ნატრიუმის კოლისტიმეტატი1მლნ#10ფლ

 პროდუქტის მახასიათებლების მოკლე შინაარსი

1. 1.         სამკურნალო პროდუქტის სახელწოდება

ნატრიუმის კოლისტიმეთატი, 1 მილიონი საერთაშორისო ერთეული (სე), ფხვნილი საინექციო და საინფუზიო ხსნარისთვის.

1. 2.         ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

ყოველი შუშა შეიცავს 1 მილიონ საერთაშორისო ერთეულს (სე), რაც დაახლოებით 80 მგ ნატრიუმის კოლისტიმეთატის ეკვივალენტია.

დამხმარე ნივთიერებები ცნობილი ეფექტით: არცერთი. დამხმარე ნივთიერებების სრული ჩამონათვალისთვის იხილეთ სექცია 6.1.

1. 3.         ფარმაცევტული ფორმა                                                                      

ფხვნილი საინექციო და საინფუზიო ხსნარისთვის.

ფხვნილი არის თეთრი ან მოთეთრო.

1. 4.         კლინიკური დეტალები                                                    

4.1    თერაპიული ჩვენებები

ნატრიუმის კოლისტიმეთატი ნაჩვენებია ზრდასრულთა და ბავშვებისთვის, ახალშობილების ჩათვლით, შერჩეული აერობული გრამ-უარყოფითი პათოგენებით გამოწვეული სერიოზული ინფექციების სამკურნალოდ მკურნალობის ლიმიტირებული ვარიანტების მქონე პაციენტებში. (იხილეთ სექციები 4.2, 4.4, 4.8 და 5.1.).

მხედველობაში უნდა იქნეს მიღებული ანტიბაქტერიული აგენტების სათანადო გამოყენების ოფიციალური ინსტრუქცია.

4.2    პოზოლოგია და მიცემის ხერხი

მისაცემი დოზისა და მკურნალობის ხანგრძლივობის განსაზღვრისას მხედველობაში უნდა იქნეს მიღებული ინფექციის სიმძიმე, ისევე როგორც კლინიკური რეაქცია. დაცული უნდა იქნეს თერაპიული გაიდლაინები.

დოზა გამოსახულია ნატრიუმის კოლისტიმეთატის (ნკმ (CMS)) საერთაშორისო ერთეულებში (სე). ნკმ-ის სე-დან მგ-ებში გადაყვანის ცხრილი, ისევე როგორც კოლისტინის ბაზური აქტივობის (კბა (CBA)) მგ-ზე მოცემულია ამ სექციის ბოლოში.

პოზოლოგია

დოზის შემდეგი რეკომენდაციები გაკეთებულია ლიმიტირებულ პოპულაციურ-ფარმაკოკინეტიკურ მონაცემებზე დაყრდნობით კრიტიკულად ავადმყოფ პაციენტებში (იხილეთ ასევე სექცია 4.4):

მოზრდილები და მოზარდები

შემანარჩუნებელი დოზა 9 მსე/დღეში 2- 3 გაყოფილ დოზად

კრიტიკულად ავადმყოფ პაციენტებში გამოყენებულ უნდა იქნეს დარტყმითი დოზა 9 მსე-ს ოდენობით.

დროის ყველაზე სათანადო ინტერვალი პირველ შემანარჩუნებელ დოზამდე არ იქნა დადგენილი.

მოდელირება გვაფიქრებინებს, რომ 12 მსე-მდე დარტყმითი და შემანარჩუნებელი დოზები შეიძლება იყოს საჭირო პაციენტებში თირკმლის კარგი ფუქციით ზოგიერთ შემთხვევაში. თუმცა კლინიკური გამოცდილება ამგვარი დოზებით არის მეტად ლიმიტირებული და არ დადგენილა უსაფრთხოება.

დარტყმითი დოზა ეხებათ პაციენტებს ჩვეულებრივი და დაზიანებული თირკმლის ფუნქციით, თირკმლის ჩანაცვლების თერაპიაზე მყოფთა ჩათვლით.

თირკმლის დაზიანება

დოზის რეგულირებები თირკმლის დაზიანების მქონე პაციენტებში აუცილებელია, მაგრამ ხელმისაწვდომი ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები პაციენტებისთვის დაზიანებული თირკმლის ფუნქციით ძალიან შეზღუდულია.

დოზის შემდგომი რეგულირებები შემოთავაზებულია ინსტრუქციის თანახმად.

დოზის შემცირებები რეკომენდებულია პაციენტებისთვის კრეატინინის კლირენსით < 50 მლ/წთ:

დღეში ორჯერ დოზირება არის რეკომენდებული.

მსე = მილიონი სე

ჰემოდიალიზი და უწყვეტი ჰემო(დია)ფილტრაცია

კოლისტინი, როგორც ჩანს, დიალიზებადია ჩვეულებრივი ჰემოდიალიზისა და უწყვეტი ვენოვენური ჰემო(დია)ფილტრაციის (CVVHF, CVVHDF) გზით. მეტად შეზღუდული მონაცემები არსებობს პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკის კვლევებიდან თირკმლის ჩანაცვლების თერაპიაზე მყოფი პაციენტების ძალიან მცირე რიცხვისგან. დოზის მყარი რეკომენდაციების გაკეთება შეუძლებელია. შემდეგი რეჟიმები უნდა იქნეს მიღებული მხედველობაში.  

ჰემოდიალიზი

დღეები ჰემოდიალიზის გარეშე: 2.25 მსე/დღე (2.2-2.3 მსე/დღე).

