პაზოპანიბი–ვისტა 400მგ #30ტ

სამედიცინო გამოყენების ინსტრუქცი ა

პაზოპანიბ - ვისტა

( PAZOPANIB - VISTA )

შემადგენლობა :

პაზოპანიბ - ვისტა, აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები , 200 მგ

ერთი აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი შეიცავს

აქტიური ნივთიერება : 216.70 მგ პაზოპანიბის ჰიდროქლორიდი ( 200.00 მგ პაზოპანიბის ექვივალენტი )

დამხმარე ნივთიერებები : მიკროკრისტალური ცელულოზა ( E460 ) , ნატრიუმის სახამებლის გლიკოლატი ( (ტიპი A ) , პოვიდონი ( E1201 ), მაგნიუმის სტეარატი ( E470b )

აპკის საფარი : ჰიპრომელოზა (E464 ) , ტიტანის დიოქსიდი ( E171 ) , მაკროგოლი 400 ( E1521 ) , რკინის ოქსიდი წითელი ( E172 ) , პოლისორბატი 80 ( E433 )

პაზოპანიბ - ვისტა, აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები , 400 მგ

ერთი აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი შეიცავს

აქტიური ნივთიერება : 433.40 მგ პაზოპანიბის ჰიდროქლორიდი (400.00 მგ პაზოპანიბის ექვივალენტურია)

დამხმარე ნივთიერებები : მიკროკრისტალური ცელულოზა ( E460 ) , ნატრიუმის სახამებლის გლიკოლატი (ტიპი A ) , პოვიდონი ( E1201 ) , მაგნიუმის სტეარატი ( E470b ) ,

აპკიანისაფარი : ჰიპრომელოზა ( E464 ), ტიტანის დიოქსიდი ( E171 ) , მაკროგოლი 400 ( E1521 ) , პოლისორბატი 80 ( E433 )

გარეგნ ული იერ ის , სუნის , გემოს აღწერა

დოზირება 200 მგ : ვარდისფერი კაფსულის ფორმის ტაბლეტები, როლებიც დაფარულია აპკიანი გარსით ცალ მხარეს გრავირებით " 200 " .

დოზირება 400 მგ : თეთრი კაფსულის ფორმის ტაბლეტები , რომლებიც დაფარულია აპკიანი გარსით ერთ მხარეს გრავირებით " 400 " .

სამკურნალო ფორმა : აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები , 200 მგ და 400 მგ

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი . სიმსივნის საწინააღმდეგო აგენტები . პროტეინკინაზას ინჰიბიტორები . პროტეინკინაზას სხვა ინჰიბიტორები . პაზოპანიბი .

ათქ კოდი : L01EX03 .

ფარმაკოლოგიური თვისებები

ფარმაკოდინამიკა .

მოქმედების მექანიზმი და ფარმაკოდინამიკური ეფექტები.

პაზოპანიბ-ვისტა წარმოადგენს სისხლძარღვთა ენდოთელური ზრდის ფაქტორის (VEGFR) რეცეპტორების -1,-2 და -3-ის, ალფა და ბეტა (PDGFA-α და PDGFR -β ) თრომბოციტების ზრდის ფაქტორის რეცეპტორების და უჯრედის ზრდის ფაქტორის (c)-KIT) IC₅₀ მნიშვნელობებით შესაბამისად 10 , 30 , 47 , 71 , 84 და 74 ნმოლი) რეცეპტორის ტიროზინკინაზას პერორალურ, ძლიერ, მრავალმიზნობრივ ინჰიბიტორს. პრეკლინიკურ კვლევებში პაზოპანიბი დოზიდან გამომდინარე აინჰიბირებდა VEGFR -2, c-Kit და PDGFR - β რეცეპტორების ლიგანდებით გამოწვეულ აუტოფოსფორილირებას უჯრედებში. In vivo პაზოპანიბი აინჰიბირებს VEGF -ით გამოწვეულ VEGFR-2 ფოსფორილირებას თაგვის ფილტვებში, ანგიოგენეზს სხვადასხვა ცხოველებში და ადამიანის სიმსივნის რამოდენიმე ქსენოტრანსპლანტატების ზრდას თაგვებში. ფარმაკოგენომიკა .

პაზოპანიბის მონოთერაპიის სახით ან სხვა პრეპარატებთან კომბინაციაში გამოყენების 31 ფარმაკოგენეტიკური კვლევის მეტა ანალიზის მონაცემების მიხედვით იქნა აღნიშნული ალტ-ს 5-ჯერ უფრო მეტი დონე, ვიდრე ნზზ-სა (კიბოს კვლევის ეროვნული ინსტიტუტის ზოგადი ტოქსიკურობის კრიტერიუმების შკალაზე მე -3 ხარისხი) HLA - B57 : 01 ალელის მქონე პაციენტების 19 % -ში და 10 %-ში მის გარეშე. ამ მონაცემთა ნაკრებში 133/2235 ( 6 %) პაციენტს ჰქონდა HLA - B57 : 01 ალელი .

ფარმაკოკინეტიკა .

აბსორბცია

პაზოპანიბის ერთჯერადი პერორალური 800 მგ დოზის მიღების შემდეგ სოლიდური სიმსივნეების მქონე პაციენტებში მაქსიმალური პლაზმური კონცენტრაცია ( Cmax ), რომელიც უდრიდა დაახლოებით 19 ± 13 მკგ / მლ, მიიღწეოდა საშუალოდ 3.5 საათის შემდეგ ( დიაპაზონი 1.0 - დან 11.9 საათამდე ), ხოლო AUC₀-_oo შეადგენდა დაახლოებით 650 ± 500 მკგ. სთ / მლ. ყოველდღიური მიღება იწვევს AUC_{0 - T}- ის 1,23-4 - ჯერ მატებას.

პაზოპანიბის 800 მგ - ზე მეტი დოზით მიღებისას AUC ან Cmax მნიშვნელობების სტაბილული ზრდა არ ყოფილა აღნიშნული.

პაზოპანიბის სისტემური ზემოქმედება იზრდებოდა საკვებთან ერთად მიღებისას. პაზოპანიბის მიღება გაჯერებულ ან უცხიმო საკვებთან ერთად იწვევს პრეპარატის AUC და Cmax ზრდას დაახლოებით ორჯერ. ამგვარად, პაზოპანიბი უნდა იქნას მიღებული ჭამიდან მინიმუმ ორი საათის შემდეგ ან მინიმუმ ჭამამდე ერთი საათით ადრე .

პაზოპანიბის პერორალური მიღება 400 მგ დაფშვნილი ტაბლეტის სახით ზრდიდა AUC _{( 0-72 )} 46 % -ით, ხოლო Cmax - დაახლოებით 2 - ჯერ და ამცირებდა t_max დაახლოებით 2 საათით მთლიანი ტაბლეტის მიღებასთან შედარებით. მოცემული შედეგები მიუთითებენ, რომ პაზოპანიბის პერორალური შეწოვის ბიოშეღწევადობა და სიჩქარე დაფშვნილი ტაბლეტის მიღების შემდეგ იზრდება მთლიანი ტაბლეტის მიღებასთან შედარებით .

განაწილება.

პაზოპანიბის შეკავშირება ცილებთან ადამიანის პლაზმაში in vivo აღემატებოდა 99 % -ს 10-100 მკგ / მლ დიაპაზონში კონცენტრაციის მიუხედავად. ლაბორატორიული კვლევები გვაძლევენ საშუალებას ვივარაუდოთ, რომ პაზოპანიბი წარმოადგენს P – gp-სა და BCRP-ს სუბსტრატს. მეტაბოლიზმი .

In vitro კვლევების შედეგებმა აჩვენა, რომ პაზოპანიბის მეტაბოლიზმი ძირითადად მიმდინარეობს CYP3A4- ის მონაწილეობით , CYP1A2 და CYP2C8- ის უმნიშვნელო წვლილით. პაზოპანიბის ძირითადი ოთხი მეტაბოლიტის წილი შეადგენს პლაზმაში მთლიანი შემცველობის მხოლოდ 6 % -ს. ამ მეტაბოლიტებიდან ერთ-ერთი თრგუნავს ადამიანის ჭიპლარის ვენის ენდოთელური უჯრედების VEGF-ს მიერ სტიმულირებულ პროლიფერაციას აქტივობით, რომელიც პაზოპანიბის მსგავსია, მაშინ, როდესაც სხვა მეტაბოლიტები 10-20- ჯერ ნაკლებად აქტიურები არიან. ამრიგად, პაზოპანიბის აქტივობა ძირითადად დამოკიდებულია პაზოპანიბის საწყისი ნივთიერების ექსპოზიციაზე.

გამოყოფა.

პაზოპანიბი გამოიყოფა ნელა ნახევარგამოყოფის საშუალო პერიოდით 30,9 საათი 800 მგ რეკომენდებული დოზის მიღების შემდეგ. გამოიყოფა ძირითადად განავლით, ამასთან შარდით გამოყოფის წილი შეადგენს მიღებული დოზის მხოლოდ < 4 % -ს .

კლინიკური მახასიათებლები .

ჩვენებები.

თირკმელ-უჯრედოვანი კიბო( თუკ ) .

- გავრცელებული თირკმელ-უჯრედოვანი კიბოს მქონე ზრდასრული პაციენტების მკურნალობა პირველი რიგის პრეპარატის სახით და პაციენტების მკურნალობა , რომლებიც ადრე იღებდნენ ციტოკინით თერაპიას დაავადების პროგრესირების გამო .

რბილი ქსოვილილების სარკომა (რქს) - გავრცელებული რბილი ქსოვილების სარკომის სელექტიური ქვეტიპების მქონე ზრდასრული პაციენტების მკურნალობა, რომლებსაც აღენიშნებოდათ დაავადების პროგრესირება 12 თვის განმავლობაში ადიუვანტური თერაპიის დაწყების ( ნეო) შემდეგ ან ზრდასრულ პაციენტებში, რომლებიც მანამდე იღებდნენ სტანდარტულ ქიმიოთერაპიას რბილი ქსოვილების მეტასტაზური სარკომის გამო.

ეფექტურობა და უსაფრთხოება დადგენილი იყო რქს- ის სიმსივნეების მხოლოდ გარკვეული ჰისტოლოგიური ქვეტიპებისათვის.

უკუჩვენებები .

მომატებული მგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების ან ნებისმიერი დამხმარე ნივთიერების მიმართ.

ურთიერთქმედება სხვა სა მკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედებების სხვა სახეობები.

სხვა სამკურნალო საშუალებების ზემოქმედება პაზოპანიბზე In vitroკვლევებმა აჩვენა , რომ პაზოპანიბის ოქსიდაციური მეტაბოლიზმი ადამიანის ღვიძლის მიკროსომებში მიმდნარეობს ძირითადად CYP3A4- ის მონაწილეობით, CYP1A2 და CYP2C8- ის უმნიშვნელო წვლილით. მაშასადამე, CYP3A4 ინჰიბიტორებმა და ინდუქტორებმა შეიძლება შეცვალონ პაზოპანიბის მეტაბოლიზმი.

CYP3A4 , P - gp და BCRPინჰიბიტორები

პაზოპანიბი წარმოადგენს CYP3A4 , P - gp და BCRP სუბსტრატს.

პაზოპანიბის ( 400 მგ დღე-ღამეში ერთხელ ) ერთდროულმა გამოყენებამ ძლიერ CYP3A4-სა და P – gp-ს ინჰიბიტორ კეტოკონაზოლთან ( 400 მგ დღე-ღამეში ერთხელ ) 5 დღის განმავლობაში აჩვენა AUC _{( 0-24 )} და Cmax- ის მატება შესაბამისად 66 % და 45 % მხოლოდ პაზოპანიბის მიღებასთან შედარებით ( 400 მგ ერთხელ დღე-ღამეში 7 დღის განმავლობაში). პაზოპანიბის ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრების Cmax ( საშუალო მნიშვნელობების დიაპაზონი 27.5 -დან 58.1 მკგ / მლ ) და AUC _{( 0-24 )} ( საშუალო მნიშვნელობების დიაპაზონი 48.7 -დან 1040 მკგ * სთ / მლ ) შედარებამ მხოლოდ პაზოპანიბის 800 მგ მიღების შემდეგ და პაზოპანის 400 მგ პლუს კეტოკონაზოლი 400 მგ (საშუალო Cmax 59.2 მკგ / მლ , საშუალო AUC _{( 0-24 )} 1300 მკგ * სთ / მლ) მიღების შემდეგ აჩვენა, რომ CYP3A4-სა და P – gp-ს ძლიერი ინჰიბიტორის თანდასწრებით პაზოპანიბის დოზის შემცირდებისას 400 მგ - მდე დღე-ღამეში ერთხელ პაციენტების უმეტეს ნაწილში იწვევს ისეთივე სისტემურ ზემოქმედებას, რომელიც შეინიშნება მხოლოდ 800 მგ პაზოპანიბის დღე-ღამეში ერთხელ მიღების შემდეგ. თუმცა , ზოგიერთ პაციენტთან პაზოპანიბის სისტემური ექსპოზიცია შეიძლება იყოს იმაზე უფრო მაღალი, რომელიც აღინიშნებოდა ცალკე 800 მგ პაზოპანიბის შეყვანის შემდეგ .

CYP3A4-ს სხვა ძლიერ ინჰიბიტორებთან ( მაგალითად, იტრაკონაზოლი, კლარითრომიცინი, ატაზანავირი, ინდინავირი, ნეფოზადონი, ნელფინავირი, რიტონავირი, საქვინავირი, ტელითრომიცინი და ვორიკონაზოლი ) ერთდროულმა გამოყენებამ შეიძლება გამოიწვიოს პაზოპანიბის კონცენტრაციის გაზრდა . გრეიფრუტის წვენი შეიცავს CYP3A4 ინჰიბიტორს, და მან ასევე შეიძლება გაზარდოს პაზოპანიბის კონცენტრაცია სისხლის პლაზმაში.

