ლუტანი 40მგ #112კაფს

გამოყენების ინსტრუქცია

პროდუქტის მახასიათებლების შეჯამება

1. სამკურნალო საშუალების დასახელება

ლუტანი 40 მგ რბილი კაფსულები

2. თვისობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

თითოეული რბილი კაფსულა შეიცავს 40 მგ ენზალუტამიდს.

ცნობილი ეფექტის მქონე დამხმარე ნივთიერებები

თითოეული რბილი კაფსულა შეიცავს 91,6 მგ სორბიტოლს.

დამხმარე ნივთიერებების სრული ჩამონათვალი იხილეთ ნაწილში 6.1.

3. ფარმაცევტული ფორმა

რბილი კაფსულა.

თეთრიდან მოთეთრო გაუმჭვირვალე, მოგრძო ფორმის, 22,0 (± 2,5) მმ სიგრძისა და 9,5 (± 2,5) მმ სიგანის რბილი ჟელატინის კაფსულა, რომელიც შეიცავს უფეროდან ოდნავ ყვითელ, გამჭვირვალე სითხეს.

4. კლინიკური მახასიათებლები

4.1 თერაპიული ჩვენებები

ლუტანი ნაჩვენებია:

- მეტასტაზური ჰორმონ-მგრძნობიარე პროსტატის კიბოს (mHSPC) მქონე ზრდასრული მამაკაცების სამკურნალოდ ანდროგენის დეპრივაციის თერაპიასთან ერთად (იხ. ნაწილი 5.1).

- მაღალი რისკის არამეტასტაზური კასტრაცია-რეზისტენტული პროსტატის კიბოს მქონე (CRPC) ზრდასრული მამაკაცების სამკურნალოდ (იხ. ნაწილი 5.1).

- მეტასტაზური კასტრაცია-რეზისტენტული პროსტატის კიბოს (CRPC) მქონე ზრდასრული მამაკაცების სამკურნალოდ, რომლებიც არიან ასიმპტომური ან მსუბუქად სიმპტომური ანდროგენის დეპრივაციული თერაპიის წარუმატებლობის შემდეგ, რომლებშიც ქიმიოთერაპია ჯერ არ არის კლინიკურად ნაჩვენები (იხ. ნაწილი 5.1).

- მეტასტაზური კასტრაცია-რეზისტენტული პროსტატის კიბოს (CRPC) მქონე ზრდასრული მამაკაცების სამკურნალოდ, რომლებშიც დაავადება პროგრესირებდა დოცეტაქსელით თერაპიის დროს ან მის შემდეგ.

4.2 დოზირება და მიღების წესი

ენზალუტამიდი უნდა დანიშნოს გამოცდილმა სამედიცინო პერსონალმა და მკურნალობა უნდა მიმდინარეობდეს კვალიფიციური სპეციალისტის მეთვალყურეობის ქვეშ.

დოზირება

რეკომენდებული დოზა არის 160 მგ ენზალუტამიდი (ოთხი 40 მგ რბილი კაფსულა) ერთჯერადი პერორალური დღიური დოზის სახით.

იმ პაციენტებიში, რომლებიც არ არიან კასტრირებული ქირურგიული გზითს მკურნალობა, უნდა გაგრძელდეს მალუთეინიზებელი ჰორმონის გამომყოფი ჰორმონის (LHRH) ანალოგით.

თუ პაციენტმა გამოტოვა ლუტანის მიღება ჩვეულ დროს, დადგენილი დოზა უნდა მიიღოს ჩვეულ დროსთან მიახლოებულ დროს. თუ პაციენტმა გამოტოვა დოზა მთელი დღის განმავლობაში, მკურნალობა უნდა განახლდეს მეორე დღეს ჩვეულებრივი დღიური დოზით.

თუ პაციენტს აღენიშნება ≥3 ხარისხის ტოქსიკურობა ან აუტანელი გვერდითი რეაქცია, დოზის მიღება უნდა შეწყდეს ერთი კვირის განმავლობაში ან სანამ სიმპტომები არ გაუმჯობესდება ≤2 ხარისხამდე, შემდეგ უნდა განახლდეს იმავე დოზით ან შემცირებული დოზით (120 მგ ან 80 მგ), თუ ეს გამართლებულია.

ერთდროულიგამოყენებაძლიერ CYP2C8 ინჰიბიტორებთან

შესაძლებლობის შემთხვევაში თავიდან უნდა იქნას აცილებული ძლიერი CYP2C8 ინჰიბიტორების ერთდროული გამოყენება. თუ პაციენტებმა ერთდროულად უნდა მიიღონ CYP2C8 ძლიერი ინჰიბიტორი, ენზალუტამიდის დოზა უნდა შემცირდეს 80 მგ-მდე დღეში ერთხელ. თუ CYP2C8 ძლიერი ინჰიბიტორის ერთდროული გამოყენება შეწყვეტილია, ენზალუტამიდის დოზა უნდა დაუბრუნდეს დოზას, რომელიც გამოიყენებოდა ძლიერი CYP2C8 ინჰიბიტორის დაწყებამდე (იხ. ნაწილი 4.5).

ხანდაზმულები

დოზის კორექცია საჭირო არ არის ხანდაზმული პაციენტებისთვის (იხ. ნაწილები 5.1 და 5.2).

ღვიძლისუკმარისობა

დოზის კორექცია საჭირო არ არის ღვიძლის მსუბუქი, ზომიერი ან მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებისთვის (ჩაილდ-პიუს კლასი A, B ან C, შესაბამისად). თუმცა, ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში აღინიშნა ენზალუტამიდის ნახევარგამოყოფის პერიოდის გაზრდა (იხ. ნაწილები 4.4 და 5.2).

თირკმლისუკმარისობა

დოზის კორექცია საჭირო არ არის პაციენტებისთვის თირკმელების მსუბუქი ან ზომიერი უკმარისობით (იხ. ნაწილი 5.2).

სიფრთხილეა რეკომენდებული პაციენტებში თირკმელების მძიმე უკმარისობით ან პაციენტებში თირკმელების დაავადების ბოლო სტადიაზე (იხ. ნაწილი 4.4).

პედიატრიული პოპულაცია

არ არსებობს მონაცემები პედიატრიულ პოპულაციაშიენზალუტამიდის გამოყენების შესახებ CRPC-ის და mHSPC-ის მქონე ზრდასრული მამაკაცების მკურნალობის ჩვენებით.

გამოყენების წესი

ლუტანი განკუთვნილია პერორალური გამოყენებისთვის. არ შეიძლება რბილი კაფსულების დაღეჭვა, განზავება ან გახსნა, არამედ ისინი უნდა გადაიყლაპოს მთლიანად წყალთან ერთად და შეიძლება მიღებულ იქნას საკვებთან ერთად ან მის გარეშე.

4.3 უკუჩვენებები

ჰიპერმგრძნობელობა აქტიური ნივთიერ(ებ)ის ან რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ, რომლებიც ჩამოთვლილია 6.1 ნაწილში.

ორსულობის ან მოსალოდნელი ორსულობის შემთხვევაში (იხ. ნაწილები 4.6 და 6.6).

4.4 სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას

კრუნჩხვისრისკი

ენზალუტამიდის გამოყენებამ შეიძლება გამოიწვიოს გულყრა (იხ. ნაწილი 4.8). გულყრა მქონე პაციენტებში მკურნალობის გაგრძელების შესახებ გადაწყვეტილება მიიღება ინდივიდუალურად, ყოველ ცალკეულ შემთხვევაში.

შექცევადიუკანაენცეფალოპათიისსინდრომი

დაფიქსირდა იშვიათი შეტყობინებები შექცევადი უკანა ენცეფალოპათიის სინდრომის შესახებ პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ენზალუტამიდს (იხ. ნაწილი 4.8). შექცევადი უკანა ენცეფალოპათიის სინდრომი არის იშვიათი, შექცევადი, ნევროლოგიური დარღვევა, რომელიც შეიძლება გამოვლინდეს სწრაფად განვითარებადი სიმპტომებით, მათ შორისაა გულყრა, თავის ტკივილი, დაბნეულობა, სიბრმავე და სხვა ვიზუალური და ნევროლოგიური დარღვევები, ასოცირებული ჰიპერტენზიით ან მის გარეშე. შექცევადი უკანა ენცეფალოპათიის სინდრომის დიაგნოზი მოითხოვს დადასტურებას ტვინის ტომოგრაფიით, სასურველია მაგნიტურ-რეზონანსული ტომოგრაფიით (MRI). რეკომენდებულია ლუტანის შეწყვეტა პაციენტებში, რომლებსაც უვითარდებათ შექცევადი უკანა ენცეფალოპათიის სინდრომი.

მეორეპირველადიავთვისებიანისიმსივნეები

კლინიკურ კვლევებში აღინიშნა მეორე პირველადი ავთვისებიანი სიმსივნეების შემთხვევები პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ენზალუტამიდით. მე-3 ფაზის კლინიკურ კვლევებში, ყველაზე ხშირად მოხსენებული მოვლენები ენზალუტამიდით ნამკურნალევ პაციენტებში, და უფრო მეტი, ვიდრე პლაცებოს გამოყენებისას, იყო შარდის ბუშტის კიბო (0.3%), მსხვილი ნაწლავის ადენოკარცინომა (0.2%), გარდამავალი უჯრედის კარცინომა (0.2%) და შარდის ბუშტის გარდამავალი უჯრედის კარცინომა (0.1%).

პაციენტებს უნდა მიეცეთ რჩევა, სასწრაფოდ მიმართონ ექიმს, თუ შეამჩნევენ კუჭ-ნაწლავის სისხლდენის ნიშნებს, მაკროსკოპულ ჰემატურიას ან სხვა სიმპტომებს, როგორიცაა დიზურია ან შარდვის აუცილებლობა ენზალუტამიდით მკურნალობის დროს.

სხვასამკურნალოსაშუალებებთანერთდროულიგამოყენება

ენზალუტამიდი არის ფერმენტის ძლიერი ინდუქტორი და შეიძლება გამოიწვიოს მრავალი ხშირად გამოყენებული სამკურნალო საშუალების ეფექტურობის დაკარგვა (იხ. მაგალითები ნაწილში 4.5). ამიტომ, ენზალუტამიდით მკურნალობის დაწყებისას უნდა ჩატარდეს თანმხლები მედიკამენტების მიმოხილვა. ენზალუტამიდის ერთდროული გამოყენება იმ სამკურნალო საშუალებებთან, რომლებიც წარმოადგენენ მრავალი მეტაბოლური ფერმენტის ან გადამტანის მგრძნობიარე სუბსტრატს (იხ. ნაწილი 4.5), ზოგადად თავიდან უნდა იქნას აცილებული, თუ მათ თერაპიულ ეფექტს დიდი მნიშვნელობა აქვს პაციენტისთვის, და თუ დოზის კორექცია ადვილად ვერ ხდება ეფექტურობის ან პლაზმური კონცენტრაციის მონიტორინგის საფუძველზე.

ვარფარინთან და კუმარინის მსგავს ანტიკოაგულანტებთან ერთდროული გამოყენება თავიდან უნდა იქნას აცილებული. თუ ლუტანი ერთდროულად გამოიყენება ანტიკოაგულანტთან, რომელიც მეტაბოლიზდება CYP2C9-ით (როგორიცაა ვარფარინი ან აცენოკუმაროლი), უნდა ჩატარდეს დამატებითი საერთაშორისო ნორმალიზებული თანაფარდობის (INR) მონიტორინგი (იხ. ნაწილი 4.5).

თირკმლისუკმარისობა

სიფრთხილეა საჭირო თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში, რადგან ენზალუტამიდი შესწავლილი არ არის პაციენტთა ამ პოპულაციაში.

ღვიძლისმძიმეუკმარისობა

ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში აღინიშნა ენზალუტამიდის ნახევარგამოყოფის პერიოდის გაზრდა, რაც შეიძლება დაკავშირებული იყოს ქსოვილებში განაწილების გაზრდასთან. ამ დაკვირვების კლინიკური მნიშვნელობა უცნობია. თუმცა, მოსალოდნელია სტაბილური კონცენტრაციის და მაქსიმალური ფარმაკოლოგიური ეფექტის მიღწევის დროის გახანგრძლივება, ასევე შეიძლება გაიზარდოს ფერმენტის ინდუქციის დაწყებისა და დაქვეითების დრო (იხ. ნაწილი 4.5).

ბოლოდროინდელიგულ-სისხლძარღვთადაავადება

მე-3 ფაზის კვლევებისას გამოირიცხნენ პაციენტები ბოლოდროინდელი მიოკარდიუმის ინფარქტით (ბოლო 6 თვეში) ან არასტაბილური სტენოკარდიით (ბოლო 3 თვეში), ნიუ-იორკის გულის ასოციაციის (NYHA) III ან IV კლასის გულის უკმარისობით, გარდა იმ შემთხვევებისა, როდესაც აღინიშნებოდა მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქცია (LVEF) ≥45%, ბრადიკარდია ან უკონტროლო ჰიპერტენზია. ეს გასათვალისწინებელია, თუ ამ პაციენტებში ინიშნება ენზალუტამიდი.

ანდროგენისდეპრივაციისთერაპიამშეიძლებაგაახანგრძლივოს QT ინტერვალი

პაციენტებში QT ინტერვალის გახანგრძლივებით ანამნეზში ან რისკის ფაქტორებით და პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ერთდროულად პრეპარატებს, რომლებმაც შეიძლება გამოიწვიონ QT ინტერვალის გახანგრძლივება (იხ. ნაწილი 4.5), ლუტანის დაწყებამდე ექიმმა უნდა შეაფასოს სარგებელი რისკის თანაფარდობა Torsade de pointes-ის პოტენციალის ჩათვლით.

გამოყენებაქიმიოთერაპიასთანერთად

ციტოტოქსიურ ქიმიოთერაპიასთან ერთად ენზალუტამიდის გამოყენების უსაფრთხოება და ეფექტურობა დადგენილი არ არის. ენზალუტამიდის ერთდროული გამოყენება არ ახდენს კლინიკურად მნიშვნელოვან გავლენას დოცეტაქსელის ინტრავენური შეყვანის ფარმაკოკინეტიკაზე (იხ. ნაწილი 4.5); თუმცა, დოცეტაქსელით ინდუცირებული ნეიტროპენიის გახშირება არ არის გამორიცხული.

დამხმარენივთიერებები

ლუტანი შეიცავს სორბიტოლს (E420). ფრუქტოზის აუტანლობის იშვიათი მემკვიდრეობითი პრობლემების მქონე პაციენტებმა არ უნდა მიიღონ ეს სამკურნალო საშუალება.

ჰიპერმგრძნობელობისრეაქციები

ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები, რომლებიც ვლინდება ისეთი სიმპტომებით, როგორიცაა გამონაყარი ან სახის, ენის, ტუჩის ან ფარინგეალური შეშუპება და სხვ., დაფიქსირდა ენზალუტამიდის გამოყენებისას (იხ. ნაწილი 4.8). ენზალუტამიდის გამოყენებისას აღინიშნა კანის მძიმე გვერდითი რეაქციები. პრეპარატის დანიშვნის დროს პაციენტებს უნდა მიეწოდოთ ინფორმაცია ნიშნებისა და სიმპტომების შესახებ და ყურადღებით დააკვირდნენ კანის რეაქციებს.

4.5 ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

სხვასამკურნალოსაშუალებებისპოტენციალი, რომგავლენამოახდინონენზალუტამიდისექსპოზიციაზე:

CYP2C8 ინჰიბიტორები

CYP2C8 მნიშვნელოვან როლს ასრულებს ენზალუტამიდის ელიმინაციაში და მისი აქტიური მეტაბოლიტის ფორმირებაში. ჯანმრთელ მამრობითი სქესის სუბიექტებში ძლიერი CYP2C8 ინჰიბიტორის გემფიბროზილის (600 მგ დღეში ორჯერ) პერორალური მიღების შემდეგ, ენზალუტამიდის AUC გაიზარდა 326%-ით, ხოლო ენზალუტამიდის Cmax შემცირდა 18%-ით. შეუკავშირებელი ენზალუტამიდის და შეუკავშირებელი აქტიური მეტაბოლიტის ჯამის შემთხვევაში, AUC გაიზარდა 77%-ით, ხოლო Cmax შემცირდა 19%-ით. CYP2C8-ის ძლიერი ინჰიბიტორები (მაგ. გემფიბროზილი) თავიდან უნდა იქნას აცილებული ან სიფრთხილით უნდა იყოს გამოყენებული ენზალუტამიდით მკურნალობისას. თუ პაციენტებმა ერთდროულად უნდა მიიღონ CYP2C8 ძლიერი ინჰიბიტორი, ენზალუტამიდის დოზა უნდა შემცირდეს 80 მგ-მდე დღეში ერთხელ (იხ. ნაწილი 4.2).