ჰემოდიალიზის დღეები: 3 მსე/დღე დღეები ჰემოდიალიზზე, უნდა მიეცეს ჰემოდიალიზის სესიის შემდეგ

დოზირება ორჯერ  დღეში არის რეკომენდებული.

CVVHF/ CVVHDF

თირკმლის ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტებში რეკომენდებული დოზირება არის სამჯერ დღეში.

ღვიძლის დაზიანება

არ არსებობს მონაცემები პაციენტებში ღვიძლის დაზიანებით. სიფრთხილის გამოჩენას ურჩევენ ამ პაციენტებისთვის ნატრიუმის კოლისტიმეთატის მიცემისას.

ასაკოვნები

ასაკოვან პაციენტებში თირკმლის ნორმალური ფუნქციით დოზის რეგულირებები არ არის მიჩნეული საჭიროდ.

პედიატრიული პოპულაცია

დოზის რეჟიმის დამასაბუთებელი მონაცემები პედიატრიულ პაციენტებში ძალიან შეზღუდულია. დოზის შერჩევისას თირკმლის სიმწიფე უნდა იქნეს მიღებული მხედველობაში. დოზა უნდა ემყარებოდეს გამხდარი სხეულის წონას.

ბავშვები ≤ 40 კგ

75 000 – 150 000 სე/კგ/დღეში გაყოფილი 3 დოზად.

40 კგ-ზე მეტი სხეულის მასის მქონე ბავშვებისთვის, ზრდასრულებისთვის დოზირების რეკომენდაციის გამოყენება უნდა იქნეს განხილული.

>150 000 სე/კგ/დღეში დოზების გამოყენება შეტყობინებულ იქნა ცისტური ფიბროზის მქონე ბავშვებში.

არ არსებობს მონაცემები დარტყმითი დოზის გამოყენებასთან ან სიდიდესთან დაკავშირებით კრიტიკულად ავადმყოფ ბავშვებში.

დოზის რეკომენდაციები არ დადგენილა ბავშვებში თირკმლის დაზიანებული ფუნქციით.

ინტრათეკური და პარკუჭშიდა გამოყენება

ლიმიტირებულ მონაცემებზე დაყრდნობით შემდეგი დოზაა რეკომენდებული ზრდასრულებში:

პარკუჭშიდა გზა

125 000 სე/დღე

ინტრათეკურად მიცემული დოზები არ უნდა აღემატებოდეს პარკუჭშიდა გამოყენებისათვის რეკომენდებულს.

შეუძლებელია გაკეთდეს დოზირების სპეციფიკური რეკომენდაციები ბავშვებში ინტრათეკური და პარკუჭშიდა მიცემის გზებისთვის.

გამოყენების ხერხი

ნატრიუმის კოლისტიმეთატი მიცემა ხდება ინტრავენურად ნელი გადასხმის სახით 30 – 60 წუთის განმავლობაში

პაციენტებმა მთლიანად იმპლანტირებადი ვენური წვდომის მოწყობილობით (TIVAD) ადგილზე შეიძლება გაუძლონ ბოლუსურ ინექციას 2 მილიონ ერთეულამდე 10 მლ-ში მიცემას მინიმუმ 5 წუთის განმავლობაში (იხილეთ სექცია 6.6).

ნატრიუმის კოლისტიმეთატი გადის ჰიდროლიზს აქტიურ ნივთიერებამდე კოლისტინი წყალხსნარში.

დოზის მოსამზადებლად, კერძოდ, როდესაც რამდენიმე შუშის კომბინაცია არის საჭირო, საჭირო დოზის აღდგენა ხორციელდება მკაცრი ასეპტიკური ტექნიკის გამოყენებით (იხილეთ სექცია 6.6).

დოზის კონვერსიის ცხრილი:

ევროკავშირში ნატრიუმის კოლისტიმეთატის (ნკმ) დოზა უნდა იქნეს გამოწერილი და მიწოდებული მხოლოდ საერთაშორისო ერთეულებში (სე). პროდუქტის ეტიკეტზე მითითებულია თითოეულ შუშაში სე-ების რიცხვი.

აღრევა და სამკურნალო შეცდომებს დოზის მოქმედების ძალის მხრივ ადგილი ჰქონდა სხვადასხვანაირი გამოხატულების გამო. დოზა აშშ-სა და მსოფლიოს სხვა ნაწილებში დოზა გამოიხატება კოლისტინის ბაზური აქტიურობის (კბა მგ (mg CBA)) მილიგრამებში.

შემდეგი კონვერსიის ცხრილი მომზადდა ინფორმაციისთვის და მაჩვენებლები უნდა იქნეს მიჩნეული მხოლოდ ნომინალურად და მიახლოებითად.

ნკმ-ის კონვერსიის ცხრილი

*        მედიკამენტის ნივთიერების ნომინალური ძალა = 12 500 სე/მგ

4.3     უკუჩვენებები

მომატებული მგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების - ნატრიუმის კოლისტიმეთატის ან სხვა პოლიმიქსინის მიმართ.

4.4    განსაკუთრებული გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას

განხილული უნდა იქნეს ინტრავენური ნატრიუმის კოლისტიმეთატის ერთდროულ მიწოდება სხვა ანტიბაქტერიულ აგენტთან ერთად, როდესაც ეს შესაძლებელია, სამკურნალო პათოგენ(ებ)ის დარჩენილი მგრძნობელობების გათვალისწინებით. შეტყობინებულ იქნა რეზისტენტულობის განვითარება ინტრავენური კოლისტინის მიმართ, კერძოდ, როდესაც ის გამოიყენება მონოთერაპიის სახით, ერთდროული მიწოდება სხვა ანტიბაქტერიულ საშუალებებთან ერთად უნდა იქნეს მიღებული მხედველობაში რეზისტენტულობის წარმოშობის თავიდან ასაცილებლად.

შეზღუდული კლინიკური მონაცემები არსებობს ინტრავენური ნატრიუმის კოლისტიმეთატის ეფექტურობასა და უსაფრთხოებაზე. რეკომენდებული დოზები ყველა ქვეპოპულაციაში ერთნაირადაა დამყარებული შეზღუდულ მონაცემებზე (კლინიკური და ფარმაკოკინეტიკური/ფარმაკოდინამიკური მონაცემები). კერძოდ, უსაფრთხოების შეზღუდული მონაცემები არსებობს მაღალი დოზების გამოყენებასა (> 6 მსე/დღეში) და დარტყმითი დოზის გამოყენებაზე, და განსაკუთრებული პოპულაციებისთვის (პაციენტები თირკმლის დაზიანებითა და პედიატრიული პოპულაცია). ნატრიუმის კოლისტიმეთატი უნდა იქნეს გამოყენებული მხოლოდ როდესაც სხვა, უფრო ჩვეულებრივად დანიშნული ანტიბიოტიკები ან არ ან არასათანადოდ  ეფექტურები არიან.

თირკმლის ფუნქციის მონიტორინგი უნდა განხორციელდეს მკურნალობის დაწყებისას და რეგულარულად მკურნალობის განმავლობაში ყველა პაციენტში. ნატრიუმის კოლისტიმეთატის დოზა უნდა დარეგულირდეს კრეატინინის კლირენსის შესაბამისად (იხილეთ სექცია 4.2). ჰიპოვოლემიის მქონე პაციენტებს ან მათ, ვინც იღებს სხვა პოტენციურად ნეფროტოქსიკურ მედიკამენტებს, აქვთ კოლისტინისგან ნეფროტოქსიკურობის მომატებული რისკი (იხილეთ სექციები 4.5 და 4.8). ზოგიერთ კვლევაში შეტყობინებულ იქნა კუმულაციურ დოზასა და მკურნალობის ხანგრძლივობასთან დაკავშირებული ნეფროტოქსიკურობა. გახანგრძლივებული მკურნალობის სარგებლობა უნდა დაბალანსდეს თირკმლის ტოქსიკურობის პოტენციურად მომატებულ რისკთან.

სიფრთხილის გამოჩენას ურჩევენ ნატრიუმის კოლისტიმეთატის მიცემისას 1 წლამდე ასაკის ჩვილებისთვის, რადგანაც თირკმლის ფუნქცია არ არის სრულად მომწიფებული ამ ასაკობრივ ჯგუფში. გარდა ამისა, უმწიფარი თირკმლისა და მეტაბოლური ფუნქციის ეფექტი ნატრიუმის კოლისტიმეთატის კოლისტინად კონვერსიაზე არ არის ცნობილი.

ალერგიული რეაქციის შემთხვევაში უნდა შეწყდეს მკურნალობა ნატრიუმის კოლისტიმეთატით და მიღებულ იქნეს სათანადო ზომები.

ნატრიუმის კოლისტიმეთატის მაღალი კონცენტრაცია შრატში, რომელიც შეიძლება იყოს დაკავშირებული ზედოზირებასთან ან დოზირების შემცირების წარუმატებელ მცდელობასთან პაციენტებში თირკმლის დაზიანებით, შეტყობინებულია, რომ იწვევს ნეიროტოქსიკურ ეფექტებს, როგორიცაა სახის პარესთეზია, კუნთების სისუსტე, თავბრუ, გაურკვეველი საუბარი, ვაზომოტორული არასტაბილურობა, მხედველობის დარღვევები, შეცბუნება, ფსიქოზი და აპნოე. უნდა ჩატარდეს პერიორალური პარესთეზიისა და კიდურების პარესთეზიის მონიტორინგი, რაც წარმოადგენს ზედოზირების ნიშნებს (იხილეთ სექცია 4.9).

ცნობილია, რომ ნატრიუმის კოლისტიმეთატი ამცირებს აცეტილ-ქოლინის პრესინაფსურ გამოთავისუფლებას ნეიროკუნთური შეერთების ადგილას და მიასთენია გრავისის მქონე პაციენტებში უნდა იქნეს გამოყენებული უდიდესი სიფრთხილით და მხოლოდ აშკარა საჭიროების შემთხვევაში.

სუნთქვის შეწყვეტა შეტყობინებულ იქნა ნატრიუმის კოლისტიმეთატის კუნთში შეყვანის შედეგად. თირკმლის გაუარესებული ფუნქცია ზრდის აპნოესა და ნეიროკუნთური ბლოკადის შესაძლებლობას ნატრიუმის კოლისტიმეთატის მიწოდების შედეგად.

ნატრიუმის კოლისტიმეთატი უნდა იქნეს გამოყენებული განსაკუთრებული სიფრთხილით პორფირიის მქონე პაციენტებში.

ანტიბიოტიკთან დაკავშირებული კოლიტი და ფსევდომემბრანული კოლიტი შეტყობინებულ იქნა თითქმის ყველა ანტი-ბაქტერიულ აგენტებზე და შეიძლება წარმოიშვას ნატრიუმის კოლისტიმეთატითაც. მათი სიმძიმის დიაპაზონი შესაძლოა მერყეობდეს მსუბუქიდან სიცოცხლისათვის საშიშამდე. მნიშვნელოვანია ამ დიაგნოზის მხედველობაში მიღება პაციენტებში, რომლებსაც უვითარდებათ დიარეა ნატრიუმის კოლისტიმეთატის მიწოდების დროს ან გამოყენების შემდეგ (იხილეთ სექცია 4.8). თერაპიის შეწყვეტა და სპეციფიკური მკურნალობა Clostridium difficile-სთვის უნდა იქნეს მიღებული მხედველობაში. სამკურნალო პროდუქტები, რომლებიც აჩერებენ პერისტალტიკას, არ უნდა იქნეს მიცემული.

