ქსილტესი 20მგ #28ტ

Name: ქსილტესი 20მგ #28ტ
SKU: 146155
Price: 63.90 GEL
Availability: InStock

63.90 ლარი

ფარმაკოლოგიური ჯგუფი: ანტითრომბოზული და შედედების საწინააღმდეგო საშუალებები

ქვეყანა: უნგრეთი

მწარმოებელი: ეგისი

ჯენერიკი - შეადარეთ ანალოგები: რივაროქსაბანი

გაცემის ფორმა: II ჯგუფი რეცეპტული

კოდი: 146155

გააზიარე:

შეუკვეთე

ანოტაცია
სად შევიძინო

ქსილტესი

1. სამკურნალო პრეპარატის დასახელება

ქსილტესი, 15მგ გარსით დაფარული ტაბლეტები

ქსილტესი, 20მგ გარსით დაფარული ტაბლეტები

საერთაშორისო არაპატენტირებული დასახელება: რივაროქსაბანი (Rivaroxaban).

2. თვისობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

მოქმედი ნივთიერება: რივაროქსაბანი.

ქსილტესი, 15მგ გარსით დაფარული ტაბლეტები

ყოველი გარსით დაფარული ტაბლეტი შეიცავს 15 მგ რივაროქსაბანს.

ქსილტესი, 20მგ გარსით დაფარული ტაბლეტები

ყოველი გარსით დაფარული ტაბლეტი შეიცავს 20 მგ რივაროქსაბანს.

დამხმარე ნივთიერებების სრული ჩამონათვალი იხ. 6.1 პარაგრაფში.

3. წამლის ფორმა

გარსით დაფარული ტაბლეტები.

ქსილტესი, 15მგ გარსით დაფარული ტაბლეტები

მოწითალო-ყავისფერი მრგვალი ორმხრივამოზნექილი ტაბლეტები, ერთ მხარეს გრავირებულია „E843“ და მეორე მხარეს გლუვია, გრავირების გარეშე.

ქსილტესი, 20მგ გარსით დაფარული ტაბლეტები

მოწითალო-ყავისფერი მრგვალი ორმხრივამოზნექილი ტაბლეტები, ერთ მხარეს გრავირებულია „20“ და მეორე მხარეს გლუვია, მარკირების გარეშე.

4. კლინიკური მახასიათებლები

4.1 გამოყენების ჩვენება

მოზრდილები

ინსულტის და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკა არასარქვლოვანი წინაგულების ფიბრილაციის მქონე მოზრდილ პაციენტებში ერთი ან მეტი რისკ-ფაქტორით, როგორიცაა: გულის ქრონიკული უკმარისობა, ჰიპერტენზია, ასაკი ≥75 წელზე მეტი, შაქრიანი დიაბეტი, მანამდე გადატანილი ინსულტი ან გარდამავალი იშემიური შეტევა.

ღრმა ვენების თრომბოზის (ღვთ) და ფილტვის არტერიის თრომბოემბოლიის (ფათე) მკურნალობა, ასევე ღვთ-ის და ფათე-ის რეციდივის პროფილაქტიკა მოზრდილებში (იხ. მონაცემები ფათე-ის მქონე ჰემოდინამიურად არასტაბილური პაციენტების შესახებ, პარაგრაფში 4.4.).

ბავშვები და მოზარდები

ქსილტესი, 15მგ გარსით დაფარული ტაბლეტები:

ვენური თრომბოემბოლიის (ვთე) მკურნალობა და მორეციდივე ვთე-ის პროფილაქტიკა ბავშვებსა და 18 წლამდე ასაკის მოზარდებში, რომელთა წონაა 30 კგ-დან 50 კგ-მდე, საწყისი პარენტერალური ანტიკოაგულანტული თერაპიიდან სულ მცირე 5 დღის შემდეგ.

ქსილტესი, 20მგ გარსით დაფარული ტაბლეტები

ვენური თრომბოემბოლიის (ვთე) მკურნალობა და მორეციდივე ვთე-ის პროფილაქტიკა ბავშვებსა და 18 წლამდე ასაკის მოზარდებში, რომელთა წონაა 50 კგ-ზე მეტი, საწყისი პარენტერალური ანტიკოაგულანტული თერაპიიდან სულ მცირე 5 დღის შემდეგ.

4.2 დოზირების რეჟიმი და მიღების წესი

დოზრების რეჟიმი

ინსულტისა და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკა მოზრდილებში

რეკომენდებული დოზაა 20 მგ დღეში ერთხელ; ეს დოზა ასევე არის მაქსიმალური რეკომენდებული დოზა.

თერაპია პრეპარატ ქსილტესით უნდა გაგრძელდეს დიდი ხნის განმავლობაში, იმ პირობით, რომ ინსულტის და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკის სარგებელი აღემატება სისხლდენის რისკს (იხ. პარაგრაფი 4.4).

დოზის გამოტოვების შემთხვევაში პაციენტმა დაუყოვნებლივ უნდა მიიღოს ქსილტესი და მეორე დღეს გააგრძელოს მკურნალობა, თითო ტაბლეტით დღეში, როგორც გამოტოვებულ დოზამდე. არ შეიძლება დოზის გაორმაგება გამოტოვებული დოზის ასანაზღაურებლად.

ღრმა ვენების თრომბოზის (ღვთ) და ფილტვის არტერიის თრომბოემბოლიის (ფათე) მკურნალობა, ასევე ღვთ-ის და ფათე-ის რეციდივის პროფილაქტიკა მოზრდილებში

მწვავე ღვთ-ის ან ფათე-ის საწყისი მკურნალობისთვის რეკომენდებული დოზა არის 15 მგ ორჯერ დღეში პირველი 3 კვირის განმავლობაში, რასაც მოჰყვება 20 მგ ერთხელ დღეში თერაპიის გასაგრძელებლად და განმეორებითი ღვთ-ის ან ფათე-ის პროფილაქტიკისთვის.

ხანმოკლე თერაპია (მინიმუმ 3 თვე) უნდა იქნას განხილული ღვთ-ის და ფათე-ის მქონე პაციენტებში, რომელიც გამოწვეულია ძირითადი რისკ-ფაქტორებით (მაგ., ბოლო პერიოდში ჩატარებული სერიოზული ოპერაცია ან ტრავმა).

უფრო ხანგრძლივი თერაპია უნდა განიხილებოდეს პროვოცირებული ღვთ-ის ან ფათე-ის მქონე პაციენტებში, რომლებიც არ არის დაკავშირებული ძირითად რისკ-ფაქტორებთან, არაპროვოცირებულ ღვთ-თან ან ფათე-თან, ან ანამნეზში მქონე მორეციდივე ღვთ-თან ან ფათე-თან.

თუ არსებობს მორეციდივე ღვთ-ის და ფათე-ის გახანგრძლივებული პროფილაქტიკის ჩვენება (ღვთ-ის ან ფათე-ის მკურნალობის შემდეგ სულ მცირე 6 თვის განმავლობაში), რეკომენდებული დოზაა 10 მგ დღეში ერთხელ. პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ მორეციდივე ღვთ-ის და ფათე-ის მაღალი რისკი, როგორიცაა გართულებული თანმხლები დაავადებები ან ღვთ-ის და ფათე-ის რეციდივი პრეპარატ ქსილტესის 10 მგ დღეში ერთხელ პროფილაქტიკური დოზით ხანგრძლივი თერაპიის ფონზე, უნდა იქნას განხილული პრეპარატ ქსილტესის 20 მგ დოზის მიღება დღეში ერთხელ.

მკურნალობის ხანგრძლივობა და დოზა უნდა შეირჩეს ინდივიდუალურად, მკურნალობის სარგებლობის საგულდაგულო შეფასების შემდეგ სისხლდენის რისკთან მიმართებაში (იხ. პარაგრაფი 4.4).

	დროის პერიოდი	პრეპარატის მიღების სქემა	საერთო დღიური დოზა
მორეციდივე ღვთ-ის და ფათე-ის მკურნალობა და პროფილაქტიკა	1-21 დღე	15 მგ დღეში ორჯერ	30 მგ
მორეციდივე ღვთ-ის და ფათე-ის მკურნალობა და პროფილაქტიკა	22 დღის დღის შემდეგ	20 მგ დღეში ერთხელ	20 მგ
მორეციდივე ღვთ-ის და ფათე-ის პროფილაქტიკა	ღვთ-ის ან ფათე-ის მკურნალობის სულ მცირე 6 თვის შემდეგ	10 მგ დღეში ერთხელ ან 20 მგ დღეში ერთხელ	10 მგ ან 20 მგ

დოზის გამოტოვება

თუ შემდეგი დოზის გამოტოვება ხდება დღეში ორჯერ 15მგ-ით მკურნალობის ფაზაში (დღე 1-21), პაციენტმა ქსილტესი უნდა მიიღოს დაუყოვნებლივ, რათა უზრუნველყოს დღეში 30 მგ პრეპარატ ქსილტესის მიღება. ამ შემთხვევაში შესაძლებელია ერთდროულად ორი 15მგ-იანი ტაბლეტის მიღება. მომდევნო დღიდან უნდა გაგრძელდეს რეგულარულად 15მგ-ის დღეში ორჯერ მიღება, რეკომენდაციის მიხედვით.

თუ დოზის გამოტოვება ხდება პრეპარატის დღეში ერთხელ მიღების ფაზაში, პაციენტმა ქსილტესი უნდა მიიღოს დაუყოვნებლივ და მეორე დღიდან გააგრძელოს დღეში ერთხელ მიღება, რეკომენდაციის შესაბამისად. დოზა არ უნდა გაორმაგდეს, გამოტოვებული დოზის ასანაზღაურებლად.

ღვთ-ის მკურნალობა და მორეციდივე ღვთ-ის პროფილაქტიკა ბავშვებსა და მოზარდებში

ღვთ-ის მკურნალობა და მორეციდივე ღვთ-ის პროფილაქტიკა პრეპარატ ქსილტესით ბავშვებსა და 18 წლამდე ასაკის მოზარდებში შეიძლება დაიწყოს პარენტერალური ანტიკოაგულანტით მკურნალობის დაწყებიდან მინიმუმ 5 დღის შემდეგ (იხ. პარაგრაფი 5.1).

დოზა ბავშვებსა და მოზარდებში განისაზღვრება სხეულის წონის მიხედვით:

- სხეულის წონა 30 კგ-დან 50 კგ-მდე:

რივაროქსაბანის რეკომენდებული დოზაა 15 მგ/დღეში, რაც წარმოადგენს მაქსიმალურ დოზას.

- სხეულის წონა 50 კგ-ზე მეტი:

რივაროქსაბანის რეკომენდებული დოზაა 20 მგ/დღეში, რაც წარმოადგენს მაქსიმალურ დოზას.

- სხეულის წონა 30 კგ-ზე ნაკლები:

საჭიროა რივაროქსაბანის შემცველი პრეპარატის ინსტრუქციების გაცნობა, რომელიც

მოცემულია გრანულების სახით პერორალური სუსპენზიის მოსამზადებლად.

საჭიროა ბავშვის სხეულის წონის კონტროლი და რივაროქსაბანის დოზის შესაბამისად კორექტირება. აღნიშნული იძლევა საჭირო თერაპიული დოზის შენარჩუნების საშუალებას. დოზის შეცვლა შესაძლებელია მხოლოდ სხეულის წონის ცვლილების საფუძველზე.

ბავშვებსა და მოზარდებში მკურნალობა უნდა გაგრძელდეს მინიმუმ 3 თვის განმავლობაში. კლინიკური საჭიროების შემთხვევაში, მკურნალობა შეიძლება გაგრძელდეს 12 თვემდე. არ არსებობს მონაცემები ბავშვებში დოზის შემცირების შესაძლებლობის შესახებ მკურნალობიდან 6 თვის შემდეგ. პირველი 3 თვის შემდეგ გახანგრძლივებული მკურნალობის სარგებელი/რისკის თანაფარდობა ინდივიდუალურად უნდა შეფასდეს, განმეორებითი თრომბოზის რისკისა და სისხლდენის შესაძლო რისკის გათვალისწინებით.

დოზის გამოტოვების შემთხვევაში პაციენტმა დაუყოვნებლივ უნდა მიიღოს გამოტოვებული დოზა, ოღონდ იმავე დღეს. თუ ეს შეუძლებელია, პაციენტმა უნდა გამოტოვოს გამოტოვებული დოზა და გააგრძელოს პრეპარატის მიღება მეორე დღეს, რეკომენდაციის შესაბამისად. დოზა არ უნდა გაორმაგდეს, გამოტოვებული დოზის ასანაზღაურებლად.

პრეპარატ ქსილტესზე გადასვლა K ვიტამინის ანტაგონისტებიდან (K-ვა):

- ინსულტისა და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკა:

K ვიტამინის ანტაგონისტებით მკურნალობა უნდა შეწყდეს და დაიწყოს თერაპია პრეპარატ ქსილტესით, როდესაც საერთაშორისო ნორმალიზებული თანაფარდობა (სნთ) შეადგენს ≤3.0-ს.

- ღვთ-ის, ფათე-ის მკურნალობა და რეციდივის პროფილაქტიკა მოზრდილებში, ასევე ვთე-ის მკურნალობა და რეციდივის პროფილაქტიკა ბავშვებში:

K-ვა-ის მიღება უნდა შეწყდეს და როდესაც სნთ მცირდება ≤2.5-მდე უნდა დაიწყოს ქსილტესის მიღება.

როდესაც პაციენტები გადადიან K ვიტამინის ანტაგონისტებიდან ქსილტესზე, სნთ-ის მნიშვნელობები შეიძლება იყოს ცრუდ მომატებული პრეპარატ ქსილტესის მიღების შემდეგ. სნთ არ არის შესაფერისი პრეპარატ ქსილტესის ანტიკუაგულაციური აქტივობის დასადგენად და ამიტომ არ უნდა იქნას გამოყენებული ამ მიზნით (იხ. პარაგრაფი 4.5).

K ვიტამინის ანტაგონისტებზე (K-ვა) გადასვლა პრეპარატ ქსილტესიდან:

პრეპარატ ქსილტესიდან K ვიტამინის ანტაგონისტებზე გადასვლისას არსებობს არასაკმარისი ანტიკოაგულაციური ეფექტის პოტენციალი. ამიტომ, სხვა ანტიკოაგულანტზე ნებისმიერი გადასვლისას უზრუნველყოფილი უნდა იყოს შესაბამისი ანტიკოაგულაციური ეფექტი. უნდა აღინოშნოს, რომ ქსილტესი შეიძლება ხელს უწყობდეს სნთ-ის მომატებას.

პრეპარატ ქსილტესიდან K ვიტამინის ანტაგონისტებზე გადასვლისას, K ვიტამინის ანტაგონისტების მიღება უნდა მოხდეს პარალელურად სანამ სნთ-ის მაჩვენებელი არ მიაღწევს ≥2.0-ს. გადასვლისას პირველი ორი დღის განმავლობაში, გამოყენებული უნდა K ვიტამინის ანტაგონისტების სტანდარტული საწყისი დოზა, ხოლო შემდეგ K ვიტამინის ანტაგონისტების დოზა უნდა განისაზღვროს სნთ-ის მნიშვნელობის საფუძველზე.

ქსილტესისა და Kვა-ს ერთდროული მიღებისას, სნთ უნდა განისაზღვროს წინა დოზის მიღებიდან არა უადრეს 24 საათისა, მაგრამ პრეპარატ ქსილტესის შემდეგი დოზის მიღებამდე. ქსილტესის მიღების შეწყვეტის შემდეგ, სნთ-ის ზუსტი განსაზღვრა შეიძლება განხორციელდეს ბოლო დოზის მიღებიდან სულ მცირე 24 საათის შემდეგ (იხ. პარაგრაფები 4.5 და 5.2).

ბავშვები და მოზარდები

ბავშვებში, რომლებიც გადადიან პრეპარატ ქსილტესიდან K-ვა-ზე, ქსილტესის მიღება უნდა მოხდეს K-ვა-ს პირველი დოზის მიღებიდან 48 საათის განმავლობაში. ორივე პრეპარატის კომბინირებული გამოყენებიდან 2 დღის შემდეგ, უნდა განისაზღვროს სნთ პრეპარატ ქსილტესის შემდეგი დოზის მიღებამდე.

რეკომენდებულია გაგრძელდეს პრეპარატ ქსილტესისა და K-ვა-ის ერთდროული გამოყენება, სანამ სნთ არ მიაღწევს ≥2.0-ს. პრეპარატ ქსილტესის მიღების შეწყვეტის შემდეგ, სნთ-ის საიმედო განსაზღვრა შეიძლება განხორციელდეს ბოლო დოზის მიღებიდან 24 საათის შემდეგ (იხ. ზემოთ მოცემული ინფორმაცია და პარაგრაფი 4.5).

პარენტერალური ანტიკოაგულანტებიდან ქსილტესზე გადასვლა

იმ მოზრდილმა პაციენტებმა და ბავშვებმა, რომლებიც ამჟამად იღებენ პარენტერალურ ანტიკოაგულანტს, უნდა შეწყვიტონ პარენტერალური ანტიკოაგულანტის მიღება და დაიწყონ ქსილტესის მიღება >0-2 საათით ადრე პარენტერალური საშუალების შემდეგ დაგეგმილ მიღებამდე (მაგ., დაბალი მოლეკულური წონის ჰეპარინი) ან პარენტერალური საშუალების უწყვეტი შეყვანის შეწყვეტის მომენტში (მაგ., ინტრავენური არაფრაქციული ჰეპარინი).

პრეპარატ ქსილტესიდან გადასვლა პარენტერალურ ანტიკოაგულანტებზე

პრეპარატ ქსილტესის მიღება უნდა შეწყდეს და პარენტერალური ანტიკოაგულანტის პირველი დოზის შეყვანა უნდა მოხდეს იმ მომენტში, როდესაც უნდა იქნას მიღებული ქსილტესის შემდეგი დოზა.

პაციენტთასპეციალური ჯგუფები

თირკმლის ფუნქციის დარღვევა

მოზრდილები:

შეზღუდული კლინიკური მონაცემები თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი 15-29 მლ/წთ) მიუთითებს რივაროქსაბანის პლაზმური დონის მნიშვნელოვან ზრდაზე. ამიტომ ქსილტესი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული ასეთ პაციენტებში. პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით <15 მლ/წთ, ქსილტესის გამოყენება არ არის რეკომენდებული (იხ. პარაგრაფები 4.4 და 5.2).

თირკმლის ზომიერი (კრეატინინის კლირენსი 30-49 მლ/წთ) ან მძიმე ხარისხის (კრეატინინის კლირენსი 15-29 მლ/წთ) უკმარისობის მქონე პაციენტებში, დაცული უნდა იყოს დოზირების შემდეგი რეკომენდაციები:

- ინსულტისა და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკისთვის პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაცია, რეკომენდებული დოზაა 15 მგ დღეში ერთხელ (იხ. პარაგრაფი 5.2).

- ღვთ-ის, ფათე-ის სამკურნალოდ და ღვთ-ის და ფათე-ის რეციდივის პროფილაქტიკისთვის: პაციენტებს უნდა დაენიშნოთ 15 მგ ორჯერ დღეში პირველი 3 კვირის განმავლობაში.

ამის შემდეგ, რეკომენდებული დოზაა 20 მგ დღეში ერთხელ, დოზის შემცირება 20 მგ-დან დღეში ერთხელ 15 მგ-მდე დღეში ერთხელ უნდა იყოს გათვალისწინებული, როდესაც პაციენტის შეფასებისას სისხლდენის სავარაუდო რისკი აღემატება განმეორებითი ღვთ-ის და ფათე-ის რისკს. 15 მგ დღეში ერთხელ გამოყენების რეკომენდაცია ეფუძნება ფარმაკოკინეტიკურ მოდელირებას და არ არის შესწავლილი მოცემულ კლინიკურ პირობებში (იხ. პარაგრაფები 4.4, 5.1 და 5.2).

რეკომენდებული დღიური დოზის 10 მგ-ის დღეში ერთხელ დოზის კორექცია საჭირო არ არის.

დოზის კორექცია საჭირო არ არის პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ თირკმლის მსუბუქი უკმარისობა (კრეატინინის კლირენსი 50-80 მლ/წთ) (იხ. პარაგრაფი 5.2).

ბავშვები და მოზარდები:

- თირკმლის მსუბუქი უკმარისობის მქონე ბავშვები და მოზარდები (გორგლოვანი ფილტრაციის სიჩქარე 50-80 მლ/წთ/1.73მ²): ზრდასრულ პაციენტებში მიღებული მონაცემებისა და პედიატრიულ პაციენტებში არსებული შეზღუდული მონაცემების საფუძველზე, დოზის კორექცია საჭირო არ არის.

- თირკმლის ზომიერი და მძიმე უკმარისობის მქონე ბავშვები და მოზარდები (გორგლოვანი ფილტრაციის სიჩქარე <50 მლ/წთ/1.73მ²): კლინიკური მონაცემების არარსებობის გამო პრეპარატი ქსილტესი რეკომენდებული არ არის (იხ. პარაგრაფი 4.4).

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა

პრეპარატ ქსილტესის გამოყენება უკუნაჩვენებია ღვიძლის დაავადების მქონე პაციენტებში, რომელსაც თან სდევს კოაგულოპათია და კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენის რისკი, B და C კლასის ციროზის ჩათვლით ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციის მიხედვით (იხ. პარაგრაფები 4.3 და 5.2).

ხანდაზმული პაციენტები

დოზის კორექცია საჭირო არ არის (იხ. პარაგრაფი 5.2).

სხეულის წონა

დოზის კორექცია მოზრდილებში საჭირო არ არის (იხ. პარაგრაფი 5.2).

ბავშვებსა და მოზარდებში დოზა განისაზღვრება სხეულის წონის მიხედვით.

სქესი

დოზის კორექცია საჭირო არ არის (იხ. პარაგრაფი 5.2).