CYP3A4 ინჰიბიტორები

CYP3A4 უმნიშვნელო როლს ასრულებს ენზალუტამიდის მეტაბოლიზმში. CYP3A4 ძლიერი ინჰიბიტორის იტრაკონაზოლის პერორალური მიღების შემდეგ (200 მგ დღეში ერთხელ) ჯანმრთელ მამაკაცებში, ენზალუტამიდის AUC გაიზარდა 41%-ით, ხოლო Cmax უცვლელი იყო. შეუკავშირებელი ენზალუტამიდის და შეუკავშირებელი აქტიური მეტაბოლიტის ჯამის შემთხვევაში, AUC გაიზარდა 27%-ით, ხოლო Cmax კვლავ უცვლელი იყო. დოზის კორექცია საჭირო არ არის ენზალუტამიდის CYP3A4 ინჰიბიტორებთან ერთად მიღებისას.

CYP2C8 და CYP3A4 ინდუქტორები

ზომიერი CYP2C8-ისა და ძლიერი CYP3A4-ის ინდუქტორის რიფამპინის პერორალური მიღების შემდეგ (600 მგ დღეში ერთხელ) ჯანმრთელ მამაკაცებში, ენზალუტამიდის პლუს აქტიური მეტაბოლიტის AUC შემცირდა 37%-ით, ხოლო Cmax უცვლელი დარჩა. დოზის კორექცია საჭირო არ არის, როდესაც ენზალუტამიდი ერთდროულად გამოიყენება CYP2C8 ან CYP3A4 ინდუქტორებთან.

ენზალუტამიდის პოტენციალი, რომ გავლენა მოახდინოს სხვა სამკურნალო საშუალებებზე:

ფერმენტის ინდუქცია

ენზალუტამიდი არის ფერმენტის ძლიერი ინდუქტორი და ზრდის მრავალი ფერმენტის და გადამტანის სინთეზს; ამიტომ, მოსალოდნელია ურთიერთქმედება ბევრ სამკურნალო საშუალებასთან, რომლებიც წარმოადგენენ ფერმენტების ან გადამტანების სუბსტრატს. პლაზმური კონცენტრაციის შემცირება შეიძლება იყოს მნიშვნელოვანი და გამოიწვიოს კლინიკური ეფექტის დაკარგვა ან შემცირება. ასევე არსებობს აქტიური მეტაბოლიტების წარმოქმნის რისკი. ფერმენტები, რომლებიც შეიძლება იყოს ინდუცირებული, მოიცავს CYP3A-ს ღვიძლში და ნაწლავებში, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 და ურიდინ 5'-დიფოსფო-გლუკურონოზილტრანსფერაზას (უდფს-გლუკურონიდის კონიუგირებული ფერმენტები). სატრანსპორტო ცილა P-gp ასევე შეიძლება ინდუცირდეს და, სავარაუდოდ სხვა გადამტანებიც, მაგ. მულტიპრეპარატულ რეზისტენტობასთან ასოცირებული ცილა 2 (MRP2), სარძევე ჯირკვლის კიბოს რეზისტენტობის პროტეინი (BCRP) და ორგანული ანიონის გადამტანი პოლიპეპტიდი 1B1 (OATP1B1).

In vivo კვლევებმა აჩვენა, რომ ენზალუტამიდი არის CYP3A4-ის ძლიერი ინდუქტორი და CYP2C9 და CYP2C19 ზომიერი ინდუქტორი. ენზალუტამიდის (160 მგ დღეში ერთხელ) ერთდროულმა მიღებამ მგრძნობიარე CYP სუბსტრატების ერთჯერად დოზებთან ერთად პროსტატის კიბოს მქონე პაციენტებში გამოიწვია მიდაზოლამის (CYP3A4 სუბსტრატი) AUC-ის 86%-ით შემცირება, S ვარფარინის (CYP2C9 სუბსტრატი) AUC-ის 56%-ით შემცირება და ომეპრაზოლის (CYP2C19 სუბსტრატი) AUC-ის 70%-ით შემცირება. შეიძლება ასევე ინდუცირდეს UGT1A1. მეტასტაზური კასტრაცია-რეზისტენტული პროსტატის კიბოს მქონე პაციენტების კლინიკურ კვლევაში ენზალუტამიდს (160 მგ დღეში ერთხელ) არ ჰქონდა კლინიკურად მნიშვნელოვანი ეფექტი ინტრავენურად შეყვანილი დოცეტაქსელის (75 მგ/მ2 ინფუზიით ყოველ 3 კვირაში) ფარმაკოკინეტიკაზე. დოცეტაქსელის AUC შემცირდა 12%-ით [გეომეტრიული საშუალო თანაფარდობა (GMR)=0.882 (90% CI: 0.767, 1.02)], ხოლო Cmax შემცირდა 4%-ით [GMR=0.963 (90% CI: 0.834, 1.11)].

მოსალოდნელია ურთიერთქმედება გარკვეულ სამკურნალო საშუალებებთან, რომლებიც გამოიყოფა მეტაბოლიზმით ან აქტიური ტრანსპორტით. თუ მათ თერაპიულ ეფექტს დიდი მნიშვნელობა აქვს პაციენტისთვის და დოზის კორექცია ადვილი არ არის ეფექტურობის ან პლაზმური კონცენტრაციის მონიტორინგის საფუძველზე, ამ მედიკამენტების გამოყენება თავიდან უნდა იქნას აცილებული ან გამოიყენება სიფრთხილით. ღვიძლის დაზიანების რისკი პარაცეტამოლის მიღების შემდეგ უფრო მაღალია იმ პაციენტებში, რომლებიც ერთდროულად იღებენ ფერმენტის ინდუქტორებს.

ქვემოთ ჩამოთვლილია სამკურნალო საშუალებების ჯგუფები, რომლებზეც შეიძლება აღინიშნოს ზემოქმედება, მაგრამ არ შემოიფარგლება ამ ჯგუფებით:

- ანალგეტიკები (მაგ. ფენტანილი, ტრამადოლი)

- ანტიბიოტიკები (მაგ. კლარითრომიცინი, დოქსიციკლინი)

- კიბოს საწინააღმდეგო საშუალებები (მაგ. კაბაზიტაქსელი)

- ანტიეპილეფსიური საშუალებები (მაგ. კარბამაზეპინი, კლონაზეპამი, ფენიტოინი, პრიმიდონი, ვალპროის მჟავა)

- ანტიფსიქოზური საშუალებები (მაგ. ჰალოპერიდოლი)

- ანტითრომბული საშუალებები (მაგ. აცენოკუმაროლი, ვარფარინი, კლოპიდოგრელი)

- ბეტა-ბლოკატორები (მაგ. ბისოპროლოლი, პროპრანოლოლი)

- კალციუმის არხის ბლოკატორები (მაგ. დილთიაზემი, ფელოდიპინი, ნიკარდიპინი, ნიფედიპინი, ვერაპამილი)

- საგულე გლიკოზიდები (მაგ. დიგოქსინი)

- კორტიკოსტეროიდები (მაგ. დექსამეტაზონი, პრედნიზოლონი)

- აივ ანტივირუსული საშუალებები (მაგ. ინდინავირი, რიტონავირი)

- საძილე საშუალებები (მაგ. დიაზეპამი, მიდაზოლამი, ზოლპიდემი)

- იმუნოსუპრესანტი (მაგ. ტაკროლიმუსი)

- პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორი (მაგ. ომეპრაზოლი)

- სტატინები, რომლებიც მეტაბოლიზდება CYP3A4-ით (მაგ. ატორვასტატინი, სიმვასტატინი)

- ფარისებრი ჯირკვლის სამკურნალო საშუალებები (მაგ. ლევოთიროქსინი)

ენზალუტამიდის სრული ინდუქციური პოტენციალი შეიძლება არ გამოვლინდეს მკურნალობის დაწყებიდან დაახლოებით 1 თვემდე, როდესაც პლაზმაში ენზალუტამიდის წონასწორული კონცენტრაცია მიიღწევა, თუმცა ზოგიერთი ინდუქციური ეფექტი შეიძლება უფრო ადრე გამოვლინდეს. პაციენტებში, რომლებიც იღებენ სამკურნალო საშუალებებს, რომლებიც წარმოადგენენ CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ან UGT1A1 სუბსტრატებს, უნდა შეფასდეს ფარმაკოლოგიური ეფექტების შესაძლო დაკარგვა (ან ეფექტის გაზრდა აქტიური მეტაბოლიტების წარმოქმნის შემთხვევაში) ენზალუტამიდით მკურნალობის პირველი თვის განმავლობაში და დოზა სათანადოდ უნდა დაკორექტირდეს. ენზალუტამიდის ხანგრძლივი ნახევარგამოყოფის პერიოდის გათვალისწინებით (5.8 დღე, იხილეთ ნაწილი 5.2), ფერმენტებზე ზემოქმედება შეიძლება გაგრძელდეს ერთი თვის ან მეტი ხნის განმავლობაში, ენზალუტამიდის შეწყვეტის შემდეგ. ენზალუტამიდით მკურნალობის შეწყვეტისას შეიძლება საჭირო გახდეს თანმხლები სამკურნალო პროდუქტის დოზის თანდათან შემცირება.

CYP1A2 და CYP2C8 სუბსტრატები

ენზალუტამიდმა (160 მგ დღეში ერთხელ) არ გამოიწვია კოფეინის (CYP1A2 სუბსტრატი) ან პიოგლიტაზონის (CYP2C8 სუბსტრატი) AUC ან Cmax კლინიკურად მნიშვნელოვანი ცვლილება. პიოგლიტაზონის AUC გაიზარდა 20%-ით, ხოლო Cmax შემცირდა 18%-ით. კოფეინის AUC და Cmax შემცირდა შესაბამისად 11%-ით და 4%-ით. დოზის კორექცია არ არის ნაჩვენები, როდესაც CYP1A2 ან CYP2C8 სუბსტრატი გამოიყენება ენზალუტამიდთან ერთად.

P-gp სუბსტრატები

ინ ვიტრო მონაცემები მიუთითებს, რომ ენზალუტამიდი შეიძლება იყოს ეფლუქს გადამტანის P-gp-ს ინჰიბიტორი. ენზალუტამიდის ეფექტი P-gp სუბსტრატებზე არ არის შეფასებული in vivo; თუმცა, კლინიკური გამოყენების პირობებში, ენზალუტამიდი შეიძლება იყოს P-gp-ის გამომწვევი ბირთვული პრეგნანის რეცეპტორის (PXR) გააქტიურებით. ვიწრო თერაპიული დიაპაზონის მქონე მედიკამენტები, რომლებიც წარმოადგენენ Pgp-ს სუბსტრატს (მაგ. კოლხიცინი, დაბიგატრან ეტექსილატი, დიგოქსინი), სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული ენზალუტამიდთან ერთად მიღებისას და შეიძლება საჭირო გახდეს დოზის კორექცია პლაზმაში ოპტიმალური კონცენტრაციის შესანარჩუნებლად.

BCRP, MRP2, OAT3 და OCT1 სუბსტრატები

ინ ვიტრო მონაცემებზე დაყრდნობით, BCRP-ის და MRP2-ის (ნაწლავში), ისევე როგორც ორგანული ანიონის გადამტანის 3 (OAT3) და ორგანული კათიონების გადამტანის 1 (OCT1) (სისტემურად) დათრგუნვა არ არის გამორიცხული. თეორიულად, ამ გადამტანების ინდუქციაც შესაძლებელია და წმინდა ეფექტი ამჟამად უცნობია.

მედიკამენტები, რომლებიც ახანგრძლივებენ QT ინტერვალს

ვინაიდან ანდროგენის დეპრივაციით მკურნალობამ შეიძლება გაახანგრძლივოს QT ინტერვალი, ლუტანის ერთდროული გამოყენება სამკურნალო საშუალებებთან, რომლებიც იწვევენ QT ინტერვალის გახანგრძლივებას ან სამკურნალო საშუალებებთან, რომლებსაც შეუძლიათ გამოიწვიონ Torsade de pointes, როგორიცაა IA კლასის (მაგ. ქინიდინი, დიზოპირამიდი) ან III კლასის (მაგ. ამიოდარონი, სოტალოლი, დოფეტილიდი, იბუტილიდი), ანტიარითმული სამკურნალო საშუალებები, მეტადონთან, მოქსიფლოქსაცინთან, ანტიფსიქოზურ საშუალებებით და ა.შ. ყურადღებით უნდა შეფასდეს (იხ. ნაწილი 4.4).

საკვების გავლენა ენზალუტამიდის ზემოქმედებაზე

საკვები არ ახდენს კლინიკურად მნიშვნელოვან გავლენას ენზალუტამიდის ზემოქმედების ხარისხზე. კლინიკურ კვლევებში ენზალუტამიდი მიიღებოდა საკვებისაგან დამოუკიდებლად.

4.6 ორსულობა და ლაქტაცია

რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალები

არ არსებობს მონაცემები ადამიანებში ენზალუტამიდის ორსულობის დროს გამოყენების შესახებ და ეს სამკურნალო პროდუქტი არ გამოიყენება რეპროდუქციული ასაკის ქალებში. ამ მედიკამენტმა შეიძლება ზიანი მიაყენოს ნაყოფს ან გამოიწვიოს ორსულობის პოტენციური დაკარგვა, თუ მას მიიღებენ ორსული ქალები (იხ. ნაწილები 4.3, 5.3 და 6.6).

კონტრაცეფცია მამაკაცებსა და ქალებში

უცნობია გადადის თუ არა ენზალუტამიდი ან მისი მეტაბოლიტები სპერმაში. პრეზერვატივის გამოყენება საჭიროა ენზალუტამიდით მკურნალობის დროს და მკურნალობის შემდეგ 3 თვის განმავლობაში, პაციენტის ორსულ ქალთან სქესობრივი კავშირისას. თუ პაციენტს აქვს სქესობრივი კავშირი რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალთან, პრეზერვატივი და ჩასახვის საწინააღმდეგო სხვა ფორმა უნდა იქნას გამოყენებული მკურნალობის დროს და მკურნალობის შემდეგ 3 თვის განმავლობაში. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა რეპროდუქციული ტოქსიკურობა (იხ. ნაწილი 5.3).

ორსულობა

ენზალუტამიდი არ გამოიყენება ქალებში. ენზალუტამიდი უკუნაჩვენებია ორსულობისას ან მოსალოდნელი ორსულობისას (იხ. ნაწილები 4.3, 5.3 და 6.6).

ძუძუთი კვება

ენზალუტამიდი არ გამოიყენება ქალებში. უცნობია გადადის თუ არა ენზალუტამიდი დედის რძეში. ენზალუტამიდი და/ან მისი მეტაბოლიტები გამოიყოფა ვირთაგვის რძეში (იხ. ნაწილი 5.3).

ნაყოფიერება

ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ენზალუტამიდი ზემოქმედებას ახდენდა რეპროდუქციულ სისტემაზე მამრ ვირთაგვებსა და ძაღლებში (იხ. ნაწილი 5.3).

4.7 ზემოქმედება ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე

ენზალუტამიდს შეიძლება ჰქონდეს ზომიერი გავლენა სატრანსპორტო საშუალებების და მექანიზმების მართვის უნარზე, რადგან დაფიქსირდა ფსიქიატრიული და ნევროლოგიური მოვლენები, მათ შორის კრუნჩხვები (იხ. ნაწილი 4.8). პაციენტები უნდა იყვნენ ინფორმირებული ფსიქიატრიული ან ნევროლოგიური მოვლენის განვითარების პოტენციური რისკის შესახებ ავტომობილის მართვის ან მექანიზმებთან მუშაობის დროს. არ ჩატარებულა კვლევები ავტომობილის და მექანიზმების მართვის უნარზე ენზალუტამიდის ზემოქმედების შესაფასებლად.