ინტრავენური ნატრიუმის კოლისტიმეთატი არ გადალახავს სისხლისა და ტვინის ბარიერს კლინიკურად მნიშვნელოვანი ოდენობით. ნატრიუმის კოლისტიმეთატის ინტრათეკური ან პარკუჭშიდა გამოყენება  მენინგიტის მკურნალობისას არ იქნა სისტემურად გამოკვლეული კლინიკურ ცდებში და დასაბუთებულია მხოლოდ შემთხვევების შეტყობინებებით. პოზოლოგიის დამადასტურებელი მონაცემები ძალიან შეზღუდულია. ნკმ-ის მიცემისას ყველაზე ხშირად შენიშნული არასასურველი ეფექტი იყო ასეპტიკური მენინგიტი (იხილეთ სექცია 4.8).

4.5    ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო პროდუქტებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

ნატრიუმის კოლისტიმეთატის ინტრავენური გამოყენება ერთდროულად სხვა მედიკამენტებთან ერთად, რომლებიც პოტენციურად ნეფროტოქსიკური ან ნეიროტოქსიკურია, უნდა მოხდეს დიდი სიფრთხილით.

სიფრთხილით უნდა იქნეს გამოყენებული ნატრიუმის კოლისტიმეთატის სხვა ფორმულებთან ერთდროული გამოყენებისას, რადგანაც გამოცდილება მწირია და არსებობს ჯამური ტოქსიკურობის შესაძლებლობა.

ინ ვივო ურთიერთქმედების კვლევები არ ჩატარებულა. ნატრიუმის კოლისტიმეთატის აქტიურ ნივთიერებად, კოლისტინი, გარდაქმნის მექანიზმი არ არის აღწერილი. კოლისტინის კლირენსის მექანიზმი, თირკმლის მართვის ჩათვლით, ასევე უცნობია. ნატრიუმის კოლისტიმეთატი ან კოლისტინი არ იწვევენ რომელიმე ტესტირებული P 450 (CYP) ფერმენტის აქტიურობას (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 და 3A4/5) ადამიანის ჰეპატოციტებში ინ ვიტრო კვლევებში.

პოტენციური მედიკამენტი-მედიკამენტთან ურთიერთქმედება უნდა იყოს მიღებული მხედველობაში, როდესაც ნატრიუმის კოლისტიმეთატი მიეწოდება სხვა მედიკამენტებთან ერთად, რომლებიც ცნობილია მედიკამენტის მეტაბოლიზირებადი ფერმენტების შეჩერებით ან გამოწვევით ან მედიკამენტები, რომლებიც ცნობილია, როგორც თირკმლის მამოძრავებელი მექანიზმების სუბსტრატები.

კოლისტინის მოქმედების შედეგად აცეტილქლორინის გამოთავისუფლებაზე არადეპოლარიზაციული კუნთის რელაქსანტები უნდა იქნეს გამოყენებული სიფრთხილით პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ნატრიუმის კოლისტიმეთატს, რადგანაც მათი ეფექტი შესაძლოა გახანგრძლივდეს (იხილეთ სექცია 4.4).

ერთდროული მკურნალობა ნატრიუმის კოლისტიმეთატითა და მაკროლიდებით, როგორიცაა აზითრომიცინი და კლარითრომიცინი ან ფლუოროქინოლონები, როგორიცაა ნორფლოქსაცინი და ციპროფლოქსაცინი უნდა მოხდეს სიფრთხილით მიასთენია გრავისის მქონე პაციენტებში (იხილეთ სექცია 4.4).

თავიდან უნდა იქნეს აცილებული ნატრიუმის კოლისტიმეთატის ერთდროული გამოყენება ნეიროტოქსიკურ და/ან ნეფროტოქსიკური პოტენციალის მქონე სხვა სამკურნალო პროდუქტებთან ერთად. ეს მოიცავს ამინოგლიკოზიდების ანტიბიოტიკებს, როგორიცაა გენტამიცინი, ამიკაცინი, ნეტილმიცინი და ტობრამიცინი. შესაძლოა იყოს ნეფროტოქსიკურობის მომატებული რისკი ცეფალოსპორინის ანტიბიოტიკებთან ერთდროულად მიცემისას.

4.6    ფერტილობა, ფეხმძიმობა და ლაქტაცია

ფერტილობა

არ არსებობს მონაცემები ნატრიუმის კოლისტიმეთატის ეფექტებზე ადამიანის ფერტილობაზე. ცხოველებზე კვლევებმა არ გამოავლინეს ეფექტები ფერტილობასთან დაკავშირებით (იხილეთ სექცია 5.3).

ფეხმძიმობა

უსაფრთხოება ადამიანის ფეხმძიმობაში არ დადგენილა. ცხოველების კვლევები არ არის საკმარისი რეპროდუქციასა და განვითარებასთან მიმართებაში (იხილეთ სექცია 5.3). ერთჯერადი დოზის კვლევები ადამიანის ფეხმძიმობაში აჩვენებენ, რომ ნატრიუმის კოლისტიმეთატი გადალახავს პლაცენტის ბარიერს და შესაძლოა იყოს ნაყოფის ტოქსიკურობის რისკი ფეხმძიმე პაციენტებისთვის განმეორებითი დოზების მიცემის შემთხვევაში. ამიტომაც ნატრიუმის კოლისტიმეთატი უნდა იქნეს მიწოდებული ფეხმძიმობის განმავლობაში მხოლოდ, თუ სარგებლობა გადასწონის ნებისმიერ პოტენციურ რისკს.

