.936) 0.0094	334 17.4 (15.7-19.0) 0.912 (0.747-1.113) 0.3624	337 16.5 (14.4-18.6) -- -- --
პაციენტების რაოდენობა PSA** რეაგირების სიხშირე (%) 95 % CI p-მნიშვნელობა*	291 45.4 (39.5-51.3) 0.0005	282 47.9 (41.9-53.9) <0.0001	300 31.7 (26.4-37.3) --
პაციენტების რაოდენობა ტკივილის რეაგირების სიხშირე (%) 95 % CI p-მნიშვნელობა*	153 34.6 (27.1-42.7) 0.0107	154 31.2 (24.0-39.1) 0.0798	157 21.7 (15.5-28.9) --
პაციენტების რაოდენობა სიმსივნის რეაგირების სიხშირე (%) 95 % CI p-მნიშვნელობა*	141 12.1 (7.2-18.6) 0.1112	134 8.2 (4.2-14.2) 0.5853	137 6.6 (3.0-12.1) --

†სტრატიფიცირებული ლოგარიფმული რანგის ტესტი

* სტატისტიკური მნიშვნელოვნების ზღვარი = 0.0175

**PSA: პროსტატის სპეციფიკური ანტიგენი

იმის გათვალისწინებით, რომ დოცეტაქსელი ყოველ კვირას წარმოადგენდა ოდნავ უკეთეს უსაფრთხოების პროფილს, ვიდრე დოცეტაქსელი ყოველ 3 კვირაში, შესაძლებელია, რომ ზოგიერთმა პაციენტმა ისარგებლოს დოცეტაქსელით ყოველკვირეულად.

არ დაფიქსირებულა სტატისტიკური განსხვავებები მკურნალობის ჯგუფებს შორის ცხოვრების გლობალური ხარისხისთვის.

ჰორმონმგრძნობიარეპროსტატისმეტასტაზურიკიბო

STAMPEDE კვლევა

დოცეტაქსელის უსაფრთხოება და ეფექტურობა, რომელიც გამოიყენება სტანდარტულ თერაპიასთან (ADT) ერთად მაღალი რისკის მქონე პაციენტებში ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზური ჰორმონმგრძნობიარე პროსტატის კიბოთი შეფასებული იყო რანდომიზებულ მრავალცენტრიან, მრავალმხრივ მრავალსაფეხურიან (MAMS) კვლევაში უწყვეტი II/III ფაზის დიზაინით (STAMPEDE - MRC PR08). სულ 1776 მამრობითი პაციენტი იყო გამოყოფილი სამკურნალო ჯგუფებში:

• · სტანდარტული თერაპია + დოცეტაქსელი 75 მგ/მ² ყოველ 3 კვირაში 6 ციკლის განმავლობაში
• · მხოლოდ სტანდარტული თერაპია

დოცეტაქსელის შეყვანილი იყო 5 მგ პრედნიზონთან ან პრედნიზოლონთან ერთად ორჯერ დღეში ხანგრძლივად.

1776 რანდომიზირებულ პაციენტს შორის 1086-ს (61%) ჰქონდა მეტასტაზური დაავადება, 362 რანდომიზირებული იყო დოცეტაქსელზე სტანდარტულ თერაპიასთან ერთად, 724-მა მიიღო მხოლოდ სტანდარტული თერაპია.

ამ პაციენტებში, პროსტატის მეტასტაზური კიბოთი, მედიანური საერთო გადარჩენა მნიშვნელოვნად მაღალი იყო დოცეტაქსელით ნამკურნალებ ჯგუფში, ვიდრე სტანდარტული თერაპიის ჯგუფში, საშუალო საერთო გადარჩენა 19 თვით მეტი იყო, სტანდარტულ თერაპიას დოცეტაქსელის დამატების შემთხვევაში (HR = 0.76, 95% CI = 0.62-0.92, p =0.005).

ეფექტურობის შედეგები პროსტატის მეტასტაზური კიბოს მქონე პაციენტებში დოცეტაქსელის ჯგუფში საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით შეჯამებულია შემდეგ ცხრილში:

დოცეტაქსელის ეფექტურობა პრედნიზონთან ან პრედნიზოლონთან და თერაპიის სტანდარტთან კომბინაციაში მეტასტაზური ჰორმონმგრძნობიარე პროსტატისკიბოს მქონე პაციენტების  მკურნალობაში (STAMPEDE).

საბოლოო წერტილი	დოცეტაქსელი + თერაპიის სტანდარტი	მხოლოდ თერაპიის სტანდარტი
მეტასტაზური პროსტატის კიბოთი დაავადებულთა რაოდენობა	362	724
საშუალო საერთო გადარჩენა [თვე]	62	43
95 % CI	51–73	40–48
დაკორექტირებული საფრთხის კოეფიციენტი	0.76
95 % IC	(0.62–0.92)
p-მნიშვნელობაa	0.005
მარცხის გარეშე გადარჩენაb საშუალო [თვეები]	20.4	12
95% CI	16.8–25.2	9.6–12
დაკორექტირებული საფრთხის კოეფიციენტი	0.66
95% CI	(0.57–0.76)
p-მნიშვნელობაa	< 0.001

a p-მნიშვნელობა გამოითვლება ალბათობის თანაფარდობის ტესტის საფუძველზე და მორგებულია ყველა სტრატიფიკაციის ფაქტორზე (ცენტრალური და დაგეგმილი ჰორმონული თერაპიის გარდა) და სტრატიფიცირებულია საცდელი პერიოდის მიხედვით

b გადარჩენა, რომელიც არ არის დაკავშირებული მკურნალობის მარცხთან: დრო რანდომიზაციიდან მინიმუმ ერთის პირველ გამოვლენამდე: ბიოქიმიური უკმარისობა (განსაზღვრულია, როგორც PSA-ს მატება 50%-ით 24-კვირიან მინიმუმზე და 4 ნგ/მლ-ზე ზემოთ და დადასტურებულია ხელახალი ტესტით ან მკურნალობით); პროგრესირება ან ადგილობრივად, ლიმფურ კვანძებში ან შორეულ მეტასტაზებში; ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენა; ან სიკვდილი პროსტატის კიბოსგან.