4.8 არასასურველი ეფექტები

უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება

ყველაზე გავრცელებული გვერდითი რეაქციებია ასთენია/დაღლილობა, სიცხის მოწოლა, ჰიპერტენზია, მოტეხილობები და დაცემა. სხვა მნიშვნელოვანი გვერდითი რეაქციები მოიცავს კოგნიტურ აშლილობას და ნეიტროპენიას.

კრუნჩხვები დაფიქსირდა ენზალუტამიდით ნამკურნალები პაციენტების 0,5%-ში, პლაცებოს მიმღებ პაციენტთა 0,1%-ში და ბიკალუტამიდის მიმღებ პაციენტტა 0,3%-ში.

პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ენზალუტამიდით, აღინიშნა შექცევადი უკანა ენცეფალოპათიის სინდრომის იშვიათი შემთხვევები (იხ. ნაწილი 4.4).

გვერდითი რეაქციების ჩამონათვალი ცხრილში

კლინიკური კვლევების დროს გამოვლენილი გვერდითი რეაქციები ჩამოთვლილია ქვემოთ სიხშირის კატეგორიის მიხედვით. სიხშირის კატეგორიები განისაზღვრება შემდეგნაირად: ძალიან ხშირი (≥1/10); ხშირი (≥1/100-დან <1/10-მდე); არახშირი (≥1/1000-დან <1/100-მდე); იშვიათი (≥1/10000-დან <1/1000-მდე); ძალიან იშვიათი (<1/10000); უცნობია (არ შეიძლება შეფასდეს არსებული მონაცემებით). სიხშირის თითოეულ ჯგუფში, გვერდითი რეაქციები წარმოდგენილია სიმძიმის კლების მიხედვით.

ცხრილი 1: გვერდითი რეაქციები გამოვლენილი კონტროლირებად კლინიკურ კვლევებში და პოსტმარკეტინგულ პერიოდში

MedDRA სისტემის ორგანოთა კლასი	გვერდითი რეაქციები და სიხშირე
სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ დარღვევები	არახშირი: ლეიკოპენია, ნეიტროპენია უცნობია*: თრომბოციტოპენია
იმუნური სისტემის მხრივ დარღვევები	უცნობია*: სახის შეშუპება, ენის შეშუპება, ტუჩის შეშუპება, ფარინგეალური შეშუპება
ფსიქიატრიული დარღვევები	ხშირი: შფოთვა არახშირი: მხედველობითი ჰალუცინაციები
ნერვული სისტემის მხრივ დარღვევები	ხშირი: თავის ტკივილი, მეხსიერების დაქვეითება, ამნეზია, ყურადღების დაქვეითება, დისგევზია, მოუსვენარი ფეხების სინდრომი არახშირი: კოგნიტური აშლილობა, კრუნჩხვები¥ უცნობია*: შექცევადი უკანა ენცეფალოპათიის სინდრომი
გულის მხრივ დარღვევები	ხშირი: გულის იშემიური დაავადება† უცნობი*: QT გახანგრძლივება (იხ. ნაწილები 4.4 და 4.5)
სისხლძარღვების მხრივ დარღვევები	ძალიან ხშირი: სიცხის მოწოლა, ჰიპერტენზია
კუჭ-ნაწლავის მხრივ დარღვევები	უცნობი*: გულისრევა, ღებინება, დიარეა
კანისა და კანქვეშა ქსოვილების მხრივ დარღვევები	ხშირი: კანის სიმშრალე, ქავილი უცნობი*: გამონაყარი
ძვალ-კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის მხრივ დარღვევები	ძალიან ხშირი: მოტეხილობები ‡ უცნობი*: მიალგია, კუნთების სპაზმი, კუნთების სისუსტე, ზურგის ტკივილი
რეპროდუქციული სისტემის და სარძევე ჯირკვლების მხრივ დარღვევები	ხშირი: გინეკომასტია
ზოგადი დარღვევები და მდგომარეობები შეყვანის ადგილზე	ძალიან ხშირი: ასთენია, დაღლილობა
ტრავმა, მოწამვლა და პროცედურული გართულებები	ძალიან ხშირი: დაცემა

* სპონტანური ცნობები პოსტმარკეტინგული გამოცდილებიდან

¥ როგორც შეფასებულია "კრუნჩხვების" ვიწრო SMQ-ებით, მათ შორის კრუნჩხვები, დიდი კრუნჩხვები, კომპლექსური პარციალური კრუნჩხვები, პარციალური კრუნჩხვები და ეპილეფსიური სტატუსი. ეს მოიცავს კრუნჩხვის იშვიათ შემთხვევებს გართულებებით, რომლებიც იწვევს სიკვდილს.

† როგორც შეფასებულია "მიოკარდიუმის ინფარქტის" და "გულის სხვა იშემიური დაავადების" ვიწრო SMQ-ებით, მათ შორის შემდეგი სასურველი ტერმინებით, რომლებიც დაფიქსირდა მინიმუმ ორ პაციენტში რანდომიზებულ პლაცებო- კონტროლირებად მე-3 ფაზის კვლევებში: სტენოკარდია, კორონარული არტერიის დაავადება, მიოკარდიუმის ინფარქტი, მიოკარდიუმის მწვავე ინფარქტი, მწვავე კორონარული სინდრომი, არასტაბილური სტენოკარდია, მიოკარდიუმის იშემია და კორონარული არტერიის ათეროსკლეროზი.

‡ მოიცავს ყველა სასურველ ტერმინს სიტყვით „მოტეხილობა“ ძვლებში.

შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა

კრუნჩხვა

კონტროლირებად კლინიკურ კვლევებში კრუნჩხვა განუვითარდა 22 პაციენტს (0.5%) 4168 პაციენტიდან, რომლებიც მკურნალობდნენ 160 მგ ენზალუტამიდის სადღეღამისო დოზით, სამ პაციენტს (0.1%), რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს და ერთ პაციენტს (0.3%), რომელიც იღებდა ბიკალუტამიდს. როგორც ჩანს, დოზა არის კრუნჩხვის რისკის მნიშვნელოვანი წინასწარ განმსაზღვრელი, რაც ასახულია პრეკლინიკური მონაცემებით და დოზის გაზრდის კვლევის მონაცემებით. კონტროლირებად კლინიკურ კვლევებში გამორიცხული იყო პაციენტები წინასწარი კრუნჩხვით ან კრუნჩხვის რისკის ფაქტორებით.

9785 CL 0403 (UPWARD) ერთჯგუფიან კვლევაში კრუნჩხვის სიხშირის შესაფასებლად პაციენტებში კრუნჩხვის მიდრეკილების ფაქტორებით (რომელთაგან 1.6%-ს ჰქონდა კრუნჩხვება ანამნეზში), 366 (2.2%) პაციენტიდან 8-ს, რომლებიც მკურნალობდნენ ენზალუტამიდით, განუვითარდა კრუნჩხვები. მკურნალობის საშუალო ხანგრძლივობა იყო 9.3 თვე.

მექანიზმი, რომლითაც ენზალუტამიდმა შეიძლება შეამციროს კრუნჩხვის ბარიერი, ცნობილი არ არის, მაგრამ შეიძლება დაკავშირებული იყოს in vitro კვლევების მონაცემებთან, რომლებიც აჩვენებს, რომ ენზალუტამიდი და მისი აქტიური მეტაბოლიტი უკავშირდება და შეუძლია დათრგუნოს გაბა-შემნახველი ქლორიდის არხის აქტივობა.

გულის იშემიური დაავადება

რანდომიზებულ პლაცებო-კონტროლირებად კლინიკურ კვლევებში, გულის იშემიური დაავადება აღინიშნებოდა პაციენტების 3.7%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ ენზალუტამიდს პლუს ანდროგენის დეპრივაციის თერაპიით, პაციენტების 1.5%-თან შედარებით, რომლებიც მკურნალობდნენ პლაცებოს პლუს ანდროგენის დეპრივაციის თერაპიით. თხუთმეტ (0.4%) პაციენტს, რომლებიც მკურნალობდნენ ენზალუტამიდით და 2 (0.1%) პაციენტს, რომლებიც მკურნალობდნენ პლაცებოთი, ჰქონდათ გულის იშემიური დაავადება, რამაც გამოიწვია სიკვდილი.

საეჭვო გვერდითი რეაქციების შეტყობინება

საეჭვო გვერდითი რეაქციების შეტყობინება მნიშვნელოვანია პრეპარატის ავტორიზაციის შემდეგ. ეს სამკურნალო პროდუქტის სარგებელი/რისკის ბალანსზე მუდმივი მონიტორინგის საშუალებას იძლევა. ჯანდაცვის სპეციალისტებს სთხოვენ შეატყობინონ ნებისმიერი საეჭვო არასასურველი რეაქციის შესახებ შეტყობინების ეროვნული სისტემის მეშვეობით.

4.9 დოზის გადაჭარბება

ენზალუტამიდის ანტიდოტი არ არსებობს. დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში, ენზალუტამიდით მკურნალობა უნდა შეწყდეს და დაიწყოს ზოგადი დამხმარე ზომები 5,8 დღის ნახევარგამოყოფის პერიოდის გათვალისწინებით.

პაციენტებს შეიძლება ჰქონდეთ კრუნჩხვების გაზრდილი რისკი დოზის გადაჭარბების შემდეგ.

5. ფარმაკოლოგიური თვისებები

5.1 ფარმაკოდინამიკური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ჰორმონის ანტაგონისტები და მასთან დაკავშირებული საშუალებები, ანტიანდროგენები, ათქ კოდი: L02BB04.

მოქმედების მექანიზმი

ცნობილია, რომ პროსტატის კიბო მგრძნობიარეა ანდროგენებზე და პასუხობს ანდროგენის რეცეპტორების სიგნალიზაციის ინჰიბირებას. შრატში ანდროგენის დაბალი ან თუნდაც შეუმჩნეველი დონის მიუხედავად, ანდროგენული რეცეპტორების სიგნალიზაცია ხელს უწყობს დაავადების პროგრესირებას. სიმსივნური უჯრედების ზრდის სტიმულირება ანდროგენული რეცეპტორის საშუალებით საჭიროებს ბირთვულ ლოკალიზაციას და დნმ-ის შეკავშირებას. ენზალუტამიდი არის ანდროგენის რეცეპტორების სიგნალიზაციის ძლიერი ინჰიბიტორი, რომელიც ბლოკავს რამდენიმე საფეხურს ანდროგენის რეცეპტორების სიგნალიზაციის გზაზე. ენზალუტამიდი კონკურენტულად აინჰიბირებს ანდროგენის შეკავშირებას ანდროგენის რეცეპტორებთან და, შესაბამისად, თრგუნავს გააქტიურებული რეცეპტორების ბირთვულ ტრანსლოკაციას და გააქტიურებული ანდროგენული რეცეპტორის დნმ-თან კავშირს ანდროგენული რეცეპტორების გადაჭარბებული ექსპრესიის პირობებშიც კი და ანტიანდროგენების მიმართ რეზისტენტულ პროსტატის კიბოს უჯრედებში. ენზალუტამიდით მკურნალობა ამცირებს პროსტატის კიბოს უჯრედების ზრდას და შეიძლება გამოიწვიოს კიბოს უჯრედების სიკვდილი და სიმსივნის რეგრესი. პრეკლინიკურ კვლევებში ენზალუტამიდს არ გააჩნია ანდროგენული რეცეპტორების აგონისტური აქტივობა.

ფარმაკოდინამიკური ეფექტები

მე-3 ფაზის კლინიკურ კვლევაში (AFFIRM) პაციენტებზე, რომლებშიც წარუმატებელი აღმოჩნდა მანამდე ჩატარებული დოცეტაქსელით ქიმიოთერაპია, ენზალუტამიდით ნამკურნალებ პაციენტთა 54%-ს, იმ პაციენტების 1,5%-ის საპირისპიროდ, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს, აღენიშნებოდან „პსა“-ს საწყისი დონის მინიმუმ 50%-ით დაქვეითება.

სხვა მე-3 ფაზის კლინიკურ კვლევაში (PREVAIL) პაციენტებში წინა ქიმიოთერაპიის გარეშე, პაციენტებმა, რომლებიც იღებდნენ ენზალუტამიდს, აჩვენეს მნიშვნელოვნად მაღალი საერთო „პსა“ პასუხი (განსაზღვრული როგორც ≥50% შემცირება საწყისიდან), იმ პაციენტებთან შედარებით, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს, 78.0% vs 3.5% (განსხვავება=74.5%, p <0.0001).

მე-2 ფაზის კლინიკურ კვლევაში (TERRAIN) პაციენტებში წინა ქიმიოთრეპიის გარეშე, პაციენტებმა, რომლებიც იღებდნენ ენზალუტამიდს, აჩვენეს მნიშვნელოვნად მაღალი საერთო „პსა“ პასუხის მაჩვენებელი (განსაზღვრულია, როგორც ≥50% შემცირება საწყისიდან), იმ პაციენტებთან შედარებით, რომლებიც იღებდნენ ბიკალუტამიდს, 82.1% vs 20.9% (სხვაობა=61,2%, p <0,0001).

ერთჯგუფიან კვლევაში (9785 CL 0410) პაციენტებში, რომლებიც ადრე მკურნალობდნენ აბირატერონით (პლუს პრედნიზონი) მინიმუმ 24 კვირის განმავლობაში, 22.4%-ს აღენიშნებოდათ „პსა“-ს საწყისი დონიდან ≥50%-ით დაქვეითება. ქიმიოთერაპიის წინა ისტორიის მიხედვით, პაციენტების შედეგების პროპორცია „პსა“-ს დონის ≥50%-ით დაქვეითებით იყო 22.1% და 23.2%, წინა ქიმიოთერაპიის გარეშე და წინა ქიმიოთერაპიის პაციენტების ჯგუფებისთვის, შესაბამისად.

არამეტასტაზური და მეტასტაზური კასტრაცია-რეზისტენტული პროსტატის კიბოს MDV3100 09 კლინიკურ კვლევაში (STRIVE), პაციენტებმა, რომლებიც იღებდნენ ენზალუტამიდს, აჩვენეს მნიშვნელოვნად მაღალი საერთო დადასტურებული „პსა“ პასუხის მაჩვენებელი (განისაზღვრა როგორც ≥50% შემცირება საწყისიდან) იმ პაციენტებთან შედარებით, რომლებიც იღებდნენ ბიკალუტამიდს, 81.3% vs 31% (სხვაობა=50.0%, p <0.0001).

არამეტასტაზური კასტრაცია-რეზისტენტული პროსტატის კიბოს MDV3100 14 კლინიკურ კვლევაში (PROSPER), პაციენტებმა, რომლებიც იღებდნენ ენზალუტამიდს, აჩვენეს მნიშვნელოვნად მაღალი დადასტურებული „პსა“ პასუხის მაჩვენებელი (განისაზღვრა როგორც ≥50% შემცირება საწყისიდან), იმ პაციენტებთან შედარებით, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს, 76.3% vs 2.4%( სხვაობა=73,9%, p <0,0001).

კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება

ენზალუტამიდის ეფექტურობა დადგინდა სამ რანდომიზებულ პლაცებო- კონტროლირებად მულტიცენტრულ მე-3 ფაზის კლინიკურ კვლევაში [MDV3100 14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100 03 (PREVAIL)] პროსტატის პროგრესირებადი კიბოს მქონე პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებოდათ დაავადების პროგრესირება ანდროგენის დეპრივაციის თერაპიაზე ყოფნისას [მალუთეინიზებელი ჰორმონის გამომყოფი ჰორმონის ანალოგი ან ორმხრივი ორქიექტომიის შემდეგ]. PREVAIL კვლევაში ჩაერთო მეტასტაზური კასტრაცია-რეზისტენტული პროსტატის კიბოს მქონე პაციენტებში წინა ქიმიოთერაპიის გარეშე; AFFIRM კვლევაში ჩაერთო მეტასტაზური კასტრაცია-რეზისტენტული პროსტატის კიბოს მქონე პაციენტები, რომლებიც ადრე იღებდნენ დოცეტაქსელს; და PROSPER კვლევაში ჩაერთო არამეტასტაზური კასტრაცია-რეზისტენტული პროსტატის კიბოს მქონე პაციენტები. გარდა ამისა, მეტასტაზური ჰორმონ-სენსიტიური პროსტატის კიბოს მქონე პაციენტებში ეფექტურობა ასევე დადგინდა ერთ რანდომიზებულ, პლაცებო-კონტროლირებად მულტიცენტრულ მე-3 ფაზის კლინიკურ კვლევაში [9785 CL 0335 (ARCHES)]. ყველა პაციენტი მკურნალობდა მალუთეინიზებელი ჰორმონის გამომყოფი ჰორმონის ანალოგით ან ჩატარებული ჰქონდათ ორმხრივი ორქიექტომია.

