ლინპარზა 100მგ #56ტ

ლინპარზა

Lynparza

სამკურნალო პროდუქტის დასახელება

ლინპარზა 100მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები

ლინპარზა 150მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები 

ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

ლინპარზა 100მგ აპკიანი გარსით დაფარული  ტაბლეტები

ყოველი ტაბლეტი შეიცავს 100მგ ოლაპარიბს

ლინპარზა 150მგ აპკიანი გარსით დაფარული  ტაბლეტები

ყოველი ტაბლეტი შეიცავს 150მგ ოლაპარიბს

შემავსებლები:

ეს სამკურნალო პროდუქტი შეიცავს 0.24მგ ნატრიუმს 100მგ ტაბლეტში და 0.35მგ ნატრიუმს 150მგ ტაბლეტში, ანუ პრაქტიკულად „ნატრიუმისგან თავისუფალია“.

შემავსებლების სრული ჩამონათვალი იხ. შემავსებლების ჩამონათვალი

ფარმაცევტული ფორმა

ლინპარზა 100მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები

ყვითლიდან-მუქ ყვითლამდე ფერის, ოვალური, ორმხრივამოზნექილი ტაბლეტი, ამოტვიფრული ‘OP100’ ერთ მხარეს და გლუვი მეორე მხარეს.

ლინპარზა 150მგ აპკიანი გარსით დაფარული  ტაბლეტები

მწვანედან ნაცრისფერ/მწვანემდე ფერის, ოვალური, ორმხრივამოზნექილი ტაბლეტი, ამოტვიფრული ‘OP150’ ერთ მხარეს და გლუვი მეორე მხარეს.

კლინიკური მახასიათებლები

თერაპიული ჩვენება

საკვერცხის კიბო

ლინპარზა ნაჩვენებია მონოთერაპიის სახით:

• შემანარჩუნებელი თერაპია გავრცელებული სტადიის (FIGO სტადია III და IV) მაღალი ავთვისებიანობის ხარისხის ეპითელური საკვერცხის კიბოს, ფალოპის მილის ან პირველადი პერიტონელური ლოკალიზაციის BRCA1/2 მუტაციის (მემკვიდრული და/ან სომატური) შემცველი საკვერცხის კიბოს მქონე მოზრდილი პაციენტებისთვის, რომელთაც ჰქონდათ შედეგი (სრული ან ნაწილობრივი) პლატინაზე დაფუძნებული I ხაზის ქიმიოთერაპიის მიმართ.

• შემანარჩუნებელი თერაპია ავთვისებიანობის მაღალი ხარისხის ეპითელური საკვერცხის კიბოს, ფალოპის მილის ან პირველადი პერიტონეალური სიმსივნის რეციდივის მქონე, პლატინის მიმართ სენსიტიური მოზრდილი პაციენტებისთვის, რომელთაც ჰქონდათ შედეგი (სრული ან ნაწილობრივი) პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიის მიმართ.

ძუძუს კიბო

          ლინპარზა მონოთერაპიის სახით ნაჩვენებია ზრდასრული პაციენტებისთვის, რომელთაც აქვთ ჩანასახოვანი BRCA1/2-მუტაცია და HER2 უარყოფითი ლოკალურად გავრცელებული ან მეტასტაზირებული ძუძუს კიბო. პაციენტებს ჩატარებული უნდა ჰქონდეთ მკურნალობა ანტრაციკლინით და ტაქსანით (ნეო)ადიუვანტურ რეჟიმში ან მეტასტაზური დაავადებისთვის, გარდა იმ შემთხვევებისა, როდესაც შეუძლებელი იყო ამ მედიკამენტების გამოყენება (იხ. პარაგრაფი ფარმაკოდინამიური მახასიათებლები)

          პაციენტები, რომლებსაც აღენიშნებათ ჰორმონ რეცეპტორზე (HR) დადებითი ძუძუს კიბო, აგრეთვე განუვითარდათ პროგრესი ჰორმონოთერაპიამდე, ჰორმონოთერაპიის დროს ან მის შემდეგ, ან ითვლება რომ პაციენტისთვის ჰორმონოთერაპიის ჩატარება არ არის მიზანშეწონილი.

დოზირება და გამოყენების მეთოდი

ლინპარზა უნდა დანიშნოს და მკურნალობის პერიოდში პაციენტს ზედამხედველობა უნდა გაუწიოს ექიმმა, რომელსაც აქვს სიმსივნისსაწინააღმნდეგო სამკურნალო საშუალებების გამოყენების გამოცდილება.

BRCA1/2 მუტაციის აღმოჩენა

ავთვისებიანობის მაღალი ხარისხის მქონე საკვერცხის ეპითელური ფორმის (EOC), ფალოპის მილის (FTC)  ან პირველადი პერიტონეალური ლოკალიზაციის კიბოს (PPC) მკურნალობის პირველ ხაზში შემანარჩუნებელი თერაპიის მიზნით ლინპარზას გამოყენებამდე პაციენტს დადასტურებული უნდა ჰქონდეს მემკვიდრული და/ან სომატური BRCA 1/2 მუტაციის არსებობა.

შემანარჩუნებელი თერაპიის მიზნით ლინპარზას გამოყენებისას  EOC, FTC ან  PPC რეციდივის დროს, როდესაც მიღებული იქნა შედეგი (სრული ან ნაწილობრივი) პლატინაზე დაფუძნებულ მკურნალობის რეჟიმზე, BRCA 1/2  მუტაციის განსაზღვრა აუცილებელი არ არის. 

მემკვიდრული BRCA  (gBRCA1/2) მუტაციის მქონე HER2 უარყოფითი ძუძუს მეტასტაზური კიბოს მკურნალობის მიზნით ლინპარზას გამოყენებამდე, პაციენტებს დადასტურებული უნდა ჰქონდეთ gBRCA1/2 მუტაციის არსებობა. gBRCA1/2 მუტაციის სტატუსი უნდა განისაზღვროს შესაბამისი ანალიზის ჩატარების გამოცდილების მქონე ლაბორატორიაში, ტესტირების ვალიდური მეთოდის გამოყენებით. ამ დროისთვის ხელმისაწვდომი არ არის მონაცემები, რომლითაც ძუძუს კიბოს დროს გამოვლენილი იქნება BRCA1/2 მუტაციის განსაზღვრის კლინიკურად ვალიდური ტესტი.

BRCA1/2 მუტაციის მქონე პაციენტებს გენეტიკოსის კონსულტაცია უნდა ჩაუტარდეს ადგილობრივი რეგულაციების მიხედვით.

დოზირება

ლინპარზა არსებობს 100მგ და 150მგ ტაბლეტების სახით.

ლინპარზას რეკომენდირებული დოზაა 300მგ (ორი 150მგ ტაბლეტი) დღე-ღამეში ორჯერ, რაც საერთო სადღეღამისო დოზის, 600მგ-ის ექვივალენტურია. არსებობს 100მგ ტაბლეტის ფორმა, რომელიც გამოიყენება დოზის შემცირების შემთხვევაში.

პლატინის მიმართ მგრძნობიარე, ავთვისებიანობის მაღალი ხარისხის მქონე ეპითელური ფორმის საკვერცხის კიბოს, ფალოპის მილის ან პირველადი პერიტონეალური ლოკალიზაციის კიბოს რეციდივის შემთხვევაში, იმ პაციენტებმა, რომელთაც ჰქონდათ შედეგი (სრული ან ნაწილობრივი) პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიის მიმართ, ლინპარზით მკურნალობა უნდა დაიწყონ პლატინის შემცველი რეჟიმის ბოლო დოზის მიღებიდან არაუგვიანეს 8 კვირის შემდეგ.

მკურნალობის ხანგრძლივობა

BRCA მუტაციის მქონე გავრცელებული სტადიის საკვერცხის კიბოს პირველი ხაზის შემანარჩუნებელი თერაპია:

პაციენტებს შეუძლიათ განაგრძონ მკურნალობა დაავადების რადიოლოგიურ პროგრესირებამდე, დაუშვებელი ტოქსიურობის განვითარებამდე ან 2 წლამდე, თუ 2 წლიანი მკურნალობის შემდეგ არ არსებობს დაავადების რადიოლოგიური პროგრესის ნიშნები. პაციენტებს, რომლებსაც აღენიშნებათ დაავადების არსებობის მტკიცებულება 2 წლიანი მკურნალობის ფონზე, მაგრამ ექიმის თვლის, რომ მკურნალობის გაგრძელებით შესაძლებელია შემდგომი ეფექტის მიღება, მკურნალობა შესაძლებელია გაგრძელდეს 2 წელზე დიდხანს.

პლატინის მიმართ მგრძნობიარე საკვერცხის კიბოს რეციდივის შემანარჩუნებელი მკურნალობა:

პლატინის მიმართ მგრძნობიარე, ავთვისებიანობის მაღალი ხარისხის მქონე ეპითელური ფორმის საკვერცხის კიბოს, ფალოპის მილის ან პირველადი პერიტონეალური ლოკალიზაციის კიბოს რეციდივის შემთხვევაში, რეკომენდებულია მკურნალობის გაგრძელება დაავადების პროგრესირებამდე ან დაუშვებელი ტოქსიურობის განვითარებამდე.

gBRCA1/2-მუტაციის მქონე HER2-უარყოფითი ძუძუს მეტასტაზირებული კიბო რეკომენდირებულია მკურნალობის გაგრძელება დაავადების პროგრესირებამდე ან დაუშვებელი ტოქსიურობის განვითარებამდე.

საკვერცხის ან ძუძუს კიბოს პირველი და მომდევნო რეციდივის შემდეგ, შემანარჩუნებელი თერაპიის მიზნით ლინპარზას განმეორებითი გამოყენების ეფექტურობისა და უსაფრთხოების შესახებ მონაცემები არ არსებობს (იხ. პარაგრაფი ფარმაკოდინამიური მახასიათებლები).

დოზის გამოტოვება

თუ პაციენტი გამოტოვებს ლინპარზას დოზას, შემდეგი დოზა უნდა მიიღოს დაგეგმილ დროს (გამოტოვეთ დავიწყებული დოზა).

დოზის ცვლილება გვერდითი რეაქციების გამო

მკურნალობა შეიძლება შეწყდეს გვერდითი რეაქციების მართვის მიზნით, როგორიცაა გულისრევა, ღებინება, დიარეა და ანემია, შეიძლება განიხილონ დოზის შემცირება (იხ. პარაგრაფი არასასურველი ეფექტები).

რეკომენდებულია დოზის შემცირება დღე-ღამეში ორჯერ 250მგ-მდე (ერთი 150მგ ტაბლეტი და ერთი 100მგ ტაბლეტი) (ექვივალენტური საერთო სადღეღამისო დოზის 500მგ).

თუ საჭიროა დოზის შემდგომი შემცირება, რეკომენდებულია შემცირება დღე-ღამეში ორჯერ 200მგ-მდე (ორი 100მგ ტაბლეტი) (ექვივალენტური საერთო სადღეღამისო დოზის 400მგ).

დოზის ცვლილება ლინპარზას CYP3A ინჰიბიტორებთან ერთად მიღების შემთხვევაში

CYP3A ძლიერი ან საშუალო ინჰიბიტორების გამოყენება რეკომენდებული არ არის და განხილული უნდა იქნას ალტერნატიული აგენტების გამოყენება. თუ აუცილებელია CYP3A ძლიერი ინჰიბიტორის მიღება, რეკომენდებულია ლინპარზას დოზის დღე-ღამეში ორჯერ 100მგ-მდე შემცირება (ერთი 100მგ ტაბლეტი) (ექვივალენტური საერთო სადღეღამისო დოზის 200მგ). თუ აუცილებელია CYP3A საშუალო ინჰიბიტორის მიღება, რეკომენდებულია ლინპარზას დოზის დღე-ღამეში ორჯერ 150მგ-მდე შემცირება (ერთი 150მგ ტაბლეტი) (ექვივალენტური საერთო სადღეღამისო დოზის 300მგ) (იხ. პარაგრაფი  განსაკუთრებული გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები გამოყენებისთვის და ურთიერთქმედება სხვა სამედიცინო პროდუქტებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები).

განსაკუთრებული პოპულაციები

ხანდაზმულები

ხანდაზმულ პაციენტებში საწყისი დოზის ცვლილება რეკომენდებული არ არის. 75 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში გამოყენების შესახებ კლინიკური მონაცემები შეზღუდულია.

თირკმლის დაზიანება

თირკმლის საშუალო უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი 31-50მლ/წთ) ლინპარზას რეკომენდებული დოზაა 200მგ (ორი100მგ ტაბლეტი) დღე-ღამეში ორჯერ (ექვივალენტური საერთო სადღეღამისო დოზის-400მგ) (იხ. პარაგრაფი ფარმაკოკინეტიკური მახასიათებლები).

თირკმლის საშუალო ხარისხის უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი 51-80მლ/წთ) ლინპარზას გამოყენება შესაძლებელია დოზირების ცვლილების გარეშე.

ლინპარზას გამოყენება რეკომენდებული არ არის პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ თირკმლის მწვავე უკმარისობა ან თირკმლის დაავადების ტერმინალური სტადია (კრეატინინის კლირენსი ≤ 30 მლ/წთ), რადგან ამ პირებში შესწავლილი არ არის უსაფრთხოება და ფარმაკოკინეტიკა. თირკმლის მწვავე უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებში ლინპარზას გამოყენება შესაძლებელია მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ სარგებელი აჭარბებს პოტენციურ რისკს. საჭიროა პაციენტის ინტენსიური მონიტორინგი თირკმლის ფუნქციის და გვერდითი მოვლენების გამოსავლენად.

ღვიძლის დაზიანება

ღვიძლის მსუბუქი ან საშუალო უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებში (ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაცია A ან  B) ლინპარზას გამოყენება შესაძლებელია დოზის ცვლილების გარეშე  (იხ. პარაგრაფი ფარმაკოკინეტიკური მახასიათებლები). ღვიძლის მწვავე უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებში (ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაცია C), ლინპარზას გამოყენება რეკომენდებული არ არის, რადგან ამ პირებში შესწავლილი არ არის უსაფრთხოება და ფარმაკოკინეტიკა.

არა-კავკასიური რასის პაციენტები

არა-კავკასიური რასის პაციენტებში კლინიკური მონაცემები შეზღუდულია. თუმცა დოზის ცვლილება ეთნიკური წარმოშობის საფუძველზე საჭირო არ არის (იხ. პარაგრაფი ფარმაკოკინეტიკური მახასიათებლები).

პედიატრიული პოპულაცია

ბავშვებსა და მოზარდებში ლინპარზას უსაფრთხოება და ეფექტურობა დადგენილი არ არის.

მონაცემები არ არის.

პრეპარატის მიღების მეთოდი

ლინპარზა განკუთვნილია ორალური მიღებისთვის.

ლინპარზას ტაბლეტები უნდა გადაიყლაპოს სრულად, არ შეიძლება დაღეჭვა, დაფშვნა, განზავება ან გაყოფა. ლინპარზას ტაბლეტების მიღება შეიძლება კვებისგან დამოუკიდებლად.

უკუჩვენება

მომატებული მგრძნობელობა აქტიური ნივთერების მიმართ იხ. პარაგრაფში - შემავსებლების ჩამონათვალი  ჩამოთვლილი რომელიმე შემავსებლის მიმართ.

ძუძუთი კვება მკურნალობის დროს და ბოლო დოზის მიღებიდან 1 თვის განმავლობაში (იხ. პარაგრაფი ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია).

განსაკუთრებული გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები გამოყენებისთვის

ჰემატოლოგიური ტოქსიურობა

იმ პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ლინპარზას, აღწერილი იყო კლინიკურად გამოხატული ჰემატოლოგიური ტოქსიურობა და/ან ჰემატოლოგიური მაჩვენებლების ცვლილება, ჩვეულებრივ, მსუბუქი ან საშუალო (CTCAE ხარისხი 1 ან 2) ხარისხის: ანემია, ნეიტროპენია, თრომბოციტოპენია და ლიმფოპენია. პაციენტებმა არ უნდა დაიწყონ ლინპარზას მიღება, სანამ ჩატარებული კიბოსსაწინააღმდეგო თერაპიით გამოწვეული ჰემატოლოგიური ტოქსიურობა არ აღმოიფხვრება (ჰემოგლობინის, თრომბოციტების და ნეიტროფილების დონე უნდა იყოს  ≤CTCAE 1 ხარისხი). ჰემატოლოგიური მაჩვენებლების შემოწმება რეკომენდირებულია მკურნალობის დაწყებამდე, შემდგომ მკურნალობის პირველი 12 თვის განმავლობაში ყოველთვიურად და ამის შემდეგ პერიოდულად, მკურნალობის განმავლობაში ნებისმიერი პარამეტრის კლინიკურად მნიშვნელოვანი ცვლილების გამოვლენის მიზნით (იხ. პარაგრაფი არასასურველი ეფექტები).

თუ პაციენტს უვითარდება მწვავე ჰემატოლოგიური ტოქსიურობა ან საჭიროებს სისხლის კომპონენტების მუდმივ ტრასფუზიას, ლინპარზათი მკურნალობა უნდა შეწყდეს და უნდა დაიწყოს შესაბამისი ჰემატოლოგიური მაჩვენებლების შემოწმება. თუ სისხლის პარამეტრების ნორმიდან გადახრა რჩება ლინპარზას დოზის შეწყვეტიდან 4 კვირის შემდეგ, რეკომენდებულია  ძვლის ტვინის ანალიზი და/ან სისხლის ციტოგენეტიკური ანალიზი.

მიელოდისპლაზიური სინდრომი/მწვავე მიელოიდური ლეიკემია

იმ პაციენტებში, რომლებიც კლინიკურ კვლევის ფარგლებში ღებულობდნენ ლინპარზას მონოთერაპიის სახით, მიელოდისპლაზიური სინდრომის/მწვავე მიელოიდური ლეიკემიის (MDS/AML) განვითარების საერთო სიხშირე  იყო <1.5% და მოვლენების უმრავლესობის შემთხვევაში გამოსავალი იყო ფატალური. პაციენტებს, რომლებსაც განუვითარდათ MDS/AML ოლაპარიბით მკურნალობის ხანგრძლივობა მერყეობდა 2 წელს შორის; მონაცემები უფრო ხანგრძლივად გამოყენების ზემოქმედების შესახებ, შეზღუდულია. ყველა პაციენტს აღენიშნებოდა MDS/AML-ის განვითარების პოტენციური ხელშემწყობი  ფაქტორი, ჩატარებული ჰქონდათ რა ქიმიოთერაპია პლატინის შემცველი აგენტებით. ბევრ მათგანს, აგრეთვე, ჩატარებული ჰქონდა მკურნალობა დნმ-ის დამაზიანებელი სხვა აგენტებით და სხივური თერაპია. პაციენტების უმრავლესობა, რომელთაც განუვითარდათ AML/MDS, იყო gBRCA 1/2 მატარებელი. MDS/AML განვითარების სიხშირე მსგავსი იყო gBRCA1m და gBRCA2m მქონე პაციენტებში (1.7% და 1.4%, შესაბამისად). ზოგ პაციენტს ანამნეზში აღენიშნებოდა სხვა სახის სიმსივნე ან ძვლის ტვინის დისპლაზია. თუ დადასტურდა MDS და/ან AML, რეკომენდრირებულია ლინპარზას მოხსნა და შესაბამისი მკურნალობის დაწყება.

პნევმონიტი

პაციენტთა 1,0%-ში, რომლებიც კლინიკური კვლევის ფარგლებში ღებულობდნენ ლინპარზას, აღწერილია პნევმონიტის განვითარების შემთხვევები, ფატალური გამოსავლით. პნევმონტის აღწერილი შემთხვევების გამწვავება განპირობებული იყო სხვადასხვა მაპროვოცირებელი ფაქტორებით (კიბო და/ან მეტასტაზები ფილტვებში, ფილტვის დაავადება, თამბაქოს მოხმარების ანამნეზში და/ან ჩატარებული ქიმიოთერაპია და სხივური თერაპია). თუ პაციენტს აღენიშნება ახალი ან უკვე არსებული რესპირატორული სიმპტომების გაუარესება, როგორიცაა ქოშინი, ხველა და ცხელება ან გულმკერდის რადიოლოგიური კვლევით შეინიშნება ნორმიდან გადახრა,უნდა შეჩერდეს ლინპარზას მიღება და დაუყოვნებლივ დაწყებული იქნას შესაბამისი კვლევები. თუ პევმონიტი დადასტურდა, უნდა შეწყდეს ლინპარზას მიღება და დაწყებული იქნას შესაბამისი მკურნალობა.

ემბრიოფეტალური ტოქსიურობა

მოქმედების მექანიზმის საფუძველზე (PARP ინჰიბირება) ლინპარზამ ორსულებში გამოყენებისას შეიძლება გამოიწვიოს ნაყოფის დაზიანება. ვირთხებში ჩატარებულმა პარაკლინიკურმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ოლაპარიბი გავლენას ახდენს ემბრიოფეტალურ სიცოცხლისუნარიანობაზე და იწვევს ნაყოფის დიდ მალფორმაციებს ადამიანისთვის რეკომენდებულ დოზაზე 300მგ დღე-ღამეში ორჯერ დაბალი რაოდენობისადმი ექსპოზიციისას.

ორსულობა/კონტრაცეფცია

ორსულობის დროს ლინპარზა არ უნდა გამოიყენონ. შვილოსნობის უნარის მქონე ქალებმა ლინპარზას მიღების დაწყებამდე, მიღების დროს და მისი დასრულებიდან 3 თვის განმავლობაში უნდა გამოიყენონ კონტრაცეფციის ორი საიმედო ფორმა (იხ. პარაგრაფი ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია). რეკომენდებულია კონტრაცეფციის ორი მაღალეფექტური და დამატებითი ფორმა.

ურთიერთქმედება

ლინპარზას გამოყენება CYP3A-ს საშუალო ან ძლიერ ინჰიბიტორებთან ერთად რეკომენდებული არ არის (იხ. პარაგრაფი ურთიერთქმედება სხვა სამედიცინო პროდუქტებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები). თუ აუცილებელია CYP3A-ს საშუალო ან ძლიერი ინჰიბიტორის გამოყენება, ლინპარზას დოზა უნდა შემცირდეს (იხ. პარაგრაფი დოზირება და გამოყენების მეთოდი  და ურთიერთქმედება სხვა სამედიცინო პროდუქტებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები). 

ლინპარზას გამოყენება CYP3A-ს ძლიერ ან საშუალო ინდუქტორებთან ერთად რეკომენდებული არ არის. იმ შემთხვევაში, თუ პაციენტი უკვე იღებს ლინპარზას და საჭიროა CYP3A-ს ძლიერი ან საშუალო ინდუქტორის გამოყენება, ექიმმა უნდა იცოდეს რომ ლინპარზას ეფექტი შეიძლება მნიშვნელოვნად შემცირდეს (იხ. პარაგრაფი ურთიერთქმედება სხვა სამედიცინო პროდუქტებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები). 

ურთიერთქმედება სხვა სამედიცინო პროდუქტებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

ფარმაკოდინამიური ურთიერთქმედება

ოლაპარიბის კლინიკური კვლევები სხვა კიბოსსაწინააღმდეგო სამედიცინო პროდუქტებთან კომბინაციაში, მათ შორის დნმ-ის დამაზიანებელი აგენტების ჩათვლით, მიუთითებს მიელოსუპრესიული ტოქსიურობის გაძლიერებაზე და გახანგრძლივებაზე. ლინპარზას მონოთერაპიული დოზა შესაბამისი არ არის მიელოსუპრესიულ კიბოსსაწინააღმდეგო სამედიცინო პროდუქტებთან კომბინაციისთვის.

ოლაპარიბის კომბინაცია ვაქცინებთან ან იმუნოსუპრესიულ აგენტებთან შესწავლილი არ არის.

აქედან გამომდინარე, სიფრთხილეა საჭირო ამ პრეპარტების ლინპარზასთან ერთად გამოყენებისას, საჭიროა პაციენტების ინტენსიური მონიტორინგი.

ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება

სხვა სამკურნალო პროდუქტების ეფექტი ოლაპარიბზე

CYP3A4/5 წარმოადგენენ იზოფერმენტებს, რომლებიც უპირატესად პასუხისმგებლები არიან ოლაპარიბის მეტაბოლურ კლირენსზე.

კლინიკურ კვლევაში, სადაც ფასდებოდა იტრაკონაზოლის გავლენა, რომელიც CYP3A ძლიერი ინჰიბიტორია, აღმოჩნდა რომ ოლაპარიბთან ერთდ მისი გამოყენება ზრდიდა ოლაპარიბის საშუალო  Cmax -ს 42% (90% CI: 33-52%) და საშუალო AUC -ს 170% (90% CI: 144-197%)-ით. აქედან გამომდინარე აღნიშნული იზოფერმენტის ძლიერი (მაგ. იტრაკონაზოლი, ტელიტრომიცინი, კლარიტრომიცინი, პროტეაზას ინჰიბიტორები გაძლიერებული რიტონავირით ან კობიცისტატით, ბოცეპრევირით, ტელაპრევირით) ან საშუალო (მაგ. ერითრომიცინი, დილთიაზემი, ფლუკონაზოლი, ვერაპამილი) ინჰიბიტორების ლინპარზასთან ერთად გამოყენება რეკომენდირებული არ არის (იხ. პარაგრაფი განსაკუთრებული გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები გამოყენებისთვის). თუ აუცილებელია CYP3A -ის საშუალო ან ძლიერი ინჰიბიტორების გამოყენება, ლინპარზას დოზა უნდა შემცირდეს. ლინპარზას რეკომენდებული შემცირებული დოზაა 100მგ დღე-ღამეში ორჯერ (ექვივალენტური საერთო სადღეღამისო დოზის-200მგ)  CYP3A-ს ძლიერ ინჰიბიტორთან ერთად ან 150მგ დღე-ღამეში ორჯერ (ექვივალენტური საერთო სადღეღამისო დოზის-300მგ)  CYP3A საშუალო ინჰიბიტორთან ერთად (იხ. პარაგრაფი დოზირება და გამოყენების მეთოდი  და განსაკუთრებული გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები გამოყენებისთვის). აგრეთვე, რეკომენდებული არ არის გრეიფრუტის წვენის მიღება ლინპარზასთან ერთად, რადგან ის არის CYP3A ინჰიბიტორი.

კლინიკურმა კვლევამ, რომელიც აფასებდა რიფამპიცინის, ცნობილი CYP3A ინდუქტორის გავლენას, აჩვენა რომ ოლაპარიბთნ ერთდ მიღება აქვეითებდა ოლაპარიბის საშუალო  Cmax -ს 71% (90% CI: 76-67%) -ით და საშუალო AUC -ს 87% (90% CI: 89-84%). აქედან გამომდინარე, აღნიშნული იზოფერმენტის ცნობილი ძლიერი ინდუქტორების გამოყენება (მაგ. ფენიტოინი, რიფამპიცინი, რიფაპენტინი, კარბამაზეპინი, ნევირაპინი, ფენობარბიტალი და მცენარე კრაზანა) ლინპარზასთან ერთად გამოყენება რეკომენდებული არ არის, რადგან შესაძლებელია მისი ეფექტურობის მნიშვნელოვანი შემცირება. საშუალო და ძლიერი ინდუქტორების (მაგ. ეფავირენცი, რიფაბუტინი) ეფექტის მაგნიტუდა ოლაპარიბის ექსპოზიციაზე დადგენილი არ არის, აქედან გამომდინარე, ამ სამედიცინო პროდუქტებთან ერთად ლინპარზას მიღება რეკომენდებული არ არის (იხ. პარაგრაფი განსაკუთრებული გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები გამოყენებისთვის).