CHAARTED კვლევა

დოცეტაქსელის უსაფრთხოება და ეფექტურობა, რომელიც შეყვანილი იყო ანდროგენ-დეპრივაციული თერაპიის (ADT) დასაწყისში პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ მეტასტაზური ჰორმონმგრძნობიარე პროსტატის კიბო, შეფასებული იყო რანდომიზებულ III ფაზის მულტიცენტრულ კვლევაში (CHAARTED).

სულ 790 მამაკაცი პაციენტი იყო განაწილებული 2 სამკურნალო ჯგუფში.

• · ADT + დოცეტაქსელი 75 მგ/მ² მიცემული ADT-ის დასაწყისში, შეყვანილი ყოველ 3 კვირაში 6 ციკლის განმავლობაში
• · მხოლოდ ADT

მედიანური საერთო გადარჩენა მნიშვნელოვნად უფრო მაღალი იყო დოცეტაქსელით მკურნალობის ჯგუფში, ვიდრე მარტო ADT ჯგუფში, 13.6 თვით მეტი საშუალო საერთო გადარჩენით დოცეტაქსელთან ერთად ADT დამატებით (საფრთხის კოეფიციენტი (HR) = 0.61, 95% ნდობის ინტერვალი (CI) = 0.47-0.80, p =0.0003).

ეფექტურობის შედეგები ან დოცეტაქსელის ჯგუფი საკონტროლო ჯგუფის წინააღმდეგ შეჯამებულია შემდეგ ცხრილში:

დოცეტაქსელისდა ADT-ისეფექტურობამეტასტაზურიჰორმონმგრძნობიარეპროსტატისკიბოსმქონეპაციენტებისმკურნალობაში (CHAARTED)

საბოლოო წერტილი	დოცეტაქსელი + ADT	მხოლოდ ADT
პაციენტების რაოდენობა	397	393
საშუალო საერთო გადარჩენა [თვეები] ყველა პაციენტი	57.6	44.0
95 % CI	49.1–72.8	34.4–49.1
დაკორექტირებული საფრთხის კოეფიციენტი	0.61	–
95 % CI	(0.47–0.80)	–
p-მნიშვნელობაa	0.0003	–
პროგრესის გარეშე გადარჩენის მედიანა [თვეები]	19.8	11.6
95 % IC	16.7–22.8	10.8–14.3
დაკორექტირებული საფრთხის კოეფიციენტი	0.60	–
95 % CI	0.51–0.72	–
p-მნიშვნელობა*	< 0.0001	–
PSA რეაგირება** 6 თვეზე – N (%)	127 (32.0)	77 (19.6)
p-მნიშვნელობაa*	< 0.0001	–
PSA რეაგირება** 12 თვეზე – N (%)	110 (27.7)	66 (16.8)
p-მნიშვნელობაa*	< 0.0001	–
დროა კასტრაციისადმი მდგრადი პროსტატის კიბოსკენb
მედიანა [თვეები]	20.2	11.7
95 % CI	(17.2–23.6)	(10.8–14.7)
დაკორექტირებული საფრთხის კოეფიციენტი	0.61	–
95 % CI	(0.51–0.72)	–
p-მნიშვნელობაa*	< 0.0001	–
დრო კლინიკურ პროგრესირებამდეc
მედიანა [თვეები]	33.0	19.8
95 % CI	(27.3–41.2)	(17.9–22.8)
დაკორექტირებული საფრთხის კოეფიციენტი	0.61	--
95 % CI	(0.50–0.75)	–
p-მნიშვნელობაa*	< 0.0001	–

a: დრო მოვლენის ცვლადებამდე: სტრატიფიცირებული ლოგ-რანგის ტესტი.

რეაგირების სიჩქარის ცვლადები: ფიშერის ზუსტი ტესტი

*: p- მნიშვნელობა აღწერითი მიზნისთვის

**: PSA რეაგირება: პროსტატის სპეციფიკური ანტიგენის რეაგირება: PSA დონე < 0,2 ნგ/მლ, გაზომილი ორი ზედიზედ გაზომვისთვის, სულ მცირე 4 კვირის ინტერვალით.

b: დრო კასტრაციისადმი რეზისტენტული პროსტატის კიბოსკენ: დრო რანდომიზაციიდან PSA პროგრესირებამდე ან კლინიკურ პროგრესირებამდე (ანუ ძვლის სიმპტომატური მეტასტაზების ზრდა, პროგრესირება „მყარ სიმსივნეებში“ „რეაგირების შეფასების კრიტერიუმების“ (RECIST) მიხედვით ან კიბოს გამო კლინიკური გაუარესება, მკვლევარის აზრით), რომელიც მოხდა პირველი.

c: კლინიკური პროგრესის დრო: დრო რანდომიზაციიდან კლინიკურ პროგრესამდე (ანუ ძვლის მეტასტაზების გაზრდილი სიმპტომები; პროგრესირება RECIST-ის მიხედვით; ან კლინიკური გაუარესება კიბოს გამო, მკვლევარის აზრით)

კუჭის ადენოკარცინომა

ჩატარდა მრავალცენტრიანი, ღია, რანდომიზებული კვლევა დოცეტაქსელის უსაფრთხოებისა და ეფექტურობის შესაფასებლად კუჭის მეტასტაზური ადენოკარცინომის მქონე პაციენტებში, მათ შორის გასტროეზოფაგური შეერთების ადენოკარცინომა, რომლებიც ადრე არ იღებდნენ ქიმიოთერაპიას მეტასტაზური დაავადების სამკურნალოდ. სულ 445 პაციენტი KPS >70-ით მკურნალობდა ან დოცეტაქსელით (T) (75 მგ/მ² პირველ დღეს) ცისპლატინთან (C) (75 მგ/მ² პირველ დღეს) და 5-ფტორურაცილთან (F) (750 მგ/მ² დღეში 5 დღის განმავლობაში) კომბინაციაში ან ცისპლატინით (100 მგ/მ² პირველ დღეს) და 5-ფტორურაცილით (1000 მგ/მ² დღეში 5 დღის განმავლობაში). მკურნალობის ციკლის ხანგრძლივობა იყო 3 კვირა TCF ჯგუფისთვის და 4 კვირა CF ჯგუფისთვის. თითო პაციენტზე შეყვანილი ციკლების მედიანური რაოდენობა იყო 6 (1-16 დიაპაზონით) TCF ჯგუფისთვის, შედარებით 4 (1-12 დიაპაზონით) CF ჯგუფისთვის. პროგრესის დრო (TTP) იყო პირველადი საბოლოო წერტილი. პროგრესირების რისკის შემცირება იყო 32.1% და დაკავშირებული იყო მნიშვნელოვნად ხანგრძლივ TTP-თან (p = 0.0004) TCF ჯგუფის სასარგებლოდ. საერთო გადარჩენა ასევე მნიშვნელოვნად მაღალი იყო (p = 0.0201) TCF ჯგუფის სასარგებლოდ, სიკვდილიანობის რისკის შემცირებით 22.7%. ეფექტურობის შედეგები შეჯამებულია შემდეგ ცხრილში:

დოცეტაქსელისეფექტურობაკუჭისადენოკარცინომისმქონეპაციენტებისმკურნალობაში

საბოლოო წერტილი	TCF n = 221	CF n = 224
საშუალო TTP (თვეები) (95 % CI) საფრთხის კოეფიციენტი (95 % CI) *p-მნიშვნელობა	5.6 (4.86-5.91)	3.7 (3.45-4.47)
	1.473 (1.189-1.825) 0.0004
საშუალო გადარჩენა (თვეები) (95 % CI) 2- წლის შეფასება (%) საფრთხის კოეფიციენტი (95 % CI) *p-მნიშვნელობა	9.2 (8.38-10.58) 18.4	8.6 (7.16-9.46) 8.8
	1.293 (1.041-1.606) 0.0201
საერთო რეაგირების მაჩვენებელი (CR+PR) (%) p-მნიშვნელობა	36.7	25.4
	0.0106
პროგრესირებადი დაავადება, როგორც საუკეთესო საერთო რეაგირება (%)	16.7	25.9

* არასტრატიფიცირებული ლოგ-რანგის ტესტი

ქვეჯგუფების ანალიზი ასაკის, სქესის და რასის მიხედვით სტაბილურად ემხრობოდა TCF ჯგუფს CF ჯგუფთან შედარებით.

გადარჩენის განახლებულმა ანალიზმა, რომელიც ჩატარდა მედიანური დაკვირვების დროით 41.6 თვე, აღარ აჩვენა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავება, თუმცა ყოველთვის იყო TCF რეჟიმის სასარგებლოდ და აჩვენებდა, რომ TCF-ის სარგებელი CF-ზე აშკარად შეინიშნება შემდგომი დაკვირვების პერიოდის 18-დან 30 თვემდე.

საერთო ჯამში, ცხოვრების ხარისხის (QoL) და კლინიკური სარგებლის შედეგები მუდმივად მიუთითებდა გაუმჯობესებაზე TCF ჯგუფის სასარგებლოდ. პაციენტებს, რომლებსაც მკურნალობდნენ TCF-ით, 5%-მდე ჰქონდათ გლობალური ჯანმრთელობის მდგომარეობის საბოლოო გაუარესება QLQ-C30 კითხვარზე (p = 0.0121) და უფრო მეტი დრო კარნოფსკის მუშაობის სტატუსის საბოლოო გაუარესებამდე (p = 0.0088) შედარებით პაციენტებთან, რომლებიც მკურნალობდნენ CF-ით.

თავის და კისრის კიბო

• · ინდუქციური ქიმიოთერაპია, რასაც მოჰყვება რადიოთერაპია (TAX323)

დოცეტაქსელის უსაფრთხოება და ეფექტურობა თავისა და კისრის ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომის (SCCHN) მქონე პაციენტების ინდუქციურ მკურნალობაში შეფასებული იყო III ფაზის მულტიცენტრულ, ღია, რანდომიზებულ კვლევაში (TAX323). ამ კვლევაში, 358 პაციენტი არაოპერაბელური ადგილობრივად გავრცელებული SCCHN-ით და ჯანმო-ს ეფექტურობის სტატუსით 0 ან 1, რანდომიზირებული იყო მკურნალობის ორი ჯგუფიდან ერთ-ერთში. პაციენტები დოცეტაქსელის ჯგუფში იღებდნენ დოცეტაქსელს (T) 75 მგ/მ², რასაც მოჰყვებოდა ცისპლატინი (P) 75 მგ/მ², და 5-ფტორურაცილი (F) 750 მგ/მ² დღეში უწყვეტი ინფუზიის სახით 5 დღის განმავლობაში. ეს რეჟიმი გამოყენებული იყო ყოველ სამ კვირაში 4 ციკლის განმავლობაში იმ შემთხვევაში, თუ მინიმუმ მცირე რეაგირება (ორ განზომილებაში სიმსივნის ზომაში ≥25% შემცირება) დაფიქსირდა 2 ციკლის შემდეგ. ქიმიოთერაპიის ბოლოს, მინიმალური ინტერვალით 4 კვირა და მაქსიმალური ინტერვალით 7 კვირა, პაციენტები, რომელთა დაავადება არ პროგრესირებდა, იღებდნენ რადიოთერაპიას (RT) ინსტიტუციური გაიდლაინების მიხედვით 7 კვირის განმავლობაში (TPF/RT).

პაციენტებმა შედარებით ჯგუფში მიიღეს ცისპლატინი (P) 100 მგ/მ², რასაც მოჰყვა 5-ფტორურაცილი (F) დღეში 1000 მგ/მ² 5 დღის განმავლობაში. ეს რეჟიმი გამოყენებული იყო ყოველ სამ კვირაში 4 ციკლის განმავლობაში იმ შემთხვევაში, თუ დაფიქსირდა მინიმუმ მცირე რეაგირება (ორ განზომილებაში სიმსივნის ზომაში ≥25% შემცირება) 2 ციკლის შემდეგ. ქიმიოთერაპიის ბოლოს, მინიმალური ინტერვალით 4 კვირა და მაქსიმალური ინტერვალით 7 კვირა, პაციენტები, რომელთა დაავადება არ პროგრესირებდა, იღებდნენ რადიოთერაპიას (RT) ინსტიტუციური გაიდლაინების მიხედვით 7 კვირის განმავლობაში (PF/RT). ლოკორეგიონალური სხივური თერაპია ჩატარდა ან ჩვეულებრივი ფრაქციის (1.8 Gy - 2.0 Gy დღეში ერთხელ, კვირაში 5 დღე საერთო დოზით 66-დან 70 Gy-მდე), ან რადიაციული თერაპიის დაჩქარებული/ჰიპერფრაქციული სქემებით (დღეში ორჯერ, ინტერფრაქციული მინიმალური 6 საათიანი ინტერვალით, კვირაში 5 დღე). სულ 70 Gy იყო რეკომენდებული დაჩქარებული სქემებისთვის და 74 Gy ჰიპერფრაქციული სქემებისთვის. ქირურგიული რეზექცია დაშვებული იყო ქიმიოთერაპიის შემდეგ, რადიოთერაპიის დაწყებამდე ან მის შემდეგ. პაციენტებმა TPF ჯგუფში მიიღეს ანტიბიოტიკოპროფილაქტიკა ციპროფლოქსაცინით 500 მგ პერორალურად ორჯერ დღეში 10 დღის განმავლობაში, ყოველი ციკლის მე-5 დღიდან დაწყებული, ან ექვივალენტი.

პირველადი საბოლოო წერტილი ამ კვლევაში, პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS), მნიშვნელოვნად გრძელი იყო TPF ჯგუფში PF ჯგუფთან შედარებით, p = 0,0042 (მედიანური PFS: 11,4 8,3 თვის წინააღმდეგ შესაბამისად) საერთო მედიანური შემდგომი დაკვირვების დროით 33,7 თვე. მედიანური საერთო გადარჩენა ასევე მნიშვნელოვნად უფრო გრძელი იყო TPF ჯგუფის სასარგებლოდ PF ჯგუფთან შედარებით (მედიანი OS: 18.6 14.5 თვის წინააღმდეგ შესაბამისად) სიკვდილიანობის რისკის 28%-ით შემცირებით, p = 0.0128. ეფექტურობის შედეგები მოცემულია ქვემოთ მოცემულ ცხრილში:

დოცეტაქსელისეფექტურობაპაციენტებისინდუქციურმკურნალობაშიარაოპერაბელურიადგილობრივადგავრცელებულ SCCHN-თ (მკურნალობის განზრახვისანალიზი)

საბოლოო წერტილი	დოცეტაქსელი + Cis + 5-FU n = 177	Cis + 5-FU n = 181
საშუალო პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (თვეები) (95 % CI) დაკორექტირებული საფრთხის კოეფიციენტი (95 % CI) *p-მნიშვნელობა	11.4 (10.1-14.0)	8.3 (7.4-9.1)
	0.70 (0.55-0.89) 0.0042
საშუალო გადარჩენა (თვეები) (95 % CI) საფრთხის კოეფიციენტი (95 % CI) **p-მნიშვნელობა	18.6 (15.7-24.0)	14.5 (11.6-18.7)
	0.72 (0.56-0.93) 0.0128
საუკეთესო საერთო რეაგირება ქიმიოთერაპიაზე(%) (95 % CI) ***p-მნიშვნელობა	67.8 (60.4-74.6)	53.6 (46.0-61.0)
	0.006
საუკეთესო საერთო რეაგირება საკვლევ მკურნალობაზე [ქიმიოთერაპია +/- რადიოთერაპია] (%) (95 % CI) ***p-მნიშვნელობა	72.3 (65.1-78.8)	58.6 (51.0-65.8)
	0.006
რეაგირების საშუალო ხანგრძლივობა ქიმიოთერაპიაზე ± რადიოთერაპიაზე (თვეები) (95 % CI) საფრთხის კოეფიციენტი (95 % CI) **p-მნიშვნელობა	n = 128 15.7 (13.4-24.6)	n = 106 11.7 (10.2-17.4)
	0.72 (0.52-0.99) 0.0457

1-ზე ნაკლები საფრთხის კოეფიციენტი უპირატესობას ანიჭებს დოცეტაქსელს + ცისპლატინს + 5-FU-ს

* კოქსის მოდელი (კორექტირება პირველადი სიმსივნის ადგილისთვის, T და N კლინიკური სტადიებისთვის და PSWHO)

** ლოგრანკის ტესტი

*** Chi-square ტესტი

ცხოვრების ხარისხის პარამეტრები

პაციენტებს, რომლებსაც მკურნალობდნენ TPF-ით, აღენიშნებოდათ მათი გლობალური ჯანმრთელობის ქულის მნიშვნელოვნად ნაკლები გაუარესება მათთან შედარებით, რომლებიც მკურნალობდნენ PF-ით (p = 0.01, EORTC QLQ-C30 სკალის გამოყენებით).

კლინიკურისარგებლისპარამეტრები

შესრულების სტატუსის სკალა, თავისა და კისრის (PSS-HN) ქვესკალასთვის, რომელიც შექმნილია მეტყველების გაგების, საზოგადოებაში ჭამის უნარისა და დიეტის ნორმალურობის გასაზომად, მნიშვნელოვნად ემხრობოდა TPF-ს PF-სთან შედარებით.

WHO-ს მიხედვით მუშაობის სტატუსის პირველ გაუარესებამდე მედიანური დრო მნიშვნელოვნად გრძელი იყო TPF ჯგუფში PF-სთან შედარებით. ტკივილის ინტენსივობის ქულა გაუმჯობესდა მკურნალობის დროს ორივე ჯგუფში, რაც მიუთითებს ტკივილის ადექვატურ მართვაზე.

• · ინდუქციური ქიმიოთერაპია, რასაც მოჰყვება ქიმიორადიოთერაპია (TAX324)

დოცეტაქსელის უსაფრთხოება და ეფექტურობა თავისა და კისრის ადგილობრივად გავრცელებული ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომის მქონე პაციენტების ინდუქციურ მკურნალობაში (SCCHN) შეფასებული იყო რანდომიზებულ, მრავალცენტრიან ღია, III ფაზის კვლევაში (TAX324). ამ კვლევაში, 501 პაციენტი, ადგილობრივად გავრცელებული SCCHN-ით და ჯანმო-ს მუშაობის სტატუსით 0 ან 1, რანდომიზირებული იყო ორი ჯგუფიდან ერთ-ერთში. საკვლევი პოპულაცია მოიცავდა ტექნიკურად არარეზექტირებადი დაავადების მქონე პაციენტებს, ქირურგიული განკურნების დაბალი ალბათობის მქონე პაციენტებს და პაციენტებს, რომლებიც მიზნად ისახავდნენ ორგანოების შენარჩუნებას. ეფექტურობისა და უსაფრთხოების შეფასება ეხებოდა მხოლოდ გადარჩენის საბოლოო წერტილებს და ორგანოების შენარჩუნების წარმატება ოფიციალურად არ იყო განხილული. პაციენტებმა დოცეტაქსელის ჯგუფში მიიღეს დოცეტაქსელი (T) 75 მგ/მ² ინტრავენური ინფუზიის სახით პირველ დღეს, რასაც მოჰყვა ცისპლატინი (P) 100 მგ/მ², შეყვანილი 30 წუთიდან სამ საათამდე ინტრავენური ინფუზიის სახით, რასაც მოჰყვა 5-ფტორურაცილის (F) 1000 მგ/მ²/დღეში უწყვეტი ინტრავენური ინფუზია 1-დან 4 დღემდე. ციკლები მეორდებოდა ყოველ 3 კვირაში 3 ციკლად. ყველა პაციენტს, რომლებსაც არ ჰქონიათ პროგრესირებადი დაავადება, უნდა მიეღოთ ქიმიორადიოთერაპია (CRT) პროტოკოლის მიხედვით (TPF/CRT). პაციენტებმა შედარებით ჯგუფში მიიღეს ცისპლატინი (P) 100 მგ/მ² 30 წუთიდან სამ საათამდე ინტრავენური ინფუზიის სახით პირველ დღეს, რასაც მოჰყვა 5-ფტორურაცილის (F) უწყვეტი ინტრავენური ინფუზია 1000 მგ/მ²/დღეში 1-დან მე-5 დღემდე. ციკლები მეორდებოდა ყოველ 3 კვირაში 3 ციკლად. ყველა პაციენტს, რომლებსაც არ ჰქონია პროგრესირებადი დაავადება, უნდა მიეღოთ CRT პროტოკოლის მიხედვით (PF/CRT).

ორივე მკურნალობის ჯგუფის პაციენტებს უნდა მიეღოთ CRT 7 კვირის განმავლობაში ინდუქციური ქიმიოთერაპიის შემდეგ, მინიმალური ინტერვალით 3 კვირა და არაუგვიანეს 8 კვირისა ბოლო ციკლის დაწყებიდან (ბოლო ციკლის 22-დან 56-ე დღემდე). რადიოთერაპიის დროს კარბოპლატინი (AUC 1.5) მიცემული იყო ყოველკვირეულად ერთსაათიანი ინტრავენური ინფუზიის სახით მაქსიმუმ 7 დოზა. დასხივება ხდებოდა მეგავოლტური აღჭურვილობით დღეში ერთხელ ფრაქციების გამოყენებით (2 Gy დღეში, კვირაში 5 დღე 7 კვირის განმავლობაში, საერთო დოზით 70-72 Gy). ქირურგიული ჩარევა დაავადების პირველად ლოკაციაზე და/ან კისერზე შეიძლება განხილულ იყოს ნებისმიერ დროს CRT-ის დასრულების შემდეგ. კვლევის ყველა პაციენტმა დოცეტაქსელის შემცველ ჯგუფში მიიღო პროფილაქტიკური ანტიბიოტიკები. პირველადი ეფექტურობის საბოლოო წერტილი ამ კვლევაში საერთო გადარჩენა (OS) იყო მნიშვნელოვნად გრძელი (ლოგ-რანგის ტესტი, p = 0.0058) დოცეტაქსელის შემცველი რეჟიმით PF-სთან შედარებით. (მედიანური OS: 70.6 30.1 თვესთან შედარებით), სიკვდილიანობის რისკის 30%-ით შემცირებით PF-თან შედარებით (საფრთხის კოეფიციენტი (HR) = 0.70, 95 % ნდობის ინტერვალი (CI) = 0.54–0.90) დაკვირვების საერთო მედიანური დროით 41.9 თვე. მეორადი საბოლოო წერტილმა, PFS, აჩვენა პროგრესირების ან სიკვდილის რისკის 29%-ით შემცირება და მედიანური PFS 22 თვის გაუმჯობესება (35.5 თვე TPF-სთვის და 13.1 PF-სთვის). ეს ასევე იყო სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი HR 0.71-ით; 95 % CI 0.56–0.90; ლოგ-რანგის ტესტი p = 0.004. ეფექტურობის შედეგები მოცემულია ქვემოთ მოყვანილ ცხრილში:

დოცეტაქსელის ეფექტურობა ადგილობრივად გავრცელებული SCCHN-ის მქონე პაციენტების ინდუქციურ მკურნალობაში (მკურნალობის განზრახვის  ანალიზი)

საბოლოო წერტილი	დოცეტაქსელი + Cis + 5-FU n = 255	Cis + 5-FU n = 246
საშუალო საერთო გადარჩენა (თვეები)	70.6	30.1
(95 % CI)	(49.0-NA)	(20.9-51.5)
საფრთხის კოეფიციენტი:	0.70
(95 % CI)	(0.54-0.90)
*p-მნიშვნელობა	0.0058
საშუალო PFS (თვეები) (95 % CI) საფრთხის კოეფიციენტი: (95 % CI) **p-მნიშვნელობა	35.5 (19.3-NA)	13.1 (10.6 - 20.2)
	0.71 (0.56 - 0.90) 0.004
საუკეთესო საერთო პასუხი (CR + PR) ქიმიოთერაპიაზე (%) (95 % CI) ***p-მნიშვნელობა	71.8 (65.8-77.2)	64.2 (57.9-70.2)
	0.070
საუკეთესო საერთო პასუხი (CR + PR) საკვლევ მკურნალობაზე [ქიმიოთერაპია ± ქიმიორადიოთერაპია] (%) (95 %CI) ***p-მნიშვნელობა	76.5 (70.8-81.5)	71.5 (65.5-77.1)
	0.209

1-ზე ნაკლები საფრთხის კოეფიციენტი უპირატესობას ანიჭებს დოცეტაქსელს + ცისპლატინს + ფტორურაცილს

* არაკორექტირებული ლოგ-რანგის ტესტი

** არაკორექტირებული ლოგ-რანგის ტესტი, არ არის მორგებული მრავალჯერადი შედარებისთვის

***Chi square ტესტი, არ არის მორგებული მრავალჯერადი შედარებისთვის

NA: არ არის მისაწვდომი

პედიატრიული პოპულაცია

ევროპის მედიკამენტების სააგენტომ უარი თქვა დოცეტაქსელთან კვლევების შედეგების წარდგენის ვალდებულებაზე პედიატრიული მოსახლეობის ყველა ქვეჯგუფში ძუძუს კიბოს, ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს, პროსტატის კიბოს, კუჭის კარცინომის და თავისა და კისრის კიბოს დროს, გარდა II და III ტიპის ნაკლებად დიფერენცირებული ნაზოფარინგეალური კარცინომისა (იხ. თავი 4.2 პედიატრიული გამოყენების შესახებ ინფორმაცია).

5.2 ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

აბსორბცია

დოცეტაქსელის ფარმაკოკინეტიკა შეფასებული იყო კონკოლოგიურ პაციენტებში 20-115 მგ/მ²-ის შეყვანის შემდეგ I ფაზის კვლევებში. დოცეტაქსელის კინეტიკური პროფილი დოზაზე დამოუკიდებელია და შეესაბამება სამ განყოფილებიანი ფარმაკოკინეტიკური მოდელის ნახევარგამოყოფას α, β და γ (ტერმინალური) ფაზებისთვის 4 წთ, 36 წთ და 11.1-17.5 სთ-ს შორის, შესაბამისად, 24 საათის განმავლობაში.

დამატებით კვლევამ, რომლის დროსაც შეფასდა დოცეტაქსელის ფარმაკოკინეტიკა ანალოგიური დოზებით (75-100 მგ/მ²) პაციენტებში უფრო ხანგრძლივი დროის განმავლობაში (22 დღეზე მეტი) აჩვენა უფრო ხანგრძლივი საშუალო ნახევარგამოყოფის პერიოდი 91-დან 120 სთ-მდე. გვიანი ფაზა ნაწილობრივ განპირობებულია დოცეტაქსელის შედარებით ნელი გადინებით პერიფერიული განყოფილებიდან.

განაწილება

ერთსაათიანი ინფუზიის სახით 100 მგ/მ² დოზის შეყვანის შემდეგ მიღებულ იქნა საშუალო პიკური პლაზმური კონცენტრაცია 3,7 მკგ/მლ, შესაბამისი AUC-ით 4,6 სთ მკგ/მლ. სხეულის მთლიანი კლირენსისა და წონასწორული მდგომარეობის განაწილების მოცულობის საშუალო მნიშვნელობები იყო 21 ლ/სთ/მ² და 113 ლ, შესაბამისად. სხეულის მთლიან კლირენსში ინდივიდუალური განსხვავებები იყო დაახლოებით 50%. დოცეტაქსელი 95%-ზე მეტით უკავშირდება პლაზმის ცილებს.

გამოყოფა

¹⁴C-დოცეტაქსელის კვლევა ჩატარდა სამ ონკოლოგიურ პაციენტში. დოცეტაქსელი გამოიყოფოდა როგორც შარდით, ასევე განავლით ციტოქრომ P450-ის შუამავლობით ტერტ-ბუტილ-ეთერების ჯგუფის ოქსიდაციური მეტაბოლიზმის შემდეგ, შვიდი დღის განმავლობაში, შარდით და განავლით გამოყოფა შეადგენდა შეყვანილი რადიოაქტიურობის დაახლოებით 6%-ს და 75%-ს, შესაბამისად. განავალში აღდგენილი რადიოაქტიურობის დაახლოებით 80% გამოიყოფა პირველი 48 საათის განმავლობაში ერთი ძირითადი არააქტიური მეტაბოლიტის და 3 უმნიშვნელო არააქტიური მეტაბოლიტის სახით და უცვლელი სამკურნალო პროდუქტის ძალიან მცირე რაოდენობით.

განსაკუთრებული პოპულაციები

ასაკი და სქესი

პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზი ჩატარდა დოცეტაქსელით 577 პაციენტში. მოდელის მიერ შეფასებული ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრები ძალიან ახლოს იყო I ფაზის კვლევების შეფასებებთან. დოცეტაქსელის ფარმაკოკინეტიკა არ ცვლება პაციენტის ასაკის ან სქესის მიხედვით.

ღვიძლისუკმარისობა

პაციენტთა მცირე რაოდენობას (n = 23) ლაბორატორიული მონაცემებით, რომლებიც მიუთითებს ღვიძლის ფუნქციის მსუბუქ და ზომიერ დაქვეითებაზე (ALT, AST ≥ 1,5-ჯერ ULN ასოცირებული ტუტე ფოსფატაზასთან ≥ 2,5-ჯერ ULN-ზე), მთლიანი კლირენსი მცირდება საშუალოდ 27%-ით (იხ. თავი 4.2).

სითხისშეკავება

დოცეტაქსელის კლირენსი არ იცვლება პაციენტებში მსუბუქი და ზომიერი სითხის შეკავებით და არ არსებობს მონაცემები მძიმე სითხის შეკავების მქონე პაციენტებზე.

კომბინირებულითერაპია

დოქსორუბიცინი

კომბინირებული გამოყენების შემთხვევაში დოცეტაქსელი არ ახდენს გავლენას დოქსორუბიცინის კლირენსზე და დოქსორუბიცინოლის (დოქსორუბიცინის მეტაბოლიტი) პლაზმურ დონეებზე. დოცეტაქსელის, დოქსორუბიცინის და ციკლოფოსფამიდის ფარმაკოკინეტიკაზე გავლენას არ ახდენდა მათი ერთდროული მიღება.

კაპეციტაბინი

I ფაზის კვლევამ, რომელიც აფასებს კაპეციტაბინის ეფექტს დოცეტაქსელის ფარმაკოკინეტიკაზე და პირიქით, არ აჩვენა კაპეციტაბინის გავლენა დოცეტაქსელის ფარმაკოკინეტიკაზე (Cmax და AUC) და დოცეტაქსელის გავლენა შესაბამისი კაპეციტაბინის მეტაბოლიტის 5'-DFUR ფარმაკოკინეტიკაზე.

ცისპლატინი

დოცეტაქსელის კლირენსი ცისპლატინთან კომბინირებულ თერაპიაში იყო მონოთერაპიის შემდგომ დაფიქსირებულის მსგავსი. დოცეტაქსელის ინფუზიიდან მალევე შეყვანილი ცისპლატინის ფარმაკოკინეტიკური პროფილი მსგავსია მხოლოდ ცისპლატინის გამოყენებისას დაფიქსირებული პროფილის.

ცისპლატინიდა 5-ფტორურაცილი

დოცეტაქსელის, ცისპლატინის და 5-ფტორურაცილის კომბინირებულ მიღებას სოლიდური სიმსივნის მქონე 12 პაციენტში არანაირი გავლენა არ ჰქონია თითოეული ინდივიდუალური სამკურნალო პროდუქტის ფარმაკოკინეტიკაზე.

პრედნიზონიდადექსამეტაზონი

პრედნიზონის მოქმედება დოცეტაქსელის ფარმაკოკინეტიკაზე, რომელიც გამოიყენება სტანდარტული დექსამეტაზონის პრემედიკაციით, შესწავლილი იყო 42 პაციენტში.

პრედნიზონი

პრედნიზონის ეფექტი დოცეტაქსელის ფარმაკოკინეტიკაზე არ დაფიქსირებულა.

5.3 პრეკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები

დოცეტაქსელის კანცეროგენული პოტენციალი არ არის შესწავლილი.

გამოვლინდა დოცეტაქსელის მუტაგენური აქტივობა მიკრობირთვისა და ქრომოსომის აბერაციის ტესტში CHO-K1 უჯრედებში და თაგვებში მიკრობირთვში ინ ვივო ტესტში. თუმცა, მან ის არ იწვევდა მუტაგენურობას ეიმსის ტესტში ან CHO/HGPRT გენის მუტაციის ანალიზში. ეს შედეგები შეესაბამება დოცეტაქსელის ფარმაკოლოგიურ აქტივობას.

მღრღნელების ტოქსიკურობის კვლევებში დაფიქსირებული არასასურველი ეფექტები სათესლე ჯირკვალზე მიუთითებს იმაზე, რომ დოცეტაქსელმა შეიძლება გააუარესოს მამაკაცის ნაყოფიერება.

6. ფარმაცევტული მონაცემები

6.1 დამხმარე ნივთიერებების სია

პოლისორბატი 80

ეთანოლი უწყლო

ლიმონმჟავა

6.2 შეუთავსებლობა

ეს სამკურნალო პროდუქტი არ უნდა იყოს შერეული სხვა სამკურნალო საშუალებებთან, გარდა 6.6 თავში აღნიშნულისა.

6.3 შენახვის ვადა

გაუხსნელი ფლაკონი

დოზა 20 მგ/1 მლ: 18 თვე

დოზა 80 მგ/4 მლ: 2 წელი

ფლაკონის გახსნის შემდეგ

თითოეული ფლაკონი არის ერთჯერადი გამოყენებისთვის. მიკრობიოლოგიური თვალსაზრისით პროდუქტი უნდა იქნას გამოყენებული გახსნისთანავე. თუ პრეპარატი დაუყოვნებლივ არ იქნა გამოყენებული, პასუხისმგებლობა გამოყენებამდე შენახვის დროსა და პირობებზე ეკისრება მომხმარებელს და, როგორც წესი, არ აღემატება 24 საათს 2-დან 8 °C-მდე ტემპერატურაზე.

ქიმიური და ფიზიკური სტაბილურობა ნაჩვენებია 4 კვირის განმავლობაში 2-დან 8 °C-მდე ტემპერატურაზე.

საინფუზიო პაკეტში დამატების შემდეგ

მიკრობიოლოგიური თვალსაზრისით პროდუქტი უნდა იქნას გამოყენებული დაუყოვნებლივ. თუ პრეპარატი დაუყოვნებლივ არ იქნა გამოყენებული, პასუხისმგებლობა გამოყენებამდე შენახვის დროსა და პირობებზე ეკისრება მომხმარებელს და, როგორც წესი, არ აღემატება 24 საათს 2-დან 8 °C-მდე ტემპერატურაზე, გარდა იმ შემთხვევებისა, როდესაც განზავება ხდება კონტროლირებად და ვალიდირებულ ასეპტიკურ პირობებში.

გამოყენებისას ქიმიური და ფიზიკური სტაბილურობა ნაჩვენებია პოლიოლეფინის პაკეტებში 72 საათის განმავლობაში 2-დან 8 °C-ზე და 8 საათის განმავლობაში 25 °C-მდე ტემპერატურაზე.

დოცეტაქსელის საინფუზიო ხსნარი ზეგაჯერებულია, ამიტომ შეიძლება დროთა განმავლობაში კრისტალიზდეს. კრისტალების გაჩენის შემთხვევაში ხსნარის გამოყენება დაუშვებელია და საჭიროა მისი განადგურება.

6.4 განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები შენახვისას

არ შეინახოთ 25 °C-ზე მაღალ ტემპერატურაზე.

შეინახეთ ორიგინალ შეფუთვაში სინათლისგან დაცვის მიზნით.

არ გაყინოთ.

განზავებული სამკურნალო პროდუქტის შენახვის პირობების შესახებ იხილეთ თავი 6.3.

6.5 შეფუთვის ტიპი და შიგთავსი

გამჭვირვალე მინის (ტიპი I) ფლაკონი ქლორბუთილის რეზინის საცობით, ალუმინის ხუფით და პლასტიკრი Flip-off ტიპის თავსახურით, რომელიც შეიცავს 1 მლ კონცენტრატს.

გამჭვირვალე მინის (ტიპი I) ფლაკონი ქლორბუთილის რეზინის საცობით, ალუმინის ხუფით და პლასტიკრი Flip-off ტიპის თავსახურით, რომელიც შეიცავს 4 მლ კონცენტრატს.

თითოეული კოლოფი შეიცავს ერთ ფლაკონს.

6.6 განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები განადგურებისა და სხვა დამუშავებისას

დოცეტაქსელი არის ანტინეოპლასტიური პრეპარატი და, ისევე როგორც სხვა პოტენციურად ტოქსიკური ნაერთების შემთხვევაში, სიფრთხილეა საჭირო ხსნარების გამოყენებისა და მომზადების დროს. რეკომენდირებულია ხელთათმანების გამოყენება.

თუ კონცენტრატი ან საინფუზიო ხსნარი მოხვდება კანთან კონტაქტში, დაუყოვნებლივ, კარგად ჩამოიბანეთ იგი საპნითა და წყლით. ლორწოვან გარსებთან კონტაქტის შემთხვევაში დაუყოვნებლივ კარგად ჩამოიბანეთ იგი წყლით.

მომზადებაინტრავენურიშეყვანისთვის

საინფუზიოხსნარისმომზადება

არ გამოიყენოთ სხვა დოცეტაქსელის შემცველი სამკურნალო საშუალებები, რომლებიც შედგება 2 ფლაკონისგან (კონცენტრატი და გამხსნელი) ამ სამკურნალო საშუალებებთან ერთად.

• · აქვიდოქსი 20 მგ/მლ კონცენტრატი საინფუზიო ხსნარის მოსამზადებლად, შეიცავს მხოლოდ 1 ფლაკონს 1 მლ (20 მგ/1 მლ).
• · აქვიდოქსი 20 მგ/მლ კონცენტრატი საინფუზიო ხსნარის მოსამზადებლად, შეიცავს მხოლოდ 1 ფლაკონს 4 მლ (80 მგ/4 მლ).

აქვიდოქსი 20 მგ/მლ კონცენტრატი საინფუზიო ხსნარის მოსამზადებლად არ საჭიროებს წინასწარ განზავებას გამხსნელით და მზად არის საინფუზიო ხსნარში დასამატებლად.

თითოეული ფლაკონი ერთჯერადი გამოყენებისაა და უნდა იქნას გამოყენებული დაუყოვნებლივ.

თუ ფლაკონები ინახებოდა მაცივარში, გამოყენების წინ გააჩერეთ დოცეტაქსელის საინფუზიო ხსნარის მოსამზადებლად კონცენტრატის საჭირო რაოდენობის შეფუთვა 20-25 °C ტემპერატურაზე.

შეიძლება საჭირო გახდეს კონცენტრატის საინფუზიო ხსნარის მოსამზადებლად ერთზე მეტი ფლაკონის გამოყენება პაციენტისთვის საჭირო დოზის მისაღებად.

ასეპტიკურ პირობებში ამოიღეთ კონცენტრატის საინფუზიო ხსნარის მოსამზადებლად საჭირო რაოდენობა კალიბრირებული შპრიცის გამოყენებით, რომელიც აღჭურვილია 21 G ნემსით.

სამკურნალო საშუალების ყოველი მილილიტრი შეიცავს 20 მგ დოცეტაქსელს.

დოცეტაქსელის კონცენტრატის საინფუზიო ხსნარის მოსამზადებლად საჭირო მოცულობა უნდა იქნას შეყვანილი ერთჯერადი ინექციის სახით (ერთი შეშხურება) საინფუზიო პაკეტში ან ფლაკონში, რომელიც შეიცავს 5% გლუკოზის ხსნარს ან 9 მგ/მლ (0.9%) ნატრიუმის ქლორიდის 250 მლ საინფუზიო ხსნარს.

თუ პაციენტისთვის საჭირო დოზა აჭარბებს დოცეტაქსელის 190 მგ-ს, გამოიყენეთ საინფუზიო ხსნარის უფრო დიდი მოცულობა ისე, რომ დოცეტაქსელის კონცენტრაცია არ აღემატებოდეს 0,74 მგ/მლ.

შეანჯღრიეთ საინფუზიო პაკეტი ან ფლაკონი რყევითი მოძრაობით.

ხსნარი საინფუზიო პაკეტში/ფლაკონში უნდა იქნას გამოყენებული 8 საათის განმავლობაში 25°C-მდე ტემპერატურაზე, პაციენტისთვის ინფუზიის ერთი საათის ჩათვლით.

მიუხედავად იმისა, რომ კონტაქტის დრო ძალიან მცირეა, სიფრთხილის მიზნით, რეკომენდებულია მხოლოდ ისეთი მილების და შეყვანის კომპლექტების გამოყენება, რომლებიც არ შეიცავს PVC -ს.

როგორც ყველა პარენტერალური პროდუქტის შემთხვევაში, აქვიდოქსის კონცენტრატის საინფუზიო ხსნარის მოსამზადებლად გამოყენებამდე საჭიროა ხსნარის ვიზუალური დათვალიერება. გამოყენებული უნდა იყოს მხოლოდ გამჭვირვალე ხსნარი, ნაწილაკების გარეშე.

ნებისმიერი გამოუყენებელი სამკურნალო პროდუქტი ან ნარჩენი მასალა უნდა განადგურდეს ადგილობრივი მოთხოვნების შესაბამისად.

7. სავაჭრო უფლებების მფლობელი

სავაჭრო უფლებების მფლობელი

ავერსი-რაციონალი შპს.

33, დავით კობახიძეს ქ., თბილისი, 0198 საქართველო

მწარმოებელი:

შპს აქვიდა, ვერკშტრასე 21

23942 დასოვ, გერმანია

ბაზარზე რეალიზაციის ნებართვის გამცემი:

შპს აქვიდა

კაიზერ-ვილჰელმის ქ. 89

20355 ჰამბურგი, გერმანია

8. მარკეტინგული ავტორიზაციის ნომერი(ები)

[ექვემდებარება შევსებას რეგისტრაციის ქვეყანაში]

9. პირველი ავტორიზაციის/ავტორიზაციის განახლების თარიღი

[ექვემდებარება შევსებას რეგისტრაციის ქვეყანაში]

10. ტექსტის გადახედვის თარიღი

06/2023

11. გაცემის წესი

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი - II ჯგუფი, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით