აკლასტა 5მგ/100მლ 100მლ#1ფლ

სამკურნალო საშუალების ზოგადი დახასიათება

1. სამკურნალო საშუალების დასახელება

აკლასტა® / Aclasta®

5მგ/100მლ

საინფუზიო ხსნარი

2. თვისებრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

1 ფლაკონი (100 მლ ხსნარი) შეიცავს 5 მგ ზოლედრონის მჟავას (მონოჰიდრატის სახით).

ხსნარის ერთი მილილიტრი შეიცავს 0,05 მგ ზოლედრონის მჟავას (მონოჰიდრატის სახით).

დამხმარე ნივთიერებების სრული ჩამონათვალი მოყვანიია თავში 6.1.

3. წამლის ფორმა

საინფუზიო ხსნარი.

გამჭვირვალე უფერო ხსნარი.

4. კლინიკური მონაცემები

4.1. გამოყენების ჩვენებები

ოსტეოპოროზის მკურნალობა

- პოსტმენოპაუზურ ქალებში

- მოზრდილ მამაკაცებში

მოტეხილობის გაზრდილი რისკით, მათ შორის მინიმალური ტრავმის გამო ბარძაყის პროქსიმალური ნაწილის ბოლოდროინდელი მოტეხილობით.

ოსტეოპოროზის მკურნალობა, რომელიც დაკავშირებულია ხანგრძლივ სისტემურ გლუკოკორტიკოიდულ თერაპიასთან,

- პოსტმენოპაუზურ ქალებში

- მოზრდილ მამაკაცებში

მოტეხილობების მომატებული რისკით.

პეჯეტის ძვლის დაავადების მკურნალობა მოზრდილებში.

4.2. დოზები და გამოყენების წესი

დოზები

აკლასტას გამოყენებამდე პაციენტები სატანადოდ უნდა იყვნენ ჰიდრატირებულნი. ეს განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია ხანდაზმულებისთვის (65 წლის და უფროსი ასაკის) და პაციენტებისთვის, რომლებიც იტარებენ დიურეზულ თერაპიას.

აკლასტას გამოყენებისას რეკომენდებულია კალციუმის და D ვიტამინის ერთდროული მიღება ადეკვატური დოზებით.

ოსტეოპოროზი

პოსტმენოპაუზური ოსტეოპოროზის, მამაკაცებში ოსტეოპოროზისა და ოსტეოპოროზის სამკურნალოდ, რომელიც დაკავშირებულია ხანგრძლივ სისტემურ გლუკოკორტიკოიდულ თერაპიასთან, რეკომენდებული დოზაა 5 მგ აკლასტა ერთჯერადი ინტრავენური ინფუზიის სახით, წელიწადში ერთხელ.

ოსტეოპოროზისას ბისფოსფონატებით მკურნალობის ოპტიმალური ხანგრძლივობა დადგენილი არ არის.

გრძელვადიანი მკურნალობის საჭიროება პერიოდულად უნდა გადაიხედოს, აკლასტას სარგებლიანობისა და პოტენციური რისკების საფუძველზე ცალკეულ პაციენტში, განსაკუთრებით 5 ან მეტი წლის გამოყენების შემდეგ.

პაციენტებში, მინიმალური ტრავმის გამო ბარძაყის პროქსიმალური ნაწილის ბოლოდროინდელი მოტეხილობით, რეკომენდებულია აკლასტას ინფუზიის შეყვანა მოტეხილობის კორექციის შემდეგ არა უადრეს ორი კვირისა (იხ. ნაწილი 5.1). მინიმალური ტრავმის გამო ბარძაყის პროქსიმალური ნაწილის ბოლოდროინდელი მოტეხილობის მქონე პაციენტებისთვის, აკლასტას პირველი ინფუზიის წინ რეკომენდებულია D ვიტამინის დარტყმითი დოზის დანიშვნა 50,000–125,000 სე პერორალურად ან ინტრამუსკულარულად.

პეჯეტის ძვლის დაავადება

პეჯეტის ძვლის დაავადების სამკურნალოდ აკლასტა უნდა დაინიშნოს მხოლოდ ისეთი ექიმების მიერ, რომლებსაც აქვთ ამ დაავადების მკურნალობის გამოცდილება. რეკომენდებული დოზა - 5 მგ აკლასტას ერთჯერადი ინტრავენური ინფუზია. პეჯეტის ძვლის დაავადების მქონე პაციენტებისთვის, აკლასტიის ინფუზიიდან სულ მცირე 10 დღის განმავლობაში, მკაცრად რეკომენდირებულია დამატებით კალციუმის ადეკვატური დოზის მიღება, მინიმუმ 500 მგ ელემენტარული კალციუმი ორჯერ დღეში (იხ. ნაწილი 4.4).

პეჯეტის ძვლის დაავადების განმეორებითი მკურნალობა: პრეპარატ აკლასტათი პეჯეტის ძვლის დაავადების საწყისი მკურნალობის შემდეგ, პაციენტები, რომლებიც რეაგირებენ მკურნალობაზე, განიცდიან რემისიის ხანგრძლივ პერიოდს. რეციდივის მქონე პაციენტებში განმეორებითი მკურნალობა მოიცავს 5 მგ აკლასტას დამატებით ინტრავენურ ინფუზიას, საწყისი მკურნალობიდან ერთი ან მეტი წლის შემდეგ. შეზღუდულია მონაცემები პეჯეტის ძვლის დაავადების განმეორებითი მკურნალობის შესახებ (იხ. ნაწილი 5.1).

პაციენტთა განსაკუთრებული ჯგუფები

პაციენტები თირკმლის ფუნქციის დარღვევით

აკლასტა უკუნაჩვენებია პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით <35 მლ/წთ (იხ. თავები 4.3 და 4.4).

პაციენტები კრეატინინის კლირენსით ≥ 35 მლ/წთ არ საჭიროებენ დოზის კორექციას.

პაციენტები ღვიძლის ფუნქციის დარღვევით

არ საჭიროებს დოზის კორექციას (იხ. თავი 5.2).

ხანდაზმული პაციენტები (≥ 65 წელი)

დოზის კორექცია საჭირო არ არის, ვინაიდან ბიოშეღწევადობა, განაწილება და ექსკრეცია მსგავსია ხანდაზმულ და ახალგაზრდა პაციენტებში.

ბავშვები და მოზარდები

აკლასტა არ უნდა იქნას გამოყენებული ბავშვებში და 18 წლამდე მოზარდებში. არ არსებობს მონაცემები 5 წლამდე ასაკის ბავშვებში აკლასტას გამოყენების შესახებ. ამჟამად ხელმისაწვდომი მონაცემები 5-დან 17 წლამდე ბავშვებში აკლასტას გამოყენების შესახებ მოცემულია თავში 5.1.

გამოყენების წესი

ინტრავენური გამოყენებისთვის.

აკლასტა შეჰყავთ ვენტილირებადი საინფუზიო ხაზით ნელა, უცვლელი სიჩქარით. ინფუზიის დრო უნდა იყოს მინიმუმ 15 წუთი. ინფორმაცია აკლასტას ინფუზიის შესახებ მოცემულია თავში 6.6.

პაციენტებს, რომლებიც იღებენ აკლასტას, უნდა მიეცეთ პრეპარატის გამოყენების ინსტრუქცია და შეხსენების ბარათი.

4.3. უკუჩვენებები

- მომატებული მგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების, ნებისმიერი ბისფოსფონატის ან რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ, რომლებიც ჩამოთვლილია 6.1 თავში.

- ჰიპოკალციემია (იხ. თავი 4.4).

- თირკმლის მძიმე უკმარისობა კრეატინინის კლირენსით <35 მლ/წთ (იხ. თავი 4.4).

- ორსულობა და ძუძუთი კვება (იხ. თავი 4.6).

4.4. განსაკუთრებული მითითებები და სიფრთხილის ზომები

თირკმლის ფუნქცია

თირკმლის მძიმე უკმარისობის განვითარების მომატებული რისკის გამო, აკლასტას გამოყენება უკუნაჩვენებია თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი <35 მლ/წთ).

აკლასტას გამოყენების შემდეგ დაფიქსირდა თირკმლის ფუნქციის დარღვევა (იხ. თავი 4.8), განსაკუთრებით პაციენტებში თირკმლის ძირითადი დისფუნქციით ან სხვა რისკ-ფაქტორების, მათ შორის ხანდაზმული ასაკი, ნეფროტოქსიური პრეპარატების ერთდროული გამოყენება, დიურეზულებთან ერთდროული თერაპია (იხ. თავი 4.5.) ან დეჰიდრატაცია აკლასტას ინფუზიის შემდეგ. თირკმელების ფუნქციის დარღვევა აღინიშნა პრეპარატის ერთჯერადი დოზის მიღების შემდეგ. თირკმელების მძიმე უკმარისობა, რომელიც საჭიროებს დიალიზს ან იწვევს სიკვდილს, იშვიათად დაფიქსირდა პაციენტებში, თირკმელების ძირითადი უკმარისობით ან ზემოთ აღწერილი რისკ-ფაქტორებით.

თირკმელების მხრიდან გვერდითი რეაქციების განვითარების რისკის შესამცირებლად, გასათვალისწინებელია შემდეგი:

- აკლასტას ყოველი დოზის მიღებამდე კრეატინინის კლირენსი უნდა გამოითვალოს კოკროფტ-გოლტის ფორმულით, სხეულის რეალური მასის გათვალისწინებით;

– შრატში კრეატინინის ტრანზიტორული მატება შეიძლება იყოს უფრო მნიშვნელოვანი პაციენტებში თირკმელების საწყისი ფუნქციის დარღვევით;

- რისკის ქვეშ მყოფ პაციენტებში განიხილება შრატის კრეატინინის დონის მონიტორინგი;

- აკლასტა სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული სხვა პრეპარატების ერთდროული გამოყენებისას, რომლებმაც შეიძლება გავლენა მოახდინონ თირკმელების ფუნქციაზე, (იხ. თავი 4.5);

- პაციენტები, განსაკუთრებით ხანდაზმულები და ისინი, ვინც იტარებს დიურეზულ თერაპიას, აკლასტას ინფუზიამდე ესაჭიროებათ ადეკვატური ჰიდრატაცია;

- აკლასტას ერთჯერადი დოზა არ უნდა იყოს 5 მგ-ზე მეტი, ხოლო ინფუზიის ხანგრძლივობა უნდა იყოს მინიმუმ 15 წუთი (იხ. თავი 4.2).

