ზოლდრეა 4მგ/5მლ #1ფლ

ზოლდრეა 4მგ/5მლ #1ფლ

1. სამკურნალო პროდუქტის დასახელება

ზოლდრეა 4 მგ/5 მლ კონცენტრირებული ხსნარი ი.ვ. ინფუზიისთვის

სტერილური.

2. თვისობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

ერთი ფლაკონი 5 მლ კონცენტრატით შეიცავს 4.264 მგ ზოლედრონის მჟავას მონოჰიდრატს, რაც შეესაბამება 4 მგ ზოლედრონის მჟავას.

ერთი მლ კონცენტრატი შეიცავს 0,853 მგ ზოლედრონის მჟავას მონოჰიდრატს.

დამხმარე ნივთიერებების სრული ჩამონათვალი იხილეთ ნაწილში 6.1.

3. ფარმაცევტული ფორმა

კონცენტრირებული ხსნარი ი.ვ. ინფუზიისთვის

გამჭვირვალე და უფერო ხსნარი.

4. კლინიკური მონაცემები

4.1 თერაპიული ჩვენებები

- ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების პროფილაქტიკა (პათოლოგიური მოტეხილობები, ხერხემლის კომპრესია, რადიაცია ან ოპერაცია ძვლებზე, ან სიმსივნით გამოწვეული ჰიპერკალციემია) ზრდასრულ პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ძვლის შორსწასული ავთვისებიანი სიმსივნეები.

- სიმსივნით გამოწვეული ჰიპერკალციემიის მქონე  ზრდასრული პაციენტების მკურნალობა.

4.2 დოზირება და მიღების წესი

დოზირება

ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების პრევენცია პაციენტებში ავთვისებიანი სიმსივნეებით, რომლებიც მოიცავს ძვლებს

ზრდასრულები და ხანდაზმული ადამიანები

რეკომენდებული დოზა ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების პროფილაქტიკისთვის პაციენტებში შორსწასული ავთვისებიანი სიმსივნეებით, რომლებიც მოიცავს ძვლებს, არის 4 მგ ზოლედრონის მჟავა ყოველ 3-4 კვირაში.

პაციენტებს, ასევე უნდა მიეცეთ პერორალური კალციუმის დანამატი 500 მგ და D ვიტამინი 400 სე ყოველდღიურად.

ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების პროფილაქტიკისთვის ძვლის მეტასტაზების მქონე პაციენტების მკურნალობის შესახებ გადაწყვეტილების მიღებისას გათვალისწინებული უნდა იყოს, რომ მკურნალობის ეფექტის დასაწყისი 2-3 თვეა.

სიმსივნით გამოწვეული ჰიპერკალციემიის მკურნალობა

ზრდასრულები და ხანდაზმული ადამიანები

რეკომენდებული დოზა ჰიპერკალციემიის დროს (ალბუმინით კორექტირებული შრატის კალციუმი 12.0 მგ/დლ ან 3.0 მმოლ/ლ) არის 4 მგ ზოლედრონის მჟავას ერთჯერადი დოზა.

მიღების მეთოდი

ინტრავენური გამოყენება.

ზოლდრეა უნდა დაინიშნოს და შეყვანილი იყოს პაციენტებში მხოლოდ ჯანდაცვის პროფესიონალების მიერ, რომლებსაც აქვთ ინტრავენური ბისფოსფონატების შეყვანის გამოცდილება.

ზოლდრეა 4 მგ/5 მლ კონცენტრატი საინფუზიო ხსნარისთვის, შემდგომში გაზავებული 100 მლ-ში (იხ. ნაწილი 6. 6), უნდა მიეცეს პაციენტს  ერთჯერადი ინტრავენური ინფუზიის სახით არანაკლებ 15 წუთის განმავლობაში.

ზოლდრეას კონცენტრატის შერევა არ შეიძლება კალციუმის ან სხვა ორვალენტიანი კათიონის შემცველ საინფუზიო ხსნარებთან, როგორიცაა ლაქტატირებული რინგერის ხსნარი და მისი შეყვანა უნდა მოხდეს ერთჯერადი ინტრავენური ხსნარის სახით ცალკე საინფუზიო ხაზში.

ზოლდრეას მიღების წინ და შემდეგ აუცილებელია პაციენტების საკმარისად ჰიდრატირება.

ზოლდრეას შემცირებული დოზების მომზადების ინსტრუქცია

ზოლდრეას შემცირებული დოზები რეკომენდებულია პაციენტებში თირკმელების მსუბუქი და ზომიერი უკმარისობით, განსაზღვრული როგორც 30-დან 60 მლ/წთ კრეატინინის კლირენსი, გარდა იმ პაციენტებისა, რომლებსაც აქვთ ავთვისებიან სიმსივნესთან დაკავშირებული ჰიპერკალციემია.

ამოიღეთ საჭირო კონცენტრატის შესაბამისი მოცულობა შემდეგნაირად:

- 4,4 მლ 3,5 მგ დოზისთვის

- 4,1 მლ 3,3 მგ დოზისთვის

- 3,8 მლ 3,0 მგ დოზისთვის

პრეპარატის მიღებამდე გაზავების შესახებ ინსტრუქციებისთვის იხილეთ ნაწილი 6.6. კონცენტრატის ამოღებული რაოდენობა შემდგომ უნდა გაზავდეს 100 მლ სტერილურ 0,9% w/v ნატრიუმის ქლორიდის ხსნარში ან 5% w/v გლუკოზის ხსნარში. დოზა უნდა შეიყვანოთ ერთჯერადი ინტრავენური ინფუზიის სახით არანაკლებ 15 წუთის განმავლობაში.

ზოლდრეას კონცენტრატის შერევა არ შეიძლება კალციუმის ან სხვა ორვალენტიანი კათიონის შემცველ საინფუზიო ხსნარებთან, როგორიცაა ლაქტატირებული რინგერის ხსნარი, და შეყვანილი უნდა იყოს როგორც ერთჯერადი ინტრავენური ხსნარი ცალკე საინფუზიო ხაზით.

აუცილებელია პაციენტების კარგად ჰიდრატირება ზოლდრეას შეყვანის წინ და შემდეგ.

დამატებითი ინფორმაცია სპეციალური პოპულაციების შესახებ

თიკმლის უკმარისობა

სიმსივნით გამოწვეული ჰიპერკალციემია:

ზოლდრეას გამოყენებით მკურნალობა სიმსივნით გამოწვეული ჰიპერკალციემიის მქონეპაციენტებში, რომლებსაც ასევე აქვთ თირკმელების მძიმე უკმარისობა, უნდა განიხილებოდეს მხოლოდ მკურნალობის რისკისა და სარგებლის შეფასების შემდეგ. კლინიკურ კვლევებში გამორიცხული იყვნენ პაციენტები შრატის კრეატინინით > 400 მკგმოლ/ლ ან > 4,5 მგ/დლ. დოზის კორექცია საჭირო არ არის სიმსივნით გამოწვეული ჰიპერკალციემიის მქონე პაციენტებში შრატის კრეატინინით <400 მკმოლ/ლ ან < 4,5 მგ/დლ (იხ. ნაწილი 4.4).

ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების პროფილაქტიკა პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ძვლის შორსწასული ავთვისებიანი სიმსივნე: ზოლდრეას გამოყენებით მკურნალობის დაწყებისას პაციენტებში მრავლობითი მიელომით ან ძვლის მეტასტაზური დაზიანებებით სოლიდური სიმსივნეების შედეგად, უნდა განისაზღვროს შრატის კრეატინინი და კრეატინინის კლირენსი. კრეატინინის კლირენსი გამოითვლება შრატის კრეატინინიდან კოკროფტ-გოტის ფორმულის გამოყენებით. ზოლდრეა არ არის რეკომენდებული პაციენტებისთვის, რომლებსაც აღენიშნებათ თირკმლის მძიმე უკმარისობა თერაპიის დაწყებამდე, რომელიც განსაზღვრულია ამ პოპულაციისთვის, როგორც კრეატინინის კლირენსი <30 მლ/წთ. ზოლედრონის მჟავას კლინიკურ კვლევებში გამოირიცხნენ პაციენტები შრატის კრეატინინით > 265 მკმოლ/ლ ან > 3.0 მგ/დლ.

პაციენტებში ძვლის მეტასტაზებით, რომლებსაც აღენიშნებათ თირკმელების მსუბუქი და ზომიერი უკმარისობა თერაპიის დაწყებამდე, რომელიც ამ პოპულაციისთვის განისაზღვრება, როგორც კრეატინინის კლირენსი 30-60 მლ/წთ, რეკომენდებულია ზოლდრეას შემდეგი დოზა (იხილეთ ასევე ნაწილი 4.4):

* დოზები გამოთვლილია სამიზნე AUC 0,66 (მგ•სთ/ლ) დაშვებით (კრეატინინის კლირენსი = 75 მლ/წთ). თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებისთვის შემცირებული დოზების გამოყენებისას მოსალოდნელია იმავე AUC-ს მიღწევა, რაც აღინიშნება პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით 75 მლ/წთ.

თერაპიის დაწყების შემდეგ, შრატის კრეატინინი უნდა გაიზომოს ზოლდრეას ყოველი დოზის მიღებამდე და თირკმელების ფუნქციის გაუარესების შემთხვევაში, მკურნალობა უნდა შეწყდეს. კლინიკურ კვლევებში თირკმლის გაუარესება განისაზღვრა შემდეგნაირად:

- პაციენტებისთვის ნორმალური საბაზისო შრატის კრეატინინით (< 1,4 მგ/დლ ან < 124 მკმოლ/ლ), ზრდა 0,5 მგ/დლ ან 44 მკმოლ/ლ;

- პაციენტებისთვის, საბაზისო კრეატინინის დარღვევით (> 1.4 მგ/დლ ან > 124 მკმოლ/ლ), ზრდა 1.0 მგ/დლ ან 88 მკმოლ/ლ.

კლინიკურ კვლევებში ზოლედრონის მჟავით მკურნალობა განახლდა მხოლოდ მაშინ, როდესაც კრეატინინის დონე დაბრუნდა საბაზისო მნიშვნელობის 10%-ის ფარგლებში (იხ. ნაწილი 4.4). ზოლდრეას გამოყენებით მკურნალობა უნდა განახლდეს იმავე დოზით, რაც გამოიყენებოდა მკურნალობის შეწყვეტამდე.

ღვიძლის უკმარისობა:

ვინაიდან კლინიკური მონაცემები ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში შეზღუდულია, შეუძლებელია კონკრეტული რეკომენდაციების გაცემა პაციენტთა ამ პოპულაციისთვის.

პედიატრიული მოსახლეობა

ზოლედრონის მჟავას უსაფრთხოება და ეფექტურობა 1-დან 17 წლამდე ასაკის ბავშვებში დადგენილი არ არის.

ხანდაზმული მოსახლეობა:

ხანდაზმული პაციენტებისთვის დოზის კორექცია საჭირო არ არის.

4.3 უკუჩვენება

• ჰიპერმგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების, სხვა ბისფოსფონატების ან რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ, რომლებიც ჩამოთვლილია 6.1 ნაწილში.
• ორსულობა და ძუძუთი კვება (იხილეთ ნაწილი 4.6)

4.4 სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას

ზოგადი

ზოლდრეას შეყვანამდე აუცილებელია პაციენტების შეფასება მათ საკმარის ჰიდრატაციაზე.  

გულის უკმარისობის რისკის მქონე პაციენტებში თავიდან უნდა იქნას აცილებული ზედმეტი ჰიდრატაცია.

ჰიპერკალციემიასთან დაკავშირებული სტანდარტული მეტაბოლური პარამეტრები, როგორიცაა კალციუმის, ფოსფატის და მაგნიუმის დონეები შრატში, ფრთხილად უნდა გაკონტროლდეს ზოლდრეას გამოყენებით თერაპიის დაწყების შემდეგ. თუ განვითარდა ჰიპოკალციემია, ჰიპოფოსფატემია ან ჰიპომაგნიემია, შეიძლება საჭირო გახდეს მოკლევადიანი დამატებითი თერაპია. არანამკურნალები ჰიპერკალციემიის მქონე პაციენტებს ჩვეულებრივ აღენიშნებათ თირკმელების ფუნქციის დაქვეითება, ამიტომ საჭიროა თირკმლის ფუნქციის ფრთხილად მონიტორინგი.

არსებობს მედიკამენტები, რომლებიც გამოიყენება ოსტეოპოროზისა და ძვლის პეჯეტის დაავადების სამკურნალოდ, რომლებიც შეიცავენ ზოლედრონის მჟავას, ზოლდრეას აქტიურ ნივთიერებას. პაციენტმა, რომელიც მკურნალობს ზოლდრეას გამოყენებით, არ უნდა მიიღოს ერთდროულად ასეთი პრეპარატები ან სხვა ბისფოსფონატების წარმოებულები, რადგან ამ აგენტების კომბინირებული ეფექტები უცნობია.

მიუხედავად იმისა, რომ ზოლედრონის მჟავას კლინიკურ კვლევებში არ გამოვლენილა, არსებობს შეტყობინება ბრონქოკონსტრიქციის განვითარების შესახებ აცეტილსალიცილის მჟავას მიმართ მგრძნობიარე პაციენტებში.

თირკმლის უკმარისობა

პაციენტები სიმსივნით გამოწვეული ჰიპერკალციემიით და თირკმელების ფუნქციის გაუარესების მტკიცებულებებით სათანადოდ უნდა შეფასდნენ იმის გათვალისწინებით, აჭარბებს თუ არა ზოლდრეათი მკურნალობის პოტენციური სარგებელი შესაძლო რისკს (იხ. ნაწილი 4.2).

ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების პროფილაქტიკისთვის ძვლის მეტასტაზების მქონე პაციენტების მკურნალობის შესახებ გადაწყვეტილების მიღებისას გათვალისწინებული უნდა იყოს, რომ მკურნალობის ეფექტის დასაწყისია 2-3 თვე.

ზოლედრონის მჟავა დაკავშირებულია თირკმელების დისფუნქციის შესახებ შეტყობინებებთან. ფაქტორები, რომლებმაც შეიძლება გაზარდონ თირკმელების ფუნქციის გაუარესების პოტენციალი, მოიცავს დეჰიდრატაციას, თირკმელების მანამდე არსებულ უკმარისობას, ზოლდრეას და სხვა ბისფოსფონატების მრავალჯერადი ციკლის, აგრეთვე სხვა ნეფროტოქსიური სამკურნალო საშუალებების გამოყენებას. მიუხედავად იმისა, რომ რისკი მცირდება 4 მგ ზოლედრონის მჟავას დოზის მიღებისას 15 წუთის განმავლობაში, თირკმლის ფუნქციის გაუარესება შეიძლება მაინც განვითარდეს. თირკმელების გაუარესება, პროგრესირება თირკმლის უკმარისობამდე და დიალიზი დაფიქსირდა პაციენტებში 4 მგ ზოლედრონის მჟავას საწყისი დოზის ან ერთჯერადი დოზის მიღების შემდეგ. შრატში კრეატინინის მატება ასევე ვითარდება ზოგიერთ პაციენტში ზოლედრონის მჟავას რეკომენდებული დოზებით ქრონიკული შეყვანისას ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების პროფილაქტიკისთვის, თუმცა ნაკლებად ხშირად.

პაციენტებში უნდა შემოწმდეს შრატში კრეატინინის დონე ზოლდრეას ყოველი დოზის მიღებამდე. მკურნალობის დაწყებისას პაციენტებში ძვლის მეტასტაზებით თირკმლის მსუბუქი და ზომიერი უკმარისობით, რეკომენდებულია ზოლედრონის მჟავას უფრო დაბალი დოზები. პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ თირკმელების გაუარესების ნიშნები მკურნალობის დროს, ზოლდრეას მიღება უნდა შეწყდეს. ზოლდრეა უნდა განახლდეს მხოლოდ მაშინ, როდესაც შრატის კრეატინინი დაბრუნდება საწყისი მაჩვენებლის 10%-ის ფარგლებში. ზოლდრეას გამოყენებით მკურნალობა უნდა განახლდეს იმავე დოზით, რაც გამოიყენებოდა მკურნალობის შეწყვეტამდე (იხ. ნაწილი 4.2).

თირკმელების ფუნქციაზე ზოლედრონის მჟავას პოტენციური ზემოქმედების გათვალისწინებით,  კლინიკური უსაფრთხოების მონაცემების ნაკლებობის გამო პაციენტებში თირკმელების მძიმე უკმარისობით (კლინიკურ კვლევებში განსაზღვრულია, როგორც შრატის კრეატინინი >400 მკმოლი/ლ ან > 4,5 მგ/დლ პაციენტებისთვის სიმისვნით გამოწვეული ჰიპერკალციემიით და > 265 მკმოლ/ლ ან > 3,0 მგ/დლ პაციენტებისთვის კიბოს და ძვლის მეტასტაზებით, შესაბამისად) საწყის ეტაპზე და მხოლოდ შეზღუდული ფარმაკოკინეტიკური მონაცემებით პაციენტებში თირკმლის მძიმე უკმარისობით საწყის ეტაპზე (კრეატინინის კლირენსი < 30 მლ/წთ), ზოლდრეას გამოყენება რეკომენდებული არ არის თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში (იხ. ნაწილი 4.2).

ღვიძლის უკმარისობა

ვინაიდან მხოლოდ შეზღუდული კლინიკური მონაცემებია ხელმისაწვდომი ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში, შეუძლებელია კონკრეტული რეკომენდაციების გაცემა პაციენტთა ამ პოპულაციისთვის.

ოსტეონეკროზი

ყბის ოსტეონეკროზი

ყბის ოსტეონეკროზი იშვიათად აღინიშნა კლინიკურ კვლევებში და პოსტმარკეტინგულ პირობებში პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ზოლედრონის მჟავას.

მკურნალობის დაწყება ან მკურნალობის ახალი კურსი უნდა გადაიდოს პაციენტებში პირის ღრუს რბილი ქსოვილების არანამკურნალები ღია დაზიანებებით, გარდა გადაუდებელი სამედიცინო შემთხვევებისა. ბისფოსფონატებით მკურნალობის დაწყებამდე რეკომენდებულია სტომატოლოგიური გამოკვლევა შესაბამისი პრევენციული სტომატოლოგიით და ინდივიდუალური სარგებელი-რისკის შეფასება პაციენტებში თანმხლები რისკ-ფაქტორებით.

შემდეგი რისკ-ფაქტორები გასათვალისწინებელია ყბის ოსტეონეკროზის განვითარების ინდივიდუალური რისკის შეფასებისას:

- ბიფოსფონატის მოქმედების ძალა (უფრო მაღალია რისკი ძალიან ძლიერი ნაერთების შემთხვევაში), შეყვანის გზა (პარენტერალური მიღებისას უფრო მაღალია რისკი) და ბისფოსფონატის კუმულაციური დოზა.

- კიბო, თანმხლები დაავადებები (მაგ. ანემია, კოაგულოპათია, ინფექცია), მოწევა.

- თანმხლები თერაპიები: ქიმიოთერაპია, ანგიოგენეზის ინჰიბიტორები (იხ. ნაწილი 4.5), კისრის და თავის რადიოთერაპია, კორტიკოსტეროიდები.

- სტომატოლოგიური დაავადება ანამნეზში, პირის ღრუს არასათანადო  ჰიგიენა, პაროდონტული დაავადება, ინვაზიური სტომატოლოგიური პროცედურები (მაგ. კბილის ამოღება) და ცუდად მორგებული პროთეზები.

ყველა პაციენტს უნდა მოუწოდონ, დაიცვან პირის ღრუს კარგი ჰიგიენა, გაიარონ რუტინული სტომატოლოგიური გამოკვლევები და დაუყოვნებლივ შეატყობინონ პირის ღრუს სიმპტომების შესახებ, როგორიცაა კბილის მობილურობა, ტკივილი ან შეშუპება, ან შეუხორცებელი ჭრილობები ან გამონადენი ზოლდრეათი მკურნალობის დროს.

მკურნალობის დროს ინვაზიური სტომატოლოგიური პროცედურები უნდა ჩატარდეს მხოლოდ ფრთხილად განხილვის შემდეგ და თავიდან უნდა იქნას აცილებული მათი ჩატარება ზოლედრონის მჟავას შეყვანის სიახლოვეს. პაციენტებისთვის, რომლებსაც უვითარდებათ ყბის ოსტეონეკროზი ბისფოსფონატით თერაპიის დროს, სტომატოლოგიურმა ოპერაციამ შეიძლება გააუარესოს მდგომარეობა. პაციენტებისთვის, რომლებსაც ესაჭიროებათ სტომატოლოგიური პროცედურები, არ არის ხელმისაწვდომი მონაცემები იმის შესახებ, ამცირებს თუ არა ბისფოსფონატებით მკურნალობის შეწყვეტა ყბის ოსტეონეკროზის რისკს.

მართვის გეგმა პაციენტთათვის, რომლებსაც უვითარდებათ ყბის ოსტეონეკროზი, უნდა შემუშავდეს მკურნალ ექიმსა და სტომატოლოგს ან ორალურ ქირურგს შორის მჭიდრო თანამშრომლობით, რომელსაც აქვს ყბის ოსტეონეკროზის მართვის ცოდნა. ზოლედრონის მჟავით მკურნალობის დროებითი შეწყვეტა განხილული უნდა იყოს მანამ, სანამ მდგომარეობა არ მოგვარდება და შეძლებისდაგვარად არ შემსუბუქდება ხელშემწყობი რისკ-ფაქტორები.

ოსტეონეკროზი სხვა ანატომიური უბნებში

ბისფოსფონატების გამოყენებისას აღინიშნა გარე სასმენი არხის ოსტეონეკროზი, ძირითადად ხანგრძლივი თერაპიიისას. გარე სასმენი არხის ოსტეონეკროზის შესაძლო რისკ-ფაქტორები მოიცავს სტეროიდების გამოყენებას და ქიმიოთერაპიას და/ან ადგილობრივ რისკ-ფაქტორებს, როგორიცაა ინფექცია ან ტრავმა. გასათვალისწინებელია გარე სასმენი არხის ოსტეონეკროზის შესაძლებლობა პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ბისფოსფონატებს, რომლებსაც აღენიშნებათ ყურის სიმპტომები, მათ შორის ქრონიკული ყურის ინფექციები.

გარდა ამისა, ასევე დაფიქსირდება იშვიათი შეტყობინებები სხვა უბნების ოსტეონეკროზის შესახებ, მათ შორის ბარძაყისა და ბარძაყის ძვლის მიდამოში, უპირატესად კიბოს მქონე ზრდასრულ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ზოლდრეათი.

ჩონჩხ-კუნთოვანი ტკივილი

პოსტმარკეტინგულ გამოცდილებაში, ძვლების, სახსრების და/ან კუნთების ძლიერი და ზოგჯერ უნარშემზღუდავი ტკივილი აღინიშნა პაციენტებში, რომლებიც იღებდენ ზოლედრონის მჟავას. თუმცა, ასეთი შეტყობინებები იშვიათი იყო. სიმპტომების გამოვლენის დრო მერყეობდა მკურნალობის დაწყებიდან ერთი დღიდან რამდენიმე თვემდე. პაციენტების უმეტესობას აღენიშნებოდა სიმპტომების შემსუბუქება მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ. ქვეჯგუფს აღენიშნებოდა სიმპტომების გამეორება ზოლედრონის მჟავით ან სხვა ბისფოსფონატით ხელახალი მკურნალობისას.

ბარძაყის ატიპიური მოტეხილობები

ატიპიური სუბტროქანტერიული და დიაფიზური ბარძაყის მოტეხილობები დაფიქსირდა ბისფოსფონატებით თერაპიის დროს, ძირითადად პაციენტებში, რომლებსაც უტარდებოდათ ხანგრძლივი მკურნალობა ოსტეოპოროზის გამო. ეს განივი ან მოკლე ირიბი მოტეხილობები შეიძლება განვითარდეს ბარძაყის ძვლის გასწვრივ ნებისმიერ ადგილას, მცირე ტროქანტერის ქვემოთ და ციბრუტის ზემოთ. ეს მოტეხილობები ვითარდება მინიმალური ტრავმის შემდეგ ან ყოველგვარი ტრავმის გარეშე და ზოგიერთ პაციენტს აღენიშნება ბარძაყის ან საზარდულის არეში ტკივილი, რაც ხშირად ასოცირდება სტრესული მოტეხილობების ვიზუალიზაციის მახასიათებლებთან, ბარძაყის დასრულებულ მოტეხილობამდე კვირებით ან თვეებით ადრე. მოტეხილობები ხშირად ორმხრივია; ამიტომ, კონტრალატერალური ბარძაყის ძვალი უნდა შემოწმდეს ბისფოსფონატით ნამკურნალებ პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ბარძაყის ძვლის მოტეხილობა. ასევე დაფიქსირდა ამ მოტეხილობების ცუდად შეხორცება. ბისფოსფონატებით თერაპიის შეწყვეტა პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ატიპიური ბარძაყის მოტეხილობა, განხილული უნდა იყოს პაციენტის შეფასების დასრულებამდე, ინდივიდუალური სარგებლის და რისკის შეფასების საფუძველზე.

ბისფოსფონატებით მკურნალობის დროს პაციენტებს უნდა მიეცეთ რჩევა, შეატყობინონ ბარძაყის, მენჯის ან საზარდულის არეში ტკივილის შესახებ და ნებისმიერ პაციენტს, რომელსაც აქვს ასეთი სიმპტომები, უნდა ჩაუტარდეს გამოკვლევა ბარძაყის ძვლის არასრულ მოტეხილობაზე.

ჰიპოკალციემია

ჰიპოკალციემია დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ზოლედრონის მჟავით. გულის არითმიები და ნევროლოგიური გვერდითი მოვლენები (მათ შორის კრუნჩხვები, ჰიპოესთეზია და ტეტანია) დაფიქსირდა მეორადად მძიმე ჰიპოკალციემიის შემთხვევებთან ერთად. აღწერილია მძიმე ჰიპოკალციემიის შემთხვევები, რომლებიც საჭიროებენ ჰოსპიტალიზაციას. ზოგიერთ შემთხვევაში, ჰიპოკალციემია შეიძლება სიცოცხლისთვის საშიში იყოს (იხ. ნაწილი 4.8). რეკომენდებულია სიფრთხილე ზოლდრეას გამოყენებისას ჰიპოკალციემიის გამომწვევ მედიკამენტებთან ერთად, რადგან მათ შეიძლება ჰქონდეთ სინერგიული ეფექტი, რაც გამოიწვევს მძიმე ჰიპოკალციემიას (იხილეთ ნაწილი 4.5). ზოლდრეას გამოყენებით თერაპიის დაწყებამდე უნდა გაიზომოს შრატში კალციუმი და დაკორექტირდეს ჰიპოკალციემია.