1500 მგ ლაპატინიბის ( CYP3A4 სუბსტრატისა და CYP3A4-ს, P – gp-ს სუსტი ინჰიბიტორისა და BCRP-ს ძლიერი ინჰიბიტორის ) გამოყენენამ 800 მგ პაზოპანიბთან ერთად გამოიწვია პაზოპანიბის AUC _{( 0-24 )} და Cmax- საშუალო მნიშვნელობების ზრდა დაახლოებით 50-60 % მხოლოდ პაზოპანიბის 800 მგ დოზით გამოყენებასთან შედარებით. P - gp- ის და / ან BCRP- ის ინჰიბირება ლაპატინიბით, სავარაუდოდ , ხელს უწყობს პაზოპანიბის ზემოქმედების გაძლიერებას. პაზოპანიბის ერთდროული გამოყენება CYP3A4-ის, P – gp-სა და BSRP-ს ისეთ ინჰიბიტორებთან გამოყენება, როგორიცაა ლაპატინიბი , გამოიწვევს სისხლის პლაზმაში პაზოპანიბის კონცენტრაციის გაზრდას . პაზოპანიბის ერთდროულმა გამოყენებამ CYP3A4-ის , P – gp-სა და BCRP-ს ძლიერ ინჰიბიტორებთან ასევე შეიძლება შეცვალოს პაზოპანიბის ზემოქმედება და განაწილება, პრეპარატის ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში ( ცნს ) განაწილების ჩავლით.

თავიდან უნდა იქნას აცილებული პაზოპანიბის და CYP3A4-ის ძლიერი ინჰიბიტორების ერთდროული გამოყენება. თუ CYP3A4-ს მძლავრი ინჰიბიტორების სამედიცინო თვალსაზრისით მისაღები ალტერნატივა არ არსებობს , მაშინ ერთდროულად მიღების დროს პაზოპანიბის დოზა უნდა შემცირდეს 400 მგ - მდე დღე-ღამეში. ამ შემთხვევაში განსაკუთრებული ყურადღება უნდა მიექცეს გვერდით რეაქციებს და პრეპარატის მიერ გამოწვეული არასასურველი მოვლენების წარმოქმნისას უნდა იქნას განხილული პაზოპანიბის დოზის შემდგომი შემცირება.

თავიდან უნდა იქნას აცილებული პრეპარატის კომბინაციები P - gp- სა და BCRP-ს ძლიერ ინჰიბიტორებთან ან უნდა იქნას გამოყენებული ალტერნატიული პრეპარატები , რომლებსაც P - gp- ზე და BCRP-ზე არ გააჩნიათ ან გააჩნიათ მინიმალური ინჰიბიტორული მოქმედება.

СYP3A4-ს, P – gp-სადა BCRP-სინდუქტორები

CYP3A4 ინდუქტორებმა, მაგალითად, რიფამპიცინმა, შეიძლება შეამციროს პაზოპანიბის კონცენტრაცია სისხლის პლაზმაში. პაზოპანიბის ერთდროულმა გამოყენებამ P - gp და BCRP ძლიერ ინდუქტორებთან შეიძლება შეცვალოს პაზოპანიბის ზეგავლენა და განაწილება, პრეპარატის ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში განაწილების ჩათვლით. რეკომენდირებულია ისეთი ალტერნატიული პრეპარატების არჩევა, რომლებსაც არ გააჩნიათ ან აქვთ მინიმალური მაინდუცირებელი აქტივობა ფერმენტის ან ტრანსპორტიორების მიმართ.

პაზოპანიბის მოქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებზე

ადამიანის ღვიძლის მიკროსომების in vitro კვლევებში ნაჩვენები იყო, რომ პაზოპანიბი აინჰიბირებს CYP 1A2 , 3A4 , 2B6 , 2C8 , 2C9 , 2C19 და 2E_I ფერმენტებს. ადამიანის C-P3A4- ის პოტენციური ინდუქცია ნაჩვენები იყო ადამიანის PXR ანალიზში in vitro . პაზოპანიბის ფარმაკოლოგიური თვისებების კვლევებში, სადაც პრეპარატი გამოიყენებოდა 800 მგ დოზით დღე-ღამეში ერთხელ ნაჩვენები იყო, რომ პაზოპანიბს არ ჰქონდა კლინიკურად მნიშვნელოვანი გავლენა კოფეინის ( მარკერული სუბსტრატი CYP1A2 ) , ვარფარინის (მარკერული სუბსტრატი CYP2C9 ) ან ომეპრაზოლის (მარკერული სუბსტრატი CYP19Y ) ფარმაკოკინეტიკაზე. ონკოლოგიური დაავადებების მქონე პაციენტებში. პაზოპანიბმა გამოიწვია მიდაზოლამის (მარკერული სუბსტრატი CYP3A4) AUC -სა და Cmax საშუალო მნიშვნელობების დაახლოებით 30 % მატება და შარდში დექსტრომეტორფანისა და დექსტრორფანის კონცენტრაციების 33-64 % ზრდა დექსტრომეტორფანის (მარკერული სუბსტრატი CYP2D6) შინაგანად მიღების შემდეგ. პაზოპანიბის 800 მგ დღე-ღამეში ერთხელ და პაკლიტაქსელის 80 მგ / მ ² ( CYP3A4 და CYP2C8 სუბსტრატი ) კვირაში ერთხელ ერთდროულმა მიღებამ გამოიწვია, საშუალოდ, პაკლიტაქსელის AUC -ისა და Cmax- ის ზრდა 26 %-ითა და 31 %-ით შესაბამისად .

In vitro IC₅₀-სა და in vivo პლაზმაში Cmax მნიშვნელობების საფუძველზე დაყრდნობით მეტაბოლიტებმა GSK1268992 და GSK1268997 შეიძლება გააძლიერონ პაზოპანიბის საერთო ინჰიბიტორული მომედება BCRP- ზე. გარდა ამისა, არ შეიძლება გამოირიცხოს BCRP-სა და P - gp- ის დათრგუნვა პაზოპანიბის მიერ კუჭ - ნაწლავის ტრაქტში . სიფრთხილე უნდა იქნას დაცული პაზოპანიბის და BCRP-სა და P – gp-ს სხვა პერორალურ სუბსტრატებთან ერთდროული გამოყენებისას.

In vitro პაზოპანიბი აინჰიბირებს ადამიანის ორგანული ანიონების სატრანსპორტო პოლიპეპტიდს (OATP1B1). არ არის გამორიცხული პაზოპანიბის მოქმედება OATP1B1 სუბსტრატების ფარმაკოკინეტიკაზე ( მაგალითად, სტატინების, იხ. „პაზოპანიბის და სიმვასტატინის ერთდროული გამოყენების ზემოქმედება“ ქვემოთ ) .

პაზოპანიბი წარმოადგენს ფერმენტ ურიდინდიფოსფატ-გლუკურონოზილტრანსფერაზა 1A1 ( UGT1A1)-ის in vitro ინჰიბიტორს. ირინოტეკანის აქტიური მეტაბოლიტი SN - 38 წარმოადგენს სუბსტრატს OATP1B1-ისა და UGT1A1-ისათვის. პაზოპანიბის 400 მგ ერთდროულმა მიღებამ ერთხელ დღე-ღამეში ცეტუქსიმაბთან 250 მგ / მ² და ირინოტეკანთან 150 მგ / მ ²გამოიწვია SN - 38 - ის სისტემატური ზემოქმედების გაძლიერება დაახლოებით 20 % -ით. პაზოპანიბს შეიძლება ჰქონდეს უფრო დიდი გავლენა SN - 38- ის ფარმაკოკინეტიკაზე UGT1A1 * 28 პოლიმორფიზმის მქონე პაციენტებში ველური ტიპის ალელის მქონე პაციენტებთან შედარებით. თუმცა, UGT1A1 გენოტიპი ყოველთვის არ განაპირბებდა პაზოპანიბის ზემოქმედებას SN - 38- ის ფარმაკოკინეტიკაზე. უნდა იქნას დაცული სიფრთხილე პაზოპანიბის UGT1A1 სუბსტრატებთან ერთად გამოყენებისას.

პაზოპანიბის და სიმვასტატინის ერთდროული მიღების მოქმედება

პაზოპანიბის და სიმვასტატინის ერთდროული გამოყენება ზრდის ალტ-ს აწეული დონის

წარმოქმნის სიხშირეს. პაზოპანიბის კლინიკური კვლევებიდან განზოგადოებული მონაცემების გამოყენებით ჩატარებული ანალიზი გვაჩვენებს, რომ ნზზ-ზე სამჯერ უფრო მეტი ალტ დაფიქსირდა 126/895 ( 14 % ) პაციენტთან, რომლებიც არ იღებდნენ სტატინებს 11/41 ( 27 % ) პაციენტთან შედარებით, რომლებიც ღებულობდნენ თანმხლებ თერაპიას სიმვასტატინით ( p = 0.038 ). თუ პაციენტებს, რომლებიც გადიან სიმვასტატინით თანმხლებ თერაპიას, უვითარდებათ ალტ-ს დონის მომატება, უნდა მივყვეთ მითითებებს პაზოპანიბის დოზირების თაობაზე და შევწყვიტოთ სიმვასტატინის გამოყენება . გარდა ამისა, პაზოპანიბის და სხვა სტატინების ერთდროული გამოყენება უნდა დაინიშნოს სიფრთხილით, რადგან არ არის საკმარისი მონაცემები, რომ შეფასდეს ალტ-ს დონეზე მათი გავლენა. არ შეიძლება გამოირიცხოს პაზოპანიბის გავლენა სხვა სტატინების (მაგალითად, ატორვასტატინის, ფლუვასტატინის, პრავასტატინის, როზუვასტატინის) ფარმაკოკინეტიკაზე .

საკვების მიღების მოქმედება პაზოპანიბზე

პაზოპანიბის მიღებამ გაჯერებულ ან უცხიმო საკვებთან ერთად იწვევს პრეპარატის AUC-ისა და Cmax-ს დაახლოებით ორჯერ გაზრდას. ამგვარად, პაზოპანიბი უნდა იქნას მიღებული ჭამამდე მინიმუმ ერთი საათით ადრე ან 2 საათის შემდეგ.

სამკურნალო პრეპარატები, რომლებიც ზრდიან კუჭის წვენისpH-ს :

პაზოპანიბის და ეზომეპრაზოლის ერთდროული გამოყენება ამცირებს პაზოპანიბის ბიოშეღწევადობას დაახლოებით 40 % -ით ( AUC და Cmax ), ესე იგი თავიდან უნდა იქნას აცილებული პაზოპანიბის და ისეთი პრეპარატების ერთდროული გამოყენება, რომლებიც ზრდიან კუჭის წვენის pH-ს. პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორის ( პტი ) ერთდროული გამოყენების აუცილებლობის შემთხვევაში რეკომენდებულია პაზოპანიბის დოზის მიღება ჭამის გარეშე, საღამოს ერთხელ პტი- სთან ერთად. საჭიროების შემთხვევაში H2- რეცეპტორების ანტაგონისტის ერთდროული გამოყენებისას პაზოპანიბი უნდა იქნას მიღებული საკვების გარეშე H2- რეცეპტორების ანტაგონისტის მიღებამდე მინიმუმ 2 საათით ადრე ან სულ მცირე 10 საათის შემდეგ. პაზოპანიბი უნდა იქნას გამოყენებული მინიმუმ ერთი საათით ადრე ხანმოკლე მოქმედების ანტაციდების მიღებამდე ან 2 საათის შემდეგ . პტი- ების და H2 რეცეპტორების ანტაგონისტების ერთდროული გამოყენების რეკომენდაციები ეფუძნება ადამიანის სხეულის ფიზიოლოგიურ მახასიათებლებს .

გა მოყენების თავისებურებ ები .

გავლენა ღვიძლის ფუნქციაზე

პაზოპანიბის გამოყენების დროს იყო შეტყობინებები თირკმლის უკმარისობის შემთხვევების განვითარების შესახებ ( მათ შორის შემთხვევები ლეტალური შედეგით ). პაზოპანიბი უნდა დაინიშნოს სიფრთხილით და ტარდებოდეს გულდასმითი მონიტორინგი პაციენტებში ღვიძლის მსუბუქი და ზომიერი უკმარისობით . პაზოპანიბის რეკომენდირებული დოზა შეადგენს 800 მგ ერთხელ დღე-ღამეში პაციენტებისთვის , რომლებსაც აქვთ ღვიძლის ფუნქციის შრატისმიერი სინჯების მსუბუქი გადახრები ნორმიდან (ბილირუბინის ნორმალური დონე და ალტ- ის ნებისმიერი მატება ან ბილირუბინის ნზზ- ზე 1,5-ჯერამდე მომატებული დონე ალტ მნიშვნელობების მიუხედავად ). სადღეღამისო დოზის 200 მგ -მდე შემცირება რეკომენდებულია ღვიძლის საშუალო ხარისხის უკმარისობის მქონე პაციენტებისთვის ( ბილირუბინის მაჩვენებელი 1,5-3 - ჯერ მეტია ნზზ-ზე ალტ დონის მიუხედავად ). პაზოპანიბი არ არის რეკომენდებული ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებისთვის (მთლიანი ბილირუბინი 3 - ჯერ მეტია ნზზ-ზე, ალტ დონის მიუხედავად). პრეპარატის ზემოქმედება 200 მგ დოზის დროს მნიშვნელოვნად შემცირებულია, თუმცა განიცდის არსებით ვარიაციებს ასეთ პაციენტებში მაჩვენებლებით, რომლებიც არასაკმარისად არის მიჩნეული, კლინიკურად მნიშვნელოვანი ეფექტის მისაღებად.

პაზოპანიბის კლინიკურმა კვლევებმა აჩვენა სისხლის შრატში ტრანსამინაზების (ალტ , ასპარტატამინოტრანსფერაზა [ ასტ ] დონის და ბილირუბინის მატება. შემთხვევების უმეტეს ნაწილში აღინიშნა ალტ და ასტ- ის იზოლირებული მატება ტუტე ფოსფატაზას ან ბილირუბინის თანმხლები ზრდის გარეშე. 60 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებს ემუქრებათ ალტ დონის მატების უფრო მაღალი რისკი, რომელიც მერყეობს მსუბუქიდან (ნზზ-ზე 3 -ზე უფრო მეტჯერ) მძიმემდე (ნზზ -ზე 8 -ზე მეტჯერ) . HLA - B * 57 : 01 ალელის მატარებელი პაციენტები არიან ალტ მომატების რისკის ქვეშ, რაც დაკავშირებულია პაზოპანიბის მიღებასთან. აუცილებელია ღვიძლის ფუნქციის მონიტორინგის ჩატარება ყველა პაციენტისათვის, რომლებიც იღებენ პაზოპანიბს, გენოტიპისა და ასაკის მიუხედავად.

ღვიძლის შრატისმიერი სინჯები უნდა ჩატარდეს პაზოპანიბით მკურნალობის დაწყებამდე და აგრეთვე მე-3 , მე-5 , მე -7 და მე -9 კვირაზე, შემდეგ კი მე -3 და მე -4 თვეზე დამატებით ანალიზებთან ერთად. პერიოდული ანალიზები უნდა ჩატარდეს 4 თვის შემდეგ .