ოლაპარიბის ეფექტი სხვა სამედიცინო პროდუქტებზე

ოლაპარიბი აინჰიბირებს CYP3A4-ს in vitro და არის CYP3A მსუბუქი ინჰიბიტორი  in vivo. აქედან გამომდინარე, სიფრთხილეა საჭიროა ოლაპარიბთან სენსიტიური CYP3A სუბსტრატების ან ვიწრო თერაპიული ფანჯრის (მაგ. სიმვასტატინი, ციზაპრიდი, ციკლოსპირინი, ერგოტის ალკალოიდები, ფენტანილი, ფიმოზიდი, სიროლიმუს, ტაკროლიმუსი და ქეტიაპინი) სუბსტრატების ოლაპარიბთან კომბინაციისას. შესაბამისი კლინიკური მონიტორინგი რეკომენდებულია პაციენტებისთვის, რომლებიც ვიწრო თერაპიული ფანჯრის მქონე CYP3A სუბსრატებს ოლაპარიბთან ერთად იღებენ.

CYP1A2, 2B6 და 3A4 ინდუქცია ნაჩვენებია  in vitro CYP2B6-ს ინდუქცია სავარაუდოდ მოხდა კლინიკურად მნიშვნელოვანი დონით. აგრეთვე, გამორიცხული არ არის ოლაპარიბის CYP2C9, CYP2C19 და P-gp -ს ინდუცირების უნარი. აქედან გამომდინარე ოლაპარიბმა კომბინირებული გამოყენებისას შეიძლება შეამციროს ამ მეტაბოლური ფერმენტების და სატრანსპორტო პროტეინების ექსპოზიცია. ზოგიერთი ჰორმონალური კონტრაცეფციის ეფექტურობა შეიძლება შემცირდეს ოლაპარიბთან ერთად მიღებისას (აგრეთვე, იხ. პარაგრაფი განსაკუთრებული გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები გამოყენებისთვის და ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია).

In vitro, ოლაპარიბი აინჰიბირებს P-gp (IC50 = 76µM) ტრანსპორტერის ეფლუქსს, აქედან გამომდინარე შეიძლება ოლაპარიბმა გამოიწვიოს კლინიკურად მნიშვნელოვანი წამალთშორისი ურთიერთქმედება  P-gp სუბსტრატებთან (მაგ. სიმვასტატინი, პრავასტატინი, დაბიგატრანი, დიგოქსინი და კოლქიცინი). შესაბამისი კლინიკური მონიტორინგი რეკომენდებულია პაციენტებისთვის, რომლებიც იღებენ ამ ტიპის სამედიცინო პროდუქტს.

In vitro,ოლაპარიბმა გამოავლინა BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3,MATE1 და MATE2K ინჰიბირება. შეიძლება ოლაპარიბმა გაზარდოს  BCRP სუბსტრატებისადმი  (მაგ.  მეტოტრექსატი, როზუვასტატინი),  OATP1B1 (მაგ. ბოსენტანი, გლიბენკლამიდი, რეპაგლინიდი, სტატინები და ვალსარტანი)  OCT1 (მაგ. მეტფორმინი),  OCT2 (მაგ. შრატში კრეატინინი)  OAT3 (მაგ. ფუროსემიდი და მეტოტრექსატი MATE1 (მაგ. მეტფორმინი) და  MATE2K (მაგ. მეტფორმინი) ექსპოზიცია. კერძოდ, სიფრთხილეა საჭირო ოლაპარიბის სტატინებთან კომბინაციაში გამოყენებისას. 

ანასტროზოლთან, ლეტროზოლთან და ტამოქსიფენთან კომბინაცია

კლინიკური კვლევა ჩატარდა ოლაპარიბის და ანასტროზოლის, ლეტროზოლის ან ტამოქსიფენის კომბინაციის შეფასებისთვის. მნიშვნელოვანი ურთერთქმედება არ აღინიშნა ანასტროზოლთან ან ლეტროზოლთან, ხოლო ტამოქსიფენი ოლაპარიბის ექსპოზიციას აქვეითებდა 27%-ით. ამ ეფექტის კლინიკური მნიშვნელობა უცნობია. ოლაპარიბი არ მოქმედებს ტამოქსიფენის ფარმაკოკინეტიკაზე.

ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია

შვილოსნობის უნარის მქონე ქალები/კონტრაცეფცია ქალებში

შვილოსნობის უნარის მქონე ქალებმა ორსულობისგან თავი უნდა შეიკავონ ლინპარზათი მკურნალობისას და არ უნდა იყვნენ ორსულად მკურნალობის დასაწყისში. მკურნალობამდე შვილოსნობის უნარის მქონე ყველა ქალს უნდა ჩაუტარდეს ორსულობის ტესტი და უნდა განმეორდეს რეგულარულად მკურნალობის დროს.

ლინპარზას მიღების დაწყებამდე, მკურნალობის დროს დროს და ბოლო დოზის მიღებიდან ერთი თვის განმავლობაში შვილოსნობის უნარის მქონე ქალებმა უნდა გამოიყენონ კონტრაცეფციის ორი საიმედო ფორმა თუ თავშეკავებას არ ირჩევენ (იხ. პარაგრაფი განსაკუთრებული გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები გამოყენებისთვის). რეკომენდებულია კონტრცეფციის ორი მაღალეფექტური და დამატებითი ფორმა.

რადგან შესაძლებელია ოლაპარიბმა შეამციროს CYP2C9 სუბსტრატებისადმი ექსპოზიცია ფერმენტის ინდუქციით ზოგიერთი ჰორმონალური კონტრაცეფციის ეფექტი შეიძლება შემცირდეს ოლაპარიბთან ერთად გამოყენებისას. აქედან გამომდინარე, მკურნალობის დროს უნდა გაითვალისწინონ კონტრაცეფციის დამტებითი არა-ჰორმონალური მეთოდი (იხ. პარაგრაფი ურთიერთქმედება სხვა სამედიცინო პროდუქტებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები). ჰორმონდამოკიდებული კიბოთი დაავადებული ქალებისთვის უნდა გაითვალისწინონ კონტრაცეფციის ორი არაჰორმონალური მეთოდი.

კონტრაცეფცია მამაკაცებში

უცნობია გამოიყოფა თუ არა ოლაპარიბი ან მისი მეტბოლიტები სემინურ სითხეში. მამაკაცებმა თერაპიის დროს და ლინპარზას ბოლო დოზის მიღებიდან 3 თვის განმავლობაში უნდა გამოიყენონ კონდომი როდესაც სქესობრივი კავშირი აქვთ ორსულ ან შვილოსნობის უნარის მქონე ქალთან. მამაკაცების პარტნიორმა ქალებმა შვილოსნობის უნარის შემთხვევაში აგრეთვე უნდა გამოიყენონ კონტრაცეფციის მაღალეფექტური მეთოდი (იხ. პარაგრაფი განსაკუთრებული გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები გამოყენებისთვის). მამაკაცებმა მკურნალობის დროს და ლინპარზას ბოლო დოზის მიღებიდან 3 თვის განმავლობაში სპერმის დონორობისგან თავი უნდა შეიკავონ. 

ორსულობა

ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა რეპროდუქციული ტოქსიურობა სერიოზული ტერატოგენური ეფექტების და ემბრიოფეტალურ გადარჩენაზე ეფექტების ჩათვლით ვირთხებში, რომლებშიც დედის სისტემური ექსპოზიცია ადამიანის თერაპიულ დოზაზე დაბალი იყო (იხ. პარაგრაფი კლინიკამდელი უსაფრთხოების მონაცემები). არ არსებობს ორსულ ქალებში ოლაპარიბის გამოყენების მონაცემები თუმცა ოლაპარიბის მოქმედების მექანიზმის საფუძველზე, ლინპარზა ორსულობის დროს და შვილოსნობის უნარის მქონე ქალებში არ უნდა გამოიყენონ, თუ ისინი არ იყენებენ კონტრაცეფციის საიმედო მეთოდებს თერაპიის დროს და ლინპარზას ბოლო დოზის მიღებიდან 1 თვის განმავლობაში (იხ. წინა პარაგრაფი “შვილოსნობის უნარის მქონე ქალები/კონტრაცეფცია ქალებში“ დამატებით ინფორმაციისთვის ორსულობის კონტროლის და ტესტირების შესახებ).

ძუძუთი კვება

ცხოველებში ოლაპარიბის რძეში გამოყოფის კვლევები არ ჩატარებულა. უცნობია ოლაპარიბი ან მისი მეტაბოლიტები გამოიყოფა თუ არა რძეში. ლინპარზა უკუნაჩვენებია ძუძუთი კვების დროს და ბოლო დოზის მიღებიდან 1 თვის განმავლობაში, პროდუქტის ფარმაკოლოგიური მახასიათებლების გათვალისწინებით (იხ. პარაგრაფი უკუჩვენება).

ფერტილობა

არ არსებობს ფერტილობის შესახე კლინიკური მონაცემები. ცხოველების კვლევებში ჩასახვაზე ეფექტი არ აღინიშნა მაგრამ არსებობს გვერდითი ეფექტები ემბრიოფეტალურ გადარჩენაზე (იხ. პარაგრაფი კლინიკამდელი უსაფრთხოების მონაცემები)

ეფექტი ავტომობილის მართვის და მექანიზმების გამოყენებაზე

ლინპარზას საშუალო გავლენა გააჩნია ავტომობილის მართვის და მექანიზმების გამოყენების უნარზე. პაციენტებში, რომლებიც ლინპარზას იღებენ შეიძლება აღინიშნოს ზოგადი სისუსტე, ასთენია ან თავბრუსხვევა. პაციენტებმა, რომლებსაც ეს სიმპტომები აღენიშნებათ, სიფრთხილე უნდა გამოიჩინონ ავტომობილის მართვის და მექანიზმების გამოყენებისას.

არასასურველი ეფექტები

უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება

ლინპარზათი მონოთერაპია დაკავშირებულია, ძირითადად, მსუბუქი ან საშუალო სიმძიმის გვერდით რეაქციებთან (CTCAE ხარისხი 1 ან 2), და ჩვეულებრივ, არ საჭიროებს მკურნალობის შეწყვეტას. პაციენტებში, რომლებიც იტარებენ ლინპარზათი მონოთერაპიას კლინიკურ კვლევებში ყველაზე ხშირად აღნიშნული გვერდითი რეაქციები (≥ 10%) იყო გულისრევა, ღებინება, დიარეა, დისპეფსია, ზოგადი სისუსტე, თავის ტკივილი, დისგევზია, მადის დაქვეითება, თავბრუსხვევა, მუცლის ზედა ნაწილის ტკივილი, ხველა, ქოშინი, ანემია, ნეიტროპენია, თრომბოციტოპენია და ლეიკოპენია.

პაციენტების >2%-ში განვითარებული ≥ 3 ხარისხის გვერდითი რეაქციები იყო ანემია  (16%), ნეიტროპენია (6%), ზოგადი სისუსტე/ასთენია (6%), ლეიკოპენია (3%), თრომბოციტოპენია(2%) და ღებინება (2%).

გვერდით რეაქციები რომლებმაც ყველაზე ხშირად გამოიწვია დოზის შეწყვეტა და/ან შემცირება იყო ანემია  (13.9%), ღებინება (7.1%), გულისრევა(6.6%), ზოგადი სისუსტე/ასთენია  (6.1%) და ნეიტროპენია (5.8%). გვერდითი რეაქციები რომლებმაც ყველაზე ხშირად გამოიწვია მუდმივი მოხსნა იყო ანემია  (1.3%), გულისრევა (0.8%) და თრომბოციტოპენია (0.5%).

გვერდითი რეაქციების ცხრილი

უსაფრთხოების პროფილი დაფუძნებულია 1,826 პაციენტის შეჯამებულ მონაცემებზე, რომლებსაც აღენიშნებოდათ სოლიდური სიმსივნეები და მკურნალობდნენ ლინპარზათი მონოთერაპიით კლინიკურ კვლევებში რეკომენდებული დოზით.

შემდეგი გვერდითი რეაქციები იდენტიფიცირებულია კლინიკურ კვლევებში პაციენტებში, რომლებიც იტარებდნენ ლინპარზათი მონოთერაპიას, პაციენტის ექსპოზიცია უცნობია. პრეპარატის გვერდითი რეაქციები ჩამოთვლილია MedDRA ორგანოთა სისტემის კლასით (SOC) და შემდეგ MedDRA სასურველი ტერმინით 1 ცხრილში.  ყოველ SOC-სში სასურველი ტერმინები მოცემულია კლებადი სიხშირით და სიმწვავით. გვერდითი რეაქციების სიხშირე განსაზღვრულია შემდეგნაირად: ძალიან ხშირი (≥ 1/10); ხშირი (≥ 1/100 - < 1/10); ნაკლებად ხშირი (≥ 1/1,000 - < 1/100); იშვიათი (≥ 1/10,000 - < 1/1000); ძალიან იშვიათი (< 1/10,000); უცნობია (შეფასება შეუძლებელია არსებული მონაცემებით).

ცხრილი 1-გვერდითი რეაქციების ცხრილი

^ა ანემია მოიცავს სასურველ ტერმინებს (PTs) ანემიას, მაკროციტურ ანემიას, ერითროპენიას, ჰემატოკრიტის დაქვეითებას, ჰემოგლობინის დაქვეითებას, ნორმოქრომულ ანემიას, ნორმოქრომულ ნორმოციტურ ანემიას, ნორმოციტურ ანემიას და სისხლის წითელი უჯრედების დაქვეითებას; ნეიტროპენია მოიცავს PTs   აგრანულოციტოზს, ფებრილურ ნეიტროპენიას, გრანულოციტების რაოდენობის დაქვეითებას, გრანულოციტოპენიას, იდიოპათიურ ნეიტროპენიას, ნეიტროპენიას, ნეიტროპენიურ ინფექციებს, ნეიტროპენიურ

სეფსისს და ნეიტროფილების რაოდენობის დაქვეითებას; თრომბოციტოპენია მოიცავს PTs oთრომბოციტების რაოდენობის დაქვეითებას, თრომბოციტების პროდუქციის დაქვეითებას, თრომბოციტების დაქვეითებას და თრომბოციტოპენიას; ლეიკოპენია მოიცავს PTs ლეიკოპენიას და სისხლის თეთრი უჯრედების დაქვეითებას; ლიმფოპენია მოიცავს  PTs B-ლიმფოციტების დაქვეითებას, ლიმფოციტების რაოდენობის დაქვეითებას, ლიმფოპენიას T-ლიმფოციტების რაოდენობის დაქვეითებას;  ხველა მოიცავს PTs ხველას და პროდუქტიულ ხველას; გამონაყარი მოიცავს PTs ექსფოლიაციურ გმონაყარს, გენერალიზებულ ერითემას, გამონაყარს, ერითემატოზულ გამონაყარს, გენერალიზებულ გამონაყარს, მაკულურ გამონაყარს, მაკულო-პაპულურ გამონაყარს და ქავილით მიმდინარე გამონაყარს; მომატებული მგრძნობელობა მოიცავს PTs პრეპარატისადმი მომატებულ მგრძნობელობას და მომატებულ მგრძნობელობას; დერმატიტი მოიცავს PTs დერმატიტს, ალერგიულ დერმატიტს და ექსფოლიაციურ დერმატიტს.  დისპნოე მოიცავს PTs დისპნოეს და დატვირთვის დროს აღნიშნულ დისპნოეს; სტომატიტი მოიცავს PTs აფტოზურ წყლულს, დაწყლლებას და სტომატიტს. 

შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა

ჰემატოლოგიური ტოქსიურობა

ანემია და სხვა ჰემატოლოგიური ტოქსიურობა ჩვეულებრივ დაბალი ხარისხის იყო (CTCAE ხარისხი 1 ან 2), თუმცა აღწერილია CTCAE 3 და უფრო მაღალი ხარისხის მოვლენები. ანემია იყო  კლინიკურ კვლევებში აღწერილი ყველაზე ხშირი  CTCAE  ≥3 ხარისხის გვერდითი რეაქცია. პირველი ანემიის განვითარებამდე საშუალო დრო იყო დაახლოებით 4 კვირა (დაახლოებით 7 კვირა CTCAE ≥ 3 ხარისხის მოვლენებისთვის). ანემიის მენეჯმენტი ხდებოდა დოზის შეწყვეტით და შემცირებით (იხ. პარაგრაფი დოზირება და გამოყენების მეთოდი), და სისხლის ტრანსფუზიით, ტაბლეტირებული ფორმის კლინიკურ კვლევებში ანემიის სიხშირე იყო 38.8% (CTCAE ხარისხი ≥3 17.4%) და ანემიის გამო დოზის შეწყვეტის, შემცირების და მოხსნის სიხშირე იყო 15.7%, 10,8% და 1.9%; ოლაპარიბით ნამკურნალები პაციენტების 20.9%-ს მკურნალობის განმავლობაში ესაჭიროებოდა სისხლის ერთ ან მეტი ტრანსფუზია. გამოვლინდა ექსპოზიცია-პასუხის კავშირი ოლაპარიბს და ჰემოგლობინის დაქვეითებას შორის, ლინპარზას კლინიკურ კვლევებში საწყის მაჩვენებელთან შედარებით ჰემოგლობინის CTCAE  ≥2 გადახრა (დაქვეითება) იყო 20%, ნეიტროფილების აბსოლუტური რაოდენობის  20%, თრომბოციტების 5%, ლიმფოციტების 30% და ლეიკოციტების 20% (ყველა % დაახლოებით).

საწყის მაჩვენებელთან (დაბალი ან ნორმალური) შედარებით საშუალო კორპუსკულური მოცულობის მომატება ULN -ზე მეტად იყო დაახლოებით 55%. დონე ნორმას დაუბრუნდა მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ და არ ქონდა კლინიკური შედეგები.

საბაზისოდ, მკურნალობის პირველი 12 თვის განმავლობაში თვეში ერთხელ და შემდეგ პერიოდულად რეკომენდებულია სისხლის საერთო ანალიზის მონიტორინგი ნებისმიერი პარამეტრის კლინიკურად მნიშვნელოვანი ცვლილების გამოსავლენად რაც შეიძლება საჭროებდეს დოზის შეწყვეტას ან შემცირებას და/ან შემდგომ მკურნალობას (იხ. პარაგრაფი დოზირება და გამოყენების მეთოდი და განსაკუთრებული გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები გამოყენებისთვის).

სხვა ლაბორატორიული კვლევები

ლინპარზას კლინიკურ კვლევებში საბაზისო მაჩვენებელთან შედარებით სისხლში კრეატინინის CTCAE≥2 ხარისხის გადახრა (მომატება) იყო დაახლოებით 10%. ორმაგი-ბრმა, პლაცებო-კონტროლირებული კვლევის მონაცემებმა აჩვენა საბაზისო მაჩვენებელთან შედარებით საშუალოდ 23%-ამდე მომატება, რაც მუდმივი რჩებოდა დროის განმავლობაში და საწყის მაჩვენებელს უბრუნდებოდა მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ, კლინიკური მოვლენების გარეშე. პაციენტების 90%-ს აღენიშნებოდა კრეატინინის მაჩვენებელი CTCAE ხარისხი 0 დასაწყისში და  10%იყო CTCAE ხარისხი1 დასაწყისში.

გასტროინტესტინური ტოქსიურობა

გულისრევა ჩვეულებრივ აღინიშნებოდა ძალიან ადრე, უმრავლეს შემთხვევაში ლინპარზას გამოყენების პირველი თვის განმავლობაში. ღებინება აღინიშნებოდა ადრე, უმრავლეს შემთხვევაში ლინპარზას გამოყენების პირველი ორი თვის განმავლობაში. გულისრევა და ღებინება საშუალო სიმძიმის იყო პაციენტების უმრავლესობაში და მენეჯმენტი შესაძლებელია დოზის შეწყვეტით, დოზის შემცირებით და/ან ანტიემეტური თერაპიით. ანტიემეტური პროფილაქტიკა საჭირო არ არის.

საკვერცხის კიბოს პირველი ხაზის შემანარჩუნებელი თერაპიისას პაციენტებს აღენიშნებოდათ გულისრევა (77% ოლაპარიბი,  38% პლაცებო), ღებინება (40% ოლაპარიბი 15% პლაცებო), დიარეა (34% ოლაპარიბი 25% პლაცებო) დისპეფსია (17% ოლაპარიბი 12% პლაცებო). გულისრევა მკურნალობის შეწყვეტას იწვევდა 2.3%-ში ოლაპარიბით ნამკურნალებ პაციენტებში (CTCAE ხარისხი 2) და 0.8%-ში პლაცებოს გამოყენებისას (CTCAE ხარისხი 1); 0.8%და 0.4%-ში ოლაპარიბით ნამკურნალებ პაციენტებში მკურნალობა შეწყდა დაბალი ხარისხის  (CTCAE ხარისხი 2) ღებინების და დისპეფსიის გამო. ოლაპარიბის ან პლაცებოს გამოყენებისას მკურნალობა არ შეწყვეტილა დიარეის გამო. პლაცებოთი ნამკურნალებ პაციენტებში მკურნალობა არ შეწყვეტილა ღებინების ან დისპეფსიის გამო. გულისრევამ დოზის შეწყვეტა და შემცირება გამოიწვია 14 და 4 %ში ოლაპარიბის გამოყენებისას. ღებინებამ დოზის შეწტყვეტა გამოიწვია 10%-ში ოლაპარიბის გამოყენებისას. ოლაპარიბის გამოყენებისას არ აღინიშნა ღებინება რომლის დროსაც საჭრო იყო დოზის შემცირება. 

პედიატრიული პოპულაცია

პედიატრიული ასაკის პაციენტებში კვლევები არ ჩატარებულა.

სხვა განსაკუთრებული პოპულაციები

ხანდაზმულებში (ასაკი ≥ 75 წელი) და არა კავკასიური რასის წარმომადგენლებში არსებობს შეზღუდული კლინიკური მონაცემები.

საეჭვო გვერდითი რეაქციების შეტყობინება

სამკურნალო პროდუქტის ლიცენზირების შემდეგ მნიშვნელოვანია საეჭვო გვერდითი რეაქციების შეტყობინება. ეს იძლევა სამკურნალო პროდუქტის სარგებლის/რისკის მონიტორინგის გაგრძელების საშუალებას.

დოზის გადაჭარბება

დოზის გადაჭარბების სიმპტომები დადგენილი არ არის და არ არსებობს სპეციფიური მკურნალობა ლინპარზას დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში. დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში, ექიმმა უნდა მიიღოს ზოგადი დამხმარე ზომები და პაციენტს უნდა უმკურნალოს სიმპტომურად.

ფარმაკოდინამიური მახასიათებლები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ანტინეოპლაზიური აგენტები, სხვა ანტინეოპლაზიური აგენტები,  ათქ კოდი: L01XX46

მოქმედების მექანიზმის და ფარმაკოდინამიური ეფექტები

ოლაპარიბი არის ადამიანის პოლი (ADP-რიბოზა) პოლიმერაზა ფერმენტის (PARP-1, PARP-2 და PARP-3) ძლიერი ინჰიბიტორი და აინჰიბირებს სიმსივნის შერჩეული უჯრედების ხაზის ზრდას in vitro და სიმსივნის ზრდას in vivo მონოთერაპიის სახით ან დადგენილ ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში.

PARP-ები საჭიროა დნმ-ის ერთ-ჯაჭვიანი წყვეტის ეფექტური რეპარაციისთვის და PARP-რეპარაციის მნიშვნელოვანი ასპექტი მოითხოვს, რომ ქრომატინის მოდიფიკაციის შემდეგ,  PARP განიცდის თვით-მოდიფიკაციას, შორდება დნმ-ს, რათა ხელი შეუწყოს შეუსაბამო ფუძეთა წყვილების აღმოჩენასა და მათ ჩანაცვლებას (BER). როდესაც ოლაპარიბი დაუკავშირდება  PARP-თან ასოცირებულ დნმ-ის აქტიურ ნაწილს, ახდენს  PARP დისოციაციის პრევენციას და მას აკავებს დნმ-ზე, ამგვარად ბლოკავს რეპარაციას. რეპლიკაციურ უჯრედებში ეს იწვევს დნმ-ის ორმაგი ჯაჭვის გახლეჩას  (DSBs), როდესაც რეპლიკაციის ჩანგალი ხვდება  PARP-DNA მოზიდვის უბანთან. ნორმალურ უჯრედებში ჰომოლოგური რეკომბინაციური რეპარაცია  (HRR) ეფექტურად ხორციელდება DNA DSB-ების რეპარაციის დროს. სიმსივნურ უჯრედებში, HRR-ის ფუნქციური კომპონენტების არარსებობის დროს, როგორიცაა BRCA1 ან 2, შეუძლებელია DNA DSB-ების ზუსტი ან ეფექტური რეპარაცია. ამის ნაცვლად აქტივირდება ალტერნატიული, შეფერხებული სარეპარაციო მექანიზმები, როგორიცაა კლასიკური არა-ჰომოლოგური შემაერთებელი (NHEJ) გზა, რაც იწვევს გენომის არასტაბილურობის ზრდას. რეპლიკაციის რამდენიმე ციკლის შემდეგ გენომის არასტაბილურობამ შეიძლება უმაღლეს დონეს მიაღწიოს და გამოიწვიოს კიბოს უჯრედების დაღუპვა, რადგან კიბოს უჯრედებში უკვე ძალიან დაზიანებულია დნმ, ნორმალურ უჯრედებთან შედარებით.

BRCA 1/2-მუტაციის მქონე  in vivo მოდელებში, პლატინით მკურნალობის შემდეგ ოლაპარიბის გამოყენებამ გაახანგრძლივა დრო სიმსივნის პროგრესის განვითარებამდე და გაზარდა საერთო გადარჩენადობა.

BRCA  1/2 მუტაციების აღმოჩენა

სხვადასხვა კვლევებში გამოყენებული იყო სისხლის და/ან სიმსივნური ქსოვილის ნიმუშები, სადაც იკვლევდნენ BRCA 1/2  მუტაციებს ადგილობრივი ან ცენტრალური ტესტირებით. გამოყენებული ტესტისა და საერთშორისო კლასიფიკაციის შეთანხმების მიხედვით BRCA1/2 მუტაციების კლასიფიცირებულია, როგორც დელეციური/საეჭვოდ დელეციური ან პათოგენური/სავარაუდოდ პათოგენური მუტაციები. გენეტიკური ტესტირება უნდა ჩატარდეს გამოცდილი ლაბორატორიის მიერ ვალიდური ტესტის გამოყენებით.

კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება

პირველი ხაზის შემანარჩუნებელი თერაპია BRCA-მუტაციის მქონე საკვერცხის შორსწასული კიბოს დროს:

კლინიკური კვლევა SOLO1

ოლაპარიბის უსაფრთხოება და ეფექტურობა შემანარჩუნებელი თერაპიის სახით შესწავლილი იყო პაციენტებში რომლებსაც აღენიშნებოდათ ახალდიაგნოსტირებული, შორსწასული  (FIGO სტადია III-IV), მაღლი ავთვისებიანობის ხარისხის სეროზული ან ენდომეტრიული  BRCA1/2 მუტაციის (BRCA1/2m) შემცველი საკვერცხის კიბო პირველი ხაზის პლატინაზე დაფუძნებული თერაპიის დასრულების შემდეგ III ფაზის რანდომიზებულ, ორმაგად-ბრმა, პლაცებო-კონტროლირებულ, მუტლიცენტრულ კვლევაში. ამ კვლევაში 391 პაციენტი რანდომიზებული იყო 2:1 შეფარდებით და იღებდა ლინპარზას (300მგ [2 x 150 მგ ტაბლეტი] დღე-ღამეში ორჯერ) ან პლაცებოს. პაციენტებს დახარისხება მოხდა პირველი ხაზის პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიაზე პასუხის მიხედვით: სრული პასუხი  (CR) ან ნაწილობრივი პასუხი (PR). მკურნალობა გრძელდებოდა მიმდინარე დაავადების რადიოლოგიურ პროგრესირებამდე, დაუშვებელ ტოქსიურობამდე ან 2 წლამდე. პაციენტებისთვის რომლებსაც შეუნარჩუნდათ სრული კლინიკური პასუხი (დაავადების რადიოლოგიური მტკიცებულება), მკურნალობის მაქსიმალური ხანგრძლივობა იყო 2 წელი; თუმცა პაციენტებს, რომლებსაც აღენიშნებოდათ სტაბილური დაავადების მტკიცებულება (დაავადების პროგრესის არ არსებობა) ლინპარზას მიღების გაგრძელება 2 წელზე ხანგრძლივად შეეძლოთ.

პაციენტები მემკვიდრული ან სომატური BRCA1/2 მუტაციით იდენტიფიცირებული იყო სისხლის ტესტით ლოკალურად (n=208) ან ცენტრალურად (n=181) ან სიმსივნის ნიმუშის ტესტირებით ლოკალურად (n=2). მემკვიდრული ფორმის ანალიზის ცენტრალური ტესტირებით დელეციური ან საეჭვოდ დელეციური მუტაციები იდენტიფიცირებული იყო 95.3% (365/383) და 4.7% (18/383)-ში.  BRCA1/2 გენების დიდი გადანაცვლება აღმოჩენილი იყო რანდომიზებულ პაციენტების 5.5% (21/383)-ში. კვლევაში ჩართული პაციენტების  gBRCAm სტატუსი ლოკალური ტესტირებით რეტროსპექტულად დადასტურდა ცენტრალური ტესტირებით. პაციენტების სიმსივნის ნიმუშების რეტროსპექტული ტესტირება ჩატარდა ცენტრალური ტესტირების გამოყენებით და წარმატებული შედეგები ქონდა 341 პაციენტში, მათგან 95%-ს აღენიშნებოდა მუტაცია (ცნობილი [n=47] ან სავარაუდოდ პათოგენური [n=277]) და 2 gBRCAwt პაციენტებში დადასტურდა მხოლოდ sBRCAm. კლინიკურ კვლევაში, SOLO1, 389 პაციენტს აღენიშნებოდა მემკვიდრული BRCA1/2m  და ორ პაციენტს სომატური  BRCA1/2m

დემოგრაფიული და საბაზისო მაჩვენებლები, ჩვეულებრივ, კარგად დაბალანსებული იყო ოლაპარიბის და პლაცებოს ჯგუფებს შორის. საშუალო ასაკი ორივე ჯგუფში იყო 53 წელი. საკვერცხის კიბო პირველადი სიმსივნე იყო პაციენტების 85%ში. ყველაზე ხშირი ჰისტოლოგიური ტიპი იყო სეროზული  (96%), ენდომეტრიული ჰისტოლოგიური ფორმა აღინიშნა 2%-ში. პაციენტების უმრავლესობას ECOG ქმედუნარიანობის სტატუსი 0 (78%), არ არსებობს მონაცემები ქმედუნარიანობის 2 და 4 სატატუსის პაციენტებში. პაციენტების სამოცდასამ პროცენტს (63%) ჩატარებული ჰქონდა მასშტაბური ოპერაცია და უმრავლესობას (75%) არ აღენიშნებოდა მაკროსკოპული რეზიდუალური დაავადება. IV სტადიის მქონე 7 პაციენტში ჩატარებული არ იყო ციტორედუქციული ოპერაცია. ყველა პაციენტს მიღებული ჰქონდა პლატინაზე დაფუძნებული პირველი ხაზის თერაპია. კვლევაში ჩართვისას არ აღინიშნებოდა დაავადების არსებობის მტკიცებულება  (CR), განსაზღვრული მკვლევარის მიერ, როგორც დაავადების არსებობის რადიოლოგიური მტკიცებულება და კიბოს ანტიგენი  125 (CA-125) იყო ნორმის ფარგლებში  73% და 77% ში ოლაპარბის და პლაცებოს ჯგუფში. PR, განსაზღვრული როგორც ნებისმიერი გაზომვადი ან არაგაზომვადი დაზიანების არსებობა დასაწყისში ან მომატებული CA-125, აღწერილი იყო 72%-ში და 27 და 23%-ში ოლაპარიბის და პლაცებოს ხაზებში. პაციენტების ოთხმოცდაცამეტი პროცენტი (93%) რანდომიზებული იყო პლატინაზე დაფუძნებული თერაპიის ბოლო დოზის მიღებიდან 8 კვირის განმავლობაში. კვლევიდან გამოირიცხნენ პაციენტები, რომლებიც ბევაციზუმაბით მკურნალობდნენ, აქედან გამომდინარე არ არსებობს ოლაპარიბის უსაფრთხოების და ეფექტურობის მონაცემები იმ პაციენტებში, რომლებსაც მიღებული აქვთ ბევაციზუმაბი. პაციენტებში რომლებსაც აღენიშნებოდათ  სომატური BRCA მუტაცია მონაცემები ძალიან შეზღუდულია.

ეფექტურობის ძირითად კრიტერიუმს წარმოადგენდა პროგრესისგან თავისუფალი გადარჩენა (PFS), რომელიც განისაზღვრება როგორც რანდომიზაციიდან გასული დრო დაავადების პროგრესამდე; აღნიშნული მაჩვენებელი მკვლევარის მიერ განისაზღვრა სოლიდური სიმსივნეების პასუხის შეფასების მოდიფიცირებულ კრიტერიუმებით (RECIST) 1.1, ან გარდაცვალებით. ეფექტურობის მეორადი კრიტერიუმი მოიცავდა დროს რანდომიზაციიდან მეორე პროგრესამდე ან გარდაცვალებამდე  (PFS2), საერთო გადარჩენას (OS), დროს რანდომიზაციიდან მკურნალობის შეწყვეტამდე ან გარდაცვალებამდე  (TDT), დროს რანდომიზაციიდან პირველ მომდევნო კიბოსსაწინააღმდეგო თერაპიამდე ან გარდაცვალებამდე (TFST)  და ჯანმრთელობასთნ დაკავშირებულ სიცოცხლის ხარისხს (HRQoL). პაციენტებს სიმსივნის შეფასება ჩაუტარდათ კვლევის დასაწყისში და 12 კვირაში ერთხელ 3 წლის განმავლობაში, შემდეგ 24 კვირაში ერთხელ რანდომიზაციის თარიღის მიხედვით დაავადების ობიექტურ რადიოლოგიურ პროგრესირებამდე. კვლევამ გამოავლინა კლინიკურად და სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება მკვლევარის მიერ შეფასებულ PFS-ში ოლაპარიბის გამოყენებისას პლაცებოსთან შედარებით. მკვლევარის მიერ PFS შეფასება გამყარებული იყო ბრმა დამოუკიდებელი ცენტრალური რადიოლოგიური (BICR) განხილვით (PFS-ს). PFS ანალიზის დროს  შუალედური OS მონაცემები არასრულყოფილი იყო  (21%),  HR შეადგენდა 0.95 (95% CI 0.60, 1.53; p-მნიშვნელობა=0.9). ეფექტურობის შედეგები წარმოდგენილია მე-2 ცხრილში.

ცხრილი 2: ეფექტურობის შედეგები კლინიკურ კვლევაში SOLO 1, ახლად დიაგნოსტირებული BRCA 1/2 მუტაციის მქონე გავრცელებული საკვერცხის კიბოსთვის

^აკაპლან-მაიერის შეფასების საფუძველზე, პაციენტების პროპორციული რაოდენობა, რომლებსაც პროგრესი არ აღენიშნებოდათ 24 და 36-ე თვეს იყო 74% და 60% ოლაპარიბისთვის და 35 და 27% პლაცებოსთვის; საშუალო შემდგომი დაკვირვება გრძელდებოდა 41 თვე ოლაპარიბის და პლაცებოს ხაზში.

^ბ

^გ პლაცებოს ჯგუფის 94 პაციენტიდან,  რომლებიც შემდგომ თერაპიას იღებდნენ, 49 პაციენტმა (52%) მიიღო PARP ინჰიბიტორი

*        არ კონტროლდება მრავლობითობისთვის

bd    დღე-ღამეში ორჯერ; NR მიღწეული არ არის CI სანდოობის ინტერვალი PFS პროგრესისგან თავისუფალი გადარჩენა  PFS2 დრო მეორე პროგრესირებამდე ან გარდაცვალებამდე; OS საერთო გადარჩენა TFST დრო რანდომიზაციიდან პირველ შემდგომ კიბოსსაწინააღდეგო მკურნალობამდე ან გარდაცვალებამდე.

შეთავსებადი შედეგები აღინიშნა პაციენტების ქვეჯგუფებში დაავადების მტკიცებულების მიხედვით კვლევაში ჩართვის დროს. პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებოდათ მკვლევარის მიერ განსაზღვრული CR, HR იყო 0.34 (95% CI 0.24–0.47); საშუალო PFS-არ მიღწეულა ოლაპარიბისთვის vs 15.3 თვე პლაცებოსთვის. 24 და 36-ე თვეს პაციენტების 68% და 45%, შესაბამისად, CR-ში რჩებოდა ოლაპარიბის ჯგუფში და 34% და 22% პლაცებოს ჯგუფში. პაციენტებში, რომლებსაც კვლევაში ჩართვისას აღენიშნებოდთ  PR , PFS HR  იყო 0.31 (95% CI 0.18, 0.52; საშუალო PFS 30.9 თვე ოლაპარიბისთვის vs 8.4 თვე პლაცებოსთვის). კვლევაში ჩართვისას PR მქონე პაციენტებმა მიაღწიეს  CR-ს  (15% ოლაპარიბის ჯგუფში და 4% პლაცებოს ჯგუფში 24 თვეს, დარჩა  CR ში 36-ე თვეს) ან ქონდათ შემდგომი PR/სტაბილური დაავადება   (43% ოლაპარიბის ჯგუფში და 15% პლაცებოს ჯგუფში 24 თვეს; 17% ოლაპარიბის ჯგუფში და 15% პლაცებოს ჯგუფში 36 თვეს). პაციენტების პროპორციული რაოდენობა, რომლებშიც პროგრესი აღინიშნა პლატინაზე დაფუძნებული თერაპიიდან 6 თვის განმავლობაში იყო 3.5% ოლაპარიბისთვის და 8.4% პლაცებოსთვის.

პლატინის მიმართ მგრძნობიარე რეციდივის მქონე (PSR) საკვერცხის კიბოს შემანარჩუნებელი მკურნალობა

კლინკური კვლევა SOLO2

ოლაპარიბის უსაფრთხოება და ეფექტურობა შემანარჩუნებელი თერაპიის სახით შესწავლილი იყო III ფაზის, რანდომიზებულ, ორმაგად-ბრმა, პლაცებო კონტოლირებულ კვლევაში, პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებოდათ მემკვიდრული BRCA1/2-მუტაციის შემცველი PSR საკვერცხის, ფალოპის მილის ან პირველადი პერიტონეალური კიბო. კვლევამ შეაფასა ლინპარზას შემანარჩუნებელი მკურნალობის ეფექტურობა (300მგ  [2 x 150 მგ ტაბლეტები] დღე-ღამეში ორჯერ), რომლის გამოყენებაც ხდებოდა დაავადების პროგრესამდე და პლაცებოთი მკურნალობა 295 პაციენტში, როლმლებსაც აღენიშნებოდათ მაღალი ხარისხის სეროზული ან ენდომეტრიული PSR საკვერცხის კიბო (2:1 რანდომიზაცია: 196 ოლაპარიბი და 99 პლაცებო), რომლებსაც აღენიშნებოდათ პასუხი (CR ან PR) პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიის დასრულების შემდეგ. ჩართული იყვნენ პაციენტები, რომლებსაც მიღებული ქონდათ პლატინის შემცველი ორი ან მეტი რეჟიმი და რომელთა დაავადებამაც რეციდივი განიცადა ამ თერაპიის დასრულებიდან >6 თვის შემდეგ. არ შეიძლებოდა პაციენტებს კვლევაში ჩართვამდე მიღებული ჰქონოდათ ოლაპარიბი ან სხვა PARP ინჰიბიტორი. შესაძლებელი იყო იმ პაციენტების ჩართვა, რომელთაც მიღებული ჰქონდათ ბევაციზუმაბი, უშალოდ რანდომიზაციამდე გამოყენებული რეჟიმის გარდა.

კვლევაში ჩართვამდე ყველა პაციენტს დადასტურებული უნდა ჰქონოდა gBRCA1/2m არსებობა. BRCA1/2 მუტაციების მქონე პაციენტები იდენტიფიცირებულნი იყვნენ სისხლში მემკვიდრული ფორმის მუტაციის იდენტიფიცირებით ლოკალური ან ცენტრალური ტესტით მირიადში ან სიმსივნური ქსოვილის ნიმუშების შემოწმებით ლოკალური ტესტის გამოყენებით.  BRCA1/2  გენების დიდი გადანაცვლება აღინიშნა რანდომიზებული პაციენტების 4.7% (14/295).

დემოგრაფიული და საბაზისო მაჩვენებლები, ჩვეულებრივ, კარგად დაბალანსებული იყო ოლაპარიბის და პლაცებოს ჯგუფებს შორის. საშუალო ასაკი იყო 56 წელი ორივე ჯგუფში. საკვერცხის კიბო პირველადი სიმსივნე იყო პაციენტების >80%-ში. ყველაზე ხშირი ჰისტოლოგიური ტიპი იყო სეროზული (>90%), ენდომეტრიული ჰისტოლოგიური ფორმა აღინიშნა 6%-ში. ოლაპარიბის ჯგუფში პაციენტების 55%-ს ჩატარებული ჰქონდა მკურნალობის მხოლოდ 2 ხაზი, ხოლო 45%-ს 3 ან მეტი ხაზი. პლაცებოს ჯგუფში პაციენტების 61%-ს ჩატარებული ჰქონდა მხოლოდ 2 ხაზის მკურნალობა, ხოლო 39%-ს 3 ან მეტი ხაზი. პაციენტების უმრავლესობაში ECOG ქმედუნარიანობის სტატუსი იყო 0 (81%), არ არსებობს მონაცემები ქმედუნარიანობის 2 ან 4 სტატუსის პაციენტებში. პლატინისგან თავისუფალი ინტერვალი იყო >12 თვე 60%-ში და >6-12 თვე 40%-ში. პლატინით ჩატარებულ თერაპიაზე პასუხი სრული იყო 47%-ში და ნაწილობრივი 53%-ში. ოლაპარიბისა და პლაცებოს ჯგუფებში პაციენტების 17% და 20%-ს ადრე მიღებული ქონდა ბევაციზუმაბი, შესაბამისად.

ეფექტურობის ძირითადი კრიტერიუმი იყო მკვლევარის მიერ განსაზღვრული  PFS RECIST 1.1. გამოყენებით. ეფექტურობის მეორადი კრიტერიუმები მოიცავდა PFS2; OS, TDT, TFST, TSST; და HRQoL-ს.

კვლევაში მიღწეული იქნა ეფექტურობის ძირითადი კრიტერიუმი, გამოავლინა რა, სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება მკვლევარის მიერ შეფასებულ PFS-ში ოლაპარიბისთვის პლაცებოსთნ შედარებით, HR იყო 0.30 (95% CI 0.22-0.41; p<0.0001; საშუალოდ 19.1 თვე ოლაპარიბისთვის vs 5.5 თვე პლაცებოსთვის). მკვლევარის მიერ   PFS შეფასება გამყარებული იყო ბრმა დამოუკიდებელი ცენტრალური რადიოლოგიური (BICR) განხილვით (PFS-ს). (HR 0.25; 95% CI 0.18-0.35; p<0.0001; საშუალოდ  30.2 თვე ოლაპარიბისთვის და 5.5 თვე პლაცებოსთვის). 2 წლისთვის ოლაპარიბით ნაკურნალები პაციენტების 43% პროგრესისგან თავისუფლად რჩებოდა, პლაცებოს დროს იგივე მაჩვენებელი შეადგენდა 15%-ს. 

ეფექტურობის ძირითადი კრიტერიუმის გამოსავლის შეჯამება  gBRCA1/2m PSR  საკვერცხის კიბოთი დაავადებულ პაციენტებში SOLO2 -ში წარმოდგენილია მე-3 ცხრილში.

ცხრილი 3: პირველადი მიზნის გამოსავლის შეჯამება  gBRCA1/2m PSR  საკვერცხის კიბოთი დაავადებულ პაციენტებში SOLO2 -ში

^a  HR= ფარდობითი რისკი  6-12 თვე და >12 თვე) პლატინაზე დაფუძნებულ ბოლო ქიმიოთერაპიას თანავარიანტების ჩათვლით;

bd  დღე-ღამეში ორჯერ; PFS პროგრესისგან თავისუფალი გადარჩენა; CI სანდოობის ინტერვალი

ეფექტურობის მეორადი კრიტერიუმების შეფასებამ, TFST და PFS2, აჩვენა მტკიცე და სტატისტიკურად მნიშნველოვანი გაუმჯობესება ოლაპარიბის ჯგუფში, პლაცებოსთნ შედარებით (ცხრილი 4).

ცხრილი 4: ეფექტურობის მეორადი კრიტერიუმების გამოსავლის შეჯამება gBRCA1/2m PSR საკვერცხის კიბოთი დაავადებულ პაციენტებში კლინიკურ კველაში SOLO2

*არ კონტროლდება მრავლობითობისთვის

^a   HR= ფარდობითი რისკი 6-12 თვე და >12 თვე) პლატინაზე დაფუძნებულ ბოლო ქიმიოთერაპიას თანავარიანტების ჩათვლით;

bd       დღე-ღამეში ორჯერ; NR მიღწეული არ არის; CI სანდოობის ინტერვალი  PFS2  დრო რანდომიზაციიდან მეორე პროგრესირებამდე ან გარდაცვალებამდე; TFST დრო რანდომიზაციიდან პირველი შემდგომი თერაპიის დაწყებამდე ან გარდაცვალებამდე

კვლევაში ჩართულ პაციენტებს შორის, რომლებსაც ჰქონდათ გაზომვადი დაავადება (სამიზნე დაზიანება დასაწყისში), ობიექტური პასუხის 41% სიხშირე მიღწეული იყო ლინპარზას გამოყენებისას და 17%-ში პლაცებოს შემთხვევაში. ლინპარზათი ნამკურნალებ პაციენტებში, რომლებიც კვლევაში ჩაერთვნენ დაავადების მტკიცებულებით (სამიზნე ან არასამიზნე დაზიანება დასაწყისში) 15%-ს აღენიშნა სრული პასუხი, პლაცებოს გამოყენებისას კი 9.1%.

PFS ანალიზის დროს მკურნალობის საშუალო ხანგრძლივობა იყო 19.4 თვე ოლაპარიბისთვის და 5.6 თვე პლაცებოსთვის. პაციენტების უმრავლესობა აგრძელებდა ოლაპარიბის 300მგ-ს დღეში ორჯერ მიღებას. გვერდითი მოვლენების გამო დოზის დოზის შეწყვეტის, შემცირების, მოხსნის სიხშირე იყო  45.1%, 25.1% და 10.8%, შესაბამისად. დოზის შეწყვეტა ყველაზე ხშირად აღინიშნებოდა პირველი 3 თვის განმავლობაში და დოზის შემცირება მკურნალობის პირველი 3-6 თვის დროს.  ყველაზე ხშირი გვერდითი რეაქციები, რაც იწვევდა დოზის შეწყვეტას ან შემცირებას იყო ანემია, გულისრევა და ღებინება.

პაციენტის-აღწერილი გამოსავლის (PRO) მონაცემები არ აჩვენებს განსხვავებას ოლაპარიბით ნამკურნალები პაციენტებისთვის პლაცებოსთან შედარებით, რაც შეფასდა დასაწყისთან შედარებით ცვლილებით FACT-O-ს TOI-ში

კვლევა 19 (D0810C00019)

ოლაპარიბის უსაფრთხოება და ეფექტურობა შემანარჩუნებელი თერაპიის სახით პლატინის მიმართ მგრძნობიარე რეციდივის მქონე (PSR) საკვერცხის, ფალოპის მილის ჩათვლით ან პირველადი პერიტონეალური კიბოთი დაავადებულ პაციენტებში, პლატინის შემცველი ორი ან მეტი რეჟიმით მკურნალობის შემდეგ შესწავლილი იყო II ფაზის რანდომიზებულ, ორმაგად-ბრმა, პლაცებო-კონტროლირებულ კვლევაში (კვლევა 19). კვლევაში ერთმანეთთან იქნა შედარებული ლინპარზას კაფსულით შემანარჩუნებელი თერაპია (400 მგ [8 x 50 მგ კაფსულები] დღე-ღამეში ორჯერ) პროგრესამდე პლაცებოსთან ერთად  265 (136 ოლაპარიბი და 129 პლაცებო)  PSR საკვერცხის სეროზული კიბოთი დაავადებულ პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებოდათ პასუხი (CR ან PR ) პლატინის შემცველი თერაპიის შემდეგ.  ეფექტურობის ძირითადი კრიტერიუმი იყო PFS (პროგრესისგან თავისუფალი გადარჩენა) მკვლევარის შეფასების საფუძველზე RECIST 1.0 გამოყენებით. ეფექტურობის მეორადი კრიტერიუმი მოიცავდა OS,  დაავადების კონტროლის სიხშირეს (DCR), რაც განსაზღვრულია, როგორც დადასტურებული CR/PR + SD (სტაბილური დაავადება) HRQoL  და დაავადებასთან დაკავშირებულ სიმპტომებს. აგრეთვე, ჩატარდა ანალიზები TFST და TSST.

ჩართულნი იყვნენ პაციენტები, რომლებსაც აღენიშნებოდათ რეციდივი პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიიდან >6 თვის შემდეგ. ჩართვა არ საჭიროებდა  BRCA1/2 მუტაციის დადასტურებას (BRCA მუტაციის სტატუსი ზოგიერთი პაციენტისთვის განისაზღვრა რეტროსპექტულად). პაციენტებს მიღებული არ უნდა ჰქონოდათ ოლაპარიბი ან სხვა PARP ინჰიბიტორი. დასაშვები იყო პაციენტებს, კვლევაში ჩართვამდე, მიღებული ჰქონოდათ ბევაციზუმაბი, უშუალოდ რანდომიზაციამდე გამოყენებული რეჟიმების გარდა. ოლაპარიბით ხელახლა მკურნალობა დასაშვები არ იყო ოლაპარიბის გამოყენებისას პროგრესის შემდეგ.

BRCA1/2 მუტაციის მქონე პაციენტების იდენტიფიკაცია მოხდა ლოკალურად ან ცენტრალურად მირიადში სისხლში მემკვიდრული ფორმის აღმოჩენის მიზნით ან სიმსივნური ქსოვილის ნიმუშის შემოწმებით Foundation Medicine-ის მიერ ჩატარებული ტესტით. BRCA1/2 გენების დიდი გადანაცვლება აღმოჩენილი იყო რანდომიზებული პაციენტების 7.4%-ში (10/136)

დემოგრაფიული და საბაზისო მახასიათებლები ზოგადად კარგად დაბალანსებული იყო ოლაპარიბის და პლაცებოს ჯგუფებში. საშუალო ასაკი იყო 59 წელი ორივე ჯგუფში. საკვერცხის კიბო იყო პირველადი სიმსივნე პაციენტების 86%-ში. ოლაპარიბის ჯგუფში პაციენტების 44%-ს ჩატარებული ქონდა მკურნალობის მხოლოდ 2 ხაზი, 56%-ს კი 3 ან მეტი ხაზი. პლაცებოს ჯგუფში  პაციენტების 49%-ს ჩატარებული ქონდა მხოლოდ 2 ხაზი, 51%-ს კი 3 ან მეტი ხაზი. 

პაციენტების უმრავლესობას აღენიშნებოდა   ECOG ქმედუნარიანობის სტატუსი 0 (77%), არ არსებობს მონაცემები ქმედუნარიანობის 2-4 სტატუსის პაციენტებში. პლატინისგან თავისუფალი ინტერვალი იყო >12 თვე 60%-ში და >6-12 თვე 40%-ში. პლატინით ჩატარებულ ქიმიოთერაპიაზე პასუხი სრული იყო 45%-ში და ნაწილობრივი 55%-ში. ოლაპარიბის და პლაცებოს ჯგუფებში ბევაციზუმაბი მიღებული ჰქონდა პაციენტების 6 და 5%-ს, შესაბამისად.

კვლევაში მიღწეული იქნა მისი პირველადი მიზანი, გამოავლინა რა, ოლაპარიბის PFS-ის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება პლაცებოსთან შედარებით საერთო პოპულაციაში, ფარდობითი რისკი (HR) of 0.35 (95% CI 0.25-0.49; p<0.00001; საშუალოდ 8.4 თვე ოლაპარიბი და 4.8 თვე პლაცებო).  საბოლოო OS ანალიზში (მონაცემები [DCO] 9 მაისი 2016)  79% -იანი სიმწიფით, ოლაპარიბის HR პლაცებოსთან შედარებით იყო  0.73 (95% CI 0.55-0.95; p=0.02138 [არ დააკმააყოფილა წინასწარ განსაზღვრული მნიშვნელობის დონე of <0.0095]; საშუალოდ 29.8 თვე ოლაპარიბისთვის დ  27.8 თვე პლაცებოსთვის). ოლაპარიბის ჯგუფში პაციენტების 23.5%-მა (n=32/136) გააგრძელა ≥2 წლის განმავლობაში, ხოლო პლაცებოს ჯგუფში კი 3.9% (n=5/128). მიუხედავად იმისა, რომ პაციენტების რაოდენობა შეზღუდული იყო, ოლაპარიბის ჯგუფში 13.2% (n=18/136) აგრძელებდა მკურნალობას ≥5 წლის განმავლობაში, ხოლო პლაცებოს ჯგუფში კი 0.8% (n=1/128).

ქვეჯგუფის დაგეგმილმა ანალიზმა BRCA-მუტაციის სტატუსით გამოავლინა პაციენტები, რომლებსაც აღენიშნებოდათ BRCA-მუტაციის შემცველი საკვერცხის კიბო (n=136, 51.3%) როგორც ქვეჯგუფი, რომელმაც ყველაზე დიდი სარგებელი მიიღო ოლაპარიბით შემანარჩუნებელი მონოთერაპიით. კვლევაში ჩართვის კრიტერიუმს არ წარმოადგენდა BRCA1/2 მუტაციის არსებობა (BRCA მუტაცია ზოგიერთი პაციენტისთვის განისაზღვრა რეტროსპექტულად). მონაცემები შეზღუდულია პაციენტებში რომლებსაც აღენიშნებათ სომატური BRCA მუტაციური სიმსივნეები; 10 პაციენტს ოლაპარიბის ხაზში და 1 პაციენტს პლაცებოს ხაზში განესაზღვრა სომატური BRCA1/2 მუტაცია. არ არსებობდა სტრატეგია მრავლობითი ტესტირებისთვის ქვე-ჯგუფის ანალიზისთვის.

ეფექტურობის ძირითადი კრიტერიუმის გამოსავლის შეჯამება პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებოდათ BRCA1/2-მუტაციის შემცველი და   BRCA1/2 wt/VUS PSR საკვერცხის კიბო კლინიკურ კვლევაში 19, წარმოდგენილია მე-4 ცხრილში ყველა პაციენტისთვის და კლინიკურ კვლევაში 19 ჩართული ყველა პაციენტისთვის მე-5 ცხრილში.

ცხრილი 5: ეფექტურობის ძირითადი კრიტერიუმის გამოსავლის შეჯამება ყველა პაციენტისთვის და იმ პაციენტებისთვის, რომლებსაც აღენიშნებათ BRCA1/2-მუტაცია და  BRCA1/2 wt/VUS PSR საკვერცხის კიბო კლინიკურ კვლევაში 19

ა ყველა პაციენტი შედის შემდეგ ქვეჯგუფებში:  BRCA1/2-მუტაციურ BRCA1/2 wt/VUS და BRCA1/2 სტატუსი  უცნობი (11 პაციენტი უცნობი სტატუსით, ცალკე ქვეჯგუფი ნაჩვენები არ არის ცხრილში).

ბ HR= ფარდობითი რისკი.

bd  დღე-ღამეში ორჯერ; PFS პროგრესისგან თავისუფალი გადარჩენა; DCO ამოღებული მონაცემები; CI სანდოობის ინტერვალი; NR მიღწეული არ არის

ეფექტურობის  მეორადი ძირითადი კრიტერიუმების გამოსავლის შეჯამება კლინიკურ კვლევაში 19 ჩართული BRCA1/2-მუტაციის მქონე და BRCA1/2 wt/VUS PSR საკვერცხის კიბოსთვის,  წარმოდგენილია მე-6 ცხრილში და კლინიკურ კვლევაში 19 ჩართული ყველა პაციენტისთვის მე-6 ცხრილში.

ცხრილი 6: ეფექტურობის მეორადი ძირითადი კრიტერიუმების გამოსავლის შეჯამება კლინიკურ კვლევაში 19, იმ პაციენტებისთვის, რომლებსაც აღენიშნებათ BRCA1/2-მუტაცია და BRCA1/2 wt/VUS PSR საკვერცხის კიბო

არ არსებობდა სტრატეგია ადგილზე მრავლობითი ტესტირებისთვის ქვეჯგუფის ანალიზისთვის ყველა პაციენტისთვის TFST

ა ყველა პაციენტი შედის შემდეგ ქვეჯგუფებში:  BRCA1/2-მუტაციურ BRCA1/2 wt/VUS და BRCA1/2 სტატუსი  უცნობი (11 პაციენტი უცნობი სტატუსით, ცალკე ქვეჯგუფი ნაჩვენები არ არის ცხრილში).

ბ HR= ფარდობითი რისკი.

^გ პლაცებოთი ნამკურნალები პაციენტების დაახლოებით მეოთხედი BRCA-მუტაციის მქონე ქვეჯგუფში (14/62; 22.6%) შემდგომში იღებდა PARP ინჰიბიტორს

bd დღე-ღამეში ორჯერ OS საერთო გადარჩენა DCO ამოღებული მონაცემები CI სანდოობის ინტერვალი; TFST დრო რანდომიზაციიდან შემდგომი თერაპიის დაწყებამდე ან გარდაცვალებამდე

PFS ანალიზის დროს მკურნალობის საშუალო ხანგრძლივობა იყო 8 თვე ოლაპარიბისთვის და 4 თვე პლაცებოსთვის. პაციენტების უმრავლესობა განაგრძობდა ოლაპარიბის 400მგ-ს დღე-ღამეში ორჯერ მიღებას. გვერდითი მოვლენების გამო დოზის შეწყვეტის, შემცირების ან მოხსნის სიხშირე იყო  34.6%, 25.7% და 5.9%, შესაბამისად. დოზის შეწყვეტა და შემცირება ყველაზე ხშირად აღინიშნებოდა მკურნალობის პირველი 3 თვის განმავლობაში. გვერდითი რეაქციები რომლებიც ყველაზე ხშირად იწვევდა დოზის შეწყვეტას ან შემცირებას იყო გულისრევა, ანემია, ღებინება, ნეიტროპენია და ზოგადი სისუსტე. ანემიის სიხშირე იყო (CTCAE ხარისხი ≥3 7.4%). პაციენტის აღწერილი გამოსავლის  (PRO) მონაცემები არ აჩვენებს განსხვავებას ოლაპარიბის და პლაცებოს ჯგუფში TOI და  FACT-O ჯამის გაუმჯობესებით ან გაუარესებით.

gBRCA1/2-მუტაციის შემცველი HER2-ნეგატიური მეტასტაზური ძუძუს კიბო 

OlympiAD (კვლევა D0819C00003)

ოლაპარიბის უსაფრთხოება და ეფექტურობა პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ gBRCA1/2 მუტაცია და HER2-ნეგატიური ძუძუს მეტასტაზირებული კიბო, შესწავლილი იყო III ფაზის რანდომიზებულ, ღია, კონტროლირებულ კვლევაში (OlympiAD). ამ კვლევაში რანდომიზებული იყო 302 პაციენტი, რომელთაც აღენიშნებოდათ დამაზიანებელი ან საეჭვოდ დამაზიანებელი gBRCA მუტაცია (2:1), იღებდნენ ლინპარზას (300 მგ [2 x 150 მგ ტაბლეტები] დღე-ღამეში ორჯერ) ან ექიმის არჩეულ ქიმიოთერაპიას (კაპეციტაბინი 42%, ერიბულინს 35%, ან ვინორელბინს 17%) პროგრესირებამდე ან დაუშვებელი ტოქსიურობის განვითარებამდე. BRCA1/2 მუტაციის მქონე პაციენტების იდენტიფიცირება ხდებოდა სისხლში მემკვიდრული ფორმის მუტაციის აღმოჩენით, ლოკალური ტესტით ან ცენტრალური შემოწმებით მირიადში. პაციენტების გადანაწილება ჯგუფებს შორის ხდებოდა შემდეგნაირად:  ჩატარებული ქიმიოთერაპიული რეჟიმები ძუძუს მეტასტაზირებული კიბოსთვის (დიახ/არა), ჰორმონის რეცეპტორზე (HR) დადებითი vs სამმაგად ნეგატიური (TNBC), პლატინით ჩატარებული მკურნალობა მეტატსტაზური ძუძუს კიბოსთვის (დიახ/არა). ეფექტურობის ძირითადი კრიტერიუმი იყო PFS, რაც შეფასდა ბრმა დამოუკიდებელი ცენტრალური განხილვით (BICR) RECIST 1.1.-ს გამოყენებით. ეფექტურობის მეორადი კრიტერიუმები PFS2, OS, ობიექტური პასუხის სიხშირეს   (ORR) და HRQoL-ს.

პაციენტებს ჩატარებული უნდა ჰქონოდათ ანტრაციკლინით მკურნალობა, თუ ეს უკუნაჩვენები არ იყო და ტაქსანი (ნეო) ადიუვანტურ ან მეტასტაზურ ხაზში. HR+ (ER და/ან PgR დადებითი) სიმსივნეების მქონე პაციენტებს ჩატარებული უნდა ჰქონოდათ ჰორმონოთერაპია (ადიუვანტური ან მეტასტაზური) ან უნდა ჰქონოდათ დაავადება, რომელსაც მკურნალი ექიმი თვლიდა რომ, არ წარმოადგენდა ჰორმონოთერაპიის შესაბამის კანდიდატურას. ჩატარებულ მკურნალობაში დასაშვები იყო პლატინის გამოყენება მეტასტაზური ფორმისთვის, იმის უზრუნველყოფით, რომ არ აღინიშნებოდა დაავადების პროგრესის მტკიცებულება და (ნეო) ადიუვანტურ ხაზში ბოლო დოზა მიღებული იყო რანდომიზაციამდე 12 თვით ადრე. დაშვებული არ იყო PARP ინჰიბიტორით ჩატარებული მკურნალობა ოლაპარიბის ჩათვლით.

დემოგრაფიული და საბაზისო მახასიათებლები ჩვეულებრივ კარგად დაბალანსებული იყო ოლაპარიბის და შესადარებელ ჯგუფებს შორის (იხ. ცხრილი 7).

ცხრილი 7: პაციენტის დემოგრაფიული და საბაზისო მახასიათებლები კლინიკურ კვლევაში OlympiAD-ში

მომდევნო თერაპიის სახით პაციენტების 0.5 და 8% იღებდა PARP ინჰიბიტორს მკურნალობის და შესადარებელ ხაზში; 29 და 42% იღებდა პლატინას.

PFS-ს პირველადი ეფექტურობის გამოსავლის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება გამოვლინდა ოლაპარიბით ნამკურნალებ პაციენტებში შესადარებელ ჯგუფთან შედარებით (იხ. ცხრილი 8).

ცხრილი 8: ეფექტურობის ძირითადი მონაცემების შეფასება პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნება gBRCA1/2-მუტაციის შემცველი HER2-ნეგატიური მეტასტაზირებული ძუძუს კიბო OlympiAD-ში

^ა სტრატიფიცირებული log-rank ტესტის საფუძველზე.

^ბPost-hoc ანალიზი

^გსაშუალო შემდგომი დაკვირვების დრო პაციენტებში იყო 25.3 თვე ოლაპარიბისთვის და 26.3 თვე შესადარებლისთვის.

^დ დადასტურებული პასუხები (BICR მიერ) განსაზღვრული იყო როგორც ჩაწერილი პასუხი CR/PR-ს, რაც დადასტურებულია განმეორებითი რადიოლოგიური კვლევით ვიზიტიდან არანაკლებ 4 კვირის შემდეგ როდესაც პასუხი პირველად აღინიშნა. ოლაპარიბის ჯგუფში გაზომვადი დაავადების მქონე 8%-ს აღენიშნებოდა სრული პასუხი, შესადარებელ ჯგუფში კი 1.5%-ს. ოლაპარიბის ჯგუფში პაციენტების 74/167 (44%)-ს აღენიშნებოდა ნაწილობრივი პასუხი, ქიმიოთერაპიის ჯგუფში კი იგივე მაჩვენებელი იყო 14/66 (21%). TNBC პაციენტების ქვეჯგუფში დადასტურებული ORR იყო 48% (41/86) ოლაპარიბის ჯგუფში და 12% (4/33) შესადარებელ ჯგუფში. HR+პაციენტების ქვეჯგუფში დადასტურებული ORR იყო 57% (46/81) ოლაპარიბის ჯგუფში და 33% (11/33) შესადარებელ ჯგუფში.

bd დღე-ღამეში ორჯერ; CI სანდოობის ინტერვალი; DOR პასუხის ხანგრძლივობა; DCO ამოღებული მონაცემები HR საფრთხის წილი HR+ ჰორმონ რეცეპტორ დადებითი, ORR ობიექტური პასუხის სიხშირე OS საერთო გადარჩენა PFS პროგრესისგან თავისუფალი გადარჩენა PFS2 დრო მეორე პროგრესირებამდე ან გადარჩენაზე TNBC სამმაგად ნეგატიური ძუძუს კიბო.

შეთავსებადი შედეგები აღინიშნა პაციენტების ყველა წინასწარგანსაზღვრულ ქვეჯგუფში. ქვეჯგუფების ანალიზმა აჩვენა ოლაპარიბის  PFS სარგებელი შესადარებელთან შედარებით TNBC -ში (HR 0.43; 95% CI: 0.29-0.63, n=152) და HR+ (HR 0.82; 95% CI: 0.55-1.26, n=150) პაციენტების ქვეჯგუფებში

პაციენტების ქვეჯგუფის post-hoc ანალიზში, რომლებსაც არ აღენიშნებოდათ ქიმიოთერაპიის შემდეგ პროგრესი პლატინის გარდა, საშუალო PFS ოლაპარიბის ჯგუფში  (n=22) იყო 8.3 თვე (95% CI 3.1-16.7) და 2.8 თვე (95% CI 1.4-4.2 ქიმიოთერაპიის ჯგუფში  (n=16) HR of 0.54 (95% CI 0.24-1.23). თუმცა პაციენტების რაოდენობა ძალიან შეზღუდულია ამ ქვეჯგუფში ეფექტურობის შესახებ მნიშვნელოვანი დასკვნების გასაკეთებლად.

შვიდი მამაკაცი იყო რანდომიზებული (5 ოლაპარიბი და 2 შესადარებელი). PFS ანალიზის დროს, 1 პაციენტს აღენიშნებოდა დადასტურებული ნაწილობრივი პასუხი, რომელიც 9.7 თვე გრძელდებოდა ოლაპარიბის ჯგუფში. შესადარებელ ჯგუფში დადასტურებული პასუხები არ აღინიშნა.

OS ანალიზმა, პაციენტებში, რომლებსაც ადრე ჩატარებული არ ქონდათ ქიმიოთერაპია ძუძუს მეტასტაზირებული კიბოსთვის, აჩვენა სარგებელი, HR - 0.45 (95% CI 0.27-0.77), თერაპიის შემდგომ ხაზებში HR 1-ს აჭარბებდა.

პედიატრიული პოპულაცია

ევროპის წამლის სააგენტომ უარი თქვა ლინპარზას ყველა სუბიექტში ჩატარებული კვლევის შედეგების განთავსებაზე პედიატრიულ სუბერთეულებში, საკვერცხის კარცინომის დროს, რაბდომიოსარკომის და ღეროვანი უჯრედების სიმსივნეების გარდა (იხ. პარაგრაფი უკუჩვენება ინფორმაცია პედიატრიაში გამოყენებისთვის).

ფარმაკოკინეტიკური მახასიათებლები

ოლაპარიბის ფარმაკოკინეტიკა დღე-ღამეში 300მგ ტაბლეტის  მიღებისას ხასიათდება პლაზმაში კლირენსით ~7 ლ/სთ, განაწილების მოცულობით- ~158 ლ და ტერმინალური ნახევარგამოყოფის პერიოდი 15 საათით. მრავლობითი დოზირებისას აღინიშნა AUC აკუმულაციის წილი-1.8 და   PK მცირედ დოზა-დამოკიდებული იყო. 

აბსორბცია

ოლაპარიბის ტაბლეტის (2X150მგ) ორალური მიღების შემდეგ აბსორბცია სწრაფია, პლაზმაში კონცენტრაციის პიკი ტიპიურად მიიღწევა დოზირებიდან 1.5 საათის შემდეგ. მრავლობითი დოზირებისას არ აღნიშნება მნიშვნელოვანი აკუმულაცია, მყარ მდგომარეობაში ექსპოზიცია მიიღწევა ~3 - 4 დღეში.

საკვებთან ერთად მიღებამ შეანელა სიხშირე (tmax გახანგრძლივებული 2.5 საათით და Cmax შემცირებული დაახლოებით 21%-ით). მაგრამ მნიშვნელოვნად არ იმოქმედა  ოლაპარიბის აბსორბციაზე (AUC გაიზარდა დაახლოებით 8%-ით). აქედან გამომდინარე ლინპარზას მიღება შესაძლებელია კვებისგან დამოუკიდებლად (იხ. პარაგრაფი დოზირება და გამოყენების მეთოდი).

განაწილება

in vitro ცილებთან კავშირი შეადგენს დაახლოებით 82%-ს კლინიკურად მნიშვნელოვანი კონცენტრაციისას- 10 µგ/მლ.

In vitro, პლაზმის ცილებთან ოლაპარიბის კავშირი იყო დოზა-დამოკიდებული; შეკავშირებული ფრაქცია იყო დაახლოებით 91% 1 µგ/მლ, 82%-ამდე მცირდება 10 µგ/მლ-ს დროს  და 70%-ამდე 70%  40 µგ/მლ-ს დროს. გამოხდილი ცილების ხსნარში ოლაპარიბის ალბუმინთან დაკავშირებული ფრაქცია იყო დაახლოებით 56%, რაც დამოკიდებული არ იყო ოლაპარიბის კონცენტრაციაზე. იგივე შეფასების გამოყენებით ალფა-1 მჟავა გლიკოპროტეინთან დაკავშირებული ფრაქცია იყო 29% 10 µგ/მლ-ს დროს, კავშირის კლებადი ტენდენციით უფრო მაღალი კონცენტრაციისას. 

ბიოტრანსფორმაცია

In vitro, CYP3A4/5 იყო ოლაპარიბის მეტაბოლიზმზე პასუხისმგებელი მთავარი ენზიმები (იხ. პარაგრაფი ურთიერთქმედება სხვა სამედიცინო პროდუქტებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები).

ქალებში ¹⁴C-ოლაპარიბის ორალური დოზირებისას, უცვლელი ოლაპარიბი შეადგენდა პლაზმაში მოცირკულირე რადიაქტივობის უმრავლესობას (70%) და იყო შარდში და განავალში აღმოჩენილი ძირითადი კომპონენტი (დოზის 15 და 6%, შესაბამისად).  ოლაპარიბის მეტბოლიზმი ექსტენსიურია. მეტაბოლიზმის უმრავლესობა მიეკუთვნებოდა დაჟანგვის რეაქციებს, წარმოქმნილი გარკვეული კომპონენტები გადის უცვლელ გლუკურონიდის ან სულფატის კონიუგაციას. 20, 37 და 20 მეტაბილიტები აღმოჩენილი იყო პლაზმაში, შარდში და განავალში, მათი უმრავლესობა წარმოადგენდა დოზირებული მასალის <1%-ს. გახსნილ რგოლიანი პიპერაზინ-3-ოლ ნახევარი და ორი მონო-ოქსიგენირებული მეტაბოლიტი (ყოველი 10%) იყო ძირითადი მოცირკულირე კომპონენტი, ერთი მონო-ოქსიგენირებული მეტაბოლიტი აგრეთვე იყო ექსკრეტებში გამოვლენილი მთავარი მეტაბოლიტი (შარდის და ფეკალური მასების რადიოაქტივობის 6 და 5%).

In vitro, ოლაპარიბი იწვევდა UGT2B7, ან CYPs 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19,2D6 ან 2E1 მცირე ინჰიბირებას ან არ ქონდა ეს ეფექტი, მოსალოდნელი არ არის რომ იყოს ამ CYP ენზიმების კლინიკურად მნიშვნელოვანი დროზე დამოკიდებული ინჰიბიტორი. ოლაპარიბი აინჰიბირებდა UGT1A1 -ს in vitro, თუმცა PBPK სიმულაცია აჩვენებს რომ ეს კლინიკურად მნიშვნელოვანი არ არის. In vitro, ოლაპარიბი არის ეფლუქსური ტრანსპორტერი P-gp-ს სუბსტრატი, თუმცა ნაკლებსავარაუდოა ამის კლინიკური მნიშვნელობა (იხ. პარაგრაფი ურთიერთქმედება სხვა სამედიცინო პროდუქტებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები).

In vitro, მონაცემები აგრეთვე მიუთითებს რომ ოლაპარიბი არ არის OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP ანMRP2-ს სუბსტრატი და არ არის  OATP1B3, OAT1 ან MRP2-ს ინჰიბიტორი.

ელიმინაცია

¹⁴C-ოლაპარიბის ერთჯერადი დოზის მიღების შემდეგ დოზირებული რადიოაქტივობის ~86%  გამოვლინდა 7 დღიანი კოლექციის პერიოდში, ~44% შარდით და ~42% განავლით. გამოყოფილი მასალის უმრავლესობას შეადგენდა მეტაბოლიტები.

განსაკუთრებული პოპულაციები

პოპულაციაზე დაფუძნებულ PK ანალიზებში პაციენტის ასაკი, წონა ან ეთნიკური კუთვნილება (თეთრი და იაპონელი პაციენტების ჩათვლით) არ იყო მნიშვნელოვანი თანავარიანტები. 

თირკმლის დაზიანება

თირკმლის მსუბუქი უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი 51-80მლ/წთ) AUC გაიზარდა 24%-ით და Cmax 15% -ით თირკმლის ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტებთან შედარებით. ლინპარზას დოზის ცვლილება საჭირო არ არის თირკმლის მსუბუქი უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებში.

თირკმლის საშუალო უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი 31-50მლ/წთ), AUC გაიზარდა 44% -ით და Cmax  26% -ით თირკმლის ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტებთან შედარებით. ლინპარზას დოზის ცვლილება რეკომენდებულია თირკმლის საშუალო უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებში (იხ. პარაგრაფი დოზირება და გამოყენების მეთოდი).

თირკმლის მწვავე უკმარისობით დაავადებულ და თირკმლის დაავადების ბოლო სტადიის მქონე პაციენტებში მონაცემები არ არსებობს (კრეატინინის კლირესი <30მლ/წთ).

ღვიძლის დაზიანება

ღვიძლის მსუბუქი უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებში (ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაცია A), AUC გაიზარდა 15%-ით და Cmax 13%-ით, ღვიძლის საშუალო უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებში (ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაცია B), AUC გაიზარდა 8% -ით და Cmax შემცირდა 13% -ით ღვიძლის ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტებთან შედარებით. ლინპარზას დოზის ცვლილება საჭიროა ღვიძლის მსუბუქი ან საშუალო უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებში (იხ. პარაგრაფი დოზირება და გამოყენების მეთოდი). ღვიძლის მწვავე უკმარისობთ დაავადებულ პაციენტებში მონაცემები არ არის (ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაცია C).

პედიატრიული პოპულაცია

პედიატრიული ასაკის პაციენტებში ოლაპარიბის ფარმაკოკინეტიკის კვლევები არ ჩატარებულა.

კლინიკამდელი უსაფრთხოების მონაცემები

გენოტოქსიურობა

ოლაპარიბმა არ გამოავლინა მუტაგენური პოტენციალი, მაგრამ კლასტოგენური იყო ძუძუმწოვრების უჯრედებში in vitro. ვირთხებში ორალური დოზირებისას ოლაპარიბმა გამოიწვია მიკრობირთვების წარმოქმნა ძვლის ტვინში. კლასტოგენობა შეთავსებადია ოლაპარიბის ცნობილ ფარმაკოლოგიასთან და მიუთითებს ადამიანის გენოტოქსირუობაზე.

განმეორებითი დოზის ტოქსიურობა

ვირთხებში და ძაღლებში განმეორებითი დოზის ტოქსიურობის 6 თვიან კვლევებში ოლაპარიბის სადღეღამისო ორალური დოზა კარგად აიტანებოდა. ორივე სახეობაში ტოქსიურობის მთავარი სამიზნე ორგანო იყო ძვლის ტვინი, მასთან დაკავშირებული პერიფერიული ჰემატოლოგიური პარამეტრების ცვლილებებით. ეს ცვლილებები შექცევადი იყო დოზირების შეწყვეტიდან 4 კვირის განმავლბაში. ვირთხებში აგრეთვე აღინიშნა მინიმალური დეგენერაციული ეფექტები გასტროინტესტინურ ტრაქტზე. ეს აღმოჩენები აღნიშნა კლინიკაში გამოყენებულზე დაბალი ექსპოზიციისას. ადამიანში ძვლის ტვინის უჯრედების გამოყენებით ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ოლაპარიბისადმი პირდაპირმა ექსპოზიციამ შეიძლება გამოიწვიოს ტოქსიური ზემოქმედება ძვლის ტვინის უჯრედებზე, ex vivo შეფასებებში.

რეპროდუქციული ტოქსიურობა

მდედრების ფერტილობის შესწავლისას, როდესაც ვირთხები დოზას იღებდნენ იმპლანტაციამდე, იმის მიუხედავად რომ ზოგ ცხოველში აღინიშნა ციკლის გახანგრძლივება, შეწყვილების უნარი და მაკეობის სიხშირე არ შეცვლილა. თუმცა აღინიშნა ემბრიოფეტალური გადარჩენის მცირე შემცირება.

ვირთხების ემბრიოფეტალური განვითარების კვლევებში ისეთი დოზის გამოყენება, რომელიც არ იწვევს დედის მნიშვნელოვან ტოქსიურობას, ოლაპარიბმა გამოიწვია ემბრიოფეტალური გადარჩენის შემცირება, ნაყოფის წონის შემცირება და ნაყოფის განვითარების ანომალიები თვალის მსხვილი ანომალიების ჩათვლით (მაგ. ანოფთალმია, მიკროფთალმია), ვერტებრული/ნეკნების მალფორმაციები და ვისცერალური და ჩონჩხის ანომალიები. 

ფარმაცევტული მახასიათებლები

შემავსებლების ჩამონათვალი

ტაბლეტის ბირთვი

კოპოვიდონი

სილიციუმი, კოლოიდური უწყლო

მანიტოლი

ნატრიუმის სტეარილ ფუმარატი

ტაბლეტის გარსი

ჰიპრომელოზა

მაკროგოლი 400

ტიტანის დიოქსიდი(E171)

რკინის ყვითელი ოქსიდი (E172)

რკინის შავი ოქსიდი (E172) (მხოლოდ 150მგ ტაბლეტი)

შენახვის ვადა და პირობები

4 წელი. პრეპარატი არ საჭიროებს შენახვის განსაკუთრებულ პირობებს.

გაცემის წესი:

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა N3 რეცეპტით.

გამოშვების ფორმა

56 აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი ალუ/ალუ ბლისტერზე, 7 ბლისტერი გამოყენების ინსტრუქციასთან ერთად მუყაოს კოლოფში.

სავაჭრო ლიცენზიის მფლობელი:

ასტრაზენეკა აბ, SЕ-151 85 სოდერტალიე, შვედეთი

მწარმოებელი ფირმის დასახელება და მისამართი:

აბვიე ლიმიტედი, KM 58.0 კარეტერა 2, კრუს დავილა, ბარსელონეტა, პუერტო რიკო (PR) 00617,  აშშ

შემფუთავი: ასტრაზენეკა იუქეი ლიმითედი, სილკ როუდ ბიზნეს პარკი, მაკლსფილდი, SK10 2NA,  დიდი ბრიტანეთი

დამატებითი ინფორმაცია გაიცემა მოთხოვნის შესაბამისად:

ასტრაზენეკა იუქეი ლიმითედის (დიდი ბრიტანეთი) წარმომადგენლობა საქართველოში

ქ. თბილისი, გამრეკელის ქუჩა #19

ტელ.+ 995 322 386898

ლინპარზა- სავაჭრო ნიშანი ასტრაზენეკას კომპანიების ჯგუფის საკუთრება.

© Astrazeneca 2020