აქტიური მკურნალობის ჯგუფში, ენზალუტამიდი მიიღებოდა პერორალურად დოზით 160 მგ დღეში. ოთხ კლინიკურ კვლევაში (ARCHES, PROSPER, AFFIRM და PREVAIL), პაციენტებმა მიიღეს პლაცებო საკონტროლო ჯგუფში და პაციენტებს მიეცათ პრედნიზონის მიღების უფლება, მაგრამ არ მოეთხოვებოდათ (მაქსიმალური დღიური დოზა იყო 10 მგ პრედნიზონი ან ექვივალენტი).

შრატში „პსა“-ს კონცენტრაციის დამოუკიდებლად ცვლილებები ყოველთვის არ პროგნოზირებს კლინიკურ სარგებელს. ამიტომ, ოთხ კვლევაში რეკომენდირებული იყო, რომ პაციენტებს გაეგრძელებინათ კვლევით განსაზღვრული მკურნალობა, სანამ შეწყვეტის კრიტერიუმები არ დაკმაყოფილდებოდა, როგორც ეს მითითებულია ქვემოთ თითოეული კვლევისთვის.

9785 CL 0335 (ARCHES) კვლევა (მეტასტაზური ჰორმონ-სენსიტიური პროსტატის კიბოს მქონე პაციენტები)

ARCHES კვლევაში ჩაერთო მეტასტაზური ჰორმონ-სენსიტიური პროსტატის კიბოს მქონე 1150 პაციენტი, რომლებიც რანდომიზებული იყვნენ 1:1 და იღებდნენ ენზალუტამიდი პლუს ადროგენის დეპრივაციის თერაპიას ან პლაცებო პლუს ადროგენის დეპრივაციის თერაპიას (ადროგენის დეპრივაციის თერაპია განსაზღვრულია როგორც მალუთეინიზებელი ჰორმონის გამომყოფი ჰორმონის ანალოგი ან ორმხრივი ორქიექტომია). პაციენტები იღებდნენ ენზალუტამიდს 160 მგ დღეში ერთხელ (N=574) ან პლაცებოს (N=576).

დაშვებულნი იყვნენ პაციენტები, რომლებსაც ჰქონდათ პროსტატის მეტასტაზური კიბო, დადასტურებული ძვლის დადებითი სკანირებით (ძვლის დაავადებისთვის) ან მეტასტაზური დაზიანებებით „კტ“ ან „მრტ“ სკანირებით (რბილი ქსოვილებისთვის). პაციენტები, რომელთა დაავადების გავრცელება შემოიფარგლებოდა მენჯის რეგიონალური ლიმფური კვანძებით, არ იყვნენ დაშვებული. პაციენტებს მიეცათ საშუალება მიეღოთ დოცეტაქსელით თერაპიის 6-მდე ციკლი, საბოლოო მკურნალობით 1 დღიდან 2 თვის განმავლობაში და არ ჰქონდათ დაავადების პროგრესირების ნიშნები დოცეტაქსელით თერაპიის დროს ან დასრულების შემდეგ. გამორიცხული იყო პაციენტები დადასტურებული ან საეჭვო ტვინის მეტასტაზებით ან აქტიური ლეპტომენინგეალური დაავადებით ან ანამნეზში კრუნჩხვებით ან ნებისმიერი მდგომარეობით, რაც განაპირობებს კრუნჩხვების განვითარებას.

დემოგრაფიული და საწყისი მახასიათებლები კარგად იყო დაბალანსებული მკურნალობის ორ ჯგუფს შორის. მედიანური ასაკი რანდომიზაციისას იყო 70 წელი ორივე მკურნალობის ჯგუფში. პაციენტთა უმეტესობა მთლიან პოპულაციაში იყო კავკასიელი (80.5%); 13,5% იყო აზიელი და 1,4% შავკანიანი. აღმოსავლეთ კოოპერატივის ონკოლოგიური ჯგუფის შესრულების სტატუსის (ECOG PS) ქულა იყო 0 პაციენტების 78%-ისთვის და 1 პაციენტთა 22%-ისთვის კვლევაში შესვლისას. პაციენტები სტრატიფიცირებულნი იყვნენ დაავადების დაბალი და მაღალი მოცულობის და პროსტატის კიბოს წინა დოცეტაქსელით თერაპიის მიხედვით. პაციენტთა 37 პროცენტს აღენიშნებოდა დაბალი მოცულობის დაავადება, ხოლო პაციენტების 63%-ს ჰქონდა მაღალი მოცულობის დაავადება. პაციენტთა 82 პროცენტს არ მიუღია ადრე დოცეტაქსელით თერაპია, 2%-მა მიიღო 1-5 ციკლი და 16%-მა მიიღო 6 წინა ციკლი. დაუშვებელი იყო ერთდროულად დოცეტაქსელით მკურნალობა.

რადიოგრაფიული პროგრესირების გარეშე გადარჩენა, დამოუკიდებელ ცენტრალურ მიმოხილვაზე დაფუძნებული, იყო პირველადი საბოლოო წერტილი, რომელიც განისაზღვრა, როგორც დრო რანდომიზირებიდან დაავადების რენტგენოგრაფიული პროგრესირების ან სიკვდილის პირველ ობიექტურ მტკიცებულებამდე (ნებისმიერი მიზეზის გამო რანდომიზაციის დროიდან 24 კვირამდე საკვლევი პრეპარატის შეწყვეტის შემდეგ), რომელიც მოხდებოდა პირველი.

ენზალუტამიდმა აჩვენა რადიოგრაფიული პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მოვლენის რისკის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი 61% -ით შემცირება პლაცებოსთან შედარებით [HR=0.39 (95% CI: 0.30, 0.50); p <0.0001]. თანმიმდევრული რადიოგრაფიული პროგრესირების გარეშე გადარჩენის შედეგები დაფიქსირდა დაავადების მაღალი ან დაბალი მოცულობის მქონე პაციენტებში და პაციენტებში ადრე დოცეტაქსელით თერაპიით და მის გარეშე. მედიანური დრო რადიოგრაფიული პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მოვლენამდე არ იყო მიღწეული ენზალუტამიდის ჯგუფში და იყო 19.0 თვე (95% CI: 16.6, 22.2) პლაცებოს ჯგუფში.

ცხრილი 2: ეფექტურობის შეჯამება პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ენზალუტამიდით ან პლაცებოთი ARCHES კვლევაში (მკურნალობის განზრახვის ანალიზი)

	ენზალუტამიდი პლუს „ადთ“ (N=574)	პლაცებო პლუს „ადთ“ (N=576)
რადიოგრაფიული პროგრესირების გარეშე გადარჩენა
მოვლენების რაოდენობა (%)	91 (15.9)	201 (34.9)
მედიანა, თვეები, (95% CI)1	NR	19.0 (16.6, 22.2)
საფრთხის კოეფიციენტი (95% CI)2	0.39 (0.30, 0.50)
p‑მნიშვნელობა2	p <0.0001

NR= არ არის მიღწეული

1. გამოითვლება ბრუკმაიერისა და კროულის მეთოდით

2. სტრატიფიცირებული დაავადების მოცულობის (დაბალი vs მაღალი) და დოცეტაქსელის წინა გამოყენების მიხედვით (დიახ ან არა)

რადიოგრაფიული პროგრესიის გარეშე გადარჩენა (%)

ენზალუტამიდი (574) მედიანა - არ არის მიღწეული საფრთხის კოეფიციენტი =0.39

პლაცებო (576) მედიანა 19.0 95% СI (0.30, 0.50), p<.0001

რისკის ქვეშ მყოფი პაციენტები თვეები

ენზალუტამიდი 574 516 493 370 256 144 62 23 4 1 0 0

პლაცებო 576 511 445 314 191 106 39 10 0 0 0 0

ნახაზი 1: რადიოგრაფიული პროგრესირების გარეშე გადარჩენის კაპლან-მეიერის მრუდი ARCHES კვლევაში (მკურნალობის განზრახვის ანალიზი)

კვლევაში შეფასებული ეფექტურობის ძირითადი მეორადი საბოლოო წერტილები იყო დრო „პსა“-ს პროგრესირებამდე, დრო ახალი ანტინეოპლასტიკური თერაპიის დასაწყებად, „პსა“-ს გამოუცნობი სიხშირე (კლება <0.2 მკგ/ლ) და ობიექტური პასუხის სიჩქარე (RECIST 1.1 დამოუკიდებელ მიმოხილვაზე დაყრდნობით). სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ენზალუტამიდით, პლაცებოსთან შედარებით, ნაჩვენები იყო ყველა ამ მეორადი საბოლოო წერტილისთვის. პირველი წინასწარ განსაზღვრული შუალედური ანალიზი საერთო გადარჩენისთვის ჩატარდა რადიოგრაფიული პროგრესირების გარეშე გადარჩენის ანალიზის დროს. პირველი შუალედური ანალიზის დროს, საერთო გადარჩენის მონაცემები არ იყო მომწიფებული და არ აჩვენებდა სტატისტიკურად მნიშვნელოვან განსხვავებას პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ენზალუტამიდით პლაცებოსთან შედარებით [HR=0.81 (95% CI: 0.53, 1.25), p=0.3361].

MDV3100 14 (PROSPER) კვლევა (არამეტასტაზური კასტრაცია-რეზისტენტული პროსტატის კიბოს მქონე პაციენტები)

PROSPER კვლევაში ჩაერთო 1401 პაციენტი ასიმპტომური, მაღალი რისკის არამეტასტაზური კასტრაცია-რეზისტენტული პროსტატის კიბოთი, რომლებიც აგრძელებდნენ ანდროგენის დეპრივაციულ თერაპიას („ადთ“; განსაზღვრული, როგორც მალუთეინიზებელი ჰორმონის გამომყოფი ჰორმონის ანალოგი ან წინა ორმხრივი ორქიექტომია). პაციენტებს უნდა ჰქონოდათ „პსა“ გაორმაგების დრო ≤10 თვე, „პსა“ ≥2 ნგ/მლ და არამეტასტაზური დაავადების დადასტურება ბრმა დამოუკიდებელი ცენტრალური მიმოხილვით (BICR).

დაიშვებოდნენ პაციენტები, რომლებსაც ანამნეზში ჰქონდათ მსუბუქი და ზომიერი გულის უკმარისობა (NYHA კლასი I ან II), და პაციენტები, რომლებიც იღებდნენ მედიკამენტებს, რომლებიც დაკავშირებულია კრუნჩხვის ზღურბლის დაქვეითებასთან. გამოირიცხნენ პაციენტები ანამნეზში კრუნჩხვით, მდგომარეობით, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს კრუნჩხვისადმი მიდრეკილება, ან პროსტატის კიბოს გარკვეული წინა მკურნალობით (მაგ., ქიმიოთერაპია, კეტოკონაზოლი, აბირატერონის აცეტატი, ამინოგლუტეთიმიდი და/ან ენზალუტამიდი).

პაციენტები რანდომიზირებულნი იყვნენ 2:1, და იღებდნენ ენზალუტამიდს 160 მგ დოზით დღეში ერთხელ (N=933) ან პლაცებოს (N=468). პაციენტები სტრატიფიცირებულნი იყვნენ პროსტატის სპეციფიკური ანტიგენის (PSA) გაორმაგების დროის (PSADT) (

დემოგრაფიული და საწყისი მახასიათებლები კარგად იყო დაბალანსებული მკურნალობის ორ ჯგუფს შორის. მედიანური ასაკი რანდომიზაციისას იყო 74 წელი ენზალუტამიდის ჯგუფში და 73 წელი პლაცებოს ჯგუფში. კვლევაში მონაწილე პაციენტების უმეტესობა (დაახლოებით 71%) იყო კავკასიელი; 16% იყო აზიელი და 2% შავკანიანი. პაციენტთა 81 პროცენტს (81%) ჰქონდა ECOG შესრულების სტატუსის ქულა 0, ხოლო პაციენტების 19%-ს ჰქონდა ECOG შესრულების სტატუსი 1.

მეტასტაზების გარეშე გადარჩენა (MFS) იყო პირველადი საბოლოო წერტილი, რომელიც განისაზღვრა, როგორც დრო რანდომიზირებიდან რენტგენოგრაფიულ პროგრესირებამდე ან სიკვდილამდე მკურნალობის შეწყვეტიდან 112 დღის განმავლობაში რენტგენოგრაფიული პროგრესირების მტკიცებულების გარეშე, რაც პირველი მოხდებოდა. კვლევაში შეფასებული ძირითადი მეორადი საბოლოო წერტილები იყო დრო „პსა“-ს პროგრესირებამდე, დრო ახალი ანტინეოპლასტური თერაპიის (TTA) პირველად გამოყენებამდე, საერთო გადარჩენამდე (OS). დამატებითი მეორადი საბოლოო წერტილები მოიცავდა დროს ციტოტოქსიური ქიმიოთერაპიის პირველ გამოყენებამდე და ქიმიოთერაპიის გარეშე გადარჩენას. იხილეთ შედეგები ქვემოთ (ცხრილი 3).

ენზალუტამიდმა აჩვენა რადიოგრაფიული პროგრესირების ან სიკვდილის შედარებითი რისკის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი 71%-იანი შემცირება პლაცებოსთან შედარებით [HR=0.29 (95% CI: 0.24, 0.35), p <0.0001]. მედიანური მეტასტაზების გარეშე გადარჩენა იყო 36.6 თვე (95% CI: 33.1, NR) ენზალუტამიდის ჯგუფში და 14.7 თვე (95% CI: 14.2, 15.0) პლაცებოს ჯგუფში. თანმიმდევრული მეტასტაზების გარეშე გადარჩენის შედეგები ასევე დაფიქსირდა პაციენტების ყველა წინასწარ განსაზღვრულ ქვეჯგუფში, მათ შორის იყო PSADT (

ცხრილი 3: ეფექტურობის შედეგების შეჯამება PROSPER კვლევაში (მკურნალობის განზრახვის ანალიზი)

	ენზალუტამიდი	პლაცებო
	N=933	N=468
პირველადი საბოლოო წერტილი
მეტასტაზების გარეშე გადარჩენა
მოვლენების რაოდენობა (%)	219 (23.5)	228 (48.7)
მედიანა, თვეები (95% CI)1	36.6 (33.1, NR)	14.7 (14.2, 15.0)
საფრთხის კოეფიციენტი (95% CI)2	0.29 (0.24, 0.35)
P‑მნიშვნელობა3	p <0.0001
ძირითადი მეორადი ეფექტურობის საბოლოო წერტილები
ზოგადი გადარჩენა 4
მოვლენების რაოდენობა (%)	288 (30.9)	178 (38.0)
მედიანა, თვეები (95% CI)1	67.0 (64.0, NR)	56.3 (54.4, 63.0)
საფრთხის კოეფიციენტი (95% CI)2	0.734 (0.608, 0.885)
P‑მნიშვნელობა3	p=0.0011
დრო „პსა“-ს პროგრესირებამდე
მოვლენების რაოდენობა (%)	208 (22.3)	324 (69.2)
მედიანა, თვეები (95% CI)1	37.2 (33.1, NR)	3.9 (3.8, 4.0)
საფრთხის კოეფიციენტი (95% CI)2	0.07 (0.05, 0.08)
P‑მნიშვნელობა3	p <0.0001
დრო ახალი ანტინეოპლასტური თერაპიის პირველ გამოყენებამდე
მოვლენების რაოდენობა (%)	142 (15.2)	226 (48.3)
მედიანა, თვეები (95% CI)1	39.6 (37.7, NR)	17.7 (16.2, 19.7)
საფრთხის კოეფიციენტი (95% CI)2	0.21 (0.17, 0.26)
P‑მნიშვნელობა3	p <0.0001

NR=არ არის მიღწეული.