პაციენტები, რომლებსაც ჩაუტარდათ კარდიოვერსია

პრეპარატ ქსილტესის მიღება შეიძლება დაიწყოს ან გაგრძელდეს პაციენტებში, რომლებსაც შეიძლება დასჭირდეთ კარდიოვერსია. ტრანსეზოფაგური ექოკარდიოგრაფიით (TEE) ჩატარებული კარდიოვერსიისთვის პაციენტებში, რომლებიც მანამდე არ იღებდნენ ანტიკოაგულანტებს, მკურნალობა პრეპარატ ქსილტესით უნდა დაიწყოს კარდიოვერსიამდე მინიმუმ 4 საათით ადრე, რათა უზრუნველყოფილი იყოს ადეკვატური ანტიკოაგულაცია (იხ. პარაგრაფები 5.1 და 5.2). კარდიოვერსიის ჩატარებამდე, ყველა პაციენტში აუცილებელია დადასტურდეს, რომ პაციენტმა მიიღო ქსილტესი დანიშნულების შესაბამისად. მკურნალობის დაწყების და ხანგრძლივობის შესახებ გადაწყვეტილებები უნდა იქნას მიღებული პაციენტებში (რომლებმაც გადაიტანეს კარდიოვერსია) ანტიკოაგულანტული თერაპიის დადგენილი გაიდლაინების გათვალისწინებით.

წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაციის მქონე პაციენტები, რომლებსაც ჩაუტარდათ პკჩ (პერკუტანული კორონარული ჩარევა) სტენტის ჩაყენებით

არსებობს რივაროქსაბანის შემცირებული 15 მგ დოზის დღეში ერთხელ (ან რივაროქსაბანის 10 მგ დღეში ერთხელ თირკმლის ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებისთვის [კრეატინინის კლირენსი 30-49 მლ/წთ]) მიღების შეზღუდული გამოცდილება P2Y12-ის ინჰიბიტორთან ერთად, მაქსიმუმ 12 თვის განმავლობაში წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაციის მქონე პაციენტებში, რომლებსაც ესაჭიროებათ თერაპია პერორალური ანტიკოაგულანტებით და რომლებსაც დაგეგმილი აქვთ პერკუტანული კორონარული ჩარევა სტენტის ჩადგმით (იხ. პარაგრაფები 4.4 და 5.1).

ბავშვები და მოზარდები

რივაროქსაბანის ეფექტურობა და უსაფრთხოება, წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაციის მქონე 0-დან 18 წლამდე ასაკის ბავშვებში, ინსულტის და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკის ჩვენებისას დადგენილი არ არის. მონაცემები ხელმისაწვდომი არაა. ამდენად, ამ პრეპარატის გამოყენება სხვა ჩვენებებისთვის, გარდა ვთე-ის მკურნალობისა და მორეციდივე ვთე-ის პროფილაქტიკისა, რეკომენდებული არ არის.

მიღების წესი

უფროსები

პერორალური მიღებისთვის.

ქსილტესის 15 მგ და 20 მგ ტაბლეტები მიღებული უნდა იქნას საკვებთან ერთად (იხ. პარაგრაფი 5.2).

ტაბლეტის დაქუცმაცება

პაციენტებისთბის, რომლებსაც უჭირთ ტაბლეტის მთლიანად გადაყლაპვა, ქსილტესი შეიძლება დაქუცმაცდეს და შეერიოს წყალს უშუალოდ მიღებამდე. ქსილტესის 15მგ ან 20მგ დაქუცმაცებული ტაბლეტების მიღების შემდეგ, აუცილებელია საკვების მიღება დაუყოვნებლივ.

ქსილტესის დაქუცმაცებული ტაბლეტის შეყვანა შეიძლება კუჭის მილით (იხ. პარაგრაფები 5.2 და 6.6).

ბავშვები და მოზარდები, რომელთა წონა არის 30 კგ ან მეტი

პრეპარატი ქსილტესი 15 მგ და 20 მგ პერორალური მიღებისთვის. ტაბლეტის მიღება რეკომენდებულია სითხის დაყოლებით. ტაბლეტები უნდა იქნას მიღებული საკვებთან ერთად (იხ. პარაგრაფი 5.2).

ტაბლეტების მიღება უნდა მოხდეს დაახლოებით 24 საათიანი ინტერვალით.

თუ პაციენტმა მაშინვე გადმოაფურთხა ტაბლეტი ან აღებინა, ტაბლეტის მიღებიდან 30 წუთის განმავლობაში, აღარ უნდა მოხდეს სხვა ტაბლეტის მიღება; შემდეგი დოზა უნდა იქნას მიღებული ჩვეულებისამებრ.

არ შეიძლება ტაბლეტის გატეხვა, უფრო მცირე დოზის მიღების მიზნით, ვიდრე ტაბლეტშია.

ტაბლეტის დაქუცმაცება

პაციენტებში, რომლებსაც არ შეუძლიათ ტაბლეტის მთლიანად გადაყლაპვა, შეიძლება გამოყენებულ იქნას რივაროქსაბანის შემცველი გრანულები პერორალური სუსპენზიის მოსამზადებლად.

თუ პერორალური სუსპენზია მიუწვდომელია 15 მგ ან 20 მგ დოზის დანიშვნისას, 15 მგ ან 20 მგ ტაბლეტები შეიძლება დაქუცმაცდეს და შეერიოს წყალს უშუალოდ პერორალური მიღების წინ. დაქუცმაცებული ტაბლეტების შეყვანა შეიძლება ნაზოგასტრალური ან კუჭის მილით (იხ. პარაგრაფები 5.2 და 6.6).

4.3 უკუჩვენება

მომატებული მგრძნობელობა რივაროქსაბანის ან რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ, რომლებიც ჩამოთვლილია 6.1 პარაგრაფში.
აქტიური კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენა.
დარღვევები ან მდგომარეობა, რომელიც ითვლება მნიშვნელოვან რისკ-ფაქტორად მასიური სისხლდენისთვის. ეს შეიძლება მოიცავდეს: კუჭის მიმდინარე ან ბოლოდროინდელ წყლულს, ავთვისებიან სიმსივნეს სისხლდენის მაღალი რისკით, თავის ტვინის ან ზურგის ტვინის ბოლოდროინდელ ტრავმას, ბოლოდროინდელ ქირურგიულ ჩარევას თავის ტვინზე, ზურგის ტვინზე ან ოფთალმოლოგიურ ოპერაციას, ბოლოდროინდელ ქალაშიდა სისხლდენას, დიაგნოსტირებულ ან საეჭვო საყლაპავის ვენების ვარიკოზულ გაფართოებას, არტერიოვენურ მალფორმაციებს, სისხლძარღვთა ანევრიზმას ან ზურგის ტვინის ან თავის ტვინის დიდი სისხლძარღვების პათოლოგიას.
პარალელური თერაპია ნებისმიერი სხვა ანტიკოაგულანტებით, როგორიცაა: არაფრაქციული ჰეპარინი, დაბალი მოლეკულური წონის ჰეპარინები (ენოქსაპარინი, დალტეპარინი და ა.შ.), ჰეპარინის წარმოებულები (ფონდაპარინუქსი და ა.შ), პერორალური ანტიკოაგულანტები (ვარფარინი, დაბიგატრან ეტექსილატი, აპიქსაბანი და ა.შ.), გარდა განსაკუთრებული შემთხვევებისა, როდესაც გადასვლა ხდება სხვა ანტიკოაგულანტურ თერაპიაზე (იხ. პარაგრაფი 4.2) ან როდესაც არაფრაქციული ჰეპარინის შეყვანა ხდება იმ დოზებით, რომლებიც აუცილებელია ცენტრალური ვენური ან არტერიული კათეტერის გამტარობის უზრუნველსაყოფად (იხ. პარაგრაგი 4.5).
ღვიძლის დაავადება, რომელსაც თან სდევს კოაგულოპათია და კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენის რისკი, B და C კლასის ციროზის მქონე პაციენტების ჩათვლით ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციის მიხედვით (იხ. პარაგრაფი 5.2).
ორსულობა და ძუძუთი კვება (იხ. პარაგრაფი 4.6).

4.4 განსაკუთრებული მითითებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას

მკურნალობის მთელი პერიოდის განმავლობაში რეკომენდებულია კლინიკური მონიტორინგი დადგენილი ანტიკოაგულანტული თერაპიის ფარგლებში.

სისხლდენის რისკი

ისევე როგორც სხვა ანტიკოაგულანტების მიღების შემთხვევაში, პაციენტები, რომლებიც იღებენ ქსილტესს, უნდა იყვნენ საგულდაგულო დაკვირვების ქვეშ სისხლდენის ნიშნების გამოსავლენად. სისხლდენის გაზრდილი რისკის მქონე პაციენტების მკურნალობისას, ქსილტესის გამოყენება უნდა მოხდეს სიფრთხილით. თუ ძლიერი სისხლდენა განვითარდა, პრეპარატ ქსილტესის მიღება უნდა შეწყდეს (იხ. პარაგრაფი 4.9).

Kვა-თი მკურნალობასთან შედარებით, კლინიკურ კვლევებში პრეპარატ ქსილტესით ხანგრძლივი მკურნალობისას უფრო ხშირად დაფიქსირდა ლორწოვანი გარსებიდან სისხლდენა (მაგ. ცხვირიდან, ღრძილებიდან, კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან, ასევე უროგენიტალური ორგანოებიდან, მათ შორის პათოლოგიური ვაგინალური სისხლდენა და უფრო მძიმე მენსტრუალური სისხლდენა) და ანემია. ამიტომ, სათანადო კლინიკურ მონიტორინგთან ერთად, საჭიროების შემთხვევაში, უნდა განისაზღვროს ჰემოგლობინის/ჰემატოკრიტის დონე ფარული სისხლდენის გამოსავლენად და ხილული სისხლდენის კლინიკური პოტენციალის შესაფასებლად.

ქვემოთ აღწერილი პაციენტების რამდენიმე ქვეჯგუფს ჰქონდა სისხლდენის გაზრდილი რისკი. ასეთი პაციენტები მკურნალობის დაწყებისას უნდა იყვნენ საგულდაგულო დაკვირვების ქვეშ სისხლდენისა და ანემიის ნიშნებისა და სიმპტომების გამოსავლენად (იხ. პარაგრაფი 4.8). ჰემოგლობინის ან არტერიული წნევის აუხსნელი დაქვეითებისას აუცილებელია სისხლდენის წყაროს მოძებნა.

რივაროქსაბანით მკურნალობა არ საჭიროებს ზემოქმედების სისტემატურ მონიტორინგს, თუმცა გამონაკლის შემთხვევებში, რივაროქსაბანის დონის განსაზღვრა Xa ფაქტორის ინჰიბირების დაკალიბრებული რაოდენობრივი ტესტის გამოყენებით შეიძლება სასარგებლო იყოს, როდესაც რივაროქსაბანის ზემოქმედების მონაცემებმა შეიძლება გავლენა მოახდინოს კლინიკურ დონეზე მიღებულ გადაწყვეტილებებზე, როგორიცაა დოზის გადაჭარბება და გადაუდებელი ოპერაცია (იხ. პარაგრაფები 5.1 და 5.2).

ბავშვები

არსებობს შეზღუდულია მონაცემები ცნს-ის ინფექციების მქონე პედიატრიულ პაციენტებზე ცერებრალური ვენების და სინუსების თრომბოზით (იხ. პარაგრაფი 5.1). რივაროქსაბანით მკურნალობის დაწყებამდე და მკურნალობის დროს უნდა შეფასდეს სისხლდენის რისკი.

თირკმლის ფუნქციის დარღვევა

თირკმლის მძიმე ხარისხის უკმარისობის მქონე ზრდასრულ პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი <30 მლ/წთ), რივაროქსაბანის კონცენტრაცია სისხლის პლაზმაში შეიძლება მნიშვნელოვნად გაიზარდოს (საშუალოდ 1.6-ჯერ), რამაც, თავის მხრივ, შეიძლება გამოიწვიოს სისხლდენის რისკის გაზრდა. ქსილტესი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით 15-29 მლ/წთ. პრეპარატ ქსილტესის გამოყენება არ არის რეკომენდებული პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით <15 მლ/წთ (იხ. პარაგრაფები 4.2 და 5.2).

ქსილტესი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული თირკმელების უკმარისობის მქონე პაციენტებში, რომლებიც პარალელურად მკურნალობენ სხვა პრეპარატებით, რომლებიც ზრდან რივაროქსაბანის კონცენტრაციას სისხლის პლაზმაში (იხ. პარაგრაფი 4.5).

კლინიკური მონაცემების არარსებობის გამო, ქსილტესის გამოყენება არ არის რეკომენდებული ბავშვებსა და მოზარდებში თირკმლის ზომიერი ან მძიმე უკმარისობით (გორგლოვანი ფილტრაციის სიჩქარე < 50 მლ/მმ/1.73 მ²).

ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან

პრეპარატ ქსილტესის გამოყენება არ არის რეკომენდებული პაციენტებში, რომლებიც გადიან სისტემურ თერაპიას აზოლის რიგის სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებებით (როგორიცაა: კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, ვორიკონაზოლი და პოზაკონაზოლი) ან აივ პროტეაზას ინჰიბიტორებით (როგორიცაა რიტონავირი). ეს ნივთიერებები არის როგორც CYP3A4-ის, ასევე P-გლიკოპროტეინის ძლიერი ინჰიბიტორები, ამიტომ მათ შეუძლიათ რივაროქსაბანის პლაზმური კონცენტრაციის გაზრდა კლინიკურად მნიშვნელოვან დონემდე (საშუალოდ 2.6-მდე), რამაც შეიძლება გამოიწვიოს სისხლდენის რისკის გაზრდა.

არ არსებობს მონაცემები ბავშვებში CYP3A4-ისა და P-გლიკოპროტეინის სისტემური ძლიერი ინჰიბიტორების და პრეპარატის კომბინირებული გამოყენების შესახებ (იხ. პარაგრაფი 4.5).

საჭიროა სიფრთხილე ჰომეოსტაზზე უარყოფითად მოქმედი პრეპარატების პარალელური დანიშვნისას, როგორიცაა: ანთების საწინააღმდეგო არასტეროიდული საშუალებები (ასას), აცეტილსალიცილის მჟავა (ასმ), თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბიტორები ან სეროტონინის უკუმიტაცების სელექტიური ინჰიბიტორები (სუსი) და ასევე სეროტონინისა და ნორეპინეფრინის უკუმიტაცების ინჰიბიტორები (სნუი). კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის წყლულოვანი დაავადებების რისკის მქონე პაციენტებისთვის შეიძლება განიხილებოდეს შესაბამისი პროფილაქტიკური მკურნალობა (იხ. პარაგრაფი 4.5).

სისხლდენის სხვა რისკ-ფაქტორები

როგორც სხვა ანტითრომბოზული საშუალებების შემთხვევაში, რივაროქსაბანი არ არის რეკომენდებული სისხლდენის გაზრდილი რისკის მქონე პაციენტებისთვის, რომლებსაც აქვთ:

თანდაყოლილი ან შეძენილი მიდრეკილება სისხლდენისადმი;
უკონტროლო მძიმე არტერიული ჰიპერტენზია;
კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის სხვა დაავადებები აქტიური წყლულების გარეშე, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს ჰემორაგიული გართულებები (მაგ., ნაწლავის ანთებითი დაავადება, ეზოფაგიტი, გასტრიტი და გასტროეზოფაგური რეფლუქსი);
სისხლძარღვთა რეტინოპათია;
ბრონქოექტაზია ან ფილტვიდან სისხლდენა ანამნეზში.

პაციენტები გულის ხელოვნური სარქველებით

რივაროქსაბანი არ გამოიყენება თრომბოზის თავიდან ასაცილებლად პაციენტებში, რომლებმაც ცოტა ხნის წინ გადაიტანეს აორტის სარქვლის ტრანსკათეტერული იმპლანტაცია (ასტი). რივაროქსაბანის უსაფრთხოება და ეფექტურობა გულის სარქვლის პროთეზის მქონე პაციენტებში შესწავლილი არ არის; შესაბამისად, მონაცემები რივაროქსაბანის ადეკვატური ანტიკოაგულანტული ეფექტის შესახებ პაციენტების ამ პოპულაციაში არ არის ხელმისაწვდომი.

ასეთი პაციენტების მკურნალობა პრეპარატ ქსილტესით რეკომენდებული არ არის.

ანტიფოსფოლიპიდური სინდრომის მქონე პაციენტები

ანამნეზში თრომბოზის მქონე პაციენტებისთვის, რომლებსაც დასმული აქვთ ანტიფოსფოლიპიდური სინდრომის დიაგნოზი, არ არის რეკომენდებული პირდაპირი პერორალური ანტიკოაგულანტები (პპაკ), მათ შორის რივაროქსაბანი. კერძოდ, სამი დადებითი შედეგის მქონე პაციენტებისთვის (მგლურას ანტიკოაგულანტზე, ანტიკარდიოლიპინის ანტისხეულებზე და ბეტა-2-გლიკოპროტეინის ანტისხეულებზე), პპაკ-ებით მკურნალობა შეიძლება უკავშირდებოდეს განმეორებითი თრომბოზული მოვლენების სიხშირის მომატებას K ვიტამინის ანტაგონისტებით თერაპიასთან შედარებით.

წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაციის მქონე პაციენტები, რომლებსაც უტარდებათ პკჩ (პერკუტანული კორონარული ჩარევა) სტენტის ჩაყენებით

კლინიკური მონაცემები ხელმისაწვდომია ინტერვენციული კვლევიდან, რომლის ძირითადი მიზანი იყო უსაფრთხოების შეფასება წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაციის მქონე პაციენტებში, რომლებსაც უტარდებათ პკჩ სტენტის ჩაყენებით. ეფექტურობის შესახებ მონაცემები ამ პოპულაციაში შეზღუდულია (იხ. პარაგრაფები 4.2 და 5.1). მონაცემები არ არის ხელმისაწვდომი იმ პაციენტებზე, რომლებსაც აქვთ ინსულტის/ტრანზიტორული იშემიური შეტევის (ტიშ) ანამნეზში.

ფათე-ის მქონე ჰემოდინამიკურად არასტაბილური პაციენტები ან პაციენტები, რომლებსაც ესაჭიროებათ თრომბოლიზისი ან ფილტვის ემბოლექტომია

ქსილტესი არ არის რეკომენდებული, როგორც არაფრაქციული ჰეპარინის ალტერნატივა ფილტვის ემბოლიის მქონე და ჰემოდინამიკურად არასტაბილურ პაციენტებში ან პაციენტებში, რომლებშიც შესაძლებელია თრომბოლიზისის ან ფილტვის ემბოლექტომიის ჩატარება, რადგან რივაროქსაბანის უსაფრთხოება და ეფექტურობა ამ კლინიკურ მდგომარეობებში დადგენილი არ არის.

სპინალური/ეპიდურული ანესთეზია ან პუნქცია

ნეიროაქსიალური ანესთეზიის (სპინალური/ეპიდურული ანესთეზია) ან სპინალური/ეპიდურული პუნქციის შემთხვევაში, პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ანტითრომბოზულ საშუალებებს თრომბოემბოლიური გართულებების თავიდან ასაცილებლად, არსებობს ეპიდურული ან სპინალური ჰემატომის განვითარების რისკი, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს გახანგრძლივებული ან მუდმივი დამბლა. ამ მოვლენების რისკი შეიძლება გაიზარდოს მუდმივი ეპიდურული კათეტერების პოსტოპერაციული გამოყენების ან ჰემოსტაზზე მოქმედი პრეპარატების პარალელური გამოყენების შემთხვევაში. რისკი ასევე შეიძლება გაიზარდოს ტრავმული ან განმეორებითი ეპიდურული ან სპინალური პუნქციის დროს. პაციენტები უნდა იყვნენ მუდმივი დაკვირვების ქვეშ ნევროლოგიური დარღვევების ნიშნებისა და სიმპტომების გამოსავლენად (მაგ., ფეხების დაბუჟება ან სისუსტე, ნაწლავის ან შარდის ბუშტის დისფუნქცია). თუ აღინიშნება ნერვული აშლილობა, დაუყოვნებლივ უნდა დაისვას დიაგნოზი და დაიწყოს მკურნალობა. ნეიროაქსიალური ინტერვენციის განხორციელებამდე კლინიცისტმა უნდა შეაფასოს მოსალოდნელი სარგებელი რისკთან შედარებით პაციენტებისთვის, რომლებიც იღებენ ანტიკოაგულანტებს, ან იმ პაციენტებისთვის, რომლებსაც მოსალოდნელია რომ, დაენიშნებათ ანტიკოაგულანტები თრომბოზის საპროფილაქტიკოდ. 15 მგ/20 მგ რივაროქსაბანის მიღების კლინიკური გამოცდილება არ არსებობს ასეთი მდგომარეობებისას.

რივაროქსაბანის და ნეიროაქსიალური (ეპიდურული/სპინალური) ანესთეზიის ან ზურგის პუნქციის ერთდროულ გამოყენებასთან დაკავშირებული სისხლდენის პოტენციური რისკის შესამცირებლად მხედველობაში უნდა იქნას მიღებული რივაროქსაბანის ფარმაკოკინეტიკური პროფილი. ეპიდურული კათეტერის ჩასმა ან მოხსნა ან ლუმბალური პუნქციის ჩატარება უმჯობესია მაშინ, როდესაც რივაროქსაბანის ანტიკოაგულანტული ეფექტი დაბალია. თუმცა, თითოეულ პაციენტში საკმარისად სუსტი ანტიკოაგულანტული ეფექტის მიღწევის ზუსტი დრო უცნობია, ამიტომ აღნიშნული უნდა შეფასდეს დიაგნოსტიკური პროცედურის გადაუდებლობასთან შეფარდებით.