ცხრილში 1 მოყვანილია მითითებები დოზის კორექტირების შესახებ პაციენტებისთვის, რომელთა საწყისი საერთო ბილირუბინის მაჩვენებლები ნზზ- ზე 1,5-ჯერზე ნაკლებია, და ასევე ასტ და ალტ-ს დონე ნზზ- ზე 2-ჯერზე ნაკლებია.

ცხრილი 1. დოზის კორექტირება ჰეპატოტოქსიურობის დროს, რომელიც გამოწვეულია პრეპარატით

გრადუსი პაზოპანიბისა და სიმვასტატინის ერთდროული გამოყენება ზრდის ალტ დონის მომატების რისკს და უნდა იქნას გამოყენებული სიფრთხილით და პაციენტის მდგომარეობის გულდასმითი მეთვალყურეობის ქვეშ .

ჰიპერტენზია

პაზოპანიბის კლინიკურ კვლევების დროს იყო შემოსული შეტყობინებები ჰიპერტენზიის შემთხვევების შესახებ, სისხლის წნევის მომატების პირველად დიაგნოსტირებული სიმპტომატური შემთხვევების ჩათვლით ( ჰიპერტონული კრიზი ). პაზოპანიბის მიღების დაწყებამდე არტერიული წნევა გულდასმით უნდა შემოწმდეს. ჰიპერტენზიის მონიტორინგი უნდა ტარდებოდეს მკურნალობის დაწყებისთანავე ( არაუგვიანეს ერთი კვირისა პაზოპანიბის მიღების დაწყებიდან) და შემდგომ რეგულარულად არტერიული წნევის კონტროლის უზრუნველსაყოფად. არტერიული წნევის მატება ( სისტოლური წნევა ≥ 150 მმ ვერცხლისწყლის სვეტი ან დიასტოლური წნევა ≥ 100 მმ ვერცხლისწყლის სვეტი ) აღინიშნა მკურნალობის კურსის დასაწყისში (დაახლოებით 40 % შემთხვევაში მე -9 დღეს და 90 % შემთხვევაში პირველი 18 კვირის განმავლობაში). არტერიული წნევის მონიტორინგი და მისი დაუყოვნებელი მკურნალობა უნდა ტარდებოდეს ანტიჰიპერტენზიული თერაპიისა და პაზოპანიბის დოზის კორექტირების კომბინაციის გამოყენებით ( პრეპარატის მიღების შეწყვეტა და განახლება შემცირებული დოზირებით კლინიკური შეფასების საფუძველზე). პაზოპანიბის მიღება უნდა შეწყდეს ჰიპერტონული კრიზისის ნიშნების არსებობისას ან მძიმე ხარისხის ჰიპერტენზიის დროს, რომელიც რეზისტენტულია ანტიჰიპერტენზიული საშუალებებისა და პაზოპანიბის დოზის შემცირების მიმართ.

შექცევადი უკანა ენცელოპათიის სინდრომი (შუეს) /შექცევადი უკანა ლეიკოენცეფალოპათიის სინდრომი ( შულს)

შემოვიდა შეტყობინებები შუეს/ შულს-ის წარმოქმნის შესახებ პაზოპანიბის გამოყენების დროს. შუეს / შულს შეიძლება გამოვლინდეს შემდეგი სიმპტომებით : თავის ტკივილი , ჰიპერტონია, კრუნჩხვები, მოდუნება, ცნობიერების აღრევა, სიბრმავე და სხვა ვიზუალური და ნევროლოგიური დარღვევები, რომლებმაც შეიძლება გამოიწვიონ ლეტალური შედეგი. თუ პაციენტს განუვითარდა შუეს/ შულს პაზოპანიბით მკურნალობა მთლიანად უნდა მოიხსნას.

ფილტვების ინტერსტიციული დაავადება (ფიდ) / პნევმონიტი

დაფიქსირდა ფიდ- ის შემთხვევები, რომლებმაც შეიძლება გამოიწვიოს ლეტალური შედეგი პაზოპანიბის გამოყენებასთან დაკავშირებით. აცილებელია პაციენტების მონიტორინგი რესპირატორული სიმპტომების გამოვლენის მიზნით, რომლებიც მიუთითებენ ფიდ- ზე ან პნევმონიტზე ,და პრეპარატის მიღება უნდა შეწყდეს შემთხვევებში, როდესაც პაციენტებს უვითარდებათ ფიდ ან პნევმონიტი .

გულის ფუნქციის დარღვევა / გულის უკმარისობა

სარგებელი - რისკის თანაფარდობა უნდა შეფასდეს პაზოპანიბით მკურნალობის დაწყებამდე პაციენტებში, რომლებსაც უკვე აქვთ გულის დისფუნქცია. პაზოპანიბის გამოყენების უსაფრთხოება და ფარმაკოკინეტიკა არ არის შესწავლილი პაციენტებში გულის უკმარისობის ზომიერი და მძიმე ფორმებით ან მარცხენა პარკუჭის ნორმაზე დაბალი განდევნის ფრაქციით ( მპგფ ) .

კლინიკურ კვლევებში დაფიქსირებული იყო გულის ფუნქციის დარღვევის შემთხვევები, ისეთები, როგორიცაა გულის შეგუბებითი უკმარისობა და შემცირებული მპგფ. პაზოპანიბის და სუნიტინიბის რანდომიზებული შედარების კვლევის ფარგლებში თუკ (VEG108844) მკურნალობისას ტარდებოდა მპგფ-ს საწყისი და შემდგომი მაჩვენებლების განსაზღვრა. მიოკარდიუმის ფუნქციის დარღვევები დაფიქსირდა პაზოპანიბის ჯგუფში პაციენტთა 13 %-ში ( 47/362) სუნიტინიბის ჯგუფის პაციენტების 11 %-თან ( 42/369 ) შედარებით. გულის შეგუბებითი უკმარისობა აღინიშნებოდა ორივე ჯგუფის პაციენტების 0.5 % -ში. გულის შეგუბებითი უკმარისობა აღინიშნა 240 პაციენტიდან 3 - თან ( 1 % ) რქს VEG110727 III ფაზის კვლევაში. პაციენტებთან, რომლებსაც უტარდებოდათ მპგფ-ის გაზომვები საბაზისო მაჩვენებლის შემდეგ და მპგფ-ის შემდგომი გაზომვები, აღმოჩენილია მპგფ- ის შემცირება 11 %-თან ( 15/140 ) პაზოპანიბის ჯგუფში პლაცებოს ჯგუფის 3 %-თან ( 1/39 ) შედარებით.

რისკის ფაქტორები

რქს- ის III ფაზის კვლევისას პაზოპანიბის ჯგუფში 15 პაციენტიდან 13 - ს აღენიშნებოდათ თანმხლები ჰიპერტენზია, რომელმაც შეიძლება გააძლიეროს გულის ფუნქციის დარღვევები რისკის ქვეშ მყოფ პაციენტებში, ზრდიდა რა გულის პოსტდატვირთვას. პაციენტების 99 % (243/246 ), რომლებიც, ნახსენები 15 პაციენტის ჩათვლით, მონაწილეობდნენ III ფაზის კვლევაში რქს- ის მკურნალობისას, იღებდა ანტრაციკლინს. ანტრაციკლინით წინმსწრები თერაპია შეიძლება წარმოადგენდეს გულის ფუნქციის დარღვევების წარმოქმნის რისკის ფაქტორს.

შედეგები :

15 მონაწილიდან ოთხი მთლიანად გამოჯანმრთელდა ( პირველადი მაჩვენებლების 5 % -ის ფარგლებში), ხოლო 5 გამოჯანმრთელდა ნაწილობრივ ( ნორმის ფარგლებში, მაგრამ > 5 % საწყის მნიშვნელობებზე დაბლა). ერთი მონაწილე არ გამოჯანმრთელდა და დანარჩენი 5 მონაწილის შემდგომი დაკვირვების მონაცემები არ გაგვაჩნია.

კონტროლი

პაზოპანიბის მიღების შეწყვეტა და / ან დოზის შემცირება უნდა ტარდებოდეს ჰიპერტენზიის მკურნალობასთან კომბინაციაში (ჰიპერტენზიის არსებობის შემთხვევაში, იხ. განყოფილება ჰიპერტენზიის შესახებ ზემოთ) პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ მპგფ-ის მნიშვნელოვანი დაქვეითება, კლინიკური ჩვენების თანახმად. პაციენტები უნდა იმყოფებოდნენ გულდასმითი დაკვირვების ქვეშ გულის შეგუბებითი უკმარისობის კლინიკურ ნიშნებისა და სიმპტომების არსებობის აღმოჩენის მიზნით. რეკომენდებულია მპგფ-ის პირველადი და პერიოდული შეფასების ჩატარება გულის ფუნქციის დარღვევების რისკის მქონე პაციენტებში.

QT ინტერვალის გახანგრძლივება და „პირუეტის“ ტიპის პარკუჭოვანი ტაქიკარდია

პაზოპანიბის კლინიკურ კვლევებში აღინიშნებოდა QT ინტერვალის გახანგრძლივებისა და „პირუეტის“ ტიპის პარკუჭოვანი ტაქიკარდიის შემთხვევები. პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ანამნეზში QT ინტერვალის გახანგრძლივება და იღებენ ანტიარითმიულ და QT ინტერვალის გამახანგრძლივებელ სხვა პრეპარატებს, ასევე პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ გულის შესაბამისი დაავადება, პაზოპანიბი უნდა იქნას გამოყენებული სიფრთხილით. პაზოპანიბის გამოყენებისას რეკომენდებულია წინასწარი და შემდგომი პერიოდული ელექტროკარდიოგრამების გაკეთება და ელექტროლიტების დონის შენარჩუნება (მაგალითად, კალციუმის, მაგნიუმის , კალიუმის ) ნორმის ფარგლებში .

არტერიული თრომბოზი

პაზოპანიბის კლინიკური კვლევების დროს დარეგისტრირდა მიოკარდიუმის ინფარქტის, მიოკარდიუმის იშემიის, იშემიური ინსულტის და ტრანზიტორული იშემიური შეტევის შემთხვევები. იყო ცნობები ლეტალური შედეგის მქონე შემთხვევების შესახებ. პაზოპანიბი სიფრთხილით უნდა დაინიშნოს პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ არტერიული თრომბოზის წარმოქმნის გაზრდილი რისკი ან არტერიული თრომბოზი ანამნეზში. პაზოპანიბის ზემოქმედება პაციენტებზე, რომლებსაც გადაიტანეს დაავადება წინა 6 თვის განმავლობაში არ არის შესწავლილი. მკურნალობის დანიშვნის შესახებ გადაწყვეტილება უნდა იქნას მიღებული ინდივიდუალურად, რისკისა და სარგებლის თანაფარდობის შეფასების საფუძველზე.

ვენური სისხლძარღვების თრომბოემბოლია

პაზოპანიბის კლინიკურ კვლევებში აღინიშნებოდა ვენური თრომბოემბოლიის შემთხვევები, ვენური თრომბოზისა და ლეტალური შედეგის მქონე ფილტვის ემბოლიის ჩათვლით. თუკ და რქს- ის მკურნალობის კვლევაში ასეთი გართულებების წარმოქმნის სიხშირე უფრო მაღალი იყო რქს- ის მქონე პაციენტების ჯგუფში ( 5 % ), ვიდრე თუკ- ით დაავადებულ პაციენტთა ჯგუფში (2 %).

თრომბოზული მიკროანგიოპათია ( TMA )

პაზოპანიბის კლინიკურ კვლევებისას, სადაც ის გამოიყენებოდა მონოთერაპიის სახით, ბევაციზუმაბთან კომბინაციაში და ტოპოტეკანთან კომბინაციაში, იყო შემოსული ცნობები TMA-ს შემთხვევების შესახებ. პაციენტთან TMA-ს განვითარების შემთხვევაში პაზოპანიბით მკურნალობა მთლიანად უნდა მოიხსნას. მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ აღინიშნებოდა TMA-ს სიმპტომების შეწყვეტა. პაზოპანიბი არ არის ნაჩვენები სხვა პრეპარატებთან კომბინირებული გამოყენებისთვის.

სისხლდენები

პაზოპანიბის კლინიკური კვლევების დროს დარეგისტრირდა სისხლდენების შემთხვევები . დარეგისტრირდა სისხლდენის ლეტალური შედეგის მქონე შემთხვევები. პაზოპანიბი არ ყოფილა გამოკვლეული ისეთი პაციენტების მონაწილეობით, რომლებსაც აღენიშნებოდათ ჰემოპტიზის ეპიზოდები, თავის ტვინისშიდა სისხლდენები ან კლინიკურად მნიშვნელოვანი კუჭ - ნაწლავის (კნ ) სისხლდენა ბოლო 6 თვის განმავლობაში. პაზოპანიბი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული ისეთი პაციენტების სამკურნალოდ, რომლებსაც აქვთ სისხლდენის წარმოქმნის მნიშვნელოვანი რისკი.

ანევრიზმები და არტერიების განშრევება

VEGF ინჰიბიტორების გამოყენებამ პაციენტებში არტერიული ჰიპერტენზიით ან მის გარეშე შეიძლება ხელი შეუწყოს ანევრიზმების წარმოქმნას და / ან არტერიულ განშრევებას. პაზოპანიბის გამოყენების დაწყებამდე ეს რისკი გულდასმით უნდა იქნას განხილული პაციენტებში ისეთი რისკ - ფაქტორებით, როგორიცაა ჰიპერტენზია ან ანევრიზმები ანამნეზში.

კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის (კნტ) პერფორაცია და ფისტულების წარმოქმნა

პაზოპანიბის გამოყენებისას აღინიშნებოდა კნტ-სპერფორაციისა და ფისტულის წარმოქმნის შემთხვევები. დარეგისტრირდა ლეტალური შედეგების მქონე პერფორაციის შემთხვევები. პაზოპანიბი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული კუჭ - ნაწლავის პერფორაციის ან ფისტულის წარმოქმნის მნიშვნელოვანი რისკის მქონე პაციენტებში.