 ძუძუთი კვება

ნატრიუმის კოლისტიმეთატი გამოიყოფა დედის რძეში. ნატრიუმის კოლისტიმეთატი უნდა იქნეს მიწოდებული მეძუძური ქალისთვის მხოლოდ აშკარა საჭიროების შემთხვევაში.

4.7    მოქმედებაავტომობილისა და მექანიზმების მართვის უნარზე

ნეიროტოქსიკურობა, რომელიც ხასიათდება თავბრუს ხვევით, შეცბუნებით ან მხედველობის დარღვევებით, შეტყობინებულ იქნა ნატრიუმის კოლისტიმეთატის პარენტერული მიცემის შემდეგ. თუ ეს მოქმედება გამოგივლინდებათ, პაციენტები უნდა გაფრთხილებულ იქნენ ავტომობილისა და მექანიზმების მართვის საფრთხეზე.

4.8    არასასურველი ეფექტები

არასასურველი მოვლენების ალბათობა შესაძლოა იყოს დაკავშირებული ასაკთან, თირკმლის ფუნქციასა და პაციენტის მდგომარეობასთან.

ყველაზე ხშირად შეტყობინებული არასასურველი რეაქცია არის თირკმლის ფუნქციის დაქვეითება და უფრო იშვიათად თირკმლის - უკმარისობა, ჩვეულებრივ რეკომენდებულ დოზებზე უფრო მაღლის გამოყენების შედეგად პაციენტებში თირკმლის ნორმალური ფუნქციით ან დოზირების შემცირების წარუმატებელი მცდელობა პაციენტებში თირკმლის დაზიანებით ან როდესაც გამოიყენება ნეფროტოქსიკურ ანტიბიოტიკებთან ერთად. ეფექტი ჩვეულებრივ შექცევადია თერაპიის შეწყვეტის შემდეგ, მაგრამ იშვიათად შესაძლოა საჭირო გახდეს ჩარევა (თირკმლის შეცვლის თერაპია).

რეკომენდებული დოზირების საზღვრებში ნამკურნალებ ცისტური ფიბროზის მქონე პაციენტებში, ნეფროტოქსიკურობა ვლინდება იშვიათად (1%-ზე ნაკლები). სერიოზულად ავადმყოფ ჰოსპიტალიზებულ ცისტური ფიბროზის არმქონე პაციენტებში ნეფროტოქსიკურობის ნიშნები შეტყობინებულ იქნა პაციენტების დაახლოებით  20%-ში.

შეტყობინებულ იქნა, რომ შრატში ნატრიუმის კოლისტიმეთატის მაღალი კონცენტრაციით, რომელიც შეიძლება იყოს დაკავშირებული ზედოზირებასთან ან დოზირების შემცირების წარუმატებელ მცდელობასთან თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში, გამოწვეული იყო ნეიროტოქსიკური ეფექტები, როგორიცაა სახის პარესთეზია, კუნთების სისუსტე, თავბრუ, გაურკვეველი საუბარი, ვაზომოტორული არასტაბილურობა, მხედველობის დარღვევები, შეცბუნება, ფსიქოზი და აპნოე. ერთდროულმა გამოყენებამ მსგავსი ნეიროტოქსიკური ეფექტების მქონე არადეპოლარიზაციულ კუნთის რელაქსანტებთან ან ანტიბიოტიკებთან ერთად შესაძლოა ასევე გამოიწვიოს ნეიროტოქსიკურობა. ნატრიუმის კოლისტიმეთატის დოზის შემცირებამ შესაძლოა სიმპტომებზე შვება მოგცეთ.

ცისტური ფიბროზის მქონე პაციენტებში ნევროლოგიური მოვლენები შეტყობინებული იქნა 27%-მდე პაციენტებში. ისინი ჩვეულებრივ მსუბუქია და წყდება მკურნალობის განმავლობაში ან მალევე მის შემდეგ.

ცნობილია, რომ გვხვდება მომატებული მგრძნობელობის რეაქციები, როგორიცაა კანის გამონაყარი, წამლით გამოწვეული სიცხე და ანგიოედემა. ამგვარი რეაქციების გამოვლენისას მკურნალობა ნატრიუმის კოლისტიმეთატით უნდა შეწყდეს.

არასასურველი რეაქციები ჩამოთვლილია ქვემოთ ცხრილში ორგანოების სისტემის კლასისა და სიხშირის მიხედვით. სიხშირეები განსაზღვრულია, როგორც ძალიან ხშირი (≥1/10): ხშირი (≥1/100-დან <1/10)-მდე: უჩვეულო (≥1/1 000-დან <1/100-მდე): იშვიათი (≥1/10 000-დან <1/1 000-მდე) და ძალიან იშვიათი (<1/10 000), უცნობი (შეუძლებელია დადგენა ხელმისაწვდომი მონაცემებიდან).

შესაძლო არასასურველი რეაქციების შეტყობინება

შესაძლო არასასურველი რეაქციების შეტყობინება სამკურნალო პროდუქტის ავტორიზაციის შემდეგ მნიშვნელოვანია. ის იძლევა სამკურნალო პროდუქტის სარგებლობა/რისკის ბალანსის უწყვეტი მონიტორინგის საშუალებას. ჯანდაცვის პროფესიონალებს სთხოვენ შეატყობინონ ნებისმიერი შესაძლო არასასურველი რეაქცია [email protected]ის მეშვეობით.

4.9    ზედოზირება

ზედოზირებამ შესაძლოა შედეგად იქონიოს ნეიროკუნთური ბლოკადა, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს კუნთების სისუსტე, აპნოე და შესაძლო სუნთქვის შეწყვეტა. ზედოზირებამ შეიძლება გამოიწვიოს თირკმლის უკმარისობა ან თირკმლის მწვავე უკმარისობა, რომელიც ხასიათდება შარდის შემცირებული გამოყოფითა და  შრატში სისხლის შარდოვანას აზოტის კონცენტრაცია და კრეატინინის მომატებული კონცენტრაცია შრატში. ზედოზირებამ შეიძლება გამოიწვიოს თავბრუ, გაურკვეველი საუბარი, ვაზომოტორული არასტაბილურობა, მხედველობის დარღვევები, შეცბუნება და ფსიქოზი.

ანტიდოტი არ არის ხელმისაწვდომი.

ზედოზირების მართვა ხდება დამხმარე მკურნალობისა და ნატრიუმის კოლისტიმეთატის კლირენსის გაძლიერებისაკენ მიმართული ზომების საშუალებით, როგორიცაა ოსმოსური დიურეზის გამოწვევა მანიტოლით, პერიტონეალური დიალიზით ან გახანგრძლივებული ჰემოდიალიზით, მაგრამ ეფექტურობა უცნობია.

1. 5.         ფარმაკოლოგიური  თვისებები

5.1    ფარმაკოდინამიკური  თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: სისტემური გამოყენების ანტიბიოტიკები, სხვა ანტიბაქტერიული ნივთიერებები, პოლიმიქსინები

ATC კოდი: J01XB01

მოქმედების მექანიზმი

კოლისტინი წარმოადგენს ციკლურ პოლიპეპტიდურ ანტიბაქტერიულ აგენტს, რომელიც მიეკუთვნება პოლიმიქსინების ჯგუფს. პოლიმოქსინები მოქმედებენ უჯრედის მემბრანის დაზიანებით და ამის შედეგად დამდგარი ფიზიოლოგიური ეფექტები სასიკვდილოა ბაქტერიისთვის. პოლიმიქსინები სელექციურები არიან აერობული გრამ-უარყოფითი ბაქტერიების მიმართ, რომლებსაც აქვთ ჰიდროფობიური გარე მემბრანა.

რეზისტენცია

რეზისტენტული ბაქტერიები ხასიათდებიან ლიპოპოლისაქარიდის ფოსფატის ჯგუფების მოდიფიკაციით, რომელიც ჩანაცვლდა ეთანოლამინით ან ამინოარაბინოზით. ბუნებრივად რეზისტენტული გრამ-უარყოფითი ბაქტერიები, როგორიცაა Proteus mirabilis და Burkholderia cepacia, ავლენენ თავიანთი ლიპიდის ფოსფატის სრულ ჩანაცვლებას  ეთანოლამინით ან ამინოარაბინოზით.

ჯვარედინი რეზისტენტულობა კოლისტინსა (პოლინიქსინი E) და პოლიმიქსინ B-ს შორის არის მოსალოდნელი. რადგანაც პოლიმიქსინების მოქმედების მექანიზმი განსხვავდება სხვა ანტიბაქტერიული აგენტების მოქმედების მექანიზმისაგან, არ არის მოსალოდნელი, რომ რეზისტენტულობა კოლისტინისა და პოლიმიქსინის მიმართ მხოლოდ ზემოხსენებული მექანიზმით შედეგად მოიტანს მედიკამენტების სხვა კლასების მიმართ რეზისტენტულობას.

ფარმაკოკინეტიკა/ფარმაკოდინამიკის ურთიერთობა

შეტყობინებულია, რომ პოლიმიქსინებს აქვთ კონცენტრაციაზე დამოკიდებული ბაქტერიციდული მოქმედება მგრძნობიარე ბაქტერიებზე. მიიჩნევა, რომ fAUC/MIC კავშირშია კლინიკურ ეფექტიანობასთან.

EUCAST-ის  წყვეტის წერტილები

^a წყვეტის წერტილები გამოიყენება დოზირებისთვის2-3 მილიონი სე x 3-ჯერ. დარტყმითი დოზა (9 მილიონი სე) შესაძლოა გახდეს საჭირო.

მგრძნობელობა

შეძენილი რეზისტენტულობის გავრცელება შეიძლება განსხვავდებოდეს გეოგრაფიულად და დროში შერჩეული სახეობებისთვის და სასურველია ადგილობრივი ინფორმაცია რეზისტენტულობაზე, კერძოდ, როდესაც მკურნალობენ მძიმე ინფექციებს. აუცილებლობის შემთხვევაში, რჩევისთვის მიმართეთ ექსპერტს, როდესაც ადგილობრივი რეზისტენტულობის გავრცელება იმგვარია, რომ აგენტის გამოყენების სარგებლობა, სულ ცოტა ინფექციების ზოგ ტიპში, სათუოა.

5.2    ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

შეწოვა

ინფორმაცია ნატრიუმის კოლისტიმეთატისა (ნკმ (CMS)) და კოლისტინის ფარმაკოკინეტიკის შესახებ შეზღუდულია. არის მინიშნებები, რომ ფარმაკოკინეტიკა კრიტიკულად ავადმყოფ პაციენტებში განსხვავდება პაციენტებისგან ნაკლებად მძიმე ფიზიოლოგიური დარღვევებით და ჯანმრთელი მოხალისეებისგან. შემდეგი მონაცემები დამყარებულია კვლევებზე HPLC-ის გამოყენებით ნკმ/კოლისტინის პლაზმურიკონცენტრაციების განსასაზღვრად.

ნატრიუმის კოლისტიმეთატის გადასხმის შემდეგ არააქტიური პროწამალი იქცევა აქტიურ კოლისტინად. პლაზმაში კოლისტინის პიკური კონცენტრაცია ჩნდება კრიტიკულად ავადმყოფ პაციენტებში ნატრიუმის კოლისტიმეთატის მიცემის შემდეგ  7 საათამდე დაგვიანებით.

კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან შეწოვა ნორმალურ ინდივიდში არ ხდება რაიმე შეფასებადი დონით.

გავრცელება

კოლისტინის გავრცელების მოცულობა ჯანმრთელ სუბიექტებში დაბალია და შეესაბამება დაახლოებით უჯრედგარე სითხეს (უგს (ECF)). გავრცელების მოცულობა შედარებით გაზრდილია კრიტიკულად ავადმყოფ სუბიექტებში. ცილის ბმა არის საშუალო და მცირდება უფრო მაღალ კონცენტრაციებზე. მენინგიური ანთების არარსებობის შემთხვევაში შეღწევა ზურგის ტვინის სითხეში (CSF) მინიმალურია, მაგრამ იმატებს მენინგიური ანთების არსებობისას.

ნკმ და კოლისტინი ორივე ამჟღავნებს ხაზოვან ფარმაკოკინეტიკას კლინიკურად მნიშვნელოვან დოზის დიაპაზონში.

ელიმინაცია

დადგენილია, რომ ნატრიუმის კოლისტიმეთატის დაახლოებით 30% გარდაიქმნება კოლისტინად ჯანმრთელ სუბიექტებში, მისი კლირენსი დამოკიდებულია კრეატინინის კლირენსზე და როდესაც თირკმლის ფუნქცია იკლებს, ნკმ-ის უფრო დიდი ნაწილი გარდაიქმნება კოლისტინად. პაციენტებში თირკმლის ძალიან ცუდი ფუნქციით (კრეატინინი კლირენსი <30 მლ/წთ), კონვერსიის ხარისხი შეიძლება აღწევდეს 60-დან 70%-მდე. ნკმ-ს ელიმინაცია ხდება უმეტესწილად თირკმლების გლომერული ფილტრაციის საშუალებით. ჯანმრთელ სუბიექტებში ნკმ-ის 60%-დან 70%-მდე უცვლელად გამოიყოფა  შარდში 24 საათის განმავლობაში.

აქტიური კოლისტინის ელიმინაცია არასრულად არის დახასიათებული. კოლისტინი გადის ფართო თირკმლის მილოვან ხელახალ შეწოვას და ასევე შეიძლება გაიწმინდოს არათირკმლისმიერად ან გაიაროს თირკმლის მეტაბოლიზმი თირკმლისათვის აკუმულაციის პოტენციალით. კოლისტინი კლირენსი შემცირებულია თირკმლის დაზიანებისას სავარაუდოდ ნკმ-ის მომატებული კონვერსიის გამო.

კოლისტინის ნახევრად დაშლა ჯანმრთელ სუბიექტებში და ცისტური ფიბროზის მქონეებში შეტყობინებულია, რომ შეადგენს დაახლოებით 3სთ-სა და 4სთ-ს, შესაბამისად, სრული კლირენსით დაახლოებით 3ლ/სთ. შეტყობინების თანახმად კრიტიკულად ავადმყოფ პაციენტებში  ნახევრად დაშლა გაგრძელებულია დაახლოებით 9-18სთ.

5.3    პრეკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები

მონაცემები პოტენციური გენოტოქსიკურობის შესახებ შეზღუდულია და ნატრიუმის კოლისტიმეთატისათვის კარცინოგენულობის მონაცემები არ არის. ნატრიუმის კოლისტიმეთატმა გამოავლინა ქრომოსომული აბერაციების გამოწვევა ადამიანის ლიმფოციტებში, ინ ვიტრო. ეს ეფექტი შესაძლოა დაკავშირებული იყოს მიტოზური ინდექსის შემცირებასთან, რომელიც ასევე აღინიშნება.

რეპროდუქციული ტოქსიკურობის კვლევები ვირთხებსა და თაგვებში არ მიანიშნებენ პოტენციურ ტერატოგენურობაზე. თუმცა, კურდღელში, ნატრიუმის კოლისტიმეთატის კუნთში შეყვანისას ორგანოგენეზისის დროს 4.15 და 9.3 მგ/კგ ოდენობით შედეგად გამოიღო ჩანასახების ვარუსის ტერფმრუდობა 2.6-სა და 2.9%-ში შესაბამისად. ეს დოზები შეადგენენ ადამიანის მაქსიმუმალური დღიური დოზას 0.5 და 1.2-ჯერ. გარდა ამისა, მომატებული შეწოვა მოხდა 9.3 მგ/კგ-ზე.

არანაირი ეფექტი არ გამოჩენილა თაგვის ან ვირთხის ფერტილობაში ინტრავენური დოზებისას 25 მგ/კგ-მდე დღეში.

არ არსებობს წინამდებარე პრეპარატის დამნიშვნელისთვის სხვა რელევანტური პრეკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები, რომლებიც დაემატებოდა პაციენტზე მოქმედებიდან მიღებულ უსაფრთხოების მონაცემებს, და უკვე შეტანილია პროდუქტის მახასიათებლების მოკლე შინაარსის სხვა სექციებში. 

1. 6.         ფარმაცევტული დეტალები

6.1    დამხმარე ნივთიერებების სია

არცერთი.

6.2    შეუთავსებლობა

წინამდებარე სამკურნალო პროდუქტი არ უნდა შეერიოს სხვა სამკურნალო პროდუქტებს, სექციაში 6.6 ჩამოთვლილების გარდა.

6.3    შენახვის ვადა

გაუხსნელი:

36 თვე

აღდგენის შემდეგ:

კოლისტიმეთატის ჰიდროლიზი მნიშვნელოვნად მომატებულია, როდესაც აღდგენილი და გაზავებულია დაახლოებით 80 000 სე მლ-ზე ოდენობით კრიტიკულ მიცელურ კონცენტრაციაზე ნაკლებად.

ამ კონცენტრაციაზე ნაკლები ხსნარები დაუყოვნებლივ უნდა იქნეს გამოყენებული.

ბოლუსური ინექციებისათვის ხსნარებისთვის, აღდგენილი ხსნარის ქიმიური და ფიზიკური საექსპლუატაციო სტაბილურობა ორიგინალ შუშაში, კონცენტრაციით ≥ 80 000 სე/მლ, გამოვლინდა 24 საათის განმავლობაში 2-დან 8°C-მდე.

მიკრობიოლოგიური თვალსაზრისით, თუ გახსნის/აღდგენის/გაზავების ხერხი არ აღმოფხვრავს მიკრობული დაბინძურების რისკს, პროდუქტი დაუყოვნებლივ უნდა იქნეს გამოყენებული.

თუ არ იქნება დაუყოვნებლივ გამოყენებული, საექსპლუატაციო შენახვის დრო და პირობები მომხმარებლის პასუხისმგებლობაა.

გადასხმის ხსნარებისთვის, რომლებიც გაზავდა ორიგინალი შუშის მოცულობაზე მეტად და/ან კონცენტრაციით < 80 000 სე/მლ, უნდა იქნეს გამოყენებული დაუყოვნებლივ.

ინტრათეკური და პარკუჭშიდა მიწოდების გზებისთვის აღდგენილი პროდუქტი დაუყოვნებლივ უნდა იქნეს გამოყენებული.

6.4    შენახვის განსაკუთრებულისიფრთხილის ზომები

შეინახეთ 25°C-ზე ნაკლებ ტემპერატურაზე.

სამკურნალო პროდუქტის აღდგენის/გაზავების შემდეგ შენხვის პირობებისთვის იხილეთ სექცია 6.3.

6.5       კონტეინერის ბუნება და შემადგენლობა

პროდუქტი მოწოდებულია I ტიპის გამჭვირვალე მინის შუშებში, 10 მლ, დალუქული I ტიპის სილიკონიზებული ქლორბუტილის რეზინის საცობით და დაცულია 20 მმ ალუმინის მოსაგლეჯი თავსახურით, რომელიც მოიცავს წითელ ცენტრალურ გასახსნელ პლასტმასის თავს. პროდუქტი მოწოდებულია 10 შუშის ზომის შეფუთვებით.

6.6    სიფრთხილის განსაკუთრებული ზომები განადგურებისთვის

მხოლოდ ერთჯერადი გამოყენებისთვის და ნებისმიერი დარჩენილი ხსნარი უნდა იქნეს გადაგდებული.

ბოლუსური ინექციისთვის, ნატრიუმის კოლისტიმეთატი უნდა იყოს აღდგენილი, ასეპტიკურ პირობებში, არაუმეტეს 10 მლ ნატრიუმის ქლორიდის ხსნარით 9 მგ/მლ (0.9%) ან საინექციო წყლით, გამჭვირვალე უფეროდან ღია ყვითლამდე ხსნარის მისაღებად.

აღდგენის დროს მოურიეთ ნელა აქაფების თავიდან ასაცილებლად.

თუ გამოიყენება გადასხმისთვის, აღდგენის შემდეგ ხსნარი უნდა გაზავდეს 30 წუთის განმავლობაში გადასხმისთვის გამოსადეგ მოცულობამდე ნატრიუმის ქლორიდის ხსნარით 9 მგ/მლ (0.9%) გადასხმისთვის (ჩვეულებრივ 0.9% ნატრიუმის ქლორიდის 50 მლ).

შეყვანამდე ხსნარი უნდა შემოწმდეს ვიზუალურად ნაწილაკებსა და გაუფერულებაზე. ხსნარი უნდა იქნეს გამოყენებული მხოლოდ მაშინ, თუ ხსნარი არის გამჭვირვალე და ნაწილაკების გარეშე.

შეყვანის ინტრათეკური და პარკუჭშიდა გზები, შეყვანილი მოცულობა არ უნდა აღემატებოდეს 1 მლ-ს (აღდგენილი კონცენტრაცია 125 000 სე/მლ). აღდგენილი პროდუქტი უნდა იქნეს გამოყენებული დაუყოვნებლივ.

ხსნარები აღდგენის შემდეგ დაუყუვნებლივ უნდა იქნეს გამოყენებული (იხილეთ სექცია 4.2).

აღდგენილი პროდუქტის სტაბილურობასთან დაკავშირებული ინფორმაცისთვის იხილეთ სექცია 6.3. 

გადააგდეთ ნებისმიერი გამოუყენებელი ხსნარი. სახარჯო მასალა განადგურებულ უნდა იქნეს ადგილობრივი მოთხოვნების შესაბამისად.

1. 7.         მარკეტინგის ავტორიზაციის მფლობელი

Xellia Pharmaceuticals ApS

დალსლანდსგადე 11

2300 კოპენჰაგენი S

დანია

1. 8.         მარკეტინგის ავტორიზაციის ნომერი (ნომრები)

1. 9.         პირველი ავტორიზაციის/ავტორიზაციის განახლების თარიღი

1. 10.      ტექსტის რევიზიის თარიღი

11/2022

გაცემის წესი:

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემაფორმა №3 რეცეპტით