თუ საჭიროა ეპიდურული კათეტერის მოხსნა, მაშინ ზოგადი ფარმაკოკინეტიკური მახასიათებლების გათვალისწინებით, აუცილებელია რივაროქსაბანის ბოლო მიღებიდან გასული იყოს მინიმუმ ორი ნახევარგამოყოფის პერიოდი, ანუ მინიმუმ 18 საათი ახალგაზრდა პაციენტებში და 26 საათი ხანდაზმულ პაციენტებში (იხ. პარაგრაფი 5.2). რივაროქსაბანის შემდეგი დოზა შეიძლება დაინიშნოს კათეტერის ამოღებიდან არა უადრეს 6 საათისა. ტრავმული პუნქციის შემთხვევაში რივაროქსაბანის მიღება უნდა გადაიდოს 24 საათის განმავლობაში. არ არსებობს მონაცემები ნეიროაქსიალური კათეტერის ჩადგმის და მოხსნის დროის შესახებ ბავშვებში, რომლებიც იღებენ რივაროქსაბანს. ასეთ შემთხვევებში რივოროქსაბანის მიღება უნდა შეწყდეს და განიხილოს ხანმოკლე მოქმედების პარენტერალური ანტიკოაგულანტის დანიშვნა.

დოზირების რეკომენდაციები ინვაზიური პროცედურებისა და ქირურგიული ჩარევის განხორციელებამდე და შემდეგ

თუ საჭიროა ინვაზიური პროცედურა ან ქირურგიული ჩარევა, ქსილტესის 15 მგ/20 მგ გარსით დაფარული ტაბლეტების მიღება უნდა შეწყდეს, თუ ეს შესაძლებელია, ჩარევამდე სულ მცირე 24 საათით ადრე, ექიმის კლინიკური შეხედულების გათვალისწინებით. თუ პროცედურის გადადება შეუძლებელია, უნდა შეფასდეს სისხლდენის გაზრდილი რისკი, ჩარევის გადაუდებლობის გათვალისწინებით.

პრეპარატ ქსილტესის მიღება უნდა განახლდეს რაც შეიძლება მალე ინვაზიური პროცედურის ან ოპერაციის შემდეგ, იმ პირობით, რომ არსებობს შესაბამისი კლინიკური მაჩვენებლები და მიღწეულია ადეკვატური ჰემოსტაზი, რომელიც უნდა დაადასტუროს მკურნალმა ექიმმა (იხ. პარაგრაფი 5.2).

ხანდაზმული პაციენტები

სისხლდენის განვითარების რისკი შეიძლება გაიზარდოს ასაკთან ერთად (იხ. პარაგრაფი 5.2).

კანისმიერი რეაქციები

სერიოზული კანისმიერი რეაქციები, მათ შორის სტივენს-ჯონსონის სინდრომი/ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი და წამლით გამოწვეული მომატებული მგრძნობელობის სინდრომი ეოზინოფილიით, დაფიქსირდა რივაროქსაბანის პოსტმარკეტინგული დაკვირვების პერიოდში (იხ. პარაგრაფი 4.8). ამ რეაქციების გამოვლენის რისკი პაციენტებში უფრო მაღალია თერაპიის დასაწყისში: უმეტეს შემთხვევაში, რეაქციის დაწყება ხდება მკურნალობის პირველი კვირების განმავლობაში.

კანზე ძლიერი გამონაყარის (მაგ. გავრცელებული, ძალიან ინტენსიური და/ან ბუშტუკებიანი) პირველი გამოვლენის დროს ან ლორწოვანი გარსის დაზიანებებთან ერთად მომატებული მგრძნობელობის ნებისმიერი სხვა ნიშნის გამოვლენისას რივაროქსაბანის მიღება უნდა შეწყდეს.

ინფორმაცია დამხმარე ნივთიერებების შესახებ

ქსილტესი შეიცავს 1 მმოლ-ზე ნაკლებ ნატრიუმს (23 მგ) თითოეულ გარსით დაფარულ ტაბლეტში, ანუ პრაქტიკულად არ შეიცავს ნატრიუმს.

4.5. ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

ბავშვებში სხვა წამლებთან ურთიერთქმედების გამოხატვა უცნობია. ქვემოთ მოცემული ურთიერთქმედების მონაცემები მიღებულია მოზრდილებში, ხოლო ბავშვებში გასათვალისწინებელია 4.4 პარაგრაფში მოცემული გაფრთხილებები.

CYP3A4 ციტოქრომის და P-გლიკოპროტეინის ინჰიბიტორები

რივაროქსაბანის და კეტოკონაზოლის (400 მგ დღეში ერთხელ) ან რიტონავირის (600 მგ დღეში ორჯერ) ერთდროულად გამოყენებამ გამოიწვია რივაროქსაბანის საშუალო AUC-ის 2.6/2.5-ჯერ და რივაროქსაბანის საშუალო C_max-ის 1.7/1.6-ჯერ ზრდა, რასაც თან ახლავს პრეპარატის ფარმაკოდინამიკური ეფექტების მნიშვნელოვანი ზრდა, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს სისხლდენის მომატებული რისკი. ამიტომ, პრეპარატ ქსილტესის გამოყენება არ არის რეკომენდებული პაციენტებში, რომლებიც გადიან სისტემურ თერაპიას აზოლის რიგის სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებებით, როგორიცაა: კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, ვორიკონაზოლი და პოზაკონაზოლი, ან აივ პროტეაზას ინჰიბიტორებით. ეს ნივთიერებები არის როგორც CYP3A4-ის, ასევე P-გლიკოპროტეინის ძლიერი ინჰიბიტორები (იხ. პარაგრაფი 4.4).

მოქმედი ნივთიერებები, რომლებიც ძლიერ აინჰიბირებს რივაროქსაბანის გამოყოფის მხოლოდ ერთ გზას, განპირობებული CYP3A4-ით ან P-გლიკოპროტეინით, ნაკლებად ზრდის რივაროქსაბანის პლაზმურ კონცენტრაციას. მაგალითად, კლარითრომიცინმა (500 მგ ორჯერ დღეში), რომელიც ითვლება CYP3A4-ის ძლიერ ინჰიბიტორად და P-გლიკოპროტეინის ზომიერ ინჰიბიტორად, გამოიწვია რივაროქსაბანის საშუალო AUC-ის 1.5-ჯერ და C_max-ის 1.4-ჯერ გაზრდა. პაციენტების უმრავლესობისთვის კლარითრომიცინთან ურთიერთქმედება სავარაუდოდ არ იქნება კლინიკურად მნიშვნელოვანი, მაგრამ შეიძლება იყოს პოტენციურად მნიშვნელოვანი მაღალი რისკ-ფაქტორების მქონე პაციენტებისთვის (თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებისთვის: იხ. პარაგრაფი 4.4.).

ერითრომიცინი (500 მგ სამჯერ დღეში), რომელიც ზომიერად აინჰიბირებს CYP3A4-ს და P-გლიკოპროტეინს, იწვევდა რივაროქსაბანის საშუალო AUC-ის და C_max1.3-ჯერ გაზრდას. პაციენტების უმეტესობისთვის, ერითრომიცინთან ურთიერთქმედება სავარაუდოდ არ იქნება კლინიკურად მნიშვნელოვანი, მაგრამ შეიძლება იყოს პოტენციურად მნიშვნელოვანი მაღალი რისკ-ფაქტორების მქონე პაციენტებისთვის.

თირკმელების მსუბუქი უკმარისობის მქონე პაციენტებში ერითრომიცინმა (500 მგ სამჯერ დღეში) გამოიწვია რივაროქსაბანის საშუალო AUC-ის 1.8-ჯერ და C_max-ის 1.6-ჯერ ზრდა, თირკმლის ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტებთან შედარებით. თირკმელების ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებში ერითრომიცინმა გამოიწვია საშუალო AUC-ის 2.0-ჯერ და C_max-ის 1.6-ჯერ ზრდა, თირკმლის ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტებთან შედარებით. ერითრომიცინის მოქმედება ძლიერდება თირკმლის ფუნქციის დარღვევისას (იხ. პარაგრაფი 4.4).

ფლუკონაზოლი (400 მგ დღეში ერთხელ), რომელიც ითვლება CYP3A4-ის ზომიერ ინჰიბიტორად, იწვევს რივაროქსაბანის საშუალო AUC-ის 1.4-ჯერ ზრდას და საშუალო C_max-ის 1.3-ჯერ ზრდას. პაციენტების უმრავლესობისთვის ფლუკონაზოლთან ურთიერთქმედება სავარაუდოდ არ იქნება კლინიკურად მნიშვნელოვანი, მაგრამ შეიძლება იყოს პოტენციურად მნიშვნელოვანი მაღალი რისკ-ფაქტორების მქონე პაციენტებისთვის. (თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებისთვის: იხ. პარაგრაფი 4.4.).

ვინაიდან დრონედარონის გამოყენების კლინიკური მონაცემები შეზღუდულია, თავიდან უნდა იქნას აცილებული მისი ერთდროული გამოყენება რივაროქსაბანთან.

ანტიკოაგულანტები

ენოქსაპარინის (ერთჯერადი დოზა 40 მგ) და რივაროქსაბანის (ერთჯერადი დოზა 10 მგ) კომბინირებული გამოყენების შემდეგ დაფიქსირდა ადიტიური ეფექტი, რომელიც დაკავშირებულია Xa ფაქტორის აქტივობის ინჰიბირებასთან სისხლის შედედების პარამეტრებში დამატებითი ცვლილებების არარსებობის შემთხვევაში (პროთრომბინის დრო, აქტივირებული პარციალური თრომბოპლასტინის დრო). ენოქსაპარინი არ ახდენს გავლენას რივაროქსაბანის ფარმაკოკინეტიკაზე.

სისხლდენის გაზრდილი რისკის გამო, პაციენტები ფრთხილად უნდა იყვნენ სხვა ანტიკოაგულანტების პარალელური გამოყენებისას (იხ. პარაგრაფები 4.3 და 4.4).

აასს/თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბიტორები

რივაროქსაბანის (15 მგ) და ნაპროქსენის (500 მგ) ერთდროული მიღების შემდეგ არ დაფიქსირებულა სისხლდენის დროის კლინიკურად მნიშვნელოვანი გახანგრძლივება. თუმცა, ცალკეულ პირებში შესაძლებელია უფრო გამოხატული ფარმაკოდინამიკური პასუხი.

რივაროქსაბანისა და აცეტილსალიცილის მჟავას (500 მგ) კომბინირებული გამოყენებისას კლინიკურად მნიშვნელოვანი ფარმაკოკინეტიკური ან ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედება არ დაფიქსირებულა.

კლოპიდოგრელმა (დამრტყმელი დოზა 300 მგ, რასაც მოჰყვება შემანარჩუნებელი დოზა 75 მგ) არ აჩვენა ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება რივაროქსაბანთან (15 მგ), თუმცა ზოგიერთ პაციენტში აღინიშნა სისხლდენის დროის მნიშვნელოვანი ზრდა, რომელიც არ კორელირდებოდა თრომბოციტების აგრეგაციასთან ან P-სელექტინის ან GPIIb/IIIa-ის რეცეპტორების რაოდენობასთან.

საჭიროა სიფრთხილე ანთების საწინააღმდეგო არასტეროიდული საშუალებების (აცეტილსალიცილის მჟავას ჩათვლით) და თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბიტორების დანიშვნისას, ვინაიდან ეს პრეპარატები ზრდის სისხლდენის რისკს (იხ. პარაგრაფი 4.4).

სუსი/სნუი

ისევე როგორც სხვა ანტიკოაგულანტების შემთხვევაში, არსებობს იმის ალბათობა, რომ პაციენტებს ექნებათ სისხლდენის გაზრდილი რისკი სუსი-ებთან ან სნუი-ებთან ერთდროული გამოყენებისას, თრომბოციტებზე მათი ზემოქმედების გამო. რივაროქსაბანის ერთდროული გამოყენებისას კლინიკური პროგრამის ყველა სამკურნალო ჯგუფში აღინიშნა მასიური ან არამასიური, კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენის უფრო მაღალი სიხშირე.

ვარფარინი

პაციენტების K ვიტამინის ანტაგონისტ ვარფარინიდან (სნთ 2.0-3.0) რივაროქსაბანზე (20 მგ) ან რივაროქსაბანიდან (20 მგ) ვარფარინზე (სნთ 2.0-3.0) გადასვლას თან ახლდა პროთრომბინის დროის/სნთ-ის (ნეოპლასტინი) უფრო გამოხატული ზრდა, ვიდრე უბრალო შეჯამებისას (სნთ-ის ცალკეულმა მნიშვნელობებმა შეიძლება მიაღწიოს 12.0-ს), მაშინ როცა ეფექტი აქტივირებული პარციალური თრომბოპლასტინის დროზე, Xa ფაქტორის ინჰიბირებაზე და თრომბინის ენდოგენურ პოტენციალზე იყო ადიტიური.

თუ საჭიროა რივაროქსაბანის ფარმაკოდინამიკური ეფექტების გამოკვლევა ამ გარდამავალ პერიოდში, Xa ფაქტორის ინჰიბირების, პროთრომბინაზით გამოწვეული შედედების დროის (PiCT) და HepTest-ის ტესტები შეიძლება გამოყენებულ იქნას, როგორც აუცილებელი ტესტები, რომლებზეც გავლენას არ ახდენს ვარფარინი. ვარფარინის ბოლო დოზის მიღებიდან მეოთხე დღეს, ყველა კვლევა (მათ შორის პროთრომბინის დრო, აქტივირებული პარციალური თრომბოპლასტინის დრო, Xa ფაქტორის ინჰიბირება და თრომბინის ენდოგენური პოტენციალი) ასახავს მხოლოდ რივაროქსაბანის ეფექტებს.

გარდამავალ პერიოდში ვარფარინის ფარმაკოდინამიკური ეფექტების შესწავლის აუცილებლობის შემთხვევაში, შეიძლება გამოყენებულ იქნას სნთ-ის განსაზღვრა სისხლის პლაზმაში რივაროქსაბანის ნარჩენი კონცენტრაციის ფონზე (რივაროქსაბანის წინა დოზის მიღებიდან 24 საათის შემდეგ), ვინაიდან ამ ეტაპზე რივაროქსაბანს აქვს მინიმალური ეფექტი ამ კვლევაზე.

ვარფარინსა და რივაროქსაბანს შორის ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება არ აღინიშნა.

CYP3A4-ის ინდუქტორები

რივაროქსაბანისა და CYP3A4-ის ძლიერი ინდუქტორის რიფამპიცინის ერთდროულმა გამოყენებამ გამოიწვია რივაროქსაბანის საშუალო AUC-ის შემცირება დაახლოებით 50%-ით და მისი ფარმაკოდინამიკური ეფექტების პარალელური შემცირება. რივაროქსაბანისა და CYP3A4-ის სხვა ძლიერი ინდუქტორების (მაგ., ფენიტოინი, კარბამაზეპინი, ფენობარბიტალი ან კრაზანას ერთდროულმა გამოყენებამ ასევე შეიძლება გამოიწვიოს რივაროქსაბანის პლაზმური კონცენტრაციის დაქვეითება. ამიტომ, CYP3A4-ის ძლიერ ინდუქტორებთან ერთდროული მიღება თავიდან უნდა იქნას აცილებული, სანამ არ მოხდება პაციენტის სათანადო გამოკვლევა თრომბოზის ნიშნებსა და სიმპტომებზე.

თანმხლები თერაპიის სხვა სამკურნალო საშუალებები

არ აღინიშნა კლინიკურად მნიშვნელოვანი ფარმაკოკინეტიკური ან ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედება რივაროქსაბანსა და მიდაზოლამს (CYP3A4-ის სუბსტრატი), დიგოქსინს (P-გლიკოპროტეინის სუბსტრატი), ატორვასტატინს (CYP3A4-ის სუბსტრატი და P-გლიკოპროტეინი) ან ომეპრაზოლს (პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორი) შორის. რივაროქსაბანი არ აინჰიბირებს და არ აინდუცირებს CYP-ის ძირითად იზოფორმებს, როგორიცაა CYP3A4.

ლაბორატორიული მაჩვენებლები

მოქმედების მექანიზმიდან გამომდინარე, მოსალოდნელია, რომ რივაროქსაბანი გავლენას მოახდენს სისხლის შედედების მაჩვენებლებზე (მაგ., პროთრომბინის დრო, აქტივირებული პარციალური თრომბოპლასტინის დრო, HepTest) (იხ. პარაგრაფი 5.1).

4.6 ფერტილობა, ორსულობა და ძუძუთი კვება

ორსულობა

რივაროქსაბანის უსაფრთხოება და ეფექტურობა ორსულ ქალებში დადგენილი არ არის. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა რეპროდუქციული ტოქსიკურობა (იხ. პარაგრაფი 5.3). პოტენციური რეპროდუქციული ტოქსიკურობის, შინაგანი სისხლდენის რისკის და მტკიცებულების გამო, რომ ქსილტესი კვეთს პლაცენტას, რივაროქსაბანი უკუნაჩვენებია ორსულობის დროს (იხ. პარაგრაფი 4.3).

რეპროდუქციული ასაკის ქალებმა თავი უნდა აარიდონ დაორსულებას რივაროქსაბანით მკურნალობის დროს.

ძუძუთი კვება

მეძუძურ ქალებში რივაროქსაბანის უსაფრთხოება და ეფექტურობა დადგენილი არ არის. ცხოველებზე ჩატარებული ექსპერიმენტების მონაცემები აჩვენებს, რომ რივაროქსაბანი გამოიყოფა რძეში. ამ მონაცემებზე დაყრდნობით, ქსილტესი უკუნაჩვენებია ძუძუთი კვების პერიოდში (იხ. პარაგრაფი 4.3). უნდა იქნას მიღებული გადაწყვეტილება ძუძუთი კვების შეწყვეტის ან თერაპიის შეწყვეტის/შეჩერების შესახებ.

ფერტილობა

არ ჩატარებულა ცალკეული კვლევები რივაროქსაბანზე, სადაც შეფასდებოდა გავლენა ადამიანის ფერტილობაზე. მამრობითი და მდედრობითი სქესის ვირთაგვების ფერტილობის კვლევაში არანაირი ეფექტი არ დაფიქსირებულა (იხ. პარაგრაფი 5.3).

4.7 ზეგავლენა სატრანსპორტო საშუალებების მართვის და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე

რივაროქსაბანს აქვს მინიმალური გავლენა სატრანსპორტო საშუალების მართვის და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე. დაფიქსირდა გულის წასვლის (სიხშირე: არახშირი) ან თავბრუსხვევის (სიხშირე: ხშირი) შემთხვევები (იხ. პარაგრაფი 4.8).

პაციენტებმა, რომლებსაც აღენიშნებათ ასეთი რეაქციები, თავი უნდა შეიკავონ სატრანსპორტო საშუალების ან მექანიკური მოწყობილობების მართვისგან.

4.8 გვერდითი მოვლენები

უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება

რივაროქსაბანის უსაფრთხოება შეფასდა II ფაზის 13 კვლევაში 53103 ზრდასრული პაციენტის მონაწილეობით, რომლებიც მკურნალობდნენ რივაროქსაბანით, ასევე სამ პედიატრიულ კვლევაში - II ფაზის ორ კვლევაში და III ფაზის ერთ კვლევაში 412 პაციენტის მონაწილეობით (იხ. III ფაზის კვლევები, რომლებიც ჩამოთვლილი ცხრილში 1).

ცხრილი 1. კვლევაში მონაწილე პაციენტების რაოდენობა, ჯამური დღიური დოზა და მკურნალობის მაქსიმალური ხანგრძლივობა III ფაზის კვლევაში მონაწილე მოზრდილებსა და ბავშვებში

ჩვენება	პაციენტების რაოდენობა*	ჯამური დღიური დოზა	მკურნალობის მაქსიმალური ხანგრძლივობა
ვენური თრომბოემბოლიის (ვთე) პროფილაქტიკა მოზრდილ პაციენტებში მენჯ-ბარძაყის ან მუხლის სახსრის გეგმიური პროთეზირებით.	6097	10 მგ	39 დღე
ვთე-ის პროფილაქტიკა სომატური პათოლოგიის მქონე პაციენტებში	3997	10 მგ	39 დღე
ღვთ-ის და ფათე-ის თრომბოზის მკურნალობა და ასევე, რეციდივების პროფილაქტიკა	6790	დღეები 1-21: 30 მგ 22-ე დღე და შემდეგ: 20 მგ მინიმუმ 6 თვის შემდეგ: 10 მგ ან 20 მგ	21 თვე
ვთე-ის მკურნალობა და ვთე-ის რეციდივების პროფილაქტიკა დროულ ახალშობილებში და 18 წლამდე ასაკის ბავშვებში სტანდარტული ანტიკოაგულანტული თერაპიის დაწყების შემდეგ	329	სხეულის წონის გათვალისწინებით კორექტირებული დოზა, ანალოგიური დოზით ისეთი ეფექტის მისაღწევად, როგორიც დაფიქსირდა მოზრდილებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ღვთ-ს.	12 თვე
ინსულტისა და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკა პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაცია	7750	20 მგ	41 თვე
ათეროთრომბოზული მოვლენების პროფილაქტიკა პაციენტებში მწვავე სომატური სინდრომის შემდეგ	10225	5 მგ ან 10 მგ, შესაბამისად, აცეტილსალიცილის მჟავასთან ერთად ან აცეტილსალიცილის მჟავას პლუს კლოპიდოგრელთან ან ტიკლოპიდინთან ერთად	31 თვე
ათეროთრომბოზული მოვლენების პროფილაქტიკა პაციენტებში გიდ-ით/პად-ით (პერიფერიული არტერიის დაავადება)	18244	5 მგ აცეტილსალიცილის მჟავასთან ერთად ან 10 მგ მონოთერაპიით	47 თვე

* პაციენტები, რომლებმაც მიიღეს რივაროქსაბანის მინიმუმ ერთი დოზა.

ყველაზე ხშირი გვერდითი მოვლენები პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ რივაროქსაბანს, იყო სისხლდენა (იხ. პარაგრაფი 4.4. და „გვერდითი მოვლენების აღწერა“ ქვემოთ (ცხრილი 2). ყველაზე ხშირი სისხლდენა იყო სისხლდენა ცხვირიდან (4.5%) და სისხლდენა კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან (3.8%).

ცხრილი 2. სისხლდენის* და ანემიის სიხშირე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ რივაროქსაბანით III ფაზის კვლევების დასრულებისას მონაწილე მოზრდილებსა და ბავშვებში

ჩვენებები

ნებისმიერი სისხლდენა

ანემია

ვენური თრომბოემბოლიის (ვთე) პროფილაქტიკა მოზრდილ პაციენტებში მენჯ-ბარძაყის ან მუხლის სახსრის გეგმიური პროთეზირებით

პაციენტების 6.8%

პაციენტების 5.9%

ვენური თრომბოემბოლიის პროფილაქტიკა სომატური პათოლოგიის მქონე პაციენტებში

პაციენტების 12.6%

პაციენტების 2.1%

ღვთ-ის და ფათე-ის თრომბოზის მკურნალობა და ასევე, რეციდივების პროფილაქტიკა

პაციენტების 23%

პაციენტების 1.6%

ვთე-ის მკურნალობა და ვთე-ის რეციდივების პროფილაქტიკა დროულ ახალშობილებში და 18 წლამდე ასაკის ბავშვებში სტანდარტული ანტიკოაგულანტული თერაპიის დაწყების შემდეგ

პაციენტების 39.5%

პაციენტების 4.6%

ინსულტისა და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკა პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაცია

28 100-პაციენტზე წელიწადში

2.5 100-პაციენტზე წელიწადში

ათეროთრომბოზული მოვლენების პროფილაქტიკა პაციენტებში მწვავე სომატური სინდრომის შემდეგ

22 100-პაციენტზე წელიწადში

1.4 100-პაციენტზე წელიწადში

ათეროთრომბოზული მოვლენების პროფილაქტიკა პაციენტებში გიდ-ით/პად-ით

6.7 100-პაციენტზე წელიწადში

0.15 100-პაციენტზე წელიწადში**

* რივაროქსაბანის ყველა კვლევისას, სისხლდენის ყველა მოვლენა შეგროვებულია, აღირიცხება და განიხილება.

** COMPASS კვლევაში აღინიშნება ანემიის დაბალი სიხშირე, რადგან გამოყენებული იყო გვერდითი მოვლენების აღრიცხვის შერჩევითი მიდგომა.

გვერდითი მოვლენების შეჯამება ცხრილის სახით

რივაროქსაბანის მიღებისას მოზრდილებსა და ბავშვებში გამოვლენილი გვერდითი მოვლენების სიხშირე მოცემულია ქვემოთ ცხრილში 3, ორგანოთა სისტემის კლასის მიხედვით (MedDRA).

გამოვლენის სიხშირე:

ძალიან ხშირი (≥1/10);

ხშირი (≥1/100, მაგრამ <1/10);

არახშირი (≥1/1000, მაგრამ <1/100);

იშვიათი (≥1/10 000, მაგრამ <1/1000);

ძალიან იშვიათი (≥1/10 00;

უცნობია (არსებული მონაცემების საფუძველზე შეუძლებელია განსაზღვრა).

ცხრილი 3. ყველა გვერდითი მოვლენა, რომელიც აღინიშნა ზრდასრულ პაციენტებში III ფაზის კვლევაში და პოსტრეგისტრაციულ პერიოდში*, ასევე ბავშვებში II ფაზის ორ და III ფაზის ერთ კვლევაში

ხშირი	არახშირი	იშვიათი	ძალიან იშვიათი	უცნობი
დარღვევები სისხლის და ლიმფური სისტემის მხრივ
ანემია (მათ შორის შესაბამისი ლაბორატორიული მაჩვენებლები)	თრომბოციტოზი (თრომბოციტების გაზრდილი რაოდენობის ჩათვლით)^ა, თრომბოციტოპენია
დარღვევები იმუნური სისტემის მხრივ
	ალერგიული რეაქციები, ალერგიული დერმატიტი, ანგიონევროზული შეშუპება და ალერგიული შეშუპება		ანაფილაქსიური რეაქციები, ანაფილაქსიური შოკის ჩათვლით
დარღვევები ნერვული სისტემის მხრივ
თავბრუსხვევა, თავის ტკივილი	ქალაშიდა სისხლდენა და ტვინში სისხლის ჩაქცევა, სინკოპე
დარღვევები მხედველობის ორგანიების მხრივ
სისხლჩაქცევა თვალის ქსოვილში (მათ შორის კონიუნქტივალური სისხლჩაქცევები)
დარღვევები გულის მხრივ
	ტაქიკარდია
დარღვევები სისხლძარღვების მხრივ
ჰიპოტენზია, ჰემატომა
დარღვევები სასუნთქი სისტემის, გულმკერდის ორგანოებისა და შუასაყარის მხრივ
ცხვირიდან სისხლდენა, სისხლის ამოხველება
დარღვევები კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მხრივ
ღრძილებიდან სისხლდენა, სისხლდენა კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან (მათ შორის რექტალური სისხლდენა), მუცლის ტკივილი და კუჭთან და ნაწლავებთან დაკავშირებული ტკივილი, დისპეფსია, გულისრევა, ყაბზობა^ა, დიარეა, ღებინება^ა	პირის სიმშრალე
დარღვევები ღვიძლის და ნაღვლის გამომყოფი გზების მხრივ
ტრანსამინაზების დონის მომატება	ღვიძლის უკმარისობა, ბილირუბინის მომატებული, მომატებული დონე, სისხლში ტუტე ფოსფატაზას დონის მომატება^ა, გამა-გლუტამილ ტრანსპეპტიდაზას^ა დონის მომატება	სიყვითლე, კონიუგირებული ბილირუბინის დონის მომატება (ალტ-ის დონის ერთდროული მატებით ან მის გარეშე), ქოლესტაზი, ჰეპატიტი (ჰეპატოცელულარული დაზიანებების ჩათვლით)
დარღვევები კანის და კანქვეშა ქსოვილების მხრივ
ქავილი (გენერალიზებული ქავილის იშვიათი შემთხვევების ჩათვლით), გამონაყარი კანზე, ექხიმოზი, სისხლჩაქცევები კანზე და კანქვეშა სისხლჩაქცევები	ჭინჭრის ციება		სტივენს-ჯონსონის სინდრომი / ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი, DRESS სინდრომი
დარღვევები ძვალ-კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის მხრივ
ტკივილები კიდურებში^ა	ჰემართროზი	სისხლჩაქცევები კუნთებში		შეკუმშვის სინდრომი სისხლდენის ფონზე
დარღვევები თირკმლის და შარდის გამომყოფი გზების მხრივ
შარდ-სასქესო ორგანოებთან დაკავშირებული სისხლდენა (მათ შორის ჰემატურია და მენორაგია^ბ), თირკმლის უკმარისობა (სისხლში კრეატინინის, შარდოვანა დონის მომატება)				თირკმლის უკმარისობა/ თირკმლის მწვავე უკმარისობა სისხლდენის ფონზე, რომელიც საკმარისია ჰიპოპერფუზიის გამოსაწვევად
საერთო დარღვევები და დარღვევები შეყვანის ადგილას
ცხელება^ა, პერიფერიული შეშუპება, ფიზიკური ძალის დაქვეითება და ლეთარგია (ზოგადი სისუსტისა და ასთენიას ჩათვლით)	შეიძლოდ ყოფნა (სისუსტის ჩათვლით)	ადგილობრივი შეშუპებები^ა
გავლენა ლაბორატორიული და ინსტრუმენტული კვლევების შედეგებზე
	ლაქტატდეჰიდროგენაზას^ა დონის მომატება, ლიპაზას^ა დონის მომატება, ამილაზას^ა დონის მომატება
ტრავმები, ინტოქსიკაციები და პროცედურული გართულებები
პოსტპროცედურუ-ლი სისხლდენა (მათ შორის პოსტოპერაციული ანემია და სისხლდენა ჭრილობიდან), დაზიანება, ჭრილობიდან სეკრეცია^ა		სისხლძარღვთა ფსევდოანევრიზმა^გ

ა: აღინიშნება ზრდასრულ პაციენტებში ვთე-ის პროფილაქტიკის შემთხვევაში მენჯ-ბარძაყის ან მუხლის სახსრის ენდოპროთეზირების შემდეგ;

ბ: აღნინიშნებოდა ძალიან ხშირად ფათე-ის, ღვთ-ის მკურნალობის და მათი რეციდივის პროფილაქტიკის დროს <55 წლამდე ასაკის ქალებში;

გ: აღინიშნოებოდა არახშირად მწვავე სომატური სინდრომის გართულებების პროფილაქტიკისას (პერკუტანული კორონარული ჩარევების შემდეგ);

* გამოყენებული იყო წინასწარ განსაზღვრული შერჩევითი მიდგომა გვერდითი მოვლენების მონაცემთა შეგროვების მიმართ. ვინაიდან გვერდითი მოვლენების სიხშირე არ გაიზარდა და ახალი გვერდითი მოვლენები არ გამოვლინდა, COMPASS კვლევის მონაცემების ჩართვა არ მოხდა ამ ცხრილში სიხშირის გამოსათვლელად.

ზოგიერთი გვერდითი მოვლენების აღწერა

მოქმედების ფარმაკოლოგიური მექანიზმის გათვალისწინებით, რივაროქსაბანის გამოყენებას შეიძლება თან ახლდეს ფარული ან აშკარა სისხლდენის გაზრდილი რისკი ნებისმიერი ორგანოებიდან და ქსოვილებიდან, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს პოსტჰემორაგიული ანემია. ნიშნები, სიმპტომები და სიმძიმე (ლეტალური შედეგის ჩათვლით) განსხვავდება სისხლდენის და/ან ანემიის ლოკალიზაციისა და სიმძიმის ან მასიურობის მიხედვით (იხ. პარაგრაფი 4.9 სისხლდენის მართვა). K-ვა-თი მკურნალობასთან შედარებით, კლინიკურ კვლევებში პრეპარატ ქსილტესით ხანგრძლივი მკურნალობისას უფრო ხშირად დაფიქსირდა ლორწოვანი გარსებიდან სისხლდენა (მაგ. ცხვირიდან, ღრძილებიდან, კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან, ასევე უროგენიტალური ორგანოებიდან, მათ შორის პათოლოგიური ვაგინალური სისხლდენა და უფრო მძიმე მენსტრუალური სისხლდენა) და ანემია. ამიტომ, სათანადო კლინიკურ მონიტორინგთან ერთად, საჭიროების შემთხვევაში, უნდა განისაზღვროს ჰემოგლობინის/ჰემატოკრიტის დონე ფარული სისხლდენის გამოსავლენად და ხილული სისხლდენის კლინიკური პოტენციალის შესაფასებლად. სისხლდენის რისკი შეიძლება გაიზარდოს პაციენტების ზოგიერთ ჯგუფში, მაგალითად, უკონტროლო მძიმე არტერიული ჰიპერტენზიის მქონე პაციენტებში და/ან პაციენტებში, რომლებიც პარალელურად იღებენ ჰემოსტაზზე მოქმედ სამკურნალო საშუალებებს (იხ. პარაგრაფი 4.4 „სისხლდენის რისკი“).

მენსტრუალური სისხლდენა შეიძლება იყოს უფრო მძიმე და/ან ხანგრძლივი.

ჰემორაგიული გართულებები შეიძლება გამოვლინდეს: სისუსტით, სიფერმკრთალით, თავბრუსხვევით, თავის ტკივილით, აუხსნელი შეშუპებით, ქოშინით ან აუხსნელი შოკით. ზოგიერთ შემთხვევაში, ანემიის გამო, დაფიქსირდა მიოკარდიუმის იშემიის სიმპტომები, როგორიცაა ტკივილი გულმკერდის არეში ან სტენოკარდია.

მძიმე სისხლდენის გამო რივაროქსაბანის გამოყენების შემთხვევაში, ასევე ცნობილია ისეთი გართულებები, როგორიცაა: კომპრესიის სინდრომი და თირკმლის უკმარისობა ჰიპოპერფუზიის შედეგად. ამიტომ, ნებისმიერი პაციენტის მდგომარეობის შეფასებისას, რომელიც იღებს ანტიკოაგულანტებს, გასათვალისწინებელია სისხლჩაქცევის შესაძლებლობა.

ბავშვები და მოზარდები

რივაროქსაბანის უსაფრთხოების შეფასება 0-დან (დაბადებიდან) 18 წლამდე ასაკის ბავშვებსა და მოზარდებში გაკეთდა II და III ფაზის ღია კონტროლირებადი კლინიკური კვლევების შედეგებზე დაყრდნობით. უსაფრთხოება სხვადასხვა ასაკობრივ ჯგუფში, რომლებიც მკურნალობდნენ რივაროქსაბანით ან შედარების პრეპარატით, ზოგადად მსგავსი იყო. ზოგადად, 412 ბავშვისა და მოზარდის უსაფრთხოების პროფილი, რომლებიც მკურნალობდნენ რივოროქსაბანით, იყო ერთნაირი ყველა ასაკობრივ ჯგუფში და ედრებოდა მოზრდილებში დაფიქსირებულ მაჩვენებლებს, თუმცა, უნდა აღინიშნოს, რომ უსაფრთხოების პროფილის შეფასება შემოიფარგლებოდა პაციენტების მცირე რაოდენობით.

შემდეგი გვერდითი მოვლენები უფრო ხშირად აღინიშნებოდა ბავშვებსა და მოზარდებში, ვიდრე მოზრდილებში: თავის ტკივილი (ძალიან ხშირი, 16.7%), ცხელება (ძალიან ხშირი, 11.7%), ცხვირიდან სისხლდენა (ძალიან ხშირი, 11.2%), ღებინება (ძალიან ხშირი, 10.7%), ტაქიკარდია (ხშირი, 1.5%), ბილირუბინის კონცენტრაციის მომატება (ხშირი, 1.5%) და კონიუგირებული ბილირუბინის კონცენტრაციის მომატება (იშვიათი, 0.7%). ისევე როგორც მოზრდილებში, მენარქეს მქონე მოზარდ გოგონებშიც, პოსტრეგისტრაციულ პერიოდში აღინიშნებოდა მენორაგია, 6.6%-ით (ხშირი). თრომბოციტოპენია, რომელიც დაფიქსირდა მოზრდილებში პოსტრეგისტრაციულ პერიოდში, ასევე აღინიშნა კლინიკურ კვლევებში მონაწილე ბავშვებშიც (4.6%, ხშირი). ბავშვებში დაფიქსირებული გვერდითი მოვლენები ძირითადად იყო მსუბუქი ან ზომიერი სიმძიმის.

შეტყობინება შესაძლო გვერდითი მოვლენების შესახებ

სამკურნალო საშუალების პოსტრეგისტრაციულ პერიოდში მნიშვნელოვანია შეტყობინება საეჭვო გვერდითი მოვლენების შესახებ, რაც იძლევა სამკურნალო საშუალების სარგებლისა და რისკის თანაფარდობის მონიტორინგის საშუალებას. ჯანდაცვის მუშაკებმა, გვერდითი მოვლენების შეტყობინების ეროვნული სისტემის მეშვეობით უნდა შეატყობინონ ნებისმიერი საეჭვო გვერდითი მოვლენის შესახებ.

4.9 დოზის გადაჭარბება

მოზრდილებში აღწერილია 600 მგ-მდე დოზის გადაჭარბების იშვიათი შემთხვევები ისეთი გართულებების გარეშე, როგორიცაა სისხლდენა ან სხვა გვერდითი მოვლენები. ბავშვებში მოიპოვება მხოლოდ შეზღუდული მონაცემები. შეზღუდული შეწოვის გამო, რივაროქსაბანის სუპრათერაპიული დოზების 50 მგ ან უფრო მაღალი დოზების მიღების დროს მოზრდილებში მოსალოდნელია გაჯერების ეფექტი პლაზმაში, საშუალო დონის შემდგომი ზრდის გარეშე, თუმცა, არ არსებობს მონაცემები ბავშვებში სუპრათერაპიული დოზების გამოყენების შესახებ.

არსებობს სპეციფიური გამანეიტრალებელი საშუალება (ანდექსანეტ ალფა), რომელიც ბლოკავს რივაროქსაბანის ფარმაკოდინამიკურ მოქმედებას მოზრდილებში, თუმცა ეს ეფექტი ბავშვებში დადგენილი არ არის (იხ. სამკურნალო საშუალების მახასიათებლების შეჯამება ანდექსანეტ ალფასთვის).

რივაროქსაბანის დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში შეწოვის შესამცირებლად შეიძლება განხილული იყოს გააქტივებული ნახშირის გამოყენება.

სისხლდენის კონტროლი

თუ განვითარდა ჰემორაგიული გართულება პაციენტში, რომელიც იღებს რივაროქსაბანს, რივაროქსაბანის შემდეგი მიღება უნდა გადაიდოს ან შეწყდეს, კონკრეტული შემთხვევის გათვალისწინებით. რივაროქსაბანის ნახევარგამოყოფის პერიოდი მოზრდილებში შეადგენს დაახლოებით 5-13 საათს (იხ. პარაგრაფი 5.2). პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური მოდელირების შედეგებზე დაყრდნობით, ბავშვებში რივაროქსაბანის ნახევარგამოყოფის პერიოდი უფრო ხანმოკლეა. მკურნალობა უნდა იყოს ინდივიდუალური, სისხლდენის სიმძიმისა და ლოკალიზაციის მიხედვით. საჭიროების შემთხვევაში შეიძლება გამოყენებულ იქნას შესაბამისი სიმპტომური მკურნალობა, როგორიცაა მექანიკური მოჭერა (მაგ., ცხვირიდან მძიმე სისხლდენის დროს), ქირურგიული ჰემოსტაზი სისხლდენის კონტროლის პროცედურებით, ინფუზიური თერაპია და ჰემოდინამიკური მხარდაჭერა, სისხლის პრეპარატები (ერითროციტების მასა ან ახლად გაყინული პლაზმა, რაც დამოკიდებულია თანმხლებ ანემიაზე ან კოაგულოპათიაზე), ან თრომბოციტები.

თუ ზემოაღნიშნული ზომები ვერ აჩერებს სისხლდენას, შეიძლება დაინიშნოს ან Xa ფაქტორის ინჰიბიტორის გამანეიტრალებელი საშუალება (ანდექსანეტ ალფა), რომელიც ეწინააღმდეგება რივაროქსაბანის ფარმაკოდინამიკურ ეფექტს, ან სპეციფიური უკუმოქმედების პროკოაგულანტები, როგორიცაა: პროთრომბინის კომპლექსის კონცენტრატი (პკკ), აქტივირებული პროთრომბინის კომპლექსის კონცენტრატი (აპკკ), ან რეკომბინანტული VIIa ფაქტორი (r-FVIIa). თუმცა, ამ პრეპარატების გამოყენების გამოცდილება მოზრდილებსა და ბავშვებში, რომლებიც იღებენ რივაროქსაბანს ამჟამად ძალიან შეზღუდულია. რეკომენდაცია, ასევე ეფუძნება შეზღუდულ პრეკლინიკურ მონაცემებს. გასათვალისწინებელია რეკომბინანტული VIIa ფაქტორის განმეორებითი დოზირება, ხოლო ტიტრაცია უნდა მოხდეს სისხლდენის დადებითი დინამიკის მიხედვით.

ადგილობრივი რესურსების ხელმისაწვდომობიდან გამომდინარე, მასიური სისხლდენის შემთხვევაში გასათვალისწინებელია სპეციალისტ-კოაგულოლოგის კონსულტაცია (იხ. პარაგრაფი 5.1).

ითვლება, რომ პროტამინის სულფატი და ვიტამინი K არ მოქმედებენ რივაროქსაბანის ანტიკოაგულანტურ აქტივობაზე. არსებობს შეზღუდული გამოცდილება ტრანექსამინის მჟავას მიღებასთან დაკავშირებით და არ არსებობს გამოცდილება ამინოკაპრონის მჟავას და აპროტინინის მიღებასთან დაკავშირებით მოზრდილებში, რომლებიც იღებენ რივაროქსაბანს. არ არსებობს ამ პრეპარატების გამოყენების გამოცდილება ბავშვებში, რომლებიც იღებენ რივოროქსაბანს. იმ პირებში, რომლებიც იღებენ რივაროქსაბანს, არ არსებობს სამეცნიერო საფუძველი სისტემური ჰემოსტატიკური დესმოპრესინის გამოყენების გამოცდილების დასადასტურებლად.

პლაზმურ ცილებთან ფართო შეკავშირების გათვალისწინებით, მოსალოდნელია, რომ რივაროქსაბანი არ გამოიყოფა დიალიზით.

5. ფარმაკოლოგიური მახასიათებლები

5.1 ფარმაკოდინამიკური მახასიათებლები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ანტითრომბოზული საშუალებები, Xa ფაქტორის პირდაპირი ინჰიბიტორები.

ათქ კოდი: B01AF01.

მოქმედების მექანიზმი

რივაროქსბანი არის მაღალსელექტიური Xa ფაქტორის პირდაპირი ინჰიბიტორი, რომელიც ხასიათდება ბიოშეღწევადობით პერორალურად მიღებისას. Xa ფაქტორის აქტივაცია წყვეტს სისხლის შედედების კასკადის შიდა და გარე გზებს, თრგუნავს რა თრომბინის წარმოქმნას და თრომბის განვითარებას. რივაროქსაბანი არ აინჰიბირებს თრომბინს (აქტივირებული II ფაქტორი), არ გამოვლენილა თრომბოციტებზე გავლენის შემთხვევები.

ფარმაკოდინამიკური ეფექტები

ადამიანებზე ჩატარებულ კვლევებში დაფიქსირდა Xa ფაქტორის აქტივობის დოზადამოკიდებული ინჰიბირება. რივაროქსაბანი ახდენს დოზადამოკიდებულ ეფექტს პროთრომბინის დროზე და მჭიდროდ კორელირდება პლაზმურ კონცენტრაციებთან (r-ის მნიშვნელობა უდრის 0.98-ს), როდესაც ანალიზისთვის გამოიყენება ნეოპლასტინის ნაკრები. სხვა რეაგენტები აჩვენებს განსხვავებულ შედეგებს. პროთრომბინის დრო უნდა გაიზომოს წამებში, რადგან საერთაშორისო ნორმალიზებული თანაფარდობა (სნთ) დაკალიბრებულია და შემოწმებულია მხოლოდ კუმარინის წარმოებულებისთვის და არ შეიძლება გამოყენებულ იქნას სხვა ანტიკოაგულანტებისთვის.

პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ რივაროქსაბანს ღვთ-ის და ფათე-ის სამკურნალოდ და რეციდივის პროფილაქტიკისთვის, 5/95 პროცენტიანი პროთრომბინის დრო (ნეოპლასტინი) ტაბლეტის მიღებიდან 2-4 საათის შემდეგ (ანუ მაქსიმალური ეფექტის დროს), რივაროქსაბანის 15 მგ დღეში ორჯერ მიღებისას მერყეობდა 17-დან 32 წამამდე, ხოლო რივაროქსაბანის 20 მგ დღეში ერთხელ მიღებისას - 15-დან 30 წამამდე. პრეპარატის მინიმალურ დონეზე (ტაბლეტის მიღებიდან 8-16 საათის შემდეგ), 5/95 პროცენტიანი მაჩვენებელი 15 მგ-ის დღეში ორჯერ მიღებისას მერყეობდა 14-დან 24 წამამდე, ხოლო 20 მგ-ის დღეში ერთხელ მიღებისას (ტაბლეტების მიღებიდან 18-30 საათის შემდეგ) - 13-დან 20 წამამდე.

წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაციის მქონე პაციენტებში, რომლებიც იღებენ რივაროქსაბანს ინსულტის და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკისთვის, 5/95 პროცენტიანი პროთრომბინის დრო (ნეოპლასტინი) ტაბლეტის მიღებიდან 1-4 საათის შემდეგ (ანუ მაქსიმალური ეფექტის დროს) პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ 20 მგ-ს დღეში ერთხელ, მერყეობდა 14-დან 40 წამამდე, ხოლო პაციენტებში თირკმლის ზომიერი უკმარისობით, რომლებიც იღებდნენ 15 მგ რივაროქსაბანს დღეში ერთხელ, მერყეობდა 10-დან 50 წამამდე. პრეპარატის მინიმალურ დონეზე (ტაბლეტის მიღებიდან 16-36 საათის შემდეგ), 5/95 პროცენტიანი მაჩვენებელი მერყეობდა 12-დან 26 წამამდე პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ 20 მგ-ს დღეში ერთხელ, და პაციენტებში თირკმლის ზომიერი უკმარისობით, რომლებიც იღებდნენ 15 მგ-ს დღეში ერთხელ - 12-დან 26 წამამდე.

კლინიკურ-ფარმაკოლოგიურ კვლევაში შეფასდა რივაროქსაბანის ფარმაკოდინამიკის შექცევადობა ჯანმრთელ ზრდასრულ მოხალისეებში (n=22) და პროთრომბინის კომპლექსის ორი სხვადასხვა ტიპის კონცენტრატის (პკკ) - 3-ფაქტორიანი პკკ-ის (II, IX და X ფაქტორები) და 4-ფაქტორიანი პკკ-ის (ფაქტორები II, VII, IX და X) ერთჯერადი დოზის (50 სე/კგ) ეფექტი. 3-ფაქტორიანმა პკკ-მ გამოიწვია ნეოპლასტინის პროთრომბინის დროის საშუალო მნიშვნელობების შემცირება დაახლოებით 1.0 წამით 30 წუთის განმავლობაში, მაშინ როცა, 4-ფაქტორიანი კპპ-ის შემთხვევაში დაფიქსირდა დაახლოებით 3.5 წამიანი შემცირება. ამის საპირისპიროდ, 3-ფაქტორიან პკკ-ს ჰქონდა უფრო მნიშვნელოვანი და უფრო სწრაფი საერთო ეფექტი ენდოგენური თრომბინის წარმოების ცვლილებების შექცევადობაზე, ვიდრე 4-ფაქტორიან პკკ-ს (იხ. პარაგრაფი 4.9).

აქტივირებული პარციალური თრომბოპლასტინის დრო (აპთდ) და HepTest ასევე იზრდება დოზის შესაბამისად; თუმცა, ეს პარამეტრები არ არის რეკომენდებული რივაროქსაბანის ფარმაკოდინამიკური ეფექტების შესაფასებლად. რივაროქსაბანით მკურნალობისას, კლინიკურ პრაქტიკაში არ არის საჭირო სისხლის შედედების პარამეტრების მონიტორინგი. თუმცა, როდესაც კლინიკური ჩვენებაა, რივაროქსაბანის დონე შეიძლება გაიზომოს დაკალიბრებული რაოდენობრივი ტესტით ანტი-Xa აქტივობაზე (იხ. პარაგრაფი 5.2).

ბავშვები

პროთრომბინის დროის (ნეოპლასტინის რეაგენტი), აპთდ-ის და HepTest-ის (დაკალიბრებული რაოდენობრივი ტესტით) მაჩვენებელბი მიუთითებს მჭიდრო კორელაციაზე რივაროქსაბანის პლაზმურ კონცენტრაციებთან ბავშვებში. არსებობს წრფივი კორელაცია ანტი-Xa აქტივობასა და რივაროქსაბანის პლაზმურ კონცენტრაციას შორის, სწორი ხაზის დახრილობით 1-თან ახლოს. დაფიქსირდა ინდივიდუალური განსხვავებები უფრო მაღალი ან დაბალი ანტი-Xa აქტივობით, რივაროქსაბანის შესაბამის პლაზმურ კონცენტრაციებთან შედარებით. რივაროქსაბანით მკურნალობის დროს არ არის საჭირო სისხლის შედედების მაჩვენებლების რუტინული მონიტორინგი. თუმცა, თუ არსებობს ამის კლინიკური საფუძველი, რივაროქსაბანის კონცენტრაცია შეიძლება გაიზომოს დაკალიბრებული რაოდენობრივი ანტი-Xa ტესტის გამოყენებით მკგ/მ-ში (იხ. ცხრილი 13 პარაგრაფში 5.2 „რივაროქსაბანის პლაზმური კონცენტრაციების ცნობილი დიაპაზონები ბავშვებში“). გასათვალისწინებელია უფრო დაბალი ზღვარის არჩევა, როდესაც ანტი-Xa ტესტი გამოიყენება რივაროქსაბანის პლაზმური კონცენტრაციების რაოდენობრივი დადგენისთვის ბავშვებში. რივაროქსაბანის ზღვრული კონცენტრაცია არ არის დადგენილი ეფექტურობისა და უსაფრთხოების თვალსაზრისით.

კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება

ინსულტის და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკა პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაცია

რივაროქსაბანის კლინიკური პროგრამა შემუშავებული იყო რივაროქსაბანის ეფექტურობის გამოსავლენად ინსულტისა და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკის კუთხით პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაცია.

საბაზისო, ორმაგ-ბრმა ROCKET AF კვლევაში, 14264 პაციენტმა მიიღო რივაროქსაბანი 20 მგ დღეში ერთხელ (15 მგ დღეში ერთხელ პაციენტებში, რომლებსაც ჰქონდათ კრეატინინის კლირენსის 30-49 მლ/წთ) ან ვარფარინი, შერჩეული დოზით, რომელიც უზრუნველყოფდა სნთ-ის სამიზნე მნიშვნელობის 2.5-ის მიღწევას (თერაპიული დიაპაზონი 2.0-დან 3.0-მდე). მკურნალობის საშუალო ხანგრძლივობა იყო 19 თვე, ხოლო მკურნალობის საერთო ხანგრძლივობა 41 თვემდე.

პაციენტების 34.9% მკურნალობდა აცეტილსალიცილის მჟავით, ხოლო 11,4% III კლასის ანტიარითმული საშუალებებით, მათ შორის ამიოდარონით.

რივაროქსაბანი არ ჩამორჩებოდა ვარფარინს, ძირითადი კომბინირებული კრიტერიუმის თვალსაზრისით - ინსულტისა და სისტემური ემბოლიისთვის, ცნს-ის ჩართვის გარეშე. პროტოკოლით ნამკურნალებ პოპულაციაში ინსულტი ან სისტემური ემბოლია დაფიქსირდა 188 პაციენტში, რომლებიც მკურნალობდნენ რივაროქსაბანით (1.71% წელიწადში) და 241 პაციენტში, რომლებიც მკურნალობდნენ ვარფარინით (2.16% წელიწადში) (რთ 0.79; 95% ნი, 0.66-0.96, p< 0.001 უპირატესობის გარეშე).

ყველა რანდომიზებულ პაციენტს შორის, რომელთა ანალიზი განხორციელდა დანიშნული ინტერვენციის მიხედვით, გაანალიზებული პირველადი მოვლენები დაფიქსირდა 269-ში რივაროქსაბანის (2.12% წელიწადში) და 306-ში ვარფარინის მიღების ფონზე (2.42% წელიწადში) (რთ 0.88; 95% ნი, 0.74-1.03; p<0.001 უპირატესობის გარეშე; p=0.117 უპირატესობისთვის).

კვლევებში მიღებული მეორადი კრიტერიუმის შედეგები, იერარქიული თანმიმდევრობით, „დანიშნული მკურნალობის“ მქონე პოპულაციის ანალიზის ფარგლებში, ნაჩვენებია ცხრილში 4. ვარფარინის ჯგუფში შემავალ პაციენტებში სნთ-ის მნიშვნელობები იყო თერაპიულ დიაპაზონში (2.0-დან 3.0-მდე), საშუალოდ შემთხვევების 55%-ში (მედიანა 58%; ინტერკვარტილური დიაპაზონი 43-დან 71-მდე). რივაროქსაბანის ეფექტი არ განსხვავდებოდა ცენტრალური პთდ-ის დონეზე (სნთ-ის პერიოდი თერაპიულ დიაპაზონში 2.0-დან 3.0-მდე) იმავე ზომის კვარტილებში (p=0.74 ურთიერთქმედებისთვის). ცენტრიდან ყველაზე მაღალი კვარტილის ფარგლებში, რისკების თანაფარდობა (რთ) რივაროქსაბანისთვის შეადგენდა 0.74-ს (95% ნი, 0.49-1.12), ვარფარინთან შედარებით.

უსაფრთხოების ძირითადი შედეგისთვის ავადობის მაჩვენებელი (მასიური და არა მასიური კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენა) მსგავსი იყო ორივე სამკურნალო ჯგუფში (იხ. ცხრილი 5).

ცხრილი 4. ეფექტურობის შედეგები III ფაზის ROCKET AF-ის კვლევაში

საკვლევი პოპულაცია

ეფექტურობის ანალიზი „დანიშნული მკურნალობის“ მქონე პოპულაციის პაციენტებში წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაციით

სამკურნალო დოზა

რივაროქსაბანი 20 მგ დღეში ერთხელ

(15 მგ ერთჯერადად თირკმლის ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებში) მოვლენის სიხშირე (100 პაციენტზე წელიწადში)

ვარფარინი

ტიტრირებულია სამიზნე სნთ 2.5-მდე

(თერაპიული დიაპაზონი 2.0-დან 3.0) მოვლენის სიხშირე (100 პაციენტზე წელიწადში)

რთ (95% ნი)

p-ის მნიშვნელობა, უპირატესობის განსაზღვრის ტესტი

ინსულტი და სისტემური ემბოლია ცნს-ის ჩართვის გარეშე

269

(2.12)

306

(2.42)

0.88

(0.74-1.03)

0.117

ინსულტი და სისტემური ემბოლია ცნს-ის ჩართვის გარეშე და სიკვდილი სისხლძარღვთა დარღვევების გამო

572

(4.51)

609

(4.81)

0.94

(0.84-1.05)

0.265

ინსულტი და სისტემური ემბოლია ცნს-ის ჩართვის გარეშე და სიკვდილი სისხლძარღვთა დარღვევების და მიოკარდიუმის ინფარქტის გამო

659

(5.24)

709

(5.65)

0.93

(0.83-1.03)

0.158

ინსულტი

253

(1.99)

281

(2.22)

0.90

(0.76-1.07)

0.221

სისტემური ემბოლია ცნს-ის ჩართვის გარეშე

(0.16)

(0.21)

0.74

(0.42-1.32)

0.308

მიოკარდიუმის ინფარქტი

130

(1.02)

142

(1.11)

0.91

(0.72-1.16)

0.464

ცხრილი 5. უსაფრთხოების შედეგები III ფაზის ROCKET AF-ის კვლევაში

საკვლევი პოპულაცია

წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაციის მქონე პაციენტები^ა)

სამკურნალო დოზა

რივაროქსაბანი 20 მგ დღეში ერთხელ

(15 მგ დღეში ერთხელ თირკმლის ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებში) მოვლენის სიხშირე (100 პაციენტზე წელიწადში)

ვარფარინი

ტიტრირებულია სამიზნე სნთ 2.5-მდე

(თერაპიული დიაპაზონი 2.0-დან 3.0) მოვლენის სიხშირე (100 პაციენტზე წელიწადში)

რთ (95% ნი)

p-ის მნიშვნელობა

მასიური და არამასიური კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენა

(14.91)

1449

(14.52)

1.03 (0.96-1.11)

0.442

მასიური სისხლდენის შემთხვევები

395

(3.60)

386

(3.45)

1.04 (0.90-1.20)

0.576

სიკვდილი სისხლდენის გამო*

(0.24)

(0.48)

0.50 (0.31-0.79)

0.003

სისხლდენა კრიტიკული ორგანოებიდან*

(0.82)

133

(1.18)

0.69 (0.53-0.91)

0.007

ქალაშიდა სისხლის ჩაქცევა*

(0.49)

(0.74)

0.67 (0.47-0.93)

0.019

ჰემოგლობილის დონის შემცირება*

305

(2.77)

254

(2.26)

1.22 (1.03-1.44)

0.019

2 ან მეტი ერთეული ერითროციტული მასის ან მთლიანი სისხლის გადასხმა*

183

(1.65)

149

(1.32)

1.25 (1.01-1.55)

0.044

არამასიური კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენა

1185

(11.80)

1151

(11,37)

1.04 (0,96-1,13)

0.345

სიკვდილი ნებისმიერი მიზეზით

208

(1.87)

250

(2.21)

0.85 (0,70-1,02)

0.073

ა) პოპულაცია უსაფრთხოების შეფასებისთვის, რომელშიც ტარდება მკურნალობა;

* ნომინალური მნიშვნელობა.

ROCKET AF-ის III ფაზის კვლევის გარდა, ჩატარდა პროსპექტიული, ერთჯგუფიანი, პოსტრეგისტრაციული, არაინტერვენციული ღია კოჰორტის კვლევა (XANTUS), ძირითადი შედეგის, მათ შორის თრომბოემბოლიური მოვლენების და მასიური სისხლდენის შესაფასებლად. კვლევა მოიცავდა წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაციის მქონე 6785 პაციენტს ინსულტის და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკისთვის, ცენტრალური ნერვული სისტემის (ცნს) ჩართვის გარეშე. CHADS2-ისა და HAS-BLED-ის საშუალო მნიშვნელობები XANTUS-ში იყო 2.0, ROCKET AF-ში CHADS2-ისა და HAS-BLED-ის საშუალო მნიშვნელობებთან შედარებით, რომელიც შეადგენდა 3.5-ს და 2.8-ს, შესაბამისად.

მასიური სისხლდენა აღინიშნებოდა 2.1-ში 100 პაციენტზე წელიწადში. ლეტალური სისხლდენა დაფიქსირდა 0.2-ში 100 პაციენტზე წელიწადში, ხოლო ქალაშიდა სისხლის ჩაქცევა - 0.4-ში 100 პაციენტზე წელიწადში. ინსულტი ან სისტემური ემბოლია ცნს-ის ჩართვის გარეშე დაფიქსირდა 0.8-ში 100 პაციენტზე წელიწადში. რეალურ კლინიკურ პრაქტიკაში გამოვლენილი მონაცემები შეესაბამება ამ ჩვენების უსაფრთხოების დადგენილ პროფილს.

პაციენტები, რომლებმაც გადაიტანეს კარდიოვერსია

პროსპექტიული, რანდომიზებული, ღია, მულტიცენტრული, საძიებო კვლევა კრიტერიუმების შეფასების შენიღბვით (X-VERT) ჩატარდა 1504 პაციენტში (წინასწარ პერორალური ანტიკოაგულანტების მიღებით ან მიღების გარეშე ანამნეზში) წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაციით, რომლებსაც უნდა ჩატარებოდათ კარდიოვერსია, რათა შეედარებინათ რივაროქსაბანი K-ვა-სთან ინდივიდუალური დოზის შერჩევით (რანდომიზებული 2:1 თანაფარდობით), გულ-სისხლძარღვთა მოვლენების პროფილაქტიკისთვის. სტრატეგიებში გამოიყენებოდა ტრანსეზოფაგური ექოკარდიოგრაფია (მკურნალობამდე 1-5 დღით ადრე) ან ტრადიციული კარდიოვერსია (თერაპიამდე მინიმუმ 3 კვირით ადრე). მოვლენები, რომლებიც აკმაყოფილებდა ეფექტურობის შეფასების ძირითად კრიტერიუმს (ნებისმიერი ამ მოვლენებიდან: ინსულტი, გარდამავალი იშემიური შეტევა, სისტემური ემბოლია ცნს-ის ჩართვის გარეშე, მიოკარდიუმის ინფარქტი (მი) და გულ-სისხლძარღვთა მოვლენით გამოწვეული სიკვდილი) აღინიშნა რივაროქსაბანის ჯგუფის 5 (0.5%) პაციენტში (n=978) და K-ვა-ის ჯგუფის 5 (1.0%) პაციენტში (n=492; რთ 0.50; 95% ნი 0.15-1.73; მოდიფიცირებული პოპულაცია „დანიშნული მკურნალობით“). უსაფრთხოების ძირითადი შედეგი (მასიური სისხლდენა) დაფიქსირდა 6 (0.6%) და 4 (0.8%) პაციენტში რივაროქსაბანის (n=988) და K-ვა-ის (n=499) ჯგუფებში, შესაბამისად (რთ 0.76; 95% ნი 0.21-2.67; უსაფრთხოების შეფასების პოპულაცია). ამ საძიებო კვლევამ აჩვენა შედარებადი ეფექტურობა და უსაფრთხოება რივაროქსაბანისა და K-ვა-ის სამკურნალო ჯგუფებს შორის კარდიოვერსიის ჩატარების აუცილებლობის ფონზე.

წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაციის მქონე პაციენტები, რომლებმაც გადაიტანეს პკჩ სტენტის ჩადგმით

რანდომიზებული, ღია, მულტიცენტრული კვლევა (PIONEER AF-PCI) ჩატარდა წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაციის მქონე 2124 პაციენტის მონაწილეობით, რომლებსაც ჩაუტარდათ პკჩ სტენტის ჩადგმით პირველადი ათეროსკლეროზული დაავადების გამო, რივაროქსაბანით მკურნალობის ორი რეჟიმის და K-ვა-ით მკურნალობის ერთი რეჟიმის უსაფრთხოების შესადარებლად. პაციენტები შემთხვევითობის პრინციპით გადანაწილდნენ 1:1:1 სქემით 12-თვიანი თერაპიის გასავლელად. პაციენტები, რომლებსაც ანამნეზში ჰქონდათ ინსულტი ან გარდამავალი იშემიური შეტევა, გამოეთიშნენ კვლევას.

1-ლი ჯგუფი იღებდა 15 მგ რივაროქსაბანს დღეში ერთხელ (10 მგ ერთხელ დღეში პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით 30-49 მლ/წთ) პლუს P2Y12-ის ინჰიბიტორი. მე-2 ჯგუფი იღებდა 2.5 მგ რივაროქსაბანს ორჯერ დღეში პლუს ოათ (ორმაგი ანტითრომბოციტული თერაპია, ანუ 75 მგ კლოპიდოგრელს [ან ალტერნატიული P2Y12-ის ინჰიბიტორი] პლუს აცეტილსალიცილის მჟავა [ასმ] დაბალი დოზით) 1, 6 ან 12 თვის განმავლობაში, რასაც მოჰყვა 15 მგ რივაროქსაბანის ერთხელ დღეში მიღება (10 მგ პაციენტებისთვის კრეატინინის კლირენსით 30-49 მლ/წთ) პლუს ასმ დაბალი დოზით. მე-3 ჯგუფმა მიიღო ინდივიდუალურად ტიტრირებულ K-ვას პლუს ოათ 1, 6 ან 12 თვის განმავლობაში, რასაც მოჰყვა ინდივიდუალურად ტიტრირებული K-ვა პლუს ასმ დაბალი დოზით. მოვლენების შემთხვევები, რომლებიც აკმაყოფილებდნენ უსაფრთხოების შეფასების მთავარ კრიტერიუმს - კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენა - აღინიშნა 109 (15.7%), 117 (16.6%) და 167 (24.0%) პაციენტში 1-ლ, მე-2 და მე-3 ჯგუფებში, შესაბამისად (რთ 0.59, 95% ნი 0.47-0.76, p<0.001 და რთ 0.63, 95% ნი 0.50-0.80, p<0.001, შესაბამისად). მოვლენების შემთხვევები, რომლებიც აკმაყოფილებდნენ შეფასების მეორად კრიტერიუმებს (კომბინირებული კრიტერიუმები: გულ-სისხლძართღვთა პათოლოგიით გამოწვეული სიკვდილი, მიოკარდიუმის ინფარქტი ან ინსულტი) აღინიშნა 41 (5.9%), 36 (5.1%) და 36 (5.2%) სუბიექტში 1-ლ ჯგუფში, მე-2 ჯგუფში და მე-3 ჯგუფში, შესაბამისად. რივაროქსაბანით მკურნალობის თითოეულმა სქემამ აჩვენა კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენის სიხშირის მნიშვნელოვანი შემცირება, K-ვა-ის რეჟიმთან შედარებით, წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაციის მქონე პაციენტებში, რომლებსაც ჩაუტარდათ პკჩ სტენტის ჩაყენებით.

PIONEER AF-PCI კვლევის ძირითადი მიზანი იყო უსაფრთხოების შეფასება. ეფექტურობის მონაცემები (თრომბოემბოლიური მოვლენების ჩათვლით) ამ პოპულაციაში შეზღუდული იყო.

ღვთ-ის, ვათე-ს მკურნალობა და მორეციდივე ღვთ-ის და ფათე-ს პროფილაქტიკა

რივაროქსაბანის კლინიკური პროგრამა შემუშავდა რივაროქსაბანის ეფექტურობის დემონსტრირებისთვის მწვავე ღვთ-ის და ფათე-ის საწყისი და მიმდინარე მკურნალობისას, ასევე მორეციდივე ღვთ-ის და ფათე-ის პროფილაქტიკისას.

12800-ზე მეტმა პაციენტმა მიიღო მონაწილეობა III ფაზის ოთხ რანდომიზებულ, კონტროლირებად კლინიკურ კვლევაში (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension და Einstein Choice) და დამატებით, ჩატარდა Einstein DVT-ის და Einstein PE-ის კვლევების განსაზღვრული გაერთიანებული ანალიზი. კომბინირებული თერაპიის საერთო ხანგრძლივობა ყველა კვლევაში იყო 21 თვემდე.

Einstein DVT კვლევისას შეისწავლებოდა ღვთ-ის მკურნალობა და მორეციდივე ღვთ-ის და ფათე-ის პროფილაქტიკა 3449 პაციენტში მწვავე ღვთ-ით (პაციენტები სიმპტომური ფათე-ით გამოირიცხნენ ამ კვლევიდან). მკურნალობის ხანგრძლივობა მერყეობდა 6-დან 12 თვემდე, მკვლევარის კლინიკური შეფასების მიხედვით.

მწვავე ღვთ-ის მკურნალობის პირველი 3 კვირის განმავლობაში პაციენტები მკურნალობდნენ რივაროქსაბანით 15 მგ ორჯერ დღეში. ამის შემდეგ შეჰყავდათ რივაროქსაბანი 20 მგ დღეში ერთხელ.

Einstein PE კვლევამ შეისწავლა ფათე-ის მკურნალობა და მორეციდივე ღვთ-ის და ფათე-ის პროფილაქტიკა 4832 პაციენტში მწვავე ფათე-ით. მკურნალობის ხანგრძლივობა იყო 3, 6 ან 12 თვე, მკვლევარის კლინიკური შეფასების მიხედვით.

მწვავე ფათე-ის მკურნალობის საწყის ეტაპზე რივაროქსაბანი 15 მგ შეყავდათ დღეში ორჯერ სამი კვირის განმავლობაში. ამის შემდეგ რივაროქსაბანი 20 მგ შეჰყავდათ დღეში ერთხელ.

ორივე Einstein DVT და Einstein PE კვლევებში, მკურნალობის რეჟიმი შედგებოდა ენოქსაპარინის შეყვანისგან მინიმუმ 5 დღის განმავლობაში, K ვიტამინის ანტაგონისტთან მკურნალობასთან ერთად, სანამ პდ/სნთ არ მიაღწევდა თერაპიულ დერეფანს (≥2.0). მკურნალობა გრძელდებოდა K ვიტამინის ანტაგონისტის დოზის კორექტირებით, რათა შენარჩუნებულიყო პდ/სნთ-ის მაჩვენებლები თერაპიული დერეფნის ფარგლებში 2.0-3.0.

Einstein Extension კვლევამ შეისწავლა 1197 პაციენტი ღვთ-ით ან ფათე-ით, მორეციდივე ღვთ-ის და ფათე-ის საპროფილაქტიკოდ. მკვლევარის კლინიკური შეფასებადან გამომდინარე, მკურნალობის ხანგრძლივობა იყო დამატებით 6 ან 12 თვე პაციენტებში, რომლებმაც დაასრულეს ვენური თრომბოემბოლიის მკურნალობა 6-დან 12 თვემდე ხანგრძლივობით. მკურნალობა 20 მგ რივაროქსაბანით დღეში ერთხელ შედარებული იყო პლაცებოსთან.

Einstein DVT, PE და Extension კვლევებში გამოიყენებოდა ერთი და იგივე წინასწარ განსაზღვრული პირველადი და მეორადი ეფექტურობის მაჩვენებლები. ეფექტურობის პირველადი მაჩვენებელი იყო სიმპტომური ვთე-ის რეციდივი, განსაზღვრული, როგორც ღმთ-ის რეციდივების ან ლეტალური ან არალეტალური ფათე-ის ერთობლიობა. ეფექტურობის მეორადი მაჩვენებელი განისაზღვრა, როგორც მორეციდივე ღვთ-ის, არალეტალური ფათე-ის და ყველა მიზეზით სიკვდილიანობის ერთობლიობა.

Einstein Choice კვლევაში, 3396 პაციენტი დადასტურებული სიმპტომური ღვთ-ით და/ან ფათე-ით, რომლებმაც დაასრულეს 6-12 თვიანი ანტიკოაგულანტური მკურნალობა, გამოიკვლიეს ლეტალური ფათე-ის ან არალეტალური სიმპტომური ღვთ-ის ან ფათე-ის რეციდივის საპროფილაქტიკოდ. პაციენტები, რომლებსაც ესაჭიროებოდათ თერაპიული დოზირებული ანტიკოაგულაციის გაგრძელება, გამოეთიშნენ კვლევას. მკურნალობა გაგრძელდა 12 თვემდე, რაც დამოკიდებული იყო რანდომიზაციის ინდივიდუალურ თარიღზე (მედიანა: 351 დღე). რივაროქსაბანი 20 მგ დღეში ერთხელ და რივაროქსაბანი 10 მგ ერთხელ დღეში შედარებული იყო აცეტილსალიცილის მჟავასთან 100 მგ დღეში ერთხელ.

ეფექტურობის პირველადი მაჩვენებელი იყო სიმპტომური ვთე-ის რეციდივი, განსაზღვრული, როგორც მორეციდივე ღვთ-ის ან ლეტალური ან არალეტალური ფათე-ის ერთობლიობა.

Einstein DVT კვლევაში (იხ. ცხრილი 6) გამოვლინდა, რომ რივაროქსაბანი არ ჩამორჩება ენოქსაპარინს/K-ვა-ს ეფექტურობის პირველადი შედეგით (p<0.0001 [მცირე ეფექტურობის არარსებობის კვლევა]; რისკების თანაფარდობა [რთ]: 0.680 [0.443-1.042], p=0.076 [უპირატესობის კვლევა]). წინასწარ განსაზღვრული წმინდა კლინიკური სარგებელი (ეფექტურობის პირველადი შედეგი პლუს ძლიერი სისხლდენის შემთხვევები) დაფიქსირდა რისკების თანაფარდობით 0.67 ([95% CI: 0.47-0.95], ნომინალური მნიშვნელობა p=0.027) რივაროქსაბანის სასარგებლოდ. სნთ-ის მნიშვნელობები იყო თერაპიულ დიაპაზონში და საშუალოდ შეადგენდა დროის 60.3%-ს, მკურნალობის საშუალო ხანგრძლივობისთვის 189 დღე და 55.4%-ს, 60.1%-ს და 62.8%-ს მკურნალობის 3, 6 და 12 თვის განმავლობაში, შესაბამისად ჯგუფების მიხედვით. ენოქსაპარინის/K-ვა-ის ჯგუფში არ იყო მკაფიო კავშირი ერთი და იმავე ზომის მესამეულებში თერაპიული დიაპაზონის პერიოდის შუაცენტრის დონესა (დრო სნთ-ის სამიზნე დიაპაზონში 2.0-დან 3.0-მდე) და მორეციდივე ვთე-ს შორის (P=0.932 ურთიერთქმედებისთვის). ცენტრის მიხედვით, უმაღლეს მესამედში, რივაროქსაბანის რისკების თანაფარდობა ვარფარინთან შედარებით იყო 0.69 (95% CI: 0.35-1.35).

უსაფრთხოების პირველადი კრიტერიუმისთვის (მასიური ან კლინიკურად მნიშვნელოვანი არამასიური სისხლდენის შემთხვევები), ასევე უსაფრთხოების მეორადი კრიტერიუმისთვის (მასიური სისხლდენის შემთხვევები) ავადობის მაჩვენებელი მსგავსი იყო ორივე სამკურნალო ჯგუფისთვის.

ცხრილი 6. III ფაზის Einstein DVT კვლევიდან მიღებული ეფექტურობისა და უსაფრთხოების შედეგები

საკვლევი პოპულაცია	3449 პაციენტი სიმპტომური მწვავე ვენური თრომბოემბოლიით
დოზირება და მკურნალობის ხანგრძლივობა	რივაროქსბანი^ა) 3, 6 ან 12 თვე N=1731	ენოქსაპარინი/K-ვა^ბ) 3, 6 ან 12 თვე N=1718
ვთე-ის სიმპტომური რეციდივი*	36 (2.1%)	51 (3.0%)
ფათე-ის სიმპტომური რეციდივი	20 (1.2%)	18 (1.0%)
ღვთ-ის სიმპტომური რეციდივი	14 (0.8%)	28 (1.6%)
სიმპტომური ფათე ან ღვთ	1 (0.1)	0
ლეტალური ფათე/სიკვდილი, როდესაც ფათე არ არის გამორიცხული	4 (0.2%)	6 (0.3%)
მასიური ან კლინიკურად მნიშვნელოვანი არამასიური სისხლდენა	139 (8.1%)	138 (8.1%)
მასიური სისხლდენის შემთხვევები	14 (0.8%)	20 (1.2%)

ა) რივაროქსაბანი 15 მგ ორჯერ დღეში 3 კვირის განმავლობაში და შემდეგ 20 მგ ერთხელ დღეში;

ბ) ენოქსაპარინი არანაკლებ 5 დღის განმავლობაში, წასმით და შემდგომი გადასვლით K-ვა-ზე;

* p<0.0001 (წინასწარ მოცემულზე არანაკლები რისკების თანაფარდობა 2.0); რისკების თანაფარდობა: 0.680 (0.443-1.042), p=0.076 (უპირატესობა).

Einstein PE კვლევამ (იხ. ცხრილი 7) აჩვენა, რომ რივაროქსაბანი არ ჩამორჩებოდა ენოქსაპარინს/K-ვა-ს ეფექტურობის პირველადი შედეგით (p=0.0026 [მცირე ეფექტურობის არარსებობის კვლევა]; რისკების თანაფარდობა-1.123 [0.749-1.668]). წინასწარ განსაზღვრული წმინდა კლინიკური სარგებელი (ეფექტურობის პირველადი შედეგი პლუს ძლიერი სისხლდენის მოვლენები) დაფიქსირდა რისკების თანაფარდობით 0.67 ((95% CI: 0.633-1.139), ნომინალური მნიშვნელობა p=275). სნთ-ის მნიშვნელობები იყო თერაპიულ დიაპაზონში და საშუალოდ შეადგენდა დროის 63%-ს, მკურნალობის საშუალო ხანგრძლივობისთვის 215 დღე და 57%-ს, 62%-ს და 65%-ს მკურნალობის 3, 6 და 12 თვის განმავლობაში, შესაბამისად ჯგუფების მიხედვით. ენოქსაპარინის/K-ვა-ის ჯგუფში არ იყო მკაფიო კავშირი ერთი და იმავე ზომის მესამეულებში თერაპიული დიაპაზონის პერიოდის შუაცენტრის დონესა (დრო სნთ-ის სამიზნე დიაპაზონში 2.0-დან 3.0-მდე) და მორეციდივე ვთე-ს შორის (P=0.082 ურთიერთქმედებისთვის). ცენტრის მიხედვით, უმაღლეს მესამედში, რივაროქსაბანის რისკების თანაფარდობა ვარფარინთან შედარებით იყო 0.642 (95% CI: 0.277-1.484).

უსაფრთხოების პირველადი კრიტერიუმისთვის ავადობის მაჩვენებლები (მასიური ან კლინიკურად მნიშვნელოვანი მცირე სისხლდენის მოვლენები) ოდნავ დაბალი იყო რივაროქსაბანის ჯგუფში (10.3% [249/2412]), ვიდრე ენოქსაპარინის/K-ვა-ის ჯგუფში (11.4% [274/) 2405]. უსაფრთხოების პირველადი კრიტერიუმისთვის ავადობის მაჩვენებლები (მასიური სისხლდენის მოვლენები) ოდნავ დაბალი იყო რივაროქსაბანის ჯგუფში (1.1% [26/2412]), ვიდრე ენოქსაპარინის/ K-ვა-ის ჯგუფში (2.2% [52/2405]) რისკების თანაფარდობა 0.493 ( 95% CI: 0.308-0.789).

ცხრილი 7. III ფაზის Einstein PE კვლევიდან მიღებული ეფექტურობისა და უსაფრთხოების შედეგები

საკვლევი პოპულაცია	4832 პაციენტი სიმპტომური მწვავე ფათე-ით
დოზირება და მკურნალობის ხანგრძლივობა	რივაროქსბანი^ა) 3, 6 ან 12 თვე N=2419	ენოქსაპარინი/K-ვა^ბ) 3, 6 ან 12 თვე N=2413
ვთე-ის სიმპტომური რეციდივი*	50 (2.1%)	44 (1.8%)
ფათე-ის სიმპტომური რეციდივი	23 (1.0%)	20 (0.8%)
ღვთ-ის სიმპტომური რეციდივი	18 (0.7%)	17 (0.7%)
სიმპტომური ფათე ან ღვთ	0	2 (<0.1%)
ლეტალური ფათე/სიკვდილი, როდესაც ფათე არ არის გამორიცხული	11 (0.5%)	7 (0.3%)
მასიური ან კლინიკურად მნიშვნელოვანი არამასიური სისხლდენა	249 (10.3%)	274 (11.4%)
მასიური სისხლდენის შემთხვევები	26 (1.1%)	52 (2.2%)

* p<0.0026 (წინასწარ მოცემულზე არანაკლები რისკების თანაფარდობა 2.0); რისკების თანაფარდობა: 1.123 (0.749-1.684).

ჩაატარა Einstein DVT და PE კვლევების შედეგების წინასწარ განსაზღვრული გაერთიანებული ანალიზი (იხ. ცხრილი 8)

ცხრილი 8. III ფაზის Einstein DVT и Einstein PEკვლევის გაერთიანებული ანალიზიდან მიღებული ეფექტურობისა და უსაფრთხოების შედეგები

საკვლევი პოპულაცია	8281 პაციენტი სიმპტომური მწვავე ღვთ-ით და ფათე-ით
დოზირება და მკურნალობის ხანგრძლივობა	რივაროქსბანი^ა) 3, 6 ან 12 თვე N=4150	ენოქსაპარინი/K-ვა^ბ) 3, 6 ან 12 თვე N=4131
ვთე-ის სიმპტომური რეციდივი*	86 (2.1%)	95 (2.3%)
ფათე-ის სიმპტომური რეციდივი	43 (1.0%)	38 (0.9%)
ღვთ-ის სიმპტომური რეციდივი	32 (0.8%)	45 (1.1%)
სიმპტომური ფათე ან ღვთ	1 (<0.1%)	2 (<0.1%)
ლეტალური ფათე/სიკვდილი, როდესაც ფათე არ არის გამორიცხული	15 (0.4%)	13 (0.3%)
მასიური ან კლინიკურად მნიშვნელოვანი არამასიური სისხლდენა	388 (9.4%)	412 (10.0%)
მასიური სისხლდენის შემთხვევები	40 (1.0%)	72 (1.7%)

* p<0.0001 (წინასწარ მოცემულზე არანაკლები რისკების თანაფარდობა 1.75); რისკების თანაფარდობა: 0.886 (0.661-1.186).

წინასწარ განსაზღვრული წმინდა კლინიკური სარგებელი (ეფექტურობის პირველადი შედეგი პლუს ძლიერი სისხლდენის შემთხვევები) დაფიქსირდა რისკების თანაფარდობით 0.771 ([95% CI: 0,614-0.967], ნომინალური მნიშვნელობა p = 0.0244).

Einstein Extension კვლევაში (იხ. ცხრილი 9), რივაროქსაბანი ეფექტურობით აღემატებოდა პლაცებოს, როგორც პირველადი, ასევე მეორადი ეფექტურობის კრიტერიუმებით. უსაფრთხოების პირველადი კრიტერიუმებით (მასიური სისხლდენის მოვლენები), პაციენტებს, რომლებიც მკურნალობდნენ 20 მგ რივაროქსაბანით დღეში ერთხელ, ჰქონდათ სტატისტიკურად უმნიშვნელო ავადობის უფრო მაღალი მაჩვენებელი პლაცებოსთან შედარებით. უსაფრთხოების მეორადი კრიტერიუმი (მასიური ან კლინიკურად მნიშვნელოვანი არამასიური სისხლდენის შემთხვევები) აჩვენებდა უფრო მაღალ მაჩვენებელს პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ 20 მგ რივაროქსაბანს დღეში ერთხელ პლაცებოსთან შედარებით.

ცხრილი 9. III ფაზის Einstein Extension კვლევიდან მიღებული ეფექტურობისა და უსაფრთხოების შედეგები

საკვლევი პოპულაცია	1197 პაციენტი აგრძელებდა მორეციდივე ვენური თრომბოემბოლიის მკურნალობას და პროფილაქტიკას
დოზირება და მკურნალობის ხანგრძლივობა	რივაროქსბანი^ა) 6 ან 12 თვე N=602	პლაცებო 6 ან 12 თვე N=594
ვთე-ის სიმპტომური რეციდივი*	8 (1.3%)	42 (7.1%)
ფათე-ის სიმპტომური რეციდივი	2 (0.3%)	13 (2.2%)
ღვთ-ის სიმპტომური რეციდივი	5 (0.8%)	31 (5.2%)
ლეტალური ფათე/სიკვდილი, როდესაც ფათე არ არის გამორიცხული	1 (0.2%)	1 (0.2%)
მასიური სისხლდენის შემთხვევები	4 (0.7%)	0 (0.0%)
კლინიკურად მნიშვნელოვანი არამასიური სისხლდენა	32 (5.4%)	7 (1.2%)

ა) რივაროქსაბანი 20 მგ დღეში ერთხელ;

* p<0.0001 (უპირატესობა), რისკების თანაფარდობა: 0.185 (0.087-0.393).

Einstein Choice კვლევაში (იხ. ცხრილი 10), რივაროქსაბანი 20 მგ და 10 მგ უფრო ეფექტური იყო პირველად საბოლოო წერტილზე, ვიდრე 100 მგ აცეტილსალიცილის მჟავა. უსაფრთხოების ძირითადი პირველადი საბოლოო წერტილის გამოვლენის სიხშირე (მასიური სისხლდენის მოვლენები) მსგავსი იყო პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ 20 მგ და 10 მგ რივაროქსაბანით დღეში ერთხელ, 100 მგ აცეტილსალიცილის მჟავასთან შედარებით.

ცხრილი 10. III ფაზის Einstein Choice კვლევიდან მიღებული ეფექტურობისა და უსაფრთხოების შედეგები

საკვლევი პოპულაცია	3396 პაციენტი აგრძელებდა მორეციდივე ვენური თრომბოემბოლიის მკურნალობას და პროფილაქტიკას
სამკურნალო დოზა	რივაროქსაბანი 20 მგ დღეში ერთხელ N=1107	რივაროქსაბანი 10 მგ დღეში ერთხელ N=1127	აცეტილსალიცილის მჟავა 100 მგ დღეში ერთხელ N=1131
მკურნალობის ხანგრძლივობა [ინტერკვარტილური დიაპაზონი]	349 [189-362] დღე	353 [190-362] დღე	350 [186-362] დღე
ვთე-ის სიმპტომური რეციდივი	17 (1.5%)*	13 (1.2%)**	50 (4.4%)
ფათე-ის სიმპტომური რეციდივი	6 (0.5%)	6 (0.5%)	19 (1.7%)
ღვთ-ის სიმპტომური რეციდივი	9 (0.8%)	8 (0.7%)	30 (2.7%)
ლეტალური ფათე/სიკვდილი, როდესაც ფათე არ არის გამორიცხული	2 (0.2%)	0	2 (0.2%)
სიმპტომური მორეციდივე ვთე, მიოკარდიუმის ინფარქტი, ინსულტი ან სისტემური ემბოლია ცენტრალური ნერვული სისტემის გარეთ	19 (1.7%)	18 (1.6%)	56 (5.0%)
მასიური სისხლდენის შემთხვევები	6 (0.5%)	5 (0.4%)	3 (0.3%)
კლინიკურად მნიშვნელოვანი არამასიური სისხლდენა	30 (2.7%)	22 (2.0%)	20 (1.8%)
სიმპტომური მორეციდივე ვთე ან მასიური სისხლდენა (სუფთა კლინიკური სარგებელი)	23 (2.1%)⁺	17 (1.5%)⁺⁺	53 (4.7%)

* p<0.001 (უპირატესობა) 20 მგ რივაროქსაბანი დღეში ერთხელ 100 მგ აცეტილსალიცილის მჟავასთან დღეში ერთხელ შედარებით; რისკების თანაფარდობა=0.34 (0.20-0.59);

** p<0.001 (უპირატესობა)10 მგ რივაროქსაბანი დღეში ერთხელ 100 მგ აცეტილსალიცილის მჟავასთან დღეში ერთხელ შედარებით; რისკების თანაფარდობა=0.26 (0.14-0.47);

+ 20 მგ რივაროქსაბანი დღეში ერთხელ 100 მგ აცეტილსალიცილის მჟავასთან დღეში ერთხელ შედარებით; რისკების თანაფარდობა=0.44 (0.27-0.71), p=0.0009 (ნომინალური);

++ 10 მგ რივაროქსაბანი დღეში ერთხელ 100 მგ აცეტილსალიცილის მჟავასთან დღეში ერთხელ შედარებით; რისკების თანაფარდობა=0.32 (0.18-0.55), p<0.0001 (ნომინალური).

Einstein-ის III ფაზის კვლევების გარდა, ჩატარდა პროსპექტიული, არაინტერვენციული, ღია კოჰორტის კვლევა (XALIA) შედეგების ცენტრალიზებული შეფასებით, მათ შორის მორეციდივე ვთე, მასიური სისხლდენა და სიკვდილი. 5142 პაციენტი მწვავე ღვთ-ით მონაწილეობდა რივაროქსაბანის უსაფრთხოების გრძელვადიან კვლევაში, კლინიკურ პრაქტიკაში არსებულ ანტიკოაგულაციურ თერაპიასთან შედარებით.

პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ რივაროქსაბანით, მასიური სისხლდენის, მორეციდივე ვთე-ის და ყველა მიზეზით სიკვდილიანობის სიხშირე იყო 0.7%, 1.4% და 0.5%, შესაბამისად. აღინიშნებოდა განსხვავებები პაციენტების საწყის მახასიათებლებში, მათ შორის: ასაკი, კიბო და თირკმლის უკმარისობა. გაზომილი საბაზისო განსხვავებების დასაკორექტირებლად, გამოყენებული იყო წინასწარ განსაზღვრული სტრატიფიცირებული მიდრეკილების ქულების ანალიზი, თუმცა ამის მიუხედავად, ნარჩენმა გადახრებმა შეიძლება გავლენა მოახდინოს შედეგებზე. რივაროქსაბანისა და სტანდარტული კლინიკური პრაქტიკის შედარებისას დაკორექტირებული რისკების თანაფარდობა მასიური სისხლდენის, მორეციდივე ვთე-ისა და ყველა მიზეზით სიკვდილიანობისთვის იყო 0.77 (95% CI 0.40-1.50), 0.91 (95% CI 0.54-1, 54) და 0.51 (95%). CI 0.24-1.07), შესაბამისად. კლინიკური პრაქტიკისთვის რეალური მოცემული შედეგები შეესაბამება დადგენილ უსაფრთხოების პროფილს ამ ჩვენებისთვის.

ბავშვები და მოზარდები

ვთე-ის მკურნალობა და მორეციდივე ვთე-ის პროფილაქტიკა ბავშვებში

727 ბავშვი დადასტურებული მწვავე ვთე-ით, რომელთაგან 528-მა მიიღო რივაროქსაბანი, მონაწილეობდა 6 ღია, მულტიცენტრულ პედიატრიულ კლინიკურ კვლევაში. 0-დან (დაბადებიდან) 18 წლამდე ასაკის ბავშვებში რივაროქსაბანის დანიშნვის შედეგად სხეულის წონის მიხედვით, რივაროქსაბანის სისტემური ზემოქმედება არ განსხვავდებოდა მისი ექსპოზიციისგან ღვთ-ის მქონე მოზრდილ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ რივაროქსაბანის 20 მგ დოზით დღეში ერთხელ, რაც დადასტურდა III ფაზის კვლევაში (იხ. პარაგრაფი 5.2).

EINSTEIN Junior-ის მე-3 ფაზის კვლევა იყო რანდომიზებული, ღია, მულტიცენტრული, კლინიკური კვლევა აქტიური კონტროლით, რომელშიც მონაწილეობდა 500 პედიატრიული პაციენტი (ახალშობილებიდან <18 წლამდე) მწვავე ვთე-ის დადასტურებული დიაგნოზით. კვლევაში მონაწილეობდა 12-დან <18 წლამდე ასაკის 276 ბავშვი, 6-დან <12 წლამდე ასაკის 101 ბავშვი, 2-დან <6 წლამდე ასაკის 69 ბავშვი და <2 წლამდე ასაკის 54 ბავშვი.

ვთე-ის პირველი ეპიზოდი კლასიფიცირებული იყო, როგორც ვთე დაკავშირებული ცენტრალურ ვენურ კათეტერთან (CVC-VTE 335 პაციენტიდან 90-ში რივაროქსაბანის ჯგუფში, 165 პაციენტიდან 37-ში შედარების ჯგუფში), ცერებრალურ ვენურ სინუსის თრომბოზთან (CVST - 335 პაციენტიდან 74-ში რივაროქსაბანის ჯგუფში, 165 პაციენტიდან 43-ში შედარების ჯგუფში) და ყველა სხვასთან, მათ შორის ღვთ-სთან და ფათე-სთან (რომელიც არ არის დაკავშირებული ცენტრალურ ვენურ კათეტერთან (არა-CVC-VTE) 335 პაციენტიდან 171-ში რივაროქსაბანის ჯგუფში, 165 პაციენტიდან 84-დან შედარების ჯგუფში).

თრომბოზის ყველაზე ხშირი პირველი ეპიზოდი 12-დან <18 წლამდე ასაკის ბავშვებში არ იყო დაკავშირებული ვთე-ის ცენტრალურ ვენურ კათეტერთან (არა-CVC-VTE) 211 პაციენტში (76.4%); 6-დან <12 წლამდე და 2-დან <6 წლამდე ასაკის ბავშვებში ცერებრალური ვენური სინუსის თრომბოზი (CVST) დაფიქსირდა 48 (47.5%) და 35 (50.7%) ბავშვში, შესაბამისად; ხოლო <2 წლამდე ასაკის ბავშვებში CVC-VTE დაფიქსირდა 37-ში (68.5%).

რივაროქსაბანის ჯგუფში არ იყო 6 თვემდე ასაკის ბავშვები ცერებრალური ვენური სინუსის თრომბოზით (CVST). CVST-ის მქონე 22 პაციენტში გამოვლინდა ცენტრალური ნერვული სისტემის (ცნს) ინფექცია (13 პაციენტი რივაროქსაბანის ჯგუფში და 9 პაციენტი შედარების ჯგუფში).

ვთე გამოწვეული იყო მუდმივი, გარდამავალი ან ერთდროულად მუდმივი და გარდამავალი რისკ-ფაქტორებით 438 (87.6%) ბავშვში.

თავდაპირველ მკურნალობას პაციენტები გადიოდნენ აფჰ-ის (არაფრაქციული ჰეპარინი), დნჰ-ის (დაბალმოლეკულური ჰეპარინი) ან ფონდაპარინუქსის თერაპიული დოზებით სულ მცირე 5 დღის განმავლობაში და რანდომიზებულნი იყვნენ 2:1 თანაფარდობით, რივაროქსაბანის მიმღებ ჯგუფში სხეულის წონის მიხედვით ან შედარების ჯგუფებში (ჰეპარინები, K ვიტამინის ანტაგონისტი (K-ვა) კვლევის ფარგლებში 3-თვიანი ძირითადი მკურნალობის პერიოდში (1 თვე <2 წლამდე ასაკის ბავშვებისთვის CVC-VTE-ით).

კვლევის ფარგლებში, ძირითადი მკურნალობის პერიოდის ბოლოს, საწყის ეტაპზე ჩატარებული ვიზუალიზაციის კვლევები განმეორდა, იმ პირობით თუ ეს კლინიკურად შესაძლებელი იყო. ამ ეტაპზე, საკვლევი თერაპია შეიძლება შეწყვეტილიყო ან, მკვლევარის შეხედულებისამებრ, გაგრძელებულიყო 12 თვემდე (2 წლამდე ასაკის ბავშვებისთვის CVC-VTE-ით 3 თვემდე) მთლიანობაში.

პირველადი შედეგი, ეფექტურობის თვალსაზრისით, იყო კლინიკურად გამოვლენილი მორეციდივე ვთე. უსაფრთხოების პირველადი შედეგი იყო კომპოზიციური: მასიური სისხლდენა და კლინიკურად მნიშვნელოვანი არამასიური სისხლდენა (CRNMB). ეფექტურობისა და უსაფრთხოების ყველა შედეგი ცენტრალიზებულად შეფასდა დამოუკიდებელი კომისიის მიერ, რომელმაც არ იცოდა დანიშნული მკურნალობის შესახებ. ეფექტურობისა და უსაფრთხოების შეფასების შედეგები წარმოდგენილია ქვემოთ მე-11 და მე-12 ცხრილებში.

მორეციდივე ვთე დაფიქსირდა 335 პაციენტიდან 4-ში რივაროქსაბანის ჯგუფში და 165 პაციენტიდან 5-ში შედარების ჯგუფში. მასიური სისხლდენის კომპონენტი და CRNMB (კლინიკურად მნიშვნელოვანი არა-მასიური სისხლდენა) დაფიქსირდა 329 პაციენტიდან 10-ში (3%), რომლებიც იღებდნენ რივაროქსაბანს და 162 პაციენტიდან 3-ში (1.9%) ჯგუფში, რომელიც იღებდა შედარების პრეპარატს. წმინდა კლინიკური სარგებელი (სიმპტომური მორეციდივე ვთე პლუს მასიური სისხლდენა) დაფიქსირდა 335 პაციენტიდან 4-ში რივაროქსაბანის ჯგუფში და 165 პაციენტიდან 7-ში შედარების ჯგუფში. თრომბოზული დაზიანებების ნორმალიზება ხელახალი ვიზუალიზაციის დროს დაფიქსირდა 335 პაციენტიდან 128-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ რივაროქსაბანით და 165 პაციენტიდან 43-ში ჯგუფში, რომელიც იღებდა შედარების პრეპარატს. ეს შედეგები ზოგადად მსგავსი იყო ასაკობრივ ჯგუფებს შორის. რივაროქსაბანით მკურნალობის ჯგუფში იყო 119 (36.2%) ბავშვები პოტენციურად მკურნალობასთან დაკავშირებული სისხლდენით და 45 (27.8%) ბავშვი ჯგუფში, რომელიც იღებდა შედარების პრეპარატს.

ცხრილი 11: ეფექტურობის შედეგები მკურნალობის ძირითადი პერიოდის ბოლოს

მოვლენა

რივაროქსაბანი

N = 335*

შედარების პრეპარატი

N=165*

მორეციდივე ვთე (ეფექტურობის პირველადი შედეგი)

(1.2%, 95% ნი 0.4% – 3.0%)

(3.0%, 95% ნი 1.2%– 6.6%)

კომპოზიტი: კლინიკურად გამოხატული მორეციდივე ვთე + ასიმპტომური გაუარესება ხელახალი ვიზუალიზაციისას

(1.5%, 95% ნი 0.6% – 3.4%)

(3.6%, 95% ნი 1.6%– 7.6%)

კომპოზიტი: კლინიკურად გამოხატული მორეციდივე ვთე + ასიმპტომური გაუარესება ხელახალი ვიზუალიზაციისას + ცვლილების გარეშე ხელახალი ვიზუალიზაციისას

(6.3%, 95% ნი 4.0% – 9.2%)

(11.5%, 95% ნი 7.3%– 17.4%)

ნორმალიზება ხელახალი ვიზუალიზაციისას

128

(38.2%, 95% ნი 33.0%– 43.5%)

(26.1%, 95% ნი 19.8%– 33.0%)

კომპოზიტი: მორეციდივე ვთე + მასიური სისხლდენა (წმინდა კლინიკური სარგებელი)

(1.2%, 95% ნი 0.4%– 3.0%)

(4.2%, 95% ნი 2.0%– 8.4%)

ლეტალური ან არალეტალური ფილტვის

თრომბოემბოლია

(0.3%, 95% ნი 0.0% – 1.6%)

(0.6%, 95% ნი 0.0% – 3.1%)

* FAS = სრული ნიმუში ანალიზისთვის, თითოეული ბავშვი, რომელიც რანდომიზებულია

ცხრილი 12: უსაფრთხოების შედეგები მკურნალობის ძირითადი პერიოდის ბოლოს

	რივაროქსაბანი N = 329*	შედარების პრეპარატი N=162*
კომპოზიტი: მასიური სისხლდენა + CRNMB (უსაფრთხოების პირველადი შედეგი)	10 (3.0%, 95% ნი 1.6%–5.5%)	3 (1.9%, 95% ნი 0.5%–5.3%)
მასიური სისხლდენა	0 (0.0%, 95% ნი 0.0%–1.1%)	2 (1.2%, 95% ნი 0.2%–4.3%)
ნებისმიერი სისხლდენა, რომელიც ვლინდება მკურნალობის დროს	119 (36.2%)	45 (27.8%)

*SAF = უსაფრთხოების ნიმუში ანალიზისთვის, თითოეული ბავშვი, რომელიც რანდომიზებულია და მიიღო საკვლევი სამკურნალო საშუალების მინიმუმ 1 დოზა.

რივაროქსაბანის ეფექტურობის და უსაფრთხოების პროფილი მნიშვნელოვნად მსგავსი იყო ვთე-ით დაავადებულ პედიატრიულ და ღვთ-ით (ღრმა ვენების თრომბოზი) და ფათე-ით (ფილტვის არტერიის თრომბოემბოლია) დაავადებულ მოზრდილ პაციენტებს შორის, თუმცა, ნებისმიერი სისხლდენის მქონე სუბიექტების წილი უფრო მაღალი იყო ვთე-ით დაავადებულ პედიატრიულ პაციენტებში ვიდრე ღვთ/ფათე-ის მქონე მოზრდილ პაციენტებში.

ანტიფოსფოლიპიდური სინდრომის სამი სეროდადებითი შედეგის მაღალი რისკის მქონე პაციენტები

მკვლევარის მიერ დაფინანსებულ, რანდომიზებულ, ღია, მულტიცენტრულ, საბოლოო შედეგების ბრმა შეფასების კვლევაში რივაროქსაბანი შედარდა ვარფარინს პაციენტებში, რომლებსაც ჰქონდათ თრომბოზი ანამნეზში, ანტიფოსფოლიპიდური სინდრომის დიაგნოზი და თრომბოემბოლიური გართულებების მაღალი რისკი (დადებითი შედეგი სამივე ანიფოსფოლიპიდურ ანალიზზე: მგლურას ანტიკოაგულანტზე, ანტიკარდიოლიპინის ანტისხეულებზე და ბეტა-2-გლიკოპროტეინის I ანტისხეულებზე). კვლევა ნაადრევად შეწყდა 120 პაციენტის ჩართვის შემდეგ, რივაროქსაბანის ჯგუფის პაციენტებში ჭარბი შემთხვევების გამო. შემდგომი დაკვირვების საშუალო პერიოდი იყო 569 დღე. 59 პაციენტი რანდომიზირდა 20 მგ რივაროქსაბანის (15 მგ პაციენტებისთვის კრეატინინის კლირენსით (კკ) <50 მლ/წთ) და 61 - ვარფარინის მიმღებ (სნთ 2.0-3.0) ჯგუფებში. თრომბოემბოლიური გართულებები დაფიქსირდა რივაროქსაბანის მიმღები ჯგუფის პაციენტების 12%-ში (იშემიური ინსულტის 4 შემთხვევა და მიოკარდიუმის ინფარქტის 3 შემთხვევა). ვარფარინის მიმღები ჯგუფის პაციენტებში გართულებები არ დაფიქსირებულა. მასიური სისხლდენის მოვლენები დაფიქსირდა 4 პაციენტში (7%) რივაროქსაბანის ჯგუფში და 2 პაციენტში (3%) ვარფარინის ჯგუფში.

პედიატრიული პაციენტები

სამკურნალო საშუალებების კონტროლის ევროპულმა სააგენტომ გააუქმა ყველა პედიატრიულ ჯგუფში რივაროქსაბანის შემცველი სამკურნალო საშუალებებით თრომბოემბოლიური მოვლენების პროფილაქტიკის კვლევების შედეგების წარდგენის ვალდებულება (პედიატრიულ პაციენტებში გამოყენების წესების შესახებ ინფორმაციის მისაღებად იხ. პარაგრაფი 4.2).

5.2. ფარმაკოკინეტიკური მახასიათებლები

შეწოვა

ქვემოთ მოცემული ინფორმაცია ეფუძნება ზრდასრულებში მიღებულ მონაცემებს.

რივაროქსაბანი სწრაფად შეიწოვება, ამასთან, მაქსიმალური კონცენტრაცია (C_max) მიიღწევა ტაბლეტის მიღებიდან 2-4 საათის შემდეგ.

რივაროქსაბანი თითქმის მთლიანად შეიწოვება და აქვს მაღალი პერორალური ბიოშეღწევადობა (80-100%) 2.5 მგ და 10 მგ-ის შემთხვევაში, საკვების მიღების მიუხედავად. საკვების მიღება არ მოქმედებს 2.5 მგ და 10 მგ რივაროქსაბანის AUC-ზე ან C_max-ზე.

უზმოზე 20 მგ ტაბლეტების შეწოვის შემცირებული სიჩქარის გამო, მათი პერორალური ბიოშეღწევადობა განისაზღვრა 66%-ით. რივაროქსაბანის 20 მგ ტაბლეტების საკვებთან ერთად მიღებისას აღინიშნება საშუალო AUC-ის 39%-ით ზრდა ტაბლეტების უზმოზე მიღებასთან შედარებით, რაც მიუთითებს თითქმის სრულ შეწოვაზე და მაღალ ბიოშეღწევადობაზე. 15 მგ და 20 მგ რივაროქსაბანის მიღება უნდა მოხდეს საკვებთან ერთად (იხ. პარაგრაფი 4.2). რივაროქსაბანის ფარმაკოკინეტიკა თითქმის ხაზოვანია 15 მგ-მდე დღეში ერთხელ დოზების მიღებისას უზმოზე. რივაროქსაბანის 10 მგ, 15 მგ და 20 მგ ტაბლეტების მიღებისას ჭამის შემდეგ, დაფიქსირდა მიღებული დოზის პროპორციული ექსპოზიცია. უფრო მაღალი დოზების მიღებისას, აღინიშნება რივაროქსაბანის შეზღუდული შეწოვა მისი ბიოშეღწევადობის შემცირებით და შეწოვის სიჩქარის შემცირება დოზის გაზრდასთან ერთად.

რივაროქსაბანის ფარმაკოკინეტიკის ცვალებადობა ხასიათდება ზომიერი ინტერინდივიდუალური ცვალებადობით (ვარიაციის კოეფიციენტი %) 30-40%-ის დიაპაზონში.

რივაროქსაბანის შეწოვა დამოკიდებულია კუჭ-ნაწლავის ტრაქტში მისი გამოთავისუფლების ადგილზე. რივაროქსაბანის გრანულების გამოთავისუფლებისას პროქსიმალურ წვრილ ნაწლავში, დაფიქსირდა AUC-ის და C_max-ის დაქვეითება 29%-ით და 56%-ით, შესაბამისად, ტაბლეტებთან შედარებით. ექსპოზიცია კიდევ უფრო მცირდება, როდესაც რივაროქსაბანი გამოიყოფა წვრილი ნაწლავის დისტალურ ნაწილში ან მსხვილი ნაწლავის აღმავალ ნაწილში.

ამიტომ რივაროქსაბანის შეყვანა კუჭ-ნაწლავის ტრაქტში დისტალურად თავიდან უნდა იქნას აცილებული, რადგან ამან შეიძლება გამოიწვიოს შეწოვის დაქვეითება და, შესაბამისად, რივაროქსაბანის ზემოქმედება.

20 მგ რივაროქსაბანის შემცველი რეფერენტული სამკურნალო საშუალების ბიოშეღწევადობა (AUC და C_max), რომლის მიღებაც მოხდა პერორალურად დაქუცმაცებული ტაბლეტის სახით შერეული ვაშლის პიურეში ან განზავებული წყალში და შეყვანილი კუჭის მილის მეშვეობით თხევადი საკვების მიღების შემდეგ, ედრებოდა მთლიანი ტაბლეტის ბიოშეღწევადობას. რივაროქსაბანის პროგნოზირებადი, დოზა-პროპორციული ფარმაკოკინეტიკური პროფილის გათვალისწინებით, ამ კვლევაში მიღებული ბიოშეღწევადობის მნიშვნელობა სავარაუდოდ ვრცელდება რივაროქსაბანის უფრო დაბალ დოზებზეც.

ბავშვები

ბავშვები იღებდნენ რივაროქსაბანს ტაბლეტების ან პერორალური სუსპენზიის ფორმით კვების დროს ან ჭამისთანავე, ან ჭამის დროს ჩვეულებრივ სითხის დაყოლებით, ბავშვებში საიმედო დოზირების უზრუნველსაყოფად. ისევე როგორც მოზრდილებში, რივაროქსაბანი ადვილად შეიწოვებოდა ბავშვებში ტაბლეტების ან პერორალური სუსპენზიის მოსამზადებელი გრანულების პერორალური მიღების შემდეგ. არ შეინიშნებოდა განსხვავება შეწოვის სიჩქარისა და შეწოვის ხარისხის თვალსაზრისით ტაბლეტსა და პერორალური სუსპენზიის მოსამზადებელ გრანულებს შორის. ბავშვებში ინტრავენური შეყვანის შემდეგ ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები ხელმოსაწვდომი არ არის, ამიტომ ბავშვებში რივაროქსაბანის აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა უცნობია. დაფიქსირდა შეფარდებითი ბიოშეღწევადობის დაქვეითება დოზების მატებასთან ერთად (მგ/კგ სხეულის მასაზე), რაც მიუთითებს უფრო მაღალი დოზების შეზღუდულ შეწოვაზე, საკვების მიღების დროსაც კი.

პრეპარატ ქსილტესის 15 მგ და 20 მგ ტაბლეტები უნდა იქნას მიღებული კვების დროს ან ჭამის დროს (იხ. პარაგრაფი 4.2).

განაწილება

ადამიანებში პლაზმურ ცილებთან შეკავშირება მაღალია, დაახლოებით 92%-დან 95%-მდე, ამასთან შრატის ალბუმინი არის მთავარი შემაკავშირებელი კომპონენტი. განაწილების მოცულობა საშუალოა, Vss დაახლოებით არის 50 ლიტრი.

ბავშვები

ბავშვებისთვის დამახასიათებელი რივაროქსაბანის პლაზმურ ცილებთან შეკავშირების შესახებ მონაცემები არ მოიპოვება. არ არსებობს მონაცემები ფარმაკოკინეტიკის შესახებ ბავშვებში ინტრავენური შეყვანის შემდეგ. VR_ss-ის მაჩვენებელი, შეფასებული ფარმაკოკინეტიკური მოდელირების გზით ბავშვებში (ასაკობრივი დიაპაზონი 0-დან <18 წლამდე) რივაროქსაბანის პერორალური მიღების შემდეგ, დამოკიდებულია სხეულის წონაზე და შეიძლება აღწერილი იყოს ალომეტრიული განტოლების საშუალო მნიშვნელობის 113 ლ გამოყენებით სუბიექტისთვის, რომელთა წონაა 82.8 კგ.

ბიოტრანსფორმაცია და გამოყოფა

მოზრდილებში რივაროქსაბანის შეყვანილი დოზებიდან დაახლოებით 2/3 განიცდის მეტაბოლურ დეგრადაციას, ამასთან ნახევარი შემდეგ გამოიყოფა თირკმელებით, ხოლო მეორე ნახევარი ნაწლავებით. შეყვანილი დოზის ბოლო 1/3 გამოიყოფა პირდაპირ თირკმელებით უცვლელი აქტიური ნივთიერების სახით შარდთან ერთად, ძირითადად თირკმელების აქტიური სეკრეციის გზით.

რივაროქსაბანი მეტაბოლიზდება CYP3A4-ის, CYP2J2-ის და CYP-დამოუკიდებელი მექანიზმებით. მორფოლინონის ფრაგმენტის ოქსიდაციური დეგრადაცია და ამიდური ბმების ჰიდროლიზი ბიოგარდაქმნის ძირითადი ადგილებია. In vitro კვლევების საფუძველზე, რივაროქსაბანი არის სატრანსპორტო ცილების P-gp-ის (P-გლიკოპროტეინი) და Bcrp-ის (ძუძუს კიბოს რეზისტენტული ცილა) სუბსტრატი.

უცვლელი რივაროქსაბანი არის ყველაზე მნიშვნელოვანი ნაერთი ადამიანის პლაზმაში, ძირითადი ან აქტიური მოცირკულირე მეტაბოლიტების გარეშე.

რივაროქსაბანის სისტემური კლირენსი არის დაახლოებით 10 ლ/სთ, ამიტომ ის შეიძლება კლასიფიცირდეს როგორც ნივთიერება დაბალი კლირენსით. 1 მგ დოზის ინტრავენურად შეყვანის შემდეგ, ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 4.5 საათს. პერორალური მიღების შემდეგ, გამოყოფა შეზღუდულია შეწოვის სიჩქარით. რივაროქსაბანის გამოყოფა პლაზმიდან ხდება ნახევარგამოყოფის საბოლოო პერიოდით ახალგაზრდებში 5-დან 9 საათამდე და ხანდაზმულებში 11-დან 13 საათამდე.

ბავშვები

ბავშვებში სპეციფიკური მეტაბოლიზმის შესახებ მონაცემები არ არსებობს. ბავშვებში რივაროქსაბანის ინტრავენური შეყვანის შემდეგ ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები არ არის ხელმისაწვდომი. კლირენსი, რომელიც შეფასებულია ფარმაკოკინეტიკური მოდელირების გზით ბავშვებში (ასაკობრივი დიაპაზონი 0-დან <18 წლამდე) რივაროქსაბანის პერორალური მიღების შემდეგ, დამოკიდებულია სხეულის წონაზე და შეიძლება აღწერილი იყოს ალომეტრიული განტოლების საშუალო მნიშვნელობის 8 ლ/სთ გამოყენებით სუბიექტისთვის, რომელთა წონაა 82.8 კგ. გეომეტრიული საშუალო ნახევარგამოყოფის პერიოდი (tR1/2R), გამოთვლილი პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკის გამოყენებით, მცირდება ასაკთან ერთად და მერყეობს 4.2 საათიდან მოზარდებში დაახლოებით 3 საათამდე 2-დან 12 წლამდე ასაკის ბავშვებში, 1.9-მდე და 1.6 საათამდე 0.5-<2 ასაკის და 0.5 წლამდე ბავშვებისთვის, შესაბამისად.

პაციენტების განსაკუთრებული ჯგუფებში

სქესი

მოზრდილ მამაკაცებსა და ქალებში, კლინიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავებები ფარმაკოკინეტიკაში არ იქნა გამოვლენილი. საძიებო ანალიზმა არ გამოავლინა მნიშვნელოვანი განსხვავებები რივაროქსაბანის ექსპოზიციაში მამრობითი და მდედრობითი სქესის ბავშვებში.

ხანდაზმულები

ხანდაზმული ასაკის პაციენტებში, რივაროქსაბანის პლაზმური კონცენტრაცია უფრო მაღალია, ვიდრე ახალგაზრდა პაციენტებში, AUC-ის საშუალო მნიშვნელობა დაახლოებით 1.5-ჯერ აღემატება შესაბამის მნიშვნელობებს ახალგაზრდა პაციენტებში, ძირითადად საერთო (აშკარა) და თირკმლისმიერი კლირენსის შემცირების გამო. დოზის კორექცია საჭირო არ არის.

სხვადასხვა წონითი კატეგორიები

მოზრდილებში ძალიან მცირე ან ძალიან დიდი სხეულის წონა (50 კგ-ზე ნაკლები და 120 კგ-ზე მეტი) მხოლოდ უმნიშვნელოდ მოქმედებს რივაროქსაბანის პლაზმურ კონცენტრაციაზე (სხვაობა 25%-ზე ნაკლებია). დოზის კორექცია საჭირო არ არის.

ბავშვებში რივაროქსაბანის დოზა განისაზღვრება სხეულის წონის მიხედვით. საძიებო ანალიზმა არ გამოავლინა ძალიან დაბალი სხეულის წონის ან სიმსუქნის მნიშვნელოვანი ეფექტი რივაროქსაბანის ექსპოზიციაზე ბავშვებში.

ეთნიკური განსხვავებები

მოზრდილებში ფარმაკოკინეტიკასა და ფარმაკოდინამიკის კლინიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავებები არ დაფიქსირებულა ევროპეიდული, აფროამერიკული, ლათინოამერიკული, იაპონელი ან ჩინელი ეროვნების პაციენტებში.

საძიებო ანალიზმა არ გამოავლინა ეთნიკური განსხვავებების მნიშვნელოვანი ეფექტი რივაროქსაბანის ექსპოზიციაზე იაპონელ, ჩინელ და არაიაპონელ და არაჩინელ აზიელ ბავშვებში, ზოგადად პედიატრიულ პოპულაციასთან შედარებით.

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა

ღვიძლის ციროზის მქონე მოზრდილ პაციენტებში ღვიძლის მსუბუქი უკმარისობით (A კლასი ჩაილ-პიუს კლასიფიკაციის მიხედვით), რივაროქსაბანის ფარმაკოკინეტიკა მხოლოდ უმნიშვნელოდ განსხვავდებოდა (საშუალოდ, აღინიშნა რივაროქსაბანის AUC-ის 1.2-ჯერ გაზრდა) ჯანმრთელი მოხალისეების საკონტროლო ჯგუფის შესაბამისი მაჩვენებლებისაგან. ღვიძლის ციროზის და ღვიძლის ზომიერი უკმარისობის (B კლასი ჩაილ-პიუს კლასიფიკაციის მიხედვით) მქონე პაციენტებში რივაროქსაბანის საშუალო AUC მნიშვნელოვნად გაიზარდა (2.3-ჯერ) ჯანმრთელ მოხალისეებთან შედარებით. შეუკავშირებელი AUC იყო 2.6-ჯერ მომატებული. ამ პაციენტებში ასევე დაფიქსირდა თირკმელებით რივაროქსაბანის გამოყოფის დონის დაქვეითება, ისევე როგორც პაციენტებში თირკმლის ზომიერი უკმარისობით. არ არსებობს მონაცემები ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებისთვის.

ღვიძლის ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებში Xa ფაქტორის აქტივობის დათრგუნვა 2.6-ჯერ უფრო ძლიერი იყო, ვიდრე ჯანმრთელ მოხალისეებში; პროთრომბინის დრო ასევე 2.1-ჯერ მაღალი იყო, ვიდრე ჯანმრთელ მოხალისეებში. ღვიძლის ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტები უფრო მგრძნობიარენი არიან რივაროქსაბანის მიმართ, რაც არის ფარმაკოდინამიკის/ფარმაკოკინეტიკის უფრო მჭიდრო ურთიერთკავშირის შედეგი, განსაკუთრებით კონცენტრაციასა და პორთრომბინის დროს შორის.

არ არსებობს კლინიკური მონაცემები ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე ბავშვებში.

თირკმლის ფუნქციის დარღვევა

თირკმლის უკმარისობის მქონე მოზრდილ პაციენტებში აღინიშნა რივაროქსაბანის ზემოქმედების დონის მომატება და თირკმელების ფუნქციის უკუპროპორციული შემცირება, რომელიც ფასდებოდა კრეატინინის კლირენსით (კკ). თირკმლის მსუბუქი (კრეატინინის კლირენსი 80-50 მლ/წთ), ზომიერი (კრეატინინის კლირენსი 50-30 მლ/წთ) ან მძიმე (კრეატინინის კლირენსი 29-15 მლ/წთ) ხარისხის უკმარისობის მქონე პაციენტებში, აღინიშნებოდა რივაროქსაბანის (AUC) პლაზმური კონცენტრაციის გაზრდა 1.4-, 1.5- და 1,6-ჯერ, შესაბამისად. ფარმაკოდინამიკური ეფექტების შესაბამისი ზრდა უფრო გამოხატული იყო. თირკმლის მსუბუქი, საშუალო და მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში, Xa ფაქტორის აქტივობის მთლიანი ინჰიბირება გაიზარდა 1.5, 1.9 და 2-ჯერ ჯანმრთელ მოხალისეებთან შედარებით; პროთრომბინის დროის შესაბამისი ზრდით 1.3, 2.2 და 2.4-ჯერ. არ მოიპოვება მონაცემები პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით <15 მლ/წთ.

პლაზმურ ცილებთან მაღალი შეკავშირების გათვალისწინებით, არ არის მოსალოდნელი რომ რივაროქსაბანის გამოყოფა მოხდეს დიალიზით. მიღება არ არის რეკომენდებული პაციენტებისთვის კრეატინინის კლირენსით <15 მლ/წთ. ქსილტესი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით 15-29 მლ/წთ (იხ. პარაგრაფი 4.4).

კლინიკური მონაცემები არ არის ხელმისაწვდომი თირკმელების ზომიერი და მძიმე უკმარისობის მქონე (გორგლოვანი ფილტრაციის სიჩქარე < 50 მლ/წთ/1.73მ²) 1 წლის და უფროსი ასაკის ბავშვებში.

პაციენტების ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები

პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ რივაროქსაბანით მწვავე ღვთ-ის სამკურნალოდ 20 მგ დოზით დღეში ერთხელ, საშუალო გეომეტრიული კონცენტრაციები (90%-იანი პროგნოზირებადი ინტერვალი) 2-4 საათის შემდეგ და დოზის შეყვანიდან დაახლოებით 24 საათის შემდეგ (დაახლოებით წარმოადგენს მაქსიმალურ და მინიმალურ კონცენტრაციებს დოზების შეყვანებს შორის ინტერვალებში) იყო 215 (22-535) და 32 (6-239) მკგ/ლ, შესაბამისად.

ბავშვები

მწვავე ვთე-ის მქონე პედიატრიულ პაციენტებში, რივაროქსაბანი, რომელიც შეყავდათ სხეულის წონაზე გადაანგარიშებული დოზით, იწვევდა ისეთ ექსპოზიციას, რომელიც მსგავსი იყო ვთე-ის მქონე ზრდასრულ პაციენტებში აღნიშნული ექსპოზიციისა, რომლებიც იღებენ 20 მგ დღეში ერთხელ, საშუალო გეომეტრიული კონცენტრაციები (90%-იანი დიაპაზონი) სინჯის აღების ინტერვალებში, დაახლოებით წარმოადგენდა მაქსიმალურ და მინიმალურ კონცენტრაციას დოზებს შორის ინტერვალებში, რომელიც მოცემულია ცხრილში N13.

ცხრილი 13: შემაჯამებელი სტატისტიკური მონაცემები (გეომეტრიული საშუალო (90%-იანი ინტერვალი)) რივაროქსაბანის სტაციონალური მდგომარეობის პლაზმური კონცენტრაციები (მკგ/ლ) დოზირების რეჟიმისა და ასაკის მიხედვით

დრო
დღეში ერთხელ	N	12-<18 წელი	N	6-<12 წელი
2.5–4 სთ-ის შემდეგ	171	241.5 (105–484)	24	229.7 (91.5–777)
20–24 სთ-ის შემდეგ	151	20.6 (5.69–66.5)	24	15.9 (3.42–45.5)
დღეში ორჯერ	N	6-<12 წელი	N	2-<6 წელი	N	0.5-<2 წელი
2.5–4 სთ-ის შემდეგ	36	145.4 (46.0–343)	38	171.8 (70.7–438)	2	არ არის განსაზღვრული
10–16 სთ-ის შემდეგ	33	26.0 (7.99–94.9)	37	22.2 (0.25–127)	3	10.7 (ინტერვალი არ არის განსაზღვრული)
სამჯერ დღეში	N	2-<6 წელი	N	დაბადებიდან <-2 წელი	N	0.5-<2 წელი	N	დაბადებიდან- <0.5 წელი
0.5–3 სთ-ის შემდეგ	5	164.7 (108–283)	25	111.2 (22.9–320)	13	114.3 (22.9–346)	12	108.0 (19.2–320)
7–8 სთ-ის შემდეგ	3	33.2 (18.7–99.7)	23	18.7 (10.1–36.5)	12	21.4 (10.5–65.6)	11	16.1 (1.03–33.6)

რაოდენობრივი განსაზღვრის ქვედა ზღვარს (LLOQ) ქვემოთ მოცემული მნიშვნელობები შეიცვალა 1/2 LLOQ-ით სტატისტიკური გათვლებისთვის (LLOQ = 0.5 მკგ/ლ).

ფარმაკოკინეტიკურ-ფარმაკოდინამიკური დამოკიდებულება

ფარმაკოკინეტიკურ-ფარმაკოდინამიკური (ფკ/ფდ) კავშირი რივაროქსაბანის პლაზმურ კონცენტრაციებსა და ფარმაკოდინამიკურ რამდენიმე კრიტერიუმს შორის (Xa ფაქტორი ინჰიბირება, პროთრომბინის დრო, აქტივირებული პარციალური თრომბოპლასტინის დრო, Heptest) შეფასდა ფართო დიაპაზონის დოზების შეყვანის შემდეგ (5-30 მგ ორჯერ დღეში). კავშირი რივაროქსაბანის კონცენტრაციასა და Xa ფაქტორის აქტივობას შორის ყველაზე უკეთ წარმოჩენილია E_max-ის მოდელით. როგორც წესი, სეკანსის მოდელი უკეთ ახასიათებს მონაცემებს პროთრომბინის დროისთვის. კუთხის კოეფიციენტი მნიშვნელოვნად იცვლებოდა პროთრომბინის დროისთვის გამოყენებული რეაგენტების მიხედვით. ნეოპლასტინის პროთრომბინის დროის გამოყენებისას საწყისი პროთრომბინის დრო იყო დაახლოებით 13 წამი, ხოლო კუთხის კოეფიციენტი იყო დაახლოებით 3-4 წ/(100 მკგ/ლ). II და III ფაზების ფკ/ფდ ანალიზების შედეგები შეესაბამებოდა ჯანმრთელ პაციენტებში გამოვლენილ შედეგებს.

ბავშვები და მოზარდები

არ არსებობს მონაცემები ეფექტურობისა და უსაფრთხოების შესახებ ბავშვებსა და 18 წლამდე ასაკის მოზარდებში ინსულტისა და სისტემური ემბოლიის პროფილაქტიკის ჩვენებისთვის, რომლებსაც აქვთ წინაგულების არასარქვლოვანი ფიბრილაცია.

5.3. უსაფრთხოების პრეკლინიკური კვლევები

სქესობრივად მოუმწიფებელ ცხოველებში უსაფრთხოების, ერთჯერადი დოზის ტოქსიკურობის, ფოტოტოქსიკურობის, გენოტოქსიურობის, კანცეროგენული პოტენციალის და ტოქსიკურობის ჩვეულებრივი კვლევების დროს მიღებულმა პრეკლინიკურმა მონაცემებმა არ აჩვენა სპეციფიკური რისკ-ფაქტორები ადამიანებისთვის.

განმეორებითი დოზის ტოქსიკურობის კვლევებში დაფიქსირებული ეფექტები ძირითადად განპირობებული იყო რივაროქსაბანის გადაჭარბებული ფარმაკოდინამიკური აქტივობით. ვირთაგვებში, IgG-ის და IgA-ის მომატებული დონე დაფიქსირდა ზემოქმედების კლინიკურად მნიშვნელოვან დონეზე.

ვირთაგვებში არ დაფიქსირებულა გავლენა მამრობითი და მდედრობითი სქესის ფერტილობაზე. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა რეპროდუქციული ტოქსიკურობა, რომელიც დაკავშირებული იყო რივაროქსაბანის მოქმედების ფარმაკოლოგიურ მექანიზმთან (მაგ., ჰემორაგიული გართულებები). ემბრიო-ნაყოფის ტოქსიკურობა (ნაყოფის იმპლანტაციის შემდგომი დაკარგვა, დაგვიანებული/პროგრესული ოსიფიკაცია, ღვიძლზე მრავლობითი ღია ფერის ლაქები) და მალფორმაციების გაზრდილი სიხშირე, ასევე პლაცენტური ცვლილებები, დაფიქსირდა კლინიკურად მნიშვნელოვან პლაზმურ კონცენტრაციებში. ვირთაგვებში ჩატარებულ პრენატალურ და პოსტნატალურ კვლევაში, შთამომავლობის სიცოცხლისუნარიანობის დაქვეითება დაფიქსირდა დოზებით, რომლებიც ტოქსიკური იყო მდედრებისთვის.

რივაროქსაბანი დაიტესტა ახალგაზრდა ვირთაგვებზე, რომლებიც მკურნალობდნენ დაბადების მე-4 დღიდან 3 თვემდე. ცხოველებში დაფიქსირდა პერიინსულარული სისხლჩაქცევები. სპეციფიკური ტოქსიკურობის ნიშნები ცალკეულ სამიზნე ორგანოებზე არ გამოვლენილა.

6. ფარმაცევტული მახასიათებლები

6.1 დამხმარე ნივთიერებების ჩამონათვალი

მიკროკრისტალური ცელულოზა

ნატრიუმის კროსკარმელოზა (SD 711)

ჰიდროქსიპროპილ ცელულოზა

ნატრიუმის ლაურილ სულფატი,

მაგნიუმის სტეარატი

კოლოიდური უწყლო სილიციუმის დიოქსიდი

გარსი

ქსილტესი, 15 მგ და 20 მგ გარსით დაფარული ტაბლეტები

ჰიპრომელოზა 3 cPs (E464)

პოლიეთილენ გლიკოლი 3350 (E1521)

ტალკი (E553b)

ტიტანის დიოქსიდი ანატაზა (E171)

რკინის წითელი ოქსიდი (E172).

6.2. შეუთავსებლობა

არ გამოიყენება

6.3. ვარგისობის ვადა

36 თვე

დაქუცმაცებული ტაბლეტები

დაქუცმაცებული ტაბლეტები სტაბილურია წყალში 4 საათის განმავლობაში.

6.4. შენახვის პირობები

არ საჭიროებს შენახვის განსაკუთრებულ პირობებს.

ინახება ბავშვებისთვის მიუწვდომელ ადგილას!

6.5 შეფუთვის ტიპი და შიგთავის

28, 42, 98 ან 100 გარსით დაფარული ტაბლეტი პვქ/პე/პვდქ/ალუმინის ფოლგის ბლისტერში, რომელიც შეფუთულია მუყაოს კოლოფში პაციენტებისთვის განკუთვნილ პრეპარატის სამედიცინო გამოყენების ინსტრუქციასთან ერთად.

6.6. სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას

ნებისმიერი რაოდენობის გამოუყენებელი პრეპარატის ან ნარჩენების უტილიზაცია უნდა განხორციელდეს ეროვნული სამართლებრივი მოთხოვნების შესაბამისად.

ტაბლეტის დაქუცმაცება

პრეპარატი ქსილტესი შეიძლება დაქუცმაცდეს და განზავდეს 50 მლ წყალში და, კუჭში მილის სწორი პოზიციის დაფიქსირების შემდეგ, შეჰყავთ ნაზოგასტრალური ან კუჭის მილის საშუალებით. ამის შემდეგ, მილი უნდა გაირეცხოს წყლით. ვინაიდან რივაროქსაბანის შეწოვა დამოკიდებულია მოქმედი ნივთიერების გამოთავისუფლების ადგილზე, რივაროქსაბანის შეყვანა კუჭში დისტალურად თავიდან უნდა იქნას აცილებული, რადგან ამან შეიძლება გამოიწვიოს შეწოვის დაქვეითება და, შესაბამისად, მისი სისტემური ზემოქმედება. ქსილტესის დაქუცმაცებული 15 მგ ან 20 მგ ტაბლეტის მიღების შემდეგ, საჭიროა საკვების დაუყოვნებლივ მიღება.

6.7. გაცემის წესი

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით

7. მარკეტინგული ლიცენზიის მფლობელი და მწარმოებელი

დსს “ფარმაცევტული ქარხანა ეგისი”

1106 ბუდაპეშტი, კერესტურის ქ. 30-38

უნგრეთი.

მწარმოებელი

დსს “ფარმაცევტული ქარხანა ეგისი”

1165 ბუდაპეშტი, ბიოკენფიოლდის ქ. 118-120,

უნგრეთი.

საიტზე მითითებული მარაგების შესახებ ინფორმაცია ცვალებადია, რეკომენდებულია ისარგებლოთ ონლაინ აფთიაქით