ჭრილობების შეხორცება

ოფიციალური კვლევები პაზოპანიბის ზემოქმედების შესახებ ჭრილობების შეხორცებაზე არ ჩატარებულა. იმის გამო, რომ სისხლძარღვთა ენდოთელიუმის ზრდის ფაქტორის ( VEGF ) ინჰიბიტორებმა შეიძლება ხელი შეუშალონ ჭრილობის შეხორცებას, პაზოპანიბი უნდა იქნას მოხსნილი გეგმიურ ოპერაციულ ჩარევამდე მინიმუმ 7 დღით ადრე. ოპერაციის შემდეგ პაზოპანიბის გამოყენების განახლების გადაწყვეტილება უნდა ეფუძნებოდეს პოსტოპერაციული ჭრილობის შეხორცების ადეკვატურობის კლინიკურ შეფასებას. პაზოპანიბის მიღება უნდა იქნას მოხსნილი პაციენტებში ჭრილობის კიდეების გახსნის შემთხვევაში.

ჰიპოთირეოზი

პაზოპანიბის კლინიკურ კვლევებში ადგილი ჰქონდა ჰიპოთირეოზის შემთხვევებს. რეკომენდებულია ფარისებრი ჯირკვლის ფუნქციის პირველადი ლაბორატორიული გამოკვლევის ჩატარება; ჰიპოთირეოზის მქონე პაციენტებს მკურნალობა უნდა ჩაუტარდეთ სტანდარტული სამედიცინო პრაქტიკის შესაბამისად პაზოპანიბით მკურნალობის დაწყებამდე. პაზოპანიბით მკურნალობისას ყველა პაციენტს უნდა ჩაუტარდეს გამოკვლევა ფარისებრი ჯირკვლის დისფუნქციის ნიშნებისა და სიმპტომების არსებობის საკითხზე. პერიოდულად უნდა ტარდებოდეს ფარისებრი ჯირკვლის ფუნქციის ლაბორატორიული კონტროლი და ზომების მიღება სტანდარტული სამედიცინო პრაქტიკის შესაბამისად.

პროტეინურია

პაზოპანიბის კლინიკურ კვლევების დროს აღინიშნებოდა პროტეინურიის წარმოქმნის შემთხვევები. მკურნალობის დროს რეკომენდებულია პროტეინურიის დინამიკის პირველადი და პერიოდული კონტროლი, და პაციენტები უნდა იმყოფებოდნენ მეთვალყურეობის ქვეშ პროტეინურიის პროგრესირების საკითხთან დაკავშირებით. ნეფროზული სინდრომის განვითარების შემთხვევაში პაზოპანიბის მიღება უნდა შეწყდეს.

სიმსივნის ლიზისის სინდრომი (სლს)

პაზოპანიბის გამოყენების ფონზე აღინიშნებოდა სლს- ის განვითარების შემთხვევები, ლეტალური შედეგების ჩათვლით. სლს-ის განვითარების რისკის ფაქტორები მოიცავს სიმსივნის სწრაფ ზრდას, მაღალ სიმსივნურ დატვირთვას, თირკმლის ფუნქციის დარღვევას და დეჰიდრატაციას. პაზოპანიბის გამოყენების დაწყებამდე უნდა იქნას მიღებული პრევენციული ზომები, მაგალითად, შარდმჟავას მაღალი დონის მკურნალობა და ინტრავენური ჰიდრატაცია. უნდა იქნას უზრუნველყოფილი გულდასმითი მეთვალყურეობა და შესაბამისი თერაპია კლინიკური ჩვენების მიხედვით მაღალი რისკის მქონე პაციენტების ჯგუფში.

პნევმოთორაქსი

პაზოპანიბის კლინიკურ კვლევებში რბილი ქსოვილების გავრცელებული სარკომის დროს ადგილი ჰქონდა პნევმოთორაქსის შემთხვევებს. პაციენტები, რომლებიც იღებენ პაზოპანიბს, მოითხოვენ გულდასმით დაკვირვებას პნევმოთორაქსის ნიშნებისა და სიმპტომების განვითარების გამოვლენის მიზნით.

ბავშვები

იმის გამო, რომ პაზოპანიბის მოქმედების მექანიზმმა შეიძლება სერიოზულად იმოქმედოს მღრღნელების ადრეული პოსტნატალური განვითარების დროს ორგანოების ზრდასა და მომწიფებაზე, პაზოპანიბი არ უნდა დაინიშნოს 2 წელზე ნაკლები ასაკის ბავშვებში.

ინფექციები

აღინიშნებოდა სერიოზული ინფექციების განვითარება ( ნეიტროპენიით და მის გარეშე ), ზოგიერთ შემთხვევაში ლეტალური შედეგით .

სხვა სიმსივნის საწინააღმდეგოპრეპარატებთან ერთდროული გამოყენება

პაზოპანიბის კლინიკური კვლევები თერაპიის სხვა სიმსივნის საწინააღმდეგო საშუალებებთან კომბინაციაში ( პემეტრექსედის, ლაპატინიბის ან პემბროლიზუმაბის ჩათვლით) იქნა შეწყვეტილი ვადამდე მაღალი ტოქსიკურობის რისკის და / ან სიკვდილიანობის გამო, ხოლო უსაფრთხო და ეფექტური კომბინირებული დოზა განსაზღვრული არ ყოფილა .

ორსულობა ,

ცხოველებზე ჩატარებულმა პრეკლინიკურმა კვლევებმა აჩვენა რეპროდუქციული ტოქსიკურობა. თუ პაზოპანიბი გამოიყენება ორსულობის დროს ან თუ პაციენტი დაორსულდება პაზოპანიბის მიღების დროს, პაციენტს უნდა აუხსნათ რა პოტენციური საფრთხეა ეს ნაყოფისთვის. რეპროდუქციული ასაკის ქალებს უნდა მიეცეთ რჩევა პაზოპანიბით მკურნალობის დროს თავი აარიდონ ორსულობას .

ურთიერთქმედებები

CYP3A4- ის, P- გლიკოპროტეინის ( P - gp ) ან სარძევე ჯირკვლის კიბოს რეზიზტენტობის ცილის (BCRP ) ძლიერ ინჰიბიტორებთან ერთდროული გამოყენება თავიდან უნდა იქნას აცილებული პაზოპანიბის ზემოქმედების ხარისხის მომატების რისკის გამო. განხილული უნდა იქნას ისეთი ალტერნატიული პრეპარატების გამოყენების შესაძლებლობა, რომლებსაც არ გააჩნიათ ან აქვთ მინიმალური მაინჰიბირებელი მოქმედება CYP3A4- ზე , P - gp-სა და BCRP- ზე. თავი უნდა აარიდოთ CYP3A4-ის ინდუქტორებთან ერთდროულ გამოყენებას პაზოპანიბის ზემოქმედების შემცირების რისკის გამო.

ჰიპერგლიკემიის შემთხვევები აღინიშნა კეტოკონაზოლთან კომბინირებული გამოყენებისას. პაზოპანიბის ერთდროული გამოყენება ურიდინდიფოსფატგლუკორონოზილტრანსფერაზის სუბსტრატებთან 1A1 (UGT1A1) (მაგალითად, ირინოტეკანი) უნდა დაინიშნოს სიფრთხილით,ვინაიდან პაზოპანიბი წარმოადგენს UGT1A1-ის ინჰიბიტორი.

პაზოპანიბით მკურნალობის დროს თავიდან უნდა იქნას აცილებული გრეიფრუტის წვენის მიღება. ინფორმაცია დამხმარე ნივთიერებების შესახებ .

სამკურნალო საშუალება პაზოპანიბ-ვისტას 200 მგ-იანი 1 ტაბლეტი შეიცავს 26,20 მგ ნატრიუმს.

სამკურნალო საშუალება პაზოპანიბ-ვისტას 400 მგ-იანი 1 ტაბლეტი შეიცავს 52,40 მგ ნატრიუმს. სიფრთხილე უნდა იქნას დაცული ნატრიუმ-კონტროლირებად დიეტაზე მყოფ პაციენტებში გამოყენებისას.

გამოყენება ორსულობის ან ძუძუთი კვების პერიოდში.

რეპროდუქციული ფუნქცია

ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ პაზოპანიბით მკურნალობამ შეიძლება გავლენა მოახდინოს მამაკაცებისა და ქალების რეპროდუქციულ ფუნქციაზე. ორსულობა/ კონტრაცეფცია მამაკაცებსა და ქალებში არ არის საკმარისი ინფორმაცია ორსულებში პაზოპანიბის გამოყენების შესახებ. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა რეპროდუქციული ტოქსიკურობა. პოტენციური რისკი ადამიანებისთვის უცნობია. პაზოპანიბი არ უნდა იქნას გამოყენებული ორსულობის დროს, თუ ქალის კლინიკური მდგომარეობა არ მოითხოვს პაზოპანიბით მკურნალობას. თუ ქალი ფეხმძიმობის დროს იღებდა პაზოპანიბს ან დაორსულდა პაზოპანიბის მიღების დროს, მას უნდა მიეწოდოს ინფორმაცია ნაყოფზე პრეპარატის პოტენციური მავნე ზემოქმედების შესახებ.

რეპროდუქციული ასაკის ქალებმა უნდა გამოიყენონ კონტრაცეფციის საიმედო მეთოდები მკურნალობის დროს და პაზოპანიბის ბოლო დოზის მიღებიდან სულ მცირე ორი კვირის განმავლობაში, და ასევე უნდა მოერიდონ ორსულობას პაზოპანიბით მკურნალობის პეროიდში.

მამრობითი სქესის პაციენტებმა (მათ შორის, ვისაც ჩაუტარდა ვაზექტომია) უნდა გამოიყენონ პრეზერვატივი სქესობრივი კავშირის დროს პაზოპანიბის მიღებისას და სულ მცირე პაზოპანიბის ბოლო დოზიდან 2 კვირის შემდეგ, რათა თავიდან იქნას აცილებული პრეპარატის პოტენციური ზემოქმედება ორსულ პარტნიორებზე და პარტნიორების რეპროდუქციულ ფუნქციაზე.

ძუძუთი კვება

პაზოპანიბის მიღების უსაფრთხოება ძუძუთი კვების პერიოდში დადგენილი არ არის. უცნობია გამოიყოფა თუ არა პაზოპანიბი ან მისი მეტაბოლიტები რძესთან ერთად ადამიანებში. არ არსებობს მონაცემები ცხოველის რძეში პაზოპანიბის გამოყოფის შესახებ. ბავშვისთვის, რომელიც იმყოფება ძუძუთ კვებაზე, რისკი არ არის გამორიცხული. პაზოპანიბით მკურნალობის დროს ძუძუთი კვება უნდა შეწყდეს.

რეაქციის სიჩქარეზე ზემოქმედების უნარი ავტოტრანსპორტის ან სხვა მექანიზმების მართვის დროს.

პაზოპანიბი არ ახდენს არავითარ გავლენას ან ახდენს უმნიშვნელო გავლენას სატრანსპორტო საშუალების მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე. პაზოპანიბის ფარმაკოლოგიის საფუძველზე ამგვარი სახეობების საქმიანობებზე უარყოფითი ზემოქმედების პროგნოზირება შეუძლებელია. გათვალისწინებული უნდა იქნას პაციენტის ზოგადი მდგომარეობა და პაზოპანიბის გვერდითი მოქმედების პროფილი, პაციენტის მიერ ისეთი ამოცანების შესრულების უნარის განხილვის დროს, რომლებიც მოითხოვენ გადაწყვეტილების მიღებას და მოტორულ და კოგნიტურ უნარების გამოყენებას. პაციენტებმა თავი უნდა აარიდონ სატრანსპორტო საშუალებების ან მექანიზმების მართვას თავბრუსხვევის, დაღლილობის ან სისუსტის განვითარების შემთხვევაში.

მიღების წესი და დოზები.

პაზოპანიბი განკუთვნილია პერორალური მიღებისთვის.სამკურნალო საშუალება პაზოპანიბ-ვისტა უნდა იქნას მიღებული კვებისგან დამოუკიდებლად, საკვების მიღებამდე მინიმუმ ერთი საათით ადრე ან საკვების მიღებიდან ორი საათის შემდეგ. აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები უნდა გადაიყლაპოს მთლიანად წყლის მიყოლებით, მათი დამტვრევის ან დაქუცმაცების გარეშე.

მკურნალობა პრეპარატით პაზოპანიბ-ვისტა უნდა იქნას დაწყებული მხოლოდ ექიმის მიერ, რომელსაც აქვს სიმსივნის საწინააღმდეგო სამკურნალო საშუალებების გამოყენების გამოცდილება.

დოზირება

ზრდასრულები

პაზოპანიბის რეკომენდებული დოზა თუკ ან რქს-ის სამკურნალოდ შეადგენს 800 მგ დღეში ერთხელ.

დოზისმოდიფიკაცია

დოზის შეცვლა (შემცირება ან გაზრდა) უნდა მოხდეს ეტაპობრივად, შემცირების ან გაზრდის 200 მგ-ს ოდენობის საფეხურით, ინდივიდუალური ატანის უნარიდან გამომდინარე, არასასურველი რეაქციების შესუსტების მიზნით. პაზოპანიბის სადღეღამისო დოზა არ უნდა აღემატებოდეს 800 მგ.

პაციენტებისგანსაკუთრებულიჯგუფები

თირკმლისუკმარისობა.

ნაკლებად სავარაუდოა, რომ თირკმლის უკმარისობას ჰქონდეს კლინიკურად მნიშვნელოვანი გავლენა პაზოპანიბის ფარმაკოკინეტიკაზე, თუ გავისთვალისწინებთ პაზოპანიბის და მისი მეტაბოლიტების თირკმელების მეშვეობით დაბალი სიჩქარით გამოყოფას. მაშასადამე, დოზის კორექცია პაციენტებისთვის კრეატინინის კლირენსით 30 მლ/წთ-ზე ზევით არ არის საჭირო. სიფრთხილე უნდა იქნას დაცული პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით 30 მლ/წთ-ზე ქვევით, ვინაიდან ასეთი პაციენტების მკურნალობისთვის არ არსებებობს პაზოპანიბის გამოყენების გამოცდილება.

ღვიძლისუკმარისობა.

ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებისთვის დოზირების რეკომენდაციები ეფუძნება პაზოპანიბის ფარმაკოკინეტიკური კვლევებს პაციენტებში ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის სხვადასხვა ხარისხით. პაზოპანიბით მკურნალობის დაწყებამდე და მკურნალობის დროს ყველა პაციენტმა უნდა გაიაროს ღვიძლის ფუნქციის გამოკვლევა ღვიძლის უკმარისობის არსებობის დასადგენად. პაზოპანიბი უნდა დაინიშნოს სიფრთხილით პაციენტებში ღვიძლის მსუბუქი და ზომიერი უკმარისობით და უნდა ტარდებოდეს პრეპარატის ამტანობის გულდასმითი მონიტორინგი. პაზოპანიბის რეკომენდებული დოზა შეადგენს 800 მგ დღე-ღამეში ერთხელ პაციენტებისთვის ღვიძლის შრატისმიერი სინჯების ნორმიდან მსუბუქი გადახრებით (რომლებიც განსაზღვრულია როგორც ბილირუბინის ნორმალური დონე და ალანინამინოტრანსფერაზას (ალტ) ნებისმიერი მატება ან როგორც ბილირუბინის მომატებული დონე (> 35% პირდაპირი ბილირუბინის) ნორმის ზედა ზღვარის 1.5-ჯერ გადაჭარბებამდე (ნზზ), ალტ-ს მნიშვნელობების მიუხედავად). სადღეღამისო დოზის შემცირება 200 მგ-მდე რეკომენდებულია ღვიძლის საშუალო ხარისხის უკმარისობის მქონე პაციენტებისთვის (ბილირუბინის მაჩვენებელი 1,5- დან 3-ჯერ მეტია ნზზ-ზე, ალტ დონის მიუხედავად).

პაზოპანიბი არ არის რეკომენდებული ღვიძლის მძიმე ხარისხის უკმარისობის მქონე პაციენტებში (რომელიც განსაზღვრულია როგორც მთლიანი ბილირუბინი 3-ჯერ მეტი, ვიდრე ნზზ, ალტ-ს დონის მიუხედავად).

ნაწილში „განსაკუთრებული მითითებები“ მოცემულია ინფორმაცია ღვიძლის ფუნქციის მონიტორინგისა და პრეპარატის დოზის შერჩევის შესახებ, პაციენტებისთვის, ჰეპატოტოქსიურობით, რომელიც გამოწვეულია პრეპარატით.

ხანდაზმული ასაკის პაციენტები

გვაქვს შეზღუდული მონაცემები პაზოპანიბის გამოყენების შესახებ 65 წლისა და მეტი ასაკის პაციენტებში. პაზოპანიბის კვლევებში თუკ-ის მკურნალობის დროს ზოგადად არ აღინიშნებოდა კლინიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავებები მინიმუმ 65 წლის ასაკის პაციენტებსა და უფრო ახალგაზრდა პაციენტებს შორის, პაზოპანიბის უსაფრთხოების კუთხით. კლინიკური გამოყენების გამოცდილება არ აიდენტიფიცირებდა განსხვავებებს რეაქციაში ხანდაზმულ და ახალგაზრდა პაციენტებს შორის, მაგრამ უფრო მაღალი მგრძნობელობა ხანდაზმულ პაციენტებში არ არის გამორიცხული.

ბავშვები.

პაზოპანიბი არ უნდა იქნას გამოყენებული სამკურნალოდ 2 წელზე ნაკლები ასაკის ბავშვებში ორგანოთა ზრდისა და მათი ფორმირების უსაფრთხოების თვალსაზრისით. პაზოპანიბის უსაფრთხოება და ეფექტურობა 2-დან 18 წლამდე ბავშვებში დადგენილი არ არის. არ არსებობს არანაირი რეკომენდაციები პრეპარატის დოზირების შესახებ.

დოზის გადაჭარბება.

პაზოპანიბი 2000 მგ-მდე დოზირებით შეფასებული იყო კლინიკურ კვლევებში. მე-3 ხარისხის სიმძიმის დაღლილობა (დოზალიმიტირებული ტოქსიკურობა) და მე -3 ხარისხის სიმძიმის ჰიპერტენზია აღენიშნებოდა 3-დან 1 პაციენტს, რომლებიც ღებულობდნენ პრეპარატს შესაბამისად 2000 მგ და 1000 მგ დოზით დღე-ღამეში. არ არსებობს სპეციფიური ანტიდოტი პაზოპანიბის დოზის გადაჭარბების დროს გამოსაყენებლად. მკურნალობა უნდა მოიცავდეს ზოგად შემანარჩუნებელ ზომებს.

გვერდითი რეაქციები

უსაფრთხოების პროფილის მიმოხილვა

თუკ-ის საბაზო კვლევის (VEG105192, n = 290), გაფართოებული კვლევის (VEG107769, n = 71), II ფაზის დამხმარე კვლევის (VEG 102616, n = 225) და პარალელური ჯგუფების მქონე III ფაზის ნაკლები ეფექტურობის არარსებობის რანდომიზებული ღია კვლევის

( VEG108844, n = 557) განზოგადოებული მონაცემები შეფასებული იყო პაზოპანიბის უსაფრთხოებისა და ტოლერანტობის საერთო შეფასების დროს (სულ n = 1149) თუკ -ის მქონე პაციენტებში.

რქს საყრდენი კვლევის (VEG 110727, n = 369) და II ფაზის დამხმარე კვლევის (VEG20002, n = 142) გაერთიანებული მონაცემები შეფასებული იყო პაზოპანიბის უსაფრთხოებისა და ტოლერანტობის საერთო შეფასების დროს( უსაფრთხოების კვლევის მონაწილეების მთლიანი რაოდენობა n = 382) რქს-ის მქონე პაციენტებში.

ყველაზე მნიშვნელოვანი სერიოზული გვერდითი მოქმედებები, რომლებიც გამოვლენილი იქნა თუკ -ისა და რქს-ის კვლევებში იყო ტრანზიტორული იშემიური შეტევა, იშემიური ინსულტი, მიოკარდიუმის იშემია, მიოკარდიუმის ინფარქტი და ცერებრალური ინფარქტი, გულის ფუნქციის დარღვევა, კნტ-ს პერფორაცია და ფისტულის წარმოქმნა, QT ინტერვალის გახანგრძლივება და „პირუეტის“ ტიპის პარკუჭოვანი ტაქიკარდია, ფილტვების, კუჭ-ნაწლავის და ინტრაცერებრალური სისხლდენა. ყველა გვერდითი მოქმედებები დარეგისტრირდა პაციენტების <1%,რომლებიც ღებულობდნენ მკურნალობას. სხვა მნიშვნელოვანი სერიოზული გვერდითი რეაქციები, რომლებიც გამოვლინდა რქს-ის კვლევებში, შეიცავდა ვენოზური თრომბოემბოლიის, მარცხენა პარკუჭის ფუნქციის დარღვევისა და პნევმოთორაქსის შემთხვევებს.

ლეტალური შედეგის მქონე შემთხვევები, რომლებიც, სავარაუდოდ,დაკავშირებული იყო პაზოპანიბთან, შეიცავდა კუჭ-ნაწლავის სისხლდენას, სისხლდენას ფილტვებში, სისხლიან ამონახველს, ღვიძლის ფუნქციის დარღვევას, კუჭ-ნაწლავის პერფორაციას და იშემიურ ინსულტს.

თუკ -ის და რქს-ს კვლევებში ნებისმიერი სიმძიმის ყველაზე ხშირი გვერდითი მოქმედებები (რომლებიც წარმოექმნებოდა პაციენტების მინიმუმ 10 %) მოიცავდა დიარეას, თმის ფერის შეცვლას, კანის ჰიპოპიგმენტაციას, აქერცვლად გამონაყარს, არტერიულ ჰიპერტენზიას, გულისრევას, თავის ტკივილს, დაღლილობას, ანორექსიას, ღებინებას, დისგევზიას, სტომატიტს, წონის დაკლებას, ტკივილებს, ალანინამინოტრანსფერაზას და ასპარტატამინოტრანზფერაზას დონის მატებას. ნებისმიერი ხარისხის არასასურველი მედიკამენტური რეაქციები, რომლებიც დარეგისტრირებულია თუკ -ის და რქს-ს მქონე პაციენტებში ან პოსტრეგისტრაციულ პერიოდში, ჩამოთვლილია ქვევით MedRA-ს ორგანულ-სისტემური კლასების თანახმად წარმოქმნის სიხშირისა და სიმძიმის ხარისხის მიხედვით. არასასურველი მოვლენების წარმოქმნის სიხშირის კლასიფიკაციისთვის გამოყენებული იქნა შემდეგი პირობითი ნიშნები: ძალიან ხშირი (≥1/10); ხშირი (≥1/100, მაგრამ < 1/10); არახშირი (≥1/1000,მაგრამ <1/100); იშვიათი (≥1/10000, მაგრამ < 1/1000), ძალიან იშვიათად (<1/10000); და უცნობი (არ შეიძლება შეფასდეს არსებული მონაცემების საფუძველზე).

კატეგორიები მინიჭებულია შემთხვევის წარმოქმნის აბსოლუტური სიხშირის მიხედვით კლინიკური კვლევების მონაცემების თანახმად. ასევე შეფასებული იყო პოსტმარკეტინგული უსაფრთხოებისა და ტოლერანტობის მონაცემები პაზოპანიბის ყველა კლინიკური კვლევისა და სპონტანური შეტყობინებებიდან. ორგანოთა სისტემის თითოეულ კლასში თანაბარი სიხშირის არასასურველი რეაქციები წარმოდგენილია სიმძიმის ხარისხის კლებადობის მიხედვით.ცხრილის სახით წარმოდგენილი არასასურველი რეაქციების სია.

ცხრილი 2. მკურნალობასთან დაკავშირებული არასასურველი რეაქციები, რომლებიც აღინიშნებოდა თუკ-ის კვლევებში (n=1149) ან პოსტრეგისტრაციულ პერიოდში

ნეიტროპენია, თრომბოციტოპენია და პალმოპლანტარული ერითროდიზესთეზიის სინდრომი უფრო ხშირად აღენიშნებიდათ აღმოსავლეთ აზიური წარმოშობის პაციენტებს.

ცხრილი 2. არასასურველი რეაქციები რომლებიც დაკავშირებულია მკურნალობასთან, გამოვლენილი

რქს -ს გამოკვლევებში( n=382 ) ან პოსტრეგისტრაციულ პერიოდში

ნეიტროპენია, თრომბოციტოპენია და პალმოპლანტარული სინდრომი უფრო ხშირად აღენიშნებოდათ აღმოსავლეთ აზიური წარმოშობის პაც იენტებს. ბავშვები

ADVL

0815 კვლევის I ფაზიდან საბავშვო ასაკის 44 პაციენტის და PZPO34X2203 კვლევის II ფაზიდან 57-ის მონაცემებზე დაყრდნობით პაზოპანობის უსაფრთხების პროფილი ბავშვთა ასაკის პაციენტებში ზრდასრულების უსაფრთხოების პროფილის ანალოგიურია დამტკიცებული მონაცემებით. შეტყობინებები საეჭვო გვერდითი რეაქციების შესახებ შეტყობინება საეჭვო გვერდითი რეაქციის შესახებ სამკურნალო საშუალების რეგისტრაციის შემდეგ მნიშვნელოვანია. ეს გვაძლებს საშუალებას ვაწარმოოთ პრეპარატის სარგებელი/რისკის მაჩვენებლის ბალანსის უწყვეტი მონიტორინგი. ჯანდაცვის სფეროს სპეციალისტები ვალდებულნი არიან მოგვაწოდონ ინფორმაცია საეჭვო გვერდითი რეაქციების ნებისმიერი შემთხვევის შესახებ.

მედიკამენტოზური ურთიერთქმედებები

სხვა სამკურნალო საშუალებების ზემოქმედება პაზოპანიბზე.

In vitro კვლევებმა გვაჩვენა, რომ პაზოპანიბის ოქსიდაციური მეტაბოლიზმი ადამიანის ღვიძლის მიკროსომებში მიმდინარეობს, ძირითადად, CYP3A4-ის მონაწილეობით, CYP1A2-სა და CYP2C8-ის უმნიშვნელო წილით. მაშასადამე, CYP3A4 -ის ინჰიბიტორებსა და ინდუქტორებს შეუძლიათ პაზოპანიბის მეტაბოლიზმის შეცვლა.

CYP3A4 -ს, P-gp-სა და BCRP ინჰიბიტორები

პაზოპანიბი წარმოადგენს CYP3A4-ს, P-gp-სა და BCRP-ს სუბსტრატს. პაზოპანიბის (400 მგ ერთხელ დღე-ღამეში) ერთობლივმა გამოყენებამ CYP3A4 -სა და P-gp-ს ძლიერ ინჰიბიტორთან კეტონაზოლთან (400 მგ ერთხელ დღე-ღამეში) 5 დღის განმავლობაში აჩვენა AUC _(0-24) და Cmax-ის მომატება 66% და 45% შესაბამისად მხოლოდ პაზოპანიბის(400 მგ ერთხელ დღე-ღამეში 7დღის განმავლობაში) მიღებასთან შედარებით. პაზოპანიბის ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრების Cmax (საშუალო მნიშვნელობების დიაპაზონი 27,5-დან 58,1მკგ/მლ-მდე ) და AUC _(0-24) (საშუალო მნიშვნელობების დიაპაზონი 48,7-დან 1040 მკგ*სთ/მლ-მდე) შედარებამ მხოლოდ 800 მგ პაზოპანიბის მიღების შემდეგ და პაზოპანიბის 400 მგ-ს პლუს კეტოკონაზოლი 400 მგ-ს (საშუალო Cmax 59,2 მკგ/მლ, საშუალო AUC _(0-24) 1300 მკგ*სთ/მლ ) მიღების შემდეგ აჩვენა, რომ CYP3A4-ისა და P-gp-ს ძლიერი ინჰიბიტორის თანდასწრებით პაზოპანიბის დოზის შემცირება 400 მგ-მდე დღე-ღამეში ერთხელ პაციენტების უმეტეს ნაწილში იწვევს ისეთი სისტემატიკური ზემოქმედების ანალოგიურ ზემოქმედებას, რომელიც აღინიშნება მხოლოდ 800 მგ პაზოპანიბის ერთხელ დღე-ღამეში მიღებისას. თუმცა ზოგიერთ პაციენტთან პაზოპანიბის სისტემური ექსპოზიცია შეიძლება იყოს უფრო მაღალი, ვიდრე ის, რომელიც აღინიშნებიდა 800 მგ პაზოპანიბის ცალკე მიღების დროს.

CYP3A4-ს სხვა ძლიერ ინჰიბიტორებთან (მაგალითად, იტრაკონაზოლი, კლარითრომიცინი, ატაზანავირი, ნიდინავირი, ნეფოზადონი, ნელფინავირი, რიტონავირი, სანკვინავირი, ტელიტრომიცინი და ვორიკონაზოლი) ერთდროულმა გამოყენებამ შეიძლება გამოიწვიოს პაზოპანიბის კონცენტრაციის მატება. გრეიფრუტის წვენი შეიცავს CYP3A4-ის ინჰიბიტორს და ასევე შეუძლია გაზარდოს სისხლის პლაზმაში პაზოპანიბის კონცენტრაცია. 1500 მგ ლაპატინიბის ( CYP3A4-ს ,P-gp-ს სუსტი ინჰიბიტორის სუბსტრატი და BCRP-ს ძლიერი ინჰიბიტორის სუბსტრატი) გამოყენებამ 800 მგ პაზოპანიბთან ერთად იწვევს პაზოპანიბის AUC _(0-24) -სა და Cmax -ს საშუალო სიდიდის 50-60 %-ით ზრდას მხოლოდ პაზოპანიბის 800 მგ დოზირებით გამოყენებასთან შედარებით. P-gp-სა და/ან BCRP-ს ლაპატინიბით ინჰიბირება, სავარაუდოდ, ხელს უწყობს პაზოპანიბის ზემოქმედების გაძლიერებას. CYP3A4-ს, Pgp-სა და BCRP-ს ისეთ ინჰიბიტორებთან ერთდროული გამოყენება, როგორიცაა ლაპატინიბი, იწვევს სისხლის პლაზმაში პაზოპანიბის კონცენტრაციის მატებას.

პაზოპანიბის CYP3A4-ს, P-gp-სა და BCRP-ს ძლიერ ინჰიბიტორებთან ერთად მიღებამ შეიძლება შეცვალოს პაზოპანიბის ზემოქმედება და განაწილება, პრეპარატის ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში (ცნს) განაწილების ჩათვლით.

თავიდან უნდა იქნას აცილებული პაზოპანიბისა და CYP3A4-ს ძლიერი ინჰიბიტორების ერთდროული გამოყენება. თუ CYP3A4-ს მძლავრი ინჰიბიტორების სამედიცინო თვალსაზრისით მისაღები ალტერნატივა არ არსებობს, მაშინ ერთდროული მიღების შემთხვევაში პაზოპანიბის დოზა უნდა შემცირდეს 400 მგ-მდე დღე-ღამეში. ასეთ შემთხვევაში აუცილებელია განსაკუთრებული ყურადღება მიექცეს გვერდით რეაქციებს და პრეპარატით გამოწვეული არასასურველი რეაქციების წარმოქმნის შემთხვევაში უნდა იქნას განხილული პაზოპანიბის დოზის შემდგომი შემცირების შესაძლებლობა. თავიდან უნდა იქნას აცილებული პრეპარატის კომბინაცია P-gp-სა და BCRP-ს ძლიერ ინჰიბიტორებთან, ან იქნას გამოყენებული ისეთი ალტერნატიული პრეპარატები, რომლებსაც არ გააჩნიათ ან გააჩნიათ მინიმალური მაინჰიბირებელი მოქმედება P-gp-სა და BCRP-ზე.

CYP3A4-ს, P-gp-სა და BCRP-ს ინდუქტორები

CYP3A4-ის ინდუქტორებს, მაგალითად, რიფამპიცინს, შეუძლიათ შეამცირონ პაზოპანიბის კონცენტრაცია სისხლის პლაზმაში. პაზოპანიბის P-gp-სა და BCRP-ს ძლიერ ონდუქტორებთან ერთდროულ მიღებას შეუძლია შეცვალოს პაზოპანიბის ზემოქმედება და განაწილება ცნს-ში პრეპარატის განაწილების ჩათვლით. რეკომენდებულია ისეთი ალტერნატიული პრეპარატების შერჩევა, რომლებსაც არ გააჩნიათ ან გააჩნიათ მინიმალური მაინდუცირებელი აქტივობა ფერმენტისა ან გადამტანის მიმართ. პაზოპანიბის ზემოქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებზე. ადამიანის ღვიძლის მიკროსომების in vitro კვლევებში იყო ნაჩვენები, რომ პაზოპანიბი აინჰიბირებს CYP IA2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 და 2E1 ფერმენტებს. ადამიანის CYP3A4-ის პოტენციური ინდუქცია დემონსტრირებული იყო ადამიანის PXR ანალიზში in vitro. პაზოპანიბის ფარმაკოლოგიური თვისებების კვლევებში, სადაც პრეპარატი გამოიყენებოდა 800 მგ დოზით ერთხელ დღე-ღამეში, ნაჩვენები იყო, რომ პაზოპანიბს არ გააჩნია კლინიკურად მნიშვნელოვანი მოქმედება კოფეინის (მარკერული სუბსტრატი CYPIA2), ვარფარინის (CYP2C9-ის მარკერული სუბსტრატი) ან ომეპროზოლის ( CYP2C19-ის მარკერული სუბსტრატი) ფარმაკოკინეტიკაზე ონკოლოგიური დაავადებების მქონე პაციენტებში. პაზოპანიბი იწვევდა მიდაზოლამის (მარკერული სუბსტრატი CYP3A4) AUC-სა და Cmax-ის საშუალო მნიშვნელობების ზრდას დაახლოებით 30%-ით და შარდში დექსტრომეტოფანისა და დექსტრორფანის კონცენტრაციების თანაფარდობის ზრდას 33-64 %-ით დექსტრომეტორფანის( CYP2D6-ის მარკერული სუბსტრატი) შინაგანად მიღების შემდეგ. პაზოპანიბის 800 მგ ერთხელ დღე-ღამეში და პაკლიტაკსელის 80 მგ/მ² (CYP2A4 და CYP2C8-ის სუბსტრატი) კვირაში ერთხელ ერთდროული მიღება იწვევდა, საშუალოდ, პაკლიტაქსელის AUC-ისა და Cmax-ის ზრდას 26 და 31 %-ით შესაბამისად. პლაზმაში IC_50-ის in vitro და Cmax in vivo მნიშვნელობებზე დაყრდნობით GSK1268992 და GKS 1268997 მეტაბოლიტებს შეუძლიათ გააძლიერონ პაზოპანიბის BCRP-ზე ზოგადი მაინჰიბირებელი მოქმედება. უფრო მეტიც, არ შეიძლება გამოირიცხოს პაზოპანიბით BCRP-სა და P-gp-ს ინჰიბირება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტში. სიფრთხილე უნდა იქნას დაცული პაზოპანიბის BCRP-სა და P-gp-ის პერორალურ სუბსტრატებთან ერთობლივი გამოყენების დროს.

პაზოპანიბი in vitro აინჰიბირებდა ადამიანის ორგანული იონების სატრანსპორტო პოლიპეპტიდს (OATP1B1). არ შეიძლება გამოირიცხოს პაზოპანიბის გავლენა OATP1B1 -ის სუბსტრატების ფარმაკოკინეტიკაზე. პაზოპანიბი წარმოადგენს ფერმენტ რიდინდიფოსფატგლუკურონოზილტრანსფერაზას IAI (UGTIA I) ინჰიბიტორს in vitro. ირინოტეკანის აქტიური მეტაბოლიტი, SN-38, წარმოადგენს სუბსტრატს OATP1B1-სა და UGT1A1-სათვის. პაზოპანიბის 400 მგ ერთხელ დღე-ღამეში ცეტუქსიმაბთან 250 მგ/მ² და ირინოტეკანთან 150 მგ/მ² ერთობლივმა მიღებამ გამოიწვია SN-38-ის სისტემატური ზემოქმედების გაძლიერება დაახლოებით 20 %-ით. პაზოპანიბს შეუძლია მოახდინოს უფრო დიდი გავლენა SN-38-ის ფარმაკოკინეტიკაზე პაციენტებში UGT1A1* 28 პოლიმორფიზმით ველური ტიპის ალელის მქონე პაციენტებთან შედარებით. თუმცა გენოტიპი UGT1A1 ყოველთვის ვერ განაპირობებდა პაზოპანიბის გავლენას SN-38-ის ფარმაკოკინეტიკაზე. პაზოპანიბის UGT1A1-ის სუბსტრატებთან ერთდროული გამოყენების შემთხვევაში უნდა იქნას დაცული სიფრთხილე. პაზოპანიბისა და სიმვასტატინის ერთობლივი გამოყენების მოქმედება პაზოპანიბისა და სიმვასტატინის ერთდროული გამოყენება ზრდის ალტ-ს მომატებული დონის წარმოქმნის სიხშირეს. განზოგადოებული მონაცემების გამოყენებისა და პაზოპანიბის 3 კლინიკური კვლევის ანალიზის შედეგები აჩვენებენ, რომ ალტ ნზზ-ზე 3-ზე უფრო მეტჯერ მაღალი აღინიშნებოდა 126/895 (14%) პაციენტთან, რომლებიც არ ღებულობდნენ სტატინებს, 11/41 (27 %) პაციენტთან შედარებით, რომლებიც ღებულობდნენ თანმხლებ თერაპიას სიმვასტატინით ( p= 0,038). თუ პაციენტებს, რომლებიც იმყოფებოდნენ სიმვასტატინით თანმხლებ თერაპიაზე, უვითარდებათ ალტ-ს დონის ზრდა, აუცილებელია პაზოპანიბის დოზირების შესახებ მითითებების შესრულება და სიმვასტატინის მიღების შეწყვეტა. გარდა ამისა, პაზოპანიბისა და სხვა სტატინების ერთდროული მიღება უნდა იქნას დანიშნული სიფრთხილით, ვინაიდან არ გაგვაჩნია საკმარისი მონაცემები მათი ალტ-ს დონეზე გავლენის შესაფასებლად. არ შეიძლება გამოირიცხოს პაზოპანიბის ზეგავლენა სხვა სტატინების (მაგალითად, ატორვასტატინის, ფლუვასტატინის, პრავასტატინის, როზუვასტატინის) ფარმაკოკინეტიკაზე.

საკვების მიღების გავლენა პაზოპანიბზე. პაზოპანიდის მიღება გაჯერებულ და ცხიმით ღარიბ საკვებთან ერთად იწვევს პრეპარატის AUC-სა და Cmax-ის დაახლოებით ორმაგ ზრდას. ამრიგად, პაზოპანიბი უნდა იქნას მიღებული ჭამამდე როგორც მინიმუმი ერთი საათით ადრე ან 2 საათის შემდეგ მის მერე. სამკურნალო პრეპარატები, რომლებიც ამაღლებენ კუჭის წვენის pH-ს პაზოპანიბისა და ეზომეპრაზოლის ერთდროული გამოყენება ამცირებს პაზოპანიბის ბიოშეღწევადობას დაახლოებით 40 %-ით ( AUC და Cmax), ესე იგი თავიდან უნდა იქნას აცილებული პაზოპანიბისა და ისეთი პრეპარატების ერთდროული გამოყენება, რომლებიც ზრდიან კუჭის წვენის pH-ს. პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორის (პტი) ერთდროული გამოყენების აუცილებლობის შემთხვევაში რეკომენდებულია პაზოპანიბის დოზის ერთხელ დღე-ღამეში მიღება საღამოს საკვების მიღების გარეშე პტი-სთან ერთდროულად. H2-რეცეპტორების ანტაგონისტების ერთდროული გამოყენების აუცილებლობისას პაზოპანიბი უნდა იქნას გამოყენებული საკვების მიღების გარეშე როგორც მინიმუმი 2 საათით ადრე ან სულ მცირე 10 საათის შემდეგ H2-რეცეპორების ანტაგონისტის მიღების მერე. პაზოპანიბი აუცილებლად უნდა იქნას გამყენებული ხანმოკლე მოქმედების ანტაციდების მიღებამდე როგორც მინიმუმი ერთი საათით ადრე ან 2 საათის შემდეგ მისი მიღებიდან. პტი-ისა და H2- რეცეპტორების ანტაგონისტების ერთდროული გამოყენების რეკომენდაციები დაფუძნებულია ადამიანის ორგაიზმის ფიზიოლოგიურ თავისებურებებზე.

განსაკუთრებული მითითებები

ზემოქმედება ღვიძლის ფუნქციაზე

შემოვიდა შეტყობინებები თირკმელების უკმარისობის შემთხვევების შესახებ (ლეტალური შედეგების შემთხვევების ჩათვლით) პაზოპანიბის გამოყენების დროს. ღვიძლის უკმარისობის მსუბუქი და ზომიერი ხარისხის მქონე პაციენტებს პაზოპანიბი უნდა დაენიშნოთ სიფრთხილით და უნდა ჩაუტარდეთ გულდასმითი მონიტორნგი. პაზოპანიბის რეკომენდებული დოზა შეადგენს 800 მგ ერთხელ დღე-ღამეში ღვიძლის შრატისმიერი სინჯების ნორმიდან მსუბუქი გადახრის (ბილირუბინის ნორმალური დონე და ალტ-ს ნებისმიერი მატება ან ბილირუბინის გაზრდილი დონე ნზზ-ზე 1,5 -ჯერ მეტამდე ალტ-ს მნიშვნელობების მიუხედავად) მქონე პაციენტებისათვის. სადღეღამისო დოზის შემცირება 200 მგ-მდე რეკომენდებულია პაციენტებისათვის ღვიძლის უკმარისობის საშუალო ხარისხით (ბილირუბინის მაჩვენებელი ნზზ-ზე 1,5-3 ჯერ მაღალი ალტ დონის მიუხედავად). პაზოპანიბი არ არის რეკომედირებული პაციენტებისთვის ღვიძლის უკმარისობის მძიმე ხარისხით(საერთო ბილირუბინი 3-ჯერ მეტია ნზზ-ზე, ალტ-ს დონის მიუხედავად). ნახსენებ პაციენტებში მაჩვენებლებით, რომლებიც ითვლება არასაკმარისად კლინიკურად მნიშვნელოვანი ეფექტის მიღებისათვის, 200 მგ-იანი დოზირების მქონე პრეპარატის ზემოქმედება მნიშვნელოვნად შემცირებულია, თუმცა არსობრივად ცვალებადია. პაზოპანიბის კლინიკურმა კვლევებმა გვაჩვენა ტრანსამინაზების (ალტ-ს, ასპარტატამინოტრანსფერაზას [ასტ]) და ბილირუბინის დონის ზრდა სისხლის შრატში. უმეტეს შემთხვევაში იყო შეტყობინებები ალტ-სა და ასტ-ს იზოლირებულ მატებაზე ტუტე ფოსფატაზისა და ბილირუბინის შესაბამისი ზრდის გარეშე. 60 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებს აქვთ ალტ-ს დონის ზრდის დიდი რისკი მსუბუქიდან (ნზზ-ზე 3-ზე მეტჯერ მომატება) მძიმემდე (ნზზ-ს დონის 8-ზე მეტჯერ გადაჭარბება). პაციენტებს, რომლებიც არიან HLA-B*57:01 ალელის მატარებლები, აქვთ პაზოპანიბთან დაკავშირებული ალტ-ს მატების გაზრდილი რისკი. უნდა ჩაუტარდეს ღვიძლის ფუნქციის მონიტორინგი ყველა პაციენტს, რომლებიც ღებულობენ პაზოპანიბს, მიუხედავად გენოტიპისა და ასაკისა. ღვიძლის შრატისმიერი სინჯები უნდა არდებოდეს პაზოპანიბით მკურნალობის დაწყებამდე, ასევე მე-3-ე, მე-5-ე, მე-7-ე და მე-9-ე კვირას, ხოლო შემდეგ- მე-3-ე და მე-4-ე თვეს დამატებით ანალიზებთან ერთად. შემდეგში ანალიზები პერიოდულად უნდა ტარდებოდეს 4 თვიანი ინტერვალით.

ცხრილში 1 მოყვანილია მითითებები დოზის კორექტირების თაობაზე პაციენტებისათვის, რომლებსაც აქვთ საერთო ბილირუბინის მაჩვენებლები ნზზ-ზე 1,5-ჯერ ნაკლებზე ქვევით, ხოლო ასტ-სა და ალტ-ს მაჩვენებლები ვგნ-ზე 2-ჯერ ნაკლებზე ქვევით. ცხრილი 3. დოზის კორექტირება პრეპარატით გამოწვეული ჰეპატოტოქსიურობის დროს

პაზოპანიბისა და სიმვასტატინის ერთდროული გამოყენება ზრდის ალტ-ს დონის მომატების რისკს, ამიტომ ეს უნდა გაკეთდეს სიფრთხილით და პაციენტი უნდა იმყოფებოდეს გულდასმითი მეთვალყურეობის ქვეშ.

ჰიპერტენზია

პაზოპანიბის კლინიკური კვლევების ჩატარების დროს აღინიშნებოდა ჰიპერტენზიის შემთხვევები, სისხლის წნევის მომატების პირველად დიაგნოსტირებული სიმპტომური შემთხვევების (ჰიპერტონული კრიზი) ჩათვლით. პაზოპანიბის გამოყენების დაწყებამდე გულდასმით უნდა იქნას შემოწმებული არტერიული წნევა. ჰიპერტენზიის შემოწმება უნდა იქნას ჩატარებული მკურნალობის დაწყებისთანავე (არაუგვიანეს ერთი კვირისა პაზოპანიბის მიღების დაწყების შემდეგ) და ამის შემდეგ ტარდებოდეს რეგულარულად არტერიული წნევის კონტროლის უზრუნველსაყოფად. არტერიული წნევის დონის მომატება (სისტოლური წნევა ≥ 150მმ ვერცხ.წყლ.სვეტის ან დიასტოლური წნევა ≥ 100მმ ვერცხ. წყლ. სვ მე-9-ე დღისთვის და შემთხვევბის 90%-ში პირველი 18 კვირის განმავლობაში). არტერიული წნევა უნდა მოწმდებოდეს და დაუყოვნებლივ ტარდებოდეს მკურნალობა ჰიპოტენზიური თერაპიის კომბინაციით პაზოპანიბის დოზირების შეცვლასთან (პრეპარატის გამოყენების შეწყვეტა და მიღების განახლება შემცირებული დოზირებით კლინიკური შეფასების საფუძველზე). პაზოპანიბის მიღება უნდა შეწყდეს ჰიპერტონიული კრიზის ნიშნების არსებობისას ან მძიმე ხარისხის ისეთი ჰიპერტენზიის შემთხვევაში, რომელიც რეზისტენტულია ჰიპოტენზიური საშუალებებისა და პაზოპანიბის დოზის კლების მიმართ.

შექცევადი უკანა ენცეფალოპათიის სინდრომი(შუეს)/ შექცევადი უკანა ლეიკოენცეფალოპათიის სინდრომი (შულს). შემოდიოდა ინფორმაცია შუეს/შულს წარმოქმნის შესახებ პაზოპანიბის მიღების დროს. შუეს/შულს შეიძლება გამოვლინდეს შემდეგი სიმპტომებით: თავის ტკივილი, ჰიპერტონია, კრუნჩხვები, მოდუნება, ცნობიერების აღრევა, სიბრმავე, სხვა ვიზუალური და ნევროლოგიური დარღვევები, რომლებმაც შეიძლება ჰქონდეთ ლეტალური შედეგი. თუ პაციენტს განუვითარდა შუეს/შულს-ი პაზოპანიბით მკურნალობა მთლიანად უნდა იქნას მოხსნილი.

ფილტვების ინტერსტიციული დაავადება (ფიდ)/ პნევმონიტი.

შემოდიოდა შეტყობინებები ფიდ-ის შემთხვევების შესახებ, რომელსაც შეიძლება ჰქონდეს ლეტალური შედეგი პაზოპანიბის გამოყენებასთან დაკავშირებით. აუცილებეია პაციენტების კონტროლი ისეთი რესპირატორული სიმპტომების გამოვლენის მიზნით, რომლებიც მოწმობენ ფიდ-ისა ან პნევმონიტის არსებობაზე, და პაციენტებში ფიდ-ის ან პნევმონიტის განვითარების შემთხვევაში პრეპარატის მიღება უნდა იქნას შეწყვეტილი.

გულის ფუნქციის დარღვევა / გულის უკმარისობა აუცილებელია პაციენტებში უკვე არსებული გულის დისფუნქციით პაზოპანიბით მკურნალობის დაწყების წინ შეფასება მიეცეს სარგებელისა და რისკის თანაფარდობას. არ არის შესწავლილი პაზოპანიბის გამოყენების უსაფრთხოება და ფარმაკოკინეტიკა გულის უკმარისობის მქონე პაციენტებში ზომიერი და მძიმე ფორმებით ან ნორმაზე დაბალი მარცხენა პარკუჭის გამოტყორცნის ფრაქციით.

კლინიკურ კვლევებში დაფიქსირდა გული ფუნქციონირების დარღვევის შემთხვევები, ისეთები, როგორიცაა გულის შეგუბებითი უკმარისობა და შემცირებული მპგფ. პაზოპანიბის და სუნიტინიბის რანდომიზირებული შედარებითი კვლევის ფარგლებში თუკ-ის ( VEG108844) მკურნალობი დროს ტარდებოდა მპგფ-ს პირველადი და შემდგომი მაჩვენებლების განსაზღვრა. მიოკარდიუმის ფუნქციის დარღვევა განუვითარდა პაზოპანიბის ჯგუფის პაციენტების 13 %-ს (47/362) სუნიტინიბის ჯგუფის 11 %-თან (42/ 369) შედარებით. გულის შეგუბებითი უკმარისობა აღენიშნებოდა ორივე ჯგუფის პაციენტების 0,5 %. გულის შეგუბებითი უკმარისობა აღენიშნებოდა 3 პაციენტს 240-დან (1%) რქს VEG110727 მკურნალობის III ფაზის კვლევისას. აღმოჩენილია მპგფ შემცირება პაციენტებთან, რომლებსაც ჩაუტარდათ მპგფ-ის განსაზღვრა საბაზისო მაჩვენებლის შემდეგ და მპგფ შემდგომი განსაზღვრები, პაზიპანიბის ჯგუფის 11 % -თან (15/140) პლაცებოს ჯგუფის 3 %-თან (1/39) შედარებით.

რისკის ფაქტორები

III ფაზის კვლევისას რქს-ს მკურნალობის დროს პაზოპანიბის ჯგუფის 15 პაციენტიდან 13-ს აღენიშნა თანმხლები ჰიპერტენზია, რომელსაც შეეძლო გაეძლიერებინა გულის ფუნქციის დარღვევები რისკის ჯგუფის პაციენტებში, გაზრდიდა რა პოსტდატვირთვას. 99 %-ი (243/246) პაციენტებისა, რომლებიც მონაწილეობდნენ III ფაზის კვლევაში რქს-ს მკურნალობის დროს, ნახსენები 15 პაციენტის ჩათვლით, ღებულობდნენ ანტრაციკლინს. ანტრაციკლინით უფრო ადრე ჩატარებული თერაპია შეიძლება წარმოადგენდეს გულის ფუნქციის დარღვევის წარმოქმნის რისკის ფაქტორს.

შედეგები:

15 მონაწილიდან 4- მა მთლიანად აღიდგინა ჯანმრთელობა ( თავდაპირველი მაჩვენებლების 5%-ის ფარგლებში), ხოლო 5-მა აღიდგინა ნაწილობრივ (ჩვეულებრივ ფარგლებში, მაგრამ > 5 %-ზე თავდაპირველი მაჩვენებლების ქვემოთ) . ერთმა მონაწილემ ვერ აღიდგინა და სხვა 5 მონაწილეზე მონაცემები შემდგომი მეთვალყურეობის შესახებ არ გაგვაჩნია. კონტროლი

პაზოპანიბის მიღების შეწყვეტა და/ან დოზირების შემცირება უნდა იქნას კომბინირებული ჰიპერტენზიის მკურნალობასთან (იხ. ზემოთ ნაწილი ჰიპერტენზიის შესახებ) პაციენტებში მპგფ-ს მნიშვნელოვანი დაქვეითებით, კლინიკური ჩვენებების თანახმად. პაციენტები უნდა იმყოფებოდნენ გულდასმითი დაკვირვების ქვეშ გულის შეგუბებითი უკმარისობის კლინიკური ნიშნებისა და სიმპტომების არსებობის გამოვლენის მიზნით. რეკომენდებულია გულის ფუნქციის დარღვევის რისკის მქონე პაციენტებში ტარდებოდეს მპგფ-ს საწყისი და პერიოდული შეფასება.

QT ინტერვალის გახანგრძლივება და „პირუეტის“ ტიპის პარკუჭოვანი ტაქიკარდია. პაზოპანიბის კლინიკურ კვლევებში აღინიშნებოდა QT ინტერვალის გახანგრძლივებისა და „პირუეტის“ ტიპის პარკუჭოვანი ტაქიკარდიის შემთხვევები. ანამნეზში QT ინტერვალის გახანგრძლივების მქონე პაციენტებმა, რომლებიც იღებენ ანტიარითმულ და სხვა პრეპარატებს, რომლებიც ახანგრძლივებენ QT ინტევალს, და ასევე გულის შესაბამისი დაავადებების მქონე პაციენტებმა პაზოპანიბი უნდა მიიღონ სიფრთხილით. პაზოპანიბის გამოყენების დროს რეკომენდებულია ელექტროკარდიოგრამების წინასწარ და შემდგომში პერიოდულად გაკეთება და ელექტროლიტების (მაგალითად, კალციუმის, მაგნიუმის, კალიუმის) დონის შენარჩუნება

პაზოპანიბის კლინიკურ კვლევებში რეგისტრირებული იქნა მიოკარდიუმის ინფარქტის, მიოკარდიუმის ინსულტის, იშემიური ინსულტის და ტრანზიტორული იშემიური შეტევის შემთხვევები. შემოვიდა ინფორმაცია ლეტალური შედეგების შემთხვევების შესახებ. პაზოპანიბი სიფრთხილით უნდა დაინიშნოს პაციენტებში არტერიული თრომბოზის წარმოქმნის მომატებული რისკით ან არტერიული თრომბოზით ანამნეზში. პაზოპანიბის ზემოქმედება პაციენტებზე, რომლებმაც წინა 6 თვის განმავლობაში გადაიტანეს დაავადება, არ ყოფილა შესწავლილი. მკურნალობის დანიშვნის შესახებ გადაწყვეტილება უნდა იქნას მიღებული ინდივიდუალურად რისკისა და სარგებელის თანაფარდობის შეფასების საფუძველზე.

ვენოზური სისხლძარღვების თრომბოემბოლია

პაზოპანიბის კლინიკურ კვლევებშიაღინიშნებოდა ვენოზური თრომბოემბოლიის შემთხვევები, ვენოზური თრომბოზისა და ფილტვის ემბოლიის ლეტალური შედეგის ჩათვლით. თუკ-ისა და რქს მკურნალობის კვლევის დროს ასეთი გართულებების წარმოქმნის სიხშირე იყო უფრო მაღალი რქს-ს პაციენტების ჯგუფში (5%), ვიდრე თუკ-ის ჯგუფის პაციენტებში (2%).

შემოვიდა ინფორმაცია თმა-ს შემთხვევბის შესახებ პაზოპანიბის კლინიკური კვლევების დროს, რომელიც გამოიყენებოდა მონოთერაპიის სახით, ბევაციზუმაბთან კომბინაციაში და ტოპოტეკანთან კომბინაციაში. იმ ისეთ შემთხვევაში, როცა პაციენტს უვითარდება თ მ ა, პაზოპანიბით მკურნალობა მთლიანად უნდა მოიხსნას. მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ აღინიშნებოდა თმა-ს სიმპტომების გაქრობა. პაზოპანიბი არ არის ნაჩვენბი სხვა პრეპარატებთან კომბინაციაში გამოსაყენებლად.

სისხლდენა.

პაზოპანიბის კლინიკური კვლევების ჩატარების დროს დარეგისტრირებული იყო სისხლდენის შემთხვევები. დარეგისტრირებულია სისხლდენების შემთხვევები ლეტალური შედეგით. პაზოპანიბი არ ყოფილა გამოკვლეული პაციენტების მონაწილეობით, რომლებსაც აღენიშნებოდათ სისხლის ამოხველების, თავის ტვინის შიდა სისხლდენების ან კლინიკურად მნიშვნელოვანი კუჭ-ნაწლავური სისხლდენების ეპიზოდები ბოლო 6 თვის მანძილზე. პაზოპანიბი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული სისხლდენების მნიშვნელოვანი რისკის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ.

ანევრიზმები და არტერიების განშრევებები.

არტერიული ჰიპერტენზიის მქონე და მის არმქონე პაციენტებთან VEGF -ის ინჰიბიტორების გამოყენებამ შეიძლება ხელი შეუწყოს ანევრიზმებისა და/ან არტერიების გავშრევების წარმოქმნას. პაზოპანობის გამოყენების დაწყებამდე ეს რისკი გულდასმით უნდა იქნას განხილული პაციენტებში ისეთი რისკის ფაქტორებით, როგორიცაა ჰიპერტენზია ან ანევრიზმები ანამნეზში. კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის (კნტ) პერფორაცია და ფისტულების წარმოქმნა. პაზოპანობის გამოყენებისას იყო აღინიშნული კნტ-ს პერფორაციისა და ფისტულების წარმოქმნის შემთხვევები. დარეგისტრირებულია ლეტელური შედეგის მქონე პერფორაციის შემთხვევები.პაზოპანიბი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული კნტ-ს პერფორაციისა ან ფისტულების წარმოქმნის მნიშვნელოვანი რისკის მქონე პაციენტებში. ჭრილობების შეხორცება

ოფიციალურ კვლევები პაზოპანიბის ჭრილობების შეხორცებაზე ზემოქმედების შესახებ არ ყოფილა ჩატარებული. ვინაიდან სისხლძარღვების ენდოთელიუმის ზრდის ფაქტორის (VEGF) ინჰიბიტორებს შეუძლიათ გააუარესონ ჭრილობების შეხორცება, პაზოპანიბი უნდა იქნას მოხსნილი გეგმიურ ქირურგიულ ჩარევამდე მინიმუმ 7 დღით ადრე. ოპერაციის შემდეგ გადაწყვეტილება პაზოპანობის ხელახლა მიღების შესახებ უნდა იქნას მიღებული ოპერაციისშემდგომი ჭრილობის შეხორცების ადეკვატურობის კლინიკური შეფასების საფუძველზე. პაციებტებთან ჭრილობის კიდეების დაშორიშორების შემთხვევაში პაზოპანიბი უნდა მოიხსნას.

ჰიპოთირეოზი

პაზოპანიბის კლინიკურ კვლევებში ადგილი ჰქონდა ჰიპოთირეოზის შემთხვევებს. რეკომენდებულია ფარისებრი ჯირკვლის ფუნქციის საწყისი ლაბორატორიული კვლევის ჩატარება; ჰიპოთიეროზის მქონე პაციენტებში მკურნალობა უნდა ჩატარდეს სტანდარტული სამედიცინი პრაქტიკის შესაბამისად პაზოპანიბით მკურნალობის დაწყებამდე. პაზოპანიბით მკურნალობისას ყველა პაციენტი უნდა იქნას გამოკვლეული ფარისებრი ჯირკვლის დისფუნქციის ნიშნებისა და სიმპტომების არსებობის გამოსავლენად. აუცილებელია პერიოდულად ტარდებოდეს ფარისებრი ჯირკვლის ფუნქციის ლაბორატორიული კონტროლი და მიღებული იქნას ზომები სტრანდარტული სამედიცინო პრაქტიკის შესაბამისად. პროტეინურია

პაზოპანიბის კლინიკური კვლევების დროს აღინიშნა პროტეინურიის წარმოქმნის შემთხვევები. რეკომენდებულია მკურნალობის დროს პროტეინურიის დინამიკის თავდაპირველი და პერიოდული მონიტორინგი, პაციენტები უნდა იმყოფებოდნენ დაკვირვების ქვეშ პროტეინურიის პროგრესირების საკითხთან დაკავშირებით. ნეფროზული სინდრომის განვითარების შემთხვევაში პაზოპანიბი უნდა მოიხსნას.

სიმსივნის ლიზისის სინდრომი (სლს)

პაზოპანიბის გამოყენების ფონზე აღინიშნებოდა სლს-ს განვითარების შემთხვევები, ფატალურების ჩათვლით. სლს-ს განვითარების რისკის ფაქტორები მოიცავენ სიმსივნის სწრაფ ზრდას, მაღალ სიმსინვნურ დატვირთვას, თირკმელემის ფუნქციის დარღვევას და დეჰიდრატაციას. პაზოპანიბის გამოყენების დაწყებამდე უნდა ჩატარდეს პროფილაქტიკური ზომები, მაგალითად, შარდმჟავას მაღალი დონის მკურნალობა და შინაგანი ჰიდრატაცია. უნდა იქნას უზრუნველყოფილი გულდასმითი მეთვალყურეობა და შესაბამისი თერაპია მაღალი რისკის პაციენტების ჯგუფში კლინიკური ჩვენებების შესაბამისად.

პნევმოთორაქსი

პაზოპანიბის კლინიკურ კვლევებში რბილი ქსოვილის გავრცელებელი საკრომის დროს ადგილი ჰქონდა პნევმოთორაქსის შემთხვევებს. პაციენტებს, რომლებიც ღებულობენ პაზოპანიბს, ესაჭიროებათ გუდასმითი მეთვალყურეობა პნევმოთორაქსის ნიშნებისა და სიმპტომების გამოვლენის მიზნით.

ბავშვები.

ვინაიდან პაზოპანიბის მოქმედების მექანიზმმა შეიძლება სერიოზული ზეგავლენა იქონიოს მღრღნელებში ადრეული პოსტნატალური განვითარების პერიოდში ორგანოების ზრდასა და მომწიფებაზე, პაზოპანიბი არ უნდა დაინიშნოს 2 წელზე უმცროსი ასაკის ბავშვებში. ინფექციები

აღინიშნებოდა სერიოზული ინფექციების განვითარება (ნეიროპენიით და მის გარეშე), ზოგიერთ

ერთდროული გამოყენება სხვა სიმსივნის საწინააღმდეგო საშუალებებთან. პაზოპანიბის სხვა სიმსივნის საწინააღმდეგო საშუალებებთან (პემეტრექსელის, ლატატინიბის,ან პემბროლიზუმაბის ჩათვლით) კომბინაციის კლინიკური კვლევები შეწყდა ვადაზე ადრე მაღალი ტოქსიურობისა და /ან სიკვდილიანიბის რისკის გამო, ხოლო უსაფრთხო და ეფექტური

კომბინირებული დოზა ვერ განისაზღვრა.

ორსულობა

ცხოველებზე ჩატარებულმა პრეკლინიკურმა კვლევებმა აჩვენეს რეპროდუქციული ტოქსიკურობა. თუ პაზოპანიბი გამოიყენება ორსულობის დროს ან პაციენტი დაორსულდა პაზოპანიბის მიღებისას, პაციენტს უნდა მიეწოდოს ინფორმაცია, რომ პრეპარატი წარმოადგენს ნაყოფისთვის პოტენციურ საფრთხეს. რეპროდუქციული ასაკის ქალებს ეძლევათ რეკომენდაცია თავიდან აიცილონ ორსულობა პაზპანიბით მკურნალობის დროს. ურთიერთქმედებები

თავიდან უნდა იქნას აცილებული CYP3A4-ის, P-გლიკოპროტეინის (P-gp) ან სარძევე ჯირკვლის კიბოს რეზისტენტობის ცილის (BCRP) ძლიერ ინჰიბიტორებთან ერთობლივი გამოყენება პაზოპანიბის ზემოქმედების ხარისხის გაზრდასთან დაკავშირებით. უნდა იქნას განხილული ალტერნატიული პრეპარატების გამოყენების შესაძლებლობა, რომლებსაც არ გააჩნიათ ან გააჩნიათ მინიმალური მაინჰიბირებელი მოქმედება CYP3A4-ზე, P-gp-ზე და BCRP-ზე. CYP3A4 -ის ინდუქტორებთან ერთობლივი გამოყენება თავიდან უნდა იქნას აცილებული პაზოპანიბის ზემოქმედების შემცირების რისის გამო.

აღინიშნებოდა ჰიპერგლიკემიის შემთხვევები კეტონაზოლთან ერთდროული გამოყენების დროს.

პაზოპანიბის ერთობლივი მიღება ურიდინდიფოსფატგლუკურონოზილტრანსფერაზას 1A1 (UGT1A1) სუბსტრატებთან ერთად (მაგალითად, ირინოტეკანთან) უნდა დაინიშნოს სიფრთხილით, ვინაიდან პაზოპანიბი წარმოადგენს UGT1A1-ის ინჰიბიტორს. პაზოპანიბით მკურნალობის დროს უნდა აიცილოთ თავიდან გრეიფრუტის წვენის მიღება.

ინფორმაცია დამხმარე ნივთიერებების შესახებ.

სამკურნალო საშუალება პაზოპანიბ-ვისტას 200 მგ-იანი 1 ტაბლეტი შეიცავს 26,20 მგ ნატრიუმს. სამკურნალო საშუალება პაზოპანიბ - ვისტას 400 მგ-იანი 1 ტაბლეტი შეიცავს 52,40 მგ ნატრიუმს. გამოყენებისას სიფრთხილე უნდა დაიცვან იმ პაციენტებმა, რომლებიც არიან ნატრიუმკონტროლირე- ბად დიეტაზე.

გამოყენება ორსულობისა და ძუძუთი კვების პერიოდში ორსულობა.

ორსული ქალების მიერ პაზოპანიბის გამოყენების შესახებ საკმარისი ინფორმაცია არ გაგვაჩნია. ცხოველებზე ჩატარებულმა ცდებმა აჩვენა რეპროდუქციული ტოქსიკურობა. ადამიანისათვის პოტენციური რისკი უცნობია. პაზოპანიბი არ უნდა იქნას გამოყენებული ორსულობის დროს, თუ ქალის კლინიკური მდგომარეობა არ მოითხოვს პაზოპანიბით მკურნალობას. თუ ქალი ღებულობდა პაზოპანიბს ორსულობის დროს ან დაორსულდა პაზოპანიბის მიღების ფონზე, აუცილებელია მას მიეწოდოს ინფორმაცია პრეპარატის ნაყოფზე პოტენციური მავნე ზემოქმედების შესახებ.

ძუძუთი კვება.

ძუძუთი კვების პერიოდში პაზოპანიბის მიღების უსაფრთხოება არ არის დადგენილი. არ არის ცნობილი, გამოიყოფა თუ არა პაზოპანიბი ან მისი მეტაბოლიტი რძესთან ერთად ადამიანებში. არ არის მონაცემები პაზოპანიბის გამოყოფის შესახებ ცხოველევის რძეში. რისკი ბავშვისთვს, რომელიც იმყოფება ძუძუთ კვებაზე, არ შეიძლება იყოს გამორიცხული. პაზოპანიბით მკურნალობის პერიოდში ძუძუთი კვება უნდა შეწყდეს.

კონტრაცეპცია მამაკაცებში და ქალებში.

რეპროდუქციული ასაკის ქალებმა უნდა გამოიყენონ კონტრაცეპციის საიმედო მეთოდები მკურნალობის პერიოდში და პაზოპანიბის ბოლო დოზის მიღების შემდეგ როგორც მინიმუმი ორი კვირის მანძილზე, ასევე თავი უნდა აარიდონ დაორსულებას პაზოპანიბით მკურნსალობის პერიოდში. მამრობითი სქესის პაციენტებმა (იმათი ჩათვლით, ვინც გაიკეთა ვაზოექტომია) სქესობრივი აქტის დროს უნდა გამოიყენონ პრეზერვატივი პაზოპანობის მიღების დროს და როგორც მინიმუმი 2 კვირის განმავლობაში პაზოპანობის ბოლო დოზის მიღების შემდეგ, რათა თავიდან იქნას აცილებული პრეპარატის ზემოქმედება ორსულ პარტნიორ ქალებზე და ორსული პარტნიორი ქალების რეპროდუქციულ ფუნქციაზე. რეპროდუქციული ფუნქცია.

ცხოველებზე ჩატარებული კვლევები აჩვენებენ, რომ პაზოპანიბით მკურნალობამ შეიძლება ზემოქმედება მოახდინოს მამაკაცებისა და ქალების რეპროდუქციულ ფუნქციაზე. გავლენის მოხდენის უნარი რეაქციის სიჩქარეზე ავტოტრანსპორტისა ან სხვა მექანიზმების მართვის დროს. პაზოპანიბი არ ახდენს არავითარ გავლენას ან ახდენს მინიმალურ გავლენას სატრანსპორტო საშუალებე- ბის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე. პაზოპანიბის ფარმაკოკინეტიკიდან გამომდინარე შეუძლებელია გამოითვალოს უარყოფითი გავლენა საქმიანობის ასეთ სახეობებზე. გათვალისწინებული უნდა იქნას პაციენტის საერთო მდგომარეობა და პაზოპანიბის გვერდითი მოქმედების პროფილი, როდესაც განიხილება პაციენტის უნარი შეასრულოს ამოცანები, რომლებიც მოითხოვენ გადაწყვეტილების მიღებას და მოტორული და კოგნიტიური უნარების გამოყენებას. თავბრუსხვევის, დაღლილობის ან სისუსტის წარმოქმნის შემთხვევაში პაციენტებ- მა მა თავი უნდა აარიდონ სატრანსპორტო საშუალებებისა და მექანიზმების მართვას.

დოზის გადაჭარბება .

პაზოპანიბი 2000 მგ დოზირებით შეფასებული იყო კლინიკურ კვლევებში. 3-ე ხარისხის სიმძიმის დაქანცულობა (დოზალიმიტირებული ტოქსიკურობა) და 3-ე ხარისხის სიმძიმის ჰიპერტენზია აღენიშნა 1 პაციენტს 3-დან, რომლებიც ღებულობდნენ პრეპერატს 2000 მგ და 1000 მგ დღე-ღამეში შესაბამისად. სპეციფიური ანტიდოტი დოზის გადაჭარბებისას არ არსებობს. მკურნალობა უნდა მოიცავდეს ზოგად შემანარჩუნებელ ზომებს.

გამოშვების ფორმა

10 10 ტაბლეტი კონტურულ ფიჭისებრ შეფუთვაში, რომელიც გაკეთებულია პოლივინილქლორიდ/ პოლიეთილენ/ პოლივინილდენქლორიდისა (PVC/PE/PVDC) და ალუმინის ფოლგის ფირისაგან. 3 კონტურული ფიჭისებრი შეფუთვა ყაზახურ და რუსულ სამედიცინო გამოყენების ინსტრუქციასთან ერთად მუყაოს შეკვრაში.

შენახვის პირბები

შეინახეთ არაუმეტეს 25˚C ტემპერატურაზე. შეინახეთ ბავშვებისთვის მიუწვდომელ ადგილზე.

ვარგისობის ვადა

3 წელი არ გამოიყენოთ ვარგისობის ვადის გასვლის შემდეგ.

გაცემის რეჟიმი:

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი - II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით

მწარმოებელი ფაროს მტ ლტდ

მწარმოებლის ადგილსამყოფელი და მისი საქმიანობის განხორციელების მისამართი . ეიჩეფ62იქს, გალ ფარ ინდასტრიალ ესთეიდ, ბირზებბუგია, ბიბიჯი3000 მალტა