პაციენტებმა უნდა მიიღონ საკმარისი კალციუმი და D ვიტამინი.

ნატრიუმის შემცველობა:

ეს სამკურნალო პროდუქტი შეიცავს 1 მმოლზე ნაკლებ (23 მგ) ნატრიუმს ყოველ 5 მლ დოზაზე; არ შეიცავს ნატრიუმს. ამ დოზის მიღებისას არასასურველი გვერდითი მოვლენები მოსალოდნელი არ არის.

4.5 ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

სიფრთხილეა რეკომენდებული ბისფოსფონატების ამინოგლიკოზიდებთან, კალციტონინთან ან მარყუჟოვან დიურეტიკებთან ერთად მიღებისას, რადგან ამ აგენტებს შეიძლება ჰქონდეთ ადიციური ეფექტი, რაც გამოიწვევს შრატში კალციუმის დაბალ დონეს საჭიროზე უფრო ხანგრძლივი პერიოდის განმავლობაში (იხ. ნაწილი 4.4). ზოლედრონის მჟავა არ ავლენს შესამჩნევ შეკავშირებას პლაზმის ცილებთან და არ აინჰიბირებს ადამიანის P450 ფერმენტებს in vitro (იხ. ნაწილი 5.2), თუმცა  ოფიციალური კლინიკური ურთიერთქმედების კვლევები ჩატარებული არ არის.

სიფრთხილეა ნაჩვენები, როდესაც ზოლდრეა გამოიყენება სხვა პოტენციურად ნეფროტოქსიურ სამკურნალო საშუალებებთან ერთად. ასევე ყურადღება უნდა მიექცეს მკურნალობის დროს ჰიპომაგნეზემიის განვითარების შესაძლებლობას.

მრავლობითი მიელომით დაავადებულ პაციენტებში თირკმლის დისფუნქციის რისკი შეიძლება გაიზარდოს, როდესაც ზოლდრეა გამოიყენება თალიდომიდთან ერთად.

რეკომენდებულია სიფრთხილე ზოლდრეას ანტიანგიოგენურ სამკურნალო საშუალებებთან ერთად გამოყენებისას, რადგან ყბის ოსტეონეკროზის სიხშირის ზრდა დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც ერთდროულად მკურნალობდნენ ამ სამკურნალო საშუალებებით.

გამოვლენილი ურთიერთქმედებები:

სიფრთხილეა საჭირო ზოლედრონის მჟავას ერთდროული გამოყენებისას პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ ანტიანგიოგენური საშუალებებით, ვინაიდან იზრდება ყბის ოსტეონეკროზის შემთხვევები.

ურთიერთქმედების არარსებობა:

კლინიკურ კვლევებში ზოლედრონის მჟავა შეყვანილი იყო კიბოს საწინააღმდეგოდ ფართოდ გამოყენებულ საშუალებებთან, დიურეტიკებთან, ანტიბიოტიკებთან და ანალგეტიკებთან ერთად და კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება არ აღინიშნა.

მრავლობითი მიელომის მქონე პაციენტებში ზოლდრეამ შეიძლება გაზარდოს თირკმლის უკმარისობის რისკი თალიდომიდთან ერთად გამოყენებისას.

დამატებითი ინფორმაცია სპეციალური პოპულაციების შესახებ

არ ჩატარებულა კლინიკური ურთიერთქმედების კვლევები კონკრეტულ პოპულაციებში.

პედიატრიული მოსახლეობა:

პედიატრიულ პოპულაციაში კლინიკური ურთიერთქმედების კვლევები არ ჩატარებულა.

თირკმლის უკმარისობა:

არ ჩატარებულა კლინიკური ურთიერთქმედების კვლევები თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში.

ღვიძლის უკმარისობა:

არ ჩატარებულა კლინიკური ურთიერთქმედების კვლევები ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში.

4.6 ნაყოფიერება, ორსულობა და ლაქტაცია

ორსულობის კატეგორია: D

რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალები/კონტრაცეფცია

რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალებმა უნდა გამოიყენონ ეფექტური კონტრაცეფცია ზოლედრონის მჟავით მკურნალობის დროს. ზოლდრეა არ გამოიყენება ორსულობის დროს. მისი მიღება არ შეიძლება.  

ორსულობა

ზოლედრონის მჟავას აქვს მავნე ფარმაკოლოგიური მოქმედება ორსულობაზე და/ან ნაყოფზე/ახალშობილზე. ზოლდრეა არ გამოიყენება ორსულობის დროს, გარდა აუცილებლობისა.

ძუძუთი კვება

უცნობია გამოიყოფა თუ არა ზოლედრონის მჟავა დედის რძეში. ზოლდრეა უკუნაჩვენებია მეძუძურ ქალებში (იხ. ნაწილი 4.3).

ნაყოფიერება

ზოლედრონის მჟავა შეფასდა ვირთხებში მშობლისა და Fl თაობის ნაყოფიერებაზე პოტენციურ გვერდით ეფექტებზე. მან გამოიწვია გაზვიადებული ფარმაკოლოგიური ეფექტები, რომლებიც დაკავშირებულია ნაერთის მიერ ჩონჩხის კალციუმის მეტაბოლიზაციის ინჰიბირებასთან, რაც იწვევს მშობიარობის შემდგომ ჰიპოკალციემიას, ბისფოსფონატების კლასის ეფექტს, დისტოციას და კვლევის ადრეულ შეწყვეტას. ამრიგად, ამ შედეგებმა გამორიცხა ზოლედრონის მჟავის საბოლოო ეფექტის განსაზღვრა ადამიანებში ნაყოფიერებაზე.

4.7 ზემოქმედება ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე

არასასურველმა რეაქციებმა, როგორიცაა თავბრუსხვევა და ძილიანობა, შეიძლება გავლენა იქონიოს ავტომობილის ან მექანიზმების მართვის უნარზე, ამიტომ სიფრთხილეა საჭირო ზოლდრეას გამოყენებისას ავტომობილის მართვის და მექანიზმებთან მუშაობის დროს.

4.8 არასასურველი ეფექტები

უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება

ზოლედრონის მჟავას მიღებიდან სამი დღის განმავლობაში ხშირად აღინიშნა მწვავე ფაზის რეაქცია, სიმპტომებით, როგორიცაა ძვლის ტკივილი, ცხელება, დაღლილობა, ართრალგია, მიალგია, რიგიდულობა და ართრიტი სახსრების შემდგომი შეშუპებით; ეს სიმპტომები ჩვეულებრივ ქრება რამდენიმე დღეში (იხილეთ შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა).

ქვემოთ მოცემულია ზოლედრონის მჟავასთან დაკავშირებული მნიშვნელოვანი იდენტიფიცირებული რისკები დამტკიცებული ჩვენებებით გამოყენებისას:

თირკმლის ფუნქციის დარღვევა, ყბის ოსტეონეკროზი, მწვავე ფაზის რეაქცია, ჰიპოკალციემია, თვალის მხრივ გვერდითი მოვლენები, წინაგულების ფიბრილაცია, ანაფილაქსია, ფილტვების ინტერსტიციული დაავადება. თითოეული იდენტიფიცირებული რისკისთვის სიხშირეები წარმოდგენილია ცხრილში 1.

 გვერდითი რეაქციების ცხრილური ჩამონათვალი

შემდეგი გვერდითი რეაქციები, ჩამოთვლილი ცხრილში 1, მოპოვებულია კლინიკური კვლევებიდან და პოსტმარკეტინგული შეტყობინებებიდან 4 მგ ზოლედრონის მჟავას გამოყენებით უპირატესად ქრონიკული მკურნალობის შემდეგ:

ცხრილი 1

გვერდითი რეაქციები წარმოდგენილია სიხშირეების მიხედვით, ჯერ მოცემულია ყველაზე ხშირი, შემდეგი პირობის გამოყენებით: ძალიან ხშირი (>1/10), ხშირი (>1/100 - <1/10), არახშირი (>1/1,000 - <1/100), იშვიათი (>1/10,000 - <1/1,000), ძალიან იშვიათი (<1/10მ000), უცნობი (არ შეიძლება შეფასდეს არსებული მონაცემებით).

შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა

თირკმლის უკმარისობა

ზოლედრონის მჟავა დაკავშირებულია თირკმელების დისფუნქციის შეტყობინებებთან. ზოლედრონის მჟავას სარეგისტრაციო კვლევების უსაფრთხოების მონაცემების გაერთიანებული ანალიზის დროს ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების პროფილაქტიკისთვის პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ძვლის შორსწასული ავთვისებიანი სიმსივნეები, თირკმლის უკმარისობის გვერდითი მოვლენების სიხშირე, რომლებიც სავარაუდოდ დაკავშირებული იყო ზოლედრონის მჟავასთან (გვერდითი რეაქციები) იყო შემდეგი: მრავლობითი მიელომა (3.2%), პროსტატის კიბო (3.1%), ძუძუს კიბო (4.3%), ფილტვის და სხვა სოლიდური სიმსივნეები (3.2%). ფაქტორები, რომლებმაც შეიძლება გაზარდონ თირკმლის ფუნქციის გაუარესების პოტენციალი, მოიცავს დეჰიდრატაციას, თირკმელების უკვე არსებულ უკმარისობას, ზოლედრონის მჟავას ან სხვა ბისფოსფონატების მრავალჯერად ციკლს, აგრეთვე ნეფროტოქსიური მედიკამენტების ერთდროულ გამოყენებას ან ინფუზიის უფრო ხანმოკლე დროის გამოყენებას, ვიდრე ამჟამად რეკომენდებულია. თირკმლის ფუნქციის გაუარესება, პროგრესირება თირკმლის უკმარისობამდე და დიალიზი დაფიქსირდა პაციენტებში 4 მგ ზოლედრონის მჟავას საწყისი დოზის ან ერთჯერადი დოზის შემდეგ (იხ. ნაწილი 4.4 და ნაწილი 4.5).

ყბის ოსტეონეკროზი

დაფიქსირდა ყბის ოსტეონეკროზის შემთხვევები, უპირატესად კიბოს მქონე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ სამკურნალო საშუალებებით, რომლებიც აინჰიბირებენ ძვლის რეზორბციას, როგორიცაა ზოლედრონის მჟავა (იხ. ნაწილი 4.4). ამ პაციენტებიდან ბევრი ასევე იღებდა ქიმიოთერაპიას და კორტიკოსტეროიდებს და აღენიშნებოდათ ადგილობრივი ინფექციის ნიშნები, მათ შორის ოსტეომიელიტი. შეტყობინებების  უმეტესობა ეხება კიბოს მქონე პაციენტებს კბილის ამოღების ან სხვა სტომატოლოგიური ოპერაციების შემდეგ.

წინაგულების ფიბრილაცია

ერთ 3-წლიან, რანდომიზირებულ, ორმაგად ბრმა კონტროლირებად კვლევაში, რომლის ფარგლებშიც შეფასდა ზოლედრონის მჟავას 5 მგ წელიწადში ერთხელ ეფექტურობა და უსაფრთხოება პოსტმენოპაუზური ოსტეოპოროზის მკურნალობისას პლაცებოსთან შედარებით, წინაგულების ფიბრილაციის საერთო სიხშირე იყო 2.5% (3862-დან 96) და 1.9% (3852-დან 75) პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ზოლედრონის მჟავას 5 მგ და პლაცებოს, შესაბამისად. წინაგულების ფიბრილაციის სერიოზული გვერდითი მოვლენების სიხშირე იყო 1.3% (3862-დან 51) და 0.6% (3852-დან 22) პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ზოლედრონის მჟავას 5 მგ და პლაცებოს, შესაბამისად. ამ კვლევაში გამოვლენილი დისბალანსი არ დაფიქსირებულა ზოლედრონის მჟავას სხვა კვლევებში, მათ შორის ზოლედრონის მჟავას 4 მგ-ს ყოველ 3-4 კვირაში მიღებისას ონკოლოგიურ პაციენტებში. წინაგულების ფიბრილაციის გაზრდილი სიხშირის მექანიზმი ამ ერთ კლინიკურ კვლევაში უცნობია.

მწვავე ფაზის რეაქცია

პრეპარატის ეს გვერდითი რეაქცია შედგება სიმპტომების ერთობლიობისაგან, რომელიც მოიცავს ცხელებას, მიალგიას, თავის ტკივილს, კიდურების ტკივილს, გულისრევას, ღებინებას, დიარეას ართრალგიას და ართრიტს შემდგომი სახსრების შეშუპებით. დაწყების დრო არის ზოლედრონის მჟავას ინფუზიიდან 3 დღე და რეაქცია ასევე მოიხსენიება ტერმინებით "გრიპის მსგავსი" ან "დოზის შემდგომი" სიმპტომები.

ბარძაყის ძვლის ატიპიური მოტეხილობები

პოსტმარკეტინგული გამოცდილების დროს დაფიქსირდა შემდეგი რეაქციები (სიხშირე იშვიათი):

ბარძაყის ატიპიური სუბტროქანტერული და დიაფიზური მოტეხილობები (ბისფოფსფონატის კლასის გვერდითი რეაქცია).

ჰიპოკალციემიასთან დაკავშირებული გევრდითი რეაქციები

ჰიპოკალციემია არის ზოლედრონის მჟავას მნიშვნელოვანი იდენტიფიცირებული რისკი მისი გამოყენებისას დამტკიცებული ჩვენებებისას. როგორც კლინიკური კვლევების, ასევე პოსტმარკეტინგული შემთხვევების მიმოხილვის საფუძველზე, არსებობს საკმარისი მტკიცებულება ზოლედრონის მჟავით თერაპიას, ჰიპოკალციემიის მოვლენას და გულის არითმიის მეორად განვითარებას შორის კავშირის დასადასტურებლად. გარდა ამისა, არსებობს მტკიცებულება ჰიპოკალციემიასა და მეორად ნევროლოგიურ მოვლენებს შორის კავშირის შესახებ, რომლებიც მოხსენებულია ამ შემთხვევებში, მათ შორისაა კრუნჩხვები, ჰიპოესთეზია და ტეტანია (იხ. ნაწილი 4.4).

საეჭვო გვერდითი რეაქციების შეტყობინება

საეჭვო გვერდითი რეაქციების შეტყობინება მნიშვნელოვანია პრეპარატის ავტორიზაციის შემდეგ. ეს სამკურნალო პროდუქტის სარგებელი/რისკის ბალანსზე მუდმივი მონიტორინგის საშუალებას იძლევა. ჯანდაცვის სპეციალისტებს სთხოვენ შეატყობინონ ნებისმიერი საეჭვო გვერდითი რეაქციის შესახებ.

4.9 დოზის გადაჭარბება

ზოლედრონის მჟავას მწვავე დოზის გადაჭარბების კლინიკური გამოცდილება შეზღუდულია. დაფიქსირდა ზოლედრონის მჟავას 48 მგ-მდე დოზების შეცდომით შეყვანის შემთხვევა. პაციენტებში, რომლებმაც მიიღეს რეკომენდებულზე მაღალი დოზები (იხ. ნაწილი 4.2) აუცილებელია გულდასმითი მონიტორინგი, ვინაიდან აღინიშნა თირკმლის ფუნქციის დარღვევა (თირკმლის უკმარისობის ჩათვლით) და შრატში ელექტროლიტების (კალციუმის, ფოსფორის და მაგნიუმის ჩათვლით) დარღვევები. ჰიპოკალციემიის შემთხვევაში, კალციუმის გლუკონატის ინფუზიები უნდა ჩატარდეს კლინიკური ჩვენების მიხედვით.

5. ფარმაკოლოგიური თვისებები

5.1 ფარმაკოდინამიკური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ძვლის დაავადებების სამკურნალო პრეპარატები, ბისფოსფონატები.

ათქ კოდი: M05BA08

ზოლედრონის მჟავა მიეკუთვნება ბისფოსფონატების კლასს და მოქმედებს ძირითადად ძვლებზე. ის არის ოსტეოკლასტური ძვლის რეზორბციის ინჰიბიტორი.

ბიფოსფონატების შერჩევითი მოქმედება ძვლებზე ემყარება მათ მაღალ აფინურობას მინერალიზებული ძვლის მიმართ, მაგრამ ზუსტი მოლეკულური მექანიზმი, რომელიც იწვევს ოსტეოკლასტური აქტივობის ინჰიბირებას, ჯერ კიდევ გაურკვეველია. ცხოველებზე ხანგრძლივ კვლევებში ზოლედრონის მჟავა აფერხებს ძვლის რეზორბციას ძვლის ფორმირებაზე, მინერალიზაციაზე ან მექანიკურ თვისებებზე უარყოფითი გავლენის გარეშე.

გარდა იმისა, რომ არის ძვლის რეზორბციის ძლიერი ინჰიბიტორი, ზოლედრონის მჟავას ასევე გააჩნია სიმსივნის საწინააღმდეგო რამდენიმე თვისება, რამაც შეიძლება ხელი შეუწყოს მის საერთო ეფექტურობას მეტასტაზური ძვლის დაავადების მკურნალობაში. პრეკლინიკურ კვლევებში ნაჩვენებია შემდეგი თვისებები:

-In vivo: ოსტეოკლასტური ძვლის რეზორბციის დათრგუნვა, რომელიც ცვლის ძვლის ტვინის მიკროგარემოს, რაც მას ნაკლებად ხელშემწყობს ხდის სიმსივნური უჯრედების ზრდისთვის, ანტი-ანგიოგენური აქტივობა და ტკივილის საწინააღმდეგო აქტივობა.

- In vitro:  ოსტეობლასტების პროლიფერაციის დათრგუნვა, პირდაპირი ციტოსტატიკური და პრო-აპოპტოზური აქტივობა სიმსივნურ უჯრედებზე, სინერგიული ციტოსტატიკური ეფექტი სხვა კიბოს საწინააღმდეგო საშუალებებით, ანტიადჰეზიური/ინვაზიური აქტივობა.

კლინიკური კვლევების შედეგები ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების პროფილაქტიკისას პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ძვლის შორწასული ავთვისებიანი სიმსივნეები

პირველი რანდომიზებული, ორმაგად ბრმა, პლაცებო კონტროლირებადი კვლევისას ჩატარდა ზოლედრონის მჟავა 4 მგ-ს (208 მამაკაცი იღებდა ზოლედრონის მჟავას 4 მგ და 4 მგ პლაცებოს 208 მამაკაცი) შედარება პლაცებოსთან პროსტატის კიბოს პაციენტებში ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების  პროფილაქტიკისთვის. მკურნალობის პირველი 15 თვის შემდეგ, 186 პაციენტმა გააგრძელა შემდგომი 9 თვე და დაასრულა 24 თვიანი ორმაგად ბრმა მკურნალობა. პაციენტთა პროპორციამ ჩონჩხთან დაკავშირებული სულ მცირე ერთი მოვლენით (38% ზოლედრონის მჟავას მიღებისას, 49% პლაცებოს მიღებისას, p = 0.028); (p = 0.009) და ჩონჩხის ავადობის წლიური სიხშირე პაციენტზე (ზოლედრონის მჟავა 4, 0,77, პლაცებო 1,47, P =0.005) აჩვენა 4 მგ ზოლედრონის მჟავას მნიშვნელოვანი უპირატესობა ჰქონდა პლაცებოსთან მიმართებაში. მრავალჯერადი მოვლენის ანალიზმა  აჩვენა ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების  ანვითარების რისკის 36%-იანი შემცირება ზოლედრონის მჟავას 4 მგ ჯგუფში პლაცებოსთან შედარებით. პაციენტებმა, რომლებიც იღებდნენ ზოლედრონის მჟავას 4 მგ-ს, აღნიშნეს ტკივილის ნაკლები ზრდა, ვიდრე პაციენტებმა, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს, და განსხვავებამ მიაღწია მნიშვნელოვან მაჩვენებელს მე-3, მე-9, 21-ე და 24-ე თვეს. 4 მგ ზოლედრონის მჟავას მიმღებ უფრო ნაკლებ პაციენტს აღენიშნებოდა პათოლოგიური მოტეხილობები. მკურნალობის ეფექტები ნაკლებად გამოხატული იყო ბლასტური დაზიანებების მქონე პაციენტებში.

მეორე კვლევაში არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს მქონე 121 პაციენტი და სხვა სოლიდური სიმსივნეების მქონე 120 პაციენტი იღებდა ზოლედრონის მჟავას და არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს მქონე 120 პაციენტი და სხვა სოლიდური სიმსივნეების მქონე 120 პაციენტი მკურნალობდა პლაცებოთი და ზოლედრონის მჟავამ შეამცირა ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების რაოდენობა და ძვლის ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების რაოდენობა პაციენტთა პოპულაციაში სხვა სოლიდური სიმსივნეებით, წინა მედიანური გადარჩენით მხოლოდ 6 თვე, და გაახანგრძლივა ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების განვითარების საშუალო დრო 2 თვით. მკურნალობის პირველი 9 თვის შემდეგ 101 პაციენტმა გაიარა 12 თვიანი გაფართოებული კვლევა და მათგან 26-მა დაასრულა 21 თვიანი კვლევა. ზოლედრონის მჟავა 4 მგ, პაციენტების მაჩვენებელი ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენებით (39% ზოლედრონის მჟავისთვის 4 მგ, 48% პლაცებოსთვის, p = 0.039), მედიანური დრო პირველი ჩონჩხთან ასოცირებული მოვლენის (236 დღე ზოლედრონის მჟავისთვის 4 მგ, პლაცებო) 155 დღე, p = 0.009) და ჩონჩხის ავადობის წლიური სიხშირე პაციენტზე შემცირდა (1,74 ზოლედრონის მჟავისთვის 4 მგ, 2,71 პლაცებოსთვის, p = 0,012). ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების შემთხვევებში ზოლედრონის მჟავას ჯგუფში პლაცებოსთან შედარებით, 30.7%-იანი რისკის შემცირება ნაჩვენები იყო მრავალჯერადი მოვლენის ანალიზით (p = 0.003). მკურნალობის ეფექტი არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს მქონე პაციენტებში, როგორც ჩანს, ნაკლებია, ვიდრე სხვა სოლიდური სიმსივნეების მქონე პაციენტებში.

1222 პაციენტი მრავლობითი მიელომით ან სარძევე ჯირკვლის კიბოთი მინიმუმ 1 ძვლის დაზიანებით, III ფაზის რანდომიზებულ, ორმაგად ბრმა კვლევაში, რომლის დროსაც შედარდა პამიდრონატი 90 მგ ზოლედრონის მჟავასთან 4 მგ (564 ზოლედრონის მჟავა 4 მგ, 558 პამიდრონატი 90 მგ), თითოეული მკურნალობდა 4 მგ ზოლედრონის მჟავით 3-დან 4 კვირამდე ან 90 მგ პამიდრონატით. 606 პაციენტი გადაყვანილი იყო ორმაგად ბრმა გაფართოებულ ფაზაში, რომელიც გაგრძელდა 12 თვე. საერთო მკურნალობა გაგრძელდა 24 თვე. შედეგებმა აჩვენა, რომ ზოლედრონის მჟავა 4 მგ შედარებადი იყო 90 მგ პარნიდრონატთან ჩონჩხის მოვლენებისგან დაცვის მხრივ. მრავალი მოვლენის ანალიზით, რისკის მნიშვნელოვანი შემცირება 16%-ით ნაჩვენები იყო პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ზოლედრონის მჟავით 4 მგ (p = 0.030).

ძვლის მეტასტაზის ან ოსტეოლიზური დაზიანებების მქონე პაციენტებში ჩატარებულ კლინიკურ კვლევებში, უსაფრთხოების საერთო პროფილი სამივე სამკურნალო ჯგუფს შორის (ზოლედრონის მჟავა 4 და 8 მგ და პამიდრონატი 90 მგ) მსგავსი იყო ტიპისა და სიმძიმის მიხედვით.

ზოლედრონის მჟავა 4 მგ ასევე იყო შესწავლილი ორმაგად ბრმა, რანდომიზირებულ, პლაცებო-კონტროლირებად კვლევაში 228 პაციენტში, რომლებსაც ჰქონდათ დოკუმენტირებული ძვლის მეტასტაზები ძუძუს კიბოდან. კვლევის მიზანი იყო 4 მგ ზოლედრონის მჟავას ეფექტის შეფასება ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენის სიხშირის თანაფარდობაზე, გამოთვლილი, როგორც ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების საერთო რაოდენობა (ჰიპერკალციემიის გამოკლებით და მორგებული წინა მოტეხილობაზე), გაყოფილი საერთო რისკის პერიოდზე. პაციენტები იღებდნენ 4 მგ ზოლედრონის მჟავას ან პლაცებოს ყოველ ოთხ კვირაში ერთი წლის განმავლობაში. პაციენტები თანაბრად გადანაწილდნენ ზოლედრონის მჟავას და პლაცებოს ჯგუფებს შორის. ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების თანაფარდობა ერთ წელიწადში იყო 0,61, რაც მიუთითებს, რომ ზოლედრონის მჟავით მკურნალობამ შეამცირა ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების შემთხვევები პლაცებოსთან შედარებით 39%-ით (p = 0,027). ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების მაჩვენებელი (მოვლენები/ადამიანზე წელიწადში) იყო 0.628 ზოლედრონის მჟავისთვის და 1.096 პლაცებოსთვის. პაციენტების პროპორცია ჩონჩხთან დაკავშირებული სულ მცირე ერთი მოვლენით (ჰიპერკალციემიის გამოკლებით) იყო 29.8% ზოლედრონის მჟავით ნამკურნალებ ჯგუფში და 49.6% პლაცებოს ჯგუფში (p=0.003). ჩონჩხთან დაკავშირებული პირველი მოვლენის დაწყებამდე საშუალო დრო არ იყო მიღწეული კვლევის ბოლოს ზოლედრონის მჟავით ნამკურნალებ ჯგუფში და მნიშვნელოვნად გახანგრძლივდა პლაცებოსთან შედარებით (p=0.007). ზოლედრონის მჟავა 4 მგ ამცირებდა ჩონჩხთან დაკავშირებული მოვლენების რისკს 41%-ით მრავალჯერადი მოვლენის ანალიზში (რისკის თანაფარდობა=0.59, p=0.019) პლაცებოსთან შედარებით.

ზოლედრონის მჟავით ნამკურნალებ ჯგუფში, ტკივილის ქულების სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება („ტკივილის შეფასების შკალის“ (BPI) გამოყენებით) კვლევის განმავლობაში დაფიქსირდა 4 კვირაში და ყოველ მომდევნო დროის წერტილში, პლაცებოსთან შედარებით. ზოლედრონის მჟავა თრგუნავდა ანალგეზიური ქულის გაუარესებას პლაცებოზე მეტად. გარდა ამისა, ზოლედრონის მჟავით ნამკურნალებ პაციენტთა 71.8%-მა არ აჩვენა გაუმჯობესებული ან უცვლელი ECOG ეფექტურობის ქულა ბოლო დაკვირვებისას, 63.1%-თან შედარებით პლაცებო პაციენტებში.

კლინიკური კვლევის შედეგები სიმსივნით გამოწვეული ჰიპერკალციემიის მკურნალობაში

სიმსივნით გამოწვეული ჰიპერკალციემიის კლინიკურმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ზოლედრონის მჟავას მოქმედება ხასიათდება შრატში კალციუმის და შარდით კალციუმის ექსკრეციის შემცირებით.

4 მგ ზოლედრონის მჟავის მოქმედების შესაფასებლად პამიდრონატის 90 მგ-ის წინააღმდეგ, ორი ძირითადი მულტიცენტრული კვლევის შედეგები სიმსივნით გამოწვეული ჰიპერკალციემიის მქონე პაციენტებში გაერთიანდა წინასწარ დაგეგმილ ანალიზში. შედეგებმა აჩვენა, რომ ზოლედრონის მჟავა 4 მგ და 8 მგ სტატისტიკურად აღემატებოდა პარნიდრონატს 90 მგ სრული პასუხების თანაფარდობის თვალსაზრისით მე-7 და მე-10 დღეს. აღინიშნა კორექტირებული შრატის კალციუმის უფრო სწრაფი ნორმალიზება მე-4 დღეს 8 მგ ზოლედრონის მჟავისთვის და მე-7 დღეს 4 მგ და 8 მგ ზოლედრონის მჟავისთვის.

ნორმოკალციემიის საშუალო დრო იყო 4 დღე. პასუხის მაჩვენებელი მე-10 დღეს იყო 70% პამიდრონატით 90 მგ მკურნალობისას და 87-88% ზოლედრონის მჟავით მკურნალობისას. რეციდივის მედიანური დრო (ალბუმინით კორექტირებული შრატის კალციუმის ხელახალი მატება >2.9 მმოლ/ლ) იყო 30-დან 40 დღემდე პაციენტებისთვის, რომლებიც მკურნალობდნენ ზოლედრონის მჟავით, და 17 დღე მათთვის, ვინც მკურნალობდა პამიდრონატით 90 მგ (p-მნიშვნელობები: 0.001 4 მგ-სთვის და 0,007 8 მგ ზოლედრონის მჟავისთვის). არ აღინიშნა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავება ზოლედრონის მჟავას ორ დოზას შორის.

კლინიკურ კვლევებში, რომლებიც ჩატარდა პაციენტებში სიმსივნით გამოწვეული ჰიპერკალციემიით, უსაფრთხოების საერთო პროფილი სამივე სამკურნალო ჯგუფში (ზოლედრონის მჟავა 4 და 8 მგ და პამიდრონატი 90 მგ) იყო მსგავსი ტიპისა და სიმძიმის მიხედვით.

5.2 ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

ზოგადი თვისებები

ზოლედრონის მჟავას მონოჰიდრატი არის თეთრი, კრისტალისებური, უსუნო ფხვნილი. ხსნადია 0,1 მ ნატრიუმის ჰიდროქსიდში; ოდნავ ხსნადია წყალში და 0. l M მარილმჟავაში; ძნელად ხსნადია ეთანოლში და მეთანოლში.

ზოლედრონის მჟავას ფანაკოკინეტიკური პარამეტრების ცვალებადობა პაციენტთა შორის მაღალი იყო, ისევე როგორც სხვა ბისფოსფონატების გამოყენებისას.

აბსორბცია:

ძვლის მეტასტაზების მქონე 64 პაციენტში 2, 4, 8 და 16 მგ ზოლედრონის მჟავის ერთჯერადი და მრავალჯერადი 5- და 15-წუთიანი ინფუზიების შედეგად გამოვლინდა შემდეგი ფარნაკოკინეტიკური მონაცემები, რომლებიც აღმოჩნდა, რომ არი იყო დოზაზე დამოკიდებელი.

ზოლედრონის მჟავას ინფუზიის დაწყების შემდეგ, ზოლედრონის მჟავას პლაზმური კონცენტრაცია სწრაფად გაიზარდა, პიკს მიაღწია ინფუზიის პერიოდის ბოლოს, რასაც მოჰყვა სწრაფი შემცირება პიკის < l 0%-მდე 4 საათის შემდეგ და პიკის < 1%-მდე  24 საათის შემდეგ, ძალიან დაბალი კონცენტრაციების შემდგომი ხანგრძლივი პერიოდით, რომელიც არ აღემატება პიკის 0.1%-ს ზოლედრონის მჟავას მეორე ინფუზიამდე 28-ე დღეს.

განაწილება:

In vitro კვლევაში ზოლედრონის მჟავამ აჩვენა დაბალი მსგავსება ადამიანის სისხლის უჯრედულ კომპონენტებთან; სისხლისა და პლაზმის კონცენტრაციის საშუალო თანაფარდობა კონცენტრაციის დიაპაზონში 30 ნგ/მლ-დან 5000 ნგ/მლ-მდე იყო 0.59. პლაზმის ცილებთან შეკავშირების დონე დაბალია; შეუკავშირებელი ფრაქცია არის 60-დან 2000 ნგ/მლ-მდე 77%-ის დიაპაზონში 2 ნგ/მლ ზოლედრონის მჟავას დონეზე.

მეტაბოლიზმი

ზოლედრონის მჟავა არ მეტაბოლიზდება და უცვლელი სახით გამოიყოფა თირკმელებით. პირველი 24 საათის განმავლობაში, შეყვანილი დოზის 39 ± 16% აღდგება შარდში, ხოლო დარჩენილი ნაწილი ძირითადად უკავშირდება  ძვლოვან ქსოვილს. ძვლოვანი ქსოვილიდან ის ძალიან ნელა გამოიყოფა უკან სისტემურ მიმოქცევაში და ელიმინირდება თირკმელებით. საერთო კლირენსი ორგანიზმში არის 5,04 ± 2,5 ლ/სთ, დოზისგან დამოუკიდებელი და მასზე გავლენას არ ახდენს სქესი, ასაკი, რასა და სხეულის წონა. ზოლედრონის მჟავა არ აინჰიბირებს ადამიანის P450 ფერმენტს in vitro.

ელიმინაცია

ინტრავენურად შეყვანილი ზოლედრონის მჟავა გამოიყოფა სამფაზიანი პროცესით: სწრაფი ბიფაზური გაქრობა სისტემური მიმოქცევიდან, ნახევარგამოყოფის პერიოდით t^1/2a 0.24 და t^1/2β l.87 საათი, რასაც მოჰყვება ხანგრძლივი ელიმინაციის ფაზა, ტერმინალური ნახევარგამოყოფის პერიოდით t^1/2y 146 საათი. ზოლედრონის მჟავას პლაზმაში დაგროვება არ დაფიქსირებულა ყოველ 28 დღეში მრავალჯერადი მიღების შემდეგ.

ლინეარულობა/არალინეარულობა:

ინფუზიის დროის გაზრდა 5-დან 15 წუთამდე იწვევდა ზოლედრონის მჟავას კონცენტრაციის 30%-ით შემცირებას ინფუზიის ბოლოს, მაგრამ არ მოქმედებდა პლაზმური კონცენტრაციის ქვეშ არსებულ ფართობზე დროის მრუდის საპირისპიროდ.

პაციენტების დამახასიათებელი თვისებები

თირკმლის უკმარისობა:

ზოლედრონის მჟავას თირკმლის კლირენსი იყო დაკავშირებული კრეატინინის კლირენსთან, თირკმლის კლირენსი წარმოადგენს კრეატინინის კლირენსის 75 ± 33%-ს, რომელიც იყო საშუალოდ 84 ± 29 მლ/წთ (დიაპაზონი 22-დან 143 მლ/წთ) 64 კიბოს მქონე პაციენტში. პოპულაციის ანალიზმა აჩვენა, რომ პაციენტისთვის კრეატინინის კლირენსით 20 მლ/წთ (თირკმლის მძიმე უკმარისობა), ან 50 მლ/წთ (ზომიერი უკმარისობა), ზოლედრონის მჟავის შესაბამისი პროგნოზირებული კლირენსი იქნება 84 მლ/წთ კრეატინინის კლირენსის მქონე პაციენტის 37% ან 72%, შესაბამისად. მხოლოდ შეზღუდული ფარნაკოკინეტიკური მონაცემებია ხელმისაწვდომი პაციენტებში თირკმლის მძიმე უკმარისობით (კრეატინინის კლირენსი <30 მლ/წთ). ზოლედრონის მჟავა რეკომენდებული არ არის თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში.

ჰიპერკალციემია და ღვიძლის უკმარისობა

ხელმისაწვდომი არ არის ზოლედრონის მჟავას ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები ჰიპერკალციემიის მქონე პაციენტებში ან ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში. ზოლედრონის მჟავა არ აინჰიბირებს ადამიანის P450 ფერმენტებს in vitro, არ ავლენს ბიოტრანსფორმაციას და ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევებში შეყვანილი დოზის < 3% აღდგება განავალში, რაც მიუთითებს ღვიძლის ფუნქციის მნიშვნელოვან როლზე ზოლედრონის მჟავას ფარმაკოკინეტიკაში.

სქესის, რასის, ასაკის და სხეულის წონის ზემოქმედება

სამ ფარმაკოკინეტიკური კვლევაში კიბოს მქონე პაციენტებში ძვლის მეტასტაზებით, არ დაფიქსირდა, რომ სქესი, რასა, ასაკი (38-დან 84 წლამდე) და სხეულის წონა გავლენას ახდენს ზოლედრონის მჟავას საერთო კლირენსზე.

პედიატრიული პოპულაციები

შეზღუდულია ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები პედიატრიულ პოპულაციაში.

5.3 უსაფრთხოების პრეკლინიკური მონაცემები

მწვავე ტოქსიკურობა

ყველაზე მაღალი არალეთალური ერთჯერადი ინტრავენური დოზა იყო 10 მგ/კგ სხეულის წონაზე თაგვებში და 0.6 მგ/კგ ვირთხებში.

სუბქრონიკული და ქრონიკული ტოქსიკურობა

ზოლედრონის მჟავა კარგად გადაიტანებოდა ვირთხებში კანქვეშ და ძაღლებში ვენაში 0,02 მგ/კგ-მდე დოზებით შეყვანისას 4 კვირის განმავლობაში. ვირთხებში 0.001 მგ/კგ/დღეში კანქვეშ და ძაღლებში 0.005 მგ/კგ ვენაში 2-3 დღეში ერთხელ 52 კვირამდე ასევე კარგად გადაიტანებოდა.

განმეორებითი დოზის კვლევებში ყველაზე ხშირი მოვლენა მოიცავდა პირველადი სპონგიოზას ზრდას გრძელი ძვლების მეტაფიზებში მზარდ ცხოველებში თითქმის ყველა დოზით, რაც მიუთიეთებს ნაერთის ფარმაკოლოგიურ ანტირეზორბციულ აქტივობაზე.

ზოლედრონის მჟავას პარენტერალურ კვლევებში აღმოჩნდა, როგორც თირკმლის ტოქსიკურობისთვის მთავარი სამიზნე ორგანო. თირკმლის ტოლერანტობა დაფიქსირდა ვირთხებში, როდესაც ინტრავენური ინფუზია ჩატარდა ექვსი ინფუზიით დოზებით 0,6 მგ/ კგ-მდე 3 დღის ინტერვალით; მეორე მხრივ, ხუთი ინფუზია 0.25 მგ / კგ შეყვანილი 2-დან 3 კვირამდე ინტერვალით კარგად გადაიტანეს ძაღლებმა.

რეპროდუქციული ტოქსიკურობა

ცხოველების რეპროდუქციის კვლევებში ზოლედრონის მჟავა კანქვეშ შეჰყავდათ ვირთხებსა და კურდღლებში. ზოლედრონის მჟავა იყო ტერატოგენული ვირთხებში კანქვეშა დოზებით 0.2 მგ/კგ. მიუხედავად იმისა, რომ კურდღელში ტერატოგენურობა ან ფეტოტოქსიკურობა არ დაფიქსირებულა, გამოვლინდა ტოქსიკურობა დედისთვის.

მუტაგენურობა და კანცეროგენული პოტენციალი

ჩატარებულ მუტაგენურობის ტესტებში ზოლედრონის მჟავა არ იყო მუტაგენური და კანცეროგენურობის ტესტირებამ არ აჩვენა კანცეროგენული პოტენციალის რაიმე მტკიცებულება.

6. ფარმაცევტული მონაცემები

6.1 დამხმარე ნივთიერებების ჩამონათვალი

მანიტოლი

ნატრიუმის ციტრატის ტრიბაზური დიჰიდრატი

ორთო-ფოსფორის მჟავა

საინექციო წყალი

აზოტი

6.2 შეუთავსებლობა

სხვადასხვა ტიპის საინფუზიო ტომრების, საინფუზიო კომპლექტების და პოლივინილქლორიდის, პოლიეთილენისა და პოლიპროპილენისგან დამზადებული საინფუზიო კომპლექტებისა და შუშის ბოთლების, წინასწარ შევსებული 0.9% w/v გლუკოზით/წონის ნატრიუმის ქლორიდის ხსნარით ან 5% w/w გლუკოზის ხსნარით კვლევებისას, შეუთავსებლობა ზოლედრონის მჟავასთან არ გამოვლენილა.

პოტენციური შეუთავსებლობის თავიდან ასაცილებლად, ზოლდრეას კონცენტრატი უნდა გაზავდეს 0.9% w/v ნატრიუმის ქლორიდის ხსნარით ან 5% w/v გლუკოზის ხსნარით.

ამ სამკურნალო პროდუქტის შერევა არ შეიძლება კალციუმის ან სხვა ორვალენტიან კათიონის შემცველ საინფუზიო ხსნარებთან, როგორიცაა ლაქტატირებული რინგერის ხსნარი, და მისი შეყვანა უნდა მოხდეს ერთჯერადი ინტრავენური ხსნარის სახით ცალკე საინფუზიო ხაზით.

6.3 შენახვის ვადა

36 თვე.

6.4 განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები შენახვისას

გაუხსნელი ფლაკონი უნდა ინახებოდეს 25°C-ზე დაბალ ოთახის ტემპერატურაზე.

ზოლდრეა 4 მგ/5 მლ ი.ვ. საინფუზიო კონცენტრატი განკუთვნილია მხოლოდ ინტრავენური შეყვანისთვის. შეყვანამდე ფლაკონის 5,0 მლ ან კონცენტრირებული ხსნარის საჭირო მოცულობა უნდა გაზავდეს 100 მლ კალციუმისგან თავისუფალი საინფუზიო ხსნარით (0,9% w/v ნატრიუმის ქლორიდის ხსნარი ან 5% w/v გლუკოზის ხსნარი). ზოლდრეას ხსნარი გაზავებული 100 მლ ფიზიოლოგიური ხსნარით ან 5% w/v გლუკოზის ხსნარით სტაბილურია 24 საათის განმავლობაში 2-8°C ტემპერატურაზე. ასეპტიკურად გაზავების შემდეგ სასურველია მისი დაუყოვნებლივ შეყვანა.

გაზავების შემდეგ: მიკრობიოლოგიური თვალსაზრისით, გაზავებული საინფუზიო ხსნარი დაუყოვნებლივ გამოიყენება. თუ დაუყოვნებლივ არ გამოიყენება, გამოყენებისას შენახვის დრო და პირობები გამოყენებამდე არის მომხმარებლის პასუხისმგებლობა და ჩვეულებრივ არ უნდა აღემატებოდეს 24 საათს 2°C - 8°C ტემპერატურაზე. გაცივებული ხსნარი შეყვანამდე უნდა შეთბეს ოთახის ტემპერატურამდე.

6.5 კონტეინერის სახეობა და შიგთავსი

ფლაკონი: I ტიპის გამჭვირვალე მინის ფლაკონი, ტეფლონით დაფარული ბრომობუტილის რეზინის საცობი და ალუმინის flip-off ლუქი.

ერთეული შეფუთვა შეიცავს 1 ფლაკონს.

6.6 განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები განადგურებისა და სხვა დამუშავებისას

ჯანდაცვის სპეციალისტებს ურჩევენ არ გადაყარონ გამოუყენებელი ზოლდრეა საყოფაცხოვრებო კანალიზაციის სისტემაში.

ნებისმიერი გამოუყენებელი სამკურნალო პროდუქტი ან ნარჩენი მასალა უნდა განადგურდეს ადგილობრივი მოთხოვნების შესაბამისად.

გაცემის რეჟიმი:

ფარმაცევტულიპროდუქტისჯგუფი - II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით

7. სავაჭრო ნებართვის მფლობელი

Onko Ilaç Sanayi ve Ticaret A.Ş

Gebze OSB2 Mah. 1700. Sk. No: 1703/2,

Çayirova/Kocaeli/Turkey