1. კაპლან მაიერის შეფასებებზე დაყრდნობით.

2. საფრთხის კოეფიციენტი დაფუძნებულია კოქსის რეგრესიის მოდელზე (მკურნალობა, როგორც ერთადერთი კოვარიატი) სტრატიფიცირებული „პსა“-ს გაორმაგების დროით და ძვლის მიზნობრივი აგენტის წინასწარი ან ერთდროული გამოყენებით. საფრთხის კოეფიციენტი შედარებითია პლაცებოსთან

3. P მნიშვნელობა ემყარება სტრატიფიცირებულ ლოგ-რანგის ტესტს „პსა“-ს გაორმაგების დროით (

4. წინასწარ განსაზღვრულ შუალედურ ანალიზზე დაყრდნობით, მონაცემთა შეწყვეტის თარიღით 2019 წლის 15 ოქტომბერი.

მეტასტაზების გარეშე გადარჩენა (%)

ენზალუტამიდი (N-933) მედიანა 36.6 თვე საფრთხის კოეფიციენტი = 0.29

პლაცებო (N=468) მედიანა 14.7 თვე 95% CI(0.24,0.35), p <0.0001

რისკის ქვეშ მყოფი პაციენტები თვეები

ენზალუტამიდი 933 865 759 637 528 431 418 328 237 158 87 77 31 4 0

პლაცებო 468 420 296 212 157 105 98 64 49 31 16 11 5 1 0

ნახაზი 2: მეტასტაზებისგან თავისუფალი გადარჩენის კაპლან მეიერის მრუდები PROSPER კვლევაში (მკურნალობის განზრახვის ანალიზი)

საერთო გადარჩენის საბოლოო ანალიზისას, რომელიც ჩატარდა, როდესაც დაფიქსირდა 466 სიკვდილი, საერთო გადარჩენის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება დაფიქსირდა იმ პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ენზალუტამიდს, იმ პაციენტებთან შედარებით, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს, სიკვდილის რისკის 26.6%-ით შემცირებით [საფრთხის თანაფარდობა ( HR)=0.734, (95% CI: 0.608; 0.885), p=0.0011] (იხ. ნახაზი 3). მედიანური დაკვირვების დრო იყო 48.6 და 47.2 თვე ენზალუტამიდის და პლაცებოს ჯგუფებისთვის, შესაბამისად. ენზალუტამიდით ნამკურნალები პაციენტების 33%-მა და პლაცებოთი ნამკურნალევი პაციენტების 65%-მა მიიღო სულ მცირე ერთი შემდგომი ანტინეოპლასტიური თერაპია, რამაც შეიძლება გაახანგრძლივოს საერთო გადარჩენა.

გადარჩენა (%)

სუბიექტთა რაოდენობა მედიანა (95% CI) საფრთხის კოეფიციენტი (95% CI

ენზალუტამიდი 933 67.0 (64.0 NR) 0.733 (0.608, 0.883)

პლაცებო 468 56.3 (54.4, 63.0) REF

საერთო გადარჩენის ხანგრძლივობა (თვეები)

ენზალუტამიდი 933 (0) 920 (10) 897 (23) 865 (51) 822 (85) 745 (133) 608 (177) 475(213) 327 (257) 203 (272) 89 (282) 15 (287) 0 (288)

პლაცებო 468 (0) 465 (0) 444 (12) 421 (28) 381 (59) 348 (78) 274 (114) 196 (140) 140 (152) 87 (162) 30 (177) 9 (178) 0 (178)

ნახაზი 3: საერთო გადარჩენის კაპლან-მეიერის მრუდები PROSPER კვლევაში (მკურნალობის განზრახვის ანალიზი)

ენზალუტამიდმა აჩვენა „პსა“-ს პროგრესირების შედარებითი რისკის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი 93%-იანი შემცირება პლაცებოსთან შედარებით [HR=0.07 (95% CI: 0.05, 0.08), p <0.0001]. „პსა“-ს პროგრესირების საშუალო დრო იყო 37.2 თვე (95% CI: 33.1, NR) ენზალუტამიდის ჯგუფში და 3.9 თვე (95% CI: 3.8, 4.0) პლაცებოს ჯგუფში.

ენზალუტამიდმა აჩვენა ახალი ანტინეოპლასტიკური თერაპიის პირველ გამოყენებამდე დროის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი დაყოვნება პლაცებოსთან შედარებით [HR=0.21 (95% CI: 0.17, 0.26), p <0.0001]. ახალი ანტინეოპლასტიკური თერაპიის პირველი გამოყენებამდე დრო იყო 39.6 თვე (95% CI: 37.7, NR) ენზალუტამიდის ჯგუფში და 17.7 თვე (95% CI: 16.2, 19.7) პლაცებოს ჯგუფში (იხ. ნახაზი 4).

ანტინეოპლასტური თერაპია (%)

ენზალუტამიდი (N-933) მედიანა 96.6 თვე საფრთხის კოეფიციენტი = 0.21

პლაცებო (N=468) მედიანა 17.7 თვე 95% CI(0.17,0.26), p <0.0001

რისკის ქვეშ მყოფი პაციენტები თვეები

ენზალუტამიდი 933 829 729 625 526 418 313 213 121 49 7 0

პლაცებო 468 406 299 221 166 107 72 46 21 9 1 0

ნახაზი 4: ახალი ანტინეოპლასტიკური თერაპიის პირველად გამოყენებამდე დროის კაპლან-მეიერის მრუდები PROSPER-ის კვლევაში (მკურნალობის განზრახვის ანალიზი)

MDV3100-09 (STRIVE) კვლევა (არამეტასტაზური/მეტასტაზური კასტრაცია-რეზისტენტული პროსტატის კიბოს მქონე პაციენტები, რომლებსაც არ მიუღიათ ქიმიოთერაპია)

STRIVE კვლევაში ჩაერთო არამეტასტაზური ან მეტასტაზური კასტრაცია-რეზისტენტული პროსტატის კიბოს მქონე 396 პაციენტი, რომლებსაც ჰქონდათ სეროლოგიური ან რენტგენოგრაფიული დაავადების პროგრესირება, მიუხედავად პირველადი ანდროგენის დეპრივაციული თერაპიისა, რომლებიც რანდომიზირებულნი იყვნენ ენზალუტამიდის მიღებაზე 160 მგ დღეში ერთხელ (N=198) ან ბიკალუტამიდის მიღებაზე დოზით 50 მგ დღეში ერთხელ (N=198). „პსა“ იყო პირველადი საბოლოო წერტილი, რომელიც განისაზღვრა, როგორც დრო რანდომიზაციიდან რენტგენოგრაფიული პროგრესირების, „პსა“ პროგრესირების ან კვლევისას სიკვდილის ადრეულ ობიექტურ მტკიცებულებამდე. საშუალო „პსა“ იყო 19.4 თვე (95% CI: 16.5, მიუღწეველი) ენზალუტამიდის ჯგუფში და 5.7 თვე (95% CI: 5.6, 8.1) ბიკალუტამიდის ჯგუფში [HR=0.24 (95% CI: 0.18, 0.32), p<0.0001]. „პსა“-ზე ენზალუტამიდის თანმიმდევრული სარგებელი ბიკალუტამიდთან შედარებით დაფიქსირდა ყველა წინასწარ განსაზღვრულ პაციენტთა ქვეჯგუფში. არამეტასტაზური ქვეჯგუფისთვის (N=139) 70 პაციენტიდან სულ 19 პაციენტში (27.1%), რომლებიც მკურნალობდნენ ენზალუტამიდით და 69 პაციენტიდან 49 პაციენტში (71.0%), რომლებიც მკურნალობდნენ ბიკალუტამიდით, აღინიშნებოდა პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მოვლენები (სულ 68 მოვლენა). საფრთხის კოეფიციენტი იყო 0.24 (95% CI: 0.14, 0.42) და პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მოვლენამდე მედიანური დრო არ იყო მიღწეული ენზალუტამიდის ჯგუფში, ხოლო ბიკალუტამიდის ჯგუფში ეს დრო იყო 8.6 თვე (იხ. ნახაზი 5).

პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (%)

ენზალუტამიდი (N=198) მედიანა 19.4 თვე საფრთხის კოეფიციენტი = 0.24

პლაცებო (N=198) მედიანა 5.7 თვე 95% CI(0.18,0.32), p <0.0001

რისკის ქვეშ მყოფი პაციენტები თვეები

ენზალუტამიდი 198 171 150 131 101 66 43 24 16 5 0

პლაცებო 198 138 80 51 29 17 9 5 3 1 0

ნახაზი 5: პროგრესირების გარეშე გადარჩენის კაპლან მეიერის მრუდები STRIVE კვლევაში (მკურნალობის განზრახვის ანალიზი)

9785-CL-0222 (TERRAIN) კვლევა (ქიმიოთერაპიის გარეშე მეტასტაზური კასტრაცია-რეზისტენტული პროსტატის კიბოს მქონე პაციენტები)

TERRAIN კვლევაში ჩაერთო ქიმიო და ანტიანდროგენული თერაპიის გარეშე მეტასტაზური კასტრაცია-რეზისტენტული პროსტატის კიბოს მქონე 375 პაციენტი, რომლებიც რანდომიზირებულნი იყვნენ ენზალუტამიდის 160 მგ დოზით დღეში ერთხელ (N=184) ან ბიკალუტამიდის 50 მგ დოზით დღეში ერთხელ (N=191) მიღებაზე. მედიანური პროგრესირების გარეშე გადარჩენა იყო 15.7 თვე ენზალუტამიდის მიმღები პაციენტებისთვის, 5.8 თვე ბიკალუტამიდის მიმღები პაციენტებისთვის [HR=0.44 (95% CI: 0.34, 0.57), p <0.0001]. პროგრესირების გარეშე გადარჩენა განისაზღვრა, როგორც დამოუკიდებელი ცენტრალური მიმოხილვით რადიოგრაფიული დაავადების პროგრესირების, ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების, ახალი ანტინეოპლასტური თერაპიის დაწყების ან ნებისმიერი მიზეზით სიკვდილის ობიექტური მტკიცებულება, რომელიც მოხდებოდა პირველი. პრეგრესიის გარეშე გადარჩენის თანმიმდევრული სარგებელი დაფიქსირდა ყველა წინასწარ განსაზღვრულ პაციენტთა ქვეჯგუფში.

MDV3100 03 (PREVAIL) კვლევა (მეტასტაზური კასტრაცია-რეზისტენტული პროსტატის კიბოს მქონე პაციენტები ქიმიოთერაპიის გარეშე)

სულ 1717 ასიმპტომური ან მსუბუქად სიმპტომური პაციენტი ქიმიოთერაპიის გარეშე იყო რანდომიზებულნი 1:1, რომლებიც იღებდნენ ენზალუტამიდს პერორალურად 160 მგ დოზით დღეში ერთხელ (N=872) ან პლაცებოს პერორალურად დღეში ერთხელ (N=845). დაიშვებოდნენ ვისცერალური დაავადების მქონე პაციენტები, პაციენტები, რომლებსაც ანამნეზში ჰქონდათ მსუბუქი და ზომიერი ხარისხის გულის უკმარისობა (NYHA კლასი I ან II) და პაციენტები, რომლებიც იღებდნენ კრუნჩხვის ზღურბლის დაქვეითებასთან დაკავშირებულ მედიკამენტებს. გამოირიცხნენ პაციენტები ანამნეზში კრუნჩხვით ან მდგომარეობით, რომელიც განაპირობებს მიდრეკილებას კრუნჩხვების მიმართ და პაციენტები ზომიერი ან ძლიერი ტკივილით პროსტატის კიბოს გამო. საკვლევი მკურნალობა გაგრძელდა დაავადების პროგრესირებამდე (რადიოგრაფიული პროგრესირების მტკიცებულება, ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენა ან კლინიკური პროგრესირება) და ციტოტოქსიური ქიმიოთერაპიის ან საკვლევი პრეპარატის დაწყებამდე, ან მიუღებელი ტოქსიკურობის განვითარებამდე.

პაციენტების დემოგრაფია და დაავადების საწყისი მახასიათებლები დაბალანსებული იყო მკურნალობის ჯგუფებს შორის. საშუალო ასაკი იყო 71 წელი (დიაპაზონი 42 - 93) და რასობრივი განაწილება იყო 77% კავკასიელი, 10% აზიელი, 2% შავკანიანი და 11% სხვა ან უცნობი რასები. პაციენტების 68 პროცენტს (68%) ჰქონდა ECOG შესრულების სტატუსის ქულა 0 და პაციენტების 32%-ს ჰქონდა ECOG შესრულების სტატუსი 1. საწყისი ტკივილის შეფასება იყო 0 - 1 (ასიმპტომური) პაციენტების 67%-ში და 2-3 ( მსუბუქად სიმპტომური) პაციენტების 32%-ში, როგორც ეს განსაზღვრულია ტკივილის მოკლე შეფასების მცირე ფორმით (ყველაზე უარესი ტკივილი ბოლო 24 საათის განმავლობაში შკალაზე 0-დან 10-მდე). პაციენტთა დაახლოებით 45%-ს ჰქონდა რბილი ქსოვილების გაზომვადი დაავადება კვლევაში შესვლისას და პაციენტების 12%-ს ჰქონდა ვისცერული (ფილტვებში და/ან ღვიძლში) მეტასტაზები.

ერთობლივი პირველადი ეფექტურობის საბოლოო წერტილები იყო საერთო გადარჩენა და რადიოგრაფიული პროგრესირების გარეშე გადარჩენა. გარდა ერთობლივი პირველადი საბოლოო წერტილებისა, სარგებელი ასევე შეფასდა ციტოტოქსიური ქიმიოთერაპიის დაწყების დროით, რბილი ქსოვილების საუკეთესო პასუხით, ჩონჩხთან დაკავშირებულ პირველ მოვლენამდე დროის, „პსა“ პასუხის (≥50% შემცირება საწყისიდან), „პსა“-ს პროგრესირებამდე დროის, და FACT-P ჯამური ქულის დეგრადაციამდე დროის მიხედვით.

რადიოგრაფიული პროგრესირება შეფასდა თანმიმდევრული ვიზუალიზაციის კვლევების გამოყენებით, როგორც ეს განსაზღვრულია პროსტატის კიბოს კლინიკური კვლევების სამუშაო ჯგუფი 2 (PCWG2) კრიტერიუმებით (ძვლის დაზიანებებისთვის) და/ან სოლიდური სიმსივნეების დროს პასუხის შეფასების კრიტერიუმებით (RECIST v 1.1) (რბილი ქსოვილის დაზიანებებისთვის). რადიოგრაფიული პროგრესირების გარეშე გადარჩენის ანალიზისას გამოყენებული იყო პროგრესირების ცენტრალურად განხილული რენტგენოგრაფიული შეფასება.

საერთო გადარჩენის წინასწარ განსაზღვრული შუალედური ანალიზისას, როდესაც დაფიქსირდა 540 სიკვდილი, ენზალუტამიდით მკურნალობამ აჩვენა საერთო გადარჩენის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება პლაცებოსთან შედარებით, სიკვდილის რისკის 29.4%-ით შემცირებით [HR=0.706 (95% CI: 0,60; 0,84), p <0,0001]. განახლებული გადარჩენის ანალიზი ჩატარდა, როდესაც დაფიქსირდა 784 სიკვდილი. ამ ანალიზის შედეგები შეესაბამებოდა შუალედური ანალიზის შედეგებს (ცხრილი 4, ნახაზი 6). განახლებული ანალიზის დროს ენზალუტამიდით ნამკურნალები პაციენტების 52%-მა და პლაცებოთი ნამკურნალები პაციენტების 81%-მა მიიღო შემდგომი თერაპია მეტასტაზური კასტრაცია-რეზისტენტული პროსტატის კიბოსთვის, რამაც შეიძლება გაახანგრძლივოს საერთო გადარჩენა.

