გამოყენების ინსტრუქცია

პროდუქტის ზოგადი დახასიათება

1. სამკურნალო პროდუქტის დასახელება

აქვირუბიცინი 2 მგ/მლ საინექციო ხსნარი

2. ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

1 მლ ხსნარი შეიცავს 2 მგ ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდს.

ერთი 5 მლ / 25 მლ / ფლაკონი შეიცავს 10 მგ / 50 მგ ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდს.

დამხმარე ნივთიერებების სრული ჩამონათვალისთვის, იხილეთ ნაწილი 6.1

3. ფარმაცევტული ფორმა

საინექციო ხსნარი.

გამჭვირვალე წითელი ხსნარი.

4. კლინიკური თავისებურებანი

4.1 თერაპიული ჩვენებები

ეპირუბიცინი გამოიყენება მთელი რიგი სიმსივნური დაავადებების სამკურნალოდ, მათ შორის:

- სარძევე ჯირკვლის კარცინომა,

- კუჭის კიბო,

- ფილტვის წვრილუჯრედოვანი კიბო.

შარდის ბუშტში შეყვანისას, ეპირუბიცინი ეფექტური აღმოჩნდა მკურნალობისას:

- შარდის ბუშტის პაპილარული გარდამავალი უჯრედული კარცინომის,

- შარდის ბუშტის in situ კარცინომის,

- ტრანსურეთრალური რეზექციის შემდეგ შარდის ბუშტის ზედაპირული კარცინომის რეციდივის ინტრავეზალური პროფილაქტიკისთვის.

4.2 დოზირება და მიღების წესები

დოზირება

კარდიოტოქსიკურობის თავიდან ასაცილებლად, ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდის საერთო კუმულაციური დოზა არ უნდა აღემატებოდეს 900-1000 მგ/მ² (იხილეთ ნაწილი 4.4).

ჩვეულებრივი დოზა

ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდის მონოთერაპიის სახით გამოყენებისას, რეკომენდებული დოზა მოზრდილებში შეადგენს 60-90 მგ/მ² სხეულის ზედაპირის ფართობზე. ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდი უნდა შეიყვანოთ ინტრავენურად, 3-დან 5 წუთის განმავლობაში. დოზა უნდა განმეორდეს 21-დღიანი ინტერვალით, რაც დამოკიდებულია პაციენტის ჰემატოლოგიურ მდგომარეობაზე და ძვლის ტვინის ფუნქციაზე.

თუ გამოვლინდა ტოქსიკურობის ნიშნები, მათ შორის მძიმე ნეიტროპენია/ნეიტროპენიური ცხელება და თრომბოციტოპენია (რომელიც შეიძლება გაგრძელდეს 21 დღე), შეიძლება საჭირო გახდეს დოზის შეცვლა ან შემდგომი დოზის გადადება.

მაღალი დოზა

ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდი, მონოთერაპიის სახით ფილტვის კიბოს მაღალი დოზებით სამკურნალოდ, უნდა დაინიშნოს შემდეგი სქემების მიხედვით:

- ფილტვის წვრილუჯრედოვანი კიბო (ადრე არანამკურნალევი): 120 მგ/მ² ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდი პირველ დღეს, ყოველ 3 კვირაში.

მაღალი დოზებით მკურნალობისას, ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდი შეიძლება შეიყვანოთ ინტრავენურად ბოლუსის სახით 3-5 წუთის განმავლობაში ან ინფუზიის სახით 30 წუთის განმავლობაში.

სარძევე ჯირკვლის კიბო

სარძევე ჯირკვლების ადრეული სტადიის კიბოს ადიუვანტური თერაპიის დროს პაციენტებში დადებითი ლიმფური კვანძებით რეკომენდებულია ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდის ინტრავენური დოზა, დიაპაზონში 100 მგ/მ²-დან (1 დღეს ერთჯერადად) 120 მგ/მ²-მდე (გაყოფილი 2 დოზად შეყვანილი 1 და მე-8 დღეს) ყოველ 3-4 კვირაში ციკლოფოსფამიდთან და 5-ფტორურაცილთან ინტრავენურად და ტამოქსიფენთან პერორალურად კომბინაციაში.

უფრო დაბალი დოზები (60-75 მგ/მ² ჩვეულებრივი მკურნალობისთვის და 105-120 მგ/მ² მაღალი დოზებით მკურნალობისთვის) რეკომენდებულია იმ პაციენტებში, რომელთა ძვლის ტვინის ფუნქცია დაზიანებულია წინა ქიმიოთერაპიის ან რადიოთერაპიის, ასაკის ან ძვლის ტვინის სიმსივნური ინფილტრაციის გამო. მთლიანი დოზა ციკლზე შეიძლება გადანაწილდეს ზედიზედ 2-3 დღის განმავლობაში.

ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდის შემდეგი დოზები ჩვეულებრივ გამოიყენება მონოთერაპიისა და კომბინირებული ქიმიოთერაპიის დროს სხვადასხვა სიმსივნეებისთვის, როგორც ნაჩვენებია ცხრილში:

a დოზები ჩვეულებრივ ინიშნება პირველ დღეს ან 1, 2 და 3 დღეებში, 21 დღიანი ინტერვალით.

კომბინირებული თერაპია

თუ ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდი გამოიყენება სხვა ციტოტოქსიკურ საშუალებებთან ერთად, დოზა შესაბამისად უნდა შემცირდეს. ხშირად გამოყენებული დოზები ნაჩვენებია ზემოთ მოცემულ ცხრილში.

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა

ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდის ელიმინაციის მთავარი გზა არის ჰეპატობილიარული სისტემა. ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში დოზა უნდა შემცირდეს სისხლის შრატში ბილირუბინის დონის მიხედვით შემდეგნაირად:

შრატის ბილირუბინი შრატის გოტ (SGOT) დოზის შემცირება

1,4–3 მგ/100 მლ > 4-ჯერ ნორმის 50 %

> 3 მგ/100 მლ ზედა ზღვარზე 75 %

თირკმლის ფუნქციის დარღვევა

თირკმლის ზომიერი უკმარისობა არ საჭიროებს დოზის შემცირებას, რადგან ამ გზით ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდი გამოიყოფა შეზღუდული რაოდენობით. თუმცა, პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ შრატის კრეატინინი > 5 მგ/დლ, შეიძლება საჭირო გახდეს დოზის კორექცია.

პედიატრიული პოპულაცია

ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდის უსაფრთხოება და ეფექტურობა ბავშვებში ჯერ არ არის დადგენილი.

შეყვანის მეთოდი

ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდი განკუთვნილია მხოლოდ ინტრავენური ან ინტრავეზალური გამოყენებისთვის.

ინტრავენური შეყვანა

რეკომენდებულია ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდის შეყვანა ნატრიუმის ქლორიდის 9 მგ/მლ (0.9%) თავისუფალი შეყვანით ინტრავენური ინფუზიის გზით, ნემსის ვენაში სწორად შეყვანის შემოწმების შემდეგ. სიფრთხილეა საჭირო ექსტრავაზაციის თავიდან ასაცილებლად (იხილეთ ნაწილი 4.4). ექსტრავაზაციის შემთხვევაში პრეპარატის მიღება დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს.

ინტრავეზალური შეყვანა

ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდი შეიძლება დაინიშნოს ინტრავეზულად შარდის ბუშტის ზედაპირული კიბოს და კარცინომის in situ სამკურნალოდ. ის არ უნდა დაინიშნოს ინტრავეზულად ინვაზიური სიმსივნეების სამკურნალოდ, რომლებიც ჩაზრდილია შარდის ბუშტის კედელში. ასეთ სიტუაციებში უფრო მიზანშეწონილია სისტემური თერაპიის ან ქირურგიული ჩარევის გამოყენება (იხილეთ ნაწილი 4.3). ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდი ასევე წარმატებით გამოიყენება ინტრავეზულად, როგორც პროფილაქტიკური საშუალება ზედაპირული სიმსივნეების ტრანსურეთრალური რეზექციის შემდეგ რეციდივის თავიდან ასაცილებლად.

შარდის ბუშტის ზედაპირული კიბოს სამკურნალოდ რეკომენდებულია შემდეგი რეჟიმი ქვემოთ მოყვანილი განზავების ცხრილის გამოყენებით:

8 ყოველკვირეული ინსტილაცია 50 მგ/50 მლ (განზავებული ნატრიუმის ქლორიდით 9 მგ/მლ (0.9%) ან საინექციო წყლით).

თუ აღინიშნება ლოკალური ტოქსიკურობა: რეკომენდებულია დოზის შემცირება 30 მგ/50 მლ-მდე.

კარცინომა in situ: 80 მგ/50 მლ-მდე (დამოკიდებულია პაციენტის ინდივიდუალურ ამტანობაზე).

პროფილაქტიკისთვის: 4 ყოველკვირეული შეყვანა 50 მგ/50 მლ, რასაც მოჰყვება 11 თვიანი ინსტილაცია იმავე დოზით.

შარდის ბუშტში ინსტილაციის ხსნარების განზავების ცხრილი

ხსნარი უნდა დაყოვნდეს შარდის ბუშტში 1-2 საათის განმავლობაში. შარდში პრეპარატის გადაჭარბებული განზავების თავიდან ასაცილებლად, პაციენტს უნდა მიეწოდოს ინსტრუქცია, რომ ინსტილაციამდე 12 საათის განმავლობაში არ დალიოს სითხე. ინსტილაციისას აუცილებელია პაციენტის პერიოდული როტაცია და ინსტილაციის დასრულების შემდეგ შარდის გამოყოფის მითითება.

4.3 უკუჩვენებები

ჰიპერმგრძნობელობა აქტიური ნივთიერ(ებ)ის ან რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ, რომლებიც ჩამოთვლილია პუნქტში 6.1 ან სხვა ანტრაციკლინების ან ანტრაცენდიონების მიმართ.

ლაქტაცია (იხილეთ ნაწილი 4.6).

ინტრავენური გამოყენება.

- მუდმივი მიელოსუპრესია,

- ღვიძლის მძიმე უკმარისობა,

- მიოკარდიუმის მძიმე უკმარისობა,

- ახლად გადატანილი მიოკარდიუმის ინფარქტი,

- მძიმე არითმიები,

- ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდის და/ან სხვა ანტრაციკლინებისა და ანტრაცენედიონების მაქსიმალური კუმულაციური დოზებით წინა მკურნალობა (იხილეთ ნაწილი 4.4),

- მწვავე სისტემური ინფექციების მქონე პაციენტები,

- არასტაბილური სტენოკარდია,

- მიოკარდიოპათია,

- გულის მწვავე ანთებითი დაავადებები,

- პირის ღრუს და/ან კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის ლორწოვანი გარსის მძიმე ანთება.

ინტრავეზალური გამოყენება

- საშარდე გზების ინფექციები,

- შარდის ბუშტში პენეტრირებული ინვაზიური სიმსივნეები,

- კათეტერიზაციის პრობლემები,

- შარდის ბუშტის ანთება,

- ჰემატურია,

- შეკუმშული შარდის ბუშტი,

- ნარჩენი შარდის დიდი რაოდენობა.

4.4 სპეციალური გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები გამოყენებისას

ზოგადი

ეპირუბიცინი უნდა დაინიშნოს მხოლოდ კვალიფიციური ექიმების მეთვალყურეობის ქვეშ, რომლებსაც აქვთ გამოცდილება ციტოტოქსიკური თერაპიის გამოყენებაში.

პაციენტები სრულად უნდა გამოჯანმრთელდნენ წინა ციტოტოქსიკური თერაპიის მწვავე ტოქსიკური ეფექტებისგან (როგორიცაა სტომატიტი, მუკოზიტი, ნეიტროპენია, თრომბოციტოპენია და გენერალიზებული ინფექციები) ეპირუბიცინით მკურნალობის დაწყებამდე.

მიუხედავად იმისა, რომ ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდის მაღალი დოზებით მკურნალობა (მაგ., ≥ 90 მგ/მ² ყოველ 3-4 კვირაში) იწვევს გვერდით მოვლენებს, რომლებიც ზოგადად მსგავსია სტანდარტული დოზებით გამოწვეული გვერდითი მოვლენებისა (< 90 მგ/მ² ყოველ 3-4 კვირაში). ნეიტროპენიის და სტომატიტის/მუკოზიტის სიმძიმე შეიძლება გაიზარდოს. ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდის მაღალი დოზებით მკურნალობა განსაკუთრებულ ყურადღებას მოითხოვს შესაძლო კლინიკური გართულებების გამო ღრმა მიელოსუპრესიის გამო.

გულის ფუნქცია

კარდიოტოქსიკურობა არის ანტრაციკლინით მკურნალობის ერთ-ერთი რისკი, რომელიც შეიძლება გამოვლინდეს როგორც ადრეული (ანუ მწვავე) ასევე გვიანი (ანუ დაგვიანებული) მოვლენებით.

ადრეული (ანუ მწვავე) მოვლენები

ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდის ადრეული კარდიოტოქსიკურობა ვლინდება ძირითადად სინუსური ტაქიკარდიით და/ან ელექტროკარდიოგრამის (ეკგ) ანომალიებით, როგორიცაა ST-T ტალღის არასპეციფიკური ცვლილებები. ასევე დაფიქსირდა ტაქიარითმიები, მათ შორის პარკუჭის ნაადრევი შეკუმშვა, პარკუჭოვანი ტაქიკარდია და ბრადიკარდია, ასევე ატრიოვენტრიკულური და ჰისის კონის ბლოკადა. ეს ეფექტები ჩვეულებრივ არ პროგნოზირებს დაგვიანებული კარდიოტოქსიკურობის შემდგომ განვითარებას, იშვიათად აქვთ კლინიკური მნიშვნელობა და ჩვეულებრივ არის გარდამავალი, შექცევადი და არ საჭიროებს ეპირუბიცინით მკურნალობის შეწყვეტას.

გვიანი (ანუ დაგვიანებული) მოვლენები

დაგვიანებული კარდიოტოქსიკურობა ჩვეულებრივ ვითარდება ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდით მკურნალობის ბოლოს ან მკურნალობის შეწყვეტიდან 2-3 თვეში, თუმცა დაფიქსირდა უფრო გვიანი მოვლენები (მკურნალობის დასრულებიდან რამდენიმე თვეში ან წელიწადში). დაგვიანებული კარდიომიოპათია გამოიხატება მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის (LVEF) დაქვეითებით და/ან გულის შეგუბებითი უკმარისობის (CHF) ნიშნებით და სიმპტომებით, როგორიცაა ქოშინი, ფილტვის შეშუპება, ორთოსტატული შეშუპება, კარდიომეგალია, ჰეპატომეგალია, ოლიგურია, ასციტი, პლევრის გამონაჟონი და გალოპის რითმი. სიცოცხლისთვის საშიში CHF არის ანტრაციკლინით გამოწვეული კარდიომიოპათიის ყველაზე მძიმე ფორმა და წარმოადგენს პრეპარატის კუმულაციური დოზის შემზღუდველ ტოქსიკურობას.

CHF-ის განვითარების რისკი სწრაფად იზრდება ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდის ჯამური კუმულაციური დოზის 900 მგ/მ²-ზე მეტით გაზრდით; ეს კუმულაციური დოზის გადაჭარბება უნდა მოხდეს მხოლოდ უკიდურესი სიფრთხილით (იხილეთ ნაწილი 5.1).

გულის ფუნქციის მონიტორინგი

ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდით მკურნალობის დაწყებამდე უნდა მოხდეს გულის ფუნქციის შეფასება და მონიტორინგი მთელი თერაპიის განმავლობაში, რათა შემცირდეს გულის მძიმე დარღვევების რისკი.

რისკის შემცირება შესაძლებელია LVEF-ის რეგულარული მონიტორინგით მკურნალობის დროს ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდის დაუყონებლივ მოხსნით ფუნქციური გაუარესების პირველი ნიშნის დროს. გულის ფუნქციის ხელახალი შეფასების შესაბამისი რაოდენობრივი მეთოდი (LVEF შეფასება) მოიცავს მულტირეზონანსულ რადიონუკლიდურ ანგიოგრაფიას (MUGA) ან ექოკარდიოგრაფიას (ECHO). რეკომენდებულია გულის საწყისი მდგომარეობის შეფასება ელექტროკარდიოგრაფიით (ECG) და MUGA სკანირებით ან ექოკარდიოგრაფიით, განსაკუთრებით პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ კარდიოტოქსიკურობის მომატებული რისკ ფაქტორები. უნდა ჩატარდეს განმეორებითი MUGA ან ექოკარდიოგრაფია LVEF-სთვის, განსაკუთრებით ანტრაციკლინების უფრო მაღალი კუმულაციური დოზების გამოყენებისას. შეფასებისთვის გამოყენებული მეთოდოლოგია უნდა იყოს თანმიმდევრული შემდგომი დაკვირვების განმავლობაში.

კარდიომიოპათიის განვითარების რისკის გათვალისწინებით, ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდის კუმულაციური დოზის 900 მგ/მ² გადაჭარბება უნდა მოხდეს მხოლოდ უკიდურესი სიფრთხილით.

ანტრაციკლინით გამოწვეული კარდიომიოპათია დაკავშირებულია QRS ძაბვის მუდმივ დაქვეითებასთან, ნორმალური სისტოლური ინტერვალის (PEP) გახანგრძლივებასთან და განდევნის ფრაქციის (LVET) შემცირებასთან. ელექტროკარდიოგრამის (ECG) ცვლილებები შეიძლება მიუთითებდეს ანტრაციკლინით გამოწვეულ კარდიომიოპათიაზე, მაგრამ ECG არ არის მგრძნობიარე ან სპეციფიკური ანტრაციკლინთან ასოცირებული კარდიოტოქსიკურობის მონიტორინგისთვის.

კარდიოტოქსიკურობის რისკის ფაქტორები მოიცავს აქტიურ ან ლატენტურ გულ-სისხლძარღვთა დაავადებას, წინა ან თანმხლებ შუასაყარის/პერიკარდიუმის არეში სხივურ თერაპიას, წინა თერაპიას სხვა ანტრაციკლინებით ან ანტრაცენდიონით, სხვა პრეპარატების ერთდროულ გამოყენებას, რომლებსაც შეუძლიათ გულის შეკუმშვის ინჰიბირება, ან კარდიოტოქსიკური მედიკამენტები (მაგ. ტრასტუზუმაბი) (იხილეთ ნაწილი 4.5) ხანდაზმულებში გაზრდილი რისკით.

გულის მონიტორინგი განსაკუთრებით მკაცრი უნდა იყოს პაციენტებში, რომლებიც იღებენ პრეპარატის მაღალ კუმულაციურ დოზებს და რისკის ფაქტორების მქონე პაციენტებში. თუმცა, კარდიოტოქსიკურობა ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდით შეიძლება მოხდეს უფრო დაბალი კუმულაციური დოზებით, გულის რისკის ფაქტორების არსებობისა ან არარსებობის მიუხედავად.

სავარაუდოა, რომ ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდის და სხვა ანტრაციკლინების ან ანტრაცენედიონების ტოქსიკურობა არის ადიტიური.

კარდიოტოქსიკურობა ტრასტუზუმაბთან კომბინაციაში

გულის უკმარისობა (ნიუ-იორკის გულის ასოციაციის [NYHA] II-IV კლასი) დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ მხოლოდ ტრასტუზუმაბით ან ანტრაციკლინებთან კომბინაციაში, როგორიცაა ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდი. ეს შეიძლება იყოს ზომიერი ან მძიმე და შეიძლება გამოიწვიოს სიკვდილი.

ტრასტუზუმაბი და ანტრაციკლინები, როგორიცაა ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდი, არ უნდა იქნას გამოყენებული კომბინაციაში, გარდა კარგად კონტროლირებადი კარდიომონიტორინგის პირობებისა. პაციენტები, რომლებიც ადრე მკურნალობდნენ ანტრაციკლინებით, ასევე იმყოფებიან ტრასტუზუმაბის კარდიოტოქსიკურობის განვითარების რისკის ქვეშ, თუმცა ეს რისკი უფრო დაბალია, ვიდრე ტრასტუზუმაბის და ანტრაციკლინების ერთდროული გამოყენებისას. მოხსენებულია, რომ ტრასტუზუმაბის ნახევარგამოყოფის პერიოდი ცვალებადია. ნივთიერების მიმოქცევაში დარჩენა შესაძლებელია 7 თვემდე. ამიტომ, მედიკოსები, თუ ეს შესაძლებელია, უნდა მოერიდონ ანტრაციკლინით თერაპიას ტრასტუზუმაბის შეწყვეტიდან 7 თვის განმავლობაში. თუ ანტრაციკლინები გამოიყენება ამ დრომდე, რეკომენდებულია გულის ფუნქციის საგულდაგულო მონიტორინგი.

თუ ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდით თერაპიის შემდეგ ტრასტუზუმაბით თერაპიის დროს განვითარდება გულის სიმპტომური უკმარისობა, უნდა დაიწყოს სტანდარტული სამედიცინო თერაპია.

ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობა

სხვა ციტოტოქსიკური აგენტების მსგავსად, ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდმა შეიძლება გამოიწვიოს მიელოსუპრესია. ჰემატოლოგიური პარამეტრები უნდა შეფასდეს ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდით თერაპიის ყოველი ციკლის წინ და განმავლობაში, მათ შორის უნდა შეფასდეს ლეიკოციტების დიფერენციალური რაოდენობა (WBC). დოზადამოკიდებული, შექცევადი ლეიკოპენია და/ან გრანულოციტოპენია (ნეიტროპენია) არის ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდის უპირატესი ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობა და ამ პრეპარატის ყველაზე გავრცელებული მწვავე დოზის შემზღუდველი ტოქსიკურობა. ლეიკოპენია და ნეიტროპენია, როგორც წესი, უფრო გამოხატულია მაღალი დოზების მიღებისას, უმეტეს შემთხვევაში პიკს აღწევს დოზის მიღებიდან 10-დან 14 დღის შემდეგ, მაგრამ ჩვეულებრივ გარდამავალია და WBC/ნეიტროფილების რაოდენობა უმეტეს შემთხვევაში ნორმას უბრუნდება 21-ე დღეს. ასევე შეიძლება განვითარდეს თრომბოციტოპენია და ანემია. მძიმე მიელოსუპრესიის კლინიკური შედეგები მოიცავს ცხელებას, ინფექციას, სეფსისს/სეპტიცემიას, სეპტიურ შოკს, სისხლდენას, ქსოვილის ჰიპოქსიას ან სიკვდილს.

მეორადი ლეიკემია

პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ანტრაციკლინებით, მათ შორის ეპირუბიცინით, აღინიშნა მეორადი ლეიკემია, როგორც პრელეიკემიური ფაზის მქონე, ასევე მის გარეშე. მეორადი ლეიკემია უფრო ხშირად ვითარდება, როდესაც ასეთი პრეპარატები მიიღება დნმ-ის დამაზიანებელ ანტინეოპლასტიკურ საშუალებებთან ერთად, სხივური თერაპიის თანხლებით, ციტოტოქსიკური პრეპარატებით ინტენსიური წინასწარი მკურნალობით ან ანტრაციკლინების დოზების გაზრდით. ამ ლეიკემიებს შეიძლება ჰქონდეს ლატენტური პერიოდი 1-დან 3 წლამდე (იხილეთ ნაწილი 5.1).

გასტროინტესტინალური

ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდი ემეტოგენურია. მუკოზიტი/სტომატიტი ჩვეულებრივ ვლინდება პრეპარატის მიღებიდან პირველ დღეებში და მძიმე შემთხვევებში შეიძლება გადაიზარდოს ლორწოვანი გარსის დაწყლულებამდე რამდენიმე დღეში. პაციენტების უმეტესობა გამოდის ამ გვერდით მოვლენების ეფექტიდან თერაპიის მესამე კვირაში.

ღვიძლის ფუნქცია

ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდის ელიმინაციის მთავარი გზა არის ჰეპატობილიარული სისტემა. შრატში მთლიანი ბილირუბინის და AST დონეები უნდა შეფასდეს ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდით მკურნალობის დაწყებამდე და მის დროს. პაციენტებში მომატებული ბილირუბინით ან AST-ით, შესაძლოა აღინიშნებოდეს პრეპარატის კლირენსის შენელება საერთო ტოქსიკურობის მატებასთან ერთად. ასეთი პაციენტებისთვის რეკომენდებულია უფრო დაბალი დოზები (იხილეთ პუნქტები 4.2 და 5.2). პაციენტებმა ღვიძლის მძიმე უკმარისობით არ უნდა მიიღონ ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდი (იხილეთ ნაწილი 4.3).

თირკმლის ფუნქცია

თერაპიის დაწყებამდე და განმავლობაში აუცილებელია სისხლის შრატში კრეატინინის დონის განსაზღვრა. დოზის კორექცია აუცილებელია პაციენტებში შრატის კრეატინინით

> 5 მგ/დლ (იხილეთ ნაწილი 4.2).

ეფექტები ინექციის ადგილზე

ფლებოსკლეროზი შეიძლება განვითარდეს მცირე სისხლძარღვებში შეყვანის ან იმავე ვენაში განმეორებითი ინექციების შედეგად. ინექციის პროცედურების რეკომენდებულმა დაცვამ შეიძლება შეამციროს ინექციის ადგილზე ფლებიტის/თრომბოფლებიტის განვითარების რისკი (იხილეთ ნაწილი 4.2).

ექსტრავაზაცია

ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდის ინტრავენურმა ექსტრავაზაციამ შეიძლება გამოიწვიოს ადგილობრივი ტკივილი, ქსოვილის მძიმე დაზიანება (ვეზიკულაცია, მძიმე ცელულიტი) და ნეკროზი. თუ ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდის ინტრავენური შეყვანისას გამოვლინდა ექსტრავაზაციის ნიშნები ან სიმპტომები, პრეპარატის ინფუზია დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს. ანტრაციკლინების ექსტრავაზაციის არასასურველი ფენომენის პრევენცია ან შემცირება შესაძლებელია სპეციფიკური მკურნალობის დაუყოვნებელი გამოყენებით, როგორიცაა დექსრაზოქსანი (გთხოვთ იხილეთ გამოყენების შესაბამისი ინსტრუქცია). პაციენტის ტკივილის შემსუბუქება შესაძლებელია უბნის გაგრილებით და სიგრილის შენარჩუნებით, ჰიალურონის მჟავასა და DMSO-ს გამოყენებით. შემდგომ პერიოდში აუცილებელია პაციენტის გულისყურით მონიტორინგი, რადგან ნეკროზი შეიძლება მოხდეს რამდენიმე კვირის შემდეგ. თუ მოხდა ექსტრავაზაცია, უნდა მიმართოთ პლასტიკურ ქირურგს შესაძლო ამოკვეთის მიზნით.

სხვა

სხვა ციტოტოქსიკური აგენტების მსგავსად, ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდის გამოყენებისას აღინიშნა თრომბოფლებიტი და თრომბოემბოლიური მოვლენები, მათ შორის ფილტვის ემბოლია (ზოგჯერ ფატალური).

სიმსივნის ლიზისის სინდრომი

ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდმა შეიძლება გამოიწვიოს ჰიპერურიკემია პურინების ინტენსიური კატაბოლიზმის გამო, რომელიც თან ახლავს სიმსივნური უჯრედების სწრაფ ლიზისს (სიმსივნური ლიზისის სინდრომი). მკურნალობის საწყისი კურსის შემდეგ აუცილებელია სისხლში შარდმჟავას, კალიუმის, კალციუმის ფოსფატის და კრეატინინის დონის შეფასება. ჰიდრატაციამ, შარდის ალკალიზაციამ და ალოპურინოლის პროფილაქტიკურმა დანიშვნამ ჰიპერურიკემიის პრევენციისთვის შეიძლება მინიმუმამდე დაიყვანოს სიმსივნის ლიზისის სინდრომის შესაძლო გართულებები.

იმუნოსუპრესიული ეფექტები/ინფექციებისადმი მომატებული მგრძნობელობა

ცოცხალი ვაქცინით ვაქცინაცია თავიდან უნდა იქნას აცილებული ქიმიოთერაპიული საშუალებების, მათ შორის ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდის გამო, იმუნოდეფიციტის მქონე პაციენტებში, რადგან ამან შეიძლება გამოიწვიოს მძიმე ან ფატალური ინფექციების განვითარება (იხილეთ ნაწილი 4.5). ეს ასევე ეხება ქიმიოთერაპიის შეწყვეტიდან 6 თვეს. მოკლული ან ინაქტივირებული ვაქცინები შეიძლება დაინიშნოს პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდს, მაგრამ რეაქცია ასეთ ვაქცინებზე შეიძლება შემცირდეს. თავიდან უნდა იქნას აცილებული კონტაქტი ადამიანებთან, რომლებმაც ცოტა ხნის წინ ჩაიტარეს პოლიომიელიტის საწინააღმდეგო აცრა.

რეპროდუქციული სისტემა

ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდმა შეიძლება გამოიწვიოს გენოტოქსიკურობა. მამაკაცებმა და ქალებმა, რომლებიც იღებენ ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდს, უნდა გამოიყენონ შესაბამისი კონტრაცეპტივები. პაციენტებს, რომლებსაც სურთ ბავშვის გაჩენა თერაპიის დასრულების შემდეგ, უნდა მიეცეთ რჩევა გენეტიკური კონსულტაციის მიღების, თუ ეს შესაძლებელია და ხელმისაწვდომია (იხილეთ ნაწილი 4.6).

ნატრიუმი

ეს სამკურნალო პროდუქტი შეიცავს 0,154 მმოლ (ან 3,54 მგ) ნატრიუმს 1 მლ საინექციო ხსნარზე, რაც გასათვალისწინებელია პაციენტებში ნატრიუმის კონტროლირებად დიეტაზე. აქვირუბიცინის სხვადასხვა ზომის შეფუთვა შეიცავს ნატრიუმის შემდეგ რაოდენობას:

5 მლ ფლაკონი შეფუთვის ეს ზომა შეიცავს 1 მმოლ-ზე ნაკლებ ნატრიუმს (23 მგ), ე.ი. პრაქტიკულად "ნატრიუმისგან თავისუფალი".

25 მლ ფლაკონი შეფუთვის ეს ზომა შეიცავს 88.5 მგ ნატრიუმს, რაც ეკვივალენტურია 4.43% ჯანმო-ს მიერ რეკომენდებული მაქსიმალური დღიური დოზის 2 გ ნატრიუმის მოზრდილებში.

დამატებითი გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები შეყვანის სხვა გზებისთვის

ინტრავეზალური გზა

ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდმა შეიძლება გამოიწვიოს ქიმიური ცისტიტის სიმპტომები (როგორიცაა დიზურია, პოლიურია, ნოქტურია, სტრანგურია, ჰემატურია, შარდის ბუშტის დისკომფორტი, შარდის ბუშტის კედლის ნეკროზი) და შარდის ბუშტის შეკუმშვა. კათეტერიზაციის პრობლემები (მაგ., ურეთრის ობსტრუქცია მასიური ინტრავეზალური სიმსივნეების გამო) მოითხოვს განსაკუთრებულ ყურადღებას.

შარდის ბუშტიდან თირკმლის მენჯში შარდის რეფლუქსის არსებობისას (ვეზიკორენალური რეფლუქსი) აუცილებელია თირკმლის ფუნქციის რეგულარული მონიტორინგი.

4.5 ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

ეპირუბიცინი ძირითადად გამოიყენება სხვა ციტოტოქსიკურ საშუალებებთან ერთად. შეიძლება განვითარდეს დამატებითი ტოქსიკურობა, განსაკუთრებით ძვლის ტვინის/ჰემატოლოგიურ და კუჭ-ნაწლავის ეფექტებთან დაკავშირებით (იხილეთ ნაწილი 4.4).

კარდიოტოქსიკურობის პოტენციური რისკი შეიძლება გაიზარდოს პაციენტებში, რომლებმაც მიიღეს ერთდროულად კარდიოტოქსიკური პრეპარატები (მაგ., 5-ფტორურაცილი, ციკლოფოსფამიდი, ცისპლატინი, ტაქსანები) ან თანმხლები (ან ადრე) სხივური თერაპია შუასაყარის არეში. ეპირუბიცინის გამოყენება კომბინირებულ ქიმიოთერაპიაში სხვა პოტენციურად კარდიოტოქსიკურ პრეპარატებთან, ისევე როგორც სხვა კარდიოაქტიური ნაერთების (მაგ., კალციუმის არხის ბლოკატორების) ერთდროული გამოყენება მოითხოვს გულის ფუნქციის მონიტორინგს მკურნალობის მთელი კურსის განმავლობაში.

ეპირუბიცინი ინტენსიურად მეტაბოლიზდება ღვიძლში. ღვიძლის ფუნქციის ცვლილებამ, რომელიც გამოწვეულია თანმხლები თერაპიით, შეიძლება გავლენა იქონიოს ეპირუბიცინის მეტაბოლიზმზე, ფარმაკოკინეტიკაზე, თერაპიულ ეფექტურობაზე და/ან ტოქსიკურობაზე (იხილეთ ნაწილი 4.4).

ანტრაციკლინები, მათ შორის ეპირუბიცინი, არ უნდა დაინიშნოს სხვა კარდიოტოქსიკურ საშუალებებთან ერთად, გარდა იმ შემთხვევისა, როდესაც პაციენტის გულის ფუნქცია გულდასმით კონტროლდება. პაციენტები, რომლებიც იღებენ ანტრაციკლინებს სხვა კარდიოტოქსიკური პრეპარატებით მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ, განსაკუთრებით რომლებსაც აქვთ ნახევარგამოყოფის ხანგრძლივი პერიოდი, როგორიცაა ტრასტუზუმაბი, შეიძლება ასევე იმყოფებოდნენ კარდიოტოქსიკურობის განვითარების რისკის ქვეშ. მოხსენებულია, რომ ტრასტუზუმაბის ნახევარგამოყოფის პერიოდი ცვალებადია. ნივთიერების მიმოქცევაში არსებობა შესაძლებელია 7 თვემდე. ამიტომ, მედიკოსები, თუ ეს შესაძლებელია, უნდა მოერიდონ ანტრაციკლინით თერაპიას ტრასტუზუმაბის შეწყვეტიდან 7 თვის განმავლობაში. თუ ანტრაციკლინები გამოიყენება ამ დრომდე, რეკომენდებულია გულის ფუნქციის ყურადღებით მონიტორინგი.

პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ეპირუბიცინს, თავიდან უნდა იქნას აცილებული ცოცხალი ვაქცინით ვაქცინაცია. ეს ასევე ეხება ქიმიოთერაპიის შეწყვეტიდან 6 თვეს. მოკლული ან ინაქტივირებული ვაქცინები შეიძლება დაინიშნოს, მაგრამ რეაქცია ასეთ ვაქცინებზე შეიძლება შემცირდეს. ეპირუბიცინით მკურნალობის დროს პაციენტები ასევე უნდა მოერიდონ კონტაქტს იმ ადამიანებთან, რომლებმაც ცოტა ხნის წინ ჩაიტარეს პოლიომიელიტის საწინააღმდეგო ვაქცინაცია.

ციმეტიდინმა გაზარდა ეპირუბიცინის AUC 50%-ით, ამიტომ მისი მიღება უნდა შეწყდეს ეპირუბიცინით მკურნალობის დროს.

პაკლიტაქსელმა ეპირუბიცინამდე შეყვანისას შეიძლება გამოიწვიოს უცვლელი ეპირუბიცინის და მისი მეტაბოლიტების პლაზმური კონცენტრაციის მატება, რომლებიც, თუმცა, არც ტოქსიკურია და არც აქტიური. პაკლიტაქსელის ან დოცეტაქსელის ერთდროულმა გამოყენებამ არ იმოქმედა ეპირუბიცინის ფარმაკოკინეტიკაზე, როდესაც ეპირუბიცინი ტაქსანამდე იყო მიღებული. ეს კომბინაცია შეიძლება გამოყენებულ იქნას ორი პრეპარატის ეტაპობრივად მიღებისას. ეპირუბიცინისა და პაკლიტაქსელის ინფუზია უნდა მოხდეს ორ პრეპარატს შორის მინიმუმ 24 საათის ინტერვალით.

ერთმა კვლევამ აჩვენა, რომ დოცეტაქსელს შეუძლია გაზარდოს ეპირუბიცინის მეტაბოლიტების პლაზმური კონცენტრაცია, როდესაც მიიღება დაუყოვნებლივ ეპირუბიცინის შემდეგ.

ვერაპამილმა (რაცემატი) შეიძლება შეცვალოს ეპირუბიცინის ფარმაკოკინეტიკა.

დექსვერაპამილმა (R-ენანტიომერი) შეიძლება გაზარდოს ინჰიბიტორული მოქმედება ძვლის ტვინზე.

ქინინს შეუძლია დააჩქაროს ეპირუბიცინის პირველადი განაწილება სისხლიდან ქსოვილებში და გავლენა მოახდინოს ეპირუბიცინის განაწილებაზე ერითროციტებში.

ინტერფერონ a_2b-ის ერთდროულმა გამოყენებამ შეიძლება გამოიწვიოს ეპირუბიცინის როგორც საბოლოო ნახევარგამოყოფის პერიოდის, ასევე მთლიანი კლირენსის შემცირება.

მხედველობაში უნდა იქნას მიღებული ჰემატოპოეზის მძიმე დარღვევების შესაძლებლობა, თუ პაციენტები ადრე მკურნალობდნენ მედიკამენტებით, რომლებიც გავლენას ახდენენ ძვლის ტვინზე (მაგალითად, ციტოსტატიკური საშუალებები, სულფონამიდები, ქლორამფენიკოლი, დიფენილჰიდანტოინი, ამიდოპირინის წარმოებულები, ანტირეტროვირუსული საშუალებები).

პაციენტებში, რომლებიც იღებენ კომბინირებულ თერაპიას ანტრაციკლინთან და დექსრაზოქსანთან, შეიძლება აღინიშნოს მიელოსუპრესიის მომატება.

პრეპარატებმა, რომლებიც ანელებენ შარდმჟავას გამოყოფას (მაგალითად, სულფონამიდები, ზოგიერთი დიურეზულები) შეიძლება გამოიწვიონ ჰიპერურიკემიის მომატება ეპირუბიცინთან ერთდროული გამოყენებისას.

ეპირუბიცინი ურთიერთქმედებს ჰეპარინთან; შეიძლება მოხდეს პრეციპიტაცია და ორივე აქტიური ნივთიერების ეფექტურობის დაკარგვა.

4.6 ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია

კიბოს საწინააღმდეგო სხვა პრეპარატების უმეტესობის მსგავსად, ეპირუბიცინმა აჩვენა მუტაგენური და კანცეროგენული თვისებები ცხოველებში (იხილეთ ნაწილი 5.3). როგორც მამაკაცები, ასევე ქალები, რომლებიც იღებენ ეპირუბიცინს, უნდა იყვნენ ინფორმირებული რეპროდუქციის მხრივ მავნე ზემოქმედების პოტენციური რისკის შესახებ და უნდა გამოიყენონ ეფექტური კონტრაცეფცია მკურნალობის დროს.

ორსულობა

ცხოველებზე ჩატარებული ექსპერიმენტული მონაცემები იმაზე მეტყველებს, რომ ეპირუბიცინის ორსულ ქალებში ადმინისტრირებამ, შეიძლება ზიანი მიაყენოს ნაყოფს. რეპროდუქციული ასაკის ქალებს უნდა მიეცეთ რჩევა, მოერიდონ ორსულობას მკურნალობის დროს და შემდგომ 6 თვის განმავლობაში. ისინი სრულად უნდა იყვნენ ინფორმირებულნი ნაყოფისათვის პოტენციური საფრთხის შესახებ და ეპირუბიცინით თერაპიის დროს ორსულობის შემთხვევაში უნდა განიხილებოდეს გენეტიკური კონსულტაცია. კიბოს ქიმიოთერაპიის დროს, ეპირუბიცინი არ უნდა იქნას გამოყენებული ორსულ ქალებში ან რეპროდუქციული ასაკის ქალებში, რომლებიც შეიძლება დაორსულდნენ, თუ დედისთვის პოტენციური სარგებელი არ აღემატება ნაყოფისთვის შესაძლო რისკს. ორსულ ქალებში ეპირუბიცინის გამოყენების შესახებ მონაცემები არ არსებობს.

ძუძუთი კვება

ნაჩვენებია, რომ ეპირუბიცინი გამოიყოფა ვირთაგვების რძეში. უცნობია გამოიყოფა თუ არა ეპირუბიცინი დედის რძეში. იმის გამო, რომ ბევრი პრეპარატი, მათ შორის სხვა ანტრაციკლინები, გამოიყოფა დედის რძეში და ეპირუბიცინზე სერიოზული გვერდითი რეაქციების პოტენციალის გამო მეძუძურ ჩვილებში, ძუძუთი კვება უნდა შეწყდეს ამ პრეპარატის დაწყებამდე. ეპირუბიცინი უკუნაჩვენებია ძუძუთი კვების დროს (იხ. ნაწილი 4.3).

ფერტილობა

ეპირუბიცინმა შეიძლება გამოიწვიოს ადამიანის სპერმაში ქრომოსომული დაზიანება. მამრობითი სქესის პაციენტებისთვის, რომლებიც იღებენ ეპირუბიცინს, არ არის რეკომენდებული ბავშვების ყოლა მკურნალობის პერიოდში და შემდგომი 6 თვის განმავლობაში, რეკომენდებულია მკურნალობამდე სპერმის კონსერვაციის შესახებ რჩევის მიღება, ეპირუბიცინით თერაპიის შედეგად უნაყოფობის განვითარების შესაძლებლობის გამო.

ეპირუბიცინმა შეიძლება გამოიწვიოს ამენორეა ან ნაადრევი მენოპაუზა პრემენოპაუზურ ქალებში.

4.7 გავლენა ავტომობილის მართვის და მექანიზმების გამოყენების უნარზე

ეპირუბიცინის მოქმედება სატრანსპორტო საშუალებების მართვის ან მექანიზმების მართვის უნარზე სისტემატურად არ არის შეფასებული.

ეპირუბიცინმა შეიძლება გამოიწვიოს გულისრევა და ღებინება, რამაც შეიძლება დროებით შეაფერხოს მანქანის ან მექანიზმების მართვის უნარი.

4.8 არასასურველი ეფექტები

გვერდითი რეაქციების ჩამონათვალი ცხრილის სახით

ეპირუბიცინით მკურნალობის დროს გამოვლინდა შემდეგი არასასურველი ეფექტები და დაფიქსირდა მითითებული სიხშირით:

ძალიან ხშირი (≥ 1/10)

ხშირი (≥ 1/100 - < 1/10)

არახშირი (≥ 1/1000 - < 1/100)

იშვიათი (≥ 1/10 000 - < 1/1000)

ძალიან იშვიათი (< 1/10,000)

უცნობი (არ შეიძლება შეფასდეს არსებული მონაცემებით).

ნამკურნალევი პაციენტების 10%-ზე მეტს შეიძლება განუვითარდეს არასასურველი ეფექტები. ყველაზე გავრცელებული არასასურველი ეფექტებია მიელოსუპრესია, კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მხრივ გვერდითი ეფექტები, ანორექსია, ალოპეცია და ინფექციები.