ჰიპოკალციემია

აკლასტას თერაპიის დაწყებამდე არსებული ჰიპოკალციემიის კორექცია ხდება კალციუმის და D ვიტამინის ადექვატური დოზებით მიღებით (იხ. პუნქტი 4.3). ასევე ეფექტურად უნდა იქნას განხილული მინერალური მეტაბოლიზმის სხვა დარღვევები (მაგ., პარათირეოიდული რეზერვის დაქვეითება, ნაწლავის კალციუმის მალაბსორბცია). განიხილავენ შემდგომ კლინიკურ დაკვირვებას ამ პაციენტებზე.

პეჯეტის ძვლის დაავადებას ახასიათებს ძვლოვანი ქსოვილის მომატებული მეტაბოლიზმი.

ძვლოვან მეტაბოლიზმზე ზოლედრონის მჟავას ზემოქმედების სწრაფი დაწყების გამო, შეიძლება განვითარდეს გარდამავალი ჰიპოკალციემია, ზოგჯერ სიმპტომატური, რომელიც ჩვეულებრივ ყველაზე მძიმეა აკლასტას ინფუზიიდან პირველი 10 დღის განმავლობაში (იხ. თავი 4.8).

აკლასტას გამოყენებისას რეკომენდებულია კალციუმის და D ვიტამინის ადექვატური დოზით მიღება. გარდა ამისა, კატეგორიულად რეკომენდირებულია, რომ პაჯეტის ძვლის დაავადების მქონე პაციენტებმა მიიღონ კალციუმის დანამატი ადექვატური დოზით, მინიმუმ 500 მგ ელემენტარული კალციუმისა ორჯერ დღეში, აკლასტას ინფუზიიდან სულ მცირე 10 დღის განმავლობაში (იხ. თავი 4.2).

პაციენტები ინფორმირებული უნდა იყვნენ ჰიპოკალციემიის სიმპტომების შესახებ და უნდა იმყოფებოდნენ შესაბამისი კლინიკური მეთვალყურეობის ქვეშ მისი განვითარების რისკის მქონე პერიოდებში. პაციენტებისათვის, რომლებსაც აქვთ პეჯეტის ძვლის დაავადება, აკლსატას ინფუზიამდე რეკომენდებულია შრატში კალციუმის დონის გაზომვა.

იშვიათ შემთხვევებში, პაციენტებს, რომლებიც იღებდნენ ბისფოსფონატებს, მათ შორის ზოლედრონის მჟავას, აღენიშნებოდათ ძლიერი და ხანდახან გაუთვალისწინებელი ძვლების, სახსრების და/ან კუნთების ტკივილი (იხილეთ თავი 4.8).

იშვიათ შემთხვევებში, პაციენტებს, რომლებიც იღებდნენ ბისფოსფონატებს, მათ შორის ზოლედრონის მჟავას, აღენიშნებოდათ ძლიერი და ხანდახან გაუთვალისწინებელი ძვლების, სახსრების და/ან კუნთების ტკივილი (იხილეთ თავი 4.8).

ყბის ოსტეონეკროზი

პოსტმარკეტინგულ პერიოდში ყბის ოსტეონეკროზი დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ აკლასტას (ზოლედრონის მჟავა) ოსტეოპოროზის სამკურნალოდ (იხ. თავი 4.8).

პირის ღრუს რბილი ქსოვილის შეუხორცებელი ღია დაზიანებების მქონე პაციენტებში მკურნალობის პირველი ან მეორე კურსი უნდა გადაიდოს. პაციენტებისათვის, თანმხლები რისკ-ფაქტორებით, რეკომენდებულია პრევენციული სტომატოლოგიური გამოკვლევის ჩატარება პირის ღრუს სანიტარიული საშუალებებით და ამ წამლით მკურნალობის დაწყებამდე ინდივიდუალური სარგებელი-რისკის თანაფარდობის შეფასება.

ყბის ოსტეონეკროზის განვითარების ინდივიდუალური რისკის შეფასებისას გასათვალისწინებელია შემდეგი ფაქტორები:

- ძვლის რეზორბციის დამთრგუნველი წამლის მოქმედება (ძლიერი ნაერთების მაღალი რისკი), შეყვანის გზა (უფრო მაღალი რისკი პარენტერალური მიღებისას) და წამლების კუმულაციური დოზა, რომლებიც გავლენას ახდენენ ძვლის რეზორბციაზე;

- კიბო, თანმხლები დაავადებები (მაგალითად, ანემია, კოაგულოპათიები, ინფექციები), მოწევა;

- თანმხლები თერაპია: კორტიკოსტეროიდები, ქიმიოთერაპია, ანგიოგენეზის ინჰიბიტორები, თავისა და კისრის სხივური თერაპია;

- პირის ღრუს ცუდი ჰიგიენა, პაროდონტის დაავადება, არასწორად მორგებული პროთეზი, სტომატოლოგიური დაავადების ისტორია, ინვაზიური სტომატოლოგიური პროცედურები, როგორიცაა კბილის ამოღება.

ყველა პაციენტს ურჩევენ დაიცვან პირის ღრუს ჰიგიენა, გაიარონ რუტინული სტომატოლოგიური გამოკვლევები და დაუყონებლივ შეატყობინონ პირის ღრუს ნებისმიერი სიმპტომების შესახებ ზოლედრონის მჟავით მკურნალობის დროს, როგორიცაა კბილების დაშორება, ტკივილი ან შეშუპება, მოუშუშებელი წყლულები ან გამონადენი. ამ წამლით მკურნალობის დროს ინვაზიური სტომატოლოგიური პროცედურები უნდა ჩატარდეს სიფრთხილით და თავიდან უნდა იქნას აცილებული, თუ პრეპარატი ახლახანს იქნა შეყვანილი ან უახლოეს მომავალში იქნება შეყვანილი.

მართვის გეგმა პაციენტთათვის, რომლებსაც უვითარდებათ ძვლის ოსტეონეკროზი, უნდა შემუშავდეს მკურნალ ექიმის და სტომატოლოგის ან ყბა-სახის ქირურგის მჭიდრო თანამშრომლობით, რომლებიც გამოცდილი არიან ძვლის ოსტეონეკროზის მკურნალობაში. ზოლედრონის მჟავით მკურნალობის დროებითი შეწყვეტა განიხილება მანამ, სანამ მდგომარეობა არ მოგვარდება და, თუ ეს შესაძლებელია, არ აღმოიფხვრება დაავადების განვითარების ხელშემწყობი რისკფაქტორები.

გარე სასმენი არხის ოსტეონეკროზი

ბისფოსფონატების თერაპიისას დაფიქსირდა გარე სასმენი არხის ოსტეონეკროზი, უმეტესად ხანგრძლივი. გარე სასმენი არხის ოსტეონეკროზის შესაძლო რისკის ფაქტორები მოიცავს კორტიკოსტეროიდების და ქიმიოთერაპიის გამოყენებას და/ან ადგილობრივ რისკ ფაქტორებს, როგორიცაა ინფექცია ან ტრავმა. პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ბისფოსფონატებს და რომლებსაც აღენიშნებათ სიმპტომები სმენის ორგანოთა მხრივ (ყურის ქრონიკული ინფექციების ჩათვლით), განიხილება გარე სასმენი არხის ოსტეონეკროზის განვითარების შესაძლებლობა.

ბარძაყის ძვლის ატიპიური მოტეხილობები

ბარძაყის ატიპიური სუბტროქანტერული და დიაფიზური მოტეხილობები დაფიქსირდა ბისფოსფონატებით თერაპიისას, ძირითადად გრძელვადიანი ოსტეოპოროზის დროს. ამ განივ ან მოკლე ირიბ მოტეხილობებს შეიძლება ადგილი ჰქონდეს ბარძაყის ნებისმიერ ადგილას, მცირე ტროქანტერის ქვემოთ და სუპრაკონდილარის გაფართოების ზემოთ. ასეთი მოტეხილობები წარმოიქმნება მინიმალური ტრავმის შემდეგ ან ყოველგვარი ტრამვის გარეშე და ზოგიერთ პაციენტს აღენიშნება ბარძაყის ან საზარდულის ტკივილი, რომელიც ხშირად წააგავს სტრესული მოტეხილობის დიაგნოსტიკურ მახასიათებლებს, ბარძაყის სრული მოტეხილობის დიაგნოზამდე კვირებით ან თვით ადრე.

მოტეხილობები ხშირად ორმხრივია, ამიტომ პაციენტებში, რომლებსაც მკურნალობენ ბისფოსფონატებით და რომლებსაც აქვთ ბარძაყის მოტეხილობა, ასევე უნდა შემოწმდეს საპირისპირო ბარძაყის ძვალი. ასევე დაფიქსირდა ასეთი მოტეხილობების ძნელად შეხორცების ფაქტები. პაციენტებში, ბარძაყის ძვლის ატიპიური მოტეხილობების ეჭვით, განიხილება ბისფოსფონატების თერაპიის შეწყვეტა რისკისა და სარგებლის ინდივიდუალური შეფასების საფუძველზე.

ბისფოსფონატებით მკურნალობის დროს პაციენტებს ურჩევენ შეატყობინონ ბარძაყის, ბარძაყის სახსრის ან საზარდულის არეში ნებისმიერი ტკივილის შესახებ და ასეთი სიმპტომების მქონე ნებისმიერი პაციენტი უნდა შემოწმდეს ბარძაყის ნაწილობრივ მოტეხილობაზე.

მწვავე ფაზის რეაქციები

მწვავე ფაზის რეაქციები (მფრ) ან პრეპარატის მიღების შემდგომი სიმპტომები, როგორიცაა ცხელება, მიალგია, გრიპის მსგავსი სიმპტომები, ართრალგია და თავის ტკივილი დაფიქსირდა ძირითადად აკლასტას მიღებიდან სამი დღის განმავლობაში.

ზოგჯერ მწვავე ფაზის რეაქციები შეიძლება იყოს სერიოზული ან ხანგრძლივი. სიმპტომების სიხშირე წამლის შეყვანის შემდეგ შეიძლება შემცირდეს პარაცეტამოლის ან იბუპროფენის მიღებით აკლასტას ინფუზიიდან მალევე. თუ პაციენტი კლინიკურად არასტაბილურია მწვავე დაავადების გამო და მწვავე ფაზის რეაქციები შეიძლება იყოს პრობლემატური (იხილეთ თავი 4.8), ასევე რეკომენდებულია მკურნალობის გადადება.

ზოგადი დებულებები

ონკოლოგიური ჩვენებების დროს გამოსაყენებლად, არსებობს ზოლედრონის მჟავას შემცველი სხვა მედიკამენტები. პაციენტებმა, რომლებიც მკურნალობენ აკლასტათი, არ უნდა მიიღონ მსგავსი პრეპარატების ან სხვა ბისფოსფონატების ერთდროული თერაპია, ვინაიდან ამ პრეპარატების კომბინირებული ეფექტი უცნობია.

ეს სამკურნალო საშუალება შეიცავს 1 მმოლზე ნაკლებს (23 მგ) ნატრიუმს ფლაკონზე 100მლ ხსნარით, ე.ი. პრაქტიკულად არ შეიცავს ნატრიუმს.

4.5. ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

სხვა პრეპარატებთან ურთიერთქმედების კვლევები არ ჩატარებულა.

ზოლედრონის მჟავა არ ექვემდებარება სისტემურ მეტაბოლიზმს და არ ახდენს გავლენას ადამიანის ციტოქრომ P450 ფერმენტებზე in vitro (იხ. თავი 5.2). ზოლედრონის მჟავას პლაზმის ცილებთან შეკავშირება არ არის მაღალი (დაახლოებით 43-55%), ამიტომ ურთიერთქმედება, რომელიც წარმოიქმნება ცილებთან შეკავშირების მაღალი შემცველობის მქონე წამლების გადაადგილების შედეგად, ნაკლებ სავარაუდოა.

ზოლედრონის მჟავა გამოიყოფა თირკმელებით. სიფრთხილეა საჭირო, როდესაც ზოლედრონის მჟავა გამოიყენება იმ წამლებთან ერთად, რომლებსაც შეუძლიათ მნიშვნელოვნად იმოქმედონ თირკმელების ფუნქციაზე (მაგალითად, ამინოგლიკოზიდები ან დიურეზულები, რომლებმაც შეიძლება გამოიწვიოს დეჰიდრატაცია) (იხ. თავი 4.4).

თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში შეიძლება გაიზარდოს თანმხლები მედიკამენტების სისტემური ექსპოზიცია, რომლებიც ძირითადად გამოიყოფა თირკმელებით.

4.6. ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია

რეპროდუქციული ასაკის ქალები

რეპროდუქციული ასაკის ქალებისათვის არ არის რეკომენდებული აკლასტას გამოყენება.

ორსულობა

აკლასტა უკუნაჩვენებია ორსულობის დროს (იხ. თავი 4.3). ორსულ ქალებში ზოლედრონის მჟავას გამოყენების შესახებ არასაკმარისი მონაცემებია. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა ზოლედრონის მჟავას ტოქსიკოლოგიური ზემოქმედება რეპროდუქციულ სისტემაზე, მალფორმაციების ჩათვლით (იხ. თავი 5.3). პოტენციური რისკი ადამიანებისთვის უცნობია.

ძუძუთი კვება

აკლასტა უკუნაჩვენებია ძუძუთი კვების დროს (იხ. თავი 4.3). უცნობია გადადის თუ არა ზოლედრონის მჟავა დედის რძეში.

ფერტილობა

ზოლედრონის მჟავას შესაძლო გვერდითი ეფექტები ნაყოფიერებაზე შეფასებული იყო ვირთხების მშობელ და F1 თაობებში. ეს იყო ფარმაკოლოგიური ეფექტების ზრდა, რომელიც, სავარაუდოდ, დაკავშირებული იყო ჩონჩხის კალციუმის მობილიზაციის ინჰიბირებასთან, რამაც გამოიწვია პერინატალური ჰიპოკალციემია, ეფექტი საერთო ბისფოსფონატების კლასისთვის, დისტოცია და კვლევის ადრეული შეწყვეტა. ამ მიზეზით, შეუძლებელი იყო აკლასტას ზუსტი ეფექტის დადგენა ადამიანის ნაყოფიერებაზე.

4.7. ზემოქმედება სატრანსპორტო საშუალებების მართვასა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე

არასასურველმა რეაქციებმა, როგორიცაა თავბრუსხვევა, შეიძლება გავლენა იქონიოს მანქანის ან მექანიზმების მართვის უნარზე.

4.8. გვერდითი მოქმედება

უსაფრთხოების პროფილის მოკლე აღწერა

არასასურველი რეაქციების მქონე პაციენტების საერთო პროცენტი შეადგენდა 44.7%, 16.7% და 10.2% პირველი, მეორე და მესამე ინფუზიის შემდეგ, შესაბამისად. ინდივიდუალური გვერდითი რეაქციების სიხშირე პირველი ინფუზიის შემდეგ იყო: ცხელება (17.1%), მიალგია (7.8%), გრიპის მსგავსი დაავადება (6.7%), ართრალგია (4.8%) და თავის ტკივილი (5.1%), იხილეთ „მწვავე ფაზის რეაქციები ” ქვემოთ.

არასასურველი რეაქციების ცხრილური ჩამონათვალი

არასასურველი რეაქციები ცხრილში 1-ში ჩამოთვლილია MedDRA ორგანოთა სისტემის კლასისა და სიხშირის კატეგორიის მიხედვით. სიხშირის კატეგორიები განისაზღვრება შემდეგნაირად:

ძალიან ხშირად (> 1/10);

ხშირად (> 1/100-დან < 1/10-მდე);

არახშირად (>1/1000-დან <1/100-მდე);

იშვიათად (>1/10000-დან <1/1000-მდე);

ძალიან იშვიათად (<1/10000);

სიხშირე უცნობია (შეუძლებელია შეფასდეს არსებული მონაცემებით).

სიხშირის თითოეული კატეგორიის ფარგლებში, გვერდითი რეაქციები წარმოდგენილია სიმძიმის კლებადობით.

ცხრილი 1

# დაფიქსირდა გლუკოკორტიკოსტეროიდებთან ერთდროული გამოყენებისას.

* ხშირად გვხვდება მხოლოდ პეჯეტის ძვლის დაავადების დროს.

**პრეპარატის ბაზარზე გატანის შემდეგ მიღებული ცნობების მიხედვით. სიხშირის შეფასება შეუძლებელია არსებული მონაცემებით.

*** გამოვლენილია პოსტმარკეტინგულ პერიოდში.

ცალკეული გვერდითი რეაქციების აღწერა

წინაგულების ფიბრილაცია

HORIZON - Pivotal Fracture Trial [PFT] (იხ. თავი 5.1), წინაგულების ფიბრილაციის საერთო სიხშირემ შეადგინა 2.5% (3862 პაციენტიდან 96-ში) და 1.9% (3852 პაციენტიდან 75-ში), იმ პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ აკლასტას და პლაცებოს, შესაბამისად. წინაგულების ფიბრილაციასთან დაკავშირებული სერიოზული გვერდითი რეაქციების სიხშირე უფრო მაღალი იყო პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ აკლასტას (1.3%) (51 - 3862 პაციენტიდან) შედარებით იმ პაციენტებთან, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს (0.6%) (22 - 3 852 პაციენტიდან). წინაგულების ფიბრილაციის გაზრდილი სიხშირის ახსნის მექანიზმი უცნობია. ოსტეოპოროზის კვლევებში (PFT, HORIZON - Recurrent Fracture Trial [RFT]) წინაგულების ფიბრილაციის სიხშირე აკლასტას გამოყენებისას (2.6%) და პლაცებოს გამოყენებისას (2.1%) შედარებადი იყო. მოციმციმე არითმიასთან დაკავშირებული სერიოზული გვერდითი რეაქციების კუმულაციური სიხშირე იყო 1.3% აკლასტას და 0.8% პლაცებოს გამოყენებისას.

სამკურნალო საშუალებების კლასისთვის დამახასიათებელი ეფექტები

თირკმელების ფუნქციის დარღვევა

ზოლედრონის მჟავას გამოყენება დაკავშირებულია თირკმლის დაზიანებასთან, რომელიც გამოიხატება თირკმლის ფუნქციის დარღვევით (ანუ შრატის კრეატინინის მომატებით) და იშვიათ შემთხვევებში თირკმლის მწვავე უკმარისობით. თირკმლის ფუნქციის დარღვევა აღინიშნა ზოლედრონის მჟავას გამოყენების შემდეგ, განსაკუთრებით პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ თირკმელების ძირითადი უკმარისობა ან დამატებითი რისკ-ფაქტორები (მაგალითად, ხანდაზმული ასაკი, ქიმიოთერაპია კიბოს პაციენტებში, ნეფროტოქსიური პრეპარატების ერთდროული გამოყენება, ერთდროული დიურეზული თერაპია, მძიმე დეჰიდრატაცია). ამასთან, ამ პაციენტების უმეტესობა იღებდა 4 მგ დოზას ყოველ 3-4 კვირაში, თუმცა, თირკმლის დისფუნქცია შეიძლება განვითარდეს პრეპარატის ერთჯერადი დოზის შემდეგაც.

ოსტეოპოროზის კლინიკურ კვლევებში, კრეატინინის კლირენსის ცვლილება (იზომება ყოველწლიურად წამლის გამოყენებამდე) და თირკმლის მძიმე უკმარისობის და თირკმლის დისფუნქციის სიხშირე შედარებადი იყო აკლასტასა და პლაცებოს ჯგუფებში სამი წლის განმავლობაში. პაციენტების 1,8%-ში, რომლებიც იღებდნენ აკლასტას და 0,8%-ში, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს, შრატში კრეატინინის დონის გარდამავალი მატება დაფიქსირდა 10 დღის განმავლობაში.

ჰიპოკალციემია

ოსტეოპოროზის კლინიკურ კვლევებში, აკლასტას გამოყენების შემდეგ, პაციენტების დაახლოებით 0.2%-ს აღენიშნებოდა შრატში კალციუმის დონის შესამჩნევი შემცირება (1,87 მმოლ/ლ-ზე ნაკლები). ჰიპოკალციემიის სიმპტომური შემთხვევები არ დაფიქსირებულა.

პეჯეტის ძვლის დაავადების კლინიკურ კვლევებში სიმპტომური ჰიპოკალციემია დაფიქსირდა პაციენტების დაახლოებით 1%-ში და ის ყველა მათგანში ალაგდა.

ლაბორატორიული შეფასების საფუძველზე, კალციუმის გარდამავალი ასიმპტომური დონეები ნორმალურ საცნობარო დიაპაზონზე (2.10 მმოლ/ლ-ზე ნაკლები) დაფიქსირდა პაციენტების 2.3%-ში, რომლებიც იღებდნენ აკლასტას მსხილმასშტაბიან კლინიკურ კვლევაში, შედარებით პაციენტების 21%-თან, რომლებიც იღებდნენ აკლასტას პეჯეტის დაავადების კლინიკურ კვლევებში. შემდგომი ინფუზიების შემდეგ ჰიპოკალციემიის სიხშირე მნიშვნელოვნად დაბალი იყო.

პოსტმენოპაუზური ოსტეოპოროზის კვლევაში, თეძოს მოტეხილობის შემდეგ მოტეხილობების პრევენციის კლინიკურ კვლევაში და პეჯეტის ძვლის დაავადების კვლევაში, ყველა პაციენტმა დამატებით მიიღო D ვიტამინისა და კალციუმის საკმარისი დოზები (იხ. ასევე თავი 4.2). თეძოს ბოლო მოტეხილობის შემდეგ მოტეხილობების პრევენციის კლინიკურ კვლევაში, D ვიტამინის დონე არ იყო გაზომილი, მაგრამ პაციენტების უმეტესობამ მიიღო D ვიტამინის დატვირთვის დოზა აკლასტას გამოყენებამდე (იხ. თავი 4.2).

ადგილობრივი რეაქციები

ინფუზიის ადგილზე რეაქციები, როგორიცაა სიწითლე, შეშუპება და/ან ტკივილი (0.7%) დაფიქსირდა ზოლედრონის მჟავას შეყვანის შემდეგ მსხვილმასშტაბიან კლინიკურ კვლევაში.

ყბის ოსტეონეკროზი

დაფიქსირდა ყბის ოსტეონეკროზის შემთხვევები, ძირითადად ონკოლოგიურ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ძვლის ქსოვილების რეზორბციის ინჰიბირების სამკურნალო საშუალებებით, მათ შორის ზოლედრონის მჟავით (იხ. თავი 4.4). ფართომასშტაბიან კლინიკურ კვლევაში, რომელშიც მონაწილეობდა 7736 პაციენტი, ყბის ოსტეონეკროზი დაფიქსირდა ერთ პაციენტში, ვინც იღებდა აკლასტას და ერთ პაციენტში, რომელიც იღებდა პლაცებოს. ყბის ოსტეონეკროზის შემთხვევები დაფიქსირდა აკლასტას გამოყენების პოსტმარკეტინგულ პერიოდში.

მწვავე ფაზის რეაქციები

პაციენტების საერთო პროცენტი, რომლებიც აფიქსირებენ მწვავე ფაზის რეაქციებს ან სიმპტომებს აკლასტას გამოყენების შემდეგ (სერიოზული შემთხვევების ჩათვლით) გამოიყურება შემდეგნაირად (სიხშირეები დაფუძნებულია პოსტმენოპაუზის ოსტეოპოროზის კვლევის მონაცემებზე): ცხელება (18.1%), მიალგია (9.4%), გრიპის მსგავსი სიმპტომები (7.8%), ართრალგია (6.8%) და თავის ტკივილი (6.5%), რომელთა უმეტესობა განვითარდა აკლასტას გამოყენების შემდეგ პირველი 3 დღის განმავლობაში. ამ სიმპტომების უმეტესობა მსუბუქი ან ზომიერი ხასიათისა იყო და გაქრა გამოცლენიდან 3 დღის განმავლობაში. ამ სიმპტომების სიხშირე შემცირდა აკლასტას შემდგომ წელს შეყვანისას. უფრო მცირემასშტაბიან კვლევაში, სადაც გამოიყენებოდა გვერდითი რეაქციების პროფილაქტიკა, გვერდითი რეაქციების მქონე პაციენტების პროცენტული მაჩვენებელი უფრო დაბალი იყო (19.5%, 10.4%, 10.7% პირველი, მეორე და მესამე ინფუზიის შემდეგ, შესაბამისად) (იხილეთ თავი 4.4).

4.9. დოზის გადაჭარბება

მწვავე ზედოზირების მკურნალობის კლინიკური გამოცდილება შეზღუდულია. პაციენტები, რომლებიც იღებენ რეკომენდებულ დოზაზე მეტ დოზას, უნდა იყვნენ მჭიდრო მონიტორინგის ქვეშ. დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში, რომელიც იწვევს კლინიკურად მნიშვნელოვან ჰიპოკალციემიას, მისი კორექცია შეიძლება მიღწეული იქნას პერორალური კალციუმის დამატებით და (ან) კალციუმის გლუკონატის ინტრავენური ინფუზიით.

5. ფარმაკოლოგიური მახასიათებლები

5.1. ფარმაკოდინამიკა

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ძვლის დაავადებების სამკურნალო პრეპარატები, ბისფოსფონატები, ათქ კოდი: M05BA08

მოქმედების მექანიზმი

ზოლედრონის მჟავა მიეკუთვნება აზოტის შემცველ ბისფოსფონატების კლასს და მოქმედებს ძირითადად ძვლოვან ქსოვილზე. იგი წარმოადგენს ოსტეოკლასტების შუამავლობით ძვლის რეზორბციის ინჰიბიტორს.

ფარმაკოდინამიკური ეფექტები

ბისფოსფონატების შერჩევითი მოქმედება ძვლოვან ქსოვილზე ემყარება მათ მაღალ აფინურობას მინერალიზებული ძვლოვანი ქსოვილის მიმართ.

ზოლედრონის მჟავის მთავარი მოლეკულური სამიზნე ოსტეოკლასტებში არის ფერნეზილპიროფოსფატსინთეზაზა. ზოლედრონის მჟავას მოქმედების დიდი ხანგრძლივობა აიხსნება მისი მაღალი აფინურობით ფერნეზილპიროფოსფატსინთაზას ფერმენტის აქტიური ადგილისა და მინერალიზებული ძვლოვანი ქსოვილის მიმართ.

აკლასტა სწრაფად ამცირებს მეტაბოლურ მაჩვენებელს ძვლოვან ქსოვილში, გაზრდილი პოსტმენოპაუზის მაჩვენებლებით, რაც იწვევს ძვლის რეზორბციის მარკერების და ძვლის წარმოქმნის მარკერების დონეების დაცემას მე-7 დღეს და მე-12 კვირას, შესაბამისად. შემდგომ, ძვლის მეტაბოლიზმის მარკერები სტაბილიზდება პრემენოპაუზისთვის დამახასიათებელ საზღვრებში. პრეპარატის ყოველწლიური განმეორებითი გამოყენებისას ძვლის მეტაბოლიზმის მარკერების პროგრესირებადი დაქვეითება არ დაფიქსირებულა.

კლინიკური ეფექტურობა პოსტმენოპაუზური ოსტეოპოროზის მკურნალობაში

აკლასტას ეფექტურობა და უსაფრთხოება 5 მგ დოზით ერთჯერადად შეყვანისას, 3 წლის განმავლობაში, ნაჩვენები იყო პოსტმენოპაუზურ ქალებში (7736 ქალი 65-89 წლის ასაკის): ძვლის მინერალური სიმკვრივის T- ქულა (ძმს) ბარძაყის კისრის არეში ≤ - 1.5 და მინიმუმ ორი არსებული მსუბუქი ხერხემლის მოტეხილობა ან ერთი საშუალო სიმძიმის ხერხემლის მოტეხილობა; ან ბარძაყის კისრის ძვლის მინერალური სიმკვრივე T-ქულით ≤ -2.5 ხერხემლის მოტეხილობის ნიშნებით ან მის გარეშე. პაციენტთა 85%-ს მანამდე არ ჰქონდათ მიღებული ბისფოსფონატები. ქალებმა, რომლებშიც იყო შეფასებული ხერხემლის მოტეხილობების სიხშირე, არ მიიღეს თანმხლები თერაპია ოსტეოპოროზისთვის, მაგრამ ასეთი თერაპია დაშვებული იყო ქალებისთვის, რომლებშიც შეფასებული იყო ბარძაყის მოტეხილობების სიხშირე და ყველა კლინიკური მოტეხილობა. ოსტეოპოროზის თანმხლები თერაპია მოიცავდა: კალციტონინი, რალოქსიფენი, ტამოქსიფენი, ჰორმონის შემცვლელი თერაპია, ტიბოლონი; ამასთან, დაუშვებელია სხვა ბისფოსფონატების გამოყენება. ყველა ქალი ყოველდღიურად იღებდა 1000-დან 1500 მგ ელემენტარულ კალციუმს და 400-დან 1200 სე-მდე D ვიტამინს.

ზეგავლენა ხერხემლის მოტეხილობის მორფომეტრულ პარამეტრებზე

აკლასტამ მნიშვნელოვნად შეამცირა ხერხემლის ერთი ან მეტი ახალი მოტეხილობის სიხშირე მედიკამენტური თერაპიის სამი წლის განმავლობაში და პირველი წლის ბოლოს (იხ. ცხრილი 2).

ცხრილი 2. ხერხემლის მოტეხილობების სიხშირის შემცირების ეფექტურობის შეჯამება 12, 24 და 36 თვეზე

75 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ აკლასტას, ხერხემლის მოტეხილობების რისკის 60%-ით შემცირდა იმ პაციენტებთან შედარებით, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს (p <0,0001).

გავლენა ბარძაყის ძვლის მოტეხილობაზე

აკლასტამ აჩვენა მდგრადი ეფექტი 3 წლის განმავლობაში, ბარძაყის მოტეხილობების რისკის 41%-ით შემცირებით (95% ДИ, 17%-დან 58%-მდე). პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ აკლასტას, ბარძაყის მოტეხილობების სიხშირე შეადგენდა 1,44%-ს, ხოლო პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს, ეს იყო 2,49%. პაციენტებში, რომლებიც არ იღებდნენ ბისფოსფონატებს და პაციენტებში, რომლებიც იტარებდნენ ოსტეოპოროზის თანმხლები თერაპიას, რისკის შემცირება შეადგენდა 51%-ს და 42%-ს, შესაბამისად.

ზემოქმედება ყველა კლინიკურ მოტეხილობაზე

ყველა კლინიკური მოტეხილობა დადასტურებული იყო რადიოლოგიური და/ან კლინიკური მონაცემებით. შედეგების შეჯამება წარმოდგენილია ცხრილში 3.

ცხრილი 3. ძირითადი კლინიკური მოტეხილობების სიხშირის შედარება 3 წლის განმავლობაში

*p-მნიშვნელობა <0.001, **p-მნიშვნელობა <0.0001

(1) გამორიცხავს თითების, ფეხის თითების და სახის მოტეხილობას.

(2) გულმკერდის და წელის ხერხემლის კლინიკური მოტეხილობების ჩათვლით.

გავლენა ძვლის მინერალურ სიმკვრივეზე (ძმს)

აკლასტამ მნიშვნელოვნად გაზარდა ძვლის მინერალური სიმკვრივე წელის ხერხემალზე, ბარძაყის ძვალსა და დისტალურ რადიუსზე, პლაცებო მკურნალობასთან შედარებით, ყველა შეფასების წერტილში (6, 12, 24 და 36 თვე).

აკლასტათ მკურნალობა 3 წლის განმავლობაში, პლაცებოსთან შედარებით, უზრუნველყოფდა ძვლის მინერალური სიმკვრივის გაზრდას წელის ხერხემლის 6.7%-ით, ბარძაყის სახსრის ყველა ძვლის 6.0%-ით, ბარძაყის კისრის 5.1%-ით და დისტალური რადიუსის 3.2%-ით.

ძვლოვანი ქსოვილის ჰისტოლოგიური შეფასება

ოსტეოპოროზით დაავადებული 152 პოსტმენოპაუზური პაციენტის შერჩევისას, რომლებმაც მიიღეს აკლასტა (N=82) ან პლაცებო (N=70), ძვლის ქსოვილის ბიოფსია აღებული იქნა თეძოს ჯირკვლიდან პრეპარატის მესამე წლიური დოზის მირებიდან 1 წლის შემდეგ. ჰისტომორფომეტრიულმა ანალიზმა აჩვენა ძვლოვანი ქსოვილის მეტაბოლიზმის შემცირება 63%-ით. პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ აკლასტას, არ იყო გამოვლენილი ოსტეომალაცია, ძვლის ტვინის ფიბროზი ან უხეში ბოჭკოვანი ძვლოვანი ქსოვილის წარმოქმნა. ტეტრაციკლინის ნიშნული ნაპოვნი იქნა ყველა ბიოფსიაში, გარდა ერთისა, აღებული იმ პაციენტებისგან, რომლებიც იღებდნენ აკლასტას. მიკროკომპიუტერული ტომოგრაფიის ანალიზმა პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ აკლასტათი პლაცებოსთან შედარებით, აჩვენა ტრაბეკულური ძვლის მოცულობის ზრდა და ტრაბეკულური ძვლის არქიტექტურის შენარჩუნება.

ძვლოვანი მეტაბოლიზმის მარკერები

განსაზღვრული ინტერვალებით კვლევის განმავლობაში, ქვეჯგუფებში, რომლებიც შედეგბოდა 517-დან 1246 პაციენტამდე, შეფასდა ძვლის სპეციფიკური ტუტე ფოსფატაზა (BSALP), შრატის I ტიპის კოლაგენის N-ტერმინალური პროპეპტიდი (P1NP) და შრატის ბეტა-C-ტელოპეპტიდები (b-CTx). აკლასტათ მკურნალობამ წლიური დოზით 5მგ, 12 თვეში მნიშვნელოვნად შეამცირა ძვლის სპეციფიკური ტუტე ფოსფატაზა 30%-ით საწყის მნიშვნელობასთან შედარებით და შეინარჩუნა ამ მაჩვენებლის შემცირება 28%-ით საწყისი მნიშვნელობიდან 36 თვეში. P1NP და B-CTx დონეები მნიშვნელოვნად შემცირდა 61%-ით საწყისიდან 12 თვეში და დარჩა 52% და 55%-ით საწყის დონეზე 36 თვეში, შესაბამისად. მთელი ამ პერიოდის განმავლობაში, ძვლის მეტაბოლიზმის მარკერები პრემენოპაუზურ დიაპაზონში იყო ყოველი წლის ბოლოს. განმეორებითმა დოზირებამ არ გამოიწვია ძვლის მეტაბოლიზმის მარკერების შემდგომი შემცირება.

გავლენა ზრდაზე

ოსტეოპოროზის 3-წლიან კვლევაში ფეხზე მდომარე სიმაღლე ყოველწლიურად იზომებოდა სტადიომეტრის გამოყენებით. აკლასტას ჯგუფში, სიმაღლის შემცირება იყო დაახლოებით 2.5 მმ-ით ნაკლები პლაცებოს ჯგუფთან შედარებით (95% CI: 1.6 მმ, 3.5 მმ) (p <0.0001).

შრომისუუნარობის დღეები

პლაცებოსთან შედარებით, აკლასტამ მნიშვნელოვნად შეამცირა აქტივობის შეზღუდვის დღეების საშუალო რაოდენობა და წოლითი დასვენების დღეები წელის ტკივილის გამო 17.9 დღით და 11.3 დღით, შესაბამისად, ხოლო მოტეხილობების გამო აქტივობის შეზღუდვისა და წოლითი დასვენების დღეების საშუალო რაოდენობა. 2. 9 დღით და 0.5 დღით, შესაბამისად (ყველა p<0.01).

კლინიკური ეფექტურობა ოსტეოპოროზის მკურნალობაში პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ მოტეხილობის გაზრდილი რისკი ბარძაყის ბოლო მოტეხილობის შემდეგ (НПБ)

კლინიკური მოტეხილობების სიხშირე, ხერხემლის მოტეხილობების, არავერტებრული მოტეხილობების და ბარძაყის მოტეხილობების ჩათვლით, შეფასებული იყო 50-95 წლის ასაკის 2127 მამაკაცისა და ქალის ნიმუშში (საშუალო ასაკი 74.5 წელი) ბოლო (90 დღის განმავლობაში) ბარძაყის მყიფე მოტეხილობით, რომლებიც მკურნალობდნენ მეთვალყურეობის ქვეშ საკვლევი მედიკამენტით (აკლასტა) საშუალოდ 2 წლის განმავლობაში. პაციენტების დაახლოებით 42%-ს ჰქონდა ბარძაყის კისრის ძვლის მინერალური სიმკვრივე T-2.5-ზე დაბალი, და პაციენტების დაახლოებით 45%-ს ჰქონდა ბარძაყის კისრის ძმს T- ქულა -2.5-ზე მეტი. აკლასტა შეჰყავდათ წელიწადში ერთხელ, სანამ კლინიკური მოტეხილობები არ დადასტურდებოდა მინიმუმ 211 პაციენტში საკვლევ ნიმუშში. D ვიტამინის დონე არ იზომებოდა რუტინულად, მაგრამ პაციენტების უმეტესობამ მიიღო D ვიტამინის დატვირთვის დოზა (50,000-დან 125,000 სე პერორალურად ან ინტრამუსკულარულად) ინფუზიამდე 2 კვირით ადრე. ყველა მონაწილე იღებდა 1000-1500 მგ ელემენტარულ კალციუმს დღეში 800-1200 სე ვიტამინთან ერთად. პაციენტთა 95% იღებდა ინფუზიას ბარძაყის მოტეხილობის კორექციიდან ორი ან მეტი კვირის შემდეგ და საშუალო ინტერვალი ბარძაყის მოტეხილობის კორექციასა და ინფუზიას შორის იყო დაახლოებით ექვსი კვირა. ეფექტურობის პირველადი ცვლადი იყო კლინიკური მოტეხილობების სიხშირე კვლევის განმავლობაში.

ზემოქმედება ყველა კლინიკურ მოტეხილობაზე

ძირითადი კლინიკური მოტეხილობების სიხშირე წარმოდგენილია ცხრილში 4.

ცხრილი 4. ძირითადი კლინიკური მოტეხილობების სიხშირის შედარება

კვლევის დიზაინმა არ გაზომა მნიშვნელოვანი განსხვავებები ბარძაყის მოტეხილობების სიხშირეში, მაგრამ დაფიქსირდა მენჯის ახალი მოტეხილობების რაოდენობის შემცირების ტენდენცია.

ყველა მიზეზით სიკვდილიანობა შეადგენდა 10% (101 პაციენტი) აკლასტას ჯგუფში და 13% (141 პაციენტი) პლაცებოს ჯგუფში. ეს შეესაბამება ყველა მიზეზით სიკვდილიანობის რისკის 28%-ით შემცირებას (p=0.01).

ბარძაყის მოტეხილობის შეხორცების შენელება აკლასტასა და პლაცებოს ჯგუფში დაფიქსირდა შედარებითი სიხშირით (34 პაციენტი (3.2%) და 29 პაციენტი (2.7%), შესაბამისად.

გავლენა ძვლის მინერალურ სიმკვრივეზე (МПК)

HORIZON-RFT კვლევაში აკლასტამ მნიშვნელოვნად გაზარდა ბარძაყისა და ბარძაყის კისრის ძვლის მინერალურ სიმკვრივე პლაცებოსთან შედარებით, ყველა დროის მომენტში. 24 თვის განმავლობაში აკლასტამ გაზარდა ბარძაყის ძვლების ძმნ 5.4%-ით და ბარძაყის კისრის 4.3%-ით პლაცებოსთან შედარებით.

კლინიკური ეფექტურობა მამაკაცებში

508 მამაკაცი იყო რანდომიზირებული HORIZON-RFT კვლევაში მონაწილეობის მისაღებად, რომელთაგან 185-მა დაასრულა ძვლის მინერალური სიმკვრივის შეფასება 24 თვეში. 24 თვის შემდეგ, პაციენტებს, რომლებიც იღებდნენ აკლასტას, აღენიშნებოდათ ბარძაყის ძმს-ის მნიშვნელოვანი ზრდა 3.6%-ით, მსგავსი, რაც დაფიქსირდა პოსტმენოპაუზის ქალებში HORIZON-PFT კვლევაში. კვლევის დიზაინი არ იყო შემუშავებული მამაკაცებში კლინიკური მოტეხილობების სიხშირის შემცირების დემონსტრირებისთვის; კლინიკური მოტეხილობების სიხშირე მამაკაცებში, რომლებიც იღებდნენ აკლასტას, იყო 7.5%, 8.7% პლაცებოს ჯგუფთან შედარებით. სხვა კვლევაში მამაკაცების მონაწილეობით (კვლევა CZOL446M2308), აკლასტას წლიური ინფუზია არ ჩამოუვარდებოდა ყოველკვირეულ ალენდრონატის რეჟიმს წელის ხერხემლის ძვლის მინერალური სიმკვრივის პროცენტული ცვლილების თვალსაზრისით, 24 თვეში საწყის მნიშვნელობასთან შედარებით.

კლინიკური ეფექტურობა ოსტეოპოროზის დროს, რომელიც გამოწვეულია სისტემური გლუკოკორტიკოიდებით ხანგრძლივი თერაპიით

აკლასტას ეფექტურობა და უსაფრთხოება სისტემური გლუკოკორტიკოიდებით გამოწვეული ხანგრძლივი თერაპიით გამოწვეული ოსტეოპოროზის მკურნალობასა და პროფილაქტიკაში შეფასებული იყო რანდომიზებულ, მულტიცენტრულ, ორმაგ ბრმა, სტრატიფიცირებულ, აქტიურ კონტროლირებად კვლევაში, რომელიც მოიცავდა 833 მამაკაცსა და ქალს 18-85 წლის ასაკში. (მამაკაცების საშუალო ასაკი: 56,4 წელი; ქალები: 53,5 წელი), რომლებიც იღებდნენ პერორალურ პრედნიზონს (ან მის ეკვივალენტს) > 7,5 მგ/დღეში დოზით. რანდომიზაციამდე პაციენტები სტრატიფიცირებულნი იყვნენ გლუკოკორტიკოიდების გამოყენების ხანგრძლივობით (≤ 3 თვე და > 3 თვე). კვლევის ხანგრძლივობა იყო ერთი წელი. პაციენტები რანდომიზირებულნი იყვნენ 5მგ აკლასტას ერთჯერადი ინფუზიის მისაღებად, ან 5მგ პერორალური რიზედრონატის ყოველდღიურად მისაღებად ერთი წლის განმავლობაში. ყველა მონაწილე იღებდა 1000 მგ ელემენტარულ კალციუმს 400-1000 სე ვიტამინთან ერთად დღეში. ეფექტურობა ჩაითვალა დემონსტრირებულად, თუ ის არ იყო უფრო დაბალი ვიდრე რიზედრონატი, რაც აჩვენა საწყისთან შედარებით პროცენტული ცვლილების თანმიმდევრული შეფასებით წელის ხერხემლის BMD-ში 12 თვეზე მკურნალობისა და პროფილაქტიკური ქვენიმუშებში. პაციენტების უმეტესობა აგრძელებდა გლუკოკორტიკოიდების მიღებას ერთწლიანი კვლევის პერიოდში.

ზეგავლენა ძვლის მინერალურ სიმკვრივეზე (ძმს)

აკლასტას ჯგუფში, რიზედრონატის ჯგუფთან შედარებით, ძმს-ის მატება წელის ხერხემალსა და ბარძაყის ყელზე იყო მნიშვნელოვნად მარალი 12 თვის განმავლობაში (ყველა p<0.03). პაციენტების ქვენიმუშში, რომლებიც იღებდნენ გლუკოკორტიკოიდებს რანდომიზაციამდე 3 თვეზე მეტი ხნის განმავლობაში, აკლასტამ გაზარდა წელის ხერხემლის ძმს 4.06%-ით, ხოლო რიზედრონატმა 2.71%-ით (საშუალო განსხვავება: 1.36%; p <0.001). პაციენტების ქვენიმუშში, რომლებიც იღებდნენ გლუკოკორტიკოიდებს რანდომიზაციამდე 3 თვით ან ნაკლები ხნის განმავლობაში, აკლასტამ გაზარდა წელის ხერხემლის ძმს 2.60%-ით, ხოლო რიზედრონატმა 0.64%-ით (საშუალო განსხვავება: 1.96%; p <0.001). კვლევის დიზაინი არ იყო შემუშავებული რიზედრონატთან შედარებით კლინიკური მოტეხილობების სიხშირის შემცირების დემონსტრირებისთვის. მოტეხილობების სიხშირემ შეადგინა 8 პაციენტი, რომლებიც იღებდნენ აკლასტას და 7 პაციენტი, რომლებიც იღებდნენ რიზედრონატს (p = 0.8055).

კლინიკური ეფექტურობა პეჯეტის ძვლის დაავადების მკურნალობაში

აკლასტა შესწავლილი იყო 30 წელზე უფროსი ასაკის მამაკაცებისა და მდედრობითი სქესის პაციენტების ნიმუშში, უპირატესად მსუბუქი და საშუალო სიმძიმის პეჯეტის ძვლის დაავადებით (შრატში ტუტე ფოსფატაზის საშუალო დონე კვლევაში შესვლისას აღემატებოდა ასაკობრივი საცნობარო დიაპაზონის ზედა ზღვარს 2.6-3.0 ჯერ), ასევე დასტურდება რენტგენის მონაცემებით.

ზოლედრონის მჟავას ერთჯერადი 5 მგ ინფუზიის ეფექტურობა 30 მგ რიზედრონატთან შედარებით დღეში 2 თვის განმავლობაში ნაჩვენები იყო ორ 6-თვიან შედარებით კვლევაში. 6 თვის შემდეგ პაციენტთა 96% (169/176) უპასუხა აკლასტას თერაპიას, ხოლო შრატის ტუტე ფოსფატაზის დონეები ნორმას დაუბრუნდა პაციენტების 89%-ში (156/176), რიზედრონატის ჯგუფის 74%-თან შედარებით (127/171) და 58% (99/171) (ყველა p<0.001).

გაერთიანებულ შედეგებით, 6 თვის განმავლობაში, აკლასტამ და რიზედრონატმა აჩვენეს ტკივილის სიმძიმის მსგავსი შემცირება და ტკივილის გავლენა ცხოვრების ხარისხზე საწყის მნიშვნელობებთან შედარებით.

პაციენტები, რომლებიც კლასიფიცირებულნი იყვნენ, როგორც პასუხისმგებელი კვლევის 6-თვიანი ძირითადი ნაწილის ბოლოს, უფლება ჰქონდათ მონაწილეობა მიეღოთ შემდგომი კვლევის გაფართოებულ პერიოდში. 153 პაციენტიდან, რომლებმაც მიიღეს აკლასტა და 115 პაციენტი, რომლებმაც მიიღეს რიზედრონატი, ჩართული იყო გახანგრძლივებულ შემდგომ პერიოდში, წამლის მიღებიდან 3.8 წლის საშუალო დაკვირვების შემდეგ, პაციენტების წილი, რომლებმაც დაასრულეს მონაწილეობა გახანგრძლივებულ შემდგომ მკურნალობაში. რიზედრონატის ჯგუფში (48 პაციენტი ან 41.7%) უფრო მაღალი იყო, ვიდრე ზოლედრონის მჟავას ჯგუფში (11 პაციენტი ან 7.2%). გახანგრძლივებული შემდგომი პერიოდის დასრულებამდე საშუალო დრო დოზირების შედეგად ძვლის პეჯეტის დაავადების ხელახალი მკურნალობის საჭიროების გამო, უფრო დიდი იყო ზოლედრონის მჟავას ჯგუფში (7.7 წელი), ვიდრე რიზედრონატის ჯგუფში (5.1 წელი).

ექვსი პაციენტი, რომლებმაც უპასუხეს თერაპიას აკლასტათი მკურნალობიდან 6 თვის შემდეგ და რომელთაც მოგვიანებით განუვითარდათ დაავადების რეციდივი ხანგრძლივი შემდგომი პერიოდის განმავლობაში, განმეორებით მკურნალობდნენ აკლასტათი, საშუალოდ, პირველი დოზის მიღებიდან 6,5 წლის შემდეგ. 6 პაციენტიდან ხუთს ჰქონდა შრატში ტუტე ფოსფატაზას დონეები ნორმალურ დიაპაზონში 6 თვის განმავლობაში (უკანასკნელი დაკვირვების გადატანილი მეთოდი, LOCF).

ძვლოვანი ქსოვილის ჰისტოლოგიური ანალიზი ზოლედრონის მჟავას 5მგ-იანი დოზით მკურნალობიდან 6 თვის შემდეგ ჩატარდა 7 პაციენტში, პეჯეტის ძვლის დაავადებით. ძვლის ბიოფსიის შედეგებმა გამოავლინა ძვლის ნორმალური ხარისხი, ძვლის რემოდელირების დარღვევის და მინერალიზაციის დეფექტების ნიშნების გარეშე. ეს შედეგები შეესაბამებოდა ძვლის მეტაბოლიზმის ნორმალიზების რეალურ ბიოქიმიურ მარკერებს.

ბავშვები და მოზარდები

რანდომიზებული, ორმაგად ბრმა, პლაცებოზე კონტროლირებადი კვლევა მოიცავდა გლუკოკორტიკოიდებით მკურნალ ბავშვებს და მოზარდებს 5-დან 17 წლამდე, შემცირებული ძვლის მინერალური სიმკვრივით (წელის ხერხემლის BMD Z- ქულა -0,5 ან ნაკლები) და დაბალი ტრავმული/პათოლოგიური მოტეხილობებით. ამ კვლევაში რანდომიზებული პაციენტები (ITT შერჩევა) მოიცავდა პაციენტებს რევმატული დაავადებების სხვადასხვა ქვეტიპებით, ნაწლავის ანთებითი დაავადებით ან დუშენის კუნთოვანი დისტროფიით. კვლევა შემუშავებული იყო 92 პაციენტისთვის, მაგრამ მხოლოდ 34 პაციენტი იყო ჩართული და რანდომიზირებული, რათა მიეღოთ ზოლედრონის მჟავას 0.05 მგ/კგ (მაქსიმუმ 5 მგ) ინტრავენური ინფუზია წელიწადში ორჯერ ან პლაცებო 1 წლის განმავლობაში. ყველა პაციენტს უნდა მიეღო D ვიტამინი და კალციუმი თერაპია.

12 თვეში, საწყისთან შედარებით, წელის ხერხემლის ძმს-ის ყველაზე მცირე კვადრატები Z- ქულა ზოლედრონის მჟავას ინფუზიასა და პლაცებოს შორის იძლეოდა განსხვავებას 0.41 (95% CI: 0.02, 0.81; 18 და 16 პაციენტი, შესაბამისად).

6 თვის ნიშნულზე, წელის ხერხემლის ძმს-ის Z ქულა არ შეცვლილა. 12 თვის განმავლობაში, იყო სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი (p<0.05) შემცირება ძვლის მეტაბოლიზმის სამ მარკერში (P1NP, BSAP, NTX) ზოლედრონის მჟავას ჯგუფში, პლაცებო ჯგუფთან შედარებით. 6 ან 12 თვის განმავლობაში არ იყო სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავებები მთლიანი სხეულის ძვლის მინერალურ შემადგენლობაში პაციენტებს შორის, რომლებიც იღებდნენ ზოლედრონის მჟავას და პლაცებოს. არ არსებობს მკაფიო მტკიცებულება, რომელიც ადასტურებს კავშირს ძმს-ის ცვლილებასა და მზარდი ჩონჩხის მქონე ბავშვებში მოტეხილობების პრევენციას შორის.

ხერხემლის ახალი მოტეხილობა არ დაფიქსირებულა ჯგუფში, რომელიც იღებდა ზოლედრონის მჟავას, ხოლო ორი ასეთი ახალი მოტეხილობა დაფიქსირდა პლაცებოს ჯგუფში.

ყველაზე ხშირი გვერდითი რეაქციები ზოლედრონის მჟავას ინფუზიის შემდეგ იყო ართრალგია (28%), ცხელება (22%), ღებინება (22%), თავის ტკივილი (22%), გულისრევა (17%), მიალგია (17%), ტკივილი (17%). ), დიარეა (11%) და ჰიპოკალციემია (11%).

სერიოზული გვერდითი რეაქციები აღნიშნა უფრო მეტ პაციენტს ზოლედრონის მჟავას ჯგუფში (5 (27.8%) პაციენტი), ვიდრე პლაცებოს ჯგუფში (1 (6.3%) პაციენტი).

ზემოხსენებული ძირითადი კვლევის 12-თვიანი ღია ეტიკეტირების გაფართოების ნაწილის განმავლობაში, ახალი კლინიკური მოტეხილობები არ დაფიქსირებულა. თუმცა, 2 პაციენტს, ერთი ძირითადი კვლევის თითოეულ სამკურნალო ჯგუფში (ზოლედრონის მჟავას ჯგუფი: 1/9, 11.1% და პლაცებო ჯგუფი: 1/14, 7.1%), განუვითარდა ხერხემლის ახალი მორფომეტრიული მოტეხილობები. გამოყენების უსაფრთხოების შესახებ ახალი მონაცემები არ იქნა გამოვლენილი.

ამ კვლევებზე დაყრდნობით, შეუძლებელია ამ კატეგორიის პაციენტებში გამოყენების გრძელვადიანი უსაფრთხოების შესახებ მონაცემების მოპოვება.

ევროპის მედიკამენტების სააგენტომ უარი თქვა წამლის აკლასტას კვლევების შედეგების მიწოდებაზე ყველა კატეგორიის პედიატრიულ პაციენტში, ჩვენებებისათვის პეჯეტის ძვლის დაავადება, ოსტეოპოროზი პოსტმენოპაუზურ ქალებში მოტეხილობების გაზრდილი რისკის ქვეშ, ოსტეოპოროზი მამაკაცებში მოტეხილობების გაზრდილი რისკით, კლინიკური მოტეხილობების პროფილაქტიკა მამაკაცებში და ქალებში (ბავშვებში და მოზარდებში გამოყენების შესახებ ინფორმაციისთვის იხილეთ თავი 4.2).

5.2. ფარმაკოკინეტიკა

ზოლედრონის მჟავას ერთჯერადი და მრავალჯერადი 5- და 15-წუთიანი ინფუზიებმა 2, 4, 8 და 16 მგ დოზებით 64 პაციენტში, მოგვცა საშუალება მოგვეპოვებინა შემდეგი ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები, რომლებიც დამოუკიდებელი იყო დოზისგან.

განაწილება

ზოლედრონის მჟავას ინფუზიის დაწყების შემდეგ, აქტიური ნივთიერების პლაზმური კონცენტრაცია სწრაფად გაიზარდა, მიაღწია პიკს ინფუზიის ბოლოს, რასაც მოჰყვა პიკური მნიშვნელობის სწრაფი შემცირება <10%-მდე 4 საათის შემდეგ და <1%-მდე. პიკური მნიშვნელობა 24 საათის შემდეგ, რასაც მოჰყვება ხანგრძლივი პერიოდი ძალიან დაბალი კონცენტრაციის შენარჩუნებით, რომელიც არ აღემატება პიკური მნიშვნელობების 0.1%-ს.

გამოყოფა

ზოლედრონის მჟავას ელიმინაციის პროცესი ინტრავენური შეყვანის შემდეგ სამფაზიანია: სწრაფი ორფაზიანი ელიმინაცია სისტემური სისხლის მიმოქცევიდან ნახევარგამოყოფის პერიოდით t1/2α 0,24 საათი და t1/2β 1,87 საათი, რასაც მოჰყვება ხანგრძლივი ელიმინაციის ფაზა ტერმინალური ნახევარგამოყოფის პერიოდით t1/2γ 146 საათი.

ყოველ 28 დღეში განმეორებითი გამოყენების შემდეგ, პლაზმაში აქტიური ნივთიერების დაგროვება არ დაფიქსირებულა. განაწილების ადრეული ფაზები (α და β ზემოაღნიშნული t1/2 მნიშვნელობებით) სავარაუდოდ ასახავს ძვლის მიერ სწრაფ შეწოვას და თირკმელებით ექსკრეციას.

ზოლედრონის მჟავა არ მეტაბოლიზდება და გამოიყოფა თირკმელებით უცვლელი სახით. პირველი 24 საათის განმავლობაში, მიღებული დოზის 39±16% გამოიყოფა შარდით, ხოლო დანარჩენი ნაწილი ძირითადად უკავშირდება ძვლოვან ქსოვილს. ეს შეწოვა ძვლოვან ქსოვილში დამახასიათებელია ყველა ბისფოსფონატისთვის და, როგორც ჩანს, პიროფოსფატის სტრუქტურული მსგავსების შედეგია. როგორც სხვა ბისფოსფონატების შემთხვევაში, ზოლედრონის მჟავის შეკავების დრო ძვლებში ძალიან ხანგრძლივია. ის ძალიან ნელა გამოიყოფა ძვლოვანი ქსოვილიდან სისტემურ მიმოქცევაში და გამოიყოფა თირკმელებით. სხეულის მთლიანი კლირენსი შეადგენს 5,04 ± 2,5 ლ/სთ დოზის, სქესის, ასაკის, რასისა და სხეულის მასის მიუხედავად. ნაჩვენებია ზოლედრონის მჟავას პლაზმური კლირენსში განსხვავებები სუბიექტებს შორის და სუბიექტებში, შესაბამისად, 36% და 34%. ინფუზიის დროის გაზრდა 5-დან 15 წუთამდე იწვევდა ზოლედრონის მჟავას კონცენტრაციის 30%-ით შემცირებას ინფუზიის ბოლოს, მაგრამ არ მოქმედებდა პლაზმური კონცენტრაცია-დრო მრუდის ქვეშ არსებულ ფართობზე.

ფარმაკოკინეტიკა/ფარმაკოდინამიკა შეფარდება

არ ჩატარებულა კვლევები ზოლედრონის მჟავას სხვა პრეპარატებთან ურთიერთქმედების შესახებ. იმის გამო, რომ ზოლედრონის მჟავა არ მეტაბოლიზდება ადამიანის ორგანიზმში, ასევე, აქვს მცირე ან არ აქვს უნარი იმოქმედოს ციტოქრომ P450 ფერმენტების მეტაბოლიზმზე დამოკიდებული პირდაპირი და/ან შეუქცევადი ინჰიბიტორის სახით, ნაკლებსავარაუდოა ზოლედრონის მჟავას უნარი შეამციროს ციტოქრომ P450 ფერმენტებით მეტაბოლიზებული ნივთიერებების მეტაბოლური კლირენსი. ზოლედრონის მჟავა დიდად არ უკავშირდება პლაზმის ცილებს (დაკავშირება არის დაახლოებით 43-55%), და ეს შეკავშირება დამოუკიდებელია კონცენტრაციისგან. ამდენად, ურთიერთქმედება წამლების გადაადგილების შედეგად პროტეინებთან შეკავშირების მაღალი ხარისხით, ნაკლებად სავარაუდოა.

პაციენტების სპეციალური კატეგორიები (იხ. თავი 4.2)

თირკმელებისფუნქციისდარღვევა

ზოლედრონის მჟავას თირკმლის კლირენსი კორელაციაშია კრეატინინის კლირენსთან, ამასთან, 64 შესწავლილ პაციენტში, თირკმლის კლირენსი შეადგენს კრეატინინის კლირენსის 75 ± 33%-ს, საშუალო კრეატინინის კლირენსი შეადგენს 84 ± 29 მლ/წთ (დიაპაზონი, 22-დან 143 მლ/წთ-მდე). AUC-ის მცირე დაფიქსირებული მატება (0-24 საათი), დაახლოებით 30-40%, თირკმელების მსუბუქი და ზომიერი უკმარისობის დროს, თირკმელების ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტებთან შედარებით, ისევე როგორც პრეპარატის კუმულაციის ნაკლებობა განმეორებითი გამოყენებისას, თირკმლის ფუნქციის მიუხედავად, ვარაუდობს ზოლედრონის მჟავას დოზის კორექტირების აუცილებლობის არარსებობას მსუბუქი (კრეატინინის კლირენსი = 50-80 მლ/წთ) და ზომიერი თირკმლის უკმარისობისას (კრეატინინის კლირენსი 35 მლ/წთ-მდე). აკლასტას გამოყენება თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი <35 მლ/წთ) უკუნაჩვენებია ამ კატეგორიის პაციენტებში თირკმელების მძიმე უკმარისობის განვითარების გაზრდილი რისკის გამო.

5.3. უსაფრთხოების წინაკლინიკური მონაცემები

მწვავე ტოქსიკურობა

მაქსიმალური არალეტალური ერთჯერადი ინტრავენური დოზა თაგვებში იყო 10 მგ/კგ სხეულის მასაზე და ვირთხებში – 0.6 მგ/კგ სხეულის მასაზე. ძაღლებში ჩატარებულ კვლევებში, ერთჯერადი 15-წუთიანი ინფუზიები 1.0 მგ/კგ დოზებით (6-ჯერ აღემატება რეკომენდებული თერაპიული ექსპოზიციის AUC) კარგად იქნა გადატანილი თირკმელებზე ზემოქმედების გარეშე.

სუბქრონიკული და ქრონიკული ტოქსიკურობა

ვირთაგვებში ინტრავენური ინფუზიის კვლევებში, ზოლედრონის მჟავას თირკმლის ტოლერანტობა დადგინდა სულ ექვსი 15-წუთიანი ინფუზიის გამოყენებით 0.6 მგ/კგ სამდღიანი ინტერვალით (კუმულაციური დოზა შეესაბამება AUC დონეს დაახლოებით 6-ჯერ აღემატება თერაპიულ AUC დონეს ადამიანებში), ამავე დროს, ძაღლებში, ხუთი 15 წუთიანი ინფუზია 0.25 მგ/კგ-ით, შეყვანილი 2-3 კვირის ინტერვალით (კუმულაციური დოზა, რომელიც 7-ჯერ აღემატებოდა ადამიანის თერაპიულ ექსპოზიციას) კარგად იქნა გადატანილი.

ინტრავენური ბოლუსური შეყვანის კვლევებში კარგი ტოლერანტული დოზები მცირდებოდა კვლევის ხანგრძლივობის მატებასთან ერთად: 0.2 და 0.02 მგ/კგ დღიური დოზები კარგად გადაიტანეს ვირთხებსა და ძაღლებში, შესაბამისად, 4 კვირის განმავლობაში, მაგრამ 52 კვირის განმავლობაში შეყვანისას მხოლოდ ვირთხებსა და ძაღლებში. 0.01 მგ/კგ და 0.005 მგ/კგ დოზები კარგად გადაიტანეს, შესაბამისად.

გახანგრძლივებულმა განმეორებითმა მიღებამ, როდესაც კუმულაციური ზემოქმედება მნიშვნელოვნად აჭარბებდა ადამიანებისთვის მოსალოდნელ მაქსიმალურს, გამოიწვია ტოქსიკური ეფექტები სხვა ორგანოებზე, მათ შორის კუჭ-ნაწლავის ტრაქტზე და ღვიძლზე, ასევე რეაქციები ინტრავენური შეყვანის ადგილზე. ამ ეფექტების კლინიკური მნიშვნელობა უცნობია. განმეორებითი დოზის კვლევებში ყველაზე გავრცელებული აღმოჩენა იყო მზარდი ცხოველების გრძელი ძვლების მეტაფიზებში პირველადი კანცლელი ფენის ზრდა, თითქმის ყველა დოზით, რაც ასახავს ნაერთის ფარმაკოლოგიურ ანტირეზორბციულ აქტივობას.

რეპროდუქციული ტოქსიკურობა

ტერატოლოგიური კვლევები ჩატარდა ორ სახეობის ცხოველზე კანქვეშა შეყვანის გზით. ვირთაგვებში ტერატოგენურობა დაფიქსირდა ≥ 0.2 მგ/კგ დოზებით შეყვანისას და გამოვლინდა გარეგანი, ვისცერული და ჩონჩხის მანკებით. ვირთაგვებში ყველაზე დაბალი დოზის (0.01 მგ/კგ სხეულის მასაზე) გამოყენებისას, დაფიქსირდა დისტოცია. კურდღლებში არ დაფიქსირებულა ტერატოლოგიური ან ემბრიონული/ნაყოფის ეფექტები, თუმცა დედის ტოქსიკურობა აღინიშნა 0.1 მგ/კგ დოზით შრატში კალციუმის დონის შემცირების გამო.

მუტაგენურობა და კანცეროგენული პოტენციალი

მუტაგენურობის კვლევებში ზოლედრონის მჟავამ არ გამოავლინა მუტაგენური თვისებები და კანცეროგენურობის კვლევებმა არ გამოავლინა კანცეროგენული პოტენციალის რაიმე მტკიცებულება.

6. ფარმაცევტული მონაცემები

6.1. დამხმარე ნივთიერებებს ჩამონათვალი

მანიტოლი

ნატრიუმის ციტრატი

საინექციო წყალი

6.2. შეუთავსებლობა

დაუშვებელია ამ სამკურნალო საშუალების კონტაქტი კალციუმის შემცველ ხსნარებთან.

აკლასტა არ უნდა იყოს შერეული ან ინტრავენურად შეყვანილი სხვა სამკურნალო საშუალებებთან ერთად.

6.3. ვარგისობის ვადა

გაუხსნელი ფლაკონი: 3 წელი

გახსნის შემდეგ: 24 საათის განმავლობაში 2-8 °C ტემპერატურაზე.

მიკრობიოლოგიური თვალსაზრისით პრეპარატი დაუყოვნებლივ უნდა იქნას გამოყენებული. წინააღმდეგ შემთხვევაში, მომხმარებელი პასუხისმგებელია გამოყენებამდე შენახვის ხანგრძლივობასა და პირობებზე, რომელიც ჩვეულებრივ არ აღემატება 24 საათს 2–8 °C ტემპერატურაზე შენახვისას.

6.4. განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები შენახვისას

ინახება ბავშვებისათვის მიუწვდომელ ადგილას არაუმეტეს 30 °C ტემპერატურაზე.

შენახვის პირობები ფლაკონის გახსნის შემდეგიხილეთ თავში 6.3.

6.5. შეფუთვის ბუნება და შიგთავსი

100 მლ ხსნარი უფერო პლასტმასის ფლაკონში, თავდახურული ნაცრისფერი რეზინის საცობით და საკიდიანი თავსახურის მქონე ალუმინი-პოლიპროპილენის ჩაჩით.

ერთი ფლაკონი ფურცელ-ჩანართთან ერთად შეფუთვაში.

6.6. განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას

მხოლოდ ერთჯერადი გამოყენებისთვის.

დასაშვებია მხოლოდ გამჭვირვალე ხსნარის გამოყენება, რომელიც არ შეიცავს ნაწილაკებს და არ აქვს შეცვლილი ფერი.

მაცივარში შენახვის შემთხვევაში, შეყვანამდე გაცივებული ხსნარი გაათბეთ ოთახის ტემპერატურამდე.

ინფუზიის მომზადებისას აუცილებელია ასეპტიკური პირობების დაცვა.

ნებისმიერი გამოუყენებელი წამალი ან მისგან დაბინძურებული მასალა უნდა განადგურდეს ადგილობრივი რეგულაციების შესაბამისად.

7. სარეგისტრაციო მოწმობის მფლობელი

სანდოზ ფარმასიუტიკალს დ.დ., ვეროვშკოვას ქ. 57, 1000 ლუბლიანა, სლოვენია.

მწარმოებელი : ლეკ ფარმასიუტიკალს დ.დ., ვეროვშკოვას ქ. 57, 1526 ლუბლიანა, სლოვენია.

8. გაცემის წესი

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით

9. ტექსტის გადახედვა

2024 წლის ივლისი.