5 წლიანი PREVAIL მონაცემების საბოლოო ანალიზმა აჩვენა, რომ შენარჩუნებული იყო საერთო გადარჩენის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი ზრდა პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ენზალუტამიდით პლაცებოსთან შედარებით [HR=0.835, (95% CI: 0.75, 0.93); p value=0.0008] მიუხედავად იმისა, რომ პლაცებოზე მყოფი პაციენტების 28% გადავიდა ენზალუტამიდზე. 5 წლიანი საერთო გადარჩენის (OS) მაჩვენებელი იყო 26% ენზალუტამიდის ჯგუფისთვის, 21% პლაცებო ჯგუფისთვის.

ცხრილი 4: პაციენტების საერთო გადარჩენა, რომლებიც მკურნალობდნენ ანზალუტამიდით ან პლაცებოთი PREVAIL კვლევაში (მკურნალობის განზრახვის ანალიზი)

	ენზალუტამიდი	პლაცებო
	(N=872)	(N=845)
წინასწარ განსაზღვრული შუალედური ანალიზი
სიკვდილის რაოდენობა (%)	241 (27.6%)	299 (35.4%)
საშუალო გადარჩენა, თვეები (95% CI)	32.4 (30.1, NR)	30.2 (28.0, NR)
P‑მნიშვნელობა1	p <0.0001
საფრთხის კოეფიციენტი (95% CI)2	0.71 (0.60, 0.84)
განახლებული გადარჩენის ანალიზი
სიკვდილის რაოდენობა (%)	368 (42.2%)	416 (49.2%)
საშუალო გადარჩენა, თვეები (95% CI)	35.3 (32.2, NR)	31.3 (28.8, 34.2)
P‑მნიშვნელობა1	p=0.0002
საფრთხის კოეფიციენტი (95% CI)2	0.77 (0.67, 0.88)
5‑წლიანი გადარჩენის ანალიზი
სიკვდილის რაოდენობა (%)	689 (79)		693 (82)
საშუალო გადარჩენა, თვეები (95% CI)	35.5 (33.5, 38.0)		31.4 (28.9, 33.8)
P‑მნიშვნელობა1	p=0.0008
საფრთხის კოეფიციენტი (95% CI)2	0.835 (0.75, 0.93)

NR=მიღწეული არ არის.

1. P მნიშვნელობა მიღებულია არასტრატიფიცირებული ლოგ-რანგის ტესტიდან.

2. საფრთხის კოეფიციენტი მიღებულია არასტრატიფიცირებული პროპორციული საფრთხის მოდელიდან. საფრთხის კოეფიციენტი

ენზალუტამიდი 160 მგ

პლაცებო

გადარჩენა (%)

მკურნალობა მედიანა

ენზალუტამიდი 160 მგ 35.5

პლაცებო 31.4 საფრთხის კოეფიციენტი (95% CI): 0.835

(0.751, 0.928) ლოგ-რანგის ტესტი p=0.0008

საერთო გადარჩენის ხანგრძლივობა (თვეები)

ენზალუტამიდი 160 მგ:

პაციენტები რისკის ქვეშ 872 850 798 710 611 519 421 351 296 252 215 145 61 5 0

პლაცებო:

პაციენტები რისკის ქვეშ 845 782 702 612 514 431 354 296 245 206 162 95 39 3 0

ნახაზი 6: საერთო გადარჩენის კაპლან მეიერის მრუდები, დაფუძნებული 5 წლის გადარჩენის ანალიზზე PREVAIL კვლევაში (მკურნალობის განზრახვის ანალიზი)

ქვეჯგუფი	პაციენტების რაოდენობა ენზალუტამიდი/პლაცებო		საფრთხის კოეფიციენტი სიკვდილიანობისთვის (95% CI)
ყველა პაციენტი	872/845		0.83 (0.75-0.93)
ECOG შესრულების სტატუსი ხარისხი=0	584/585		0.87 (0.77 – 0.99)
ECOG შესრულების სტატუსი ხარისხი=0	288/260		0.73 (0.61-0.88)
ასაკი	555/553		0.88 (0.77-1.00)
ასაკი >75 წელი	317/292		0.74 (0.62 – 0.88)
გეოგრაფიული რეგიონი - ჩრდილოეთ ამერიკა	218/208		0.85 (0.68-1.05)
გეოგრაფიული რეგიონი - ევროპა	465/446		0.85 (0.74-0.98)
გეოგრაფიული რეგიონი - დანარჩენი მსოფლიო	189/191		0.79 (0.63-0.99)
ვისცერალური დაავადება (ფილტვი და/ან ღვიძლი) - დიახ	98/106		0.85 (0.64-1.15)
ვისცერალური დაავადება (ფილტვი და/ან ღვიძლი) - დიახ	774/739	ენზალუტამიდის სასარგებლოდ/პლაცებოს სასარგებლოდ	0.84 (0.75 – 0.94)

ნახაზი 7: 5 წლიანი საერთო გადარჩენის ანალიზი ქვეჯგუფის მიხედვით: საფრთხის კოეფიციენტი და 95% ნდობის ინტერვალი PREVAIL კვლევაში (მკურნალობის განზრახვის ანალიზი)

წინასწარ განსაზღვრული რადიოგრაფიული პროგრესირების გარეშე გადარჩენის ანალიზისას, დაფიქსირდა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება სამკურნალო ჯგუფებს შორის რენტგენოგრაფიული პროგრესირების ან სიკვდილიანობის რისკის 81.4%-ით შემცირებით [HR=0.19 (95% CI: 0.15, 0.23), p <0.0001]. ას თვრამეტ (14%) პაციენტს, რომლებიც მკურნალობდნენ ენზალუტამიდით და 321 (40%) პაციენტს, რომლებიც მკურნალობდნენ პლაცებოთი, განუვითარდათ მოვლენა. მედიანური რადიოგრაფიული პროგრესირების გარეშე გადარჩენა არ იყო მიღწეული (95% CI: 13.8, არ იყო მიღწეული) ენზალუტამიდის სამკურნალო ჯგუფში და იყო 3.9 თვე (95% CI: 3.7, 5.4) პლაცებოს სამკურნალო ჯგუფში (სურათი 8). თანმიმდევრული რადიოგრაფიული პროგრესირების გარეშე გადარჩენის სარგებელი დაფიქსირდა პაციენტების ყველა წინასწარ განსაზღვრულ ქვეჯგუფში (მაგ. ასაკი, საწყისი ECOG შესრულება, საწყისი „პსა“ და LDH, გლისონის ქულა დიაგნოზის დროს და ვისცერული დაავადება სკრინინგის დროს). წინასწარ განსაზღვრული შემდგომი რადიოგრაფიული პროგრესირების გარეშე გადარჩენის ანალიზი, რომელიც დაფუძნებულია მკვლევარის შეფასებაზე რენტგენოგრაფიული პროგრესიით, აჩვენებს სტატისტიკურად მნიშვნელოვან გაუმჯობესებას სამკურნალო ჯგუფებს შორის რენტგენოგრაფიული პროგრესირების ან სიკვდილის რისკის 69.3%-ით შემცირებით [HR=0.31 (95% CI: 0.27, 0.35 ), p <0.0001]. მედიანური რადიოგრაფიული პროგრესირების გარეშე გადარჩენა იყო 19.7 თვე ენზალუტამიდის ჯგუფში და 5.4 თვე პლაცებოს ჯგუფში.

რადიოგრაფიული პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (%)

ენზალუტამიდი (N=832) მედიანა მიღწეული არ არის საფრთხის კოეფიციენტი = 0.19

პლაცებო (N=801) მედიანა 3.9 თვე 95% CI (0.15,0.23), p <0.0001

რისკის ქვეშ მყოფი პაციენტები თვეები

ენზალუტამიდი 832 501 240 119 32 5 1 0

პლაცებო 801 280 65 12 2 0 0 0

პირველადი ანალიზის დროს რანდომიზირებული იყო 1,633 პაციენტი.

ნახაზი 8: რენტგენოგრაფიული პროგრესირების გარეშე გადარჩენის კაპლან მაიერის მრუდები PREVAIL კვლევაში (მკურნალობის განზრახვის ანალიზი)

გარდა ერთობლივი ეფექტურობის საბოლოო წერტილებისა, სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესებები ასევე გამოვლინდა შემდეგ პერსპექტიულად განსაზღვრულ საბოლოო წერტილებში.

ციტოტოქსიური ქიმიოთერაპიის დაწყების მედიანური დრო იყო 28.0 თვე პაციენტებისთვის, რომლებიც იღებდნენ ენზალუტამიდს და 10.8 თვე პაციენტებისთვის, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს [HR=0.35 (95% CI: 0.30, 0.40), p <0.0001].

ენზალუტამიდით ნამკურნალები პაციენტების პროპორცია გაზომვადი დაავადებით საწყის ეტაპზე, რომლებსაც ჰქონდათ რბილი ქსოვილების ობიექტური პასუხი იყო 58.8% (95% CI: 53.8, 63.7) იმ პაციენტების 5.0%-თან შედარებით (95% CI: 3.0, 7.7), რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს. აბსოლუტური განსხვავება რბილი ქსოვილების ობიექტურ პასუხში ენზალუტამიდსა და პლაცებო ჯგუფს შორის იყო [53.9% (95% CI: 48.5, 59.1), p <0.0001]. სრული პასუხები დაფიქსირდა ენზალუტამიდით ნამკურნალევი პაციენტების 19.7%-ში, პლაცებო-ნამკურნალევი პაციენტების 1.0%-თან შედარებით, და ნაწილობრივი პასუხები დაფიქსირდა ენზალუტამიდით ნამკურნალები პაციენტების 39.1%-ში, პლაცებოთი ნამკურნალები პაციენტების 3.9%-თან შედარებით.

ენზალუტამიდმა მნიშვნელოვნად შეამცირა ჩონჩხთან დაკავშირებული პირველი მოვლენის რისკი 28%-ით [HR=0.718 (95% CI: 0.61, 0.84), p <0.0001]. ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენა განისაზღვრა, როგორც ძვალზე რადიაციული თერაპია ან ოპერაცია პროსტატის კიბოსთვის, ძვლის პათოლოგიური მოტეხილობისთვის, ზურგის ტვინის კომპრესიისთვის ან ანტინეოპლასტიკური თერაპიის ცვლილება ძვლის ტკივილის სამკურნალოდ. ანალიზი მოიცავდა ჩონჩხთან დაკავშირებულ 587 მოვლენას, საიდანაც 389 მოვლენა (66.3%) იყო ძვლის რადიაცია, 79 მოვლენა (13.5%) იყო ზურგის ტვინის კომპრესია, 70 მოვლენა (11.9%) იყო ძვლის პათოლოგიური მოტეხილობა, 45 მოვლენა (7.6%) იყო ცვლილება ანტინეოპლასტიკურ თერაპიაში ძვლის ტკივილის სამკურნალოდ და 22 მოვლენა (3.7%) იყო ოპერაცია ძვალზე.

პაციენტებმა, რომლებიც იღებდნენ ენზალუტამიდს, აჩვენეს მნიშვნელოვნად მაღალი საერთო „პსა“ პასუხის მაჩვენებელი (განისაზღვრება როგორც ≥50% შემცირება საწყისიდან), იმ პაციენტებთან შედარებით, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს, 78.0% versus 3.5% (სხვაობა = 74.5%, p <0.0001).

„პსა“ პროგრესირების საშუალო დრო PCWG2 კრიტერიუმის მიხედვით იყო 11.2 თვე პაციენტებისთვის, რომლებიც მკურნალობდნენ ენზალუტამიდით და 2.8 თვე პაციენტებისთვის, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს [HR=0.17 (95% CI: 0.15, 0.20), p <0.0001].

ენზალუტამიდით მკურნალობამ შეამცირა FACT P-ის დეგრადაციის რისკი 37.5%-ით პლაცებოსთან შედარებით (p <0.0001). FACT P-ში დეგრადაციის მედიანური დრო იყო 11.3 თვე ენზალუტამიდის ჯგუფში და 5.6 თვე პლაცებოს ჯგუფში.

CRPC2 (AFFIRM) კვლევა (მეტასტაზური კასტრაცია-რეზისტენტული პროსტატის კიბოს მქონე პაციენტები, რომლებიც ადრე იღებდნენ ქიმიოთერაპიას)

ენზალუტამიდის ეფექტურობა და უსაფრთხოება მეტასტაზური კასტრაცია-რეზისტენტული პროსტატის კიბოს მქონე პაციენტებში, რომლებმაც მიიღეს დოცეტაქსელი და იყენებდნენ მალუთეინიზებელი ჰორმონის გამომყოფი ჰორმონის ანალოგს ან რომლებსაც ჩაუტარდათ ორქიექტომია, შეფასებული იყო რანდომიზებულ, პლაცებო- კონტროლირებად, მულტიცენტრულ მე-3 ფაზის კლინიკურ კვლევაში. სულ 1199 პაციენტი იყო რანდომიზირებული 2:1, რათა მიეღოთ ან ენზალუტამიდი პერორალურად 160 მგ დოზით დღეში ერთხელ (N=800) ან პლაცებო ერთხელ დღეში (N=399). პაციენტებს ნებადართული ჰქონდათ, მაგრამ არ მოეთხოვებოდათ პრედნიზონის მიღება (მაქსიმალური დღიური დოზა იყო 10 მგ პრედნიზონი ან ექვივალენტი). რანდომიზებულ პაციენტებს ორივე ჯგუფში უნდა გაეგრძელებინათ მკურნალობა დაავადების პროგრესირებამდე (განსაზღვრულია როგორც დადასტურებული რენტგენოგრაფიული პროგრესი ან ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენის გამოვლენა) და ახალი სისტემური ანტინეოპლასტიკური მკურნალობის დაწყებამდე, მიუღებელ ტოქსიკურობამდე ან მოხსნამდე.

პაციენტების დემოგრაფია და დაავადების საწყისი მახასიათებლები დაბალანსებული იყო მკურნალობის ჯგუფებს შორის. საშუალო ასაკი იყო 69 წელი (დიაპაზონი 41 - 92) და რასობრივი განაწილება იყო 93% კავკასიელი, 4% შავკანიანი, 1% აზიელი და 2% სხვა. ECOG შესრულების ქულა იყო 0 - 1 პაციენტთა 91.5%-ში და 2 პაციენტთა 8.5%-ში; 28%-ს ჰქონდა ტკივილის მოკლე შეფასების საშუალო ქულა ≥4 (პაციენტის მიერ მოხსენებული ყველაზე უარესი ტკივილის საშუალო მაჩვენებელი წინა 24 საათის განმავლობაში გამოითვლება რანდომიზაციამდე შვიდი დღის განმავლობაში). პაციენტთა უმეტესობას (91%) ჰქონდა მეტასტაზები ძვალში და 23%-ს ჰქონდა ვისცერული ფილტვების და/ან ღვიძლის ჩართვა. კვლევაში შესვლისას, რანდომიზირებული პაციენტების 41%-ს აღენიშნებოდა მხოლოდ „პსა“ პროგრესირება, ხოლო პაციენტების 59%-ს აღენიშნებოდა რენტგენოგრაფიული პროგრესი. პაციენტების 51 პროცენტი (51%) საწყის ეტაპზე იღებდა ბისფოსფონატებს.

AFFIRM კვლევამ გამორიცხა პაციენტები სამედიცინო მდგომარეობებით, რომლებმაც შეიძლება გამოიწვიონ მიდრეკილება კრუნჩხვების მიმართ (იხ. ნაწილი 4.8) და რომლებიც იღებდნენ ისეთ სამკურნალო საშუალებებს, რომლებიც ამცირებენ კრუნჩხვის ზღურბლს, ასევე რომლებსაც ჰქონდათ კლინიკურად მნიშვნელოვან გულ-სისხლძარღვთა დაავადება როგორიცაა უკონტროლო ჰიპერტენზია, ცოტა ხნის წინ გადატანილი მიოკარდიუმის ინფარქტი ან არასტაბილური სტენოკარდია, ნიუ-იორკის გულის ასოციაციის III ან IV კლასის გულის უკმარისობა (თუ განდევნის ფრაქცია არ იყო ≥45%), კლინიკურად მნიშვნელოვანი პარკუჭოვანი არითმიები ან „ავ“ ბლოკადა (მუდმივი კარდიოსტიმულატორის გარეშე).

პროტოკოლის წინასწარ განსაზღვრულმა შუალედურმა ანალიზმა 520 სიკვდილის შემდეგ აჩვენა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი უპირატესობა საერთო გადარჩენის მხრივ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ენზალუტამიდით პლაცებოსთან შედარებით (ცხრილი 5 და ნახაზი 9 და 10).

ცხრილი 5: პაციენტების საერთო გადარჩენა, რომლებიც მკურნალობდნენ ენზალუტამიდით ან პლაცებოთი AFFIRM კვლევაში (მკურნალობის განზრახვის ანალიზი)

	ენზალუტამიდი (N=800)	პლაცებო (N=399)
სიკვდილიანობა (%)	308 (38.5%)	212 (53.1%)
საშუალო გადარჩენა (თვეები)(95% CI)	18.4 (17.3, NR)	13.6 (11.3, 15.8)
P‑მნიშვნელობა1	p <0.0001
საფრთხის კოეფიციენტი (95% CI)2	0.63 (0.53, 0.75)

NR=მიღწეული არ არის

1. P მნიშვნელობა მიღებულია ლოგ-რანგის ტესტიდან, რომელიც სტრატიფიცირებულია ECOG შესრულების სტატუსის ქულით (0 - 1 vs. 2) და ტკივილის საშუალო ქულით (

2. საფრთხის კოეფიციენტი მიღებულია სტრატიფიცირებული პროპორციული საფრთხის მოდელიდან. საფრთხის კოეფიციენტი

გადარჩენა (%)

ენზალუტამიდი (N=800) მედიანა 18.4 თვე საფრთხის კოეფიციენტი = 0.63

პლაცებო (N=399) მედიანა 13.6 თვე 95% CI(0.53,0.75), p <0.0001

რისკის ქვეშ მყოფი პაციენტები თვეები

ენზალუტამიდი 800 775 701 627 400 211 72 7 0

პლაცებო 399 376 317 263 167 81 33 3 0

ნახაზი 9: საერთო გადარჩენის კაპლან მეიერის მრუდები AFFIRM კვლევაში (მკურნალობის განზრახვის ანალიზი)

ქვეჯგუფი	პაციენტების რაოდენობა ენზალუტამიდი /პლაცებო	საფრთხის კოეფიციენტი სიკვდილიანობისთვის (95% CI)	საერთო გადარჩენის მედიანა (თვე) ენზალუტამიდი/ პლაცებო
ყველა პაციენტი	800/399	0.63 (0.53-0.75)	18.4/13.6
ასაკი >65 >65	232/130 568/269	0.63 (0.46-0.87) 0.63 (0.51-0.78)	-/12.4 18.4/13.9
საბაზისო ECOG შესრულების სტატუსის ქულა 0-1 2	730/367 70/32	0.62 (0.52-0.75) 0.65 (0.39-1.07)	-/14.2 10.5/7.2
საბაზისო საშუალო ტკივილის ქულა BPI-SF (კითხვა N3) <4 >4	574/284 226/115	0.59 (0.47-0.74) 0.71 (0.54-0.94)	-/16.2 12.4/9.1
წინა ქიმიოთერაპიის რეჟიმების რაოდენობა 1 >2	579/296 221/103	0.59 (0.48-0.73) 0.74 (0.54-1.03)	-/14.2 15.9/12/3
პრპგრესირების ტიპი კვლევაში შესვლისას მხოლოდ „პსა“ პროგრესირება რადიოგრაფიული პროგრესირება +“პსა“ პროგრესირება	326/164 470/234	0.62 (0.46-0.83) 0.64 (9.52-0.80)	-/19.5 17.3/13.0
საბაზისო „პსა“ მნიშვნელობა <მედიანა (111.2 მკგ/ლ) >მედიანა (111.2 მკგ/ლ)	412/188 388/211	0.67 (0.50-0.89) 0.62 (0.50-0.78)	-/19.2 15.3/10.3
საბაზისო LDH მნიშვნელობა <მედიანა (211 ე/ლ) >მედიანა (211 ე/ლ)	411/192 389/205	0.63 (0.46-0.86) 0.61 (0.50-0.76)	-/19.2 12.4/8.5
გლისონის საერთო ქულა დიაგნოსტირებისას <7 >8	360/175 366/193	0.67 (0.51-0.88) 0.60 (0.47-0.76)	18.4/14.8 18.2/11.3
ფილტვის და/ან ღვიძლის ვისცერული დაავადება სკრინინგის დროს დიახ არა	196/82 604/317	0.78 (0.58-1.09) 0.56 (0.40-0.69)	13.4/9.5 -/14.2

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

ენზალუტამიდის სასარგებლოდ პლაცებოს სასარგებლოდ

ECOG: ონკოლოგიის აღმოსავლეთ კოოპერატიული ჯგუფი; BPI SF: ტკივილის მოკლე შეფასება - მცირე ფორმა; „პსა“: პროსტატის სპეციფიკური ანტიგენი

სურათი 10: საერთო გადარჩენა ქვეჯგუფების მიხედვით AFFIRM კვლევაში – საფრთხის კოეფიციენტი და 95% ნდობის ინტერვალი

საერთო გადარჩენის დაფიქსირებული გაუმჯობესების გარდა, ძირითადი მეორადი საბოლოო წერტილები („პსა“ პროგრესირება, რადიოგრაფიული პროგრესირების გარეშე გადარჩენა და დრო ჩონჩხთან დაკავშირებულ პირველ მოვლენამდე) ავლდენდა ენზალუტამიდის უპირატესობას და იყო სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი მრავალჯერადი ტესტირების კორექტირების შემდეგ.

რადიოგრაფიული პროგრესირების გარეშე გადარჩენა, როგორც შეფასდა მკვლევარის მიერ RECIST v 1.1-ს გამოყენებით რბილი ქსოვილისთვის და ძვლის 2 ან მეტი დაზიანებისთვის ძვლის სკანირებისას იყო 8.3 თვე პაციენტებისთვის, რომლებიც მკურნალობდნენ ენზალუტამიდით და 2.9 თვე პაციენტებისთვის, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს [HR=0.40 (95 % CI: 0.35, 0.47), p <0.0001]. ანალიზი მოიცავდა 216 სიკვდილის შემთხვევას დოკუმენტურად დადასტურებული პროგრესირების გარეშე და 645 დოკუმენტურად დადასტურებულ პროგრესირების მოვლენას, რომელთაგან 303 (47%) გამოწვეული იყო რბილი ქსოვილების პროგრესირებით, 268 (42%) გამოწვეული იყო ძვლის დაზიანების პროგრესირებით და 74 (11%) გამოწვეული იყო ორივე რბილი ქსოვილისა და ძვლის დაზიანებების შედეგად.

დადასტურებული „პსა“-ს 50%-ით ან 90%-ით დაქვეითება იყო 54.0% და 24.8%, შესაბამისად, პაციენტებისთვის, რომლებიც მკურნალობდნენ ენზალუტამიდით და 1.5% და 0.9%-ით, შესაბამისად, პაციენტებისთვის, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს (p <0.0001). „პსა“-ს პროგრესირების მედიანური დრო იყო 8.3 თვე პაციენტებისთვის, რომლებიც მკურნალობდნენ ენზალუტამიდით და 3.0 თვე პაციენტებისთვის, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს [HR=0.25 (95% CI: 0.20, 0.30), p <0.0001].

მედიანური დრო ჩონჩხთან დაკავშირებულ პირველ მოვლენამდე იყო 16.7 თვე პაციენტებისთვის, რომლებიც მკურნალობდნენ ენზალუტამიდით და 13.3 თვე პაციენტებისთვის, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს [HR=0.69 (95% CI: 0.57, 0.84), p <0.0001]. ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენა განისაზღვრა, როგორც სხივური თერაპია ან ოპერაცია ძვლებზე, ძვლის პათოლოგიური მოტეხილობა, ზურგის ტვინის კომპრესია ან ანტინეოპლასტური თერაპიის შეცვლა ძვლის ტკივილის სამკურნალოდ. ანალიზი მოიცავდა ჩონჩხთან დაკავშირებულ 448 მოვლენას, საიდანაც 277 მოვლენა (62%) იყო ძვლის რადიაცია, 95 მოვლენა (21%) იყო ზურგის ტვინის კომპრესია, 47 მოვლენა (10%) იყო ძვლის პათოლოგიური მოტეხილობა, 36 მოვლენა (8%) იყო ცვლილება ანტინეოპლასტურ თერაპიაში ძვლის ტკივილის სამკურნალოდ და 7 მოვლენა (2%) იყო ოპერაცია ძვალზე.

9785 CL 0410 კვლევა (ენზალუტამიდი აბირატერონის შემდგომ მეტასტაზური კასტრაცია-რეზისტენტული პროსტატის კიბოს მქონე პაციენტებში)

კვლევა იყო ერთჯგუფიანი 214 პაციენტის მონაწილეობით, რომლებსაც ჰქონდათ პროგრესირებადი მეტასტაზური კასტრაცია-რეზისტენტული პროსტატის კიბო, რომლებიც იღებდნენ ენზალუტამიდს (160 მგ დღეში ერთხელ) აბირატერონის აცეტატითა და პრედნიზონით მკურნალობის მინიმუმ 24 კვირის შემდეგ. მედიანური რადიოლოგიური პროგრესირების გარეშე გადარჩენა, (რადიოგრაფიული პროგრესირების გარეშე გადარჩენა, კვლევის პირველადი საბოლოო წერტილი) იყო 8.1 თვე (95% CI: 6.1, 8.3). საშუალო საერთო გადარჩენა არ იყო მიღწეული. „პსა“ პასუხი (განსაზღვრული, როგორც ≥50% შემცირება საწყისიდან) იყო 22.4% (95% CI: 17.0, 28.6). 69 პაციენტისთვის, რომლებიც ადრე იღებდნენ ქიმიოთერაპიას, საშუალო რადიოლოგიური პროგრესირების გარეშე გადარჩენა იყო 7.9 თვე (95% CI: 5.5, 10.8). „პსა“ პასუხი იყო 23.2% (95% CI: 13.9, 34.9). 145 პაციენტისთვის, რომლებსაც არ ჰქონდათ ჩატარებული წინა ქიმიოთერაპია, მედიანური რადიოლოგიური პროგრესირების გარეშე გადარჩენა იყო 8.1 თვე (95% CI: 5.7, 8.3). „პსა“ პასუხი იყო 22.1% (95% CI: 15.6, 29.7).

მიუხედავად იმისა, რომ ზოგიერთ პაციენტში დაფიქსირდა შეზღუდული პასუხი აბირატერონის მიღების შემდეგ ენზალუტამიდით მკურნალობაზე, ამ აღმოჩენის მიზეზი ამჟამად უცნობია. კვლევის დიზაინით შეუძლებელი იყო როგორც პაციენტების იდენტიფიცირება, რომლებიც, სავარაუდოდ, სარგებელს მიიღებდნენ, ისე ენზალუტამიდისა და აბირატერონის ოპტიმალური თანმიმდევრობის განსაზღვრა.

ხანდაზმულები

კონტროლირებად კლინიკურ კვლევებში მონაწილე 4168 პაციენტიდან, რომლებმაც მიიღეს ენზალუტამიდი, 3265 პაციენტი (78%) იყო 65 წელზე მეტი ასაკის, ხოლო 1469 პაციენტი (35%) იყო 75 წელზე მეტი ასაკის. უსაფრთხოებისა და ეფექტურობის მხრივ საერთო განსხვავებები არ დაფიქსირებულა აღნიშნულ ხანდაზმულ და ახალგაზრდა პაციენტებს შორის.

პედიატრიული მოსახლეობა

ევროპის მედიკამენტების სააგენტომ უარი თქვა პროსტატის კარცინომის მქონე პედიატრიული პოპულაციის ყველა ქვეჯგუფში ენზალუტამიდის შემცველი საცნობარო სამკურნალო პროდუქტით კვლევების შედეგების წარდგენის ვალდებულებაზე (იხ. ნაწილი 4.2 პედიატრიული გამოყენების შესახებ ინფორმაციისთვის).

5.2 ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

ენზალუტამიდი ცუდად ხსნადია წყალში. ენზალუტამიდის ხსნადობა იზრდება კაპრილოკაპროილ მაკროგოლგლიცერიდებით, როგორც ემულგატორი/სურფაქტანტი. პრეკლინიკურ კვლევებში ენზალუტამიდის აბსორბცია გაიზარდა კაპრილოკაპროილ მაკროგოგლიცერიდებში გახსნისას.

ენზალუტამიდის ფარმაკოკინეტიკა შეფასებული იყო პროსტატის კიბოს მქონე პაციენტებში და ჯანმრთელ მამაკაცებში. ენზალუტამიდის საშუალო ტერმინალური ნახევარგამოყოფის პერიოდი (t1/2) პაციენტებში ერთჯერადი პერორალური დოზის შემდეგ არის 5.8 დღე (დიაპაზონი 2.8-დან 10.2 დღემდე), ხოლო წონასწორული მდგომარეობა მიიღწევა დაახლოებით ერთ თვეში. ყოველდღიური პერორალური მიღებისას, ენზალუტამიდი გროვდება დაახლოებით 8,3-ჯერ ერთჯერადი დოზასთან მიმართებით. პლაზმური კონცენტრაციების ყოველდღიური ცვალებადობა დაბალია (უმაღლესი და უადებლესი კონცენტრაციების შეფარდება 1,25). ენზალუტამიდის კლირენსი ძირითადად ხდება ღვიძლში მეტაბოლიზმის გზით, წარმოიქმნება აქტიური მეტაბოლიტი, რომელიც ისეთივე აქტიურია, როგორც ენზალუტამიდი და ცირკულირებს დაახლოებით იგივე კონცენტრაციით პლაზმაში, როგორც ენზალუტამიდი.

აბსორბცია

ენზალუტამიდის მაქსიმალური პლაზმური კონცენტრაცია (Cmax) პაციენტებში აღინიშნება მიღებიდან 1-2 საათის შემდეგ. ადამიანებში მასობრივი ბალანსის შესწავლის საფუძველზე, ენზალუტამიდის პერორალური შეწოვა შეფასებულია მინიმუმ 84.2%-ით. ენზალუტამიდი არ არის ეფლუქსური გადამტანების P-gp ან BCRP სუბსტრატი. წონასწორულ მდგომარეობაში, ენზალუტამიდის და მისი აქტიური მეტაბოლიტის საშუალო Cmax მნიშვნელობები არის 16,6 მკგ/მლ (ვარიაციის კოეფიციენტი [CV] 23% და 12,7 მკგ/მლ (30% CV), შესაბამისად.

საკვები არ ახდენს კლინიკურად მნიშვნელოვან გავლენას შეწოვის ხარისხზე. კლინიკურ კვლევებში ენზალუტამიდი მიიღებიდა საკვების მიღების გათვალისწინების გარეშე.

განაწილება

ენზალუტამიდის განაწილების საშუალო აშკარა მოცულობა (V/F) პაციენტებში ერთჯერადი პერორალური დოზის შემდეგ არის 110 ლ (29% CV). ენზალუტამიდის განაწილების მოცულობა აღემატება სხეულის მთლიანი წყლის მოცულობას, რაც მიუთითებს ფართო ექსტრავასკულარულ განაწილებაზე. მღრღნელებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ენზალუტამიდი და მისი აქტიური მეტაბოლიტი კვეთენ ჰემატოენცეფალურ ბარიერს.

ენზალუტამიდი 97%-98%-ით უკავშირდება პლაზმის ცილებს, ძირითადად ალბუმინს. აქტიური მეტაბოლიტი 95%-ით უკავშირდება პლაზმის ცილებს. ენზალუტამიდსა და სხვა მაღალ შეკავშირებულ სამკურნალო საშუალებებს (ვარფარინი, იბუპროფენი და სალიცილის მჟავა) შორის ინ ვიტრო არ დაფიქსირდა პროტეინთან შეკავშირების გადაადგილება.

ბიოტრანსფორმაცია

ენზალუტამიდი ინტენსიურად მეტაბოლიზდება. ადამიანის პლაზმაში ორი ძირითადი მეტაბოლიტია: N დესმეთილენზალუტამიდი (აქტიური) და კარბოქსილის მჟავას წარმოებული (არააქტიური). ენზალუტამიდი მეტაბოლიზდება CYP2C8-ით და ნაკლებად CYP3A4/5-ით (იხ. ნაწილი 4.5), ორივე მონაწილეობს აქტიური მეტაბოლიტის ფორმირებაში. In vitro, N დესმეთილენზალუტამიდი მეტაბოლიზდება კარბოქსილის მჟავას მეტაბოლიტად კარბოქსილესტერაზა 1-ით, რომელიც ასევე უმნიშვნელო როლს ასრულებს ენზალუტამიდის მეტაბოლიზმში კარბოქსილის მჟავას მეტაბოლიტად. N- დესმეთილ ენზალუტამიდი არ იყო მეტაბოლიზებული CYP-ებით in vitro.

კლინიკური გამოყენების პირობებში, ენზალუტამიდი არის CYP3A4-ის ძლიერი ინდუქტორი, CYP2C9 და CYP2C19-ის ზომიერი ინდუქტორი და არ გააჩნია კლინიკურად მნიშვნელოვანი ეფექტი CYP2C8-ზე (იხ. ნაწილი 4.5).

ელიმინაცია

ენზალუტამიდის საშუალო აშკარა კლირენსი (CL/F) პაციენტებში მერყეობს 0,520-დან 0,564 ლ/სთ-მდე.

14^C-ენზალუტამიდის პერორალური მიღების შემდეგ, რადიოაქტიურობის 84.6% აღდგება მიღებიდან 77 დღის განმავლობაში: 71.0% აღდგება შარდში (ძირითადად, როგორც არააქტიური მეტაბოლიტი, ენზალუტამიდისა და აქტიური მეტაბოლიტის ნარჩენი რაოდენობით), ხოლო 13.6% აღდგება განავალში (დოზის 0.39% უცვლელი ენზალუტამიდის სახით).

ინ ვიტრო მონაცემები მიუთითებს, რომ ენზალუტამიდი არ არის OATP1B1, OATP1B3, ან OCT1-ის სუბსტრატი; და N-დესმეთილ ენზალუტამიდი არ არის P-gp ან BCRP-ს სუბსტრატი.

In vitro მონაცემები მიუთითებს, რომ ენზალუტამიდი და მისი ძირითადი მეტაბოლიტები არ აინჰიბირებენ შემდეგ გადამტანებს კლინიკურად რელევანტურ კონცენტრაციებში: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 ან OAT1.

ხაზოვნება

დოზის პროპორციულობიდან მნიშვნელოვანი გადახრები არ შეინიშნება 40-დან 160 მგ-მდე დოზის დიაპაზონში. ენზალუტამიდისა და აქტიური მეტაბოლიტის წონასწორული მდგომარეობის Cmin მნიშვნელობები ცალკეულ პაციენტებში რჩებოდა უცვლელი ქრონიკული თერაპიის ერთ წელზე მეტი ხნის განმავლობაში, რაც აჩვენებს დროში ხაზოვან ფარმაკოკინეტიკას სტაბილური მდგომარეობის მიღწევის შემდეგ.

თირკმლის უკმარისობა

ენზალუტამიდისთვის თირკმელების უკმარისობის ოფიციალური კვლევა არ დასრულებულა. პაციენტები შრატის კრეატინინით >177 მკმოლ/ლ (2 მგ/დლ) გამორიცხული იყვნენ კლინიკური კვლევებიდან. პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის საფუძველზე, დოზის კორექცია საჭირო არ არის პაციენტებისთვის, რომლებსაც აქვთ გამოთვლილი კრეატინინის კლირენსი (CrCL) ≥30 მლ/წთ (შეფასებული Cockcroft and Gault ფორმულით). ენზალუტამიდი არ არის შეფასებული პაციენტებში თირკმელების მძიმე უკმარისობით (CrCL

ღვიძლის უკმარისობა

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევას არ ჰქონდა გამოხატული ეფექტი ენზალუტამიდის ან მისი აქტიური მეტაბოლიტის მთლიან ექსპოზიციაზე. თუმცა, ენზალუტამიდის ნახევარგამოყოფის პერიოდი გაორმაგდა პაციენტებში ღვიძლის მძიმე უკმარისობით ჯანმრთელ საკონტროლო პირებთან შედარებით (10.4 დღე 4.7 დღესთან შედარებით), რაც შესაძლოა დაკავშირებული იყოს ქსოვილებში განაწილებასთან.

ენზალუტამიდის ფარმაკოკინეტიკა შესწავლილი იყო სუბიექტებში მსუბუქი (N=6), ზომიერი (N=8) ან მძიმე (N=8) ღვიძლის უკმარისობით (Child-Pugh კლასი A, B ან C, შესაბამისად) და 22 ღვიძლის ნორმალური ფუნქციის მქონე საკონტროლო სუბიექტში. ენზალუტამიდის ერთჯერადი პერორალური 160 მგ დოზის შემდეგ, ენზალუტამიდის AUC და Cmax სუბიექტებში მსუბუქი უკმარისობით გაიზარდა 5%-ით და 24%-ით, შესაბამისად, ენზალუტამიდის AUC და Cmax ზომიერი უკმარისობის მქონე სუბიექტებში გაიზარდა 29%-ით და შემცირდა 11%, შესაბამისად, და ენზალუტამიდის AUC და Cmax მძიმე უკმარისობის მქონე სუბიექტებში გაიზარდა 5%-ით და შემცირდა 41%-ით, შესაბამისად, ჯანმრთელ საკონტროლო სუბიექტებთან შედარებით. შეუკავშირებელი ენზალუტამიდის და შეუკავშირებელი აქტიური მეტაბოლიტის ჯამისთვის, AUC და Cmax სუბიექტებში მსუბუქი უკმარისობით გაიზარდა 14%-ით და 19%-ით, შესაბამისად, AUC და Cmax სუბიექტებში ზომიერი უკმარისობით გაიზარდა 14%-ით და შემცირდა 17%-ით, შესაბამისად, და AUC და Cmax ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე სუბიექტებში გაიზარდა 34%-ით და შემცირდა 27%-ით, შესაბამისად, ჯანმრთელ საკონტროლო სუბიექტებთან შედარებით.

რასა

კონტროლირებად კლინიკურ კვლევებში პაციენტების უმეტესობა (>77%) იყო კავკასიელი. პროსტატის კიბოს მქონე იაპონელ და ჩინელ პაციენტებში ჩატარებული კვლევების ფარმაკოკინეტიკური მონაცემების საფუძველზე, არ იყო კლინიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავებები ექსპოზიციაში პოპულაციებს შორის. არ არის საკმარისი მონაცემები სხვა რასებში ენზალუტამიდის ფარმაკოკინეტიკაში პოტენციური განსხვავებების შესაფასებლად.

ხანდაზმულები

ხანდაზმული მოსახლეობის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზისას ენზალუტამიდის ფარმაკოკინეტიკაზე ასაკის კლინიკურად მნიშვნელოვანი ზემოქმედება არ გამოვლენილა.

5.3 უსაფრთხოების პრეკლინიკური მონაცემები

ორსული თაგვების ენზალუტამიდით მკურნალობამ გამოიწვია ემბრიონ-ნაყოფის სიკვდილიანობის სიხშირე და გარეგანი და ჩონჩხის ცვლილებები. ფერტილობის კვლევები არ იყო ჩატარებული ენზალუტამიდით, მაგრამ ვირთაგვებში (4 და 26 კვირა) და ძაღლებში (4, 13 და 39 კვირა) ჩატარებულ კვლევებში, აღინიშნა ატროფია, ასპერმია/ჰიპოსპერმია და ჰიპერტროფია/ჰიპერპლაზია რეპროდუქციულ სისტემაში, რომელიც შეესაბამება ენზალუტამიდის ფარმაკოლოგიურ აქტივობას. თაგვებში (4 კვირა), ვირთაგვებში (4 და 26 კვირა) და ძაღლებში (4, 13 და 39 კვირა) ჩატარებულ კვლევებში, ენზალუტამიდთან დაკავშირებული რეპროდუქციული ორგანოების ცვლილებები იყო ორგანოს წონის შემცირება პროსტატის ატროფიით და ეპიდიდიმისით. ლეიდიგის უჯრედების ჰიპერტროფია და/ან ჰიპერპლაზია დაფიქსირდა თაგვებში (4 კვირა) და ძაღლებში (39 კვირა). რეპროდუქციულ ქსოვილებში დამატებითი ცვლილებები მოიცავდა ჰიპოფიზის ჯირკვლის ჰიპერტროფიას/ჰიპერპლაზიას და სათესლე ბუშტუკებში ატროფიას ვირთაგვებში და სათესლე ჯირკვლის ჰიპოსპერმიას და თესლოვანი მილაკების დეგენერაციას ძაღლებში. გენდერული განსხვავებები აღინიშნა ვირთაგვების სარძევე ჯირკვლებში (მამაკაცებში ატროფია და ქალებში ლობულარული ჰიპერპლაზია). რეპროდუქციული ორგანოების ცვლილებები ორივე სახეობაში შეესაბამებოდა ენზალუტამიდის ფარმაკოლოგიურ აქტივობას და აღინიშნა უკუქცევა ან ნაწილობრივ გაქრობა 8 კვირიანი აღდგენის პერიოდის შემდეგ. არ ყოფილა სხვა მნიშვნელოვანი ცვლილებები კლინიკურ პათოლოგიაში ან ჰისტოპათოლოგიაში რომელიმე სხვა ორგანოს სისტემაში, მათ შორის ღვიძლში, არც ერთ სახეობაში.

ორსულ ვირთაგვებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ენზალუტამიდი და/ან მისი მეტაბოლიტები გადადის ნაყოფზე. ორსულობის მე-14 დღეს ვირთაგვებში რადიო მარკირებული 14C-ენზალუტამიდის პერორალური მიღების შემდეგ დოზით 30 მგ/კგ (~1.9-ჯერ აღემატება მაქსიმალურ დოზას ადამიანებში), მაქსიმალური რადიოაქტიურობა ნაყოფში მიღწეული იყო მიღებიდან 4 საათის შემდეგ და იყო უფრო დაბალი, ვიდრე დედის პლაზმაში ქსოვილის/პლაზმის თანაფარდობით 0,27. ნაყოფში რადიოაქტიურობა შემცირდა მაქსიმალურ კონცენტრაციაზე 0,08-ჯერ მეტად მიღებიდან 72 საათის შემდეგ.

მეძუძურ ვირთაგვებში ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ენზალუტამიდი და/ან მისი მეტაბოლიტები გამოიყოფა ვირთაგვის რძეში. მეძუძურ ვირთაგვებში რადიმარკირებული 14C-ენზალუტამიდის პერორალური მიღების შემდეგ დოზით 30 მგ/კგ (~1,9-ჯერ აღემატება ადამიანებში გამოსაყენებელ მაქსიმალურ დოზას), რძეში მაქსიმალური რადიოაქტიურობა მიღწეული იყო მიღებიდან 4 საათის შემდეგ და იყო 3,54-ჯერ მეტი, ვიდრე დედის პლაზმაში.

კვლევის შედეგებმა ასევე აჩვენა, რომ ენზალუტამიდი და/ან მისი მეტაბოლიტები გადადის ჩვილ ვირთაგების ქსოვილებში რძის მეშვეობით და შემდგომ გამოიყოფა.

ენზალუტამიდი უარყოფითი იყო გენოტოქსიურობაზე in vitro და in vivo ტესტების სტანდარტულ ნაკრებში. ტრანსგენურ rasH2 თაგვების 6 თვიან კვლევაში, ენზალუტამიდმა არ აჩვენა კანცეროგენული პოტენციალი (ნეოპლასტური ნიშნების არარსებობა) 20 მგ/კგ-მდე დოზებით დღეში (AUC24სთ - 317 მკგ სთ/მლ), რამაც გამოიწვია პლაზმაში კლინიკური ექსპოზიციის მსგავსი დონე (AUC24სთ - 322 მკგ სთ/მლ) მეტასტაზური კასტრაცია-რეზისტენტული პროსტატის კიბოს მქონე პაციენტებში, რომლებიც იღებდენ 160 მგ-ს დღეში.

ვირთაგვების ყოველდღიური დოზა ორი წლის განმავლობაში ენზალუტამიდთან ერთად იწვევდა სიმსივნური აღმოჩენების მომატებულ სიხშირეს. მათ შორისაა კეთილთვისებიანი თიმომა, ფიბროადენომა სარძევე ჯირკვლებში, ლეიდიგის უჯრედის კეთილთვისებიანი სიმსივნეები სათესლეებში და უროთელიუმის პაპილომა და შარდის ბუშტის კარცინომა მამაკაცებში; კეთილთვისებიანი გრანულოზური უჯრედის სიმსივნე საკვერცხეებში ქალებში და ადენომა ჰიპოფიზის pars distalis-ში ორივე სქესში. გამორიცხული არ არის თიმომის, ჰიპოფიზის ადენომისა და სარძევე ჯირკვლის ფიბროადენომის, აგრეთვე შარდის ბუშტის უროთელიუმის პაპილომასა და კარცინომის მნიშვნელობა ადამიანებში.

ენზალუტამიდი არ იყო ფოტოტოქსიკური in vitro.

6. ფარმაცევტული მონაცემები

6.1 დამხმარე ნივთიერებების ჩამონათვალი

კაფსულის შიგთავსი

კაპრილოკაპროილის მაკროგოგლიცერიდები

ბუტილჰიდროქსიანიზოლი (E320)

ბუტილჰიდროქსიტოლუენი (E321)

კაფსულის გარსი

ჟელატინი 160

სორბიტოლი, თხევადი ნაწილობრივ დეჰიდრატირებული (E420)

გლიცეროლი (E422)

ტიტანის დიოქსიდი (E171)

გაწმენდილი წყალი

6.2 შეუთავსებლობა

არ არის დადგენილი

6.3 შენახვის ვადა

3 წელი.

6.4 განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები შენახვისას

ეს სამკურნალო პროდუქტი არ საჭიროებს შენახვის განსაკუთრებულ პირობებს.

6.5 კონტეინერის სახეობა და შიგთავსი

მუყაოს ყუთი შეიცავს 28 PVC/ACLAR-ალუმინის ბლისტერს თითოეულს 4 რბილი კაფსულით.

შეფუთვის ზომა: 112 კაფსულა

6.6 განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები განადგურებისა და სხვა დამუშავებისას

ლუტანს არ უნდა შეეხონ სხვა პირები, გარდა პაციენტისა და მისი მომვლელების.

მისი მოქმედების მექანიზმიდან და თაგვებში დაფიქსირებული ემბრიო ტოქსიკურობიდან გამომდინარე, ენზალუტამიდმა შეიძლება ზიანი მიაყენოს ნაყოფს. ქალები, რომლებიც არიან ორსულად ან შეიძლება დაორსულდნენ, არ უნდა შეეხონ დაზიანებულ ან გახსნილ ენზალუტამიდის კაფსულებს დაცვის, მაგ. ხელთათმანების გარეშე. იხილეთ ნაწილი 5.3 უსაფრთხოების პრეკლინიკური მონაცემები.

ნებისმიერი გამოუყენებელი სამკურნალო პროდუქტი ან ნარჩენი მასალა უნდა განადგურდეს ადგილობრივი მოთხოვნების შესაბამისად.

7. სავაჭრო ნებართვის მფლობელი საქართველოში

შპს "ავერსი-ფარმა"

აღმაშენებლის გამზ. 148

0112 თბილისი, საქა+რთველო

8. მწარმოებელი:

Lotus Pharmaceutical Co., Ltd.

Nantou Plant

No. 30, Chenggong 1st Road,

Sinsing Village,

Nantou City, 54066,

Nantou County,

Taiwan

9. ლიცენზიის მფლობელი:

Adalvo Limited

Malta Life Science Park

Building 1, Level 4

Sir Temi Zammit Buildings

San Ġwann Industrial Estate

San Ġwann

Malta SGN3000

10. ტექსტის გადასინჯვის თარიღი

02.10.2024წ

გაცემის წესი:

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით.